TW201041872A - Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use - Google Patents

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Description

201041872 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於新的雜環氨基酯類衍生物及其鹽，用於治療高增殖 性的疾病，如與哺乳動物有關的癌症。本發明尤其是關於抑制蛋白酪氨 酸激酶活性的化合物，從而抑制細胞間或細胞内的信號回應。本發明亦 有關於使用所述之化合物以治療哺乳動物、尤其是人類、之高增殖性疾 病的方法以及含有該化合物之藥學組合物。 【先前技術】 0 蛋白激酶代表了一大類在對細胞功能保持控制和各種細胞病變的調控 中起重要作用的蛋白質。蛋白酪氨酸激酶可以歸類於生長因數受體（如： VEGFR、EGFR、PDGFR、FGFR 和 erbB2)或非受體(如：c_src 和 bcr-abl) 激酶。受體酪氨酸激酶(RTKs)在調節細胞增殖、分化、代謝、遷移、以及 - 生存中扮演重要的角色。在配體接合的當而，RTKs在細胞質尾端中特定的 殘基進行胳胺酸磷酸化作用。這導致蛋白質基質的結合和/或受體蛋白質的 對接點建立涉及RTK-調解訊號傳導。當失序時，受體酪氨酸激酶可造成與 此異常的激酶活性相關的疾病狀態的惡化。 所述激酶部分清早包括 abl、AATK、ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、
Blk、Brk、Btk、csk、c-kit、c-Met、c-src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、 O CDK4 ' CDK5 ' CDK6 > CDK7 ' CDK8 > CDK9 ' CDK10 ' cRafl ' CSF1R ' CSK、DDR1、DDR2、EPHA、EPHB、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、 Fak、fes、FER、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt_l、 Fps、Frk、Fyn、GSG2、GSK、Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、 INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、 MERTK、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、NTRK、MEK、PLK4、PTK、 p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、RET、RORJ、R〇R2、RYK、ros、Ron、 SGK493、SRC、SRMS、STYia、SYK、TEC、TEK、TEX14、ΤΝία、TNK2、 TNNI3K、TXK、TYK2、TYR03、tie、tie2、TRK、Yes 和 Zap70。 血管生成是一般生理過程的重要組成部分，如胚胎的形成和創傷的癒 合，但是變體的血管生成會導致病理機能紊亂，更甚者會導致腫瘤生長。 3 201041872 VEGF A (血g内皮生長因數A)是促進顧新血管形成（血管發生）的關 鍵因數。VEGF通過兩個具有隸和力受體像fm通倾_受體、削 ί 和含鱗插人佩較體、腿或VEGF_2的健回應來誘 V内皮碰^及轉移這些信肋應都主要取決於受體的二聚作用和内 在受魏氨騎酶(RTK)驗動侧。齡的㈣卩做為二聚二硫化物刺激 ，體的-聚_和舰領域的啟動作用^ _活性㈣酸化侧於細胞質 受體的喊贼基，可縣分子㈣信麟獅結合位元點。
G VEGFR信號縣是癌症治射非常吸狀的目標，因為血管生成是所 有的麵腫瘤生長保持相對靜止的必要條件。目前有很多藥物用來抑制 VEGF信號響應，包括使財和抗體受體#抗劑，小分子拮抗劑，並且該類 藥物已獲得美國食品錢品監好理局㈤A)的批准(”MGleeularbasisf〇r Sumtimb efficacy and future clinical development." Nature Review Drug Discover 2007,6, 734; "Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery?" Nature Review Drug Discovery, 2007, 6,273 ) ° 肝細胞生長隨(HGF)，即分散賊’是—個多魏生翻數，可以通 過有絲分裂和_運動增_化和軸魏。為了產生細胞效應，HGF必 須結合他的受體，c-Met，受體路氨酸激酶。c_Met對不同類型人類通瘤的 重要百分比過表達，還經常放大原發性腫瘤和新陳代謝之間的轉換 ("Molecular cancer therapy: can our expectation be MET." Euro. J. Cancer, 2008,44, 641-651)。c-Met也牽涉動脈粥樣硬化和肺纖維化。 HGF與c-Met的結合導致受體磷酸化作用和Ras/促細胞分裂活化蛋白 激酶(MAPK)信號回應途徑的啟動作用，從而加強不利的癌細胞行為。此 外，HGF/c-Met途徑的刺激作用能導致呢强表達的誘導作用，而且能對 血管生成的活性起直接作用。由於c-Met做為某一些腫瘤類型的佐劑，增 進轉移性基因以及做為其他腫瘤類型必要的腫瘤基因的雙重角色，c_Met為 癌症標靶治療性干預的多功能的候選者。（"From Tpr-Met to Met， tumorigenesis and tubes." Oncogene. 2007,26,1276; "Targeting the c-Met Signaling Pathway in Cancer." Clin. Cancer Res. 2006,12, 3657; "Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience." 2008, 7, 504.)。 201041872 以VEGF/VEGFR和HGF/c-Met信號回應為目標的抗腫瘤途徑可防止腫 瘤細胞克服VEGFR或HGFR的單獨抑制作用的能力，並代表改善的癌症 治療方法。本發明描述了一些小分子，這些小分子能有效抑制蛋白酪氨酸 激酶的活性’如VEGF受體KDR或HGF受體c-Met，以及其他。 【發明内容】 本發明涉及到新的化合物和治療細胞增殖性疾病的方法。本發明的化 合物或其代謝產物對蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。其他一些實施例 中’本發明的化合物具有多重的抑制劑功能，可以抑制像Vegf或HGF受 體信號回應。因此，本發明還提供了一種新的蛋白赂氨酸激酶受體信號回 Ο 應的抑制劑，如VEGF受體信號回應，和HGF受體信號回應。 特別地’本發明所涉及聽合物，及錢學上可接受的組合物，都可 以有效地做為喊酸激酶受體如c_Met或VEGFR的抑制劑。因此，一方面， 本發明涉及一種如化學式（1)所示的化合物： R1 Ο
化學式① 或它的消旋混合物’立體異構體，幾何
❹氮氧化物，代謝產物，或其藥 ^異，體，齊化T w2，w_攸義如下所示;7m中 其他一些實施例中，，圮，R3和R4 -C(=0)0Rl1，-C(=〇)NRURua，RllRlla 也選自 H，-C(=0)Rn， 炫基’脂職，咖旨肪族，絲脂職，雜iZ=laRl1賤基’Rll〇-方基’雜芳基’雜環基或碳環基；畴條件為R1曰^矣’城基脂肪族， 原子一起’可以任意形成取代的或非取代Μ8 _和與他們相連的氮 與他們相連的碳原子—起， π的雜環；且R3，R4，和 雜環； 起了以任意形成取代的或非取代的3-8元的碳環或 1和Y2各自獨立地選自二價基團 4 〇)·，脂肪族-c(=o)a， 5 201041872 脂肪族-CpC^NR11-，q r\ c niw u K W U2SJ曰肪^，-O2S-，-R11]^脂肪族，-S(=0)·脂 肪族或r n q—0)^旨職；或亞敏雙環基絲，亞齡雜環基燒基， 亞螺雙環基絲’亞_雙雜絲，亞姐基，雜基，亞烧基， 齒代亞院基，亞雜’亞碳環基，亞㈣基絲，亞碳環絲基，亞桐 合雙環基，亞_合雜雙環基，亞螺雙環基，亞螺雜雙環基，亞芳基或亞雜 从甘· 方基， W選自0 ’ N-RH或(CRnR，m ;其中…小2或3 ; Q選自以下的結構式：
R5和R6各自獨立地選自H，F，Cl，Br，I，氰基(CN)，羥基，RllaRuN-， -C(=0)-Rn»-C(=0)-0Rn»-C(=0)NRnRlla v-〇C(=0)NRnRlla > -OCC^OR11, 服11。—。)^11!^13，_NRuC(=0)0Rlla，-NRuC(=0)-Rlla，RURUaN-OjS-， Rn02S-，RUCbSR113]^，RllaRuN-烷基，Ru(S=0)-烷基，RUrUW-COO)-烷基，RnaRuN-烷氧基，^"(SO)-烧氧基，RuRllaN-(C=0)-烷氧基，脂肪 族，烷氧基，羥基烷氧基，氨基烷氧基，羥基取代的氨基烷氧基，齒代燒 氧基，氨基取代的齒代烷氧基，烷氨基齒代烷氧基，羥基取代的鹵代烷氧 基，炫《氨基燒氧基，烧氧基炫氧基，芳基烧氧基’雜環基烧氧基’碳環基 6 201041872 烧氧基，雜環基(羥基烷氧基），碳環基(羥基烷氧基），芳基(羥基烷氧基）， 芳氧基烷氧基，芳氧基，雜環基氧基烷氧基，碳環基氧基烷氧基，雜環基 氧基’環燒基氧基’（雜環基)經基烧氧基，疊氮基烧氧基，稠合雙環基，稠 合雜雙環基，稠合雙環基脂肪族’稠合雜雙環基脂肪族，稠合雙環基氧基， 稠合雜雙環基氧基，稠合雙環基氧基烷氧基，稠合雜雙環基氧基烷氧基， 稠合雙環基氨基烷氧基’稠合雜雙環基氨基烷氧基，螺雙環基，螺雜雙環 基’螺雙環基脂肪族，螺雜雙環基脂肪族，螺雙環基氧基，螺雜雙環基氧 基，螺雙環基氧基烷氧基，螺雜雙環基氧基烷氧基，螺雙環基氨基烷氧基， 螺雜雙環基氨基烷氧基，芳基，雜芳基，芳基脂肪族或雜芳基脂肪族； Ο
R7獨立地選自Η，F ’ Cl，Br，I，-CN，羥基，rWrUn-，脂肪族，烧 氧基，齒代烷基，雜環基，雜環基烷基，環烷基，環烷基烷基，環烷基烷 氧基，和雜環基烷氧基； R8，R9和 R1G各自獨立地選自 Η，-(:(=0)1111，-C(=0)0RU， -C(=0)NRnRlla，，RUOJ-，RllaRnN·烷基，Rn(s=〇)_烷基， RuRnaN-(C=0)-烷基’脂肪族’羥基烷基，經基取代的氨基烷基，_代燒基， 氣基取代的鹵代炫《基，院氨基_代烧基，經基取代的南代院基，院氧基燒 基，芳烷基，雜環基烷基，碳環基烷基，雜環基-羥基烷基，碳環基_羥基烷 基，芳基-羥基烷基，芳氧基烷基，雜環基氧基烷基，碳環基氧基烷基，雜 環基，環烷基，（雜環基)羥基烷基，疊氮基烷基，稠合雙環基，稠合雜雙環 基，稠合雙環基脂肪族，稠合雜雙環基脂肪族，稠合雙環基氧基烷基，稠 合雜雙環基氧基烷基，稠合雙環基氨基烷基，稠合雜雙環基氨基烷基，螺 雙環基，螺雜雙環基，螺雙環基脂肪族，螺雜雙環基脂肪族，螺雙環基氧 基烷基，螺雜雙環基氧基烷基，螺雙環基氨基烷基，螺雜雙環基氨基烷基， 芳基，雜芳基，芳基脂肪族或雜芳基脂肪族； R和R 各自獨立地選自Η，脂肪族，鹵代脂肪族，經基脂肪族，氨 基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族， 雜環基月曰肪族，環院基脂肪族，芳基，雜芳基，雜環基，或碳環基；戈 當R11和Rlla與同一個氮原子相連，那麼Rll，Rlla,和與他們相連的 氮原子一起，可以任意形成取代或非取代的3-8元環，包含螺環或稠雙環； 7 201041872 R12和尺123各自獨立地選自Η，f，ci，Br，I，-CN，羥基，_NRiiaRU， -0C(=0)Rn , -C(=〇)Rn , -C(=〇)〇Rn , -C(=0)NRnRlla > -0C(=0)NRnRlla , '^C^0Rl1 * -ΝΚπ〇(=〇)ΝΚπΚ113 > -NRnC(-0)0Rlla » -NRnC(=0>RIla , R R aN:02S· ’ RnQ2S_，’錄基，舰基氧基，雜環基燒 氧基，脂肪族，齒代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族， 燒氨脂職’驗基脂職，絲脂麟，_基脂麟，概基脂肪 族’芳基’雜芳基’雜環基’或碳環基；或 當以和Rl2a與同一個碳原子相連，那麼R12，R12a，和無們相連的碳 原子一起，可以任意形成取代或非取代的3_8元的碳環或雜環； Ο 、,’、他些實施例中，藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽，氫漠酸鹽，硫酸鹽， 硝酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，扁桃酸鹽，富馬酸鹽， 丙一酸鹽，蘋果酸鹽，2-羥基丙酸鹽，丙酮酸鹽，草酸鹽，羥乙酸鹽，水揚 酸鹽，葡萄糖醛酸鹽，半乳糖醛酸鹽，枸櫞酸鹽，酒石酸鹽，天冬氨酸鹽， 麩氨酸鹽，苯甲酸鹽，肉桂酸鹽，對曱苯績酸鹽，苯續酸鹽，甲磺酸鹽， 乙續酸鹽，三氟甲確酸鹽或它們的組合。 其他一些實施例中，式（I)令Rl，R2，R3和R4共同所定義的①氨基 乙酸基基團是天然存在的或通過商業途徑獲得的心胺基酸或其旋光異構 體。 一〆另外一些實施例是，天然存在的或通過商業途徑獲得的α_胺基酸是異 〇 売，酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸， ，氨酸，天冬醯胺，天冬氨酸，麩氨酸，穀醯胺，脯氨酸，絲氨酸，對酪 ，酸，精氨酸，組氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，Ν,Ν-二甲基甘氨酸， 尚絲氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯 基甘氨酸，鄰酪氨酸，間酪氨酸或羥基脯氨酸。 > ^另外—些實施例是’天然存在的或通過商業途徑獲得的α-胺基酸是異 梵，酸，壳氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸， 丙氨酸，天冬醯胺，天冬氨酸，麩氨酸，縠醯胺，脯氨酸，絲氨酸，酪氨 酸，精氨酸或組氨酸，其中上述每—種胺基酸在α位置具有s構型。 另外一些實施例是’天然存在的或通過商業途徑獲得的α-胺基酸是在 α位置具有r構型的半胱氨酸。 8 201041872 另外-些實施例是，天然存在的或通過商業途經獲得的仏胺基酸是甘 氨酸，肌氨酸’找N-工甲基甘氨酸’其中上述每一種胺基酸是非對掌性 的分子。 其他-些匕實施例中，1和丫2各自獨立選自二價基團脂肪族 -C(=0)-，Ci-6 月曰肪知-C(=〇)〇·，Cm 脂肪族，_r1!n_〇2SCi_6 脂 肪族’ -CbS-Cw脂肪族’ -RUNCw脂肪族，-spofw脂肪族，或 I^N-CpCO-CK脂肪族；稠合Q-η)雙環基（^6亞烧基，稠合q_9雜雙環基 Cw亞烧基’螺C7-„雙環基Q—6亞燒基，螺（^雜雙環基亞烷基，Ci 6 i代亞烧基，C2_8亞雜環基，c3_8亞碳環基，c28雜環基c“魏基，c38 碳環基C]_6亞烧基，稠合Ce-H)亞雙環基，稠合Q 9亞雜雙環基，螺c7 u亞 Ο 雙環基或螺c6-1G亞雜雙環基； W 是 0，N-R11 或(CRi2Ri2a)m ;其中 m 是 〇，】或 2 ; Q選自以下的結構式：
其中U是CH或N; R5和R6各自獨立地選自Η或甲氧基； R7是Η或F; R1Q是苯基或氟苯基； R11和Rlla各自獨立地選自Η，Q_3烷基，Q_3鹵代烷基，(：μ3羥基烷基， Cl·3氨基烷基，Ci-3烷氧基Q-3烷基，Q-3烷氨基Ci.3烷基，C6_1Q芳基Q.3 烷基’ Q-9雜環基Cl_3烷基，環烷基Cl_3烷基，C6 lG芳基，c5_9雜芳基， CM雜環基或(：3_6碳環基；或 當R11和Rlla與同一個氮原子相連，那麼R11，Rlla,和與他們相連的 9 201041872 氮原子一起’可以任意形成取代或非取代的3_8元環，包含螺環或稠合雙 環；和 R12和，12a各自獨立地選自H，鹵素(F、α、Br、】），羥基，, -0C(=0)Ru »-C(=0)Ru，-C(=〇)〇Rn , -C(=〇)NRnRlla»-0C(=0)NRnRlla > -OC(=0)ORn ’ .NRnChCONRURiia，，视„ a，
RnR»aN_〇2S-，Rn〇2S_，RuRila () ， Γ顧美r w烧氧基’C3-6環燒氧基， ，-5雜環基α说氧基’ Cl_6猶族，Ci6減脂肪族，錄 氨基Q-6月旨肪族’〜燒氧基Ci 6脂肪族，Cm燒氨基 曰* ’ 硫基Q-6脂肪族’ c6_I0芳基k脂肪族，Ci 9雜芳基 =，Cw烷
基α6脂肪族，C3y裒貌基脂肪族，c㈣芳基“=族，C2.5雜環 基或Cw碳環基；或 W雜方基，C^5雜環 當R和R12a與同—個碳原子相連，那麼rU 原子成
10 201041872 z z
其中R5和R6各自獨立地選自H或OMe ; Z是H或F。 其他一些實施例中，式（I)中的Yi，Y2，W和Q共同所定義的子結 構選自以下結構式：
AA 11 201041872
其中AA是R1，R2，R3和R4共同所定義的氨基乙醯基部分；X是Η或OH ; 和P是〇’ 1 ’2或3〇 在另外一些實施例，本發明涉及到以下其中之一的化合物及其藥學上 可接受的鹽、溶劑化物，但絕不限於這些化合物：
12 201041872
13 201041872
•的二體本==物含本發明的化合物，或它們 ^戍1 j異構體，互變異構體，溶劑化物，代謝產物，藥學上 :孤或匕們的_，或任選的藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋 斤蜜丨媒；I物，或它們的組合。其他一些實施例中，這些化合物是蛋 白絡氛酸激酶抑制劑，另外一些實施例是，這些化合物是VEGF受體信號 回應，或HGF受體信號回應的抑制劑。 〇 其他一些實施例中，本發明所述的藥物組合物進一步地包含治療藥 劑，另外一些實施例是，所述治療藥劑為化學治療藥劑，抗增殖藥劑，用 於治療動脈粥樣硬化的藥劑，用於治療肺纖維化的藥劑，或它們的組合。 其他一些實施例中，本發明所述的治療藥劑是阿黴素(Adriamycin)，雷 怕黴素(Rapamycin)，Temsirolimus ’ 依維莫司(Everolimus)，Ixabepilone， 吉西他濱(Gemcitabin)，環磷醯胺(Cyclophosphamide)，地塞米松 (Dexamethasone)，依託泊苷(Etoposide)，氟尿嘧啶(Fluorouracil)，甲磺酸伊 馬替尼(111^11化11168>^6)，達沙替尼(〇383红11化），尼祿替尼(]^1(^1111))，埃羅 替尼(Erlotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，易瑞沙(Iressa)，索拉非尼(s〇rafenib)， 舒尼替尼(Sunitinib)，干擾素(Interferon) ’卡銘(Carboplatin)，托泊替康 (Topotecan)，紫杉醇，長春驗’長春新驗，替莫嗤胺(Temozolomide)，托西 201041872 莫單抗(Tositumomab) ’ Trabedectin，阿瓦斯丁(Bevacizumab)，赫賽汀 (Tmstuzumab)，西妥昔單抗(Cetuximab)，帕尼單抗(panitumumab)，或它們 的組合。 本發明另一方面涉及用於防護、處理、治療或減輕患者增殖性病症之 藥物用途，所述用途包含使用本發明的化合物或其藥物組合物藥學上可接 受的有效劑量對患者進行給藥。 本發明另一方面涉及使用一種本發明的化合物或其藥物組合物來生產 用於防5蒦、處理或治療患者增殖_性病症，並減輕其嚴重程度之藥物的用途。 其他一些實施例中，本發明的增殖性病症是轉移癌。另外一些實施例 是’本發明的增殖性病症是結腸癌，胃腺癌，膀胱癌，乳癌，腎癌，肝癌， Ο 肺癌，曱狀腺癌，腦瘤’頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中樞神經系統） 的癌症，惡性膠質瘤，或骨聽增生病。另外一些實施例是，本發明的增殖 性病症是動脈粥樣硬化或肺纖維化。 本發明另一方面涉及一種在生物標本内抑制或調整蛋白激酶活性的方 法’所述方法包含使用本發明的化合物或其藥物組合物與所述的生物標本 - 接觸。 其他一些實施例中，本發明所述的蛋白激酶是受體酪氨酸激酶，另外 一些實施例是，所述受體酪氨酸激酶是KDR或c-Met。 本發明另一方面涉及一種抑制蛋白酪氨酸激酶的方法，該方法包含激 q 酶與本發明的化合物或組合物接觸。本發明特別涉及到一種抑制VEGF受 體信號響應，或HGF受體信號響應的方法，該方法包含受體與本發明的化 合物或組合物接觸。抑制受體蛋白激酶活性，特別是VEGF或HGF受體信 號回應，可以在單細胞或多細胞有機體中進行。如果存在於多細胞有機體， 本發明所描述的方法包含使用本發明的化合物或組合物對有機體進行給 藥。其他一些實施例中，所述有機體是哺乳動物，另外一些實施例是，所 述有機體是人類。另外一些實施例是，所述方法更進一步地包含激酶與附 加治療藥劑的接觸。 本發明另一方面涉及一種抑制細胞增生活性的方法，該方法包含細胞 與本發明的化合物或組合物能有效抑制細胞增生的劑量接觸。另外一些實 施例是’所述方法更進一步地包含細胞與附加治療藥劑的接觸。 15 201041872 本發明另一方面涉及對患者細胞增生性疾病的治療，該方法包含患者 需要有效治療所需本發明的化合物或其藥物組合物給藥的劑量。另外I些 實施例疋，所述方法更進一步地包含附加治療藥劑的給藥。 本發明另一方面涉及一種抑制患者腫瘤生長的方法，該方法包含患者 為要有效治療所需本發明的化合物或其藥物組合物給藥的劑量。另外一些 只施例疋，所述方法更進一步地包含附加治療藥劑的給藥。 士發明另一方面涉及式(I)所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。 别面所述内各只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面。 這些方面及其他的方面的内容將在下面作更加具體完整的描述。 〇 【實施方式】 定義和一般術語 現在將詳細參照在此公開的特定實施例，其示例將伴隨結構式和化學 .式詳述。本發_望涵蓋如”專娜_定義的在此可被包含於範脅内 之，有的替代、變體和_物。熟知該概術領域之人員將酬許多類似 - 或等同於在此所描述的方法和物質，其可以應用於本發明的實踐方式中。 本發明絕非限縮於在此描述的方法和物I當有—個或多個結合的文獻、 專利、和相似文件與本發明申請相區別或抵觸的狀況時，包括但絕不限於 術語的定義、術語的用法、描述的技術、或類似，將以本應用為主。 q 本發縣應m定義除非另有表明。為了在此麟的目的，化學元 素根據元素週期表、CAS版本、和化學藥品手冊，75，thE(J，1994來定義。 另外，有機化學-般原理見於”0rganie Chemistry，,，Th_s SQiTdl ,University
Science Books, Sausalito: 1999, and -March's Advanced Organic Chemistiy；- by
Michael B. Smith and Jerry March，John Wiley & Sons，New York: 2〇〇7，該所 有内容都一倂為參考文獻。 如在此所述的化合物可以可選擇性的被一個或多個取代基所取代，如 以上所述，或者如在此揭露做為示例之特定的族、子類、和種類。應瞭解“可 選擇性的取代，，這個術語與“取代或非取代的，，這倾語可以交換使用。一般 而言，術語“可選擇性的’’不論是否位於術語“取代的，，之前，表示所給結構中 的-個或？織原子被具體取代基所取代。除非其财面細，__個可選 201041872 個取代基在基團各個可取代的位置進行取代。當 Τ出的結構式中不只—個位置能被選自具體基_不只—個取代基所取 代’那麼在各個位置上取代基可以相同或不同。 Ο 本發明使用的術語“脂肪族的，，或“脂肪族基團，，，表示直鍵（即非支鍵） 或支鏈、取代或非取代的完全飽㈣含有-個或多财麵度的煙鍵。除 非另外詳細說明’腊肪族基團含有㈣個碳原子，其中—些實施例，脂肪 族基團含有L1G個碳奸。糾―些實補巾，麟絲g含有丨_8個碳 原子。另外-些實施财’麟族顧含有i_6個碳軒，另外—些實施例 中，脂肪族基團含有1·4個碳原子。合適的脂肪族基團包括，但並不限於， 直鏈或支鏈、取代或非取代的烷基、亞烷基、烯基、或炔基基團。 在此使用的術語“烷基，，表示丨—20個碳原子飽和直鏈或支鏈的單價烴 基，其中烷基可以獨立可選擇性的被一個或多個以下所描述的取代基所取
代。脂肪族基團更進一步的實例包括，但並不限於，甲基(Me，_CH3)、乙 基（Et，-CH2CH3)、正丙基(n_pr，n_propyl，_CH2CH2CH3)、異丙基(i pr， 1- propy卜-CH(CH3)2)、正丁基(n_Bu ’ n-butyl，-CH2CH2CH2CH3)、異丁基 (i-Bu ’ i-buty卜-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，s-butyl，-CH(CH3)CH2CH3)、 叔丁基(t-Bu，t-buty卜-C(CH3)3)、正戊基(n-penty卜 _ch2CH2CH2CH2CH3)、 2- 戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基 (-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基 (-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基 (_CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基 -2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基 (CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊 基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2, 3-二甲基-2·丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3, 3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基、等等。術語“烷基” 和其首碼‘‘烧”在此處使用，包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。 在此使用的術語“二價基團’’表示從分子中去掉兩個氫原子所得到的基 團。其中一些實施例中，從分子的同一個原子上去掉兩個氫原子；另外一 些實施例中，從分子的兩個不同原子上去掉兩個氫原子。 17 201041872 在此使用的術S吾亞烧基表示從直鍵或支键的飽和煙基中去掉兩個氫 原子所得到的飽和的二價烴基基團，且示例為亞甲基，亞乙基，亞異丙基 等等。 術語“烯基”表示2-12個碳原子直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個 位置為不飽和狀態’即一個C-C為sp2雙鍵，其中烯基的基團可以獨立可選 擇性的被一個或多個在此所描述的取代基所取代，包括基團有“反，…正，，或 "E" "Z"的定位’示例包括’但並不限於，ethyienyl或乙烯基(_CH=CH2),稀 丙基(-CH2CH=CH2)，等等。 術語“炔基”表示2-12個碳原子直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個 位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp三鍵，其中炔基基團可以獨立可選擇 〇 性的被一個或多個在此所描述的取代基所取代，示例包括，但並不限於， 乙炔基(-(3三〇11)，炔丙基扣〇口31砂1，-(：112(：三(：印，等等。 術語“環狀脂肪族”（或“碳環”(C3rb〇CyCle)、“碳環基”、“碳 環”(carbocyclicring)、和“環烷基”）是指一價或多價，非芳香族，飽和或部 分不飽和環，包括3-12個碳原子的單環或7_12個碳原子的二環。具有7_12 • 個原子的雙碳環可以排列為，例如，二環[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]體系，同 時具有9或1G個原子的雙碳環可以排列為工環阐或[6,6]體系。合適的環 狀脂肪族基團包括，但並不限於，環烷基、環烯基、和環炔基。環狀脂肪 ，基團的實例進一步包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊基+稀基、^ 〇 環戊基烯基、1_環戊基·3·烯基、環己基、1-環己基-1-烯基、1_環己基_2_ 烯基、1-環己基·3_烯基、環己二稀基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、 環Ί一烷基、環十二烷基，等等。 土 術語“亞碳環基”表示含有3-12個碳原子的單環或7_12個碳原子的雙環 去掉兩個麻子所制的飽和二價碳氫環，實例包括，亞環丙基、亞^丁 基、亞環戊基、1-環戊-1-亞烯基、丨_環戊_2_亞烯基，等等。 術語“雜環，，、“雜環基，，、“雜脂環族，，、或“雜環的，，在此處交換使用 是指單環、雙環、或三環體系，其中環上一個或多個元為獨立選擇的雜原 子，且環可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但絕不是芳香族 類、有-個連接點連接到其他分子上去…個或多個環上的原子獨立可 選擇性的被-個或多個以下所描述的取代基所取代。—些實施例中，“雜 18 201041872 S、雜環基”、“雜脂環族”、或“雜環的，，基團是3-7元環的單環（如；μ6個 夕、子ί达自N、〇、p、s的1-3個雜原子，在此s或Ρ可選擇性的被一個 、哀為―元5衣時，其中只有一個雜原子），或7-10元的雙環（4-9個礙 選自N、〇、P、s的μ3個雜原子，在此s或p可選擇性的被一個或 夕個乳原子所取代得到像SO或S02、P〇或P〇2的基團）。 雜衰基了以疋石反基或雜原子基。“雜環基”同樣也包括當中雜環基團與飽 和或部分不飽和環或雜環稠合所形成的基團。雜環的實例包括，但並不限 J 嘻院基四虱°夫喃基、一氫°夫喃基、四氫嘆吩基、四氫n比喃基、二 Ο Ο ^比嗔基、四氫嚷。南基、略咬基、嗎琳基、硫代嗎琳基、额烧基"瓜嗪 J = n瓜絲、氮雜環丁基、氧雜環了基、硫雜環丁基、高対基、氮雜 展庚基、硫雜诚基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基，硫錄卓基、2_轉琳基、 3比各琳基、—氫〇弓卜朵基、之❿比喃基、4H-吼喃基、二氧雜環己基、】3_二 氧，基“比峻琳基、二锨基、二嗔茂炫基、二氫派喃基、二氫嘆吩基、一 -氫咬嗔基、"fch哇絲味姆基、咪钱基小2，3，4•四氫異哇琳基、 3-氮雜雙環[3.1.G]己基、3_氮雜雙環[4.1G]庚基、氮雜雙環[2 2 2]己基、=h_ 吲哚基轉基^純錄尿素。_基團的實_包括，i 琳基，和其巾環上_碳原子被氧原子㈣半屬顧取代如錢二綱基。 本發明的雜環基團可以獨立可選雜的被—個或乡個本發崎描述的取 基所取代。 在此使用的術語“亞雜環基，，表示單環、雙環、或三環體系，其中環上一 個或多個原子獨立地選自雜原子，並且可以是完全飽和的或包含—個或多 個不飽和度，但補於㈣絲，亞雜環基具有兩個連接點可以 其餘部分相連。 術語“雜環基烧基’’指雜環基取代的院基。術語“雜環基燒氧基，，指雜環 基取代眺氧基’其+氧原子與分子的其餘部分相連。術語“雜環基烧氨基,， 指雜環基喊舰氨基’其tiu子與好的其餘部分树。術語“雜^ 氧基”指雜環基取代的氧基，其巾氧軒與分子的其餘部分相連；術語“ς 環基氨基”指雜環基取代的魏原子團，其巾氮軒與分子的其餘部^相 連。 19 201041872 ，語:雜原子”表示-個或多個Ο、S、Ν、ρ、或Si，包括Ν、s、或ρ 任何氧化態的形m叔胺和輪韻戦，·或者雜财氮上 的氫被取代的形式，例如，N (像3，4_二氯_211·对基中的n)，=(像 吡基㈣NH)或NR (像Ν·取代的轉燒基中的服）。 術語“齒素”是指F，Cl，Br或I。 在此所使㈣術語“杨和的，，麵部分含有—域多個不飽和度。 原子（“燒氧基”）連接到it碳ϋ到絲，像本發騎定義的，通過氧 爾，獅氧基 ο 相連術語“齒代亞院基，，表示幽代炫基部分具有兩個連接點與分子其餘部分 術語“芳基”可以單獨使用或做為“芳絲”、“雜氧基，，或“芳氧基炫基” 令，個元環的單環、雙環、和三環的碳環體系，其 7附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳‘交= 。非限雜相如料環包括苯基、絲H。 、 =::ί::ΐ示?基體系具有兩個連—與分子其餘部分相連。 ο 基,，的-大早獨使用或做為“雜芳基燒基，，或“雜芳基炫氧 大部刀表不共含有5-14元環的單環、雙環、釦=谖艚 ΪΓ此 嶋咖输嫩魏部分相連。 些單環：2书基小=1缩5列包括以下的單環，但並不限於這 3柄唾基、4_異通蚁坐基、2·咪唾基、4·輕基' 5·輕基、 基' 4-錢基、5_錢義2 疋基、3-°比咬基、4-°比°定基、2-♦定 20 201041872 2-噻吩基、3-噻吩基、"比嗤基（如2-吡唑基）、異噻唑基、1，2，3-。惡二咬 基、1，2，5-噁二唑基、1，2 ’ 4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3_硫 代二峻基、1，3 ’ 4-硫代二嗤基、1，2，5-硫代二吐基、°比唉基，1，3，5_ 三嗪基；和以下的雙環：苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、叫丨鳴基 (如2-吲哚基）、嘌呤基、喹啉基（如2-喹啉基、3-喹啉基、4-啥琳基）、 和異喹啉基（如卜異喹啉基、3-異喹啉基、或4-異喹啉基）。 術語“續醯基” ’無論是單獨使用還是和其他的術語像“燒基續酿基”連 用’分別表示二價的基團-S〇2_。術語“燒基續醯基”是指烷基取代的項醯基 基團，形成烷基磺醯基（-so2ch3)。 ' 術語“氨磺酿”、“氨基磺醯基”和“氨磺醯基”表示氨基取代的項醯基基 〇 團，形成氨磺醯基（-S02NH2)。 ϋ 術語“叛基” ’無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“缓貌基”，表示 -C〇2H ;術語“羰基”’無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“氨基幾基” 或“醯氧基”，表示-(c=o)-。 土 ^ 術語“烧硫基”包括CW()直鏈或支鏈的烷基連接到二價的硫原子上。其 . 他一些實施例中，烷硫基是較低級的c10烷硫基。一些“烷硫基，，非限縮性示 例包括甲硫基（CH3S-)。 ' 術語“齒代烧硫基”指cMG的鹵代燒基連接到二價硫原子上。其他一此 實施例中，函代烷硫基是較低級的Cm i代烷硫基，這樣的實例包括，但 Q 並不限於三氟甲硫基。 _ 術語“烷基氨基”包括烷基氨基，，和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基團 为別獨立地被一個或兩個燒基基團所取代。在其他一些實施例，燒基氨其 是一個或兩個Q_6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團。=外二 些實施例中，院基氨基是Cl_3的較低級的院基氨基基團。非限縮性示例合 適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基，如N_ / 基，n，n-二甲氨基，N，N•二乙氨基等等。 ^ 64 術語“芳A基”表示氨細被-個或_絲細所取代。—些非限縮性 不例之芳氨基為N-苯氨基。一些實施例中，芳教基上的芳環可以 取代。 術語“雜芳基氧基，，表示氨基團被一個或兩個雜芳基所取代，這樣的 21 201041872 實例包括，但並不限於N-嗟吩基氨基。其他一些實施例卞，雜芳基氨基上 的雜芳環可以進一步被取代。 術語“氨基烷基”包括被一個或多個氨基所取代的直鏈或支鏈烷 基基團。一些實施例中，氨基烷基是被一個或多個氨基基團所取代的 C1-6 “較低級的氨基烷基”。一些非限縮性示例包括氨曱基、氨乙基、氨 丙基、氨丁基或氨己基。 術語“烷氨基烷基”包括被烷氨基取代的烷基基團。其他一些實施例 中’燒基氨基烧基是Ci_6較低級的烧氨基燒基。另夕J'一些實施例是，烧基 氨基烷基是Q_3較低級的烷氨基烷基。合適的烷氨基烷基基團可以是單烷 基或二烷基取代的，一些非限縮性示例包括N-甲基氨基甲基、Ν,Ν-二甲基 〇 氨基乙基、Ν，Ν-二乙基氨基甲基等等。 術語“烷氨基烷氧基”包括被烷氨基取代的烷氧基基團。合適的烷氨 基烷氧基可以被單烷基或二烷基所取代’一些非限縮性示例包括Ν·曱基氨 . 基乙氡基、Ν,Ν_二曱基氨基乙氧基、Ν，Ν-二乙基氨基乙氧基等等。 術語“烧氨基烷氧基烷氧基”表示被烷基氨基烷氧基所取代的烷氧基 • 基團。一些非限縮性示例合適的烷基氨基烷氧基烷氧基可以被單烷基或二 烷基所取代’包括Ν-甲基氨基甲氧基乙氧基、Ν_甲基氨基乙氧基乙氧基、 Ν，Ν-二甲基氨基乙氧基乙氧基、Ν，Ν_二乙基氨基甲氧基甲氧基等等。 術語“叛基院基”指可以被一個或多個羧基所取代的Ci i()直鏈或支鏈烷 〇 基。一些非限縮性示例包括羧甲基、羧丙基等等。 術語“芳氧基”指可選擇性取代的芳基，如以上定義的那樣連接到氧原 子上。一些非限縮性示例包括苯氧基等。 術語“雜芳基氧基”指可選擇性取代的雜芳基，如以上所定義的，連接到 氧原子上。 術語“雜芳基貌氧基”指含有氧原子的雜芳基烷基基團通過氧原子連接 到其他基團上。 如吾“環院基燒基”指環烷基取代的烷基基團…些非限縮性示例包括環 =基甲基。所述的環、絲可以進—步被_素、烧基、絲基、或經基所取 術語“稠合雙環'“稠環，，、“稠合雙環基”、和“稠環基，，表示飽和的橋環 22 201041872 體系’涉及到非芳香族的雙環體系。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的 不飽和狀態’但其核心結構不包含芳香環或芳雜環（但是芳香族可以做為 其上的取代基）。稠合雙環可以為碳基或雜基。稠合雙環中的每一個環可以 是碳環或雜脂環族。具有6至12個原子的稠合雙環可以被排列為，舉例而 言，雙環[3,5]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]體系，且具有9或10環原子的雙 環碳環可以被排列為雙環[5,6]或[6,6]體系，或者為橋接體系^dgedsy^m) 如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2 2 2]辛烷以及雙環[3 2 2]壬烷。一些非限縮性示 例包括六氫-加〇[3,2七]。夫喃、2,3,314,7>-六氫-111-茚、7-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷、以及1，2,3,4,4&，5,8如-八氫萘。 在此使用的術語“亞稠合雙環基”表示稠合雙環體系具有兩個連接點 與分子其餘部分相連。 術語“螺環基”、“螺環”、“螺雙環基，’、或“螺雙環，’表示一個 環起源於另一個環上特殊的環狀碳。例如，像下面所描述的，一個飽和的 橋環體系（環B和B1)被稱為“稠合雙環”，而環a和環B在兩個飽和的 環體系中共用一個碳原子，則被稱為“螺環”。螺環裡面的每一個環可以 • 是碳環或是雜脂環族。
在此使用的術語“亞螺雙環基，，表示螺雙環體系，但具有兩個連接點與分 子其餘部分相連。 如在此所描述的’取代基畫一個鍵連接到中心的環上形成的環體系（如 下圖所示）代表取代基在環上任何可取代的位置都可以取代。例如，圖a 代表B環上任何可能被取代的位置，如圖b所示。
23 201041872 代表-個雙鍵，面m噜製的虛線鍵(如圖c所示) 的結構。 ’圖c的結構代表任何一個從圖d裡面選出來
圖d 非'、他方面細’本㈣所描述的結構式包括所有的同分異槿茫-V、 、(如對映異構，非對映異構，和幾何異構（或構象異構)）；例 2 R、S構型、雙鍵的(Ζ)、(Ε)異構體、和(ζ)、⑹的構 因 Ο 2明的化合_單個立航學㈣贱其對映異構體，麟料構因體此 s、幾何異構體（或構象異構體）的混合物於本發明的範圍。’ 本發明所使㈣街語“前藥，，，代表_個化合物在活體哺化為所需的 生物活性。這樣的轉化受前賴物在血财水解或在錢或組射經酶轉 化為母體結構的影響。於此揭f：的前體藥物類化合物可以是醋，在現有的 發明中酯可以做為前體藥物的有苯酯類、脂肪族（Ci_24)酯類、醯氧基甲 基酯類、碳酸酯、氨基甲酸酯類、和胺基酸酯類。例如於此揭露的一個化 合物包含0H基’即在其前體藥物形式可以在此位置為醯化。其他的前體 藥物形式包括碗酸醋’如這些填酸酯類化合物是經母體上的〇H基靖酸化 得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.Higuchi andV. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium 24 201041872
Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al, Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S. J. Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51，2328-2345。 除非其他方面表明’於此揭露的化合物的所有互變異構形式都包含在 本發明的範圍之内。另外，除非其他方面表明，在此所描述的化合物的結 構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。 “代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體内通過代謝作用所得到的產 物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域習知的技術來進行鑒定，其 〇 活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產 物可以是通過給藥化合物經過氧化、還原、水解、醯氨化、脫醯氨作用、 酯化、脫脂作用、酶裂解等等方法得到。因此，本發明包括於此揭露的化 合物的代謝產物，包括將於此揭露的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間 所產生的代謝產物。 - 本發明中立體化學的定義和慣例的使用通常參考以下文獻：s. P. Parker,
Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S„ "Stereochemistry of Organic Compounds’’，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。於此揭露的化合物可 〇 以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構體。本發明的化 合物所有的立體異構形式，包括但絕不限於，非對映體、對映異構體、和 阻轉異構體、與它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發明的一部分。 报多有機化合物都以光學活性形式存在，即它們有能力旋轉平面偏振光的 平面。在描述光學活性化合物時，首碼D和L、或R和s用來表示分子手 性令心，絕對構型。首碼“或（+)、（·）用來命名化合物平面偏振光旋 ，的符號’㈠或1是指化合物是左旋的。化合物首碼（+ )或d是指是右 旋，。這些立體異構體的化學結構是_的，但是它們的立體結構不一樣。 ^疋的立體異漏可以是對㈣，異構體的混合物通常稱為對映異構體混 δ物5〇 . 5〇的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導 致化學反應過財沒有立體選雜或讀定向性。術語“外;肖魏合物，，和 25 201041872 “外消旋體’是鱗摩_ _觸映異構體的混合物，缺乏光學活性。 =語=變異構體’，或“互變異翻形式，，是指不同能量騎構的同 構體〃赠觀轉縣轉化。—些雜雛 ㈣ 子移^變異構體)包括通過質子遷移的互變，如嗣式質 化作用。原子價（化合價）互《構體包括成鍵電子 在此7引用的“藥學上可接受的鹽，，是指在此揭露的化合物的有機鹽 無機鹽。^學上可接受的鹽在所屬領域是為所熟知的。如s Μ 洋細描述藥學上可接受的餅了 Ph_eeutiealSde職MU9助，龙 在此，為參考。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽的示例包括，但並不限 1 於’氧絲團鹽，以無機酸鹽如鹽酸、氫漠酸、磷酸、硫酸、和高氣酸、 及有機酸如乙酸、草酸、馬來酸、蘋果酸、2_經基丙酸、酒石酸、棒樣酸、 琥ί嫌或丙二酸、或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得 到&些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二_、紐鹽、抗壞血酸越、 天冬氨酸鹽、苯績酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、職鹽、丁酸鹽、掉^酸 ' 鹽、樟腦績酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二絲硫酸睡、乙巧 酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油顧鹽、葡萄^酸鹽;^ 半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫魏鹽、2_經基_乙續酸鹽、乳糖酸酸鹽、 乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、甲續酸鹽' 2_蔡續酸鹽、煙 〇 酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫊酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、Ζ苯基 丙酸鹽、構酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、 對f苯續酸鹽、十-_、戊Μ、科。通過適當驗制的鹽包ς驗 金屬、驗土金屬、銨和烷基> 的鹽。本發明也擬構思了任何所包含 N的基團雜合物所形成的季銨鹽。水雜或油雜或分散絲可以通過 季錢化作用付到。驗金屬或驗土金屬鹽包括納、鐘、钟、的、鎂、等等。 藥學上可接受的鹽進-步包括適當的、無毒的錄，季鐘鹽和抗平衡離子形 成的胺陽離子，如i化物、氫氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝 酸化物、Ci-8磺酸化物和芳香績酸化物。 本發明的“溶劑化物是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所 形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑示例包括，但並不限於，水、異丙醇、 26 201041872 乙醇、甲醇、一甲亞姻•、乙酸乙醋、已酸、氣基乙醇。術語“水合物”是 指溶劑分子是水所形成的締合物。 術語“保護基團”或“Pg”或“卩(}，’是指一個取代基與別的官能團起 反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“氨基的保護基 團”是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能 性。一些非限縮性合適的氨基保護基團示例包括乙醯基、三氟乙醯基、叔 丁氧Ik基(Boc)、苄氧幾基（Cbz)、和9-芴亞甲氧幾基（Fmoc)。相似地， “經基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性。一些 非限縮性合適的保護基團示例包括乙醯基和甲矽烷基。“羧基保護基團” 是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性。一些非限縮性一般的羧 ❹ 基保護基包括-CHaCHjSO^Ph、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲 基矽烧基)乙氧基曱基、2-(對曱苯磺醯基)乙基、2·(對硝基苯磺醯基)乙基、 2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基、等等。對於保護基團一般的描述可參考文 獻· T W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons,
New York, 1991 ;and P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, - 2005. ， 本發明化合物的描诚 在此揭露雜環化合物、及該雜環化合物藥物製劑，其對酪氨酸激酶受 體，尤其是VEGFR，和c-Met受體調節的疾病、病症及/或失調的治療有潛 在的用途。一方面，本發明涉及一種如式所示的化合物： R1 〇
或它的消旋混合物、非對映異構體、對映異構體、幾何異構體、互變 異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、或藥學上可接受的鹽， 其中每-個R1、R2、R3、R4、Υι、γ2、w和Q的定義如在此所定義。 在化學式(I)之化合物的一些實施例中，每一個Ri，R2 , R3和R4各自獨 立為 Η、、-C(=0)〇Rn、_c(=〇)NRllRlla、RllRllaN_〇2S_、Rll〇2S、 27 201041872
RllaRnN-烷基、Μα烷基、脂肪族、_代脂肪族、芳基脂肪族、雜環基脂 1族、環綠脂雌、芳基、雜芳基、雜環基、或碳環基，附加條件為R1、 R，和與他們3相連的IU子-起，可選雜_成取代的或非取代的3_8 元的雜環；R和R4 ’和與他們相連的雜子—起，可選擇性的形成取代的 或非取代的3-8元的碳環或雜環； 每一個1和义各自獨立為二價基團，由以下衍生而來：脂肪族 -C(=0)-、脂肪族-C(=〇)〇-、脂肪族_ C(=〇輝ii_、riin 〇2S 脂肪族、部、 -R N-脂肪族、-S(=O)-脂肪族、-rUn-Q^O)·脂麻、亞稠合雙環基院基、 亞稠合雜雙％基院基、亞螺雙環基燒基、亞螺雜雙環基烧基、亞芳烧基、 亞雜芳院基、亞烧基、齒代亞烧基、亞雜環基、亞碳環基、亞雜環基燒基、 ϋ 亞碳環基烷基、亞稠合雙環基、亞稠合雜雙環基、亞螺雙環基、亞螺雜雙 環基、亞芳基、或亞雜芳基； W 為 0、N-R11、或(CR12R12a)m ;其中 m 是〇，1，2 或 3 ; Q為：
U 是 CR12 或 N; 28 201041872 每一個R5和R6各自獨立為Η、鹵素、氰基(CN)、羥基、1111¾11]^、 -Ce〇)-Rn '-C(=0)-0Rn '-C(=0)NR11Rlla'-0C(=0)NR11Rlla-0C(=0)0R11 > -NRnC(=0)NRnRlla' -NRnC(=0)0Rlla ' -NR1 ^(=0)^1 la > RnRllaN-〇2S- > Ru02S-、I^CbSRHaN-、RllaRuN-烷基、Ru(S=0)-烷基、RURHaiSKC-O)-烷基、RllaRnN-烷氧基、R^SO)-烷氧基、RnRllaN-(O0)_烷氧基，可選 擇性取代的脂肪族、烷氧基、羥基烷氧基、氨基烷氧基、羥基取代的氨基 烷氧基、齒代烷氧基、氨基取代的鹵代烷氧基、烷氨基齒代烷氧基、羧基 取代的鹵代烷氧基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基烷氧基、雜環基 烷氧基、碳環基烷氧基、雜環基(羥基烷氧基)、碳環基(羥基烷氧基)、芳基(經 基烷氧基）、芳氧基烷氧基、芳氧基、雜環基氧基烷氧基、碳環基氧基烷氧 〇 基、雜環基氧基、環烷基氧基、（雜環基)羥基烷氧基、疊氮基烷氧基、稠合 雙環基、稠合雜雙環基、稠合雙環基脂肪族、稠合雜雙環基脂肪族、稠合 雙環基氧基、稠合雜雙環基氧基、稠合雙環基氧基烷氧基、稠合雜雙環基 氧基烷氧基、稠合雙環基氨基烷氧基、稠合雜雙環基氨基烷氧基、螺雙環 ' 基、螺雜雙環基、螺雙環基脂肪族、螺雜雙環基脂肪族、螺雙環基氧基、 * 螺雜雙環基氧基、螺雙環基氧基烷氧基、螺雜雙環基氧基烷氧基、螺雙環 基氨基烧氧基、螺雜雙環基氨基烧氧基、芳基、雜芳基、芳基脂肪族或雜 芳基脂肪族； R7為一或更多個取代基獨立的於每個分布選自H、F、C卜Br、I、-CN、 q 羥基、RllaRnN-、脂肪族、烷氧基、齒代烷基、雜環基、雜環基烷基、環 烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、和雜環基烷氧基； 每一個 R8，R9和 R1G各自獨立為 Η、-(:(=0)1111、、 -CH^NRUR113、RnRllaN-02S-、RUCbS·、RllaRnN-烷基、R'SsO)·烷基、 RuRllaN_(C=0)-烷基、可選擇性取代的脂肪族、羥基烷基、羥基取代的氨基 烧基、齒代烧基、氣基取代的鹵代烧基、燒氨基齒代燒基、經基取代的齒 代院基、烧氧基烧基、芳烧基、雜環基烧基、碳環基烧基、雜環基·羥基烧 基、碳環基-羥基烧基、芳基-羥基烷基、芳氧基烧基、雜環基氧基貌基、碳 環基氧基燒基、雜環基、環烧基、（雜環基)羥基烧基、疊氮基烷基、稍合雙 環基、稠合雜雙環基、稠合雙環基脂肪族、稠合雜雙環基脂肪族、稠^雙 環基氧基烧基、祸合雜雙ί衣基乳基烧基、網合雙環基氨基烧基、摘合雜雙 29 201041872 環基氨基絲、職職、獅無^、職環基麟族、獅雙環基脂 肪族:螺雙環基氧基烷基、螺雜雙環基氧基烷基、螺雙環基氨基烷基、‘ 雜雙，基氨基絲、芳基、料基、芳基麟族麟芳脑贼；' 每-個R11和RUa各自獨立為H、脂肪族、鹵代麟族、經基脂肪族、 氨基脂職、錄基麟族、絲基脂麟、麟基麟族、芳基脂肪族 雜環基脂肪族、觀基猶族、芳基、雜絲、雜環基、或碳縣，附加 ，件為R11和RUa與同一個氮原子相連之處’ Rll&Rlla，和與他們相連的 氮原子-起，可選擇性的形成取代或非取代的3_8元環(包含螺環或稠合雙 環）；和 個二和Μ:各自獨立為H、F、〇&小氰基(CN)、經基
-0C(=0)Rn > -C(=0)Rn > -C^OPR11 . .^=0)^11R1 la ^ _(Χ(=0)Ν^ΙΙ' _OC(=〇)〇RU、、顿 Riia、 -NR^C(=〇)-Rna . RnRnaN.〇2S. ^ r1]〇2S_ ^ Rll〇2S_N(Rlla> ^ ^ 基，基、雜减錄基、脂職、_代麟族、絲棘族、氨基脂肪族、 烧氧基脂職、錄基脂職、賊基脂雌、芳基脂職、 族、環絲脂祕、芳基、雜芳基、雜環基、或碳環基，附加條^ # 和R12a與同一個碳原子相連之處’ r12及Rl2a，和與他們相連的礙原子一起， 可選擇性的形成取代或非取代的3-8元的碳環或雜環； 另外一實施例中，每一個Ri、R2、R3和R4各自獨立為H 、
-C(二0)0RU、-CK))服1々…、rURwN_〇2S_、Rll〇2S_、RllaR„N RU〇C“烧基、可選擇性取代的C“脂肪族、齒代脂職、
Cw麟族、C2_6雜環基Cue脂肪族、C3_6環貌基Cl 6脂肪族、c 0 、 Q-9雜芳基、C2_6雜環基、或Cw碳環基’附加條件為Rl和R2 相連的氮原子一起，可選擇性形成取代的或非取代的3_8元的雜環/且R3 和R4 ’和與他們相連的碳原子-起，可選擇性形成取取^’ 碳環或雜環； f啊η的3-8兀 每一個1和丫2各自獨立為二價基團’由以下衍生而 -C(=0)-、Q_6 脂肪族-CH>)0-、Cm 脂肪族_C(=〇)NR]1_、_Rll . 1-6 舳肪 肪族、-OsS-Cw脂肪族、-Ι^Μ^6脂肪族、脂肪族N_〇2S-Cl-6月曰 七㈣㈣-^脂肪族、稠合C㈣雙環基k亞‘ 〜雜雙環基 30 201041872
Cw亞烷基、螺C7_u雙環基q_6亞烷基、螺Cwo雜雙環基Cw亞烷基、c 鹵代亞烷基、C2-8雜環基Cm亞烷基、Q_8碳環基Cw亞烷基、CM亞雜王^1 基、Q-8亞碳環基、稠合c01〇亞雙環基、稠合q_9亞雜雙環基 '螺&衣 雙環基、或螺CMQ亞雜雙環基； 11亞 W 為 Ο、Kf-R11、（cR12R12a)m ; m 是 0，1 或 2 ; Q為：
每一個R5和R6各自獨立為Η、鹵素、氰基(CN)、RllaR〗〗N_Cu貌氧基、 R'SzOK^烷氧基、RnRiiaN_(c=〇)_Cl 6烷氧基、可選擇性取代的Gy脂 肪族、可選擇性取代的Cm烷氧基、羥基Cw烷氧基、羥基取代的氨基 烧氧基、Cw齒代烷氡基、氨基取代的C2_6函代烷氧基、Cm烷氨基c2_6鹵 代烷氧基、羥基取代的C2_6齒代烷氧基、Cw烷氧基Cw烷氧基、C6_1()芳基 Cl_6烷氧基、C2_5雜環基Cue烷氧基、C3_6碳環基Q_6烷氧基、C2-5雜環基（羥 基c2_6烷氧基)、C3_6碳環基(經基C24烷氧基)、C6-K)芳基(經基C2-6烷氧基)、 C6-10芳氧基Ci-6炫氧基、C6.10芳氧基、C2-5雜環基氧基Ck烧氧基、C3-6碳 環基氧基Cw烷氧基、C2_5雜環基氧基、C3-6環烷基氧基、（C2_5雜環基）羥 基Cw烷氧基、疊氮基C2_6烷氧基、稠合C6_1G雙環基、稠合c5_9雜雙環基、 稠合Q-K)雙環基Cl·6脂肪族、稠合C5-9雜雙環基Ci_6脂肪族、稠合C6_10雙 環基氧基、稠合C5_9雜雙環基氧基、稠合C6-1G雙環基氧基Q-6烷氧基、稠 合Cs_9雜雙環基氧基CU6烷氡基、稠合C6_1G雙環基氨基Q_6烷氧基、稠合 31 201041872 C5-9雜雙環基氨基Ck烧氧基、螺Cm雙環基、螺Cqo雜雙環基、螺c7 u 雙環基Cw脂肪族、螺Cmo雜雙環基Cw脂肪族、螺C?_„雙環基氧基、 螺C6-1G雜雙環基氧基、螺C7_u雙環基氧基烷氧基、螺C6心雜雙環 基氧基烷氧基、螺C7_„雙環基氨基烷氧基、螺C6_1G雜雙環 1氨 基Ck烷氧基、C6_1()芳基、c^9雜芳基、Cwo芳基C〗·6脂肪族或c1-9雜芳 基Cw脂肪族； Ο
R7為一或更多個取代基獨立的於每個分布選自H、F、a、Br、I、_CN、 羥基、RllaRnN-、Ck脂肪族、Cm烷氧基、Cm i代烷基、c2 5雜環基、& $ 雜環基Q_6烧基、c3_6環燒基、C3,6環炫基Cl.6燒基、C36環统基 基、和c2_5雜環基Cw烷氧基； 每一個 R、R 和 R1。各自獨立為 Η、-CH^R11、_C(=0)0R11、 顧、Rll〇_Cl.6絲、Rll(S,_C㈣基、 R N-(C=0>Cl_6絲、可選擇性取代的h脂肪族、c⑽芳基^烧 :氧Π k院基、C2·5雜環基Cl_6烧基、h碳環基^院基、C61〇 雜綠基Cl·6絲、Q·5雜環基氧基Q禮基仏碳 =稠H=HC3·6環絲、編C祕、祠合2 環基k編、稠合‘雙^脂肪族、稠合h雜雙 基、螺CVu雙環基、螺c請雜雙環基c A 土風基烷 雜雙環基C,遍族、螺C7 u雙環^ =雙衣基Cl_6脂肪族、螺c⑽ =视、^舰氧 院基、C6-10芳基、或Cl-9雜芳基； -雜雙衣基風基Cw 每一個R"和Rlla各自獨立為H、 基脂肪族、k氨基脂肪族、H族、代脂肪族、經 族、Cl-遺硫基c“脂肪族、c6 i。芳λ ^ 肪族、C1·6院氨基h脂肪 們相連的氮原子-起，可選擇性形 ^之處R何1a ’和與他 雜雙環或螺C⑽雜雙環。 或非取代的3·8元雜環、铜合a 32 201041872 每一個 R12 和 R12a 各自獨立為 H、F、(^、Br、j、-CN、羥基、 -oceof、-C(〇)Rii、_C(=0)0R11、_C(=0)NRnRna、_〇c(=〇>NRllRiia、、 -OC(=0)ORn ' -NRnC(=〇)NRnRlla ' . -NRnC(=〇).Rna Λ R O2S-、R R WC^S-、Ru〇2S-N(Rlla)_、Ck 烷氧基、c3_6 環烷氣基、C25 雜環基Ck院氧基、c^6脂肪族、Q_6鹵代脂肪族、經基脂肪族、氨美 〜脂肪族、Cw烧氧基Cl_6脂肪族、Cm烷氨基c“腊肪族、k烷硫基 脂肪族、Cwq芳基c〗_6脂肪族、Cw雜環基Cw脂肪族、c3_6環烷基Ci6 脂η肪族、^6-10芳基、〜雜芳基、C2_5雜環基、或k碳環基；附加條件6為 R12和R12a與同一個碳原子相連之處，R〗2和Rih，和與他們相連的碳原子一 起’可選擇性形成取代或非取代的3_8元碳環或雜環； D 另外實施例中，化學式（1)中尺1、#、圮和尺4所定義的胺基酸選自 天然存在或通過商業途經獲得的α_胺基酸和他們的旋光異構體。—些實施 例中’天然存在或通過商業途經獲得的α_胺基酸是異亮氨酸、亮氨酸、賴 氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、丙氨酸、天冬醯胺、 天冬氨酸、麵氨酸、脯氨酸、穀氨醯胺、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨 酸、半胱氨酸、甘氨酸、肌氨酸、Ν，Ν_二甲基甘氨酸、高絲氨酸、正纈氨 酸、正亮氨酸、鳥氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、鄰酪氨 酸、間酪氨酸、羥基脯氨酸。另外一些實施例中，具有手性中心的α_胺基 酸與天然存在的為相同。另外一些實施例中，異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、 〇 蛋氨酸'苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、丙氨酸、天冬醯胺、天冬 氨酸、麩氨酸、縠醯胺、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸在…立 為S構型；而半胱氨酸在α位為R構型。甘氨酸、肌氨酸、Ν，Ν_二甲基甘氨 酸為非對掌性的分子； 母個Υι和Υ2各自獨立為q_6脂肪族-C(=0)-、Ck脂肪族-C(=〇)〇-、 Cl_6 腊肪族-CH^NR11-、-RUN-C^S-Cw 脂肪族、-C^S-Cw 脂肪族、-RnN-Cw 脂肪族、-脂肪族' _RnN_c(=〇)_Ci 6脂肪族、Ci 6鹵代亞烷基、& 8 亞雜環基、亞碳環基、C2_8雜環基C!_6亞燒基、C3.8碳環基亞烷基、 稠合C6_1Q亞雙環基、稠合c59亞雜雙環基、稠合C6 iQ雙環基Gy亞烷基、 祠合Cm雜雙環基Cl_6亞烷基、螺C7ii亞雙環基、螺C6_iq亞雜雙環基、螺 C7-u雙環基Cw亞烷基、或螺CwG雜雙環基cU6亞烷基； 33 201041872 W 為 Ο、N-R11、或（CR12R12a)m ; m 是 0、1 和 2 ; Q為：
U是CH或N ; 每一個R5和R6各自獨立為H或甲氧基； R7是Η或F ; R1()是苯基或氟苯基； 一些實施例中，Q為：
34 201041872
每一個R5和R6各自獨立為Η或OMe ; Z是Η或F。 一些實施例中，由Υι、Y2、W和Q所定義的子結構為以下其中之一：
35 201041872
AA是R^R2、！^和R4所定義的氨基乙醯基部分；X是Η或OH;和 p 是〇、1、2、或 3。 在此揭露的化合物之一些非限縮性示例，及其藥學上可接受的鹽和溶 劑化物，如以下所示：
36 201041872
37 201041872
- 在此提供包括於此揭露之化合物及其藥學上可接受的鹽的應用’即用 於生產醫藥產品治療急慢性血管發生介導的疾病，包括那些於此所描述的 病症。於此揭露的化合物在生產抗癌藥物中為有益的。於此揭露的化合物 同樣有益於生產一種醫藥品藉由抑制VEGFR和c_Met來減輕、防止、控制 或治療病症。在此亦提供藥物組合物，該藥物組合物包括所需的有效治療 用量之化學式(I)所代表的化合物，與至少一種藥學上可接受的載體、佐劑 或稀釋劑的結合。 於此亦揭露治療具有或敏感於血管發生介導的疾病之患者，該方法包 3使用化學式(I)所代表化合物的治療有效量對患者進行治療。 除非其他方面表明，本發明的化合物所有的立體異構體、幾何異構體、 互變異構體、溶劑化物、代謝產物、鹽和藥學上可接受 都屬於本發 明的範圍。 於特定實施例中，鹽是藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的，，指物 質或組合物必須是化學及/或毒理學的與包含配方的其他製劑及/或接受治 療的哺乳動物可搭配。 38 201041872 於此揭露的化合物還包括不-定是藥學上可接受的鹽，且有益於 製備及/或純化化學式(I)所示化合_中間體，以分離化 的對映異構體的鹽。 如果本發_化合物是祕的，贿得到的财崎過文獻上提 任何合適的方法製備得到，例如’無機酸，如鹽酸、賴酸、硫酸、 石肖酸和魏等等處理自由的驗，或者使用有機酸，如乙酸、馬來酸、號始 酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙峨、草酸、經乙酸、水揚酸"比。南糖 酸、如葡萄糖暖或半乳糖酿酸，α_魏，如頻果酸、2_錄丙酸、擦樣酸
G 或酒石酸’絲酸、如天冬氨酸或麵氨酸，芳香族酸，如苯甲酸或肉桂酸， 續酸，如對甲苯績酸或乙續酸、等等。 如果本發_化合物是紐的’想得_射輯過合適的方法製備 得到’如，使用無機驗或有機驗’如胺（伯胺、仲胺、織）、鹼金屬氫 氧化物或驗土金屬氫氧化物，等等處理自由的酸。所示合適的鹽之示例包 括’但並不限於，從胺基酸魅得到的有機鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨、 伯胺、仲胺、和叔胺’和環狀胺’如娘咬，嗎琳和吸嗔等，和從納、的、 鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰等等得到無機鹽。 本發明的化合物的組合物、製劑和給藥 根據另-方面’本發明的藥物組合物轉點包括化學式⑴的化合物， 〇 於此所列出的化合物’或實施例Ρ9的化合物，和藥學上可接受的載體， 佐劑’或賦糊。在此揭露的齡物中化合物的量能有效地可探測地抑制 生物標本或患者體内的蛋白激酶。 棘綱在此的某魏合物可存在處_自由雜，或合適的、做 ，藥學上可接$的碰物。藥學上可接受的—些非限雜示騎生物包括 藥學上可接受的前藥、鹽、6旨、g旨類的鹽、或能直接關接地根據患者的 需要給藥的其條何加合物或衍生物，本發他方面·賴化合物， 其代謝產物或他的殘留物。 <如上舰’在此揭露的藥學上可接受的組合物進—步包含鮮上可接 文的載體、佐劑、或賦糊’這些像本發明所應賴，包括任何溶劑、稀 釋劑、或其錄體賦糊、分散劑或财劑、表面活侧、特劑、增祠 39 201041872 劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等等，適合於特有的目標劑型。 如以下文獻所描述的：In Remington: The Science and Pmetiee of Pharmaey, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan，1988-1999, Marcel Dekker，New York，綜合此處文獻的内容，表明不 同的載體可應用於藥學上可接受的組合物的製劑和它們習知的製備方法。 除了任何常規的載體媒介與在此揭露的化合物不相容的範圍，例如所產生 的任何不良的生物效應或與藥學上可接受的組合物的任何其他組分以有害 的方式產生的相互作用，它們的用途也是本發明所考慮的範圍。 Ο Ο 可做為藥學上可接受載體的物質包括，但並不限於，離子交換劑、鋁、 =脂酸銘、卵磷脂、血清蛋白，如人血清蛋白、緩衝物質如磷酸鹽、甘氨 酸、山梨酸、或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽 或電解質’如硫酸魚精蛋白、罐酸氫二納、麟酸氫鉀、氯化納、辞鹽、膠 體石夕、二石夕酸鎂、聚乙締0比嘻烧酮、聚丙烯酸脂、蠕、聚乙稀聚氧丙稀_ =斷聚σ體、羊杨、糖如乳糖 '葡躲和紐；獅^玉米澱粉和馬铃 ^殿粉；纖維素和它的衍生物如射基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維 二丄娜粉，麥芽’明勝；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑壤狀物；油如 =棉子/由紅花油、麻油、橄模油、玉米油和豆油；二醇類化合物、 醇或聚乙二醇；賴如乙基油酸自旨和乙基月桂麟；璦脂；緩衝劑 醢m和氫氧她；海驗；無熱制水；轉鹽；林格(氏)溶液；乙 ““丨緩衝溶液、和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂、 者士政釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。 經首鮮^敝ΐ物可妓π服給藥、注射給藥、儒吸人法、局部給藥、 虚所、經鼻給藥、含服給藥、陰道給藥或通過植入性藥盒給藥。此 _的一咖 括皮的、靜脈的、肌内的、關節内的、滑臈 或輸注技術Λ =施=^目=的、肝内的、病灶⑽、和顱内的注射 射。太發明Γ j中’、'且S物為口服給藥、向腹膜内給藥或靜脈注 懸浮液可以;無，注射方式可以是水的或油脂性的懸浮液。這些 造。HijLim °技雜用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑按配方製 無酿射劑可以是無菌注射液或懸浮液，是注射無毒的可接受的稀釋 201041872 劑或/谷劑’ h 1，3-丁二醇溶液。這些可接受的賦形劑和溶劑γ包含
溶=和等滲氯化齡液^更進—步地，錢的非揮發性的油 I 做為溶劑或懸浮介質。 員彳』了以 以此為目的，任何溫和的非揮發性的油包含合成的單或二 醋。脂，酸，如油酸和它的甘關衍生物可用於婦注射劑的製‘傲: 天然的藥，上可接受的油脂，如橄欖油或麟油，特別是它們的聚氧乙稀 竹生物。這些油驗或祕射以包含長鏈轉獅或分鋪，如 於藥學上可接受__婦敝純錄㈣雜 似分散劑。其他常用的表面活_，如吐溫類、
物藥效率的強化劑’-般用於藥學上可接受的固體、液體、或其型， 並可以應用於目標藥物製劑的製備。 ' 在此揭露的藥學上可接受的組合物可以是以任何可接受的口服劑量型 =進^服給樂，其巾包括，但並不限於，雜、㈣、水機浮液或溶 液。關於口服使用片劑’載體一般包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑，如硬脂 酸鎮，，都典型職添加。對於雜口服給藥，合適的轉觀括乳糖和幹 的玉米殿粉。當口服給藥為水制懸浮液時，其有效成分由乳化劑和懸浮劑 組成》如果想制這些翻，某些甜補、調味親著色紙可以被添加。 另外，在此揭露的藥學上可接受的組合物包含以检劑的形式直腸給 藥。這些可以通過將試劑與合適的非灌注輔藥混合製備而成，這種輔藥在 室溫下為固體但在直腸的溫度下則為液體，從而在直腸中熔化並釋放藥 物。這樣的物質包括可可豆脂、蜂壤、和聚乙二醇類。在此揭露的藥學上 可接受的組合物也包含局部給藥，特別是局部用藥時涉及到區域或器官的 治療目標容易達到’如眼、皮膚或下腸道的疾病。合適的局部用藥製劑可 以製備得到並應用於這些領域或器官。 “直腸栓劑（見以上内谷）或合適的灌腸劑可以應用於下部腸道的局部 用藥。局部皮膚貼布也可以被使用。對於局部賴，藥學上可接受的组合 物可以按製财法製備成合適的好，錄f包含雜較縣於或溶解 於-個或多個載體。本發明局部給藥賴體化合物包括，但並不限於礦物 油、液體石躐、白凡士林、丙二醇、聚氧乙婦、聚氧丙稀化合物、乳化蝶 和水。另外，藥學上可接受的纟轉物可以製備成合適的洗臟·，該洗 201041872 活Γΐ分懸浮於或溶於—個或多個藥學上可接受的載體。入 適的載體匕括，但並不限於’鶴油、去水 ° 6〇、十六絲，標摘醇、2-辛基十二院醇梨醋 化縣ί眼m上可接受的組合物可以製備成製劑，如等滲的微粒 =3如=林rw ’藥學上可接受的組合物不:按製=方劑 ίϊΐ ΐί 發明藥學上可接受的組合物 ίΐ樂。錄驗合射以根職航謂習知技術製備得 ο 物液，運用苯甲醇或其他合適的防腐劑、吸收促進劑、 ㈣化5物或其他常規增溶織分散齡提高生物利用产。 =服給藥的液體劑型包括，但並不限於，藥學上可^的乳劑、微 ί液;懸序液、糖槳劑和_。除活性化合物外，液體劑型可以包含 性稀釋劑，例如，水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、 異2田碳酸乙醋、乙酸乙醋、苯尹醇、苯甲酸节醋、丙二醇、以丁二^ 絲w μ /棉化生、玉米、微生物、橄欖、該 η、甘油、2_四紗南子醇、聚乙二醇、去水山梨糖醇脂肪酸醋、以 及匕們的混合物。除惰性的稀釋劑之外，口服組合 潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、和芳香劑。^佐伽濕 〇 =劑，如無菌注射液或油脂性的懸浮液可以根據習知技術採用合適 的刀散劑、濕潤劑和懸浮劑按製劑配方製備得到。無菌注射劑可以是無毒 的注射可接受的稀釋劑或溶讎成的無菌注射液、懸浮液或乳液，例如， H二轉溶液。可接受的賦形劑和溶劑可以是水、林格(氏)溶液、U.S.P. 氯化納命液。另外’無菌的非揮發性的油按照慣例做為溶劑或懸浮 )|質。以此為目的任何溫和的非揮發性的油可以包括合成的單或二葡基甘 油一酯。另外，脂肪酸如油酸可以應用於製備注射劑。 /主射劑可以是無菌的，如通過細菌防衛篩檢程式過濾，或以無菌固體 組。物，式摻人滅賴’在制錢_可赠麟或分散於消毒水或 其他無囷注射介質中。為了延長於此揭露的化合物的效果，通常需要通過 皮下庄射或肌内注射來減緩化合物的吸收。這樣可以實現利用液體懸浮液 42 201041872 解決晶體或非晶體物質水溶性差的問題。化合物的吸收率取決於它的溶出 度’因此取決於晶粒大小和晶體形狀。另外，可以通過化合物在油類賦形 劑中溶解或懸浮來完成化合物注射給藥的延遲吸收。 注射繼藏形式是通過可生#降解的聚合物，如多乳酸_聚乙醇酸交醋 形成化合物的微膠囊基質完成的。化合物的控釋率取決於化合物和聚合物 的比例和使用的聚合物特定的性質。一些非限縮性示例之其他可生物降解 聚合物包括聚（正_)和聚（騎）。儲藏可注射製劑也可以通過化合 物嵌入與身體組織相容的脂質體或微乳劑製備得到。 其他一些實施例中，直腸或陰道給藥的組合物為栓劑，栓劑可以通過 將於此揭露的化合物與合適的非做的瓣或細齡來製備得到，如可 可丑脂、聚乙二醇、或栓纖狀物’它們在室溫細體但在體溫下則為液 體，因此在直腸或陰道腔内便溶化釋放活性化合物。 口服給藥的固體劑型包括膠囊，片劑，域，粉劑和粒劑。在這些劑 - 針，活性化合物與至少—鋪學上可接受的舰朗臟顏混合，如 棒檬酸納或姐約或充填劑或a)填充劑如殿粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘 露醇和石夕酸；b)枯合劑如叛甲基纖維素、藻酸鹽 '明膠、聚乙稀轉闕、嚴 糖和阿拉伯踢；C)保濕劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸妈、土豆殺粉或^ 薯殿粉、海藻酸、某些石夕酸鹽和碳酸鈉；e)阻滯劑溶液如石壞；幻吸收促進 劑如季胺類化合物；g)濕潤劑如十六醇和單硬脂酸甘油醋；h)吸收劑如白陶 〇 土和息土以及；賴滑劑如滑石粉、硬脂酸好、硬脂酸鎮、固體聚乙二醇、 月桂硫酸鈉、及它們的混合物。至於膠囊，片劑和丸劑，這些劑型可以 含緩衝劑。 相似類型關敝合物可以是填充舰滿於軟的或硬的職，所使用 的輔料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固體劑型像片劑、錠劑、膠囊、 丸劑、和_可以通聽衣、加殼如腸溶包衣和其他藥物製劑上習知的包 衣方法製備得到。它們可以可選擇性的包含遮光劑，或優選地，在腸道的 某一部分，任意地’以延遲的方轉餘合物巾的唯—潍成分。如植入 組合物可以包含多聚體物質和蠟狀物。 活性化合物可以上描述的-個或多個賦形劑形成的微膠囊劑型。固體 劑型像片劑、錠劑、膠囊、丸劑和粒劑可以通過包衣或加殼，如腸溶包衣、 43 201041872 以劑^在這些固體劑型中，活性化合物可 =應用也可以包含除惰性;釋劑二的粉 =-部分，，.:的==:合 示例植入組合物可以包括多聚想=狀物 il#i ^ .«.I ^ ' ^#J' fe ^ L v 物齊 液、喷霧劑、吸入劑、貼片。活性志公>* ο ::=:ί=ΓΓ何必需的防腐劑或必需的緩衝劑 ίΐϋ樣的劑型可以通過溶解或分散化合物到合適的介質中來製 戋^化入增加化合物穿過皮膚的流量，通過速率控制薄膜 次將化合物分散於聚合體基質或明膠來控制其速率。 〇 知麻丨θ #路的化σ物優選地按製劑配方製備成劑量單位型以減輕給藥量 藥術語“劑量單位型”在此處是指患者得到適當治療所需 ⑽的物刀散早位。然而，應瞭解本發明的化合物或組合物每日總的用 =將通過主治醫生根據可靠的醫學範圍判斷來確定。具體的有效劑量水準 二於任何-個特殊的患者或有機體將取決於許多因素包括被治療的病症和 =症的嚴’具體化合物的潍，的具體組合物，患者的年齡、體 重、健康狀況、性別和飲食習慣’給藥時間，給藥途徑和所用具體化合物 的排崎率’治療的㈣咖’麯顧於聯合贿或财特效的化合物 聯用，以及其他一些藥學領域習知的因素。 可以結合載體物質產生單個劑型組合物的本發明的化合物的用量的改 變，決於主細特殊的給藥模式。其他—些實關巾，組合物應製備使藥 劑量在0.01-300 mg/kg體重/天的抑制劑可給予接受組合物的患者。 於此揭露的化合物可以以僅有的藥學試劑或結合一個或多個其他附加 j療（藥學的）劑來給藥，其中聯合用藥不會引起不可接受的不良反應。 這對於兩增生性疾病如癌症的治療具有特殊的意義。在這種情況下，本發 44 201041872 明的化合物可以結合已知的細胞毒素劑、信號轉導抑制劑、或其他抗癌試 劑，以及它們的混合物和組合。如在此所使用的’治療藥劑正常給藥治療 特定的疾病或病症，已理解為“適合於所治療的疾病、或病症”。如在此 所使用的“附加的治療藥劑”指包含化學治療藥劑和其他抗增殖的藥物。
例如，化學治療藥劑或其他抗增殖藥物可與此揭露的化合物結合，以 治療增殖性疾病或癌症。化學治療藥劑或其他抗增殖藥物的示例包括組蛋 白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑，包括但並不限於SAHA、MS-275、MGO103、 以及以下所描述的：WO 2006/010264、WO 03/024448、WO 2004/069823、 US 2006/0058298、US 2005/0288282、WO 00/71703、WO 01/38322、WO 01/70675、WO 03/006652、WO 2004/035525、W02005/030705、WO 〇 2005/092899、和脫甲基化試劑包括，但並不限於，5_雜氮_2 '去氧胞普 (5-aza-dC)、阿紮胞苷（Vidaza)、以及地西他濱（Decitabine)和以下文 獻所描述的化合物：美國專利US 6268137、US 5578716、US 5919772、US 6054439、US 6184211、US 6020318、US 6066625、US 6506735、US • 6221849、US 6953783、US 11393380。 ' 在另一於此揭露的實施例中，例如，化學治療藥劑或其他抗增殖藥物 可以結合於此揭露的化合物治療增殖性疾病和癌症。已知的化學治療藥劑 的不例包括，但並不限於，例如，其他療法或抗癌劑可以聯合本發明的抗 癌劑且包括外科、放射療法（少許例子，舉例如7輻射、中子束放射療法、 〇 電子束放射療法、質子療法、近距離放射療法和系統放射性同位素療法）、 内分泌，法、紫杉烧類（紫杉醇、多西紫杉醇等等）、翻的衍生物、生物 反應調節劑（舉例如干擾素、自細觸素、腫瘤壞死隨（TNF)、概^ 受體乾向，用、和媒介物）、過熱和冷珠療法、稀釋任何不良反應的試劑 (如吐藥）、和其他認可的化學治療藥劑，包括但並不限於，烷化藥物 (氮芬、苯丁酸氮芥、環填酿胺、苯丙氨酸氮齐、異環碌醯胺）、抗代謝 物(:氨私、培美曲塞（Pem伽xed)料）1呤姑劑和錢枯抗劑 (-巯嗓呤（6_Mercapt〇purine)、5_氟尿嘧啶、c_biie、吉西他濱 f ^tabine))、紡麵抑細（長春驗、長春新驗、長春瑞濱、紫杉 二士去=素（依託泊普、伊立替康（Wnotecan)、托泊替康（T〇P〇tecan))、 夕柔比星（Doxorubicin)、博萊黴素（B!e〇mycin)、絲裂黴素 45 201041872 (Mitomydn))、亞硝基脲（卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司;T(L〇mustine))、 無機離子（順鉑、卡鉑）、細胞分裂週期抑制劑（Ksp通過有絲分裂驅動 蛋白抑制劑、CENP-E和CDK抑制劑）、酵素（天門冬醯胺酶）、以及荷 爾蒙（它莫昔芬（Tamoxifen )、亮丙瑞林（Leuprolide )、氟他胺（Flutamide )、 以及甲地孕酮（Megestrol))、袼列衛(Gleevec(TM))、阿黴素（adriamydn)、 地塞米松（dexamethasone)、以及環填醯胺。抗血管生成因數（阿瓦斯丁 (Avastin)及其他）。激酶抑制劑(伊馬替尼（imatinib)、舒尼替尼 (sunitinib)、索拉非尼（sorafenib)、達希納(如丨明^、達沙替尼(dasatinib)、 拉帕替尼(lapatinib)、西妥昔單抗（cetuximab/Erbitux )、赫賽汀（Herceptin )、 埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、帕嗤帕尼(pazopanib)及其他）。藥 〇 物抑制或啟動癌症的途徑如mTOR、HIF (缺氧誘導因數）途徑及其他。癌 症治療較廣泛的論壇見http://www.nci.nih.gov/’ FAD認可的腫瘤學藥物清單見 http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame_htm ’ 和默克手冊，第十八版 2006，所 有的内容都是結合了參考文獻。 另外一些實施例中’於此揭露的化合物可以結合細胞毒素抗癌劑。這 • 樣的抗癌劑可以在第十三版默克索引（2001)裡找到。這些抗癌劑包括， 但不限於’門冬醯胺酶（asparaginase)、博來黴素（bleomycin)、卡鉑、 卡莫司>丁（caramstine)、苯丁酸氮芬（chlorambucil)、順钻、L-天冬醯胺 酶（colaspase )、環鱗酿胺、阿糖胞苦（cytarabine )、達卡巴嗓（dacarbazine )、 ❹ 放線囷素D (dactinomycin)、柔紅黴素（daunorubicin)、阿黴素（多柔比 星）、表柔比星（epirubicin)、依託泊普（etoposide)、5-氟腺痛咬、六甲 基二聚氰胺、經基脲、異環碌酿胺、伊立替康、亞葉酸、環己亞頌腺、氮 芬、6-疏基嘌呤、美司鈉（mesna)、甲氨蝶呤（meth〇trexate)、絲裂黴素 C ( mitomycin C )、米托蒽醒（mitoxantrone )、潑尼松龍（prednisolone )、 潑尼松（prednisone)、丙卡巴肼（procarbazine)、雷洛昔芬（raloxifen)、 鏈唑黴素（streptozocin)、他莫昔芬（tamoxifen)、硫鳥嘌呤（thi〇guanine)、 托泊替康、長春鹼、長春新鹼、或長春地辛。 與在此揭露的化合物聯合用藥的其他合適的細胞毒類藥物包括，但並 不限於’這些公s忍地應用於腫瘤性疾病治療的化合物，如G〇〇dman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition, 1996, 46 201041872
McGraw-Hill.)中所描述的。這些抗癌劑包括，但不限於，氨魯米特 (aminoglutethimide)、L-門冬醯胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞芽克拉屈濱 (azacytidine cladribine)、白消安（busulfan)、己烯雌酚、2，，2'-二氟去氧 胞二磷膽鹼、多西紫杉醇、赤羥基壬烷基腺嘌呤 (erythrohydroxynonyladenine)、乙炔雌二醇、5-氟尿嘧啶去氧核苷、5-氟 去氧尿普單磷酸、鱗酸氟達拉濱（fludarabine phosphate )、氟甲睾_ (fluoxymesterone)、氟他胺（flutamide)、己酸經孕酮、伊達比星 (idarubicin )、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸曱地孕酮、美法侖（meiphalan )、 米托坦（mitotane)、紫杉醇、噴司他丁（ pentostatin)、N-麟酸乙醯基-L-天冬氨酸（PALA)、普卡黴素（plicamycin)、甲基環己亞硝脲（semustine)、 〇 替尼泊苷（teniposide)、丙酸睾丸酮、塞替派（thiotepa)、三甲基三聚氰 胺、尿核苷、或長春瑞濱。 其他合適的與在此揭露的化合物聯合應用的細胞毒素類抗癌劑包括新 發現的細胞毒素物質，一些細胞毒素的示例包括，但並不限於，奥沙利翻 • (oxaliplatin)、吉西他濱（gemcitabine)、卡培他濱（capecitabine)、大 • 環内酯類抗腫瘤藥及其天然或合成的衍生物、替莫"坐胺（temozolomide ) (Quinn et al·, J· Clin. Oncology，2003, 21(4), 646-651)、托西莫單抗(Bexxar)、 trabedectin (Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical
Oncology, 2004, 23, abstract 3181)、和驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑Eg5 (w〇〇d ❹ et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001,1, 370-377)。 另外一實施例中，在此揭露的化合物可以結合其他信號轉導抑制劑。 值得注意的是把EGFR家族做為目標的信號轉導抑制劑，如EGFR、HER_-2、 和 HER-4 (Raymond et al_, Drugs，2000, 60 (Suppl.l), 15-23; Harari et al., Oncogene，2000, 19 (53)，6102-6114)和它們各自的配體。這樣的試劑的示例 包括，但不限於，抗體療法如赫賽汀（曲妥單抗）、西妥昔單抗 (Erbitux/cetuximab)、帕木單抗(Vectibix/panitumumab)、和帕妥珠單抗 (pertuzumab)。這樣的療法的示例也包括，但不限於，小分子激酶抑制劑如 易瑞沙（Iressa/Gefitinib)、它賽瓦（Tarceva/Erlotinib)、卡拉替尼 (Tykerb/Lapatinib) ' Canertinib (CI1033) > AEE788 ° 另外一些實施例中，在此揭露的化合物結合其他信號轉導抑制劑把向 47 201041872 作用於分裂激酶領域家族的受體激酶（VEGFR, FGFR，PDGFR, flt-3, c-kit, c-fins，等等），和它們各自的配體。這樣的試劑包括，但並不限於，抗體 如貝伐單抗（Avastin)。這樣的試劑亦包括，但不限於，小分子抑制劑如 基立克(Gleevec/Imanitib)、撲瑞赛(Sprycel/Dasatinib)、達希納 (Tasigna/Nilotinib)、蕾莎瓦(Nexavar/Sorafenib)、Raf265(CHIR-265)、帕唑帕 尼(Pazopanib)、Recentin(Cediranib)、Zactima(Vandetanib)、瓦拉他尼 (^131如叫(？1^：787)、替拉替尼(^加励）(6八丫-579352)、8]^-690514((!6 LaMotte Rouge, Cancer Res. 2007,67,6253) ' Brivanib (BMS582664) ' BMS540215、阿西替尼(Axitinib)(AG-013736)、莫替沙尼(Motesanib) (AMG706)、舒尼替尼(Sunitinib)、凡德他尼(Vandetanib)、 O Tivozanib(KRN-951)、多韋替尼(D〇vitinib)(TKI-258/CHIR-258)、坦度替尼 (Tandutinib) ° 另外一實施例中’在此揭露的化合物可以結合組蛋白脫乙醯基酶抑制 劑。這樣試劑的示例包括’但不限於，辛二醯苯胺氧肟酸（SAHA)、LAQ-824 (Ottmann 等人，Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, • 2004, 23, abstract 3024)、LBH-589 (Beck 等人，Proceedings of the American
Society for Clinical Oncology，2004, 23,摘要 3025)、MS-275 (Ryan 等人， Proceedings of the American Association of Cancer Research，2004, 45，摘要 2452)、FR-901228 (Piekarz 等人，Proceedings of the American Society for ❹ Clinical Oncology，2004, 23,摘要 3028)、和 MGCDOI03 (US 6,897,220)。 另外一實施例中，在此揭露的化合物可以結合其他抗癌劑如蛋白酶體 抑制劑、和m-TOR抑制劑。這些包括，但絕不限於，硼替佐米(b〇rtez〇mib) 和西羅莫司(sirolimus)(rapamycin)、依維莫司(everolimus)、西羅莫司脂肪物 (temsirolimus)。在此揭露的化合物還可以結合其他抗癌劑如拓撲異構酶抑制 劑，包括但絕不限於喜樹鹼。 那些附加治療藥劑可以與包含化合物的組合物分開給藥，做為多給藥 方案的一部分。或者，那些治療藥劑可以是單劑型的一部分，與在此揭露 的化合物混合在一起形成單個組合物。如果給藥做為多給藥方案的—部 分，兩個活性劑可以同時連續地或在一段時間内互相傳遞，從而得到目禪 試劑活性。 w 48 201041872 可以結合載體物質產生單劑型的化合物和附加治療藥劑的用量（那些 包含一個治療藥劑的組合物像本發明所描述的）的改變取決於主治和特殊 給藥模式。正常來說，在此揭露的組合物中附加治療藥劑的量將不超過包 含治療藥劑做為唯一的活性劑的組合物的正常給藥的量。另一實施例中， 目前揭露的組合物附加治療藥劑的量的範圍大約是該藥劑為唯一活性治療 藥劑之組合物中存在正常量的50%-100%。在那些包含附加治療藥劑的組合 物t，附加治療藥劑與在此揭露的化合物起協同作用。 本發明的化合物和組合物的用途 本發明的藥物組合物的特徵包括化學式(I)所示的化合物或本發明所列 〇 出的化合物，以及藥學上可接受的載體，佐劑或賦形劑。本發明的組合物 中化合物的量可以有效地可探測地抑制蛋白激酶如VEGFR/KDR和/或 c-Met的抑制的活性。在此揭露的化合物有益於做為抗腫瘤藥劑的治療或減 小VEGF和/或HGF的有害作用。 在此揭露的化合物有益於，但絕不限於，使用本發明的化合物或組合 • 物的有效量對患者給藥來預防或治療患者增殖性疾病、病症、或失調。這 樣的疾病、病症'或失調包括癌症，尤其是轉移癌、動脈粥樣硬化、和肺 纖維化。 在此揭露的化合物將應用於瘤的治療包括癌症和轉移癌，進一步包括 〇 但並不限於，癌症如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌（包括 小細胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀 腺癌、前列腺癌、和皮膚癌（包括鱗狀細胞癌）；淋巴系統造血腫瘤（包 括白血病、急性淋巴囊腫性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、B細胞淋 巴瘤、T細胞淋巴瘤、何傑金(氏)淋巴瘤、非何傑金(氏)淋巴瘤、多毛細胞 白血病和伯基特淋巴瘤）；骨髓系統造血腫瘤（包括急慢性骨髓性粒細胞 性白血病、骨髓增生異常綜合症、和前髓細胞白血病）；間充質細胞起源 的腔瘤（包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤、和其他肉瘤、如軟組織和軟骨）； 中fe末梢神經系統瘤（包括星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤、和 神經鞘瘤）；和其他腫瘤（包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、 著色性乾皮症、keratoctanthoma、甲狀腺濾泡瘤和卡波濟(氏)肉瘤）。 49 201041872 ^本發明的化合物還可用於治療眼科病症例如角膜移植排斥、眼 灰管形成、測麟生血管形成包括損傷或感染後_生血管 病性視網膜病、晶狀體後纖維組織增生症、和新生血管性主 缺血；玻賴^血；潰雜赫如胃潰瘍；病理學的但麵 瘤、包括嬰兒歸时細_、鼻咽和無血f性魏死的^纖軸二 ======宮内膜異位。這些化合物同樣也用於治療水腫和 Ο
發明的化合物對患者腫瘤轉移減少也有有益效果。 本發明的化合物除了對人雛療有益以外，還可應用於獸醫治 物、引進品種的祕和農場的動物，包括哺乳動物、齧齒軸等 外-些實施财’動物包括馬、狗、_。在此，在露 其藥學上可錢騎生物。 在將複數形式顧於化合物，鹽料的情況下，其 物，鹽等等。 “日平嶋口 包含本發明的化合物或組合物給藥的治療方法，進一步包括對患者附 加治療藥劑（聯合療）的給藥，附加治療_選自：化學療法或以增殖 藥劑、或抗炎劑，其中附加治療__於所治療的疾病，且附加治^藥 劑可以和在此揭露的化合物雜合物聯合給藥做為單個_，或從化合物 或組合物分開做為多劑義—部分。治療麵可以與 給藥或不同時給藥。後者的情況，給藥可以錯開進行如6小時、12° =時】 天、2天、3天、1周、2周、3周、1個月或2個月進行。 本發明同樣包含對表達VEGFR或e_Met的細胞生長抑制的方法，此 方法包括本發_化合物或組合物與細胞接觸，從而抑制細胞生長。能被 抑制生長的細胞補包括：乳腺齡胞、結職職細胞、肺癌細胞、乳 頭狀癌細胞、前列腺癌細胞、淋巴瘤細胞、結腸癌細胞、騰腺癌細胞、即 巢癌細胞、子魏癌細胞、中樞神經祕癌細胞、成骨肉瘤細胞 '腎癌細 胞、肝細胞癌峨、膀胱癌細胞、胃癌細胞、頭或輯癌細胞、黑色素瘤 細胞和白血病細胞。 ' 50 201041872 於此提供了在生物標本内抑制VEGFR、和/或C-Met激酶活性的方法， 此方法包括將在此揭露的化合物或組合物與生物標本接觸。於此所使用的 術生物標本是指活體外部的標本，包括但絕不限於，細胞培養或細 胞提取；從哺乳動物或其提取物得到的活組織檢查物質；以及血液、唾液、 尿液、糞便、精液、眼淚、或其他活組織液體物質及其提取物。抑制生物 標本中激酶活性，特別是VEGFR或c抱激酶活性，可用於所屬領域技術 人員習知的多種用途。這樣的用途包括，但絕不限於，輸血、器官移植、 生物標本儲藏和生物鑒定。 ° ❹ v ❹ “在此揭露的_些特定實關中，化合物或藥學上可接受的組合物的 有效量$ “有效劑量”是指處理或減輕一個或多個先前提到病症的嚴 重度的有效量。根據本發明的方法，化合物和組合物可以是任何給藥量和 任何給藥途徑來有效地用於處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的^確的量 將根據患者的情況而改變’這取決於種族、年齡、患者的一般條件、感染 的嚴重程度、特殊的因素、給藥方式、等等。化合物或組合物可以和一個 或多個其他治療藥劑聯合給藥，如以上所討論的。 於此揭露的化合物或其藥物組合物可以應用於可植入的内科裝置的包 衣，如假體、人工辦膜、血管移植物、莖和導尿管。脈管莖，舉例而言， 已經被用於克服再狹窄（損傷後血管壁的再收縮）。然而，患者使用莖或 其他可植入裝置將會有血塊形成或血小板啟動的風險。這些不利的作用可 以通過使用包含本發·化合物的醉上可接受的組合物職絲 止或減輕。 合適的包衣和可植入裝置的包衣的一般製備方法在文獻美國專利讥 6=9,562、US 5,886,026、和US 5,304，121中有所描述，其内容在此做為 ，考。包錢有代表性地生物姆的絲體材料如水凝雜合體、 聚已酸内醋、聚乙二醇、聚乳酸、乙參乙酸乙稀醋、及其混土。 2可以可選擇性的更進-步地被合適的包衣所覆蓋，如氟代二甲石夕油、 、聚乙二醇、咖旨類、或它們的組合，來表現組合物控制釋放 徵。於此揭露的另-實施例包括使此揭露的化合物塗敷的可植入装， ^。化合物也可以塗敷在可植入體内的醫療用具上，如珠狀物、或 或其他分子混合來提供“藥物儲藏所’，，因此與藥物水溶液給藥方式二 51 201041872 較，允許藥物釋放有更長的時間期限。 一般合成方法 一般地，於此揭露的化合物可以通過於此所描述的方法製備得到，除 非有進-步的說明’其中取代基的定義如式(Ι)、（Ιλ〇、或⑺所示。下面的 非限縮之圖說和實施例用於進一步舉例說明本發明的内容。 所屬領域的技術人員將認識到：所描述的化學反應可以用來合適_ 備許多本於此揭露的其他化合物’且用於製備本發明的化合物的其它方法 都被認為是在本發明的範圍之内。例如，根據本發明那些非例證的化合物 ❸合成可以成功地被所屬領域的技術人M通過修飾方法完成，如適當二保 〇 針擾基團’通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，和/或將反應 條件做-些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也 公認地適用於本發明其他化合物的製備。 . 下面所描述的實關’除非其财面表日請有的溫度定賴氏度。試 劑購買於商品供應商如Aldrich化學公司、Arco化學公司及化學公司， •使用時沒有經過進-步純化，除非其他方面表明。-般的溶劑從汕:隱 化工廠、廣東光華化學試劑廠、廣州化學試劑廠、天津好寓宇化學品有限 公司、青島騰龍化學試劑有限公司、和青島海洋化工廠購買得到。 無水四氫呋喃、二氧六環、甲苯、乙醚是經過鈉回流溶劑得到。無水 〇 二氯甲烷和氣仿是經過氫化鈣回流溶劑得到。EtOAc、石油醚、正己烷、 DMA、以及DMF使用前經無水硫酸鈉處理。 以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管（除 非其他方面表明），且反應瓶都套上橡皮塞使基質與試劑通過注射器打入'。 玻璃器m都是烤箱和/或熱氣乾燥過的。 色譜柱是使用石夕朦柱。石夕膠（300-400目）購於青島解化工廢。士核 磁共振(NMR)光譜以Bruker400MHz光譜儀於常溫下紀錄。ihnmr光譜 以CDCl3、d6-DMSO、CD3〇D或4-丙酮溶液獲得（以ppm為單位記述）， 用TMS (0 ppm)或氯仿(7.25 ppm)做為參照標準。當記述多重峰的時候將 使用下面的縮寫：s (singlet，單峰）、d (doublet，雙峰）、t (triplet，三重峰）、 m (multiplet ’ 多重峰）、br (broadened，寬峰）、dd (doublet of doublets，四重 52 201041872 峰）、dt (doublet of triplets ’雙三重峰）。偶合常數，用赫茲(Hz)記述。 低解析度質譜(MS )資料通過配備G1312A二元果和a G1316A TCC (枉 溫保持在30°C)的Agilent 6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自 動採樣器和G1315B DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC_MS光譜儀。 低解析度質譜（MS)資料通過配備G1311A四元泵和G1316ATCC (柱 溫保持在3(TC)的Agilent 6120系列LC-MS的光謹儀來測定的，G1329A自 動採樣器和G1315D DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。 以上兩種光譜儀都配備了 Agilent ZorbaxSB-C18柱，規格為2.1x30 mm，5 /zm。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為〇.6 mL/min。HPLC 的峰值是通過在210 nm和254 nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動 〇 相為0.1%的甲酸乙腈溶液（相A)和0.1 〇/〇的甲酸超純水溶液（相B)。梯 度洗脫條件如表2所示： 表2 時間(min) A(乙猜’ O.l°/〇HCOOH) B (水， O.l°/〇HCOOH) 0-3 5-100 95-0 3-6 100 0 6-6.1 100-5 0-95 6.1-8 5 95
化合物純度是通過Agilent 1100系列高效液相色譜（HPLC)來評估的， 其中 UV 檢測在 210 nm 和 254 nm 處，Zorbax SB-C18 ’ 2.1x30 mm ’ 4 e m， 10分鐘，流速為0.6 mL/min，5-95%的（0.1 %曱酸乙腈溶液）的（〇·1 %甲 酸水溶液）。柱溫保持在40°C。 下面簡寫詞的使用貫穿說明書： HOAc 乙酸 MeCN, CH3CN 乙腈 nh3 氨 NH4CI 氯化氨 53 201041872 HBTU 0-苯並三氮唑-N,N，NVN'-四甲基脲六氟磷酸酯 HATU 0 -(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N，N'，N’-四曱基脲六氟磷酸酯 PyBop Pd2(dba)3 BINAP 六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三。比咯烷基磷 三(二亞苄基丙酮)二鈀 2,2’-雙-(二苯膦基)-1,Γ-聯萘 TEAC 二(四乙基敍）碳酸鹽 BBr3 三溴化硼 BSA 牛血清白蛋白 Br2 溴 BOC, Boc O Cs2C〇3 叔丁氧基羰基 碳酸铯 CHC13 氣仿 CDC13 氘代氣仿 Cu 銅 Cul 換化亞銅 * Et2〇 乙醚 DBU 1，8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯 DIBAL 二異丁基氫化鋁 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIEA Ν-乙基二異丙基胺 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 DMF Ν，Ν-二曱基曱醯胺 DMAP 4-二甲氨基吡啶 DMSO 二甲基亞颯 EDC,EDCI 1-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 dppa EtOAc 疊氮磷酸二苯酯 乙酸乙酯 HBr 氫溴酸 HC1 鹽酸 HOAtHOAT 1-羥基-7-氮雜苯並三唑 54 201041872
HOBt 1-經基苯並三11 坐水合物 h2 氫氣 H2〇2 過氧化氬 Fe 鐵 LiHMDS 六甲基二矽基胺基鋰 LDA 二異丙基胺基鋰 MCPBA 間氯過氧苯甲酸 MgS04 硫酸鎂 MeOH, CH3OH 甲醇 Mel 蛾甲烷 CH2CI2, DCM 二氣曱烷 NMP N-甲基吡咯烷酮 mL, ml 毫升 n2 氮氣 Pd/C 彼飽/碳 Pd(OAc)2 醋酸鈀 Pd(OH)2 氳氧化鈀 Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)鈀 Pd(dppf)Cl2 1,1-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀 PE 石油醚(60-90°C) PBS 磷酸鹽緩衝鹽水 POCI3 三氣氧磷 K2C03 碳酸鉀 KOH 氫氧化斜 RT, rt, 室溫 Rt 保留時間 NaHC03 碳酸氫鈉 NaBH4 硼氫化納 NaBH3CN 氰基棚氫化納 NaOtBu 叔丁醇鈉 55 201041872 Ο TBTU THF Et3N, TEA TFA P(t-bu)3 NBS TBAI H20 O-苯並三氮唑-N,N，N'，N，, 四氫呋喃 三乙胺 甲基脲四氟硼酸酯 三氟乙酸 三(叔丁基)膦 N-溴丁二醯亞胺 四丁基碘化銨 水
合成方法1
NaOH 氫氧化納 NaC102 亞氣酸鈉 NaCl 氯化鈉 NaH2P04 填酸二氫鈉 NaH 氫化鈉 Nal 峨化鈉 Na2S〇4 硫酸鈉 其中R6同於此所定義。 在此揭露的激酶抑制劑8可以通過合成方法丨來製備得到。取代的芳 香族化合物1通過合適的硝化試劑如HN〇3在適當的溫度下如01$肖化得^ 化合物2。然後N〇2基團在還原試劑如鐵或鋅粉，或在Pd催化劑如Pd/C 存在的氫化條件下被還原。苯胺類化合物3與甲酸酯類化合物（如甲酸乙 酯）在鹼性條件下縮合得到取代的喹啉類化合物4。化合物4上的羥基基團 通過氯化劑如P0C13或S0C12在加熱的條件下轉化為氯原子得到氯代喹啉 56 201041872 類化合物5。化合物5與合適的芳香衍生物（帶有〇H基團）耦合得到取代 的二芳香醚類化合物 6(for references，see Kubo, K.，et al, J. Med Chem., 2005, 48,1359; Harmange，J.-C·，et al, J· Med Chem.，2008, 51,1649.)。脫去保護基 PG得到化合物7，然後再與E-L (L=合適的離去基團如0Ms，α，Br或工， Ε為R^R4 ’ Υ〗，Υ2和W共同所定義的部分）縮合得到目標激酶抑制劑8。
合成方法2 Ο N-Ar Η
R
Ο 其中’R和R為院基、雜烧基、芳基或雜芳基，如此所定義。 取代㈣唾侧類衍生物u可以通過合成方法2製備得到。首先5_ 甲基_2_芳基-1，2-二氫他唾囉驗性條件下（如Ca(〇H)2在二氧六環或 2-MeTHF中加熱的條件下）與院基氯甲酸醋醯化得到化合物9。在化合物9 中”比唾侧環上裸露的氮原子可以通過手性環氧乙烧在路易士酸如 Mg(Cl〇4)2 ’ Ca(S〇3CF3)2等存在的條件下院基化，得到乙醇類的中間體，在 縮合劑如EDCI/DMAP的協助下，與經保護的胺級（如b㈣—-保護
.胺基酸）進行縮合得财_ 1G。化合物1Q在臟佩下加氮得到 化合物U，之後將化合物i!進行酸處理(ref: Lm，L et从】廳③咖2〇〇8 51，3688、。 ， 合成方法3
PG
οι
去保護 57 12 201041872
Η
其中，R6和R7同於此所定義。 於此揭露的取代的激酶抑制劑16可以通過合成方法3來製備得到。將 〇 化合物12 S加熱的條件下與確基芳香衍生物縮合得到化合⑯13。脫去㈣ 將 基PG得到化合物14。再與合並還 苯胺類化合物15與酸在縮合· =顺α物151 目標激酶抑制劑16 (R代表: 存在的條件下縮合得到 • 轉喊^絲基㈣物邮基基圏) 合成方法4
58 201041872 其中，R6和R同於此所定義。 或者，於此揭露的激酶抑制劑可以通過合成方法4製備得到。因此， 化合物20可以通過2-氯吡啶類衍生物19通過pd催化胺化得到。苯胺類化 合物20與酸縮合，然後去保護基PG得到化合物22(ref: Liu，L. et al，J· λ/μ 2008, 5人3688.)。包含自由羥基（〇H)部分的合適基團與喹啉部分相 連得到化合物23。特殊的情況下，PG可以是化合物7的甲基基團，得到目 標激酶抑制劑21。
合成方法5
其中’ R5、R6、R和R同於此所定義。 或者’於此揭露的激酶抑制劑26可以通過合成方法5製備得到， 胺類衍生物24與酸11縮合得到α-胺基酸類衍生物25。然後，在標首先 下’去保護基團PG (如Boc或Cbz)得到於此揭露的激酶抑制劑％ 、 為藥學上可接受的鹽的形式。 優選 59 201041872 合成方法6
其中R、R3、R4和R6同於此所定義β Μ是芳基或雜芳基同於此所定義，η =1、2、3、4、5〇 或者，於此揭露的激酶抑制劑32可以通過合成方法6所述的方法製備 得到。自由羥基基團7與化合物27在驗性條件下縮合得到化合物28❶然後 在標準條件下去保護基團PG (如乙酸酯基，苯曱酸酯基或保護的胺基酸） 知到醇類化合物29。在縮合劑如EDCI/DAMP的協助下將化合物29與保護 的α-胺基酸30縮合得到化合物31。接著在標準條件下去保護基PG(如B〇c 或Cbz)得到於此揭露的激酶抑制劑32，優選為藥學上可接受的鹽的形式。
實施例 實施例1 (S)-((R)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基曱醯基)_5_甲基_3 氧-2-苯基-2,3-二氫°比嗤-1-基)丙炫-2-基）2_氣基丙酸醋富馬酸鹽
步驟1)⑶-(⑻-1-(4-(3-氟-4-C7-甲氧基喹啉-4-基氧基）笨基氨基甲醯基)_5 曱基氧苯基_2,3-二氫吡坐-1-基)丙烷-2-基)2-(节氧羰基_氨基)丙酸酿 將⑻-N-(3-氣-4-C7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基· 1·(2-羥丙基)·5_甲基_3 201041872 氧-2-苯基-2,3-二氫-1H-D比唾-4-缓酿胺（2.0 g，3.68 mmol)，(S)-N·节氧幾基丙 氨（1.647 g，7.36 mmol，（1.647 g，7.36 mmol,上海瀚鴻生化有限公司）及 DMAP(0.90 g，7.36 mmol，阿拉丁）的混合溶於30 mL二氯甲院中，然後 在〇 °C下分批加入EDC固體（2.116 g, 11.04 mmol,阿拉丁）。反應液在〇 攪拌2小時後，溶液的溫度升至室溫並繼續在室溫下攪拌2〇小時。加入18〇 mL二氯甲烷稀釋反應液。產生的混合液以3〇ml 0.1 NHC1溶液洗務，然後 用飽和NaHC〇3溶液洗滌。水相用EtOAc (50 mL><3)萃取，將合併有機相溶 液用]SiaaSO4乾燥’過濾且在真空中濃縮。剩餘物用矽膠柱層析（乙酸乙醋） 進行純化得到目標化合物為淡黃色化合物（2.1 g，73.1%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 748 (M+l); G ^NMR (400MHz, CDC13): 51.21 (d, J-5.4Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.6Hz, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.75 (d, J=3.2Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 5.09 (dd, J=12.4Hz, J=37.2Hz, 2H), 5.22 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.40 (dd, J=0.8Hz, J=6.0Hz, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.22 (dd, J=2.8Hz, J=12Hz, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.41 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.90 (dd, J=2.0Hz, ' J=14 4Hz，m)，8.28 (d，J=9.2Hz，1H)，8,66 (d, J=5.2Hz，1H)，10.81 (s，1H)。 步驟2) (5)-((i?)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹琳_4_基氧基）苯基氨基甲醯基)_5_ 甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫吡唾-1-基)丙燒-2-基)2-氨基丙酸酯 將(办(讲)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉_4_基氧基）苯基氨基甲醯基)_5_ Q 甲基·3_氧_2_苯基_2,3_二氫吡唾-1-基)丙燒-2-基）2-(f氧羰基-氨基)丙酸酯 (74.7111艮0.1111111〇1)溶於1511^乙酸乙酯和1〇„^甲醇中，然後在氮氣保護 中加入催化量Pd/C (10%，〜55% w/w水含量，20 mg)。懸浮液在真空中脫 氣然後充入氫氣。反應混合物在氫氣保護下，室溫攪拌2〇分鐘後過濾。固 體用甲醇（5 mLx 3)進行洗滌。所得濾液立即用於下一步反應。 MS (ESI，pos· i〇n) m/z: 614.1 (M+1)。 步驟3) (S)-((R)_i_(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹琳_4_基氧基）苯基氨基曱醯基)_5-甲基_3_氧-2-苯基_2,3-二氫吡唾-1-基)丙烷_2_基)2·氨基丙酸酯富馬酸鹽 61 201041872 將(5)-(⑺)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基氨基甲醯基)_5_ 甲基-3-氧-2-苯基_2,3_二氫吡嗤-1-基)丙烷-2-基）2-氨基丙酸酯（61.3 mg，0.1 mmol)溶於EtOAc (15 mL)/MeOH (10 mL)混合溶劑中，加入富馬酸(23.2 mg， 0.2 mmol，汕頭西隴化學試劑廠）。室溫攪拌4〇分鐘後，反應液在真空中 濃縮。剩餘物於MeOH /EtOAc (12 mL，v/v = 1 : 5)進行重結晶。藉由過濾 收集固體，用EtOAc(5mLx3)洗滌並在真空中乾燥得到目標化合物為白色 固體（68.2 mg, 81 %)。 MS (ESI, pos. i〇n) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt： 3.418 min; !HNMR (400MHz, d6-DMSO): 51.06 (d5 J=6.4Hz, 3H), 1.23 (d, J=2.〇Hz 3H) 2-79 (s, 3H), 3.59 (dd, J=7.2Hz, J=14.4Hz,lH), 3.94 (s, 3H), 3.98 (dd, J=3 2Hz5 O J= 16¾ 1H), 4.27 (dd, J=9.2Hz, J=16Hz,lH), 4.83 (m, 1H), 6.47 (d, J=5 2Hz? 1H), 6.60 (s, 4H), 7.31 (dd, J=2.4Hz, J=9.2Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.0Hz J=8 8Hz 1H), 7.43 (m5 4H), 7.53 (m, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.98 (dd, J=2.4Hz, J=12.8Hz im 8.23 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.2Hz，1H)，10.87 (s，1H)。 ’ ， . 實施例2 (SH(R)-l -(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基f醯基>5-甲基_ -2·苯基-2,3-二氫吡唑-1-基)丙烷-2-基）2-氨基丙酸酯苯甲酸鹽
目標化合物是根據實施例1中步驟3)所描述的操作，用 ⑶倘小(4-(3氟-4-(7-甲氧基喧琳-4-基氧基）苯基氨基甲酿基)_ 氧-2-苯基_2,3_二氫》比唾-1-基)丙烧-2-基)2-氨基丙酸醋（61 3 mg 〇 ι 及苯甲酸（24.4 mg，0.2 mmd,天津化學試劑公司）合成的。得到 ^ 物為淡黃色固體（64 mg，80 %)。 加化3 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt： 3.422 min· 3H)， ]H NMR (400MHz, ^-DMSO): 51.28 (d, J=4.〇Hz, 3H), 1.32 (d J=6 8¾. 62 201041872 2.87 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.79 (dd, J=3.6Hz, J=19.2Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.97 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.46 (d} J=5.6Hz, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.38 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.57 (m, 3H), 7.91 (dd, J=2.0Hz, J-14.4Hz, 1H), 8.10 (d, J-7.6Hz, 3H), 8.28 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.67 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.78 (s，1H)。 ’ ’ 實施例3 (SH(R)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喧琳-4-基氧基）苯基氨基甲醯基)_5_甲基各 氧-2-苯基-2,3-二氫吡嗤-1-基)丙烷-2-基）氨基丙酸酯甲磺酸鹽
目才示化合物疋根據實施例1中步驟3 )戶斤描述的操作，用(^_((及)_ι_(4_(3_ 氟-4_(7·甲氧基啥淋-4-基氧基）苯基氨基甲酿基)·5_甲基_3_氧_2_苯某_2 3_ _ - 風^比唾_1_基)丙烧_2-基）2-歲基丙酸Sa (61.3 mg, 0_1 mmol)及甲確酸（19 3 mg，0.2 mmol，上海潤捷化學試劑有限公司）合成的。得到目標化合物為淡 黃色固體（61.2 mg, 76%)。 •… MS (E% pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.47 min。 〇 實施例4 (S)-((R)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹琳-4·基氧基)苯基氨基甲醯基)_5_甲基_3·氧 2-苯基_2,3_二氫°比°坐-1-基)丙烧_2_基）2_氨基丙酸醋對甲苯確酸鹽
曱基_3_氧_2_苯基_2,3·二氫0比吐-1-基)丙院_2_基)2_氨基丙酸醋（61 3 mmol)溶於EtOAc (15 mL)/MeOH (10 mL)的混合溶液中，力口入料 將⑶·(⑻-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉斗基氧基）苯基氨基曱醒基)_5 加入對甲苯續酸 63 201041872 (38 mg，0.2 mmol，上海化學試劑公司）。攪拌40分鐘後，反應混合液在真 空中濃縮，得到的油狀物先用混合液MeOH (2 mL)/EtOAc(10 mL)洗滌’ 接著用乙酸乙酯（5mLx3)洗滌，得到目標化合物為黃色油狀物（59.6 mg， 60%)〇 MS (E^I，p〇s. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.59 min。 實施例5 (S)-(⑻-1-(4-(3-說-4-(7-曱氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧 -2-苯基-2,3-二氫吡唑-1 -基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸酯草酸鹽
. 目標化合物是根據實施例1中步驟3)所描述的操作，用 (8)-(取)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基啥琳-4_基氧基）本基氣基甲酿基)_5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氮°比〇坐-1-基)丙院-2-基）2-氨基丙酸S|(6l,3 mg, 0.1脚ιοί) 及二水合草酸（25.2 mg, 0_2 mmol，天津化學試劑公司）備製。得到目標化 合物為白色固體（66.3 mg, 94.0 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.53 min; Q !HNMR (400MHz, de-DMSO): 61.07 (d, J=8.4Hz, 3H), 1.34 (d, J=7.2Hz, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.89 (dd, J=6.8Hz, J=14Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.03 (dd, J=7.2Hz; J=14Hz，1H)，4.30 (dd，J=9.2Hz, J=16Hz, 1H), 4.87 (m，1H)，6.47 (d，J=4.8Hz， 1H), 7.32 (dd, J=2.8Hz, J=9.2Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.6Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.54 (t51H), 7.62 (t, 2H), 7.98 (dd, J=2.4Hz, J=13.2Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.2Hz, lH), 8.63 (d，J=5.2Hz，1H)，10.87 (s，1H)。 實施例6 ⑸-((R)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)_5-甲基-3_氧 -2-苯基-2,3-二氫吡嗅-1_基)丙坑-2-基）2_氨基丙酸酯(2S，3S)-2,3-二羥琥珀酸 鹽 64 201041872
目標化合物是根據實施例丨中步驟3)所描述_作 氟-4_(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基氨基甲醯基甲基士氧-2_苯其 氣咖坐-1-基)丙貌基)2·氨基丙酸酯(6U mg，〇 ! _〇1)及l酒=酸% 〇 mg，0.2 mmol)備製。得到的目標化合物為白色固體（7〇51^，892%· MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt； 3 ， ^NMR (400MHz, 4-DMSO): 51.08 (d, J=6.4Hz, 3UU29 (d J=6 8Hz 3H) 〇 1-99 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.77 (dd, J=7.2Hz, J^12.8Hz51H) 3 (s 3H) 4 〇 (dd,J=2.8Hz,J=15.2HzJlH)5 4.18 (s,5H), 4.29 (dd5J，9.6Hi J=16 8Hz im 4.86 (m5 IK), 6.47 (d, J=5.2Hz, 1H)} 7.31 (dd, J=2.4H2, J=8.8Hz m) ； 36" J=2.0Hz，J=8.8Hz，1H)，7.44 (m，4H)，7.54 (t，1H)，7 62 (t 2H) .J=2.4Hz, J=13.2Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.2Hz, 1HX 8.63 (d, J=5 2Hz； ；〇 ^ 實施例7 ⑶-㈣小㈣―氟_4_(7_甲氧基喧琳_4·基氧基)笨基氨基甲酿基)·5_甲義 -2-苯基-2,3-二氫。比唑-1 -基)丙烷-2-基)2-氨基丙酸醋鹽酸鹽
目標化合物是根據實施例1 t步驟3所描述的操作，用( 氟_4_(7_曱氧基喹啉-4·基氧基）苯基氨基f醯基>5_甲基_3_氧苯某 氫被i-基)丙烧-2·基)2-氨基丙酸_.3 mg，〇」圓叫*氣^在乙= 乙醋中的飽和溶液（3 mL)備製的。得到的目標化合物為淡黃色固 mg, 83 %)。 · MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-Ms Rt； 3 51 min· ^HNMR(400MHz, d.-DMSO): 61.07 (d, J=6.4Hz5 3H), 1.34 (d, ^7.2¾ 3H), 65 201041872 2.78 (s，3H), 3.88 (dd，J=6.8Hz, >12·4Ηζ，1Η)，4.0 (s，3H) 4 3 6Hz 1H)，4.29 (dd，㈣她，J=16 HzJH), 4.85 (m，1H)，6別（d j_4 8Hz m，42 (m，2H)，7.54 (m，2H)，7.61 (m肩，8._d，叫％ 吨吨 m，44 3H)，8·9 (d，J=6.0Hz, 1H)，10.93 (s，1H)。 實施例8 o ⑸冊叫3备4_(7_甲氧基抓4·基氧基)笨基氨基㈣基A甲基各氧 -2-苯基-2,3-二虱°比》坐-1 基)丙烧-2-基)2-氨基丙酸j旨梓樣酸踏_ .J〇 … 、0
、、上。Λ^ΝΗ2 2χ Η0-
-C00H -C00H -COOH 目標化合歧娜實關i巾倾 氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基氨基曱醯基)j甲基基_2 3_二 氫咖坐小基)丙烧·2_基)2·氨基丙酸醋(61·3 mg，〇 ! mm"棒〔 mg，0.2 mmd，天津化學試劑公司）備製。得到的目標化合 色固體 (78.7mg，79%)。 nun MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3 ❹ 實施例9 (S)_(⑻小(4_(3_氟冰(7_曱氧基啥琳冬基氧基)苯基氨基甲酿基)_5_甲基·3-氧 -2-苯基-2,3-二氫。比嗤-1 _基)丙烧-2-基)2-氨基丙酸酯硫酸豳^ ,j〇 1 、0
0
nh2 h2so4 目標化合物是根射補！巾_ 3職述的操作，ms)_((R)小(4_(3_ 氟-4-(7-甲氧基喹啉_4_基氧基）苯基氨基甲醯基>5_甲基_3_氧_2_苯基_2,3_二 氫咖坐-1-基)丙燒：基)2-氨基丙酸醋(61.3mg，〇lmm〇1)及硫酸（196mg， 0.2_〇1)備製。得到的目標化合物為白色固體（63 4mg 89 2%)。 66 201041872 MS (ESI，pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.59 min。 實施例10 (S)-((R)-l-(4-(3-氟斗(7-甲氧基喹啉I基氧基）苯基氨基甲 氧_2_苯基-2,3-二氫咖坐-1-基)丙烷-2-基）2_氨基丙酸醋丁二酸鹽；r*~3-
HOCC 'X) —
COOH 〇 ❹ 目標化合物是根據實施例1中步驟3)所描述的操作，用 (S)-((R)-l-(4-(3-氟斗(7-甲氧基喹琳_4_基氧基）苯基氨基甲酿基 氧-2-苯基-2,3-二氫吡峻-1-基)丙烷_2_基)2-氨基丙酸s旨(61 3 ^丨'甲基I 及丁二酸（23.6 mg，0.2 mmol ’汕頭西隴化學試劑廠）備製。4 ’ mm〇1) 合物為白色固體（68.5 mg, 93.7 %)。 于1的目標化 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.418 min; ^NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 1.06 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.23 (d n 2.79 (s, 3H)，3.59 (dd，J=7.2Hz，J=14.4Hz，1H)，3.94 (s，3H), 3_98 (dd 〜W)， J=16Hz，1H)，4.27 (dd，J=9_2Hz, J=16Hz, 1H)，4.83 (m，1H)，6 47 m ’/〜3’2Hz， va5 J^5.2H^ 1H)，6.60 (s5 4HX 7.31 (dd，J=2.4Hz，J=9_2Hz，1H)，7.36 (dd5J=2 仙 ，
J^rg 〇TT 1HX 7·43 (m，4H)，7.53 (m5 1HX 7.62 (t，2H)，7·98 (dd5 J=2.4H^ ’， 8.23 (d, J=9.2Hz, 1H)，8.62 (d，J=5.2Hz, 1H)，10.87 (s，1H)。 ·，出)， 實施例11 氧 (S)-((R)-l-(4-(3·敗-4_(7-曱氧基喹琳-4-基氧基)苯基氨基曱醯基)、5、甲武3 -2-苯基-2,3-二氫β比嗤-1-基)丙炫-2-基)2-氨基丙酸醋馬來酸鹽
NH2 HOOq^jSOOH 將(5)-(⑻-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹琳-4-基氧基）苯基氨基甲酿基）< 67 201041872 曱基_3_氧_2·苯基_2,3_二氫吡唑小基)丙烷_2基）2_氨基丙酸酯(61 3 mg，〇 ι mmol)溶於EtOAc (15 mL)/MeOH (10 mL)的混合溶劑中，加入馬來酸（23.2 mg，0.2 mmol，油頭西隴化學試劑廠）。室溫攪拌4〇分鐘後，反應混合液在 真空中濃縮’得到的油狀物先用混合溶劑Me〇H服〇知（12 mL，v/v =丨· 5) 結晶’過濾’用乙酸乙酯（5 mLx3)洗滌，得到目標化合物為黃色油狀的 目標化合物（62.6 mg，85.6 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.428 min。 實施例12 ⑶-((R)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧 〇 本基-2,3-一虱°比°坐-1-基)丙烧-2-基)2-氨基丙酸醋碟酸鹽
將(习-(⑻-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基氨基甲醯基)_5_ • 甲基冬氧-2-苯基-2,3-二氫吡唾-1-基)丙烧-2-基)2-氨基丙酸酯(61.3 mg, 0.1 mmol)溶於EtOAc (15 mL)/MeOH (10 mL)的混合溶劑中，加入碟酸（19.6 mg, 0.2 mmol)。室溫攪拌40分鐘後，反應混合液在真空中濃縮，得到的油狀物 用混合溶劑MeOH(2 mL) /EtOAc(10 mL)洗滌，接著用乙酸乙酯（5 mL><3 ) Q 洗滌’得到目標化合物為黃色油狀的目標化合物（67.2mg，91.9%)。 MS (ESI, p〇s. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.47 min。
實施例B (S)-((R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹琳-4-基氧基)吡咬-2-基氨基曱醯基)_5_甲基_3氧 -2-苯基-2,3-二氫吡唑-1 -基)丙烷-2-基）2-氨基丙酸酯富馬酸鹽
步驟1) (S)-((R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹琳-4·基氧基)吡啶_2·基氨基甲醯基)_5_甲 基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫吼《坐-1-基)丙烧-2-基）2_(节氧幾基氨基)丙酸酯 68 201041872 ^(R)-l-(2-=丙基)_N-(6-(7_甲氧基啥琳·4·基氧基户比咬j每5_甲基·3_ 氧f苯基-2,3-一氫-1H-吼唾-4-叛醯胺（1 93 g，3 68疆〇1)，⑻_N_节氧絲 丙氨酸（1.647 g，7.36 mmol,上海翰轉生化有限公司）及DMAp(〇 9〇 & 7 36 mmd，阿拉丁）溶於3GmL二氣甲烧中，在屹下分批加入edc固體(2 ii6 g:則4麵〇1,阿拉丁）。反應液在代下挽拌2小時後，溶液自然升溫至 至溫’繼續獅20小時。反應結束後，向反應液中加入18〇mL二氯甲烧 稀釋，而產生的溶液用30 mL 0.1 NHC1及3〇虮飽和NaHC〇3溶液分次洗 滌。水相用EtOAC(50mLx3)萃取。有機相溶液合併後用邮〇4乾燥，過 濾並在真空中濃縮。剩餘物用·柱層析（乙酸乙醋）進行純化，得到目 標化合物為淡黃色化合物（2.〇 g, 74.1%)。 O MS (ESI, pos. ion) m/z: 731.3 (M+l)； ^NMR (400MHz, CDC13): 51.09 (d5 J=6.4Hz5 3H), 1.33 (d, J=8.0Hz, 3H),2.82 (s, 3H), 3.79 (dd, J=4.0Hz, J=15.6Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.01 (dd, J=3.2Hz, J=8.8Hz, 1H), 4.13 (dd, J=6.8Hz, J=14.0Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.96 (dd, 5 J=3.6Hz，J=6.0Hz，1H)，5.06 (s，2H)，5.18 (d, J=7.2Hz, 1H)，6.35 (4】=5’.2Ηζ -1H), 7.23 (dd, J=2.4Hz, J=9.2Hz, 1H), 7.31-7.50 (m, 8H), 7.55 (t, 2H), 8.22 (t 2H)，8.39 (d, J=9.2Hz, 1H)，8.55 (d，J=5.2Hz，1H)，11.20 (s, 1H)。 步驟2)⑶-((R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶_2_基氨基甲酸基)_5 0 甲基-3_氧_2_苯基_2,3_二氫。比嗤-1-基)丙炫_2_基)2_氨基丙酸酯 將(S)-((R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲醯基)_5 基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫吡唑-1-基)丙烷-2-基)2-(苄氧羰基氨基)丙酸酯 mg，0.1 mmol)溶於乙酸乙酯(15 mL)和MeOH(10 mL)的混合溶劑中， 氮氣保護下加入催化量的Pd/C (10 %, ~55% w/w水含量，18 mg)。懸^' 在真空中脫氣然後充入氫氣。反應混合物在氫氣保護下，室溫捷禅液 混合液經過濾，固體用MeOH(5mLx3)進行洗滌。所得濾液立即用=鐘。 步反應中。 ；下一 MS (E；SI，pos· ion) m/z: 597.1 (M+1)。 步驟3)⑶-((R)-l-(4-(5-(7·甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶_2·基氨基ψ酸基）5 69 201041872 f基-3-氧-2·苯基-2,3-二氫吡唑_ι _基)丙烷_2·基)2-氨基丙酸酯富馬酸鹽 將(S)-((R)-l-(4-(6-(7- f氧基喹啉斗基氧基)吡啶_3_基氨基▼醯基)_5_甲 基-3_氧_2·苯基_2,3-二氫吡唑小基)丙烷_2_基）2_氨基丙酸酯(59 6邮, mmoiyHEtOAc(15mL)/MeOH(10mL)混合溶劑中，加入富馬酸（23.2 mg，0.2 mmol，山頭西魔化學試劑廠广室溫攪拌4〇分鐘後，反應混合液在 真空中濃縮’且殘留物MeOH (2 mLygt〇Ac (1〇 mL) (v/v= 1:5)混合溶劑中 結晶。固體經由過濾採集，用乙酸乙酯（5mLx3)洗滌，在真空中乾燥過 夜，得到目標化合物。該目標化合物為白色固體（65mg，9l 2%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z： 597.1 (M+l)； LC-MS Rt: 3.013 min; HNMR (400MHz, d6-DMSO): 61.05 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), O 2.81 (s, 3H), 3.49 (dd, J=6.8Hz, J=14Hz,lH), 3.94 (s, 3H), 3.98 (dd, J=2.8Hz, J=14.4Hz,lH), 4.27 (dd, J=9.2Hz, J=16Hz,lH), 4.82 (m, 1H), 6.53 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.31 (dd, J=2.4Hz, J=9.2Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.82 (t, 2H), 7.82 (dd, J=2.8Hz, J=9.2Hz, 1H), 8.22 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.34 (t5 1H)，8.37 (s，1H)，8.63 (d，J=5.2Hz51H)，11.19 (s，1H)。 實施例14 (S)-((R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吨啶_2_基氨基甲醯基)_5_甲基_3-氧 -2-苯基·2,3-二氫吡唾-1-基)丙烧·2-基）2-氨基丙酸酯苯甲酸睡
o
人 2x HOOC—\ λγ, ^ 目標化合物是根據實施例13中步驟3)所描述的操 (S)-((R)-l_(4-(6-(7-甲氧基轉4·基氧基氨基甲 -2-苯基妙二氫姓i基)丙於基)2_氨基丙酸师9 6 % q i 氧 苯甲酸（24.4 mg, 0.2 mmd，A頭贿化學試劑廠）綱 ) 物為淡黃色固體（61.2mg，85%)。 叫的目標化合 MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.1 (M+l)； LC-MS Rt· 3 〇77 min 實施例15 70 201041872 (S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶_2_基氨基甲醯基)_5•甲基_3_氧 -2-本基-2,3-一鼠°比唾-1-基)丙炫1-2-基）2-氣基丙酸醋甲績酸鹽
目標化合物是根據實施例11中所描述的操作，用(S)_(讲)_ι_(4_(6_(7_甲 氧基喧琳-4-基氧基比〇定-3-基氨基甲醯基)-5-甲基_3_氧_2_苯基_2 3-二氮。比 唑-1-基)丙烷-2-基）2_氨基丙酸酯(59.6 mg，0.1 mmd)及甲磺酸（19 3 mg，〇 2 mmol，上海潤捷化學試劑有限公司合成的。所得到的目標化合物為黃色油 狀物（66_5 mg，84 °/〇)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.1 (M+l); LC-MS Rt： 3.13〇 m{n。 實施例16
(S)-((R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喧琳-4-基氧基户比咬基氨基甲醯基p甲基_3_氧 -2-苯基-2,3·二氫D比唾-1-基)丙烧-2-基）2_氨基丙酸輯對甲苯績酸醆
目標化合物是根據實施例13中步驟3)所描述的操作，用 (S)-((R)-l-(4-(6-(7_甲氧基喧琳_4_基氧基)D比咬_3_基氨基甲酿基_ 冬苯基-2,3-二氫吡唑小基)丙烷_2·基）2-氨基丙酸醋（59 6 〇广基·3'氧 及對甲苯確酸（38 mg ’ 0.2 mmo卜上海化學試劑公司）製倚。 化合物為淡黃色固體（71 mg，72 %)。 #到的目標 MS (E% pos. ion) m/z: 597.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.181 min。 實施例Π (S)-((R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲醯基)_5 -2-苯基-2,3-·—風°比唾-1-基)丙烧-2-基）2-氨基丙酸醋草酸邀 基氣 71 201041872
目標化合物是根據實施例13中步驟3所描述的操作，用 (SM(R)-l-(4-(6-(7-甲氧基喹啉-4·基氧基)吡啶-3-基氨基甲酸基)_5 -2-苯基-2,3-二氫。比唾_1_基)丙烧-2-基）2·氣基丙酸g旨（596% 甲基·3'氧 及二水合草酸（25_2mg, 0.2mmol，天津化學試劑公司）製備 化合物為白色固體（65 mg, 95 %)。 #到的目標
MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.121 min· W NMR (400MHz，d6-DMSO): δΐ.08 (d，J=6.4Hz，3H)，1.33 (d 2.81 (s，3H)，3.92 (dd，J=7.2Hz, J=14.8Hz，lH), 3.94 (s，3H)，4 的（dd’2Hz，3印， J=16Hz，lH)，4.28 (dd，J=2.4Hz，J=8.8Hz，lH)，4.85 (m，ih), 6 5U，>3·2Ηζ， 1H)，7.31 (dd，J=6.0Hz，J=8.8Hz5 1H)，7.43 (d，J=2.8Hz，2H)，7 45 / J==5 2HZ， 7.55(t, 1H)，7.63 (t, 2H)，7.83 (dd，J=3_2Hz, J=9.2Hz，1H), 8 22 (d 叫 1H)， 1H), 8.35 (t, 2H), 8.63 (d, J=5.2Hz, 1H),1U9 (s, 1H). '2HZs o 實施例18⑶-((R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喧淋-4-基氧基)°比咬·2_基氨基甲酸基) 甲基-3. 2-苯基-2,3-二氫吡唾-1-基)丙烷-2-基）2-氨基丙酸酯(2s 3S) ) cj ’必”·氧 ，尸，夂二羥琥珀酸 0-
Ο 0
j〇X\ hh7 hooc 2X > HO、
COOH 目標化合物是根據實施例13中步驟3所描述的操作，用 (s)-((r)-i-(4-(6-(7-曱氧基喹淋_4_基氧基)吡啶_3·基氨基甲酿基)_ -2-苯基-2,3-二氫°比°坐-1-基)丙烧-2-基）2·氨基丙酸酯(59 6 〇】基3氧 酒石酸（3〇.〇 mg，0.2 mmol)備。得到的目標化合物為白色固體·（ =m〇l)及 %)。 2 mg, 79 72 201041872 MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.045 min; ^NMR (400MHz, de-DMSO): δ1·07 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.28 (d，J=7.2Hz, 3H)， 2.81 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.0 (dd, J=2.8Hz, J=15.6Hz, 1H), 4.16 (s, 4H), 4.29 (dd, J=8.8Hz, J=16Hz,lH), 4.85 (m, 1H), 6.52 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.4Hz, J=9.2Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 7.63 (t, 2H), 7.83 (dd, J=3.2Hz, J=9.2Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.6Hz, 2H), 8.63 (d, J-5.2Hz, 1H), 11.19 (s, 1H). 實施例19 (S)-((R)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吼啶-2-基氨基甲醯基)-5-曱基-3-氧 Ο -2-苯基-2,3-二氳吡唑-1-基)丙烷-2-基）2-氨基丙酸酯鹽酸鹽
目標化合物是根據實施例13中步驟3所描述的操作，用 (S)-((R)-l-(4-(6-(7-甲氧基邊淋-4-基氧基)π比咬-3-基氨基甲酸基)-5-甲基-3-氧 -2-苯基-2,3-二氮11比11坐-1-基)丙烧-2-基）2-氨基丙酸@旨(59.611^，0.1111111〇1)及 氣化氫在乙酸乙酯中的飽和溶液（3 mL)備製。得到的目標化合物為淡黃 色固體（55.6 mg, 79 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.076 min; ^NMR (400MHz, c^-DMSO): 51.08 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.36 (d, J=7.2Hz, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.88 (dd, J=7.6Hz, J=14.4Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.07 (d, J=12Hz, 1H), 4.31 (dd, J=9.2Hz, J=16.4 Ηζ,ΙΗ), 4.85 (m, 1H), 7.04 (dd, J=6.4Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.74 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.98 (dd, J=2.8Hz, J=9.2Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.51 (dd, J=2.8Hz, J=9.6Hz, 1H), 8.98 (dd, J=3.2Hz, J-6.8Hz, 1H), 11.37 (s5 1H). 73 201041872 實施例20 (S)-((R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)"比啶-2-基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧 -2-苯基-2,3-二氮σ比唾_1·基)丙燒-2-基)2_氨基丙酸S旨棒橡酸鹽
2x HO——COOH -COOH 目標化合物是根據實施例13中步驟3所描述的操作，用 〇 (S)-((R)-l-(4-(6-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-3-基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧 -2-苯基-2,3-二氫π比嗤-1-基)丙烧-2-基）2-氨基丙酸酯(59.6 mg，0.1 mmol)及 檸檬酸（38.4 mg，0.2 mmol，天津化學試劑公司）合成的。得到的目標化合 物為白色固體（75.4mg,77%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.1(M+1); LC-MS Rt: 3.018 min; • ^NMR (400MHz, i^-DMSO): 51.08 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.33 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.99 (s, 1H), 2.60 (dd, J=15.2Hz, J=36.8Hz, 8H), 2.81 (s, 3H), 3.88 (dd, J=7.2Hz, J=14.4Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.31 (dd, J=9.2Hz, J=16Hz,lH), 4.86 (m, 1H), 6.51 (d, J=5.2Hz，1H),7.31 (dd, J=2.8Hz，J=9.2Hz, 1H)，7.43 (t, 3H), Q 7.55 (t, 1H), 7.63 (t, 2H), 7.83 (d, J=2.8Hz, J=8.8Hz, 1H), 8.22 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.37 (s，1H)，8.63 (d,J=5.2Hz, 1H), 11.19 (s, 1H)。 實施例21 ⑶-((R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吼啶-2-基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧 -2-苯基-2,3-二氮坐-1-基)丙烧-2-基）2-氣基丙酸S旨硫酸鹽
74 201041872 目標化合物是根據實施例13中步驟3所描述的操作，用 (SH(R)-l-(4-(6_(7-甲氧基喹琳-4-基氧基)吡咬_3_基氨基甲醯基)_5_甲基_3_氧 ·2·苯基·2,3_二氫"比峻-1-基)丙烷基）厶氨基丙酸酯(59石mg，〇]麵〇1)及 硫酸（19.6 mg，0.2 mmol)備製。得到的目標化合物為白色固體（弘5吨％ $ %)。 ，. MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.1 (M+l)； LC-MS Rt: 3.057 min; !HNMR (400MHz, de-DMSO): 51.07 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.26 (d, J-7.2Hz 3H) 2.80 (s, 3H), 3.71 (dd, J=6.4Hz, J=14.〇Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99 (d, J=16Hz 1H), 4.29 (dd, J-9.2Hz, J=16Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.52 (d, J=5.2Hz 1H) 7 31 (dd, J=2.4Hz, J=9.2Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.6Hz, 3H), 7.54 (t, 1H), 7.62 (t 2H) 〇 7.82 (dd, J=2.8Hz, J=9.2Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.34 (t, 2H), 8.37 (s 1H)，8.63 (d，J=5.2Hz，1H)，11.19 (s，1H)。 ’ 實施例22 (SH(R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶_2_基氨基甲醯基)_5_甲基_ -2-苯基-2,3-二氫吡唑-1 _基)丙烷_2_基）2_氨基丙酸酯丁二酸鹽
Ο
目標化合蚁根射施抑巾倾3 ___，ffl(s>((R 甲氧基抓4-基氧基)岭3_基氨基甲醯基)_5_甲基_3_氧_2_苯基办二(氮（ 吡嗅-1-基)丙燒_2_基）2_氨基丙酸醋(59 6 mg，〇」及丁二酸 ) 0s-MS (ESI，pos· ion) m/z: 5971 如+1); LC_MS Rt: 3 〇2ι _。 75 201041872 實施例23 (S)_((R)小(4-(5·(7-曱氧基喹啉-4_基氧基)吡啶·2·基氨基甲醯基)_5_甲基_3/ -2-苯基-2,3-二氫c比°坐基)丙烧-2-基）2-氨基丙酸g旨馬來酸鹽 氣
目標化合物是根據實施例13令步驟3所描述的操作， (S)-((R)-1-(4-(6-(7-甲氧基喹琳-4-基氧基)吡啶|其 -2-苯基-2,3-二氫*坐小基)丙烧-2_基)2_氨基那二I -基)-5_甲基-3-氧 馬來酸（23.2mg，0.2mmol,汕頭西隴化學試 :· mg，0 lmm〇l)及 〇 〇 合物為白色固體（67.8 mg，88%)。 ’么司備製。得到的目標化 MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.1 (M+l); LC-JVls i 3.011 min· HNMR (400MHz, dfi-DMSO): 51.09 (d, J=6 4K ， 2_81 (s, 3H)，3.91 (d, J=6.8Hz，lH), 3.92 (s，3H、1 ’ 3H)’ U4 (d，J=7 2Hz，3H)， 1H)，《30 (dd,㈣服，hlMHz，1H)，4.80 (m J=2 8HZ，J=16HZ， J=2.4Hz，J=9.2Hz, 1H)，7.44 (t, 3H)，7.55 (t, . 5 (S，3H)，7 33 (dd， J=2施,>8施，1H)，8.24 (d, I=9.2Hz，1H) 8’ 7 63 (UH)’ 7 84 (dd， 1H),n.2〇(s肩。 ，H)办仏呵8,66(明施， 實施例24 (s)-(⑻·ι-(4·(5·(7_甲氧基喹啉_4_基氧基)％ -2-苯基·2,3·Κ+1·基)繼·基)2_氨基基)_5_甲基_3_氧
76 201041872 目標化合物是根據實施例13中步驟3)所描述的操作，用 (SH⑻小(4-(6-(7-曱氧基喧淋-4-基氧基Η妇-基氨基甲醯基)_5_甲基_3·氧 -2-苯基-2,3-二氫吼嗤-1-基)丙炫-2-基）2-氨基丙酸醋(59 6 mg，〇J mmd)及 礙酸（19.6 mg，0.2 mmol)合成的。得到的目標化合物為黃色油狀物(6〇 2吨， 84,5%)。 ’ MS (E% pos. ion) m/z: 597.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.013 min。 實施例25 ⑶-((R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶_2_基氨基甲醯基)_5_甲基-3-氧 _2_苯基_2,3_二氫吼唾-1 -基)丙烷-2-基）2-氨基丙酸酯乙酸鹽
' 目標化合物是根據實施例13中步驟3所描述的操作，用 (S)-((R)-l-(4-(6-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-3_基氧基曱醢基)_5_甲基_3_氧 -2.苯基-2,3-二氫咐嗤小基)丙烧-2-基)2-氨基丙酸醋(59.6mg，01 mm〇1)及 乙酸（12.2 mg，0_2 mmol)備製。得到的目標化合物為淡黃色固體（58 5 mg, ◎ 81 %)。 ’ MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.1 (M+l)； LC-MS Rt: 3.078 min; ^NMR (400MHz, (^-DMSO)： 61.06 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.29 (d, J=7.2Hz, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.82 (dd, J=6.8Hz, J=14.0Hz,lH)s 3.93 (s, 3H), 3.99 (dd, J=3.2Hz, J=16.0Hz, 1H), 4.28 (dd, J=9.2Hz, J=16.0 Ηζ,ΙΗ), 4.83 (m51H), 6.51 (dd, J=5.2Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.4Hz, J=9.2Hz, 1H), 7.42 (m, ? 3H), 7.53 (m51H), 7.64 (m, 3H), 7.81 (dd, J=3.2Hz, J=9.2Hz, 1H), 8.21 (dd! J=2.8Hz, J=9.2iiz, 1H), 8.35 (dd, J=3.2Hz, J=9.2Hz, 1H), 8.61 (dd, J=2.0 Hz J=5.6Hz，1H), 11.18 (s，1H)。 ’ ’ 77 201041872 實施例26 (S)-((R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲醯基)_5_甲美3长 -2-苯基-2,3-二氮吡°坐-1-基)丙烷-2-基）2-氨基丙酸酯乙續酸鹽 土 3_氧 0-
0 0
Ν、Χ\
NH2 2 x C2H5S03H 目標化合物是根據實施例13中步驟3所描述的操作，用 0 (S)-((R)-l-(4-(6-(7-甲氧基喹啉-4·基氧基)吼啶-3-基氨基甲醯基)·％甲美 -2-苯基-2,3-二氫°比0坐-1_基)丙烧-2-基）2-氨基丙酸醋(59.6111§〇1 ^ 氧 乙磺酸（22.1 mg，0.2 mmol，上海潤捷化學試劑有限公司）借制mm〇1)及 旬眾。得到的曰 標化合物為黃色油狀物（57.6 mg，80.8 %)。 ^曰 MS (EISI, p〇s. ion) m/z: 597.1(M+1); LC-MS Rt: 3.123 min。 實施例27 (S)-((S)-l-(4-(3·象-4_(7_甲氧基喹琳-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)·5_甲基_3_氣 _2_苯基_2,3_二氫吡唆-1 -基)丙烷-2-基）2-氨基丙酸酯富馬酸鹽
步驟1)(5)-((5)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹琳_4_基氧基）苯基氨基甲醯基)_5_ 甲基-3·氧-2-苯基-2,3·二氫吼唾小基)丙燒_2_基)2_(苄氧羰基氨基)丙酸酯 將⑶-Ν·(3-氟_4_(7-曱氧基喹啉斗基氧基)苯基小&經丙基ρ曱基_3_ 氧-2-苯基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-叛醯胺（2.0 g, 3.68 mmol),⑶-Ν-苄氧羰基丙 氨（1.647g，7.36mmol，上海瀚鴻生化有限公司）及DMAp(〇9〇g，736 mmol，阿拉丁)溶於30mL二氣甲烷中然後在ye下分批加入EDC固體 (2.116 g，11.04 mm〇i，阿拉丁八反應液在下攪拌2小時，自然升溫至 78 201041872 室溫’繼續攪拌20小時。反應結束後，加入180 mL二氣甲烷稀釋溶液， 並用0.1NHCl(l〇mLx3)及飽和NaHCCb溶液(15 mLx3)洗滌，水相用 EtOAc(50mLx3)萃取。將有機相溶液合併後用Na2S04乾燥，過濾，濾液 真空濃縮’剩餘物用矽膠柱層析（乙酸乙酯）進行純化得到淡黃色化合物 (2.1g,73%)〇 MS (ESI, pos. ion) m/z: 748 (M+l); !HNMR (400MHz, CDC13): 61.21 (d5 J=5.4Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.6Hz, 3H), 3.0 (s, 3H)? 3.75 (d, J=3.2Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 5.09 (dd, J=12.4Hz, J=37.2Hz, 2H), 5.22 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.40 (dd, J=0.8Hz, J=6.0Hz, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.22 (dd, J=2.8Hz, J=12Hz, 1H), 7.27 (t, 〇 2H), 7.35 (m, 5H), 7.41 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.90 (dd, J=2.〇Hz5 J=14.4Hz, 1H)，8.28 (d, J=9.2Hz，1H), 8.66 (4 J=5.2Hz，1H), 10.81 (s, 1H)。’ 步驟2 )⑶-(⑶-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹琳-4-基氧基）苯基氨基甲醯基)_5_ 甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二風D比11 坐-1-基)丙烧-2-基）2-氨基丙酸g旨 o 將⑶_(⑶-1-(4-(3-氟-4-(7·甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基氨基甲醯基)_5_甲 基_3_氧_2-苯基-2,3_二氫°比嗤-1-基)丙烧·2-基)2·(苄氧羰基氨基)丙酸醋 (74.7 mg，0.1 mmol)溶於乙酸乙酯(15 mL)/MeOH(10 mL)混合溶劑中，在广 氣保護下加入催化量Pd/C (10 %，〜55% w/w水含量，20 mg)。懸浮液在& 空中脫氣然後充入氫氣。反應混合物在氫氣保護下室溫搜拌2〇分鐘。二 混合液經過過濾而固體用MeOH(5mLx3)進行洗滌。所得濾液立g 著 下一步反應甲。 P & MS (ElSI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+1)。 步驟3) (5)-(⑶-1-(4-(3-氟-4-(7·曱氧基喹啉冰基氧基）苯基氨基甲酿義）$ 甲基_3_氧_2_苯基_2,3_二虱0比唾-1-基)丙炫-：2-基)2·氨基丙酸醋富馬酸瞄 目標化合物是根據實施例13中步驟3所描述的操作，用 风 (2S)-(S)-l-(4-(4-(7-甲氧基喧琳-4-基氧基)-3-氟苯基-氨基甲酿基& 甲基-3-氧-2-苯基0比β坐-1-基)丙燒-2-基2-氨基丙酸醋（61.3 7 ^
υ.ι mmol) 4U 富馬酸（23.2 mg, 0.2 mmol,汕頭西隴化學試劑公司），得到的目標 淡黃色固體（68.5 mg, 94.0 %)。 不口物為 79 201041872 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.418 min; ]H NMR (400MHz, de-DMSO): 61.04 (d, J=5.6Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.93 (s, 5H), 4.27 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 6.47 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 7.32 (dd, J=9.2Hz, J=28.8Hz, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.51 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.95 (d, J=13.6Hz, 2H), 8.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.84 (s, 1H)。 實施例28 〇S>((5>l-(4-(3-氟-4-(7-曱氧基喹啉斗基氧基）苯基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氮。比°坐-1-基)丙烧-2-基）2-氨基丙酸醋苯曱酸鹽
目標化合物是根據實施13中步驟3所描述的操作，用 (2S)-⑸-1-(4-(4-(7-甲氧基喧琳-4-基氧基)-3-氟-苯基氨基甲酸基)-2,3-二氫-5-甲基-3-氧-2-苯基。比唾-1-基)丙烧-2-基2-氨基丙酸酯（61.3 mg，0.1 mmol)及 苯甲酸（48.8 mg,0.4mmol,汕頭西隴化學試劑公司）備製。得到的目標化 合物為淡黃色固體（64.1 mg, 75 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.422 min; NMR (400MHz, de-DMSO): 51.28 (d, J=4.0Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.79 (dd, J=3.6Hz, J=19.2Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.97 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.46 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.38 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.57 (m, 3H), 7.91 (dd, J=2.0Hz, J=14.4Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.6Hz, 3H), 8.28 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.67 (d, J=5.2Hz, 1H)，10.78 (s，1H)。 實施例29 (S)-((S)-l-(4-(3-氟-4-(7-曱氧基喹啉·4·基氧基）苯基氨基甲醯基)-5-曱基-3-氧-2-苯基-2,3-二氮。比唾-1-基)丙烧-2-基)2-氨基丙酸S旨曱續酸鹽 201041872
目標化合物是根據實施13中步驟3所描述的操作，用(2S)-(S)-l-(4-(4-(；7-甲氧基喹琳-4-基氧基)-3-氟苯基-氨基甲醯基)-2,3-二氫-5-甲基-3-氧-2-苯基 吡唑-1-基)丙烷-2-基2-氨基丙酸酯（61.3 mg，〇1 mmol)及甲磺酸（19.3 mg, 0.2 mmol，上海潤捷化學試劑有限公司）備製。得到的目標化合物為淡黃色 固體（58.2 mg，72 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.47 min ° 實施例30 (S)-((S)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基氨基甲醯基)_5_甲基_3 氣-2-苯基_2,3_二氫"比嗤-1-基)丙烧-2-基）2-氨基丙酸醋對甲苯績酸鹽
Ο 目標化合物是根據實施13中步驟3所描述的操作，用(2sms)-K4<4_(7_ 甲氧基喹琳-4·基氧基)_3·氟-苯基氨基甲醯基)_2,3_二氫_5_甲基_3_氧_2·苯其 吼嗤-l-基)丙烧-2-基2-氨基丙酸醋（61.3mg，0 lmm〇1)及對甲磺酸（38二 0.2mmol，上海化學試劑公司）合成的。得到的目標化合物為淡黃色固體艮 (70.8 mg, 71.5 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3 59 mjn- 'HNMR (400MHz, CDC13): 51.04 (d, 1=6¾ 3H)51.37 (d? J=6.8Hz, 3H), 2.34 (s，3H)，2.78 (s，3H)，3.76 3.86 (m, 2H), 3.92 - 3.96 (m，ih)，4.02 (s，3H) 4 09 -4.15 (m, 1H), 4.89 - 4.98 (m, 1H), 6.66 (d, J=5.2H2,1H), 7.13 - 7.23 (m, 4H), 7.34 - 7.57 (m, 6H), 7.75 (d, J=7.6Hz, 4H), 7.92 (dd, J=19.6Hz, J=2Hz, 1H) 8.35 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.73 (d，J=5.6Hz，1H)，l〇 84 (s, 。 ’ ’ 81 201041872 實施例31 ⑸-(⑶·1·(4·(3_氟·4·(7·甲氧基麵 甲基-3-氧 -2_苯基-2,3·二氫㈣小基)丙燒·2_基)2•氨基丙酸g旨硫土 - *
NH2 H2S〇4 F、 X) 目標化合物是根據實施13中步驟3所描述的 (2SMS)-l-(4-(4-(7-甲氧基啥琳_4_基氧基)錢苯基
G 甲基-3-氧-2-苯基*坐小基)丙於基2_氨基丙酸1，基>2,3-二氩-5_ 硫酸（1 mL，0.1 mol/L,汕頭西隴化學試劑公司） · jg，0·1 mmol)及 為黃色固體（61.5 mg，86.5 %)。 。仔到的目標化合物 MS (ESI，pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); lc-MS Rt. 3 53 min 實施例32 麻咖鄉·似氧
NH, HOOC c〇〇H \=/ 目標化合物是根據實施13中步驟3所描述的操作用 (2SHS)_H4-(4_(7_甲氧基协4_基氧基>3_氣_苯基_氨基甲酿基设二氫 _5_甲基_3-氧_2_苯基口比唾-1-基)丙燒-2·基2_氨基丙酸醋⑹3邮，〇」圆〇1) 及馬來酸（23.3 mg, G.2 mmol，上海潤捷化學試劑有限公司）合成的。得到的 目標化合物為黃色固體（68.7 mg，94.2%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt： 3.6〇 min. 1H NMR (400MHz, CDC13): d 1.13 (d, J=7.6Hz, 3H), 1.3^ (d, J=6.8Hz, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.74 - 3.85 (m, 3H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 4.Ο4 (Sj 3H), 4.09 - 4.15 82 201041872 (m, 1H), 4.96 - 5.05 (m, 1H), 6.31 (s, 2H), 6.66 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.50 - 7.52 (m, 1H), 7.56 - 7.66 (m, 3H), 7.96 (dd, J=20.4Hz, J=2Hz, 1H), 8.36 (d, J=9.6Hz, 1H), 8.72 (d, J=8.4Hz, 1H)5 10.86 (s, 1H)。 ， 實施例33 (S)-l-(4-(3-氟-4-(7•曱氧基喹啉-4-基氧基）苯基氨基甲醯基)-5-甲基_3_氧_2_ 本基_2,3_—氮β比β坐-1-基)丙烧-2-基2-教基乙酸醋鹽酸鹽
步驟0 (SH-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲醯基>5_甲基 -3-氧_2_苯基-2,3_二氫吡唑-1-基)丙烷_2-基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸醋 • 將⑺况卜氟-4-(7_曱氧基喹啉斗基氧基)苯基)小(2邊丙基)_5_甲基冬 氧-2-本基-2,3-二氫叛醯胺(1.0 g，1.84 mmol), Ν-叔丁氧艘基甘氨 酸（0.644 g，3‘68 mmol, ABCR)及 DMAP (0.45 g，3.68 mmol,阿拉丁）溶於 12此二氣甲烷中’然後在〇°C下分批加入EDC固體（1.0582 g，5.52 mmol, 〇 阿拉丁）。反應液在VC下攪拌2小時後，自然升溫至室溫並繼續攪拌過夜。’ 加入100mL二氯甲烷稀釋溶液，並用01NHC1(1〇mLx2)，接著以飽和
NaHC03 溶液(1〇 mLx2)及水（20 mL)洗滌。水相用 EtOAc (15 mLx3)萃 取。合併的有機相溶液用NazSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。剩餘物用矽 膠柱層析（乙酸乙輯：正己烧=2 : 1)純化得到目標化合物。得到的目標 化合物為黃色固體（1.46 g，70.1 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 700.2 (M+l)； LC-MS Rt: 4.536 min; !H NMR (400MHz, CDC13): 61.14 (d, J=6.4Hz, 3H)} 1.45 (s, 9H), 2.85 (s, 3H), 3.68 - 3.72 (m, 1H), 3.78 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.88 (m, 1H)> 3.97 (s, 3H), 4.00 -4.07 (m, 1H), 4.91 - 5.03 (m, 2H), 6.41 (d, J=5.2Hz51H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 3H), 7.42 - 7.51 (m, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 83 201041872 2H), 7.89 (dd, J=13.2Hz, J=2.4Hz, 1H), 8.27 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.58 (d, J=5.6Hz, 1H)，10.81 (s，1H)。 ’ 步驟2)(S)-l-(4-(3-氟-4-(7·甲氧基喹啉_4·基氧基）苯基氨基甲醯基)_5_甲基 -3-氧-2-苯基-2,3-二氫比唾_ι_基)丙院_2_基2_氨基乙酸酯鹽酸鹽 將⑶小(4-(4-(7-甲氧基喹啉_4_基氧基)_3·氟-苯基氨基甲醯基)_2,3·二氫 甲基_3_氧_2-苯吼唾-1-基)丙烷_2_基-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯(2〇〇 mg， 0.286 mmol)溶於乙酸乙酯（1〇 mL)中，於氮氣下加入1〇也氣化氫在乙 酸乙酯中的飽和溶液。在室溫下攪拌30小時後，反應液過濾’固體用乙酸 乙酯（10 mLx2)洗滌。所得的粗產品用 MeOH(2mLyEtOAc(；10 mL)〇/v= 1 : 〇 5)混合溶液進行重結晶。過濾，用乙酸乙酯（5 mLx3)洗滌，真空乾燥得 到目標化合物。得到的目標化合物為淡黃色固體(135.7mg，71 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 600.2 (M+l); LC-MS Rt: 3.532 min; !HNMR (400MHz, de-DMSO): 51.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.50 -3.56 (m, 1H), 3.77 - 3.83 (m, 1H), 3.99 - 4.04 (ms 4H), 4.26 - 4.33 (m, 1H), 4.87 • - 4.92 (m, 1H), 6.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 3H), 7.42 - 7.45 (m, 6H), 8.06 (dd, J=13.2Hz, J=2.4Hz, 1H), 8.47 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.94 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.95 (s, 1H)。 實施例34 (S)-H4-(3_氟-4·(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧-2-苯 基-2,3-二氫吡唑_1_基)丙烧_2_基2-氨基乙酸酯馬來酸鹽
^0-Cnh2 hoocwcooh 將(S)-l-(4-(4-(7-甲氧基喹啉-4·基氧基)-3-氟-苯基氨基甲醯基)-2,3-二氫 甲基―3·氧-2-苯吡吐-1-基)丙烷_2·基-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯(110.3 mg， 0.18 mmol)溶於6 mLMeOH中，然後加入順丁烯二酸鈉（46 mg, 0.4 mmol)。授拌3〇分鐘後，反應混合液被過濾、，而且滤液在真空下濃縮。所 84 201041872 得到的剩餘物用甲醇（2mL)及乙酸乙酯（10mL) (v/v=l:5)混和溶劑進行 重結晶。過濾，用乙酸乙酯（5 mLx3)洗滌，真空乾燥得到目標化合物。 得到的目標化合物為黃色固體（124.6 mg，87 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 600.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.47 min; ]HNMR (400MHz, de-DMSO): 51.07 (d, J=6Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.32 - 3.76 (m, 3H), 3.92 ( s, 3H), 3.97 - 4.02 (m, 1H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 4.86 - 492 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.39 - 7.44 (m, 3H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.96 (dd, J=13.2Hz, J=2.4Hz, 1H), 8.21 (d, J=9.2iiz, 1H)? 8.61 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.86 (s, 1H)。 實施例35 (S)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧-2-苯 基-2,3-二氫吡唑-1-基)丙烷-2-基2-(二曱基氨基)乙酸酯馬來酸鹽
步驟1) (S)-l-(4-(3-敗-4-(7-曱氧基喹琳-4-基氧基)笨基氨基甲醯基)-5-甲基 Ο _3·氡_2·苯基-2,3-二氫吡嗤-1-基)丙烷-2-基2-(二甲基氨基)乙酸酯 在〇°C下，向⑶-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹你-4-基氧基)-苯基-1-(2-羥丙 基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫-1H-0比峻-4-缓醯胺(0.54 g，1 mmol)、N,N_ 二甲基甘氨酸（0.206 g, 2 mmol，Alfa)和 DMAP(0.244g，2 mmol, Aladdin) 的二氣甲烷溶液(15 mL)中，分次加入EDC固體(0.:575 g，3 mmol，Aladdin)。 反應液在0°C下繼續攪拌2小時，然後自然升溫到室溫反應並於室溫攪拌 20小時。反應液用100mL二氯甲烷溶液稀釋，用〇.1 N的鹽酸溶液洗(1〇 mL x2)再用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌(2〇mLx2)，最後用水洗務(20mLx8)，水 相用乙酸乙酯萃取(15 mLx2)。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘 渣經石夕膠柱層析(乙酸乙酯洗脫)純化，得到目標化合物為黃色固體(〇 387 g. 85 201041872 61.6%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 628.1 (M+l); ]HNMR (400MHz, CDC13): 51.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.67 (s, 6H), 2.84 (s, 3H)? 2.98 - 3.12 (m, 2H), 3.73 - 3.78 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99 - 4.03 (m, 1H), 4.94 -5.05 (m, 1H), 6.40 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.13 - 7.22 (m, 3H), 7.36 - 7.40 (m, 3H), 7.45 - 7.57 (m, 3H), 7.89 (dd, J=12.4Hz, J=2.0Hz, 1H), 8.25 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.57 (d, J=5.2Hz，1H)，10.82 (s, 1H)。 步驟2) (S)-l-(4-(3-就-4-C7-曱氧基喹啉-4·基氧基)苯基氨基曱醯基)-5-甲基 -3-乳-2-苯基-2,3-二氮13比α坐-1-基)丙烧-2-基2-(二曱基氨基)乙酸醋馬來酸鹽 〇 將(3)-1-(4-(4-(7-曱氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基曱醯基)-2,3-二氫 -5-甲基-3-乳-2-苯D比。坐-1-基)丙烧-2-基2-(二曱基氨基)乙酸醋(110.3 mg, 0.176 mmol)溶於 MeOH (6 mL)中，加入馬來酸（20.4 mg，0.176 mmol, San'aisiReagent公司）。室温擾拌30分鐘後，反應液減壓蒸幹， 殘造用MeOH/EtOAc (12mL) (v/v = 1 : 5)混合溶液結晶，過渡，得到的 * 固體用乙酸乙酯洗滌（5 mLx3)，乾燥，得到目標化合物。得到的目標化合 物為黃色固體（112.3 mg，86 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 628.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.50 min; ^NMR (400MHz, CDC13): 51.10 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), q 3.19 - 3.23 (m, 2H), 3.69 - 3.78 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.98 - 4.04 (m, 1H), 4.89 -5.02 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.49 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.46 (m, 4H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 2H), 7.98 (dd, J=13.2Hz, J=2.4Hz，1H), 8.24 (d, J=9_2Hz, 1H), 8.64 (d，J=5.2Hz, 1H), 10.87 (s, 1H)。 實施例36 (S)-l-(4-(3·氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧-2-苯 基-2,3-二氮°比π坐-1-基)丙烧-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸S旨苯甲酸鹽
86 201041872 目標化合物是根據實施35中步驟2所描述的操作，用⑸邻 甲氧基会林·4·基氧基)-3-氟-苯基氨基甲醢基).2,3_二氣_5_甲基_3 一氧_2♦比 唾-1-基)丙烧-2-基2-(二甲基氨基)乙酸醋（63mg 〇2mm〇l)及苯甲酸 (24.4 mg，0.2 mmol，天津化學試劑廠)合成的。得到的目標化合物為 體(67_4 mg，77 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 628.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.49 min. ^NMR (400MHz, CDC13): 51.10 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.41 (i, 6H), 2.84 (s, 3H) 3.08 - 3.13 (m，2H)，3_34 (d，J=16.8Hz，1H)，3.65 - 3.79 (m，1H)，3.98 (s，3H)，’ 4.0 - 4.04 (m, 1H)，5_01 - 5.06 (m，1H), 6.49 (d, J=5.6Hz，1H)，/17 - 7.20 (m，， 1H)，7.25 - 7.32 (m，2H)，7.38 - 7.50 (m, 5H)，7.51 - 7.58 (m, 3H), 7 62 (d 〇 J=2.4Hz, 1H), 7.94 (dd, J=9.2Hz, J=2.4Hz, 1H), 8.11 (d5 J=8Hz, 2H), 8.42 (d, J=6.8Hz，1H)，8.71 (d，J=5_6Hz，1H)，10.80 (s，1H)。 實施例37 (S)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喧琳-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)_5_甲基_3_氧_2_苯 • 基-2,3-二氫0比嗤-1-基)丙烧-2-基2-(二甲基氨基)乙酸酯對甲苯績酸鹽
目標化合物是根據實施例35中步驟2所描述的操作，用 甲氧基喹琳-4-基氧基)-3-氟·苯基氨基甲醯基)-2,3-二氫-5-甲基-3-氧苯吡 吐-1-基)丙烧-2-基2-(二甲基氨基)乙酸醋(62.9 mg，0.1 mmol)及對甲苯續酸 (34·ό mg，0.2 mmol，Shanghai chemical reagent factory)合成的 得到的目標4匕 合物為黃色固體(56.1 mg，57 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 628.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.42 min; !H NMR (400MHz, CDC13)： 61.16 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.51 (Sj 6H), 2.88 (s, 3H), 3.23 (d, J=16.8Hz, 1H), 3.34 - 3.51 (m, 1H), 3.84 (dd, J=l5.2Hz, J=3.6Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.06 - 4.12 (m, 1H), 5.06 - 5.09 (m, 1H), 6.66 (d, 87 201041872 J=6Hz, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, 5H), 7.46 - 7.62 (m, 3H), 7.86 -7.88 (m, 3H), 8.0 (dd, J=12.4Hz, J=2Hz, 1H), 8.38 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.74 (d, J=6Hz, 1H)，10.95 (s, 1H)。 實施例38 (S)-l-(4-(3-氣-4-(7-曱氧基喧琳-4-基氧基)苯基氨基甲酿基)-5-甲基-3-氧-2-苯 基-2,3-二氮°比〇坐-1-基)丙烧-2-基2-(二甲基氨基)乙酸醋曱績酸鹽
目標化合物是根據實施例35中步驟2所描述的操作，用(S)-l-(4-(4-(7-甲氧 • 基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基氨基甲醯基)-2,3-二氫-5-甲基-3-氧-2-苯吼唑_1_ 基)丙炫-2-基2-(二甲基氨基)乙酸酯（63.1 mg, 0.1 mmol)及曱石黃酸（15.5 mg, 0.16 mmol, S/zawg/iaz· RichJoint Chemical Reagents 公司合成的。得到的目標 化合物為黃色固體(60.3 mg, 73%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 628.0 (M+l); LC-MS Rt: 3.28 min; ^NMR (400MHz, CDC13): 51.13 (d, J=7.6Hz, 3H), 2.79 (s, 6H), 2.83 (s, 3H), Q 2.88 (s, 3H), 3.78 (d, J=17.2Hz, 1H), 3.87 (dd, J=15.6Hz, J=3.6Hz, 1H), 3.98 -4.02 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.07 - 4.19 (m, 2H) , 5.06 - 5.09 (m, 1H), 6.78 (d, J=6Hz, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 3H), 7.42 -7.58 (m, 3H), 7.86 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.94 (dd, J=12.4Hz, J=2Hz, 1H), 8.37 (d, J=9_2Hz, 1H)，8.78 (d, J=6.4Hz, 1H), 10.89 (s，1H)。 實施例39 (R)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹琳-4-基氧基)苯基氨基曱醯基)-5-曱基-3-氧-2-苯基-2,3-二氮基)丙烧-2-基2-(甲基氨基)乙酸醋馬來酸鹽 88 201041872
步驟1)(R)-1-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹琳-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)-5-甲基 -3-氧苯基_2,3-二氫吡嗤小基)丙烷_2_基2_((苄氧羰基)(甲基)氨基)乙酸酯 在〇°C下’向⑻-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)_苯基-1-(2-經丙 基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氩-111-吡唑-4-羧醯胺（2.0匕3.68111111〇1)， N-Cbz-肌氨酸（1.643 g, 7.36 mmol)和 DMAP (0.9 g, 7.36 mmol，Aladdin)的 二氯甲烷溶液（15mL)中，分批次加入EDC固體（1.06g，5.52mmol， ζ) Aladdin)。在0 °C下繼續攪拌2小時，反應液自然升溫至室溫，攪拌過夜。 反應結束後用lOOmL的二氣甲烷溶液稀釋，先用〇.1N鹽酸（l〇mL><2) 洗滌’再用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL X 2)和水（20 mL)洗滌。水相用乙酸 乙醋（50 mL X 3)萃取，合併的有機相’用Na2S〇4乾燥，過濾後減壓濃縮。 - 殘渣用石夕膠柱層析純化’得到目標化合物為淡黃色固體（2.31 g, 84 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 748.2 (M+l); LC-MS Rt: 4.56 min； LHNMR (400MHz, CDC13): 61.10 (d, J=6.0Hz, 3H), 2.80 (d, J=11.2Hz, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.69 - 3.82 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.0 - 4.12 (m, 2H), 4.95 - 5.08 (m, 3H), 6.52 - 6.56 (m, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.26 - 7.46 (m, 10H), 7.53 - 7.55 (m, 3H), 7.89 - 7.95 (m, 1H), 8.21 - 8.31 (m, 1H), 8.58 - 8.63 (m, 1H), 10.87 (s, G 1H)。 ， 步驊2) (R)-l-(4-(3_氟-4-〇甲氧基喹琳_4_基氧基)苯基氨基甲醯基)·5_甲基 _3_氧_2_苯基_2,3_二氫吡嗤_ 1-基)丙烷_2_基2_(甲基氨基)乙酸酯 將(R)-l-(4-(4-(7_甲氧基喹啉-4-基氧基)_3_氟苯基氨基甲醯基2,3_二氫 甲基氧_2·苯基吡嗤-1-基)丙院_2_基_2_((苄氧羰基)(甲基)氨基)乙酸酯 (1.404 g，1.876 mmol)溶於乙酸乙酯(1〇〇 mL)和Me0H (100虹)的混合液 中’在氮氣保護下向該溶液中加入催化量Pd/C (1〇 %, ~ 55 %w/w含水量 100mg)，將該懸浮液減壓脫氣，然後通入氫氣。反應混合物在氫氣保護下 室溫攪拌一個小時，過濾，殘渣用MeOH(50mLx3)洗。濾液立即投入下 一步反應。 89 201041872 MS (E% p〇s. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.47 min。 步驟3) (R)-l-(4-(3-象-4-(7-甲氧基喹淋-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)-5-甲基 -3-氧-2-苯基-2,3-二氫吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(甲基氨基)乙酸酯馬來酸鹽 將(11)-1-(4-(4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲醯基)-2,3-二氫 -5-甲基-3-氧-2-苯吡唑-1-基)丙烷_2_基2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3 mg, 0.134 mmol)溶於乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中，加入馬來酸(31.1 mg, 0.268 mmol，San’aisi Reagent Co.，Ltd)。室溫攪拌 40 分鐘後， 反應液減壓濃縮，殘渣用MeOH/EtOAc(12mL)的混合溶劑結晶，過滤，固 體用乙酸乙酯(5 mLx3)洗滌，真空乾燥，得到目標化合物。得到的目標化合 〇 物為黃色固體(60.2 mg，53 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1(M+1); LC-MS Rt: 3.518 min; ]HNMR(400MHz, (^-DMSO): 61.16 (d, J=5.6Hz, 3H), 2.55 (s5 3H), 2.76 (s, 3H), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.76 - 3.80 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.99 - 4.04 (m, 2H), 4.91 - 5.0 (m，1H)，6,20 (s, 2;H)，6.58 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.35 - 7.39 (m，2H)， - 7.41 - 7.46 (m, 4H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 2H), 7.98 (dd, ’ J=13.2Hz, J=2.8Hz, 1H), 8.28 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.70 (d, J=5.6Hz, 1H), 10.88 (s, m)。 ，， 實施例40 (R)-l-(4_(3-氟-4_(7_甲氧基啥琳-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)_5_甲基氧2 苯基_2,3_二風°比峻-1-基)丙烧_2·基2_(甲基氨基)乙酸酿富馬酸醆
目標化合物是根據實施例39中步驟3所描述的操作，用 甲氧基喹琳-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲醯基)-2,3-二f 。+ wj- T暴-3_氧_2-苯口比 201041872 峻-1-基)丙烧_2·基2_ (甲基氨基)乙睃醋(82 3 mg，〇⑼mm〇1)及富馬酸 (31.1 mg，0.268 mmol，油頭西隴化學品公司)合成的。得到的目標化合物為 黃色固體(76.3mg，67%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.509 min; !H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 51.05 (d, J=6.0Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.15 - 3.42 (m, 2H), 3.94 - 3.97 (m, 4H), 4.22 - 4.28 (m, 1H), 4.88 - 4.91 (m, 1H), 6.48 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.46 (m5 4H)，7.50 - 7.54 (m，1H)，7.60 - 7.64 (m，2H)，7.97 (dd，J=12.8Hz，2.4Hz, 1H)， 8.23 (d，J=7.2Hz，1H), 8.62 (d, J=5.2Hz，1H), 10.87 (s, 1H)。 O 實施例41 (R)-l-(4_(3_氟-4_(7-曱氧基喹淋_4_基氧基)苯基氨基甲醯基)_5_甲基_3氧_2_ 苯基_2,3_二氫。比唑· 1 -基)丙烷基2—(甲基氨基)乙酸酯鹽酸鹽
目標化合物是根據實施例39中步驟3 )戶斤描述的操作，用⑻ Q 甲氧基喹琳·4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲醯基)_ 2,3-二氫-5-甲基-3-氧-2-苯《比 唑-1-基)丙烷_2·基2_ (甲基氨基)乙酸酯(82.3 mg，〇 I34 mm〇1)及氣化氮的乙 酸乙Sb飽和溶液(3 mL)合成的。得到的目標化合物為黃色固體(64.$ mg, 7〇 %)。 ’ MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt： 3.754 min; ]H NMR (400MHz, (^-DMSO): 51.09 (d, J=6.〇Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.79 (s, 3E〇, 3.87 - 3.97 (m, 1H), 4.0 - 4.07 (m, 4H), 4.26 - 4.32 (m, 1H), 4.90 - 4.94 (m, 1H), 6.95 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 3H), 7.55 - 7.65 (m, 5H), 7.73 - 7.77 (m, 1H), 8.07 (dd, J=15.6Hz, 2.4Hz, 1H), 8.49 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.97 (d, J=6.4Hz, 1H), 10.95 (s, 1H) ° 91 201041872 實施例42 (R)-l-(4-(3·氟-4·(7-甲氧基喹琳_4_基氧基)苯基氨基甲醯基)_5_甲基_3_氧_2_ 苯基-2,3-二氫°比唾-1-基)丙烧-2-基2-(甲基氨基)乙酸酯硫酸鹽
目標化合物是根據實施例39中步驟3)所描述的操作，用⑻小(4-(4-(7-甲氧基喹琳-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲醯基)-2,3-二氫-5-甲基-3-氧-2-苯"比 。坐-1-基)丙烧-2-基2-(甲基氣基)乙酸酯(82.3 mg，0.134 mm〇i)及2 Ν的 HJO4溶液（0.5 mL)製備。得到的目標化合物為黃色固體(77 3 mg，81 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.452 min; ^NMR (400MHz, de-DMSO): 51.10 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.75 - 3.82 (m, 1H), 3.97 - 4.07 (m, 5H), 4.26 - 4.32 (m, 1H), 4.90 - 4.95 ' (m, 1H), 6.82 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 3H), 7.50 - 7.57 (m, 4H), 7.61 - 7.65 (m, 2H), 8.04 (dd, J=12.8Hz, 1.6Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.87 (d, J=6.0Hz, 1H), 10.94 (s, 1H) 〇 實施例43 (R)-l-(4-(4-(7-甲氧基啥琳·4-基氧基)-3-氟本基夜基曱酿基）_2,3-二氮-5-甲基 各氧_2_苯吡唑-1-基)丙烷基2_ (曱基氨基)乙酸酯磷酸鹽
目標化合物是根據實施例39中步驟3)所描述的操作，（r)_i_(4-(4-(7-甲氧基喹啉-4·基氧基)-3-氟苯基氨基甲醯基)-2,3-二氫-5-甲基_3_氧-2-苯11比 唑-1-基)丙烷-2_基2-(甲基氨基)乙酸醋(82.311^，0.134111111〇1)及2]^的 92 201041872 H3P〇4溶液（0.4 mL)備製。得到的目標化合物為黃色油狀物(82.3 mg, 86 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.424 min。 實施例44 (R)-l-(4_(3-氟-4-(7_曱氧基喧淋-4-基氧基)苯基氨基曱酿基)-5-甲基-3-氧-2· 苯基-2,3-二氫°比唾-1-基)丙烧-2-基2_(甲基氨基)乙酸醋曱績酸鹽
目標化合物是根據實施例39中步驟3)所描述的操作，用(R)-i_(4-(4-(7-曱氧基喹琳-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲醯基)-2,3-二氫-5-甲基-3-氧-2-苯吼 β坐-1-基)丙烧-2-基2_ (甲基氨基)乙酸醋(82_3 mg，0.134 mmol)及甲續酸 ' (25.7 mg，0.268 mmol，57?仍g/^/ RichJoint Chemical Reagents 公司）合成的。得 到的目標化合物為黃色固體(63.8 mg, 59 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.453 min; lH NMR (400MHz, de-DMSO): 51.10 (d, J=6.0Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.57 (s, Q 3H), 2.79 (s, 3H), 3.78 - 3.84 (m, 1H), 3.96 - 4.07 (m, 5H), 4.26 - 4.33 (m, 1H), 4.91 - 4.95 (m, 1H), 7.02 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.44 - 7.46 (m, 3H), 7.53 - 7.65 (m, 6H), 8.07 (dd, J=12.8Hz, 2.4Hz, 1H), 8.52 (d, J=9.2Hz, 1H), 9.02 (d, J=6.4Hz, 1H), 10.97 (s, 1H)。 實施例45 (R)-l-(4-(3_氟-4-(7_甲氧基啥琳_4_基氧基)苯基氨基曱酿基)_5·甲基_3_氧_2_ 苯基_2,3_二氫°比唾-1-基)丙烧_2_基2_(曱基氨基)乙酸醋乙績酸鹽
93 201041872 目標化合物是根據實施例39中步驟3)所描述的操作，用供)小(4_(4_(7_ 甲氧基喧琳-4-基氧基)-3-氟本基氣基甲酸基)_ 2,3_二氫_5·甲基_3-氧-2-苯0比 唑-1-基)丙烷-2-基2-(甲基氨基)乙酸酯(82.3 mg，0.134 mmol)及乙酸（29.5 mg，0.268 mmol，Alfa Aesar)合成的。得到的目標化合物為黃色固體(72 8呵， 65 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt； 3.456 min· !HNMR (400MHz, d6-DMSO): 51.03 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.05 - 1.09 (m, 3H), 2.63 - 2.67 (m，2H)，2.78 (s, 3H)，3.62 - 3.66 (m，ih), 3.82 · 3.86 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.0 - 4.08 (m, 1H), 4.24 - 4.30 (m, 1H), 4.88 - 4.96 (m, 1H), 6.47 (d5 J=5.6Hz，1H), 7.30 7.36 (m，2H), 7.42 - 7.46 (m，4h)，7.52 _ 7.56 (m，1H)， ^ 7.60 - 7.64 (m, 2H), 7.97 (dd, J=13.2Hz, J=2.4Hz, 1H), 8.22 (d, J=9 2Hz, 1H), 8.62 (d，J=5.2Hz, 1H), 10.92 (s，1H)。 ’ ’ 實施例46 (R)_l_(4_(3_氣_4_(7·甲氧基啥琳_4_基氧基)苯基氨基甲醯基)·5_甲基各氧·2_ 本基-2,3-一虱0比0坐小基)丙烧_2-基2-(甲基氨基)乙酸醋苯甲酸鹽
目標化合物是根據實施例39中步驟3)所描述的操作，用 甲氧基啥琳-4-基氧基)-3-乳本基乱基甲酿基)_ 2,3-二氫_5_甲基_3_氧-2-苯11比 唑-1-基)丙烧-2-基2·(甲基氨基)乙酸酯(82.3 mg，0.134 mm〇i)及苯甲酸 (32.7 mg，0.268 mmol，天津化學試劑廠)合成的。得到的目標化合物為黃色 固體(71.3111§，62%)。 MS (ESI，pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.523 min。 實施例47 (R)-l-(4-(3_氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)_5_甲基_3_氧 94 201041872 苯基-2,3-二氳η比峻-1-基)丙炫-2-基2-(甲基氨基)乙酸酯對甲苯續酸鹽
•目標化合物是根據實施例39中步驟3所描述的操作，用 甲乳基啥琳-4-基氧基)-3·氣本基氣基甲醢基)_ 2,3_二氣_5_甲基氧_2_苯0比
o 峻-1-基)丙烧_2·基2·(甲基氨基)乙酸醋(82.3 mg，0,1¾ mm〇l)及對甲苯磁酸 (5〇·2 mg，0.268 mmol，上海化學試劑廠)備製。得到的目標化合物為黃色 體(88.5 mg, 67 %)。 、 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.376 min· 4 NMR (400MHz，de-DMSO): δ1·〇9 (d，J=6.他狃)，2 28 (s，吨 2 3H), 3.78 - 3.83 (m, 1H), 3.97 - 4.06 (m, 5H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 4.90 - 4.96 (m, 1H), 7.0 (d, 1=5.2¾ 1H), 7.10 - 7.12 (m, 3H), 7.43 - 7.49 (m 6H) 7 53 7.64 (m, 5H), 8.07 (dd, 1=13.2¾ Τ=2.4Ηζ, 1H), 8.51 (dj J=5 2Rz； ； 9 〇 J=6.4Hz, 1H)，10.96 (s，1H)。 .， 實施例48 ⑻小(4·(3_氟邻-甲氧基轉4_基氧基)笨基氨基曱峨I曱基m 苯基-2,3-二氫対]-基)丙龄基2_(甲基氨基)乙酸醋乙酸鹽
2xCH3C〇〇h ㈣例驟3)所描述的操作，用⑻伟叫 Ι3、ΐ· 氟苯基氨基曱醢基>2,3-二氫：甲基-3-氧姊比 唑-1-基)丙烷冬基2-(甲基氨基)乙酸醋(a·3 mg，〇说麵〇1)及乙酸⑺石 ^(^顏❸山頭西隐化學品公司飧製巧到的目標化合物為白色 95 201041872 (77.5 mg，68%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1(M+1); LC-MS Rt： 3 532 實施例49 (R)-l-(4-(3-氟-4-(7_甲氧基啥琳-4-基氧基)笨基氨基甲酿基)_5·甲基_3_氧_2_ 苯基-2,3-二氫β比嗤-1-基)丙烧-2-基2-(甲基氨基)乙酸酯l—酒石酸鹽
目標化合物是根據實施例39中步驟3 )所描述的操作，用⑻ 曱氧基啥琳-4-基氧基)-3-氟苯基氣基甲酿基)_ 2,3_二氫_5_甲基_3_氧_2_苯η比 唾-1-基)丙烧_2_基2_ (甲基氨基)乙酸醋(S2 3 mg，〇 134麵〇1)及L_酒石酸 (40.2 mg，0.268 mmol)備製。得到的目標化合物為白色固體(9〇] mg, 88 0/〇)。 • MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1(M+1)； LC-MS Rt: 3.489 min; NMR (400MHz, de-DMSO)： 51.07 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.62 - 3.66 (m, 1H), 3.82 - 3.86 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.0 -4.04 (m, 3H), 4.20 - 4.29 (m, 1H), 4.89 - 4.92 (m, 1H), 6.47 (d, J=5.2Hz, 1H), Q 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.46 (m5 4H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.60 - 7.64 (m, 2H), 7.97 (dd, J=13.2Hz, J=2.4Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.87 (s，1H)。 實施例50 (R)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹琳_4_基氧基)苯基氨基曱醯基)_5_甲基_3_氧_2_ 苯基_2,3_二氫》比吐-1-基)丙烷_2_基2-(甲基氨基)乙酸酯草酸鹽
96 201041872 目標化合物是根據實施例39中步驟3 )所描述的操作，用⑻_μ(4_ 7 甲氧基喹啉-4-基氧基)_3_氟苯基氨基甲醯基2,3_二氯_5_甲基_3_氧_2_苯叹-嗤-1-基)丙烧_2_基2·(甲基氨基)乙酸醋(82.3 mg，〇 m mm〇1)及草酸(33 8 mg，0.268 mmol，汕頭西隴化學品公司)備製。得到的目標化合物為黃色固體 (79.2 mg, 80%)° ' MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1(M+1); LC-MS Rt: 3.417 min。 實施例51 (R)-l-(4-(3-氣-4-(7-甲氡基喹如4-基氧基)苯基氨基甲醯基)_5_甲基_3_氧_2_ Ο 苯基_2,3_二氫11比°坐_1-基)丙炫-2_基-;2-(甲基氨基)乙酸酯檸檬酸鹽
目標化合物是根據實施例39中步驟3 )所描述的操作，用⑻ 甲氧基喹啉-4-基氧基)各氟苯基氨基甲醯基)_ 2,3-二氫-5-曱基-3-氧-2-苯《比 11 坐-1-基)丙烧_2_基2_ (甲基氨基)乙酸酯(82.3 mg，0.134 mmol)及擰檬酸(51.5 mg，0.268 mmol，天津化學試劑廠)備製。得到的目標化合物為黃色固體(9〇 6 mg, 84 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1(M+1); LC-MS Rt: 3.426 min。 實施例52 (R)-l-(4-(3-氟_4-(7·甲氧基喹琳-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)_5_甲基_3_氧_2_ 苯基-2,3-二氫"比吐-1-基)丙烧-2-基2-(甲基氨基)乙酸醋破珀酸鹽
97 201041872 目標化合物是根據實施例39中步驟3 ).所描述的操作，用供)小 甲氧基喹琳-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲醯基)-2,3•二氫-5·甲基-3-氧-2-苯呢 嗤-1-基)丙烧-2-基2-(曱基氨基)乙酸酯(S2·3 mg, 〇.134 mmol)及琥珀酸(31 6 mg，0.268 mmol,廣東化學試劑工程與技術研發中心)合成的。得到的目標化 合物為黃色固體(70.5 mg, 72 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1(M+1); LC-MS Rt: 3.506 min; ^ NMR (400MHz, de-DMSO): 51.06 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.41 (s, 4H), 2.78 (s, 3H), 3.36 - 3.40 (m, 1H), 3.90 - 3.97 (m, 4H), 4.0 - 4.06 (m, 1H), 4.22 - 4.28 (m, 1H)，4.85 4.90 (m，1H), 6.48 (d，J=5.2Hz, 1H), 7.30 - 7.36 (m，2H), 7.40 - 7.44 (m, 4H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.97 (dd, J=13.2Hz, J=2.4Hz, 1H)，8_23 (d, J=9.2Hz，1H)，8.62 (d，J=14.8Hz，1H)，10.87 (s, 1H)。 實施例53 (R)-1 -(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫吡唑-1-基)丙烷-2-基2-氨基乙酸酯鹽酸鹽
步驟1) (R)-苯曱基1-(2-(2-(三級丁氧基羰基氨基)乙醯氧基)丙基)_5·曱基_3_ 氧-2-苯基-2,3-二氫-1 坐-4-竣酸鹽 向(R)-苯甲基1-(2-羥丙基)-5-f基_3_氧-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺(500 g，1.36 mmol), Boc-甘氨酸(263mg，1.50 mmol)和 DMAP(17mg， 0_136mmol)的乾二氯甲烷溶液（5mL)中，分批次加入EDCI固體（417mg， 2·18 mmol)。反應混合物在室溫下繼續授摔3小時。TLC分析顯示先驅材料 被完全消耗。有機層接著以水(3 mL x2)、NaH2P〇4(3 mL x2, 2N)及水(3 mLx2) 清洗。有機相經由脫水的Na2S04乾燥，在真空過濾及濃縮以得到如濃稠油 狀的目標化合物C750mg)。 98 201041872 MS(ESI, pos.ion)m/z: 524.1 (M+l); 'HNMR (400 MHz, CDC13): 51.10 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 2.68(s, 3H), 3.59(dd, J=18.4, 5.2 Ηζ,ΙΗ), 3.73(dd, J=16.0,4.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J=18.4,6.8 Hz, 1H), 3.96(dd，J=15.6,9.2 Hz, 1H), 4.85~5.05(m, 2H)，5.25(dd，J=22.4,12.8 Hz, 2H), 7.23~7.57(m, 10H); 13C NMR (100MHz, CDC13): 513.0, 17.8, 28.5, 29.9, 42.5, 50.0, 65.9, 68.5, 80.4, 99.4,126.1，127.8,128.0,128.6, 128.7, 129.9,134.1，136.5,155.8,159.2, 163.3, 163.7, 169.4. 步驟2) (R)-苯甲基1-(2-(2-(三級丁氧基羰基氨基)乙醯氧基)丙基)-5-甲基 -3-氧-2-苯基-2,3-二氮-1H-B比唾-4-叛酸 ^ 將(R)-苯甲基1-(2-(2_(叔丁氧基羰基氨基)乙醯氧基)丙基)-5-甲基-3-氧 -2-苯基-2,3-二氫·1Η-Π比嗤-4-叛酸鹽(485 mg, 0.926 mmol)及 10% Pd/C(60 mg)的甲醇混合液(8 mL)於室溫攪拌3小時。TLC分析顯示先驅材料被完 全消耗。藉由過濾將催化物去除，在真空中將產生的混合液濃縮。其殘留 物由矽土膠柱層析法純化(100% EtOAc)以得到黃色固狀目標化合物(172 mg， * 43%產量） MS(ESI, pos. ion) m/z: 434.1 (M+l); 】HNMR (400 MHz，CDC13): δΐ.13 (d，J=6_4 Hz, 3H)，1.46(s, 9H)，2.77(s，3H)， 3.66(dd, J=18.4, 5.2 Ηζ,ΙΗ), 3.83(dd, J=15.6, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=15.6, 8.8 Q Hz, 1H), 4.09~5.05(m, 2H), 7.37(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.46~7.62(m, 3H); 13C NMR (100MHz, CDC13): 612.4,17.7, 28.5, 42.6,49.7, 68.3, 77.4, 80.5, 97.7, 127.0, 130.0, 130.4,132.4,156.2,163.4,165.9,169.5. 步驟3) (R)-l-(4-(3-氟-4_(7-甲氧基喹琳-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)-5-甲基 _3_氧苯基-2,3·二氫吼嗤-1-基)丙烷-2-基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯 將3-乱-4-(7-甲氧基者淋-4-基氧基)苯胺(399mg, 1.38mmol)、 (R)-l-(2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙醯氧基)丙基)_5-甲基_3·氧-2-苯基-2,3-二 氫-1H-吡唑-4-羧酸(500mg，1.15 mmol)溶於乾 CH2C12(5 mL)中，加入 EDCI(264mg，1.38mmol)和 HOAT(32mg，0.23 mmol)。該混合液反應經回流 3 小時。藉由過濾將催化物去除，在真空中將產生的混合液濃縮。其殘留物 由矽土膠柱層析法純化(100% EtOAc)以得到黃色固狀目標化合物(61〇 mg， 99 201041872 76%產量）。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 700.2 (M+l); LC-MS Rt: 4.502 min; ^NMR (400MHz, CDC13): 51.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.86 (s, 3H), 3.67 - 3.73 (m, 1H), 3.79 - 3.83 (m, 1H), 3.86 - 3.92 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.02 -4.07 (m, 1H), 4.96 - 5.05 (m, 2H), 6.43 (d, =5.6Hz, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 2H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 3H), 7.42 - 7.52 (m, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.93 (dd, J=12.4Hz, J=2.4Hz, 1H), 8.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.60 (d, J=5.6Hz, 1H)，10.82 (s，1H)。 步驟4) (R)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)_5_曱基 -3-氧-2-苯基-2,3-二氫11比嗤-1-基)丙烧-2_基2-氨基乙酸酯鹽酸鹽 〇 將(R)-l-(4-(4-(7·甲氧基喹啉-4-基氧基)-3_敦-苯基氨基甲醯基)-2,3-二氫 _5_甲基-3_氧-2·苯吡唑-1-基)丙烷-2-基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯(200 mg， 0.286mmol)溶於乙酸乙酯(10mL)中，於氮下加入氣化氫/乙酸乙酯飽和溶 液(10mL)，室溫攪拌30小時後，反應液過濾，固體用乙酸乙酯洗(10mLx 2)，再用甲醇(2mL)/乙酸乙醋(10mL)(v/v=l : 5)的混合溶劑重結晶，過濾， • 固體用乙酸乙酯(5 mLx3)洗滌，真空乾燥，得到目標化合物。得到的目標 化合物為黃色固體(135.7 mg，71 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 600.2 (M+l); LC-MS Rt: 3.532 min; ^NMR (400MHz, de-DMSO): 61.06 (d, J-6.4Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.60(dd, Q J=16.4 Hz, J=96Hz 2H), 3.98 - 4.03 (m, 5H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 4.84 - 4.88 (m, 1H), 6.93 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 3H), 7.49 - 7.61 (m, 5H), 7.81 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.02(dd, J=2.0Hz, J=13.2Hz, 1H), 8.44 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.61(s, 3H), 8.95 (d，J=6.4Hz, 1H), 10.91 (s，1H)。 實施例54 (R)-l-(4-(3-氟-4-(7_甲氧基喹琳·4-基氧基)苯基氨基甲醯基)·5·甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫吡吐-1-基)丙烧-2-基2-(二甲基氨基)乙酸酯鹽酸鹽 100 201041872
步驟1) (R)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4·基氧基)苯基氨基甲醯基)-5-甲基 -3-氧-2-苯基-2,3-二氫吡唑小基)丙烷_2-基-2-(二甲基氨基)乙酸酯 在〇°C下，向帶有氮氣保護的(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉斗基氧基)· 苯基-1-(2-羥丙基)-5-曱基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺(1.08 g， 2·0 mmol), Ν,Ν-二甲基甘氨酸（0.516 g，5 _〇1 Alfa Aesar)，HATU (1.902 g. 5 mmol)和 DMAP (62.5 mg，0.5 mmol, Aladdin)的 DMF(12.5mL)溶液中加 0 入1^八(1.012艮1〇1!1111〇1)，反應液在0°(：下繼續反應2小時，然後自然升 溫至室溫’繼續反應過夜。反應液用100 mL的CHsCl2溶液稀釋，然後用 0.1 N的鹽酸溶液洗務兩次每次10 rnL，再用飽和碳酸氫納溶液洗務兩次， 每次20 mL，最後用20 mL水洗滌一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮， 殘渣用矽膠柱層析純化(EtOAc/MeOH=2/l洗脫），得到目標化合物為黃色 • 固體(1.1367 g，84 〇/〇)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 628.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.232 min; 'HNMR (400MHz, CDC13): 51.12 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.98 - 3.25 (m, 2H), 3.78 - 3.83 (m51H), 3.99 (s, 3H), 4.01 - 4.08 (m, 1H), 5.03 -5.07 (m, 1H), 6.43 - 6.45 (m, 1H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.30 - 7.31 (m, 2H), 7.39 O - 7.45 (m, 4H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 7.90 - 7.95 (m, 1H), 8.28 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.61 (d，J=5.2Hz，1H), 10.87 (s，1H)。 步驟2 ) (R)-l-(4-(3-氟·4·(7-曱氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)_5_甲基 -3-氧-2-苯基-2,3-二氫11比°坐-1-基)丙烧-2-基2-(二甲基氨基)乙酸醋鹽酸鹽 向(R)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹琳-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)_5_甲基-3_ 氧-2-苯基-2,3-二氫β比嗤-1-基)丙燒-2-基_2_(二甲基氨基)乙酸酯（繼mg， 0.16 mmol)的甲醇(10 mL)/乙酸乙酯(15 mL)的混合溶液中加入飽和的氯化 氫的乙酸乙酯溶液（5mL )，室溫攪拌40分鐘’減壓濃縮，殘渣在甲醇（2mL ) 和乙酸乙醋（8mL)的混合溶液中重結晶’過滤’遽逢用5mL乙酸乙醋洗 滌3次，真空乾燥。得到目標化合物為黃色固體（90.1 mg，8〇 %)。 101 201041872 MS (ESI, pos. ion) m/z: 628.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.295 min; !HNMR (400MHz, CD3OD): δΐ.12 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 3.24 - 3.26 (m, 2H), 3.52 - 3.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.17 - 4.22 (m, 1H), 5.03 -5.07 (m, 1H), 6.43 - 6.45 (m, 1H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.41 -7.46 (m, 4H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 8.00 - 8.03 (m, 1H), 8.51 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.80 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.88 (s, 1H)。 實施例55 (R)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基啥琳-4-基氧基)苯基氨基甲酿基)-5-甲基-3-氧-2_ 苯基-2,3-二鼠D比σ坐-1-基)丙烧-2-基-2-(二甲基氨基)乙酸S旨硫酸鹽
目標化合物是根據實施例54中步驟2)所描述的操作，用(R)-l-(4-(4-(7-曱氧基喧琳-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酿基)-2,3-二氮-5-甲基-3-氧-2-苯 吡唑-1-基)丙烷-2-基2-(二甲基氨基)乙酸酯(100 mg, 0.16 mmol)及2N的硫 酸（0.8ml)合成的。得到的目標化合物為黃色固體(81.5 mg, 70 %)。 ◎ MS (ESI, pos. ion) m/z: 628.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.291 min; !H NMR (400MHz, CD3OD): 61.09 (d, J=6Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.81 (s, 6H), 3,24 - 3.26 (m, 2H), 3.65 - 3.73 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.11 - 4.15 (m, 1H), 5.01 -5.05 (m, 1H), 6.77 - 6.79 (m, 1H)? 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 2H), 7.49 -7.53 (m, 4H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 7.92 - 7.95 (m, 1H), 8.38 (d, J=9.6Hz, 1H), 8.72 (d, J=4.8Hz, 1H), 10.88 (s, 1H)。 實施例56 (R)-l-(4-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二鼠D比。坐-1-基)丙烧-2-基2-(二曱基氣基)乙酸醋富馬酸鹽 102 201041872
H〇〇c
COOH 目標化合物是根據實施例54中步驟2所描述的操作，用⑻ 甲氧基噎琳-4-基氧基)-3-氣苯基氨基甲酿基)_2,3_二氣_5_甲基_3_氧_2_苯口比 峻-1-基)丙烧-2-基2-(二甲基氨基)乙酸酉旨⑽mg, 〇 16 _〇1)及富馬酸 (55.44^0.4^-,^山頭舰化學試劑廠)合成的。得到的目標化合 U 黃色固體(78.7mg, 66 %)· MS (ESI, pos. ion) m/z: 628.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.251 min· ^NMR (400MHz, CD30D): 51.11 (d5 J=6Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.81 (s, 6H), .3.25 - 3.29 (m, 2H), 3.63 - 3.68 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.16 - 4.21 (m, 1H), 5.01 - .5 07 (m> 1h)5 6 74 - 6-94 (m, 1H), 7.43-7.59 (m.5 9H), 7.99 - 8.02 (m, 1H), 8.52 (d，J=8Hz，1H)，8.79 (d, J=4.8Hz, 1H)，10.88 (s，lH)。 實施例57 盼1-(4-(3-氟_4-(7-曱氧基♦琳本基氧基)苯基氨基甲酿基p甲基I氧I 〇 苯基_2,3-二氫吡唑-1 _基)丙烷_2_基2仁曱基氨基)乙酸酯乙酸越
/Ν
ο ο C3 Η C 目才示化&物疋根據實施例54中步驟2所描述的操作，用迟)小(‘(4- (7-甲氧基喹淋_4-基氧基)-3·氟苯基氨基甲醯基)·2,3·二氫彳甲基各氧冬苯吡 吐-1-基)丙烧-2-基2-(二甲基氨基)乙酸醋(1〇〇 mg，〇 16 mm〇1)及乙酸(28 7〇 mg，0.48mmol，汕頭西隴化學試劑廠)合成的。得到的目挖化合物為黃色固 103 201041872 體(83.411^,70%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 628.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.339 min; !H NMR (400MHz, CD3OD): 51.07 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.84 (s 6H) 3.22 - 3.30 (m, 2H), 3.53 - 3.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.20 - 4.26 (m, 1H), 5 03 . 5.05 (m, 1H)，6.74 - 6.94 (m, 1H)，7.29 7.32 (m, 1H)，7.42 - 7.46 (m, 2H)，7 51 -7.55 (m, 4H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.89 - 7.92 (m} 1H), 8.26 (d, J=9.2Hz, 1H) 8.50 (d，J=5.2 Hz，1H)，10.88 (s, 1H)。 ’ 實施例58 (R)-l-(4-(3-氟-4_(7_曱氧基喹琳_4·基氧基)苯基氨基甲醯基)_5_甲基_3_氧_2 〇 苯基-2,3-二氮°比嗤-1-基)丙烧-2-基2-(二甲基氨基)乙酸醋草酸鹽
目標化合物是根據實施例54中步驟2所描述的操作，用 甲氧基嗤嚇_-4-基氧基)-3-氟苯基氣基甲酿基)-2,3-二氫_5_甲基-3·氧-2-苯。比 唑-1-基)丙烷-2-基2-(二甲基氨基)乙酸酯(100 mg, 〇·16 mmol)及草酸(60.3 Q mg，0.48 mmol，汕頭西隴化學試劑廠)合成的。得到的目標化合物為黃色固體 (98.5 mg, 84 %). MS (ESI, pos. ion) m/z: 628.1 (M+l); LC-MS Rt： 2.〇〇9 min; !H NMR (400MHz, CD3OD): 51.06 (d, J=5.6Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 2.89 - 2.91 (m, 2H), 3.70 - 3.76 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.15 - 4.19 (m, 1H), 5.04 -5.09 (m, 1H), 6.91 - 6.94 (m, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 2H), 7.52 -7.55 (m, 4H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.98 - 8.02 (m, 1H), 8.50 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.78 (d, J=5.2Hz，1H), 10.87 (s, 1H)。 實施例59 (R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基户比啶-2-基氨基甲醒基)-5·甲基-3-氧-2- 104 201041872 苯基-2,3_二氫°比°坐-1-基)丙烧_2·基2_(甲氨基)乙酸輯馬來酸鹽
步驟1)(及)-1-(4_(5-(7-甲氧基喹琳_4_基氧基)吡啶·2_基氨基甲醯基)_5_甲基 -3_氧-2-苯基-2,3-二氫。比峻-1-基)丙烷-2-基2-((节氧羰基)_(曱基)氨基)乙酸輻 在〇°C下’向⑻-1-(2-羥丙基)-Ν-(5_(7-甲氧基喹琳_4_基氧基户比啶-2-〇 基)_5_ 曱基·3-氧-2-苯基_2,3·二氫_1Η_吡唑-4-羧醯胺（2.0 g，3.81 mmol), N-Cbz-肌氨酸（1.7 g, 7,62 mmd) ’DMAP (0.93 g，7.62 mmol，Aladdin)的二氯 曱燒溶液（15 mL)令，分批次加入EDC固體（2.19 g，11.43 mmol，阿拉 丁）。反應液在0 C下繼續授拌2小時’然後加熱到並槐拌過夜。反應 液用一氣甲烧溶液（100 mL)稀釋，然後用〇1 n的鹽酸溶液洗滌兩次，每 • 次1〇 mL ’再用飽和碳酸氫鈉溶液洗務兩次，每次2〇 ^，最後用20mL 水洗滌一次，有機相用無水硫酸納乾燥，濃縮，殘渣用矽膠柱層析純化 (EtOAc / MeOH - 4/1洗脫），传到目標化合物為黃色固體(2·ΐ5层，77.3 %)。 MS (ESI，pos. ion) m/z: 731.28 (M+l); LC-MS Rt: 4.199 min; ^NMR (400MHz, CDC13): 51.13 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 2.86 (d, U J=6.4Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.97 (s5 3H), 3.99 (s, 2H), 4.16 - 4.21 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.39 - 6.42 (m, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 7.29 - 7.58 (m, 13H), 8.22 -8.25 (m, 1H), 8.33 - 8.37 (m, 1H), 8 .57 - 8.61 (m, 1H), 11.20 (J, 1H) 〇 步驟2) (R)-l-(4-(5_(7·甲氧基喧琳_4_基氧基户比啶_2_基氨基甲酿基)_5甲基 氧苯基_2,3~二氫吡嗤小基)丙烷基2-(甲氨基)乙酸酯 在氮氣保護下’向(及)-1-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)π比啶_2_基氨基甲 醯基)-2,3_二氫-;5-甲基各氧_2_苯基吡唾基)丙院j备2供苄氧羰基_Ν 一甲 基氨基)乙酸酯（l.〇g, 1.4mmol)的甲醇溶液（i〇0mL)中，加入pd/c(1〇 %，〜55% w/w含水量，10 mg)，在氫氣保護下室溫攪拌2〇分鐘。將反應液 105 201041872 過瀘、，用甲醇洗膝3次，每次35 mL。得到的溶液立刻用於下一步中。 MS (E% pos_ ion) m/z: 597.24 (M+l); LC-MS Rt: 3.201min。 步驟3) (R)_l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉斗基氧基)吡啶_2-基氨基甲醯基)-5-甲基 -3-氧-2-苯基-2,3-二氫吡唑-1 -基)丙烷-2-基2-(甲氨基)乙酸酯馬來酸鹽 向(R)-l-(4-(5-(7·甲氧基喹淋_4·基氧基)吡啶_2_基氨基甲醯基)-：5-甲基·3· 氧-2-苯基-2,3-二氫吡唑-1-基)丙烷_2·基2-(甲氨基）乙酸酯（80 mg，0.134 mmol)的甲醇溶液(10 mL)中，加人馬來酸（46.74 mg，0.40 mmol, (S/wwg/w/ san'aisi reagent公司），室溫攪拌40分鐘，在真空中濃縮。用曱醇(4 mLy乙 酸乙酯（8 mL)混合溶液中重結晶，過濾，固體用乙酸乙酯洗滌三次，每次 〇 5 mL ’真空乾燥’得到的目標化合物為黃色固體(68 8 mg, 67。/〇)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.24 (M+l); LC-MS Rt: 3.221min; !HNMR (400MHz, CD3OD): 51.14 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 2.17.2.20 (m, 1H), 2.78 - 2.83 (m, 3H), 2.89 - 2.95 (m, 2H), 3.85 - 3.93 (m, 2H)5 4.〇6 - 4.10 (m, 3H), 5.10 - 5.12 (m, 1H), 6.29 - 6.35 (m, 2H), 6.98 - 7.00 (m, 1H), 7.35 -7.56 (m, 8H)，7.71 - 7.72 (m，1H)，8.21 - 8.30 (m，2H), 8.77 - 8.78 (m，in)， 11.15 (s，lH)。 ’ ’ 實施例60 甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲醯基)-5-甲基_3_氧_2_ 苯基_2,3_二氫°比嗤-1 -基)丙院_2_基2-(甲氨基)乙酸酯鹽酸鹽
目標化合物是根據實施例59中步驟3 )所描述的操作，用 甲氧基啥琳-4-基氧基)σ比。定-2-基氨基甲醢基)-2,3-二氫-5-〒基_3-氧_2_苯基 吡峻-1-基)丙烷-2-基2-(甲氨基)乙酸醋(100 mg，〇·ΐ68醜〇1)和飽和氯化氫的 106 201041872 乙酸乙酯溶液(10ML)合成的。得到的目標化合物為黃色固體（80.7 mg, 72 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.24 (M+l); LC-MS Rt: 3.262 min; ]HNMR (400MHz, CD3OD): 51.33 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.17 - 2.25 (m, 1H), 2.96 - 3.02 (m, 3H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 3.62 - 3.68 (m, 2H), 4.19 -4.29 (m, 3H), 5.20 - 5.26 (m, 1H), 6.92 - 7.30 (m, 1H), 7.60 - 7.81 (m, 8H), 8.04 -8.12 (m，1H), 8.35 - 8.73 (m, 2H), 9.00 - 9.04 (m，1H), 11.15 (s, 1H)。 實施例61 (R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吼啶-2-基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧-2-〇 苯基-2,3-二氫吡唑-1-基)丙烷-2_基2-(甲氨基)乙酸酯草酸鹽
目標化合物是根據實施例59中步驟3)所描述的操作，用(R)-l-(4-(5-(7- rnr 甲氧基喹啉-4-基氧基)。比啶-2-基氨基甲醯基)-2,3-二氫-5-甲基-3-氧-2-苯基 0比吐-1-基)丙烧-2-基2-(甲氨基)乙酸醋(100 mg，0.168 mmol)和草酸（63·5 mg, 0.50 mmol,汕頭西隴化學試劑薇)合成的。得到的目標化合物為黃色固 體(71.5 mg，62 %)。 Q MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.24 (M+l); LC-MS Rt: 3.227 min; lR NMR (400MHz, CD3OD): 81.23 (d, J=6Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 2.79 - 2.83 (m, 3H), 2.90 - 3.00 (m, 2H), 3.88 - 3.98 (m, 2H), 4.07 - 4.15 (m, 3H), 5.10 - 5.22 (m, 1H), 6.98 - 7.07 (m, 1H), 7.54 - 7.71 (m, 8H), 7.90 -7.91 (m, 1H), 8.41 - 8.61 (m, 2H)，8.80 - 8.90 (m，1H), 11.15 (s, 1H)。 實施例62 (R)-l-(4-(5-(7-甲氧基啥嚇·_4-基氧基)。比咬-2-基氨基甲酿基)-5-甲基-3-氧-2_ 苯基-2,3-二氫吡唑-1 -基)丙烷-2-基-2-(甲氨基)乙酸酯富馬酸鹽 107 201041872
目標化合物是根據實施例59中步驟3)所描述的操作，綱婚叫 甲氧基恃4-基氧基)岭2_基氨基甲醯基)办二氮_5_甲基各氧_2_苯基 姓1-基)丙烧絲2-(甲氨基)乙酸醋⑽mg, 〇168 和富馬酸(584 mg,請麵。1,油頭麵化學試劑廠)合成的。得到的目標化合物為 體(94.1 mg, 79 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.24 (M+l); LC-MS Rt： 3.211min· O !HNMR (400MHz, CD3OD): 51.16 (d, J=5.2Hz, 3H), 1.28 (s； 3H)5 2.02 - 2.06 (m, 1H), 2.70 - 2.76 (m, 3H), 2.86 - 2.93 (m, 2H), 3.84 - 3.89 (m, 2H), 4.05 -4.08 (m, 3H), 4.64 - 4.65 (m, 1H), 6.94 - 6.98 (m, iH), 7.48 - 7.67 (m, 8H)5 7.84 7.87 (m, 1H)，8.35 - 8.54 (m, 2H)，8.77 - 8.78 (m, 1H), u 15 (s，m)。 實施例63 (R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲醯基)_5_甲基_3_氧_2 本基-2,3-一虱η比峻-1-基)丙烧-2-基2-(甲氨基)乙酸醋乙酸鹽
CH3COOH 目才示化合物是根據實施例59中步驟3)戶斤描述的操作，用醋酸(30 0.50 mmol，汕頭西隴化學試劑廒)和(R)-l-(4-(5-(7-f氧基喹啉_4_基氧基)吡 咬-2-基氣基甲基)-2,3_二氛-5-中基-3-氧-2-苯基。比唾_1_基)丙炫_2_基(甲 氨基)乙酸酯(100 MG, 0.168 MMOL)和乙酸（3〇.2l MG, 0.5〇 MMOL,;山項 西隴化學試劑廠)合成的。得到的目標化合物為黃色固體(81 4 MG，73 7 〇/0。 MS (ESI, POS. ION) M/Z: 597.24 (M+l); LC-MS RT： 3.103 min； 1H NMR (400 MHZ, CD30D): Δ1.11 (D, J=4HZ, 3H), 1.23 (S, 3H), 2.3 j 2.35 (Μ, 1H), 2.67 - 2.78 (Μ, 3H), 2.84 - 2.87 (Μ, 2H), 3.92 - 3.99 (M, 2¾ 108 201041872 4.05 - 4.30 (Μ, 3Η), 5.02 - 5.04 (Μ, 1Η), 7.01 - 7.02 (Μ, 1Η), 7.43 - 7. 61 (Μ, 8Η), 7.96 - 7.99 (Μ, 1Η), 8.33 - 8.53 (Μ, 2Η), 8.80 - 8.81 (Μ, 1Η), 11.15 (S, 1Η)。 實施例64 (R)-l-(4-(5-(7-甲氧基啥琳-4-基氧基)Dtb〇定-2-基氨基甲酿基)-5-甲基-3-氣-2· 苯基-2,3-二氳吡唑-1-基)丙烷-2-基2-(甲氨基)乙酸酯對甲苯石黃酸鹽
目標化合物是根據實施例59中步驟3)所描述的操作，用甲磺酸（76.6 - mg, 0.40 mmol,上海潤捷化學試劑有限公司）和(R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉 ^ -4-基氧基户比啶-2-基氨基甲醯基)-2,3-二氫-5-甲基-3-氧-2-苯基"比唑-1-基)丙 烧-2-基2-(曱氨基)乙酸酯(100 mg, 0.168 mmol)製備。得到的目標化合物為 黃色固體(86.8 mg, 66.4%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.24 (M+l); LC-MS Rt: 3.070 min; ^NMR (400MHz, CD3OD): 60.89 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.23 (s, 3H)? 2.20 - 2.36 Q (m, 4H), 2.52 - 2.68 (m, 3H), 2.78 - 2.92 (m, 2H), 3.47 - 3.89 (m, 2H), 3.98 -4.13 (m, 3H), 5.10 - 5.30 (m, 1H)? 6.98 - 7.05 (m, 1H), 7.20 - 7. 65 (m, 12H), 8.11 8.19 (m，1H), 8.51 - 8.65 (m, 2H), 8.90 - 8.99 (m, 1H), 11.15 (s, 1H)。 實施例65 (R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡咬-2-基氨基曱醯基)-5-曱基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫吡唑-1-基)丙烷-2-基2-(甲氨基)乙酸酯擰檬酸鹽
109 201041872 目標化合物是根據實施例59中步驟3)所描述的操作， MG，0.268 MMOL，天津化工廠)和⑻小(4例7•甲氧基啥秦4- =(15 •2-基氨基甲醢基)-2,3-二氫-5_甲基-3-氧-2-苯基吡峻_1_基)丙燒2^^>比交 基)乙酸醋(100 mmol)備製。得到的目標化合物為^色^體(2 MG，85 %)。 、2 4 MS (ESI, pos. ion) m/z: 597.24 (M+l); LC-MS Rt: 3.146 min。 實施例66
(S)-((S)-l-(4-(3-1_4_(7·曱氧基噎琳-4-基氧基)笨基氨基甲酿基)_5-甲基 -2-苯基-2,3-二氫吡唑-1-基)丙烷-2-基）2-氨基·3_甲基丁酸酯鹽酸鹽
H2N 2xHCI 目標化合物是根據實施例59的方法製備得到的。 MS(ESI, POS. ION) M/Z: 642.2 (M+l), LC-MS RT： 3.419 MIN; 1H NMR (400 MHZ, D20): Δ0.74 - 0.75 (D, j=6.8HZj 3H), 0.91 - 〇.98 ^ ❹ 4H)，110 - 112 (D，J=6HZ，3H)，2 75 (S，3H)，3.99 (S，3H)，4.04 _ 4 〇5 J=3.6HZ，2H)，4·83 - 4.85 (M，1H)，6.91 - 6.92 (D, J=6.8HZ，1H)，7.32 _ 7 38 (Μ, 5H), 7.46 - 7.49 (Μ, 1H), 7.58 - 7.69 (M, 4H), 8.43 - 8.45 (D, J=9.2HZ, 1H) 8.62 - 8.64 (D，J=6.8HZ, 1H)。 ’ ’ 實施例67 (S)-((S)-l-(4-(3-氟-4-(7-曱氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲醯基>5•甲基；氧 _2_苯基_2,3-二比°坐-1-基)丙烧-2-基）2-氨基丙酸醋鹽酸鹽 110 201041872
目標化合物是根據實施例59的方法製備得到的。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 614.1(M+1), LC-MS Rt： 3.357 min·
NMR (400 MHz, D2〇): 51.25 - 1.26 (d5 J=6Hz, 3H), U8 -1 50 (d J-4 4H 3H), 2.91 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.20 - 4.28 (m, 1H), 4.49 - 4 55 (m 1H) 5 11 ? 5,3 (m, 1H), 7.08 - 7.10 (d, «.8Hz, 1H), 7.48 _ ? 66 ^ ^ ^ ^ 0 5H)，8.61 - 8.63 (d,J=9.2Hz, 1H)，8.79 - 8.80 (d，J=6 8Hz m)。 .叩， 實施例68 ⑻併⑷仰·甲氧基特4_基氧基)。峰2魏 ) • -2-苯基-2,3-二氫姓i基)丙龄基)2_氨基_3_甲基丁酸醋鹽丄鹽甲基氧
H2N 2xHCI 〇 目標化合物是根據實施例59的方法製儀 MS (ESI，POS. ION) M/Z: 625.2 (M+l)，的。 1HNMR(400MHZ,CD30D): ΔΙ.ίη-ΐ η^ 7 3·275ΜΙΝ; 3Η)，1·31 (S, 1Η), 2.26 - 2.32 (Μ，1Η), 2.65 (s ’/取 119 _ U〇 ①,J=6 4HZ, (Μ，1Η)，4_11 (S, 3Η), 4.36 4.42 (Μ，in), 5 〇8 1Η)，2 89 (S，3Η)，3·84 - 3·89 J=6_4HZ，1Η), 7.47 - 7.517 (Μ，3Η)，7,58 - 7 69 5 11 (Μ，1Η)，6" _ 7 01 ①， 8.49 _ 8.52 (Μ, 1Η), 8.57 - 8.59 (Μ, (Μ’ 4吼 7 88 _ 7 89 ⑽，1Η)， 1Η)。 ’ 1Η)’ 8 83 _ 8·84 (D，：Γ=6·4ΗΖ， 實施例69 111 201041872 ⑶-((R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)°比啶-2-基氨基甲醯基>5-甲基-3-氧 -2-苯基-2,3-二氫吡唑-1-基)丙烷-2-基）2-氨基丙酸酯鹽酸鹽
目標化合物是根據實施例59的方法製備得到的。 MS(ESI, POS. ION) M/Z: 597.1 (M+l), LC-MS RT: 3.136 MIN; 〇 1HNMR (400 MHZ, CD30D): Δ 1.17 - 1.18 (D, J=6.4HZ, 3H), 1.54 - 1.54 (D, J=3.2HZ, 3H), 1.29 - 1.34 (Μ, 2H), 2.88 (S, 3H), 3.96 - 4.01 (Μ, 1H), 4.33 -4.40 (Μ, 1H), 5.05 - 5.10 (Μ, 1H), 6.99 - 7.10 (D, J=6.8HZ, 1H), 7.46 - 7.49 (M, 3H), 7.57 - 7.68 (Μ, 4H), 7.84 - 7.89 (Μ, 1H), 8.38 (S, 1H), 8.57 - 8.59 (D, J=9.6HZ，1H)，8.82 - 8.84 (D，J = 6_8 HZ, 1H)。 實施例70 1-(2-(4-(4-(1,5-二甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫_1H_°比嗤-4-叛酿胺基)_2-氟苯氧 基)啥淋-7-基氡基)乙基)環丙院基2-氨基乙酸醋鹽酸鹽
O 2xHCI H2N^\C 0—V-NH 、、) 0 步驟1) 3-羥基丙酸苄酯 將 3-羥基丙酸(7.2 g，80.1 mmol, TCI，TOKYO KASEI)溶於 250 mL 甲 醇中，然後在〇°C下向溶液中加入K〇H(4.49g，80.1mm〇l)，不斷攪拌直到 KOH完全溶解。蒸幹甲醇，殘渣用300mL無水TRF溶解。在〇1下用注 射器向溶液中加入BnBr (13.85 g，8αΐ 。反應液在8〇它回流 兩天。然後用30 mL水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取五次，每次3〇mL，合 併有機相’用無水Na2S〇(麵，雜，触时膠柱層析 油醚：乙酸乙醋=6:〗，得到目標化合物為黃色油狀物 112 201041872 步驟2) 3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙酸苄酯 將 3-羥基丙酸苄酯(2.041 g, 11.34 mmol)和 DHP (1.428 g, 17.01 mmol， Aldrich)溶於30mL二氯甲烷中，然後向反應物中缓慢加入PPTS(0.283 g， 1.13 mmol，Aldrich)。在40°C反應3天后，減壓濃縮反應液。殘渣用矽膠柱 層析純化，展開劑石油醚：乙酸乙酯=20 : 1，得到目標化合物為黃色油狀 物（2.645 g, 88.3 %)。 步驟3) 1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)環丙醇 將3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙酸苄酯（l.lg，4.17 mmol)溶於14.2 mL THF中，室溫下，在氮氣中用注射器向反應液中加入Ti(Oi-Pr)4 (0.252 mL， 0.834 mmol，0.955 g/L，Ardrich)。然後將溫度降到18°C，用注射泵在兩個小 時内向反應液中加入EtMgBr (3.54 mL, 10.4 mmol，3M乙醚溶液， - Aldrich)。當3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙酸苄酯反應完成後(用TLC監測）， 用飽和NH4CI溶液（50 mL)淬滅反應。過濾，母液用乙酸乙酯萃取三次， 每次30 mL ’合併有機相，用無水NaJO4乾燥，濃縮，殘渣用矽膠柱層析 純化，展開劑石油醚：乙酸乙酯=10: 1，得到目標化合物為黃色油狀物 (507 mg，65 %)。 'HNMR (400MHz, CDCI3): δ 0.46 (m, 2H), 0.75 - 0.88 (d, 2H), 1.55 - 1.83 (m, Q 6H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 3.55 (q, 1H), 3.69 (q, 1H), 3.88 (t, 1H), 4.06 (t, 1H), 4.66 (s，1H)。 步驟4) 1-(2-羥乙基)環丙醇 將1-(2_(四氫-2H-吡喃_2_基氧基)乙基)環丙醇（5〇7mg，2.7l mm〇1)溶於 40 mL甲醇中，然後向反應物中緩慢加入PPTS (68.1 mg，0.271 mmol, Aldrich)。在40°C下攪拌過夜，用10 mL水淬滅反應，用二氯甲烷萃取三次， 每次20 mL。合併有機相’用無水Na2S〇4乾燥，濃縮’殘渣用矽膠柱層析 純化’展開劑石油醚：乙酸乙酯=10 : 1，得到目標化合物為黃色油狀物 (150 mg, 54.3 %) 0 !H NMR (400MHz, CDC13): 60.55 (t, 2H), 0.85 (t, 2H), 1.85 (t, 2H), 4.02 (t, 113 201041872 2H)。 步驟5) 2-(1-經基環丙基)乙基甲磺酸酯 將1-(2-羥乙基)環丙醇（310 mg, 3.〇4 mm〇i)和三乙胺（614j mg，6 〇8 mmol)溶於1〇 mL二氣甲烷中，在-HTC攪拌3〇分鐘，用注射器向反應物中 緩慢加入甲磺醯氯（348 mg, 3.04 mmol)。在-l〇°c反應1小時，用2 mL冰 水淬滅反應’用二氯甲烷萃取四次，每次2〇 mL。合併有機相，用無水Na2S〇4 乾燥’濃縮，得到目標化合物為黃色油狀物(立即用於下一步的合成）。 步驟N_(3·氟W-CMX1·經基環丙基)乙氧基)喹啉冰基氧基)苯基)-1，5-二 ϋ 甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺 將Ν·(3-氟-4-(7-經基喹啉-4-基氧基)苯基)-l，5-二甲基_3_氧-2-苯基-2 3-二氫-1Η·吼唑-4-羧醯胺（735.7 mg，1.52 mmol)和2-(1-經基環丙基)乙基甲磺 • 酸酯（3.〇4mmol)溶於8mLN,N-二曱基乙醯胺中，然後向反應物中加入碳 酸絶(4.955 g，15.2 mmol)。在40°C攪拌一天，用5 mL水淬滅反應，用二氣 甲烷萃取三次，每次20 mL。合併有機相，用無水NajO4乾燥，濃縮，殘 渣用矽膠柱層析純化’展開劑二氯f烷：甲醇=45 : 1，得到目標化合物為 白色固體（270 mg，15.6%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 569.1 (M+l); (ESI, nat. ion) m/z: 567.1 (M-l); Q LC-MS Rt: 3.948 min. lU NMR (400MHz, CDC13)： 50.57 (d, J=8Hz, 2H), 0.86 (d, J=8Hz, 2H), 2.14 (t 2H), 2.80 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.43 (t, 2H), 6.41 (d, J=4Hz, 1H), 7.14 - 7.23 (m> 2H)，7.26 - 7.35 (m, 1H)，7.37 - 7:38 (m，2H), 7.45 - 7.50 (m，2H), 7.50 - 7.58 ’ (m, 2H), 7.90 - 7.93 (dd, J=2.4Hz, 1H), 8.27 (d, J=8Hz, 1H), 8.58 (d, J=8Hz, 1H)，10.89 (s，1H)。 步驟7) 1-(2-(4-(4-(1,5-二甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氣-1H-D比〇坐-4-叛酿胺基） •2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)乙基)環丙基2·(叔丁氧羰基氨基）乙酸酯 將Ν-(3·氟-4-(7_(2-(l-羥基環丙基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)苯基>1,5-二 甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺（218mg，0.384mmol)，节氧 114 201041872 羰基甘氨酸(133.4 mg, 0.768 mmol，Alfa)，和 DMAP (7.03 mg, 0.058 mmol, Aladdin)溶於lOmL二氯甲烷中’在〇°C，向反應物中加入DCC (323.4 mg， 1.54 mmol, Aldrich)。在室溫下攪拌過夜，過濾，固體用2〇 mL二氯曱烷洗 滌兩次。合併有機相’用20 mL飽和NaNC03溶液和20 mL飽和食鹽水洗 滌。無水NajO4乾燥，濃縮，殘渣用矽膠柱層析純化，展開劑二氯甲烷·甲 醇=45 : 1，展開劑石油醚：乙酸乙酯=1 : 6，得到目標化合物為黃色固 體（190 mg，70 %)。 步驟8) 1-(2-(4-(4-(1,5-二甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫-lH-η比嗤-4-缓酿胺 基)-2氟苯氧基)°|：琳-7-基氧基)乙基)環丙烧基2-氨基乙酸醋.鹽酸鹽 將1-(2-(4-(4-(1,5-二甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫-1Η-°比峻-4-缓酿胺基） 〇 氟苯氧基)啥琳-7-基氧基)乙基)環丙基2-(叔丁氧幾基氨基）乙酸酯（190 mg, 0.262 mmol)溶於8 mL乙酸乙酯中，向反應物中滴加HC1的乙酸乙酯 溶液(〇_93 mol/L，5 mL)。在室溫下攪拌30分鐘，過濾，固體用20 mL乙酸 . 乙酯洗滌三次，得到目標化合物為白色固體（54mg，30.3%>。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 625 (M+l); (ESI, nat. ion) m/z: 624 (M-l); LC-MS Rt: 3.871min ° !HNMR (400MHz, MeOD): 50.81 - 0.85 (t, J=13Hz, 2H), 0.89 - 0.92 (t, J=12Hz, 2H), 2.34 (t, J=6Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 4.36 (t, J=6Hz, 2H), 6.88 - 6.89 (d, J=6Hz, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), Q 7.46 - 7.53 (m, 4H), 7.92 - 7.95 (d, J=12 Hz, 1H), 8.45 - 8.47 (d, J=9Hz, 1H), 8.71 - 8.73 (d, J=7Hz，1H)。 實施例71 l-(3-(4-(4_(2,3-二曱基-5-氧-1-苯基-2,5-二氫-1H-。比嗤·4_繞醯胺基)-2-說苯氧 基)喹啉_7_基氧基)丙基)環丙基2_氨基乙酸酯鹽酸鹽
115 201041872 步驟1) ι-(3-羥丙基)環丙醇 在 15 °C 時將二氫呋喃_2(3H)_酮（2.0 g，23 mmol)和 Ti(Oi-Pr)4 (1.32 g， 4,6 mmol，Aldrich)溶於80 mLTHF中。在20 °C下，在氮氣中用注射泵在三 個小時内向反應液中加入EtMgBr (6〇 mm〇1，2〇 mL，3M乙醚溶液，
Aldrich) °攪拌三個小時後，用6〇 mL飽和溶液淬滅反應，用乙酸乙 S旨萃取三次，每次50mL。合併有機相，用無水Na2S04乾燥，濃縮，殘渣 用矽膠柱層析純化，展開劑乙酸乙酯：正己烷=1 ·丨，得到目標化合物為 黃色液體（2.5 g, 93 %)。 步驟2) 3-(l-經基環丙基)丙基甲磺酸酯 ❹ 將K3-羥丙基)環丙醇（140 mg，1·2 mmol)和三乙胺（0.3 mL，2.1 mmol) 溶於8 mL二氯甲烷中’在〇。〇攪拌ι〇分鐘，用注射器向反應物中緩慢加入 甲磺醯氯(180 mg，1.6 mmol)。在(TC反應1小時’用2 mL冰水淬滅反應， • 用二氣曱烷萃取三次，每次1〇mL。合併有機相，用無水Na2S04乾燥，濃 縮，得到目標化合物為黃色油狀物(立即用於下一步的合成）。 步驟3) N-(3_氟-4_(7-(3·(1-經基環丙基)丙氧基)喹琳_4·基氧基)苯基)_1，5_二 甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺 將3-(1-經基環丙基)丙基曱磺酸酯（240 mg, 1.2 mmol)和Ν-(3-氟-4-(7-Q 羥基喹啉-4-基氧基)苯基)丄5_二甲基-3-氧_2·苯基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯 胺（300 mg, 0.62 mmol)溶於5 mLΝ，Ν-二甲基乙醯胺中，然後向反應物中加 入碳酸鉋（470 mg, 2.4 mmol)。在室溫授拌12個小時後，在4(TC反應6個 小時，用20 mL水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取三次，每次40 mL。合併有 機相，用無水NajO4乾燥’濃縮’殘渣用矽膠柱層析純化，展開劑為乙酸 乙醋：正己烧=5 : 1，得到目標化合物為白色固體（68 mg, 19 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 583.1 [M+l]; LC-MS Rt: 4.129 min. !HNMR (400MHz, CDCI3): δ 0.51 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 1.81 (t, J=8Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.24 (t, J=8Hz, 2H), 6.41 (d, J=4Hz, 1H)，7.15 - 7.59 (m, 9)，7.91 (m, 1H), 8.27 (d，J=8Hz, 1H), 8.58 (d，J=4Hz, 1H)， 10.87 (s, 1H) ° 116 201041872 步驟4) l-(3-(4-(4-(2,3-二甲基-5-氧4-苯基-2,5-二氫_1H-吡唑-4-羧醯胺 基)-2-氟笨氡基)喹啉_7_基氧基)丙基)環丙基2_(叔丁氡基羰基氨基)乙酸酯 將N-(3-氟-4-(7-(3-(1-經基環丙基)丙氧基)喹啦冰基氧基)苯基)-1，5-二 甲基-3-乳-2-苯基-2,3-二氫-1Η-°比0坐-4-叛醯胺（218 mg，0.374 mmol)，N-叔氧 羰基甘氨酸(B3.4 mg，0.768 mmol, Alfa)和 DMAP (7·03 mg, 0·〇58 mmol, Aladdin)溶於l〇 mL二氣甲烷中，在〇。(：下，向反應液中加入DCC (323.4 mg， 1.54mm〇l，Aldrich)。在室溫下攪拌過夜，過濾，固體用10mL二氯甲烷洗 滌兩次。合併有機相’用15 mL飽和NaHC〇3溶液和15 mL飽和食鹽水洗 滌。無水NajO4乾燥，濃縮，殘渣用矽膠柱層析純化，展開劑石油醚·乙 〇 酸乙酯=1 :6，得到目標化合物為黃色固體（160mg，60%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 740.2 (M+l); (ESI, nat. ion) m/z: 738.3 (M-l); LC-MS Rt: 4.902 min e 步驟 5) 1-(3-(4-(4-(2,3-二甲基-5-氧-1-苯基-2,5-二氫-lH-n比0坐-4-叛醯胺 基)-2-氟苯氧基)喧琳-7-基氧基)丙基)環丙基2-氨基乙酸醋鹽酸鹽 將 1-(3-(4-(4-(2,3-二甲基-5-氧-1-苯基-2,5-二氫-ΙΗ-"比峻-4-叛醢胺基)-2- 氟苯氧基)喹啉-7·基氧基)丙基)環丙基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯（16〇 mg，0.216mmol)溶於8mL乙酸乙酯中’向反應物中滴加HC1的乙酸乙酯 Q 溶液(〇·93 mol/L，5 mL)。在室溫下攪拌30分鐘，過濾，固體用1〇 mL乙醆 乙酯洗滌兩次，得到目標化合物為白色固體（55 mg，37.9 %)。
MS (ESI, pos· ion) m/z: 640.1 (M+l); (ESI，nat. ion) m/z: 638.1 (M-l); LC-MS
Rt: 3.674 min ； lU NMR (400MHz, CD3OD: δ 0.81 - 0.84 (t, J=8 Hz, 2H), 1.00 - 1.03 (t, J=8 Hz, 2H), 2.10-2.11 (d, J=2 Hz, 4H), 2.78 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 4.34 -4.35 (d, J=2 Hz, 2H), 7.00 - 7.02 (dd, J=1 Hz, J=6 Hz, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 4H), 7.52 (d, J=2 Hz, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 4H), 8.03 - 8.07 (dd, J=2 Hz, J=12 Hz, 1H), 8_57 - 8.59 (d, J=10 Hz, 1H)，8.83 - 8.85 (d, J=6Hz，1H)。 117 201041872 實施例72 1-((4-(4-(2,3-二甲基-5-氧小苯基-2,5-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺基)-2-氟苯氧基) 喹啉-7-基氧基)甲基)環丙基2-氨基乙酸酯鹽酸鹽
步驟1)2-(四氫-2H-吡喃_2_基氧基)乙酸乙酯 將 2-經基乙酸乙醋（2 g, 20 mmol，Aldrich)和 DHP (3.2 g，40 mmol，Alfa) 溶於40mL二氣曱烷中，然後向反應物中缓慢加入PPTS(500mg，2mmol， Aldrich)。在室溫下反應4小時天后，反應液用飽和食鹽水洗兩次，每次20 mL。無水Na2S04乾燥，濃縮，殘渣用矽膠柱層析純化，展開劑二氯甲烷： 甲醇=45:1，展開劑石油醚··乙酸乙酯=20:1，得到目標化合物為無色 液體（3·01 g,81 %)。 ln NMR (400MHz, CDC13): δ 1.22 - 1.38 (m, 4H), 1.55 - 1.63 (m, 3H), 1.69 -1.88 (m, 3H), 3.50 - 3.53 (m, 1H), 3.82 - 3.88 (m, 1H), 4.18 - 4.23 (m, 4H), 4.73 -4.74(t,J=4Hz, 1H)。
步驟2) 1-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)環丙醇 將2-(四氫-2H-°比喃-2-基氧基)乙酸乙醋（1 g，5.3 mmol)和Ti(〇i-Pr)4 (1.06 mL，3.5 mmol, Aldrich)溶於 18 mL THF 中。在 2〇。(3 下，在氮氣中用注 射泵在兩個小時内向反應液中加入EtMgBr (4.5 mL，13.25 mmol, Aldrieh)。 授拌兩個小時後’用15 mL飽和NH4CI溶液淬滅反應，用乙酸乙醋萃取五 次’每次20 mL。合併有機相’用無水NajO4乾燥，濃縮，殘渣用矽膠柱 層析純化，展開劑石油醚：乙酸乙酯=5 : 1 ’得到標題化合物為無色液體 (500 mg，55 %)。 ^NMR (400MHz, CDC13): δθ.55 - 0.85 (m, 4H), 1.55 - 1.65 (m, 4H), 1 74 . 1.87 (m, 2H), 3.50 - 3.55 (m, 2H), 3.79 - 3.82 (m, 1H), 3.93 - 3.98 (m, 2H), 4.64 -4.66 (m, 1H)。 ’ 118 201041872 步驟3) 1-((四氫-211-吡喃-2-基氧基)甲基)環丙基乙酸酯 將1-((四氫-2H-吼喃-2-基氧基)甲基)環丙醇（mmg，1 mm〇1)和乙酸 (120mg，2mmol，从廣西鷹汔工雇)溶於2mL二氣甲烷中，然後向反應物中 加入DMAP (12 mg，0，1 mm〇i，八^版）。在室溫下反應3〇分鐘後，在of， 向反應物中加入DCC (840 mg, 4 mmol, Aldrich)。當1-((四氫-2H-°比喃-2-基 氧基)甲基)環丙醇反應完成後(用TLC監測），過濾，濃縮母液，殘渣用矽膠 柱層析純化’展開劑石油醚：乙酸乙酯=2〇:1，得到目標化合物為黃色油 狀物（130 mg，60.7 %)。 CDC13): δ 0.46 (m, 2H), 0.75 - 0.93 (m, 4H), 1.49 - 1.82 (m, 6H), 2.01 (s, 2H), 3.46 - 3.49 (t, J=5 Hz, 1H), 3.73 - 3.76 (d, J=12 Hz, 1H), 3.82 (m，2H)，3.85 - 3.88 (d，J=12 Hz, 1H), 4.63 -4·65 (t, J=3 Hz，1H)。 - 步驟4) 1-(經甲基)環丙基乙酸酯 將1_((四氫_2Η-σ比喃_2_基氧基)甲基)環丙基乙酸醋(149 mg，0.696 mmol) 溶於10mL甲醇中，然後向反應物中緩慢加入ppTS(18nig，〇〇7mm〇1，
Aldrich)。在室溫下攪拌5個小時，用1〇mL水淬滅反應，用二氯甲烷萃取 二次，每次20mL。合併有機相，用無水]^^^乾燥，濃縮，殘渣用矽膠 柱層析純化，展開劑石油醚：乙酸乙酯=1〇:1，得到目標化合物為黃色油 Q 狀物（461^，35.5°/())。 、 H NMR (400MHz, CDC13): 60.61 - 0.66 (m, 2Η), 0.84 - 0.89 (m, 2H) 4 18 (s 1H)。 ，， ， 步驟5) 3-(l-經基環丙基)丙基甲礦酸醋 將1-(經甲基)環丙基乙酸酯（86 mg, 0.843 mmol)和三乙胺(136 mg，1_35 mmol)溶於1〇齓二氯甲烧中，在·腕攪拌3〇分鐘，用注射器向反應物卜 緩慢加入甲磺酿氯（1〇6111&0.927111111。1)。在-1〇。(：反應1小時，用111^冰 水淬滅反應，用二氯甲院萃取三次，每次2〇灿。合併有機相，用無水邮〇4 乾燥，濃縮，得到目標化合物為黃色油狀物(立即用於下一步的合成 119 201041872 步驟6) 1-((4-(4-(1，5_二甲基-3-氡_2_苯基_2,3_l吡嗤_4_賴胺基)_2_ 氣苯氧基)啥琳-7-基氧基)曱基)環丙基乙酸酯 將Ν·(3_氟-4<7-經基噎淋_4_基氧基)苯基H,5_:甲基j氧_2_絲_2,3_ 二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺（342 mg，〇.咖〇1)和3_(1_經基環丙基)丙基甲續 酸醋（1.77 mmol)溶於5 mL N，N-:甲基乙酿胺中，然後向反應物中加入碳 酸鉋（2.8 g，8.85 mmol)。在4〇t下攪拌丨天后，濃縮反應液，殘渣用矽膠 柱層析純化’展開劑二氯甲烷：甲醇=50:1，得到目標化合物為白色固體 (110 mg，26 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 569.1 (M+l)； (ESI, nat. ion) m/z: 567.1 (M-l); LC-MS Rt: 4.152 min ° o 步驟7) N-(3-氟-4_(7-((l-經基環丙基)甲氧基)喹琳_4_基氧基)苯基)],5_二甲 基-3-氧-2-苯基-2,3-二氮-1Η-β比唾-4-缓酿胺 - 將 1-((4-(4-(1,5-二甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫-1Η-πΛ«•坐-4-叛醯胺基)-2-氟 苯氧基)°1:琳_7-基氧基)甲基)環丙基乙酸醋（110 mg, 0.18 mmol)溶於8 mL 甲醇中，然後向反應物中加入KOH(100 mg, 1.78 mmol)。在室溫下授拌0.5 小時後，過濾，固體用10 mL乙酸乙酯洗滌兩次，得到標題化合物為白色 固體（100 mg, 29 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 555.1 (M+l); (ESI, nat. ion) m/z: 553.1 (M-l); LC-MS Rt: 3.765 min ； ^NMR (400MHz, CDC13)： δ 0.78 - 0.81 (t, J=5 Hz, 2H), 1.01 -1.04 (t, J=5 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 6.42 - 6.44 (d, J=5 Hz, 1H), 7.16 -7.20 (t, J=8 Hz, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.37 - 7.39 (d, J=9 Hz, 3H), 7.49 -7.52 (t J=8 Hz„ 1H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 7.91 - 7.95 (dd, J=2Hz, J=12 Hz, 1H), 8.29 - 8.31 (d，J=9Hz, 1H), 8.59 - 8.60 (d, J=5Hz，1H)，10.92 (s, 1H)。 步驟8) 1-((4-(4-(2,3-二甲基-5-氧小苯基-2,5-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺基)-2-氟苯氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)環丙基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯 將N-(3-氟-4-(7-((1-羥基環丙基)曱氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-1，5-二甲 基-3-氧-2-苯基-2,3·二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺（100 mg，0.18 mm ol), N-苄氧羰 120 201041872 基甘氨酸(63 mg，0.36 mmol，Alfa)和 DMAP (3 mg，0.018 mmol, Aladdin)溶於 lOmL二氯甲烷中，在0°c，向反應物中加入DCC：(189mg,〇 9mm〇1， Aldrich)。在室溫下攪拌過夜，過濾，固體用1〇此二氯甲烷洗滌兩次。合 併有機相，無水NajO4乾燥，濃縮，殘渣用矽膠柱層析純化，展開劑乙酸 乙醋：石油醚=1 :6，得到標題化合物為黃色固體（1〇〇mg,78%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z： 712.3 (M+l); (ESI, nat. ion) m/z: 710.3 (M-l); LC-MS Rt: 4.762 min。 步驟9)1-((4-(4-(2,3-二甲基-5-氧-1-苯基-2,5-二氫-出-吡唑-4-羧醯胺基)-2- 氟苯氧基)喧琳-7-基氧基)甲基)環丙基2-氨基乙酸醋鹽酸鹽 ❹ 將H(4-(4-(2,3-二甲基-5-氧-1-苯基-2,5-二氫-1H-。比冬4-竣酿胺基)-2-氟 苯氧基)喧琳-7_基氧基)甲基)環丙基2_(叔丁氧基幾基氨基)乙酸酯（8〇mg， 0.112 mmol)溶於8mL乙酸乙酯中，向反應物中滴加Ηα的乙酸乙酯溶液 . (〇_93mol/L，2mL)。在室溫下攪拌30分鐘’過濾，固體用1〇mL乙酸乙醋 洗蘇兩次，得到目標化合物為白色固體（11 mg，15 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 612.2 (M+l); (ESI, nat. ion) m/z: 610.2 (M-l); LC-MS Rt: 3.639 min ; TH NMR (400MHz, MeOD): 61.19 -1.23 (m, 4H), 2.77 (s5 3H), 3.43 (s5 3H), 3.43 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.01 - 7.02 (d, J=6Hz, 1H), 7.42 - 7.48 Q (m, 4H), 7.51 - 7.52 (d, J=2Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 4H), 8.03 - 8.07 (dd, J=2Hz, J=13Hz, 1H), 8.57 - 8.60 (d, J=9Hz, 1H), 8.85 - 8.86 (d, J=6Hz, 1H), 10.96 (s, 1 H)。 實施例73 (R)-l-(4-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲醯基)_5_甲基_3_氧 -2-苯基-2,3-二氫°比峻-1-基)丙烧基2-氨基乙酸醋鹽酸鹽
121 201041872 步驟1) 5·((3,4-二曱氧基苯基氨基)次曱基)_2,2-二曱基-1，3-二氧六環-4,6-二 明 將3,4-二甲氧基苯胺(1〇吕，65111111〇1)和(：11(〇(：2115)3(96.2§，65〇111111〇1) 加入500 mL的圓底燒瓶中，室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入2,2-二 甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮（9.4 g, 65 mmol)，在9〇°C下反應3.5個小時。 將反應液在-20 °C下放置過夜。過濾，固體用50 mL2-曱氧基-2-曱基丙烷洗 滌三次。最後得到目標化合物為淺黃色粉末（17.1 g，85.5%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 637.2 (M><2+23); (ESI, nat. ion) m/z: 635.2 [(M-l) χ2+23]; LC-MS Rt: 3.546 min 〇 !H NMR (400MHz, c^-DMSO): 61.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.84 (dd, J=4.4Hz, J=15.2Hz, 1H), 3.96 (s, 3H),4.19 (dd, J=6.8Hz, J=15.6Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 6.49 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.47-7.62 (m, 6H), 7.93 (d, - J=13 6Hz, 1H), 8.29 (d，J=9.2Hz，1H), 8.53 (d，J=5.2Hz，1H)，11.06 (s，1H)。 — 步驟2) 6,7-甲氧基喹啉-4-醇 向lOOOrnL的圓底燒瓶中加入1-苯氧基苯（loomL)，加熱到230°C後 向其中加入5-((3,4-二甲氧基苯胺)次甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二 酮（16.1 g，52 mmol)。反應5分鐘後，將其冷卻到12〇。(：，向反應液中加入 Q 正己烧GOOmL)，有固體析出後攪拌過夜。過濾，固體用乙酸乙酯/正己 烷（50 mL，v/v = 10/1)重結晶。得到褐色固體(1〇 2 g，95%)。 步驟3) 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉 將 6,7-基氧基喹啉-4-醇(50 g，0.244 mol)和 Cs2C03 (159 g, 0.488 mol)溶 於CHCN (300 mL) /DMF (300 mL)的混合溶劑中，室溫授拌3〇分鐘。然 後向反應液中滴加1，2-二呋喃-4-硝基苯(42.7 g，0.268 mol)。室溫反應3.5個 小時後，將反應液濃縮。將冰水(500 mL)加入濃縮液中，放置過夜。過濾， 固體用矽膠柱層析純化，展開劑乙酸乙酯，得到目標化合物為黃色固體粉 末（43.1 mg, 51.2 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 345.1 (M+l); LC-MS Rt: 3.394 min. 122 201041872 ln NMR (400MHz, CDC13): δ 4.04 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.56 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.20 (dd, J=2.4Hz, J=9.6Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.8Hz, 1H) ° 步驟4) 4-(6,7-曱氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺 將4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉（16.0 g，0.046 mol)和 NH4CI (6.0 g，0.11 mol)溶於乙醇/水（150 mL, v/v = 4:1)的混合溶劑中，然後 加入Fe粉(12.4 g, 0.22 mol)。室溫反應兩個小時後，加入矽藻土(10 g)繼續 攪拌30分鐘。過濾，固體用甲醇（20 mL><3)和二氯甲烷（20 mLx3)洗滌。 合併有機相，用飽和NaHC03溶液洗滌，然後水相再用二氯甲烷（20mLx3) 〇 萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(2〇 mLx3)洗滌。無水Na2S04乾燥，濃縮， 得到目標化合物為黃色固體（9 g，98 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 315.1 (M+l); (ESI, nat. ion) mJz: 313.2 (M-l); LC-MS . Rt: 2.919 min ; !H NMR (400MHz, CDC13): δ 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.41 (d, J=5.2Hz, 1H), ' 6.51 (dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz, 1H), 6.57 (dd, J=2.4Hz, J=11.6Hz, 1H), 7.04 (t, 1H), 7_42 (s，1H), 7.60 (s, 1H)，8.48 (d，J=5.2Hz, 1H)。 步驟5) (R)-N-(4-(6,7-二甲氧基喹淋-4-基氧基)-3·氟苯基)-1-(2-經丙基)·5_ Q 甲基-3-氧-2·苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 將4-(6,7_甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺(5,0 g, 0.016 mol)和(R)-l-(2-幾丙基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫-1H-D比》坐-4-叛酸（6.2 g, 0.022 mol)溶 於二氣甲烧（100 mL)中，在0°C下，向反應液中加入三乙胺（5.5 g，0.054 mol) 和HATU (10.3 g, 0.027 mol) ’反應兩個小時後，繼續在室溫反應過夜。反應 液用水（30 mL><3)洗蘇。合併有機相’無水Na2S04乾燥，濃縮，殘淺用乙 酸乙S旨/正己炫重結晶得到目標化合物為黃色固體（7.8mg，85.2%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 573.3 (M+l); (ESI, nat. i〇n) m/z； 571 2 (M-l); LC-MS Rt: 3.753 min。 !H NMR (400MHz, CDC13): 51.21 (d, J=5.4Hz, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.75 (d5 J=3.2Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.11 (t, 1H), 6.58 (d, 123 201041872 J=5.6Hz, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.60 (s, 1H)，7.95 (dd，J=2.0Hz，J=12.4Hz，1H), 8.49 (d, J=6.0Hz，1H)，10.91 (s, 1H)。 步驟6) (R)-l_(4-(4-(6,7-二甲氧基喹淋-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧-2-苯基_2,3-二氫吡唑-1-基)丙烷-2-基-2-(叔丁氧基羰基氨基）乙酸 酯 將(R)-N-(4-(6,7_二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-羥丙基)-5-甲 基-3-氧-2-苯基·2,3-二氫-1H-。比唾-4-繞醯胺（2.0 g，3.5 mmol)，N-Boc-甘氨 酸（1·23 g，7.0 mmol)和 DMAP (0.86 g，7.0 mmol)溶於 45 mL 二氯曱烧中， 在0°C ’向反應物中加入EDC (2.02 mg, 10.5 mmol)。挽拌兩個小時後，繼 〇 續在室溫下攪拌過夜。加入二氣甲烷(50 mL)，用0.5 NHC1水溶液（20 mL), 飽和NaHC03溶液(20mL)，和飽和食鹽水（20mL)洗滌。無水Na2S04乾 燥，濃縮，殘渣用矽膠柱層析純化，展開劑正己烷：乙酸乙酯=1:1到1: - 8，得到目標化合物為白色固體（2.43 mg，95.2 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 730.3 (M+l); (ESI, nat. ion) m/z: 728.3 (M-l); LC-MS Rt: 4.534 min ； NMR (400MHz, CDC13): δ 1.14 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.434 (s, 9H), 2.86 (s, 3H), 3.69 (dd, J=5.2Hz, J=17.6Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 4.02 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.11 (t, 1H), 5.02 (s, 1H), 6.43 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.18 (t, 1H), Q 7.30 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.92 (d，J=12.4Hz，1H)，8.49 (d，J=4.8Hz, 1H)，10.82 (s，1H)。 步驟7 )⑻-1-(4-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫〇比嗤小基)丙烧-2-基2-氨基乙酸醋鹽酸鹽 將(R)-l-(4-(4-(6,7-二甲氧基喹啉斗基氧基)-3-氟苯基氨基甲醯基)_5-甲 基-3-氧-2-本基-2,3-一鼠°比唾-1-基)丙烧-2-基-2-(叔丁氧基幾基氨基）乙酸醋 (100 mg, 0.137 mmol)溶於15 mL乙酸乙酯中，向反應物中滴加3 mL飽和 HC1的乙酸乙酯溶液。在室溫下攪拌過夜。過濾，固體用甲醇/乙酸乙酯（2〇 mL，v/v= 1:5)重結晶後，過濾’再用乙酸乙酯（5mL><3)洗滌，真空乾燥得 到目標化合物為白色固體（88 mg，83 %)。 124 201041872 MS (ESI, pos. ion) m/z: 630.3 (M+l); (ESI, nat. ion) m/z: 628.2 (M-l)； LC-MS Rt: 3.323 min。 ]H NMR (400MHz, CDC13): δ 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.55 (dd5 J=3.6Hz, J=9.6Hz, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.97 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.05 (s，3H)，4.35 (m, 1H)，4.89 (s，1H)，6.98 (d, J=6.4Hz，1H)，7.44 (dd，JN1.2HZ, J=7.2iiz, 3H), 7.56 (t, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.07 (dd, J=2_4Hz，J=42.8Hz，1H)，8.63 (d，J=6.8Hz，1H)，10.95 (s, 1H)。 實施例74 ⑶-(⑻姊-㈣，7-·11曱氧基啥琳_4_基氧基)-3·氟苯基氛基甲醯基)·5_甲義 _3_氛_2·苯基_2,3_二氫咖坐小基)丙烧士基)2-氨基丙酸醋鹽酸鹽
步驟 1) (S)-((R)-l-(4-(4-(6,7-二甲氧基啥吸基)_5_甲基各氧_2-苯基_2,3_二氫„比糾、基氧基)_3-氟苯基氨基甲 醋 醯 基)丙燒-2-基)2-(苄氡幾基氨基)丙酸 目標化合物可由實施例73中步竭6 (R)-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉_4_基氧基)_3 >的方法合成，所用到試劑有 2_苯基-2,3-二氫-111-吡唑_4_叛醯胺土(41、氣笨基)小(2-經丙基)·5_甲基_3·氧 (3·2 g，14.4 mmol)，得到目標化合物為白g’ 7.2 mmol)，（S)-N-Cbz-丙氨酸 NMR (400MHz，4七_〇): 5U4 (d :、色铪末(4 2 g，751 %)。 2.86 (s，3H), 3.84 (dd，J=5.2Hz，J=17 6Η^ 6 4HZ，3H)，139 (d, ;=6·6ΗΖ，3田， (d, J=9.6Hz, 1H), 4.11 (tj 1H)j 4 97 (s ' 4 〇3 (s, 3H), 4.05 (s5 3H), 4.07 6.40 (dd，J=0.8Hz，J=6.〇Hz, in), 7 16 (t / 5 〇6 (s，2H)，5 22 (d，J=7 2Hz，1H)， 7.27 (t，2H)，7.35 (m, 5H)，7.41 (m，1H)，’71H)，7 22 (dd，J=2 8Hz，J=12Hz，1H)， J=2.0Hz，J=14.4Hz，1H)，8.28 (d，J=9 2Hz 47 1H)，7 55 (m，2H)，7 90 ㈣， ’ 5 1Ji), 8.66 (d, J=5.2Hz, 1H), 10.81 (s, 125 201041872 1H)。 步驟2) (SH(R)小(4-(4-(6,7-二曱氧基喹啉斗基氧基>3_敦苯絲基甲醯 基)_5·甲基氧-2-苯基_2,3-二氫吼唾基)丙燒_2_基)2_氨基丙酸醋 將(s)-((r)-i-(4-(4-(6,7_:甲氧基抓4_基氧基)_3_氣苯基氨基甲酿 基)·5·甲基各氧_2_苯基_2,3_二氫财小基)丙貌1基別节氧絲蝴丙酸 醋(200mg，0.257mm〇l)溶於乙酸乙酯（15mL)和？醇（1〇也)中，然後向反 應物=加人催化量的Pd/C (1G %,〜55% w/w含水量,2G mg)。將反應體系中 的空氣除去後再充入氫氣’在室溫下擾拌2〇分鐘。過滤，固體用甲醇洗務 (5mL><3) ’母液立即將用於下一步反應。 f) 步驟3) (S)-((R)-l-(4-(4-(6,7c甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基曱醯 基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫吡唑-1-基)丙烷_2-基)2-氨基丙酸酯鹽酸鹽 目標化合物的合成可參考實施例1第3步驟的合成方法，所用到試劑 - 有(SH(R)-l-(4-(4-(6,7-二甲氧基喹淋-4-基氧基)·3-氟苯基氨基曱醯基)-5-甲 基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫吡唑小基)丙烷-2-基）2-氨基丙酸酯（165.3 mg， 0.257 mmol)和飽和HC1的乙酸乙酯溶液（5 mL)，得到目標化合物為白色 粉末（160 mg，87 %)。 'HNMR (400MHz, de-DMSO)： 61.11 (d, J=5.2Hz, 3H), 1.35 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.82 (dd, J=6.4Hz, J=14.4Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.07 Q (d, J=8.8Hz, 1H), 4.10 (t, 1H), 5.01 (s, 1H), 5.22 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.40 (dd, J=0.8Hz, J=6.0Hz, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.22 (dd, J=2.8Hz, J=12Hz, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.90 (dd, J=2.0Hz, J=14.4Hz, 1H)，8.28 (d, J=9_2Hz，1H)，8.66 (d, J=5.2Hz，1H)，10.85 (s，1H)。 實施例75 (R)-l-(4_(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲醯基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氫吡唑-1 -基)丙烷-2-基2-氨基乙酸酯鹽酸鹽 126 201041872
步驟1) (R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基户比啶-2-基氨基甲醯基)_5_甲基 -3-氧-2-苯基-2,3-二氮π比。坐-1-基)丙烧-2-基2-(叔丁氧基幾基氨基)乙酸酉旨 目標化合物的合成可參考實施例73中步驟6的合成方法，所用到試 劑有(尺)-1-(2-經丙基)~N~(6-(7-甲氧基啥琳-4-基氧基)D比。定-3-基)-5-甲基-3-氧 -2-苯基-2,3-二氫-1H-D比唾-4-叛醯胺（4.2g, 7.9mmol)，N-Boc-甘氨酸（2.77 g，15.8 mmol，上海翰轉化學品有限公司），得到的目標化合物為黃色固體 ◎ ( 4.32 g，80.2 %)。 ^NMR (400MHz, CDC13): 61.14 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (dd, J=4.8Hz, J=18.4Hz, 1H), 3.81 (dd, J=4.0Hz, J=15.6Hz, 1H), 3.89 (dd, . J=6.8PIz5 J=18.8Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.04 (dd, J=8.8Hz, J=24.4Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 6.43 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.2Hz, J=7.2Hz, 2H), 7.42-7.48 (t, 2H), 7.49-7.58 (t, 3H), 8.24 (dd, J=2.4Hz, J=5.2Hz, 2H), 8.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.60 (d, J=5_2Hz, 1H), 11.19 (s, 1H)。 步驟2) (R)-l-(4-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲醯基)-5-甲基 -3-氧-2-苯基-2,3-二鼠D比唾-1-基)丙院-2-基2-氣基乙酸S旨鹽酸鹽 Q 目標化合物的合成可參考實施例1步驟3的合成方法，所用到試劑有 (i?)_l_(4-(5-(7-甲乳基哇琳-4-基氧基)ntb°定-2-基夜基甲酿基)-5-甲基-3-氧-2_ 苯基-2,3-二氮D比唾-1-基)丙烧-2-基2-(叔丁氧基叛基氨基)乙酸醋（100 mg ’ 0.146 mmol)和飽和HC1的乙酸乙酯溶液（3 mL)，用甲醇/乙酸乙酯重結晶 後得到目標化合物為白色固體（84.2 mg，76 %)。 lR NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 1.09 (d, J=6.0Hz, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.79 (dd, J=5.2Hz, J=17.6Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.30 (dd, J=9.2Hz, J=16.4Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 7.01 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.63 (t, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.97 (d, J-8.4Hz, 1H), 8.43-8.52 (m, 2H), 8.99 (d, J=6.4Hz, 1H), 11.28 (s, 1H)。 127 201041872 實施例76 1-(Ν-(4-(7-(3-(7_經基-:5-氮雜螺[2.4]庚燒_5_基)丙氧基)_6·甲氧基喹啉_4_基氧 基)-3-氟苯基)-Ν-(4-氟苯基)環丙烷-ΐ,μ二羧醯胺)_2_氨基乙酸酯鹽酸鹽
步驟1) 1-乙醯基環丙烷羧酸乙酯 將乙醯乙酸乙酯(26 g, 200 mmol)溶於500 mL丙酮中，順次加入碳酸鉀 〇 (82.8 g，600 mmol)和1，2-二溴乙烧(45.12 g, 240 mmol)。反應混合物回流反應 24小時後’過渡，將遽液減壓蒸餾’所得殘留物經矽膠柱層析純化（1:5〇(v/v) 乙酸乙酯/正己烧)得到標題化合物為無色油狀物（18 7 g, 60 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 157 (M+l); !H NMR (400MHz, CDC13): δ 1.25 - 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 4H), 2.45 (s, • 3H), 4.18-4.20 (q,2H)。 步驟2)乙基l-(2_漠乙醮基)環丙烧叛酸g旨 向100mL園底燒瓶中加入1_乙醯基-環丙烷羧酸乙酯（15 6g, 1〇〇 q mm〇l)和NBS固體（21·36 g，120 mmol)，接著加入對甲苯磺酸（1 9 g，1〇 mmol)。室溫下搜拌反應8小時，反應混合物經乙醚（2〇〇mL)萃取，接著 用80 mL水洗滌。合併的有機相經無水NajO4乾燥，過濾，將濾液減壓蒸 餾’所得殘留物經矽膠柱層析(1:30 (v/v)乙酸乙酯/正己烧)純化，得到標題 化合物為無色油狀物（16.68 g，71 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 235, 237 (M+l); 4.24 (q，^=14.4 Hz，J2=7.2 Hz, 2H)，4.49 (s, 2H)。 步驟3) 5-((R)-a-甲基苄基)_4,7_二氧_5_氮雜螺[2.4]庚烷 向溶有1-(2-漠乙醯基)環丙烷羧酸乙酯（4.7g, 20 mmol)的THF(；60 mL；) 128 201041872 溶液中加入(R)-a-甲基苄基胺（2.9 g，24 mmol)和 EtsN (4.04 g, 40 mmol)。室 溫下攪拌反應3天后，將反應混合物減壓蒸餾，所得殘留物經乙酸乙酯(50 mL><2)萃取，然後水洗(3〇mL)。合併的有機相經無水Na2S04乾燥，過濾， 濾液減壓蒸餾，所得殘留物經矽膠柱層析（EtOAc)純化得到目標化合物為 黃色固體（3.66 g，80%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 230 (M+l)； *H NMR (400MHz, CDC13): δ 1.58 - 1.60 (m, 4H), 1.62 - 1.63 (d, J=5.6 Hz, 3H), 3.49 - 3.53 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.88 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.82 (q, 1H)，7.26 - 7.39 (m, 5H)。 〇 步驟4) 5-((R)-a-T基苄基)-7-羧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷 將 LiAlHj (0.995 g，26_2 mmol)懸浮於 THF (40 mL)中，在 〇°c 下，向 其中加入5-((R)-a·甲基苄基)-4,7-二氧-5-氮雜螺[2.4]庚烷（3.0 g，13.1 mmol) - 的THF (10 mL)溶液，反應混合物在0°C下反應2小時，然後升溫至5(TC， 繼續攪拌反應6小時。然後將反應混合物冷卻至0°C，向其中加入EtOAc (10 mL)和H2〇 (10 mL)。將懸浮物過滤，並將遽液減壓蒸餾，所得殘留物經石夕 膠柱層析(1: 3 (v/v) 2-丁醇/正己烧)純化得到目標化合物為無色油狀物(2.4 g ， 85 %)。 MS (ESI，pos. ion) m/z: 218 (M+1)。 Ο 步驟5) 7·羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷 將5-((R)-a-甲基苄基)-7-經基-5-氮雜螺[2.4]庚烧（2.4 g，11.1 mmol)溶 於30 mL的乙醇中，向其中加入催化量的Pd/C。懸浮液在氫氣氛下攪拌反 應3小時後，將懸浮液過濾，並將濾液減壓蒸餾得到目標化合物為淺橙色 油狀物(1.23 g，98%)。所得粗產品無需純化，直接用於下一步反應。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 114 (M+1)。 步驟6) 4-(7-(苯甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁酯 將NaH (184 mg，7_68 mmol)懸浮於THF (20 mL)中，並向其中加入 4-(7-(苯甲氧基)_6_甲氧基喹啉·4_基氧基)_3·氟苯胺（lg，2.56 mmol)。室溫 129 201041872 下攪拌反應10分鐘後，向其中加入(Boc)20(1.14 mg，5.12 mol)，繼續在室 溫下攪拌反應36小時。然後加入2 mL水淬滅反應，減壓蒸去溶劑，向殘 留物中加入CE^Cl2 (20 mL)和水（10 mL)，將有機相分離，並用無水Na2S〇4 乾燥’過濾’並將濾液減壓蒸餾，所得殘留物經矽膠柱層析(v/v乙酸乙酯: 正己烧=1:5)純化得到目標化合物為淺黃色泡沫狀物（8〇〇 mg，64%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 491.2 (M+l); LC-MS Rt: 3.475 min; 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.541 (s, 9H), 4.066 (s, 3H), 5.330 (s5 2H), 6.370-6.383 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.076-7.097 (d? J=8.4 Hz, 1H), 7.148-7.191 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.270 (s, 1H), 7.323-7.359 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.375-7.412 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.455 (s, IH), 7.508-7.527 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.549-7.582 (d, O J=13.2 Hz，1H)，7.601 (s，1H)，8.448-8.461 (d，J=5.2 Hz, 1H)。 步驟7) 3-氟-4_(7-輕基-6-甲氧基喹啉-4·基氧基）苯基氨基甲酸叔丁酯 向4-(7-(苯甲氧基)_6_甲氧基喹啉-4·基氧基)·3-氟苯基氨基曱酸叔丁酯 (800 mg，1.632 mmol)的乙醇(50 mL)溶液中加入催化量的Pd/C。懸浮液在 室溫氮氣氛下攪拌反應3小時，然後將反應混合物過濾，並將濾液減壓蒸 餾得到目標化合物為淺綠色固體(650 mg，99%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 401.2 (M+l); LC-MS Rt: 3.097 min; ^-NMR (400 MHz, d-DMSO): 61.499 (s, 9H), 3.954 (s, 3H), 6.328-6.341 (d, ◎ J=5.2 Hz, 1H), 7.285 (s, 1H), 7.321-7.334 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.348-7.391 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.506 (s, 1H), 7.631-7.665 (d, J=13.6 Hz, 1H), 8.391-8.404 (d, J=5.2 Hz，1H), 9.763 (s, 1H)，10.175 (s, 1H)。 步驟8) 3·氟-4-(7-(3-經基丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酸叔 丁酯 將3-氟-4-(7-羥基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯(4〇〇 mg，1 mmol)溶解在 DMF (4 mL)中’向其中加入 K2C03 (276 mg，2 mmol)和 3-溴丙烷-1-醇（154mg，1.1 mmol)，室溫下挽拌反應過夜。減壓除去溶劑， 然後向殘留物中加入水(10mL)和CH2Cl2(20mL)’分離有機相，並將合併 的有機相經無水Na2S〇4乾燥’過滤’並將滤液減廢蒸顧，所得殘留物經發 130 201041872 膠柱層析純化(乙酸乙酯到10%甲醇乙酸乙酯溶液)得到目標化合物為淺黃 色固體(300 mg, 65%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 459.2 (M+l); LC-MS Rt: 3.021 min; !H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.531 (s5 9H), 2. 159-2.215 (m, 2H), 3.925-3.953 (t，J=5.6 Hz，J2=5.2 Hz，2H)，3.999 (s，3H)，4.360-4.389 (t，J 尸5.6 Hz，J2=6‘0 Hz, 2H)，6.363-6.377 (d，J=5.6 Hz, 1H)，6.961 (s，1H)，7.066-7.080 (d，J=5.6 Hz， 1H)，7.144-7.187 (t，J=4.8 Hz，1H)，7.395 (s，1H)，7.528 (s，1H), 7.555-7.586 (d， J=12.4 Hz, 1H)，8.438-8.451 (d，J=5.2 Hz，ih)。 ’ 步驟9)3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹琳_7_基氧基)丙基甲 U 績酸醋 將3-1-4-(7-(3-經基丙氧基)-6曱氧基喹琳-4-基氧基)苯基氨基甲酸叔 丁酯和EtsN溶於CHsClz中，冷卻至0。(：，慢慢滴加MsCl的CH2C12溶液， _ 並於〇 c下授拌反應1小時。反應混合物經水洗，所得有機相用無水Na2S〇4 乾燥，減壓蒸餾得到標題化合物為淺黃色固體(351 mg)。所得化合物無需純 化’直接用於下一步反應。 MS (E% pos. ion) m/z: 537.2 (M+l); LC-MS Rt: 3.285 min。 步驟10) 3-氟-4·(7-Ν-(4_(7-(3-(7_經基_5_氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-6- Q 甲氧基喹啉-4-基氧基))苯基氨基甲酸丁酯 將3-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-2_氣苯氧基)_6_甲氧基喹琳-7_基氧基)丙基甲 磺酸酯（351 mg，0.655 mmol)溶於DMA(4 mL)中，向其中加入7-羥基·5-氮 雜螺[2.4]庚烧（11〇 mg，0.982 mmol)和 Cs2C03 (975 mg，3 mmol)。將反應 混合物加熱至40°C反應24小時，減壓蒸去溶劑，然後向殘留物中加入chc13 (30mL)和水（15mL)，分離有機相，將合併的有機相經無水Na2S〇4乾燥， 過滤’並將濾、液減壓蒸館’得到的殘留物經石夕勝柱層析（乙酸乙酯至2〇% 乙醇的乙酸乙酯溶液）純化得到標題化合物為淺黃色固體(18〇mg，5〇%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 554.3 (M+l); LC-MS Rt: 2.782 min; ]H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.661-0.748 (m, 2H), 0.781-0.830 (m, 1H), 1.040-1.089 (m, 1H), 1.542 (s, 9H), 2.267-2.300 (m, 2H), 2.726-2.751 (d, J=10 131 201041872
Hz, 1H), 3.023-3.063 (m, 2H), 3.075-3.131 (dd, ^=14.8 Hz, J2=7.6 Hz, 1H), 3.282-3.298 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.306-3.323 (d? J=6.8 Hz, 1H), 3.852-3.863 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.028 (s, 3H), 4.282-4.348 (m, 2H), 6.374-6.388 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.948 (s, 1H), 7.096-7.118 (d, 1=8.8 Hz, 1H), 7.152-7.192 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.534 (s，1H)，7.565-7.601 (d，J=14.4 Hz, 2H)，8.437-8.450 (d, J=5_2 Hz, 1H)。 步驟11) 3-氣-4_(7_N-(4-(7-(3-(7-經基_5·氮雜螺[24]庚燒_5_基)丙氧基)_6甲 氧基喹啉-4-基氧基))苯胺 將3_氟-4-(7-N-(4-(7-(3_(7-經基·5_氮雜螺[2.4]庚烧_5_基)丙氧基)_6-曱 氧基°#淋-4-基氧基))苯基氨基甲酸叔丁酯(1〇〇 mg, 0.18 mm〇i)懸浮於Et〇AC 〇 (1 mL)中，向其中加入HCl/EtOAc (3 mol/L, 1 mL)，懸浮液在室溫下攪拌反 應3小時。然後將反應混合物減壓蒸德得到標題化合物為白色固體(11〇 mg, 100% (鹽酸鹽)）。 . MS (E^I, pos. ion) m/z: 454.2 (M+l); LC-MS Rt: 2.341 min。 ' 步驟l2) N-(4-(7_(3-(7-經基-5-氮雜螺[2.4]庚烷_5_基)丙氧基)_6•甲氧基喧琳 基氧基)-3-氣苯基)-N-(4_氟苯基)環丙烧-1，1-二氨甲醯 將3-氟-4-(7-N-(4-(7-(3-(7♦基-5-氮雜螺[2_4]庚院-5-基)丙氧基)_6_甲 氧基喹啉-4-基氧基))苯胺（52 mg，0.115 mmol)和1-(4-氟苯基氨基甲醯基） Q 環丙烷羧酸（27 mg，0.12 mmol)溶於DCM (2 mL)中，在室溫下，向其中加 入 HOAt (3.2 mg，0.023 mmol)和 HATU (33 mg，0.17 mmol)，於室溫下授摔 反應2小時。反應混合物經水(25 mL)洗’得到的有機相經無水Na2s〇4乾燥， 過瀘、，並將滤液減壓蒸顧，得到的殘留物經碎膠柱層析得到標題化合物為 黃色固體（38mg，50%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 659 (M+l); !H NMR (400MHz, CDC13)： δ 0.58 - 0.66 (m, 2H), 0.74 - 0.78 (m, 1H), 0.95 -1.00 (m, 1H), 1.62 - 1.65 (q, Ji=7.6 Hz, J2=8.4 Hz, J3=4.4 Hz, J4=5.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.82 (q, Ji=7.2 Hz, J2=8.4 Hz, J3=4.4 Hz, J4=5.6 Hz, 2H), 2.05 - 2.16 (m, 2H), 2.39 - 2.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 2.80 - 2.83 (dd, Ji=J2=l〇 Hz, J3=J4=4.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.03 - 3.05 (d, J=10 Hz, 132 201041872 1H), 3.74 - 3.75 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.30 - 4.31 (m, 2H), 6.38 - 6.39 (d，J=5.6 Hz，1H), 7.05 - 7.08 (d，J=6.4Hz，2H)，7.19 - 7_23 (t5 J尸J2=8.4 Hz，1H), 7.27 - 7.29 (d，J=9.6 Hz，1H), 7.41 7.47 (q，^=^2=6.8 Hz，J3=J4=4.8 Hz, 1H), 7.56 (s，1H)，7.69 (s，1H)，7.75 - 7.78 (dd，Ji=J2=12 Hz，】3=】4=2·4 Hz, 1H), 8.38 (s，lH), 8_44 - 8.46 (d，J=5.6 Hz, 1H)。 步驟13 ) l-(N-(4-(7-(3-(7-經基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-6-曱氧基啥 啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烧-1,1_二氨基甲醯基)_2·(叔丁氧 基羰基氨基)乙酸酯 向DCM (2 mL)中分別加入Ν-(4-(7-(3-(7_經基_5-氮雜螺[2.4]庚烷士基） 丙氧基)_6_甲氧基喹啉_4_基氧基)_3_敦苯基)·Ν-(4-1苯基）環丙烧-1，1-二氨 甲酿(100 mg，0.152 mmol)，Boc 保護的甘氨酸（40 mg，0.228 mmol, :漆弟 澇允#才赝公寻)和DMAP (10 mg，0.076 mmol, 旅海澇允學身'赝么ν夸）， ' 然後再加入EDCI (43.6 mg，0.228 mmol，上展渗由允學芩赝公夸)。室溫下攪 . 拌反應2小時，然後向反應液中加入CH2Cl2(15mL)，並用水（l〇mL)洗， 得到的有機相經無水NajO4乾燥，過濾，並將濾液減壓蒸幹，得到的殘留 物經碎膠柱層析得到目標化合物為白色固體（50 mg，40%)。 MS (ESI, p〇s. i〇n) m/z: 816.4 (M+l); LC-MS Rt: 3.334 min; HNMR (400MHz，CDC13): δ 0.68 (m, 2H)，0.87 (m, 2H)，1.44 (s，9H),1.63 (m, Ο 2HX !·8〇 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.53 (d, J=3.0Hz, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.93 (d, J=2.8Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.92 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.26 (m> 2H), 4.93 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.38 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.21 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.74-7.78 (dd, Ji=2.4Hz, J2=2.4Hz,1H), 8.33 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.6Hz, 1H)，10.04 (s，。 步驟14)1-(Ν-(4-(7_(3_(7·經基_5_氮雜螺[24]庚烧_5基)丙氧基)_6_甲氧基喧 淋_4_基氧基)·3_氟苯基)_N_(4·氟苯基)環丙烧氨基甲醯基W氨基乙 酸酯鹽酸鹽 Λ 將1-(Ν·(4-(7·(3-(7·羥基_5_說雜螺[2 4]庚烧_5_基)丙氧基)_6_甲氧基喹啉 -4-基氧基)-3-氟苯基>Ν_(4_氟苯基）環丙烷_u_二氨基甲醯基)_2_(叔丁氧幾 133 201041872 基氨基)乙酸醋（50 mg, 0.06 mmol)溶於EtOAc (0.5 mL)中，向其中加入鹽酸 的乙酸乙酯溶液(0.5 mL)，並於室溫下反應3小時，減壓蒸去溶劑得到目標 化合物為白色固體（30 mg, 64%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 716.3 (M+l); LC-MS Rt: 2.720 min; 'HNMR (400MHz, CD3OD): δ 1.03 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.60 (t, J=1.6Hz, 2H),1.67 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 2.47 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 5.15 (d, J=12Hz, 1H), 6.99 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.46-7.58 (m, 5H), 7.88 (s, 1H), 7.95 (d, J=12.8Hz, 1H), 8.73 (d, J=6.8Hz, 1H) 〇 〇 實施例77 l-(N-(4-(7_(3-(7_超基_5·氮雜螺[2·4]庚烧_5_基)丙氧基)啥琳_4_基氧基)_3_氟 苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烧-Ι,Ι-工氨基甲醯基)-2-氨基乙酸醋鹽酸鹽
步驟1)環丙燒-1,1-二羧酸二乙酯 將二乙基丙二酸酯(3.2 g, 20 mmol)和無水碳酸奸粉末(6.9 g, 50 mmol) 加入到DMF (50.0 mL)中，接著向其中加入1,2-二溴乙烷（4.136 g，22 mmol)。反應2小時後，向反應混合物中加入催化量的TBAI (0.738 g, 2.0 mmol) ’繼續在室溫下攪拌反應8小時。然後將反應混合物過濾，所得固體 用乙醚（10 mL)洗滌三次’濾液用200 mL水洗，並用乙醚萃取(75 mLx4)。 合併的有機相用70mL食鹽水洗，經無水硫酸納乾燥，過濾，並將濾液減壓 蒸餾，得到的殘留物經短的氧化鋁柱(1: 1〇(v/v)乙酸乙酯/正己院)層析得 到目標化合物為黃色油狀物(3.3 g，88.7 %)。 ^NMR (400MHz, CDC13): δ 1.27 (m, J=6.8Hz, 6H), 1.42 (m, 4H), 4.18 (m, 4H) ° 134 201041872 步驟2) i-(乙氧幾基)環丙院叛酸 將環丙烷-1,1-二羧酸二乙醋(4_77 g，25.6 mmol)溶於乙醇（40 mL)中，向 其中加入KOH(1.43g，25.6mmol)水溶液（8mL),反應混合物在室溫下攪拌 過夜。減壓蒸去乙醇溶劑，得到的殘留物用HC1 (6 mL, 5 m〇1/L)進行中和， 然後用乙酸乙酯(100 mLx3)萃取。合併的有機相用無水硫酸納乾燥，過濾， 並將濾液減廢蒸顧得到標題化合物為白色固體(3 % g, 88.4 %)。 !H NMR (400MHz, CDC13): δ 1.27 (t, J=6.7Hz? 3H), 1.83 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 4.25 (m,2H)。 ’ ’ 步驟3) 1-(4-氟苯基氨基甲醯基)環丙院叛酸乙酯 ❹ 將1-(乙氧羰基)環丙烷羧酸（12.98,81.6111111〇1)，4-氟苯胺（9.06艮81.6 mmol, Alfa-Aesar)和 HOAt (2.22 g ’ 16.3 mmol，上海 Medped 有限公司)溶於 DCM (80 mL)中’並在室溫下，向其中分批加入EDCI (18 76 g，97 9 mm〇1， . 上海MedPed有限公司）。然後將反應升溫至45。(：，攪拌反應3小時，接著 將反應液用水洗(150 mL X 5) ’接著用鹽水洗(1〇〇此）。合併的有機相經無 水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓蒸餾，得到的殘留物經正己烷結晶處 理’得到標題化合物為淡黃色固體(12.83 g, 63%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 252.0 (M+l); !H NMR (400MHz, CDC13): 61.28-1.31 (q, 3H), 1.61-1.62 (d, 2H), 1.66-1.69 (q, Q 2H)，180-1 83 (m，2H)，7.00-7.05 (m，2H)，7.54-7.57 (m，2H)，10.91 (s，1H)。 步驟4) 1-(4-氟苯基氨基甲醯基)環丙烷羧酸 將1-((4-氣本基)氣基甲酿基)j哀丙烧-缓酸乙醋（8.9 g, 35.4 mmol)溶於 EtOH/THF(50/50mL，廣東光華化學品有限公司），並向其中用注射泵滴加 KOH(3.98 g，70.8 mmol，廣東光華化學品有限公司)溶液。反應混合物在室 溫氮氣氛下反應過夜，之後將反應混合物減壓蒸餾，得到的殘留物用5N 酸化’並調節pH值至2.0 ’然後用乙酸乙酯（HOmLx 4)萃取，合併的有 機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓蒸餾，得到殘留物經乙酸乙 酯/正己烷(1:40 v/v)重結晶得到目標化合物為白色固體(7.66 g，97 %)。 MS (ESI, neg. ion) m/z: 221.9 (M-l); 135 201041872 ]H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 1.41 (s, 4H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 2H)，10.59 (s, 1H)，11.09 (bs，1H)。 步驟5) Ν-(4·(7-(苯甲氧基)喹啉-4-基氧基)-3-敗苯基)-N-(4-氟苯基）環丙烷 •l，l-二氨甲醯 將4-(7-(本曱氧基)啥琳-4-基氧基)-3-氟苯胺）（3.6 g, 10 mmol)和1-(4_ 氟苯基氨基曱醯基)環丙烧羧酸（2.678 g, 12 mmol)溶解在DCM (50 mL) 中，並在室溫下，向其中加入TEA (1 g，10 mm〇l)和HATU (6.84 g, 18 mmol)，然後升溫至40°C攪拌反應過夜。之後反應混合物用h2〇 (25 mL)洗， 合併的有機相經無水硫酸納乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮，殘留物經矽 〇 膠柱層析(1:1乙酸乙酯/石油謎)得到標題化合物為黃色固體(5.5g, 97 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 566.2 (M+l); LC-MS Rt: 3.485 min; ^NMR (400MHz, CDC13)： δ 1.62 (q, Ji=5.2Hz, J2=3.2Hz, 2 H), 1.76 (q, Ji=4.4Hz, J2=3.2Hz,2 H), 5.21 (s, 2H), 6.38 (q, ^=0.8¾ J2=4.8Hz,1H),7.04 (m, 2H), 7.07-7.74 (m, 13H), 7.74-7.78 (m, 1H), 8.28 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.56 (d, ' J=5.2 Hz, 1H)，8.64 (s，1H)，10.13 (s，1H)。 步驟6) N-(3-氣-4-(7_羥基喹啉-4-基氧基)苯基)_N-(4-氟苯基）環丙烧-1,1-二 氨甲醯 Q 將N-(4_(7-(苯甲氧基)喹啉冰基氧基)-3-氟笨基)-N-(4- |l苯基)環丙烷 -1，1-二氨甲醯（5.5g，9.73mmol)溶於MeOH(500mL)中，並向其中加入催 化量的Pd/C(10%)。反應混合物在室溫和氮氣氛下攪拌反應過夜，然後將 反應液用矽藻土過濾，濾液減壓蒸餾得到目標化合物為黃色固體（4.6 g，93 %)。 MS (E% pos. ion) m/z: 476.2 (M+l); LC-MS Rt: 3.234 min; *H NMR (400MHz, d6-DMSO): 6 1.49 (m, 4 H), 6.84 (d, J=6.8Hz,lH), 7.16 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.49-7.66 (m, 6H), 7.99 (d, J=13.2Hz, 1H), 8.46 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.88 (d，J=6.4 Hz，1H), 9.99 (s，1H)，10.52 (s，1H)，11.80 (s，1H)。 136 201041872 步驟7) Η7·羥基氮雜螺[2·4]庚烷_5·基)丙醇 將7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷（1.23 g, 11.0 mm〇i)溶於thf⑼mT) 中，並向其中加入 3-溴丙醇(2.3 g, 16.65 mmol)和 Et3N (2.24 g，22.2 mmol)。 反應混合物於室溫下攪拌反應12小時，然後減壓蒸餾，殘留物經矽膠柱層 析(100: 50: 2(v/V/v)EtOAc /CHsOH/EtsN)純化得到目標化合物為橙色油狀 物（1.14 g，60%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 172 (M+l); LC-MS Rt: 0.178 min; !H NMR (400MHz, CDC13): δ 0.59 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.70 - 0.72 (m, 1H), 0.87 - 0.92 (m, 1H), 1.68 - 1.74 (m, 2H), 2.39 - 2.41 (d, J=9.2Hz, 1H), 2.70 - 274 (m, 2H)，2.84 _ 2.87 (m，2H), 2_88 2.92 (dd，J尸10.4Hz，J2=4.8Hz, 1H), ◎ 3.73 - 3.75 (m，1H)，3.77 - 3.80 (t, J=5.2 Hz, 2H)。 步驟8) 3-(7_羥基·5·氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)丙基甲磺酸酯 將 3-(7-經基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)丙醇（1.14 g，6.67 mmol)和 Et3N (135 g，13.34 mmol)溶於（:¾¾ (20 mL)中，並於〇。(：下，向其中慢慢滴加 曱磺醯氯(1.15 g，10 mmol)，滴加完畢後，反應混合物在〇«c下繼續反應3 小時，之後反應液用10mL冷水洗滌，合併的有機相經無水硫酸納乾燥，過 濾，並將濾液減壓蒸餾得到目標化合物為橙色油狀物。得到的粗產品無需 純化，直接用於下一步反應。 〇 步驟9) N-(4-(7-(3-(7-經基-5-氮雜螺[2.4]庚烧-5-基)丙氧基)-喹琳基氧 基)-3-氟苯基)-N-(4_氟苯基)環丙烧-i，i-二氨甲酿 將N-(3·氟_4_(7-經基-喧啉基氧基)苯基)_N-(4-氟苯基）環丙烧-i,i_二 氨甲醯（266 mg，0.56 mmol)溶於DMA (3 mL)中’並向其中加入3-(7-經基-5-氮雜螺[2.4]庚烧_5·基)丙基甲續酸g旨(挪mg, 1.14 mmol)和Cs2C03 (556 mg， 1.71 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌反應2天后，鹼壓蒸去溶劑，向殘留 物中加入飽和NaHC〇3溶液(15 mL)和CHCI3 (30 mT.)，靜置分層，將合併 的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓蒸餾，殘留物經矽膠柱 層析（100·· 15: l(v/v/v)EtOAc / CH3OH/Et3N)純化得到標題化合物為白色 固體（290 mg, 82%)。 137 201041872 MS (ESI, pos. ion) m/z: 629.0 (M+l); LC-MS Rt: 2.768 min; ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.553-0.685 (m, 2H), 0.712-0.795 (m, 1H), 0.922-0.985 (m, 1H), 1.613-1.645 (q, Hz, J2=2.7 Hz, 2H), 1.787-1.818 (q, Ji=8 Hz, J2=4.8 Hz, 2H), 2.2027-2.095 (m, 2H), 2.366-2.388 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.657-2.731 (m, 2H), 2.786-2.823 (dd, J^IO Hz, J2=4.8 Hz, 1H), 2.883-2.905 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.948-2.977 (dd, J^IO Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 3.727-3.739 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.117-4.183 (m, 2H), 6.365-6.378 (d5 J=8.8 Hz, 1H), 7.038-7.090 (m,2H), 7.188-7.282 (m, 3H), 7.433-7.475 (m，2H)， 7.508-7.514 (d5 J=2.4 Hz, 1H), 7.740-7.776 (dd, 1^12 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 〇 8.240-8.263 (d，J=9.2 Hz, 1H)，8.551-8.575 (d，J=9.6 Hz, 1H)，9.977 (m, 1H)。 步驟10) l-(N-(4-〇(3-(7-羥基_5·氮雜螺[2_4]庚烷_5_基)丙氧基)喹啉_4_基氧 基)-3-氧苯基)-N-(4-氟苯基)環丙院-1，1-二氨基甲醯基)_2-(叔丁氧基羰基氨 . 基)乙酸酯 將Ν-(4·(7-(3_(7-經基-:5-氮雜螺[2.4]庚烷基)丙氧基)喹啉_4_基氧 基)-3-|L苯基)-N-(4-氟苯基）環丙烧-1，1-二氨甲醯（5〇mg，0.079mmol)，Boc 保護的甘氨酸（21 mg, 0.119 mmol)和 DMAP (2 mg，0.016 mmol)溶於 (1¾¾ (1 mL)中’向其中加入EDCI (24 mg，0.12 mmol)。反應混合物於室溫 下反應2小時後，向其中加入(:¾¾(15 mL)，並用水洗(1〇 mL)，得到的 Q 有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓蒸餾，殘留物經石夕膠柱層 析純化得到標題化合物為白色泡沫狀固體（50 mg, 80%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 786.4 (M+l); LC-MS Rt: 3.442 min; !H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.632-0.646 (m, 2H), 0.675-0.703 (m, 2H), 1.437 (s, 9H), 1.611-1.642 (q, Ji=7.6 Hz, J2=4.8 Hz, 2H), 1.771-1.802 (q, ^=8 Hz, J2=4 Hz, 2H), 2.091 (m, 2H), 2.457-2.479 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.709-2.747 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.889-2.912 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.095-3.136 (dd, Ji=6.4 Hz, J2=5.2 Hz, 2H)3.910-3.924 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.136-4.194 (t, J=6 Hz, 2H), 4.934-4.943 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.356-6.371 (d, J=6 Hz, 1H), 7.209-7.072 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.196-7.225 (dd, Ji=9.2 Hz, J2=2.4 Hz, 2H), 7.258-7.279 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.383-7.389 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.445-7.467 (dd, Ji=8.8 Hz, J2=2 138 201041872
Hz, 2H), 7.731-7.767 (dd, Ji=12 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 8.231-8.254 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8..556-8.569 (d, J=5.2 Hz, 1H), 10.055 (s，1H)。 步驟11) l-(N-(4-(7-(3-(7-經基-5-氮雜螺[2.4]庚烷_5·基)丙氧基)喹啉_4_基氧 基)-3_氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙燒-1，1-二氨基甲醯基)_2_氨基乙酸g旨鹽酸 鹽 將1-(Ν-(4-(7_(3-(7-經基_5-氮雜螺[2.4]庚烷_5_基)丙氧基)喹啉_4_基氧 基)-3-氟苯基)-N-(4-氣苯基)環丙燒-1,1-二氨基甲醯基)_2_(叔丁氧基羰基氨 基)乙酸酯（50mg，0.064mmol)溶於EtOAc(0.5mL)中。反應混合物於室溫 下授拌反應3小時’減壓蒸去溶劑得到標題化合物為白色固體（5〇 mg)。 ◎ MS (ESI, pos. ion) m/z: 686.2 (M+l); LC-MS Rt: 2.712 min; ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.995-1.050 (m, 2H), 1.143-1.195 (m, 2H), 1.600 (s, 3H), 1.663 (s, 2H), 1.991-2.050 (m, 2H), 2.453-2.470 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.488-2.505 (dd, :^=4.4 Hz，J2=4 Hz, 1H), 3.598-3.633 (t，J=6.8 Hz，2H), 3.971-3.998 (m, 2H), 4.468 (s, 2H), 5.1-5.19 (dd, 1H), 6.994-7.011 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.046-7.098 (m, 2H), 7.482-7.514 (m, 1H), 7.545-7.579 (m, 2H), 7.610-7.663 (m, 2H), 7.975-8.012 (t, J=12.4 Hz, 1H), 8.580-8.608 (dd,
Ji=9.2 Hz, J2=2 Hz, 1H), 8.848-8.881 (t, J=6.8 Hz, 1H) ° 實施例78 U l-((4-(4-(l-(氨基甲醯基)環丙烷羧醯氨基)_2_氟苯氧基)-6-甲氧基喹琳-7-基 氧基)甲基)環丙基2-氨基乙酸酯
步驟1) 1-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)曱基)環丙基苯甲酸酯 將1-((四氫-2H-0比喃-2-基氧基)曱基)環丙醇（1.6 g, 9.3 mmol)和苯甲酸 (1.25 g, 11.16 mmol,』弟廣澇/6#忑芩赝公寻)溶於50 mL CHaCh中，室溫 下向其中加入DMAP (227 mg, 1.86 mmol, 2弟弟必/6#石才廣公〇和 139 201041872 EDCI(2.73 g，14.25 mmol,上弟淳澇必學忑亦廣么v^7)。反應混合物在室溫下 攪拌反應過夜，然後減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(2〇:1 (v/v)石油醚/乙 酸乙酯)純化得到標題化合物為無色油狀物〇 8 g，7〇 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 299.2 (M+Na); LC-MS Rt: 3.659 min; !HNMR (400MHz, CDC13): δ 0.94 - 1.01 (m, 2H), 1.04 - 1.12 (m, 2H), 1.50 -1.63 (m, 4H), 1.71 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 3.44 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.80 (t, J=8.8Hz,lH), 3.92 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.02 (d, J=12Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 7.43 (t, J=7,2Hz，2H)，7·55 (U=7.2Hz，1H)，8.03 (d，：MHz，2H)。 步驟2) 1-(經甲基)環丙基苯甲酸酯 〇 將1_((四氫-2如比喃-2-基氧基)甲基)環丙基苯甲酸酯(2 g, 7.2 mmol)溶 解在30 mLMeOH中’室溫下向其中加入PFTS (2·7 g, ι〇·8 mmol,⑽触）。 反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(4:1 • (v/v)石油_乙酸乙酯)純化得到目標化合物為無色油狀物（1.2 g，87 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 215.1 (M+Na); LC-MS Rt: 2.949 min; ]H NMR (400MHz, CDC13): δ 1.05 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.45 (m, 2H)，7.60 (m，1H)，8.01 (t, J=1.6Hz, 2H)。 ’ ’ 步驟3) 1-((曱基續醯氧基)曱基)環丙基苯甲酸酯 〇 將1_(羥甲基)環丙基苯甲酸酯（5〇〇 mg, 2_6 _〇1)和TEA (394 mg, 3.9 mmol，汹痹西鷹允工廣)溶於50mL乾燥的CHfl2中’室溫下用注射器慢 慢向其中滴加MsCl (357 mg，3.12 mmol，2弟弟必/6學忑才>硬么v寻）。在室 溫下反應2小時後，向反應混合物中加入冰水，並用CH2C12(3〇mLx2)萃取， 合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓蒸條得到標題化合 物為淺黃色固體(590 mg，84 %)。 ' ° MS (ESI, pos. ion) m/z: 293.1 (M+Na); LC-MS Rt: 3.295 min; !HNMR (400MHz, CDCI3): δ 1.14 (s, 2H), 1.22 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 4.6 (s, 2H), 7·45 (t，J=7.6Hz，2H)，7.58 (d，J=7.2Hz，1H), 8.02 (d, J=7.6Hz, 2H)。 步驟4) l-((4_(4-(l-(氨基甲醯基)環丙烷羧醯氨基)_2氟苯氧基)各甲氧基啥 140 201041872 琳-7-基氧基)甲基)環丙基苯甲酸醋 將1-((甲基績醯氧基)甲基)環丙基苯甲酸酯（801 mg，2.97 mmol)和 N-(3-氟-4-(7-羥基-6-甲氧基啥琳-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基）環丙燒 二羧醯胺（lg, 1.98mmol)溶於 DMA(5mL)中’向其中加入 cS2c〇3(l.93g 5.94 mmol，Aladdin)。將反應混合物升溫至45°C，反應過夜。減壓濃縮除去 溶劑’殘留經CHCb (30 mL)稀釋’分離有機相’所得有機相經無水硫酸納 乾燥’過濾，濾液減壓蒸館，殘留物經石夕膠柱層析純化得到標題化合物為 淺黃色固體(800 mg, 60%)。 MS (EISI，pos. ion) m/z: 680.2 (M+l); LC-MS Rt: 3.852 min。 〇 步驟5) N-(3_氟-4-(7_((l-經基環丙基)甲氧基)-6_甲氧基啥琳_4_基氧基)苯 基)-N-(4-氟苯基)環丙烷·1，1-二羧醯胺 將1-((4-(4-(1-(氛基甲醯基)環丙烷羧醯氨基)-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹 ， 啉_7·基氧基)甲基)環丙基苯甲酸酯（8〇〇 mg，1.178 mmol)溶於CH3OH(10 mL)中’向其中加入5 mL NaOH溶液（94mg，2.356mmol)。反應混合物在 室溫下反應過夜，得到的懸浮液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(從乙酸乙 酯到100:1 (v/v) EtOAc/CH3OH)純化得到目標化合物為白色固體(520 mg， 77%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 576.2 (M+l); LC-MS Rt: 3.167 min; Q !HNMR (400 MHz, CDC13): δ 0.767 (m, 2H), 1.008 (m, 2H), 1.637 (m? 2H), 1.807 (m5 2H), 4.040 (s, 3H), 4.202 (s, 2H), 6.397-6.409 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.047-7.088 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.222-7.243 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.410 (s, 1H), 7.447-7.478 (t, J= 6 Hz, 2H), 7.580 (s, 1H), 7.761-7.791 (d, J= 12 Hz, 1H), 8.427 (s, 1H), 8.474-8.487 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 10.119 (s, 1H) ° 步驟6) l-((4-(4_(l-(氨基甲醯基)環丙烷羧醯氨基)_2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹 琳-7-基氧基)甲基)環丙基2-(叔丁氧基幾基)乙酸醋 將N-(3-氟-4-(7-((1-羥基環丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯 基)-Ν·(4_氟苯基)環丙烧-1,1-二叛酿胺（150 mg, 0.26 mmol), N-Boc-甘氨酸 (68 mg，0.39 mmol)和 DMAP (16 mg, 0.13 mmol)溶於 CH2C12 (2 mL)中，向 141 201041872 其中加入EDCI (100 mg，0.52 mmol)。反應混合物在室溫下反應2小時後， 加入CH2C12(15 mL)，並用水洗(10 mL)。合併的有機相經無水硫酸納乾燥， 過濾’並將濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析得到目標化合物為白色Y包 沫狀固體(150 mg, 78.5%)。 丨 MS (ESI, pos. ion) m/z: 733.2 (M+l); LC-MS Rt： 3.479 min· !HNMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.103-1.134 (m5 4H), 1.454 (s, 9H), 1.625-1 656 (q, Ji=7.2 Hz, J2=8 Hz, J3=4.4 Hz, J4=5.2 Hz, 2H), 1.797-1.829 (q, J1=7 2 Hz J2=8.8 Hz, J3=4.4 Hz, J4=5.6 Hz, 2H), 3.899-3.912 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.043 (s 3H), 4.473 (s, 2H), 6.404-6.418 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.055-7.098 (t, J= 8 8 Hz 2H), 7.205-7.248 (t, 8.8 Hz, 1H), 7.283-7.306 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.394 (s^ 〇 1H), 7.467-7.489 (dd, J^IO.8 Hz, J2=8 Hz, J3=4.4 Hz, J4=6 Hz, 2H), 7.585 (s, 1H), 7.757-7.793 (dd, Ji=12 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 8.378 (s, 1H), 8.472-8.485 (d J= 5.2 Hz，1H)，10.031 (s，1H)。 ’ 步驟7) 1-((4-(4-(1-(氨基甲醯基)環丙烧緩醮氨基)·2_氟苯氧基)_6·甲氧基啥 淋-7-基氧基)甲基)環丙基2-氨基乙酸醋 將1-((4-(4-(1-(氨基甲酿基)環丙烧叛醯氨基)_2_氟苯氧基)曱氧基啥 琳-7-基氧基)甲基)環丙基2-(叔丁氧基幾基）乙酸酯(15〇 mg，0.20 mmol)溶 於EtOAc (1 mL)中’向其中加入HCl/EOAc (3 mmol/L，1 mL)。反應流合物 ◎ 在室溫下反應3小時後，減Μ濃縮除去溶劑得到標題化合物為白色固體(17〇 mg)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 634.2 (M+l)； LC-MS Rt: 2.831 min; ]HNMR (400 MHz, d-DMSO): δ 1.156-1.183 (m, 4H), 1.474-1.540 (m, 4H), 3.809 (s, 2H), 4.072 (s, 3H), 4.571 (s, 2H), 6.914-6.930 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.132-7.176 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.531-7.575 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.623-7.673 (m, 3H), 7.776-7.794 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.984-8.018 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 8.807-8.823 (d，J= 6 Hz，1H), 10.047 (s，1H)，10.573 (s，1H)。 實施例79 l-(2-(4-(2_l-4-(l-(苯基氨基甲酿基)環丙统叛醯氨基）苯氧基)啥琳_7_基氧 142 201041872 基)乙基)環丙基2_氨基乙酸輯鹽酸鹽
XHCI- h2n^JL〇 步驟1) 3-羥基丙酸苄酯 將 3-羥基丙酸溶液（I2g，4〇mm〇l，30% 水溶液,TCI,TOKYOKASEI) 和KOH(2.24 g，40 mmol,汕頭西隴化工廠)在室溫下反應30分鐘，然後將 反應混合物減壓濃縮得到白色固體。將此白色固體懸浮於5〇 mL DMF中， 〇 室溫下通過注射器向其中加入BnBr(4.75mL，40mmol, Aldrich)，80°c下反 應5小時。然後將反應混合物減壓濃縮，殘留物經矽膠枉層析(1〇:1 (v/v)石 油醚/乙酸乙酯)純化得到目標化合物為無色油狀物(3 35 g, 46 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 203.1 (M+Na); LC-MS Rt: 2.743 min; HNMR (400MHz, CDCI3): δ 2.61 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.86 (s, J=4.8Hz, 2H), . 5.14 (s52H), 7.35 (s,5H)。 ，， 步驟2) 3-(四氫_211-°比喃-2-基氧基)丙酸苄酯 將 3-羥基丙酸苄酯（3.35 g，18.6 mmol)和 DHP (3.12 g，37.2 mmol, Alfa) 溶於二氯曱烷(100 mL)中，向其中分批加入ppTs (5.6 g, 22.3 mmol Aldrich)。反應混合物在室溫下反應過夜，然後加入5〇虹H2〇淬滅反應。 〇 分離的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓蒸餾，殘留物經矽 膠柱層析(10:1 (v/v)石油醚/乙酸乙酯)純化得到標題化合物為無色油狀 物（4.25 g, 86 %)。 …' MS (ESI, pos. ion) m/z: 287.2 (M+Na); LC-MS Rt: 3.915 min; 'H NMR (400MHz, CDC13): δ 1.49 - 1.76 (m, 6H), 2.68 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.49 (t, J=4.4Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.82 (t, J=8.8Hz, 1H), 4.03 (m, 1H) 4 5.17 (s，2H), 7.35 (d，J=10.4Hz，5H)。 ’ ’ ’ 步驟3 ) 1-(2_(四氫·2!!-17!^1^-]-基氧基)乙基)環丙醇
將3-(四氫-2H-"比鳴-2-基氧基)丙酸苄酯（4.2 g，15.9 mmol)溶於60 mL 143 201041872 THF中’在室溫但氣氛下，通過注射器向其中加入Τί(〇ί·ρΓ)4(2 4ηΛ 〇7 95 mmol，d = 0.955g/L，Ardrich)。在18°C下攪拌反應30分鐘，再通過注射泵在 3小時内’向反應液中加入EtMgBr(13.25mL，3.975 mmol，3M乙醚溶液， Aldrich)。其後加入50 mL水淬滅反應，將反應混合物通過矽藻土過濾，濾 液經乙酸乙酯萃取(100 mLx3)。合併的有機相經無水硫酸納乾燥，過濾，將 濾液減壓濃縮’殘留物經石夕膠柱層析(10:1 (v/v)石油謎/乙酸乙醋)純化得 到目標化合物為無色油狀物(2.56 g, 86.5 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 209.2 (M+Na); LC-MS Rt: 2.644 min; !HNMR (400MHz, CDC13): δ 0.49 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 1.55 - 1.83 (m, 6H), 1.87- 1.90 (m, 2H), 3.57 (m5 1H), 3.72 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), ◎ 4.68 (q，1H)。 步驟4) 1-(2-(四氫-211-吡喃-2-基氧基)乙基)環丙基苯甲酸酯 * 將1-(2-(四氫-211-吼喃-2-基氧基)乙基)環丙醇（73〇 mg，4.05 mmol)和苯 甲酸（590 mg, 4.86 mmol)溶於30 mL CH2C12中，室溫下向其中加入DMAP (98.8 mg，0.81 mmol，2束華#/6#忑才赝公47)和 EDCI (1.16 g，6.08 mmol，J：展渗雜學忑夯赝么、导)。反應混合物在室溫下攪拌反應過夜，減 壓濃縮，殘留物經石夕膠柱層析(20:1 (ν/ν)石油喊/乙酸乙醋)純化得到標題 化合物為無色油狀物(690 mg，60 %)。 0 MS (ESI, pos. ion) m/z: 313.2 (M+Na); LC-MS Rt: 3.801 min; !HNMR (400MHz, CDCI3): δ 0.88 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 1.48 - 1.83 (m, 7H), 2.16- 2.30 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.62 (t，J=3.2Hz，1H)，7.45 (m, 2H)，7.56 (m, 1H), 8.01 (m，2H)。 步驟5) 1-(2-羥乙基)環丙基苯甲酸酯 將1-(2-(四氫-211-1；比(1南-2-基氧基)乙基)環丙基苯甲酸g旨（690mg，2.38 mmol)溶解在20mLMeOH中，室溫下向其中加入ppTS(896mg，3.57 mmol, Aldrich)。反應混合物在室溫下反應過夜，然後減壓濃縮，殘留物經 矽膠柱層析(4:1 (v/v)石油醚/乙酸乙酯)純化得到目標化合物為淺黃色油 狀物(320 mg, 65 %)。 144 201041872 MS (ESI, pos. ion) m/z: 229.2 (M+Na); LC-MS Rt: 2.997 min; !H NMR (400MHz, CDC13)： δ 0.92 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 2.10 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.78 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 7.46 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.58 (t, J=7.2Hz, 1H), 8.02 (t, J=7.2Hz, 2H) ° 步驟6) 2-(1-(苯醯氧基)環丙基)乙基甲磺酸酯 將1-(2-幾乙基)環丙基苯甲酸酯（320 mg，1_55 mmol)和TEA(235 mg, 2_33mmd，廣）溶於20mL乾燥的CH2C12中，室溫下通過注 射器向其中加入慢慢滴加MsCl (213 mg, 1_86 mmol,上弟弟必允學品亦赝 公尽）。並於室溫下攪拌反應2小時後响反應混合物加入冰水，並用CH2C12 〇 (30mL)萃取。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液減壓濃縮 得到目標化合物為淡黃色固體(4〇〇 mg，90 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 307.1 (M+Na); LC_MS Rt: 3.348 min。 步驟7) 1-(2-(4-(2-氟-4-(1-(苯基氨基甲醯基)環丙烷羧醯氨基)苯氧基）喹啉 _7_基氧基)乙基)環丙基苯甲酸酉旨 將叫3-氟-4-(7-羥基喹啉-4-基氧基)苯基>N-苯基環丙院_1,1_二羧醯胺 (91 mg,0.2 mmol)和2-(1-(笨甲醯氧基）環丙基)乙基甲磺酸酯（U36mg， 0.4 mmol)溶於 DMF (3 mL)中，向其中加入 Cs2C03 (195 mg, 0.6 mmol， 〇 Aladdin)。反應混合物在50°C下反應過夜，然後減壓濃縮除去溶劑，殘留物 經CHCU (30 mL)萃取，合併的有機相經無水硫酸納乾燥，過濾，並將遽液 減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析(EtOAc)純化得到目標化物為淺黃色固體(75 mg，58%) 〇 MS (ESI, pos. ion) m/z: 646.2 (M+l); LC-MS Rt: 3.686 min; :H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.08 (t, J= 6.0 Hz, 2H) 1.62 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.48 (t, J= 6.4Hz, 2H), 4.35 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 6.36 (d5 J= 5.2 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H)? 7.19 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 7.35-7.55 (m, 8H), 7.75 (m, 1HQ, 8.0 (d5 J= 7.6 Hz, 3H), 8.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.56 (d5 J= 5.2 Hz, 1H)，10.14 (s,lH)。 ’ 145 201041872 步驟8) N-(3-氟-4-0(2-(1-羥基環丙基)乙氧基)喹琳-4-基氧基)苯基)-N-苯基 環丙院-1,1-二叛聽胺 將1-(2-(4_(2-氟_4-(1-(苯基氨基甲醯基)環丙烧-羧醯氨基）苯氧基㈣啉 -7-基氧基)乙基)環丙基苯甲酸酯（75mg，0_116mmol)溶於CH3OH(5mL) 中，向其中加入LiOH(8.35mg/mL)溶液（lmL)。反應混合物於室溫下反 應過夜，將所得懸浮液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(從EtOAc到100:1 (v/v) EtOAc/CH3OH)純化得到目標化合物為白色固體(4〇 mg, 64 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 542.2 (M+l); LC-MS Rt: 3.225 min; !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.63 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 0.78 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 1-67 (s, 4H), 2.15 (t, J= 6.8Hz, 2H), 4.44 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J= 5.6 Hz, ◎ 1H)，7.16 (t，7 2 Hz，1H), 7.32-7.47 (m, 6H)，7.58 (d, J= 8.0 Hz, 2H)，7.85 (m, 1H)，8.32 (d, JN 9.2 Hz，1H), 8.56 (d, J= 5.2 Hz，1H)。 • 步驟9)1_(2·(4-(2-氟-M1·(苯基氨基甲醯基)環丙燒羧醯氨基)苯氧基)喹啉·7_ 基氧基)乙基)環丙基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸醋 將Ν-(3_氟-4-(7_(2-(1-經基環丙基)乙氧基)_噎啉基氧基）苯基)_Ν_苯 基環丙烷-1，1-二羧醯胺（27 mg，0.05 mmol)，2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸（13 mg，0.〇75 mmo, 2系聲由/△學名有赝么W7)和 DMAP (3 mg，〇 OH mm〇1, 上潫弟澇/6#品身·贗公約溶於乾燥的DCM(3 mL)中，向其中加入’ 〇 EDCI(15 mg，0.075 mmol，乂弟弟澇/6學忑亦赝公司。反應混合物在室溫下 擾拌反應過夜，然後經水洗，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並 將濾液減壓蒸傲，殘留物經快速矽膠柱層析純化得到目標化合物為白色固 體(30 mg, 85 %)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 699.2 (M+l); LC-MS Rt： 3.656 min； H NMR (400 MHz, CDCI3)'· δ 0.88 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.48 (t, J= 6.4Hz, 2H), 4.35 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 6.36 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.19 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 7.35-7.55 (m, 8H), 7.75 (m, 1H), 8.0 (d, J= 7.6 Hz，3H)，8.20 (d，J= 9.2 Hz, 1H)，8.56 (d，J= 5.2 Hz，1H)，10.14 (s, 1H)。 步驟10) l-(2-(4-(2-氟·4-(1-(苯基氨基曱醒基)環丙烷羧醯氨基)苯氧基)喹琳 146 201041872 -7-基氧基)乙基)環丙基2-氨基乙酸酯鹽酸鹽 將1-(2-(4-(2-氟4-(1-(苯基氨基甲醯基)環丙院-羧醯氨基)笨氣基)啥嘛 -7-基氧基)乙基)環丙基2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯（23 mg, 〇.〇3 於 EtOAc (1 mL)中，向其中加入 HC1 (2 mol/L 的 EtOAc 溶液，1 混合物在室溫下攪拌反應2小時，然後減壓濃縮得到標題化合物為白 體(15 mg，83%)。 MS (ESI, pos. ion) m/z: 599.2 (M+l); LC-MS Rt: 2.956 min; !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.99 (t, J= 5.6Hz, 2H)S 1.08 (t, J= 5.6¾ 2H) 1.62 (m, 2H)，1·69 (s，4H)，2.50 (t，J= 6·4Ηζ, 2H)，3.86 (s，2H)，4_53 (t，j= 6 4iIz 2H), 7.02 (dd, Ji= 0.8 Hz, J2= 6.4 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H) 〇 7.48-7.67 (m, 6H), 7.96-7.99 (dd, Ji= 2.4 Hz, J2= 12.8 Hz, 1H), 8.61 (d5 j= 9 2 Hz，1H)，8.88 (d，J= 6.8 Hz, 1H)。 化合物在水溶液、全血和肝微粒體中的穩定性
實施例A HPLC —般分析方法
Agilent 1200 HPLC配備G1311A四元注射泵，G1322A除氣器， G1316ATCC (柱溫保持在35°C)，用於分析的是G1315DAD檢測器和 〇 G1329A 自動採樣器。採用 Agilent Zorbax Eclipse Plus XDB-C18 柱，其規格 為·· 4·6χ150 mm ’ 5 μΜ進行分析。輸注5 pL的樣品，HPLC的峰值通過波 長為210 nm的UV來記錄。 分析條件A :流動相是乙腈（A)和〇 〇3MKH2P04 (Β) (ρΗ=6·5，通 過1.0 Μ的ΚΟΗ溶液來調節）；流速為1 〇 ;梯度條件為：在μ 分鐘内從30% A，70%B-70% A，至,j 30%B，然錢動相在5分鐘内再回到 7〇%A到3〇%B，持續5分鐘。分析條件B :流動相是乙腈（A)和〇侧 KH2P〇4溶液（Β) (ΡΗ=4·0，通過1〇%的AQ h3P〇4來調節）；流速為2 〇 mL/min ;其梯度條件如表3所示： 147 201041872 表3 時間（min) A(MeCN) B (緩衝液，pH = 4.0) 0-2 10 90 2-13 10-42 90-58 13-18 42 58 18-25 42-65 58-35 25-35 65 35 Ο 實施例Β LC/MS/MS —般分析方法
Agilent 6330系列LC/MS/MS光譜儀配備G1312A二元注射泵，用於 分析的是G1367A自動採樣器和G1314CUV檢測器；ESI放射源用於 - LC/MS/MS光譜儀；使用標準液對每一個分析物進行合適的陽離子模型處 理和MRM轉換進行最佳的分析。在分析期間使用capcellMP-C18柱，規 格為· 100x4.6 mm I.D.，5pM(Phenomenex，Torrance,美國加州）。流動相是 5mM醋酸銨，0.1%甲醇水溶液（a): 5mM醋酸銨，〇.1〇/0甲醇乙腈溶液 (B) (70 : 30，v/v);流速為0.6mL/min ;柱溫保持在室溫；注入2〇此 U 樣品。
實施例C 水溶液中穩定性的測定方法 化合物的穩定性通過-個或多個體外水性體系來進行評估 研究的實驗條件總結如表4所示。所分成的等份部分（2〇 間點從母液巾分義來。樣品_本酬職義取 分析。樣品在被注入肌C之前需將高漢度的樣品稀釋到〇 測疋 148 201041872 資料分析 AUC (曲線下面積）的值用來確定化合物在溶液申的量。剩 的百分比則是通過與時間為零時原始化合物的量進行對比計算得到、〇 * 衰期是以一級反應動力學為依據來計算的。 于、。半 本發明所述的化合物一般在24小時内，並在4。(：和25¾下，ρΉ值 於4的情況下’在水和〇.9%NaCl溶液中是穩定的（分解<1〇%)Ρ。小 __表4 __ 樣品溶液：(1)H20 ; (2)a9%NaCl 水溶液
溶液(採用1.0 Μ的HC1或NaHaPO4水溶液）；（4) 2〇 % h2〇2水 溶液____2 樣品濃度(mg/mL): (1) 0.1; (2) 0.5 ； (3) 1.0 ； (4) 2T^5)7〇^(6H〇〇7 (7)20.0 ； (8)50.0 ； (9) 100.0_ ，
溫度：（1) 4 °c ; (2) 25 °c ; (3) 251 並採光(45^〇I^T(^^T (5) 60 °C____’ 時間點：（l)4h;(2)8h;(3)ld;(4)2d;(5)3d;(^) 5 d ; (7) 1〇 d pH 值··（1)2 ; (2)3 ; (3)4 ; (4)5 ; (5)6 ; (6)7 ; mj_
實施例D 人全血中穩定性的測定方法 通過將化合物溶解於新鮮人血液中製備低濃度樣品（lpg/mL)和高濃 度樣品（10pg/ml)(母樣）’在37。(：下，將分成的等份部分分別崎化〇分 鐘’ 10分鐘，30分鐘’ 1小時和3小時（重複的樣品，每次5〇 pL)，並在 每等份中迅速加入甲醇（100μΙ〇，以ll，〇〇〇rpm離心1〇分鐘，將上層清液 分離’並將驟冷血液樣品於-80。(：下保存直到進行LC/MS/MS分析。 資料分析 剩餘化合物的量是通過與時間為零時原始化合物的量進行對比計算得 到的。半衰期是以一級反應動力學為依據來計算的（k是分解速率常數， 149 201041872 t1/2=0,693/k)。 本發明所述化合物的t1/2的賴是7_3〇個小時β 實施例Ε 人肝微粒體中穩定性的測定方法 將人肝微粒體置於聚丙烯試管令孵化，並引導其複製。典型的孵化混合 液包括人肝微粒體（〇.5mg蛋白質/mL)，目標化合物（5μΜ)和總體積為 200 gL 的 NADPH (1.0 mM)磷酸鉀緩衝液（pBS，1〇〇 ^，ρΗ 值為 7 $， 將化合物雜在DMSO巾’並制PBS將其獅，使其最終的DMS〇溶 〇 液的濃度為0_05 %。並在37°C下與空氣相通的水浴中進行孵育，預孵育3 mm後向混合液中加入蛋白並開始反應。在不同的時間點（〇，5，1〇，15， 30和60 min) ’加入同體積冰冷乙腈終止反應。樣品於-骱芄下保存直到進 行LC/MS/MS分析。 化合物在人肝微粒體孵化混合物中的濃度是通過LC/MS/MS的方法來 • 測定的。濃度範圍的線性範圍是通過每一個受試化合物來確定的。 通過使用變性的微粒體進行孵育做為陰性對照，在3<rc下孵化，反應在 不同的時間點(0，15和60 min)終止。 右美沙芬(70 μΜ)做為陽性對照’在37°C下畔化，反應在不同的時間點 (0 ’ 5 ’ 10 ’ 15，30和6〇min)終止。每一種測定方法中都包括陽性和陰性 對照樣品，以保證微粒體孵化體系的完整性。 資料分析 對於每一個反應’將化合物在人肝微粒體孵化中的濃度（以百分比表示） 按相對零時間點的百分比作圖，以此來推斷體内肝固有清除率CLint(ref.: Naritonii Y, Terashita S, Kiniura S, Suzuki A, Kagayama A, Sugiyaina Y. Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans. Drug Metabolism and Disposition 2001, 29: 1316-1324.) 本發明的化合物一般表現為較尚的肝清除率值(CLint> 12 mL/min/kg)。 150 201041872
實施例F 小鼠、大鼠、犬和猴子口服定量本發明化合物後的藥代動力學評價 本發明對本發明化合物在小鼠、大鼠、犬或鮮體内的藥代動力學研 究進行了評估。本發明化合物以水溶液或2 % PJPMC +丨％ 土溫_8〇的水溶 液，式進行給藥。對於靜脈注射給藥，動物給予！ mg/kg的劑量。對於口^ 劑量(ρ·ο.) ’大鼠和小鼠是5 mg/kg，犬和猴手是1〇 mg/kg。 〇·25 ’ 0·5 ’ 1，〇 ’ 2·0 ’ 3.0 ’ 4 〇 ’ 6 〇，8 〇，12 和 24 小時取金(〇 3 址）並 Ο 在3,000_下離心1〇分鐘。收集血漿溶液，並於_2〇。匚下保存直 述的LC/MS/MS分析。 “醇類化合物（代謝產物）是在動物血漿中發現的最主要化合物。口服 給藥時’母體化合物（氨基醋類化合物）普遍表現出較低的系統性暴露。 生物活性 人下述代表性的測定方法’但並不限於這些方法’將用於評價本發明化
δ物的生物活性。 實施例G c_Met抑制作用測定
U 初步研究表明，本發明所篩選出的化合物都可以抑制。袍的活性。 CycLex研究產品CycLexMet激酶測定/抑制劑篩選肋，是指在單個位置， 對於編重組體催化域的激酶活性進行半定量的免疫峡，並且用於筛選 本發明的化合物1孔板預塗上料被遍重組體催化域雜化的“ $酶舶·1”。檢測器抗體是刚9,能特異性的檢_、氨酸激酶_ 底物-1上磷酸化的酪氨酸殘基。 2檢測時，用激酶緩衝液稀釋Met重組體催化域，吸入孔中，在、 ATP的存在下，使崎酸激酶_底物_Γ磷酸化。通過與辣根過 化物扭偶聯的ΡΥ_39結合，檢測“域酸激酶-底物-1”顧化的量。ΡΥ_39 為抗碟酸化絡氨酸單克隆抗體，催化顯色底物_四甲基聯苯胺，在加入終止 151 201041872 試劑後’由無色溶液變為藍色溶液（或黃色）。用分光光度法對顏色進行 定量’反應出樣品中Met激酶活性的相對量。 操作過程簡介 向孔板中加入100 μι反應混合物 301下孵化60分鐘 清洗孔板
0 加入100丨丄與抗磷酸酪氨酸抗體接合的HRP 室溫下孵化60分鐘 y 清洗孔板並加入100 μί底物試劑 Ψ - 加入100 pL終止溶液 1 在450nnrF測定吸光度 所有的樣品和標準品重複測定三次。激酶抑制測定中的化合物不僅是 〇 來自母體氨基醋類化合物的醇類化合物（代謝產物），也包括本發明所述 的氨基酯類化合物。醇類代謝產物對c-Met抑制的IC50值為1 μΜ或更低， 一些化合物對c-Met的IC50值低於1〇〇 ηΜ。 實施例Η 激酶抑制的測定 人c-Met激酶的測定 人 c-Met 在 8 mM pH 值為 7.0 的 MOPS，0.2 mM EDTA，250 μΜ KKKSPGEYVNIEFG ’ 10 mM MgAcetate 和[τ* ·33ρ_ΑΤΡ](比活性約 500 cpm/pmol ’濃度根據需求確定)存在的條件下孵育。加入MgATP混合物使 152 201041872 反應開始。室溫下孵育40分鐘之後，加入3%磷酸溶液終止反應。將10此 的反應液呈斑點狀分佈於P30篩檢程式上，用75 mM磷酸在5分鐘内清洗 3次，並在乾燥和閃爍計數之前立刻放入甲醇溶液中保存。 人KDR激酶的測定 人 KDR 在 8mMpH 值為 7.0 的 MOPS，0.2 mM EDTA，0.33 mg/mL 髓磷脂鹼蛋白’ 10 mMMgAcetate和[γ -33P-ATP](比活性約500 cpm/pmo卜 濃度根據需求確定)存在的條件下孵育。加入MgATP混合物使反應開始進 行。室溫下孵育40分鐘之後，加入3%磷酸溶液終止反應。將10 pL反應 液呈斑點狀分佈於P30篩檢程式上，用75mM磷酸在5分鐘内清洗3次， 並在乾燥和閃爍計數之前立刻放入曱醇溶液中保存。 以上及其它激酶測定法都可以在Millipore’ s Kinase Profiler Service, Billerica, MA, US 完成。 • 本發明所述的氨基酯類化合物代謝所產生的醇類化合物（代謝產物） 顯示對c-Met和KDR的IC50值普遍都在2 μΜ或更低，一些醇類化合物對 c-Met 和 KDR 的 IC50 值低於 1〇〇 ηΜ。
實施例I 人異種移植腫瘤模型 人U87MG惡性膠質瘤異種移植腫瘤模型 初步研究表明，本發明化合物的功效是通過腫瘤發生的標準鼠類模型來 進行評價的。人腫瘤細胞是通過人惡性膠質瘤細胞(U87MG細胞，ATCC) 產生的’做為皮下腫瘤生長於6_7周齡的雌性裸小鼠體内(BALB/cAnu/nu， 上海SLAC動物實驗室）（對於溶劑組η == 10，對於每一個劑量組η = 8)。當 腫瘤體積達到100-200 mm3時，動物隨機地分為溶劑對照組(2% HPMC+1% 土溫-80的水溶液)和化合物組。後續採用包含本發明化合物對動物進行灌 胃給藥(10 -100 mpk/d〇se ’溶解在純淨水或2% HPMC+1% 土溫-80的水溶 液中）’同時在任何地方從〇到15天開始公佈腫瘤細胞激發免疫反應的結 果，並且一般堅持在試驗中每天進行一次。 153 201041872 AMKN45胃腺癌異種移植腫瘤模型 異種移植同樣可以由人胃癌細胞(MKN45細胞，ATCC)產生，做為皮 下腫瘤生長於6-7周齡的雌性裸小鼠體内(BALB/cAnu/nu，上海SlaC動 物實驗室）（對於溶劑組n=l〇，對於每一個劑量組n = 8)。當腫瘤體積達到 60-150 mm3 ’動物可隨機地分為溶劑對照組(2% HPMC+1% 土溫_8〇的水溶 液)和化合物組。後續採用包含本發明化合物對動物進行灌胃給藥（1〇 _ 6〇 mpk/dose ’溶解在純淨水或2% HpMC+1% 土溫_8〇的水溶液中），同時在任
何地方從0到15天開始公佈腫瘤細胞激發免疫反應的結果，並且一般堅持 在试驗中每天進行一次。 ’ 腫瘤生長抑制（TGI)分析 腫瘤的演化生長是通碰舰積ΑλΙ、與時fa1_絲進行評價的。皮 下腫瘤的長軸（L)和短轴（w)通過測徑器每週測定兩次，腫瘤的體積（τν) 通過公式(L X約/2)進行計算。TGI由溶劑組小鼠_體_巾值和藥物組 小鼠腫瘤體射值的鋼麵行計算，赠猶照組軸體射值的百分 比來表示，通過下述公式進行計算：
%TGI
N. 懷組）-腫瘤體積中數(藥物治療）、 腫瘤體積中數(對照組） X 100 原始統計分析是通過重複方差測定分析(RMAN0VA)來完成的。接下來 通過Scheffepsothoe試驗方法進行？重比較。單獨溶劑（2%HPMC+1%土 /皿_8〇 ’等等）是陰性對照。本發明的化合物普遍都具有i〇 k或少於 mDk的活柹。 圈1實施例S3的U87MG腫瘤生長抑制 154 201041872 5000 Γ 4500
-^-vehicle -*-10 mg/kg ™5ir* 30 mg/kg 100 mg/kg 研究天數 〇 將實施例53以每天(QD) 10，30和100 mg/kg的劑量口服給藥(p.o.)，連 續給予21天。所有的劑量具有統計學上的重要意義，可劑量依賴性的抑制 去胸腺裸鼠皮下U87MG腫瘤的生長。給藥的最後一天（第21天），與溶劑 組的平均腫瘤體積比較，10，30和1〇〇mg/kg劑量分別抑制平均腫瘤體積 的 47%，76%和 99% (TGI)。 圖2實施例72的MKN45腫瘤生長抑制
-^-vehicle HK10mg/kg ir^Omg/kg 一?-60mg/kg 00 D4 D7 Dll D14 D18 研究天數 〇 將實施例72以每天(QD) l〇，3〇和60 mg/kg的劑量口服給藥(ρ.〇·)，連 續給予18天。所有的劑量具有統計學上的重要意義’可劑量依賴性的抑制 去胸腺裸鼠皮下ΜΚΝ45腫瘤的生長。給藥的最後—天（第18天），與溶劑 組的平均腫瘤體積比較，10，30和60 mg/kg (第0-10天給藥和第13-18天 155 201041872 給藥）劑量分別抑制平均腫瘤體積的29 %，62 %和87 % ( 做為:=:=::=:::容本==將 【圓式簡單說明】 無 〇 【主要元件符號說明】 無
156

Claims (1)

  1. 201041872 七、申請專利範園： 1. 一種如化學式(I)所示的化合物·· 化學式（工)
    或其一消旋混合物、一非對映異構體、一對映異構體、一幾何異構體、 一互變異構體、一氮氧化物、一水合物、一溶劑化物、一代謝產物、或一 藥學上可接受的鹽，其中： 每一個 R1、R2、R3、和 R4各自獨立為 Η、-(:(=0)1111、-C(=〇)〇KH、 -(：(脅取^、RnRuaN_〇2S_、Ru〇2S_、RllaR„N_烧基、Rll〇 烧基脂 肪族、域麟族、絲麟族、雜環基脂祕、環絲脂贼 曰 雜芳基、雜環基、或魏基；附帶條件是R1、r2，連^ -起，可選擇性地形成取代的或非取代的3_8元的=原子 ^連的册★可娜地輸代物取代㈣元的=
    每-個Y>Y2各自獨立為二價基團，自 _C(=0)0-、脂肪族-C(=0)NRu-、.RiiN<>2Sjt 姨七(=0)_、脂肪族 -s(=o)·脂肪族、或#Ν((=0)脂肪族衍2生而曰=族。、你…心-脂肪族、 稠合雜雙環基烷基、亞螺雙環基烷基、亞螺雜’$或亞稠合雙環基烷基、亞 雜芳烷基、亞烷基；幽代亞烷基、亞雜環基\環基烷基、亞芳烷基、亞 亞碳環基烷基、亞稠合雙環基、亞稠合環=碳環基、亞雜環基烷基、 環基、亞芳基、或亞雜芳基； ’衣'^、亞螺雙環基、亞螺雜雙 W 為 Ο、N-R11、或(CRi2Rl2a)m ; m 是 〇 Q 為： 、2、或 3 ; 157 201041872
    其中U是CR12或N ; 每一個 R5和 R6 各自獨立為 Η、F、Cl、Br、I、-CN、經基、RUaR11]^·、 -C(=0)-Rn '-C(=〇)-ORn '-C(=0)NR11Rlla.-〇C(=〇)NR11Rlla.-〇C(=〇)〇R11' Q -NRnC(=0)NRnRlla' -NRnC(=0)0Rlla ^ -NR1 ^(=0)-^13 ^ RnRllaN-02S- > R^CbS·、、RllaR!1N-烷基、R'SsO)-烧基、RURnaj^p^o)· 烷基、R^R^N-烷氧基、R'SA)·烧氧基、RURUaN-COO)·院氧基、脂肪 族、烷氧基、羥基烷氧基、氨基烷氧基、羥基取代的氨基烷氧基、鹵代烷 氧基、氨基取代的齒代烷氧基、烷氨基i代烷氧基、羥基取代的i代烷氧 基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基烷氧基、雜環基烷氧基、碳環基 烷氧基、雜環基(羥基烷氧基）、碳環基(羥基烷氧基）、芳基(羥基烷氧基）、 芳氧基烷氧基、芳氧基、雜環基氧基烷氧基、碳環基氧基烷氧基、雜環基 氧基、環烷基氧基、（雜環基)羥基烷氧基、疊氮基烷氧基、稠合雙環基、稠 合雜雙環基、稠合雙環基脂肪族、稠合雜雙環基脂肪族、稠合雙環基氧基、 稠合雜雙環基氧基、稠合雙環基氧基烷氧基、稠合雜雙環基氧基烷氧基、 158 201041872 稠合雙環基氨基烧氧基、稍合雜雙環基氨基院氧基、螺雙環基、螺雜雙環 基、螺雙環u旨肪n雜雙環基脂貞、肖如纟絲^、螺雜雙環基氧 基、螺雙環基氧基院氧基、螺雜雙環基氧基烧氧基、螺雙環基氨基烧氧基、 螺雜雙環基氨基烧氧基、芳基、雜芳基、芳基脂肪族、或雜芳基脂肪族； R7獨立為一個或更多個於每個分布選自 RllaRuN·、脂贼、絲基、錢綠、雜環基、雜環基絲、環炫基、 環烷基烷基、環烷基烷氧基、及雜環基烷氧基的取代基； 每一個 R8、R9、和 R1。各自獨立為 H、_c(=〇)Rli、_c(<))〇R„、 -(3(=0)-]^¾113、RuRllaN-〇2S-、Ru〇2S_、RnaRiiN_燒基、Rii(s=〇)_烷基、 ? lRllaN(C=0)··、絲、脂肪族、絲:¾基、錄取代的氨基錄、自代烧基、 氨基取代的鹵代炫基、燒氨基函代烧基、經基取代的齒代烧基、烧氧基院 基、^烷基、雜環基烷基、碳環基烷基、雜環基_經基烧基、碳環基_絲烧 ^、芳基錄錄、芳氧魏基、㈣基氧紐基、碳環基氧基烧基、雜 ' $衣基、環烧基、（雜環基)經基烷基、疊氮基烷基、稠合雙環基、稠合雜雙環 基、稠合雙環基雜族、齡雜雙環基脂祕、稠合雙環基氧基絲、稠 合雜雙環基氧基絲、齡雙絲氨基錄、献雜魏絲基烧基、螺 雙環基、獅雙環基、機絲脂祕、獅舰基脂賊、螺雙環基氧 ，院基、獅魏絲魏基，敎環基氨基錄、獅雙絲氨基絲、 芳基、雜芳基、芳基脂肪族、或雜芳基麟族； Ο -每個R和R各自獨立為η、脂肪族、_代脂肪族、經基脂肪族、 氛基腊職、職基脂職、燒氨絲麟、誠基猶族、絲脂肪族、 雜環基脂，族、環烧基脂肪族、芳基、雜芳基、雜環基、或碳環基，附帶 條件為R11和Rlla與同一個氮原子相連之處，那麼Rll，Rlla，和與他們相連 的氮原子-起，可選擇性的形成一取代或非取代的3_8元環，包含螺環或雙 環；和 母一個R和Rl2a各自獨立為H、F、C卜Br、I、-CN、羥基、-NR^R11、 -0C(=0)Rn . .C(=〇)Kn . -C(=〇)〇Rn ^ -C(=0)NRnRlla > -〇C(=0)NRnRlla > -0C(=0)0Rn、视uc(=〇)服llRlla、观iic㈣〇RlIa、视^- c (=〇) Rlla、 RnRlla^02S_、，Rn〇2S_N(Rlla)_、烷氧基、環燒基氧基、雜環基烷 氧基、脂肪族、函代脂肪族、羥基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、 159 201041872 :氨=肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、雜環基脂肪 族、方基、雜芳基、雜環基、或碳環基，土祕 成一取代或非取代的3-8元的碳環或雜環。 、’ t申1顧雜合物’其懈塊麵鹽係鹽伴隨 二 楚蘋果酸、2-羥基丙酸、丙酮酸、草酸、羥乙酸、皮媒# 萄糖路酸、半乳祕酸、枸櫞酸、酒石酸、天冬氨酸、域酸 D Ο 肉桂酸:對甲苯續酸、苯續酸、甲續酸、乙確酸、三氟f續酸、或其組人。 •如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中化學式（I)巾Rl ϋ ^申請專利範圍第3項所述的化合物’其中該天然存在或通過 獲仔的(X·胺基酸是異亮鎌 '亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸^ 酸:色氨酸，氨酸、丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、楚氨酸、穀酿胺、 ^氨酸、絲氨酸、》«、精氨酸、組氨酸、半胱紐、甘氨酸、肌氨 酸:耶-二甲基甘氨酸、高絲氨酸、正顯氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸、高半 胱氨酸、絲丙氛酸、苯基甘紐、鄰喊酸、_氨酸或絲麟氨=。 5▲，申請專利範圍第4項所賴化合物，其中該天然存在的①胺基酸是異 冗氨酸、凴氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、 丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、麩氨酸、榖醯胺、脯氨酸、絲氨酸、酪氨 酸、精氨酸、或組氨酸，其每一個在α位置具有s構型。 6.如申請專利範圍第4項所述的化合物，其中該天然存在或通過商業途徑 獲得的α-胺基酸是該半胱氨酸，在其α位置具有一 R構型。 二 7·如申請專利範圍第4項所述的化合物，其中該天然存在或通過商業途徑 獲得的〇〇_胺基酸是甘氨酸、肌氨酸或Ν,Ν_二甲基甘氨酸，其每一個β 一二 對掌性的化合物。 疋 8.如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，每一個¥1和t各自獨立 為一二價基團由以下衍生而來：Cl_6脂肪族_C(=0)_、Cl-6脂肪族_c(==〇)〇_、 脂肪族-c(=o 扉 、_run_〇2SCi 6 脂肪族、_〇2S·。脂肪族、_r11nc 160 201041872 脂肪族、-S(=0)Q_6脂肪族、或-RUN-ChCO-Q-6脂肪族；或者稠合C6 i〇雙 環基Cw亞烷基、稠合CM雜雙環基Q_6亞烷基、螺c：7^雙環基Cl_6亞烧 基、螺Q⑼雜雙環基Cw亞烷基、Q·6鹵代亞烷基、CM亞雜環基、匕8亞 碳環基、C2.8雜環基Ci_6亞烧基、C3—8碳環基Ci_6亞燒基、稠合C6_1()亞雙環 基、稠合Q_9亞雜雙環基、螺C7-u亞雙環基、或螺C6_1G亞雜雙環基； W 是 0、N-R11 或(CR12R12a)m ; m 是 0、1 或 2 ; Q為：
    其中U是CH或N; 每一個R5和R6各自獨立地選自Η或甲氧基；
    R7是Η或F ; R1()是苯基或氟苯基； 每一個R11和Rlla各自獨立為Η、Q_3烷基、Q-3鹵代烷基、Q-3羥基 烧基、C】_3氨基烷基、C!-3烷氧基Q_3烷基、CK3烷氨基Cu烷基、c6-10芳 基Cm烷基、Cw雜環基烷基、Cw環烷基Cu烷基、C6-1()芳基、C5-9 雜芳基、Cw雜環基、或C3_6碳環基，附帶條件為和Rna與同一個氮原 子相連之處，R11、Rlla，和與他們相連的氮原子一起，可選擇性地形成一取 代或非取代的3-8元環，包含一螺環或一稠合雙環；和 每一個R12和R12a各自獨立為Η、F、Cl、Br、I、羥基、-:^11¾11、 -OCC^R11 ' -C(=0)Rn - -C(=〇)〇Rn . -0(=0)^1 ' -00(=0)^1 ^113 ' -0C(=0)0Rn ' -ΝΚπα(=〇)ΝΚπΗ113 ^ -NRnC(=〇)〇Rlla ^ -NRnC(=0)-Rlla' 161 201041872 RuRllaN-02S-、RUCbS-、R"Rlla〇2SN-、-CN、經基、Cu 烷氣基、& 6 環燒 氧基、C2.5雜環基Cw垸氧基、Ci·6脂肪族、鹵代脂肪族、羥基Cm脂 肪族、氨基Ck脂肪族、Ci_6烧乳基c!_6知肪族、Ck燒^氨基Ck脂肪族 Ci_6烧硫基Ck脂肪族、〇6_1〇方基Ck脂肪族、Ci_9雜芳基月t肪族c 雜環基Q_6脂肪族、cs_6環烷基Cw脂肪族、C6-lt)芳基' Ci 9雜1義'、c 2'5 J Rl2^°
    的3-8元的碳環:—起，可継地料-取代或非取代 9·如申#專利軸第i項所述的化合物，其代為：
    162 201041872
    其中每一個R5和R6各自獨立為Η或OMe ; Z是Η或F。 10.如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中以Yi、Y2、W和Q所定義 的子結構為：
    163 201041872
    其中AA是由R1、R2、R3、和R4所定義的一胺基乙醯基部分；X是Η或 〇11;卩是0、；1、2或3。 11.如申請專利範圍第1項所述的化合物，包含以下其中之一的結構：
    164 201041872 P
    HN
    (7)
    (13) (14) (15) (16) (17) (18) 165 201041872
    12.如申請專利範圍第丨項所述的化合物，其中該化合物是實施例丨_79的 其中之一。 13. —種藥物組合物，包含如申請專利範圍第丨項所述的化合物以及藥學上 可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、佐劑、媒介物或它們的組合。 Ο 14.如申請專利範圍第13項所述的藥物組合物，更包含治療藥劑，該治療 藥劑選自化學治療藥劑、抗增殖藥劑、用於治療動脈粥樣硬化的藥劑、用 於治療肺纖維化的藥劑、或它們的組合。 15.如申睛專利範圍第14項所述的藥物組合物，其中附加治療藥劑是阿黴 素(adnamycin)、雷怕黴素(rapamycin)、西羅莫司脂肪物(temsir〇Umus)，依 維莫司(everohmus)、伊沙匹隆(ixabepil〇ne)、吉西他濱(gemcitabin)、環構醯 胺(cyclophosphamide)、地塞米松(dexamethasone)、依託泊苷(etoposide)、氟 尿口密啶(£111〇咖1^1)、曱磺酸伊馬替尼(1111扯11111)111哪1咖）、達沙替尼 (dasatmib)、尼祿替尼(nil〇tinib)、埃羅替尼(erl〇tinib)、拉帕替尼(lapatinib)、 易瑞沙(iressa)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、干擾素 (interferon)、卡鉑(carboplatin)、托泊替康(t〇p〇tecan)、紫杉醇、長春驗、長 166 201041872 春新鹼、替莫唑胺(temozolomide)、托西莫單抗(tositumomab/Bexxar)、曲貝 特汀(trabedectin)、阿瓦斯丁(Avastin/bevacizumab)、赫赛汀 (Hercepin/trastuzumab)、西妥昔单抗(Erbitux/cetuximab)、帕尼單抗 (Vectibix/panitumumab)、或它們的組合。 16. —種用於防護、處理、治療或減輕患者一增殖性疾病的嚴重程度之藥物 的用途，該用途包含給予患者如申請專利範圍第丨項所述之化合物。 17. —種用於防護、處理、治療或減緩患者一增殖性疾病的嚴重程度之藥物 的用途，該用途包含給予患者如申請專利範圍第13項所述之藥物組合物。 18. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中該增殖性疾病是轉移癌、結 腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、甲狀腺癌、腦和頸的 Ο 癌症、前列腺癌、胰腺癌，中樞神經系統（CNS)的癌症、惡性膠質瘤、 骨髓增生病、動脈粥樣硬化或肺纖維化。 19. 如申請專利範圍第17項所述的用途，其中該增殖性疾病是轉移癌、結 — 腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、甲狀腺癌、腦和頸的 癌症、前列腺癌、胰腺癌，中樞神經系統（CNS)的癌症、惡性膠質瘤、 # 骨髓增生病、動脈粥樣硬化或肺纖維化。 20. —種在生物標本内抑制或調整蛋白激酶活性的方法，該方法包含將一生 物標本接觸如申請專利範圍第1項所述的化合物。 21_ 一種在生物標本内抑制或調整蛋白激酶活性的方法，該方法包含將一生 物標本接觸如申請專利範圍第13項所述的藥物組合物。 L 22·如申請專利範圍帛20項所述的方法，其中該蛋白激酶是受體路氨酸激 酶。 23. 如申請專利範圍帛22項所述的方法，其中該受體絡氨酸激酶是 和/或 c-Met。 24. 如申請專利範圍第21項所述的方法，其中該蛋白激酶是受體路氣酸激 酶。 25. 如申請專利範圍第24項所述的方法，其中該受體路氨酸激酶是 和/或 c_Met。 167 201041872 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1 Ο
    201041872 人MKN45胃腺癌異種移植腫瘤模型 異種移植同樣可以由人胃癌細胞(MKN45細胞，ATCC)產生，做為皮 下腫瘤生長於6-7周齡的雌性裸小鼠體内(BALB/cA nu/nu，上海SLAC動 物貝驗至）（對於溶劑組η = 1〇，對於每一個劑量組η = 8)。當腫瘤體積達到 60-150 mm3 ’動物可隨機地分為溶劑對照組(2% jjpMc+丨％ 土溫_8〇的水溶 液)和化合物組。後續採用包含本發明化合物對動物進行灌胃給藥（1〇 _ 6〇 mpk/dose ’溶解在純淨水或2%HpMC+1% 土溫_8〇的水溶液中），同時在任 何地方從0到15天開始公佈腫瘤細胞激發免疫反應的結果，並且一般堅持 在言式驗中每天進行一次。 '
    腫瘤生長抑制（TGI)分析 腫瘤的演化生長是通過腫瘤體積大小與時間的關係來進行評價的。皮 下腫瘤的長軸（L )和短軸（W)通過測徑器每週測定兩次，腫瘤的體積（τν ) 通過公式(L X W2)/2)進行計算。TGI由溶劑組小鼠腫瘤體積的中值和藥触 小鼠腫瘤體積巾_差赚進行計算，以輔對照_賴射值的百分 比來表示，通過下述公式進行計算：
    o/oTGI = 體積幢軸體積巾瘦物治療）、 腫瘤體積t數(對照組)"~~ ' X 100 J 原始統計分析S通過重射差败分析(RMANQVA)來域I接下來 通過Scheffepsothoc試驗方法進行多重比較。單獨溶劑（2%HPMC+I%i 溫-80，等等）是陰性對照。本發明的化合物普遍都具有1〇〇 _或少於⑽ mpk的活性。 ' 將實施例53以每天(QD) 1〇 ’ 3G和1GG mg/kg的劑量α服κ 續給予21天。所有關量具有統計學上的重要意義，可劑量依2的)1 去胸腺裸鼠皮下而MG殖瘤的生長。給藥的最後—天（第2ι天）， 組的平均腫瘤體積比較，10，30 # lGGmg/kg劑量分別抑制平均腫 的47%，76%和99% (TGI)，結果見圖卜 留瓶償 154 201041872 將實施例72以每天綱1G，3Q和的mg/kg _量口服給 續給予18天。所有_量具有統計學上的重要意義，可懸依賴性 去胸腺裸鼠皮下MKN45腫瘤的生長^给藥的最後—天（第18天），盘 組的平均腫瘤體積比較’⑺⑽和的峻以第請天給藥和第叫^二 給藥）劑量分別抑制平均腫瘤體積的29 %，62 %和87 % (TG 姓 圖2。 〜果見
    最後需要記錄實現本發明的兩種方式。相應地，本發明的實 做為例證進行說明，但並不限於本發明所描述的内容，還 θ 疋 範圍内所作的修改或在巾請專利範财所添加的等_容。岐在本發明 的所有出版物或專利都做為本發明的參考文獻。 本發明所引用 【圖式簡單說明】 圖1為本發明實施例53的XJ87MG腫瘤生長抑制。 圖2為本發明實施例72的ΜΚΝ45腫瘤生長抑制。 【主要元件符號說明】 〇 155 201041872 七、申請專利範圍： 1. 一種如化學式(I)所示的化合物 R1 I ,Ν Ο R2'
    R3 化學式（I) Ο ❹ 或其-消旋混合物、-非對映異構體、—對映異顧、—幾 二互變異構體、-氮氧化物、—水合物、—溶劑化物、—代謝產物、、 藥學上可接受的鹽，其中： 或 每一個R1、R2、R3、和R4各自獨立為H、_c(=〇)Rll、、 -C(=0)-NRVla、R"RiV〇2S-、Ru〇2S-、RW烧基、R"〇_燒基、月匕 肪?、*代脂祕、綠脂職、雜縣脂職、職^旨概、^基、曰 雜芳基、，環基、或碳環基；附帶條件是Rl、r2，和與他們相連的氮&子 一起，可選擇性地形成取代的或非取代的3_8元的雜環丨且R3、Μ，和盘 他7相連的碳軒—起，可選擇性地形成取代的或非取賴3·8元的碳環或 雜環， 每一個1和1各自獨立為二價基團，自脂肪族_c(=〇)_、脂肪族 哥0)0:、脂肪族_ c(=〇)NRll_、_r„n_〇2S_0肪族、_〇各、七牝脂肪族、 -s(-o)-脂肪族、或_RuN_c(=〇)_脂肪族衍生而來；或亞稠合雙環基院基、亞 =雜雙環基絲、亞螺雙雜絲、亞螺雜雙環紐基、亞芳絲、亞 雜芳=基、亞絲；鹵代亞絲、亞騎基、亞碳環基、環基烧基、 ^碳祕絲、_合雙環基、合雜雙絲、亞職縣、亞螺雜雙 環基、亞芳基、或亞雜芳基； W 為 〇、N_Rl1、或(CR12R12a)m ;m 是0、1、2、或 3; Q為： 156 201041872
    其中U是CR12或N ; 每一個R5和R6各自獨立為Η、F、Cl、Br、I、-CN、經基、RUaRnN-、 -C(=0)-Rn ^ -0(=0)-0^1'-C(=0)NRnR,la>-〇C(=0)NRnR,la._〇C(=〇)〇Rii x 〇 -NRnC(=0)NRnRlla' -NRuC(=〇)〇R,la. -NRn0(=0)-^la > RnRUaN_〇2S-. Ι^ΟΑ-、Rn02SRllaN-、RllaRuN-烷基、R'so)-烷基、RiiRiiaN-(c=〇)_ 烷基、R1IaRnN-烷氧基、R"(S=0)-炫氧基、RuRllaN-(C=〇)-烧氧基、脂肪 族、烷氧基、羥基烧氧基、氨基烷氧基、羥基取代的氨基烧氧基、鹵代烧 軋基、氨基取代的鹵代烧氧基、烧氨基_代烧氧基、經基取代的函代烧氧 基、烧氨基烧氧基、院氧基烧氧基、芳基炫氧基、雜環基烧氧基、碳環基 從氧基、雜環基(經基烧氧基）、碳環基(羥基烧氧基）、芳基(羥基燒氧基）、 芳氧基烷氧基、芳氧基、雜環基氧基烷氧基、碳環基氧基烷氧基、雜環基 氧基、環烷基氧基、（雜環基)羥基烷氧基、疊氮基烷氡基、稠合雙環基、稠 合雜雙環基、稍合雙環基脂肪族、稠合雜雙環基脂肪族、稠合雙環基氧基、 稠合雜雙環基氧基、稠合雙環基氧基烷氧基、稠合雜雙環基氧基烷氧基、 157 201041872 桐合魏聽基縣^、稠合雜雙環基氨基烧氧基、輕環基、螺雜雙環 基、螺雙環基脂肪族、螺雜雙環基脂肪族、螺雙環基氧基、螺雜雙環基氧 基、螺雙絲祕錄基、雜縣氧基錄基、螺鏡減基烧氧基、 獅气％基氨基縣^、絲、鮮基、絲雄、或雜絲脂肪族； 1丨^ ^獨立為一個或更多個於每個分布選自H'F'a'Brj'-CN、羥基、 R R N_U維、烧氧基、自代貌基、雜環基、雜環基烧基、環烧基、 環烷基烷基、環烷基烷氧基、及雜環基烷氧基的取代基； 每一個 R8、R9、和 R1。各自獨立為 Η、_c(=〇)Rn、_c(=〇pR„、 -c(=〇)-m-R-. r^r-N-〇2s. . Rn〇2S.. RnaRl，N_^^ ^ Rn(s=〇m^ ^
    R R N(C-〇)·錄、麟族、減絲、絲取代贼基絲、自代絲、 =基，代的域絲、烧氨基鹵代絲、取代的鹵姐基、炫氧基烧 ς、^基、_狀基、碳職絲、轉基·雜絲、—基_經基烧 ί A ；?f絲、芳氧基絲、轉錢纽基、《絲魏基、雜 =基、，基、（雜環_基烧基、疊氮基烧基、般雙環基、稠合雜雙環 Ϊ雜脂肪族、稠合雜環基脂肪族、稠合雙環基氧基烧基、稠 烧ΐ、稠合雙環基氨基烧基、稍合雜雙環基氨基院基、螺 輕减、職縣脂職、獅魏基 g基縣炫基’螺雙環基氨基絲、獅雙環基氨基烧基 方基雜方基、方基脂肪族、或雜芳基脂肪族. 氨⑭獨立為H、脂賊、、-代脂職、減脂肪族、 =子-起，可継輸一取代或非w 3_8 -〇C(=0)〇Rn . -NR>*C(=〇mnRlla ^ .J： ' R"R-N-〇2S- . RlJ〇2, , Rn〇2S.N(Rlla)_ ' 氧基、脂職、議旨職、纖_、氨編ΪΪ：基=烧 158 201041872 烧氨基脂肪族、烧硫基脂肪族、芳基脂肪旅 ^ ^ w 不丞彻肪筷、雜裱基脂肪族、環烷基脂肪 族、方基、雜芳基、雜環基、或碳環基，附帶條件為當尺12和r12々同一個 碳原子相連，那麼β及炉，和與他們相連的碳原子—起，可選擇性的形 成一取代或非取代的3-8元的碳環或雜環。 2. 如申請專利範圍第i項所述的化合物，其中藥學上可接受的鹽係鹽伴隨 鹽酸、氫溴酸、硫酸、石肖酸、鱗酸、乙酸、馬來酸、琥王白酸、扁桃酸、富 ，酉夂 '丙—酸、蘋果酸、2也基丙酸、丙酮酸、草酸、經乙酸、水揚酸、葡 萄糖酸、半乳祕酸、枸櫞酸、酒石酸、天冬氨酸、麵氨酸、苯甲酸、 肉桂酸、對甲苯磺酸、苯石黃酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、或其組合。 3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中化學式⑴中Ri、R2、R3、 和R所疋義的α-胺基乙醯基基團是由一天然存在或通過商業途徑獲得的 α-胺基酸或其旋光異構體而得來。 4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物，其中該天然存在或通過商業途徑 獲知·的α-胺基酸是異売氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨 酸、色氨酸、纈氨酸、丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、麩氨酸、榖醯胺、 脯氨酸、絲氨酸、對酪氨酸、精氨酸、組氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、肌氨 酸、Ν，Ν-二甲基甘氨酸、高絲氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸、高半 胱氣酸、南苯丙氨酸、苯基甘氨酸、鄰酷氨酸、間路氨酸或經基脯氨酸。 5. 如申凊專利範圍第4項所述的化合物，其中該天然存在的α_胺基酸是異 Q 亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、 丙歲酸、天冬醯胺、天冬氨酸、麵氨酸、榖酿胺、脯氨酸、絲氨酸、路氨 酸、精氨酸、或組氨酸，其每一個在α位置具有S構型。 6. 如申請專利範圍第4項所述的化合物，其中該天然存在或通過商業途徑 獲得的α-胺基酸是該半胱氨酸，在其α位置具有一 R構型。 7. 如申請專利範圍第4項所述的化合物，其中該天然存在或通過商業途徑 獲得的α-胺基酸是甘氨酸、肌氨酸或Ν,Ν-二甲基甘氨酸’其每一個是一非 對掌性的化合物。 8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物’其中，每一個1和72各自獨立 為一二價基團由以下衍生而來：Q-6脂肪族_C(=〇)-、CN6脂肪族_c(=〇)〇_、 C“6脂肪族-C(=0)NRu-、-R^N-C^SCm 脂肪族、-GS-Cw 脂肪族、_riiNCi 6 159 201041872 脂肪族、-sdCw脂肪族、或6脂肪族；或者稠合雙 環基Cm亞烷基、稠合Q.9雜雙環基Ci_6亞烷基、螺&七雙環基1a j二烷 基、螺C6-1()雜雙環基Q.6亞貌基、Q 6函代亞烧基、h 8亞 碳環基、Cm雜環基c〖.6亞烷基、CM碳環基Ci_6亞烷基^ ^产 基、稍合C5.9亞雜雙環基、螺、亞雙環基、或螺C6_ :=.又衣 W是Ο、N-R丨1或(CR，)m ; m是〇、i或2 ;雜雙衣基’ Q為：
    其中U是CH或N ; 每一個R5和R6各自獨立地選自Η或曱氧基； R7是Η或F ; R1()是苯基或氟苯基； 每-個C各自獨立為Η、Cl禮基、岭絲、CM經基 烧基、Q-3氣基炫基、Ci_3院氧基Cu烧基、CN3烧氨基c 、_ # 基C!_3烷基、C5·9雜環基Cu烷基、Q-6環烷基CV3燒基、 雜芳基、C2—5雜環基、或C3_6碳環基，附帶條件為Rii和只n 1G 土 _ ，之處，Μ、W、和與他們相連的氮原子一起，可二== 每一個R12和R12a各自獨立為Η、F、α、H經基、、 _〇C(-〇)R、-C(-0)R、-C(=0)0Rn ' -0(=0)^¾11¾^113 > _〇c(=0)NRnRlla ' -0C(=0)0Rn ' -NR11C(=0)NR11Rlla' -NRnC(=〇)〇Rlla > -NR11 ^=0)-^la' 160 201041872 RnRilaN-02S-: Rii〇2s_、RnR"a〇2SN·、_CN、羥基、Ci 6烷氧基、& 6環烧 氧基、，-5雜％基Cm院氧基、Ci 6脂肪族、Ci 6鹵代脂肪族、經基Gy脂 肪族-氨基(^.6知肪無、C“6烧氧基Gy脂肪族、Cm院氨基Gy脂肪族、 (:“炫硫基C,_6月曰肪族、c61〇芳基Ci 6脂肪族、Ci-9雜芳基Ci_6脂肪族、c2 5 雜，基Ci_6脂肪族、c3 6觀基。16猶族、c㈣芳基、&雜芳基、C2 5 ^哀基j c3-6石炭環基，畴條件為r12和Rl2a與同一個碳原子相連之處， ^及R #與他們相連的碳原子—起，可選擇性地碱—取代成亦取代 的3-8元的壤環或雜環。 9.如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中Q為：
    161 201041872
    其中每一個R5和R6各自獨立為Η或OMe ; Z是Η或F。 10.如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中以Y!、Y2、W和Q所定義 的子結構為：
    162 201041872
    其中AA是由R1、R2、R3、和R4所定義的一胺基乙醯基部分；X是Η或 (^;卩是0、1、2或3。 11.如申請專利範圍第1項所述的化合物，包含以下其中之一的結構：
    163 201041872
    NH2 n^2 (13) (14) (15) (16) (17) (18) 164 201041872
    或其一藥學上可接受的鹽或一溶劑化物。 =·如申請專利範圍第丨項所述的化合物，其中該化合物是實施例丨_ 其中之一。 Π· -種藥物組合物，包含如帽專利翻第丨項所述的化合物以及 可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、佐劑、媒介物或它們的組合。 〇 14.如申請專利範圍帛13項所述的藥物組合物，更包含治療，妒療 藥劑選自化學治療藥劑、抗增殖_、用於治療動脈粥樣硬化的藥劑、°用、 於治療肺纖維化的藥劑、或它們的組合。 I5·如申請專利範圍第I4項所述的藥物組合物，其中附加治療藥劑是阿黴 素(adriamycin)、雷怕黴素(rapamycin)、西羅莫司脂肪物(temsir〇limus)，依 維莫司(everdimus)、伊沙匹隆(ixabepilone)、吉西他濱(gemdtabin)、環磷醯 胺(cyclophosphamide)、地塞米松(dexamethasone)、依託泊苷(et〇p0side)、氟 尿嘧啶印11〇1'〇1«^丨1)、甲磺酸伊馬替尼(丨111此11化111四>^坤、達沙替尼 (dasatinib)、尼祿替尼(nil〇tinib)、埃羅替尼(eri〇tinib)、拉帕替尼(iapatinib)、 易瑞沙(iressa)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、干擾素 (interferon)、卡鉑(carboplatin)、托泊替康(topotecan)、紫杉醇、長春鹼、長 165 201041872 春新驗、替莫°坐胺(temozolomide)、托西莫單抗(t〇situm〇mayBexxar)、曲貝 特汀(tmbedectin)、阿瓦斯丁(AvaStin/bevacizumab)、赫赛汀 (Hercepin/trastimimab)、西妥昔單抗(Erbitux/cetuximab)、帕尼單抗 (Vectibix/panitumumab)、或它們的組合 <：> 16. -種用於防護、處理、治療或減輕患者一增雜疾病的嚴重程度之藥物 的用途，該用途包含給予患者如申請專利範圍第丨項所述之化合物。 17. —種用於防護、處理、治療或減緩患者—增殖性疾病的嚴重程度之藥物 的用途，該用途包含給予患、者如申請專利範圍帛1S項所述之藥物組合物。 18. 如申請專利範圍帛16項所述的用途，其中該增殖性疾病是轉移癌、結 腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、甲狀腺癌、腦和頸的 癌症、前列腺癌、胰腺癌’幅神經系統（CNS)的癌症、惡性膠質瘤、 骨髓增生病、動脈粥樣硬化或肺纖維化。 、 19. 如申請專利範圍第17項所述的用途，其中該增殖性疾病是轉移癌、社 腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、曱狀腺癌、腦和頸的° 癌症、雨列腺癌、胰腺癌，中樞神經系統（CNS)的癌症、惡性膠質瘤、 骨髓增生病、動脈粥樣硬化或肺纖維化。 20. -種在生物標本内抑制或調整蛋白激酶活性的方法，該方法包含將一生 物標本接觸如申請專利範圍第丨項所述的化合物。 21. -種在生物標本内抑制或調整蛋白激酶活性的方法，該方法包含將一生 〇 物標本接觸如申請專利範圍第13項所述的藥物組合物。 22·如申請專利範圍第2G項所述的方法，其中該蛋白激酶是受體赂氨酸激 酶0 23_如申請專利範圍第22項所述的方法，其中該受體路氨酸激酶是臓 和/或 c-Met。 Ϊ。如中請專概圍第21項所述的方法，其愤蛋自激酶是受氨酸激 25.如申請專利範圍第24項所述的方法，其中該受體赂氨酸激酶是臟 和/成 c-Met。 166
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