ES2578990T3 - Derivados de amino éster, sales de los mismos y métodos de uso - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la Formula (I):**Fórmula** o una mezcla racemica, un diastereoisomero, un enantiomero, un isomero geometrico, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1, R2, R3 y R4 es independientemente H o alifatico; o el grupo -amino acetilo definido por R1, R2, R3 y R4 de Formula (I) es isoleucina, leucina, valina, alanina, glicina, sarcosina o N,N-dimetil glicina;**Fórmula** en donde la estructura definida por Y1, Y2, W y Q es:**Fórmula** en las que AA es un resto amino acetilo definido por R1, R2, R3 y R4; X es H u OH; y p es 0, 1, 2 o 3;**Fórmula** Q es:**Fórmula** U es CR12 o N; cada uno de R5, R6 es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano(CN), hidroxilo, R11aR11N-, -C(>=O)-R11, -C(>=O)-OR11, -C(>=O)NR11R11a, -OC(>=O)NR11R11a, -OC(>=O)OR11, -NR11C-(>=O)NR11R11a, -NR11C(>=O)OR11a, -NR11C(>=O)-R11a, R11R11aN-O2S-, R11O2S-, R11O2S-R 11aN-, R11aR11N-alquilo, R11(S>=O)-alquilo, R11R11aN-(C>=O)-alquilo, R11aR11N-alcoxi, R11(S>=O)-alcoxi, R11R11aN-(C>=O)-alcoxi, alifatico, alcoxi, hidroxialcoxi, amino-alcoxi, aminoalcoxi hidroxi-sustituido, haloalcoxi, haloalcoxi amino-sustituido, alquilamino haloalcoxi, haloalcoxi hidroxi-sustituido, alquilaminoalcoxi, alcoxi-alcoxi, arilalcoxi, heterociclilalcoxi, carbociclilalcoxi, heterociclil(hidroxialcoxi), carbociclil(hidroxialcoxi), aril(hidroxialcoxi), ariloxialcoxi, ariloxi, heterocicliloxialcoxi, carbocicliloxialcoxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, (heterociclo)hidroxialcoxi, azidoalcoxi, biciclilo condensado, heterobiciclilo condensado, biciclilo alifatico condensado, heterobiciclilo alifatico condensado, bicicloxi condensado, heterobicicloxi condensado, bicicloxoalcoxi condensado, heterobicicloxoalcoxi condensado, aminoalcoxi biciclilo condensado, hetero-biciclil aminoalcoxi condensado, espiro biciclilo, espiro heterobiciclilo, espiro biciclilo alifatico, espiro heterobiciclilo alifatico, espiro bicicloxi, espiro heterobicicloxi, espiro bicicloxoalcoxi, espiro heterobicicloxoalcoxi, espiro biciclilaminoalcoxi, espiro heterobiciclilaminoalcoxi, arilo, heteroarilo, arilalifatico o heteroarilalifatico; R7 es uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados en cada caso entre H, F, Cl, Br. I, -CN, hidroxilo, R11aR11N-, alifatico, alcoxi, haloalquilo, hetero-ciclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi y heterociclilalcoxi; cada uno de R8, R9 y R10 es independientemente H, -C(>=O)R11, -C(>=O)OR11, -C(>=O)-NR11R11a, R11R11aN-O2S-, R11O2S-, R11aR11N-alquilo, R11(S>=O)-alquilo, R11R11aN(C>=O)-alquilo, alifatico, hidroxialquilo, aminoalquilo hidroxi-sustituido, haloalquilo, haloalquilo amino-sustituido, alquilamino haloalquilo, haloalquilo hidroxi-sustituido, alcoxialquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, carbociclilalquilo, heterociclil-hidroxialquilo, carbociclil-hidroxialquilo, aril-hidroxialquilo, ariloxialquilo, heterocicliloxialquilo, carbocicliloxialquilo, heterociclililo, cicloalquililo, (heterociclo)hidroxi-alquilo, azidoalquilo, biciclilo condensado, heterobiciclilo condensado, biciclilo alifatico condensado, heterobiciclilo alifatico condensado, bicicloxoalquilo condensado, heterobicicloxoalquilo condensado, biciclilo aminoalquilo condensado, heterobiciclilo aminoalquilo condensado, espiro biciclilo, espiro heterobiciclilo, espiro biciclilo alifatico, espiro heterobiciclilo alifatico, espiro bicicloxoalquilo, espiro hetero-bicicloxoalquilo, espiro biciclilaminoalquilo, espiro heterobiciclilaminoalquilo, arilo, heteroarilo, arilalifatico o heteroarilalifatico; cada uno de R11 y R11a es independientemente H, alifatico, haloalifatico, hidroxi-alifatico, aminoalifatico, alcoxialifatico, alquilaminoalifatico, alquiltioalifatico, aril-alifatico, heterociclilalifatico, cicloalquilalifatico, arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, con la condicion de que cuando R11 y R11a se unan al mismo atomo de nitrogeno, R11 y R11a, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, formen opcionalmente un anillo de 3-8 miembros sustituido o sin sustituir (incluyendo un anillo espiro o un anillo biciclico); y cada uno de R12 y R12a es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano (CN), hidroxilo, -NR11aR11,-OC(>=O)R11, -C(>=O)R11, -C(>=O)OR11, -C(>=O)NR11R11a, -OC(>=O)NR11R11a, -OC(>=O)OR11, -NR11C(>=O)NR11R11a, -NR11C(>=O)OR11a, -NR11-C(>=O)-R11a, R11R11aN-O2S-, R11O2S-, R11O2S-N(R11a)-, alcoxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, alifatico, haloalifatico, hidroxialifatico, aminoalifatico, alcoxialifatico, alquilaminoalifatico, alquiltioalifatico, arilalifatico, heterociclil-alifatico, cicloalquilalifatico, arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, con la condicion de que cuando R12 y R12a se unan al mismo atomo de carbono, R12 y R12a, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, formen opcionalmente un anillo carbociclico o heterociclico de 3-8 miembros sustituido o sin sustituir.

Description

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similares.
El término "cicloalifático" (o "carbociclo", "carbociclilo", "anillo carbocíclico" y "cicloalquilo") se refiere a un anillo monovalente o multivalente no aromático, saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono
5 como un anillo monocíclico o de 7 a 12 átomos de carbono como un anillo bicíclico. Los carbociclos bicíclicos que tienen de 7 a 12 átomos pueden disponerse, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], y los carbociclos bicíclicos que tienen 9 o 10 átomos en el anillo pueden disponerse como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los grupos cicloalifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Los ejemplos adicionales de grupos cicloalifáticos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares.
El término "carbociclileno", como se usa en el presente documento, representa un anillo hidrocarburo saturado divalente que tiene de 3 a 12 átomos de carbono como un anillo monocíclico o de 7 a 12 átomos de carbono como un
15 anillo bicíclico por la eliminación de dos átomos de hidrógeno, y se ilustra por ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, 1-ciclopent-1-enileno, 1-ciclopent-2-enileno, y similares.
El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" como se usan de forma intercambiable en el presente documento se refiere a un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico en el que uno o más miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente y que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Uno o más átomos en el anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. En algunas realizaciones, "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o el grupo "heterocíclico" es un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo (por ejemplo, de 1 a 6 átomos de
25 carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, P o S, donde el S o P está opcionalmente sustituido con uno o más oxo para proporcionar el grupo SO o SO2, PO o PO2, con la condición de que cuando el anillo es un anillo de 3 miembros, haya únicamente un heteroátomo) o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros en el anillo (por ejemplo, de 4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, P o S, donde el S o P está opcionalmente sustituido con uno o más oxo para proporcionar el grupo SO o SO2, PO o PO2).
El heterociclilo puede ser un radical carbono o un radical heteroátomo. "Heterociclilo" también incluye radicales donde los radicales heterociclo están condensados con un anillo saturado, parcialmente insaturado, o un anillo heterocíclico. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofliranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo,
35 piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolil quinolizinilo y N-piridil ureas. Algunos ejemplos no limitantes de un anillo heterocíclico incluyen 1,1-dioxo-tiomorfolinilo y un grupo heterocíclico donde 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con restos oxo (=O) que son pirimidindionilo. Los grupos heterocíclicos en el presente documento están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término "heterociclileno", como se usa en el presente documento, representa un sistema anular monocíclico,
45 bicíclico o tricíclico en el que uno o más miembros en el anillo son un heteroátomo independientemente seleccionado y que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene dos puntos de unión al resto de la molécula.
El término "heterociclilalquilo" se refiere un radical alquilo heterocíclico-sustituido. El término "heterociclilalcoxi" se refiere un radical alcoxi heterocíclico-sustituido en el que el átomo de oxígeno sirve como el punto de unión al resto de la molécula. El término "heterociclilalquilamino" se refiere a un radical alquilamino heterocíclico-sustituido en el que átomo de nitrógeno sirve como el punto de unión al resto de la molécula. El término "heterocicliloxi" se refiere un radical oxígeno heterocíclico-sustituido en el que el átomo de oxígeno sirve como el punto de unión al resto de la molécula. El término "heterociclilamino" se refiere a un radical nitrógeno heterocíclico-sustituido en el que átomo de nitrógeno sirve
55 como el punto de unión al resto de la molécula. El término "heterociclilalquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto heterociclilalquilo como se describe en el presente documento, pero tiene dos puntos de unión al resto de la molécula.
El término "heteroátomo" se refiere a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico; o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR (como en pirrolidinilo N-sustituido).
El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I.
65 El término "insaturado" como se usa en el presente documento, se refiere a que un resto tiene una o más unidades de
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radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Algunos ejemplos no limitantes de radicales alquilamino adecuados incluyen mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, y similares.
5 El término "arilamino" se refiere a grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales arilo. Algunos ejemplos no limitantes de arilamino incluyen N-fenilamino. En algunas realizaciones, los radicales arilamino incluyen sustituidos en la porción del anillo arilo del radical.
El término "heteroarilamino" se refiere a grupos amino, que se han sustituido con uno o dos heteroarilo radicales.
10 Algunos ejemplos no limitantes de heteroarilamino incluyen N-tienilamino. En otras realizaciones, los radicales "heteroarilamino" incluyen sustituidos en la porción del anillo heteroarilo del radical.
El término "aminoalquilo" se refiere a radicales alquilo lineal o ramificado que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales incluye sustituidos con uno o más radicales amino. En algunas
15 realizaciones, los radicales aminoalquilo son radicales "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Algunos ejemplos no limitantes de dichos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo o aminohexilo.
El término "alquilaminoalquilo" se refiere a radicales alquilo sustituidos con radicales alquilamino. En algunas
20 realizaciones, los radicales alquilaminoalquilo son radicales "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. En otras realizaciones, los radicales alquilaminoalquilo son radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Algunos ejemplos no limitantes de radicales alquilaminoalquilo adecuados incluyen mono o dialquilo sustituidos, tales como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, N,N-dietilaminometilo y similares.
25 El término "alquilaminoalcoxi" se refiere a radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilamino. Algunos ejemplos no limitantes de radicales alquilaminoalcoxi adecuados incluyen mono o dialquilo sustituidos, tales como N-metilaminoetoxi, N,N-dimetilaminoetoxi, N,N-dietilaminoetoxi, y similares.
30 El término "alquilaminoalcoxialcoxi" se refiere a radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilaminoalcoxi. Algunos ejemplos no limitantes de radicales alquilaminoalcoxialcoxi adecuados incluyen mono o dialquilo sustituidos, tales como N-metilaminometoxietoxi, N-metilaminoetoxietoxi, N,N-dimetilaminoetoxietoxi, N,N-dietilaminometoximatoxi, y similares.
35 El término "carboxialquilo" se refiere a radicales alquilo lineal o ramificado que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales carboxi. Algunos ejemplos no limitantes de dichos radicales incluyen carboximetilo, carboxipropilo, y similares.
El término "ariloxi" se refiere a radicales arilo opcionalmente sustituidos, como se ha definido anteriormente, unidos a 40 un átomo de oxígeno. Algunos ejemplos no limitantes de dichos radicales incluyen fenoxi.
El término "heteroariloxi" se refiere a radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos, como se ha definido anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno.
45 El término "heteroarilalcoxi" se refiere a radicales heteroarilalquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a radicales alquilo cicloalquilo-sustituidos. Algunos ejemplos no limitantes de dichos radicales incluyen ciclohexilmetilo. El cicloalquilo en los radicales puede estar sustituido adicionalmente con
50 halo, alquilo, alcoxi o hidroxi.
Las expresiones "bicíclico condensado", "cíclico condensado", "biciclilo condensado" y "ciclilo condensado" se refieren a un sistema anular puenteado saturado, que se refiere a un sistema anular bicíclico que no es aromático. Tal sistema puede contener insaturación aislada o conjugada, pero no anillos aromáticos o heteroaromáticos en su estructura 55 principal (pero puede tener sustitución aromática en la misma). El biciclilo condensado puede ser un radical carbono o un radical heteroátomo. Cada anillo cíclico en un biciclilo condensado puede ser un carbocíclico o un heterocíclico. El biciclilo condensado que tiene de 6 a 12 átomos puede disponerse, por ejemplo, como un sistema biciclo [3,5], [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], y carbociclos bicíclicos que tienen 9 o 10 átomos en el anillo pueden disponerse como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o como sistemas puenteados, tales como biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y
60 biciclo[3.2.2]nonano. Algunos ejemplos no limitantes de sistema anular bicíclico condensado incluyen hexahidro-furo[3,2-b]furano, 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-indeno, 7-azabiciclo[2,2,1]heptano, y 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidro-naftaleno.
El término "biciclileno condensado", como se usa en el presente documento, representa a un sistema bicíclico 65 condensado como se describe en el presente documento, pero tiene dos puntos de unión al resto de la molécula.
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sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato C18 o aril sulfonato.
Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto desvelado en el presente documento. Los ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero sin limitación, agua, 5 isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula de disolvente es agua.
El término "grupo protector" o "Pg" o "PG" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras que se hacen reaccionar otros grupos funcionales en el compuesto. Por 10 ejemplo, un "grupo protector amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Algunos ejemplos no limitantes de grupos protectores amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De forma análoga, un "grupo protector hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Algunos ejemplos no limitantes de grupos protectores hidroxi adecuados incluyen acetilo y sililo. 15 Un "grupo protector carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Algunos ejemplos no limitantes de grupos protectores carboxi comunes incluyen -CH2CH2SO2Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil) etoxi metilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfonil)etilo, 2-(difenil fosfino)-etilo, nitroetilo, y similares. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991; y P. J. Kocienski, Protecting Groups,
20 Thieme, Stuttgart, 2005.
DESCRIPCIÓN DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
Se desvelan en el presente documento compuestos heterocíclicos, y formulaciones farmacéuticas de los mismos, que
25 son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por proteína cinasas, especialmente VEGFR, receptor de c-Met. En un aspecto, los proporcionados en el presente documento incluyen compuestos de Fórmula (I):
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o una mezcla racémica, un diastereoisómero, un enantiómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un
30 hidrato, un solvato, un metabolito, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que cada uno de R1 , R2,R3,R4,Y1,Y2, W y Q es como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (I), cada uno de R1,R2,R3 y R4 es independientemente H, -C(=O)R11 , -C(=O)OR11 , -C(=O)-NR11R11a ,R11R11aN-O2S-, R11O2S-, R11aR11N-alquilo, R11O-alquilo, alifático,
35 haloalifático, arilalifático, heterociclilo alifático, cicloalquilo alifático, arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, con la condición de que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen opcionalmente un anillo heterocíclico de 3-8 miembros sustituido o sin sustituir; y R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formen opcionalmente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-8 miembros sustituido o sin sustituir; cada uno de Y1 eY2 es independientemente un grupo divalente obtenido a partir de alifático-C(=O)-, alifático-C(=O)O-,
40 alifático-C(=O)NR11-, -R11N-O2S-alifático, -O2S-, -R11N-alifático, -S(=O)-alifático, -R11N-C(=O)-alifático, biciclilalquileno condensado, hetero-biciclil alquileno condensado, espiro biciclilalquileno, espiro heterobiciclil alquileno, arilalquileno, heteroarilalquileno, alquileno; haloalquileno, heterociclileno, carbociclileno, heterociclilalquileno, carbociclilalquileno, biciclileno condensado, heterobiciclileno condensado, espiro biciclileno, espiro heterobiciclileno, arileno o heteroarileno;
45 WesO,N-R11, o (CR12R12a)m;m es 0,1, 2o 3; Q es:
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C16, -R11N-C(=O)-alifático C16, biciclil C610 alquileno C16 condensado, hetero-biciclil C59 alquileno C16 condensado, espiro biciclil C711 alquileno C16, espiro heterobiciclil C610 alquileno C16, haloalquileno C16, heterociclil C28 alquileno C16, carbociclil C38 alquileno C16, heterociclileno C28, carbociclileno C38, biciclileno C610 condensado, heterobiciclileno C59 condensado, espiro biciclileno C711 o espiro heterobiciclileno C610; W es O, N-R11, o (CR12R12a)m;m es 0,1 o2; Q es:
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10 UesCR12 o N;
cada uno de R5 ,R6 es independientemente H, halo, ciano(CN), R11aR11N-alcoxi C16,R11(S=O)-alcoxi C16, R11R11aN-(C=O)-alcoxi C16, alifático C16 opcionalmente sustituido, alcoxi C16 opcionalmente sustituido, hidroxi alcoxi C26, amino alcoxi C26 hidroxi-sustituido, haloalcoxi C16, haloalcoxi C26 amino-sustituido, alquilamino C16 15 haloalcoxi C26, haloalcoxi C26 hidroxi-sustituido, alcoxi C16 alcoxi C16, arilo C610 alcoxi C16, heterociclil C25 alcoxi C16, carbociclil C36 alcoxi C16, heterociclil C25 (hidroxi alcoxi C26), carbociclil C36 (hidroxi alcoxi C26), aril C610 (hidroxi alcoxi C26), ariloxi C610 alcoxi C16, ariloxi C610, heterocicliloxi C25 alcoxi C16, carbocicliloxi C36 alcoxi C16, heterocicliloxi C25, cicloalquiloxi C36, (heterociclo C25) hidroxi alcoxi C16, azido alcoxi C26, biciclilo C610 condensado, heterobiciclilo C59 condensado, biciclil C610 alifático C16 condensado, heterobiciclil C59 alifático C16 20 condensado, bicicloxi C610 condensado, heterobicicloxi C59 condensado, bicicloxo C610 alcoxi C16 condensado, heterobicicloxo C59 alcoxi C16 condensado, biciclil C610 amino alcoxi C16 condensado, heterobiciclil C59 amino alcoxi C16 condensado, espiro biciclilo C711, espiro heterobiciclilo C610, espiro biciclil C711 alifático C16, espiro heterobiciclil C610 alifático C16, espiro bicicloxi C711, espiro heterobicicloxi C610, espiro bicicloxo C711 alcoxi C16, espiro heterobicicloxo C610 alcoxi C16, espiro biciclilamino C711 alcoxi C16, espiro heterobiciclilamino C610 alcoxi
25 C16, arilo C610, heteroarilo C19, arilo C610 alifático C16 o hetero-aril C19 alifático C16;
R7 es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados en cada caso entre H, F, Cl, Br, I, -CN, hidroxilo, R11aR11N-, alifático C16, alcoxi C16, haloalquilo C16, heterociclilo C25, heterociclil C25 alquilo C16, cicloalquilo C36, cicloalquilo C36 alquilo C16, cicloalquilo C36 alcoxi C16, y heterociclil C25 alcoxi C16;
30 cada uno de R8 , R9 y R10 es independientemente H, -C(=O)R11, -C(=)-OR11,-C(=O)NR11R11a,R11aR11N-alquilo C16, R11O-alquilo C16,R11(S=O)-alquilo C16,R11R11aN-(C=O)-alquilo C16, alifático C16 opcionalmente sustituido, arilo C610 alquilo C16, heteroaril C19 alquilo C16, heterociclil C25 alquilo C16, carbociclil C36 alquilo C16, ariloxi C610 alquilo C16, heteroariloxi C19 alquilo C16, heterocicliloxi C25 alquilo C16, carbocicliloxi C36 alquilo C16,
35 heterociclililo C25, cicloalquilo C36, azido alquilo C16, biciclilo C610 condensado, hetero-biciclilo C59 condensado, biciclil C610 alifático C16 condensado, heterobiciclil C59 alifático C16 condensado, bicicloxo C610 alquilo C16 condensado, heterobicicloxo C59 alquilo C16 condensado, biciclil C610 amino alquilo C16 condensado, heterobiciclil C59 amino alquilo C16 condensado, espiro biciclilo C711, espiro hetero-biciclilo C610, espiro biciclil C711 alifático C16, espiro heterobiciclil C610 alifático C16, espiro bicicloxo C711 alquilo C16, espiro heterobicicloxo C610 alquilo
40 C16, espiro biciclilamino C711 alquilo C16, espiro heterobiciclilamino C610 alquilo C16, arilo C610, o heteroarilo C19;
cada uno de R11 y R11a es independientemente H, alifático C16, haloalifático C16, hidroxialifático C16, aminoalifático C16, alcoxi C16 alifático C16, alquilamino C16 alifático C16, alquiltio C16 alifático C16, aril C610 alifático C16, heterociclil C59 alifático C16, cicloalquilo C36 alifático C16, arilo C610, heteroarilo C19, heterociclilo C25,o
45 carbociclilo C36, con la condición de que cuando R11 y R11a se unan al mismo átomo de nitrógeno, R11 y R11a, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen opcionalmente un anillo heterocíclico de 3-8 miembros sustituido o sin sustituir, un anillo heterobicíclico C59 condensado o un anillo espiro heterobicíclico C610;
cada uno de R12 y R12a es independientemente H, F, Cl, Br, I), -CN, hidroxilo, - NR11aR11, -OC(=O)R11, -C(=O)R11 ,
50 -C(=O)OR11 , -C(=O)NR11R11a , -OC(=O)-NR11R11a,-OC(=O)OR11 , -NR11C(=O)NR11R11a , -NR11C(=O)OR11a , -NR11C(=O)-R11a,R11O2S-, R11R11aNO2S-, R11O2S-N(R11a)-, alcoxi C16, cicloalcoxi C36, hetero-ciclo C25 alcoxi C16, alifático C16, haloalifático C16, hidroxi alifático C16, amino alifático C16, alcoxi C16 alifático C16, alquilamino C16 alifático C16, alquiltio C16 alifático C16, aril C610 alifático C16, heterociclil C25 alifático C16, cicloalquilo C36 alifático
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Tabla 1
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una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, y similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, pero sin limitación, sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas obtenidas a partir de sodio, calcio, potasio,
5 magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio, litio, y similares.
COMPOSICIÓN, FORMULACIONES Y ADMINISTRACIÓN DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con otro aspecto, la invención presenta composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de Fórmula (I), un compuesto enumerado en el presente documento, o un compuesto nombrado en los Ejemplos 1-79, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto en las composiciones desveladas en el presente documento es tal que es eficaz para inhibir de forma detectable una proteína cinasa en una muestra biológica o en un paciente.
15 También se apreciará que algunos de los compuestos desvelados en el presente documento pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Algunos ejemplos no limitantes del derivado farmacéuticamente aceptable incluyen profármacos farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres, sales de dichos ésteres, o cualquier otro aducto o derivado que tras la administración a un paciente que lo necesite sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otro modo en el presente documento, o un metabolito o residuo del mismo.
Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables desveladas en el presente documento comprenden adicionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que, como se usa en el presente documento, incluye cualquiera y todos los disolventes, diluyentes, otro vehículo líquido,
25 adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, y Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J.
C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, se desvelan diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Sal en la medida en que cualquier medio portador convencional es incompatible con los compuestos desvelados en el presente documento, tal como produciendo cualquier efecto biológico no deseado o interactuando de otro modo de una manera perjudicial con cualquier otro compuesto o compuestos de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de esta invención.
35 Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponantes, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como protamina sulfato, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como
45 aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saporíferos y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Las composiciones desveladas en el presente documento pueden administrarse por vía oral, parenteral, por pulverización para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. El
55 término "parenteral" como se usa en el presente documento incluye técnicas de inyección o de infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intraocular, intrahepática, intratralesional e intracraneal. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones desveladas en el presente documento incluyen las suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable atóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables se incluyen el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles como medio disolvente o de suspensión.
65 Para esta finalidad, cualquier aceite no volátil suave incluye mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales
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