JP5873168B2 - Hsp47発現の調節を増強するレチノイド−リポソーム - Google Patents
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Description
本出願は、2011年6月15日に出願された米国仮出願第61/497,447号および、2011年6月8日に出願された米国仮出願第61/494,832号の利益を主張する。これらの各々は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
(A1) 5’ (N)x−Z 3’(アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y−z” 5’(センス鎖)
式中、NおよびN’の各々は非修飾であっても、修飾されていてもよいヌクレオチドであるか、非定型部分(unconventional moiety)であり、
(N)xおよび(N’)yの各々は、各々連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合的に連結されたオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’の各々は、独立して、存在するか、不在であるが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合的に付着した1〜5個の連続したヌクレオチドまたは非ヌクレオチド部分またはその組合せを含み、
z”は存在しても、または不在であってもよいが、存在する場合は、(N’)yの5’末端に共有結合的に付着したキャッピング部分であり、
xおよびyの各々は、独立して18〜40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、および(N)xは、以下に示す配列番号1により例示されるヒトhsp47のmRNAコード配列に対するアンチセンス配列を含む。
SERPINH1_2(配列番号60および127)、
SERPINH1_6(配列番号63および130)、
SERPINH1_11(配列番号68および135)、
SERPINH1_13(配列番号69および136)、
SERPINH1_45(配列番号97および164)、
SERPINH1_45a(配列番号98および165)、
SERPINH1_51(配列番号101および168)、
SERPINH1_52(配列番号102および169)または
SERPINH1_86(配列番号123および190)、
に記載の配列のペアから選択されるアンチセンス鎖およびセンス鎖を含む。
SERPINH1_2(配列番号60および127)、
SERPINH1_6(配列番号63および130)、
SERPINH1_45a(配列番号98および165)および
SERPINH1_51(配列番号101および168)、
に記載の配列のペアから選択される。
(A1) 5’ (N)x−Z 3’(アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y−z” 5’(センス鎖)
を有する二本鎖核酸分子が医薬製剤の成分として提供され、
式中、NおよびN’の各々は非修飾であっても、修飾されていてもよいヌクレオチドであるか、非定型部分(unconventional moiety)であり、
(N)xおよび(N’)yの各々は、各々連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合的に連結されたオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’の各々は、独立して、存在するか、不在であるが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合的に付着した1〜5個の連続するヌクレオチドまたは非ヌクレオチド部分またはその組合せを含み、
z”は存在しても、または不在であってもよいが、存在する場合は、(N’)yの5’末端に共有結合的に付着したキャッピング部分であり、
xおよびyの各々は、独立して18〜40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、配列番号1に対するアンチセンス配列を含む。
SERPINH1_4(配列番号195および220)、
SERPINH1_12(配列番号196および221)、
SERPINH1_30(配列番号199および224)および
SERPINH1_58(配列番号208および233)、
に記載の配列のペアから選択される。
(A2) 5’ N1−(N)x−Z 3’(アンチセンス鎖)
3’ Z−N2−(N’)y−z” 5’(センス鎖)
を有する修飾核酸分子であり、
式中、N2、NおよびN’の各々は、非修飾リボヌクレオチドまたは修飾リボヌクレオチドまたは非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yの各々は、各々連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合によって連結したオリゴヌクレオチドであり、
xとyの各々は、独立して17〜39の間の整数であり、
(N’)yの配列は(N)xの配列に相補性を有し、(N)xは、標的RNAの連続する配列に相補性を有し、
N1は(N)xに共有結合的に結合しており、標的RNAに対してミスマッチであるか、または、標的RNAに対する相補的DNA部分であり、
N1は、天然または修飾ウリジン、デオキシリボウリジン、リボチミジン、デオキシリボチミジン、アデノシンまたはデオキシアデノシンからなる群から選択される部分であり、
z”は存在しても、または不在であってもよいが、存在する場合はN2−(N’)yの5’末端に共有結合的に付着したキャッピング部分であり、および
ZおよびZ’の各々は、独立して、存在するか、または不在であるが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合的に付着した、1〜5個の連続するヌクレオチド、連続する非ヌクレオチド部分またはその組合せである。
SERPINH1_2(配列番号60および127)、
SERPINH1_6(配列番号63および130)、
SERPINH1_11(配列番号68および135)、
SERPINH1_13(配列番号69および136)、
SERPINH1_45(配列番号97および164)、
SERPINH1_45a(配列番号98および165)、
SERPINH1_51(配列番号101および168)、
SERPINH1_51a(配列番号105および172)、
SERPINH1_52(配列番号102および169)、および
SERPINH1_86(配列番号23および190)、
に記載の配列のペアから選択される。
SERPINH1_2(配列番号60および127)、
SERPINH1_6(配列番号63および130)、
SERPINH1_45a(配列番号98および165)、
SERPINH1_51(配列番号101および168)、および
SERPINH1_51a(配列番号105および172)、
に記載の配列のペアから選択される。
・アンチセンス鎖の5、6、7、8または9位の少なくとも1つのNが、2’−5’−ヌクレオチドまたはミラーヌクレオチドから選択される、
・センス鎖の9または10位の少なくとも1つのN’が、2’−5’−ヌクレオチドおよびシュードウリジンから選択される、および
・(N’)yの3’末端位の4、5または6個の連続する位置のN’が、2’−5’−ヌクレオチドを含む。
・アンチセンス鎖は、5、6、7、8または9位の少なくとも1つに、2’−5’−ヌクレオチドまたはミラーヌクレオチドを含む、および
・センス鎖は、9または10位に、2’−5’−ヌクレオチドおよびシュードウリジンの少なくとも1つを含む。
*アンチセンス鎖は、5、6、7、8または9位の少なくとも1つに、2’−5’−ヌクレオチドまたはミラーヌクレオチドを含む、および
*センス鎖は、3’の最後から2番目または3’末端位に、4、5または6個の連続する2’−5’−ヌクレオチドを含む。
A、C、G、Uの各々は、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
ZおよびZ’の各々は、独立して、存在するか、または不在であるが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合的に付着した、1〜5個の連続するヌクレオチド、または非ヌクレオチド部分またはその組合せであり、
z”は存在しても、または不在であってもよいが、存在する場合はN2−(N’)yの5’末端に共有結合的に付着したキャッピング部分である。
・15、16、17、18および19位における2’−5’−リボヌクレオチド、C3OH 3’末端非ヌクレオチドオーバーハング、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分、または、
・15、16、17、18および19位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端ホスフェート、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分、または、
・5、7、13および16位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、18位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3−OH部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分、または、
・7、13、16および18位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、9位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3OH部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分、または、
・15、16、17、18および19位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3−Pi部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分、
を含むセンス鎖から選択される、二本鎖核酸分子である。
・1、3、5、7、9、11、13、15、17、19位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、および、3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、または
・1、3、6、8、10、12、14、17、18位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、および、3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、
の1つから選択されるアンチセンス鎖を含む、二本鎖核酸分子である。
A、C、G、Uの各々は、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
ZおよびZ’の各々は、独立して、存在するか、または不在であるが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合的に付着した、1〜5個の連続するヌクレオチド、または非ヌクレオチド部分またはその組合せであり、
z”は存在しても、または不在であってもよいが、存在する場合はN2−(N’)yの5’末端に共有結合的に付着したキャッピング部分である。
・1、3、5、9、11、13、15および17位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、7位における2’−5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、または、
・1、3、5、7、9、12、13および17位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、7位における2’−5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、または、
・3、5、9、11、13、15および17位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、7位における2’−5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、または、
・3、5、9、11、13、15および17位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、1位におけるdU、7位における2’−5’−リボヌクレオチドおよび3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、
を含むアンチセンス鎖から選択される、二本鎖核酸分子である。
・1、3、5、9、11、13、15および17位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、7位における2’−5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3PiまたはC3Pi−C3OH部分、または、
・1、3、5、7、9、12、13および17位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、7位における2’−5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3PiまたはC3Pi−C3OH部分、
を含むアンチセンス鎖から選択される、二重鎖オリゴヌクレオチド分子である。
A、C、G、Uの各々は、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
ZおよびZ’の各々は、独立して、存在するか、または不在であるが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合的に付着した、1〜5個の連続するヌクレオチド、または非ヌクレオチド部分またはその組合せであり、
z”は存在しても、または不在であってもよいが、存在する場合はN2−(N’)yの5’末端に共有結合的に付着したキャッピング部分である。
・2、4、6、8、11、13、15、17および19位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、7位における2’−5’−リボヌクレオチド、およびC3Pi−C3PiまたはC3Pi−C3OH 3’末端オーバーハング、または、
・2、4、6、8、11、13、15、17および19位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、およびC3Pi−C3PiまたはC3Pi−C3OH 3’末端のオーバーハング、
・1、3、5、9、11、13、15、17および19位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、7位における2’−5’−リボヌクレオチド、およびC3Pi−C3PiまたはC3Pi−C3OH 3’末端オーバーハング、または、
・1、3、5、7、9、11、13、15、17および19位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、およびC3Pi−C3PiまたはC3Pi−C3OH 3’末端のオーバーハング、
の1つから選択されるアンチセンス鎖を含む。
A、C、G、Uの各々は、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
ZおよびZ’の各々は、独立して、存在するか、または不在であるが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合的に付着した、1〜5個の連続するヌクレオチド、または非ヌクレオチド部分またはその組合せであり、
z”は存在しても、または不在であってもよいが、存在する場合はN2−(N’)yの5’末端に共有結合的に付着したキャッピング部分である。
a)1、8および15位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、6または7位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OHオーバーハング、または、
b)1、4、8、13および15位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、6または7位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OHオーバーハング末端、または、
c)1、4、8、11および15位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、6位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OHオーバーハング、または、
d)1、3、8、12、13および15位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、6位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、
を含むアンチセンス鎖から選択される、二本鎖核酸分子である。
A、C、G、Uの各々は、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
ZおよびZ’の各々は、独立して、存在するか、または不在であるが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合的に付着した、1〜5個の連続するヌクレオチド、または非ヌクレオチド部分またはその組合せであり、
z”は存在しても、または不在であってもよいが、存在する場合はN2−(N’)yの5’末端に共有結合的に付着したキャッピング部分である。
a)8および15位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、6または7位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、または、
b)4、8、13および15位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、6または7位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、または、
c)4、8、11および15位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、6位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、または、
d)3、8、12、13および15位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、6位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、
を含むアンチセンス鎖から選択される、二本鎖核酸分子である。
A、C、G、Uの各々は、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
ZおよびZ’の各々は、独立して、存在するか、または不在であるが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合的に付着した、1〜5個の連続するヌクレオチド、または非ヌクレオチド部分またはその組合せであり、
z”は存在しても、または不在であってもよいが、存在する場合はN2−(N’)yの5’末端に共有結合的に付着したキャッピング部分である。
a)15、16、17、18および19位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3OH部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分、または
b)15、16、17、18および19位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端ホスフェート、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分、または、
c)5、7、13および16位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、18位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3OH部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分、または、
d)7、13、16および18位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、9位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3OH部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分、または、
e)15、16、17、18および19位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3Pi部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分、
を含むセンス鎖から選択される、二本鎖核酸分子である。
a)3、5、7、9、11、13、15、17、19位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、または
b)1、3、6、8、10、12、14、17、18位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、
の1つから選択されるアンチセンス鎖を含む、二本鎖核酸分子である。
A、C、G、Uの各々は、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
ZおよびZ’の各々は、独立して、存在するか、または不在であるが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合的に付着した、1〜5個の連続するヌクレオチド、または非ヌクレオチド部分またはその組合せであり、
z”は存在しても、または不在であってもよいが、存在する場合はN2−(N’)yの5’末端に共有結合的に付着したキャッピング部分である。
a)3、5、9、11、13、15および17位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、7位における2’−5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、または、
b)3、5、7、9、12、13および17位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、7位における2’−5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、
を含むアンチセンス鎖から選択される、二本鎖核酸分子である。
a)3、5、9、11、13、15および17位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、7位における2’−5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、または、
b)3、5、7、9、12、13および17位における2’OMe修飾リボヌクレオチド、7位における2’−5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH部分、
を含むアンチセンス鎖から選択される、二重鎖オリゴヌクレオチド分子である。
一部の態様において、ZおよびZ’の各々は、独立して、プロピルホスフェート、プロピルホスホロチオエート、プロピルホスホ−プロパノール、プロピルホスホ−プロピルホスホロチオエート、プロピルホスホ−プロピルホスフェート、(プロピルホスフェート)3、(プロピルホスフェート)2−プロパノール、(プロピルホスフェート)2−プロピルホスホロチオエートから選択される。任意のプロパンまたはプロパノール結合部分を、ZまたはZ’に含めることができる。
RNA干渉およびsiNA核酸分子
RNA干渉は、短鎖干渉RNA(siRNA)によって誘導される、動物における配列特異的転写後遺伝子サイレンシングのプロセスを指す(Zamore et al., 2000, Cell, 101, 25-33、Fire et al., 1998, Nature, 391, 806、Hamilton et al., 1999, Science, 286, 950-951、Lin et al., 1999, Nature, 402, 128-129、Sharp, 1999, Genes & Dev., 13:139-141およびStrauss, 1999, Science, 286, 886)。細胞におけるdsRNAの存在は、未だに完全には特徴づけられていないメカニズムを通してRNAi反応を引き起こす。
一部の側面および態様において、本明細書において提供される核酸分子(例えばsiNA分子)は、1または2以上の修飾(または化学修飾)を含む。特定の態様において、かかる修飾は、分子を、「非修飾」リボヌクレオチドまたは非修飾リボ核酸と称することがある、標準的なリボヌクレオチドまたはRNA分子(すなわち、標準的なアデノシン、シトシン、ウラシルまたはグアノシン部分を含むもの)とは異なるようにするところの、核酸分子またはポリヌクレオチドへの任意の変化を含む。アデノシン、シトシン、チミンまたはグアノシン部分によって代表される、2’−デオキシ糖を有する伝統的なDNA塩基およびポリヌクレオチドは、「非修飾デオキシリボヌクレオチド」または「非修飾デオキシリボ核酸」と称することができる。したがって、本明細書で用いる用語「非修飾ヌクレオチド」または「非修飾核酸」は、それと異なる明確な指示がない限り、「非修飾リボヌクレオチド」または「非修飾リボ核酸」を指す。かかる修飾は、ヌクレオチド糖、ヌクレオチド塩基、ヌクレオチドリン酸基および/またはポリヌクレオチドのリン酸骨格におけるものであってもよい。
本明細書に開示される核酸の核酸塩基は、非修飾リボヌクレオチド(プリンおよびピリミジン)、例えばアデニン、グアニン、シトシン、ウラシルを含んでもよい。一方または両方の鎖の核酸塩基は、天然核酸塩基および合成核酸塩基、例えばチミン、キサンチン、ヒポキサンチン、イノシン、2−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6−メチル誘導体および他のアルキル誘導体、任意の「ユニバーサル塩基」ヌクレオチド、アデニンおよびグアニンの2−プロピル誘導体および他のアルキル誘導体、5−ハロウラシルおよび5−ハロシトシン、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシン、6−アゾウラシル、6−アゾシトシンおよび6−アゾチミン、5−ウラシル(シュードウラシル)、4−チオウラシル、8−ハロ、アミノ、チオール、チオアルキル、ヒドロキシルおよび他の8−置換アデニンおよびグアニン、5−トリフルオロメチルおよび他の5−置換ウラシルおよび5−置換シトシン、7−メチルグアニン、デアザプリン、プリンおよびピリミジンの複素環置換アナログ、例えばアミノエチオキシフェノキサジン、プリンおよびピリミジンの誘導体(例えば1−アルキル誘導体、1−アルケニル誘導体、複素芳香環誘導体および1−アルキニル誘導体)およびその互変異性体、8−オキソ−N6−メチルアデニン、7−ジアザキサンチン、5−メチルシトシン、5−メチルウラシル、5(1−プロピニル)ウラシル、5−(1−プロピニル)シトシンおよび4,4−エタノシトシンなどにより修飾されていてもよい。好適な塩基の他の例は、非プリン塩基および非ピリミジン塩基、例えば2−アミノピリジンおよびトリアジンなどを含む。
本明細書に開示される核酸の糖部分は、何ら修飾のない2’−ヒドロキシル−ペントフラノシル糖部分を含んでもよい。あるいは、糖部分は修飾されていてもよく、例えば2’−デオキシ−ペントフラノシル糖部分、D−リボース、ヘキソース、ペントフラノシル糖部分の2’位における修飾、例えば、2’−O−アルキル(2’OMeおよび2’−O−エチルを含む)、すなわち2’−アルコキシ、2’−アミノ、2’−O−アリル、2’−S−アルキル、2’−ハロゲン(2’−フルオロ、2’−クロロおよび2’−ブロモを含む)、2’−メトキシエトキシ、2’−O−メトキシエチル、2’−O−2−メトキシエチル、2’−アリルオキシ(−OCH2CH=CH2)、2’−プロパルギル、2’−プロピル、エチニル、エテニル、プロペニル、CF、シアノ、イミダゾール、カルボキシレート、チオエート、C1〜C10低級アルキル、置換低級アルキル、アルカリルまたはアラルキル、OCF3、OCN、O−、S−またはN−アルキル、O−、S−またはN−アルケニル、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノまたは置換シリル、特に、例えば、欧州特許EP 0586520またはEP 0618925に記載のものなどであってもよい。
本明細書に開示される核酸のヌクレオシドサブユニットは、ホスホジエステル結合によって互いに連結されていてもよい。ホスホジエステル結合は、任意に、他の結合で置換されていてもよい。例えば、ホスホロチオエート、チオリン酸−D−リボース体、トリエステル、チオエート、2’−5’架橋骨格(5’−2’または2’5’ヌクレオチドまたは2’5’リボヌクレオチドとも称する)、PACE、3’−(または−5’)デオキシ−3’−(または−5’)チオ−ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレネート、3’−(または−5’)デオキシホスフィネート、ボラノホスフェート、3’−(または−5’)デオキシ−3’−(または5’−)アミノホスホルアミデート、水素ホスホネート、ホスホネート、ボラノリン酸エステル、ホスホルアミデート、アルキルまたはアリールホスホネートおよびホスホトリエステル修飾、アルキルホスホトリエステル、ホスホトリエステルリン結合、5’−エトキシホスホジエステル、P−アルキルオキシホスホトリエステル、メチルホスホネートなど、および非リン含有結合、例えば、炭酸塩、カルバメート、シリル、硫黄、スルホネート、スルホンアミド、ホルムアセタール、チオホルムアセチル、オキシム、メチレンイミノ、メチレンメチルイミノ、メチレンヒドラゾ、メチレンジメチルヒドラゾおよびメチレンオキシメチルイミノなどである。
修飾は、末端リン酸基でなされてもよい。様々な安定化化学の非限定例を、例えば、核酸配列の3’末端を安定させるのに用いてもよく、これは、(3’−3’)−逆位デオキシリボース、デオキシリボヌクレオチド、(5’−3’)−3’−デオキシリボヌクレオチド、(5’−3’)−リボヌクレオチド、(5’−3’)−3’−O−メチルリボヌクレオチド、3’−グリセリル、(3’−5’)−3’−デオキシリボヌクレオチド、(3’−3’)−デオキシリボヌクレオチド、(5’−2’)−デオキシリボヌクレオチド、および(5’−3’)−ジデオキシリボヌクレオチドを含む。さらに、非修飾骨格化学は、本明細書に記載の1または2以上の異なる骨格修飾と組み合わせることができる。
本明細書で提供される修飾ヌクレオチドおよび核酸分子(例えばsiNA分子)は結合体、例えば化学修飾核酸分子に共有結合的に付着した結合体を含んでもよい。結合体の非限定例は、Vargeese et al., U.S. Ser. No. 10/427,160に記載の結合体およびリガンドを含む。結合体は、生分解可能なリンカーを介して核酸分子(例えばsiNA分子)に共有結合的に付着していてもよい。結合体分子は、化学修飾核酸分子のセンス鎖、アンチセンス鎖のいずれか一方または両方の鎖の3’末端に付着していてもよい。結合体分子は、化学修飾核酸分子のセンス鎖、アンチセンス鎖のいずれか一方または両方の鎖の5’末端に付着していてもよい。結合体分子は、化学修飾核酸分子のセンス鎖、アンチセンス鎖のいずれか一方または両方の鎖の3’末端および5’末端の両方に付着していてもよく、またはこれらの任意の組合せであってもよい。一態様において、結合体分子は、生物系(例えば細胞)への化学修飾核酸分子の送達を容易にする分子を含んでもよい。別の態様において、化学修飾核酸分子に付着する結合体分子は、ポリエチレングリコール、ヒト血清アルブミンまたは細胞取り込みを誘導することができる細胞レセプターに対するリガンドである。化学修飾核酸分子に付着することができる、本明細書で企図される具体的な結合体分子の例は、Vargeese et al., U.S. Ser. No. 10201394に記載されている。
本明細書において提供される核酸分子(例えばsiNA)は、核酸のセンス領域と核酸のアンチセンス領域とを連結する、ヌクレオチドリンカー、非ヌクレオチドリンカー、またはにヌクレオチド/非ヌクレオチド複合リンカーを含んでもよい。ヌクレオチドリンカーは、長さが≧2ヌクレオチド、例えば長さが約3、4、5、6、7、8、9、10ヌクレオチドのリンカーであってもよい。ヌクレオチドリンカーは、核酸アプタマーであってもよい。本明細書で用いる「アプタマー」または「核酸アプタマー」は、標的分子に特異的に結合する核酸分子を指し、ここで、前記核酸分子は、標的分子がその天然の状態で認識する配列を含む配列を有する。あるいは、アプタマーは、標的分子が天然では核酸と結合しない標的分子(例えばhsp47 mRNA)に結合する核酸分子であってもよい。例えば、アプタマーはタンパク質のリガンド結合領域と結合することに用いることができ、それによって天然に存在するリガンドのタンパク質との相互作用を防止する。これは非限定例であり、当業者は、他の態様が、当該技術分野において一般的に知られている技術を用いて容易に生成できることを認識している。例えば、Gold et al., 1995, Annu. Rev. Biochem., 64, 763、Brody and Gold, 2000, J. Biotechnol., 74, 5、Sun, 2000, Curr. Opin. Mol. Ther., 2, 100、Kusser, 2000, J. Biotechnol., 74, 27、Hermann and Patel, 2000, Science, 287, 820およびJayasena, 1999, Clinical Chemistry, 45, 1628参照。
本明細書に開示される核酸分子(例えばsiNA分子)は、両端が平滑であっても、両端にオーバーハングを有しても、または平滑末端およびオーバーハング末端の組合せを有してもよい。オーバーハングは、センス鎖またはアンチセンス鎖の5’末端または3’末端のいずれかに存在してもよい。
本明細書に開示される核酸分子(例えばsiNA分子)は、核酸分子に存在するヌクレオチドの総数の一定パーセンテージで、修飾ヌクレオチドを含んでもよい。このように、核酸分子は、約5%〜約100%の修飾ヌクレオチド(例えば約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または100%の修飾ヌクレオチド)を含んでもよい。所定の核酸分子に存在する修飾ヌクレオチドの実際のパーセンテージは、核酸に存在するヌクレオチドの総数に依存する。核酸分子が一本鎖の場合、パーセント修飾は一本鎖核酸分子に存在するヌクレオチドの総数に基づくことができる。同様に、核酸分子が二本鎖の場合、パーセント修飾はセンス鎖、アンチセンス鎖またはセンス鎖およびアンチセンス鎖の両方に存在するヌクレオチドの総数に基づくことができる。
本明細書において提供される核酸分子(例えばsiNA分子)は、修飾核酸および非修飾核酸のパターンを有してもよい。ヌクレオチドの連続するストレッチ(stretch)におけるヌクレオチドの修飾のパターンは、単一のヌクレオチド、または、標準的なホスホジエステル結合、もしくは少なくとも部分的に、ホスホロチオエート結合を介して互いに共有結合的に連結されたヌクレオチドの群に含まれる修飾であってもよい。したがって、本明細書で企図する「パターン」は、必ずしも反復単位を伴う必要はないが、反復単位を伴ってもよい。本明細書において提供される核酸分子(例えばsiNA分子)に関連して用いることができる修飾パターンの例は、Giese、US 7452987に開示されるものを含む。例えば、本明細書において提供される核酸分子(例えばsiNA分子)は、例えば、Giese、US 7452987の図2に図式的に示されているパターンに類似の修飾パターン、またはそれと同じ修飾パターンを有するものを含む。
例示的なパターンを以下でさらに詳細に提供するが、本明細書に開示される、および、当該技術分野において既知の、核酸分子の全ての可能な特徴(例えば、特徴は、限定されずに、センス鎖の長さ、アンチセンス鎖の長さ、二重鎖領域の長さ、オーバーハングの長さ、二本鎖核酸分子の一方または両方の末端が平滑であるか、または、オーバーハングを有するか、修飾核酸の数、修飾の種類、ダブルオーバーハング核酸分子が、各側のオーバーハングに同じか、または、異なる数のヌクレオチドを有するか、核酸分子において用いられている修飾は1種類か、または1種類を超えるか、および、連続する修飾/非修飾ヌクレオチドの数を含む)を有する全てのパターンの置換が企図される。以下で提供される全ての詳細な例に関して、二重鎖領域は19ヌクレオチドであることが示されているが、二重鎖領域の各々の鎖は独立して17〜49ヌクレオチドの長さであることができるため、本明細書において提供される核酸分子は1〜49ヌクレオチドの長さの範囲の二重鎖領域を有することができる。例示的なパターンを本明細書において提供する。
本明細書において提供される核酸分子(例えばsiNA分子)は、ニックまたはギャップを有する鎖、好ましくはセンス鎖を有してもよい。このように、核酸分子は、例えば、PCT/US07/081836に開示されている部分二重鎖RNA(mdRNA)のような、3本または4本以上の鎖を有してもよい。ニックまたはギャップを有する鎖を有する核酸分子は、約1〜49ヌクレオチドであってもよく、または、RISC長(例えば約15〜25ヌクレオチド)またはダイサー基質長(例えば約25〜30ヌクレオチド)、例えば本明細書に開示されているものなどであってもよい。
特定の態様において、本明細書において提供される核酸分子(例えばsiNA分子)は、例えばRossi、US 20050244858に記載されているような、in vivoでプロセシングされ、活性な核酸分子を生成する前駆体「ダイサー基質」分子、例えば二本鎖核酸であってもよい。一部の条件および状況において、これらの比較的長いdsRNA siNA種、例えば約25〜約30ヌクレオチドのものが、効力および作用持続時間に関して予想外に効果的な結果をもたらすことができることが見出されている。いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、より長いdsRNA種は、細胞の細胞質における酵素ダイサーの基質として用いられると考えられる。二本鎖核酸をより短いセグメントに切断することに加えて、ダイサーは、切断されたdsRNAに由来する一本鎖切断産物の、標的遺伝子に由来する細胞質内RNAの破壊に関与するRNA誘導サイレンシング複合体(RISC複合体)への組込みを容易にすることができる。
熱ショックタンパク質47(HSP47)は、コラーゲン特異的分子シャペロンであり、小胞体に存在する。これは、フォールディング、組立ておよび小胞体からの輸送プロセスの間、プロコラーゲンと相互作用する(Nagata Trends Biochem Sci 1996; 21:22-6、Razzaque et al. 2005; Contrib Nephrol 2005; 148: 57-69、Koide et al. 2006 J. Biol. Chem.; 281: 3432-38、Leivo et al. Dev. Biol. 1980; 76:100-114、Masuda et al. J. Clin. Invest. 1994; 94:2481-2488、Masuda et al. Cell Stress Chaperones 1998; 3:256-264)。HSP47は種々の組織線維症(Koide et al. J Biol Chem 1999; 274: 34523-26)、例えば、肝硬変(Masuda et al. J Clin Invest 1994; 94:2481-8)、肺線維症(Razzaque et al. Virchows Arch 1998; 432:455-60、Kakugawa et al. Eur Respir J 2004; 24: 57-65)、および糸球体硬化症(Moriyama et al. Kidney Int 1998; 54: 110-19)において、発現が上方調節されていることが報告されている。標的ヒトhsp47cDNAの例示的な核酸配列は、GenBankアクセッション番号NM_001235、および対応するmRNA配列、例えば配列番号1としてリストされたものに開示されている。当業者は、所定の配列が時間とともに変化し得、それにしたがって、本明細書における核酸分子に必要なあらゆる変化を組み込むことを理解する。
提供されるのは、sp47遺伝子発現に対するRNA干渉を誘導することができる、または誘導する、短鎖核酸分子、例えば短鎖干渉核酸(siNA)、RNA干渉(RNAi)、短鎖干渉RNA(siRNA)、二本鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)および短鎖ヘアピンRNA(shRNA)分子などを用いることによる、hsp47発現の抑制のための組成物および方法である。本明細書に開示される組成物および方法はまた、種々の線維症、例えば肝線維症、肺線維症および腎線維症の処置にも有用である。
広範なコラーゲン型とのHSP47の特異的な結合は、HSP47を線維症の処置の標的とする。hsp47発現の阻害は、細胞外コラーゲンI分泌を防止することができる。Sato et al.(Nat Biotechnol 2008; 26:431-442)は、hsp47発現の阻害のためにsiRNAを用い、ラットにおいて肝線維症の進行を防止するによって、この可能性を探った。同様に、Chen et al.(Br J Dermatol 2007; 156: 1188-1195)およびWang et al.(Plast. Reconstr Surg 2003; 111: 1980-7)は、RNA干渉技術によるhsp47発現阻害を調査した。
線維性疾患は、一般的に、細胞外マトリックス中の線維状物質の過剰な堆積を特徴とし、それは組織構造の異常な変化の一因となり、正常な臓器の機能を妨げる。
眼の手術に起因する瘢痕組織の収縮は頻繁に生じ得る。新たな排出路を形成するための緑内障手術は組織の瘢痕化と収縮のために失敗することが多く、形成した排出システムが閉塞することがあり、さらなる外科的介入が必要となる。現行の抗収縮レジメン(マイトマイシンCまたは5FU)は、関連する合併症(例えば失明)によって制限されている(例えば、Cordeiro MF, et al., Human anti-transforming growth factor-beta2 antibody: a new glaucoma anti-scarring agent Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999 Sep;40(10):2225-34参照)。角膜外傷または角膜手術(例えば組織の収縮が不正確な結果をもたらすことがある近視または屈折異常のためのレーザーまたは外科的処置)の後に形成される瘢痕組織の収縮もあり得る。瘢痕組織は、例えば硝子体液または網膜の上/内部に形成されることがあり、一部の糖尿病患者においては最終的に失明を生じ得、網膜剥離手術後に形成されることがあり、増殖性硝子体網膜症(PVR)と呼ばれている。PVRは網膜剥離後の最もよく見られる合併症であり、網膜孔または網膜裂孔と関係している。PVRは、網膜色素上皮(RPE)細胞を含む、硝子体腔内および網膜前面および後面上の細胞膜の増殖を指す。本質的に瘢痕組織であるこれらの膜は網膜を牽引し、当初は成功した網膜剥離治療の後でさえ、網膜剥離の再発をもたらすことがある。
肝線維症(LF)は、複数の病因の肝障害の一般的に不可逆的な結果である。欧米諸国において、主な病因学的カテゴリーは、アルコール性肝疾患(30〜50%)、ウイルス性肝炎(30%)、胆管疾患(5〜10%)、原発性ヘモクロマトーシス(5%)、ならびに薬剤性肝硬変および病因不明の特発性肝硬変(10〜15%)である。ウイルソン病、α1アンチトリプシン欠損症および他の奇病も、肝線維症を症状の1つとして有する。肝線維症の末期である肝硬変は、肝移植を要することが多く、欧米諸国における死因の上位10位以内に入っている。
慢性腎不全(CRF)
慢性腎不全は、老廃物を排出し、尿を濃縮し、電解質を維持する腎臓の能力の漸次的かつ進行性の喪失である。CRFは、ゆっくりと進行する。それは最も多くの場合、腎機能の漸次的な喪失をもたらす任意の疾患から生じ、線維症はCRFを生じさせる主な病態である。
糖尿病性腎障害(その特徴は糸球体硬化症および尿細管間質性線維症である)は、現代社会における末期腎疾患の唯一のもっとも頻度の高い原因であり、糖尿病患者は透析を受ける最大の人口を構成する。かかる治療は高価であり、決して最適なものではない。移植はより良い結果を提供するが、提供者の深刻な不足に悩まされている。
慢性腎臓病(CKD)は世界的な公衆衛生上の問題であり、心臓血管疾患および慢性腎不全(CRF)の増大した危険性と関連する、よく見られる状態であると認識されている。
ステージ1:正常または亢進したGFR(>90mL/分/1.73m2)を伴う腎臓損傷
ステージ2:GFRの軽度低下(60〜89mL/分/1.73m2)
ステージ3:GFRの中程度低下(30〜59mL/分/1.73m2)
ステージ4:GFRの重度低下(15〜29mL/分/1.73m2)
ステージ5:腎不全(GFR<15mL/分/1.73m2または透析)
約100万個のネフロンが各々の腎臓に存在し、各々が総GFRに寄与する。腎損傷の病因論にかかわりなく、ネフロンの漸進性破壊を受けると、腎臓は、残存する健康なネフロンの過剰ろ過および代償性肥大によって、GFRを維持することができる。このネフロンの適応性により、血漿溶質の継続的な正常なクリアランスが可能となり、総GFRが50%に低下した後に、腎臓の余力が使い果たされて初めて、尿素およびクレアチニンなどの物質の血漿レベルが顕著な上昇を示し始める。血漿クレアチニン値は、GFRの50%の低下でほぼ2倍になる。したがって、患者における、0.6mg/dLのベースライン値から1.2mg/dLへの血漿クレアチニンの倍加は、機能するネフロン数の50%の消失を実質的に表す。
間質性肺線維症(IPF)は、鉱物粒子、有機ダストおよびオキシダントガスを含む種々の吸入物質による、または未知の理由(特発性肺線維症)に起因する肺の瘢痕形成である。この疾患は世界中で何百万もの人を苦しめており、効果的治療手段がない。有用な処置を欠く主な理由は、治療のための適切な標的を設計するために十分に明らかにされた疾患の分子レベルのメカニズムがほとんどないことである(Lasky et al., Brody AR. (2000), “Interstitial fibrosis and growth factors”, Environ Health Perspect.;108 Suppl 4:751-62)。
心不全のみの有病率が高まる一方、他の状態は顕著に減少しているという点で、心不全は、心血管障害の中でユニークな存在である。その一部の原因は、米国および欧州の人口の高齢化に帰することができる。心筋の損傷を有する患者を救助する能力もまた主な要因であるが、それは、これらの患者が心臓の有害なリモデリングによる左室機能不全の進行を起こすことがあるためである。
特に線維性疾患で起こり得る特有の問題は、組織の収縮、例えば瘢痕の収縮である。細胞外マトリックス成分を含む組織の収縮、特にコラーゲン含有組織の収縮は、多くの異なる病的状態、および外科的または美容的手法に関連して生じることがある。例えば、瘢痕の収縮は、医学的処置が必要となり得る身体的な問題を引き起こすことがあり、または、純粋に美容的性質の問題を引き起こすことがある。コラーゲンは、瘢痕および他の収縮した組織の主成分であり、したがって、考慮すべき最も重要な構造的成分である。とはいえ、瘢痕および他の収縮した組織はまた、他の構造的成分、特に他の細胞外マトリックス成分、例えばエラスチンを含み、これもまた組織の収縮に関与し得る。
核酸の送達のために有用なレチノイドまたはレチノイド結合体は、それを溶解または保持することができる媒体中に、溶解または混合された状態にある。
・CellFectin、すなわち、カチオン性脂質N,NI,NII,NIII−テトラメチル−N,NI,NII,NIII−テトラパルミチル−スペルミンとジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)との、1:1.5(M/M)のリポソーム製剤(GIBCO BRL)、
・Cytofectin GSV、すなわち、カチオン性脂質とDOPEとの2:1(M/M)のリポソーム製剤(Glen Research)、
・DOTAP(N−[1−(2,3−ジオレオイルオキシ)−N,N,N−トリメチル−アンモニウムメチルスルフェート)(Boehringer Manheim)、
・Lipofectamine、すなわち、ポリカチオン性脂質DOSPA、中性脂質DOPEおよびジアルキル化アミノ酸(DiLA2)の3:1(M/M)のリポソーム製剤(GIBCO BRL)、
・Lipotrust、すなわち、O,O’−ジテトラデカノイル−N−(α−トリメチルアンモニオアセチル)ジエタノールアミンクロリド(DC−6−14、コレステロールおよびジオレオイルホスファチジルエタノールアミンの4:3:3(M/M)のリポソーム製剤(Hokkaido System Science)。DC−6−14は以下の構造からなる:
・1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−PEG(PEG−DMPE)、
・1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−PEG(PEG−DPPE)、
・1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−PEG(PEG−DSPE)、または
・1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−PEG(PEG−DOPE)および/または
・PEG−セラミド。
投与すべき有用な投与量および具体的な投与方法は、当業者に直ちに明らかであるように、細胞種、または、in vivoでの使用については、年齢、体重、および処置する動物およびその領域、使用する具体的な核酸と送達方法、考慮される治療的もしくは診断的用途、および製剤の剤形(例えば、懸濁剤、エマルション、ミセルもしくはリポソーム)などの要因に応じて異なる。典型的には、投薬量はより低いレベルで投与され、所望の効果が達成されるまで増量する。
また提供されるのは、本明細書において提供されるhsp47の発現を低減するための核酸分子(例えばsiNA分子)を含む、該核酸分子を患者に投与または分配するための組成物、キット、容器および製剤である。キットは、少なくとも1個の容器と少なくとも1枚のラベルとを含んでもよい。好適な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。容器は、種々の材料、例えばガラス、金属またはプラスチックから形成されていてもよい。容器は、1または2以上のアミノ酸配列、1または2以上の小分子、1または2以上の核酸配列、1または2以上の細胞集団および/または1または2以上の抗体を保持していてもよい。一態様において、容器は、細胞のmRNA発現プロファイルを検査するためのポリヌクレオチドを、この目的のために用いる試薬と共に保持する。別の態様において、容器は、細胞および組織におけるhsp47タンパク質の発現の評価に用いるための、または関連する実験室用途、予後判定用途、診断用途、予防用途および治療用途のための抗体、その結合断片または特異的結合タンパク質を含む。これらの用途のための指示および/または使用法が、かかる容器上またはかかる容器と共に含まれていてもよい。これらの目的のために用いる試薬および他の組成物またはツールが、同様に含まれていてもよい。キットは、関連する指示および/または使用法をさらに含んでもよく、かかる目的のために用いる試薬および他の組成物またはツールが含まれていてもよい。
本明細書に開示される核酸分子は、hsp47に関連する疾患、状態または障害、例えば肝線維症、肝硬変、肺線維症、腎線維症、腹膜線維症、慢性肝障害および原線維形成など、ならびに、細胞または組織におけるhsp47のレベルに関係するか、または反応するあらゆる他の疾患または状態を、単独でまたは他の治療法と組み合わせて処置するのに用いることができる。したがって、本明細書に開示される組成物、キットおよび方法は、ラベルまたは添付文書を含む、本明細書に開示される核酸分子の包装を含んでもよい。ラベルは、核酸分子の使用法、例えば、肝線維症、腹膜線維症、腎線維症および肺線維症、ならびに、細胞または組織におけるhsp47のレベルに関係するか、または反応するあらゆる他の疾患または状態の、単独での、または他の治療法と組み合わせての処置または予防のための使用法を含んでもよい。ラベルは、hsp47の発現の低減における使用法を含んでもよい。「添付文書」は、治療用製品の商用パッケージに通例含まれる指示を指すのに用い、それは、適応症、用法、用量、投与、禁忌、包装された製品と併用すべき他の治療用製品および/またはかかる治療用製品の使用に関する警告などに関する情報を含む。
collagen(I〜IV型)の共通分子シャペロンであるHSP47の塩基配列を標的とするsiRNA認識至適配列のうち、配列AおよびBは、株式会社iGENEのsiRNAオリゴ用プログラムデザインに従い作成した。また配列Cは、インターネット上でAmbion社製のsiRNA Target Finderを用いて、rat gp46(ヒトHSP47ホモログ、GenBank Accession No. M69246)に対するtargetとなる19塩基配列を選び検索し作成した。設計においては、開始コドンから75〜100塩基下流から開始すること、最初のAAダイマーを位置付けること、およびGC含有率が30%〜70%であること、に留意した。本例においては、以下の配列を有するsiRNAを作製した。
ratのgp46を持っており、なおかつcollagenを産生する線維芽細胞であるNormal rat kidney細胞(NRK細胞)に、0.1nM〜50nMの各siRNAをそれぞれtransfectionし、12〜48時間培養した(図1)。gp46の発現量は、Western blot法で確認した(図2〜4、上のバンドがgp46、下がコントロールのactin)。いずれのsiRNAも、vehicleに比べて顕著にgp46タンパク質の発現を抑制した(図2)。以下の実験では、このうち最も効果が強かった配列Aを有するsiRNAを用いた。siRNAによる抑制は濃度依存的であり(図3)、gp46の蛋白発現は50nMのsiRNAにて48時間後には約90%抑制された(図4)。
前述のとおりの条件(siRNAの濃度は50nM、時間は48時間で処理)で、コラーゲンの合成量を検討するためラット線維芽細胞(NRK細胞)の培養上清に3H-prolineを加え、transfection後の分泌蛋白中の3H量を検討した(図5)。コラーゲン合成量は、Peterkofsky et al., 1971 Biochemistry 10:988-94を元に、gp46siRNA導入線維芽細胞を3H-proline存在下に培養し、上清中に分泌された蛋白量とcollagenaseで分解された蛋白量の比から算定した。
10%のビタミンA(VA)とリポソームを混合して形成したVAを被包化したリポソームと、GFP発現プラスミドとを混合してエマルジョン(VA−Lip−GFP)を作製した。カチオン性脂質としてO,O’−ジテトラデカノイル−N−(α−トリメチルアミノアセチル)ジエタノールアミンクロリド(DC−6−14)、コレステロール、およびジオレオイルホスファチジルエタノールアミンを含有するカチオン性リポソームを、4:3:3のモル比で、クロロホルム−メタノール混合物(4:1、v:v)中に溶解し、溶媒を真空下で蒸発させて除去した。脂質を、9%ショ糖水溶液と混合し、60℃で水和し、均質になるまでホモジナイズした。分散物は、0.22μmの孔径のポリビニリデンフルオリドメンブレンフィルターを通して2回押し出した。分散物をガラスバイアルに分注し、凍結し、次いで凍結乾燥した。乾燥リポソームは、使用前にボルテックス下1mMのDC−6−14の濃度で、蒸留水により再構成した。具体的には、まずビタミンA 25mgをDMSO87μlで溶解し、100mMの原液を作製した。VA結合リポソームを調製するため、DMSOに溶解した200nmolのVAと、100nmolのDC−6−14とを、室温でボルテックスすることにより混合した。VA−siRNA−リポソームをラットに門脈内投与し、肝組織を回収固定した。エマルジョンは、200gのラットの血漿量を約10mlと想定し、門脈血中のVAおよびGFP濃度が10μMとなるように作製した。このVA原液1μlにVA−リポソーム10μl、PBS179μlを加えて、さらにGFP発現プラスミド10μgを添加し合計で200μlとし、3分間ボルテックスしVA−Lip−GFPとした。SDラットを開腹し、VA−Lip−GFPを末梢門脈内にゆっくり注入した。注入の48時間後に肝組織を採取した。中間径フィラメントのデスミンは、他の肝細胞と比較してHSCに特異的に発現しているので、固定肝組織をAlexa Fluor568標識抗デスミン抗体で染色し、GFPとの蛍光二重像を観察したところ、HSC内でGFPが発現していることが確認された(図7)。無処置対照やGFP発現プラスミドベクター単独投与群ではラットHSCでの発現は認めなかったが、VA−Lip−GFPを投与した群では、星細胞特異的にGFPの発現を認めた。
GFP発現プラスミドの代わりにFITC標識gp46siRNAを用いた以外は、例4と同様にして、VAを被包化したリポソームとFITC標識gp46siRNAとを含むエマルジョン(VA−Lip−gp46siRNA(FITC))を作製した。siRNAgp46(蒸留水中580pmol/μl)の溶液を、室温で撹拌しながら、例4のVA結合リポソーム溶液に添加した。siRNAのDC−6−14に対する比率は1:11.5(mol/mol)であり、siRNAのリポソームに対する比率(wt/wt)は1:1であった。遊離VAまたはsiRNAは、VIVASPIN濃縮器30K MWCOを用いたマイクロパーティションにより、3回の通過で除去した。メンブレン上に捕捉された物質をPBSで再構成し、SDラットに門脈内投与した(siRNAの量として10μg/200μL)。投与の48時間後に肝組織を採取し、他の肝細胞と比較してHSCに特異的に発現しているαSMA(平滑筋アクチン)をAlexa Fluor568標識抗αSMA抗体で、細胞核をDAPIでそれぞれ染色し、共焦点レーザー走査顕微鏡(LSM)で蛍光象を観察した。図8左側に示すとおり、VA−Lip−gp46siRNA(FITC)投与群では、FITCによる緑色蛍光とAlexa Fluor568による赤色蛍光の両方を発する細胞が多く見られ、NIH imageによって定量したところ(×1000の蛍光顕微鏡写真を任意の10視野選び上記細胞数を検定した)、導入効率は77.6%(10視野平均)であった。これに対して、VAを含まないLip−gp46siRNA(FITC)投与群においては、導入効率は14.0%と低く、しかも、星細胞以外の細胞への導入が3.0%見られた(図8右側参照)。以上の結果から、VAを包含させることにより、星細胞への導入効率が劇的に高まることが分かる。
例5で採取した組織の別の切片において、gp46をAlexa Fluor568標識抗HSP47抗体で、細胞核をDAPIでそれぞれ染色し、共焦点レーザー走査顕微鏡で蛍光象を観察した。図9に示すとおり、VA−Lip−gp46siRNA投与群において、赤色蛍光として認められるgp46の発現(同図右側)が、gp46に特異的でないrandom siRNAを含むVA−Lip−random siRNAを投与した対照群(同図左側)に比べて顕著に低減していることが認められた。対照群の6視野平均に対する発現抑制率は、例7と同様にNIH imageにより×1000の蛍光顕微鏡写真を任意の10視野選びgp46陰性細胞数を検定したところ、75%と極めて高いものであった。
Jezequelらの報告(Jezequel et al., 1987, J Hepatol. 5:174-81)に従い、ジメチルニトロソアミン(DMN)を使用して、LCモデルラットを作製した(図10)。具体的には、5週齢のSDラット(雄)に1%DMNを1ml/kg(腹腔内投与)の分量において週3回連日投与した。既報の如く2週目より線維の増加を認め4週目には著明な線維化、肝小葉構築の破壊、再生結節形成を伴う所見を認めた(図11)。そこで、例4および5と同様な方法によってgp46siRNAをリポソーム化し、これに10%VAを混合したエマルジョン(VA−Lip−gp46siRNA)を投与した。十分に線維化の認められる3週目よりVA−Lip−gp46siRNAの投与を開始し、4週目と5週目で評価を行った。例2によりインビトロにて48時間まで効果が認められることを確認しているので、投与は週に2回とした(図11)。投与量はsiRNAをdirect injectionした既報(McCaffery et al., 2002, Nature 418: 38-39)に基づきsiRNAを総量で40μgとした。siRNA投与後の肝臓のazan染色では、4週目では生食投与群、siRNA(random)投与群、およびsiRNA(gp46)投与群の間で明らかな差を認めなかったが、5週目ではgp46siRNA投与群にて線維量の低下が見られた(図12)。線維の量を定量化するためにNIH imageを使用して被染色部分を抽出し、その面積を計測した(図13)ところ、gp46siRNA投与群において有意にcollagen面積の低下が認められた(図14)。また、別の尺度で線維化の程度を評価するために、線維化の指標となるヒドロキシプロリンの定量を定法により行った。具体的には、凍結乾燥した肝組織20mgをHClで24時間加水分解した後、反応液を遠心分離し、上清をEhrlich’s solution等の試薬にて処理し、遠心分離した。上清を回収し、560 nmにおける吸光度を測定することで、肝組織中のヒドロキシプロリン量を測定した(Hepatology 1998, 28:1247-52)。図15に示すとおり、gp46siRNA投与群では、ヒドロキシプロリンの量が極めて少なくなっていた。
さらに、本明細書の医薬の投与による生存率の変化を検討するため、Qi Zらの方法(PNAS 1999; 96:2345-49)に基づき、通常より20%増量したDMNを使用して、LCモデルラットを作製した。本モデルでは、1週目と2週目に計4回の門脈内投与を行った。投与内容は、PBS 200μl、Lip−gp46siRNA、VA−Lip−random siRNAおよびVA−Lip−gp46siRNA(後三者はそれぞれ5nM×200μl)とした(各群ともn=7)。3週後では、control(PBS投与群、VA−Lip−random siRNA投与群およびLip−gp46siRNA投与群)が全例死亡したのに対し、VA−Lip−gp46siRNA投与群では7匹中6匹が生存していた(図16)。また、21日目の肝臓のazan染色では、gp46siRNA投与群にて線維量の明らかな低下が見られた(図17)。
別な実験では、前記Qi Zらの方法およびUeki et al., 1999, Nat Med. 5:226-30の方法に基づいて作製したLCモデルラット(1%DMN1mg/kgを週3回腹腔内投与)に、3週目から下表2に示す内容の門脈内投与を行った(各群ともn=6)。なお、各投与物にはPBSを加えて総体積が200μlとなるようにして投与し、投与回数は週1回とした。
例9と同様に作製したLCモデルラット(1%DMN1μg/BW(g)を週3回腹腔内投与)に、3週目から下表に示す内容の静脈内投与を行った(各群ともn=6)。なお、各投与物にはPBSを加えて総体積が200μlとなるようにして投与した。また、投与期間は、10−4群は7週目まで、10−10群は6週目までそれぞれ投与した以外は、死亡するまで投与した。
ヒトHSC由来の細胞系であるLI90を用いて、RBPがVA−Lip−gp46siRNA導入効率にもたらす影響について検討した。まず、例5で作製したVA−Lip−gp46siRNA(FITC)100nMを、種々の濃度(すなわち、0、0.1、0.5、1、2、4または10%)のFBS(ウシ胎仔血清)と共に、培養中のLI90に加え、48時間インキュベートした後、蛍光像をLSMで観察し、個々の細胞に取り込まれたsiRNAの量をFACSにて定量した。なお、FBSには、RBPが約0.7mg/dl含まれている。図23に示すとおり、FBS(RBP)は濃度依存的にsiRNAの導入量を増加させた。次に、100nMのVA−Lip−gp46siRNA(FITC)と、4%のFBSと共に、10μg(21,476 nmol)の抗RBP抗体を、培養中のLI90に加え、同様にsiRNAの導入効率を評価した。図24に示すとおり、RBPにより増大した導入量が、抗RBP抗体の添加により顕著に減少していることが分かる。以上の結果は、RBPが本明細書の医薬の導入をさらに向上させるのに有効であることを示すものである。
Hsp47に対する核酸分子(例えば、25ヌクレオチド以下のsiNA)は、siRNA at Whitehead Institute for Biomedical Research、siRNA Design (Integrated DNA Technologies)、BLOCK-iT RNAi Designer (Invitrogen)、siDESIGN Center (Dharmacon)、およびBIOPREDsi (Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research)を含む複数のコンピュータプログラムを用いて設計した。これらのプログラムから最高のスコアを得たsiRNAの配列を比較し、アルゴリズムならびにヒトとラットとの配列相同性に基づいて選択した(表3参照)。候補配列は、in vitroノックダウンアッセイにより有効性を確認した。
・熱力学的安定性(RISCは、より安定性の低い5’末端を有する鎖に有利である)
・30〜52%のGC含量
・位置的なヌクレオチド選好性:
(C/G)1NNNNNNNN(A/U)10NNNNNNNN(A/U)19、ここで
Nは任意のヌクレオチドである
・推定免疫刺激性モチーフの欠如
・2ヌクレオチドの3’オーバーハング
・転写物中のsiRNAの位置(好ましくはcDNA領域内)
・配列特異性(BLASTを用いてチェック)
・SNPデータベースをチェックすることによる単一のヌクレオチドの変化
hsp47に対するsiNAは、レポーターGFPからの蛍光シグナルの変化を評価することによって、293_HSP47−GFPおよび293_GP46−GFP細胞系におけるその阻害効率について評価した。実験は、例2に記載したとおりに行った。蛍光シグナルは、対照として用いた、スクランブルsiRNA(Ambion)で処置した細胞からの蛍光シグナルに対して正規化した。結果は、試験したhsp47 siNA分子が、両方の細胞系においてhsp47 mRNAを阻害するのに効果的だったことを示す。しかしながら、GP46 mRNAに対するsiNA(2008年のSatoらの論文で公表されたもの)は、293_GP46−GFP細胞系においてのみ有効だった。結果を図26Aおよび26Bに示す。
例14では、レポーター細胞系におけるsiHsp47のノックダウン効率を、蛍光シグナルの変化によって評価した。結果をmRNAレベルで確認するために、内因性のhsp47を標的とするsiRNAを、例13に記載のとおり、Lipofectamine RNAiMAX(Invitrogen)を用い、リバーストランスフェクション法により、ヒトHSC細胞系hTERT細胞にトランスフェクションした。
hsp47 mRNA発現に対する種々のHsp47 siNA分子(siHsp47)の阻害効果を、種々のsiHsp47をトランスフェクションしたhTERT細胞におけるHSP47を測ることにより、タンパク質レベルで確認した。種々のsiHsp47のhTERT細胞へのトランスフェクションは、例13に記載のとおりに行った。トランスフェクションしたhTERT細胞は溶解し、細胞溶解物を遠心分離により清澄化した。清澄化した細胞溶解物中のタンパク質を、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分割した。細胞溶解物中のHSP47タンパク質のレベルを、抗HSP47抗体(Assay Designs)を一次抗体として、HRPと結合したヤギ抗マウスIgG(Millipore)を二次抗体として用い、その後Supersignal West Pico Chemiluminescence kit(Pierce)で検出して決定した。抗アクチン抗体(Abcam)を、タンパク質負荷対照として用いた。結果は、siHsp47−C、siHsp47−2dのみ、または、siHsp47−1とsiHsp47−2dとの組合せで処置した細胞における、Hsp47タンパク質のレベルの顕著な減少を示した。
コラーゲンI発現レベルに対するsiHsp47の効果を決定するために、hsp47に対する種々のsiRNAで処置したhTERT細胞におけるコラーゲンI mRNAレベルを測定した。簡潔に述べると、hTERT細胞に種々のsiHsp47を例13に記載のとおりにトランスフェクションした。細胞を72時間後に溶解し、mRNAをRNeasy mini kitを用い、マニュアル(Qiagen)に従って単離した。コラーゲンI mRNAのレベルは、TaqMan(R)プローブを用いた定量PCRと組み合わせた逆転写により決定した。簡潔に述べると、cDNA合成を、High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(ABI)を用い、メーカーの指示に従って行い、TaqMan Gene Expression Assay(ABI、COL1A1アッセイ)に供した。コラーゲンI mRNAのレベルは、メーカーの指示(ABI)に従って、GAPDH mRNAのレベルに対して正規化した。シグナルは、スクランブルsiNAをトランスフェクションした細胞から得られるシグナルに対して正規化した。結果は、図28に示すとおり、コラーゲンI mRNAレベルが、候補の一部、siHsp47−2、siHsp47−2d、およびこれらとsiHsp47−1との組み合せで処置した細胞において顕著に低下したことを示した。
siHsp47有りまたは無しでトランスフェクションしたhTERT細胞における2種の線維症マーカー、コラーゲンIおよびα平滑筋アクチン(SMA)の発現を視覚化するために、細胞をウサギ抗コラーゲンI抗体(Abcam)およびマウス抗アルファSMA抗体(Sigma)で染色した。Alexa Fluor 594ヤギ抗マウスIgGおよびAlexa Fluor 488ヤギ抗ウサギIgG(Invitrogen(Molecular Probes))を、コラーゲンI(緑)およびアルファSMA(赤)を視覚化する二次抗体として用いた。Hoeschtを、核(青)を視覚化するために用いた。結果は、標的遺伝子の一部のsiRNAによるノックダウンと、コラーゲン/SMA発現との間の相関関係を示す。
HSP47(siHSP47C)のためのsiRNA二重鎖配列は以下に列挙するとおりである。
センス(5’→3’) ggacaggccucuacaacuaTT
アンチセンス(5’→3’) uaguuguagaggccuguccTT
1)肝硬変をDMN注射によって誘発し、次いでsiRNAの代わりに5%グルコースを注射(n=10)
2)VA−Lip−siHSP47C 1.5mg/kg(n=10)
3)VA−Lip−siHSP47C 2.25mg/kg(n=10)
4)VA−Lip−siHSP47C 3.0mg/kg(n=10)
5)シャム(DMNの代わりにPBSを注射。siRNAの代わりに5%グルコースを注射)(n=6)
6)無処置対照(インタクト)(n=6)
VA−Lipは、ビタミンA−リポソーム複合体を指す。
相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドをアニーリングすることにより、二重鎖を生成する。層流フード内で、WFI(注射用水)で希釈することにより、500μMの一本鎖オリゴヌクレオチドの原液を調製する。実際のssRNA濃度は、各々の500μMのssRNAをWFIで1:200に希釈し、Nano Dropを用いてODを測定することにより決定する。手順を3回繰り返し、平均濃度を計算する。次いで、原液を250μMの最終濃度に希釈した。相補的な一本鎖を、85℃に加熱することによりアニーリングし、少なくとも45分にわたって室温に放冷した。二重鎖は、5μlを、20%のポリアクリルアミドゲルおよび染色で試験することにより、完全なアニーリングについて試験した。サンプルを−80℃で保存した。
本明細書の活性なsiRNAの試験は、予測動物モデルで行うことができる。腎線維症のラット糖尿病およびエイジングモデルは、Zucker糖尿病肥満(ZDF)ラット、老齢fa/fa(肥満Zucker)ラット、老齢Sprague-Dawley(SD)ラットおよびGoto Kakizaki(GK)ラットを含む。GKラットは、Wisterラットに由来し、NIDDM(II型糖尿病)の自然発生について選択された近交系である。腎線維症の誘導モデルは、健康な非糖尿病動物に生じる急性間質性線維症のモデルである、恒常的片側性尿管閉塞(UUO)モデルを含み、腎線維症は、閉塞後で数日のうちに発症する。腎線維症の別の誘導モデルは、5/6腎摘出術である。
本明細書の活性なsiRNAの緑内障の処置または予防に関する試験は、例えば、Maeda et al., 2004 Investigative Ophthalmology and visual Science (IOVS), 45:851に記載の、視神経挫滅ラット動物モデルで行う。具体的には、視神経切断のために、麻酔下ラットの眼窩の視神経(ON)を眼窩上アプローチで露出し、髄膜を切断し、篩板から2mmのON内の全ての軸索を、10秒間鉗子で挫滅することにより切断する。
視神経切断のために、麻酔下ラットの眼窩の視神経(ON)を眼窩上アプローチで露出し、髄膜を切断し、篩板から2mmのON内の全ての軸索を、10秒間鉗子で挫滅することにより切断する。
肺虚血/再灌流損傷を、Mizobuchi et al., 2004 J Heart Lung Transplantation, 23およびKazuhiro et al., 2001 Am. J. Respir. Cell Mol Biol, 25:26-34に記載のラット動物モデルにおいて実施する。
健康マウスおよびブレオマイシン処置マウスへのsiRNA−ビタミンAコートソーム(Coatsome)複合体の静脈内注射および気管内投与により、ビタミンAコートソーム製剤化siRNAの、肺および肝臓への送達の実現可能性を試験する。
実験デザイン
マウス:C57 Bl、雄性
開始N(BLM I.P.):40(最初のパイロット群用に6頭、実験用に34頭、予想される25%の死亡率を考慮)
開始N(合計):60頭
試験siRNA:本明細書に開示されるSERPINHI化合物。
(1)肺線維症の誘導および薬物の投与
雄性S−Dラット(8匹/群、8週齢、日本チャールスリバー株式会社)に、0.1mLの生理食塩水に溶解した0.45mgのブレオマイシン(BLM)を、麻酔下で気管内カニューレ挿入(MicroSprayer, Penn-Century, Inc.)により肺に1回投与して、ブレオマイシン肺線維症モデルを作製した。この方法では、一般的に約2週間後に、顕著な線維症が肺に発生する。リポソーム製剤(siRNAの量として1.5mg/kg、体積1ml/kg、すなわち、200gのラットに対して200μl)またはPBS(体積1ml/kg)を、ブレオマイシン投与の2週間後から開始して全部で10回(1日おきに)、尾静脈を介してラットに投与した。ラットは最後の処置後2日目に致死させ、肺組織の組織学的検討を行った(図30参照)。一元配置分散分析とボンフェローニ多重比較検定を用いて、統計的有意差を評価した。
リポソームの組成は、HEDC/S−104/DOPE/コレステロール/PEG−DMPE/diVA−PEG−diVA(20:20:30:25:5:2モル%)であった。siRNAの詳細は以下である:
S鎖:5’−idAB−rG−rA−rG−rA−rC−rA−rC−rA−rU−rG−rG−rG−rU−rG−25rC−25rU−25rA−25rU−25rA−C3−P−3’
GS鎖:5’−mU−rA−mU−rA−mG−rC−25rA−rC−mC−rC−mA−rU−mG−rU−mG−rU−mC−rU−mC−C3−C3−3’
ここで、rXはリボヌクレオチドを表し、mXは、2’−O−メチルリボヌクレオチドを表し、25rXは、2’−5’結合を有するリボヌクレオチドを表し、C3は、1,3−プロパンジオールスペーサーを表し、idABは、逆位1,2−ジデオキシ−D−リボースを表し、Pは、3’末端のリン酸基を表す。3’末端のC3は、支持体に負荷された(support-loaded)1,3−プロパンジオールスペーサーによって導入される。3’末端のリン酸基(P)は、支持体に負荷されたジエチルスルホニル(パイ)スペーサーを用いて導入される。
例22のHSP47リポソームのin vivo活性を、短期肝障害モデル(急速モデル(Quick Model)と呼ぶ)で評価した。このモデルでは、ジメチルニトロソアミン(DMN)などの肝毒性剤での処置によって誘導される短期的な肝障害には、HSP47 mRNAレベルの上昇が伴う。これらの変化を誘導するために、雄性Sprague-Dawleyラットに、DMNを6日間連続して腹腔内注射した。DMN処置期間の終了時に、動物は、個々の動物の体重に基づいて無作為に複数群に分けた。リポソーム試料は、単回IV用量として(0.375または0.75mg/kg、siRNA用量を反映する)、DMNの最後の注射の1時間後に投与した。1日後、肝葉を切除し、HSP47およびGAPDH両方のmRNAレベルを、定量RT−PCR(TaqMan)アッセイによって決定した。HSP47のmRNAレベルは、GAPDHレベルに対して標準化した。図33に示すように、HSP47についての強い、用量依存的なmRNAの低減が、肝臓で検出された。ND−L02−0101の0.75mg/kgの単回投与後、HSP47 mRNAの80%の減少が観察された。0.375mg/kgの低用量においてさえも、40%の顕著なノックダウンが観察された。
Claims (16)
- 薬物担体および二本鎖核酸分子を含む医薬組成物であって、該薬物担体がレチノイドと脂質とを含み、該二本鎖核酸分子が、構造:
5’ (N)x−Z 3’(アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y−z” 5’(センス鎖)
式中、NおよびN’の各々は、非修飾であっても、修飾されていてもよいヌクレオチドであるか、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yの各々は、各々の連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により連結されたオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’の各々は、独立して、存在するか、不在であるが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合的に付着した1〜5個の連続したヌクレオチド、1〜5個の連続した非ヌクレオチド部分、またはその組合せを含み、
z”は存在しても、または不在であってもよいが、存在する場合は、(N’)yの5’末端に共有結合的に付着したキャッピング部分であり、
xおよびyの各々は、独立して18〜40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、および
(N)xは、配列番号1で例示されるヒトhsp47のmRNAコード配列に対するアンチセンス配列を含む、
を含み、脂質が
- 二本鎖核酸分子が、配列番号60および127(SERPINH1_2)、配列番号98および165(SERPINH1_45a)、ならびに配列番号101および168(SERPINH1_51)の配列からなる群から選択されるオリゴヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- レチノイドが、レチノイド−PEG結合体として含まれる、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 薬物担体が、ポリマーミセル、リポソーム、エマルジョン、ミクロスフェア、およびナノスフェアからなる群から選択される形態である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アンチセンス鎖が配列番号127を含み、センス鎖が配列番号60を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アンチセンス鎖が、
(i)2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、1、5、6または7位の少なくとも1つにおける2’-5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着した非ヌクレオチド部分、
(ii)3、5、9、11、13、15、17および19位における2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、7位における2’-5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着した非ヌクレオチド部分、
(iii)1、3、5、9、11、13、15、17および19位における2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH(プロピルホスホ−プロパノール)非ヌクレオチド部分、または
(iv)1、3、5、9、11、13、15、17および19位における2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、7位における2’-5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH(プロピルホスホ−プロパノール)非ヌクレオチド部分、
をさらに含み、センス鎖が、
(i)少なくとも1個の2’−5’−リボヌクレオチドまたは2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着した非ヌクレオチド部分、および5’末端に共有結合的に付着したキャップ部分、
(ii)3’末端の15、16、17、18および19位における5個の連続した2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着した非ヌクレオチド部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基部分、
(iii)3’末端に共有結合的に付着したC3Pi(プロピルホスフェート)非ヌクレオチド部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基部分、
(iv)3’末端の15、16、17、18および19位における5個の連続した2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3Pi(プロピルホスフェート)非ヌクレオチド部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基部分、または
(v)7、13、16、および18位における2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、9位における2’-5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3OH(プロパノール)非ヌクレオチド部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基部分
をさらに含む、請求項5に記載の医薬組成物。 - アンチセンス鎖が、1、3、5、9、11、13、15、17および19位における2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、7位における2’-5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH(プロピルホスホ−プロパノール)非ヌクレオチド部分をさらに含み、センス鎖が、3’末端の15、16、17、18および19位における5個の連続した2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3Pi(プロピルホスフェート)非ヌクレオチド部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基部分をさらに含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- センス鎖が配列番号98を含み、アンチセンス鎖が配列番号165を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- センス鎖が、3’末端またはその近傍の位置における2’-5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着した非ヌクレオチド部分、および5’末端に共有結合的に付着したキャップ部分をさらに含み、アンチセンス鎖が、2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、5、6または7位の少なくとも1つにおける2’−5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着した非ヌクレオチド部分をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- センス鎖が、15、16、17、18および19位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3OH(プロパノール)3’部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分をさらに含み、アンチセンス鎖が、2、4、6、8、11、13、15、17および19位における2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、7位における2’−5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH(プロピルホスホ−プロパノール)部分をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- センス鎖が配列番号101を含み、アンチセンス鎖が配列番号168を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- センス鎖が、
(i)2’−O−メチル修飾ピリミジンリボヌクレオチド、9または10位のうちの1つにおける任意の2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着した非ヌクレオチド部分、および5’末端に共有結合的に付着したキャップ部分、
(ii)4、11、13および17位における2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、9位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3OH(プロパノール)非ヌクレオチド部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分、
(ii)4、11、13および17位における2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3OH(プロパノール)非ヌクレオチド部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分、または
(iv)2、4、11、13および17位における2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3OH(プロパノール)非ヌクレオチド部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分
をさらに含み、アンチセンス鎖が、
(i)2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、5、6または7位の少なくとも1つにおける2’−5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着した非ヌクレオチド部分、または
(ii)1、4、8、11および15位における2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、6位における2’−5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH(プロピルホスホ−プロパノール)部分、
をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。 - センス鎖が、4、11、13および17位における2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、9位における2’−5’−リボヌクレオチド、3’末端に共有結合的に付着したC3OH(プロパノール)非ヌクレオチド部分、および5’末端に共有結合的に付着した逆位無塩基デオキシリボヌクレオチド部分をさらに含み、アンチセンス鎖が、1、4、8、11および15位における2’−O−メチル修飾リボヌクレオチド、6位における2’−5’−リボヌクレオチド、および3’末端に共有結合的に付着したC3Pi−C3OH(プロピルホスホ−プロパノール)部分をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- hsp47に関連する疾患を予防または処置するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 肝臓、肺、腎臓、膵臓、皮膚、心臓、脳、腸、結腸、声帯、咽頭、腹膜、眼、筋肉、骨髄、骨、卵巣、尿管、および子宮を含む組織の線維症、慢性肝障害、原線維形成、肝硬変、非アルコール性脂肪肝炎、腹膜硬化症、糖尿病性腎症、眼瘢痕性類天疱瘡、ならびにがんからなる群から選択される疾患を予防または処置するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 非経口投与される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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