TW201601699A - 避孕的改良方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種藉由使用子宮內輸送系統來避孕、預防或抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血且實現快速誘導閉經之改良方法，該子宮內輸送系統包含經長時間且以避孕所需之治療量受控釋放之孕激素(progestogen)或具有促孕激素活性之藥物及足夠量之一或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血之治療活性物質。

Description

避孕的改良方法
本發明係關於一種藉由使用子宮內輸送系統來避孕、預防或抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血且實現快速誘導閉經之改良方法，該子宮內輸送系統包含經長時間且以避孕所需之治療量受控釋放之孕激素(progestogen)或具有促孕激素活性之藥物及足夠量之一或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血之治療活性物質。
子宮內輸送系統包含主體構造及至少一個包含核心及視情況存在之包裹該核心之薄膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上由相同或不同之聚合物組成物組成，其中該至少一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性之藥物及一或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血之治療活性物質，或其中孕激素或具有促孕激素活性之藥物及該(該等)能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血之治療活性物質係處於獨立儲集器中。
本文中用於說明本發明背景之公開案及其他材料，及尤其提供關於實務之其他細節的事例皆以引用的方式併入。
出血病症為最常見的婦科問題之一。出血病症之病因及尤其出血病症之頻率視患病女性之年齡而不同。在停經期前及近停經期中，最常見病因為子宮之激素變化以及器質性變化，諸如肌瘤、子宮內膜異位症或子宮內膜息肉。在無其他可識別病因之情況下，凝血缺陷導 致出血增加，在少女及年輕女性中尤其如此。
可以手術或藥物治療功能不良性子宮出血。手術治療包括第一代及第二代子宮內膜切除術以及子宮切除術。避免可能不必要之手術的藥物治療一般為用於治療過量出血之治療首選及希望保留生殖功能之患者的唯一選擇。
儘管許多藥物可用，但一般缺乏循證方法，實務上存在顯著差異且關於最適當療法存在持續不確定性。關於順應性之不良反應及問題亦削弱藥物治療之成效。
主要經口投予之治療用藥物由減少經期出血之化合物組成，該等化合物為諸如抗纖維蛋白溶解劑、非類固醇消炎藥、前列腺素合成抑制劑、孕激素、雌激素-孕激素組合(例如口服避孕藥)、達那唑(danazol)或促性腺激素釋放激素類似物。
纖維蛋白溶酶原活化物為一組引起纖維蛋白溶解(凝塊溶解)之酶。與正常經期失血之女性相比，已發現大量經期出血之女性的子宮內膜中纖維蛋白溶酶原活化物之含量增加。因此已將纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑(亦即，抗纖維蛋白溶解劑及尤其傳明酸(tranexamic acid))用於治療大量經期出血(參見，例如Tauber等人，Am J Obstet Gynecol.1981年6月1日，140(3)：322-8；Wellington等人，Drugs.2003,63(13)：1417-33；Lethaby等人，Cochrane Database Syst.Rev.2000,(4)：CD000249；Bongers等人，Maturitas.2004年3月15日，47(3)：159-74)。開立所需高口服劑量之傳明酸的藥方受阻，此係歸因於藥物之可能副作用，諸如形成凝血性疾病(深部靜脈栓塞)之風險增加。抗纖維蛋白溶解療法似乎引起大量經期出血之客觀量測值較大減小，但當與安慰劑或其他藥物療法(NSAID、口服黃體期孕激素及酚磺乙胺(ethamsylate))相比時與副作用增加無關聯。
達那唑為具有抗雌激素活性及抗孕激素活性以及弱雄激素性質 的合成類固醇。達那唑抑制子宮內膜中之雌激素受體及孕酮(progesterone)受體，從而使得子宮內膜萎縮(子宮內壁變薄)及經期失血減少且使一些女性閉經。與其他藥物治療相比，達那唑似乎為大量經期出血之有效治療劑，但尚不確定女性是否可接受(參見，例如Robins,Curr Womens Health Rep.2001年12月，1(3)：196-201；Beaumont等人，Cochrane Database Syst Rev.2002,(2)：CD001017)。達那唑之口服使用可能因其副作用特徵、女性對其之可接受性及需要持續治療而受限。與NSAID相比，用達那唑治療導致經期持續時間較短及較多不良事件，但此似乎不影響治療之可接受性。
已證明非類固醇消炎藥(NSAID)適用於治療月經過多。NSAID使過量經期出血之女性中升高之前列腺素含量降低且對痛經及頭痛亦可能具有有益作用(參見，例如Lethaby等人，Cochrane Database Syst Rev.2002,(1)：CD000400)。此外，其僅在月經期間服用且相對便宜。總體而言，與傳明酸或達那唑相比，已顯示NSAID之有效性較低。
除避孕作用外，組合口服避孕丸亦可使失血實質性減少。節育藥丸含有合成形式之雌激素與孕酮，其防止排卵且從而減少子宮內膜累積或增厚。因此，大多數口服避孕藥使用者具有較輕微或極少經期出血。若干合成孕激素可平衡身體通常所產生之雌激素的作用且減少子宮內膜生長。促黃體激素釋放激素(LHRH)及促性腺激素釋放激素(GnRH)或其類似物似乎亦減少經期失血(參見，例如Higham,Br J Hosp Med.1991年1月，45(1)：19-21)。
已作出一些努力以藉由使用局部投予(例如子宮內植入物及子宮內避孕器)來治療婦科不規則出血。
歐洲專利EP 24779及EP 24781係關於以50微克/日至200微克/日之速率與子宮內避孕器聯合使用脒衍生物或脒混合物以產生抗蛋白水 解、抗纖維蛋白溶解及避孕作用。
國際專利申請案WO 2006028431係關於子宮內植入物及用於引起纖維化且致使閉經之方法。詳言之，該裝置係指易於且始終減少或消除異常子宮內出血之易置式子宮內植入物。此外，該裝置亦用作觀測子宮內膜組織厚度及潛在改變的子宮標記。本發明之方法係關於治療方法及額外避孕作用。
國際專利申請案WO 98/14169係關於治療異常子宮出血之方法及化合物，該等方法係藉由使用藉由干擾生長因子本身或藉由抑制或阻斷子宮上皮細胞或基質細胞中針對彼等生長因子之受體來阻斷子宮基質細胞對血管生成因子之反應的化合物來達成。將阻斷反應之化合物全身性地引入患者體內或局部引入子宮內，例如經由載藥子宮內避孕器。然而，本申請案並未描述使用此等子宮內避孕器引入化合物之任何實用實施例。
最後，已顯示左炔諾孕酮子宮內釋放系統(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS，例如MIRENA，由Bayer Schering Pharma Oy(Turku,Finland)研發)原樣有效治療大量經期失血(參見，例如Luukkainen等人，Contraception.1995年11月，52(5)：269-76；Andersson等人，Br J Obstet Gynaecol.1990年8月，97(8)：690-4；Moller等人，Hum Reprod.2005年5月，20(5)：1410-7；Lethaby等人，Cochrane Database Syst Rev.2005年10月19日，(4)：CD002126；及Cochrane Database Syst Rev.2000,(2)：CD002126)。LNG-IUS為提供有效避孕方法且完全可逆並具有極佳耐受性記錄之全身性激素避孕品。該系統所釋放之低劑量左炔諾孕酮確保激素相關之全身性不良反應最小，該等不良反應在最初數月使用之後逐漸減少。其亦為使用者提供非避孕性健康效益。子宮內膜腔內左炔諾孕酮之局部釋放強有力地抑制子宮內膜生長，此係因為子宮內膜對卵巢雌二醇變得不敏感。 子宮內膜抑制為減少經期出血之持續時間及量的原因且減輕痛經。藉由減少經期失血，LNG-IUS增加體內鐵蓄積且因此可用以有效治療月經過多。在許多月經過多女性中，使用此等IUS可替代較具侵襲性之手術方法，諸如子宮切除術或子宮內膜切除術。
在使用IUS之最初數月中，陰道出血模式之不規則性為最常見的臨床副作用。該等不規則性可包括在循環經期中經期失血增加、經期中出血持續時間增加以及經間期出血及點狀出血。IUS使用者出血紊亂之發病機制為多因素的且已針對不同類型之出血紊亂提出不同病原學。纖維蛋白溶解活性之局部增加為經期失血增加最公認之原因。子宮內系統存在所致之子宮內膜血管系統變形可由裝置對淺表血管之直接作用來說明，其導致擦傷及糜爛，可能伴隨不規則出血；及/或裝置之壓力變形，該壓力變形可能經由子宮內膜組織傳輸且導致子宮內膜之功能區中內皮損傷，伴隨易損且功能不良之血管形成。血管損傷將導致間質性出血，伴隨血液以不規則模式釋放至子宮腔中。
左炔諾孕酮子宮內釋放系統(LNG-IUS)之大量使用者不僅期望避孕保護，而且期望月經問題較少。對於LNG-IUS而言，存在不當出血，在插入後最初6個至7個週期中尤其如此。甚至在長期使用後僅一部分使用者實現完全閉經，且使用者常常報告有偶爾出血(亦即，不規則且不可預測)。在使用者中，不規則出血為常見的初始疾患，且長期出血常為中斷使用該系統之原因。因此，仍然需要子宮內輸送系統，其使用將提供避孕及抑制異常及/或不規則出血且實現快速誘導閉經的改良且安全之方法。
本發明之目的在於提供一種藉由使用子宮內輸送系統來避孕及預防或抑制異常及/或不規則出血且實現快速誘導閉經之改良方法，該子宮內輸送系統包含經長時間且以避孕所需之量受控釋放之孕激素 或具有促孕激素活性之藥物及足夠量之一或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血之治療活性物質。子宮內輸送系統包含主體構造及至少一個包含核心及視情況存在之包裹該核心之薄膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上由相同或不同之聚合物組成物組成，其中該至少一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性之藥物及一或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血之治療活性物質，或其中孕激素或具有促孕激素活性之藥物及該(該等)能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血之治療活性物質係處於獨立儲集器中。
本發明之目的進一步在於提供一種具有臨床相關改良之避孕用子宮內系統及治療不當及/或異常子宮內出血之方法。
本發明之目的尤其在於提供一種對較早開始可靠地穩定閉經具有高成功率且具有極小乃至無副作用或相關併發症的子宮內系統。
一般而言，本發明涵蓋一種子宮內輸送系統，該系統提供一種不僅增強系統之抗生育作用而且經長時間減少或消除異常或過量出血(諸如點狀出血或月經過多)且減輕月經疾患(諸如痛經及經前症狀)之方法。避免不當經期出血始終意謂亦避免與經期出血有關之症狀，諸如痛經及經前症狀。所提出之一些化合物亦可減輕患有馮威裏氏病(van Willebrand disease)之女性的出血問題。
藉由使用子宮內輸送系統，抗蛋白水解作用及子宮內膜及/或子宮肌肉壁中前列腺素活性降低可降低排血風險。
可在不減低功效之情況下以比全身治療低得多的劑量使用能夠預防或抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血之治療活性物質。因為可假定孕激素與此等其他化合物之間存在協同效應，所以有可能進一步降低劑量。因此，全身性不當作用之風險將極低。萎縮性子宮內膜可進一步增加避孕可靠性。
因此，本發明係關於如以下獨立申請專利範圍中所述之方法、 輸送系統及用途。
1‧‧‧主體
2‧‧‧儲集器
3‧‧‧儲集器
4‧‧‧分隔膜或金屬環
5a‧‧‧鎖定元件
5b‧‧‧鎖定元件
6‧‧‧核心
6a‧‧‧核心區段
6b‧‧‧核心區段
7‧‧‧薄膜
8‧‧‧惰性安慰劑區段
本發明係由描述常見T形構架作為子宮內系統之一實例及本發明儲集器之各種構造的圖式來進一步說明。
圖1說明包含主體(1)及含有治療活性劑之儲集器(2)的子宮內系統。
圖2說明包含主體(1)及以一者位於另一者上之方式安置且由分隔膜或金屬環(4)分開之兩個儲集器(2及3)的子宮內系統。
圖3說明包含主體(1)及兩個附著於主體之不同部分之儲集器(2及3)的子宮內系統。儲集器(2)係由鎖定元件(5a及5b)固持於正確位置。
圖4說明包含含有治療活性物質且由薄膜(7)包裹之核心(6)之子宮內系統的儲集器(2)。
圖5說明包含兩個核心區段(6a及6b)(一者附著於另一者上)之子宮內系統的儲集器(2)，該兩個核心區段各含有相同或不同之治療活性物質且由薄膜(7)包裹。
圖6說明包含兩個核心區段(6a及6b)之子宮內系統的儲集器(2)，該兩個核心區段各含有相同或不同之治療活性物質且由薄膜(7)包裹。該等區段係由分隔膜(4)彼此分開。
圖7說明包含兩個核心區段(6a及6b)之子宮內系統的儲集器(2)，該兩個核心區段各含有相同或不同之治療活性物質且由薄膜(7)包裹。該等區段係由惰性安慰劑區段(8)彼此分開。
圖8說明兩個儲集器(2及3)以一者位於另一者內之方式安置的總成之橫截面，該總成係由薄膜(7)包裹。
本發明之目的在於提供一種藉由使用子宮內輸送系統來避孕及預防或抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血且實現快速誘導閉經之 方法，該子宮內輸送系統包含經長時間且以避孕所需之量受控釋放之孕激素或具有促孕激素活性之藥物及足夠量之一或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血之治療活性物質。
根據本發明之一具體實例，子宮內輸送系統包含主體構造及至少一個包含核心及視情況存在之包裹該核心之薄膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上由相同或不同之聚合物組成物組成，其中至少一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性之藥物且至少一個儲集器包含能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血之治療活性物質。子宮內輸送系統具有簡單設計且可由經濟上具吸引力之製造法來製備。
根據另一具體實例，子宮內輸送系統由主體構造及一個包含核心及視情況存在之包裹該核心之薄膜的儲集器組成，該核心及該薄膜基本上由相同或不同之聚合物組成物組成，其中該儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性之藥物及能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血之治療活性物質。
根據另一具體實例，子宮內輸送系統由主體構造及至少兩個包含核心及視情況存在之包裹該核心之薄膜的儲集器組成，該核心及該薄膜基本上由相同或不同之聚合物組成物組成，其中一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性之藥物，且另一個儲集器包含能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血之治療活性物質。
核心基本上包含聚合物組成物，亦即，該核心為治療活性物質分散於其中之聚合物基質。根據所要釋放速率選擇聚合物組成物。釋放速率可由薄膜或由薄膜以及核心來控制，但釋放速率亦可由核心單獨控制。因此，即使在無薄膜之狀況下或當主要調節治療活性物質釋放之薄膜受損時，物質仍不會以完全不受控制之方式釋放，由此不會對患者產生副作用。
核心及/或薄膜之聚合物組成物可經選擇以使子宮內系統釋放足 夠預定量之孕激素或具有促孕激素活性之化合物與能夠抑制及/或預防異常及/或不規則的子宮內膜出血之治療活性物質。藉由使用本發明之子宮內系統，甚至有可能輸送足夠日用量之水溶性物質，例如傳明酸，尚未顯示藉由使用先前技術之子宮內系統可能輸送其。
根據輸送系統由兩個或兩個以上儲集器組成之具體實例，該等儲集器可獨立地安置於子宮內系統之主體上。其亦可以一者位於另一者內或一者位於另一者上之方式安置，在該狀況下，其可彼此緊接或可由分隔膜或由惰性安慰劑隔區彼此分開。
根據該至少兩種治療活性物質處於同一儲集器中之具體實例，可將該等物質均勻混入核心材料中。核心亦可包含一個以上由相同或不同之聚合物組成物組成的區段或部分，例如2個、3個、4個或5個區段或部分。此等區段中之至少一者包含孕激素或具有促孕激素活性之藥物或一或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血之治療活性物質。
一或多個區段可為無任何治療活性物質之惰性分隔膜或安慰劑區段。
使用分隔膜或惰性安慰劑區段使儲集器或核心區段彼此分開之一優點在於釋放速率較易控制，此係因為活性物質之間無相互作用或僅有極小相互作用。分隔膜或安慰劑區段之材料及厚度視材料防止活性物質滲透之能力而定。最理想的是，分隔膜或安慰劑區段完全防止活性物質混合，否則該等活性物質可能擾亂釋放模式。任何結構組合天然地皆有可能且在本發明之範疇內。
薄膜可覆蓋整個儲集器或僅覆蓋系統之一部分(例如核心之一個區段)，藉以延伸程度可視許多因素而變，該等因素為例如材料之選擇及活性物質之選擇。用於薄膜之聚合物組成物為允許治療活性劑以預定且恆定之釋放速率釋放的聚合物組成物。薄膜厚度視所用之材料 及活性物質以及所要釋放特徵而定，但該厚度一般小於核心構件之厚度。
薄膜可由一個以上之層組成。各層具有一定厚度，且層厚度可相同或不同。厚度或材料不同或兩者均不同之薄膜層之組合為控制活性劑之釋放速率提供進一步可能。
聚合物組成物(亦即，核心、薄膜及可能存在之分隔膜或惰性安慰劑區段之聚合物組成物)可相同或不同且可表示一種單一聚合物，或聚合物組成物可由兩種或兩種以上聚合物組成。
原則上，可使用生物可降解或非生物可降解之任何聚合物，只要其具有生物相容性即可。如此項技術中所知，治療活性劑自基於聚合物之輸送系統的釋放動力學視治療活性劑之分子量、溶解度、擴散度及電荷以及聚合物之特性、治療活性劑之負載百分比、治療活性劑必須經由裝置主體擴散到達裝置表面之距離及任何基質或薄膜之特性而定。
聚矽氧烷、尤其聚(二甲基矽氧烷)(PDMS)非常適用作調節藥物滲透速率之薄膜或基質。聚矽氧烷在生理學上為惰性的，且眾多治療活性物質能夠穿透聚矽氧烷薄膜，其亦具有所需強度特性。可藉由以適宜之方式對聚合材料進行改質，例如藉由調整材料之親水性質或疏水性質來將治療活性物質之滲透速率調整為所要水準。舉例而言，自文獻已知，將聚(氧化乙烯)基團或三氟丙基添加至PDMS聚合物中改變治療活性物質之滲透速率。
適宜之材料的其他實例包括(但不限於)：二甲基矽氧烷與甲基乙烯基矽氧烷之共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、丙烯酸聚合物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯(PTFE)、聚胺基甲酸酯、熱塑性聚胺基甲酸酯及聚胺基甲酸酯彈性體、聚丁二烯、聚異戊二烯、聚(甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯 酸甲酯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，聚(甲基丙烯酸羥乙酯)(pHEMA)、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚醚、聚丙烯腈、聚乙二醇、聚甲基戊烯、聚丁二烯、聚羥基烷酸酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚酸酐、聚原酸酯、親水性聚合物(諸如親水性水凝膠)、交聯聚乙烯醇、氯丁橡膠(neoprene rubber)、丁基橡膠、在固化催化劑存在下在添加交聯劑之後於室溫下硬化成彈性體之室溫硬化型羥基封端有機聚矽氧烷、藉由在室溫下或在高溫下矽氫化而固化之單組份或雙組份二甲聚矽氧烷組成物，以及其混合物。此領域之專家亦顯而易見，適宜之材料可由以上所提及之均聚物的共聚物構成。
材料之結構完整性可藉由添加諸如二氧化矽或矽藻土之微粒材料而增強。亦可將彈性體與其他添加劑混合以調整彈性體之親水性質或疏水性質，同時考慮到所有添加劑需要具有生物相容性且對患者無害。核心或薄膜亦可包含其他材料以進一步調整一或數種治療物質之釋放速率，例如包含複合物形成劑(諸如環糊精衍生物)以將物質之初始突釋(initial burst)調整至可接受或所要之程度。亦可添加輔助物質以賦予輸送系統主體所要之物理性質，該等輔助物質為例如表面活性劑(tenside)、消泡劑、增溶劑或吸收延遲劑或任意兩種或兩種以上該等物質之混合物。
根據一具體實例，核心及薄膜由基於矽氧烷之彈性體組成物組成，該組成物包含至少一種彈性體且可能包含非交聯聚合物。
術語「彈性體組成物(elastomer composition)」可表示一種單一彈性體，應變所致之彈性體變形可逆，使得該彈性體之形狀在應變之後恢復至一定程度。彈性體組成物亦可由兩種或兩種以上彼此混合之彈性體組成。
術語「基於矽氧烷之彈性體(siloxane-based elastomer)」應理解為涵蓋由聚(雙取代矽氧烷)構成之彈性體，其中取代基主要為低碳烷 基、較佳為具有1至6個碳原子之烷基，或苯基，其中該烷基或苯基可經取代或未經取代。廣泛使用且較佳之此類聚合物為聚(二甲基矽氧烷)(PDMS)。
彈性體組成物可選自由以下組成之群：-包含聚(二甲基矽氧烷)(PDMS)之彈性體組成物，-包含基於矽氧烷之彈性體的彈性體組成物，該基於矽氧烷之彈性體包含與矽氧烷單元之矽原子連接之3,3,3-三氟丙基，-包含聚(氧化烯)基團之彈性體組成物，該等聚(氧化烯)基團呈經由矽-碳鍵與聚矽氧烷單元連接之烷氧基封端接枝或嵌段形式或呈此等形式之混合物，及-其至少兩者之組合。
根據本發明之一較佳具體實例，在基於矽氧烷之彈性體中，1%至約50%之與矽氧烷單元之矽原子連接的取代基為3,3,3-三氟丙基。3,3,3-三氟丙基取代基之百分比可為例如5%-40%、10%-35%、1%-29%或15%-49.5%。術語「約50%」意謂3,3,3-三氟丙基取代程度實際上略低於50%，此係因為聚合物必須含有一定量(取代基之約0.15%)之可交聯基團，諸如乙烯基或乙烯基封端基團。
根據本發明之另一較佳具體實例，基於矽氧烷之彈性體包含聚(氧化烯)基團，使得聚(氧化烯)基團在該彈性體中呈聚矽氧烷單元之烷氧基封端接枝形式或嵌段形式，該等接枝或嵌段係經由矽-碳鍵與聚矽氧烷單元連接。以上所提及之聚(氧化烯)基團較佳為聚(氧化乙烯)(PEO)基團。
製備適宜之聚合物的方法在例如國際專利申請案WO 00/00550、WO 00/29464及WO 99/10412(皆讓渡於Leiras Oy)中給出。
治療活性劑
孕激素可為具有促孕激素活性而足以實現避孕之任何治療活性 物質。在另一具體實例中，促孕激素化合物為類固醇促孕激素化合物。適宜之促孕激素化合物的實例包括以下化合物：諸如孕酮及其衍生物、醋酸環妊酮(cyproterone acetate)、去氧孕烯(desogestrel)、依託孕烯(etonogestrel)、左炔諾孕酮、利奈孕酮(lynestrenol)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、炔諾酮(norethisterone)、醋酸炔諾酮(norethisterone acetate)、諾孕酯(norgestimate)、屈螺酮(drospirenone)、孕二烯酮(gestodene)、19-降-17-羥基孕酮酯、17α-乙炔睪固酮(17α-ethinyltestosterone)及其衍生物、17α-乙炔基-19-降-睪固酮及其衍生物、雙醋炔諾醇(ethynodiol diacetate)、去氫孕酮(dydrogesterone)、羥炔諾酮(norethynodrel)、烯丙雌烯醇(allylestrenol)、美屈孕酮(medrogestone)、諾孕烯酮(norgestrienone)、羥脫水孕酮(ethisterone)及右旋甲基炔諾酮(dl-norgestrel)。
在一特定具體實例中，促孕激素化合物為左炔諾孕酮。與左炔諾孕酮相比具有顯著血管生成抑制特徵之其他孕激素可與以上所提及之藥物組合使用。
在不限制本發明範疇的情況下，可與本發明聯合使用以預防或抑制子宮內膜出血之治療活性物質可選自以下之群：前列腺素合成抑制劑，如雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)；NSAID，諸如萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、伊布洛芬(ibuprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟比洛芬(flurbiprofen)；白三烯抑制劑，例如紮魯司特(zafirlukast)及孟魯司特(montelukast)及其鹽；催產素(oxytocin)拮抗劑；胰蛋白酶抑制劑，如卡脈噴(Trasylol)；COX抑制劑；抗纖維蛋白溶解藥，諸如傳明酸及其前驅體、胺基己酸、PAI-1、去胺加壓素(desmopressin)、檸檬酸克羅米酚(clomiphene citrate)、對胺基甲基-苯甲酸；雌激素；抗雌激素；芳香酶抑制劑；細胞介素抑制劑；糖皮質激素；具有顯著糖皮質激素活性之孕激素；達那唑；及孕三烯 酮(gestrinone)。
以上所提及之藥物在一定程度上已用於月經過多之全身治療。此外，亦有可能使用血管生成抑制劑，諸如血管生長抑素(angiostatin)、內皮生長抑素(endostatin)。
孕激素(progestin)之釋放較佳應持續1至10年或1至5年，或較佳持續3至5年，且其他藥物之釋放應持續至少1週至最長5年，或1週至1年，或較佳持續1週至6個月。
併入輸送系統中之治療活性物質(孕激素與能夠預防或抑制子宮內膜出血之治療活性物質)的量視特定治療活性劑及子宮內系統預期提供治療之時間而變。併入裝置中之治療活性劑的量並無臨界上限，此係因為上限視所選主體構造，用於投予劑量之儲集器之尺寸、形狀及數目而可變化及修改。下限視治療活性劑之功效及預期釋放時間而定。
本發明之輸送系統提供足夠量及足夠釋放速率的該等治療活性化合物以用於避孕及/或激素治療及用於抑制或預防子宮內膜出血。此等足夠量及釋放速率應理解為在整個所需釋放時段中於各時間點釋放安全且足夠有效量之化合物。詳言之，促孕激素化合物之釋放特徵不可過陡。所需平均釋放量視使用而定。在用於避孕之另一具體實例中，平均釋放量亦不可過低。熟習此項技術者能夠輕易地確定輸送系統之各特定應用所需之治療活性劑的量。
減少經期出血之活性物質的治療劑量因其對子宮內膜之局部活性而應加以調節。若由子宮內系統釋放，則顯著低於全身施用所需之劑量即足夠。此等較低劑量必須在每日經口投予之傳明酸之藥理學當量至4-6g總劑量之範圍內。
孕激素或具有促孕激素活性之物質的量以及能夠預防或抑制子宮內膜出血之治療活性物質的量較佳在約0至60wt%之間變化，當混 入核心基質中時，較佳量在5-50wt%之間。治療活性劑量之其他可能範圍為0.5-60wt%、5-55wt%、10-50wt%、25-60wt%、40-50wt%及5-40wt%。
子宮內輸送系統之製造
本申請案所討論之輸送系統之形狀及尺寸可由熟習此項技術者在子宮腔之尺寸範圍內加以選擇。亦顯而易見的是，本發明之系統可經設計以應用於人類以及哺乳動物。
子宮內輸送系統較佳包含形成系統構架之主體及附著於該主體上之含有治療活性物質的儲集器。常用子宮內系統為T形物件，其係由任何生物相容性材料製造且由一端具有包含兩個臂之橫向構件的伸長構件組成，當將該系統置於子宮中時伸長構件及橫向構件形成實質上T形件。載藥儲集器可附著於伸長構件，附著於橫向構件，或附著於伸長構件與橫向構件。子宮內系統之主體可天然地具有各種其他形式，例如連續彎曲形狀，如圓形、角形、橢圓形、盾形或多角形，只要其形狀及尺寸適於子宮內膜腔之尺寸及幾何形狀即可。
儘管此等系統之製造在此項技術中已為熟知，但仍於下文加以論述。
可同時或獨立地製造主體及儲集器，隨後將其裝配。主體較佳可藉由射出成形或壓縮成形來製造。含有藥物之核心可藉由將治療活性物質混入核心基質材料(例如聚二甲基矽氧烷(PDMS)或形成如上所定義之聚合物組成物之組份)來製造，藉由模塑、鑄造、擠壓或藉由此項技術中已知之任何其他適當方法將其加工成所要形狀。
可根據已知方法，諸如藉由使用擠壓成形或射出成形方法、噴霧或浸漬將薄膜層(若有)塗覆於核心上。替代地，預製薄膜管可例如用適宜之裝置或藉由使用例如壓縮氣體(諸如空氣)或藉由使其於適宜之溶劑(諸如環己烷、二乙二醇二甲醚(diglyme)、異丙醇)或溶劑之混 合物中膨脹來機械地擴張，其後將膨脹薄膜管安裝於核心上。當溶劑蒸發時，薄膜緊固於核心上。
可使用不同方法將儲集器固定於構架上。舉例而言，構架可在適宜點處包含呈金屬或聚合物軸、核心、棒或銷或其類似物形式的經伸長之延伸部分，較佳藉由首先將儲集器管之直徑擴大至一定程度(例如藉由使用壓力或溶劑膨脹)且其後藉由使儲集器簡單地滑動至延伸部分上或將延伸部分插入中空儲集器中來將中空管狀儲集器裝配於延伸部分上。亦有可能首先將中空管狀核心裝配至主體上且接著將薄膜裝配至核心上。使儲集器附著於構架之其他方法包括例如已知焊接技術、使用黏著劑或使用特殊金屬或聚合物插入物、夾具、連接件、配接器、曬衣夾型元件或夾鉗或其類似物。
必要時，可藉由使用已知技術，例如藉由塗覆一滴黏著劑或矽膠將由此獲得之儲集器之一端或每一端密封。
亦可使用已知技術(例如浸漬、噴霧、射出成形及其類似技術)藉由用含有藥物之核心材料塗佈主體來製造輸送系統。根據儲集器一者位於另一者內之具體實例，輸送系統可例如由以下步驟來製造：首先用含有孕激素之聚合物層、隨後用視情況存在之薄膜層塗佈主體，且接著用包含能夠預防或抑制子宮內膜出血之治療活性物質的聚合物層且隨後用外薄膜層(必要時)塗佈系統。
核心由若干部分或區段組成之儲集器亦可例如藉由使用芬蘭專利FI 97947中所述之共擠壓方法來製備。將治療活性物質混入核心基質聚合物組成物內，且藉由使用已知擠壓方法將其加工成所要形狀及尺寸。接著可由以下步驟將薄膜層塗覆於預製核心上：將各核心區段饋入擠壓機中，隨後將無任何活性成份之另一區段饋入或在區段之間留有填充有空氣之空白空間，在擠壓過程中該空間將用薄膜材料填充以形成分隔膜。
系統主體可進一步包含特定鎖定元件以使核心或儲集器在插入步驟期間、在裝置使用期間或在裝置移除期間保持處於原位。為改良(例如)在X射線或超音檢驗中對子宮內系統之觀測及偵測，該系統可在主體或儲集器上包含惰性金屬夾、環或套管，或在主體之至少一部分上包含惰性金屬塗層，或包含在混配步驟期間與系統之主體、核心基質或薄膜之原材料混合的金屬粉末、金屬粒子或X射線對比劑，或將金屬圈錨定於IUS之主體上。
可視需要將本發明之輸送系統製成任何尺寸，確切尺寸視哺乳動物及特定應用而定。實務上，輸送系統之尺寸應接近子宮腔之尺寸。對於女性而言，IUS主體之長度通常約20mm至40mm長，較佳為25mm至38mm，且主體之寬度約20mm至32mm，該寬度一般對應於子宮內膜腔底部之寬度。主體構件之橫截面直徑約1mm至4mm，較佳為1.5mm至3mm。
選擇藥物輸送系統之核心長度以得到所需效能。核心長度之比率將視特定治療性應用而定，包括待輸送之各藥物的所要比率及劑量。儲集器以及核心區段之長度可為例如1mm至35mm。將儲集器或核心區段分開之安慰劑區段之長度一般可在1-5mm之間變化且視材料性質及其防止活性物質滲透之能力而定。
分隔膜之厚度可為約0.2mm至5mm。厚度(亦即，核心或核心區段之外徑)可為0.1mm至5.0mm，且較佳為0.2mm至3.5mm。包裹核心或核心區段之薄膜的厚度為0.1mm至1.0mm，較佳為0.2mm至0.6mm。
實驗部分
以下非限制性實施例更詳細地描述本發明。
實施例1
核心製備
用雙輥研磨機將45重量份左炔諾孕酮、10重量份傳明酸及50重量份聚(二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷)及1.2重量份過氧化二氯苯甲醯-聚二甲基矽氧烷漿料(50%過氧化二氯苯甲醯)混合。將混合物擠壓成具有0.8mm壁厚及2.8mm外徑之管狀形式且藉由在+150℃下加熱15分鐘來固化，在此期間發生交聯。將經交聯核心切割成24mm長度。
輸送系統製備
使核心於環己烷中膨脹且牽引至IUS主體上。使環己烷蒸發。
實施例2
核心製備
用雙輥研磨機將50重量份左炔諾孕酮、50重量份聚(二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷)及1.2重量份過氧化二氯苯甲醯-聚二甲基矽氧烷漿料(50%過氧化二氯苯甲醯)混合。將混合物擠壓成具有0.8mm壁厚及2.8mm外徑之管狀形式且藉由在+150℃下加熱15分鐘來固化，在此期間發生交聯。將經交聯核心切割成15mm長度。
藉由使用10重量份達那唑替代左炔諾孕酮以類似方式製備第二核心。將經交聯核心切割成8mm長度。
薄膜製備
於雙輥研磨機中將99份填充有二氧化矽之聚(二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷)、10ppm Pt催化劑(反應物質之催化劑)及0.03份抑制劑(乙炔基環己醇)及約0.6份聚(氫甲基矽氧烷-共-二甲基矽氧烷)交聯劑混合。基於FI 97947中所述之方法，藉由同時插入以上製備之兩個核心穿過模具中之內注口，在該等核心之間留有欲由薄膜材料填充之空白空間來將薄膜材料共擠壓成管狀形式。薄膜之壁厚為0.23mm。核心之間所形成之分隔膜的厚度為1.8mm。
實施例3
核心製備
在揉合機中將54份市售聚(二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷)、45.5重量份左炔諾孕酮、0.4份聚(氫甲基矽氧烷-共-二甲基矽氧烷)交聯劑、0.02份乙炔基環己醇抑制劑及10ppm Pt催化劑(反應物質之催化劑)於乙烯基-甲基-矽氧烷中混合。將混合物擠壓成具有0.7mm壁厚之管狀形式且藉由在+115℃下加熱30分鐘來固化且冷卻。
藉由使用79.5份市售聚(二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷)且用20重量份甲芬那酸替代左炔諾孕酮以類似方式製備第二核心。
薄膜製備
於雙輥研磨機中將9份α,ω-二乙烯醚封端之聚(氧化乙烯)-b-聚(二甲基矽氧烷)多嵌段共聚物(PEO-b-PDMS)、89份填充有二氧化矽之聚(二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷)、10ppm Pt催化劑(反應物質之催化劑)、0.03份抑制劑(乙炔基環己醇)及約2份聚(氫甲基矽氧烷-共-二甲基矽氧烷)交聯劑混合。將混合物擠壓成具有0.2mm壁厚之管狀形式且藉由加熱而固化。
輸送系統製備
使薄膜於異丙醇中膨脹且牽引至兩個核心上。使異丙醇蒸發。將含有左炔諾孕酮之儲集器切割成22mm長度且將含有甲芬那酸之儲集器切割成4mm長度。接著，使管狀儲集器於環己烷中膨脹且藉由基本上具有垂直桿之內徑且外徑恰略小於儲集器之外徑的銀環使儲集器彼此分開來將儲集器裝配於T形主體之垂直桿上。再次蒸發環己烷。
實施例4
核心製備
於雙輥研磨機中將29份PEO-b-PDMS、29份聚(二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷)、10ppm Pt催化劑(反應物質之催化劑)、0.02份抑 制劑(乙炔基環己醇)及約2.4份聚(氫甲基矽氧烷-共-二甲基矽氧烷)交聯劑混合且添加39份左炔諾孕酮。將混合物擠壓成具有0.8mm壁厚及2.8mm外徑之管狀形式且藉由在+150℃下加熱15分鐘來固化，在此期間發生交聯。將經交聯核心切割成12mm長度。
藉由使用20重量份甲芬那酸替代左炔諾孕酮以類似方式製備第二核心。將經交聯核心切割成10mm長度。以類似方式但不添加任何活性物質來製備第三核心(安慰劑區段)。將經交聯核心切割成3mm長度。
薄膜製備
於雙輥研磨機中將9份PEO-b-PDMS、89份填充有二氧化矽之聚(二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷)、10ppm Pt催化劑(反應物質之催化劑)、0.03份抑制劑(乙炔基環己醇)及約2份聚(氫甲基矽氧烷-共-二甲基矽氧烷)交聯劑混合。藉由相繼插入以上製備之三個核心穿過模具之內注口(以左炔諾孕酮核心、安慰劑、甲芬那酸核心之次序)來將薄膜材料擠壓塗佈於該等核心上。所形成之薄膜壁厚為0.22mm。
實施例5
核心製備
於雙輥研磨機中將24份PEO-b-PDMS、24份聚(二甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷)、10ppm Pt催化劑(反應物質之催化劑)、0.02份抑制劑(乙炔基環己醇)及約2.4份聚(氫甲基矽氧烷-共-二甲基矽氧烷)交聯劑混合且添加35份左炔諾孕酮及14.5份甲芬那酸。將混合物擠壓成具有0.8mm壁厚及2.8mm外徑之管狀形式且藉由在+150℃下加熱15分鐘來固化，在此期間發生交聯。將經交聯核心切割成24mm長度。
薄膜製備
用雙輥研磨機將100重量份填充有二氧化矽之聚(三氟丙基甲基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷)(其中三氟丙基甲基矽氧烷單元之含量為 99mol%；亦即，三氟丙基取代程度為49.5%)及1.2重量份過氧化二氯苯甲醯-聚二甲基矽氧烷漿料(50%過氧化二氯苯甲醯)混合。將混合物擠壓成具有0.22mm壁厚之管狀形式且藉由加熱而固化。
輸送系統製備
使薄膜於異丙醇中膨脹且牽引至核心上。使溶劑蒸發。接著，用環己烷使管狀儲集器膨脹且裝配於T形IUS主體上。再次蒸發環己烷。使用聚矽氧膠將儲集器末端密封。
輸送系統製備，實施例2及4
使核心-薄膜儲集器於環己烷中膨脹且將主體之桿插入中空儲集器中。再次蒸發環己烷。
藥物釋放測試
如下於試管內量測藥物自植入物之釋放速率：
將子宮內輸送系統於垂直位置附著至不鏽鋼固持器中且將固持器與裝置一起置於含有250ml溶解介質之玻璃瓶中。在37℃下於100rpm震盪水浴中震盪玻璃瓶。以預定時間間隔抽出溶解介質且用新鮮溶解介質置換，且使用標準HPLC方法分析所釋放之藥物量。選擇溶解介質之濃度及介質改變(抽出及置換)之時刻以在測試期間維持漏槽狀態。
儘管本發明已依據特定具體實例及應用加以描述，但一般熟習此項技術者可根據此教示在不脫離所主張之本發明之精神或不超出其範疇的情況下產生其他具體實例及修改。因此，應瞭解，本文中之圖式及描述係作為實例而提供以有助於理解本發明且不應視為限制其範疇。
1‧‧‧主體
2‧‧‧儲集器

Claims (10)

  1. 一種經長時間且以避孕所需之量受控釋放孕激素(progestogen)或具有孕激素活性之藥物的子宮內輸送系統，其中該子宮內輸送系統包含主體構造及至少一個包含核心及包裹該核心之薄膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上由相同或不同之聚合物組成物所組成，其特徵為該子宮內輸送系統包含作為孕激素或具有孕激素活性之藥物的左炔諾孕酮，且另包含能夠預防或抑制異常及/或不規則的子宮內膜出血之吲哚美辛(indomethacin)。
  2. 如申請專利範圍第1項之子宮內輸送系統，其特徵為左炔諾孕酮及吲哚美辛係處於同一儲集器中。
  3. 如申請專利範圍第1項之子宮內輸送系統，其特徵為左炔諾孕酮及吲哚美辛係處於獨立儲集器中。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之子宮內輸送系統，其特徵為該儲集器之核心包含兩個或兩個以上區段，各個區段由相同或不同之聚合物組成物所組成且包含左炔諾孕酮及吲哚美辛。
  5. 如申請專利範圍第4項之子宮內輸送系統，其特徵為該等區段中之至少兩個係基本上由相同或不同之聚合物組成物所組成之惰性薄膜或區段所分開。
  6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之子宮內輸送系統，其特徵為該輸送系統中的核心、薄膜及惰性分隔膜或區段之該等聚合物組成物係選自由以下組成之群：包含聚(二甲基矽氧烷)之聚合物組成物；包含基於矽氧烷之聚合物的聚合物組成物，該基於矽氧烷之聚合物包含與矽氧烷單元之Si原子連接之3,3,3-三氟丙基； 包含聚(氧化烯)基團之聚合物組成物，該等聚(氧化烯)基團係呈經由矽-碳鍵與聚矽氧烷單元連接之烷氧基封端接枝或嵌段，或呈此等形式之混合物；及其至少兩者之組合。
  7. 如申請專利範圍第6項之子宮內輸送系統，其特徵為在該基於矽氧烷之聚合物中，1%至約50%之與矽氧烷單元之Si原子連接之取代基為3,3,3-三氟丙基。
  8. 如申請專利範圍第項6之子宮內輸送系統，其特徵為該等聚(氧化烯)基團為聚(氧化乙烯)基團。
  9. 一種左炔諾孕酮及吲哚美辛之用途，其係用於製備用於避孕及減少經期出血問題且誘導閉經之子宮內輸送系統，其中該左炔諾孕酮及吲哚美辛係經長時間自該子宮內輸送系統釋放。
  10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該子宮內輸送系統包含主體構造及至少一個包含核心及包裹該核心之薄膜的儲集器。
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