TW201002288A - An improved method of contraception - Google Patents

Description

201002288 六、發明說明： 本發明係關於一種藉由使用子宮内輸送系統來避孕、 預防或抑制異常及/或不規則的子宮内膜出血且實現快速誘 導閉經之改良方法，該子宮内輸送系統包含經長時間且以 避孕所需之治療量受控釋放之孕激素（progest〇gen)或具 有促孕激素活性之藥物及足夠量之一或多種能夠抑制異常 及/或不規則的子宮内膜出血之治療活性物質。 ，主子宮内輸送系統包含主體構造及至少一個包含核心及 視情況存在之包裹該核心之薄膜的儲集器該核心及該薄 膜基本上由相同或不同之聚合物組成物組成，其中該炱少 一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性之藥物及〆或 多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮内膜出血之治療活性 =質’或其中孕激素或具有促孕激素活性之藥物及該（該 抑制異常及/或不規則的子宮内膜出血之治療活性 物貝係處於獨立儲集器中。 ’、 【發明背景】 本文中用於說明本發明背旦 尤盆摇徂^ +赞月“、之公開案及其他材料，及 尤其k供關於實務之其他細 入。 p的事例皆以引用的方式併 出病症為最常見的婦科問題 及尤其出金病症之頻率視患病女性…出血病症之病因 期前及近停經期令，最常見病因二齡而不'。在停經 質性變化，諸如肌瘤、+ 4子呂之激素變化以及器 、異位症或子宮内膜息肉。 4 201002288 在無其他可識別病因之愔 ,, 匱况下，凝血缺陷導致出血掸 在少女及年輕女性中尤其如此。 增加 可以手術或藥物治瘃Λ ,^ ^ 蜃力月b不良性子宮出血。手術厶瘓 包括第一代及第二代子空由瞄Α 卞俾，口療 内膜切除術以及子宮切除術。避 免可能不必要之手術的筚物、、A m 之治療首選及希望保留生# φ 血 运生殖功能之患者的唯一選擇。 儘管許多藥物可用，伯一 仁 叙缺乏循證方法，實務上存 在顯者差異且關於最適告·、麻、、表六+ 土 取週田療法存在持續不確定性。關於順 應性之不良反應及問題亦削弱藥物治療之成效。 主要、'工口技予之治療用藥物由減少經期出血之化合物 組f ’該等化合物為諸如抗纖維蛋白溶解劑、非類固醇消 炎樂、前列腺素合成抑制劑、孕激素、雌激素.孕激素組合 (例如口服避孕藥）、读那dxU /』 ，、 ^建那唑（danazol )或促性腺激素釋放 激素類似物。

纖、准蛋白/谷酶原/舌化物為一組引起纖維蛋白溶解（凝 塊溶解）之酶。與正常經期失血之女性相&，已發現大量 、，二期出血之女性的子宮内膜中纖維蛋白溶酶原活化物之含 里增加。因此已將纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑（亦即， 抗.截、准蛋白，谷解劑及尤其傳明酸（tranexamic acid ))用於 治療大量經期出血（參見，例如Tauber等人，Am j 〇bstet

Gynecol. 1981 年 ό 月 1 日，14〇(3): 322_8; Wellington 等人，

Drugs. 2003, 63(13): 1417-33 ; Lethaby 等人 5 Cochrane Database Syst· Rev. 2000，（4)·· CD000249 ; Bongers 等人， Matuntas. 2004 年 3 月 15 曰，47(3): 159-74)。開立所需高 5 201002288 口服劑量之傳明酸的藥方受阻， 作用，諸如形成凝血性料因於藥物之可能副 抗纖維蛋白溶解療法似乎 險曰加 ^,^ 子引起大量經期出血之客觀量測值 較大減小，但當與安慰劑4 祝置利值 體期孕激素及酚磺乙胺r , 服汽 奴（ethamsylate))相比 加無關聯。 』朴用心 達那σ坐為具有抗雖激音 ώ主 激素活性及抗孕激素活性以及弱雄 激素性質的合成類固醇。读 鮮違那唑抑制子宮内膜中之雌激素 受體及孕酮（pr〇gesten)ne)受體’從而使得子宮内膜萎缩 (子宮内壁變薄）及經期失血減少且使一些女性閉經… 他藥物治療㈣，達那唾似乎為大量經期出血之有效治療 劑，但尚不確定女性是否可接受（參見，例如Roblns c㈣ Womens Health Rep. 2001 年 12 月，1(3): i96 2〇i;Bea聰加 等人，Cochrane Database Syst Rev 2〇〇2,（2): cd〇〇i〇i7)。 達那唑之口服使用可能因其副作用特徵、女性對其之可接 受性及需要持續治療而受限。與NSAID相比，用達那唑治 療導致經期持續時間較短及較多不良事件，但此似乎不影 響治療之可接受性。 / 已證明非類固醇消炎藥（NSAID )適用於治療月經過 多。NSAID使過量經期出血之女性中升高之前列腺素含量 降低且對痛經及頭痛亦可能具有有益作用（參見，例如

Lethaby 專人 ’ Cochrane Database Syst Rev. 2002 (1). CD000400 )。此外，其僅在月經期間服用且相對便宜。總體 而言’與傳明酸或達那唑相比，已顯示NSAID之有效性較 6 201002288 低0 际趔竽作用外 , … 肌雙罕丸亦可使失血實質性姑、 乂： '育藥丸含有合成形式之雌激素與孕剩，其防止排： 且從而減少子宮内膜累積或 μ ^ 序因此，大多數口服避孕 樂使用者具有較輕微或極 避孕 平衡身舻、&期出血。右干合成孕激素可 、身體通⑦所產生之雌激素的作用且減少子 長。促黃體激素釋放激素（生 (G顧）及促性腺激⑽放激素 … 物似手亦減少經期失血（參見，例如 lg am，Br J H〇Sp Med. 1991 年 1 月…⑽ 19D。 已作出一些努力以藉由使用局部投予（例如子宮内植 入物及子宮内避孕器）來治療婦科不規則出b 携=專利EP 24779及EP 2478 1係關於以50微克/日至 ^克/日之速率與子宮内避孕器聯合使⑽衍生物或骄 混曰物以產生抗蛋白水解、抗纖維蛋白溶解及避孕作用。、 及用利申請案wo 2006028431係關於子宮内植入物 =!=:且致使閉經之方法。詳言之，該裝置係 ，、厂夕或消除異常子宮内出血之易置式子宮内 入勿。此外’該裝置亦用作觀測子宮内臈組織厚度及潛 =文：的子宮標記。本發明之方法係關於治療方法及額外 避孕作用。 國際專利申請案wo 98/14169係關於治療異常子宮出 血之方法及化合物’該等方法係藉由使用藉由干擾生長因 ::身或藉由抑制或阻斷子宮上皮細胞或基質細胞中針對 '生長因子之受體來阻斷子宮基質細胞對血管生成因子 201002288 之反應的化合物來達成。將阻斷反應之化合物全身性地引 入患者體内或局部引入子宮内’例如經由載藥子宮内避孕 器。然而’本申請案並未描述使用此等子宮内避孕器引入 化合物之任何實用實施例。 最後，已顯示左炔諾孕酮子宮 (levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS，例 如 MIRENA，由 Bayer Schering Pharma Oy( Turku, Finland) 研發）原樣有效治療大量經期失血（參見，例如Luukkainen 等人，c〇ntraception· 1995 年 n 月，52(5): 269_76;Anderss〇n 等人，Br J 〇bstet Gynaec〇1 199〇 年 8 月，97咐 69〇 4 ; M〇Uer 等人，Hum Repr〇d· 2005 年 5 月，20(5): 1410-7 ; Lethaby 等人，Cochrane Database Syst Rev. 2005 年 10 月 9 日，（4). CD002126,及 Cochrane Database Syst Rev. 2000, (2): CD002126)。LNG-IUS為提供有效避孕方法且完全可逆 並具有極佳耐焚性記錄之全身性激素避孕品。I系統所釋 放之低劑ϊ左炔諾孕酮確保激素相關之全身性不良反應最 小’該等不良反應在最初數月使用之後逐漸減少。其亦為 使用者提供非避孕性健康效益。子宮内膜腔内左炔諾孕酮 之局。p釋放強有力地抑制子宮内臈生*，此係因為子宮内 膜對卵巢雌二醇蠻措τ •不敏感。子宮内膜抑制為減少經期出 血之持續時間及量的 的原因且減輕痛經。藉由減少經期失 血’LNG-IUS增加體囟挪容社 内鐵畜積且因此可用以有效治療月 ，-里過夕。在許多月^ &過夕女性中，使用此等IUS可替代 較具侵襲性之手術太 法’诸如子宮切除術或子宮内 201002288 膜切除術。 在使用IUS之悬；ίττ如η + Λ 為最當 月中，陰道出血模式之不規則性 為敢㊉見的臨床副作用。兮 中极 _ 4 #不規則性可包括在循環經期 … a加、赵期中出血持續時間增加以及經間期出 血及點狀出血。Ius使用者 门期出 者出血紊亂之發病機制為多因素的 且已針對不同類型之出血爷 ” |礼徒出不同病原學。纖維蛋白 溶解活性之局部增加為經 口、生期矢血增加最公認之原因。子宮 系、’先存在所致之子呂内臈血管系統變形可由裝置對淺表 血管之直接作用來說明，其導致擦傷及糜爛，可能伴隨不 規則出血’及/或裝置之壓力變形，該塵力變形可能經由子 宮内膜組織傳輸且導致子宮内膜之功能區中内皮損傷，伴 隨易損且功能不良之血管形成。血管損傷將導致間質性出 血，伴隨血液以不規則模式釋放至子宮腔中。 左炔諾孕綱子宮内釋放系、統（LNG-ius)之大量使用者

不僅期望避孕H而且期望月經問題較少。對於LNG_IUS 而°存在不虽出血，在插入後最初6個至7個週期中尤 其如此甚至在長期使用後僅—部分使用者實現完全閉 經，且使用者常常報告有偶爾出血（亦即，不規則且不可 預測）。在使用者中，不規則出血為常見的初始疾患，且長 期出血常為巾斷使用該系統之原S。此•，仍然需要子宮 内輸送系統，其使用將提供避孕及抑制異常及/或不規則出 血且實現快速誘導閉經的改良且安全之方法。 【發明目的與摘要】 本發明之目的在於提供一種藉由使用子宮内輸送系統 9 201002288 來避孕及預防或抑制異常及/或不規則出血且實現快速誘導 閉經之改良方法，該子宮内輸送系統包含經長時間且以避 孕所需之量受控釋放之孕激素或具有促孕激素活性之藥物 及足夠量之一或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮内膜 出血之治療活性物質。子宮内輸送系統包含主體構造及至 少一個包含核心及視情況存在之包裹該核心之薄膜的儲集 器，該核心及該薄膜基本上由相同或不同之聚合物組成物 組成，其中該至少一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素 活性之藥物及一或多種能夠抑制異常及/或不規則的子宮内 膜出血之治療活性物質，或其中孕激素或具有促孕激素活 性之藥物及該（該等）能夠抑制異常及/或不規則的子宮内 膜出血之治療活性物質係處於獨立儲集器中。 本發明之目的進一步在於蔣祉 絲曰 /牡於知供一種具有臨床相關改良 之避孕用子宮内系統及治療不春艿/弋g 深个田及/或異常子宮内出血之方 法0 種對較早開始可靠地穩 至無副作用或相關併發 本發明之目的尤其在於提供一 定閉經具有高成功率且具有極小乃 症的子宮内系統。 一般而言’本發明涵蓋— — 盍種子呂内輸送系統，該系統 棱供一種不僅增強系統之抗生言 生月作用而且經長時間減少或 消除異常或過量出血（諸如點 _ 點狀出血或月經過多）且減輕 月經疾患（諸如痛經及經前症狀 队^ I万法。避免不當缚期 出血始終意謂亦避免與經期出血 、’ ’ 另關 < 症狀’绪如痛經及 經前症狀。所提出之一些化入 屬，-工 —口物亦可減輕患有馮咸裏氏病 10 201002288 (van Willebrand disease )之女性的出血問題。 藉由使用子宮内輸送系統，抗 π曰Tjc解作用 膜及/或子宮肌肉壁中前列腺素活 行m… 伞低可降低排血風險。 了在不減低功效之情況下以比 3 /σ最低得多的fl丨量 使用能夠預防或抑制異常及/或 ^ ^ ^ ^ 现只J的子呂内膜出血之治 療活性物質。因為可假定孕激素與 y. ^ ^ ^ 寺其他化合物之間存 在協同效應’戶斤以有可能進一步降低劑量。因此，全身性 不當作用之風險將極低，性子宮内膜可進一步增加避 孕可靠性。 曰 因此，本發明係關於如以下獨立申請專利範圍中所述 之方法、輸送系統及用途。 【样細敛述】

本發明之目的在於提供一種藉由使用子宮内輸送系統 來避孕及預防或抑制異常及/或不規則的子宮内膜出血且實 現快速誘導閉經之方法，該子宮内輸送系統包含經長時間 且：避孕所需之量受控釋放之孕激素或具有促孕激素活性 2藥物及足夠量之一或多種能夠抑制異常及/或不規則的子 宮内膜出血之治療活性物質。 根據本發明之一具體實例，子宮内輸送系統包含主體 構造及至少一個包含核心及視情況存在之包裹該核心之薄 膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上由相同或不同之聚合 物組成物組成，其中至少一個儲集器包含孕激素或具有促 孕激素活性之藥物且至少一個儲集器包含能夠抑制異常及/ 或不規則的子宫内膜出血之治療活性物質。子宮内輸送系 201002288 統具有簡單設計且可由經濟上具吸引力之製造法來製備。 根據另一具體實例，子宮内輸送系統由主體構造及一 個包含核心及視情況存在之包裹該核心之薄膜的儲集器組 成’該核心及該薄膜基本上由相同或不同之聚合物組成物 組成’其中該儲集器包含孕激素或具有促孕激素活性之藥 物及能夠抑制異常及/或不規則的子宮内膜出血之治療活性 物質。 根據另一具體實例，子宮内輸送系統由主體構造及至 、兩個包3核心及視情況存在之包裹該核心之薄膜的儲集 器組成，该核心及該薄膜基本上由相同或不同之聚合物組 成物、，且成，其中一個儲集器包含孕激素或具有促孕激素活 性之藥物，且另一個儲集器包含能夠抑制異常及/或不規則 的子宮内膜出血之治療活性物質。 核〜基本上包含聚合物組成物，亦即，該核心為治療 活f物質刀散於其中之聚合物基質。根據所要釋放速率選 擇“物、’且成物。釋放速率可由薄膜或由薄膜以及核心來 控制’但釋放速率亦可由核心單獨㈣。因此，即使在無 薄膜之狀況下或當电宙々々 飞田主要凋即治療活性物質釋放之薄膜受損 時，物質仍不會以完令尤典他庄丨> + 凡王不又控制之方式釋放，由此不會對 患者產生副作用。 核心及/或薄膜之聚合 κ 〇物組成物可經選擇以使子宮内系 統釋放足夠預定量之孕 此 潘1常或具有促孕激素活性之化合物 與能夠抑制及/或預防展登 、㊉及/或不規則的子宮内膜出血之 治療活性物質。择ώm_ 精由使用本發明之子宮内系統，甚至有可 12 201002288 能輸送足夠日用量之水溶性物質，例如傳明醆，尚未顯厂、 藉由使用先前技術之子宮内系統可能輸送其。 根據輸送系統由兩個或兩個以上儲集器組成之具體實 例，該等儲集器可獨立地安置於子宮内系統之主體^。其 亦可以一者位於另一者内或一者位於另—者上之方式安 置，在該狀況下，其可彼此緊接或可由&隔膜或由惰= 慰劑隔區彼此分開。 根據該至少兩種治療活性物質處於同一儲集器中之具 體實例，可將該等物質均勻混入核心材料中。核心亦可包 含一個以上由相同或不同之聚合物組成物組成的區段或部 分’例如2個、3個、4個或5個區段或部分。此等區段中 之至v纟包含孕激素或具有4足孕激素活十生之藥物或—或 夕種月匕夠抑制異常及/或不規則的子宮内膜出血之治療活性 物質。 、或多個區段可為無任何治療活性物質之惰性分隔膜 或安慰劑區段。 使用分隔膜或惰性安慰劑區段使儲集器或核心區段彼 :分開之-優點在於釋放速率較易控制，此係因為活性物 :t ^目互作用或僅有極小相互作用。#隔膜或安慰劑 :彳材料及厚度視材料防止活性物質渗透之能力而定。 :里“的疋，分隔膜或安慰劑區段完全防止活性物質混 合’否則該等活性物f可能擾亂釋放模式。任何結構組合 天然地皆有可能且在本發明之範疇内。 薄膜可覆盍整個儲集器或僅覆蓋系統之-部分（例如 13 201002288 核心之一個區段），藉以延伸程度可視許多因素而變，該等 因素為例如材料之選擇及活性物質之選擇。用於薄膜之聚 合物組成物為允許治療活性劑以預定且恆定之釋放速率釋 放的聚合物組成物。厚度視所用之材料及活性物質以 及所要釋放特徵而定，但該厚度一般小於核心構件之厚度。 薄膜可由一個以上之層組成。各層具有一定厚度，且 層厚度可相同或不同。厚度或材料不同或兩者均不同之薄 膜層之組合為控制活性劑之釋放速率提供進一步可能。 聚合物組成物（亦即，核心、薄膜及可能存在之分隔 膜或惰性安慰劑區段之聚合物組成物）可相同或不同且= 種單$口物，或聚合物組成物可由兩種或兩種以 上聚合物組成。 原則上，可使用生物可降解或非生物可降解之任何聚 itn其具有生物相容性即可。如此項技術中所知， :性Γ生劑自基於聚合物之輸送系統的釋放動力學視治療 :性劑之》子量、溶解度、擴散度及電荷以 特 ;體：！活性劑之負載百分比、治療活性劑必須經由J :體擴散到達裝置表面之距離及任何基質或薄膜之特性： 作、尤其聚（二曱基碎氧烧）（pdms)非常適用 為惰性的，且薄膜或基質。聚彻在生理學上 其亦且… 療活性物質能夠穿透聚石夕氧烧薄膜， 而強度特性。可藉由以適宜之方式對聚人材料 進行改質，例如益丄Μ 、町名口材枓 藉由調整材料之親水性質或疏水性質來將 14 201002288 治療活性物質之渗透速率調整為所要水準。舉例而言，自 文獻已知，將聚（氧化乙稀）基團或三氣丙基添加至叩⑽聚 合物中改變治療活性物質之滲透速率。 適宜之材料的其他實例包括（但不限於）：二甲基矽氧 烧與甲基乙稀基石夕氧燒之共聚物、乙稀/乙酸乙烯醋共聚物 ()、t乙稀、聚丙稀、乙稀/丙稀共聚物、丙稀酸聚合 物、乙稀/丙烯酸乙酯共綮你、取 p ^ 日，、永物聚四氟乙烯（PTFE )、聚胺 基甲酸醋、熱塑性聚胺基甲酸酿及聚胺基甲酸醋彈性體、 聚丁一稀聚異戊一稀、聚（甲基丙稀酸醋）、聚子基丙稀酸 甲醋、苯乙浠-丁二稀-苯乙烯礙段共聚物，聚（甲基丙稀酸 羰乙酉曰）（pHEMA )、聚氣乙晞、聚乙酸乙烯醋、聚醚、聚 丙烯腈、聚乙二醇、聚甲基戊烯、聚丁二烯、聚羥基烷酸 酉曰、聚（礼酸）、聚（乙醇酸）、聚酸酐、聚原酸酯、親水性聚 合物（諸如親水性水凝膠）、交聯聚乙料、氯丁橡膠 (neoprene rubber )、丁基橡膠、在固化催化劑存在下在添加 』交聯劑之後於室溫下硬化成彈性體之室溫硬化型經基封端 有機聚石夕氧烧、藉由在室溫下或在高溫下石夕氯化而固化之 單組份或雙組份二曱聚矽氧烷組成物，以及其混合物。此 領域之專家亦顯而易見，適宜之材料可由以上所提及之均 聚物的共聚物構成。 材料之、，、Q構凡整性可藉由添加諸如二氧化石夕或石夕藻土 之微粒材料而增強。亦可將彈性體與其他添加劑混合以調 整彈性體之親水性質或疏水性質，同時考慮到所有添加劑 需要具有生物相容性且對患者無害。核心或薄膜亦可包含 15 201002288 其他材料以進一步調整一或數種治療物質之釋放速率，例 如包含複合物形成劑（諸如環糊精衍生物）以將物質之初 始突釋（initial burst)調整至可接受或所要之程度。亦可 添加辅助物質以賦予輸送系統主體所要之物理性質，該等 辅助物質為例如表面活性劑（tenside )、消泡劑、增溶劑或 吸收延遲劑或任意兩種或兩種以上該等物質之混合物。 根據一具體實例，核心及薄膜由基於矽氧烷之彈性體 組成物組成，該組成物包含至少一種彈性體且可能包含非 交聯聚合物。 術語「彈性體組成物（elastomer c〇mp〇siti〇n )」可表示 一種單一彈性體，應變所致之彈性體變形可逆，使得該彈 性體之形狀在應變之後恢復至一定程度。彈性體組成物亦 可由兩種或兩種以上彼此混合之彈性體組成。 術語「基於矽氧烷之彈性體（ elaSt〇mer)」應理解為涵蓋由聚（雙取代矽氧烷）構成之彈性 體，其中取代基主要為低碳烧基、較佳為具有i至6個碳 原子之烷基，或苯基中該烷基或苯基可經取代或未經 取代。廣泛使用且較佳之此類聚合物為聚（二甲基石夕氧 (PDMS)。 Μ 彈性體組成物可選自由以下組成之群： -包含聚（二甲基石夕氧烧）（PDMS)之彈性體組成物， 包含基於矽氧烷之彈性體的彈性體組成物，該基於矽 氧烷之彈性體包含與矽氧烷單元之矽原子連接之3,3 3·三 氟丙基， ’ ’一 16 201002288 -包a表（氧化稀）基圓之彈性^^纟日a、# — μ A a, g ,τ< , Λ Λ .性體！成物，該專聚（氧化烯） 基團呈.左由梦-兔鍵與聚梦衰 ― -Η in- ψ j.· 疋几達接之烷氧基封端接技 或嵌裊形式或呈此等形式之混合物，及 -其至少兩者之組合。 根據本發明之一較佳星 妒巾，丨 "實例，在基於矽氧烷之彈性 _ 。 、、、、5〇%之與矽氧烷單元之矽原子連接的 為3,3,3-三氟丙基。3 w 一 巧伐町取代基 ，，一軋丙基取代基之百分比可為例 如 5%-40%、10%_35% J 马例 /°-29/0或 15%_49.5°/〇。術語「約 50%」意謂3,3,3-三氟丙基取代 ' y 签取代私度實際上略低於50%，此 係因為聚合物必須含有—定量（取代基之約q i5%)之可交 聯基團’諸如乙浠基或乙稀基封端基團。 據本發月之另一較佳具體實例，基於石夕氧烧之彈性 3聚（氧化婦）基團，使得聚（氧化稀）基團在該彈性體中 ^聚石夕减單元之燒氧基封端接枝形式或谈段形式，該等 接枝或嵌段係經由石夕_碳鍵 _ 火硬興聚矽氧烷早兀連接。以上所提 聚(氧化烯)基團較佳為聚(氧化乙烯)（ρΕ〇)基團。 裝備適且之聚合物的方法在例如國際專利申請案WO 00/00550 ^ wq 〇〇/〇〇4Λ/1 „ 0 00/29464 及 WO 99/1〇412(皆讓渡於 Leiras 〇y)中給出。 治療活性劑 孕激素可為具有促孕激素活性而足以實現避孕之任何 >口療活性物質。在另_ 固醇促孕激素化合物。： 促孕激素化合物為類 、 、" 適且之促孕激素化合物的實例包括 、 α物.諸如孕_及其衍生物、醋酸環妊酮（cyproterone 17 201002288 acetate )、去氧孕稀（desogestrel)、依託孕烯（etonogestrel)、 左炔諾孕S同、利奈孕酮（lynestrenol )、醋酸曱經孕_ (medroxyprogesterone acetate )、炔諾酮（norethisterone )、 醋酸块諾酮 （norethisterone acetate )、 諾孕酉旨 (norgestimate )、屈螺酮（drospirenone )、孕二稀明 (gestodene )、19-降-17-羥基孕酮酯、17α-乙炔睪固酮 (17o:-ethinyltestosterone)及其衍生物 ' I7ce-乙炔基-19-降- 睪固酮及其衍生物、雙醋炔諾醇（ethyn〇di〇l diacetate )、 去氫孕酮（dydrogesterone )、羥炔諾酮（norethynodrel )、 烯丙雌稀醇（allylestrenol)、美屈孕酿I (medrogestone)、諾 孕烯酮（norgestrienone)、羥脫水孕酮（ethisterone)及右 旋曱基块諾酮（dl-norgestrel )。 在一特定具體實例中’促孕激素化合物為左炔諾孕 _。與左块諾孕酮相比具有顯著血管生成抑制特徵之其他 孕激素可與以上所提及之藥物組合使用。 在不限制本發明範疇的情況下，可與本發明聯合使用 以預防或抑制子宮内膜出血之治療活性物質可選自以下之 群：前列腺素合成抑制劑，如雙氯芬酸鈉（did〇fenac sodium ) ; NSAID，諸如萘普生（napr〇xen )、吲哚美辛 (indomethacin )、伊布洛芬（ibuprofen )、甲芬那酸 (mefenamic acid)、氟比洛芬（fiurbiprofen);白三烯抑制 劑，例如紮魯司特（zafirlukast)及孟魯司特（m〇ntelukast) 及其鹽；催產素（oxytocin)拮抗劑；胰蛋白酶抑制劑，如 卡脈喷（Trasylol ) ; COX抑制劑；抗纖維蛋白溶解藥，諸 18 201002288 如傳明酸及其前艇體、胺基己酸、PAI]、去胺加壓素 (deSm〇pressin )、檸檬酸克羅米酚（山如咖狀d㈣）、對 胺基甲基·苯甲酸；雌激素；抗雌激素；芳香酶抑制劑，·細 胞介素抑制齊N糖皮質激素；具有顯著糖皮質激素活性之 孕激素，達那唑；及孕三烯酮（gestnn〇ne)e 以上所提及之藥物在一定程度上已用於月經過多之全 ^療。此外’亦有可能使用血管生成抑制劑，諸如血管 生長抑素Ung酬atln)、内皮生長抑素Und〇statin)。 孕激素（PH)gestln)之釋放較佳應持續丄至1〇年或i 至5年，或較佳持續3至5 < 至少1调S畀且c 且八他樂物之釋放應持續 週至最長5年，或丨週至丨年， 個月。 次較佳持續1週至6 戈二：輸送系統中之治療活性物質（孕激素與能夠預防 制子宮内膜出血之治療活性物質）的量視特定治療活 4及子宮内系統預期提供治 ’、 夕、、△ * . 深心听間而變。併入裝置中 …療活性劑的量並無臨界上限 艚描、a m &你固為上限視所選主 體構^用於投予劑量之館集器之 m Ay a ,Μ J 办狀及數目而可 b及修改。下限視治療活 定。 刀双及預期釋放時間而 發月之輸送系統提供足夠量及足夠釋放逹車的兮癸 治療活枓介人此 〜俘双逑率的該等 療活ί·生化合物以用於避孕及/或激哥 防子宮内臈出血。θ 3 # I及用於抑制或預 所需釋放時段中及釋放速率應理解為在整個 物ΐΐ之^於各時間點釋放安全且足夠有效量之化合 孕激素化合物之釋放特徵不可過陡。所需 19 201002288 平均釋放量視使用而定。在用於避孕之另一具體實例中， 平均釋放量亦不可過低。熟習此項技術者能夠輕易地確定 輸送系統之各特定應用所需之治療活性劑的量。 減y紅期出血之活性物質的治療劑量因其對子宮内膜 之局部活性而應加以調節。若由子宮内系統釋放，則顯著 低於全身施用所需之劑量即足夠。此等較低劑量必須在每 日經口投予之傳明酸之藥理學當量至4_6 g總劑量之範圍 内。 竽激常或具有促孕 · - · "、…------- I以及能夠預防 或抑制子宮内膜出血之治療活性物質的量較佳在約〇至6〇 之間變化，當混入核心基質中時，較佳量在5_5〇心 之間。治療活性劑量之其他可能範圍& 〇 5_6〇 _%、5_55 wt/。10-50 wt%、25_6〇 wt%、4〇,赠。及 。 子宮内輸送系統之製造 本申請案所討論之輸送系統之 ^ 心心狀及尺寸可由熟習此 員技衍者在子宮腔之尺寸範 是，本發明夕$ 乂選擇。亦顯而易見的 x之系統可經設計以應用於人類以另沾^ ^ 子宮内輪送系統較佳包含”動物。 於該主體上之八3心成糸統構架之主體及附著 統為τ形物杜丄 貝扪储木益。常用子宮内系 具有包含兩個臂之、:::：生物相容性材料製造且由-端 置於子宮中時：=Γ 長構件組成，當將該系統 甲時伸長構件及橫向構件形 τ 藥儲集器可附著 /成實負上Τ形件。載 ί考於伸長構件，附荖 伸長構件與橫向構件。子宫内系，向構件’或附著於 呂内系統之主體可天然地具有各 20 201002288 種其他形式，例如連續彎曲 由m 埂項穹曲形狀，如圓形、角形、橢圓形、 盾形或多角形，只要盆 獻 /、Φ狀及尺寸適於子宮内膜腔之尺寸 及幾何形狀即可。 儘管此等系統之製造在此 ^ ^ 在此項技術中已為熟知，但仍於 下文加以論述。 "Τ同Β守或獨立地製造主體月冲也 體及儲集器，隨後將其裝配。 主體較佳可藉由射出成形，壓 仿、、m 珉小次壓'缩成形來製造。含有藥物之 ^ ^ 藉由將治療活性物質混入； ψP, 核心基質材料（例如聚二 甲基矽氧烷（PDMS)或形成 細々V、办制 上所疋義之聚合物組成物之 組伤）來製造，藉由模塑、鏤栌、& 已知之杯/甘 擠壓或藉由此項技術中 已知之任何其他適當方 了 /、训工成所要 可根據已知方法，諸如藉 广大 方法m e i 稽田使用擠壓成形或射出成形 方法噴辂或浸漬將薄膜層（若有）會„ , 地，預Μ Μ ^ ）塗覆於核心上。替代 預表4膜官可例如用適宜之 氣體〔铋a办/、 衣置或藉由使用例如壓縮 虱體（啫如空氣）或藉由使其 二乙二醇—甲丨、、且之溶劑（諸如環己烷、 旰一甲醚c diglyme )、異丙 脹來機、只+Λ 3Ε 畔）或溶劑之混合物中膨 服來機械地擴張，其後將膨脹薄膜 劑蒸發時，薄臈緊固於核心上。…裝於核心上。當溶 可使用不同方法將儲集器固 構架可在適宜點處包含呈金屬或聚二：架上。舉例而言’ 或其類似物形式的經伸長之延伸部:物轴、核心、棒或銷 集器管之直^ 刀，較佳藉由首先將儲 <罝佐擴大至一定程度（例 膨脹）且其後藉由使儲集器簡單地、、a;由使用壓力或溶劑 延伸部分插入中空儲集器中來將中：：至延伸部分上或將 ;c官狀儲集器裝配於延 21 201002288 伸部分上。亦有可能首先將中空管狀核心裝配至主體上且 接著將薄膜裝配至核心上。使儲集器附著於構架之其他方 法包括例如已知焊接技術、使用黏著劑或使用特殊金屬或 聚合物插入物、炎具、連接件、配接器、曬衣夾型元件或 夾鉗或其類似物。 必要時，可藉由使用已知技術，例如藉由塗覆一滴黏 著劑或矽膠將由此獲得之儲集器之一端或每一端密封1 ' 亦可使用已知技術（例如浸潰、噴霧'射出成形及其 類似技術）藉由用含有藥物之核心材料塗佈主體來製造輸 送系統。根據儲集器-者位於另—者内之具體實例，、輸二 系統可例如由以下步驟來製造：首先用含有孕激素之聚合 物層、隨後用視情況存在之薄膜層塗佈主體，且接著用包 含能夠預防或抑制子宮内膜出血之治療活性物質的聚合： 層且隨後用外薄膜層（必要時）塗佈系統。 朴核心由若干部分或區段組成之儲集器亦可例如藉由使 用芬蘭專利FI 97947中所述之共播壓方法來製備。將户療 活性物質混人核心基質聚合物組成㈣，且藉由使用已知 擠壓方法將其加工成所要形狀及尺寸。接著可由以下 將薄膜層塗覆於預製核心上：將各核心區段饋入擠壓機 中’隨後將無任何活性成份之另一區段饋入或在區 留有填充有空氣之空白空間，在擠壓過程中該空間將用二 膜材料填充以形成分隔膜。 存 系統主體可進—步包含特定鎖定元件以使核心或儲隼 益在插入步驟期間、在裝置使用期間或在裝置移除期間保 22 201002288 持處於原位。為改良（例如）在 ;长x射線或超音檢驗中對子 宮内系統之觀測及偵測，該系絲 及糸統可在主體或儲集器上包含 惰性金屬《、環或套管’或在主體之至少一部分上包含惰 性金屬塗層，《包含在混配步驟期間與系統之主體、核心 基質或薄膜之原材料混合的全屬扒 口刃I屬粉末、金屬粒子或X射線 對比劑，或將金屬圈錨定於Ius之主體上。 可視需要將本發明之輸送系統製成任何尺寸，確切尺 寸視哺乳動物及特定應用而$。實務上，輸送系統之尺寸 應接近子宮腔之尺寸。對於女性而言，IUS主體之長度通常 =2〇mm至40mm長，較佳為25111〇1至38mm，且主體之 寬度約20賺至32職，該寬度—般對應於子宮内膜腔底 部之寬度。主體構件之橫截面直徑約1 mm至4 mm，較佳 為 1.5 mm 至 3 mm。 選擇樂物輸送系統之核心長度以得到所需效能。核心 長度之比率將視特定治療性應用而定，包括待輸送之各藥 物的所要比率及劑量。儲集器以及核心區段之長度可為例 mm至3 5 mm。將儲集器或核心區段分開之安慰劑區段 之長度一般可在1 ·5 mm之間變化且視材料性質及其防止活 性物質渗透之能力而定。 刀隔膜之厚度可為約0.2 mm至5 mm。厚度（亦即 核心或核心區段之外徑）可為0.1 mm至5.0 _，且較佳為 0.2 mm至3.5 mm。包裹核心或核心區段之薄臈的厚度為ο'、】 以瓜至丨.0111111，較佳為0.2 mm至〇.6mm。 ’ . 實驗部分 23 201002288 以下非限制性實施例更詳細地描述本發明。 實施例1 核心製備 用雙輥研磨機將45重量份左炔諾孕酮、1〇重量份傳明 酸及50重量份聚（二甲基石夕氧烧_共_乙稀基甲基石夕氧烧）及 1.2重3份過氧化二氯苯甲醯·聚二f基⑦氧烧聚料（卿。過 氧化二虱苯甲醯）混合。將混合物擠壓成具有〇·8爪爪壁厚 及2.8 mm外徑之管狀形式且藉由在+15〇t下加熱i5分鐘 來固化，在此期間發生交聯。將經交聯核心切割成24爪爪 長度。 輸送系統製備 使核心於環己烷中膨脹且牵引至IUS主體上。使環己 院蒸發。 實施例2 核心製備 用雙輕研磨機將50重量份左炔諾孕酮、5〇重量份聚（二 甲基矽氧烷-共-乙烯基曱基矽氧烷）及12重量份過氧化: 乳本甲醯一甲基石夕氧炫•漿料（50 %過氧化二氣苯甲酿） 混合。將混合物擠壓成具有0.8 mm壁厚及2.8 mm外彳f之 管狀形式且藉由在+15(TC下加熱15分鐘來固化，在此^間 發生交聯。將經交聯核心切割成1 5 mm長度。 藉由使用10重量份達那唑替代左炔諾孕酮以類似方式 製備第二核心。將經交聯核心切割成8 mm長度。 薄膜製備 24 201002288 於雙輥研磨機中將99份填充有二氡化矽之聚（二甲基 石夕氧院-共-乙烯基曱基石夕氧燒）、10ppmpt催化劑（反岸物 質之催化劑）Α 0·03份抑制劑（乙炔基環己醇）及約〇6 份聚（氫f基石夕氧烧-共-二曱基石夕氧烧）交聯劑混合。基於ρι 97947中所述之方法，藉由同時插入以上製備之兩個核心穿 過模具中之内注口’在該等核心之間留有欲由薄膜材料填 充之空白空間來將薄膜材料共擠壓成管狀形式。薄膜之壁 厚為0.23 mm。核心之間所形成之分隔膜的厚度為i 8、顏二 實施例3 核心製備 在揉合機中將54份市售聚（二甲基石夕氧烧_共_乙婦基甲 夕氧烧）45.5重量伤左炔諾孕酮、〇4份聚（氯甲基石夕氧 烷-共-二甲基石夕氧炫）交聯齊卜〇 〇2份乙炔基環己醇抑制劑 及10 ppm Pt催化劑（反應物質之催化劑）於乙稀基-甲基_ 矽氧2中混合。將混合物擠壓成具有〇 7mm壁厚之管狀形 式且藉由在+115 t下加熱30分鐘來固化且冷卻。 石片藉由使用79.5份市售聚（二甲基石夕氧院_共_乙稀基甲基 矽乳烷)且用20重量份甲芬那酸替代左炔諾孕酮以類似方 式製備第二核心。 薄膜製備 於雙輥研磨機中將9份α，ω_二乙賴封端之聚（氧化乙 八）'b_聚（二Τ基矽氧烷）多嵌段共聚物（PEO-b-PDMS)、89 二填充有二氧化石夕之聚（二^基石夕氧燒-共-乙稀基尹基石夕氧 )I〇PPm Pt催化劑（反應物質之催化劑）、0.03份抑制 25 201002288 劑（乙炔基環己醇）及約2份聚（氫甲基矽氧烧_共二甲基 矽氧烷）交聯劑混合。將混合物擠壓成具有〇.2 mm壁厚之管 狀形式且藉由加熱而固化。 輸送系統製備 使薄膜於異丙醇中膨脹且牵引至兩個核心上。使異丙 醇蒸發。將含有左炔諾孕酮之儲集器切割成22 mm長度且 將含有甲芬那酸之儲集器切割成4 mm長度。接著，使管狀 儲集器於環己烷中膨脹且藉由基本上具有垂直桿之内徑且 外徑恰略小於儲集器之外徑的銀環使儲集器彼此分開來將 儲集器裝配於T形主體之垂直桿上.再次蒸發環己烷。 實施例4 核心製備 於雙輥研磨機中將29份PEO-b-PDMS、29份聚（二甲 基石夕氧燒-共-乙烯基甲基石夕氧烧）、10ppmpt催化劑（反應 ::之一催化劑）、0.02份抑制劑（乙炔基環己醇）及約Η ^聚（風甲基石夕氧烧-共·二甲基石夕氧烧）交聯劑混合且添加 伤左炔諾孕酮。將混合物擠壓成具有0.8爪爪壁厚及2 8 7外#之管狀形式且藉由在+15〇。。下加& 15分鐘來固 在,期間發生父聯。將經交聯核心切割成Η麵長度。 义· 2使用Μ重量份甲芬那酸替代左㈣孕酮以類似方 式製備第二核心0將铖六 將絰又聯核心切割成10 mm長度。以類 式但不添加任何活性物質來 _ 扔、# 丨物貝术I備弟二核心（安慰劑區 &)。將經交聯核心切割成3麵長度。 薄膜製備 26 201002288 於雙觀研磨機中將9份PEO-b-PDMS、89份填充有二 氧化石夕之_甲基石夕氧烧-共-乙烯基曱基石夕氧烧）、i〇ppm pt催化劑（反應物質之催化劑）、〇 〇3份抑制劑（乙炔基環 己醇）及約2份聚（氫甲基矽氧烷_共_二甲基矽氧烷）交聯劑 混合。藉由相繼插入以上製備之三個核心穿過模具之内注 口（以左块諾孕酮核心、安慰劑、曱芬那酸核心之次序） 來將薄膜材料擠壓塗佈於該等核心上。所形成之薄膜壁厚 為 0.22 mm。 實施例5 核心製備 於雙輥研磨機中將24份PEO-b-PDMS、24份聚（二甲 基矽氧烷-共-乙烯基甲基矽氧烷）、丨〇 pt催化劑（反應 物質之催化劑）、0.02份抑制劑（乙炔基環己醇）及約2 4 份聚（氫甲基矽氧烷·共-二甲基矽氧烷）交聯劑混合且添加 35份左炔諾孕酮及14 5份甲芬那酸。將混合物擠壓成具有

〇.8 mm壁厚及2.8mm外徑之管狀形式且藉由在+i5〇t下加 熱15分鐘來固化’在此期間發生交聯。將經交聯核心切割 成24 mm長度。 薄膜製備 用雙輥研磨機將1 〇〇重量份填充有二氧化矽之聚（三氟 丙基甲基# m乙烯基甲基⑪氧烧）（其中三氟丙基甲 基石夕氧院單元之含量為99·1%;亦即，三氣丙基取代程度 為49.5%)及Κ2重量份過氧化二氣苯甲醯-聚二甲基矽氧 烧襞料（5G%過氧化二氣苯甲醢）屍合。將混合物㈣成具 27 201002288 有〇.22mm壁厚之管狀形式且藉由加熱而固化。 輸送系統製備

使薄膜於異丙醇中膨脹且牽引$姑 L 年刃至核心上。使溶劑蒸 發。接著，用環己炫使管狀儲集器膨脹且裝㈣τ形⑽ 主體上。再次蒸發環己烧。使用聚♦氧膠㈣集器末端密 封0 W送系統聚侑 使核心-薄膜儲集器於環己烷中膨脹且將主體之桿插入 中空儲集器中。再次蒸發環己烷。 藥物釋放測試 如下於試管内量測藥物自植入物之釋放速率： 將子宮内輸送系統於垂直位置附著至不鐵鋼固持器中 t將固持器與裝置-起置於含有25G ml溶解介f之玻璃瓶 士。在37。(：下於100 rpm震盛水浴中震金玻璃瓶。以預定 時間間隔抽出溶解介質且用新鮮溶解介質置換，且使用標 2 HPLC方法分析所釋放之藥物量。選擇溶解介質之濃度及 :質改變（抽出及置換）之時刻以在測試期間維持漏槽狀 態。 _ λ儘管本發明已依據特定具體實例及應用加以描述，但 曰般热習此項技術者可根據此教示在不脫離所主張之本發 ::之精神或不超出其範疇的情況下產生其他具體實例及修 供以：此’應瞭解，本文中之圖式及描述係作為實例而提 ’、有助於理解本發明且不應視為限制其範嘴。 【圖式簡單說明】 28 201002288 ::明係由描述常見丁形構架作為子宮内 例及本發明儲集器之各種構造的圖式來進—步說日月 實 圖1說明包含主體⑴及含有治療活性劑 的子宮内系統。 、盗（2 ) 圖2說明包含主體⑴及以一者位於另一 安置且由分隔膜或金屬環（4)分開之兩個儲集器' 的子宮内系統。 及3 ) 圖3說明包含主體⑴及 之儲隼、王體之不同部分 -» (及3)的子宮内系統。儲集器（ 元件…及5b)固持於正確位置。 （2)係由鎖定 圖4說明包含含有治療活性物質且由薄膜⑺ 核心（6)之子宮内系統的儲集器（2)。 圖5說明包含兩個核心區段（6a及 一 Μ考附者於另 人）之子宮内系統的儲集器⑺’該兩個核心區段各 含有相同或不同之治療活性物質且由薄膜（7 )包裹。 圖6說明包含兩個核心區段（6a及讣）之子宮内系統 的儲集器（2)，該兩個核心區段各含有相同或不同之治療 活性物質且由薄膜（7)包裹。該等區段係由分隔膜“)、 彼此分開。 圖7說明包含兩個核心區段（6a及讣）之子宮内系統 的儲集器⑺’該兩個核心區段各含有相同或不同之治療 活性物質且由薄膜（7)包裹。該等區段係由惰性 區 段（8)彼此分開。 圖8說明兩個儲集器（2及3)以—者位於另一者内之 29 201002288 方式安置的總成之橫截面，該總成係由薄膜（7 )包裹 【主要元件符號說明】 無 30

Claims (1)

1. 201002288 七、申請專利範圍： I 一種避孕及減少月經問題且誘導閉經之方法，其中子 宮内輸送系統係用以經長時間且以避孕所需之量受控釋放 孕激素（Pr0gestOgen )或具有促孕激素活性之藥物，且其 中該子宮内輸送系統包含主體構造及至少一個包含核心及 視情況存在之包裹該核心之薄臈的儲集器，該核心及該薄 膜基本上由相同或不同之聚合物組成物組成其特徵為該 子宮内輸送系統另外包含至少一種能夠預防或抑制異常及/ 或不規則的子宮内膜出血之治療活性物質。 2. 如申請專利範圍帛丄項之方法，其特徵為孕激素或具 有促孕激素活性之藥物及能夠預防或抑制異常及/或不規則 的子宮内膜出血之治療活性物質係處於同一儲集器中。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵為孕激素或具 有促孕激素活性之藥物及能夠預防或抑制異常及/或不規則 的子宮内膜出血之治療活性物質係處於獨立儲集器中。 4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法其 特徵為該孕激素或具有促孕激素活性之藥物係選自以下之 群·孕酮（progesterone )及其衍生物、醋酸環妊酮 (cyproterone acetate )、去氧孕稀（desogestrel)、依託孕烯 (etonogestrel )、左炔諾孕酮（iev〇n〇rgestrei )、利奈孕 _ (ynestrenol )、醋酸甲經孕酮（me(jr0Xypr〇gesterone acetate )、炔諾嗣（norethisterone ) ' 醋酸炔諸酮 (norethisterone acetate)、諾孕醋（norgestimate)、屈螺酮 (drospirenone)、孕二烯酮（gest〇dene)、19-降-17-羥基孕 31 201002288 綱S曰、17α-乙炔睪固酮（i7a-ethinyltestosterone)及其衍生 物、17α-乙炔基-19-降-睪固酮及其衍生物、雙醋炔諾醇 (ethynodiol diacetate)、去氫孕酮（dydrogesterone)、經块 諾酮（norethynodrel )、烯丙雌烯醇（allylestren〇1 )、美屈 孕酮（medrogestone )、諾孕烯酮（norgestrienone )、經脫水 孕酮（ethisterone)及右旋甲基炔諾酮（dl_n〇rgestrel)。 5·如申請專利範圍第4項之方法，其特徵為該孕激素或 具有促孕激素活性之藥物為左块諾孕酮。 6.如申請專利範圍第丨項至第5項中任一項之方法，其 特徵為該能夠預防或抑制子宮内膜出血之治療活性物質係 選自以下之群：前列腺素合成抑制劑、NSAID、白三烯抑制 劑、催產素（oxytocin)拮抗劑、胰蛋白酶抑制劑' c〇x抑 制劑、抗纖維蛋白溶解藥、雌激素、抗雌激素、芳香酶抑 制劑、細胞介素抑制劑 '糖皮質激素、具有顯著糖皮質激 素活性之孕激素、達那唑（danaz〇1 )、孕三烯酮（此_ ) 及血管生成抑制劑。 7·如申請專利範圍第6項之方法，其特徵為該能夠預防 或抑制異常及/或不規則的子宮内膜出血之治療活性物質為 傳明酸、甲芬那酸（mefenamic acid)、達那唑 抑制劑。 成 特二m圍第1項至第7項中任-項之方法，其 特徵為β亥儲“之该核心包含兩個或兩個以上區严 段由相同或不同：聚合物組成物組成且包含孕二具： 促孕激素活性之樂物或至少—種能夠預防或抑制異常及/或 32 201002288 不規則的子宮内臈出血之治療活性物質。 9. 如申請專利範圍第8項之方法’其特徵為該等區段中 之至少兩者係由基本上由相同或不同之聚合物組成物組成 之惰性薄膜或區段分開。 10. 如申請專利範圍第丨項至第9項中任一項之方法， :特徵為該輸送系統中之該核心、薄膜及惰性分隔膜或區 段之该等聚合物組成物係選自由以下組成之群： 包含聚（二甲基矽氧烷）之聚合物組成物； 包含基於矽氧烷之聚合物的聚合物組成物，該基於 矽氧烷之聚合物包含與矽氧烷單元之Si原子連接之 3,3,3-三氟丙基； 包含聚（氧化烯）基團之聚合物組成物，該等聚（氧化 烯）基團係呈經由矽-碳鍵與聚矽氧烷單元連接之烷氧基 封端接枝或嵌段，或呈此等形式之混合物；及 其至少兩者之組合。 11. 如申請專利範圍第項1G之方法，其特徵為在該基於 石夕氧烧之聚合物中，1%至約5G%之與⑦氧料元之S1原子 連接之取代基為3,3,3-三氟丙基。 12. 如申晴專利範圍第1()項之方法其特徵為該等聚（氧 化烯）基團為聚（氧化乙烯）基團。 .一種經長時間且以避孕所需之量受控釋放孕激素或 具有促孕激素活性之藥物的子宮内輸送系統，Μ該子宮 二輸送系統包含主體構造及至少—個包含核^及視情況存 之。裹該核心之薄膜的儲集器，該核心及該薄膜基本上 33 201002288 由相同或不同之平 、屯々 表合物組成物組成’其驻傷在# ^ 送系統另外包含、将徵為S亥子宮内輸 ΛΑ V ^ 一種能夠預防或抑制里A η / ^ ( 的子宮内膜出血+ 異书及/或不規則 •^治療活性物質。 14. 一種孕激 能夠預防或抑制^有促孕激素活性之藥物及至少一種 途’其係用於製備、療活性物質的用 用之子宮内輪送系統。 八丄期出血問題且誘導閉經 妒约箱Γ孕激素或具有促孕激素活性之藥物及至少一種 =2防或抑制異常及/或不規則出血之治療活性物質，其 '、用於避孕及減少經期出血 誘導閉經之方法中，其 肀3亥孕激素或具有促孕激素活性 之桌物及至少一種能夠預 防或抑制異常及/或不規則出血 山皿夂/α療活性物質係經長時間 自子宮内輸送系統釋放。 16.如申請專利範圍第Μ項或第15項之用途，其中該 子宮内輸送系統包含主體構造及至少_個包含核心及視情 況存在之包裹該核心之薄膜的儲集器。 八、圖式： (如次頁） 34