TW201211018A - Thioacetate compositions and methods of use - Google Patents

Thioacetate compositions and methods of use Download PDF

Info

Publication number
TW201211018A
TW201211018A TW100120935A TW100120935A TW201211018A TW 201211018 A TW201211018 A TW 201211018A TW 100120935 A TW100120935 A TW 100120935A TW 100120935 A TW100120935 A TW 100120935A TW 201211018 A TW201211018 A TW 201211018A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
doc
acid
formula
group
Prior art date
Application number
TW100120935A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI460173B (zh
Inventor
Samedy Ouk
Jean-Michel Vernier
Esmir Gunic
Chixu Chen
Original Assignee
Ardea Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45348850&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201211018(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ardea Biosciences Inc filed Critical Ardea Biosciences Inc
Publication of TW201211018A publication Critical patent/TW201211018A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI460173B publication Critical patent/TWI460173B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

201211018 六、發明說明： 本申請案主張2010年6月16曰申請之美國臨時申請案 61/355,491之優先權，該臨時申請案係以全文引用的方式 併入本文中。 【先前技術】 尿酸為黃嘌呤氧化之結果。尿酸代謝病症包括（但不限 於）紅細胞增多症、骨髓細胞化生 '痛風、復發性痛風發 作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、 冠'^病、勒-奈·一氏症候群（Lesch-Nyhan syndrome)、飢-赛 二氏症候群（Kelley-Seegmiller syndrome)、腎病、腎結 石、腎衰竭、關節發炎、關節炎、尿石症、鉛中毒、副甲 狀腺宄進症、牛皮癖或類肉瘤病。 【發明内容】 在某些實施例中，本文提供調節有需要個體之血清尿酸 含量（sUA)或治療有需要個體之痛風或高尿酸血症之方法 及組合物。在一些實施例中，該等組合物包含且該等方法 包含向有需要之個體投與有效量之式I化合物：
其中：
Ra&Rb係選自Η、鹵素、（^至匕烷基；或…及…與其所連 接之碳原子一起形成視情況含有一或兩個選自〇、Ν及§ 156901.doc 201211018 之雜原子的3員、4員、5員或6員環； Μ為Η、Cw烷基或醫藥學上可接受之陽離子； X1為 N、CH、C(齒素）或烷基）； X2為N或CH ; X3為N、CH、C(鹵素）或C(CVC4烧基）； X4為N或CH ;其中Χ^Χ^Χ3或X4中之至少一者為N; Υ1 為 Ν 或 CR1 ; Υ2為 Ν或 CR2 ; R1為 Η、CF3、CH3、〇CH3、F或 C1 ; R為H、曱基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丙基環 丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、SCH2CH3、 CH2OH、C(CH3)2〇H、Cl、F、CN、COOH、COOR2'、 CONH2、CONHR2’或 S02NH2 ;其中 R2,為 H或 C丨·3烧基； R3為Η、函素、_CN、CjC6烧基、^至匕烧氧基；且 /為Η、鹵素、_CN、（^至匕烷基、^至匕烷氧基；或 R及R與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之視情 況含有一或兩個選自〇、N及S之雜原子的5員或6員環， 其中該5員或6員環可為飽和環、不飽和環或芳族環； 且其限制條件為： 右X及χ4皆為N，則χ1不可為C(鹵素）；或 若X2及χ4皆為Ν，則R4不可為C1;或 右Χ及χ4皆為Ν ’則υ2不可為c-ci; 若X1及X2皆為Ν，則χ3不可為cci; 且其限制條件為式⑴化合物不為^(4·腈基笨基）吼W 15690l.doc 201211018 基硫基）環丙烷曱酸β 在某些實施例中，提供一種式⑴化合物，其中X1、X2、 X3或X4中之一者為Ν。本文中所提供之某些特定實施例描 述式（Ι-Α)、（Ι-Β)、（LC)或（I D)之化合物：
(Ι·Α) (I-B)
在一些實施例中’提供一種式（I)化合物，其中X1、X2、 X3或X4中之兩者為Ν。本文中所提供之某些特定實施例描 述式（Ι-Ε)、（I-F)或（l_G)之化合物：
本文中所提供之其他特定實施例描述式（I_H)、（丨…或卩 J)之化合物：
(I-H)
3在本文令之-些實施例中，提供一種式⑴化合物，其中 ^H、CH3、0CH3HC1;且R4_、心 〇CH3、CF3、_°在某些料實施例中，皆為H。 156901.doc 201211018 3本文/所提供之-些實施例描述-種式(I)化合物，其中 、R與其所連接之碳原子—起形成視情況經取代之視情 /兄含有— <兩個選自〇、N及S之雜原子的5員或6員環，其 中該5員或6員環可為飽和環、不飽和環或芳族環。 3本文中所提供之某些實施例描述一種式⑴化合物，其中 及R與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之6員 芳族環。本t中所提供之某些特定實施例描$ -種式（I_K) 之化合物：
其中η為1、2、3或4;且 各R5係獨立地選自Η、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁 基、環丙基、環丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、SCH3、 SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、C卜 F、CN、COOH、COOR5'、 CONH2、CONHR5’或 S02NH2;其中 R5’為 院基。 在某些實施例中，本文提供一種式（I)化合物，其中Ra為Η 或CH3 ;且Rb為Η或CH3。在特定實施例_，Ra&Rb皆為CH3。本 文中所提供之某些特定實施例描述一種式（I-L)之化合物：
156901.doc • 6 - 201211018 在另外的或其他實施例中，χ1為CH ; X2為N ; X3為 CH，且X為CH。在另外的或其他實施例中，γ丨為CR1 , 且Y2為CR2。 本文中所提供之某些特定實施例描述一種式（I-B)之化合 物，其係選自由以下組成之群：
156901.doc 201211018
，Λοη
CN
CONH2 156901.doc 201211018 本文中所提供之其他特定實施例描述一種式（I_M)之化 合物：
在某些特定實施例中，R!、R3及R4皆為Η。 在一些實施例中，本文提供一種式⑴化合物，其中尺3及 R與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一或兩個選自 〇、Ν及S之雜原子的3員、4員、5員或6員環。在某些實施 例中’ Ra及Rb與其所連接之碳原子一起形成3員、4員、5 員或6員環《在某些特定實施例中，Ra& Rb與其所連接之 碳原子一起形成3員環。 在某些實施例中，本文提供一種式（I)化合物，其中Μ為 Η。在一些實施例中’本文提供一種式⑴化合物，其中μ 為Ci-C3烷基。在其他實施例中，本文提供一種式⑴化合 物’其中Μ為醫藥學上可接受之陽離子。在特定實施例 中，醫藥學上可接受之陽離子為Na+、Li+、K+、Ca2+、 Mg2+、NH4+、四曱銨、四乙銨、甲胺基、二甲胺基、三甲 胺基或三乙胺基。 在一些實施例中，本文亦提供降低人類之血清尿酸含量 的方法，其包含向人類投與有效量之式（I)化合物*本文提 供之其他實施例描述治療患有痛風之人類的高尿酸血症之 156901.doc •9· 201211018 方法’其包含向人類投與有效量之式⑴化合物。本文提供 之一些實施例描述治療人類之高尿酸血症之方法，其包含 向人類投與有效量之式⑴化合物。本文提供之某些實施例 也述’。療人類之痛風之方法，其包含向人類投與有效量之 式（I)化合物。 在某些實施财，纟文亦提供治療或預防個冑之以組織 或器g尿鮫3量異常為特徵之病狀的方法，其包含向個體 投與有效量之式⑴化合物。在特定實施例中，病狀為痛 風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血 壓〜血管疾病、冠心病、勒-奈二氏症候群、凱_赛二氏 症候群、腎病、腎結石、腎衰竭、關節發炎、關節炎、尿 石症、鉛中毒、副曱狀腺亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次 黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HpRT)缺乏症或其組合。 在某些特定實施例中，病狀為痛風。 在一些實施例中，所述任何方法進一步包含投與有效治 療痛風之第二藥劑。在某些實施例中，第二藥劑為URAT 1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤去氫酶、黃嘌呤 氧化還原酶抑制劑或其組合。在某些特定實施例中，第二 藥劑為別嗓呤醇（all〇purin〇l)、非布索坦（febux〇stat)、 FYX-051或其組合。 【實施方式】 本發明之新穎特徵將詳細闡述於隨附申請專利範圍中。 本發明之特徵及優點將參考闡述利用本發明原理之說明性 實施例之以下實施方式獲得更佳理解。 156901.doc -10- 201211018 儘管本文中已展示及描述本發明之較佳實施例，但熟習 此項技術者應明瞭該等實施例僅以實例方式提供。在不、恃 離本發明之情況下，熟習此項技術者現將進行多種變更、 變化及替代。應瞭解本文中所描述之本發明實施例之各種 替代方案可用於實施本發明。希望以下中請專利範圍界定 本發明之範4且由此涵蓋該等技術方案及其等效物範缚内 之方法及結構。 本文所用之章節標題僅出於組織目的且*應解釋為限制 所述標的物。 某些化學術語 除非另有定義，否則本文中使用之所有技術及科學術語 具有與熟習所主張標的物所屬之技術者通常所理解相同之 含義。在本文之術語存在複數個定義之情況下，以本章節 中的定義為準。 應瞭解，以上一般性描述及以下詳細描述僅具例示性及 說明性且不限制所主張之任何標的物β在本申請案中，除 非另外特別說明，否則單數之使用包括複數。須注意，除 非上下文明確另外指出，否則如說明書及隨附申請專利範 圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。 亦應注意’除非另有說明，否則「或」之使用意謂「及/ 或j此外，術浯「包括（including)」以及其他形式（諸如 「包括（include)」、「包括（includes)」及「包括 (included)」）之使用不具有限制性。 標準化學術語之定義可見於參考著作中，包括Carey及 156901.doc 201211018
Sundberg 「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 第 4版」 第 A卷（2000)及第 B卷（2〇〇1)，Plenum Press, New York。除 非另有說明’否則使用此項技術技能範圍内質譜分析、 NMR、HPLC、IR及UV/Vis光譜法及藥理學之習知方法。 除非提供具體定義，否則本文使用之命名為標準定義。化 學合成、化學分析、醫藥製備、調配及傳遞及個體之治療 可使用標準技術。反應及純化技術可例如使用製造商說明 書之套組執行或如此項技術中通常完成或如本文中所描述 來執行。上述技術及程序一般可藉由此項技術中熟知及如 本說明書通篇引用及論述的各種通用及更特定參考文獻中 所述的習知方法來執行。在本說明書中，基團及其取代基 可由熟習此領域者選擇以提供穩定的部分及化合物。 當取代基團由自左至右書寫的其習知化學式表示時，其 同樣涵蓋由自右至左之結構書寫得到的化學上相同之取代 基。作為一非限制性實例，-CH2〇-等效於_〇ch2-。 除非另有說明，否則使用通用化學術語（諸如（但不限於） 「烷基」、「胺」、「芳基」）等效於其視情況經取代之形 式。舉例而言，如本文中所用之「烷基」包括視情況經取 代之烷基》 在一些實施例中，本文提供之化合物具有一或多個立體 中心。在一些實施例中，立體中心呈R構型、s構型或其組 合。在一些實施例中，本文提供之化合物具有一或多個雙 鍵。在一些實施例中，本文提供之化合物具有一或多個= 鍵，其中各雙鍵以E(反式）或Z(順式）構型或其組合形式= 156901.doc 12 201211018 在。呈示一特定立體異構體、區位異構體、非對映異構 體、對映異構體或差向異構體應理解為包括所有可能的立 體異構體、區位異構體、非對映異構體'對映異構體或差 向異構體及其混合物。因此，本文提供之化合物包括所有 各別構型立體異構、區位異構、非對映異構、對映異構及 差向異構形式以及其相應混合物。用於使特定立體中心反 轉或保持不變的技術及用於解析立體異構體之混合物的技 術見於例如 FUrniss 等人（編），V〇GELiS ENCYCL〇pedia OF PRACTICAL 0RGANIC CHEMistry 第 5版，
Scientific and Technical Ltd，Essex，i99i，8〇9 8i6，及
Heller，Jcc. C/iem. 199〇, 23，128 中。 如本文中所用之術語r部分」、「化學部分」、「基團」及 「化學基團」係指分子之特定區段或官能基4學部分通 常識別為叙入分子中或附接於分子Λ的化學實體。 如本文中所用之術語「反應物」係指用於產生共價鍵聯 之親核試劑或親電子試劑。 術語「鍵」或「單鍵」係指兩個原子之間或兩個部分 (田由4鍵連接之原子視為較大子結構之—部分時）之間的 化學鍵。 術語「視情況選用I或「通，昨、口 」A 視清况」意謂隨後描述之事件 或情形可能發生或可能；;^旅a 不發生，且該描述包括該事件或情 形發生之情況及其不發峰 隋/兄。舉例而言，「視情況經 取代之烧基」意謂如下所定蠢「 疋義之燒基」或「經取代之烧 基」。此外’視情況經取 取代之基團可未經取代（例如 156901.doc 201211018 -CHzCH3)、經完全取代（例如-ChCF3)、經單取代（例 如-CH^Ci^F)或以經完全取代與經單取代之間的任何程度 取代（例如-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2 等）。熟習此項技術者應瞭解，關於含有一或多個取代基 之任何基團，該專基團不欲引入任何在空間上不切實際及/ 或在合成上不可行的取代或取代型（例如，經取代之烧基 包括視情況經取代之環烷基，視情況經取代之環烷基又定 義為包括視情況經取代之烧基’如此可能無限循環）。因 此，任何所述取代基一般應理解為具有約iWOO道爾頓 (dalton)且更通常至多約500道爾頓之最大分子量（但明顯需 要巨分子取代基之情況除外，例如多肽、多醣、聚乙二 醇、DNA、RNA及其類似物）。 在某些非限制性實例中，「視情況經取代」指示該基團 視情況經以下取代：烷基、環烷基、碳環基、雜環基、雜 烷基、雜烯基、雜炔基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、環烯基、疏基、齒基、胺基、胺基酸、稠合環炫 基、螺環烷基、稠合雜芳基、稠合芳基、磺醯基、磺醯 胺、亞磺醯基、膦酸酯、羧酸、醯胺基、醚、酯、鹵烷 基' 鹵烯基、鹵炔基或其組合。在特定情形中，指定為 「視情況經取代」之基團指示該基團視情況經以下取代： 氫、羥基、硝基、氰基、甲硫醇、硫醇、疊氮基、甲基、 乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、2-甲基_ι·丙基、2_甲基冬丙基、2-甲基小丁基、3_ 曱基1 丁基、2-曱基-3· 丁基、2,2-二甲基_ι_丙基、2-甲 156901.doc -14· 201211018 基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4_甲基戊基、2_甲基_2戊 基、3-曱基-2·戊基、4-曱基-2·戊基、2 2·二曱基4•丁基、 3.3- 一曱基-1-丁基、2-乙基·ι· 丁基、正戊基、異戊基、新 戊基、第二戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基（_CH=CH2)、卜 丙烯基（-ch2ch=ch2)、異丙烯基卜C(CH3)=CH2] ' 丁烯基、 1.3- 丁二烯基、乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、丨，^丁二炔 基、氟、氯、溴、碘、氟曱基、二氟甲基、三氟曱基、氣 曱基、二氯甲基、三氯甲基、溴曱基、二溴曱基、三溴甲 基、1-氣-1-氟-1-碘乙基、氟乙基、溴乙基、氣乙基、碘 乙基、氟丙基、溴丙基、氯丙基、碘丙基、氟乙烯基、氣 乙烯基、溴乙烯基、碘乙烯基、氟乙炔基、氣乙炔基、溴 乙快基、碘乙炔基、三氟乙烯基、三氣乙烯基、三溴乙烯 基、三氟丙炔基、三氯丙炔基、三溴丙炔基、環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基、螺環丙基、螺環丁基、 螺環戊基、°比咬基、Π底喃基、四氫呋喃基、硫呋喃基氮 丙啶基、環氧乙烷基、噁吖丙啶基、二環氧乙烷基、氮雜 環丁烷基、噁唑基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯 咬基、氧雜環戊基、硫咪基、嗯π坐咬基、^塞嗤σ定基、十氫 萘基、雙環[2.2.1]庚基、金剛烷基、二氫呋喃基、四氫。塞 吩基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌啶 基馬。林基、硫嗎淋基、硫氧雜環己基（thioxanyl)、。底嗓 基、高派咬基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、噁氮呼 基、二氮呼基、噻氮呼基、1，2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯琳 基、3-°比咯啉基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二 156901.doc -15- 201211018 噁烷基、1，3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊 環基、一氫派喘基、二氩癌吩基、二氫η夫喃基、η比β坐咬 基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮 雜雙環[4.1.0]庚基、3Η-吲哚基、喹嗪基、環己烯基、環 戍·一稀基、雙環[2.2.1]庚-2-稀、曱氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三 丁氧基、呋喃基、噻吩基、吖啶基、苯基、苯曱基、啡嗓 基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并嘆嗤 基、苯并噻二唑基、笨并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并三 唑基、咪唑基、吲哚基、異噁唑基、異喹啉基、吲哚嗪 基、異噻唑基、異吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、噠 °秦基、痛°定基、比嗓基、β比洛基、〇比嗓基、υ比唾基、^票吟 基、醜"秦基、嗓咬基、喹淋基、喧唾琳基、嗜喏琳基、三 °坐基、四坐基、"塞嗤基、三嗓基、售二唾基、地β定基_Ν_ 氧化物、曱基續酿基、乙基續酿基、胺基續醯基、三氟曱 基磺醯基、次膦酸、羧酸、醯胺基、胺基、甲胺、乙胺、 二甲胺、二乙胺、胺基乙基二甲胺、胺基乙基二乙胺、甲 酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯或其組合。 如本文中所用，CrCx包括CVC2、（VC3...CVCX。僅舉 例而吕’指定為「Cj-C：4 j之基團指示在該部分中存在一 至四個碳原子，亦即基團含有1個碳原子、2個碳原子、3 個碳原子或4個碳原子以及範圍（^-(^與^-^。因此，僅舉 例而S ’「C!-C4烧基」指示在院基中存在一至四個碳原 子’亦即烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁 15690I.doc • 16- 201211018 基、異丁基、第二丁基及第三丁基。每當在本文中出現 時’諸如「1至10」之數值範圍係指指定範圍内之各整 數；例如，「1至1 〇個碳原子」意謂該基團可具有1個碳原 子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6 個碳原子、7個碳原子、8個碳原子、9個碳原子或10個碳 • 原子。 如本文中與諸如烷基、烯基或炔基之術語組合使用之術 語「低碳」（亦即「低碳烷基」、「低碳烯基」或「低碳炔 基」）係指具有1至約6個碳原子、更佳1至3個碳原子的視 情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈飽和單價烴 基。實例包括（但不限於）曱基、乙基、正丙基、異丙基、 2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基- 1-丁基、2-曱基-3-丁基、2,2-二曱基-1-丙基、2-曱基-1-戊 基、3-甲基-1-戊基、4_〒基—卜戊基、2_甲基_2_戊基、3•甲 基-2-戊基、4-曱基-2-戊基' 2,2-二甲基-1-丁基、3,3·二甲 基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第二丁基、正戊基、異戊基 '新戊基、第三戊基及己 基。 . 如本文中單獨或組合使用的術語「烴」係指僅含有碳及 - 氫原子之化合物或化學基團。 如本文中單獨或組合使用之術語「雜原子」或「雜」係 指除碳或氫以外之原子.雜原子可獨立地選自氧、氮、 硫、填、石夕、砸及錫，但不限於此等原子。在存在兩個或 兩個以上雜原子之實施例中，該兩個或兩個以上雜原子可 156901.doc -17- 201211018 彼此相同或該兩個或兩個以上雜原子中之一些或全部可各 自與其他雜原子不同。 如本文中單獨或組合使用之術語「烷基」係指具有1至 約10個碳原子、更佳1至6個碳原子的視情況經取代之直鏈 或視情況經取代之分支鏈飽和單價烴基。實例包括（但不 限於）曱基、乙基、正丙基、異丙基、2曱基小丙基、2· 甲基-2-丙基、2_甲基-i_丁基、3_甲基·丁基、2子基 丁基、2,2-二甲基_1-丙基、2·曱基_丨_戊基、3甲基-^戊 基、4-甲基-1-戊基、2_曱基_2_戊基、3甲基_2戊基、4甲 基-2-戊基、2,2-二甲基丁基、3,3_二甲基4•丁基、2乙 基-1-丁基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基 '正戊 基、異戊基、新戊基、第三戊基及己基，及較長烷基，諸 如庚基、辛基及其類似基團。每當在本文中出現時，諸如
Ci-C6貌基」或「C,·6烧基」之數值範圍意謂該院基可由 1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳 原子或6個碳原子組成，但本文之定義亦涵蓋出現未指明 數值範圍的術語「烷基」。 如本文中單獨或組合使用的術語「伸烷基」係指衍生自 上文定義之單價烷基的雙價基團。實例包括（但不限於）亞 甲基GCHH、伸乙基（-CH2CH2-)、伸丙基（-CH2CH2CH2-)、伸 異丙基（·ΟΗ(ΟΗ3)(：Η2·)及其類似基團。 如本文中單獨或組合使用之術語「烯基」係指具有一或 多個碳-碳雙鍵且具有2至約10個碳原子、更佳2至約6個碳 原子的視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鍵單價 156901.doc • 18 · 201211018 烴基。該基團關於雙鍵可為順式或反式構形，且應理解為包 括兩種異構體。實例包括（但不限於）乙烯基（-CH=CH2)、1_ 丙烯基（-CH2CH=CH2)、異丙烯基[-C(CH3)=CH2]、丁 烯基、 1，3 -丁 一稀基及其類似基團。每當在本文中出現時，諸如 「CrC6烯基」或「C2_6烯基」之數值範圍意謂該烯基可由 2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳 原子組成’但本文之定義亦涵蓋出現未指明數值範圍的術 語「烯基」。 如本文中單獨或組合使用的術語「伸烯基」係指衍生自 上文疋義之單價稀基的雙價基團。實例包括（但不限於）伸 乙烯基（-CH=CH-)、伸丙烯基異構體（例如 及-C(CH3)=CH-)及其類似基團。 如本文中單獨或組合使用之術語「块基J係指具有一或 多個碳-碳參鍵且具有2至約10個碳原子、更佳2至約6個碳 原子的視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈單價 烴基。實例包括（但不限於）乙炔基、2_丙炔基、2_ 丁炔 基、1，3-丁二炔基及其類似基團。每當在本文中出現時， 諸如「CrC6炔基」或「（：2·6炔基」之數值範圍意謂該炔基 可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6 個碳原子組成，但本文之定義亦涵蓋出現未指明數值範圍 的術語「炔基」。 如本文中單獨或組合使用的術語「伸炔基」係指衍生自 上文定義之單價炔基的雙價基團。實例包括（但不限於）伸 乙快基（-C=C-)、伸炔丙基（-CHrOC-)及其類似基團。 156901.doc •19· 201211018 如本文中單獨或組合使用之術語「脂族」係指視情況經 取代之直鏈或分支鏈、非環狀、飽和、部分不飽和或完全 不飽和非芳族烴。因此，該術語包括烷基、烯基及炔基全 體。 如本文中單獨或組合使用的術語「雜烷基」、「雜烯基」 及「雜炔基」係指分別如上所述的視情況經取代之烧基、 稀基及炔基結構，其中一或多個主幹鏈碳原子（及適當時 任何相關氫原子）各自獨立地經雜原子（亦即除碳以外之原 子，諸如（但不限於）氧、氮、硫、矽、磷、錫或其組合）或 雜原子困（諸如（但不限於）_〇_〇_、-S-S-、-o-s-、-s-o-、=N_ N=、·Ν=Ν-、·ν=ν-νη-、-p(o)2-、-〇-p(〇)2_、·Ρ(0)2_0… -S(O)-、-S(0)2-、-SnH2-及其類似基團）置換。 如本文中單獨或組合使用之術語「齒烷基」、「_稀基」 及「_炔基」係指分別如上所定義之視情況經取代之烷 基、烯基及炔基，其中一或多個氫原子經氟、氣、溴或碘 原子或其組合置換《在一些實施例中，兩個或兩個以上氫 原子可經彼此相同之齒素原子置換（例如二氟甲基）；在其 他實施例中，兩個或兩個以上氫原子可經彼此完全不同之 _素原子置換（例如1-氣-1-氟_丨_碘乙基）。齒烷基之非限制 性實例為氟f基及溴乙基。鹵烯基之非限制性實例為溴乙 烯基。_炔基之非限制性實例為氣乙炔基。 如本文中單獨或組合使用之術語「全南基」係指所有氫 原子經氟、氣、溴、碘或其組合置換的基團。因此，作為 一非限制性實例，術語「全鹵烷基」係指所有H原子已經 156901.doc -20- 201211018 氟、氣、溴或碘或其組合置換的如本文 a基之-非限制性實例為父 一非限制性實例為三氣乙職。全“基之-非== 例為三溴丙炔基。 如本文中單獨或組合使用之術語「碳鍵」係指為直鍵、 =或其任何組合的任何烧基、稀基、炔基、雜烧基'雜 稀基或雜炔基。若該鏈為連接基團之一部分且該連接基團 =含-或多個環作為核心鍵之_部分，則出於計算鍵長 :目的’「鏈」僅包括構成指定環之底部或頂部而非底 #與頂部兩者的彼等碳原子，且若環之頂部與底部 =不相等，則在確㈣長度時較_短_。若該斜 長度之-部分。 彼等原子不計算作為碳鍵 如本文中單獨或組合使用之術語「環」、「環狀」及「員 環」係指㈣共價封閉結構，包括如本文中所述之 =、芳族、雜芳族及多環料或非稠合環系統^視 情況經取代。環可形成稠合環系統之一部分。術語見 二不構成環的主幹原子之數目。因此’僅舉例而言， 咬、“及切為六員❹環戊貌、料、四 氫呋喃及噻吩為五員環。 二=，r合使用的術語「稠合」係指兩個或兩 個以上環共用-或多個鍵之環狀結構。 如…單獨或組合使用之術語「環 至約晴―約_環破原子但可包二: I5690l.doc •21 - 201211018 環碳原子作為取代基（例如曱基環丙基）的視情況經取代之 飽和單價烴基環。每當在本文中出現時，諸如「 烧基」或「C3_6環烷基」之數值範圍意謂該環烷基可由3個 碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，亦即 為環丙基、環丁基、環戊基或環庚基，但本文之定義亦涵 蓋出現未指明數值範圍的術語「環烷基」。該術語包括稠 合、非稠合、橋聯及螺基團。稠合環烷基可含有2至4個稠 合環，其中連接的環為環烷基環且其他個別環可為脂環、 雜環、芳族、雜芳族或其任何組合。實例包括（但不限於） 環丙基、環戊基、環己基、十氫萘基及雙環[2 21]庚基及 金剛烷基環系統。說明性實例包括（但不限於）以下部分：
>，□，〇,〇,〇，〇， 丄’A’A，4,造 及其類似基團。 如本文中單獨或組合使用之術語「環婦基」係指且有一 或多個碳-碳雙鍵且具有3至約2〇個環碳原子、3至⑽個 環碳原子或3至㈣個環碳原子的視情況 Γ煙環合、㈣、嫩螺基= D環婦基可含有2至4_合環，其巾連接的環為環婦基環 :其他：別環可為脂環、雜環、芳族、雜芳族或其任何組 。。祠。㈣料在作為碳_碳單m碳雙鍵之鍵上稍 156901.doc -22- 201211018 合。壤稀基之實例包括（但不限於）壤己稀基、環戍一稀基 及雙環[2.2.1]庚_2_烯環系統。説明性實例包括（但不限於） 以下部分：
CD，C〇，^^ 各 CO 如本文中單獨或組合使用之術語「脂環基」或「脂環」 係指含有3至約20個環碳原子、3至約12個環碳原子或3至 約10個環碳原子的視情況經取代之飽和、部分不飽和或完 全不飽和非芳族烴環系統β因此，該等術語包括環烷基及 環稀基全體。 「尽文中早獨或組合使用之術語「非芳族雜環基」石 :雜脂環基」係'指含有3至約2()個環碳原子的視情況經卑 代之飽和、部分不飽和或完全不飽和單價㈣族環，其令 或夕個％<原子為除碳以外之原子，獨立地選自氧、氮、 硫、磷、矽、硒及錫，但不限於此等原子。在環 個或兩個以上雜片+眘 兩 雜原子之貫施例中，該兩個或 子可彼此相同，哎嗲忐侗$ 乂上雜原 次D亥兩個或兩個以上雜原子 部可各自與其匆0。料射 二或全 及螺基圏。稠合非芳族雜環基可含=:個=合、橋聨 連接環為非芳族雜環且其他個別環可為心，其中 族、雜芳族或其任何 -曰《雜環、芳 稍口％系統可在單鍵或雙鍵上 156901.doc -23. 201211018 稠合以及在碳m雜料鍵或雜好子鍵 合。該等術語亦包括具有3至約12個主幹環原子以及 至約】〇個主幹環原子的基團。非芳族雜環次單元可經由雜 原子或碳原子連接至其母體分子1樣，可經由雜原子或 碳原子進行額外取代。作為—非限制性實例，咪唾心卜 族雜環可經由其任-N原子（㈣咬+基或㈣。定_3·基）或 其任何碳原子(味終2·基、咪…_基或味如定 連接至母體分子。在某些實施例中，非芳族雜環含有―： 多個幾基或硫幾基’諸如含有側氧基之基團及含有硫其之 基團。實例包括（但不限叶比略咬基、四氫^南基、:氣 咬。南基、四氫嗟吩基、四氫娘嚼基、二氫旅嗔基、四氫： 哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫氧雜環己基、哌 嗪基、氮雜環丁烧基、氧雜環丁烧基、硫雜環丁烧基、高 錢基、氧雜環就基、硫雜環庚烧基、魏呼基、二氮 呼基、嚷氮呼基、12,3,6·四氫。比咬基、2_„比„各琳基、3_吨 咯啉基、吲哚啉基、2Η，娘嚼基、4Η_娘喃基、二噁烷基、 二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫味基、二氳 龙南基一氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基' 咪唑琳 基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1〇]己基、3_氮雜雙環 [4·1.〇]庚基、3Η-吲哚基及喹嗪基。雜環烷基（亦稱為非芳 族雜環）之說明性實例包括： 156901.doc •24· 201211018 Δ·^'ό·〇.〇.〇〇·Λ·
Oh ' ηΩη > °Cά Ό · δ 〇. .. i。H
ο ην^νη ·6·(5
ΝΗ 及其類似基團。該等術語亦包括碳水化合物之所有環形 式，包括（但不限於）單醣、雙醣及寡醣。 女本文中所用之術語「芳族」係指具有含有4η+2個兀電 子（其中η為整數）之非定域兀電子系統的平面、環狀或多環 狀環部分。芳族環可由五個、六個、七個、八個、九個或 九個以上原子形成。芳族可視情況經取代且可為單環或稿 合環之多環。術語芳族涵蓋全含碳環(例如苯基)及含有一 或多個雜原子之環（例如吡啶）。 如本文中單獨或組合使用之術語「芳基」係指具有6至 約20個環碳原子之視情況經取代之芳族 及非稍合芳環。稠合芳環基團含有2至4個稠合環= 接環為方環，且其他個別環可為脂環、雜環、芳族、雜芳 族或其任何組合。此外，術語芳基包括含有6至約綱 ，原，以及含有6至約職環碳原子之稍合及非稠合環。 單環芳基之-非限制性實例包括苯 «. ^ 丞，稠合％芳基包括萘 土、菲基、名基、奠基；且非稠合聯芳基包括聯苯。 156901.doc -25· 201211018 如本文中單獨或組合使用之術語「伸芳基」係指衍生自 上文定義之單價芳基的雙價基團。實例包括（但不限 於）1，2-伸苯基、U3_伸苯基、1)4_伸苯基、1}2伸萘基及其 類似基團。 ' 不又甲旱獨或組合使用之術語「雜芳基」係指含有 5至約2G個主幹環原子之視情況經取代之單價芳族基團 其中-或多個環原子為獨立地選自氧、氮、硫、磷、矽 砸及錫之_子’但*㈣此等原子，且其限制條件為 基團之環不含兩個相鄰〇或8原子。在環中存在兩個或兩 以上雜原子之實施例中，該兩個或兩個以上雜原子可彼 相同，或該兩個或兩個以上雜原子中之—些或全部可各 與其他不^術語雜芳基包括具有至少_個 況經取代之揭合及_合雜芳基 ^視| 5至約12個主幹璜盾；、 I雜方基亦包括具: ’、以及具有5至約10個主幹環； 合及非稠合雜芳基1經由碳幹：子之彳 其。ra tL ’ ^ 丁 A雜原子鍵結至雜：! ^ ^ ，為一非限制性實例，味唑基可經由盆碳斤/ (咪唑-2-基、咪唑_4_ 生由其碳原' 或咪_5、）或其氮原子（味唾 )中之任一者連接至母體 =r:=子一 r-環二=r:r:，_ 族或其任何組合。單環雜1 #環、芳族、雜芳 基；稠合環n 性實例包括吡咬 非稍合聯雜芳基包括聯”基。雜;:之基：基’·且 万丞之其他實例包括 156901.doc -26. 201211018 (但不限於）呋喃基、噻吩基、噁唑基、吖啶基、啡嗓基、 苯并咪唑基、笨并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唾基、笨 并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、笨并三。坐基、 咪唑基、吲哚基、異噁唑基、異喹啉基、吲哚嗪基、異嚷 唑基、異吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、健嘻基、喷 啶基、吡嗪基、吡咯基、吼嗪基、吡唑基、嘌呤基、醜。秦 基、喋啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、三唑基、四 唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基及其類似基團及其氧化 物，諸如吡啶基-N-氧化物。雜芳基之說明性實例包括以 下部分：
k，^0*C〇-〇c>N
N
Η
n、、'η v、N 及其類似基團。 如本文中單獨或組合使用的術語「伸雜芳基」係指衍 上文定義之單價雜芳基的雙價基團。實例包括(但不 於）°比啶基及嘧啶基。 如本文中单獨或纽·合使用的併·*31「& 基及雜芳基全體。在本= 雜環基」係指雜脂 目（例如dim轉環中的碳原子 6雜衣)時’環中必須存在至少 (雜原子）。諸如「Ci_ 厌原 ”」之名稱僅指環中的碳原 15690I.doc -27- 201211018 目且並非指環中的原子總數 ^ , A 4_6員雜環」之名稱 係私環中含有的原子總數（亦即4、 個原子為碳原子，至少一個原 J ’其_至少- 子為雜料且其餘2至4個原 之雜二具有兩個或兩個以上雜原子 雜-，心兩個或兩個以上雜原子可彼此相同或不同。 =環可視情況經取代。㈣族雜環基包括在環中僅且有3 @而方族雜環基在環中必須具有至少5個原 子。鍵結（亦即連接至母體分子或進—步取代）至雜環可經 由雜原子或碳原子。 如本文中單獨或組合使用之術語「碳環基」係指脂環基 泣及方基全體；亦即全碳共價封閉環狀結構，其可為飽和、 部分不飽和、完全不飽和或芳族結構。碳環可由3、4、 5、' 6、7、8、9或9個以上碳原子形成。碳環可視情況經取 代。該術語將碳環與環主鏈含有至少一個不同於碳之原子 的雜環區分開。 μ 如本文中單獨或組合使用之術語r鹵素」、「南基」或 「齒化物」係指氟、氣、溴及碘。 如本文中單獨或組合使用的術語「羥基」係指單價_〇η。 如本文中單獨或組合使用的術語「氰基」係指單價_Cn。 如本文中單獨或組合使用的術語「氰基甲基」係指單 價-CH2CN。 如本文中單獨或組合使用的術語「确基J係指單價_n02。 如本文中單獨或組合使用的術語「氧基」係指雙基_0_。 如本文中單獨或組合使用的術語「側氧基」係指雙基 156901.doc -28- 201211018 =〇。 如本文中單獨或組合使用的術語「羰基」係指雙基4(=〇)_ ，其亦可寫作-c(0)-。 如本文中單獨或組合使用的術語「羧基」係指部*_c(〇)〇H， 其亦可寫作-COOH。 如本文中單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基醚 基團’ 烷基，包括基團-〇-脂族基及-〇-碳環基，其中烧 基、脂族基及碳環基可視情況經取代，且其中術語烷基、 脂族基及碳環基如本文中所定義》烧氧基之非限制性實例 包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。 如本文中單獨或組合使用的術語「亞項醯基」係指雙 基-S(=〇)-。 如本文中單獨或組合使用的術語「磺醯基」係指雙 基 S( = 0)2- 〇 如本文中單獨或組合使用的術語「磺醯胺」及r磺醯胺 基」係指雙基-S(=0)2-NH-及-NH-S(=0)2-。 如本文中單獨或組合使用的術語「胺基磺醯胺」及「胺 基磺酿胺基」係指雙*_nh_s(=0)2-NH-。 應瞭解在依次使用兩個或兩個以上基團來定義連接至結 構的取代基之情形中’首先提及之基團視為末端且最後提 及之基團視為連接至所討論的結構。因此，舉例而言，基 團芳基烷基經由烷基連接至所討論的結構。
如本文中所用之術語「胺基酸」係指由胺基、羧基、H 156901.doc •29- 201211018 原子及獨特R基團（或側鏈）組成的基團或化合物。「胺基 酸」包括α-胺基酸、β-胺基酸、δ-胺基酸及γ-胺基酸。α-胺基酸由胺基、羧基、Η原子及鍵結至α-碳原子的獨特R基 團組成。「胺基酸」包括天然胺基酸、非天然胺基酸、胺 基酸類似物、胺基酸模擬物及其類似物。 在一態樣中，術語「胺基酸」係指天然產生之20種胺基 酸（亦即α-胺基酸）中之一者，如下所示。胺基酸由胺基、 羧基、Η原子及獨特R基團（或側鏈）組成，所有均鍵結至α-碳原子。由於在α -碳原子上含有三個不同基團 > 所以胺基 酸含有對掌性中心，且因此可以2種光學活性對映異構體 D-及L-形式中之任一者存在。所發現之天然產生之酸為其 L-衍生物。
離胺酸 精胺酸 天冬胺酸 麵胺酸 天冬醯胺麩酿胺酸
苯丙胺酸酪胺酸 色胺酸 組胺酸 脯胺酸 在另一態樣中，胺基酸為「非天然胺基酸」、「胺基酸類 似物」、「胺基酸模擬物」。如本文中所用之「非天然胺基 酸」、「胺基酸類似物」、「胺基酸模擬型」及其類似物係指 並非20種天然胺基酸中之一者的胺基酸。此等術語係指基 本胺基酸分子已以一定方式修飾之胺基酸。該等修飾包括 156901.doc •30- 201211018 (但不限於）側鏈變化；胺基-CH-羧基主鏈上之取代或改 造；D-對映異構體；其組合及其類似修飾。
COOH 側鍵變化C= 主鏈改造 對掌性變化 此等術語亦包括（但不限於）天然存在但並不天然地合併 至正生長之多肽鏈中的胺基酸，諸如（但不限於）N-乙醯基 葡糖胺基-L-絲胺酸、N-乙醯基葡糖胺基-L-蘇胺酸、0-磷 酸酪胺酸及其類似物。此外，此等術語亦包括（但不限於） 並不天然存在且可以合成方式獲得或可藉由修飾天然、天 然產生之胺基酸或非天然胺基酸獲得的胺基酸。 側鏈變化之說明性實例包括（但不限於）0-第三丁基-絲胺 酸、羥基脯胺酸、4-氣苯丙胺酸、高絲胺酸、甲硫胺酸亞 砜、噻吩基丙胺酸及其類似物。
I
H2N COOH N 八 COOH HjN COOH
高絲胺酸 甲硫胺酸亞颯2-嗟吩基丙胺酸 羥基脯胺酸4-氯苯丙胺酸 主鏈改造之說明性實例包括（但不限於）β-胺基酸（諸如β-丙胺酸）、高脯胺酸、胺基烷基化、α-碳原子上之取代、 硫代羧基及其類似物。 H ..x^.COOH X^COOH 1 X H2n N ^ HijJ八COOH H2N八COOH β-丙胺酸 高脯胺酸 胺基烷基化 α-C取代 h2n
C(S)0H 硫代羧基 156901.doc -31 - 201211018 狀可為天然或非天然的，且由連接在一起之胺基酸組 成。如本文中所用之術語「天然肽」、「天然多肽」、「天然 蛋白質」及其類似物係指由共價肽鍵連接的天然胺基酸殘 基之聚合物，且包括任何長度之胺基酸鏈，包括全長蛋白 質。如本文中所用之術語「非天然肽」、「肽模擬物」、「肽 類似物」、「非天然多肽」、「非天然蛋白質」及其類似物係 指任何長度之胺基酸殘基聚合物，包括全長蛋白質，其中 一或多個胺基酸為非天然胺基酸，及/或其中一或多個 胺基酸由除天然肽鍵以外之化學方式連接。可用作天然 肽鍵之替代物的連接基團之說明性實例包括（但不限於） 伸乙基（-CHyCH2·)、伸乙炔基（_CH=CH-)、酮基亞甲基 (_C( = 〇)CH2-或-CH2C( = 0)-)、胺基亞曱基— 或-nh-ch2-)、亞甲基醚（-ch2-o-或-o-ch2-)、硫醚（_Ch2_ s-或-S-CH2-)、硫代醯胺（_c( = S)NH-或-NH-C( = s)-) ' S旨（-C(=〇)〇-或〇_(：(=0)-)、四唑、噻唑及其類似物。 「核普」為由核驗基（通常簡稱為驗基）結合至核糖或去 氧核糖組成的糖基胺。核苷可為天然核苷或非天然核皆。 如本文中所用之術語「天然核苷」係指結合至核糖或去氧 核糖的核鹼基。此等核苷之實例包括胞苷、尿芽、腺苦、 烏普、胸皆及肌苦。
156901.doc 32- 201211018 如本文中所用之術語「非天然核芽」、「核*類似物」及 其類似物係指不為該6種核苷中之—者的 係指基本㈣分子已以厂此等術語 飞u飾之核苷。該等修飾包 括（但不限於）驗基修飾、糖㈣、驗基與糖之間的鍵聯之 改造、使用替代立體化學；其組合及其類似修飾。 々如本文中所用之術語「核普酸」、「聚㈣酸」、「寡㈣ -欠」·核酸」、「核酸聚合物」及其類似物係指呈單股或雙 股形式的去氧核糖核苦酸、去氧核糖核普、核糖核苦或： 糖核《及其聚合物’包括（但不限於）··⑴與參考核酸且 有類似結合性質且以類似於天然產生之核普酸的方式代謝 的天然核苷酸類似物；（ii)募核苷酸類似物，包括（但不限 於）PNA(肽核酸）、用於反義技術中的〇财類似物（硫代碳 酸醋、胺基磷酸酯及其類似物）。 如本文t所用之術語「脂質」係指天^產生之任何脂溶 性（親脂性）分子’諸如脂肪、油、蝶、膽固醇、固醇、脂 溶性維生素（諸如維生素A、D、£及κ)、單酸甘油酯、二 Sjl甘油目a鱗爿曰、脂肪酸、脂肪酸g旨及其類似物。脂質可 為天然或非天然的。在一態樣中，脂質為脂肪酸。脂肪酸 為飽和或不飽和的。飽和脂肪酸包括（但不限於）月桂酸、 肉豆謹SiL、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸。不飽和脂肪酸包括 (但不限於）棕橺油酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、花 生四稀酸。 「填脂」為一種類型之兩性脂質。磷脂為一類脂質且含 有甘油主鏈’其中甘油主鏈之2個經基經脂肪酸（飽和、不 156901.doc •33· 201211018 飽和、天然、非天然）酯化，且第三羥基用於與磷酸形成 磷酸酯。所得磷脂酸之磷酸酯部分進一步經乙醇胺、膽鹼 或絲胺酸酯化。磷脂為天然或非天然的。天然磷脂包括 (但不限於）縮醛磷脂、心磷脂、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、甘 油磷脂、甘油磷酸、卵磷脂、溶血磷脂酸、磷脂醯膽鹼、 磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇、磷脂醯肌醇（3,4)_雙磷酸 酯、磷脂醯肌醇（3,4,5)-三磷酸酯、磷脂醯肌醇（3,5)_雙磷 酸醋、磷脂醯肌醇（4,5)_雙磷酸醋、磷脂醯肌醇3_磷酸 6旨、磷脂醯肌醇4-磷酸醋、磷脂醯肌醇磷酸醋、磷脂醢肌 醇甘露糖、磷脂醯絲胺酸、血小板活化因子、鞘磷脂、鞘 胺醇磷脂「非天然磷脂」含有二酸甘油酯、磷酸酯基及 簡單但天然產生之有機分子，諸如膽驗。 料如本文中所用之「醣苦」係、指包含任何親水性糖（例如 蔬糖、麥芽糖、葡萄糖、葡糖酸酸及其類似物）之基團。 醣苷為經由醣苷鍵鍵結的任何糖基團。醣苷包括天然醣苷 及非天㈣^醣苦包括不對稱碳且以L形式或D_形式存 在。天然醣苷優先以D-形式存在。醣芽包括單醣、雙醣及 多醣。單醋之實例包括（但不限於）丙醣（例如甘祕、二羥 基丙酮)、丁醣(例如赤藻糖、異赤藻糖 '赤藻酮糖)、戊醣 (例如阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、去氧核糖、木糖、核酮 糖、木酮糖)、己醣(阿洛糖、阿卓糖、半乳糖、葡萄糖、 古洛糖、艾杜糖、甘露糖、塔羅糖、果糖、阿洛酮糖、山 梨糖、塔格糖）、庚醣（甘露庚輞糖、景天庚酮糖）；辛醣 (例如辛酮糖、2-酮基_3_去氧-甘露·辛酸醋）、壬膽（例如斯 156901 ,d〇c -34· 201211018 洛糖（sialose))。雙醣包括（但不限於）蔗糖、乳糖、麥芽 糖、海藻糖、纖維二糖、麴二糖、黑麯黴糖、異麥芽糖、 Ρ，β-海藻糖、槐二糖、海帶二糖、龍膽二糖、松二糖、麥 芽酮糖巴拉金糖、龍膽二酮糖（genti〇biulose)、甘露二 糖蜜糖車則一糖、芸香糖、芸香酮糖（rutinulose)、 木一糖。多醣包括聚糖。氮糖亦包括在術語「醣苷」内。 術5吾「聚乙二醇」係指線性或分支聚合聚醚多醇。 某些醫藥術語 思肴」 個體（subject)」或「個體（individual)」 可互換使用。如本文中所用，其係指羅患病症之個體及其 類似物，涵蓋哺乳動物及非哺乳動物。該等術語不需要個 體處於醫學專家之護理及/或管理下。喷乳動物為哺乳動 物綱中的任何成員，包括(但不限於)人類；非人類靈長類 動物’諸如黑猩猩、及其他猿及猴物種；農畜，諸如牛、 馬、綿羊、山羊、豬；家養動物，諸如兔、狗及描；實驗 動物’包括齧齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠；及其類 似物。非哺乳動物之實例包括（但不限於）鳥、魚及其類似 物一。在本文提供之方法及組合物之—些實施例中，個體為 哺乳動物。在較佳實施例中，個體為人類。 ^文中所用之術$「治療」及其他語法等效物包括減 輕、減退或緩解疾病或病狀或其一或多種症狀，預防額外 ^狀’緩解或預防症狀之潛在代謝原因，抑制疾病或病 狀’例如阻止疾病或病狀之發展’緩解疾病或病狀，使疾 病或病狀消退，緩解由疾病或病狀弓丨起之病狀或終止疾病 156901.doc -35· 201211018 或病狀之症狀，且意欲包括預防。該等術語進一步包括達 成治療益處及/或預防益處。治療益處意謂根除或緩解所 ’台療之潛在病症。再者，治療益處經由根除或緩解一或多 個與潛在病症相關之生理症狀而達成，由此觀察到個體之 改善’但個體仍被潛在病症所煩擾。為獲得預防益處，向 處於發展特定疾病之風險中的個體或向報導疾病之一或多 種生理症狀但未診斷為該疾病之個體投與組合物。 如本文中所用之術語「投與」、「投藥」及其類似術語係 指可用於將化合物或組合物傳遞至所要生物作用部位的方 法。此等方法包括（但不限於）經口途徑、十二指腸内途 控、非經腸注射（包括靜脈内、皮下、腹膜内、肌肉内、 血管内或輸注）、局部及直腸投藥。熟習此項技術者熟悉 可用於本文中所述之化合物及方法的投藥技術。在較佳實 施例中’經口投與本文中所述之化合物及組合物。 如本文中所用之術語「有效量」、「治療有效量」或「醫 藥有效量」係指將在一定程度上緩解所治療疾病或病狀之 一或多種症狀的至少一種所投與藥劑或化合物之足夠量。 結果可為疾病之症候、症狀或病因減少及/或減輕，或生 物系統之任何其他所要變化。舉例而言，用於治療用途之 「有效量」為包含如本文所揭示化合物之組合物提供疾病 之臨床顯著減輕所需要的量。適當「有效」量在個體與個 體之間可能不同。在任何個別情況下’適當「有效」量皆 可使用諸如劑量遞增研究之技術來確定。 如本文中關於調配物、組合物或成分所用之術語「可接 156901.doc • 36· 201211018 意月對所⑺療個體之一般健康狀況不產生持續有害作 用0 本文中所用之術語「醫藥上可接受」係指不會消除本 文所述化合物之生物活性或性質且相對無毒之物質(諸如 載劑或稀釋劑)’，亦即，可向個體投與該物質而不會導致 不良生物效應或不會與含有其之組合物中的任何組分以有 害方式相互作用。 本文中所用之術語「前藥」係指在投與個體且隨後吸 收後經由某一過程（諸如藉由代謝途徑轉化）而轉化為活性 或活性更強之物質的藥物前驅體。因&，該術語涵蓋在投 與接又者時忐夠直接或間接提供本發明化合物或其醫藥活 ! 生代謝物或殘餘物的化合物之任何衍生物。一些前藥在前 藥上存在使其活性較低及/或賦予藥物溶解性或一些其他 性質的化學基團。冑藥之化學基團裂解及/或改質後，產 生活性藥物。前藥通常因其在某些情形下可能比母體藥物 更易於投與而有益。其可藉由例如經口投藥而具有生物可 用性，而母體藥物則不行。尤其有利之衍生物或前藥為當 向個體投與本發明化合物時增強該等化合物之生物可用性 (例如藉由允許經口投與之化合物更易於吸收至血液中）或 增強母體化合物向生物代謝區（例如腦或淋巴系統）之傳遞 者。 如本文中所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留 才曰疋化合物之游離酸及驗的生物有效性且在生物學上戍其 他方面並非不合需要之鹽。本文中所述之化合物可具有酸 156901.doc -37· 201211018 性或驗性基團且因此可與許多無機或有機驗及無機與有機 酸中之任-者反應形成醫藥學上可接受之鹽。此等趟可在 本發明化合物之最終分離及純化期間當場製備，^由使 呈游離鹼形式的經純減合Μ㈣合財機或無機酸反 應且分離由此形成的鹽來製備。 如本文中所用之術語「醫藥組合物」係指視情況與至少 -種醫藥學上可接受之化學組分(諸如(但不限於)載劑禪 定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稍劑、賦形劑及其類 似物）混合的生物活性化合物。 物併入細胞 如本文中所用之術語「載劑」係指促進化合 或組織中的相對無毒之化合物或藥劑。 如本文中所用之術語「醫藥組合」、「投與另一療法」、 「投與另-治療劑」及其類似術語係指由混合或組合一種 以上活性成分得到的醫藥療法，i包括該等活性成分之固 定及非固定組合。術語「固定組合」t謂至少—種本文所 述之化合物及至少一種輔劑同時以單一實體或劑量形式投 與個體。術語「非时組合」意謂至少—種本文所述之化 合物及至少一種辅劑以各別實體形式同時、並行或以可變 間隔時限依序投與個體，其中該投藥提供兩種或兩種以上 化合物在個體體内之有效含量。此等組合亦適用於混合療 法，例如投與三種或三種以上活性成分。 如本文中所用之術語「共投與」、「組合投與」及其語法 等效物或其類似術語意欲涵蓋向單—個體投與所選治療 劑’且意欲包括藥劑藉由相同或不同投藥途徑或在相同或 156901.doc • 38 · 201211018 間杈與的:台療方案。在—些實施例中，本文所述之 。將與其他藥劑共投與。此等術語涵蓋向動物投盘兩 種或兩種以上藥劑以使該等藥劑及/或其代謝物同時存在 於動物體内。彡包括以各別組合物同時投與，以各別组人 物在不同時間投與及/或以同時存在該等藥劑之組合物投 與因此，在一些實施例中，本發明化合物及其他藥劑以 單-組合物投與。在一些實施例中，本發明化合物及其他 藥劑混合於組合物中。 如本文中所用之術語「代謝物」係指當化合物代謝時形 成的化合物之衍生物。 如本文中所用之術語「活性代謝物」係指當化合物代謝 時形成的化合物之生物活性衍生物。 如本文中所用之術語「代謝」係指生物體改變特定物質 之過程（包括（但不限於）水解反應及由酶催化之反應）的總 和。因此，酶可使化合物產生特定結構變化。舉例而言， 細胞色素Ρ450催化多種氧化及還原反應，而尿苷二碟酸葡 糖醛酸轉移酶催化經活化之葡糖醛酸分子轉移至芳族醇、 脂族醇、叛酸、胺及游離疏基上。關於代謝之其他資訊可 自 The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 9 版， McGraw-Hill (1996)獲得。 化合物 本文描述式I化合物、其代謝物、醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥。 一實施例提供一種式（I)化合物： 156901.doc •39- 201211018
其中：
RlRb係選自Η、齒素、CjC6烷基；或Ra&Rb與其所 連接之碳原子一起形成視情況含有一或兩個選自〇、N及S 之雜原子的3員、4員、5員或6員環； Μ為Η、（^.3烷基或醫藥學上可接受之陽離子； X1為N、CH、C(鹵素）或烧基）； X2為N或CH ; X3為N、CH、C(鹵素）或CnCVC^烧基）； X4為N或CH ;其中X1、X2、X3或X4中之至少一者為^^ ; Y1 為 N或 CR1 ; Y2 為 N或 CR2 ; R1為 Η、CF3、CH3、OCH3、F 或 C1 ; R為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丙 基、環 丁基、CF3、OH、〇CH3、乙氧基、SH、SCH3、 SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2〇H、Cl、F、CN、COOH、 COOR2_、CONH2、CONHR2’或 S02NH2 ;其中 R2’為 H 或 C 1.3烧基； R3為H、鹵素、-CN、C丨至C6烷基、C^C6烷氧基；且 R4為Η、i素、-CN、（：！至（：6烷基、（^至(：6烷氧基；或 R及R與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之視 156901,doc •40· 201211018 情況含有一或兩個選自〇、N及S之雜原子的5畐+ 只或6員環， 其中該5員或6員環可為飽和環、不飽和環或芳族環。 另一實施例提供一種式⑴化合物，其中χ1、 3 入、X或 X4中之一者為Ν。 另一實施例提供一種式⑴化合物，其具有式（1仏）、（ι_ Β)、（I-C)或（Ι-D)之結構：
〇 RavRb N、人 X^0、M
(I-C)' (I-D) 〇 另一實施例提供一種式⑴化合物，其中χΐ、X2、X3或 X4中之兩者為N。 另一實施例提供一種式⑴化合物，其具有式（I E)、（I F) 或（I-G)之結構：
另一實施例提供—種式（I)化合物，其具有式（Ι·Η)、（I-I) 或（I-J)之結構：
156901.doc -41. 201211018 其中R3為Η、CH3、 、〇CH3、CF3、F 或
另一實施例提供一種式（i)化合物， 〇CH3、CF3、F或 C1 ;且尺4為 H、CH C卜 ‘ 實施例提供種式⑴化合物，其中汉3及r4皆為h。 另一實施例提供一種式⑴化合物’其中R3及Μ與其所速 接之碳原子一起形成視情況經取代之視情況含有一或兩姻 選自〇、N及S之雜原子的5員或6員環，其中該5員或6員環 可為飽和環、不飽和環或芳族環。 另一實施例提供一種式⑴化合物，其中R3及r4與其所連 接之碳原子一起形成視情況經取代之6員芳族環。 另實施例提供一種式⑴化合物，其具有式（ι_κ)之結 構：
其中η為1、2、3或4;且 各R5係獨立地選自Η、曱基、乙基、丙基、異丙基、第彡 丁基、環丙基、環丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、 SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、C卜 F、 CN、COOH、COOR5’、CONH2、CONHR5’或 S02NH2 ; 其中烷基。 156901.doc -42- 201211018 另一實施例提供一種式（I)化合物，其中Ra為Η或CH3 ; 且Rb為Η或CH3。 另一實施例提供一種式（I)化合物，其中Ra及Rb皆為 CH3。 另一實施例提供一種式（I)化合物，其具有式（I-L)之結 構：
另一實施例提供一種式（I_L)之化合物，其中χΐ為CH; X2 為 Ν ; X3 為 CH ;且 X4為 Ch。 另一實施例提供一種式（LL)之化合物，其中γι為CRi ; 且Y2為CR2。 另一實施例提供一種式…L)之化合物，其係選自：
及 CN 另一實施例提供一種式⑴化合物，其具有式（Ι_Μ)之結 構· 156901.doc -43- 201211018
另一實施例提供一種式（I_M)之化合物，其中R1、R3及 R4皆為Η。 另一實施例提供一種式⑴化合物，其中Ra及Rb與其所速 接之碳原子一起形成視情況含有一或兩個選自〇、N及S之 雜原子的3員、4員、5員或6員環。 另-實施例提供一種式化合物，其中Ra& Rb與其所速 接之碳原子一起形成3員、4員、5員或6員環。 另一實施例提供一種式（1)化合物，其中Ra及Rb與其所連 接之碳原子一起形成3員環。 另一實施例提供一種式（I)化合物，其中Μ為Η。 另一實施例提供一種式（I)化合物，其中]^為烷 基。 另一實施例提供一種式（I)化合物，其中Μ為醫藥學上可 接受之陽離子。 另一實施例提供一種式（I)化合物，其中醫藥學上可接受 之陽離子為Na+、Li+、Κ+、Ca' Mg' ΝΗ/、四甲銨、 四乙銨、甲胺基、二甲胺基、三甲胺基或三乙胺基。 合成程序 在另一態樣中，提供合成本文所述之化合物的方法。在 一些實施例中，本文所述之化合物可藉由下文描述之方法 156901.doc • 44 - 201211018 製備。以下程序及實例意欲說明彼等方法。程序及實例均 不應視為以任何方式限制本發明。在一些實施例中，本文 所述之化合物藉由任何合適方法合成。 在一些實施例中，用於合成如本文所述之化合物的起始 物質係自商業來源獲得，諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wis.) ' Sigma Chemical Co.(St. Louis, Mo.)。在一些實施例中，用於合成如本文所述之化合物的 起始物質使用在例如以下文獻中所述之技術及物質來合 成：March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 第 4 版， (Wiley 1992) ; Carey 及 Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第 4版，第 A卷及第 B卷（Plenum 2000, 2001);及 Green 及 Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版，（Wiley 1999)(所有文獻之揭示内容均 以引用的方式併入本文中）。在一些實施例中，利用以下 合成方法。 藉由親電子試劑與親核試劑之反應形成共價鍵 本文所述之化合物可使用各種親電子試劑或親核試劑形 成新官能基或取代基而改質。標題為「共價鍵及其前驅體 之實例」之下表列舉所產生的共價鍵及前驅體官能基之所 選實例且可用作對可利用的多種親電子試劑及親核試劑組 合之指導。前驅體官能基顯示為親電子基團及親核基團。 共價鍵及其前驅體之實例 共價鍵& / 浐七;親震"f致劑' 獄賴麵賴4 羧醯胺 活化S旨 胺/苯胺 羧醯胺 酿基疊氮 胺/苯胺 156901.doc -45- 201211018 ,價麟Ή 親核試劑金 羧醯胺 酿基函化物 胺/苯€ 酯 醯基函化物 醇/酚 酯 酿基猜 醇/酚 羧醯胺 醯基腈 胺/苯胺 亞胺 醛 胺/苯胺 月宗 醛或酮 肼 肟 醛或酮 羥基胺 烧基胺 烷基鹵化物 胺/苯胺 m 烷基函化物 羧酸 硫醚 院基函化物 硫醇 醚 烷基函化物 醇/酚 硫醚 續酸烧s旨 硫醇 酯 磺酸烷酯 羧酸 續酸烧酯 醇/酚 酯 酸酐 醇/酚 羧醯胺 酸酐 胺/苯胺 硫酚 芳基南化物 硫醇 芳基胺 芳基齒化物 胺 硫醚 氮丙咬 硫醇 酬酸酯 商明酸酯 二醇 羧醯胺 羧酸 胺/苯胺 酯 羧酸 醇 肼 醯肼 羧酸 醯基脲或酸酐 碳化二亞胺 羧酸 m 重氮烧烴 羧酸 硫醚 環氧化物 硫醇 硫醚 鹵基乙醯胺 硫醇 銨三嗪 鹵基三嗪 胺/苯胺 三嗪基醚 鹵基三唤 醇/酚 脒 亞胺基酯 胺/苯胺 脲 異氮酸酯 胺/苯胺 胺基甲酸酯 異氰酸酯 醇/酚 硫脲 異硫氰酸酯 胺/苯胺 硫醚 順丁烯二醯亞胺 硫醇 亞磷酸酯 胺基磷酸酯 醇 矽烷基南化物 醇 烧基胺 磺酸酯 胺/苯胺 硫醚 磺酸酯 硫醇 酯 磺酸酯 羧酸 醚 磺酸酯 醇 磺醯胺 磺醯基齒化物 胺/苯胺 磺酸酯 磺醯基齒化物 酚/醇 156901.doc -46- 201211018 保護基之使用 在本文所述之反應之一些實施例中，必需保護以下反應 性官能基以避免其不當參與反應，例如羥基、胺基、亞胺 基、硫基或叛基’其中此等官能基為最終產物所需。保護 基用於阻斷一些或所有反應性部分且防止該等基團參與化 學反應直至移除保護基。較佳各保護基可藉由不同方式移 除。在完全不同反應條件下裂解的保護基滿足差別移除之 要求。保護基可藉由酸、驗及氫解移除。諸如三苯甲基、 二甲氧基三苯曱基、縮醛及第三丁基二甲基矽烷基之基團 具酸不穩定性，且在一些實施例中，在經Cbz基團（其可藉 由氫解移除）及Fmoc基團（其具鹼不穩定性）保護之胺基存 在下用於保護羧基及羥基反應性部分。在一些實施例中， 羧酸及羥基反應性部分在經酸不穩定性基團（諸如第三丁 基胺基甲酸酯基）或經對酸及鹼均穩定但可水解移除的胺 基甲酸酯基阻斷之胺存在下用以下鹼不穩定性基團阻斷， 諸如（但不限於）甲基、乙基及乙醯基。 在一些實施例中，羧酸及羥基反應性部分亦用水解可移 除保護基（諸如苯甲基）阻斷，而能夠與酸形成氫鍵之胺基 用驗不穩疋性基團（諸如Fm〇c)阻斷。在一些實施例中，幾 酸反應性部分藉由轉化為本文所例示之簡單酯化合物而加 以保護，或其用氧化可移除之保護基（諸如2,4-二曱氧基笨 甲基）阻斷’而共存胺基用氟化物不穩定性石夕院基胺基甲 酸酯阻斷。 稀丙基阻斷基團因此在酸及鹼保護基存在下適用，此係 156901.doc • 47- 201211018 因為前者為穩定的且可隨後由金屬或π酸催化劑移除。舉 例而言，烯丙基阻斷之羧酸可在酸不穩定性第三丁基胺基 甲酸酯或鹼不穩定性乙酸酯胺保護基存在下利用Pd催化反 應脫除保護基。在一些實施例中，本夂所揭示之化合物或 其中間物形式連接至樹脂。只要殘基連接至樹脂，則官能 基即被阻斷且不能反應。一旦自樹脂釋放，則官能基即可 用於反應。 在一些實施例中，保護基團或阻斷基團係選自：
ρΜΒη
Ο
Teoc
TBDMS Λ χΛ —1 (T7 曱基陶 乙基(印 第三丁基(ί-Βυ) 烯丙基 苯曱基(Bn) Λ 丫\ 0 ιΒιΤ〇丫、 0 (X。叉/ Ph ph+| Ph 乙醯基 Alloc Boc Cbx 三苯曱基 lBu-Sh| I 1 其他保護基以及適用於產生保護基及其移除的技術之詳 細描述在以下文獻中描述：Greene及Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第 3版，John Wiley & Sons, New York, NY，1999 及 Kocienski，Protective Groups, Thieme Verlag，New York，NY，1994，該等文獻之揭示内容 以引用的方式併入本文中。 製備式I化合物 本文描述製備式I化合物之方法。在一些實施例中，根 156901.doc -48- 201211018 據以下描述之程序進行本發明化合物之合成。一般而言， 硫代乙酸側鏈經由親核取代反應連接且聯芳基鍵藉由蝴酸 與芳基溴化物之Pd(0)介導偶合來建構。所得聯芳基化合 物可經由標準技術加工為所需式（I)化合物。流程I-A-a至 流程I-H-a說明一些預期合成方法，但不應視為限制適用於 製備式I化合物之合成方法的範疇。 流程I_ A - a _
Pd(Ph3P)4 Na2CO^aq.
•、、 R\ Rb
NazS KMP
Rb-VEt 〇B、·
R\ Rb O -、..R3〜Y2-Y, o 流程I - A - b·
PdtPhjPJ* Ns^CO^aq. 二噁烷 rS入^小時 Br 8(〇H)2 C*
16CTC , 微波ί
Na# NMP OMF [|
K2〇〇3 DMF Ά^γ〇Β M0H •R3 β^υ°ε, ι'··^-νγ,
R\sy 可使用類似技術合成如下所示之°比唆衍生物。 流程I - B - a · MaS DMF 130eC/2 小時 &士叫 流程I - B · b .
Na^COs DMF 60°ΟΛ小時 、SH ·，'、. R\Rb
PcKdppQOa Na2C〇5 THF,乙腈 150*0/30· 微波 OEt — B(〇H)a *R *R5
-49- 156901.doc 201211018
Pd(Ph3P)4 Na2COgaq. K2〇〇3
Pd(Pti3P)4
流程I-C :
Pd(dpp〇a2. Na2C03 THF.乙訑 150.C/30 分鐘Λ m,-Rv 'rA^-y1 -Rs
Na2S, DMF 130*0/30^1
Na2C〇3 、.RXY>
MeOH MOH
k i室溫《小時 、s — 〇 ·，R • R3 流程I - D - a ·
Pd(dppf)〇2 乙酸鉀 DMSO B0.C/5小時
NajS
流程I-D-b ·
156901.doc -50· 201211018 流程I - D - c · K,CO, Pd(閣 4
流程I - E - a .
Pd(Ph3P)4 Na2C03
流程I-E-b :
NazCOa Pd(Ph3P)4 DMF Na2C〇3aq.
流程I -F - a ·
NasCOs Pd(Ph3P)4 DMF Na2〇〇3aq.
流程I - F - b ·
Pd(Ph3P)4 Na2C03 Na2C03aq. DMF
156901.doc 51· 201211018 流程I - G · a ·
Pd(Ph3P)4 NajCOa Na2C〇3aq. DMF
流程I-H-a ·
Pd(Ph3P)4 Na2C〇3 Na2〇〇3Qq. DMF
本文中所揭示化合物的其他形式之化合物 異構體 在一些實施例中，本文所述之化合物以幾何異構體形式 存在。在一些實施例中，本文所述之化合物具有一或多個 雙鍵。本文提供之化合物包括所有順式、反式、同側、對 側、E型（E)及Z型（Z)異構體以及其相應混合物。在一些情 況下，化合物以互變異構體形式存在。本文所述之化合物 156901.doc -52- 201211018 包括在本文所述之式内的所有可能的互變異構體。在-些 清況下，本文所述之化合物具有一或多個對掌性中心且各 中〜以R構型或s構型存在。本文所述之化合物包括所有非 對映異構、對映異構及差向異構形式以及其相應混合物。 在本文提供之化合物及方法之其他實施例中，由單一製備 步驟、組合或相互轉化得到的對映異構體及/或非對映異 構體之混合物適用於本文所述之應用。在—些實施例中， 本文所述之化合物藉由使化合物之外消方走混合物與光學活 性解析劑反應形成一對非對映異構化合物、分離非對映異 構體且回收光學純對映異構體而製備為其個別立體異構 體。在-些實施财’可解離之錯合物較佳(例如結晶非 對映異構鹽）。在一些實施例中，非對映異構體1 的物理性質（例如熔點、彿點、溶解度、反應性等)且利用 此等差異進行分離。在-些實施例中，非對映異構體藉由 對掌性層析法錄佳藉Μ於溶解度差異之分離/解析技 鳴離。在一些實施例中’則藉由不會引起外消旋的任 何實用方式回收光學純對映異構體以及解析劑。 標記化合物 在-些實施财，本文所述之化合物以其同位素標記形 式存在。在一些實施例中’本文所揭示之方法包括藉由投 與該等同位素標記之化合物治療疾病之方法。在—些實施 例★中’本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與 該等同位素標記之化合物治療疾病之方法。因此，在一此 實施例中，本文所揭示之化合物包括同位素標記之化工 156901.doc -53· 201211018 除其中4多個原子經具有與在自然界中通常發現之 :子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換 二，其與本文所述化合物相同。可併入本發明化合物中之 =素t實例包括氬、碳、氫、氧、磷、硫、氟及氛之同 ::素，分別諸如2H、3H、13c，c、15N、18〇、i7〇、3ip、 卜5s、18f及\卜含有上述同位素及/或其他原子之其 他同位素的本文所述之化合物及其代謝物、醫藥學上可接 受=鹽、醋、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物在本發明 Μ 某些同位素標記之化合物，例如併有諸如b及 C之放射性同位素者’適用於藥物及/或受質組織分佈檢 定中。氣化（亦即如及碳，亦即14c)同位素由 備及Γ貞測性而尤其較佳。此外，以重同位素（諸如ί =Ρ Η)取代產生由較高代謝穩定性引起的某些治療優 勢’例如活體内半衰期增加或劑量需求減少。在一些實施 例中，同位素標記之化合物、其醫藥學上可接受之幽 醋、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物藉由任何合適:法 製備。 ，在一些實施例中’本文所述之化合物藉由其他方式標 記’包括（但不限於）使用發色團或勞光部分、; 記或化學發光標記。 發先標 醫藥學上可接受之鹽 在一些實施例中，本文所述之化合物以其醫藥學上可接 受之鹽形式存在。在—些實施例中，本文所揭示之方法包 括藉由投與該等醫藥學上可接受之鹽治療疾病之方法。在 156901.doc -54- 201211018 一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥组合物 形式投與該等醫藥學上可接受之鹽治療疾病之方法。 在一些實施例中，本文所述之化合物具有酸性或鹼性基 團，且因此與許夕種無機或有機驗及無機與有機酸中之任 一者反應形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此 等鹽在本發明化合物之最終分離及純化期間當場製備或藉 由分別使呈游離形式之經純化化合物與合適酸或驗反應， 且分離由此形成的鹽來製備》 醫藥學上可接受之鹽之實例包括藉由使本文所述之化合 物與無機、有機&L或無機驗反應製備的鹽，該等鹽包括乙 酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽 '天冬胺酸鹽、苯 甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁 酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸 鹽、辛酸鹽、氣苯甲酸鹽、氣化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙 酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基笨甲酸 鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸 鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚 酸鹽、己酸鹽、己炔·1,6_二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ_羥基 丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽' 2_羥基乙烷磺酸 鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸 鹽、甲烷磺酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲 氧基苯曱酸鹽、曱基苯曱酸鹽、磷酸單氫鹽、卜萘磺酸 鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠 酸鹽、過硫酸鹽、3-笨基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特 156901.doc -55· 201211018 戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯 二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、丙烷磺酸鹽、水揚 酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸 鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸 鹽、十一烷酸鹽及二甲苯磺酸鹽。 此外，本文所述之化合物可藉由游離鹼形式之化合物與 醫藥學上可接受之無機或有機酸反應，製成醫藥學上可接 受之鹽’該等醫藥學上可接受之無機或有機酸包括（但不 限於）無機酸’諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、鱗酸、 偏磷酸及其類似物；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、 環戍炫丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、 蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、Q—甲苯磺酸、酒石 酸、二氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3_(4·羥基苯甲醯基）苯 甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺 酸、1，2·乙烷二磺酸、2·羥基乙烷磺酸、苯磺酸、2_萘磺 0^、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-曱酸、葡糖庚酸、4,41_ 亞曱基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸）、3·苯基丙酸、三甲基乙 酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麵胺酸、經基 萘曱酸、水楊酸、硬脂酸及黏康酸。在一些實施例中，諸 如草酸之其他酸雖然本身並非醫藥學上可接受，但可用於 製備適用作獲得本發明化合物及其醫藥學上可接受之酸加 成鹽的中間物之鹽。 在一些實施例中， 與以下反應：合適鹼 包含游離酸基團的本文所述之化合物 ’諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子 156901.doc •56- 201211018 之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽；氨或醫藥學上 可接受之有機一級⑯、二級胺5戈三級胺。A表性驗金屬鹽 或鹼土金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽 ，其類似物。驗之說明性實例包括氫氧化納、氫氧化舒、 氫氧化膽鹼、碳酸鈉、N+(Ci.4烷基）4及其類似物。 適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺'二乙 胺乙一胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及其類似物。應瞭 解本文所述之化合物亦包括其所含有的任何鹼性含氮基 團之四級銨化。在一些實施例中，藉由該四級銨化獲得水 溶2或油溶性或可分散性產⑯。本文所冑之化合物可製備 為當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子（例如鹼 金屬離子、驗土金屬離子或㈣子）置換；或與有機驗配 位時形成的醫藥學上可接受之鹽。鹼加成鹽亦可藉由使本 文所述化合物之游離酸形式與醫藥學上可接受之無機或有 機鹼反應來製備，包括（但不限於）有機鹼，諸如乙醇胺、 二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺及其類似 物，及無機鹼，諸如氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳 酸鈉、氫氧化鈉及其類似物。此外，所揭示化合物之鹽= 式可使用起始物質或中間物之鹽來製備。 溶劑合物 在一些實施例中，本文所述之化合物以溶劑合物形式存 在。本發明提供藉由投與該等溶劑合物來治療疾病之方 法。本發明進一步提供藉由以醫藥組合物形式投與該等溶 劑合物來治療疾病之方法。 156901.d〇c •57· 201211018 溶劑合物含有化學計量或非化學 予叶量之量的溶劑，且在 一些實施例中，在利用醫藥學上 j楼受之溶劑（諸如水、 乙醇及其類似物)進行之結晶過程期間形成。當溶劑為水 時形成水合物，或當溶㈣料形成醇化物。本文所述化 合物之溶劑合物可便利地在本文所述之製㈣間製備或形 成。僅舉例而言，本文所述化合物之水合物可便利地使用 包括(但不限於)二噁烷、四氫呋喃或曱醇之有機溶劑，藉 由自水性/有機溶劑混合物再結晶來製備。此外，本文提 供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而 言’出於本文提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視 為等效於非溶劑化形式。 多晶型物 在一些實施例中，本文所述之化合物以多晶型物形式存 在。本發明提供藉由投與該等多晶型物來治療疾病之方 法。本發明進一步提供藉由以醫藥組合物形式投與該等多 晶型物來治療疾病之方法。 因此’本文所述之化合物包括其所有結晶形式，稱為多 晶型物。多晶型物包括化合物之具有相同元素組成之不同 晶體堆積排列。在某些情況下，多晶型物具有不同X射線 繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學 及電學性質、穩定性及溶解度。在某些情況下，諸如再結 晶溶劑、結晶速率及儲存溫度之各種因素使單一晶體形式 佔優勢。 前藥 156901.doc •58- 201211018 在一些實施例中’本文所述之化合物以前藥形式存在。 本發明提供藉由投與該等前藥來治療疾病之方法。本發明 進一步提供藉由以醫藥組合物形式投與該等前藥來治療疾 病之方法。 - 前藥一般為藥物前驅體’其在投與個體且隨後吸收後經 . 由某一過程轉化（諸如藉由代謝途徑轉化）為活性或活性更 強之物質。一些前藥在前藥上具有使其活性較低及/或賦 予藥物溶解性或一些其他性質的化學基圏。前藥之化學基 團一旦裂解及/或改質後，即產生活性藥物。前藥因在一 些情況下比母體藥物更易於投與而通常為適用的。其例如 藉由經口投與而可為生物所利用，而母體藥物則不能。在 某些情況下，前藥在醫藥組合物中亦具有比母體藥物改良 之溶解度。前藥之一實例將為（但不限於）如本文所述之化 合物’其以酯形式（「前藥」）投與以促進輸送跨過細胞膜 (其中水溶性對移動不利），但其隨後一旦在水溶性有利的 細胞内部則代謝水解成羧酸（活性實體）。前藥之另一實例 可為與酸基團鍵結之短肽（聚胺基酸），其中該肽經代謝以 顯露活性部分。（參見例如Bundgaard，rDesign and AppHcati〇n ' 〇f Prodrugs j , A Textbook of Drug Design and Development, . Krosgaard_Larsen及 Bundgaard編，1991,第 5 章，113-191， 其以引用的方式併入本文中）。 在些貫施例令’前藥設計成可逆性藥物衍生物，以供 用作提高藥物向位點特異性組織輸送之調節劑。迄今前藥 之設計係為了提高靶向水為主要溶劑之區域的治療化合物 156901.doc •59- 201211018 之有效水溶性。 另外’本文所述化合物之前藥衍生物可藉由本文所述或 此項技術中以其他方式已知之方法製備（關於更多細節， 請參見Saulnier事乂 ’5/oorgam’c Mec/iciwa/
Zeiiers，1994，4，1985)。僅舉例而言，適當前藥可藉由使 未衍生化化合物與合適胺基甲醯化試劑（諸如（但不限於）氣 甲酸1,1-醯氧基烷基酯、碳酸對硝基苯酯或其類似物）反應 製備。本文所述化合物之前藥形式（其中前藥在活體内代 謝產生如本文所述之衍生物）包括於申請專利範圍之範疇 内。實際上，一些本文所述之化合物為另一衍生物或活性 化合物之前藥。 在一些實施例中，前藥包括胺基酸殘基或具有兩個或兩 個以上（例如2、3或4個）胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺酯鍵 共價連接至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基團的 化合物。胺基酸殘基包括（但不限於）2〇種天然產生之胺基 酸且亦包括4-羥基脯氨酸、羥基離胺酸、鎖鏈賴胺酸 (demosine)、異鎖鏈賴胺酸、3_甲基組胺酸、正纈胺酸、 β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺 西九、鳥胺酸及甲硫胺酸硬。在其作實施例中，前藥包括核 I殘基或具有兩個或兩個以上（例如2、3或4個）核酸殘基之 寡核苷酸共價連接至本發明化合物之化合物。 本文所述化合物之醫藥學上可接受之前藥亦包括（但不 限於）酯、碳酸酯、硫碳酸酯、Ν_醯基衍生物、Ν_醯氧基 烷基衍生物、三級胺之四級衍生物、Ν_曼尼希（Mannich) 156901.doc -60· 201211018 驗、席夫（Schiff)驗、胺基酸結合物、鱗酸醋、金屬鹽及 磺酸酯。具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基之化合物可 轉化為前藥。例如’游離羧基可衍生為醢胺或烷基酯^在 某些情況下’所有此等前藥部分併有包括（但不限於）醚、 胺及羧酸官能基之基團。 羥基前藥包括酯，諸如（但不限於）醯氧基烷基（例如醯氧 基曱基、醯氧基乙基）酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基 酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯及含有二硫化物之 酯；醚、醯胺、胺基曱酸酯、半丁二酸酯、二曱基胺基乙 酸酯及磷醯基氧基甲氧基羰基，如乂办㈣ iieWewi 1996, JP，115 中所概述 β 胺衍生之前藥包括（但不限於）以下基團及基團之組合：
以及磺醯胺及磷醯胺。 在某些情況下’任何芳族環部分上之位點易於進行各種 代謝反應，因此芳族環結構上併人適當取代基可減少、最 小化或消除此代謝途徑。 醫藥組合物 本文描述醫藥組合物 在一些實施例中，醫藥組合物包 156901.doc -61. 201211018 :有,量之式i化合物或其代謝物、醫藥學上可接受之 二酉θ月’】藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在一些實施 罄藓μ醫藥組合物包含有效量之式1化合物或其代謝物、 、子上可接受之鹽、§旨、前藥、溶劑合物、水合物或衍 :物及：少—種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例 醫藥組合物係用於治療病症。在一些實施例中，醫藥 :合物係用於治療哺乳動物之病症。在-些實施例中，醫 藥組合物係用於治療人類之病症。 投藥方式 在一些實施例中，本文所述之化合物及組合物單獨或與 醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑在醫藥組合物中 組合投與。本文所述化合物及組合物之投與可藉由能使化 合物傳遞至作用部位的任何方法實施。此等方法包括（但 不限於）經由腸途徑（包括經口、胃或十二指腸進料管、直 腸栓劑及直腸灌腸劑）、非經腸途徑（注射或輸注，包括動 脈内、心内、皮内、十二指腸内、髓内、肌肉内、骨内、 腹膜内、鞘内、血管内、靜脈内、玻璃體内、硬膜外及皮 下）、吸入、經皮、經黏膜、舌下、頰内及局部（包括表皮 外、真皮、灌腸劑、滴眼劑、滴耳劑、鼻内、陰道）投與 來傳遞，但最合適途徑可視例如接受者之病狀及病症而 定。僅舉例而言’本文所述之化合物可局部投與至需要治 療之區域’藉由例如在手術期間進行局部輸注、局部施用 (諸如乳膏或軟膏）、注射、導管或植入物，該植入物由例 如多孔、非多孔或凝膠狀材料製成，包括膜，諸如石夕橡膠 156901.doc •62· 201211018 (sialastic)膜’或纖維。亦可藉由直接注射於患病組織或器 官之部位進行投與。 在一些實施例十，適於經口投與之調配物以如下形式提 供：個別單元，諸如各自含有預定量活性成分之膠囊、扁 膠劑或錠劑；散劑或顆粒劑；於水性液體或非水性液體中 之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。 在一些貫施例中，活性成分以大丸劑、紙劑或糊劑形式提 供0 可經口使用之醫藥製劑包括錠劑、由明膠製成之配合插 入型膠囊以及由明膠及增塑劑（諸如甘油或山梨糖醇）製成 之軟密封膠囊。錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一 起壓製或模製來製造。可藉由在合適機器中壓製視情況與 黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合 之呈諸如粉末或顆粒之自由流動形式之活性成分來製備壓 製錠劑。可藉由在合適機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕 之粉末狀化合物之混合物來製備模製錠劑。在一些實施例 中’㈣經塗佈或刻痕且經調配以便提供其中活性成分之 緩慢或控制釋放。用於經口投鱼夕 ?又兴之所有調配物應為適於該
投藥之劑量。配合插入型膠囊可人士、土" L 襄T 3有活性成分與諸如乳糖 之填充劑、諸如澱粉之勘合劑月/ +^ 0劑及/或诸如滑石或硬脂酸鎂 之潤滑劑及視情況選用之穩定鈿认、β Α χ *vj疋齊丨的/見合物。在軟膠囊中， 活性化合物可溶解或懸浮於諸知t τ K遺如脂肪油、液體石蠟或液體 聚乙二醇之合適液體十。在—此 二貫施例中，添加穩定劑。 糖衣藥丸核心具有合適包衣。屮仇 出於此目的，可使用濃縮糖 156901.doc •63· 201211018 溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡洛咬 酮、卡波莫（carbopol)凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆 液及合適有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錠 劑或糖衣藥丸包衣中以供標識或表徵活性化合物劑量之不 同組合。 在一些實施例中，醫藥製劑經調配以便藉由注射，例如 藉由快速注射或連續輸注來非經腸投與。用於注射之調配 物可以具有所添加防腐劑之單位劑型（例如於安瓿或多劑 量容器中）提供。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中 之懸浮液、溶液或乳液之形式且可含有諸如懸浮劑、穩定 劑及/或分散劑之調配劑。調配物可於單位劑量或多劑量 容器（例如密封安瓿及小瓶）中提供且可以粉末形式或在冷 康乾燥（;東乾）條件下料，其僅需要在臨使用前添加無菌 液體载劑，例如鹽水或無菌無熱原質水。臨時注射溶液及 懸浮液可由先前所述種社無菌粉末、顆粒讀劑製備。 用於非經腸投與之調配物包括活性化合物之水性及非水 性(油性)無菌注射溶液’其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑 細菌劑及使調配物與預定接受者之血液等張的溶質以及 可包括懸浮誠增額之水性及非水性無_浮液。人適 的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂 肪酸醋，諸如油酸乙醋或三酸甘油§旨；或Muj 射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如W基纖维 素納、山梨糖醇或葡聚糖。視情況，懸浮液亦可含有人適 穩定劑或增加化合物之溶解度以允許製備高濃度溶液二藥 156901.doc •64· 201211018 劑。 醫藥製劑亦可調配為儲積式製劑。該等長效調配物可藉 由植入（例如皮下或肌内）或藉由肌肉内注射投與。因此， 例如化口物可與適合聚合或疏水性物質(例如以可接受 油中之礼液形式）或離子交換樹脂一起調配，或調配為微 溶衍生物，例如調配為微溶鹽。 對於頻内或舌下投與’組合物可採取以習知方式調配的 錠劑、口含劑、片劑或凝膠之形式。該等組合物可包含於 調味基質（諸如薦糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中之活性成分。 4藥製劑亦可調為直腸組合物，諸如栓劑或保留灌腸 劑，例如含有諸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯之習知 栓劑基質。 醫藥製劑可局部投與’亦即非全身性投與。此包括將本 發明化合物外部施用於表皮或口腔及將該種化合物滴入 耳艮及鼻中，以使化合物不明顯進入血流中。相比之 下，全身性投與係指經口、靜脈内、腹膜内及肌肉内投 與。 適於局部投與之醫藥製劑包括適於穿過皮膚滲透至發炎 部位之液體或半液體製劑，諸如凝膠、擦劑、洗劑、乳 膏、軟膏或糊劑、及適於投與眼、耳或鼻之滴劑。用於局 部投與時’活性成分可佔調配物之〇 〇〇1%至1〇% W/W，例 如1重量％至2重量％。然而，其可佔調配物之多達i 〇〇/〇 w/w 但較佳佔調配物之小於5% w/w，更佳0.1%至1% w/w。 156901.doc -65· 201211018 用於藉由吸入投與之醫藥製劑宜自吹入器、喷霧器加壓 包裝或傳遞氣霧劑喷霧之其他合宜方式傳遞。加壓包裝可 包含合適推進劑，諸如二氣二氟曱烷、三氣氟甲烷、二氯 四氣乙烧、二氧化碳或其他合適氣體。在加壓氣霧劑之情 況下’劑量單位可藉由提供一閥門以傳遞經計量之量來確 定。或者，對於藉由吸入或吹入投與而言，醫藥製劑可採 取乾燥粉末組合物形式，例如化合物與合適粉末基質（諸 如乳糖或澱粉）之粉末混合物。粉末組合物可以單位劑型 提供’例如膠囊、藥筒、明膠或發泡包裝，粉末可藉助於 吸入器或吹入器自其投與。 應瞭解’除上文特別提及之成分外，本文所述之化合物 及組合物亦可包括在關於所討論調配物之類型的技術中習 知之其他藥劑’例如適於經口投與之化合物及組合物可包 括調味劑》 調配物 本文所述之化合物或組合物可在微脂粒（諸如脂質體）中 傳遞。本文所述之化合物及醫藥組合物亦可在控制釋放系 統中傳遞’或控制釋放系統可置於治療目標附近。在—實 施例中’可使用泵。 本文所述之醫藥組合物亦可含有呈以下適於經口使用形 式之活性成分’例如旋劑、糖衣錠、口含劑、水性或油性 懸浮液、可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或 糖漿或酏劑。意欲經口使用之組合物視情況根據已知方法 製備’且該等組合物可含有一或多種選自由以下組成之群 I56901.doc •66· 201211018 的藥劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供醫 藥學上精緻及適口的製劑。錠劑含有活性成分與適於製造 鍵劑的醫藥學上可接受之無毒賦形劑之混合物。舉例而 言，此等賦形劑可為：惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸 鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉·，成粒劑及崩解劑，例如微晶 纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或海藻酸；黏合 劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯啶酮或阿拉伯膠；及潤 滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包衣包 覆或藉由已知技術包覆包衣以遮蔽藥物味道或延遲胃腸道 中之崩解及吸收，且藉此在較長時期内提供持續作用。舉 例而言，適當時可使用水溶性味道遮蔽物質，諸如羥丙基 甲基纖維素或羥丙基纖維素，或時間延遲物質，諸如乙基 纖維素或乙酸丁酸纖維素。供經口使用之調配物亦可以硬 明膠膠囊形式提供’其中活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣 或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合；或以軟明膠膠囊形式提 供，其中活性成分與諸如聚乙二醇之水溶性載劑或例如花 生油、液體石蠟或撖欖油之油性介質混合。 水性懸浮液含有活性物質與適於製造水性懸浮液之賦形 劑之混合物。該等賦形劑為：懸浮劑，例如m甲基纖维素 鋼、f基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸納、聚乙稀 。比洛㈣、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濁濕劑，可為天 然產生之璘脂，例如㈣脂，或環氧料脂肪酸之縮合產 物’例如聚氧乙埽硬脂酸S旨’或環氧乙烧與長鏈脂族醇之 縮合產物，例如十七伸乙基-氧基十六醇 156901.doc
S •67· 201211018 (heptadecaethylene-oxycetanol)，或環氧乙烷與衍生自脂肪 酸與己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單 油酸酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己醣醇酐之偏酯的 縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯》水性懸 浮液亦可含有一或多種防腐劑（例如對羥基苯甲酸乙酯或 對羥基苯甲酸正丙酯）、一或多種著色劑、一或多種調味 劑及一或多種甜味劑（諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖 (aspartame)) ° 合適醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機 溶劑。必要時’醫藥組合物可含有其他成分，諸如調味 劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。因此，對於經口投與， 含有諸如檸檬酸之各種賦形劑之錠劑可連同諸如殿粉、海 藻酸及某些錯合矽酸鹽之各種崩解劑及與諸如蔗糖、明膠 及阿拉伯膠之黏合劑一起使用。另外，諸如硬脂酸鎂、月 桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑通常適用於錠劑目的。類似類 型之固體組合物亦可以軟及硬填充明膠膠囊使用。因此， 較佳物質包括乳糖（lactose/milk SUgar)及高分子量聚乙一 醇。當希望水性懸浮液或酏劑用於經口投與時，其中的活 性化合物可與各種甜味劑或調味劑、著色物質或染料及必 要時乳化劑或懸浮劑以及諸如水、乙醇、丙二 、 一吟、甘油或 其組合之稀釋劑組合。 油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油（例如花生 油、撖欖油、芝麻油或椰子油）中或礦物油（諸如液體石蠟） 中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂 $嘬、硬石蠟 156901.doc -68- 201211018 或鯨蠟醇。可添加諸如上文所述之甜味劑及調味劑來提供 適口之口服製劑。可藉由添加抗氧化劑（諸如丁基化羥基 大菌香趟或α-生育酚）來保藏此等組合物。 適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散性散劑及顆 粒劑提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種 防腐劑之混合物。合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑由上文 已提及之彼等物質例示說明。亦可存在例如甜味劑、調味 劑及著色劑之其他賦形劑。可藉由添加抗氧化劑（諸如抗 壞血酸）來保藏此等組合物。 邊藥組合物亦可呈水包油乳液形式β油相可為植物油 (例如撖禮油或彳b生油）或礦物油（例如液體石蠛），或其混 合物。合適乳化劑可為天然產生之磷脂（例如大豆卵磷脂） 及衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯（例如脫水山梨糖 醇單油酸酯）及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物（例如聚氧 乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯）。乳液亦可含有甜味劑、調 味劑、防腐劑及抗氧化劑。 糖浆及酿劑可用例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之 甜味劑调配《該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味 劑及著色劑以及抗氧化劑。 邊藥組合物可呈無菌可注射水溶液形式。可採用之可接 受媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液（㈣心及等 張氣化鋼溶液。無g可注射製劑亦可為活性成分溶解於油 相中之無菌可注射水包油微乳液。舉例而言，可首先將活 性成分溶解於大豆油與㈣脂之混合物_。接著將油性溶 156901.doc -69- 201211018 液引入水與甘油之混合物中且進行處理以形成微乳液。可 注射溶液或微乳液可藉由局部快速注射引人個體之灰流 中。或者，宜以維持本發明化合物之惶定循環濃度的方式 投與溶液或微乳液。為維持該難定濃度，可利用連續靜 脈内傳遞裝置。該種裝置之一實例為叫⑽CA邮 PLUS 5400型靜脈内泵。醫藥組合物可呈用於肌肉内及 皮下投與之無菌可注射水性或油性懸浮液之形式。此懸浮 液可根據已知技術使用上文已提及之彼等合適分散劑或潤 濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸 可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例 如1’3-丁 —醇中之溶液。此外’ &菌不揮發性油習用作溶 劑或懸浮介質<»出於此目的’可使用任何無刺激性不揮發 陡油包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯❶此外，諸如油 酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。 醫藥組合物亦可以用於直腸投與藥物之栓劑形式投與。 可藉由將活性成分與合適非刺激性賦形劑混合來製備此等 組合物，該非刺激性賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度 下為液體且因此將在直腸中熔融從而釋放藥物。該等物質 包括可可脂 '甘油化明膠、氫化植物油、不同分子量之聚 乙一醇的混合物及聚乙二醇之脂肪酸酯。 對於局部使用，可使用含有本發明之化合物或組合物的 乳膏、軟膏、油膏、溶液或懸浮液等。如本文中所用，局 部施用可包括漱口劑及漱口水。 醫藥組合物可經由局部使用合適鼻内媒劑及傳遞裝置以 J56901.doc • 70· 201211018 鼻内形式u ’或經由經皮途徑使用經皮皮膚貼片投與。 對於以經皮傳遞系統形式投與在整個給藥方案期間，劑 量投與當然為連續的而非間歇性的。 調配物宜以單位劑型提供且可由製藥技術中熟知之任何 方法製備。所有方法包括使本發明化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、酯、前藥或溶劑合物（「活性成分」）與構成_ 或多種辅助成分之載劑締合的步驟…般而言，藉由使活 性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或上述兩者均—且密 切地締合且需要時接著使產物成形為所要調配物來製備該 等調配物。 Λ 劑型 該醫藥組合物例如可呈適於經口投與之形式，如錠劑、 膠囊丸劑、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液；適 於非㈣射之形式’如無菌溶液、懸浮液或乳液；適於 局又與之形式’如軟膏或乳膏；或適於直腸投與之形 式’如栓劑。醫藥組合物可呈適於單次投與精確劑量之翠 位劑型。醫藥組合物可包括習知醫藥載劑或賦形劑及作為 活性成分的本發明化合物。另外，醫藥組合物可包括其他 醫學或醫藥劑、載劑、佐劑等。 例不性非經腸投藥形式包括活性化合物於無菌水溶液 (例如丙—醇或右旋糖水溶液）巾之溶液或懸浮液。必要 時，該等劑型可經適當緩衝。 劑量 所技與醫藥組合物之量首先將視所治療之哺乳動物而 156901.doc •71- 201211018 疋在醫藥組合物投與人類個體之情況下，日劑量通常將 由開處方醫師確定，其中劑量一般根據以下因素變化：個 體之年齡、性別、飲食、體重、一般健康狀況及反應、個 體症狀之嚴重性、所治療之確切適應症或病狀、所治療適 應症或病狀之嚴重性、投藥時間、投藥途徑、組合物配 置、排出率、藥物組合及開處方醫師之判斷。同時，投藥 途在可視病狀及其嚴重性而變化。醫藥組合物較佳呈單位 劑型。呈該形式之製劑再分成含有適量（例如有效量）活性 組分的單位劑量以達成所需目的。確定特定情況下之適當 劑量在此項技術之技能範圍内。—般而言，治療以小於化 。物最佳劑量的較小劑量開始。此後，以小增量增加劑量 直至達到該等情況下之最佳效果。為方便起見，可將總日 劑量進行劃分且在—天當中按需逐份投與。投與本文所述 之化〇物及（右適用）其他治療劑及/或療法之量及頻率將根 據主/cr δ»床醫師（内科醫師）考慮諸如上述因素後的判斷來 調知。因ifct，醫藥組合物之投與量可廣泛變化。每天的投 與量可在每公斤體重約0 001 mg與每公斤體重約⑽mg之 間（以單次或分次劑量投與），更佳為每天每公斤體重至少 約0.1 mg。特定治療劑量可包括例如約0.01 mg至約7000 呵化σ物且較佳包括例如約〇.〇5 mg至約2500 mg »單位 劑量製劑中活性化合物之量可根據特定應用在約〇. i爪g至 1000 mg、較佳約1叫至3〇〇 mg、更佳1〇邮至邮之間 變化或調I纟⑨情況下，低於上述範圍之下限的劑量 濃度可能遠遠足夠’而在其他狀況下可能在不？丨起任何有 156901.doc -72- 201211018 害副作用下採用較大劑量，例如藉由將該等較大劑量分成 若干小劑量，以供在一天内投與。投與量將視所用化：物 之特定ICw值而變化。在該化合物不為唯一療法之組合應 用中’可投與較少量之化合物且仍具H療或預防作用°。’、、 紅合療法 本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥可以單一療法投 與。本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥亦可與另一或多種 療法組合投與。 舉例而言，一種本文所述化合物的治療有效性可藉由投 與佐劑而提高（亦即佐劑本身可能僅具有最小治療益處， 但與另一治療劑組合時，對個體之總體治療益處得到提 两）。或者，僅舉例而言，個體體驗到的益處可藉由投與 一種本文所述化合物與亦具有治療益處之另一治療劑（亦 包括治療方案）而提高。僅舉例而言，在涉及投與一種本 文所述化合物的痛風治療中，可藉由亦向個體提供痛風之 另一治療劑獲得增加之治療益處。或者，僅舉例而言，若 個體在接受一種本文所述化合物時所體驗到的副作用之一 為嚼心，則投與抗噁心劑與該化合物之組合可為適當的。 或者，其他療法可包括（但不限於）物理療法、精神療法、 放射療法、敷布施用於患病區域、休息、改變飲食及其類 似療法。不管所治療之疾病、病症或病狀如何，個體所體 驗到的總體益處可為兩種療法或治療劑之相加益處或者個 156901.doc -73- 201211018 體可能體驗到協同益處。 在本文所述之化合物與其他治療劑組合投與之情況下， 本文所述之化合物不必與其他治療劑在同一醫藥組合物中 投與，且可因Μ物理及化學特徵㈣由㈣途徑投斑。 舉例而言，化合物/組合物可經口投與以產生及維持其良 好血液含量’而其他治療劑可靜脈内投與。因此，本文所 述之化合物可與其他治療劑並行（例如同時、基本上同時 或在同-治療方案内）、連續投與或分開給藥。初始投藥 可根據此項技術中已知之既定方案進行，且接著基於所觀 察到之效果’熟練臨床醫師可對劑量、投藥方式及投藥時 間進行修改。 ' 化合物及其他治療劑之具體選擇將視主治醫師之診斷及 其對個體病狀之判斷及適當治療方案而定。在一些實施例 中’其他藥劑為URAT 1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、 黃嗓吟去氫酶、黃嗓吟氧化還原酶抑制劑、嗓吟核苦峨酸 化酶（ΡΝΡ)抑制劑、尿酸轉運體抑制劑、葡萄糖轉運體 (GLUT)抑制劑、GLUT-9抑制劑、溶質載運蛋白家族2(促 進型葡萄糖轉運體）成員9(SLC2A9)抑制劑、有機陰離子轉 運體（OAT)抑制劑、OAT-4抑制劑或其組合。在某此情況 下，URAT 1為介導尿酸鹽轉運之離子交換劑。在某些情 況下，URAT I介導近端小管中之尿酸鹽轉運。在某些情況 下’ URAT I將在近端小管中之尿酸鹽交換為乳酸鹽及终驗 酸鹽。在某些情況下，黃嘌呤氧化酶將次黃嗓吟氧化為黃 嘌呤，且進一步氧化為尿酸。在某些情況下，黃嗓呤去氮 156901.doc -74- 201211018 酶催化黃嘌呤、NAD+及H20轉化為尿酸鹽、NADH及H+。 在一些實施例中，其他藥劑為別嘌呤酵、非布索坦（2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-曱基-1,3-噻唑-5-甲酸）、FYX-051(4-(5-吡啶-4公1-1开-[1,2,4]三唑-3-基）吡啶-2-甲腈）、丙 績舒（probenecid)、續 n比酮（sulfinpyrazone)、苯溴馬隆 (benzbromarone)、乙酿胺苯盼（acetaminophen) ' 類固醇' 非類固醇消炎藥（NSAID)、促腎上腺皮質激素 (adrenocorticotropic hormone ，ACTH)、秋水仙素 (colchicine)、糖皮質激素、雄激素、cox-2抑制劑、PPAR 促效劑、萘普生（naproxen)、司維拉姆（sevelamer)、諾美 婷（sibutmaine)、曲格列酮（troglitazone)、0比格列酮 (proglitazone)、另一尿酸降低劑、氣沙坦（losartan)、纖維 酸（fibric acid)、苯破達隆（benziodarone)、水揚酸鹽 (salisylate)、氨氣地平（anlodipine)、維生素C或其組合。
疾病 本文描述治療罹患疾病之個體的該疾病之方法，其包含 向該個體投與有效量之組合物，該組合物包含本文所揭示 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型 物、酯、互變異構體或前藥。 本文亦描述預防或延遲處於發展疾病之風險中的個體之 156901.doc •75- 201211018 $'疾病之發作的方法，其包含向該個體投與有效預防或延 遲該疾病發作之量的組合物，該組合物包含本文所揭示之 化口物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、 醋、互變異構體或前藥。 本文進一步描述用於預防或治療人類或其他哺乳動物中 尿酸3量異常發揮作用之以下任何疾病或病症的方法，包 括（但不限於）：高尿酸血症、痛風、痛風性關節炎、發炎 陡關節炎、腎病、腎石病(腎結石）、關節發炎、尿酸鹽晶 體在關節中沈積、尿石症（結石在泌尿道中形成）、尿酸鹽 B曰體在腎實質中沈積、勒·奈二氏症候群、飢赛二氏症候 群痛風發作、痛風石性痛風、腎衰竭或其組合。本文所 揭不之方法延及該種用途及化合物用於製造用於治療該等 疾病或病症之藥劑的用此外，本文所揭示之方法延及 向人類投與有效量之本文所揭示之化合物以便治療任何該 荨疾病或病症。 可根據本發明方法用本文所述之化合物或該化合物之醫 藥子上可接焚之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生 物治療的個體包括例如已診斷為患有痛風、痛風性關節 炎、發炎性關節炎、腎病、腎石病(腎結石）、關節發炎、 尿酸鹽晶體在關節中沈積、尿石症（結石在泌尿道中形 成)一、尿酸鹽晶體在腎實質中沈積、勒_奈二氏症候群、t 赛-氏症候群、痛風發作、痛風石性痛風、腎衰竭或其組 合之個體。 ~ 在一些實施例中，向具有異常尿酸含量之個體投與足以 156901.doc -76· 201211018 調節異常尿酸含量(例如至醫學上可接受之含量)之量的至 少-種本文所揭示之化合物ϋ實施例中，用本文所 揭示之化合物治療的個體顯示異常尿酸含量，纟中血液中 的尿酸含量超過醫學上接受之範圍（亦即高尿酸血症）。在 二貫施例令用本文所揭示之化合物治療的個體顯示異 常尿酸含量，其中血液中的尿酸含量在女性個體中超過 360 nm〇l/L(6 mg/dL)或在男性個體中超過4〇〇 μιη〇ι/Μ6 8 mg/dL)。在一些實施例中，用本文所揭示之化合物治療的 個體顯示異常尿酸含量，其中尿中的尿酸含量超過醫學上 接受之範圍（亦即南尿酸尿症）。在一些實施例中，用本文 所揭示之化合物治療的個體顯示異常尿酸含量，其中尿中 的尿酸含量超過每天800 mg(在男性個體中）及大於每天 750 mg/天（在女性個體中）。 在一些實施例中’用本文所揭示之化合物治療的個體 (1)顯示異常尿酸含量’及（2)罹患心血管病症。在一些實 施例中’用本文所揭示之化合物治療的個體顯示異常尿 酸含量，及（2)罹患動脈瘤、心絞痛、動脈粥樣硬化、中 風、腦血官疾病、充血性心臟哀竭、冠狀動脈病及/或心 肌梗塞。在一些實施例中，用本文所揭示之化合物治療的 個體（1)顯示異常尿酸含量，及（2)顯示（a)c反應性蛋白 (CRP)含量高於約3.0 mg/L ; (b)高半胱胺酸含量高於約 15,9 mmol/L; (C)LDL含量高於約 160 mg/dL; (d)HDL 含量 低於約40 mg/dL ;及/或（e)血清肌酐含量高於約1.5 mg/dL 〇 156901.doc •77· 201211018 在一些實施例中，用本文所揭示之化合物治療的個體 (1) 顯示異常尿酸含量，及（2)罹患糖尿病。在一些實施例 中’用本文所揭示之化合物治療的個體（1)顯示異常尿酸含 量’及（2)罹患I型糖尿病。在一些實施例中，用本文所揭 示之化合物治療的個體（1)顯示異常尿酸含量，及（2)罹患η 型糖尿病。在一些實施例中，用本文所揭示之化合物治療 的個體（1)顯示異常尿酸含量，及（2)罹患胰腺中蘭格漢氏 細胞（Langerhans)胰島之β細胞減少。在一些實施例中，用 本文所揭示之化合物治療的個體（1)顯示異常尿酸含量，及 (2) 罹患胰島素抗性及/或胰島素敏感性降低。在一些實施 例中，用本文所揭示之化合物治療的個體（丨）顯示異常尿酸 3量’及（2)顯示（a)空腹血漿葡萄糖含量>126 mg/dL ; (b) 葡萄糖耐量測試之後2小時血漿葡萄糖含量2200 mg/dL ; 及/或（c)高血糖症之症狀及隨機血漿葡萄糖含量（casual plasma glucose level)22〇〇 mg/dL(ll.l mmol/1)。 在一些實施例中’用本文所揭示之化合物治療的個體 (1)顯示異常尿酸含量，及（2)罹患代謝症候群。在一些實 施例中’用本文所揭示之化合物治療的個體顯示異常尿 酉文含量’及（2)罹患（a)糖尿病、葡萄糖对受性異常、空腹 血糖異常及/或胰島素抗性，（b)以下中之至少兩者：⑴血 壓：2140/90 mmHg ; (ii)血脂異常：三酸甘油酯（TG): 21·695 mmol/L且高密度脂蛋白膽固醇（hdl-C)S〇.9 mmol/L(男性），.〇 mm〇i/L(女性），·（⑴）中心型肥胖：腰· 臀比>0.90(男性）；>〇.85(女性），及/或身體質量指數>3〇 156901.doc • 78- 201211018 kg/m2 ;及（iv)微量白蛋白尿：泌尿白蛋白排出率do mg/min或白蛋白：肌肝比率mg/g。在一些實施例中， 用本文所揭示之化合物治療的個體（i)顯示異常尿酸含量， 及（2)罹患胰島素抗性（亦即非糖尿病個體中的空腹胰島素 值之前25%)及（b)以下中之至少兩者：（丨）中心型肥胖：腰 圍之94 cm(男性），280 cm(女性）；（ii)血脂異常：TG22.0 mmol/L及/或HDL-C<1.0 mmol/L或因血脂異常而接受治 療，（iii)尚血壓：血壓40/90 mmHg或抗高血壓藥物治 療’及（iv)空腹企漿葡萄糖26.1 mmol/L。在一些實施例 中’用本文所揭示之化合物治療的個體（丨）顯示異常尿酸含 量，及（2)顯示以下中之至少三者：（叻腰圍增加：男性24〇 忖（男性）及235吋（女性）；（b)三酸甘油酯增加：^15〇 mg/dL ; (c)HDL 減少：<40 mg/dL(男性）及 <50 mg/dL(女 性），（d)jk壓升高：>130/85 mmHg或使用高血壓藥物治 療’及（e)空腹葡萄糖含量升高：2100 mg/dLp.6 mmol/L) 或使用兩血糖症藥物治療。 在一些實施例中’用本文所揭示之化合物治療的個體 (1)顯示異常尿酸含量，及（2)罹患腎病或腎衰竭。在一些 實施例中，用本文所揭示之化合物治療的個體（丨）顯示異常 尿酸含量，及（2)顯示乏尿症（尿產生減少）。在一些實施例 中，用本文所揭示之化合物治療的個體（1)顯示異常尿酸含 量，及（2)每天尿產生量低於400 mL(成年人），尿產生量低 於〇·5 mL/kg/h(兒童），或尿產生量低於1 mL/kg/h(嬰兒）。 尿酸 15690l.doc •79· 201211018 在某些情況下，來源於食物或組織轉換（細胞核苷酸經 歷連續轉換)的嗓吟(腺嗓呤、鳥嗓吟)在人類中代謝成為其 最終氧化產物尿酸。在某些情況下，鳥_氧化為黃_ 吟’其在黃嗓吟氧化酶作用下又進—步氧化為尿酸；腺普 轉化為肌苷，其進一步氧化為次黃嘌呤。在某些情況下， 黃嘌呤氧化酶將次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，且進一步氧化為 尿馱。在某些情況下，作為反向過程之一部分，酶次黃嘌 呤-烏嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT)救助烏嘌呤及次黃嘌 吟。
在某些情況下’尿酸之酮形式與烯醇形式平衡，烯醇形 式在生理pH值下丟失一個質子形成尿酸鹽。在某些情況 下，（例如在血清條件（pH 7.40，37。〇下），約98%之尿酸 離子化為尿酸單鈉鹽。在某些情況下，尿酸鹽為強還原劑 及有效的抗氧化劑。在人類中，血漿中大致的一半抗氧化 能力來自尿酸。 。杯ψ卜丄加 尿酸 尿酸 尿酸鹽 (烯醇形式） 156901.doc 201211018 在某些情況下，大部分尿酸溶解於血液中且傳遞至腎， 在腎中尿酸藉由腎小球過濾及腎小管分泌而排出。在某些 情況下，實質部分之尿酸由腎小管再吸收。尿酸轉運系統 之一特別特徵在於儘管腎小管功能之淨活動為尿酸再吸 收，但分子在其通過腎元期間同時分泌及再吸收。在某些 情況下’再吸收在近端小管之s〗及S3區段中佔優勢且分泌 在S2區段中佔優勢。在某些情況下，雙向轉運使得抑制尿 酸轉運之藥物減少而非增加尿酸之排出’從而降低其治療 效用。在某些情況下’成年人類中的正常尿酸含量（51 +/_ 0.93 mg/dL)接近尿酸鹽溶解度之極限值（在37t下為約 7 mg/dL) ’其產生精妙的生理性尿酸鹽平衡。在某些情況 下’女性的正常尿酸範圍為約1 mg/dL，低於男性範圍》 高尿酸血症 在某些情況下’高尿酸血症以持續長時間血液尿酸含量 高於正常含量為特徵》在某些情況下，血液尿酸鹽含量增 加可歸因於尿酸產生增加（約1〇_2〇〇/。）及/或尿酸之腎排出減 少（約80-90%)。在某些情況下，高尿酸血症之病因可包 括： •肥胖症/體重增加 •酒精過量使用 •飲食嘌呤攝入過量（食物，諸如貝類、魚卵、扇貝、 金麥豌豆（peas lentils)、蠶豆及紅肉，尤其内臟-腦、腎、 胃、肝） •某些藥物，包括低劑量阿斯匹林（aspirin)、利尿劑、 156901.doc 201211018 於驗酸、環抱靈（cyclosporine)、Bfcb °秦酿胺（pyrazinamide)、 乙胺丁醇（ethambutol)、一些高血·Μ藥物及一些癌症化學 療法、免疫抑制劑及細胞毒性劑 •特定疾病病況，尤其與高細胞轉換率相關之疾病病 況（諸如惡性疾病、白血病、淋巴瘤或牛皮癬）’且亦包括 高血壓、血色素病症、溶血性貧血、鐮狀細胞性貧血、各 種腎病變、脊髓增生性病症及淋巴增生性病症、副曱狀腺 宄進症、腎病、與胰島素抗性及糖尿病相關之病狀、及移 植接受者中之病狀，及可能包括心臟病 •遺傳性酶缺陷 •腎功能異常（例如ΑΤΡ轉換增加，腎小球尿酸鹽過濾 減少） •暴露於紐（船中毒或「錯中毒性痛風」）。 在某些情況下，高尿酸血症可能無症狀，但與以下病狀 有關： • 痛風 •痛風性關節炎 •泌尿道中的尿酸結石（尿石症） •尿酸在軟組織中之沈積（痛風石（tophi)) •尿酸在腎中之沈積（尿酸腎病變） •腎功能受損’可能引起慢性及急性腎功能衰竭 痛風 發病率 痛風之發病率比過去的二十年有所增加且在美國，影響 I5690i.doc • 82 - 201211018 多達20歲及20歲以上人群的2.7%，總共有〗職萬美國成 年人患病。痛風在男性中比在女性中更常見（3 8%或34〇萬 男性對比1.6〇/〇或17〇萬女性），$性通常在4〇多歲及％多歲 時=病（但痛風發作可能在青春期後出現，能觀察到尿酸 S里增加）。據觀察痛風之發病率在1990至1999期間自千 刀之2.9增至千分之5.2，大多數增加出現在6S歲之後的人 群中。痛風發作在女性絕經期之後更常見。在某些情況 下，痛風為關節炎之一種最常見形式，佔所有關節炎病例 之約5%。在某些情況下，腎衰竭及尿石症出現在ι〇 ι8% 患有痛風之個體中且為該疾病之發病及死亡的常見原因。 主要病因 在大多數情況下，痛風與高尿酸血症有關。在某些情況 下，在任何指定血漿尿酸鹽濃度下，罹患痛風之個體比無 痛風個體少排出約40%的尿酸。在某些情況下，尿酸鹽含 量增加直至達到飽和點。在某些情況下，當達到飽和點 時，出現尿酸鹽晶體沈澱。在某些情況下，此等硬化的結 晶沈積物（痛風石）在關節及皮膚中形成，造成關節發炎（關 節炎）。在某些情況下，在關節液（滑液）中及/或關節滑膜 (滑液膜）中形成沈積物。此等沈積物之常見區域為大腳 趾、腳、踝及手（較少見區域包括耳及眼）。在某些情況 下’患病關節周圍的皮膚變紅且發亮，患病區域柔軟且觸 痛。在某些情況下，痛風發作之頻率增加。在某些情況 下，未經治療之急性痛風發作導致永久性關節損傷及殘 廢。在某些情況下，尿酸鹽之組織沈積導致：急性發炎性 156901.doc -83- 201211018 關節炎、慢性關節炎、尿酸鹽晶體在腎實質中沈積及尿石 症。在某些情況下，痛風性關節炎之發病率在血清尿酸鹽 含量為7至8.9 mg/dL之個體中增加5倍且在含量>9 mg/dL(530 pm〇l/L)之個體中增加高達5〇倍。在某些情況 下，患有痛風之個體發生腎機能不全及末期腎病（亦即 「痛風性腎病變」）^在某些情況下，痛風性腎病變之特 徵在於慢性間質性腎病變，其係由尿酸單鈉在髓質中沈積 而促發。 在某些情況下，痛風包括急性單關節發炎性關節炎之疼 痛性發作、尿酸鹽晶體在關節中沈積、尿酸鹽晶體在腎實 質中沈積、尿石症（結石在泌尿道中形成）及腎石病（腎結石 形成）。在某些情況下’繼發性痛風在患有癌症，尤其白 血病之個體中發生，及在患有其他血液病症（例如紅血球 增多症、骨髓細胞化生等等）之個體中發生。 症狀 在某些情況下，痛風發作發生極快，首次發作常常在夜 晚出現。在某些情況下’症狀包括突發性嚴重關節疼痛及 關節區域極度柔軟、關節腫脹及關節周圍皮膚顏色發亮發 紅或發紫。在某些情況下，發作極少持續5-1〇天，在發作 之間無症狀。在某些情況下，發作變得更頻繁且可持續較 長時間’當病症未加以控制時尤其如此。在某些情況下， 發作損害患病關節，導致僵硬、腫脹、運動受限及/或持 續性輕度至中度疼痛。 治療 156901.doc • 84· 201211018 在某些情況下，藉由使尿酸產生減少來治療痛風。在某 些情況下，藉由使尿酸排出增加來治療痛風。在某些情況 下，利用以下藥物來治療痛風：URAT 1、黃嗓吟氧化 酶、黃嘌呤去氫酶、黃嘌呤氧化還原酶、嘌呤核苷磷酸化 酶（PNP)抑制劑、尿酸轉運體（URAT)抑制劑、葡萄糖轉運 體（GLUT)抑制劑、GLUT-9抑制劑、溶質載運蛋白家族 2(促進型葡萄糖轉運體）成員9(SLC2A9)抑制劑、有機陰離 子轉運體（OAT)抑制劑、OAT-4抑制劑或其組合。一般而 言，痛風治療之目標為i)減少急性發作之疼痛、腫脹及持 續時間，及ii)預防以後發作及關節損傷。在某些情況下， 使用治療組合成功地治療痛風發作。在某些情況下，痛風 為關節炎之一種最可治療形式。 0治#痛屑#作。在某些情況下，與痛風急性發作相關 之疼痛及腫脹可用以下藥物處理：諸如乙醯胺苯酚、類固 醇、非類固醇消炎藥（NSAID)、促腎上腺皮質激素（ACTH) 或秋水仙素。在某些情況下，適當藥物使痛風在12至24小 時内得到控制且在幾天之後停止治療。在某些情況下，藥 物與休息、流體攝取增加、冰敷、抬高及/或保護患病區 域聯合使用。在某些情況下，上述治療並不預防復發性發 作且其不影響異常尿酸代謝之潛在病症。 …預·贫从磋發泠。在某些情況下，使血清尿酸含量降至 飽和含量以下為預防痛風再次發作之目標。在一些情況 下’此目標藉由減少尿酸產生（例如別嘌呤醇）或用排尿酸 劑（例如丙磺舒、磺β比酮、苯溴馬隆）增加尿酸排出來實 156901.doc 85 - 201211018 在某些情況下，別嘌呤醇抑制尿酸形成，使血清及尿的 尿酸含量均降低且在2至3個月以後變得十分有效。
在某些情況下，別嘌呤醇為次黃嘌呤之結構類似物（不 同之處僅在於位置7及8處的碳與氮原子之換位），其抑制 兴°示呤氧化％之作用，黃嘌呤氧化酶為負責次黃嘌呤轉化 為黃嘌呤及黃嘌呤轉化為尿酸的酶。在某些情況下，其代 謝成為相應的黃嘌呤類似物別黃嘌呤（all〇xanthine)(氧嘌呤 醇（oxypurinol)) ’其亦為黃嘌吟氧化酶抑制劑。在某些情 況下，別黃嘌呤儘管在抑制黃嘌呤氧化酶上更有效，但因 口服生物可用性較低而在醫藥學上不太接受。在某些情況 下’已有關於使用別嘌呤醇而產生歸因於過敏、骨髓抑 制、肝炎及血管炎之致命反應的報導。在某些情況下，副 作用之總發生率可為用該藥物治療之所有個體的20%。在 引入別嘌呤醇之後的20年中’尿酸代謝病症之治療沒有明 顯發展》 在某些情況下’排尿酸劑（例如丙磺舒、磺吼酮及笨壤 馬隆）增加尿酸排出。在某些情況下，丙磺舒使腎小管之 尿酸分泌增加，且當長期使用時，動員尿酸鹽之體内儲 存。在某些情況下，25-50%用丙磺舒治療的個體未能實現 156901.doc •86- 201211018 血清尿酸含量降至<6 mg/dL。在某些情況下，對丙項舒的 不敏感係由藥物不耐性、伴隨的水揚酸鹽攝取及腎損傷引 起。在某些情況下，三分之一個體發生對丙磺舒不耐受。 在某些情況下，投與排尿酸劑亦導致尿結石、胃腸道阻 ..塞、黃痕及貧血。 錯中毒或「錯中毒性痛風」 在某些情況下，過度暴露於鉛（鉛中毒）導致「錯中毒性 痛風」’ 一種敍誘發之高尿酸血症’原因在於敍抑制腎小 管尿酸鹽輸送，使得尿酸之腎排出減少。在某些情況下， 超過50%罹患鉛腎病變之個體患有痛風。在某些情況下， 錯中毒性痛風之急性發作在膝中比在大腳趾中更常出現。 在某些清况下，腎病在錯中毒性痛風中比在原發性痛風中 更辛見且更嚴重。在某些情況下，治療由使個體避免進一 步暴露於鉛'使用螯合劑移除鉛及控制急性痛風性關節炎 及高尿酸血症組成。在某些情況下，鉛中毒性痛風之特徵 在於其發作頻率比原發性痛風低。在某些情況下，鉛相關 性痛風出現在停經前女性中，其較少出現非鉛相關性痛 風。 ' 勒-奈二氏症候群 • 在某些情況下，勒-奈二氏症候群（LNS或奈氏症候群）在 十萬出生人群中約有一例患病。在某些情況下，lns由酶 人汽不' _鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGpRT)之遺傳性缺乏造 成。在某些情況下，LNS為X連鎖隱性疾病。在某些情況 下，LNS存在於新生男嬰中。在某些情況下，該病症導致 156901 .doc -87· 201211018 嚴重痛風'不良肌肉控制及中度智力遲鈍，其在出生後的 第一年中出現。在某些情況下，該病症亦導致在出生第二 年開始出現自殘行為（例如咬唇及手指、重擊頭部）。在某 些情況下’該病症亦在關節中導致痛風樣腫脹及嚴重腎問 題。在某些情況下，該病症導致神經學症狀，包括扮鬼 臉、非自主扭動及類似於亨庭頓氏病（Huntingt〇n,s disease)中所見的手臂及腿之重複運動。患有lNS2個體的 預後不良。在某些情況下，未經治療的患有LNSi個體的 預期壽命少於約5年。在某些情況下，經治療的患有LNS 之個體的預期壽命大於約40歲。 高尿酸血症及其他疾病 在某些情況下，高尿酸血症見於患有心血管疾病（CVD) 及/或腎病之個體中》在某些情況下，高尿酸血症見於出 現以下情況之個體中：高血壓前期、高血壓、近端鈉再吸 收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、腎病、肥胖症、高三酸 甘油酯血症、低高密度脂蛋白膽固醇、高胰島素血症、高 痩體素血症（hyperieptinemia)、低脂聯素血症 (hypoadiponectinemia)、周邊動脈、頸動脈及冠狀動脈 病、動脈粥樣硬化、充血性心臟衰竭、中風、腫瘤溶解症 候群、内皮功能障礙、氧化應激、腎素含量升高、内皮素 3量升咼及/或C反應性蛋白含量升高。在某些情況下，高 尿酸血症見於患有肥胖症（例如中心型肥胖）、高血壓、高 脂質血症及/或空腹血糖異常之個體中。在某些情況下， 高尿酸血症見於患有代謝症候群之個體中。在某些情況 156901.doc •88_ 201211018 下，痛風性關節炎指示急性心肌梗塞之風險增加。在一些 實施例中’向個體投與本文所述之化合物適用於降低與^ 高尿酸血症有關之疾病或病狀相關的臨床事件之可能性， 該疾病或病狀包括(但不限於）：高血壓前期 '高血壓近 端鈉再吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、腎病、肥胖 症、高三酸甘油醋血症、低高密度脂蛋白膽固醇、高胰島 素血症、高痩體素a症、低脂聯素血症、周邊動脈、頸動 脈及冠狀動脈病、動脈粥樣硬化、充血性心臟衰竭、中 風、腫瘤溶解症候群、内皮功能障礙、氧化應激、腎素含 量升问、内皮素含量升高及/或c-反應性蛋白含量升高。 一實施例提供治療或預防以個體的組織或器官尿酸含量 異常為特徵的病狀之方法，包含向該個體投與有效量之式 (I)化合物。另一實施例提供方法，其中病狀為痛風、復發 性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血 管疾病、冠心病、勒-奈二氏症候群、凱_賽二氏症候群、 腎病、腎結石、腎衰竭、M節發炎、關節炎、尿石症、鉛 中毒、副甲狀腺亢進症、牛皮癬、類肉瘤病、次黃嘌呤_ 鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HPRT)缺乏症或其組合。另—實施 例提供方法，其中病狀為痛風。 另一貫細•例提供進一步包含投與有效治療痛風之第二藥 劑的方法。另一實施例提供方法，其中第二藥劑為URAT 1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤去氫酶、黃嘌呤 氧化還原酶抑制劑或其組合。另一實施例提供方法，其中 第二藥劑為別嘌呤醇、非布索坦、FYX_〇51或其絚合。 156901.doc •89· 201211018 在一些實施例中，向罹患需要用利尿劑化合物治療之疾 病或病狀的個體投與本文所述之化合物。在一些實施例 中’向罹患需要用利尿劑化合物治療之疾病或病狀之個體 投與本文所述之化合物，其中該利尿劑造成尿酸鹽之腎滯 留。在一些實施例中’該疾病或病狀為充血性心臟衰竭或 原發性高血壓。 在一些實施例中’向個體投與本文所述之化合物適用於 改善運動性或改善生活品質。 在一些實施例中，向個體投與本文所述之化合物適用於 治療或減少癌症治療之副作用。 在一些實施例中，向個體投與本文所述之化合物適用於 降低順鉑之腎毒性。 套組 本文所述之化合物、組合物及方法提供用於治療諸如 本文所述之病症之套組。此等套組包含在容器中的本文 所述之化合物或組合物且視情況包含教示根據本文所述 之各種方法及方式使用套組之說明書。該等套組亦可包 ^資訊’諸如科學參考文獻、藥品說明材料、臨床試驗 及/或此等資訊之概述及其類似資訊，其指示或確定 σ物之活性及/或優點，及/或其描述適用於健康護理提 供者之給藥、&藥、副作用、藥物相互作用或其他資 訊°此類資訊可基於各種研究之結果，例如，使用涉及 :體内模型之實驗動物的研究及基於人類臨床試驗的研 本文所述之套組可提供、銷售及/或推廣至健康提供 15690丨.doc 201211018 者，包括醫師、護士、藥劑師、配方官員（f〇rmulary official)及其類似人員。在一些實施例中，套組亦可直接 銷售給消費者。 本文所述之化合物可用於診斷及用作研究試劑。舉例而 °本文所述之化合物單獨或與其他化合物組合可用作說 明在細胞及組織内表現的基因之表現模式的差示及/或組 合分析中之工具。作為一非限制性實例，將經一或多種化 合物處理之細胞或组織内之表現模式與未經化合物處理之 對照細胞或組織進行比較且分析所產生之模式的差示基因 表現畺，此係因為該等模式係關於例如所研究基因的疾病 相關性（disease association)、信號傳導路徑、細胞定位 (cellular localization)、表現量、大小、結構或功能。可在 影響表現模式之其他化合物存在或不存在下對受刺激或未 受刺激細胞進行此等分析。 除適用於人類治療外’本發明之化合物及調配物亦適 用於伴但動物 '外來動物及農畜，包括哺乳動物、齧齒 動物及其類似物的獸醫學治療。更佳動物包括馬、狗及 猫。 以下所提供之實例及製備進一步闌明並例示本發明之化 合物及製備該等化合物之方法。應瞭解，本發明之範疇不 以任何方式限於以下實例及製備之範疇。在以下實例中， 除非另有說明，否則具有單對掌性中心之分子以外消旋混 合物形式存在。除非另有說明，否則具有兩個或兩個以上 對掌性中心之彼等分子以非對映異構體之外消旋混合物形 156901.doc -91· 201211018 此項 式存在。單一對映異構體/非對映異構體可藉由熟習 技術者已知之方法獲得。 ' 實例 I.化學合成 實例1 :製備式（Ι-A)之化合物 式（Ι-A)之化合物可根據以下所示通用流程來製備. 流程I· A-a .
Pd(Ph3P)4 Na2C〇3aq_
流程I-A-b :
Pd(Ph3P)* Na^COsaq· NajS K2CO%
實例1A : 2-(3-(4-氰基苯基）°比咬-3-基硫基）_2-曱基丙酸
Pd(PhjP)4
CN 步驟A: 4-(3-氟吡啶-2-基）苯甲腈 將2-溴-3 -氟β比咬（1.05 g，6.0 mmol)、4-氰基苯基蝴酸 (0.882 g，6.0 mmol)、Pd(PPh3)4(0.138 g，0.12 mmol)及 -92· 156901.doc 201211018 碳酸鈉水溶液（2 Μ，6 mL)於二噁烷（6 mL)中之混合物脫 氣15分鐘。密封混合物，加熱至8 〇 維持12小時，用水 洗滌且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮且 藉由層析純化，得到4-(3-氟吡啶-2-基）苯甲腈（1.16 g， 89%) 〇 步驟B : 4-(3-巯基吡啶-2-基）苯曱腈 在微波照射下，將4-(3-氟吡啶-2-基）苯甲腈（〇」98 g， 1.0 mmol)、Na2S(0.39 g，5 mmol)、N-曱基嗎啉（0.5 mL) 及DMF(2 mL)之混合物加熱至160°C維持30分鐘。在反應 完成後’用水洗滌混合物且用乙酸乙酯萃取。有機層經 MgS〇4乾燥’濃縮且藉由層析純化，得到4_(3_疏基β比咬_2_ 基）苯甲腈（0.18 g，85%)。 步驟C : 2-(2-(4-氰基苯基比啶-3-基硫基）·2-甲基丙酸 乙酯 在室溫下攪拌4-(3-巯基吡啶-2-基）苯曱腈（0.18 g，0.85 mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯（0.195 g，1 mmol)及 K2CO3(0.138 g，1·〇 mmol)於 DMF(2 mL)中之混合物 2 小 時。在反應完成後，用水洗滌反應混合物且用乙酸乙酯萃 取。有機層經MgS04乾燥，濃縮且藉由層析純化，得到2-(2-(4-氰基苯基）<1比啶·3_基硫基）-2-甲基丙酸乙酯（0.137 g， 49%)。 步驟D : 2-(2-(4-氰基苯基比啶-3-基硫基）-2-甲基丙酸 在60°C下，攪拌2-(2-(4-氰基苯基比啶—3-基硫基）-2-甲基丙酸乙酯（0.137 g’ 0.42 mmol)、氫氧化納水溶液 156901.doc •93· 201211018 (1 Μ，1 mL)及曱醇（2 mL)之混合物12小時。濃縮反應混 合物以移除甲醇，酸化且過濾，得到呈白色粉末狀之2_ (2-(4-氱基苯基）吡啶-3-基硫基）-2-曱基丙酸（〇」2l g， 96%) °
!H NMR (400 MHz, DMSO-^6, 25〇C ) 12.72 (bs, COOH), 8.71 ((d, 7=3.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=6A Hz, lH), 7.93 (d, 7=8.4 Hz, 2H), Ί .11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.04 (dd, /=6.4, 3.2 Hz，1H)，1，22 (s，6H)。 m/z (M+l) 298.99 實例1B-1V 根據實例1A中所述之程序製備下表中之化合物。 實例 結構 1B Y^s^OH ό。 1C γ^8^τ〇Η 孓。 ID Q"s^oh φ ° Et 1E ν^Ά0Η 60° 一· IF 1G Ν^Ά〇Η 1H n9W〇H ,6 15690 丨.doc -94- 201211018 11 ά。 1J ^-Λ5^〇η ό。 Ν IK •<yN OMe 1L Ν'λ·^γΟΗ ίΛ 0 N^N 1M N^s^Y〇H ΝγΝ OMe IN ^s\0H Λ 0 Ν·Ν、 10 0-s^Y〇H 00。 IP C^s^Y0H 66。
IQ N'^s^Y〇H 66。 1R IS ^s^OH Φ6。 CN IT Ν'λ^ΟΗ φό。 CN 1U 0-s^Y〇H φό。 CN IV NP"s^rOH φό。 CN 1W 實例2 :製備式（Ι-B)之化合物 式（I-B)之化合物可根據以下所示通用流程來製備： 流程I - B - a .
NaS Na2C〇3 DMF DMF N、130&咖、時 60°C/1 小時 a
SH
Br R\ Rb Sr O ^〇Et
PdfdppOCIj, NazCOs THF,乙腈 150^0/30 分鐘 微波 OEt ~
'* R〆 B(OH)2 ,
MeOH 〆、、NaOH (2M,aqJ R· 至溫/2小時pa ^、乂严—V^r0·矿
156901.doc -95- 201211018 流程I-B-b :
流程I - B - c ·
Pd(Ph9P)4 K2CO3 N32〇〇33q.
實例2A : 2-(3-(4-氰基苯基）》比啶-4-基硫基）-2-曱基丙酸
NaS DMF Na2C〇3 Pd(dpp〇Cl2, Na2C〇3 THF.乙賸 150*030 分鐘
MeOH
CN
、sV
NaOH ^M,aq) 室溫/2小時 lEt — 步驟D 步驟A : 3-溴吡啶-4-硫醇 在130°C下，攪拌3-溴-4-氣吡啶（10.0 g，52 mmol)及硫 化納（12.2 g，156 mmol)於DMF( 100 mL)中之混合物2小 時。在冰水浴中冷卻反應物的同時，在劇烈攪拌下逐滴添 加HC1水溶液（6 N，45 mL)。在水浴（80°C)上使用旋轉蒸發 濃縮所得黃色糊狀物至乾燥。用甲醇（4x50 mL)萃取所得 黃色固體，且濃縮合併之萃取物，得到黃色固體（9.5 g， 96%) ° 步驟B : 2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-曱基丙酸乙酯 156901.doc -96- 201211018 在60°C下，授拌3-溴。比淀-4-硫醇（步驟A，4.75 g，25 mmol)、2-溴異丁 酸乙酯（9.75 g，50 mmol)及碳酸鈉（7.95 g ’ 75 mmol)於DMF(50 mL)中之混合物1小時。反應混合 物在水（100 mL)與乙酸乙酯（100 mL)之間分配。用水 (2x100 mL)及飽和氯化鈉（1〇〇 mL)洗滌有機層。用乙酸乙 酯（2χ 1 OOmL)反萃取水性洗滌液。合併之有機層經硫酸鈉 乾燥，濃縮且藉由正相層析（含0-25%乙酸乙酯之己烷之梯 度）純化’得到呈淺黃色油狀之2-(3-溴。比。定_4-基硫基）-2-甲基丙酸乙醋（6.6 g，88%)。 步驟C : 2-(3-(4-氰基苯基）。比咬-4-基硫基）-2·甲基丙酸乙酯 向 4-氰基苯基蝴酸（49 mg’ 0.33 mmol)及 Pd(dppf)Cl2 (9 mg，5°/〇mol)之混合物中添加新純化之2_(3_溴吡啶_4·基 硫基）-2-曱基丙酸乙酯（步驟Β，67 mg，0.22 mmol)於 THF(1 mL)、乙腈（0.5 mL)及碳酸鈉（1 Μ水溶液，0.5 mL) 中之溶液。藉由氮氣鼓泡1分鐘使所得混合物脫氣，且隨 後在微波照射下加熱至150°C維持30分鐘。將混合物裝載 至5吕18(：0裝載濾筒上’且在12§18(：〇管柱上用含〇_ 100°/。乙酸乙酯之己烷之梯度溶離’得到2_(3_(4_氰基苯基） 0比咬-4-基硫基）-；2-曱基丙酸乙酯（〇 049 g，70%)。 步驟D : 2-(3-(4-氰基苯基）》比啶·4_基硫基）_2_曱基丙酸 向2-(3-(4-氰基苯基）-比啶·4_基硫基）_2_曱基丙酸乙酯（步 驟C ’ 49 mg，0.15 mmol)中添加甲醇（〇 8 mL)及氫氧化鈉 (2 Μ水溶液，0.8 mL)。在環境溫度下攪拌所得混合物2小 時《藉由旋轉蒸發縮減體積（約〇.8 mL)。向殘餘物中添加 156901.doc •97· 201211018 HC1(0 N水溶液），搜拌直至pH值達到6，導致形成白色沈 殿物，藉由過濾分離該沈澱物。用水（6x1 mL)洗滌固體， 風乾1小時且在真空下乾燥（p2〇5)隔夜，得到白色粉末（28 mg，64%)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.46 (s, 6 Η) 7.44 (d, 7=5.39 Hz, 1 H) 7.60-7.70 (m, 2 H) 7.98 (d, 7=8.29 Hz, 2 H) 8.44 (s, 1 H) 8.56 (d, J=5.18 Hz, 1 H) 13.14 (br. s., 1 H)。 MS (m/z), M+l，299。
實例 2B-2JJJ 根據實例2A中所述之程序製備下表中之化合物。 實例 結構 *H NMR δ ppm (400 MHz, DMSO-rf6) MS (m/z) M+l 2B VVyoh οφ。 CN *Η NMR (400 MHz, DMSO-成， 25〇C) 8.77 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (d,y=7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.80 (m, 3H), 7.61 (d, J=12 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H)。 321.07 2C 0-s^v〇H 4。 CN NMR (400 MHz, DMSO-J6, 25〇C) 13.22 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H)S 8.34-8.39 (m, 2H), 8.02 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.60 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。 349.14 2D Cls^OH φ 0. o=s=o HN._ V 0.37 - 0.49 (m, 2 H) 0.49 - 0.60 (m, 2 H) 1.50 (s, 6 H) 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 7.50 (d, 7=5.39 Hz, 1 H) 7.68 (d, •7=8.09 Hz, 2 H) 7.93 (d，</=8.29 Hz， 2 H) 8.08 (br. s·，1 H) 8.51 (s，1 H) 8.60 (d，《7=5.39 Hz，1 H) 393 15690I.doc •98· 201211018 2E 合。。 1.58 (s, 6 H) 4.32 (s, 3 H) 6.82 -6.87 (m, 1 H) 6.89 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 1 H) 7.38 - 7.41 (m, 1 H) 7.41 - 7.42 (m, 1 H) 7.54 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.31 (d, 7=5.39 Hz, 1 H) 318 2F 私。Η 1.46 (s, 6 H) 7.51 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 7.66 - 7.77 (m, 1 H) 7.87 (ddd, J=8.34, 6.89, 1.55 Hz, 1 H) 8.11 (t, /=8.60 Hz, 2 H) 8.46 (d, /=2.07 Hz, 1 H) 8.55 - 8.65 (m, 2 H) 8.94 (d, /=2.28 Hz, 1 H) 13.16 (s, 1 H) 325 2G 1.56 (s, 6 H) 7.21 (dd，/=8.81, 2.38 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.40, 1.76 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.85 (t, /=8.29 Hz, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 8.38 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 313 2H 0Qq 1.40 (d, J=8.50 Hz, 6 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.58 (d, J-5.39 Hz, 1 H) 7.72 (d, >7.88 Hz, 1 H) 7.88 (dd, /=8.50, 7.26 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.58 (d, /=5.39 Hz, 1 H) 8.97 (dd, J=4.15, 1.66 Hz, 1 H) 325 21 OsV 夂。 1.58 (s, 6 H) 4.29 - 4.35 (m, 3 H) 6.81 - 6.87 (m, 1 H) 6.89 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 6.91 - 6.97 (m, 1 H) 7.54 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.31 (d, J=5.39Hz, 1 H) 332 2J 〇φ。 CN !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, 25〇C) 13.30 (bs, 1H), 8.74 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.37 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.60 (d, /=7.6, Hz, 1H)，7.45 (d, J=6.0 Hz, 1H)， 2.78-2.92 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 1.92-2.04 (m, 2H)。 360.93 2K N^sV Φ ° Et 1.31 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.57 (s, 6 H) 2.74 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 7.28 -7.36 (m, 4 H) 7.57 (d, J=5.18 Hz, 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 8.34 (d, /=4.35 Hz, 1 H) 301 156901.doc •99- 201211018 2L 66。 1.44 - 1.56 (m, 6 H) 7.35 - 7.39 (m, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 2 H) 7.79 - 7.86 (m, 1 H) 8.25 (d, J=7.05 Hz, 2 H) 8.42 (d, J=6.01 Hz, 1 H) 8.45 - 8.50 (m, 1 H) 9.35 (s, 1 H) 325 2M ά。 1.58 (s, 6 H) 7.58 (dd, J=7.57, 5.08 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=5.60 Hz, 1 H) 7.98 (dt, J=7M, 1.87 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.36 (d, /=5.39 Hz, 1 H) 8.56 - 8.65 (m, 2 H) 275 2N cf3 1.58 (s, 6 H) 7.60 - 7.70 (m, 3 H) 7.79 (d，《7=8.09 Hz，2 H) 8.22 (s，1 H) 8.35 (d, ./=5.60 Hz, 6 H) 342 20 Clsj<^〇h 6 〇 Cl 1.42 (s, 6 H) 7.42 (d, J=8.50 Hz, 2 H) 7.54 (d, 7=8.50 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.31 (d，J=5.39 Hz，1 H) 308 2P Ν^8^9〇Η Cl 1.57 (s, 6 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.60 (d, J=539 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.37 (d, 7=5.39 Hz, 1 H) 308 2Q n^s^Voh SMe 1.57 (s, 6 H) 2.56 (s, 3 H) 7.30 -7.40 (m, 4 H) 7.59 (d, ^=5.60 Hz, 1 H) 8.24 (s，1 H) 8.33 (d，J=5.39 Hz， 1H) 320 2R N^s^oh 1.56 (s，6 H) 7.35 - 7.44 (m，2 H) 7.44 - 7.52 (m, 3 H) 7.56 (d, ./=5.60 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.39 (d, /=5.60 Hz, 1 H) 274 2S ν^5^〇Η 夂。 Cl 1.58 (s, 6 H) 7.37 (dd, J=8.29, 2.07 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 3 H) 8.27 (s, 1 H) 8.38 (d,/=5.60 Hz, 1 H) 342 156901.doc 100· 201211018 2Τ 0-s-^Y〇H φ ° OMe 1.56 (s, 6 H) 4.00 (s, 3 H) 6.93 (dd, J=8.50, 0.62 Hz, 1 H) 7.58 (d, 7=5.18 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.71, 2.49 Hz, 1 H) 8.13 - 8.19 (m, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.43 (d, J=5.60 Hz, 1 H) 305 2U H〇^s\oh όό。 1.51 (d, J=8.71 Hz, 6 H) 7.48 (d, /=7.67 Hz, 1 H) 7.68 (d, 7=5.60 Hz, 1 H) 7.78 - 7.83 (m, 2 H) 8.22 - 8.30 (m, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.57 (d，/=5.39 Hz, 1 H) 9.38 (s, 1 H) 325 2V N^s^Y〇h OMe 1.57 (s, 6 H) 3.94 - 4.00 (m, 3 H) 7.20 (dd, J=9.02, 2.59 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.40, 1.76 Hz, 1 H) 7.65 (d, /=5.60 Hz, 1 H) 7.78 - 7.91 (m, 3 H) 8.28 (s, 1 H) 8.32 (d, J=5.60 Hz, 1H) 354 2W 夂。 F 1.59 (s, 6 H) 7.24 (ddd, /=6.27, 4.20, 1.97 Hz, 1 H) 7.32 - 7.46 (m, 2 H) 7.62 (d, J=5.60 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.32 (d, >7=5.18 Hz, 1 H) 310 2X Ν^Ά〇η φό。 F 1.46 - 1.57 (m, 6 H) 7.31 (dd, 7=10.37, 7.88 Hz, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 7.49 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 -7.68 (m, 1 H) 7.74 (d, /=5.60 Hz, 1 H) 8.14 - 8.25 (m, 2 H) 8.43 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 342 2Y OEt 1.51 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 1.56 (s, 6 H) 4.22 (q, J=6.98 Hz, 2 H) 7.21 (dd, J=8.81, 2.38 Hz, 1 H) 7.31 (d, •7=2.49 Hz, 1 H) 7.48 (dd，/=8.40, 1.76 Hz, 1 H) 7.60 (d, 7=5.39 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.85 (t, /=8.29 Hz, 2 H) 8.34 - 8.42 (m, 2 H) 368 2Z 1.58 (s, 6 H) 7.52 - 7.61 (m, 3 H) 7.68 (d, J=5.60 Hz, 1 H) 7.88 - 7.99 (m, 4 H) 8.27 (s, 1 H) 8.32 (d, /=5.60 Hz, 1 H) 324 156901.doc -101 - 201211018 2AA Br 1.51 (d, J=15.76 Hz, 6 H) 7.30 (d, J=7A6 Hz, 1 H) 7.40 (d, 7=8.29 Hz, 1 H) 7.54 (td, J=7.62, 1.14 Hz, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 2 H) 7.94 (d, J=7.67 Hz，1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.35 (d， /=8.50 Hz, 1 H) 8.50 (d, /=5.60 Hz, 1H) 402,404 2BB 0-s^Y〇H φό。 1.50 (d, J=17.41 Hz, 6 H) 2.78 (s, 3 H) 7.27 (d, /=7.26 Hz, 1 H) 7.32 -7.40 (m, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.58 (t, /=7.15 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=5.60 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.45 (d, J=5.60 Hz, 1 H) 338 2CC Ν^5^ν〇Η 0—=0 νη2 1.57 (s, 6 H) 7.57 - 7.67 (m, 3 H) 7.97 - 8.06 (m, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 8.39(d,J=5.39Hz, 1 H) 353 2DD Y^s^Y〇h 00。 1.41 - 1.52 (m, 6 H) 7.30 - 7.46 (m, 3 H) 7.45 - 7.60 (m, 2 H) 7.70 (d, J=5.60 Hz, 1 H) 7.95 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.40 (d, J=5.60 Hz，1 H) 324 2EE N(XsJ<^〇h 在： Cl 1.69 (s, 6 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 2 H) 7.91 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.59 (d, «7=6.22 Hz, 1 H) 376 2FF οφ。 CN *H NMR (400 MHz, OMSO-d6, 25〇C) 8.81 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.20 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.85-7.98 (m, 2H), 7.79 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 1H)，7.67 (d，《7=7.2, Hz，1H)，7.48 (d，《7=7.2 Hz，1H)。 356.88 2GG F 1.48 (s, 6 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.39 (d, J=5.18 Hz, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 2 H) 8.38 (s, 1 H) 8.50 (d, •7=5.39 Hz，1 H) 292 156901.doc -102- 201211018 2HH 0-s^Y〇H ψ。 OMe 1.49 (s, 6 H) 3.18 (s, 3 H) 7.57 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.64 (d, J=5.60 Hz, 1 H) 8.72 (s, 2 H) 306 211 V^sV 1.37 (d，*7=4.98 Hz，6 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.59 (ddd, ^=8.29, 6.95, 1.14 Hz, 1 H) 7.82 (ddd, J=8.34, 6.89, 1.35 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=7M Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.48 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 9.00 (d, J=4.35 Hz, 1 H) 325 2JJ N^sV ό ° ΌΗ 1.49 (s, 6 H) 4.59 (s, 2 H) 7.33 -7.37 (m, 2 H) 7.38 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 8.47 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 304 2KK O-S^OH o人 nh2 1.54 (s, 6 H) 7.48 - 7.57 (m, 4 H) 8.02 (d, /=8.29 Hz, 2 H) 8.18 (br. s., 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.62 (d, J=5.60 Hz, 1 H) 317 2LL Φ ° 1.47 (s, 6 H) 7.50 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 7.55 (d, /=7.88 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=6.43 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.54 -8.61 (m, 2 H) 289 2MM N^v 1.59 (s, 6 H) 3.97 (s, 3 H) 7.72 (d, J=6.01 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=1.66 Hz, 1 H) 8.43 (d, ./=1.66 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=2.70 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 8.77 (d，/=6.01 Hz，1 H) 305 2NN N^sV ίτ。 CN 1.51 (d, /=4.98 Hz, 6 H) 2.10 (s, 3 H) 7.35 (d, J=7M Hz, 1 H) 7.43 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 7.78 (d, /=7.88 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 313 200 私。H φ 0 1.43 (s, 6 H) 2.97 (s, 6 H) 6.80 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.62 (d, 7=5.18 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.25 (d, /=5.39 Hz, 1 H) 317 156901.doc -103- 201211018 2PP δ ° 1.47 (s, 6 H) 7.43 - 7.50 (m, 3 H) 8.45 (s, 1 H) 8.57 (d, /=5.39 Hz, 1 H) 8.70 (d, 7=5.80 Hz, 2 H) 275 2RR ClsJ^OH V 0 ΧΝ 1.48 (s, 6 H) 4.15 (s, 2 H) 7.40 (d, J=S39 Hz, 1 H) 7.42 - 7.45 (m, 2 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 8.49 (d，《7=5.39 Hz，1 H) 313 2SS ClsJ^OH φ 〇 ^conh2 1.50 (s, 6 H) 2.57 (s, 2 H) 6.98 (br. s., 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 5 H) 7.59 (br. s., 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.47 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 331 2TT ά。 1.56 (s, 6 H) 7.61 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 8.46 (d, /=5.18 Hz, 1 H) 299 2UU 私〇Η φ 〇 Br 1.47 (s, 6 H) 7.37 (d, J=8.50 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 7.70 (d, /=8.50 Hz, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 8.49 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 352 2VV Clg^OH COOH 1.49 (s, 6 H) 7.31 (dd, 7=7.88, 1.45 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.43 (d, /=5.39 Hz, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.87 (br. s., 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.54 (d, /=5.39 Hz, 1 H) 335 2WW N^sV φτ。 conh2 1.51 (d, /=5.80 Hz, 6 H) 2.10 (s, 3 H) 7.20 (d, 7=7.88 Hz, 1 H) 7.39 (d, /=5.18 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.77 (dd, J=7.88, 1.24 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 8.05 (s, 5 H) 8.25 (br. s., 1 H) 8.51 (br· s·，1 H) 331 2XX CLs^oh φ 0 ΟΜθ 1.47 (s，6 H) 7.05 (d，J=8.71 Hz，2 H) 7_33 (d，《7=8.71 Hz，2 H) 7.40 j；d， J=5.39 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.42 (d, 7=5.39 Hz, 1 H) 304 2YY ClgJ^OH φ 〇 nh2 1.43 (s, 6 H) 5.30 (br. s., 2 H) 6.63 (d, J=8.50 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.67 (d，*7=5.39 Hz，1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.19 (d, /=5.39 Hz, 6 H) 289 156901.doc •104- 201211018 2ZZ Y^s\0H CN 1.49 (s, 6 H) 3.99 (s, 3 H) 7.16 (dd, /=7.88, 1.45 Hz, 1 H) 7.30 (d, /=1.04 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.56 (d,/=5.39 Hz, 1 H) 329 2AAA 〒Λ〇η Φ 〇 OH 1.49 (s, 6 H) 6.87 (d, J-8.50 Hz, 2 H) 7.21 (d, /=8.50 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.42 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 9.70 (s, 1 H) 13.14 (br.s., 1 H) 290 2BBB 私OH CN 1.45 (s, 6 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H) 7.69 (dd, /=10.26, 1.14 Hz, 1 H) 8.06 (t, /=7.46 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H)8.56(d, J=5.18Hz, 1 H) 317 2CCC Φ 〇 1.48 (s, 6 H) 2.39 (s, 3 H) 7.25 -7.33 (m, 4 H) 7.36 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.46 (d, /=5.39 Hz, 1H) 288 2DDD V^s^Y0H Φ 〇 NHCOMe 1.43 (s, 6 H) 2.10 (s, 3 H) 7.31 (d, /=8.50 Hz, 2 H) 7.68 (d，*7=8.71 Hz, 3 H) 8.19 (s, 1 H) 8.29 (d, 7=5.39 Hz, 1 H) 10.22 (s, 1 H) 331 2EEE CLs^oh Φ。 S02Me 1.44 (s, 6 H) 3.33 (s, 3 H) 7.69 (d, /-8.50 Hz, 2 H) 7.73 (d, /=5.39 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 8.40 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 352 2FFF CN 1.46 (s, 6 H) 7.47 (d, J=5.18 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=7.98, 1.55 Hz, 1 H) 7.87 (d，J=1.45 Hz，1 H) 8.11 (d, /=8.09 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.59 (d，J=5.18Hz, 1 H) 333 2GGG CLs^oh i5。 SH 1.48 (s, 6 H) 7.21 - 7.26 (m, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.76 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.28 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 306 2HHH N^s\〇h COOH 1.43 (s, 6 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.75 - 7.81 (m, 1 H) 7.88 (dd, /=7.88, 1.24 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.57(d,J=5.18Hz, 1 H) 336 156901.doc -105- 201211018 2III 冷、。H CN 1.42 (s, 6 H) 7.58 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 7.64 (t, 7=7.57 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=7M, 1.24 Hz, 1 H) 8.00 -8.07 (m, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.57 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 317 2JJJ N^s\oh conh2 1.44 (s, 6 H) 7.44 - 7.53 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.75 - 7.86 (m, 2 H) 8.18 (br. s., 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.58 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 335 實例3:製備式（Ι-C)之化合物 式（Ι-C)之化合物可根據以下所示通用流程來製備： 流程Ι-C :
Pd^ppOCb，NajCOa T>HF.乙腈 150*0/30 分錢 (T% 微波
NaaS.OMF 13CTC/30 分鐘 R〆
SH
Ο
Na^CO» DMF 60*01小時
實例3A : 2-(4-(4-氰基苯基）。比啶-3-基硫基）-2-甲基丙酸
Pd(dppf)Cl2. Na2C03 THF,乙腈 Na2S 15CTC/30 公錢
CN
N32CO3 DMF DMF 130.C/30 分錢 步驟B
ΜβΟΗ NaOH (2M,aq)
CN CN 步驟A : 4-(3-氟吼啶-4-基）苯甲腈 稱取4-氰基苯基酬酸（1.77 g，12 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (400 mg，5°/〇mol)置於20 mL微波反應瓶中。添加4-氣-3-乳 °比 17定（1.31 g，10 mmol)於THF(6 mL)、乙猜（6 mL)及碳 酸鈉水溶液（2 Μ，0.8 mL)中之溶液。藉由N2鼓泡1分鐘使 所得懸浮液脫氣。接著在微波照射下將混合物加熱至 156901.doc -106- 201211018 150°c維持30分鐘。將混合物裝載至5 g ISC〇裝載濾筒 上’且在40 g ISC〇管柱上用含〇 8〇%乙酸乙酯之之己烷之 梯度溶離’得到呈白色粉末狀之2-(4-(4-氰基苯基）吼啶-3-基硫基）_2_甲基丙酸乙酯（1.08 g，54%)。 步驟B : 4-(3-巯基吡啶_4_基）苯曱腈 在130C下，攪拌4-(3-氟吡啶-4-基）苯甲腈（1.08 g，5.4 mmo1)及硫化鈉（〇·84 g，10.8 mmol)於 DMF(20 mL)中之混 合物0.5小時。在冰水浴中冷卻反應物之同時，在劇烈攪 拌下逐滴添加HC1水溶液（6 N，2.5 mL)。在水浴（8〇。〇上 使用旋轉蒸發濃縮所得黃色糊狀物至乾燥。用曱醇（4x2〇 mL)萃取所得黃色固體。濃縮合併之萃取物至乾燥，得到 黃色固體（1.1 g，96%)。 步称C : 2-(4-(4-氰基苯基比咬-3-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯 在60°C下，攪拌4-(3-巯基吡啶-4-基）苯甲腈（1.1 g，5.2 mmol)、2-溴異丁 酸乙酯（2·〇 g，10.4 mmol)及碳酸納（1.6 g，15.5 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物1小時。反應混合 物在水（20 mL)與乙酸乙酯（20 mL)之間分配。用水（2x20 mL)及飽和氯化鈉溶液（20 mL)洗滌有機層。用乙酸乙酯 (2x20 mL)反萃取水性洗滌液。合併之有機萃取物經硫酸 鈉乾燥，濃縮且藉由正相層析使用含0-25%乙酸乙酯之己 烷之梯度純化，得到呈淺黃色油狀之2-(3-溴吡啶-4-基硫 基）-2-甲基丙酸乙酯（0.25 g，15%)。 步驟D : 2-(4-(4-氰基苯基）η比啶-3-基硫基）-2-甲基丙酸 將曱醇（1 mL)及氫氧化鈉水溶液（2 Μ，1 mL)添加至 156901.doc -107- 201211018 2-(4-(4·氛基苯基）°比。定·3_基硫基）-2-甲基丙酸乙S旨（0.25 g 〇·77 mmo1)中且在環境溫度下攪拌2小時。藉由旋轉 蒸發縮減體積（約1 mL)，且在攪拌下用水溶液（6 N) 處理所得殘餘物至pH 6,導致形成白色沈澱物，藉由過 濾分離該沈殿物。用水（6xl mL)洗滌固體，風乾丨小時 且經Ρζ〇5真空乾燥隔夜，得到白色粉末（〇 〇72 mg， 32%) 〇 !H NMR (400 MHz, DMSO-£5?6) δ ppm 1.17 (s, 6 H) 7.50 (d, /=4.98 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.97 (d, 7=8.29 Hz, 2 H) 8.69 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 12.65 (br, 1 H)。 MS (m/z)，M+l，299。
實例3B-3Z 根據實例3 A中所述之程序製備下表中之化合物° 3D φ ° Et 3E 00。
156901.doc • 108· 201211018 3F ξ。 3G ^s\0H 3H ό。 31 ό。 3J 3K tf^s^Y〇H φ ° OMe 3L Ν^Ν 3M ^s^y〇h ΝγΝ OMe 30 όό。
3Ρ 0-s^OH ξ〇 3Q 0-δ-1γΟΗ do。 3R O'S^Y08 TO。 3S 0-3^°» &。 3Τ P-s\0H fc。 3U ός，。 3V ^s\0H 03。 3W .N. Y^s-y〇h φο。 CN 3Χ C^sV φό; CN 156901.doc • 109- 201211018
實例4:製備式（Ι-D)之化合物 式（Ι-D)之化合物可根據以下所示通用流程製備： 流程I-D-a · 9
Pd(dpp〇Cl2 乙酸鉀
流程I - D - b ·
流程I - D - c ·
156901.doc -110· 201211018 實例4A : 2-(3-(4-氰基萘-1-基）吡啶-2-基硫基）-2-甲基丙酸
DMF 125*0 隔夜 一— 步驟A 〇φ
Pd(dppf)CI2 乙酸鉀 OMSO 80·0/5 小 〇：ΒΛ 步驟Ε Ν32〇〇3
NajCO^aq. 二噁烷丨| 80Ό5小時"
Br DMF 微波 _ 13〇,金 —小時步驟々Ύ νΎ 步驟D ό
_____i (1M, sq) χ^〇θ宜溫/5小時 〇步驟F 〇
步驟A· 4->臭-1-蔡曱猜 將 1，4-二溴萘（24.06 g，84 mmol)及氰化銅（6.02 g，67 mmol)於DMF(85 mL)中之混合物加熱至125°C隔夜。部分 濃縮混合物以移除DMF，且用氫氧化銨水溶液洗滌所得殘 餘物並用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層且藉由層析純化，得 到 4-溴-1-萘甲腈（5.13 g，26%)。 步驟B : 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-1-萘曱腈 將4-溴-1-萘曱腈（4.58 g，19.7 mmol)、雙（頻哪醇）二硼 (5.00 g，19.7 mmol)、Pd(dppf)Cl2(〇.49 g，0.6 mmol)及乙 酸卸（5.78 g，59.1 mmol)於DMSO中之混合物加熱至80°C 維持5小時。用1 M HC1水溶液洗滌反應混合物，用乙酸乙 酯萃取且藉由層析純化，得到4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二 氧硼咪-2-基）-1-萘甲腈（2.00 g，36%)。 步驟C : 3-溴吡啶-2-硫醇 在微波照射下，在130°C下加熱3-溴-2-氣吡啶（0.769 g， 4 mmol)及硫化鈉（0.336 g，6 mmol)於 DMF(3 mL)中之混合 物0.5小時。添加水（50 mL)及乙酸乙酯（20 mL)且分離各 156901.doc -111- 201211018 層》使水層酸化至pH ό，導致形成沈澱物，藉由過濾分離 該沈澱物且在真空下乾燥’得到呈黃色固體狀之產物（〇 42 g，55%) 〇 步驟D : 2·(3-溴吡啶基硫基）_2·曱基丙酸乙酯 將3-溴吡啶-2-硫醇（189 mg，1 mm〇i)、2-溴異丁酸乙酯 (390 mg’ 2 mmol)及碳酸鈉（159 mg，1.5 mmol)於 DMF(2 mL)中之混合物加熱至7〇ec維持1小時。用1 μ HC1水溶液 中和反應混合物且用乙酸乙酯萃取。有機層經Mg2S〇4乾 燥，濃縮且藉由層析純化，得到2_(3_溴吡啶_2•基硫基）_2· 甲基丙酸乙醋（0.271 g，89%)。 步驟E : 2-(3-(4-氰基萘·ι_基）吼啶_2_基硫基）_2·甲基丙 酸乙酯 將2-(3-溴。比啶_2-基硫基）-2-甲基丙酸乙酯（271 mg，0.89 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼咪-2-基）-1-萘甲腈 (248 mg，0·89 mmol)、肆三苯基膦鈀（51 mg，0.044 mmol) 及石厌酸鈉水溶液（2 Μ，1.5 mL ’ 3 mmol)於二》惡烧（3 mL)中 之混合物脫氣且加熱至80。〇維持5小時。用水洗滌混合物 且用乙酸乙酯萃取。有機層用Mg2S〇4乾燥，濃縮且藉由 層析純化，得到2-(3-(4-氰基萘-1-基）吡啶-2-基硫基）-2-甲 基丙酸乙酯（0_121 g，36%)。 步驟F : 2-(3-(4-氰基萘-1-基）《»比啶-2-基硫基）_2_甲基丙酸 在室溫下，攪拌含2-(3-(4-氰基萘-1-基）吼啶·2_基硫基）· 2-曱基丙酸乙酯（121 mg，0.32 mmol)的氫氧化鈉水溶液 (1 Μ，2 mL)及曱醇（5 mL)之混合物5小時。部分移除曱醇 156901.doc •112. 201211018 且使所得殘餘物酸化，導致產物2-(3-(4-氰基萘-1-基）吡 啶-2-基硫基）-2-甲基丙酸沈澱。藉由過濾分離固體產物且 在真空下乾燥（0.065 g，〇_ 187 mmol，60%)。 lH NMR(400 MHz, DMSO-d5) δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=4.8, 7.6 Hz, 1H),1.49 (s, 6H)。MS (m/z)，M+l, 349.08。 實例4B、4C 根據實例4 A中所述之程序製備下表中之化合物。 實例 結構 !Η NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm MS (m/z), M+l 4B C^s^0H φο。 CN 8.64 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, /=7.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, 7=7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 3.74 (d, 7=14.4 Hz, 1Η),3·66 (d, «7=14.4 Hz, 1H) 321.07 4C αν φο。 CN 12.80 (s, 1H), 8.54 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, 7=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, 7=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, /=7.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, 7=4.8, 7.6 Hz, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.05-2-15 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H) 360.93
實例4D-4Z 根據實例4 A中所述之程序製備下表中之化合物。 156901.doc -113- 201211018
實例 結構 4D 4Ε C^sV 夂。 Cl 4F Et 4G όό。 4Η ^s^Y〇H 41 αν. ψό。 4J ό。 4K C^sV ό °. 4L 4M C^sV φ ° OMe 4N ^β^γ〇Η Ν^Ν 114- 156901.doc 201211018 40 ^s^OH ΝγΝ OMe 4Q ώ。 4R 4。 4S Q^sV 66。 4T C^s^0H 4U Ρ^8^γ〇Η 66。
4V 00。 H 4W 0^5^γΟΗ 00。 4X i?sV &。 H 4Y C^sV φό。 CN 4Z αν φό。 CN 實例5:製備式（I-E)之化合物 式（Ι-E)之化合物可根據以下所示通用流程來製備： 流程I - E - a .
Pd(Ph3P>4 Ν32〇03
156901.doc -115- 201211018 流程I-E-b :
Na^COs DMP Pd(Ph3P)4 二噁烷
實例5A : 2-(3-(4-氰基萘-1-基）。比嗪_2-基硫基）乙酸
步驟A : 4-(3·氣》比嗓-2-基）-1-萘曱腈 將2,3-二氣吡嗪（2.98 1^，2 111111〇1)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-·一氧棚味-2-基）-1 -蔡曱猜（〇·55 8 g，2 mmol)、肆三苯 基膦鈀（0.069 g ’ 0.06 mmol)及碳酸鈉水溶液（2 Μ，3 mL， 6 mmol)於二噁烷（7 mL)中之混合物加熱至80°c維持12小 時。冷卻反應混合物至室溫’用水洗務，用乙酸乙酯萃取 且藉由層析純化’得到4-(3-氣吡嗪-2-基）-1-萘甲腈（0.36 g » 68%) » 步称B : 2-(3-(4-氰基萘-1-基）〇比。秦_2_基硫基）乙酸甲酉旨 在微波照射下’將4-(3-氣°比嗪-2-基）·1-萘甲腈（0.16 g， 0.6 mmol)、酼基乙酸曱酯（0.127 g，1.2 mmol)及碳酸鈉 (0.082 g，0.78 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物加熱至 156901.doc •116· 201211018 13 0 °C維持1小時。用水洗蘇混合物’用乙睃乙醋萃取且藉 由層析純化，得到2-(3-(4-氰基萘-1-基）n比嗓_2_基硫基）乙 酸曱酯（0.127 g，63%)。 步驟C : 2-(3-(4-氰基萘-1-基户比嗪-2-基硫基）乙酸 在室溫下，授拌2-(3-(4-氛基萘-1-基）。比嗓·2_基硫基） 乙酸曱酯（0.125 g，0.37 mmol)、氫氧化鈉水溶液。Μ， 0.5 mL)及甲酵（1 mL)之混合物12小時。移除甲醇且用水 洗務混合物並用乙酸乙酯萃取。機層經MgSCU乾燥有且 濃縮至乾燥。固體殘餘物自乙酸乙酯及己烷再結晶，得 到2-(3-(4-氰基萘-1-基）°比嗪-2-基硫基）乙酸（〇·ι〇2 &， 〇 86%) ° 'H NMR (400 MHz, DMSO-^6, 25〇C ) 12.60 (bs, OH), 8 7〇 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J=7 6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.6, 7.6 Hz 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, 7=7.6, 7.6 Hz, 1H) 7.56 (d，*7=8.4 Hz，1H), 3.95 (s，2H)。 MS (m/z)，M+l = 322.08。
實例5B-5Z 根據實例5 A中所述之程序製備下表中之化合物。 156901.doc -117- 201211018 實例 結構 5A ό ° 5B Ν0-3^γΟΗ CI 5C N^s^Y〇H Et 5D 0-s-*Y〇H dcN>。 5E C^s^Y0H 65。 5F Sv 5G 0-s^Y〇H φό。 5H nO-sJ^oh δτ 51 C^s-^Y〇H ό ° 5J ά。 5K O^S^〇H ό。 Ν 5L ό〇。 156901.doc 118 201211018
實例6 :製備式（Ι-F)之化合物 式（I-F)之化合物可根據以下所示通用流程製備： 流程I - F -狂·
NazCOs Pd(Ph3P)4 DMF 他2〇〇3曰(|.
156901.doc .119- 201211018 流程I-F-b :
DMF
Pd(Ph3P)4 Na2C〇3aq.
130*030 分鐘 微波 實例6A : 2-(5-(4-氰基萘-1-基）嘧啶-4-基硫基）乙酸 DMF 130°C/20 分鐘 微波 Pd(Ph3P)4 Na2C03aq. 二噁烷
步驟A : 2-(5-溴嘧啶-4-基硫基）乙酸曱酯 在微波照射下，將4-氣-5-溴嘧啶（0.193 g，1.0 mmol)、 2-酼基乙酸甲酯（0.116 g，1.1 mmol)及碳酸鈉（0.159 g， 1.5 mmol)於DMF(0.7 mL)中之混合物加熱至150°C維持20 分鐘。用水洗務混合物，用乙酸乙S旨萃取且藉由層析純 化，得到2-(5-溴嘧啶-4-基硫基）乙酸曱酯（0.22 g，84%)。 步驟B : 2-(5-(4-氰基萘-1-基）嘧啶-4-基硫基）乙酸 將2-(5-溴嘧啶-4-基硫基）乙酸曱酯（220 mg，0.84 mmol)、4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚咮-2-基）_1-萘甲腈 (237 mg，0.85 mmol)、肆三苯基膦纪（46 mg，0.04 mmol) 及碳酸納水溶液（2 Μ，1.5 mL，3 mmol)於二°惡烧（3 mL)中 156901.doc 120· 201211018 之混合物加熱至100°c維持5小時。使反應混合物冷卻至室 溫且添加氫氧化鈉水溶液（1 Μ，30 mL)。用乙酸乙醋 (2x20 mL)洗滌混合物’且使水層酸化至pH 4，導致形成 沈澱物’藉由過濾分離沈殿物且在真空下乾燥，得到2 _( 5 _ (4-氰基萘-1-基）嘧啶-4-基硫基）乙酸（143 mg，53%)。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-〇?6) 12.80 (bs, OH), 9.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, /=7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, 7=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, /=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, /=7.6, Hz, 1H), 7.61 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H) 〇 MS (m/z)，M+l, 322.08。 實例6B : 2-(5-(4-氰基萘-1-基）嘧啶-4-基硫基）-2-曱基丙酸
根據實例6A中所述之程序，在步驟A中使用2-巯基-2-甲 基丙酸甲酯替代2-毓基乙酸甲酯來製備2-(5-(4-氰基萘-1-基）嘧啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸。 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) 12.70 (bs, OH), 9.07 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, 7=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, /=7.6, Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H) » MS (m/z)，M+l, 350.08。 156901.doc -121 - 201211018
實例6C-6F 實例 結構 !Η NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm MS (m/z) M+l 6C C^sV Φ ° CN *Η NMR (400 MHz, CDC13, 25°〇 8.94 (s, 1Η), 8.39 (s, 1Η), 7.82 (d, 7=8.4 Hz, 2Η), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.75 (s, 6H)。 299.94 6D N^N /\ ν-3^ν0Η φ 0 CN *H NMR (400 MHz, CDC13, 25〇C) 11.4 (bs, COOH), 8.94 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz，2H), 2.96-3.10 (m，2H)，2J 1-2.30 (m, 6H) 〇 311.95 6E Ν^Ν ν χ ΌΗ 巾 NMR (400 MHz, DMSO-i/6, 25。〇 12.58 (bs, COOH), 8.89 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 4H), 5.32 (t, 7=6.0 Hz, OH), 4.59 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H)。 305.00 6F Ν-^Ν /\ V-s>v〇H ό ° 、ΟΗ 'H NMR (400 MHz, DMSO-^6, 25°C) 12.7 (bs，COOH)，8.86 (s，1H)，8.42 (s, 1H), 7.5 (s, 4H), 5.34 (t, J=6.0 Hz, OH), 4.60 (d, 7=6.0 Hz, 2H), 2.74-3.85 (m, 2H)，2·06_2·30 (m，6H)。 317.01
實例6G-5Z 根據實例6A中所述之程序製備下表中之化合物。
156901.doc -122- 201211018
6Κ Ν-^Ν I 6L Ν^Ν I φό。 6Μ Ν^Ν I y^s^〇H ό。 6Ν Ν^Ν I ό ° 60 Ν^Ν , V-s^Y〇H 6Ρ Ν^Ν , V-sJyoh (Λ 〇 OMe 6Q Ν^Ν . 乂 s^VH Ν^Ν 6R Ν々Ν , ^β\οη Λι ο ΝγΝ 6Τ Ν々Ν . Y^s^y〇h όα°
156901.doc •123- 201211018 實例7 :製備式（Ι-G)之化合物 式（I-G)之化合物可根據以下所示通用流程來製備： 流程I - G - a ·
Pd(Ph3P)4 Na2C〇3aq.
流程I-G-b · DMF 130eC/30 分鐘
OMe 、R3 Y2
NaaCOg DMF Pd(Ph3P)4 Na2C03aq.
R3〆 實例7A : 2-(4-(4_氰基萘-1-基）嘧啶-5-基硫基）乙酸
Pd(Ph3P)4 K2C03, DMF Na^Osaq. 160eC/30 分鐘 NaOH/MeOH
CN 步驟A : 4-(5-溴嘧啶-4-基）-1-萘甲腈 將4-氯-5-漠〇密咬（193 11^，1111111〇1)、4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味-2-基）-1-萘甲腈（279 mg，1 mmol)、肆三苯 基膦鈀（0.023 g，0.02 mmol)及碳酸鈉水溶液（2 Μ，1.5 mL，3 mmol)於二°惡烧（3 mL)中之混合物加熱至80°C維持 12小時。冷卻反應混合物至室溫，用水洗滌，用乙酸乙酯 156901.doc -124- 201211018 萃取且藉由層析純化，得到4-(5-溴嘧啶-4-基）-1-萘曱腈 (214 mg，69%)。 步雜B : 2-(4-(4-氰基萘-1-基）嘧啶-5-基硫基）乙酸曱酯 在微波照射下，將4-(5-溴嘧啶-4-基）-1-萘曱腈（45 mg， 〇·14 mmol)、巯基乙酸甲酯（74 mg，0.7 mmol)及碳酸鉀（27 mg ’ 0.2 mmol)於DMF(0.6 mL)中之混合物加熱至160°C維 持0.5小時。用水洗滌混合物’用乙酸乙酯萃取且藉由層 析純化’得到2-(4-(4-氰基萘-1-基）嘧啶-5-基硫基）乙酸甲 酯（22 mg，47%)。 步驟C : 2-(4-(4-氰基萘-1-基）嘧啶-5-基硫基）乙酸 在室溫下，攪拌2-(4-(4-氰基萘-1-基）嘧啶-5-基硫基）乙 酸曱酯（22 mg，0.065 mmol)、氫氧化鈉水溶液（1 μ，0.5 mL)及甲醇（1 mL)之混合物2小時。移除曱醇且添加氫氧化 納水溶液（1 Μ，1 mL)及乙酸乙酯（3 mL)。移除水層，酸 化且用乙酸乙酯萃取。將第二有機層濃縮至乾燥，得到2_ (4-(4 -氰基蔡-1-基）痛咬-5-基硫基）乙酸（19 mg，91%)。 *H NMR (400 MHz, CDC13, 25〇C) 9.26 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.39 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 8.50(d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, /=7.2, 7 2
Hz, 1H), 7.55-7.66 (m, 2H)，7,61 (d，《7=8.4 Hz, 1H)，3.99 (s，2H)。 MS (m/z)，M+l=322.08。
實例7B-7Z 根據實例7A中所述之程序製備下表中之化合物β
156901.doc -125- 201211018 7C Y^s^OH 夂。 Cl 7D n^s^y〇h Et 7E Y^s^yoh to。 7F Sv 7G ό。 7H ά。 71 ν^Ά〇η 7J 0-s^Y〇H k^N ΟΜθ 7K 兄Α〇η Ν^Ν 7L φ ° F 7N ^s\OH όα° 70 $。 7P n，-As^yoh 66。 7Q to。 7R &。 7S 0-s^Y〇H 〇 Me2N^^N 7T 0cf。 7U &。 156901.doc 126· 201211018
7V 0-s^Y〇H 。 N 'Pr 7W 广 Ν'-Λ5^γ0Η 7X NT"s^r0H φό。 CN 7Y n^sF>yoh φό。 CN 7Z Y^^〇H φό。 CN II.生物學評估 實例8 :用URAT1 -模型檢測法評估 如ATCC所述，使HEK293人類胚腎細胞（ATCC# CRL-1573)在EMEM組織培養基中，在5% C02及95%空氣氛圍下 繁殖。如製造商所述，使用L2000轉染試劑（Invitrogen)， 用模型URAT1構築體轉染HEK293細胞。24小時後，將經 轉染細胞分至10 cm組織培養板中並生長1天，之後用含有 最終濃度為〇_5 mg/ml之G418(Gibco)的新鮮生長培養基置 換該培養基。約8天後選擇耐藥性群落，並接著測試14C-尿 酸轉運活性。將HEK293/URAT1-模型細胞以每孔125,000 個細胞之密度塗鋪於已塗佈聚-D-離胺酸之96孔板上。 156901.doc •127- 201211018 使細胞在恆溫箱中，在37°C下生長隔夜（20-26小時）。使 分析板達到室溫，且用250 μΐ洗滌緩衝液（125 mM葡糖酸 納、1 0 mM Hepes pH 7.3)洗務一次，以洗出培養基。將化 合物或媒劑與14C-尿酸一起添加於檢測緩衝液中，使得最 終漢度為125 μΜ尿酸且放射比活性為54 mCi/mmol。檢測 緩衝液為125 mM葡糖酸鈉、4.8 mM葡糖酸鉀、1.2 mM 磷酸二氫鉀、1.2 mM硫酸鎂、1.3 mM葡糖酸鈣、5.6 mM葡萄糖、25 mM HEPES pH 7.3。在室溫下培育分析 板10分鐘，接著用50 μΐ洗滌缓衝液洗滌3次且用250 μΐ 洗滌緩衝液洗滌3次。添加Microscint 20閃爍流體且在 室溫下培育板至平衡隔夜。接著在TopCount板讀取器上 讀取分析板且得到EC50值。（參見Enomoto等人，Nature， 2002，417，447-451及Anzai等人，J. Biol. Chem.，2004，279, 45942-45950)。 如本文所述之化合物根據如上對於URAT-1模型檢測法 描述之方案進行測試；結果展示於下表中，其中： A表示EC5〇值在$10μΜ至>0·5μΜ範圍内； Β表示EC50值在$0.5 μΜ至>0.05 μΜ範圍内；及 C表示EC50值在S0.05 μΜ至>0.001 μΜ範圍内。 實例 結構 URATl EC50活性分級 1Α θ-8^〇Η CN Β 156901.doc -128- 201211018
實例 結構 URATl EC50活性分級 2A N^s\oh CN C 4C θ^8^〇Η φ5。 CN B 6B αν οφ。 CN A 2H B 21 在。。 A 2J ν^Ά〇η οφ。 CN C 2K N^s^oh Et B 2M ά。 A 156901.doc 129- 201211018
實例 結構 URAT1 EC50活性分級 2N N^s^oh cf3 B 20 Cl C 2P N^sV Φ。 Cl C 2Q N^s\oh SMe B 2R A 2S Cl B 2T N^sV Φ。 ΟΜθ B 2U C^s^Y0H 00。 B 156901.doc •130- 201211018
實例 結構 URAT1 EC50活性分級 2V Ν^3^9〇Η OMe A 2X C^s^Y0H φό。 F C 2Y r OEt A 2BB Νθ-3^γ〇Η φό。 B 2CC N^s\oh o=s=o nh2 B 2DD C^S^OH to。 B 2EE 晷： Cl B 2FF 〇φ。 CN A 156901.doc • 131 - 201211018
實例 結構 URAT1 EC50活性分級 2GG φ ° F Β 2HH Φ。 ΟΜθ A 211 to。 Β 2JJ 9^ν ό ° 、ΟΗ C 2KK Φ ° 〇·^νη2 Β 2LL 私。Η φ ° A 2MM N^sV ^OMe Β 2NN ClsJ^OH ίτ。 CN C 2PP Ν私。Η 0 0 C 15690I.doc •132- 201211018
實例 結構 URATl EC50活性分級 2TT 私OH ά。 B 2UU γΙδ^〇Η φ θ Br C 2VV Clsj^〇h 夂。 COOH A 2WW N^sV φτ。 conh2 B 2XX Φ 〇 OMe B 2YY Y^s\0H Φ 〇 nh2 A 2ZZ N?SV CN B 2AAA CLs^oh Φ 0 OH C 2BBB Cls^OH 在/ CN B 156901.doc •133· 201211018
實例 結構 URATl EC50活性分級 2CCC Cls^OH Φ 0 B 2DDD Y^s^0H φ 0 NHCOMe B 2EEE γΐ3^0Η φ 0 S〇2Me B 2FFF CN C 3A ^s\0H CN A 4A C^s\OH οφ。 CN B 4B C^s^0H φό。 CN A 5A [Γϊ οφ 0 CN A 156901.doc • 134- 201211018
實例 結構 URATl EC50活性分級 6A N-^N V-s^Y〇H οφ。 CN A 7A (Γ、 NY^s^0H οφ。 CN A 2B γ-3-γ0Η 。 CN A 2C y^s\〇H 〇φ。 CN C 2D N^s-^y〇h 0—=0 HN._ V B 2E C^sV 夂。 A 2F 私。H I B 2G 9^sV 否。 A 156901.doc -135- 201211018
實例 結構 URATl EC50活性分級 2L όό。 A 2W 夂。 F B 2Z A 2AA nQ-s\〇h 0。 Br B 200 Yls\0H Φ 〇 人 A 2QQ ClsJ^OH 6 〇 \ A 2RR 私〇H ό 0 XN A 2SS N^sV ό 0 xonh2 A 2GGG 私。H Φ 0 SH B 156901.doc -136· 201211018
實例 結構 URAT1 EC50活性分級 2HHH COOH A 2III 冷、。Η CN C 2JJJ N^s\oh conh2 B 本文所述之實例及實施例僅出於說明性目的且向熟習 此項技術者提出之各種修改及改變將包括在本申請案之精 神及範圍内及隨附申請專利範圍之範疇内。 156901.doc 137-

Claims (1)

  1. 201211018 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物
    其中： R^Rb係選自H、幽素、Cl至^基；或RlRb與其所 連接之碳原子-起形成視情況含有—或兩個選自〇、N 及δ之雜原子的3員、4員、5員或6員環； Μ為Η、C!.3烷基或醫藥學上可接受之陽離子； X1為Ν、CH、C(鹵素）或CA-Q烧基）； X2為N或CH ; X3為 N、CH、C(_ 素）或烧基）； X為N或CH ;其中X1、X2、X3或X4中之至少一者為n ; Y1 為 N或 CR1 ; Y2為 N或 CR2 ; R1為 Η、CF3、CH3、OCH3、F 或 C1 ; R為H、曱基、乙基、丙基 '異丙基、第三丁基、環丙 基、環 丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧基、SH、 SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、C1、F、 CN、COOH、COOR2’、CONH2、CONHR2.或 S02NH2 ; 其中R2'為HSCw烷基； R3為H、ii素、-CN、（：丨至（：6烷基、C!至（：6烷氧基；且 156901.doc 201211018 /為/、鹵素、_CN、CjC6烧基、Cim6^氧基；或 R3及R1與其所連接之碳原子—起形成視情況經取代之視 情況含有一或兩個選自〇、1^及8之雜原子的5員或6員 環，其中該5員或6員環可為飽和環、不飽和環或芳族 環； ' 且其限制條件為： 則X1不可為C(ii素）；或 則R1不可為C1 ;或 則Y2不可為C-C1 ; 若X2及X1皆為N 若X2及X1皆為N 若X2及X1皆為N 則X3不可為C-C1 ; 且其限制條件為該式（I)化合物不為丨_(3·(4·氰基苯基） 。比咬-4,基硫基）環丙烷甲酸。 2.如清求項1之化合物，其中χΐ、X2、X3或X1中之一者為ν。 3·如凊求項2之化合物，其具有式（Ι_Α)、（Ι_Β)、（1(：)或（1][)) · 若X1及X2皆為N
    156901.doc
    Μ / -2- 1 如請求項！之化合物，其中χ1、χ2、X3或X1中之兩者為ν 5. 如凊求項4之化合物’其具有式（I_E)、（I-F)或（I-G): 201211018 6.如請求項4之化合物，其具有式（I-H)、（I-l)*(I_j):
    如請求項1之化合物，其中 R3 為 Η、CH3、〇CH3、CF3、F 或 C1 ;且 R 為 Η、CH3、〇CH3、CF3、F 或 Cl。 8.如請求項7之化合物，其中R3及R4皆為H。 9·=請求項i之化合物’其mR4與其所連接之碳原子 起形成視情況經取代之視情況含有—或兩個選自〇、n =之雜原子的5員或6員環’其中該5員或6員環可為飽 和以、不飽和環或芳族環。 10.如，求項k化合物，其中尺3及尺4與其所連接之碳 一起形成視情況絲代之6貞㈣環。 ’、 u.如請求項10之化合物，其具有膝K):
    各R5係獨立地選自η、甲基 第 乙基、丙基、異丙基 156901.doc 201211018 三丁基、環丙基、環丁基、CF3、OH、OCH3、乙氧 基、SH、SCH3、SCH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、 Cl、F、CN、COOH、COOR5’、CONH2、CONHR5 或 S〇2NH2 ;其中R5·為烷基。 12. 如請求項i之化合物，其中 r>h 或 ch3 ;且 r1^h或 ch3。 13. 如清求項u之化合物’其中Ra及Rb皆為CH3。 14·如清求項13之化合物，其具有式（I-L):
    (1丄)。 15.如請求項14之化合物，其中 χ1 為 CH ; X為Ν ; χ3為CH ;且 χ4 為 CH。 16·如4求項15之化合物其中 Υ為CR1 ;且 Υ2 為 CR2。 17·如晴求項3之化合物，其具有式（Ι·Β)，係選自由以下組 成之群： 156901.doc 201211018
    156901.doc 201211018
    156901.doc 6 201211018 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 如請求項16之化合物，其具有式（I-M):
    如請求項18之化合物，其中R1、R3及R4皆為H。 如請求項1之化合物’其中Ra及Rb與其所連接之碳原子 一起形成視情況含有一或兩個選自〇、N及S之雜原子的3 員、4員、5員或6員環。 如請求項20之化合物’其中Ra及Rb與其所連接之碳原子 一起形成3員、4員、5員或6員環。 如請求項21之化合物’其中Ra及Rb與其所連接之碳原子 一起形成3員環。 如請求項1之化合物，其中Μ為Η » 如請求項1之化合物，其中]^1為Ci-C^烧基。 如請求項1之化合物，其中Μ為醫藥學上可接受之陽離 子。 如請求項25之化合物，其中該醫藥學上可接受之陽離子 為 Na+、Li+、Κ+、Ca2+、Mg2+、ΝΗ4+、四甲銨、四乙 銨、曱胺基、二甲胺基、三甲胺基或三乙胺基。 一種式（I)化合物之用途，其係用於製造用於降低人類之 血清尿酸含量的藥物。 一種式（I)化合物之用途，其係用於製造用於治療患有痛 風之人類之高尿酸血症的藥物。 156901,doc 201211018 29. —種式（I)化合物之用途，其係用於製造用於治療人類之 高尿酸血症的藥物。 3 0· —種式（I)化合物之用途，其係用於製造用於治療人類之 痛風的藥物。 3 1. —種式（I)化合物之用途，其係用於製造用於治療或預防 個體之以組織或器官尿酸含量異常為特徵之病狀的藥 物。 32. 如請求項31之用途，其中該病狀為痛風、復發性痛風發 作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾 病、冠心病、勒-奈二氏症候群（Lesch-Nyhan syndrome)、凱-赛二氏症候群（KeUey-Seegmiller syndrome)、腎病、腎結石、腎衰竭、關節發炎、關節 炎、尿石症、鉛中毒、副曱狀腺亢進症、牛皮癖、類肉 瘤病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HPRT)缺乏症 或其組合。 33. 如請求項31之用途，其中該病狀為痛風。 34. 如請求項27至31中任一項之用途’其中該藥物進一步包 含有效治療痛風之第二藥劑或與該第二藥劑組合使用。 35. 如請求項34之用途’其中該第二藥劑為URAT 1抑制劑、 黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤去氫酶、黃嘌呤氧化還原 酶抑制劑或其組合。 36. 如請求項34之用途，其中該第二藥劑為別嘌呤醇 (allopurinol)、非布索坦（febuxostat)、FYX-051 或其組 合0 156901.doc 201211018 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    156901.doc
TW100120935A 2010-06-16 2011-06-15 硫乙酸酯／鹽組合物及其使用方法 TWI460173B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35549110P 2010-06-16 2010-06-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201211018A true TW201211018A (en) 2012-03-16
TWI460173B TWI460173B (zh) 2014-11-11

Family

ID=45348850

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103135886A TWI501949B (zh) 2010-06-16 2011-06-15 硫乙酸酯／鹽組合物及其使用方法
TW100120935A TWI460173B (zh) 2010-06-16 2011-06-15 硫乙酸酯／鹽組合物及其使用方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103135886A TWI501949B (zh) 2010-06-16 2011-06-15 硫乙酸酯／鹽組合物及其使用方法

Country Status (41)

Country Link
US (5) US10266493B2 (zh)
EP (5) EP2975025B1 (zh)
JP (5) JP5551310B2 (zh)
KR (2) KR101432950B1 (zh)
CN (2) CN103864677B (zh)
AR (1) AR081930A1 (zh)
AU (1) AU2011268360B2 (zh)
BR (1) BR112012032028B1 (zh)
CA (1) CA2802535C (zh)
CL (1) CL2012003546A1 (zh)
CO (1) CO6640311A2 (zh)
CR (1) CR20120649A (zh)
CU (1) CU24126B1 (zh)
CY (1) CY1120337T1 (zh)
DK (3) DK2975025T3 (zh)
DO (1) DOP2012000314A (zh)
EA (1) EA022933B1 (zh)
EC (1) ECSP12012353A (zh)
ES (3) ES2459146T3 (zh)
GT (1) GT201200339A (zh)
HK (2) HK1180327A1 (zh)
HN (1) HN2012002664A (zh)
HR (3) HRP20140391T1 (zh)
HU (2) HUE025962T2 (zh)
IL (2) IL223435A (zh)
LT (1) LT2975025T (zh)
ME (2) ME02302B (zh)
MX (2) MX343583B (zh)
MY (1) MY153039A (zh)
PE (1) PE20131047A1 (zh)
PL (3) PL2585437T3 (zh)
PT (3) PT2585437E (zh)
RS (3) RS57363B1 (zh)
SG (2) SG186298A1 (zh)
SI (3) SI2585437T1 (zh)
SM (2) SMT201400055B (zh)
TR (1) TR201808344T4 (zh)
TW (2) TWI501949B (zh)
UA (1) UA107115C2 (zh)
WO (1) WO2011159839A2 (zh)
ZA (1) ZA201209574B (zh)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011159840A2 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Ardea Biosciences, Inc. Phenylthioacetate compounds, compositions and methods of use
AR081930A1 (es) 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
EP3501520A1 (en) * 2011-11-03 2019-06-26 Ardea Biosciences, Inc. 3,4-di-substituted pyridine compound, methods of using and compositions comprising the same
NO2944633T3 (zh) * 2012-11-14 2018-06-30
DK2998296T3 (en) 2013-05-13 2018-05-22 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd CYCLOYLIC ACID DERIVATIVE, PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
CN105392777B (zh) * 2013-06-27 2020-09-22 株式会社Lg化学 作为gpr120激动剂的联芳基衍生物
SI3144306T1 (en) * 2014-05-13 2018-02-28 Teijin Pharma Limited Derivate pyrazine
CN105439946B (zh) 2014-08-13 2018-02-02 益方生物科技（上海）有限公司 羧酸化合物及其制备方法和用途
CN115925679A (zh) * 2014-12-24 2023-04-07 株式会社Lg化学 作为gpr120激动剂的联芳基衍生物
ES2865182T3 (es) 2014-12-29 2021-10-15 Nippon Chemiphar Co Inhibidor de URAT1
CN108026043A (zh) * 2015-08-14 2018-05-11 广东东阳光药业有限公司 一种萘环化合物的晶型
CN105418495B (zh) * 2015-11-25 2018-09-14 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 一种硫醚的制备方法
DK3388420T3 (da) 2015-12-07 2022-09-26 Hinova Pharmaceuticals Inc Quinolin-forbindelser, metode til fremstilling deraf og anvendelse deraf som urattransporter-hæmmende lægemiddel
PE20181521A1 (es) * 2015-12-08 2018-09-24 Ardea Biosciences Inc Composicion farmaceutica que comprende un potente inhibidor de urat1
ES2911284T3 (es) * 2015-12-28 2022-05-18 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Derivados de indolizina, composición y métodos de uso
WO2017121308A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 Chongqing Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyridine compounds, compositions and methods of use
TN2018000287A1 (en) * 2016-02-15 2020-01-16 Hopitaux Paris Assist Publique Use of stiripentol and their derivatives for decreasing urinary oxalate concentration in an individual
CN105884807A (zh) * 2016-04-26 2016-08-24 昆药集团股份有限公司 硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法
CN106117130A (zh) * 2016-06-28 2016-11-16 昆药集团股份有限公司 一种2‑((3‑(4‑氰基萘‑1‑基)吡啶‑4‑基)硫基)‑2‑甲基丙酸的晶型及其制备方法和药物组合物
CN106083847B (zh) * 2016-08-03 2018-10-30 山东大学 一种咪唑并吡啶巯乙酸类衍生物及其制备方法与应用
EP3538151A4 (en) 2016-11-11 2020-06-10 Whitehead Institute for Biomedical Research HUMAN PLASMA TYPE ENVIRONMENT
CN106748987B (zh) * 2016-11-18 2019-05-31 昆药集团股份有限公司 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的晶型
CN110291072A (zh) 2016-12-16 2019-09-27 巴斯夫欧洲公司 农药化合物
CN106883169A (zh) * 2017-04-01 2017-06-23 浙江永宁药业股份有限公司 一种3‑(4‑氰基‑1‑萘基)‑4‑卤代吡啶的制备方法及其应用
WO2018202039A1 (zh) * 2017-05-03 2018-11-08 成都海创药业有限公司 杂环化合物及其制备方法
AR113270A1 (es) * 2017-10-04 2020-03-11 Japan Tobacco Inc Compuesto de heteroarilo con contenido de nitrógeno y su uso farmacéutico
CN107955029B (zh) * 2017-12-07 2020-08-11 成都美域高制药有限公司 一种雷西纳德的制备方法
CN108084153A (zh) * 2017-12-20 2018-05-29 广东赛烽医药科技有限公司 吡啶基硫代乙酸化合物、组合物及其应用
CN108069940B (zh) * 2017-12-20 2021-04-30 广东赛烽医药科技有限公司 硫代乙酸化合物、组合物及其应用
CN108440397B (zh) * 2018-03-06 2020-06-05 南方医科大学 3-(萘-1-甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和应用
WO2019183835A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 Inventisbio Shanghai Ltd. Novel salt forms of urat-1 inhibitors
CN109608432B (zh) * 2018-12-17 2022-10-11 江苏艾立康医药科技有限公司 作为urat1抑制剂的噻吩类衍生物
AU2020313310A1 (en) 2019-07-16 2022-02-24 Astrazeneca Ab Dose dumping resistant pharmaceutical compositions comrising verinurad
CN114315715B (zh) * 2020-09-29 2024-02-20 杭州中美华东制药有限公司 一类urat1抑制剂及其制备方法与应用
CN114621136B (zh) * 2020-12-09 2023-11-07 江苏正大清江制药有限公司 吡啶巯乙酸类化合物及其制备方法、药学衍生物或配剂以及应用
CN115385854B (zh) * 2021-05-19 2024-04-09 江苏正大清江制药有限公司 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用
CN113979931B (zh) * 2021-10-08 2023-06-13 南方医科大学 一种吡啶3-胺衍生物及其制备方法和应用
CN114214361A (zh) * 2022-01-07 2022-03-22 中国农业科学院兰州兽医研究所 一种urat1人源化小鼠模型的构建方法及其应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE642046A (zh) * 1963-01-03
ES475100A1 (es) * 1977-11-21 1979-12-01 Hoechst Ag Un metodo para preparar acidos 1,2-benzisoxazoloxiaceticos
JPS6054310B2 (ja) 1979-02-21 1985-11-29 三井東圧化学株式会社 ピリダジン誘導体と農園芸用殺菌剤
US4889868A (en) 1984-12-20 1989-12-26 Rorer Pharmaceutical Corporation Bis-imidazolinoamino derivatives as antiallergy compounds
US5051442A (en) 1990-04-25 1991-09-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-indolyl thioacetate derivatives and NMDA receptor antagonistic use thereof
DE69122084T2 (de) 1990-11-30 1997-04-03 Teijin Ltd 2-arylthiazolderivat sowie dieses enthaltendes arzneimittel
JPH06234732A (ja) * 1992-09-10 1994-08-23 Banyu Pharmaceut Co Ltd 置換アセトアミド誘導体
CA2105617A1 (en) 1992-09-10 1994-03-11 Yoshikazu Iwasawa Substituted acetamide derivatives
US5344651A (en) 1993-07-23 1994-09-06 The Procter & Gamble Company Cyproterone acetate thioacetate
US5580979A (en) 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
US5945425A (en) 1994-04-29 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Method of using (H+ /K+)ATPase inhibitors as antiviral agents
US6017925A (en) 1997-01-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
BR0007663A (pt) * 1999-01-22 2002-05-07 Elan Pharm Inc Derivados de acila para uso no tratamento de doenças relacionadas com o vla-4
GB0108339D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Syngenta Participations Ag Organics compounds
EA015846B1 (ru) 2004-08-25 2011-12-30 Ардеа Байосайенсиз, Инк. 2-[5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]уксусная кислота и ее метиловый эфир
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
GB0422057D0 (en) 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20070135437A1 (en) * 2005-03-04 2007-06-14 Alsgen, Inc. Modulation of neurodegenerative diseases
EP1896033A4 (en) 2005-06-15 2010-12-22 New York Blood Ct Inc ANTIVIRAL COMPOSITIONS COMPRISING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC PHENYL FURANS AND COMPOUNDS THEREOF
US20070099970A1 (en) * 2005-08-19 2007-05-03 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the pY'binding site of tyrosene kinase p56 LCK SH2 domain
JP2009530399A (ja) 2006-03-22 2009-08-27 シンデクサ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｅｒストレスに関連する疾病の治療のための化合物及び方法
US7687526B2 (en) 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
PL2133332T3 (pl) * 2007-04-11 2014-02-28 Kissei Pharmaceutical Pochodna aza(indolu) i jej zastosowanie do celów medycznych
NZ601786A (en) 2007-11-27 2014-02-28 Ardea Biosciences Inc Novel compounds and compositions and methods of use
WO2010028189A2 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Ardea Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
US8173690B2 (en) * 2008-09-04 2012-05-08 Ardea Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
WO2010048592A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Ardea Biosciences, Inc. Compositions comprising 4- (2- ( 5-br0m0-4- ( 1-cyclopropylnaphthalen-4-yl) -4h-1, 2, 4-triaz0l-3-ylthi0) acetamido -3-chlorobenzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2010135536A2 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Ardea Biosciences, Inc. Methods of modulating uric acid levels
EP2432774A4 (en) 2009-05-20 2013-01-02 Ardea Biosciences Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING URIC ACID RATES
WO2011044140A1 (en) 2009-10-05 2011-04-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Substituted thioacetic acid salicylate derivatives and their uses
WO2011159840A2 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Ardea Biosciences, Inc. Phenylthioacetate compounds, compositions and methods of use
AR081930A1 (es) 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
EP3501520A1 (en) * 2011-11-03 2019-06-26 Ardea Biosciences, Inc. 3,4-di-substituted pyridine compound, methods of using and compositions comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011268360A1 (en) 2013-01-10
PL2975025T3 (pl) 2018-09-28
JP2014237639A (ja) 2014-12-18
ZA201209574B (en) 2014-05-28
CL2012003546A1 (es) 2013-04-12
EP2712861A1 (en) 2014-04-02
DK2585437T3 (da) 2014-05-05
CU24126B1 (es) 2015-08-27
JP5551310B2 (ja) 2014-07-16
CR20120649A (es) 2013-04-17
PL2585437T3 (pl) 2014-07-31
EP2975025A1 (en) 2016-01-20
US10266493B2 (en) 2019-04-23
HUE025962T2 (en) 2016-05-30
EP3611167A1 (en) 2020-02-19
SMT201500260B (it) 2016-01-08
US20190185431A1 (en) 2019-06-20
US20130281469A1 (en) 2013-10-24
WO2011159839A3 (en) 2012-04-19
CA2802535C (en) 2014-08-12
EP2585437B1 (en) 2014-02-12
CN103864677A (zh) 2014-06-18
WO2011159839A2 (en) 2011-12-22
AU2011268360B2 (en) 2013-10-10
CA2802535A1 (en) 2011-12-22
JP2017122108A (ja) 2017-07-13
HRP20151105T1 (hr) 2016-01-01
US8541589B2 (en) 2013-09-24
SG186298A1 (en) 2013-01-30
PE20131047A1 (es) 2013-10-04
RS57363B1 (sr) 2018-08-31
RS53301B (en) 2014-08-29
HK1180327A1 (en) 2013-10-18
SI2585437T1 (sl) 2014-07-31
US20130202573A1 (en) 2013-08-08
HK1219102A1 (zh) 2017-03-24
PL2712861T3 (pl) 2016-02-29
MX343583B (es) 2016-11-10
US8629278B2 (en) 2014-01-14
KR101608604B1 (ko) 2016-04-01
CU20120170A7 (es) 2013-05-31
SMT201400055B (it) 2014-07-07
JP6112318B2 (ja) 2017-04-12
EA022933B1 (ru) 2016-03-31
PT2712861E (pt) 2015-11-20
MY153039A (en) 2014-12-31
ES2459146T3 (es) 2014-05-08
HRP20140391T1 (hr) 2014-06-06
PT2585437E (pt) 2014-04-29
JP6364515B2 (ja) 2018-07-25
TR201808344T4 (tr) 2018-07-23
JP5768166B2 (ja) 2015-08-26
BR112012032028A2 (pt) 2016-11-08
CY1120337T1 (el) 2019-07-10
EP2585437A2 (en) 2013-05-01
HN2012002664A (es) 2015-06-29
US20130203779A1 (en) 2013-08-08
MX2012014863A (es) 2013-02-15
EP2975025B1 (en) 2018-04-04
CO6640311A2 (es) 2013-03-22
AR081930A1 (es) 2012-10-31
BR112012032028B1 (pt) 2021-05-04
JP2018168174A (ja) 2018-11-01
ME01830B (me) 2014-12-20
EA201270803A1 (ru) 2013-05-30
CN103068801B (zh) 2014-05-14
DOP2012000314A (es) 2013-06-30
HUE040209T2 (hu) 2019-02-28
JP2013528655A (ja) 2013-07-11
DK2712861T3 (en) 2015-10-26
ECSP12012353A (es) 2013-01-31
UA107115C2 (uk) 2014-11-25
CN103864677B (zh) 2016-05-18
TWI501949B (zh) 2015-10-01
KR20130051469A (ko) 2013-05-20
US20210171466A1 (en) 2021-06-10
HRP20180829T1 (hr) 2018-07-27
RS54375B1 (en) 2016-04-28
SI2712861T1 (sl) 2016-03-31
SI2975025T1 (en) 2018-08-31
CN103068801A (zh) 2013-04-24
IL223435A (en) 2015-01-29
DK2975025T3 (en) 2018-06-25
JP2015199760A (ja) 2015-11-12
GT201200339A (es) 2015-02-11
EP2712861B1 (en) 2015-07-29
LT2975025T (lt) 2018-06-25
TW201504214A (zh) 2015-02-01
US10919858B2 (en) 2021-02-16
TWI460173B (zh) 2014-11-11
PT2975025T (pt) 2018-06-18
IL236039A0 (en) 2015-05-31
ES2673426T3 (es) 2018-06-21
SG10201702527TA (en) 2017-04-27
EP2585437A4 (en) 2013-07-03
ES2551114T3 (es) 2015-11-16
KR101432950B1 (ko) 2014-08-21
ME02302B (me) 2016-06-20
EP3409661A1 (en) 2018-12-05
KR20140037292A (ko) 2014-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201211018A (en) Thioacetate compositions and methods of use
TWI499412B (zh) 苯基硫乙酸酯組合物及其使用方法
TWI377200B (en) Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
JP2019530742A (ja) 疾患の治療のための二置換ピラゾール化合物
AU2013202822B2 (en) Thioacetate compounds, compositions and methods of use