TW201619382A - 用於抑制ｈａｏ１（羥酸氧化酶１（乙醇酸鹽氧化酶））基因表現的組合物及方法 - Google Patents

用於抑制ｈａｏ１（羥酸氧化酶１（乙醇酸鹽氧化酶））基因表現的組合物及方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於靶向HAO1基因之RNAi藥劑，例如雙股RNAi藥劑，以及使用此類RNAi藥劑抑制HAO1表現之方法及治療患有例如PH1之個體之方法。

Description

用於抑制HAO1(羥酸氧化酶1(乙醇酸鹽氧化酶))基因表現的組合物及方法 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2014年10月10日申請之美國臨時申請案第62/062,751號及2015年4月15日申請之美國臨時申請案第62/147,976號以及2015年9月4日申請之美國臨時申請案第62/214,602號之權利，其中每一者以全文引用之方式併入本文中。
序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且其全部內容以引用之方式併入本文中。2015年＿＿＿創建之該ASCII複本之名稱為＿＿＿.txt且大小為＿＿＿位元組。
1型原發性高草酸鹽尿症(PH1)為乙醛酸鹽代謝之常染色體隱性遺傳病。肝乙醛酸鹽去毒由於AGXT基因之突變而減弱，AGXT基因編碼肝過氧化物酶體丙胺酸-乙醛酸鹽轉胺酶(AGT)。AGT1為羥脯胺酸之代謝分解中之最終酶。將中間代謝物乙醛酸鹽轉化成甘胺酸之AGT功能之喪失可引起乙醛酸鹽聚集及還原成乙醇酸鹽，其由酶乙醇酸鹽氧化酶(GO，亦稱為羥酸氧化酶(HAO1))氧化成草酸鹽。
乙醛酸鹽(草酸鹽之關鍵前驅體)之調節在多個細胞位點處發生， 包括粒線體、過氧化體及胞溶質。PH1患者中之過量草酸鹽不能由腎完全排出，引起腎及泌尿道中形成及沈積草酸鈣晶體。腎損傷係由來自草酸鹽之腎小管毒性、腎鈣沉著及由結石引起之腎堵塞之組合引起。超過30%的患者發展成末期腎病(ESRD)。
HAO1基因編碼酶羥酸氧化酶1，亦稱為乙醇酸鹽氧化酶(「GO」)。HAO1蛋白質主要表現於肝中且為對乙醇酸鹽活性最強之2-羥酸氧化酶。
在AGT1基因缺失之PH1之小鼠模型中，尿液草酸鹽含量在HAO1基因缺失時降低。
PH1、AGXT及HAO1描述於以下文獻中：Angel L.Pey,Armando Albert及Eduardo Salido,「Protein Homeostasis Defects of Alanine-Glyoxylate Aminotransferase：New Therapeutic Strategies in Primary Hyperoxaluria Type I,」BioMed Research International，第2013卷，Article ID 687658，第15頁，2013.doi：10.1155/2013/687658；Cochat及Rumsby(2013)NEJM 369：7；Salido等人(2006)PNAS 103：18249；Baker等人(2004)American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology Published 1,2004年10月，第287卷第4期，H1771-H1779DOI：10.1152/ajpheart.00234.2004。
本發明提供組合物，其包含靶向HAO1之RNAi藥劑，例如雙股iRNA藥劑。本發明亦提供使用本發明之組合物抑制HAO1表現及治療HAO1相關病症(例如PH1)之方法。
圖1展示智人HAO1 mRNA之核苷酸序列(SEQ ID NO：1)。
圖2展示小鼠(Mus musculus )HAO1 mRNA之核苷酸序列(SEQ ID NO：2)。
圖3A為原生石蟹獼猴肝細胞中GO(HAO)GalNac-siRNA結合物之活體外篩選之結果的圖。
圖3B為原生食蟹獼猴肝細胞中GO(HAO)GalNac-siRNA結合物之劑量反應曲線之圖。
圖4A為在單次給藥之後，C57B6小鼠中GO(HAO)GalNac-siRNA結合物之活體內評估之結果的圖。
圖4B為在重複給藥之後，C57B6小鼠中GO(HAO)GalNac-siRNA結合物之活體內評估之結果的圖。
圖5A為展示在用GO(HAO)GalNac-siRNA結合物處理之後，AGXT剔除(KO)小鼠中泌尿草酸鹽含量之圖。
圖5B為展示在用GO(HAO)GalNac-siRNA結合物處理之後，AGXT KO小鼠中泌尿乙醇酸鹽含量之圖。
圖6A為展示在AGXT siRNA之單次給藥之後72小時，PH1之大鼠模型中AGXT mRNA含量之圖。
圖6B為展示在用GO(HAO)GalNac-siRNA結合物處理之後72小時，PH1之大鼠模型中泌尿草酸鹽含量之圖。
圖6C為展示在第14天及第21天繼續每週投與AF-011-63102及AD-62994保持49天以及如所示之24小時尿液收集之後，PH1之大鼠模型中泌尿草酸鹽含量之圖。
圖6D為展示大鼠中HAO1阻斷基因表現之持續時間的圖。其展示在最後4次給藥(對應於圖6C中之第28天及第49天)之後一週或四週時的mRNA含量且相對於經PBS處理之大鼠中所發現的含量表示。
圖7展示智人HAO1 mRNA之核苷酸序列(SEQ ID NO：3)之反向補體。
圖8展示小鼠HAO1 mRNA之核苷酸序列(SEQ ID NO：4)之反向補體。
圖9展示食蟹獼猴(Macaca fascicularis )HAO1 mRNA之核苷酸序列(SEQ ID NO：5)。
圖10展示褐鼠(Rattus norvegicus )HAO1 mRNA之核苷酸序列(SEQ ID NO：6)。
圖11展示食蟹獼猴HAO1 mRNA之核苷酸序列(SEQ ID NO：7)之反向補體。
圖12展示褐鼠HAO1 mRNA之核苷酸序列(SEQ ID NO：8)之反向補體。
圖13展示GO GalNAc結合物之活體內篩選。
圖14為展示小鼠中GO-GalNAc結合物之活體內評估的圖。
圖15為展示小鼠中GO-GalNAc結合物之劑量反應評估的圖。
圖16為展示小鼠中GO-GalNAc結合物之劑量反應評估的圖。
圖17為展示小鼠中劑量反應評估的圖。
圖18為展示小鼠中mRNA阻斷基因表現與血清乙醇酸鹽含量之關係的兩條曲線。
圖19為展示大鼠中mRNA阻斷基因表現與血清乙醇酸鹽含量之關係的兩個圖。
圖20為展示原生食蟹獼猴肝細胞中由ALN-65585進行之HAO1 mRNA之劑量依賴性抑制的圖。
圖21為展示小鼠中在用ALN-GO1進行單次給藥處理之後HAO1 mRNA及血清乙醇酸鹽含量之兩個圖。
圖22為展示小鼠中在用ALN-GO1進行單次給藥處理之後HAO1 mRNA沉默之持續時間的圖。
圖23為展示大鼠中在用ALN-GO1進行單次給藥處理之後HAO1 mRNA及血清乙醇酸鹽含量的圖。
圖24為展示在ALN-GO1之單次給藥之後，原發性I型高草酸鹽尿 症之小鼠模型中泌尿草酸鹽及乙醇酸鹽含量的兩個圖。
圖25A為展示在ALN-GO1之單次給藥之後，原發性I型高草酸鹽尿症之大鼠模型中HAO1 mRNA含量的圖。
圖25B為展示在ALN-GO1之單次給藥之後，原發性I型高草酸鹽尿症之大鼠模型中泌尿草酸鹽含量的圖。
圖26為展示在ALN-GO1之重複給藥之後，原發性I型高草酸鹽尿症之大鼠模型中HAO1 mRNA及泌尿草酸鹽含量的兩個圖。
圖27為展示在非人類靈長類動物中，在重複給藥之後HAO1 mRNA及血清乙醇酸鹽含量的兩個圖。
本發明提供組合物，其包含靶向HAO1之RNAi藥劑，例如雙股RNAi藥劑。本發明亦提供使用本發明之組合物抑制HAO1表現及治療HAO1相關病症之方法。
I. 定義
為了使本發明可更易於理解，首先對某些術語進行定義。此外，應注意，不論何時敍述參數之值或值之範圍，意欲值及所述值之範圍內的中間值亦意欲為本發明之一部分。
本文中使用冠詞「一(a及an)」指代該冠詞之一個或一個以上(亦即指至少一個)文法賓語。作為實例，「元素」意謂一個元素或一個以上元素，例如複數條元素。
術語「包括」在本文中用於意謂片語「包括(但不限於)」且可與其互換使用。
除非上下文以其他方式明確指示，否則術語「或」在本文中用於意謂術語「及/或」且可與其互換使用。
如本文中所使用，「HAO1」係指編碼酶羥酸氧化酶1之基因。其他基因名稱包括GO、GOX、GOX1及HAOX1。蛋白質亦稱為乙醇酸 鹽氧化酶及(S)-2-羥酸氧化酶。人類HAO1 mRNA之GenBank寄存編號為NM_017545.2；食蟹獼猴(cynomolgous monkey)(食蟹獼猴(Macaca fascicularis ))HAO1 mRNA為XM_005568381.1；小鼠(Mouse/Musmusculus)HAO1 mRNA為NM_010403.2；大鼠(褐鼠)HAO1 mRNA為XM_006235096.1。
如本文中所使用之術語「HAO1」亦指HAO1基因之天然存在之DNA序列變異體，諸如HAO1基因中之單核苷酸多形現象(SNP)。例示性SNP可見於可自www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP獲得之NCBI dbSNP短基因變異體資料庫中。
如本文中所使用，「目標序列」係指在HAO1基因轉錄期間形成的mRNA分子之核苷酸序列的連續部分，包括作為主要轉錄產物之RNA加工產物的mRNA。
如本文所使用，術語「包含序列之股」係指包含藉由使用標準核苷酸命名法提及之序列描述的核苷酸鏈之寡核苷酸。
「G」、「C」、「A」及「U」通常各自代表分別含有鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤及尿嘧啶作為鹼基之核苷酸。「T」及「dT」在本文中可互換使用且係指其中核鹼基為胸腺嘧啶之去氧核糖核苷酸，例如去氧核糖胸腺嘧啶、2'-脫氧胸苷或胸苷。然而，應理解，術語「核糖核苷酸」或「核苷酸」或「去氧核糖核苷酸」亦可指經修飾之核苷酸，如在下文中進一步詳述，或替代置換部分。熟習此項技術者熟知鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤及尿嘧啶可置換為其他部分而不實質上改變包含攜帶此類置換部分之核苷酸的寡核苷酸的鹼基配對特性。例如(但不限於)包含肌苷作為其鹼基之核苷酸可與含有腺嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶之核苷酸鹼基配對。因此，含有尿嘧啶、鳥嘌呤或腺嘌呤之核苷酸可在本發明之核苷酸序列中經含有例如肌苷之核苷酸置換。包含此類置換部分之序列為本發明之實施例。
如在本文中可互換使用之術語「iRNA」、「RNAi藥劑」、「iRNA藥劑」、「RNA干擾劑」係指含有如本文所定義之術語RNA之藥劑，且其經由RNA誘導沉默複合物(RISC)路徑介導RNA轉錄本之靶向裂解。iRNA經由稱為RNA干擾(RNAi)之過程引導mRNA之序列特異性分解。iRNA調節，例如抑制細胞中HAO1之表現，例如個體(諸如哺乳動物個體)內之細胞。
在一個實施例中，本發明之RNAi藥劑包括與目標RNA序列(例如HAO1目標mRNA序列)相互作用以引導目標RNA之裂解的單股RNA。不希望受理論約束，咸信引入細胞中之長雙股RNA由稱為Dicer之III型核酸內切酶分解成siRNA(Sharp等人(2001)Genes Dev.15：485)。Dicer為核糖核酸酶-III樣酶，其將dsRNA加工成特徵為兩個鹼基3'懸垂物之19-23個鹼基對的短干擾RNA(Bernstein等人，(2001)Nature 409：363)。siRNA接著併入RNA誘導沉默複合物(RISC)中，其中一或多種解螺旋酶展開siRNA雙螺旋體，使互補反義股能夠引導目標識別(Nykanen等人，(2001)Cell 107：309)。當結合於適當目標mRNA時，RISC內之一或多種核酸內切酶裂解目標以誘導沉默(Elbashir等人，(2001)Genes Dev .15：188)。因此，在一個態樣中，本發明係關於細胞內產生之單股RNA(siRNA)且其促進RISC複合物之形成以實現目標基因(亦即HAO1基因)之沉默。因此，術語「siRNA」亦在本文中用於指如上文所描述之RNAi。
在另一實施例中，RNAi藥劑可為引入細胞或生物體中以抑制目標mRNA之單股siRNA。單股RNAi藥劑結合於RISC核酸內切酶Argonaute 2，其又裂解目標mRNA。單股siRNA通常為15-30個核苷酸且經化學修飾。單股siRNAs之設計及測試描述於美國專利第8,101,348號及Lima等人，(2012)Cell 150：883-894中，其中每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。本文中所描述之反義核苷酸序列 之中任一者皆可用作如本文中所述之單股siRNA或藉由Lima等人，(2012)Cell 150；：883-894中所描述之方法進行化學修飾。
在另一實施例中，本發明提供靶向HAO1之單股反義寡核苷酸分子。「單股反義寡核苷酸分子」與目標mRNA(亦即HAO1)內之序列互補。單股反義寡核苷酸分子可藉由與mRNA鹼基配對及以物理方式阻礙轉譯機器來以化學計量方式抑制轉譯，參見Dias,N.等人，(2002)Mol Cancer Ther 1：347-355。或者，單股反義寡核苷酸分子藉由與目標雜交及經由RNaseH裂解事件裂解目標來抑制目標mRNA。單股反義寡核苷酸分子長度可為約10至約30個核苷酸且具有與目標序列互補之序列。舉例而言，單股反義寡核苷酸分子可包含其中至少約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多個連續核苷酸來自本文中所描述之反義核苷酸序列中之任一者的序列，例如表1或2中之任一者中所提供之序列，或結合本文中所描述之目標位點中之任一者。單股反義寡核苷酸分子可包含經修飾之RNA、DNA或其組合。
在另一實施例中，用於本發明之組合物、用途及方法中之「iRNA」為雙股RNA且在本文中稱為「雙股RNAi藥劑」、「雙股RNA(dsRNA)分子」、「dsRNA藥劑」或「dsRNA」。術語「dsRNA」係指具有包含兩個抗平行且實質上互補核酸股之雙螺旋結構的核糖核酸分子之複合物，稱為相對於目標RNA(亦即HAO1基因)具有「有義」及「反義」定向。在本發明之一些實施例中，雙股RNA(dsRNA)經由轉錄後基因沉默機制(在本文中稱為RNA干擾或RNAi)引起目標RNA(例如mRNA)分解。
通常，dsRNA分子之各股之大部分核苷酸為核糖核苷酸，但如本文中詳細描述，每個或兩個股亦可包括一或多個非核糖核苷酸，例如去氧核糖核苷酸及/或經修飾之核苷酸。此外，如本說明書中使用，「RNAi藥劑」可包括具有化學修飾之核糖核苷酸；RNAi藥劑可包括 多個核苷酸處之實質性修飾。此類修飾可包括本文中所揭示或此項技術中已知的所有類型之修飾。出於本說明書及申請專利範圍之目的，任何此類修飾(如siRNA型分子中所使用)皆由「RNAi藥劑」涵蓋。
形成雙螺旋結構之兩個股可為一個較大RNA分子之不同部分，或其可為單獨的RNA分子。當兩個股為一個較大分子之一部分且因此由一個股之3'端與形成雙螺旋結構之各別其他股之5'端之間的核苷酸之不間斷鏈連接時，將連接RNA鏈稱為「髮夾環」。當兩個股由除一個股之3'端與形成雙螺旋結構之各別其他股之5'端之間的核苷酸之不間斷鏈以外的手段共價連接時，將連接結構稱為「連接子」。RNA股可具有相同或不同數目之核苷酸。最大鹼基對數目為dsRNA之最短股中之核苷酸數目減去存在於雙螺旋中之任何懸垂物。除雙螺旋結構以外，RNAi藥劑可包含一或多個核苷酸懸垂物。
在一個實施例中，本發明之RNAi藥劑為24-30個核苷酸之dsRNA，其與目標RNA序列(例如HAO1目標mRNA序列)相互作用以引導目標RNA之裂解。不希望受理論束縛，引入細胞中之長雙股RNA藉由稱為Dicer之III型核酸內切酶分解成siRNA(Sharp等人，Genes Dev.2001,15：485)。Dicer為核糖核酸酶-III樣酶，其將dsRNA加工成特徵為兩個鹼基3'懸垂物之19-23個鹼基對的短干擾RNA(Bernstein等人，(2001)Nature 409：363)。siRNA接著併入RNA誘導沉默複合物(RISC)中，其中一或多種解螺旋酶展開siRNA雙螺旋體，使互補反義股能夠引導目標識別(Nykanen等人，(2001)Cell 107：309)。當結合於適當目標mRNA時，RISC內之一或多種核酸內切酶裂解目標以誘導沉默(Elbashir等人，(2001)Genes Dev.15：188)。
如本文中所使用，「核苷酸懸垂物」係指當RNAi藥劑之一個股之3'端延伸超出另一個股之5'端時，自RNAi藥劑之雙螺旋結構突出之不成對核苷酸，或反之亦然。「鈍」或「鈍端」意謂雙股RNAi藥劑之末 端處不存在不成對核苷酸，亦即不存在核苷酸懸垂物。「鈍端」RNAi藥劑為在其全部長度上皆為雙股之dsRNA，亦即在分子之任一端皆無核苷酸懸垂物。本發明之RNAi藥劑包括在一端具有核苷酸懸垂物(亦即具有一個懸垂物及一個鈍端之藥劑)或在兩端具有核苷酸懸垂物之RNAi藥劑。
術語「反義股」係指雙股RNAi藥劑之股，其包括實質上與目標序列(例如人類HAO1 mRNA)互補之區域。如本文所使用，術語「與編碼HAO1之mRNA之一部分互補的區域」係指反義股上與HAO1 mRNA序列之一部分實質上互補的區域。在互補區與目標序列不完全互補的情況下，錯配最容許發生於末端區域中且若存在，則通常發生於末端區域中，例如5'及/或3'端之6、5、4、3或2個核苷酸內。
如本文中所使用，術語「有義股」係指dsRNA之股，該股包括與反義股之區域實質上互補的區域。
如本文所使用，術語「裂解區域」係指緊鄰裂解位點定位之區域。裂解位點為目標上發生裂解之位點。在一些實施例中，裂解區域包含位於裂解位點之任一端上且與裂解位點緊鄰之三個鹼基。在一些實施例中，裂解區域包含位於裂解位點之任一端上且與裂解位點緊鄰之兩個鹼基。在一些實施例中，裂解位點特定存在於由反義股之核苷酸10及11所結合之位點處，且裂解區域包含核苷酸11、12及13。
如本文中所使用且除非另有指示，否則如熟習此項技術者將理解，術語「互補」當用於相對於第二核苷酸序列描述第一核苷酸序列時，係指包含第一核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸在某些條件下與包含第二核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸雜交且形成雙螺旋結構之能力。此類條件可例如為嚴格條件，其中嚴格條件可包括：400mM NaCl、40mM PIPES pH 6.4、1mM EDTA，50℃或70℃，持續12-16小時，隨後洗滌。可應用其他條件，諸如生物體內部可能遇到的生理 學上相關條件。舉例而言，互補序列足以允許核酸之相關功能發生，例如RNAi。熟習此項技術者將能夠確定最適於根據雜交核苷酸之最用應用測試兩個序列之互補性的條件集合。
當在第一及第二核苷酸序列之全部長度上存在第一核苷酸序列之核苷酸與第二核苷酸序列之核苷酸的鹼基配對時，序列可相對於每一者為「完全互補」。然而，在本文中稱第一序列與第二序列「實質上互補」的情況下，該兩個序列可完全互補，或其可在雜交時形成一或多個，但通常不超過4、3或2個錯配鹼基對，同時保持在與其最終應用最相關的條件下雜交的能力。然而，若兩個寡核苷酸經設計以在雜交時形成一或多個單股懸垂物，則此類懸垂物不應視為關於互補判定之錯配。舉例而言，為達成本文所述之目的，包含一個長度為21個核苷酸之寡核苷酸及另一個長度為23個核苷酸之寡核苷酸的dsRNA，其中較長寡核苷酸包含與較短寡核苷酸完全互補的21個核苷酸之序列，仍可稱為「完全互補」。
如本文中所使用，「互補」序列亦可包括非沃森-克里克鹼基對(non-Watson-Crick base pair)及/或由非天然及經修飾之核苷酸形成的鹼基對或完全由該等鹼基對形成，只要滿足上文關於其雜交能力之要求即可。此類非沃森-克里克鹼基對包括(但不限於)G：U沃伯或胡格斯坦鹼基對(Wobble or Hoogstein base pairing)。
本文中術語「互補」、「完全互補」及「實質上互補」可結合dsRNA之有義股與反義股之間的鹼基匹配，或dsRNA之反義股與目標序列之間的鹼基匹配使用，如根據其使用情形所理解。
如本文中所使用，「與信使RNA(mRNA)之至少一部分實質上互補」的聚核苷酸係指與包括5' UTR、開放閱讀框架(ORF)或3' UTR之相關mRNA(例如編碼HAO1之mRNA)之鄰接部分實質上互補的聚核苷酸。舉例而言，若序列與編碼HAO1之mRNA之非中斷部分實質上互 補，則聚核苷酸與HAO1 mRNA之至少一部分互補。
如本文中所使用之術語「抑制」可與「降低」、「沉默」、「下調」、「抑制」及其他類似術語互換使用，且包括任何程度之抑制。
如本文中所使用之片語「抑制HAO1之表現」包括抑制任何HAO1基因(諸如小鼠HAO1基因、大鼠HAO1基因、猴HAO1基因或人類HAO1基因)以及變異體(例如天然存在之變異體)之表現，或HAO1基因之突變。因此，HAO1基因可為野生型HAO1基因、突變型HAO1基因或轉殖基因型HAO1基因(在遺傳操作細胞之情形下)、細胞之群或生物體。
「抑制HAO1基因之表現」包括任何程度之HAO1基因抑制，例如至少部分抑制HAO1基因之表現，諸如抑制至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%。
可基於與HAO1基因表現相關之任何變數之含量(例如組織中之HAO1 mRNA含量或HAO1蛋白質含量及/或泌尿草酸鹽含量)評估HAO1基因之表現。可藉由此等變數中之一或多者之絕對或相對含量與對照含量相比之降低來評估抑制。對照含量可為在此項技術中使用之任何類型之對照含量，例如給藥前基線含量或由未經處理或用對照物(諸如僅緩衝液對照物或非活性藥劑對照物)處理之類似個體、細胞或樣品測定之含量。
如本文中所使用之片語「使細胞與雙股RNAi藥劑接觸」包括藉由任何可能手段接觸細胞。使細胞與雙股RNAi藥劑接觸包括使活體外細胞與RNAi藥劑接觸或使活體內細胞與RNAi藥劑接觸。接觸可直 接或間接進行。因此，舉例而言，可由進行該方法之個體使RNAi藥劑與細胞生理接觸，或者，可將RNAi藥劑置於允許或引起其隨後與細胞接觸之情形中。
接觸活體外細胞可例如藉由將細胞與RNAi藥劑一起培育來進行。與活體內細胞接觸可例如藉由將RNAi藥劑注射至細胞所位於之組織中或附近來進行，或藉由將RNAi藥劑注射至另一區域、血流或皮下空間，使得藥劑將接著到達待接觸之細胞所位於之組織來進行。舉例而言，RNAi藥劑可含有配位體(例如GalNAc3配位體)及/或與配位體偶合，該配位體將RNAi藥劑引導至相關位點，例如肝。活體外及活體內接觸方法之組合亦為可能的。關於本發明之方法，細胞亦可與RNAi藥劑活體外接觸且接著移植至個體中。
如本文中所使用，「個體」包括人類或非人類動物，較佳為脊椎動物且更佳為哺乳動物。個體可包括轉殖基因生物體。個體最佳為人類，諸如罹患或傾向於發展HAO1相關病症之人類。
如本文中所使用之「患者」或「個體」意欲包括人類或非人類動物，較佳為哺乳動物，例如人類或猴。個體或患者最佳為人類。
如本文中所使用之「HAO1相關病症」意欲包括可藉由抑制HAO1之表現來治療或預防之病症或其可緩解之症狀。實例包括(但不限於)原發性高草酸鹽尿症1(PH1)。
如本文中所使用之「治療有效量」意欲包括當投與患者用於治療HAO1相關疾病時足以實現疾病之治療(例如藉由降低、改善或保持現有疾病或疾病之一或多種症狀)之RNAi藥劑的量。「治療有效量」可視RNAi藥劑、如何投與藥劑、疾病及其嚴重度及病史、年齡、體重、家族病史、基因組成、由HAO1表現介導之病理過程之狀態、先前或伴隨治療之類型、及(若存在)所治療之患者之其他個別特徵而變化。
如本文中所使用之「預防有效量」意欲包括當向未經歷或顯示HAO1相關疾病之症狀，但可能易患該疾病之個體投與時足以預防或改善疾病或該疾病之一或多種症狀之RNAi藥劑的量。改善疾病包括遲緩疾病之病程或降低隨後發展之疾病之嚴重度。「預防有效量」可視RNAi藥劑、如何投與藥劑、疾病風險程度及病史、年齡、體重、家族病史、基因組成、先前或伴隨治療之類型及(若存在)所治療之患者之其他個別特徵而變化。
「治療有效量」或「預防有效量」亦包括在合理的利益/風險比率下產生適用於任何治療之某一所需局部或全身作用之RNAi藥劑的量。本發明之方法中所使用之RNAi藥劑可以足以產生適用於此類治療之合理的利益/風險比率的量投與。
如本文中所使用之術語「樣品」包括自個體分離之類似體液、細胞或組織之集合，以及個體內之體液、細胞或組織。生物體液之實例包括血液、血清及漿膜液、血漿、腦脊髓液、眼液、淋巴、尿液、唾液及其類似物。組織樣品可包括來自組織、器官或局部區域之樣品。舉例而言，樣品可源於特定器官、器官之部分或此等器官內之體液或細胞。在某些實施例中，樣品可源於肝臟(例如完整肝臟或肝臟之某些片段或肝臟中某些類型之細胞，諸如肝細胞)。在一些實施例中，「源於個體之樣品」係指自個體抽取之血液或血漿。在其他實施例中，「源於個體之樣品」係指源於個體之肝組織(或其子組分)。
II. 本發明之dsRNA iRNA藥劑
本文中描述雙股RNAi藥劑，其抑制細胞中HAO1基因之表現，諸如個體(例如哺乳動物，諸如患有HAO1相關病症之人類)內之細胞，及此類雙股RNAi藥劑之用途。
因此，本發明提供能夠抑制活體內目標基因(亦即HAO1基因)之表現的具有化學修飾之雙股RNAi藥劑。
如下文更詳細地描述，在本發明之某些態樣中，基本上所有本發明之iRNA之核苷酸經修飾。在本發明之其他實施例中，所有本發明之iRNA之核苷酸經修飾。本發明之其中「基本上所有核苷酸經修飾」之iRNA大部分但不完全經修飾且可包括不超過5、4、3、2或1個未經修飾之核苷酸。
RNAi藥劑包含有義股及反義股。RNAi藥劑之各股之長度可在12-30個核苷酸範圍內。舉例而言，各股之長度可在14-30個核苷酸、17-30個核苷酸、19-30個核苷酸、25-30個核苷酸、27-30個核苷酸、17-23個核苷酸、17-21個核苷酸、17-19個核苷酸、19-25個核苷酸、19-23個核苷酸、19-21個核苷酸、21-25個核苷酸或21-23個核苷酸之間。
各股之長度可為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。RNAi藥劑之各股可具有相同長度或可具有不同長度。
有義股及反義股通常形成雙螺旋雙股RNA(「dsRNA」)，在本文中亦稱為「RNAi藥劑」。RNAi藥劑之雙螺旋區之長度可為12-30個核苷酸對。舉例而言，雙螺旋區之長度可在14-30個核苷酸對、17-30個核苷酸對、27-30個核苷酸對、17-23個核苷酸對、17-21個核苷酸對、17-19個核苷酸對、19-25個核苷酸對、19-23個核苷酸對、19-21個核苷酸對、21-25個核苷酸對或21-23個核苷酸對之間。在另一實例中，雙螺旋區之長度係選自15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26及27個核苷酸對。
在一個實施例中，RNAi藥劑可在一個或兩個股之3'端、5'端或兩個端處含有一或多個懸垂區域及/或覆蓋基團。懸垂物之長度可為1-6個核苷酸，例如長度為2-6個核苷酸、1-5個核苷酸、2-5個核苷酸、1-4個核苷酸、2-4個核苷酸、1-3個核苷酸、2-3個核苷酸或1-2個核苷 酸。懸垂物可為一個股比另一個股更長之產物，或兩個相同長度之股交錯之產物。懸垂物可與目標mRNA形成錯配，或其可與所靶向之基因序列互補或可為另一序列。第一及第二股亦可接合，例如藉由其他鹼基以形成髮夾，或藉由非鹼基連接子。
在一個實施例中，RNAi藥劑之懸垂區域中之核苷酸可各自獨立地為經修飾或未經修飾之核苷酸，包括(但不限於)在2'經糖修飾，諸如2-F,2'-O-甲基、胸苷(T)、2'-O-甲氧基乙基-5-甲基尿苷(Teo)、2'-O-甲氧基乙基腺苷(Aeo)、2'-O-甲氧基乙基-5-甲基胞啶(m5Ceo)及其任何組合。舉例而言，TT可為任一股上之任一末端之懸垂物序列。懸垂物可與目標mRNA形成錯配，或其可與所靶向之基因序列互補或可為另一序列。
RNAi藥劑之有義股、反義股或兩個股處之5'懸垂物或3'懸垂物可經磷酸化。在一些實施例中，懸垂區域含有兩個核苷酸，其在兩個核苷酸之間具有硫代磷酸酯，其中兩個核苷酸可相同或不同。在一個實施例中，懸垂物存在於有義股、反義股或兩個股之3'端。在一個實施例中，此3'懸垂物存在於反義股中。在一個實施例中，此3'懸垂物存在於有義股中。
RNAi藥劑可僅含有單一懸垂物，其可加強RNAi之干擾活性而不影響其整體穩定性。舉例而言，單股懸垂物可位於有義股之3'末端或反義股之3'末端。RNAi亦可具有鈍端，其位於反義股之5'端(或有義股之3'端)或反之亦然。通常，RNAi之反義股在3'端具有核苷酸懸垂物且5'端為鈍端。儘管不希望受理論約束，反義股之5'端處的不對稱鈍端及反義股之3'端懸垂物有助於引導股負載至RISC過程中。
合成及修飾
本發明特性化之核酸中之任一者(例如RNAi)可藉由此項技術中良好認可之方法合成及/或修飾，諸如「Current protocols in nucleic acid chemistry,」Beaucage,S.L.等人(編)，John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,USA中所描述之方法，其以引用之方式併入本文中。修飾包括例如末端修飾，例如5'端修飾(磷酸化、結合、反向鍵聯)或3'端修飾(結合、DNA核苷酸、反向鍵聯等)；鹼基修飾，例如用穩定化鹼基、去穩定化鹼或與搭配物之擴充抗體庫鹼基配對之鹼基置換，移除鹼基(無鹼基核苷酸)，或共軛鹼基；糖修飾(例如在2'位置或4'位置處)或糖之置換；及/或主鏈修飾，包括磷酸二酯鍵之修飾或置換。適用於本文中所描述之實施例之iRNA化合物之特定實例包括(但不限於)含有經修飾之主鏈或非天然核苷間鍵之RNA。具有經修飾之主鏈之RNA尤其包括主鏈中不具有磷原子者。出於本說明書之目的，且如此項技術中有時提及，核苷內主鏈中不具有磷原子之經修飾之RNA亦可視為寡核苷。在一些實施例中，經修飾之iRNA將在其核苷間主鏈中具有磷原子。
經修飾之RNA主鏈包括例如硫代磷酸酯、對掌性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基磷酸三酯、甲基及其他烷基膦酸酯(包括3'-伸烷基膦酸酯及對掌性膦酸酯)、亞膦酸酯、胺基磷酸酯(包括3'-胺基胺基磷酸酯及胺基烷基胺基磷酸酯)、硫羰基胺基磷酸酯、硫羰基烷基膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯及具有正常3'-5'鍵之硼烷磷酸酯、以上各者之2'-5'連接類似物，及具有顛倒極性之主鏈，其中相鄰核苷單元對為連接之3'-5'至5'-3'或2'-5'至5'-2'。亦包括多種鹽、混合鹽及游離酸形式。
教示以上含磷鍵之製備的代表性美國專利包括(但不限於)美國專利第3,687,808號；第4,469,863號；第4,476,301號；第5,023,243號；第5,177,195號；第5,188,897號；第5,264,423號；第5,276,019號；第5,278,302號；第5,286,717號；第5,321,131號；第5,399,676號；第5,405,939號；第5,453,496號；第5,455,233號；第5,466,677號；第 5,476,925號；第5,519,126號；第5,536,821號；第5,541,316號；第5,550,111號；第5,563,253號；第5,571,799號；第5,587,361號；第5,625,050號；第6,028,188號；第6,124,445號；第6,160,109號；第6,169,170號；第6,172,209號；第6,239,265號；第6,277,603號；第6,326,199號；第6,346,614號；第6,444,423號；第6,531,590號；第6,534,639號；第6,608,035號；第6,683,167號；第6,858,715號；第6,867,294號；第6,878,805號；第7,015,315號；第7,041,816號；第7,273,933號；第7,321,029號；及美國專利RE39464，其中每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
不包括磷原子之經修飾之RNA主鏈具有由短鏈烷基或環烷基核苷間鍵、混合雜原子及烷基或環烷基核苷間鍵，或一或多個短鏈雜原子或雜環核苷間鍵形成之主鏈。此等主鏈包括具有(N-嗎啉基)鍵(部分由核苷之糖部分形成)；矽氧烷主鏈；硫基、亞碸及碸主鏈；甲醯基及硫代甲醯基主鏈；亞甲基甲醯基及硫代甲醯基主鏈；含有烯烴之主鏈；胺基磺酸酯主鏈；亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈；磺酸酯及磺醯胺主鏈；醯胺主鏈；及具有混合N、O、S及CH2 組成部分之其他主鏈。
教示以上寡核苷之製備之代表性美國專利包括(但不限於)美國專利第5,034,506號；第5,166,315號；第5,185,444號；第5,214,134號；第5,216,141號；第5,235,033號；第5,64,562號；第5,264,564號；第5,405,938號；第5,434,257號；第5,466,677號；第5,470,967號；第5,489,677號；第5,541,307號；第5,561,225號；第5,596,086號；第5,602,240號；第5,608,046號；第5,610,289號；第5,618,704號；第5,623,070號；第5,663,312號；第5,633,360號；第5,677,437號；及第5,677,439號，其中每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
在其他實施例中，涵蓋適合的RNA模擬物用於iRNA，其中核苷 酸單元之糖及核苷間鍵(亦即主鏈)皆由新的基團置換。鹼基單元保持與適當核酸目標化合物雜交。一種此類寡聚化合物(已顯示具有極佳雜交特性之RNA模擬物)稱為肽核酸(PNA)。在PNA化合物中，RNA之糖主鏈置換為含有醯胺之主鏈，詳言之胺基乙基甘胺酸主鏈。保留核鹼基且直接或間接結合至主鏈之醯胺部分的氮雜氮原子。教示PNA化合物之製備之代表性美國專利包括(但不限於)美國專利第5,539,082號；第5,714,331號；及第5,719,262號，其中每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。其他適用於本發明之iRNA中之化合物描述於例如Nielsen等人，Science ,1991,254,1497-1500中。
本發明特性化之一些實施例包括具有硫代磷酸酯主鏈之RNA及具有雜原子主鏈之寡核苷，且特定言之上文提及之美國專利第5,489,677號之--CH2 --NH--CH2 --、--CH2 --N(CH3 )--O--CH2 --[稱為亞甲基(甲基亞胺基)或MMI主鏈]、--CH2 --O--N(CH3 )--CH2 --、--CH2 --N(CH3 )--N(CH3 )--CH2 --及--N(CH3 )--CH2 --CH2 --[其中原生磷酸二酯主鏈表示為--O--P--O--CH2 --]，及上文提及之美國專利第5,602,240號之醯胺主鏈。在一些實施例中，本文特性化之RNA具有上文提及之美國專利第5,034,506號之N-嗎啉基主鏈結構。
經修飾之RNA亦可含有一或多個經取代之糖部分。本文特性化之iRNA(例如dsRNA)可在2'位置處包括以下中之一者：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基及炔基可為經取代或未經取代之C1 至C10 烷基或C2 至C10 烯基及炔基。例示性適合的修飾包括O[(CH2 )n O]m CH3 、O(CH2 ).n OCH3 、O(CH2 )n NH2 、O(CH2 )n CH3 、O(CH2 )n ONH2 及O(CH2 )n ON[(CH2 )n CH3 )]2 ，其中n及m為1至約10。在其他實施例中，dsRNA在2'位置處包括以下中之一者：C1 至C10 低碳烷基、經取代之低碳烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3 、 OCN、Cl、Br、CN、CF3 、OCF3 、SOCH3 、SO2 CH3 、ONO2 、NO2 、N3 、NH2 、雜環烷基、雜環烷芳基、胺基烷基胺基、聚烷基胺基、經取代之矽烷基、RNA裂解基團、報導基團、嵌入劑、改良iRNA之藥物動力學特性之基團或改良iRNA之藥效學特性之基團及具有類似特性之其他取代基。在一些實施例中，修飾包括2'-甲氧基乙氧基(2'-O--CH2 CH2 OCH3 ，亦稱為2'-O-(2-甲氧基乙基)或2'-MOE)(Martin等人，Helv.Chim.Acta ,1995,78：486-504)，亦即烷氧基-烷氧基。另一例示性修飾為2'-二甲基胺基氧基乙氧基，亦即O(CH2 )2 ON(CH3 )2 基團，亦稱為2'-DMAOE，如下文中之實例中所描述，及2'-二甲基胺基乙氧基乙氧基(此項技術中亦已知為2'-O-二甲基胺基乙氧基乙基或2'-DMAEOE)，亦即2'-O--CH2 --O--CH2 --N(CH2 )2 。
其他修飾包括2'-甲氧基(2'-OCH3 )、2'-胺基丙氧基(2'-OCH2 CH2 CH2 NH2 )及2'-氟(2'-F)。類似修飾亦可在iRNA之RNA上之其他位置進行，特定言之3'末端核苷酸上之糖該3'位置或在2'-5'連接之dsRNAs中及5'末端核苷酸之5'位置。iRNA亦可具有糖模擬物，諸如環丁基部分置換戊呋喃基糖。教示此類經修飾之糖結構之製備的代表性美國專利包括(但不限於)美國專利第4,981,957號；第5,118,800號；第5,319,080號；第5,359,044號；第5,393,878號；第5,446,137號；第5,466,786號；第5,514,785號；第5,519,134號；第5,567,811號；第5,576,427號；第5,591,722號；第5,597,909號；第5,610,300號；第5,627,053號；第5,639,873號；第5,646,265號；第5,658,873號；第5,670,633號；及第5,700,920號，其中某些為與本申請案共同擁有。前述申請案中之每一者的全部內容以引用之方式併入本文中。
iRNA亦可包括核鹼基(此項技術中通常簡稱為「鹼基」)修飾或取代。如本文中所使用，「未經修飾」或「天然」核鹼基包括嘌呤鹼基腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)，及嘧啶鹼基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)及尿 嘧啶(U)。經修飾之核鹼基包括其他合成及天然核鹼基，諸如去氧胸腺嘧啶(dT)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥基甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-甲基及其他烷基衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-丙基及其他烷基衍生物、2-硫基尿嘧啶、2-硫基胸腺嘧啶及2-硫基胞嘧啶、5-鹵基尿嘧啶及胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶及胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羥基、及其他在8號位經取代之腺嘌呤及鳥嘌呤、5-鹵基(尤其5-溴、5-三氟甲基及其他在5號位經取代之尿嘧啶及胞嘧啶)、7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤、7-去氮雜鳥嘌呤及7-去氮雜腺嘌呤以及3-去氮雜鳥嘌呤及3-去氮雜腺嘌呤。其他核鹼基包括美國專利第3,687,808號中所揭示之核鹼基、Modified Nucleosides in Biochemistry,Biotechnology and Medicine,Herdewijn,P編Wiley-VCH,2008中所揭示之核鹼基；The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering，第858-859頁，Kroschwitz,J.L編，John Wiley & Sons,1990中所揭示之核鹼基、Englisch等人，Angewandte Chemie,國際版，1991,30,613所揭示之核鹼基及Sanghvi,YS.,Chapter 15,dsRNA Research and Applications，第289-302頁，Crooke,S.T.及Lebleu,B.編，CRC Press,1993所揭示之核鹼基。某些此等核鹼基尤其適用於提高本發明特性化之寡聚化合物的結合親和力。此等核鹼基包括在5號位經取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶及在N-2、N-6及0-6號位經取代之嘌呤，包括2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶及5-丙炔基胞嘧啶。已證實5-甲基胞嘧啶取代可使核酸雙螺旋穩定性提高0.6至1.2℃(Sanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.及Lebleu,B.編，dsRNA Research and Applications,CRC Press,Boca Raton,1993，第276-278頁)且為例示性鹼基取代，更尤其與2'-O-甲氧基乙基糖修飾組合時。
教示某些以上提及之經修飾之核鹼基以及其他經修飾之核鹼基之製備的代表性美國專利包括(但不限於)以上提及之美國專利第3,687,808號；第4,845,205號；第5,130,30號；第5,134,066號；第5,175,273號；第5,367,066號；第5,432,272號；第5,457,187號；第5,459,255號；第5,484,908號；第5,502,177號；第5,525,711號；第5,552,540號；第5,587,469號；第5,594,121,5,596,091號；第5,614,617號；第5,681,941號；第5,750,692號；第6,015,886號；第6,147,200號；第6,166,197號；第6,222,025號；第6,235,887號；第6,380,368號；第6,528,640號；第6,639,062號；第6,617,438號；第7,045,610號；第7,427,672號；及第7,495,088號，其中每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
iRNA之RNA亦可經修飾以包括一或多個鎖核酸(LNA)。鎖核酸為具有經修飾之核糖部分之核苷酸，其中核糖部分包含連接2'及4'碳之外橋。此結構將核糖有效「鎖定」為3'-內結構構形。已證實將鎖核酸添加至siRNA中可增加血清中之siRNA穩定性，及降低脫靶作用(Elmen,J.等人，(2005)Nucleic Acids Research 33(1)：439-447；Mook,OR.等人，(2007)Mol Canc Ther 6(3)：833-843；Grunweller,A.等人，(2003)Nucleic Acids Research 31(12)：3185-3193)。
教示鎖核酸核苷酸之製備的代表性美國專利包括(但不限於)以下：美國專利第6,268,490號；第6,670,461號；第6,794,499號；第6,998,484號；第7,053,207號；第7,084,125號；及第7,399,845號，其中每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
RNA分子端之潛在穩定修飾可包括N-(乙醯基胺基己醯基)-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6-NHAc)、N-(己醯基-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6)、N-(乙醯基-4-羥基脯胺醇(Hyp-NHAc)、胸苷-2'-O-去氧胸苷(醚)、N-(胺基己醯基)-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6-胺基)、2-二十二烷醯基-尿苷-3"-磷酸 酯、反向鹼基dT(idT)及其他修飾。此修飾之揭示內容可見於PCT公開案第WO 2011/005861號中。
包含本發明之主結構之經修飾之iRNA
在本發明之某些態樣中，本發明之雙股RNAi藥劑包括如例如2011年11月18日申請之美國臨時申請案第61/561,710號或2012年11月16日申請且公開為WO2013075035 A1之PCT/US2012/065691中所揭示之具有化學修飾之藥劑，其中每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文及臨時申請案第61/561,710號中所示，可藉由將在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之一或多個主結構引入RNAi藥劑之有義股及/或反義股(尤其裂解位點處或其附近)來獲得優良結果。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股及反義股可以其他方式完全經修飾。此等主結構之引入可中斷有義及/或反義股之修飾模式(若存在)。RNAi藥劑可視情況與GalNAc衍生配位體(例如有義股上)結合。所得RNAi藥劑呈現優良基因沉默活性。
更特定言之，意外發現當雙股RNAi藥劑之有義股及反義股經修飾以在RNAi藥劑之至少一個股之裂解位點處或其附近具有在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之一或多個主結構時，RNAi藥劑之基因沉默活性顯著增強。
在一個實施例中，RNAi藥劑為19個核苷酸長度之雙封端鈍物，其中有義股在5'端之位置7、8、9處含有至少一個在三個連續核苷酸上具有三個2'-F修飾之主結構。反義股在5'端之位置11、12、13處含有至少一個在三個連續核苷酸上具有三個2'-O-甲基修飾之主結構。
在另一實施例中，RNAi藥劑為20個核苷酸長度之雙封端鈍物，其中有義股在5'端之位置8、9、10處含有至少一個在三個連續核苷酸上具有三個2'-F修飾之主結構。反義股在5'端之位置11、12、13處含 有至少一個在三個連續核苷酸上具有三個2'-O-甲基修飾之主結構。
在另一實施例中，RNAi藥劑為21個核苷酸長度之雙封端鈍物，其中有義股在5'端之位置9、10、11處含有至少一個在三個連續核苷酸上具有三個2'-F修飾之主結構。反義股在5'端之位置11、12、13處含有至少一個在三個連續核苷酸上具有三個2'-O-甲基修飾之主結構。
在一個實施例中，RNAi藥劑包含一個21核苷酸型有義股及一個23核苷酸型反義股，其中有義股在5'端之位置9、10、11處含有至少一個在三個連續核苷酸上具有三個2'-F修飾之主結構；反義股在5'端之位置11、12、13處含有至少一個在三個連續核苷酸上具有三個2'-O-甲基修飾之主結構，其中RNAi藥劑之一端為鈍端，而另一端包含一個2核苷酸型懸垂物。2核苷酸型懸垂物較佳位於反義股之3'端。當2核苷酸型懸垂物位於反義股之3'端時，末端三個核苷酸之間可存在兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵，其中三個核苷酸中之兩個為懸垂核苷酸，且第三個核苷酸為緊鄰懸垂核苷酸之配對核苷酸。在一個實施例中，RNAi藥劑在有義股之5'端及反義股之5'端額外具有末端三個核苷酸之間的兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵。在一個實施例中，RNAi藥劑之有義股及反義股中之每個核苷酸(包括作為主結構之一部分的核苷酸)為經修飾之核苷酸。在一個實施例中，各殘基獨立地經2'-O-甲基或3'-氟修飾，例如在替代性主結構中。RNAi藥劑視情況進一步包含配位體(較佳為GalNAc3 )。
在一個實施例中，RNAi藥劑包含有義及反義股，其中RNAi藥劑包含長度為至少25且至多29個核苷酸之第一股及長度為至多30個核苷酸之第二股，其在5'端之位置11、12、13處具有至少一個在三個連續核苷酸上具有三個2'-O-甲基修飾之主結構；其中第一股之3'端及第二股之5'端形成鈍端且第二股在其3'端比第一股長1-4個核苷酸，其中雙 螺旋區之長度為至少25個核苷酸，且當將RNAi藥劑引入哺乳動物細胞中時，第二股足以沿第二股長度之至少19個核苷酸與目標mRNA互補以降低目標基因表現，且其中RNAi藥劑之dicer裂解較佳產生包含第二股之3'端之siRNA，藉此降低哺乳動物中目標基因之表現。RNAi藥劑視情況進一步包含配位體。
在一個實施例中，RNAi藥劑之有義股含有至少一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構，其中主結構中之一者位於有義股中之裂解位點處。
在一個實施例中，RNAi藥劑之反義股亦可含有至少一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構，其中主結構中之一者位於反義股中之裂解位點處或其附近。
對於具有長度為17-23個核苷酸之雙螺旋區之RNAi藥劑，反義股之裂解位點通常在離5'端之10、11及12號位置周圍。因此，三個相同修飾之主結構可位於反義股之9、10、11號位置；10、11、12號位置；11、12、13號位置；12、13、14號位置；或13、14、15號位置，該計數自反義股之5'端之第1個核苷酸開始，該計數自反義股之5'端之雙螺旋區內的第1個配對核苷酸開始。反義股中之裂解位點亦可根據5'端之RNAi之雙螺旋區之長度變化。
RNAi藥劑之有義股可在該股之裂解位點處含有至少一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構；且反義股可在該股之裂解位點處或其附近具有至少一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構。當有義股及反義股形成dsRNA雙螺旋時，有義股及反義股可經排列使得有義股上三個核苷酸之一個主結構及反義股上三個核苷酸之一個主結構具有至少一個核苷酸重疊，亦即有義股中主結構之三個核苷酸中之至少一者與反義股中主結構之三個核苷酸中之至少一者形成鹼基對。或者，至少兩個核苷酸可重疊，或所有三個核苷酸可重 疊。
在一個實施例中，RNAi藥劑之有義股可含有一個以上在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構。第一主結構可位於該股之裂解位點處或其附近，且另一主結構可為翼修飾。本文中之術語「翼修飾」係指股之另一部分處之主結構，其與同一個股之裂解位點處或其附近的主結構分離。翼修飾與第一主結構相鄰或由至少一或多個核苷酸分隔。當主結構彼此緊鄰時，主結構之化學性質彼此不同，且當主結構由一或多個核苷酸分隔時，化學性質可相同或不同。可存在兩個或兩個以上翼修飾。舉例來說，當存在兩個翼修飾時，各翼修飾可相對於第一主結構位於一端，該第一主結構位於裂解位點處或其附近或位於主要主結構之任一側上。
與有義股類似，RNAi藥劑之反義股可含有一個以上在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構，其中至少一個主結構位於該股之裂解位點處或其附近。此反義股亦可含有一或多個翼修飾，其以與可存在於有義股上之翼修飾類似的方式排列。
在一個實施例中，RNAi藥劑之有義股或反義股上之翼修飾通常不包括該股之3'端、5'端或兩個端處最先的一個或兩個末端核苷酸。
在另一實施例中，RNAi藥劑之有義股或反義股上之翼修飾通常不包括之股之3'端、5'端或兩個端處雙螺旋區內之最先的一個或兩個配對核苷酸。
當RNAi藥劑之有義股及反義股各自含有至少一個翼修飾時，翼修飾可位於雙螺旋區之同一末端且具有一個、兩個或三個核苷酸之重疊。
當RNAi藥劑之有義股及反義股各自含有至少兩個翼修飾時，有義股及反義股可經排列使得各自來自一個股之兩個修飾位於雙螺旋區之一端上，具有一個、兩個或三個核苷酸之重疊；各自來自一個股之 兩個修飾位於雙螺旋區之另一端上，具有一個、兩個或三個核苷酸之重疊；來自一個股之兩個修飾位於主要主結構之各側上，在雙螺旋區中具有一個、兩個或三個核苷酸之重疊。
在一個實施例中，RNAi藥劑之有義股及反義股中之每個核苷酸(包括作為主結構之一部分的核苷酸)可經修飾。各核苷酸可經相同或不同修飾來修飾，其可包括非連接磷酸氧中的一者或兩者及/或連接磷酸氧中之一或多者之一或多種變化；核糖之組成(例如核糖上2'羥基)之變化；磷酸部分由「去磷」連接子大規模置換；天然存在之鹼基之修飾或置換；及核糖-磷酸主鏈之置換或修飾。
由於核酸為子單元之聚合物，許多修飾存在於核酸內重複之位置，例如鹼基或磷酸部分或磷酸部分之非連接O之修飾。在一些情況下，修飾將存在於核酸中之所有目標位置，但在許多情況下並非如此。作為實例，修飾可僅存在於3'或5'末端位置，可僅存在於末端區域，例如在末端核苷酸上之位置處或在股之最後2、3、4、5或10個核苷酸中。修飾可存在於雙股區域、單股區域或其兩者中。修飾可僅存在於RNA之雙股區域中或可僅存在於RNA之單股區域中。舉例而言，非連接O位置處之硫代磷酸酯修飾可僅存在於一個或兩個末端處，可僅存在於一個末端區域，例如在末端核苷酸上之位置處或在股之最後2、3、4、5或10個核苷酸中，或可存在於雙股及單股區域中，尤其在末端。5'端可經磷酸化。
其可例如增強穩定性、在懸垂物中包括特定鹼基或在單股懸垂物中(例如在5'或3'懸垂物或其兩者中)包括經修飾之核苷酸或核苷酸代替物。舉例而言，可能需要在懸垂物中包括嘌呤核苷酸。在一些實施例中，3'或5'懸垂物中之所有或一些鹼基可經修飾(例如經本文中所描述之修飾)。修飾可包括例如使用此項技術中已知之修飾在核糖之2'位置處進行修飾，例如使用經修飾之去氧核糖核苷酸、2'至去氧-2'- 氟(2'-F)或2'-O-甲基代替核鹼基之核糖，及磷酸基中之修飾，例如硫代磷酸酯修飾。懸垂物無需與目標序列同源。
在一個實施例中，有義股及反義股中之各殘基獨立地經LNA、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-甲基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-去氧、2'-羥基或2'-氟修飾。股可含有一個以上修飾。在一個實施例中，有義股及反義股中之各殘基獨立地經2'-O-甲基或2'-氟修飾。
有義股及反義股上通常存在至少兩個不同修飾。此等兩個修飾可為2'-O-甲基或2'-氟修飾，或其他修飾。
在一個實施例中，Na 及/或Nb 包含交替模式之修飾。如本文所使用之術語「交替主結構」係指具有一或多個修飾之主結構，其中各修飾存在於一個股之交替核苷酸上。交替核苷酸可指每隔一個核苷酸或每隔三個核苷酸，或類似模式。舉例而言，若A、B及C各自表示對核苷酸之一種修飾，則交替主結構可為「ABABABABABAB...」、「AABBAABBAABB...」、「AABAABAABAAB...」、「AAABAAABAAAB...」、「AAABBBAAABBB...」或「ABCABCABCABC...」等。
交替主結構中所含之修飾類型可相同或不同。舉例而言，若A、B、C、D各自表示對核苷酸之一種修飾，則交替圖案，亦即每隔一個核苷酸上之修飾可相同，但有義股或反義股中之每一者可選自交替主結構內之若干修飾可能性，諸如「ABABAB...」、「ACACAC...」、「BDBDBD...」或「CDCDCD...」等。
在一個實施例中，本發明之RNAi藥劑包含有義股上交替主結構之修飾模式相對於反義股上交替主結構之修飾模式偏移。偏移可使得有義股之經修飾之核苷酸基團對應於反義股之經不同修飾之核苷酸基團，且反之亦然。舉例而言，有義股在與dsRNA雙螺旋中之反義股配 對時，有義股中之交替主結構可以股之5'-3'之「ABABAB」為起始，且反義股中之交替主結構可以雙螺旋區內股之5'-3'之「BABABA」為起始。作為另一實例，有義股中之交替主結構可以股之5'-3'之「AABBAABB」為起始且反義股中之交替主結構可以雙螺旋區內股之5'-3'之「BBAABBAA」為起始，使得在有義股與反義股之間存在修飾模式之完全或部分偏移。
在一個實施例中，RNAi藥劑包含2'-O-甲基修飾之交替主結構之模式且有義股上之2'-F修飾最初相對於2'-O-甲基修飾之交替主結構之模式具有偏移，且反義股上之2'-F修飾最初(亦即有義股上經2'-O-甲基修飾之核苷酸)與反義股上之經2'-F修飾之核苷酸鹼基配對，且反之亦然。有義股之1號位置可以2'-F修飾為起始，且反義股之1號位置可以2'-O-甲基修飾為起始。
將一或多個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構引入有義股及/或反義股可中斷有義股及/或反義股中之初始修飾模式。此藉由將三個連續核苷酸上三個相同修飾之一或多個主結構引入有義及/或反義股中而進行之有義及/或反義股之修飾模式之中斷意外地促進對目標基因之基因沉默活性。
在一個實施例中，當將在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構引入任何股中時，緊靠主結構之核苷酸之修飾為與主結構之修飾不同的修飾。舉例而言，序列中含有主結構之部分為「...Na YYYNb ...」，其中「Y」表示在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構之修飾，且「Na 」及「Nb 」表示對緊靠主結構「YYY」之核苷酸之修飾，其與Y之修飾不同，且其中Na 及Nb 可為相同或不同修飾。或者，當存在翼修飾時，可存在或不存在Na 及/或Nb 。
RNAi藥劑可進一步包含至少一個硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷 酸間鍵。硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間鍵修飾可存在於股之任何位置中有義股或反義股或兩個股之任何核苷酸上。舉例來說，核苷酸間鍵修飾可存在於有義股及/或反義股上之每一核苷酸上；各核苷酸間鍵修飾可以交替模式存在於有義股及/或反義股上；或有義股或反義股可以交替模式含有兩個核苷酸間鍵修飾。有義股上之核苷酸間鍵修飾之交替模式可與反義股相同或不同，且有義股上之核苷酸間鍵修飾之交替模式可相對於反義股上之核苷酸間鍵修飾之交替模式具有偏移。
在一個實施例中，RNAi在懸垂區域中包含硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間鍵修飾。舉例而言，懸垂區域可含有兩個核苷酸，其在兩個核苷酸之間具有硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間鍵。亦可使核苷酸間鍵修飾連接懸垂核苷酸與雙螺旋區內之末端配對核苷酸。舉例而言，至少2、3、4個或所有懸垂核苷酸可經由硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間鍵連接，且視情況可存在連接懸垂核苷酸與緊靠懸垂核苷酸之配對核苷酸的其他硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間鍵。舉例來說，末端三個核苷酸之間可存在至少兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵，其中三個核苷酸中之兩個為懸垂核苷酸，且第三個為緊靠懸垂核苷酸之配對核苷酸。此等末端三個核苷酸可位於反義股之3'端、有義股之3'端、反義股之5'端及/或反義股之5'端。
在一個實施例中，2核苷酸型懸垂物位於反義股之3'端，且末端三個核苷酸之間存在兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵，其中三個核苷酸中之兩個為懸垂核苷酸，且第三個核苷酸為緊靠懸垂核苷酸之配對核苷酸。RNAi藥劑可視情況在有義股之5'端及反義股之5'端處的末端三個核苷酸之間額外具有兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
在一個實施例中，RNAi藥劑包含與雙螺旋內目標之錯配或其組合。錯配可存在於懸垂區域或雙螺旋區中。鹼基對可基於其促進分解 或融合之傾向分級(例如基於特定配對之關聯或分解之自由能，最簡單的方法為檢驗個別成對鹼基上之配對，但隨後亦可使用相鄰或類似分析)。在促進分解方面，A：U優於G：C；G：U優於G：C；且I：C優於G：C(I=肌核苷)。錯配，例如非典型或除典型配對以外(如本文中其他地方描述)優於典型(A：T、A：U、G：C)配對；且包括通用鹼基之配對優於典型配對。
在一個實施例中，RNAi藥劑包含反義股之5'端之雙螺旋區域內的最初1、2、3、4或5個鹼基對中之至少一者，其獨立地選自下群：A：U、G：U、I：C及錯配配對，例如非典型或除典型配對以外的配對或包括通用鹼基之配對，以促進雙螺旋之5'端處反義股之分解。
在一個實施例中，反義股中5'端之雙螺旋區內之1號位置處的核苷酸係選自由以下組成之群：A、dA、dU、U及dT。或者，反義股之5'端之雙螺旋區內之最初1、2或3個鹼基對中之至少一者為AU鹼基對。舉例而言，反義股之5'端之雙螺旋區內之第一個鹼基對為AU鹼基對。
在一個實施例中，有義股序列可由式(I)表示：5' np -Na -(XXX)i -Nb -YYY-Nb -(ZZZ)j -Na -nq 3' (I)
其中：i及j各自獨立地為0或1；p及q各自獨立地為0-6；各Na 獨立地表示包含0-25個經修飾之核苷酸之寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb 獨立地表示包含0-10個經修飾之核苷酸之寡核苷酸序列；各np 及nq 獨立地表示懸垂核苷酸；其中Nb 及Y不具有相同修飾；及XXX、YYY及ZZZ各自獨立地表示一個在三個連續核苷酸上具有 三個相同修飾之主結構。YYY較佳為全部經2'-F修飾之核苷酸。
在一個實施例中，Na 及/或Nb 包含交替模式之修飾。
在一個實施例中，YYY主結構存在於有義股之裂解位點處或其附近。舉例而言，當RNAi藥劑具有長度為17-23個核苷酸的雙螺旋區時，YYY主結構可存在於有義股之裂解位點處或其附近(例如可存在於位置6、7、8；7、8、9；8、9、10；9、10、11；10、11、12或11、12、13處)，計數自5'端的第1個核苷酸開始；或計數視情況自5'端在雙螺旋區內之第1對核苷酸處開始。
在一個實施例中，i為1且j為0，或i為0且j為1，或i及j皆為1。有義股因此可由下式表示：5' np -Na -YYY-Nb -ZZZ-Na -nq 3' (Ib)；5' np -Na -XXX-Nb -YYY-Na -nq 3' (Ic)；或5' np -Na -XXX-Nb -YYY-Nb -ZZZ-Na -nq 3' (Id)。
當有義股由式(Ib)表示時，Nb 表示包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。各Na 可獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當有義股表示為(Ic)時，Nb 表示包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。各Na 可獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當有義股表示為式(Id)時，各Nb 獨立地表示包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。Nb 較佳為0、1、2、3、4、5或6。各Na 可獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
X、Y及Z中之每一者可彼此相同或不同。
在其他實施例中，i為0且j為0，且有義股可由下式表示：5' np -Na -YYY-Na -nq 3' (Ia)。
當有義股由式(Ia)表示時，各Na 可獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
在一個實施例中，RNAi之反義股序列可由式(II)表示：5' nq' -Na '-(Z'Z'Z')k -Nb'-Y'Y'Y'-Nb '-(X'X'X')l -N'a -np ' 3' (II)
其中：k及l各自獨立地為0或1；p'及q'各自獨立地為0-6；各Na '獨立地表示包含0-25個經修飾之核苷酸之寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb '獨立地表示包含0-10個經修飾之核苷酸之寡核苷酸序列；各np '及nq '獨立地表示懸垂核苷酸；其中Nb '及Y'不具有相同修飾；及X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'各自獨立地表示一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構。
在一個實施例中，Na '及/或Nb '包含交替模式之修飾。
Y'Y'Y'主結構存在於反義股之裂解位點處或其附近。舉例而言，當RNAi藥劑具有長度為17-23個核苷酸之雙螺旋區時，Y'Y'Y'主結構可存在於反義股之位置9、10、11；10、11、12；11、12、13；12、13、14；或13、14、15處，計數自5'端的第1個核苷酸開始；或計數視情況自5'端在雙螺旋區內之第1對核苷酸處開始。Y'Y'Y'主結構較佳存在於位置11、12、13處。
在一個實施例中，Y'Y'Y'主結構為全部經2'-OMe修飾之核苷酸。
在一個實施例中，k為1且l為0，或k為0且l為1，或k及l皆為1。
反義股因此可由下式表示：5' nq' -Na '-Z'Z'Z'-Nb '-Y'Y'Y'-Na '-np' 3' (IIb)； 5' nq' -Na '-Y'Y'Y'-Nb '-X'X'X'-np' 3' (IIc)；或5' nq' -Na '-Z'Z'Z'-Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-X'X'X'-Na '-np' 3' (IId)。
當反義股由式(IIb)表示時，Nb '表示包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。各Na '獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當反義股表示為(IIc)時，Nb '表示包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。各Na '獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當反義股表示為式(IId)時，各Nb '獨立地表示包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。各Na '獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。Nb 較佳為0、1、2、3、4、5或6。
在其他實施例中，k為0且l為0，且反義股可由下式表示：5' np '-Na '-Y'Y'Y'-Na' -nq' 3' (Ia)。
當反義股表示為式(IIa)時，各Na '獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
X'、Y'及Z'中之每一者可彼此相同或不同。
有義股及反義股之各核苷酸可獨立地經LNA、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-甲基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-羥基或2'-氟修飾。舉例而言，有義股及反義股之各核苷酸獨立地經2'-O-甲基或2'-氟修飾。各X、Y、Z、X'、Y'及Z'尤其可表示2'-O-甲基修飾或2'-氟修飾。
在一個實施例中，當雙螺旋區為21nt時，RNAi藥劑之有義股可含有在該股之9、10及11位置處存在的YYY主結構，計數自5'端的第1個核苷酸開始；或計數視情況自5'端在雙螺旋區內之第1對核苷酸處開始；且Y表示2'-F修飾。有義股可在雙螺旋區之相對端額外含有 XXX主結構或ZZZ主結構作為翼修飾；且XXX及ZZZ各自獨立地表示2'-OMe修飾或2'-F修飾。
在一個實施例中，反義股可含有在該股之位置11、12、13處存在的Y'Y'Y'基元，計數自5'端的第1個核苷酸開始，或計數視情況自5'端在雙螺旋區內之第1對核苷酸處開始；且Y'表示2'-O-甲基修飾。反義股可在雙螺旋區之相對端額外含有X'X'X'主結構或Z'Z'Z'主結構作為翼修飾；且X'X'X'及Z'Z'Z'各自獨立地表示2'-OMe修飾或2'-F修飾。
由上式(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)中之任一者表示的有義股分別與由式(IIa)、(IIb)、(IIc)及(IId)中之任一者表示的反義股形成雙螺旋。
因此，用於本發明方法之RNAi藥劑可包含有義股及反義股，各股具有14至30個核苷酸，RNAi雙螺旋由式(III)表示：有義：5' np -Na -(XXX)i -Nb -YYY-Nb -(ZZZ)j -Na -nq 3'反義：3' np '-Na '-(X'X'X')k -Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-(Z'Z'Z')l -Na '-nq ' 5' (III)
其中：i、j、k及l各自獨立地為0或1；p、p'、q及q'各自獨立地為0-6；各Na 及Na ' 獨立地表示包含0-25個經修飾之核苷酸之寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個不同經修飾之核苷酸；各Nb 及Nb ' 獨立地表示包含0-10個經修飾之核苷酸之寡核苷酸序列；其中各np '、np 、nq '及nq ，其中每一者可存在或可不存在，獨立地表示懸垂核苷酸；及XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'各自獨立地表示一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾的主結構。
在一個實施例中，i為0且j為0；或i為1且j為0；或i為0且j為1；或 i及j皆為0；或i及j皆為1。在另一實施例中，k為0且l為0；或k為1且l為0；k為0且l為1；或k及l皆為0；或k及l皆為1。
形成RNAi雙螺旋之有義股及反義股之例示性組合包括下式：5' np -Na -YYY-Na -nq 3' 3' np '-Na '-Y'Y'Y'-Na 'nq ' 5'(IIIa)
5' np -Na -YYY-Nb -ZZZ-Na -nq 3' 3' np '-Na '-Y'Y'Y'-Nb '-Z'Z'Z'-Na 'nq ' 5'(IIIb)
5' np -Na -XXX-Nb -YYY-Na -nq 3' 3' np '-Na '-X'X'X'-Nb '-Y'Y'Y'-Na '-nq ' 5'(IIIc)
5' np -Na -XXX-Nb -YYY-Nb -ZZZ-Na -nq 3' 3' np '-Na '-X'X'X'-Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-Z'Z'Z'-Na -nq ' 5'(IIId)
當RNAi劑由式(IIIa)表示時，各Na 獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當RNAi劑由式(IIIb)表示時，各Nb 獨立地表示包含1-10、1-7、1-5或1-4個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。各Na 獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當RNAi藥劑表示為式(IIIc)時，各Nb 、Nb '獨立地表示包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。各Na 獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。
當RNAi藥劑表示為式(IIId)時，各Nb 、Nb '獨立地表示包含0-10、0-7、0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序 列。各Na 、Na '獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾之核苷酸的寡核苷酸序列。各Na 、Na '、Nb 及Nb '獨立地包含交替模式之修飾。
式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)中X、Y及Z中之每一者可彼此相同或不同。
當RNAi藥劑由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)表示時，Y核苷酸中之至少一者可與Y'核苷酸中之一者形成鹼基對。或者，Y核苷酸中之至少兩者與相應Y'核苷酸形成鹼基對；或全部三個Y核苷酸皆與相應Y'核苷酸形成鹼基對。
當RNAi藥劑由式(IIIb)或(IIId)表示時，Z核苷酸中之至少一者可與Z'核苷酸中之一者形成鹼基對。或者，Z核苷酸中之至少兩者與相應Z'核苷酸形成鹼基對；或全部三個Z核苷酸皆與相應Z'核苷酸形成鹼基對。
當RNAi藥劑表示為式(IIIc)或(IIId)時，X核苷酸中之至少一者可與X'核苷酸中之一者形成鹼基對。或者，X核苷酸中之至少兩者與相應X'核苷酸形成鹼基對；或全部三個X核苷酸皆與相應X'核苷酸形成鹼基對。
在一個實施例中，Y核苷酸上之修飾與Y'核苷酸上之修飾不同，Z核苷酸上之修飾與Z'核苷酸上之修飾不同及/或X核苷酸上之修飾與X'核苷酸上之修飾不同。
在一個實施例中，當RNAi劑由式(IIId)表示時，Na 修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾。在另一實施例中，當RNAi藥劑由式(IIId)表示時，Na 修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，且np '>0且至少一個np '經由硫代磷酸酯鍵連結至相鄰核苷酸。在另一實施例中，當RNAi藥劑由式(IIId)表示時，Na 修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，np '>0且至少一個np '經由硫代磷酸酯鍵連結至相鄰核苷酸，且有義股結合於一或多個經二價或三價分支鏈連接子連接的GalNAc衍生物。在另一實施例中，當RNAi藥劑由 式(IIId)表示時，Na 修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，np '>0且至少一個np '經硫代磷酸酯鍵連結至相鄰核苷酸，有義股包含至少一個硫代磷酸酯鍵，且有義股結合於一或多個經二價或三價分支鏈連接子連接的GalNAc衍生物。
在一個實施例中，當RNAi藥劑由式(IIIa)表示時，Na 修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，np '>0且至少一個np '經硫代磷酸酯鍵連結至相鄰核苷酸，有義股包含至少一個硫代磷酸酯鍵，且有義股結合於一或多個經二價或三價分支鏈連接子連接的GalNAc。
在一個實施例中，RNAi藥劑為含有至少兩個由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)表示之雙螺旋的多聚體，其中該雙螺旋藉由連接子連接。連接子可為可裂解或不可裂解的。多聚體視情況進一步包含配位體。雙螺旋中之每一者可靶向相同基因或兩個不同基因；或雙螺旋中之每一者可靶向同一基因的兩個不同目標位置。
在一個實施例中，RNAi藥劑為含有三個、四個、五個、六個或六個以上由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)表示之雙螺旋之多聚體，其中雙螺旋藉由連接子連接。連接子可為可裂解或不可裂解的。多聚體視情況進一步包含配位體。雙螺旋中之每一者可靶向相同基因或兩個不同基因；或雙螺旋中之每一者可靶向同一基因的兩個不同目標位置。
在一個實施例中，由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)表示之兩個RNAi劑在5'端彼此連接，且3'端中之一或兩者視情況結合於一個配位體。各試劑可靶向相同基因或兩個不同基因；或各試劑可靶向同一基因的兩個不同目標位置。
許多公開案描述可用於本發明之方法中之多聚RNAi藥劑。此類公開案包括WO2007/091269、美國專利第7858769號、WO2010/141511、WO2007/117686、WO2009/014887及 WO2011/031520，其中每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
含有一或多個碳水化合物部分與RNAi藥劑之結合之RNAi藥劑可使RNAi藥劑之一或多種特性最佳化。在許多情況下，碳水化合物部分將連接至RNAi藥劑之經修飾之子單元。舉例而言，dsRNA藥劑之一或多個核糖核苷酸子單元之核糖可由另一部分置換，例如連接碳水化合物配位體之非碳水化合物(較佳環狀)載體。其中子單元之核糖已經置換之核糖核苷酸子單元在本文中稱為核糖置換修飾子單元(RRMS)。環狀載體可為碳環系統，亦即所有環原子皆為碳原子，或雜環系統，亦即一或多個環原子可為雜原子，例如氮、氧、硫。環狀載體可為單環系統，或可含有兩個或兩個以上環，例如稠合環。環狀載體可為完全飽和環系統，或其可含有一或多個雙鍵。
配位體可經由載體連接至聚核苷酸。載劑包括(i)至少一個「主鏈連接點」，較佳兩個「主鏈連接點」及(ii)至少一個「繫栓連接點」。如本文所使用之「主鏈連接點」係指官能基，例如羥基，或通常可用於且適用於將載體併入主鏈之鍵，例如磷酸根，或經修飾之磷酸根，例如核糖核酸之含硫主鏈。在一些實施例中，「繫栓連接點」(TAP)係指環狀載體之組成環原子，例如碳原子或雜原子(與提供主鏈連接點之原子不同)，其連接所選擇的部分。該部分可為例如碳水化合物，例如單糖、雙糖、三糖、四糖、寡糖及多糖。所選擇的部分視情況藉由介入繫鏈連接至環狀載體。因此，環狀載體將通常包括官能基，例如胺基，或通常提供適用於併入或繫栓另一化學個體之鍵，例如將配位體併入或連接至組成環。
RNAi藥劑可經由載體結合於配位體，其中載體可為環狀基團或非環狀基團；環狀基團較佳係選自吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、二氫咪唑基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、[1,3]二氧戊環、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、喹喏啉基、噠嗪 酮基、四氫呋喃基及十氫萘；非環狀基團較佳係選自絲胺醇主鏈或二乙醇胺主鏈。
在某些特定實施例中，用於本發明之方法中之RNAi藥劑為選自表1及2中之任一者中列舉之藥劑之群的藥劑。在一個實施例中，當藥劑為表1中列舉之藥劑時，藥劑可不含末端dT。
本發明進一步包括雙股RNAi藥劑，其包含表1或2中之任一者中列舉之序列中之任一者，其包含反義股上之5'磷酸或磷酸模擬物(參見例如PCT公開案第2011005860號)。此外，本發明包括雙股RNAi藥劑，其包含表1或2中之任一者中列舉之序列中之任一者，其包括有義股之5'端處之2'-氟基團代替2'-OMe基團。
其他主結構
在某些態樣中，本文中所描述之雙股RNAi藥劑包含有義股及反義股，其中該有義股及反義股包含小於十一、十、九、八、七、六或五個2'-去氧氟。
在某些態樣中，本文中所描述之雙股RNAi藥劑包含有義股及反義股，其中該有義股及反義股包含小於十、九、八、七、六、五、四個硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
在某些態樣中，本文中所描述之雙股RNAi藥劑包含有義股及反義股，其中該有義股及反義股包含小於十個2'-去氧氟及小於六個硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
在某些態樣中，本文中所描述之雙股RNAi藥劑包含有義股及反義股，其中該有義股及反義股包含小於八個2'-去氧氟及小於六個硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
在某些態樣中，本文中所描述之雙股RNAi藥劑包含有義股及反義股，其中該有義股及反義股包含小於九個2'-去氧氟及小於六個硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
配位體
本發明之雙股RNAi藥劑可視情況結合於一或多個配位體。配位體可在3'端、5'端或兩端處連接至有義股、反義股或此兩個股。舉例而言，配位體可結合於有義股。在一些實施例中，配位體結合於有義股之3'端。在一個實施例中，配位體為GalNAc配位體。在一些特定實施例中，配位體為GalNAc3 。配位體經由介入繫鏈直接或間接偶合(較佳以共價方式)。
在一些實施例中，配位體改變其所併入之分子之分佈、靶向或壽命。在一些實施例中，與不存在此類配位體之物質相比，配位體提供增強之對所選擇的目標之親和力，例如分子、細胞或細胞類型、隔室、受體，例如細胞或器官隔室、身體之組織、器官或區域。提供增強之對所選擇的目標之親和力的配位體亦稱為靶向配位體。
一些配位體可具有內飲特性。內飲配位體促進核內體之溶解及/或本發明之組合物或其組分自核內體傳遞至細胞之細胞質。內飲配位體可為多價陰離子性肽或肽模擬物，其展示pH值依賴性細胞膜活性及融合。在一個實施例中，內飲配位體在內體pH值下呈現其活性構形。「活性」構形為其中內飲配位體促進核內體之溶解及/或本發明之組合物或其組分自核內體傳遞至細胞之細胞質的構形。例示性內飲配位體包括GALA肽(Subbarao等人，Biochemistry ,1987,26：2964-2972)、EALA肽(Vogel等人，J.Am.Chem.Soc .,1996,118：1581-1586)及其衍生物(Turk等人，Biochem.Biophys.Acta ,2002,1559：56-68)。在一個實施例中，內飲組分可含有將回應於pH值變化而經歷電荷或質子化之變化的化學基團(例如胺基酸)。內飲組分可直鏈或分支鏈。
配位體可改良傳遞、雜交及特異性特性且亦可改良所得天然或經修飾之寡核糖核苷酸之核酸酶抗性，或包含本文中所描述之單體及/或天然或經修飾之核糖核苷酸之任何組合的聚合分子。
配位體通常可包括治療調節劑，例如用於增強吸收；診斷化合物或報導基團，例如用於監測分佈；交聯劑；及賦予核酸酶抗性之部分。一般實例包括脂質、類固醇、維生素、糖、蛋白質、肽、多元胺及肽模擬物。
配位體可包括天然存在之物質，諸如蛋白質(例如人類血清白蛋白(HSA)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)或球蛋白)；碳水化合物(例如聚葡萄糖、普魯蘭(pullulan)、幾丁質、聚葡萄胺糖、菊糖(inulin)、環糊精或玻尿酸)；或脂質。配位體亦可為重組型或合成分子，諸如合成聚合物，例如合成聚胺基酸、寡核苷酸(例如適體)。聚胺基酸之實例包括聚胺基酸為聚離胺酸(PLL)、聚L-天冬胺酸、聚L-麩胺酸、苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物、二乙烯醚-順丁烯二酸酐共聚物、N-(2-羥基丙基)甲基丙烯醯胺共聚物(HMPA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚胺基甲酸酯、聚(2-乙基丙烯酸)、N-異丙基丙烯醯胺聚合物或聚磷嗪。多元胺之實例包括：聚伸乙基亞胺、聚離胺酸(PLL)、精胺、亞精胺、多元胺、偽肽-多元胺、肽模擬物多元胺、樹枝狀聚合物多元胺、精胺酸、脒、魚精蛋白、陽離子脂質、陽離子卟啉、多元胺之四級鹽或α螺旋肽。
配位體亦可包括靶向基團，例如細胞或組織靶向劑，例如凝集素、糖蛋白、脂質或蛋白質(例如抗體)，其結合於特定細胞類型，諸如腎臟細胞。靶向基團可為促甲狀腺素、促黑素、凝集素、糖蛋白、界面活性劑蛋白質A、黏蛋白碳水化合物、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳糖胺、N-乙醯基-半乳糖胺多價甘露糖、多價海藻糖、糖基化聚胺基酸、多價半乳糖、運鐵蛋白、雙膦酸鹽、聚麩胺酸鹽、聚天冬胺酸、脂質、膽固醇、類固醇、膽酸、葉酸、維生素B12、生物素或RGD肽或RGD肽模擬物或適體。
配位體之其他實例包括染料、嵌入劑(例如吖啶)、交聯劑(例如補骨脂素、絲裂黴素C(mitomycin C))、卟啉(TPPC4、德賽卟啉(texaphyrin)、賽卟啉(Sapphyrin))、多環芳族烴(例如吩嗪、二氫吩嗪)、人工核酸內切酶或螯合劑(例如EDTA)、親脂性分子，例如膽固醇、膽酸、金剛烷乙酸、1-芘丁酸、二氫睪固酮、1,3-雙-O(十六烷基)丙三醇、四異戊二烯基氧基己基、十六烷基丙三醇、冰片(borneol)、薄荷醇、1,3-丙二醇、十七烷基、棕櫚酸、肉豆蔻酸、O3-(油醯基)石膽酸、O3-(油醯基)膽烯酸、二甲氧基三苯甲基或啡噁嗪)及肽結合物(例如觸足肽、Tat肽)、烷基化劑、磷酸酯、胺基、巰基、PEG(例如PEG-40K)、MPEG、[MPEG]2 、聚胺基、烷基、經取代之烷基、放射性標記之標記物、酶、半抗原(例如生物素)、傳遞/吸收促進劑(例如阿司匹林(aspirin)、維生素E、葉酸)、合成核糖核酸酶(例如咪唑、雙咪唑、組織胺、咪唑簇、吖啶-咪唑結合物、四氮雜大環之Eu3+錯合物)、二硝基苯基、HRP或AP。
配位體可為蛋白質，例如糖蛋白；或肽，例如對共配位體具有特異性親和力之分子；或抗體，例如結合於特定細胞類型(諸如癌細胞、內皮細胞或骨骼細胞)之抗體。配位體亦可包括激素及激素受體。其亦可包括非肽物質，諸如脂質、凝集素、碳水化合物、維生素、輔因子、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳糖胺、N-乙醯基-半乳糖胺多價甘露糖、多價海藻糖或適體。配位體可為例如脂多醣、p38 MAP激酶之活化劑或NF-κB之活化劑。
配位體可為例如藥物之物質，其可例如藉由破壞細胞之細胞骨架，例如藉由破壞細胞之微管、微絲及/或中等長絲提高細胞中iRNA藥劑之吸收。藥物可為例如塔克酮(taxon)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、細胞鬆弛素、諾考達唑(nocodazole)、傑普肯立德(japlakinolide)、拉春庫林A(latrunculin A)、毒傘素(phalloidin)、斯文 霍立德A(swinholide A)、引達喏新(indanocine)或美瑟文(myoservin)。
配位體可藉由例如活化發炎反應來增加細胞中寡核苷酸之吸收。將具有此作用之例示性配位體包括腫瘤壞死因子α(TNFalpha)、白細胞介素-1β或γ干擾素。
在一個態樣中，配位體為脂質或基於脂質之分子。此類脂質或基於脂質之分子較佳結合血清蛋白質，例如人類血清白蛋白(HSA)。HSA結合配位體允許將結合物分佈於目標組織，例如身體之非腎臟目標組織。舉例而言，目標組織可為肝臟，包括肝臟之實質細胞。可結合HSA之其他分子亦可用作配位體。舉例而言，可使用萘普生(naproxen)或阿司匹林。脂質或基於脂質之配位體可(a)提高結合物之耐分解性，(b)提高目標細胞或細胞膜中之靶向或傳遞，及/或(c)可用於調節與血清蛋白質(例如HSA)之結合。
基於脂質之配位體可用於調節(例如控制)結合物與目標組織之結合。舉例而言，更牢固結合於HSA之脂質或基於脂質之配位體將不大可能靶向腎臟且因此不大可能自身體清除。較不牢固結合於HSA之脂質或基於脂質之配位體可用於使結合物靶向腎臟。
在一個實施例中，基於脂質之配位體結合HSA。其較佳以足夠親和力結合HSA，使得結合物將較佳分佈於非腎臟組織中。在一個實施例中，親和力使得HSA-配位體結合可逆轉。在另一實施例中，基於脂質之配位體弱或完全不結合HSA，使得結合物將較佳分佈於腎臟中。靶向腎臟細胞之其他部分亦可用於代替基於脂質之配位體或除基於脂質之配位體之外使用。
在另一態樣中，配位體為例如維生素之部分，其藉由例如增生細胞之目標細胞吸收。其尤其適用於治療特徵在於非所需細胞增殖之病症，例如惡性或非惡性類型，例如癌細胞。例示性維生素包括維生素A、E及K。其他例示性維生素包括B族維生素，例如葉酸、B12、 核黃素、生物素、吡哆醛或癌細胞吸收之其他維生素或營養物。亦包括HAS、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)。
在另一態樣中，配位體為細胞滲透劑，較佳為螺旋細胞滲透劑。試劑較佳為兩性的。例示性試劑為肽，諸如tat或觸足肽。若試劑為肽，則其可經修飾，包括肽模擬物、反演體、非肽或偽肽鍵，及使用D-胺基酸。螺旋劑較佳為α-螺旋劑，其較佳具有親脂及疏油相。
配位體可為肽或肽模擬物。肽模擬物(在本文中亦稱為寡肽模擬物)為能夠摺疊成與天然肽類似之經界定三維結構的分子。肽或肽模擬物部分之長度可為約5-50個胺基酸，例如長度為約5、10、15、20、25、30、35、40、45或50個胺基酸。肽或肽模擬物可為例如細胞滲透肽、陽離子肽、兩性肽或疏水性肽(例如主要由Tyr、Trp或Phe組成)。肽部分可為樹枝狀肽、限定肽或交聯肽。在另一替代方案中，肽部分可包括疏水性膜易位序列(MTS)。例示性含有疏水性MTS之肽為具有胺基酸序列AAVALLPAVLLALLAP(SEQ ID NO：9)之RFGF。含有疏水性MTS之RFGF類似物(例如胺基酸序列AALLPVLLAAP(SEQ ID NO：10))亦可為靶向部分。肽部分可為「傳遞」肽，其可攜帶跨越細胞膜之大型極性分子(包括肽、寡核苷酸及蛋白質)。舉例而言，已發現來自HIV Tat蛋白質(GRKKRRQRRRPPQ(SEQ ID NO：11))及果蠅(Drosophila)觸足蛋白質(RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQ ID NO：12))之序列能夠用作傳遞肽。肽或肽模擬物可藉由隨機DNA序列編碼，例如自噬菌體呈現庫或一珠粒-一化合物(OBOC)組合庫鑑別之肽(Lam等人，Nature ,354：82-84,1991)。經由併入之單體單元繫栓至iRNA藥劑之肽或肽模擬物為細胞靶向肽，諸如精胺酸-甘胺酸-天冬胺酸(RGD)-肽或RGD模擬物。肽部分之長度可在約5個胺基酸至約40個胺基酸的範圍內。肽部分可具有結構修飾，諸如以提高穩定性或引導構形特性。可使用下文所描述之結構修飾中之任一者。RGD肽部分可用於靶 向腫瘤細胞，諸如內皮腫瘤細胞或乳癌腫瘤細胞(Zitzmann等人，Cancer Res .,62：5139-43,2002)。RGD肽可促進iRNA藥劑靶向許多其他組織之腫瘤，包括肺、腎臟、脾或肝(Aoki等人，Cancer Gene Therapy 8：783-787,2001)。RGD肽較佳將促進iRNA藥劑靶向腎臟。RGD肽可為直鏈或環狀的，且可經修飾(例如糖基化或甲基化)以促進靶向特定組織。舉例而言，糖基化RGD肽可將iRNA劑傳遞至腫瘤細胞表現αvβ3 (Haubner等人，Jour.Nucl.Med .,42：326-336,2001)。可使用靶向增殖性細胞中富集之標記物的肽。舉例而言，含有RGD之肽及肽模擬物可靶向癌細胞，尤其呈現整合素之細胞。因此，可使用RGD肽，含有RGD之環狀肽、包括D-胺基酸之RGD肽以及合成RGD模擬物。除RGD以外，可使用靶向整合素配位體之其他部分。通常，此類配位體可用於控制增殖性細胞及血管生成。此類型之配位體之一些結合物靶向PECAM-1、VEGF或其他癌症基因，例如本文中所描述之癌症基因。
「細胞滲透肽」能夠滲透細胞，例如微生物細胞，諸如細菌或真菌細胞，或哺乳動物細胞，諸如人類細胞。微生物細胞滲透肽可為例如α-螺旋直鏈肽(例如LL-37或Ceropin P1)、含有二硫鍵之肽(例如α-防禦素、β-防禦素或牛抗菌肽(bactenecin))，或僅含有一個或兩個主要胺基酸之肽(例如PR-39或肽抗生素(indolicidin))。細胞滲透肽亦可包括核定位信號(NLS)。舉例而言，細胞滲透肽可為二分兩性肽(諸如MPG)，其源於HIV-1 gp41之融合肽結構域及SV40大型T抗原之NLS(Simeoni等人，Nucl.Acids Res.31：2717-2724,2003)。
在一個實施例中，靶向肽可為兩性α-螺旋肽。例示性兩性α-螺旋肽包括(但不限於)蛾血素(蛾血素)、洛克托辛(lycotoxins)、帕拉達辛(paradaxins)、蟾蜍苷元(buforin)、CPF、鈴蟾抗菌肽樣肽(BLP)、抗菌肽(cathelicidins)、克拉托辛(ceratotoxins)、柄海鞘肽(S.clava peptides)、八目鰻腸抗菌肽(HFIAP)、爪蟾抗菌肽(magainines)、林蛙抗菌肽-2(brevinins-2)、德瑪普汀(dermaseptins)、蜂毒肽(melittins)、普洛西汀(pleurocidin)、H2 A肽、非洲爪蟾肽(Xenopus peptides)、艾庫尼絲-1(esculentinis-1)及卡厄林(caerins)。許多因素將較佳視為維持螺旋穩定性之完整性。舉例而言，將使用最大數目之螺旋穩定殘基(例如leu、ala或lys)，且將使用最小數目之螺旋不穩定殘基(例如脯胺酸或環狀單體單元)。為考慮覆蓋殘基，例如Gly為例示性N-覆蓋殘基及/或C端醯胺化可用於提供額外H結合以使螺旋穩定。形成殘基與由i±3或i±4位置分離之對置電荷之間的鹽橋可提供穩定性。舉例而言，陽離子殘基(諸如離胺酸、精胺酸、高精胺酸、鳥胺酸或組胺酸)可與陰離子殘基麩胺酸或天冬胺酸形成鹽橋。
肽及肽模擬物配位體包括具有天然存在經修飾之肽的配位體，例如D或L肽；α、β或γ肽；N-甲基肽；氮雜肽；具有一或多個醯胺之肽，亦即由一或多個脲、硫脲、胺基甲酸酯或磺醯基脲鍵置換肽鍵；或環狀肽。
靶向配位體可為任何能夠靶向特異性受體之配位體。實例為：葉酸、GalNAc、半乳糖、甘露糖、甘露糖-6P、糖之叢集，諸如GalNAc叢集、甘露糖叢集、半乳糖叢集，或適體。叢集為兩個或兩個以上糖單元之組合。靶向配位體亦包括整合素受體配位體、趨化細胞素受體配位體、運鐵蛋白、生物素、血清素受體配位體、PSMA、內皮素、GCPII、生長抑素、LDL及HDL配位體。配位體亦可基於核酸，例如適體。適體可未經修飾或具有本文中所揭示之修飾之任何組合。
內體釋放劑包括咪唑、聚或寡咪唑、PEI、肽、膜融合肽、聚羧酸酯、聚陰離子、經掩蔽之寡或聚陽離子或陰離子、縮醛、聚縮醛、縮酮/聚縮酮、原酸酯、具有經掩蔽或未經遮蔽之陽離子或陰離子電 荷之聚合物、具有經掩蔽或未經遮蔽之陽離子或陰離子電荷之樹枝狀聚合物。
PK調節劑表示藥物動力學調節劑。PK調節劑包括親脂體、膽酸、類固醇、磷脂類似物、肽、蛋白質結合劑、PEG、維生素等。例示性PK調節劑包括(但不限於)膽固醇、脂肪酸、膽酸、石膽酸、二烷基甘油酯、二乙醯基甘油酯、磷脂、鞘脂、萘普生、布洛芬(ibuprofen)、維生素E、生物素等。亦已知包含許多硫代磷酸酯鍵之寡核苷酸結合於血清蛋白質，因此主鏈中包含多個硫代磷酸酯鍵之短寡核苷酸(例如具有約5個鹼基、10個鹼基、15個鹼基或20個鹼基之寡核苷酸)亦為本發明之配位體(例如作為PK調節配位體)。
此外，結合血清組分(例如血清蛋白質)之適體亦在本發明中作為PK調節配位體。
本發明涵蓋之其他配位體結合物描述於2004年8月10日申請之美國專利申請案USSN：10/916,185；2004年9月21日申請之USSN：10/946,873；2007年8月3日申請之USSN：10/833,934；2005年4月27日申請之USSN：11/115,989及2007年11月21日申請之USSN：11/944,227中，其出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
當存在兩個或兩個以上配位體時，配位體可皆具有相同特性、皆具有不同特性或一些配位體具有相同特性而其他配位體具有不同特性。舉例而言，配位體可具有靶向特性、具有內飲活性或具有PK調節特性。在一個實施例中，所有配位體皆具有不同特性。
配位體可在許多位置與寡核苷酸偶合，例如3'端、5'端及/或內部位置。在一些實施例中，配位體經由介入繫鏈連接至寡核苷酸，例如本文中所描述之載體。當單體併入生長股中時，配位體或繫栓之配位體可存在於單體上。在一些實施例中，在「前驅體」單體併入生長股中之後，配位體可經由與「前驅體」單體偶合來併入。舉例而言，具 有例如胺基端繫鏈(亦即不具有相關配位體)之單體，例如TAP-(CH2 )n NH2 可併入生長寡核苷酸股中。在後續操作中，亦即在前驅體單體併入股中之後，可接著藉由使配位體之親電子基團與前驅體單體之繫鏈之末端親核性基團偶合來將具有親電子基團(例如五氟苯基酯或醛基團)之配位體連接至前驅體單體。
在另一實例中，可併入具有適用於參與點擊化學方法反應之化學基團的單體，例如疊氮基或炔烴封端繫鏈/連接子。在後續操作中，亦即在將前驅體單體併入股中之後，可藉由將炔烴及疊氮基偶合在一起來將具有互補化學基團(例如炔烴或疊氮基)之配位體連接至前驅體單體。
在一些實施例中，配位體可結合於核酸分子之核鹼基、糖部分或核苷間鍵。與嘌呤核鹼基或其衍生物之結合可在任何位置發生，包括內環及環外原子。在一些實施例中，嘌呤核鹼基之2-、6-、7-或8-位置連接至結合物部分。與嘧啶核鹼基或其衍生物之結合亦可在任何位置發生。在一些實施例中，嘧啶核鹼基之2-、5-及6-位置可經結合物部分取代。與核苷之糖部分之結合可在任何碳原子處發生。可連接至結合物部分之糖部分之實例碳原子包括2'、3'及5'碳原子。1'位置亦可連接至結合物部分，諸如無鹼基殘基中。核苷間鍵亦可具有結合物部分。對於含磷鍵(例如磷酸二酯、硫代磷酸酯、硫代磷酸二酯、磷醯胺酸及其類似物)，結合物部分可直接連接至磷原子或連接至結合於磷原子之O、N或S原子。對於含有胺或含有醯胺之核苷間鍵(例如PNA)，結合物部分可連接至胺或醯胺之氮原子或連接至相鄰碳原子。
GalNAc配位體及連接子
在一些實施例中，靶向HAO1基因之siRNA結合予碳水化合物，例如單糖(諸如GalNAc)、雙糖、三糖、四糖、多糖。在一些實施例 中，siRNA結合於N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)配位體。促進皮下投與後傳遞至肝細胞之功效。碳水化合物(例如N-乙醯基半乳胺糖)與例如siRNA之結合方法已為熟習此項技術者所熟知。實例可見於US8,106,022及WO2014/025805中。
在一些實施例中，靶向HAO1基因之siRNA經由連接子結合於配位體，例如結合於GalNac。舉例而言，配位體可為經由二價或三價分支鏈連接子連接之一或多個GalNAc(N -乙醯基葡糖胺)衍生物。
在一個實施例中，本發明之dsRNA結合於二價及三價分支鏈連接子，包括式(IV)-(VII)中之任一者中所展示之結構： 或 式(VII)；其中：q2A 、q2B 、q3A 、q3B 、q4A 、q4B 、q5A 、q5B 及q5C 在每次出現時獨立地表示0-20且其中重複單元可相同或不同；P2A 、P2B 、P3A 、P3B 、P4A 、P4B 、P5A 、P5B 、P5C 、T2A 、T2B 、T3A 、T3B 、T4A 、T4B 、T4A 、T5B 、T5C 在每次出現時各自獨立地為不存在、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2 、CH2 NH或CH2 O；Q2A 、Q2B 、Q3A 、Q3B 、Q4A 、Q4B 、Q5A 、Q5B 、Q5c 在每次出現時獨立地為不存在、伸烷基、經取代之伸烷基，其中一或多個亞甲基可雜有O、S、S(O)、SO2 、N(RN )、C(R')=C(R")、C≡C或C(O)中之一或多者或由其封端；R2A 、R2B 、R3A 、R3B 、R4A 、R4B 、R5A 、R5B 、R5C 在每次出現時各自獨立地為不存在、NH、O、S、CH2 、C(O)O、C(O)NH、 NHCH(Ra )C(O)、-C(O)-CH(Ra )-NH-、CO、CH=N-O、、、、、或雜環基；L2A 、L2B 、L3A 、L3B 、L4A 、L4B 、L5A 、L5B 及L5C 表示配位體；亦即各自在每次出現時獨立地為單糖(諸如GalNAc)、雙糖、三糖、四糖、寡糖或多糖；及Ra 為H或胺基酸側鏈。
三價結合GalNAc衍生物尤其適用於RNAi藥劑，以用於抑制目標基因之表現，諸如式(VII)之衍生物： 式(VII)，其中L5A 、L5B 及L5C 表示單糖，諸如GalNAc衍生物。
結合GalNAc衍生物之適合的二價及三價分支鏈連接基團之實例包括(但不限於)以下化合物：
其他配位體
在一些實施例中，配位體係選自以下中之一者：
III.本發明之iRNA之傳遞
本發明之iRNA藥劑傳遞至細胞，例如個體(諸如人類個體(例如有需要之個體，諸如患有HAO1相關病症之個體))內之細胞可以許多不同方式實現。舉例而言，傳遞可藉由活體外或活體內使細胞與本發明之iRNA接觸來進行。活體內傳遞亦可藉由向個體投與包含iRNA(例如dsRNA)之組合物直接進行。或者，活體內傳遞可藉由投與一或多種編碼及引導iRNA表現之載體間接進行。此等替代方式在下文中進一步論述。
通常，任何傳遞核酸分子(活體外或活體內)之方法可適用於與本發明之iRNA一起使用(參見例如Akhtar S.及Julian RL.(1992)Trends Cell.Biol .2(5)：139-144及WO94/02595，其以全文引用之方式併入本文中)。對於活體內傳遞，與傳遞iRNA分子有關之考慮因素包括例如 所傳遞之分子之生物穩定性、防止非特異性作用及目標組織中所傳遞之分子之聚集。iRNA之非特異性作用可藉由局部投藥來最小化，例如藉由直接注射或植入組織中或局部投與製劑。向治療部位局部投與使試劑之局部濃度最大，限制試劑暴露於可以其他方式受試劑損傷或可能分解試劑之全身組織，及使待投與之iRNA分子的總劑量較低。若干研究已證實當局部投與iRNA時成功阻斷基因產物之基因表現。舉例而言，藉由在食蟹獼猴中之玻璃體內注射(Tolentino,MJ等人(2004)Retina 24：132-138)及小鼠中之視網膜下注射(Reich,SJ.等人，(2003)Mol.Vis .9：210-216)眼內傳遞VEGF dsRNA皆顯示預防年齡相關之黃斑變性實驗模型中新血管生成。此外，在小鼠中直接瘤內注射dsRNA減少腫瘤體積(Pille,J.等人，(2005)Mol.Ther .11：267-274)且可延長荷瘤小鼠存活時間(Kim,WJ.等人，(2006)Mol.Ther .14：343-350；Li,S.等人，(2007)Mol.Ther .15：515-523)。RNA干擾亦已顯示藉由直接注射成功局部傳遞至CNS(Dorn,G.等人，(2004)Nucleic Acids 32：e49；Tan,PH.等人，(2005)Gene Ther .12：59-66；Makimura,H.等人，(2002)BMC Neurosci .3：18；Shishkina,GT.等人，(2004)Neuroscience 129：521-528；Thakker,ER.等人，(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A .101：17270-17275；Akaneya,Y.等人，(2005)J.Neurophysiol .93：594-602)及藉由鼻內投與傳遞至肺部(Howard,KA.等人，(2006)Mol.Ther .14：476-484；Zhang,X.等人，(2004)J.Biol.Chem .279：10677-10684；Bitko,V.等人，(2005)Nat.Med .11：50-55)。對於全身性投與iRNA治療疾病，RNA可經修飾或使用藥物傳遞系統傳遞；兩種方法皆用於防止活體內內切及外切核酸酶快速分解dsRNA。RNA之修飾或醫藥載劑亦可允許使iRNA組合物靶向目標組織及避免非所需脫靶作用。iRNA分子可藉由與親脂基團(諸如膽固醇)之化學結合來經修飾，以增強細胞吸收及阻止分解。舉例而言，針對結合於親脂性 膽固醇部分之ApoB的iRNA全身性注射至小鼠且在肝臟及空腸中皆導致阻斷apoB mRNA基因表現(Soutschek,J.等人，(2004)Nature 432：173-178)。iRNA結合於適體已顯示在前列腺癌小鼠模型中抑制腫瘤生長及介導腫瘤消退(McNamara,JO.等人，(2006)Nat.Biotechnol .24：1005-1015)。在替代性實施例中，iRNA可使用藥物傳遞系統(諸如奈米粒子、樹枝狀聚合物、聚合物、脂質體或陽離子傳遞系統)傳遞。帶正電陽離子傳遞系統促進iRNA分子(帶負電)之結合以及增強帶負電細胞膜處之相互作用，以允許細胞有效吸收iRNA。陽離子脂質、樹枝狀聚合物或聚合物可結合於iRNA或誘導形成包住iRNA之小泡或微胞(參見例如Kim SH.等人，(2008)Journal of Controlled Release 129(2)：107-116)。形成小泡或微胞進一步防止全身性投與時iRNA分解。製備及投與陽離子-iRNA錯合物之方法完全在熟習此項技術者之能力範圍內(參見例如Sorensen,DR.等人，(2003)J.Mol.Biol 327：761-766；Verma,UN.等人，(2003)Clin.Cancer Res .9：1291-1300；Arnold,AS等人(2007)J.Hypertens .25：197-205，其以全文引用的方式併入本文中)。適用於全身傳遞iRNA之藥物傳遞系統之一些非限制性實例包括DOTAP(Sorensen,DR.等人，(2003)，上文；Verma,UN.等人，(2003)，上文)、寡非他命(Oligofectamine)，「固體核酸脂質粒子」(Zimmermann,TS.等人，(2006)Nature 441：111-114)、心磷脂(Chien,PY.等人，(2005)Cancer Gene Ther .12：321-328；Pal,A.等人，(2005)Int J.Oncol .26：1087-1091)、聚乙二亞胺(Bonnet ME.等人，(2008)Pharm.Res .Aug 16 Epub ahead of print；Aigner,A.(2006)J.Biomed.Biotechnol .71659)、Arg-Gly-Asp(RGD)肽(Liu,S.(2006)Mol.Pharm .3：472-487)及聚醯胺胺(Tomalia,DA.等人，(2007)Biochem.Soc.Trans .35：61-67；Yoo,H.等人，(1999)Pharm.Res .16：1799-1804)。在一些實施例中，iRNA與環糊精形成用於全身投藥之複合物。用於iRNA及環 糊精之投藥及醫藥組合物之方法可見於美國專利第7,427,605號中，其以全文引用的方式併入本文中。
編碼本發明之iRNA之載體
靶向HAO1基因之iRNA可自插入DNA或RNA載體中之轉錄單元表現(參見例如Couture,A等人，TIG .(1996),12：5-10；Skillern,A.等人，國際公開案第WO 00/22113號，Conrad，國際PCT公開案第WO 00/22114號，及Conrad，美國專利第6,054,299號)。視所用特定構築體及目標組織或細胞類型而定，表現可為短暫(約數小時至數週)或持久的(數週至數個月或更長)。此等轉殖基因可作為直鏈構築體、圓形質體或病毒載體形式引入，其可為整合或非整合載體。轉殖基因亦可經建構以允許其作為染色體外質體遺傳(Gassmann等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA (1995)92：1292)。
個別股或iRNA之股可自表現載體上之啟動子轉錄。若兩個各別股待表現以生成例如dsRNA，則兩個各別表現載體可共同引入(例如藉由轉染或感染)至目標細胞中。或者，dsRNA之各個體股可藉由啟動子轉錄，其皆位於同一表現質體上。在一個實施例中，dsRNA表現為由連接子聚核苷酸序列接合之反向重複聚核苷酸，使得dsRNA具有主幹及環結構。
iRNA表現載體通常為DNA質體或病毒載體。與真核細胞相容，較佳與脊椎動物細胞相容之表現載體可用於產生用於如本文中所述之iRNA之表現的重組型構築體。真核細胞表現載體為此項技術中所熟知且獲自許多市售來源。所提供之此類載體通常含有用於所需核酸片段之插入的便利限制位點。iRNA表現載體之傳遞可為全身傳遞，諸如藉由靜脈內或肌肉內投與，藉由向自患者離體種植隨後再引入患者中之目標細胞投與，或藉由允許引入所要目標細胞中的任何其他方式。
iRNA表現質體可以與陽離子脂質載體(例如寡非他命)或基於非陽離子脂質之載體(例如Transit-TKOTM )之複合物形式轉染至目標細胞中。本發明亦涵蓋經一週或一週以上之時段靶向目標RNA之不同區域的iRNA介導之阻斷基因表現的多種脂質轉染。將載體成功引入宿主細胞可使用多種已知方法監測。舉例而言，短暫轉染可使用報導子，諸如螢光標記物，諸如綠色螢光蛋白質(GFP)發信號。可使用向經轉染細胞提供對特定環境因素(例如抗生素及藥物)之抗性(諸如濕黴素B耐藥性)的標記物確保離體穩定轉染細胞。
本文中所描述之方法及組合物可使用之病毒載體系統包括(但不限於)(a)腺病毒載體；(b)反轉錄病毒載體，包括(但不限於)慢病毒載體、莫洛尼鼠類白血病病毒(moloney murine leukemia virus)等；(c)腺相關病毒載體；(d)單純性疱疹病毒載體；(e)SV40載體；(f)多瘤病毒載體；(g)乳頭狀瘤病毒載體；(h)小RNA病毒載體；(i)痘病毒載體，諸如天花(orthopox)，例如牛痘病毒載體或鳥類痘病毒，例如金絲雀痘或家禽痘；及(j)輔助病毒依賴型或裸腺病毒。複製缺陷病毒亦可能有利。不同載體將併入或不併入細胞基因組中。若需要，構築體可包括用於轉染之病毒序列。或者，構築體可併入能夠游離型複製之載體(例如EPV及EBV載體)中。用於重組表現iRNA之構築體一般將需要管理要素(例如啟動子、強化子等)以確保iRNA於目標細胞中表現。下文中進一步描述載體及構築體需考慮之其他態樣。
適用於傳遞iRNA之載體將包括足以在所需目標細胞或組織中表現iRNA之調節元件(啟動子、強化子等)。可選擇調節元件以提供組成性或調節/誘導性表現。
iRNA之表現可例如藉由使用對某些生理學調節劑(例如循環葡萄糖含量或激素)敏感之誘導性調節序列來精確調節(Docherty等人，1994,FASEB J .8：20-24)。此類適於控制細胞或哺乳動物中dsRNA表現 之誘導性表現系統包括例如藉由蛻皮激素、雌激素、孕酮、四環素、二聚化學誘導劑及異丙基-β-D1-硫代半乳糖苷(IPTG)調節。熟習此項技術者將能夠基於iRNA轉殖基因之預期用途選擇適當調節/啟動子序列。
可使用含有編碼iRNA之核酸序列的病毒載體。舉例而言，可使用反轉錄病毒載體(參見Miller等人，Meth.Enzymol .217：581-599(1993))。此等反轉錄病毒載體含有病毒基因組之正確封裝及整合至宿主細胞DNA中必需的組分。編碼iRNA之核酸序列選殖至一或多個載體中，其促進核酸傳遞至患者中。關於反轉錄病毒載體之更多細節可見於例如Boesen等人，Biotherapy 6：291-302(1994)中，其描述使用反轉錄病毒載體將mdrl基因傳遞至造血幹細胞以使幹細胞更耐化學療法。其他說明反轉錄病毒載體於基因療法中之用途的參考文獻為：Clowes等人，J.Clin.Invest .93：644-651(1994)；Kiem等人，Blood 83：1467-1473(1994)；Salmons及Gunzberg,Human Gene Therapy 4：129-141(1993)；以及Grossman及Wilson,Curr.Opin.in Genetics and Devel .3：110-114(1993)。預期使用之慢病毒載體包括，例如美國專利第6,143,520號；第5,665,557號及第5,981,276號中所述之基於HIV之載體，該等文獻以引用的方式併入本文中。
亦涵蓋腺病毒用於本發明之iRNA之傳遞。腺病毒為尤其具有吸引力之媒劑，例如用於將基因傳遞至呼吸道上皮。腺病毒天然感染呼吸道上皮，在呼吸道上皮引起輕度疾病。基於腺病毒之傳遞系統的其他目標為肝臟、中樞神經系統、內皮細胞及肌肉。腺病毒具有能夠感染非分裂細胞之優勢。Kozarsky及Wilson,Current Opinion in Genetics and Development 3：499-503(1993)呈現基於腺病毒之基因療法之綜述。Bout等人，Human Gene Therapy 5：3-10(1994)證明腺病毒載體將基因轉移至恆河猴(rhesus monkey)之呼吸道上皮細胞中之用途。在基 因療法中使用腺病毒之其他情形可見於Rosenfeld等人，Science 252：431-434(1991)；Rosenfeld等人，Cell 68：143-155(1992)；Mastrangeli等人，J.Clin.Invest .91：225-234(1993)；PCT公開案WO94/12649；及Wang等人，Gene Therapy 2：775-783(1995)中。用於表現本發明特性化之iRNA的適合的AV載體、用於構築重組型AV載體之方法及用於將載體傳遞至目標細胞之方法描述於Xia H等人.(2002),Nat.Biotech .20：1006-1010中。
腺相關病毒(AAV)載體亦可用於傳遞本發明之iRNA(Walsh等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.204：289-300(1993)；美國專利第5,436,146號)。在一個實施例中，iRNA可自具有例如U6或H1 RNA啟動子或巨細胞病毒(CMV)啟動子之重組型AAV載體表現為兩個各別互補單股RNA分子。用於表現本發明特性化之dsRNA的適合AAV載體、構築重組型AV載體之方法及將載體傳遞至目標細胞中之方法描述於Samulski R等人，(1987),J.Virol .61：3096-3101；Fisher K J等人，(1996),J.Virol ,70：520-532；Samulski R等人，(1989),J.Virol .63：3822-3826；美國專利第5,252,479號；美國專利第5,139,941號；國際專利申請案第WO 94/13788號；及國際專利申請案第WO 93/24641號中，其全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
另一種適用於傳遞本發明之iRNA之病毒載體為痘病毒，諸如牛痘病毒，例如滅毒牛痘，諸如經修飾之安卡拉病毒(Modified Virus Ankara；MVA)或NYVAC，禽痘，諸如家禽痘或金絲雀痘。
病毒載體之向性可藉由使用來自其他病毒之包膜蛋白或其他表面抗原對載體進行假模式化或藉由按需要取代不同病毒衣殼蛋白來修飾。舉例而言，慢病毒載體可使用來自水泡性口炎病毒(VSV)、狂犬病、埃博拉病毒(Ebola)、莫科拉病毒(Mokola)及其類似物的表面蛋白質假模式化。可藉由工程改造載體以表現不同衣殼蛋白血清型來製備 AAV載體以靶向不同細胞；參見例如Rabinowitz J E等人，(2002),J Virol 76：791-801，其全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
載體之醫藥製劑可包括在可接受稀釋劑中之載體，或可包括嵌入有基因傳遞工具之緩釋基質。或者，若可自重組型細胞(例如反轉錄病毒載體)完整製造全部基因傳遞載體，則醫藥製劑可包括一或多種產生基因傳遞系統之細胞。
IV. 本發明之醫藥組合物
本發明亦包括醫藥組合物及調配物，其包括本發明之iRNA。在一個實施例中，本文中提供含有如本文中所述之iRNA及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。含有iRNA之醫藥組合物適用於治療HAO1相關疾病或病症。此類醫藥組合物基於傳遞模式調配。
包含本發明之RNAi藥劑的醫藥組合物可為例如具有或不具有緩衝液之溶液，或含有醫藥學上可接受之載體的組合物。此類組合物包括例如水性或結晶組合物、脂質調配物、微胞調配物、乳液及基因療法載體。
在本發明之方法中，RNAi藥劑可在溶液中投與。自由RNAi藥劑可在未經緩衝之溶液中，例如在生理食鹽水或水中投與。或者，自由siRNA亦可在適合的緩衝溶液中投與。緩衝溶液可包含乙酸酯、檸檬酸酯、醇溶蛋白、碳酸酯或磷酸酯，或其任何組合。在一個實施例中，緩衝溶液為磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)。可調節含有RNAi藥劑之緩衝溶液之pH值及容積滲透濃度使得其適用於投與個體。
在一些實施例中，緩衝溶液進一步包含用於控制溶液之容積滲透濃度的試劑，使得容積滲透濃度保持在所需值，例如保持在人類血漿之生理值。可添加至緩衝溶液中以控制容積滲透濃度之溶質包括(但不限於)蛋白質、肽、胺基酸、非代謝聚合物、維生素、離子、糖類、代謝物、有機酸、脂質或鹽。在一些實施例中，用於控制溶液之 容積滲透濃度的試劑為鹽。在某些實施例中，用於控制溶液之容積滲透濃度的試劑為氯化鈉或氯化鉀。
本發明之醫藥組合物可以足以抑制HAO1基因之表現的劑量投與。
劑量
通常，本發明之iRNA之適合劑量將在每天每公斤受體體重約0.001至約200.0毫克範圍內，通常在每天每公斤體重約0.1至10mg或1至50mg範圍內。舉例而言，dsRNA可以每單次劑量約0.01mg/kg、約0.05mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約20mg/kg、約30mg/kg、約40mg/kg或約50mg/kg投與。
在另一實施例中，RNAi藥劑，例如dsRNA按以下劑量投與：約0.1至約50mg/kg、約0.25至約50mg/kg、約0.5至約50mg/kg、約0.75至約50mg/kg、約1至約50mg/mg、約1.5至約50mg/kb、約2至約50mg/kg、約2.5至約50mg/kg、約3至約50mg/kg、約3.5至約50mg/kg、約4至約50mg/kg、約4.5至約50mg/kg、約5至約50mg/kg、約7.5至約50mg/kg、約10至約50mg/kg、約15至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約20至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約25至約50mg/kg、約30至約50mg/kg、約35至約50mg/kg、約40至約50mg/kg、約45至約50mg/kg、約0.1至約45mg/kg、約0.25至約45mg/kg、約0.5至約45mg/kg、約0.75至約45mg/kg、約1至約45mg/mg、約1.5至約45mg/kb、約2至約45mg/kg、約2.5至約45mg/kg、約3至約45mg/kg、約3.5至約45mg/kg、約4至約45mg/kg、約4.5至約45mg/kg、約5至約45mg/kg、約7.5至約45mg/kg、約10至約45mg/kg、約15至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約20至約45mg/kg、約25至約45mg/kg、 約25至約45mg/kg、約30至約45mg/kg、約35至約45mg/kg、約40至約45mg/kg、約0.1至約40mg/kg、約0.25至約40mg/kg、約0.5至約40mg/kg、約0.75至約40mg/kg、約1至約40mg/mg、約1.5至約40mg/kb、約2至約40mg/kg、約2.5至約40mg/kg、約3至約40mg/kg、約3.5至約40mg/kg、約4至約40mg/kg、約4.5至約40mg/kg、約5至約40mg/kg、約7.5至約40mg/kg、約10至約40mg/kg、約15至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約20至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約25至約40mg/kg、約30至約40mg/kg、約35至約40mg/kg、約0.1至約30mg/kg、約0.25至約30mg/kg、約0.5至約30mg/kg、約0.75至約30mg/kg、約1至約30mg/mg、約1.5至約30mg/kb、約2至約30mg/kg、約2.5至約30mg/kg、約3至約30mg/kg、約3.5至約30mg/kg、約4至約30mg/kg、約4.5至約30mg/kg、約5至約30mg/kg、約7.5至約30mg/kg、約10至約30mg/kg、約15至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約20至約30mg/kg、約25至約30mg/kg、約0.1至約20mg/kg、約0.25至約20mg/kg、約0.5至約20mg/kg、約0.75至約20mg/kg、約1至約20mg/mg、約1.5至約20mg/kb、約2至約20mg/kg、約2.5至約20mg/kg、約3至約20mg/kg、約3.5至約20mg/kg、約4至約20mg/kg、約4.5至約20mg/kg、約5至約20mg/kg、約7.5至約20mg/kg、約10至約20mg/kg或約15至約20mg/kg。所述值中間之值及範圍亦欲為本發明之一部分。
舉例而言，RNAi藥劑，例如dsRNA可以約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、 5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、31、32、33、34、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或約50mg/kg之劑量投與。所述值中間之值及範圍亦欲為本發明之一部分。
在本發明之某些實施例中，例如當雙股RNAi藥劑包括修飾(例如一或多個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構，包括在藥劑之裂解位點處或其附近的一個此類主結構)、六個硫代磷酸酯鍵及配位體時，此類藥劑按以下劑量投與：約0.01至約0.5mg/kg、約0.01至約0.4mg/kg、約0.01至約0.3mg/kg、約0.01至約0.2mg/kg、約0.01至約0.1mg/kg、約0.01mg/kg至約0.09mg/kg、約0.01mg/kg至約0.08mg/kg、約0.01mg/kg至約0.07mg/kg、約0.01mg/kg至約0.06mg/kg、約0.01mg/kg至約0.05mg/kg、約0.02至約0.5mg/kg、約0.02至約0.4mg/kg、約0.02至約0.3mg/kg、約0.02至約0.2mg/kg、約0.02至約0.1mg/kg、約0.02mg/kg至約0.09mg/kg、約0.02mg/kg至約0.08mg/kg、約0.02mg/kg至約0.07mg/kg、約0.02mg/kg至約0.06mg/kg、約0.02mg/kg至約0.05mg/kg、約0.03至約0.5mg/kg、約0.03至約0.4mg/kg、約0.03至約0.3mg/kg、約0.03至約0.2mg/kg、約0.03至約0.1mg/kg、約0.03mg/kg至約0.09mg/kg、約0.03mg/kg至約0.08mg/kg、約0.03mg/kg至約0.07mg/kg、約0.03mg/kg至約0.06mg/kg、約0.03mg/kg至約0.05mg/kg、約0.04至約0.5mg/kg、約0.04至約0.4mg/kg、約0.04 至約0.3mg/kg、約0.04至約0.2mg/kg、約0.04至約0.1mg/kg、約0.04mg/kg至約0.09mg/kg、約0.04mg/kg至約0.08mg/kg、約0.04mg/kg至約0.07mg/kg、約0.04mg/kg至約0.06mg/kg、約0.05至約0.5mg/kg、約0.05至約0.4mg/kg、約0.05至約0.3mg/kg、約0.05至約0.2mg/kg、約0.05至約0.1mg/kg、約0.05mg/kg至約0.09mg/kg、約0.05mg/kg至約0.08mg/kg或約0.05mg/kg至約0.07mg/kg。先前所述值中間之值及範圍亦欲為本發明之一部分，例如RNAi藥劑可以約0.015mg/kg至約0.45mg/mg之劑量投與個體。
舉例而言，RNAi藥劑，例如醫藥組合物中之RNAi藥劑可按以下劑量投與：約0.01mg/kg、0.0125mg/kg、0.015mg/kg、0.0175mg/kg、0.02mg/kg、0.0225mg/kg、0.025mg/kg、0.0275mg/kg、0.03mg/kg、0.0325mg/kg、0.035mg/kg、0.0375mg/kg、0.04mg/kg、0.0425mg/kg、0.045mg/kg、0.0475mg/kg、0.05mg/kg、0.0525mg/kg、0.055mg/kg、0.0575mg/kg、0.06mg/kg、0.0625mg/kg、0.065mg/kg、0.0675mg/kg、0.07mg/kg、0.0725mg/kg、0.075mg/kg、0.0775mg/kg、0.08mg/kg、0.0825mg/kg、0.085mg/kg、0.0875mg/kg、0.09mg/kg、0.0925mg/kg、0.095mg/kg、0.0975mg/kg、0.1mg/kg、0.125mg/kg、0.15mg/kg、0.175mg/kg、0.2mg/kg、0.225mg/kg、0.25mg/kg、0.275mg/kg、0.3mg/kg、0.325mg/kg、0.35mg/kg、0.375mg/kg、0.4mg/kg、0.425mg/kg、0.45mg/kg、0.475mg/kg或約0.5mg/kg。先前所述值中間之值及範圍亦欲為本發明之一部分。
治療方案
醫藥組合物可每天一次投與，或iRNA可全天以適當間隔分兩次、三次或三次以上子劑量投與或甚至經控制釋放調配物使用連續輸注或傳遞。在此情況下，各子劑量中所含之iRNA必須相應較少以達 到每日總劑量。劑量單元亦可複合以經若干天傳遞，例如使用經若干天提供iRNA持續釋放之習知持續釋放調配物。持續釋放型調配物在此項技術中已熟知且尤其適用於遞送藥劑於特定位點，諸如可與本發明之藥劑一起使用的藥劑。在此實施例中，劑量單位含有相應的多個日劑量。
在其他實施例中，醫藥組合物之單次給藥可為持久的，以在不超過3天、4天或5天之間隔或不超過1週、2週、3週或4週之間隔投與後續劑量。在本發明之一些實施例中，每週一次投與本發明之醫藥組合物之單次劑量。在本發明之其他實施例中，每兩個月一次投與本發明之醫藥組合物之單次劑量。
通常熟習此項技術者將瞭解某些因素可能影響有效治療個體之劑量及時間安排，包括(但不限於)疾病或病症之嚴重程度、先前治療、個體之一般健康狀況及/或年齡及存在之其他疾病。此外，使用治療有效量之組合物治療個體可包括單次治療或一系列治療。由本發明涵蓋之個別iRNA之有效劑量及活體內半衰期之評估可使用習知方法進行。
由本發明涵蓋之個別iRNA之有效劑量及活體內半衰期之評估亦可使用適合的動物模型基於活體內測試來進行。舉例而言，小鼠遺傳學之發展已產生許多用於多種人類疾病(諸如與HAO1之表現相關的病症)之研究的小鼠模型。此類模型可用於iRNA之活體內測試，以及用於測定治療有效劑量。適合的小鼠模型為此項技術中已知且包括例如本文中所描述之動物模型。
投藥方法
本發明之醫藥組合物可視需要局部或全身治療以及待治療區域而定以多種方式投與。投藥可為表面(例如藉由皮膚貼)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由噴霧器)、氣管內、鼻內、表 皮及經皮、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；皮下，例如經由植入裝置；或顱內，例如藉由實質內、鞘內或室內投與。
iRNA可以靶向特定組織(諸如肝)之方式傳遞。
調配物
本發明之醫藥組合物包括(但不限於)溶液、乳液及含有脂質體之調配物。此等組合物可由多種組分產生，包括(但不限於)預成型液體、自身乳化固體及自身乳化半固體。
本發明之醫藥調配物(其宜以單位劑型呈現)可根據醫藥學工業中熟知的習知技術製備。此類技術包括使活性成分與醫藥載劑或賦形劑締合之步驟。通常，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密締合且隨後必要時使產物成形來製備調配物。
本發明之組合物可調配成許多可能劑型中之任一者，諸如(但不限於)錠劑、膠囊、凝膠膠囊、液體糊漿、軟凝膠、栓劑及灌腸劑。本發明之組合物亦可調配呈於水性、非水性或混合介質中之懸浮液。水性懸浮液可進一步含有提高懸浮液黏度之物質，包括例如羧基甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/或聚葡萄糖。懸浮液亦可含有穩定劑。
本發明之組合物可經調配用於口服投藥、非經腸、實質內(至大腦中)、鞘內、室內或肝內投藥及/或局部投藥。
用於口服投藥之組合物及調配物包括粉末或顆粒、微粒、奈米粒子、水或非水性介質中之懸浮液或溶液、膠囊、凝膠膠囊、藥囊、錠劑或微型錠劑。可能需要增稠劑、調味劑、稀釋劑、乳化劑、分散助劑或黏合劑。在一些實施例中，經口調配物為本發明特性化之dsRNA與一或多種穿透增強界面活性劑及螯合劑結合投與的調配物。適合的界面活性劑包括脂肪酸及/或其酯或鹽、膽酸及/或其鹽。適合的膽酸/鹽包括鵝膽酸(CDCA)及熊去氧鵝去氧膽酸(UDCA)、膽酸、 去氫膽酸、去氧膽酸、穀胺膽酸、甘胺膽酸、甘胺去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛磺-24,25-二氫-夫西地酸鈉及甘胺二氫夫西地酸鈉。適合的脂肪酸包括二十碳四烯酸、十一烷酸、油酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、二癸酸、三癸酸、單油酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼或單甘油酸酯、二甘油酸酯或其醫藥學上可接受之鹽(例如鈉)。在一些實施例中，使用穿透增強劑之組合，例如脂肪酸/鹽與膽酸/鹽之組合。一種例示性組合為月桂酸、癸酸及UDCA之鈉鹽。其他穿透增強劑包括聚氧化乙烯-9-月桂基醚、聚氧化乙烯-20-鯨蠟基醚。本發明特性化之DsRNA可以包括噴霧乾燥之粒子的顆粒形式或複合形成微米或奈米粒子之顆粒形式經口傳遞。DsRNA複合劑包括聚胺基酸；聚亞胺；聚丙烯酸酯；聚烷基丙烯酸酯、聚氧雜環丁烷、聚烷基氰基丙烯酸酯；陽離子化明膠、白蛋白、澱粉、丙烯酸酯、聚乙二醇(PEG)及澱粉；聚烷基氰基丙烯酸酯；DEAE衍生之聚亞胺、短梗黴多糖、纖維素及澱粉。適合複合劑包括聚葡萄胺糖、N-三甲基聚葡萄胺糖、聚-L-離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚精胺、魚精蛋白、聚乙烯吡啶、聚硫代二乙基胺基甲基乙烯P(TDAE)、聚胺基苯乙烯(例如對胺基)、聚(甲基氰基丙烯酸酯)、聚(乙基氰基丙烯酸酯)、聚(丁基氰基丙烯酸酯)、聚(異丁基氰基丙烯酸酯)、聚(異己基氰基丙烯酸酯)、DEAE-甲基丙烯酸脂、DEAE-己基丙烯酸酯、DEAE-丙烯醯胺、DEAE-白蛋白及DEAE-聚葡萄糖、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸己酯、聚(D,L-乳酸)、聚(DL-乳酸)-共-乙醇酸(PLGA)、海藻酸鹽及聚乙二醇(PEG)。dsRNA之經口調配物及其製備詳細描述於美國專利6,887,906、美國公開案第20030027780號及美國專利第6,747,014號，其各自以引用的方式併入本文中。
用於非經腸、實質內(至大腦中)、鞘內、室內或肝內投與之組合物及調配物可包括無菌水溶液，其亦可含有緩衝劑、稀釋劑及其他適合的添加劑，諸如(但不限於)穿透增強劑、載劑化合物及其他醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
用於表面投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉末。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基劑、增稠劑及其類似物可為必需或合需要的。經塗佈之避孕套、手套及其類似物亦可適用。適合的表面調配物包括本發明特性化之iRNA與表面傳遞劑(諸如脂質、脂質體、脂肪酸、脂肪酸酯、類固醇、螯合劑及界面活性劑)混雜者。適合的脂質及脂質體包括中性(例如二油醯基磷脂醯DOPE乙醇胺、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼DMPC、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼)、陰離子型(例如二肉豆蔻醯基磷脂醯丙三醇DMPG)及陽離子型(例如二油醯基四甲基胺基丙基DOTAP及二油醯基磷脂醯乙醇胺DOTMA)。本發明特性化之iRNA可囊封於脂質體內或可在其上形成複合物(尤其對陽離子脂質體)。或者，iRNA可與脂質，尤其陽離子脂質複合。適合脂肪酸及酯包括(但不限於)二十碳四烯酸、油酸、二十烷酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、二癸酸酯、三癸酸酯、單油酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼或C1-20 烷基酯(例如異丙基肉豆蔻酸酯IPM)、單甘油酸酯、二甘油酸酯或其醫藥學上可接受之鹽。局部調配物詳細描述於美國專利第6,747,014號中，其以引用的方式併入本文中。
包含膜性分子總成之iRNA調配物
用於本發明之組合物及方法中之iRNA可經調配用於在膜性分子總成，例如脂質體或微胞中傳遞。如本文所使用，術語「脂質體」係 指由以至少一個雙層(例如一個雙層或複數個雙層)形式排列之兩性脂質組成的囊泡。脂質體包括單層及多層微脂粒，其具有由親脂物質及水性內部物質形成之膜。水性部分含有iRNA組合物。親脂物質分離水性內部物質與水性外部物質，該水性外部物質通常不包括iRNA組合物，但在一些實例中其可包括iRNA組合物。脂質體適用於將活性成分轉移及傳遞至作用位點。因為脂質膜在結構上與生物膜類似，因此當脂質體施用於組織時，脂質雙層與細胞膜之雙層融合。隨著脂質體及細胞之合併發展，包括iRNA之內部水性內含物傳遞至細胞中，iRNA在細胞中可特異性結合於目標RNA且可介導RNAi。在一些情況下，亦特異性靶向脂質體，例如以將iRNA引導至特定細胞類型。
含有RNAi藥劑之脂質體可藉由多種方法製備。在一個實例中，脂質體之脂質組分溶解於清潔劑中使得由脂質組分形成微胞。舉例而言，脂質組分可為兩性陽離子脂質或脂質結合物。清潔劑可具有高臨界微胞濃度且可為非離子性。例示性清潔劑包括膽酸鹽、CHAPS、辛基葡糖苷、去氧膽酸鹽及十二醯基肌胺酸。接著將RNAi藥劑製劑添加至包括脂質組分之微胞中。脂質上之陽離子基團與RNAi藥劑相互作用且在RNAi藥劑周圍縮合以形成脂質體。在縮合之後，移除清潔劑，例如藉由透析，以產生RNAi藥劑之脂質製劑。
若需要，可在縮合反應期間添加幫助縮合之載體化合物，例如藉由受控添加。舉例而言，載體化合物可為除核酸以外的聚合物(例如精胺或亞精胺)。亦可調節pH值以促進縮合。
用於產生穩定聚核苷酸傳遞媒劑(其合併有聚核苷酸/陽離子脂質複合物作為傳遞媒劑之結構組分)之方法進一步描述於例如WO 96/37194中，其全部內容以引用之方式併入本文中。脂質體形成亦可包括以下文獻中所描述之例示性方法中之一或多個態樣：Felgner,P.L.等人.,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 8：7413-7417,1987；美國專利第 4,897,355號；美國專利第5,171,678號；Bangham，等人.M.Mol.Biol .23：238,1965；Olson，等人.Biochim.Biophys.Acta 557：9,1979；Szoka,等人.Proc.Natl.Acad.Sci .75：4194,1978；Mayhew，等人.Biochim.Biophys.Acta 775：169,1984；Kim，等人.Biochim.Biophys.Acta 728：339,1983；及Fukunaga，等人.Endocrinol .115：757,1984。用於製備具有用作傳遞媒劑之適合尺寸之脂質聚集體的常用技術包括音波處理及凍融加擠壓(參見例如Mayer等人，Biochim.Biophys.Acta 858：161,1986)。當需要持續小型(50至200nm)及相對均勻的聚集體時，可使用微流體化(Mayhew等人，Biochim.Biophys.Acta 775：169,1984)。此等方法容易地適於將RNAi藥劑製劑封裝至脂質體中。
脂質體分為兩大類。陽離子脂質體為帶正電脂質體，其與帶負電核酸分子相互作用形成穩定複合物。帶正電核酸/脂質體複合物結合於帶負電細胞表面且在核內體中內化。由於核內體內之酸性pH值，脂質體破裂，將其內容物釋放至細胞質(Wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun .,1987,147,980-985)。
對pH值敏感或帶負電之脂質體捕獲核酸而非與其複合。因為核酸及脂質皆帶類似電荷，發生斥力而非複合物形成。儘管如此，一些核酸包覆於此等脂質體之水性內部中。對pH值敏感之脂質體已用於向培養物中之細胞單層傳遞編碼胸苷激酶基因之核酸。在目標細胞中偵測到外源基因之表現(Zhou等人，Journal of Controlled Release ,1992,19,269-274)。
一種主要類型之脂質組合物包括除天然衍生之膽鹼磷脂以外的磷脂。中性脂質體組合物例如可由二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)或二軟脂醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)形成。陰離子脂質體組合物通常由形二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油成，而陰離子膜融合脂質體主要由二油醯基磷脂醯乙醇胺(DOPE)形成。另一類型之脂質組合物由磷脂醯膽鹼 (PC)(諸如大豆PC及蛋PC)形成。另一類型由磷脂及/或磷脂醯膽鹼及/或膽固醇之混合物形成。
活體外及活體內將脂質體引入細胞之其他方法之實例包括美國專利第5,283,185號；美國專利第5,171,678號；WO 94/00569；WO 93/24640；WO 91/16024；Felgner,J.Biol.Chem .269：2550,1994；Nabel,Proc.Natl.Acad.Sci .90：11307,1993；Nabel,Human Gene Ther .3：649,1992；Gershon,Biochem .32：7143,1993；及StraussEMBO J .11：417,1992。
非離子脂質系統(特定言之包含非離子界面活性劑及膽固醇之系統)亦已經檢驗以測定其向皮膚傳遞藥物之效用。包含NovasomeTM I(二月桂酸甘油酯/膽固醇/聚氧化乙烯-10-硬脂基醚)及NovasomeTM II(二硬脂酸甘油酯/膽固醇/聚氧化乙烯-10-硬脂基醚)之非離子脂質調配物用於向小鼠皮膚之真皮中傳遞環孢素A。結果指示此類非離子脂質系統有效促進環孢黴A沈積至皮膚的不同層中(Hu等人.S.T.P.Pharma.Sci .,1994,4,6,466)。
脂質體亦包括「空間穩定」脂質體，如本文所用之術語「空間穩定」脂質體係指脂質體包含一或多種特殊脂質，其在併入脂質體中時導致循環壽命相對於缺乏此類特殊脂質之脂質體延長。空間穩定脂質體之實例為脂質體形成小泡部分之部分(A)包含一或多種醣脂，諸如單唾液酸神經節苷脂GM1 或(B)經一或多種親水性聚合物(諸如聚乙二醇(PEG)部分)衍生者。儘管不希望受任何特定理論約束，但此項技術中認為至少對於含有神經節苷脂、鞘磷脂或PEG衍生之脂質的空間穩定脂質體，此等空間穩定脂質體的延長之循環半衰期源於網狀內皮系統(RES)之細胞中的攝入減少(Allen等人，FEBS Letters,1987,223,42；Wu等人，Cancer Research ,1993,53,3765)。
包含一或多種糖脂之多種脂質體為此項技術中已知。 Papahadjopoulos等人(Ann.N.Y.Acad.Sci .,1987,507,64)報導單唾液酸神經節苷脂GM1 、半乳糖腦苷脂硫酸鹽及磷脂醯環己六醇改良脂質體之血液半衰期之能力。此等結果由Gabizon等人(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A .,1988,85,6949)詳細說明。頒予Allen等人之美國專利第4,837,028號及WO 88/04924揭示包含以下之脂質體：(1)鞘磷脂及(2)神經節苷脂GM1 或半乳糖腦苷脂硫酸酯。美國專利第5,543,152號(Webb等人)揭示包含鞘磷脂之脂質體。包含1,2-sn-二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼之脂質體揭示於WO 97/13499(Lim等人)中。
在一個實施例中，使用陽離子脂質體。陽離子脂質體具有能夠與細胞壁融合之優勢。非陽離子性脂質體(儘管不能與質膜同樣有效地融合)由活體內巨噬細胞吸收且可用於將RNAi藥劑傳遞至巨噬細胞。
脂質體之其他優勢包括：獲自天然磷脂之脂質體為生物相容且可生物降解的；脂質體可併入多種水及脂質可溶性藥物中；脂質體可在其固有隔間中保護囊封RNAi藥劑免於代謝及分解(Rosoff,「Pharmaceutical Dosage Forms」,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988，第1卷，第245頁)。製備脂質體調配物之重要考慮因素為脂質體之脂質表面電荷、囊泡尺寸及水性體積。
帶正電的合成陽離子脂質N-[1-(2,3-二油烯基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基銨氯化物(DOTMA)可用於形成小型脂質體，其自發地與核酸相互作用以形成脂質至核酸複合物，其能夠與組織培養細胞之細胞膜之帶負電脂質融合，引起RNAi藥劑之傳遞(關於DOTMA之說明及其與DNA之使用，參見例如Felgner,P.L等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 8：7413-7417,1987及美國專利第4,897,355號)。
DOTMA類似物1,2-雙(油醯基氧基)-3-(三甲基氨)丙烷(DOTAP)可 與磷脂組合使用以形成DNA複合囊泡。LipofectinTM (Bethesda Research Laboratories,Gaithersburg,Md.)為用於將高陰離子性核酸傳遞至活組織培養細胞中之有效藥劑，該等活組織培養細胞包含自發地與帶負電聚核苷酸相互作用以形成複合物之帶正電DOTMA脂質體。當使用足夠的帶正電脂質體時，所得複合物上之淨電荷亦為陽性。以此方式製備之帶正電複合物自發地連接至帶負電細胞表面，與質膜融合且將功能性核酸有效傳遞至例如組織培養細胞。另一種市售陽離子脂質1,2-雙(油醯基氧基)-3,3-(三甲基氨)丙烷(「DOTAP」)(Boehringer Mannheim,Indianapolis,Indiana)與DOTMA之不同之處在於油醯基部分由酯而非醚鍵連接。
其他報導之陽離子脂質化合物包括已結合於多種部分之化合物，包括例如羧基精胺，其結合於兩種脂質中之一者且包括諸如5-羧基精胺基甘胺酸二(十八烷基)油醯基醯胺(「DOGS」)(TransfectamTM ，Promega,Madison,Wisconsin)及二軟脂醯基磷脂醯乙醇胺5-羧基精胺基醯胺(「DPPES」)(參見例如美國專利第5,171,678號)。
另一種陽離子脂質結合物包括脂質與膽固醇(「DC-Chol」)之衍生作用，該膽固醇已調配至脂質體與DOPE之組合中(參見Gao,X.及Huang,L.,Biochim.Biophys.Res.Commun .179：280,1991)。已報導藉由使聚離胺酸與DOPE結合而製得之脂聚賴胺酸可有效用於在血清存在下之轉染(Zhou,X.等人，Biochim.Biophys.Acta 1065：8,1991)。對於某些細胞株，此等含有結合之陽離子脂質之脂質體據稱與含有DOTMA之組合物相比呈現較低毒性且提供更有效的轉染。其他市售陽離子脂質產物包括DMRIE及DMRIE-HP(Vical,La Jolla,California)及脂染胺(DOSPA)(Life Technology,Inc.,Gaithersburg,Maryland)。其他適用於寡核苷酸之傳遞的陽離子脂質描述於WO 98/39359及WO 96/37194中。
脂質調配物尤其適合於局部投藥，脂質體與其他調配物相比存在若干優點。此類優點包括降低與所投與之藥物之高度全身吸收有關之副作用、增加所需目標處所投與之藥物之聚集及將RNAi藥劑投與皮膚之能力。在一些實施中，脂質體用於將RNAi藥劑傳遞至表皮細胞以及增強RNAi藥劑滲透至經皮組織(例如皮膚)中。舉例而言，脂質體可局部施用。已證明調配為脂質體之藥物對皮膚之局部傳遞(參見例如Weiner等人，Journal of Drug Targeting, 1992，第2卷，405-410及du Plessis等人，Antiviral Research ,18,1992,259-265；Mannino,R.J.及Fould-Fogerite,S.,Biotechniques 6：682-690,1988；Itani,T.等人Gene 56：267-276.1987；Nicolau,C.等人Meth.Enz .149：157-176,1987；Straubinger,R.M.及Papahadjopoulos,D.Meth.Enz .101：512-527,1983；Wang,C.Y.及Huang,L.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：7851-7855,1987)。
非離子脂質系統(特定言之包含非離子界面活性劑及膽固醇之系統)亦已經檢驗以測定其向皮膚傳遞藥物之效用。使用包含Novasome I(二月桂酸甘油酯/膽固醇/聚氧乙烯-10-十八烷醯醚)及Novasome II(二硬脂酸甘油基酯/膽固醇/聚氧乙烯-10-十八烷醯醚)之非離子脂質調配物將藥物傳遞至小鼠皮膚之真皮中。RNAi藥劑之此類調配物適用於治療皮膚病。
可使包括iRNA之脂質體為高度可變形的。此類變形性可使脂質體能夠經由小於脂質體之平均半徑的孔滲透。舉例而言，轉移體為一種可變形脂質體。轉移體可藉由將表面邊緣活化劑(通常界面活性劑)添加至標準脂質組合物中而製得。包括RNAi藥劑之轉移體可例如藉由感染來皮下傳遞，以將RNAi藥劑傳遞至皮膚中之角質細胞。為了穿越完整哺乳動物皮膚，脂質囊泡必須在適合的經皮梯度影響下穿過 各自直徑小於50nm的一連串細孔。此外，由於脂質特性，此等轉移體可自身最佳化(適應例如皮膚中孔之形狀)、自身修復且通常可到達其目標而不分段，且通常自身裝載。
本發明涵蓋之其他調配物描述於2008年1月2日申請之美國臨時申請案第61/018,616號；2008年1月2日申請之61/018,611；2008年3月26日申請之61/039,748；2008年4月22日申請之61/047,087及2008年5月8日申請之61/051,528中。2007年10月3日申請之PCT申請案第PCT/US2007/080331號亦描述本發明涵蓋之調配物。
轉移體為另一類型之脂質體，且為作為用於藥物傳遞媒劑之有吸引力候選物的高度可變形脂質聚集物。轉移體可描述為脂質滴，其高度可變形使得能夠容易穿過小於液滴之孔。轉移體適於其使用環境，例如其自身最佳化(適應皮膚中之孔形狀)、自身修復、通常到達其目標而不分段及通常自身裝載。為了製備轉移體，可向標準脂質組合物添加表面邊緣活化劑，通常界面活性劑。轉移體已用於向皮膚傳遞血清白蛋白。轉移體介導之血清白蛋白傳遞已顯示皮下注射含有血清白蛋白之溶液為有效的。
界面活性劑在諸如乳液(包括微乳液)及脂質體之調配物中發現廣泛應用。許多不同類型之界面活性劑(天然及合成)之特性的最常見分類及分級方式是藉由使用親水/親脂平衡(HLB)。親水性基團(亦稱為「頂」)之性質提供調配物中所用不同界面活性劑之最適用分類方式(Rieger,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988，第285頁)。
若界面活性劑分子未經離子化，則其分類為非離子界面活性劑。非離子型界面活性劑在醫藥及裝飾產品中發現廣泛應用且可在廣泛pH值範圍內使用。通常，視其結構而定，其HLB值在2至約18範圍內。非離子型界面活性劑包括非離子酯，諸如乙二醇酯、丙二醇酯、 甘油酯、聚甘油酯、脫水山梨糖醇酯、蔗糖酯及乙氧基化酯。此類別中亦包括非離子烷醇醯胺及醚，諸如脂肪醇乙氧基化物、丙氧基化醇及乙氧基化/丙氧基化嵌段聚合物。聚氧化乙烯界面活性劑為非離子界面活性劑類別之最普遍成員。
若界面活性劑分子攜帶負電荷，則當其溶解或分散於水中時，界面活性劑分類為陰離子型。陰離子界面型活性劑包括羧酸鹽，諸如皂類；醯基乳酸酯；胺基酸之醯胺；硫酸酯，諸如硫酸烷基酯及硫酸乙氧基化烷基酯；磺酸酯，諸如苯磺酸烷基酯、醯基羥乙基磺酸酯、醯基牛磺酸酯及磺基丁二酸酯；及磷酸酯。陰離子型界面活性劑類別之最重要成員為硫酸烷基酯及皂類。
若界面活性劑分子攜帶正電荷，則當其溶解或分散於水中時，界面活性劑分類為陽離子。陽離子型界面活性劑包括四級銨鹽及乙氧基化胺。四級銨鹽為此類別之最常用成員。
若界面活性劑分子能夠攜帶正電荷或負電荷，則界面活性劑分類為兩性的。兩性界面活性劑包括丙烯酸衍生物、經取代之烷基醯胺、N-烷基甜菜鹼及磷脂。
已評述藥品、調配物及乳液中界面活性劑之用途(Rieger,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988，第285頁)。
用於本發明之方法中之iRNA亦可以微胞調配物形式提供。「微胞」在本文中定義為特定類型之分子總成，其中兩性分子以球形結構排列使得分子之所有疏水性部分向內引導，保留親水性部分與周圍水相接觸。若環境為疏水性，則存在相反排列。
適用於經由經皮膜傳遞之混合微胞調配物可藉由混合siRNA組合物之水溶液、鹼金屬C8 至C22 烷基硫酸鹽及微胞形成化合物來製備。例示性微胞形成化合物包括卵磷脂、玻尿酸、玻尿酸之醫藥學上可接 受之鹽、乙醇酸、乳酸、甘菊提取物、胡瓜提取物、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、單烯醛、單油酸酯、單月桂酸酯、琉璃苣油、月見草油、薄荷醇、三羥基側氧基膽鹼基甘胺酸及其醫藥學上可接受之鹽、丙三醇、聚甘油、離胺酸、聚離胺酸、三油酸甘油酯、聚氧乙烯醚及其類似物、聚醚醇烷基醚及其類似物、鵝去氧膽酸鹽、去氧膽酸鹽及其混合物。微胞形成化合物可與鹼金屬烷基硫酸鹽同時添加或在其之後添加。可藉由實質上任何種類之混合成分形成混合微胞，但進行劇烈混合以提供較小尺寸微胞。
在一種方法中，製備第一微胞組合物，其含有siRNA組合物及至少鹼金屬烷基硫酸鹽。接著使第一微胞的組合與至少三種微胞形成化合物混合以形成混合微胞組合物。在另一方法中，藉由混合siRNA組合物、鹼金屬烷基硫酸鹽及微胞形成化合物中之至少一者，接著添加剩餘的微胞形成化合物且劇烈混合來製備微胞組合物。
酚及/或間甲酚可添加至混合微胞組合物中以使調配物穩定及保護免於細菌生長。或者，酚及/或間甲酚可與微胞形成成分一起添加。亦可在形成混合微胞組合物之後添加等張劑，諸如丙三醇。
對於微胞調配物以噴霧形式傳遞，可將調配物放入氣霧劑施配器中且將推進劑裝入施配器。在壓力下之推進劑在施配器中呈液態形式。調節成分之比率使得水相及推進劑相變成一個相，亦即存在一個相。若存在兩個相，則必須在施配一部分內含物(例如經由定量閥門)之前搖動施配器。藥劑之施配劑量由定量閥門以精細噴霧形式推進。
推進劑可包括含氫氯氟碳化物、含氫碳氟化合物、二甲醚及乙醚。在某些實施例中，可使用HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)。
基本成分之特定濃度可藉由相對簡單的實驗測定。對於經由口腔吸收，相比於經由注射或經由胃腸道投與，通常需要增加(例如至少兩倍或三倍)劑量。
脂質粒子
本發明之iRNA(例如dsRNA)可完全囊封於脂質調配物(例如LNP)或其他核酸-脂質粒子中。
如本文中所使用，術語「LNP」係指穩定核酸-脂質粒子。LNP含有陽離子脂質、非陽離子脂質及防止粒子(例如PEG-脂質結合物)聚集之脂質。LNP極其適用於全身施用，因為其在靜脈內(i.v.)注射後呈現長循環壽命且在末端位點積聚(例如與投與位點物理上分開之部位)。LNP包括「pSPLP」，其包括如PCT公開案第WO 00/03683號中所述之囊封冷凝劑-核酸複合物。本發明之粒子通常具有約50nm至約150nm，更通常約60nm至約130nm，更通常約70nm至約110nm，最通常約70nm至約90nm之平均直徑且實質上無毒。此外，核酸當存在於本發明之核酸-脂質粒子中時，耐水溶液中之核酸酶分解。核酸-脂質粒子及其製備方法揭示於例如美國專利第5,976,567號；第5,981,501號；第6,534,484號；第6,586,410號；第6,815,432號；美國公開案第2010/0324120號及PCT公開案第WO 96/40964號中。
在一個實施例中，脂質比藥物比率(質量/質量比)(例如脂質比dsRNA比率)將在約1：1至約50：1、約1：1至約25：1、約3：1至約15：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1或約6：1至約9：1範圍內。亦涵蓋以上所述範圍之範圍中間值為本發明之一部分。
陽離子脂質可為例如N,N-二油基-N,N-二甲基銨氯化物(DODAC)、N,N-二硬脂基-N,N-二甲基銨溴化物(DDAB)、N-(1-(2,3-二油醯氧基)丙基)-N,N,N-三甲基銨氯化物(DOTAP)、N-(1-(2,3-二油烯基氧基)丙基)-N,N,N-三甲基銨氯化物(DOTMA)、N,N-二甲基-2,3-二油烯基氧基)丙胺(DODMA)、1,2-二亞油氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA)、1,2-二亞麻氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLenDMA)、1,2-二亞油基羰基氧基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-C-DAP)、1,2-二亞油氧基 -3-(二甲基胺基)乙醯氧基丙烷(DLin-DAC)、1,2-二亞油氧基-3-嗎啉基丙烷(DLin-MA)、1,2-二亞油氧基-3-二甲基胺基丙烷(DLinDAP)、1,2-二亞油基硫-3-二甲基胺基丙烷(DLin-S-DMA)、1-亞油醯基-2-亞油氧基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-2-DMAP)、1,2-二亞油氧基-3-三甲基胺丙烷氯化物鹽(DLin-TMA.Cl)、1,2-二亞油醯基-3-三甲基胺丙烷氯化物鹽(DLin-TAP.Cl)、1,2-二亞油氧基-3-(N-甲基哌嗪基)丙烷(DLin-MPZ)或3-(N,N-二亞油基胺基)-1,2-丙二醇(DLinAP)、3-(N,N-二油烯基胺基)-1,2-丙二醇(DOAP)、1,2-二亞油基側氧基-3-(2-N,N-二甲基胺基)乙氧基丙烷(DLin-EG-DMA)、1,2-二亞麻氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA)、2,2-亞油醇基-4-二甲胺基甲基-[1,3]-二氧戊環(DLin-K-DMA)或其類似物、(3aR,5s,6aS)-N,N-二甲基-2,2-二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯基)四氫-3aH-環戊二烯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-胺(ALN100)、4-(二甲基胺基)丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七烷-6,9,28,31-四烯-19-基酯(MC3)、1,1'-(2-(4-(2-((2-(雙(2-羥基十二烷基)胺基)乙基)(2-羥基十二烷基)胺基)乙基)哌嗪-1-基)乙基氮二基)雙十二烯-2-醇(Tech G1)或其混合物。陽離子脂質可占粒子中存在之總脂質的約20莫耳%至約50莫耳%或約40莫耳%總脂質。
在另一實施例中，化合物2,2-亞油醇基-4-二甲胺基乙基-[1,3]-二氧戊環可用於製備脂質-siRNA奈米粒子。2,2-亞油醇基-4-二甲胺基乙基-[1,3]-二氧戊環之合成描述於國際申請案第PCT/US2009/061897號中，其公開為WO/2010/048536且以引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，脂質-siRNA粒子包括40% 2,2-亞油醇基-4-二甲胺基乙基-[1,3]-二氧戊環：10% DSPC：40%膽固醇：10% PEG-C-DOMG(莫耳百分比)，粒徑為63.0±20nm且0.027 siRNA/脂質比。
可電離/非陽離子脂質可為陰離子脂質或中性脂質，包括(但不限於)二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二油醯基磷脂醯膽鹼(DOPC)、二 棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二油醯基磷脂醯丙三醇(DOPG)、二棕櫚醯基磷脂醯丙三醇(DPPG)、二油醯基-磷脂醯乙醇胺(DOPE)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯膽鹼(POPC)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯乙醇胺(POPE)、二油醯基-磷脂醯乙醇胺4-(N-馬來醯亞胺基甲基)-環己烷-1-羧酸酯(DOPE-mal)、二棕櫚醯基磷脂醯乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻醯基磷乙醇胺(DMPE)、二硬脂醯基-磷脂醯基-乙醇胺(DSPE)、16-O-單甲基PE、16-O-二甲基PE、18-l-反PE、l-硬脂醯基-2-油醯基-磷脂醯乙醇胺(SOPE)、膽固醇或其混合物。若包括膽固醇，則非陽離子脂質可為粒子中存在之總脂質的約5莫耳%至約90莫耳%，約10莫耳%，或約58莫耳%。
抑制粒子聚集之結合脂質可為例如聚乙二醇(PEG)-脂質，包括(但不限於)PEG-二醯基甘油(DAG)、PEG-二烷氧基丙基(DAA)、PEG-磷脂、PEG-神經醯胺(Cer)或其混合物。PEG-DAA結合物可為例如PEG-二月桂基氧基丙基(Ci2 )、PEG-二肉豆蔻基氧基丙基(Ci4 )、PEG-二棕櫚基氧基丙基(Ci6 )或PEG-二硬脂基氧基丙基(Ci8 )。防止粒子聚集之結合脂質可為粒子中存在之總脂質的約0莫耳%至約20莫耳%或約2莫耳%。
在一些實施例中，核酸-脂質粒子進一步包含例如占粒子中存在之總脂質的約10莫耳%至約60莫耳%或約48莫耳%的膽固醇。
在一個實施例中，利匹哆異德(lipidoid)ND98．4HCl(MW 1487)(參見2008年3月26日申請之美國專利申請案第12/056,230號，其以引用之方式併入本文中)、膽固醇(Sigma-Aldrich)及PEG-Ceramide C16(Avanti Polar Lipids)可用於製備脂質-dsRNA奈米粒子(亦即LNP01粒子)。各自於乙醇中之儲備溶液可如下製備：ND98，133mg/ml；膽固醇，25mg/ml；PEG-神經醯胺C16，100mg/ml。ND98、膽固醇及PEG-神經醯胺C16儲備溶液接著可以例如42：48：10莫耳比組合。組合脂質溶液可與水性dsRNA混合(例如在乙酸鈉pH 5中)，使得 最終乙醇濃度為約35-45%且最終乙酸鈉濃度為約100-300mM。脂質-dsRNA奈米粒子通常在混合時自發形成。視所要粒徑分佈而定，所得奈米粒子混合物可使用Thermobarrel擠壓機，諸如Lipex擠壓機(Northern Lipids,Inc)經聚碳酸酯膜(例如100nm截止)擠出。在一些情形下，擠壓步驟可為省略。可藉由例如透析或切向流過濾實現乙醇移除及同時緩衝液更換。緩衝液可更換為例如約pH 7，例如約pH 6.9、約pH 7.0、約pH 7.1、約pH 7.2、約pH 7.3或約pH 7.4之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)。LNP01調配物描述於例如國際申請公開案第WO 2008/042973號中，其以引用的方式併入本文中。
其他例示性脂質-dsRNA調配物描述於表A中。
表A中之縮寫包括以下：DSPC：二硬脂醯基磷脂醯膽鹼；DPPC：二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼；PEG-DMG：PEG-二肉豆蔻醯基丙三醇(C14-PEG，或PEG-C14)(平均莫耳重量為2000之PEG)；PEG-DSG： PEG-二苯乙烯基丙三醇(C18-PEG，或PEG-C18)(平均莫耳重量為2000之PEG)；PEG-cDMA：PEG至胺甲醯基-1,2-雙十四醯基丙基胺(平均莫耳重量為2000之PEG)。
包含DLinDMA(1,2-二亞麻氧基-N,N-二甲基胺基丙烷)之調配物描述於2009年4月15日申請之國際公開案第WO2009/127060號中，其以引用的方式併入本文中。
包含XTC之調配物描述於例如2009年1月29日申請之美國臨時第61/148,366號；2009年3月2日申請之美國臨時第61/156,851號；2009年6月10日申請之美國臨時第號；2009年7月24日申請之美國臨時第61/228,373號；2009年9月3日申請之美國臨時第61/239,686號及2009年1月29日申請之國際申請案第PCT/US2010/022614號中，其以引用的方式併入本文中。
包含MC3之調配物描述於例如2010年6月10日申請之美國公開案第2010/0324120號中，其全部內容以引用的方式併入本文中。
包含ALNY-100之調配物描述於例如2009年11月10日申請之國際專利申請案第PCT/US09/63933號中，其以引用的方式併入本文中。
包含C12-200之調配物描述於2009年5月5日申請之美國臨時第61/175,770號及2010年5月5日申請之國際申請案第PCT/US10/33777號中，其以引用的方式併入本文中。
其他調配物 i. 乳液
本發明之組合物可製備及調配為乳液。乳液通常為一種液體以液滴形式(直徑通常超過0.1μm)分散於另一種液體中的異質系統(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.及Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Idson,Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第199頁；Rosoff,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第245頁；Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第2卷，第335頁；Higuchi等人，Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985，第301頁)。乳液通常為包含兩種彼此緊密混合及分散的不可混溶液相的兩相系統。通常，乳液可為油包水(w/o)或水包油(o/w)變體。當水相細分成微小液滴且作為微小液滴分散至主體油相中時，所得組合物稱為油包水(w/o)乳液。或者，當油相細分成微小液滴且作為微小液滴分散至主體水相中時，所得組合物稱為水包油(o/w)乳液。乳液可額外含有除分散相以外的組分，及可以水相、油相或本身呈分離相之溶液的形式存在的活性藥物。乳液中亦可根據需要存在如乳化劑、穩定劑、染料及抗氧化劑之醫藥賦形劑。醫藥學乳液亦可為許多包含超過兩個相之乳液，例如在油包水包油(o/w/o)及水包油包水(w/o/w)乳液之情況下。此類複雜調配物通常提供簡單二元乳液不能提供之某些優勢。o/w乳液之個別小油滴封閉小水滴的多種乳液構成w/o/w乳液。同樣，封閉於油性連續相中穩定之水液珠中的小油滴系統提供o/w/o乳液。
乳液之特徵為熱力學穩定性極低或無熱力學穩定性。通常，乳液之分散相或不連續相良好分散於外部或連續相中且藉助於乳化劑或調配物之黏度維持此形式。如乳液型軟膏基劑及乳霜之情形中，乳液之任一相可為半固體或固體。其他穩定乳液之方式需要使用可併入中乳液中之任一相中的乳化劑。乳化劑可大體上分成四個類別：合成界面活性劑、天然存在之乳化劑、吸收基劑及精細分散之固體(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen,LV.,Popovich NG.及Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Idson,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第199頁)。
合成界面活性劑亦稱為表面活性劑，其已發現在乳液調配中之廣泛適用性且已在文獻中評論(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.及Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Rieger,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第285頁；Idson,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988，第1卷，第199頁)。界面活性劑通常為兩親媒性的且包含親水性及疏水性部分。界面活性劑之親水性比疏水性之比率成為親水/親脂平衡(HLB)且為調配物製備中分類及選擇界面活性劑的重要工具。界面活性劑可基於親水性基團之性質分成不同類別：非離子、陰離子、陽離子及兩性(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovicn NG.及Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY Rieger,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第285頁)。
乳液調配物中所用之天然存在之乳化劑包括羊毛脂、蜂蠟、磷脂、卵磷脂及阿拉伯膠。吸收基劑具有親水性特性使得其可吸取水形成w/o乳液，但仍保留其半固體稠度，諸如無水羊毛脂及親水性石蠟脂。細粉狀固體亦已用作良好乳化劑，尤其與界面活性劑組合及在黏稠製劑中。此等包括極性無機固體，諸如重金屬氫氧化物；不膨脹黏 土，諸如膨潤土、綠坡縷石、鋰皂石、高嶺土、蒙脫石、膠態矽酸鋁及膠態矽酸鎂鋁；顏料及非極性固體，諸如碳或三硬脂酸甘油酯。
乳液調配物中亦包括多種非乳化材料且有助於乳液之特性。此等包括脂肪、油、蠟、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酯、保濕劑、親水性膠體、防腐劑及抗氧化劑(Block,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第335頁；Idson,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第199頁)。
親水性膠體或親水膠體包括天然存在之膠及合成聚合物，諸如多糖(例如阿拉伯膠、瓊脂、褐藻酸、角叉菜膠、瓜爾豆膠、加拉亞膠(karaya gum)及黃蓍膠)、纖維素衍生物(例如羧基甲基纖維素及羧甲基丙基纖維素)，及合成聚合物(例如卡波姆(carbomer)、纖維素醚及羧基乙烯基聚合物)。此等在水中分散或膨脹形成膠態溶液，其藉由在分散相液體周圍形成強界面膜且藉由提高外部狀態之黏度穩定乳液。
因為乳液通常含有許多容易支持微生物生長之成分，諸如碳水化合物、蛋白質、固醇及磷脂，所以此等調配物通常併入有防腐劑。乳液調配物中包括的常用防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、四級銨鹽、苯紮氯銨、對羥基苯甲酸酯及硼酸。亦通常向乳液調配物中添加抗氧化劑以防止調配物劣化。所用抗氧化劑可為自由基清除劑，諸如生育酚、沒食子酸烷基酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯或還原劑(諸如抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉)，及抗氧化性增效劑(諸如檸檬酸、酒石酸及卵磷脂)。
乳液調配物經皮膚、經口及非經腸途徑之施用及其製造方法已在文獻中評論(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.及Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Idson,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第199頁)。用於經口傳遞之乳液調配物因為容易調配以及吸收功及生物可用性觀點已極廣泛使用(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.及Ansel HC.,2004,Lippincott Williams及Wilkins(第8版)，New York,NY；Rosoff,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第245頁；Idson,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第199頁)。礦物油基劑輕瀉劑、油溶性維生素及高脂肪營養製劑為通常作為o/w乳液經口投與之物質。
ii. 微乳液
在本發明之一個實施例中，iRNA及核酸之組合物調配為微乳液。微乳液可定義為水、油及兩親媒性之系統，其為單光學各向同性及熱力學穩定液體溶液(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.及Ansel HC.,2004,Lippincott Williams及Wilkins(第8版)，New York,NY；Rosoff,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第245頁)。微乳液通常為首先在水性界面活性劑溶液中分散油，接著添加充分量之第四組分(一般中等鏈長度醇)形成透明系統製備的系統。因此，微乳液亦描述為兩種不可混溶液體之熱力地穩定各向同性澄清分散液，其藉由表面活性分子之界面膜穩定(Leung及Shah,Controlled Release of Drugs：Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.編，1989,VCH Publishers, New York，第185頁-第215頁)。微乳液通常經由組合包括油、水、界面活性劑、輔助界面活性劑及電解質三至五種組分製備。微乳液視所用油及界面活性劑之特性以及界面活性劑分子之極性頂部及烴尾部的結構及幾何封裝而定為油包水(w/o)或水包油(o/w)類型(Schott,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985，第271頁)。
利用相圖之現象學方法已充分研究及產生供熟習此項技術者瞭解的如何調配微乳液之全面知識(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.及Ansel HC.,2004,Lippincott Williams及Wilkins(第8版)，New York,NY：Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第245頁；Block,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第335頁)。與習知乳液相比，微乳液提供將不溶於水之藥物溶解於自發形成之熱力學穩定液體之調配物中的優勢。
用於製備微乳液之界面活性劑包括(但不限於)單獨或與輔助界面活性劑組合之離子界面活性劑、非離子界面活性劑、Brij 96、聚氧化乙烯油醇醚、聚脂肪酸甘油酯、單月桂酸四甘油酯(ML310)、單油酸四甘油酯(MO310)、單油酸六甘油酯(PO310)、五油酸六甘油酯(PO500)、單癸酸十甘油酯(MCA750)、單油酸十甘油酯(MO750)、倍半油酸十甘油酯(SO750)、十油酸十甘油酯(DAO750)。輔助界面活性劑通常為短鏈醇，諸如乙醇、1-丙醇及1-丁醇，其用於藉由穿透至界面活性劑膜中且因此產生無序膜(因為界面活性劑分子之間產生空隙)而提高界面流動性。然而，微乳液可不使用輔助界面活性劑製備且無醇自身乳化微乳液系統為此項技術中已知。水相通常可為(但不限於) 水、藥物水溶液、甘油、PEG300、PEG400、聚甘油、丙二醇及乙二醇衍生物。油相可包括(但不限於)諸如Captex 300、Captex 355、Capmul MCM、脂肪酸酯、中鏈(C8-C12)單、二及三-甘油酯、聚氧乙基化甘油基脂肪酸酯、脂肪醇、聚二醇化甘油酯、飽和聚二醇化C8-C10甘油酯、植物油及聚矽氧油。
出於藥物溶解及提高藥物吸收之觀點，尤其關注微乳液。已提出基於脂質之微乳劑(o/w及w/o)可增強藥物之口服生物可用性，包括肽(參見例如美國專利第6,191,105號；第7,063,860號；第7,070,802號；第7,157,099號；Constantinides等人，Pharmaceutical Research ,1994,11,1385-1390；Ritschel,Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol .,1993,13,205)。微乳液獲得改良藥物溶解作用、保護藥物免於酶促水解、可能由於膜流動性及滲透率中界面活性劑誘發之改變而提高藥物吸收、容易製備、比固體劑型容易經口投與、提高臨床效能及降低毒性之優勢(參見例如美國專利第6,191,105號；第7,063,860號；第7,070,802號；第7,157,099號；Constantinides等人，Pharmaceutical Research ,1994,11,1385；Ho等人，J.Pharm.Sci .,1996,85,138-143)。當在環境溫度下將微乳液組分置於一起時，通常可自發地形成微乳液。當調配不耐熱藥物(肽或iRNA)時，此尤其有利。微乳液亦已在化妝及醫藥應用中有效經皮傳遞活性組分。預期本發明之微乳液組合物及調配物將促進iRNA及核酸自胃腸道的提高的全身吸收，以及提高iRNA及核酸的局部細胞攝入。
本發明之微乳液亦可含有其他組分及添加劑(諸如脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(Grill 3)、葵酸酯及穿透增強劑)來改良調配物特性及提高本發明之iRNA及核酸的吸收。本發明微乳液中所用之穿透增強劑可分類為屬於五種廣泛類別中之一種：界面活性劑、脂肪酸、膽汁鹽、螯合劑及非螯合劑非界面活性劑(Lee等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems ,1991，第92頁)。上文已對此等類別中之每一種進行論述。
iii. 微粒
本發明之RNAi藥劑可併入粒子(例如微粒)中。微米粒子可藉由噴霧乾燥產生，但亦可藉由其他方法產生，包括凍乾、蒸發、流化床乾燥、真空乾燥或此等技術之組合。
iv. 穿透增強劑
在一個實施例中，本發明採用多種穿透增強劑以向動物皮膚有效傳遞核酸，尤其iRNA。大多數藥物以離子化及非離子化形式存在於溶液中。然而，一般僅脂質可溶性或親脂性藥物容易穿過細胞膜。已發現若待穿過之膜經穿透增強劑處理，則即使非親脂性藥物亦可穿過細胞膜。除了幫助非親脂性藥物通過細胞膜擴散之外，穿透增強劑亦提高親脂性藥物之滲透率。
穿透增強劑可分類為屬於五種廣泛類別中之一種，亦即界面活性劑、脂肪酸、膽汁鹽、螯合劑及非螯合劑非界面活性劑(參見例如Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991，第92頁)。下文中更詳細描述上述類別之穿透增強劑中之每一者。
界面活性劑(或「表面活性劑」)為化學實體，其在溶解於水溶液中時降低溶液之表面張力或水溶液與另一種液體之間的界面張力，使得經由黏膜之iRNA吸收得到增強。除膽汁鹽及脂肪酸以外，此等穿透增強劑包括例如月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯-9-十二烷基醚及聚氧乙烯-20-鯨蠟基醚(參見例如Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991，第92頁)； 及全氟化學乳液，諸如FC-43(Takahashi等人，J.Pharm.Pharmacol .,1988,40,252)。
用作穿透增強劑之多種脂肪酸及其衍生物包括例如油酸、月桂酸、癸酸(正癸酸)、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、二癸酸酯、三癸酸鹽、單油酸甘油酯(1-單油醯基-rac-甘油)、二月桂酸甘油酯、辛酸、二十碳四烯酸、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼、其C1-20 烷基酯(例如甲基、異丙基及第三丁基)，及其單甘油酯及二甘油酯(亦即油酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、亞麻油酸酯等)(參見例如Touitou,E.等人，Enhancement in Drug Delivery,CRC Press,Danvers,MA,2006；Lee等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991，第92頁；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；El Hariri等人，J.Pharm.Pharmacol .,1992,44,651-654)。
膽汁之生理學作用包括促進脂質及脂溶性維生素的分散及吸收(參見例如Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Brunton，第38章，Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，Hardman等人編，McGraw-Hill,New York,1996，第934頁-第935頁)。多種天然膽汁鹽及其合成衍生物用作穿透增強劑。因此術語「膽汁鹽」包括膽汁之任何天然存在之組分以及其任何合成衍生物。適合膽汁鹽包括例如膽酸(或其醫藥學上可接受之鈉鹽，膽酸鈉)、去氫膽酸(去氫膽酸鈉)、去氧膽酸(去氧膽酸鈉)、穀胺膽酸(穀胺膽酸鈉)、甘胺膽酸(甘胺膽酸鈉)、甘胺去氧膽酸(甘胺去氧膽酸鈉)、牛磺膽酸(牛磺膽酸鈉)、牛磺去氧膽酸(牛磺去氧膽酸鈉)、鵝去氧膽酸(鵝去氧膽酸鈉)、熊去氧膽酸(UDCA)、牛磺-24,25-二氫-夫西地酸鈉(STDHF)、 甘胺二氫夫西地酸鈉及聚氧化乙烯-9-月桂基醚(POE)(參見例如Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991，第92頁；Swinyard，第39章，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Gennaro編，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990，第782頁-第783頁；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；Yamamoto等人，J.Pharm.Exp.Ther.,1992,263,25；Yamashita等人，J.Pharm.Sci.,1990,79,579-583)。
與本發明結合使用之螯合劑可定義為藉由與溶液形成複合物自溶液移除金屬離子，提高iRNA通過黏膜之吸收的化合物。關於其在本發明中作為穿透增強劑之用途，螯合劑具有亦用作DNase抑制劑之附加優勢，因為大多數所表徵之DNA核酸酶需要二價金屬離子來催化且因此由螯合劑抑制(Jarrett,J.Chromatogr .,1993,618,315-339)。適合螯合劑包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、檸檬酸、水楊酸鹽(例如水楊酸鈉、5-甲氧基水楊酸鹽及均香蘭酸鹽)、膠原蛋白之N-醯基衍生物、月桂醇-9及β-二酮之N-胺基醯基衍生物(烯胺)(參見例如Katdare,A.等人，Excipient development for pharmaceutical,biotechnology,and drug delivery,CRC Press,Danvers,MA,2006；Lee等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991，第92頁；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；Buur等人，J.Control Rel .,1990,14,43-51)。
如本文中所使用，非螯合非界面活性劑型穿透增強化合物可定義為不與螯合劑或界面活性劑展示同樣的顯著活性，但仍然增強經由消化黏膜之iRNA吸收的化合物(參見例如Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33)。此類穿透增強劑 包括例如不飽和環脲、1-烷基-及1-烯基氮雜環-脂肪酮衍生物(Lee等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991，第92頁)；及非類固醇消炎劑，諸如雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、吲哚美辛(indomethacin)及苯基丁氮酮(Yamashita等人，J.Pharm.Pharmacol .,1987,39,621-626)。
提高iRNA在細胞水準之攝入的試劑亦可添加至本發明之醫藥組合物及其他組合物中。舉例而言，亦已知陽離子脂質，諸如脂質體(Junichi等人，美國專利第5,705,188號)、陽離子甘油衍生物及聚陽離子分子，諸如聚離胺酸(Lollo等人，PCT申請案WO 97/30731)會提高dsRNA之細胞攝入。市售轉染劑之實例尤其包括例如LipofectamineTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、Lipofectamine 2000TM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、293fectinTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、CellfectinTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、DMRIE-CTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、FreeStyleTM MAX(Invitrogen；Carlsbad,CA)、LipofectamineTM 2000 CD(Invitrogen；Carlsbad,CA)、LipofectamineTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、RNAiMAX(Invitrogen；Carlsbad,CA)、OligofectamineTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、OptifectTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、X-tremeGENE Q2 Transfection Reagent(Roche；Grenzacherstrasse,Switzerland)、DOTAP Liposomal Transfection Reagent(Grenzacherstrasse,Switzerland)、DOSPER Liposomal Transfection Reagent(Grenzacherstrasse,Switzerland)或Fugene(Grenzacherstrasse,Switzerland)、Transfectam® Reagent(Promega；Madison,WI)、TransFastTM Transfection Reagent(Promega；Madison,WI)、TfxTM -20 Reagent(Promega；Madison,WI)、TfxTM -50 Reagent(Promega；Madison,WI)、DreamFectTM (OZ Biosciences；Marseille,France)、EcoTransfect(OZ Biosciences；Marseille,France)、TransPassa D1 Transfection Reagent(New England Biolabs；Ipswich,MA,USA)、LyoVecTM /LipoGenTM (Invitrogen；San Diego,CA,USA)、PerFectin Transfection Reagent(Genlantis；San Diego,CA,USA)、NeuroPORTER Transfection Reagent(Genlantis；San Diego,CA,USA)、GenePORTER Transfection試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、GenePORTER 2 Transfection試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、Cytofectin Transfection Reagent(Genlantis；San Diego,CA,USA)、BaculoPORTER Transfection Reagent(Genlantis；San Diego,CA,USA)、TroganPORTERTM transfection Reagent(Genlantis；San Diego,CA,USA)、RiboFect(Bioline；Taunton,MA,USA)、PlasFect(Bioline；Taunton,MA,USA)、UniFECTOR(B-Bridge International；Mountain View,CA,USA)、SureFECTOR(B-Bridge International；Mountain View,CA,USA)或HiFectTM (B-Bridge International,Mountain View,CA,USA)。
可用於提高所投與核酸之穿透的其他試劑包括二醇，諸如乙二醇及丙二醇；吡咯，諸如2-吡咯；氮酮及萜類，諸如檸檬烯及薄荷酮。
v. 載劑
本發明之某些組合物亦在調配物中併入載劑化合物。如本文所用，「載劑化合物」或「載劑」可指為惰性的(亦即本身不具有生物活性)但藉由活體內過程識別為核酸的核酸或其類似物，該活體內過程藉由例如分解生物活性核酸或促進其自循環移除來降低具有生物活性之核酸的生物可用性。共投與核酸及載劑化合物(載劑化合物通常過量)可導致肝臟、腎臟或其他循環外儲集器官中回收之核酸量實質上減少，此可能由於載劑化合物與核酸之間對共用受體之競爭。舉例而言，當與聚纖維糖酸、硫酸葡聚糖、多囊酸(polycytidic acid)或4-乙 醯胺基-4'異硫氰基-芪-2,2'-二磺酸共投與時，部分硫代磷酸酯dsRNA於肝組織中之回收可減少(Miyao等人，DsRNA Res.Dev.,1995,5,115-121；Takakura等人，DSRNA & Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177-183)。
vi. 賦形劑
與載劑化合物相比，「醫藥載劑」或「賦形劑」為用於向動物傳遞一或多種核酸醫藥學上可接受之溶劑、懸浮劑或任何其他藥理學惰性媒劑。賦形劑可為液體或固體且藉由所規劃之投藥方式進行選擇，以便在與核酸及既定醫藥組合物之另一組分組合時提供所需主體、稠度等。典型醫藥載劑包括(但不限於)黏合劑(例如預膠凝玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥基丙基甲基纖維素等)；填充劑(例如乳糖及其他糖、微晶纖維素、果膠、明膠、硫酸鈣、乙基纖維素、聚丙烯酸酯或磷酸氫鈣等)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽、膠態二氧化矽、硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、氫化植物油、玉米澱粉、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉等)；崩解劑(例如澱粉、羥基乙酸澱粉鈉等)；及濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉等)。
適於非-非經腸投與且不與核酸有害反應的醫藥學上可接受之有機或無機賦形劑亦可用於調配本發明之組合物。適合醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及其類似物。
用於表面投與核酸之調配物可包括無菌及非無菌水溶液、常用溶劑(諸如醇)中之非水溶液或核酸於液體或固體油基劑中之溶液。溶液亦可含有緩衝劑、稀釋劑及其他適合的添加劑。可使用適於非-非經腸投與且不與核酸有害反應的醫藥學上可接受之有機或無機賦形劑。
適合醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及其類似物。
vii. 其他組分
本發明之組合物可額外含有技術上確定使用量之醫藥組合物中常規存在之其他佐劑組分。因此，舉例而言，組合物可含有其他相容的醫藥學上活性材料，諸如止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或消炎劑，或可含有適用於物理調配本發明組合物之多種劑型的額外材料，諸如染料、調味劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、增稠劑及穩定劑。然而，此類材料在添加時不應不恰當地干擾本發明組合物之組分的生物活性。調配物可經滅菌，且需要時與例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑、調味劑及/或芳族物質及其類似物的助劑混合，該等助劑不會與調配物之核酸有害地相互作用。
水性懸浮液可含有提高懸浮液黏度之物質，包括例如羧基甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/或聚葡萄糖。懸浮液亦可含有穩定劑。
在一些實施例中，本發明特性化之醫藥組合物包括(a)一或多種iRNA化合物及(b)一或多種藥劑，其藉由非RNAi機制發揮作用且適用於治療例如PH1。
組合物之測試
此類化合物之毒性及治療功效可藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如測定LD50(50%群體中之致死劑量)及ED50(在50%群體中治療上有效的劑量)。毒性效應與治療效應之間的劑量比為治療指數且其可表示為比率LD50/ED50。呈現高治療指數之化合物為較佳。
自細胞培養分析法及動物研究獲得之資料可用於調配一系列用 於人類的劑量。本發明特性化之組合物的劑量通常在包括幾乎不具有毒性或不具有毒性之ED50的循環濃度範圍內。劑量可視所用劑型及所用投藥途徑而在此範圍內變化。對於本發明特性化之方法中所用的任何化合物，可自細胞培養分析法初始估算治療有效劑量。劑量可在動物模型中調配以獲得化合物之循環血漿濃度範圍，或當適合時，獲得目標序列之多肽產物之循環血漿濃度範圍(例如獲得降低之多肽濃度)，其包括如細胞培養物中測定之IC50 (亦即實現半最大症狀抑制之測試化合物之濃度)。此類資訊可用於更準確地判定適用於人類之劑量。血漿中之含量可例如藉由高效液相層析法量測。
除其投藥以外，如上文所論述，本發明特性化之iRNA可與其他可有效治療由鐵過載介導及可藉由抑制HAO1表現來治療之病理過程的已知藥劑組合投與。在任何情況下，投藥醫師可基於使用此項技術中已知或本文所述之標準功效量測觀測到的結果調整iRNA投與之量及時間安排。
V. 用於抑制HAO1表現之方法
本發明提供抑制細胞中HAO1(羥酸氧化酶1)之表現的方法。該等方法包括使細胞與可有效抑制細胞中HAO1之表現的量的RNAi藥劑(例如雙股RNAi藥劑)接觸，藉此抑制細胞中HAO1之表現。
細胞與雙股RNAi藥劑之接觸可在活體外或活體內進行。活體內細胞與RNAi藥劑接觸包括使個體(例如人類個體)內之細胞或細胞群與RNAi藥劑接觸。活體外及活體內接觸方法之組合亦為可能的。如上文所論述，接觸可為直接或間接的。此外，接觸細胞可經由靶向配位體(包括本文中所描述或此項技術中已知的任何配位體)實現。在一些實施例中，靶向配位體為碳水化合物部分，例如GalNAc3 配位體，或任何其他將RNAi藥劑引導相關位點(例如個體之肝臟)的配位體。
如本文中所使用之術語「抑制」可與「降低」、「沉默」、「下 調」及其他類似術語互換使用，且包括任何程度之抑制。
片語「抑制HAO1之表現」意指任何HAO1基因(諸如小鼠HAO1基因、大鼠HAO1基因、猴HAO1基因或人類HAO1基因)以及HAO1基因之變異體或突變體之抑制。因此，HAO1基因可為野生型HAO1基因、突變型HAO1基因或轉殖基因型HAO1基因(在遺傳操作細胞之情形下)、細胞之群或生物體。
「抑制HAO1基因之表現」包括HAO1基因之任何程度之抑制，例如至少部分抑制HAO1基因之表現。HAO1基因之表現可基於任何與HAO1基因表現相關之變數的含量或含量之變化(例如HAO1 mRNA含量、HAO1蛋白質含量)來評估。此含量可在個別細胞中或在細胞群中評估，包括例如源於個體之樣品。
抑制可藉由與HAO1表現相關之一或多個變數之絕對或相對含量與對照含量相比之降低來評估。對照含量可為在此項技術中使用之任何類型之對照含量，例如給藥前基線含量或由未經處理或用對照物(諸如僅緩衝液對照物或非活性藥劑對照物)處理之類似個體、細胞或樣品測定之含量。
在本發明之方法之一些實施例中，抑制HAO1基因之表現達至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%。
HAO1基因之表現之抑制可由第一細胞或細胞群(此類細胞可例如存在於源於個體之樣品中)表現之mRNA之量降低來證明，其中HAO1基因經轉錄且經處理(例如藉由使細胞與本發明之RNAi藥劑接觸，或 藉由投與其中存在該等細胞之個體本發明之RNAi藥劑)使得與實質上與第一細胞或細胞群相同，但未經此處理之第二細胞或細胞群(對照細胞)相比，HAO1基因之表現得到抑制。在一些實施例中，藉由使用下式將經處理細胞中mRNA之含量表示為對照細胞中mRNA之含量之百分比來評估抑制：
或者，可根據與HAO1基因表現(例如HAO1蛋白質表現)功能上相關之參數之降低來評估HAO1基因之表現之抑制。可在任何表現HAO1之細胞中組成性或藉由基因體工程改造及藉由此項技術中已知的任何分析法測定HAO1基因沉默。肝為HAO1表現之主要位點。其他顯著表現位點包括腎及子宮。
HAO1蛋白質之表現之抑制可由細胞或細胞群表現之HAO1蛋白質之含量(例如源於個體之樣品中表現之蛋白質含量)降低來證明。如上文關於mRNA抑制之評估所說明，經處理之細胞或細胞群中蛋白質表現量之抑制可類似地表示為對照細胞或細胞群中之蛋白質含量之百分比。
可用於評估HAO1基因之表現之抑制的對照細胞或細胞群包括尚未與本發明之RNAi藥劑接觸的細胞或細胞群。舉例而言，對照細胞或細胞群可源於在用RNAi藥劑治療個體之前的個別個體(例如人類或動物個體)。
由細胞或細胞群表現之HAO1 mRNA之含量可使用此項技術中已知之任何用於評估mRNA表現之方法測定。在一個實施例中，藉由偵測經轉錄之聚核苷酸或其部分(例如HAO1基因之mRNA)來測定樣品中HAO1之表現量。可使用RNA提取技術自細胞提取RNA，包括例如使用酸酚/胍異硫氰酸鹽提取(RNAzol B；Biogenesis)、RNeasy RNA製 備套組(Qiagen)或PAXgene(PreAnalytix,Switzerland)。使用核糖核酸雜交之典型分析法模式包括細胞核進行分析法、RT-PCR、RNase保護分析法(Melton等人，Nuc.Acids Res .12：7035)、北方墨點法(Northern blotting)、現場雜交及微陣列分析。
在一個實施例中，使用核酸探針測定HAO1之表現量。如本文中所使用之術語「探針」係指任何能夠選擇性結合於特異性HAO1之分子。探針可由熟習此項技術者合成，或源於適合的生物製劑。探針可經特定設計以經標記。可用作探針之分子之實例包括(但不限於)RNA、DNA、蛋白質、抗體及有機分子。
經分離之mRNA可用於雜交或擴增分析法中，包括(但不限於)南方或北方分析、聚合酶鏈反應(PCR)分析及探針陣列。一種用於測定mRNA含量之方法涉及使經分離之mRNA與可與HAO1 mRNA雜交之核酸分子(探針)接觸。在一個實施例中，將mRNA固定於固體表面上且使其與探針接觸，例如藉由使經分離mRNA在瓊脂糖凝膠上流動且將mRNA自凝膠轉移至膜(諸如硝化纖維)上。在替代實施例中，探針固定於固體表面且mRNA與探針(例如在Affymetrix基因晶片陣列)接觸。熟習此項技術者可容易地調適已知mRNA偵測方法以用於測定HAO1 mRNA之含量。
用於測定樣品中HAO1之表現量之替代性方法涉及樣品中例如mRNA之核酸擴增及/或逆轉錄酶(製備cDNA)的過程，例如藉由RT-PCR(Mullis,1987，美國專利第4,683,202號中所闡述之實驗實施例)、連接酶鏈反應(Barany(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：189-193)、自身持續序列複製(Guatelli等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：1874-1878)、轉錄擴增系統(Kwoh等人(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：1173-1177)、Q-β複製酶(Lizardi等人(1988)Bio/Technology 6：1197)、滾動環複製(Lizardi等人，美國專利第 5,854,033號)或任何其他核酸擴增方法，接著使用熟習此項技術者熟知的技術偵測經擴增之分子。若核酸分子以極低數目存在，則此等偵測方案尤其適用於偵測此類分子。在本發明之特定態樣中，藉由定量螢光RT-PCR(亦即TaqManTM 系統)測定HAO1之表現量。
使用膜墨點(諸如用於雜交分析，諸如北方墨點、南方墨點及其類似方法)或微孔、樣品管、凝膠、珠粒或纖維(或包含結合核酸之任何固體載體)監測HAO1 mRNA之表現量。參見美國專利第5,770,722號、第5,874,219號、第5,744,305號、第5,677,195號及第5,445,934號，其以引用的方式併入本文中。HAO1表現量之測定亦可包含使用溶液中之核酸探針。
在一些實施例中，使用分支鏈DNA(bDNA)分析或即時PCR(qPCR)評估mRNA之表現量。此等方法之用途描述及例示於本文中呈現之實例中。
HAO1蛋白質之表現量可使用此項技術中已知之任何用於量測蛋白質含量之方法測定。此類方法包括例如電泳、毛細電泳、高效液相層析(HPLC)、薄層層析(TLC)、高擴散層析、流體或凝膠沈澱素反應、吸收光譜學、色度分析、分光光度分析、流動式細胞測量術、免疫擴散(單或雙)、免疫電泳、西方墨點法(Western blotting)、放射免疫分析(RIA)、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、免疫螢光分析、電化學發光分析及其類似方法。
如本文所使用之術語「樣品」係指自個體分離之類似體液、細胞或組織之集合，以及個體內之體液、細胞或組織。生物體液之實例包括血液、血清及漿膜液、血漿、淋巴、尿液、腦脊髓液、唾液、眼液及其類似物。組織樣品可包括來自組織、器官或局部區域之樣品。舉例而言，樣品可源於特定器官、器官之部分或此等器官內之體液或細胞。在某些實施例中，樣品可源於肝臟(例如完整肝臟或肝臟之某 些片段或肝臟中某些類型之細胞，諸如肝細胞)。在一些實施例中，「源於個體之樣品」係指自個體抽取之血液或血漿。在其他實施例中，「源於個體之樣品」係指源於個體之肝組織。
在本發明之方法之一些實施例中，向個體投與RNAi藥劑使得RNAi藥劑傳遞至個體內之特定位點。HAO1之表現之抑制可使用樣品中HAO1 mRNA或HAO1蛋白質之含量的量測結果或含量之變化來評估，該樣品係源於來自個體內特定位點之體液或組織。在一些實施例中，該位點為肝。該位點亦可為來自前述位點中之任一者之細胞之子部分或子群。該位點亦可包括表現特定類型之受體的細胞。
VI.用於治療或預防HAO1相關病症之方法
本發明亦提供用於治療或預防可藉由HAO1基因表現調節之疾病及病狀的方法。舉例而言，本文中所描述之組合物可用於治療任何與PH1相關之病症。
疾病之治療或預防之功效可例如藉由量測疾病進程、疾病緩解、症狀嚴重度、疼痛之降低、生活質量、維持治療作用所需之藥物劑量、疾病標記物之含量或任何其他適合於所治療或靶向之既定疾病之預防的可量測參數來評估。藉由量測此類參數中之任一者或任何參數組合來監測器治療或預防功效在熟習此項技術者能力範圍內。
當一或多個疾病病況參數存在統計顯著改良或未發生惡化或以其他方式預期之症狀時，治療或預防作用為顯著的。作為實例，疾病之可量測參數中至少10%且較佳至少20%、30%、40%、50%或50%以上之有利變化可指示有效治療。既定iRNA藥物或彼藥物之調配物的功效亦可使用此項技術中已知的針對既定疾病之實驗動物模型判斷。當使用實驗動物模型時，當觀測到標記物或症狀之統計顯著降低時表明治療功效。
或者，功效可藉由疾病之嚴重度之降低量測，如由熟習診斷技 術者基於臨床上接受之疾病嚴重程度定級量表來測定。
在本發明之方法之一些實施例中，HAO1表現在長時間內降低，例如至少一週、兩週、三週或四週或更長時間。舉例而言，在某些實例中，藉由投與本文中所描述之iRNA藥劑抑制HAO1基因之表現達至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或100%。在一些實施例中，藉由投與iRNA藥劑抑制HAO1基因達至少約60%、70%或80%。在一些實施例中，藉由投與雙股寡核苷酸抑制HAO1基因達至少約85%、90%或95%。在另一實施例中，在投藥後保持抑制HAO1基因達7天、10天、20天、30天或更長時間。
投藥
可使用此項技術中已知的任何投與模式向個體投與本發明之RNAi藥劑，包括(但不限於)皮下、靜脈內、肌肉內、眼內、支氣管內、胸膜內、腹膜內、動脈內、淋巴、腦脊髓及其任何組合。在一些實施例中，皮下投與藥劑。
在一些實施例中，經由儲槽式注射劑投與。儲槽式注射劑可在延長時段內以恆定方式釋放RNAi藥劑。因此，儲槽式注射劑可降低獲得所需作用所需的給藥頻率，例如所需的HAO1抑制或治療或預防作用。儲槽式注射劑亦可提供更恆定的血清濃度。儲槽式注射劑可包括皮下注射劑或肌肉內注射劑。在一些實施例中，儲槽式注射劑為皮下注射劑。
在一些實施例中，經由泵投與。泵可為外部泵或以手術方式植入之泵。在某些實施例中，泵為皮下植入之滲透泵。在其他實施例中，泵為灌注泵。灌注泵可用於靜脈內、皮下、動脈或硬膜外灌注。在一些實施例中，灌注泵為皮下灌注泵。在其他實施例中，泵為以手術方式植入之泵，其將RNAi藥劑傳遞至肝。
其他投藥模式包括硬膜外、腦內、腦室內、鼻投藥、動脈內、心內、骨內灌注、鞘內及玻璃體內及肺。可基於是否需要局部或全身治療及基於所治療之區域來選擇投藥模式。可選擇投藥途徑及位點以增強靶向。
該方法包括投與iRNA藥劑，例如足以抑制HAO1 mRNA之含量的劑量持續至少5天，更佳7、10、14、21、25、30或40天；及視情況投與第二單次劑量之dsRNA，其中第二單次劑量在投與第一單次劑量之後至少5天，更佳7、10、14、21、25、30或40天投與，藉此抑制個體中HAO1基因之表現。
在一個實施例中，投與本發明之iRNA藥劑之劑量不超過每四週一次、不超過每三週一次、不超過每兩週一次或不超過每週一次。在另一實施例中，投藥可保持一個月、兩個月、三個月或六個月，或一年或更長時間。在另一實施例中，一週一次投與本發明之iRNA藥劑之劑量持續三週。
通常，iRNA藥劑不活化免疫系統，例如其不增加細胞激素含量，諸如TNF-α或IFN-α含量。舉例而言，當藉由諸如本文中所描述之分析法，諸如活體外PBMC分析法量測時，TNF-α或IFN-α之含量之增加小於用對照dsRNA(諸如不靶向HAO1之dsRNA)處理之對照細胞之30%、20%或10%。
舉例而言，可投與個體治療量之iRNA藥劑，諸如0.3mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg或3mg/kg之dsRNA。可藉由經一段時間(諸如5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘或25分鐘時段)靜脈內輸注來投與iRNA藥劑。重複進行投藥，例如根據常規，諸如兩週一次(亦即每兩週一次)持續一個月、兩個月、三個月、四個月或更長時間。最初治療方案之後，可以較低頻率投與治療。舉例而言，在每兩週投與持續三個月之後，投與可每月重複一次 持續六個月或一年或更長時間。投與iRNA藥劑可使例如患者之細胞、組織、血液、尿液或其他區室中之HAO1含量降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%或90%以上。
在投與完全劑量之iRNA藥劑之前，可投與患者較小劑量，諸如引起小於5%灌注反應之劑量且監測副作用，諸如過敏性反應，或脂質含量或血壓升高。在另一實例中，可監測患者之不合需要之免疫刺激作用，諸如細胞激素(例如TNF-α或INF-α)含量升高。
可藉由獲取家族病史來鑑別需要HAO1 RNAi藥劑之患者。護理提供者，諸如醫生、護士或家族成員可在開處方或投與HAO1 dsRNA之前獲取家族病史。在投與患者HAO1 RNAi藥劑之前，亦可對患者進行DNA測試以鑑別AGT1基因中之突變。PH1之診斷可藉由熟習此項技術者熟知的任何測試來確認。
當一或多個疾病病況參數存在統計顯著改良或未發生惡化或以其他方式預期之症狀時，治療或預防作用為顯著的。作為實例，疾病之可量測參數中至少10%且較佳至少20%、30%、40%、50%或50%以上之有利變化可指示有效治療。本發明之既定iRNA藥劑或該iRNA藥劑之調配物的功效亦可使用此項技術中已知用於既定疾病之實驗動物模型來判定。當使用實驗動物模型時，當觀測到標記物或症狀之統計顯著降低時表明治療功效。
向個體投與之RNAi藥劑之劑量可經定製以使特定劑量之風險及益處平衡，例如獲得所需HAO1基因抑制程度(如例如基於HAO1 mRNA抑制、HAO1蛋白質表現或草酸鹽含量之降低來評估)或所需治療或預防作用，同時避免不合需要的副作用。
在一些實施例中，RNAi藥劑分兩次或兩次以上劑量投與。如果需要促進重複或頻繁輸液，植入傳遞裝置可以是可取的，所述傳遞裝 置例如泵、半永久性支架(例如靜脈內、腹膜內、腦池內或囊內)或儲集器。在一些實施例中，後續劑量之數目或量取決於所需作用(例如抑制HAO1基因)之達成，或治療或預防作用(例如降低鐵過載)之達成。在一些實施例中，根據時程投與RNAi藥劑。舉例而言，RNAi藥劑可每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次或每週五次投與。在一些實施例中，時程涉及有規律間隔投與，例如每小時、每四小時、每六小時、每八小時、每十二小時、每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每週、每兩週或每月。在其他實施例中，時程涉及緊密間隔投與，隨後較長時段不投與藥劑。舉例而言，時程可涉及在相對短時間段(例如約每6小時、約每12小時、約每24小時、約每48小時或約每72小時)投與最初劑量組，隨後較長時段不投與RNAi藥劑(例如約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週或約8週)。在一個實施例中，RNAi藥劑最初每小時投與且隨後以較長間隔(例如每天、每週、每兩週或每月)投與。在另一實施例中，RNAi藥劑最初每天投與且隨後以較長間隔(例如每週、每兩週或每月)投與。在某些實施例中，較長間隔隨時間增加或基於所需作用之達成來測定。在特定實施例中，在第一週期間每天一次投與RNAi藥劑，接著在第八天投藥開始每週一次給藥。在另一特定實施例中，在第一週每隔一天投與RNAi藥劑，隨後在第八天投藥開始每週一次給藥。
在一些實施例中，以包括緊密間隔之「負載階段」(其後可存在「維持階段」)之給藥方案投與RNAi藥劑，其中以較長間隔投與RNAi藥劑。在一個實施例中，負載階段包含在第一週期間RNAi藥劑之五次每天投藥。在另一實施例中，維持階段包含RNAi藥劑之一次或兩次每週投藥。在另一實施例中，維持階段持續5週。
此等時程中之任一者可視情況重複一或多次反覆操作。反覆操作之數目可取決於所需作用(例如HAO1基因之抑制)之達成，及/或治 療或預防作用(例如降低草酸鹽含量或降低PH1之症狀)之達成。
在另一態樣中，本發明特性化一種向終端使用者(例如照護者或個體)發出如何投與本文中所描述之iRNA藥劑指令之方法。該方法包括視情況向終端使用者提供一或多個劑量之iRNA藥劑，及根據本文中所描述之方案向終端使用者發出投與iRNA藥劑的指令，藉此向終端使用者發出指令。
VII. 套組
本發明亦提供用於使用本發明之iRNA藥劑中之任一者及/或進行本發明之方法中之任一者的套組。此類套組包括一或多個RNAi藥劑及使用說明書，例如用於藉由使細胞與可有效抑制HAO1之表現的量的RNAi藥劑接觸來抑制細胞中HAO1之表現的說明。套組可視情況進一步包含用於使細胞與RNAi藥劑接觸的構件(例如注射裝置)，或用於量測HAO1之抑制的構件(例如用於量測HAO1 mRNA或蛋白質之抑制的構件)。此類用於量測HAO1之抑制的構件可包含用於自個體獲得樣品(諸如血漿樣品)的構件。本發明之套組可視情況進一步包含用於投與個體RNAi藥劑的構件或用於測定治療有效或預防有效量的構件。
VII. PH1及相關病狀之診斷標記物
本文中亦描述用於由草酸鹽過度產生引起之疾病病狀(特定言之，PH1及相關病狀)之診斷的標記物及方法，以及用於治療該病狀之藥劑。
根據另一態樣，本發明係關於用於治療個體中之PH1病狀(結石形成病，尤其PH1)之方法。診斷方法包含以下步驟：(a)剔除個體中之HAO1表現，(b)自該個體獲得生物血清；及(c)測定該血清中之乙醇酸鹽含量。應瞭解，與陰性對照相比，血清中之乙醇酸鹽含量升高指示抑制乙醇酸鹽氧化酶以阻止可引起PH1病狀之草酸鹽產生。
在一個實施例中，本文中描述用於診斷PH1病狀之套組，該套組 包括以下：(a)用於測定血清中存在相關分析物之試劑，其中該相關分析物為一種乙醇酸鹽；及(b)校準構件。舉例而言，該相關分析物為乙醇酸鹽，該試劑為靶向HAO1之siRNA。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。儘管可使用與本文所述之方法及材料類似或等效的方法及材料實施或測試本發明特性化之iRNA及方法，但下文描述適合的方法及材料。所有公開案、專利申請案、專利及所提及之其他參考案均以全文引用的方式併入本文中。倘若有衝突，本說明書(包括定義)將占主導。此外，材料、方法及實例僅為說明性且並不意欲為限制。
實例 材料及方法
實例中使用以下材料及方法。如本文中所使用，「HAO」及「GO」可互換使用。
siRNA合成
使用Expedite 8909合成器(Applied Biosystems,Applera Deutschland GmbH,Darm-stadt,Germany)及作為固體載體之受控微孔玻璃(CPG,500Å,Proligo Biochemie GmbH,Hamburg,Germany)，藉由固相合成以1μmole規模產生單股RNA。分別使用相應的胺基磷酸酯及2'-O-甲基胺基磷酸酯(Proligo Biochemie GmbH,Hamburg,Germany)，藉由固相合成產生RNA及含有2'-O-甲基核苷酸之RNA。使用標準核苷胺基磷酸酯化學方法，在寡核糖核苷酸鏈之序列內的所選擇位點處併入此等構築嵌段，諸如Current protocols in nucleic acid chemistry,Beaucage,S.L.等人(編)，John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,USA中所描述。藉由用貝卡格試劑(Beaucage reagent)(Chruachem Ltd,Glasgow,UK)於乙腈(1%)中之溶液置換氧化 碘溶液來引入硫代磷酸酯鍵。其他輔助反應劑係自Mallinckrodt Baker(Griesheim,Germany)獲得。
根據公認程序，藉由陰離子交換HPLC進行粗寡核糖核苷酸之去保護及純化。使用光譜光度計(DU 640B，Beckman Coulter GmbH,Unterschleißheim,Germany)，藉由各別RNA之溶液在260nm之波長下之UV吸收測定產率及濃度。
藉由在黏接緩衝液(20mM磷酸鈉，pH 6.8；100mM氯化鈉)中混合互補股之等莫耳溶液來產生雙股RNA，在水浴中於85-90℃下加熱3分鐘且經3-4小時之時段冷卻至室溫。黏接RNA溶液在-20℃下儲存直至使用。
在一些情況下，合成雙螺旋(dsRNA)超過一次。用不同擴展部分標記不同批次。舉例而言，AD-62933.1及AD-62933.2為相同雙螺旋之不同批次。
細胞培養物及轉染
使用原生食蟹獼猴肝細胞(PCH)及原生小鼠肝細胞(PMH)。藉由向96孔盤中，向5μl siRNA雙螺旋/孔中添加14.8μl Opti-MEM加0.2μl脂染胺RNAiMax/孔(Invitrogen,Carlsbad CA.，目錄號13778-150)來轉染PCH(Celsis目錄號M003055，批號CBT)或PMH(新近分離)，且在室溫下培育15分鐘。接著向siRNA混合物中添加含有約2×104 個PCH或PMH細胞之80μl InVitroGRO CP大鼠培養基(InVitro Technologies)。在RNA純化之前培育細胞24小時。以10或20nM及0.1或0.2nM最終雙螺旋濃度進行單次劑量實驗且在10nM至36fM最終雙螺旋濃度(8、6倍稀釋物)之劑量範圍內進行劑量反應實驗。
完全RNA分離
使用DYNABEADS mRNA分離套組(Invitrogen，物料編號：610-12)進行完全RNA分離。收集細胞且溶解於150μl溶解/結合緩衝液 中，接著在850rpm下使用Eppendorf Thermomixer混合5分鐘(整個過程中混合速度相同)。向圓底板中添加十微升磁性珠粒及80μl溶解/結合緩衝液混合物且混合1分鐘。使用磁性表座捕捉磁性珠粒且移除上清液而不擾亂珠粒。移除上清液後，將溶解之細胞添加至剩餘珠粒中且混合5分鐘。移除上清液後，磁性珠粒用150μl洗滌緩衝液A洗滌2次且混合1分鐘。再次捕捉珠粒且移除上清液。珠粒接著用150μl洗滌緩衝液B洗滌，捕捉且移除上清液。珠粒隨後用150μl溶離緩衝液洗滌，捕捉且移除上清液。使珠粒乾燥2分鐘。乾燥後，添加50μl溶離緩衝液且在70℃下混合5分鐘。將珠粒捕捉於磁體上5分鐘。移除40μl上清液且添加至另一96孔盤中。
cDNA合成
使用ABI高能力cDNA反轉錄套組(Applied Biosystems,Foster City,CA，目錄號4368813)進行cDNA之合成。
每次反應將2μl 10X緩衝液、0.8μl 25X dNTP、2μl隨機引子、1μl逆轉錄酶、1μl RNase抑制劑及3.2μl H2 O之主要混合物添加至10μl完全RNA中。使用Bio-Rad C-1000或S-1000熱循環機(Hercules,CA)經由以下步驟產生cDNA：25℃ 10分鐘，37℃ 120分鐘，85℃ 5秒，4℃保持。
即時PCR
在50個384孔培養盤(Roche，目錄號04887301001)中，在每孔中將2μl cDNA添加至以下物質中：含有0.5μl小鼠GAPDH(目錄號4352339E，Life Technologies)之主要混合物或定製經設計之食蟹獼猴GAPDH TaqMan探針：(F-GCATCCTGGGCTACACTGA，(SEQ ID NO：13)R-TGGGTGTCGCTGTTGAAGTC(SEQ ID NO：14)，探針-CCAGGTGGTCTCCTCC(SEQ ID NO：15))、0.5μl人類或小鼠HAO1(HS00213909_M1，其與食蟹獼猴HOA1，用於小鼠分析之Mm 00439249_ml(life technologies)具有交叉反應性)及5μl Lightcycler 480探針主要混合物(Roche，目錄號04887301001)。使用△△Ct(RQ)分析法在LightCycler480即時PCR系統(Roche)中進行即時PCR。除非概述表中另外說明，否則在兩次獨立轉染中測試各雙螺旋體且一式兩份地分析轉染。
為了計算相對倍數變化，即時資料使用△△Ct方法分析且根據使用10nM AD-1955轉染之細胞或模擬轉染細胞進行的分析法標準化。IC50用使用XLFit之4參數擬合模型計算且使用AD-1955轉染之細胞或原生細胞標準化。
AD-1955之有義序列及反義序列為：有義：5'-cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT-3'(SEQ ID NO：16)；及反義：5'-UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT-3'(SEQ ID NO：17)。
實例1. siRNA之設計、特異性及功效預測
進行siRNA設計以鑑別靶向NCBI基因資料庫(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)中標註之人類、食蟹獼猴、小鼠及大鼠HAO1轉錄本之siRNA。
設計使用以下來自NCBI RefSeq集合之轉錄本：人類(智人)HAO1 mRNA為NM_017545.2；食蟹獼猴(食蟹獼猴)HAO1 mRNA為XM_005568381.1；小鼠(小家鼠)HAO1 mRNA為NM_010403.2；大鼠(褐鼠)HAO1 mRNA為XM_006235096.1。
由於高靈長類動物/嚙齒動物序列分異度，siRNA雙螺旋體分若干各別批次設計，包括(但不限於)僅含有匹配人類及食蟹獼猴轉錄本之雙螺旋；僅人類、食蟹獼猴、小鼠及大鼠轉錄本；及僅小鼠及大鼠轉錄本的批次。所有siRNA雙螺旋設計成所列人類轉錄本與各設計批次中考慮之其他物種轉錄本(上述)之間共有100%一致性。
自各序列預測所有可能19mer之特異性。接著選擇不含比7個核苷酸更長之重複的候選19mer。此等1069候選人類/食蟹獼猴、184人類/食蟹獼猴/小鼠/大鼠及579小鼠/大鼠siRNA用於使用python指令碼『BruteForce.py』中建構之詳盡「暴力破解」算法的針對適當轉錄體(定義為人類、食蟹獼猴、小鼠或大鼠NCBI Refseq組內NM_及XM_記錄之集合)之全面研究。指令碼隨後解析轉錄本-寡比對，產生基於 siRNA與任何潛在『脫靶』轉錄本之間錯配的位置及數目之評分。脫靶評分經加權以強調siRNA在自分子5'端之位置2-9中的『種子』區中之差異。藉由對個別錯配評分求和給出針對來自暴力破解研究之各寡-轉錄本對的錯配評分；位置2-9中之錯配視為2.8，裂解位點位置10-11中之錯配視為1.2，且區域12-19中之錯配視為1.0。藉由比較七聚體及八聚體之頻率進行額外脫靶預測，七聚體及八聚體源於各寡聚物之3個獨特種子衍生之六聚體。相對於5'開始的位置2-7之六聚體用於形成2個七聚體及一個八聚體。藉由向六聚體添加3'A形成七聚體1，藉由向六聚體添加5'A形成七聚體2；藉由向六聚體之5'及3'端添加A形成八聚體。預先計算人類、食蟹獼猴、小鼠或大鼠3'UTRome中之八聚體及七聚體(定義為來自NCBI's Refseq資料庫之轉錄體的子序列，其中編碼區之末端『CDS』經明確定義)頻率。使用來自八聚體頻率範圍之中位值將八聚體頻率根據七聚物頻率標準化。接著藉由計算((3×標準化八聚體計數)+(2×七聚體2計數)+(1×七聚體1計數))之和計算『mirSeedScore』。
根據計算之評分將兩個siRNA股分成特異性類別：評分高於3取得高度特異性資格，等於3取得特異性資格且2.2至2.8取得中等特異性資格。藉由反義股之特異性分選siRNA。接著選擇來自人類/食蟹獼猴及小鼠/大鼠集合之雙螺旋，其反義寡核苷酸不含第一位置處之GC，不含位置13及14處之G，且在種子區域中具有3或3個以上U或A(具有高預測功效之雙螺旋之特徵)。類似地，選擇在種子區域中具有3個或3個以上U或A之來自人類/食蟹獼猴/小鼠及人類/食蟹獼猴/小鼠/大鼠集合之雙螺旋。
藉由將反義19mer在3'方向擴展4個額外核苷酸(保持與目標轉錄本完美互補)來設計在有義股及反義股上分別為21及23個核苷酸長的候選GalNac-結合之雙螺旋體。有義股規定為反義23mer的前21個核苷 酸的反向互補序列。選擇與全部所選物種轉錄本的全部23個核苷酸完美匹配之雙螺旋。
在第一個5'位置含有C或G之反義股經修飾以在第一個5'位置具有U，除非此將引入4個或4個以上相鄰U(5'→3')之操作，在此情況下，其經修飾以在第一個5'位置具有A。待與此等「UA調換」反義股配對至雙螺旋中之有義股相應地經修飾以保存互補性。下文所描述之實例包括AD-62989及AD-62993。
合成總共31個有義及31個反義衍生人類/食蟹獼猴、19個有義及19個反義衍生人類/食蟹獼猴/小鼠/大鼠及48個有義及48個反義衍生小鼠/大鼠21/23mer寡核苷酸且形成為GalNAc結合之雙螺旋。
經修飾之雙螺旋之有義及反義股序列展示於中表1中，且未經修飾之雙螺旋的有義及反義股序列展示於表2中。
實例2. 原生猴肝細胞中之活體外單次劑量篩檢
藉由原生猴肝細胞中之轉染分析來評估經修飾及結合之HAO1 siRNA雙螺旋之功效。HAO1 siRNA以兩種劑量轉染：10nM及0.1nM。此等分析之結果展示於表3中且資料表示為經靶向HAO1之siRNA轉染之細胞中剩餘的訊息相對於經陰性對照siRNA(AD-1955±標準差(SD))轉染之細胞的分數。
結果亦展示於圖3A中。圖3B說明來自主要兩種劑量篩檢之活性最強結合物中之一者(第31號)(AD-62933)的劑量反應；IC50為約19pM。
實例3. 原生小鼠肝細胞中之活體外單次劑量篩檢
藉由原生小鼠肝細胞中之轉染分析來評估經修飾及結合之HAO1 siRNA雙螺旋之功效。HAO1 siRNA以兩種劑量轉染：20nM及0.2nM。此等分析之結果展示於表4中且資料表示為經靶向HAO1之siRNA轉染之細胞中剩餘的訊息相對於經陰性對照siRNA(AD-1955±標準差(SD))轉染之細胞的分數。
實例4. 原生猴肝細胞中之劑量反應篩檢
在原生猴肝細胞中測定經修飾及結合之HAO1 siRNA雙螺旋之IC50。在10nM至36fM最終雙螺旋濃度(8、6倍稀釋物)之劑量範圍內轉染HAO1 siRNA。此等分析之結果展示於表5中。
實例5. 原生小鼠肝細胞中之劑量反應篩檢
在原生小鼠肝細胞中測定經修飾及結合之HAO1 siRNA雙螺旋之IC50。在10nM至36fM最終雙螺旋濃度(8、6倍稀釋物)之劑量範圍內轉染HAO1 siRNA。此等分析之結果展示於表6中。
實例6. C57B6小鼠中GO-GalNac結合物之活體內評估
GO-GalNAc結合物在C57B6小鼠中以10、5、2.5或1.25mg/kg皮下給藥且使用qPCR在給藥後72小時評估mRNA阻斷肝中之基因表現。化合物A(AD-62994)及化合物B(AD-62933)之單次劑量ED50分別 為約1.25及2.5mg/kg。在重複劑量研究中，每週(QW)皮下投與結合物持續4週且在第4次給藥後72小時評估肝GO mRNA含量。兩種化合物之重複劑量ED50皆為約0.3mg/kg。結果展示於圖4中。
實例7. AGXT KO小鼠中GO阻斷基因表現之活體內評估及對草酸鹽含量之影響
含GO siRNA(AD-40257)之脂質奈米粒子(LNP)在AGXT KO小鼠(Salido等人(2006)PNAS 103：18249)中以1mg/kg靜脈內給藥。在第15天使用離子層析/質譜量測泌尿草酸鹽或乙醇酸鹽含量。結果展示於圖5中。資料相對於給藥前之值表示且針對肌酐(Cr)標準化以控制尿液稀釋度。N=4隻小鼠/組且誤差條表示標準差。
實例8. 大鼠AGXT阻斷基因表現模型中GO-GalNac結合物之活體內評估
為了產生大鼠PH1模型，含AGXT siRNA(AD-63102)之LNP(AF-011-63102)在第1天及第7天以1mg/kg靜脈內投與雌性史泊格多利(Sprague Dawley)大鼠以維持大鼠肝臟中之AGXT之阻斷基因表現且1%乙二醇添加至飲用水中以進一步刺激草酸鹽產生。在第0天及第7天，亦投與一些大鼠GO GalNAc-siRNA(AD-62994)結合物或PBS對照物。結果展示於圖6中。圖6A展示在LNP中，在單次投與1mg/kg劑量之AGXT siRNA之後72小時，肝AGXT mRNA含量之定量。在圖6B中，由第-1天至第0天、第3天至第4天、第5天至第6天及第7天至第8天收集之24小時尿液定量泌尿草酸鹽之含量。針對肌酐標準化資料以控制尿液之稀釋度。對於AGXT組，N=3且對於PBS對照組，N=2。在圖6C中，對此等相同大鼠(如圖6B)繼續每週給藥直至第49天，其中在第14天及第21天投與AF-011-63102及AD-62994且集合24小時尿液，如所展示。保持飲用水中存在乙二醇直至第28天。在圖6D中，藉由量測在最後4次給藥(對應於圖6C中之第28天及第49天)之後一週或四 週時的mRNA含量來展示大鼠中HAO1阻斷基因表現之持續時間且相對於用PBS處理之大鼠發現之含量表示。誤差條始終表示標準差。
實例9：GO-GalNac結合物之活體內評估
向年齡為6-8週之雌性C57BL/6小鼠投與單次皮下劑量之表7中之GO siRNA-GalNac結合物。在72小時之後處死小鼠且藉由bDNA分析來分析肝臟之HAO mRNA。結果顯示於圖13中。
實例10：小鼠中GO-GalNAc結合物之活體內評估
投與雌性C57 BL/6小鼠單次皮下3mg/kg劑量之多種本文中所描述之GO siRNA-GalNAc結合物或PBS對照物。在72小時之後處死小鼠且使用qPCR評估肝臟中之HAO1 mRNA阻斷基因表現。結果展示於圖14中，相對於PBS對照物表示。
實例11：小鼠中GO-GalNAc結合物之劑量反應評估
投與雌性C57 BL/6小鼠單次皮下劑量之1或3mg/kg之GO siRNA-GalNAc結合物化合物A(AD-62994)、化合物B(AD-62933)、化合物C(AD-65644)、化合物D(AD-65626)、化合物E(AD-65590)、化合物F(AD-65585)或PBS對照物中之一者。十天之後處死小鼠且使用qPCR評估肝臟中之HAO1 mRNA阻斷基因表現。在重複劑量研究中，每週(QW)皮下投與化合物C、D、F或PBS對照物持續4週且在最後一次給藥之後第10天評估肝臟HAO1 mRNA含量。單次劑量之結果展示於圖15中且重複劑量實驗之結果展示於圖16中，相對於PBS對照物表示。此等資料展示化合物AD-65644及AD-65626相對於AD-62933以及化合物AD-65590及AD-65585相對於AD-62994之改良之效能。
實例12：小鼠中化合物D之劑量反應評估
投與雌性C57 BL/6小鼠單次皮下劑量之0.1、0.3、1、3或10 mg/kg之AD-65626或PBS對照物。十天之後處死小鼠且使用qPCR評估肝臟中之HAO1 mRNA阻斷基因表現，結果相對於PBS對照物表示，如圖17中所示。此等結果說明與化合物AD-62933相比效能改良超過3倍。
實例13：小鼠中mRNA阻斷基因表現與血清乙醇酸鹽含量之關係
投與雌性C57 BL/6小鼠單次皮下劑量之0.1、0.3、1、3或10mg/kg之AD-65585或PBS對照物。十天之後處死小鼠且使用qPCR評估肝臟中之HAO1 mRNA阻斷基因表現，結果相對於PBS對照物表示。使用與質譜偶合之離子層析來定量來自此等相同小鼠之血清樣品中之乙醇酸鹽含量，如先前所描述(Knight等人，Anal.Biochem.2012年2月1日；421(1)：121-124)。此等實驗之結果展示於圖18中。
此等結果說明AD-65585與AD-65626同樣強效，其在WT小鼠中之單處劑量ED50皆為約0.3mg/kg。此外，在最高的兩個劑量下，HAO1 mRNA沉默引起劑量反應血清乙醇酸鹽增加高達4倍(約200μM)。
實例14：大鼠中mRNA阻斷基因表現與血清乙醇酸鹽之關係
投與雄性史泊格多利大鼠單次皮下劑量之1、3或10mg/kg之AD-65626或PBS對照物。十四天之後處死大鼠且使用qPCR評估肝臟中之HAO1 mRNA阻斷基因表現，結果相對於PBS對照物表示。使用與質譜偶合之離子層析對在給藥之前及在第14天自此等相同大鼠收集之血清樣品中之乙醇酸鹽含量進行定量，亦如先前所述(Knight等人，Anal.Biochem.2012年2月1日；421(1)：121-124)。此等實驗之結果展示於圖19中。
如在野生型小鼠中所觀測，此等結果表明在最高劑量下，史泊格多利大鼠中之HAO1 mRNA沉默引起劑量反應血清乙醇酸鹽增加高達12倍(約140μM)。
實例15：用ALN-65585進行之藥理學研究 肝細胞中之HAO1抑制
原生食蟹獼猴肝細胞以10nM用RNAimax(Invitrogen)及經連續經稀釋之AD-65585(ALN-65585，「ALN-GO1」)或非靶向mRNA螢光素酶對照物(AD1955)轉染。藉由針對GAPDH mRNA含量(如藉由即時RT-PCR定量)標準化來測定相對HAO1 mRNA含量。標繪資料以計算10pM之IC50值。結果展示於圖20中。
AD-65585之活體外轉染表明原生食蟹獼猴肝細胞中約10pM之ED50。
小鼠中之單次劑量藥理學
在小鼠中藉由定量肝HAO1 mRNA及血清乙醇酸鹽含量來評估ALN-GO1藥理學(圖21)。ALN-GO1之單次SC劑量引起HAO1 mRNA之劑量依賴性抑制，其中10mg/kg之劑量引起ED90沉默。小鼠中GO1沉默之ED50劑量經評估為0.3mg/kg。在比基線含量高約4倍之最大含量下，血清乙醇酸鹽含量以劑量反應方式增加。結果展示於圖21中，說明C57BL/6小鼠中，在ALN-65585之單次皮下給藥之後第10天的肝HAO1 mRNA及血清乙醇酸鹽之含量。條形圖表示3或4隻動物之平均值且誤差條描繪標準差。
小鼠中之單次劑量持續時間
在單次SC給藥後，GO1沉默為持久及可逆的(圖22)。小鼠中3mg/kg之ALN-GO1之單次SC給藥引起70%mRNA沉默持續約6週，隨後mRNA含量在給藥後第12週恢復至基線含量。結果展示於圖22中：C57BL/6小鼠中，在ALN-65585之單次皮下給藥之後多個時間點時的肝HAO1 mRNA之含量。各資料點表示3隻動物之平均值且誤差條描繪標準差。
大鼠中之單次劑量藥理學
亦藉由定量肝HAO1 mRNA含量來評估大鼠中之ALN-GO1藥理學 (圖23)。對雄性史泊格多利大鼠之ALN-GO1之單次SC投藥引起HAO1 mRNA之劑量依賴性抑制，其中3mg/kg之劑量引起ED90沉默。結果展示於圖23中：史泊格多利大鼠中，在ALN-65585之單次皮下劑量之後第10天的肝HAO1 mRNA之含量。條形圖表示3隻動物之平均值且誤差條描繪標準差。大鼠中GO1沉默之ED50劑量經評估為0.3mg/kg。
AGXT KO小鼠中之單次劑量藥理學
在PH1之AGXT KO小鼠模型中評估ALN-GO1對草酸鹽含量之影響。結果展示於圖24中：在ALN-65585之單次皮下給藥之後，Agxt KO小鼠之24小時泌尿草酸鹽(頂部)及乙醇酸鹽(底部)分泌。不同字母意謂各特定週時3個劑量組之間的顯著差異(n=3隻/劑量)。在PBS對照動物中，泌尿排泄物不隨時間推移而顯著變化(n=1)。
在ALN-GO1之單次給藥之後，泌尿草酸鹽含量展示劑量依賴性降低，其中在3mg/公斤劑量下發生約50%草酸鹽之最大降低，其在恢復至給藥前含量之前持續3週。在ALN-GO1之單次給藥之後，泌尿乙醇酸鹽含量展示劑量依賴性增加，其中在3mg/kg劑量下發生約5倍之最大增加，其持續4週。
PH1誘導之大鼠模型中之單次劑量藥理學
在第二PH1嚙齒動物模型中評估ALN-GO1，其中使用siRNA抑制大鼠中之肝AGXT且用乙二醇刺激草酸鹽含量(圖25A及圖25B)。定量肝HAO1 mRNA及24小時泌尿草酸鹽以測定最大草酸鹽降低所需之HAO1降低程度。結果展示於圖25A及圖25B中：在ALN-65585之單次皮下給藥及每週投與AF-011-AGXT siRNA(2次給藥，1mg/kg)之後第14天，經誘導之PH1之大鼠模型中肝HAO1 mRNA之含量。針對泌尿肌酐標準化24小時泌尿草酸鹽。條形圖表示3隻動物之平均值且誤差條描繪標準差。mRNA及草酸鹽降低相關曲線表示來自多個實驗之個 別動物。
此模型中ALN-GO1之單次給藥展示劑量反應性mRNA及泌尿草酸鹽降低，其中在ALN-GO1之最高劑量下觀測到約85%最大mRNA降低及約90%最大泌尿草酸鹽降低(圖25A及圖25B)。在此經誘導之PH1之大鼠模型中，mRNA及泌尿草酸鹽降低引起1：1相關性。
PH1誘導之大鼠模型中之多劑量藥理學
在研究中藉由定量肝HAO1 mRNA及24小時泌尿草酸鹽來評估AGXT活性及乙二醇經抑制之正常大鼠中的ALN-GO1之效能(經誘導之PH1之模型)。結果展示於圖26中：在ALN-65585之重複皮下給藥及AF-011-AGXT siRNA之重複靜脈內給藥(4次給藥，1mg/kg)之後第28天，PH1之大鼠誘導模型中肝HAO1 mRNA之含量。針對泌尿肌酐標準化24小時泌尿草酸鹽。條形圖表示2或3隻動物之平均值且誤差條描繪標準差。
在所有處理組中，用ALN-GO1處理可引起約3週之持續泌尿草酸鹽降低。在ALN-GO1之重複給藥(及AF-011-AGXT之四次給藥)之後第28天，所有組皆展示>95% mRNA降低及>85%泌尿草酸鹽降低。
NHP中之多劑量藥理學
藉由定量肝活檢中之HAO1 mRNA及血清乙醇酸鹽含量來評估食蟹獼猴(非人類靈長類動物(NHP))中之ALN-GO1藥理學。下表展示NHP藥理學研究概述，其詳細說明劑量水準及給藥方案。
結果展示於圖27中。直至第85天之所有組之NHP血清乙醇酸鹽含量，資料表示3隻動物/組之組平均值，線表示標準差。第29天之肝活檢HAO1 mRNA，線表示組平均值，符號表示第29天相對於PBS對照物之個別動物mRNA含量。
在第一個月給藥之後(第29天)，在所有組中觀測到劑量反應mRNA沉默，在每月4mg/kg或每週2mg/kg下，在第6組及第7組中發生至多99%mRNA沉默。在每月投與4mg/kg情況下，在第6組中保持約70μM之最大升高血清乙醇酸鹽含量至少3週。中間物血清乙醇酸鹽
實例16：其他siRNA序列
進行其他siRNA設計以鑑別靶向HAO1 NM_017545.2之siRNA。
<110> 美商艾爾妮蘭製藥公司
<120> 用於抑制HAO1(羥酸氧化酶1(乙醇酸鹽氧化酶))基因表現的組合物及方法
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<160> 2985
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
<210> 2
<211> 2029
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 2
<210> 3
<211> 1746
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3
<210> 4
<211> 2029
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 4
<210> 5
<211> 1801
<212> DNA
<213> 食蟹獼猴
<400> 5
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<211> 1936
<212> DNA
<213> 褐鼠
<400> 6
<210> 7
<211> 1801
<212> DNA
<213> 食蟹獼猴
<400> 7
<210> 8
<211> 1936
<212> DNA
<213> 食蟹獼猴
<400> 8
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<213> 未知
<220>
<223> 未知的描述：RFGF肽
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<211> 11
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 未知的描述：RFGF類似物肽
<400> 10
<210> 11
<211> 13
<212> PRT
<213> 人類免疫缺陷病毒
<400> 11
<210> 12
<211> 16
<212> PRT
<213> 果蠅
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<223> 人工序列的描述：合成探針
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成探針
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<210> 15
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成探針
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 組合DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 組合DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<400> 571
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 572
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 573
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 574
<210> 575
<211> 21
<212> RNA
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<210> 2910
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2910
<210> 2911
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2911
<210> 2912
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2912
<210> 2913
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2913
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2914
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2939
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2940
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<211> 21
<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2944
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<211> 23
<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2947
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2948
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2949
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2950
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2951
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<211> 21
<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2952
<210> 2953
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2953
<210> 2954
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2954
<210> 2955
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2955
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2956
<210> 2957
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2957
<210> 2958
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2958
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2959
<210> 2960
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2960
<210> 2961
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2961
<210> 2962
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2962
<210> 2963
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2963
<210> 2964
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2964
<210> 2965
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2965
<210> 2966
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2966
<210> 2967
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2967
<210> 2968
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2968
<210> 2969
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2969
<210> 2970
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2970
<210> 2971
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2971
<210> 2972
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2972
<210> 2973
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2973
<210> 2974
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2974
<210> 2975
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2975
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2976
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2977
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2978
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2979
<210> 2980
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2980
<210> 2981
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2981
<210> 2982
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2982
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<211> 23
<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2983
<210> 2984
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2984
<210> 2985
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 2985

Claims (90)

  1. 一種雙股RNAi藥劑，其能夠抑制細胞中HAO1之表現，其中該雙股RNAi藥劑包含形成雙股區域之有義股及反義股，其中該有義股包含與SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：6之核苷酸序列中之任一者相差不超過3個核苷酸之至少15個連續核苷酸，且該反義股包含與SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：8之核苷酸序列中之任一者相差不超過3個核苷酸之至少15個連續核苷酸；其中該有義股之基本上所有該等核苷酸及該反義股之基本上所有該等核苷酸皆為經修飾之核苷酸，及其中該有義股結合於在3'端處連接之配位體。
  2. 如請求項1之雙股RNAi藥劑，其中該有義股之所有該等核苷酸及該反義股之所有該等核苷酸皆為經修飾之核苷酸。
  3. 如請求項1之雙股RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股包含互補區，該互補區包含與表2中列舉之反義序列中之任一者相差不超過3個核苷酸之至少15個連續核苷酸。
  4. 如請求項1至3中任一項之雙股RNAi藥劑，其中該等經修飾之核苷酸中之至少一者係選自由以下組成之群：3'端去氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸、經2'-O-甲基修飾之核苷酸、經2'-氟修飾之核苷酸、經2'-去氧修飾之核苷酸、鎖核苷酸、無鹼基核苷酸、經2'-胺基修飾之核苷酸、經2'-烷基修飾之核苷酸、N-嗎啉基核苷酸、胺基磷酸酯、包含非天然鹼基之核苷酸、包含5'-硫代磷酸酯基團之核苷酸、包含5'磷酸酯或5'磷酸酯模擬物之核苷酸及連接至膽固醇基衍生物或十二酸雙癸基醯胺基團之末端核苷酸。
  5. 如請求項1之雙股RNAi藥劑，其中至少一個股包含具有至少1個 核苷酸之3'懸垂物。
  6. 如請求項1之雙股RNAi藥劑，其中至少一個股包含具有至少2個核苷酸之3'懸垂物。
  7. 一種雙股RNAi藥劑，其能夠抑制細胞中HAO1(羥酸氧化酶1)之表現，其中該雙股RNAi藥劑包含與反義股互補之有義股，其中該反義股包含與mRNA中編碼HAO1之一部分互補的區域，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中該雙股RNAi藥劑由式(III)表示：有義：5' np -Na -(XXX)i -Nb -YYY-Nb -(ZZZ)j -Na -nq 3'反義：3' np '-Na '-(X'X'X')k -Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-(Z'Z'Z')l -Na '-nq ' 5' (III)其中：i、j、k及l各自獨立地為0或1；p、p'、q及q'各自獨立地為0-6；各Na 及Na '獨立地表示包含0-25個經修飾或未經修飾之核苷酸或其組合的寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb 及Nb '獨立地表示包含0-10個經修飾或未經修飾之核苷酸或其組合之寡核苷酸序列；各np 、np '、nq 及nq '，其中每一者可存在或可不存在，獨立地表示懸垂核苷酸；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'各自獨立地表示一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾的主結構；Nb 之修飾與Y之修飾不同且Nb '之修飾與Y'之修飾不同；及其中該有義股結合於至少一個配位體。
  8. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中i為0；j為0；i為1；j為1；i及j皆為0；或i及j皆為1。
  9. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中k為0；l為0；k為1；l為1；k及l皆為0；或k及l皆為1。
  10. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中XXX與X'X'X'互補，YYY與Y'Y'Y'互補，且ZZZ與Z'Z'Z'互補。
  11. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中YYY主結構位於該有義股之裂解位點處或其附近。
  12. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中該Y'Y'Y'主結構位於該反義股之離5'端之11、12及13號位置處。
  13. 如請求項12之雙股RNAi藥劑，其中該Y'為2'-O-甲基。
  14. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中式(III)由式(IIIa)表示：有義：5' np -Na -YYY-Na -nq 3'反義：3' np' -Na' -Y'Y'Y'-Na' -nq' 5' (IIIa)。
  15. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中式(III)由式(IIIb)表示：有義：5' np -Na -YYY-Nb -ZZZ-Na -nq 3'反義：3' np' -Na' -Y'Y'Y'-Nb' -Z'Z'Z'-Na' -nq' 5' (IIIb)其中各Nb 及Nb '獨立地表示包含1-5個經修飾之核苷酸之寡核苷酸序列。
  16. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中式(III)由式(IIIc)表示：有義：5' np -Na -XXX-Nb -YYY-Na -nq 3'反義：3' np' -Na' -X'X'X'-Nb' -Y'Y'Y'-Na' -nq' 5' (IIIc)其中各Nb 及Nb '獨立地表示包含1-5個經修飾之核苷酸之寡核苷酸序列。
  17. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中式(III)由式(IIId)表示：有義：5' np -Na -XXX-Nb -YYY-Nb -ZZZ-Na -nq 3'反義：3' np' -Na' -X'X'X'-Nb' -Y'Y'Y'-Nb' -Z'Z'Z'-Na' -nq' 5' (IIId)其中各Nb 及Nb '獨立地表示包含1-5個經修飾之核苷酸之寡核苷 酸序列且各Na 及Na '獨立地表示包含2-10個經修飾之核苷酸之寡核苷酸序列。
  18. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中該雙股區域之長度為15-30個核苷酸對。
  19. 如請求項18之雙股RNAi藥劑，其中該雙股區域之長度為17-23個核苷酸對。
  20. 如請求項18之雙股RNAi藥劑，其中該雙股區域之長度為17-25個核苷酸對。
  21. 如請求項18之雙股RNAi藥劑，其中該雙股區域之長度為23-27個核苷酸對。
  22. 如請求項18之雙股RNAi藥劑，其中該雙股區域之長度為19-21個核苷酸對。
  23. 如請求項18之雙股RNAi藥劑，其中該雙股區域之長度為21-23個核苷酸對。
  24. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中各股具有15-30個核苷酸。
  25. 如請求項1或7之雙股RNAi藥劑，其中各股具有19-30個核苷酸。
  26. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中該等核苷酸上之修飾係選自由以下組成之群：LNA、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-烷基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-氟、2'-去氧、2'-羥基及其組合。
  27. 如請求項26之雙股RNAi藥劑，其中該等核苷酸上之修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾。
  28. 如請求項1或7之雙股RNAi藥劑，其中該配位體為經由二價或三價分支鏈連接子連接之一或多個GalNAc衍生物。
  29. 如請求項1或7之雙股RNAi藥劑，其中該配位體為
  30. 如請求項1或7之雙股RNAi藥劑，其中該配位體連接至該有義股之該3'端。
  31. 如請求項30之雙股RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑結合至該配位體，如以下示意圖中所示 其中X為O或S。
  32. 如請求項1或7之雙股RNAi藥劑，其中該藥劑進一步包含至少一個硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間鍵。
  33. 如請求項32之雙股RNAi藥劑，其中該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間鍵位於一個股之3'端處。
  34. 如請求項33之雙股RNAi藥劑，其中該股為該反義股。
  35. 如請求項33之雙股RNAi藥劑，其中該股為該有義股。
  36. 如請求項32之雙股RNAi藥劑，其中該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間鍵位於一個股之5'端處。
  37. 如請求項36之雙股RNAi藥劑，其中該股為該反義股。
  38. 如請求項36之雙股RNAi藥劑，其中該股為該有義股。
  39. 如請求項32之雙股RNAi藥劑，其中該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間鍵位於一個股之5'端及3'端處。
  40. 如請求項39之雙股RNAi藥劑，其中該股為該反義股。
  41. 如請求項32之雙股RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑包含6-8個硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
  42. 如請求項41之雙股RNAi，其中該反義股包含該5'端處之兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵及該3'端處之兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵，且該有義股包含該5'端或該3'端中之任一者處之至少兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
  43. 如請求項1或7之雙股RNAi藥劑，其中雙螺旋之該反義股之該5'端之1號位置處的該鹼基對為AU鹼基對。
  44. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中該等Y核苷酸含有2'-氟修飾。
  45. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中該等Y'核苷酸含有2'-O-甲基修飾。
  46. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中p'>0。
  47. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中p'=2。
  48. 如請求項47之雙股RNAi藥劑，其中q'=0，p=0，q=0，且p'懸垂核苷酸與目標mRNA互補。
  49. 如請求項47之雙股RNAi藥劑，其中q'=0，p=0，q=0，且p'懸垂核苷酸不與該目標mRNA互補。
  50. 如請求項41之雙股RNAi藥劑，其中該有義股具有總共21個核苷酸且該反義股具有總共23個核苷酸。
  51. 如請求項46至50中任一項之雙股RNAi藥劑，其中至少一個np '經由硫代磷酸酯鍵連接至相鄰核苷酸。
  52. 如請求項51之雙股RNAi藥劑，其中所有np '經由硫代磷酸酯鍵連 結至相鄰核苷酸。
  53. 如請求項1或7之雙股RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑係選自表1或2中之任一者中列舉之RNAi藥劑之群。
  54. 如請求項1之雙股RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑係選自由以下組成之群：AD-62994及AD-62933。
  55. 如請求項7之雙股RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑為AD-62994及AD-62933。
  56. 一種雙股RNAi藥劑，其能夠抑制細胞中HAO1之表現，其中該雙股RNAi藥劑包含形成雙股區域之有義股及反義股，其中該有義股包含與SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：6之核苷酸序列中之任一者相差不超過3個核苷酸之至少15個連續核苷酸，且該反義股包含與SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：8之核苷酸序列中之任一者相差不超過3個核苷酸之至少15個連續核苷酸，其中該有義股之基本上所有該等核苷酸包含選自由以下組成之群的修飾：2'-O-甲基修飾及2'-氟修飾，其中該有義股包含5'端處之兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵，其中該反義股之基本上所有該等核苷酸包含選自由以下組成之群的修飾：2'-O-甲基修飾及2'-氟修飾，其中該反義股包含該5'端處之兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵及3'端處之兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵，及其中該有義股結合於一或多個GalNAc衍生物，該一或多個GalNAc衍生物經由該3'端處之分支鏈二價或三價連接子連接。
  57. 如請求項56之雙股RNAi藥劑，其中該有義股之所有該等核苷酸及該反義股之所有該等核苷酸皆包含修飾。
  58. 一種雙股RNAi藥劑，其能夠抑制細胞中HAO1(羥酸氧化酶1)之 表現，其中該雙股RNAi藥劑包含與反義股互補之有義股，其中該反義股包含與mRNA中編碼HAO1之一部分互補的區域，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中該雙股RNAi藥劑由式(III)表示：有義：5' np -Na -(XXX)i -Nb -YYY-Nb -(ZZZ)j -Na -nq 3'反義：3' np '-Na '-(X'X'X')k -Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-(Z'Z'Z')l -Na '-nq ' 5' (III)其中：i、j、k及l各自獨立地為0或1；p、p'、q及q'各自獨立地為0-6；各Na 及Na '獨立地表示包含0-25個經修飾或未經修飾之核苷酸或其組合的寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb 及Nb '獨立地表示包含0-10個經修飾或未經修飾之核苷酸或其組合之寡核苷酸序列；各np 、np '、nq 及nq '，其中每一者可存在或可不存在，獨立地表示懸垂核苷酸；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'各自獨立地表示一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構，且其中該等修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾；Nb 之修飾與Y之修飾不同且Nb '之修飾與Y'之修飾不同；及其中該有義股結合於至少一個配位體。
  59. 一種雙股RNAi藥劑，其能夠抑制細胞中HAO1(羥酸氧化酶1)之表現，其中該雙股RNAi藥劑包含與反義股互補之有義股，其中該反義股包含與mRNA中編碼HAO1之一部分互補的區域，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中該雙股RNAi藥劑由式(III)表示： 有義：5' np -Na -(XXX)i -Nb -YYY-Nb -(ZZZ)j -Na -nq 3'反義：3' np '-Na '-(X'X'X')k -Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-(Z'Z'Z')l -Na '-nq ' 5' (III)其中：i、j、k及l各自獨立地為0或1；各np 、nq 及nq '，其中每一者可存在或可不存在，獨立地表示懸垂核苷酸；p、q及q'各自獨立地為0-6；np '>0且至少一個np '經由硫代磷酸酯鍵連結至相鄰核苷酸；各Na 及Na '獨立地表示包含0-25個經修飾或未經修飾之核苷酸或其組合的寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb 及Nb '獨立地表示包含0-10個經修飾或未經修飾之核苷酸或其組合之寡核苷酸序列；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'各自獨立地表示一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構，且其中該等修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾；Nb 之修飾與Y之修飾不同且Nb '之修飾與Y'之修飾不同；及其中該有義股結合於至少一個配位體。
  60. 一種雙股RNAi藥劑，其能夠抑制細胞中HAO1(羥酸氧化酶1)之表現，其中該雙股RNAi藥劑包含與反義股互補之有義股，其中該反義股包含與mRNA中編碼HAO1之一部分互補的區域，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中該雙股RNAi藥劑由式(III)表示：有義：5' np -Na -(XXX)i -Nb -YYY-Nb -(ZZZ)j -Na -nq 3'反義：3' np '-Na '-(X'X'X')k -Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-(Z'Z'Z')l -Na '-nq ' 5' (III)其中： i、j、k及l各自獨立地為0或1；各np 、nq 及nq '，其中每一者可存在或可不存在，獨立地表示懸垂核苷酸；p、q及q'各自獨立地為0-6；np '>0且至少一個np '經由硫代磷酸酯鍵連結至相鄰核苷酸；各Na 及Na '獨立地表示包含0-25個經修飾或未經修飾之核苷酸或其組合的寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb 及Nb '獨立地表示包含0-10個經修飾或未經修飾之核苷酸或其組合之寡核苷酸序列；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'各自獨立地表示一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構，且其中該等修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾；Nb 之修飾與Y之修飾不同且Nb '之修飾與Y'之修飾不同；及其中該有義股結合於至少一個配位體，其中該配位體為經由二價或三價分支鏈連接子連接之一或多個GalNAc衍生物。
  61. 一種雙股RNAi藥劑，其能夠抑制細胞中HAO1(羥酸氧化酶1)之表現，其中該雙股RNAi藥劑包含與反義股互補之有義股，其中該反義股包含與mRNA中編碼HAO1之一部分互補的區域，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中該雙股RNAi藥劑由式(III)表示：有義：5' np -Na -(XXX)i -Nb -YYY-Nb -(ZZZ)j -Na -nq 3'反義：3' np '-Na '-(X'X'X')k -Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-(Z'Z'Z')l -Na '-nq ' 5' (III)其中：i、j、k及l各自獨立地為0或1；各np 、nq 及nq '，其中每一者可存在或可不存在，獨立地表示懸 垂核苷酸；p、q及q'各自獨立地為0-6；np '>0且至少一個np '經由硫代磷酸酯鍵連結至相鄰核苷酸；各Na 及Na '獨立地表示包含0-25個經修飾或未經修飾之核苷酸或其組合的寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；各Nb 及Nb '獨立地表示包含0-10個經修飾或未經修飾之核苷酸或其組合之寡核苷酸序列；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'各自獨立地表示一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構，且其中該等修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾；Nb 之修飾與Y之修飾不同且Nb '之修飾與Y'之修飾不同；其中該有義股包含至少一個硫代磷酸酯鍵；及其中該有義股結合於至少一個配位體，其中該配位體為經由二價或三價分支鏈連接子連接之一或多個GalNAc衍生物。
  62. 一種雙股RNAi藥劑，其能夠抑制細胞中HAO1(羥酸氧化酶1)之表現，其中該雙股RNAi藥劑包含與反義股互補之有義股，其中該反義股包含與mRNA中編碼HAO1之一部分互補的區域，其中各股之長度為約14至約30個核苷酸，其中該雙股RNAi藥劑由式(III)表示：有義：5' np -Na -YYY-Na -nq 3'反義：3' np '-Na '-Y'Y'Y'-Na '-nq ' 5' (IIIa)其中：各np 、nq 及nq '，其中每一者可存在或可不存在，獨立地表示懸垂核苷酸；p、q及q'各自獨立地為0-6； np '>0且至少一個np '經由硫代磷酸酯鍵連結至相鄰核苷酸；各Na 及Na '獨立地表示包含0-25個經修飾或未經修飾之核苷酸或其組合的寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；YYY及Y'Y'Y'各自獨立地表示一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之主結構，且其中該等修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾；其中該有義股包含至少一個硫代磷酸酯鍵；及其中該有義股結合於至少一個配位體，其中該配位體為經由二價或三價分支鏈連接子連接之一或多個GalNAc衍生物。
  63. 一種RNAi藥劑，其選自表1或2中列舉之RNAi藥劑之群。
  64. 如請求項52之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑係選自由以下組成之群：AD-62994及AD-62933。
  65. 一種組合物，其包含能夠抑制細胞中HAO1之表現的經修飾之反義聚核苷酸藥劑，其中該藥劑包含與選自表1或2中之任一者中列舉之序列之群的有義序列互補的序列，其中該聚核苷酸之長度為約14至約30個核苷酸。
  66. 一種載體，其含有如請求項1、7、56及58至64中任一項之雙股RNAi藥劑。
  67. 一種細胞，其含有如請求項1、7、56及58至64中任一項之雙股RNAi藥劑。
  68. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1、7、56及58至64中任一項之雙股RNAi藥劑，或如請求項65之經修飾之反義聚核苷酸藥劑，或如請求項66之載體。
  69. 如請求項68之醫藥組合物，其中RNAi藥劑在未經緩衝之溶液中投與。
  70. 如請求項69之醫藥組合物，其中該未經緩衝之溶液為生理食鹽水或水。
  71. 如請求項68之醫藥組合物，其中該siRNA與緩衝溶液一起投與。
  72. 如請求項71之醫藥組合物，其中該緩衝溶液包含乙酸鹽、檸檬酸鹽、醇溶蛋白、碳酸鹽或磷酸鹽或其任何組合。
  73. 如請求項72之醫藥組合物，其中該緩衝溶液為磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)。
  74. 一種抑制細胞中HAO1表現之方法，該方法包含：(a)使該細胞與如請求項1、7、56及58至64中任一項之雙股RNAi藥劑，或如請求項65之經修飾之反義聚核苷酸藥劑，或如請求項66之載體或如請求項68至73中任一項之醫藥組合物接觸；及(b)將步驟(a)中產生之細胞維持足以獲得HAO1基因之mRNA轉錄本之分解的時間，藉此抑制該細胞中HAO1基因之表現。
  75. 如請求項74之方法，其中該細胞位於個體內。
  76. 如請求項75之方法，其中該個體為人類。
  77. 如請求項74至76中任一項之方法，其中抑制該HAO1表現達至少約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%或約100%。
  78. 一種治療患有HAO1相關病症之個體的方法，其包含投與該個體治療有效量之如請求項1、7、56及58至64中任一項之雙股RNAi藥劑，或如請求項65之經修飾之反義聚核苷酸藥劑，或如請求項66之載體，或如請求項68至73中任一項之醫藥組合物，藉此治療該個體。
  79. 一種治療患有HAO1相關病症之個體的方法，其包含皮下投與該個體治療有效量之雙股RNAi藥劑， 其中該雙股RNAi藥劑包含形成雙股區域之有義股及反義股，其中該有義股包含與SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：6之核苷酸序列中之任一者相差不超過3個核苷酸之至少15個連續核苷酸，且該反義股包含與SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：8之核苷酸序列中之任一者相差不超過3個核苷酸之至少15個連續核苷酸，其中該反義股之基本上所有該等核苷酸包含選自由以下組成之群的修飾：2'-O-甲基修飾及2'-氟修飾，其中該反義股包含5'端處之兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵及3'端處之兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵，其中該有義股之基本上所有該等核苷酸包含選自由以下組成之群的修飾：2'-O-甲基修飾及2'-氟修飾，其中該有義股包含該5'端處之兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵，及其中該有義股結合於一或多個GalNAc衍生物，該一或多個GalNAc衍生物經由該3'端處之分支鏈二價或三價連接子連接，藉此治療該個體。
  80. 如請求項83之方法，其中該有義股之所有該等核苷酸及該反義股之所有該等核苷酸皆包含修飾。
  81. 如請求項82或83之方法，其中該個體為人類。
  82. 如請求項85之方法，其中該人類患有PH1。
  83. 如請求項82或83之方法，其中該雙股RNAi藥劑係以約0.01mg/kg至約10mg/kg或約1mg/kg至約10mg/kg之劑量投與。
  84. 如請求項87之方法，其中該雙股RNAi藥劑係以約0.1mg/kg、約1.0mg/kg或約3.0mg/kg之劑量投與。
  85. 如請求項87之方法，其中該雙股RNAi藥劑係以約1mg/kg至約10mg/kg之劑量投與。
  86. 如請求項87之方法，其中該雙股RNAi藥劑係皮下投與。
  87. 如請求項87之方法，其中該雙股RNAi藥劑係靜脈內投與。
  88. 如請求項87之方法，其中該RNAi藥劑以兩種或兩種以上劑量投與。
  89. 如請求項92之方法，其中該RNAi藥劑以選自由以下組成之群的間隔投與：每約12小時一次、每約24小時一次、每約48小時一次、每約72小時一次及每約96小時一次。
  90. 如請求項92之方法，其中一週投與該RNAi藥劑一次持續至多2週、至多3週、至多4週、至多5週或更長時間。
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