TW201040176A - Novel substituted bicyclic heterocyclic compounds as gamma secretase modulators - Google Patents
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Description
201040176 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本^係關於使用作為加馬分泌調節劑之新穎經取代 裱雜環化合物。本發明進一步關於製備此新穎化合物之 方法含該化合物作為活性成分之醫藥組成物、及該化合 物作為藥劑之用途。 【先則技術】 阿絲海莫症(Alzheimer’s disease ; AD)為一種進行性神 經'退行性疾病’造成記憶、認識及行為穩定性的喪失。AD 影響6-10%超過65歲及多達50%超過85歲之人口。其為 導致失智的原因，且為心血管疾病及癌症後第三個導致死 亡的原因。現今並無法有效治療AD，在美國每年與AD相 關之總損失超過1千億。 AD並沒有簡單的病因，然而，相關之風險因子包括（1) 年齡、（2)家族病史、及(3)頭部損傷；其他因素，包括環境 毒素及低教育程度。在大腦邊緣及皮質的特定神經病裡損 傷包括由過磷酸化tau蛋白及澱粉樣β胜肽之原纖聚集體 (fibrillar aggregate)之細胞外沉積（澱粉樣斑）所組成之細胞 内神經糾結(neurofibrillary tangle)。殿粉樣斑之主要成分為 各長度之澱粉樣β(Α-β、Αβ或Αβ)胜肽。其之變異體， Αβ1-42-胜肽（Αβ-42)被相信為澱粉樣形成之主要引發物 質。另一變異體為Αβ1-40-胜肽(Αβ-40)。澱粉樣β為前驅 物蛋白質（β澱粉樣前驅物蛋白質（β-ΑΡΡ或ΑΡΡ))之水解蛋 白產物。 201040176 家族性、早發之AD體染色體顯性型式已被連結於β-殿粉樣前驅物蛋白質（β-ΑΡΡ或ΑΡΡ)及在早老素(presenilin) 蛋白質1及2之錯義變異。在一些病患中，晚發型AD已 相關於脂蛋白原E(ApoE)基因之特定對偶基因，且近來’ 在α2-巨球蛋白變異中之發現，其可關連至少3〇%之ad人 口。儘管此種異質性’所有形式之AD呈現相似之病理發 現。基因分析已提供對於A D合理的治療方法的最佳線索， ❹ 迄今所有發現的變異，影響澱粉樣胜肽之質或量的產生， 已知如Αβ-胜肽(Αβ) ’特別是Αβ42，且給予了 AD之'，殿粉 樣串級假說”強而有力的支持（Tanzi and Bertram，2〇〇5, Cell =〇, 545)。AP胜肽產生及AD病理學間可能之聯結突顯出 鸹要對於Αβ產生機制的較佳理解，及強而有力_保在調控 Αβ濃度上之治療方法。 Αβ胜肽之釋放受収少二種被稱為卜及分泌酶裂解 白水解活性的調控，其各位於Αβ胜狀Ν端(Met_Asp ® ^、及^端(殘餘物37-42)。在分泌路徑上，有證據顯示， 刀泌酶先裂解，導致分泌s_APPp(sp)，並佯留UkDa之 膘鍵結綾基端月⑽τη 〇 >八、、月1 (CTF)。後者被相信引起隨後Αβ胜肽被 的^串巾1 °在攜帶於特定蛋白f (早老素)具有某些變異 變異AM2之量選擇性地增加，且這些 被iΓ發性家族性阿兹H餘互_。因此，施2 事眚μ: f π边，γ-分泌酶活性不能歸因於單一蛋白質，且 實上疋與不同蛋白質之集合有關。 5 201040176 加馬(γ)-分泌酶活性存在於多蛋白質複合物内，其包含 至少四種成分.早老素(PS)雜二聚體、Nicastrin、aph-1及 pen-2。經如驅物蛋白貝之内切蛋白酶解(end〇pr〇te〇iySis)所 產生之胺基-及缓基端PS片段構成ps雜二聚體，二種催化 位置之天門冬胺酸位於此雜二聚體之分界面。近來已有提 出Nicastrin作為一種加馬-分泌酶基質受體，其他加馬-分 泌酶成員之功能尚未得知，但其全為活性所必須（Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3) : 175-181) ° 因此’雖然第二裂解步驟之分子機制至今仍難以理Ο 解，在尋找用於治療阿茲海默症之化合物上，γ_分泌酶-複 合物已成為一種基本的目標。 各種策略已被提議用於標定阿茲海莫症之加馬-分泌 酶、由標定直接催化位置分類、發展基質-特異性抑制劑及 加馬-分泌酶活性之調節劑（Marjaux et al.，2004. Drug Discovery Today : Therapeutic Strategies，Volume 1，1-6)。 因此，種種化合物被描述以分泌酶作為標|&(Lamer, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease : ◎ patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420)。 確實地，此發現近來受到在γ-分泌酶上顯示某些 NSAIDs效果的生物化學研究所支持（Weggen et al (2001) Nature 414，6860，212 及 WO 01/78721 與 US 2002/0128319 ； Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112,440)。對於 NSAIDs 6 201040176 用於預防或治療AD之潛在限制為其之c〇x酵素抑制活 性，其可導致有害的副作用，及其低的CNS滲透力（perett〇 et al” 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720)。 WO-2008/137139係關於雜環衍生物及其作為加馬分 泌調節劑之用途。
Ο WO-2005/115990揭示桂皮酸胺(cjnnamide)化合物，其 用於治療由澱粉樣β蛋白質引起之神經退行性疾病，例如 阿茲海莫症、老年失智、唐氏症及澱粉樣變性。 WO-20G4/11G35G侧於芳基化合物及其於調控殿粉 樣β之用途。 WO-2007/131991揭示作為MApKApK5抑制劑之㈣ 吡畊化合物，用於治療退行性及炎症疾病。 、，WO-2004/017963係關於作為凝血因子Xa抑制劑之苯 并咪唑，用於治療血栓栓塞症。 對於調控γ_分泌酶活性之新穎化合物強騎需求，因 而打開對於治療阿兹雜症的途徑。本發明之目的在於克 =或改善至少-種先前技術的缺點，或提供有用之替代 。因此’本發明之目的為提供此賴穎化合物。 【發明内容】 發明摘述 已發現本發明化合物使用作為加 ，明之化合物及其醫藥上可接受組成物，可 防阿茲海默症。 於⑺縻汊預 本發明關於新穎式(I)化合物： 201040176 A2 A1^
H
Het2
Het1 ;A4 A3 (I) 及其立體異構型式，其中 Het1為5員或6員芳族雜環， 具有式(a-1)、（a-2)、（a-3)、（a-4)或(a-5) ·
RG為H或Cm烷基； R1為Η、Cm烷基或Cm烷氧基Cw烷基； R2為Cm烷基； X為o或s ; G1為CH或N ; G2為經Cm烷基取代之CH、N或C ; 惟G1及G2並不同時為N ; G3為CH或N ;
RlGa& RlGb各獨立為氫或C14烷基； A1為CR3或N ;其中R3為H、鹵素或Cm烷氧基； A2、A3及A4各獨立為CH、CF或N ;惟A1、A2、A3及 最多二者為N;
Het2為9員雙環芳族雜環， 具有式(b-Ι)或(b-2): 201040176
(b-1) (b-2) Z1為CH或N ; Z2 為 CR4a 或 N ; Z3為CH或N ;惟Z1、Z2及Z3最多一者為N ; Y1為CH或N ; Y2 為 CR4b 或 N ; Y3為CH或N;惟Y1、Y2及Y3最多二者為N; R4a為H ;鹵素；c】·4烷氧基；氰基；環C3 7烷基；Ci 4烷 基幾基；Cm燒氧基幾基；或Cw烧基，其任意地經一或多 個各獨立選自齒素及胺基所組成群組之取代基取代； R4b為Η ;鹵素；C〗_4烷氧基；氰基；環C3_7烷基；或CV4 烧基，其任意地經一或多個各獨立選自函素及胺基所組成 群組之取代基取代； R5為H;鹵素；氰基；Cl_4烷氧基；C2_6烯基；或Cl_6烷基， 其任意地經一或多個各獨立選自Cm烷氧基及鹵素所組成 群組之取代基取代； R6a為經一或多個鹵素取代基取代之C2_6烷基；CK6烷基， 其任意地經一或多個各獨立選自哌啶基、Ar、Cw烷氧基、 四氩哌喃基、環C3_7烷氧基、及環C3_7烷基所組成群組之 取代基取代；環C3_7烷基；Cm烷基羰基；四氫哌喃基； 9 201040176
Ar ; R8R9N-羰基；或 CH2-〇-Ar ; R6b為經一或多個鹵素取代基取代之CM烷基；C!_6燒基， 其任意地經一或多個各獨立選自派咬基、Ar、Ck垸氧基、 四氫哌喃基、環Cm烷氧基及環C3·7烷基所組成群組之取 代基取代；環CP烷基；經一或多個苯基取代基取代之環
Cy烷基，該苯基任意地經一或多個_素取代基取代；派咬 基；嗎琳基；"比洛咬基；NR8R9 ;四氫旅喃基；〇_αγ · r J ^1-6 烷氧基；Ci-6 烷基硫基；Ar ; CH2-0-Ar ; S-Ar ; NCH3-Ar ; 或 NH-Ar ; 其中各°底唆基、嗎琳基、及n比洛咬基可任意地經一或多個 各獨立選自C〗·4烧基、C2·6稀基、Cm烧基幾基、_素、及 烷氧基羰基所組成群組之取代基取代； 其中各Ar獨立地為苯基’其任意地經一或多個各獨立選自 鹵素、Cm烷氧基、氰基、NR8R9、嗎啉基、Cw烷基、及 經一或多個鹵素取代基取代之Cm炫基所組成群組之取代 基取代，°比π定基’其任意地經一或多個各獨立選自_素、 Ci·4烧氧基、亂基、C!_4烧基、及經一或多個_素取代基取 代之Cm烷基所組成群組之取代基取代；噚唑基，其任意 地經一或多個Cm烷基取代基取代；或噻吩基，其任意地 經一或多個齒素取代基取代； 各R8獨立地為H4CN4烷基； 各R9獨立地為Η或CU4烷基； R7為H'C〗·6烷基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素、 笨基、及CK4烧氧基所組成群組之取代基取代； 201040176 及其醫藥上可接受加成鹽、及溶劑化物。 本發明亦關於製備式⑴化合物及含其之醫藥組成物的 方法。 本化合物令人驚訝的發現可調控活體外及活體内之丫_ 分泌酶活性，因此可用於治療或預防阿茲海莫症(AD)、創 傷性腦損傷、輕微認知減損(MCI)、衰老、失智、路易氏體 (Lewy bodies)失智、大腦澱粉樣血管病、多發性梗塞性失 智、唐氏症、帕金森氏症相關失智及β_澱粉樣相關失智， 較佳地為阿茲海莫症及具有β -澱粉樣病之其他症狀(例如青 光眼）。 有鑒於上述式(I)化合物之藥理學，從而其適於使用作 為藥劑。 更特別的是，該化合物適於治療或預防阿茲海默症、 大腦澱粉樣血管病、多發性梗塞性失智、拳擊手型失智或 唐氏症。 本發明亦關於通式(I)化合物、其立體異構型式及其醫 藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化物於製造調控γ_分泌 酶活性藥劑之用途。 較佳為使用式⑴化合物調控γ-分泌酶活性導致相對數 量之Αβ42-胜肽製造減少。 本發明化合物或部分化合物之一個優點可展現於其增 強的CNS-滲透力。 本發明現將進一步敘述，在下列章節中，本發明不同 觀點將更詳細定義。除有清楚地相反表明外，依此定義之 11 201040176 各觀點可合併任何其他觀點。特別是，任何指 有利的特徵可合併任何其他Μ之較佳或制簡徵乂。土或 發明詳述 當敘述本發明化合物時，除了上下文 所使用之術語係被理解為符合下列定義。 有知疋外， 當指出取代基之數量時，“―或多 代基至可能的最高取代數量，即—個二個取 ，各取代基侧選自職出之基團，惟不超過正常 m取代導致化學安定化合物，即化合物足以穩定 二反=合物中殘留分離成有用的純度，並調配成治療 ——、二、三或四個取代基為較佳，特別i、 為較佳’更特別是，—個取代基為較佳。 #出：：f 一部分之、，，或素，，-詞除另有 扣出之外’一般為氟、氣、溴、碘。 作1基團或基團之一部分之“Ci6烧基，，—詞表示式 至6山個碳原子，特別是1至4個碳原子，更3 鏈，且可如:J i 子。絲可為直鍵或支 鏈且了如本文中所指被取代。 :原子之後，該下標符號表示所稱之基團二:= :1鏈【=如Ci·6燒基包括所有具有1至6個礙原子 里丙某因此包括例如甲基、乙基、正丙基、 -丙基、2-曱基-乙基、丁基及其異構物(例如正丁基、異丁 12 201040176 基及第三丁基）、戊基及其異構物、己基及其異構物等。 作為基團或基團之一部分之“c2.6烷基，，一詞表示式 CnH2n+1碳氫殘基，其中為2至6之數。c2_6烷基包含2至6 個碳原子’特別是2至4個碳原子，更特別是2至3個碳 原子’燒基可為直鏈或支鏈，且可如本文中所指被取代。 當本文中下標符號使用於碳原子之後，該下標符號表示所 稱之基團可包含碳原子之數目。因此，例如C2_6烷基包括 所有具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，因此包括例 如乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基及其異構物(例 如正丁基、異丁基及第三丁基）、戊基及其異構物、己基及 其異構物等。 作為基團或基團之一部分之“C!_4烷基，，一詞表示式 CnH2n+1之碳氫殘基，其中^為1至4之數。Cm烷基包含1 至4個碳原子，特別是1至3個碳原子，更特別是1至2 個破原子。烷基可為直鏈或支鏈，且可如本文中所指被取 代。當本文中下標符號使用於碳原子之後，該下標符號表 示所稱之基團可包含碳原子之數目。因此，例如Cm烷基 包括所有具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，因此包 括例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、2·甲基-乙基、丁基 及其異構物(例如正丁基、異丁基及第三丁基）等。 作為基團或基團之一部分之“Cu烷氧基，，一詞表示具 有式ORb之基’其中Rb為Cl_6烷基。適當的Cw烷氧基之 非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及 13 201040176 己氧基。 作為基團或基團之—部分之“Ci4院氧基，， 有式⑽之基，其中r、Ci4烧基。適當心禮氧= 非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙歓、 丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。^ f此申請案之架構中，C26絲為—種具有 鍵之2至6個碳好之直鏈或支鏈 ^ 丙缔觸基、丨.⑽—2.基、己等 早獨或組合之“環h絲，，—詞表示— 奴原子之環狀飽和碳氫殘基。適當的環;7個 性實例包括環丙基、環丁基、環 -7几基，非限制 單獨或組合之“環c3_7燒纽，，1 ^ 土及環庚基。 之殘基，其中Rd為環C3_7r A二网表示一具有式⑽ 限制性實例包括環丙氧基、“氧f之非 基及環庚氧基。 土衣戊氧基、環己氧
Service所同意的命名原 根據Chemical Abstracts 構形地其他未描述之互變異" 是獨2㈣㈣#㈣異發生超過一次時，各項定義 類及立體異構型式;受加成鹽 構型式存在。 爾ϋχ立體異 14 201040176 ^所使用之“立體異構型式，，一詞定義為式(i)化合 ,"2之所有可能的異構型式。除另有說明或指出外， 人I之化學名稱表示所有可能之立體化學異構型式之混 二’更特別是’立體中心可具有1或s_組態；在二價環 人=刀地)飽和殘基上之取代基可具有順式或反式組態。包 7又鍵之化合物在該雙鍵上可具有E或z立體化學。式⑴ 匕δ物之立體異構型式被包含於本發明之範圍之中。 〇 虽指出特定立體異構型式，此意指該型式實質上是分 離的即伴隨少於50%，較佳地少於2〇%，更佳地少於10〇/〇, 更佳地少於5%’更佳地少於2%及最佳地少於ι%之其他異 構物。 菖才曰出特定區域異構型式(regi〇is〇merie f〇rm)時，此意 指該型式實質上是分離的，即結合少於5〇%，較佳地少於 20°/°，更佳地少於10%，更佳地少於5%，更佳地少於2% 及最佳地少於1%之其他異構物。 ❹ 關於治療用途，式(1)化合物之鹽類是其之相對離子為 醫藥上可接受者。然而，非醫藥上可接受之酸及鹼的鹽類 亦可使用，例如用於製備或純化醫藥上可接受化合物。所 有鹽類’無論醫藥上可接受或不可接受，皆包含於本發明 之範圍内。 上下文中所述之醫藥上可接受酸及鹼加成鹽類意圖包 含可形成式(I)化合物之治療上活性無毒性酸及鹼加成鹽形 式。醫藥上可接受酸加成鹽類可便利地經由以適當的酸處 理驗形式而獲得，適當的酸包含例如無機酸’例如氫處酸， 15 201040176 例如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機 酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸（即 乙二酸）、丙二酸、琥珀酸（即丁二酸）、馬來酸、富馬酸、 蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、 對曱苯橫酸、環己胺石黃酸、水楊酸、對胺基水楊酸、扑酸 等酸類。相反地，該鹽形式可經由以適當的驗處理而轉換 成游離鹼形式。 包含酸性質子之式(I)化合物亦可經由以適當的有機及 無機鹼處理，轉換成其之無毒性金屬或胺加成鹽型式。適❹ 當的鹼性鹽類形式包含例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽， 例如鐘、納、奸、鎂、妈鹽類等’具有有機驗之鹽類，例 如一級、二級及三級脂族及芳族胺類’例如曱胺、乙胺、 丙胺、異丙胺、四丁基胺異構物、二曱基胺、二乙基胺、 二乙醇胺、二丙基胺、二異丙基胺'二正丁基胺、°比洛咬、 旅α定、嗎淋、三曱基胺、三乙基胺、三丙基胺、Ί昆咬、Π比 11定、啥琳及異喹琳；苄星(benzathine)、7V-甲基-D-還原葡糖 胺、海巴明鹽(hydrabamine salts)、及具有胺基酸之鹽類例CJ 如精胺酸、離胺酸等。相反地’鹽類形式可經酸處理而轉 換成游離酸形式。 溶劑化物一詞包含式(I)化合物可形成之水合物及溶劑 加成形式及其鹽類。此形式之實例為例如水合物、醇化物 等。 如下述方法製備之式(I)化合物可被合成為對映異構物 之外消旋混合物形式’其可依技術中已知之解析裎序相互 16 201040176 分離。分離式(i)化合物之對映異構形式之方法包含使用對 掌性靜止相之液體層析。惟反應發生立體特異性，該純的 立體化學異構型式亦可由適當的起始物質之對應純的立體 化學異構型式獲得。較佳地’若所需特定立體異構物，該 化合物能經由立體特異性製備方法合成。這些方法將有利 地使用對映異構性純的起始物質。 在本申請案之架構中’本發明之化合物原本即意圖包 含所有其化學元素之同位素組合。在本申請案之架構中， 特別是當提及關於式(I)化合物時’該化學元素包含所有同 位素及此元素之同位素混合物。例如當提及氫時，須了解 表示1Η、2H、3H及其混合物。 因此本發明化合物原本即包含具有一或多個元素之一 或多個同位素的化合物及其混合物’包括放射性化合物， 亦稱為放射性標示化合物，其中一或多個非放射性原子被 —個其之放射性同位素置換。關於“放射性標示化合物，，一 詞表示任何式⑴化合物’或其醫藥可接雙性鹽，其包含至 少一種放射性原子。例如，化合物可以正子或以加馬發射 放射性同位素標示。關於放射性配位基-結合技術，3H-原子 或125I-原子為欲置換之選擇原子。關於成像，最平常使用 之正子發射(PET)放射性同位素為nC、18F、及bn，全 部皆為加速器所產生，且具有半生期各為20、1〇〇、2及1〇 分鐘。因為這些放射性同位素之半生期如此短暫，僅在現 場具有用於製造其之加速器的機構合理地使用，因此限制 了他們的用途。最常被使用的為18F、"mTc、201Tl及丨231。 17 201040176 這些放射性同位素之操作、其之製造、分離及併入分子中 係為熟悉技術者所知。 特別是，放射性原子係選自由氫、碳、氮、硫、氧、 及鹵素所組成之群組。特別是，放射性同位素係選自由3h、 IIC、18f、122!、％、125工、131】、75Βγ、76价、77价及 82价所 組成之群組。 如說明書及附加之申請專利範圍中所使用，單數“一” 及“這”亦包括複數，除上下文中有明確指出之外。藉由實 施例，“一種化合物”意指一種化合物或多於一種化合物。 上述及其他說明書中所使用之術語為熟悉技術者所理 解。 本發明化合物較佳的特徵現於下提出。 本發明係關於新穎式(I)化合物：
U
(I) 及其立體異構型式，其中 Het1為5員或6員芳族雜環， 具有式(a_l)、（a-2)、（a-3)、（a-4)或(a-5) ·
N= N—N (a-1) (a-2)
G R1
N (a-4)
10a R (a，5) V (a-3) RG為H或Cm烷基； 18 201040176
R2為Cm烧基； X為0或s; G1為CH或N ; G2為CH、N或經CM烷基取代之匸； 惟G1及G2並不同時為N ; G3為CH或N ; R10a及RIGb各獨立為氫或C14烷基；
Aj為CR3或N·，其中反3為11、鹵素或ci4烷氧基； A2、A3及A4各獨立為CH、CF或N ;惟A1、A2、A3及A4 最多二個為N;
Het為9員雙壞芳族雜環， 具有式(b-Ι)或(b-2):
Z1為CH或N ; Z2 為 CR4a 或 N ; Z3為CH或N ;惟Z1、Z2及Z3最多一個為N ; Y1為CH或N ; Y2 為 CR4b 或 N ; Y3為CH或N ;惟γ1、γ2及γ3最多一個為n ; 19 201040176 R4a為Η ;鹵素；Cw烷氧基；氰基；環C3-7烷基；Cl_4烧 基‘基’ Cl·4烧氧基幾基，或Cl-4烧基’其任意地經一或多 個各獨立選自由鹵素及胺基所組成群組之取代基取代； R4b為Η ;鹵素；Cl-4烷氧基；氰基；環c3_7烷基；或Ci 4 烧基，其任意地經一或多個各獨立選自由j素及胺基所組 成群組之取代基取代； R5為H;鹵素；氰基；烷氧基；C2-6烯基；或Ck烷基， 其任意地經一或多個各獨立選自由Cm烷氧基及齒素所組 成群組之取代基取代； ❹ R6a為經一或多個齒素取代基取代之C2-6烷基；q.6烷基， 其任意地經一或多個各獨立選自由旅σ定基、Ar、Ck燒氧 基、四氫旅喃基、環C3-7烧氧基、及環C3_7燒基所組成群 組之取代基取代；環C3·7炫》基，c〗-4烧基幾基；四氫派tf南基；
Ar , R R9N-叛基；或 CH2_〇-Ar ; R6b為經一或多個鹵素取代基取代之C2_6烷基；Cu烷基， 其任意地經一或多個各獨立選自由哌啶基、Ar、Cw烷氧 基、四氫哌喃基、環C3·7烷氧基、及環c3_7烷基所組成群◎ 组之取代基取代；環C3-7烷基；經一或多個苯基取代基取 代之環C3—7烧基，該苯基任意地經一或多個鹵素取代基取 代；哌啶基；嗎啉基；吡咯啶基；nr8r9 ;四氫哌喃基； 〇-Ar ; C】-6 烧氧基；Cu 烷基硫基；Ar ; CH2-0-Ar ; S-Ar ; NCH3-Ar ;或 NH-Ar ; 其中各哌啶基、嗎啉基、及吡咯啶基可任意地經一或多個 各獨立選自由C】-4烷基、Cw烯基、Cl_4烷基羰基、鹵素、 20 201040176 及c! _4炫氧基幾基所組成群組之取代基取代； 其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自 由鹵素、Cw烷氧基、氰基、NR8R9、嗎啉基、CM烷基、 及經一或多個_素取代基取代之Cm烷基的所組成群組之 取代基取代，σ比σ定基，其任意地經一或多個各獨立選自由 鹵素、C】·4烧氧基、鼠基、C]·4烧基、及經一或多個南素取 代基取代之C】-4烷基的所組成群組之取代基取代；唾基， 其任意地經一或多個Ci_4烷基取代基取代；或噻吩基，其 任意地經一或多個鹵素取代基取代； 各R8獨立地為Η或Cm烷基； 各R9獨立地為Η或Cm烷基； R為Η、任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、笨基、及 ci-4烧氧基所組成群組之取代基取代之Cl_6烷基； 及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。 在一具體實施例中，本發明係關於式⑴化合物及其立 體異構型式，或於任何其他具體實施例中所述其之任何子 群’其中適用一或多個’較佳地為全部之下列限定： (a) A、A為A各獨立為CH或N ;惟A1、A2、A3及八4 最多二者為N; (b) Z2 為 CR4a ; ⑷R4a為Η ;鹵素；氰基；環c3 7烧基；Ci 4烷基羰基； Cm烷氧基羰基；或Cm烷基，其任意地經一或多個各 獨立選自由鹵素及胺基所組成群組之取代基取代； (d) R5為Η ;鹵素；Cm烷氧基；c2-6烯基；或任意地經— 21 201040176 或多個c〗_4烷氧基取代基取代之Ci 6烷基；
(f) (s) (h) (Ο ⑴ R6a為Cm烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由
Ar、Cm烷氧基、及四氫哌喃基所組成群組之取代基 取代；環CM烷基；ο；"烷基羰基；四氳哌喃基；a:; 或R8R9N-羰基； R6b為經—或多_素取代基取代之c2_6燒基；Cl-6院 基，其任意地經一或多個各獨立選自由Ar、Cl 6烷氧 基四氫π辰喃基、及環Cy烧基所組成群組之取代基 取代；環Cy烷基；經一個苯基取代基取代之環c3 7 烷基，該苯基取代基任意地經一或多個齒素取代基取 代；未經取代之吡咯啶基；NR8R9;四氫哌喃基；Ar; 或 CH2-〇-Ar ; 各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自 由鹵素、Cm烷氧基、Ci_4烷基、及經一或多個鹵素取 代基取代之Ci·4烷基所組成群組之取代基取代；σ号唑 基，其任意地經一或多個Cm烷基取代基取代；或噻 吩基’其任意地經一或多個鹵素取代基取代； 各R8獨立地為Cw烷基； 各R9獨立地為cM烷基； R為任意地經一或多個Cw烷氧基取代基取代之 烷基； 6 及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。 在一具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其立 體異構型式，或於任何其他具體實施例中所述其之任何子 22 201040176 、^中適用一或多個，較佳地為全部 ⑻R〇為Η或甲基； k下列限定： (b) R:為H、甲基、異丙基或 (c) R2為甲基； 丞’ (d) G2為CH、N或經甲基取代之C; 惟G1及G2並不同時為N ; ⑷R:、Rl°b各獨立為氫或甲基； Ο
® A>CR3*N;其中以為^、 ⑻A2為CH或N; T乳基， (h) Α3 為 CH ; (i) A4 為 CH 或 N ; 〇) Z2 為 CR4a ; (k) R4a 為 Η ; Br ; Cl ; F .着其.| · 氧茂親其n 基 基；甲基縣；甲 :土，或Cm烷基，其任意地經一或多個各獨立 自由F及胺基所組成群組之取代基取代； 為Η ’ F ’甲氧基；氰基；環丙基；或Cl、燒基， 其任意地經—或多個各獨立選自由F及胺基所組成群 組之取代基取代； (m) R為H;I;甲氧基；丨·丙烯_2_基；或任意地經一或多 個JF氧基取代基取代之c] 6烷基； (n) &3為（^·6烧基，其任意地經一或多個各獨立選自由 Ar、乙氧基、及四氫哌喃基所組成群組之取代基取代； 環丙基；曱基羰基；四氫哌喃基；Ar;或R8R9N_羰基； (0) R6b為經一或多個F取代基取代之c2_6烷基；C〗_6烷基， 23 201040176 其任意地經一或多個各獨立選自由Ar、異丙氧基、四 氫°辰喃基、及環丙基所組成群組之取代基取代；環丙 基；經一個苯基取代基取代之環丙基，該苯基進一步 經一或多個C1取代基取代；未經取代之吡咯啶基； NR8R9 ;四氫哌喃基；Ar ;或 cH2-0-Ar ; (P)其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立 選自由F、Cl、CN4烷氧基、Ci4烷基、及經一或多個 F取代基取代之CM烷基所組成群組之取代基取代； σ亏唑基，其任意地經一或多個曱基取代基取代；或噻❹ %基’其任思地經一或多個Ci取代基取代； (q) 各r8為甲基； (r) 各R9為甲基或2-甲基-丙基； (s) R7為任意地經-或多個甲氧基取代基取代之k烷 基； 及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。 體體!施例中’本發明係關於式⑴化合物及其立 用或多個乂較佳地為全部之下列限定：竹子- 別是㈣； 矣雜&，具有式㈣或㈣；特 特別是Η或曱基； 特別是Η或甲基； (b) R0為Η或Cm烷基； ⑹R1為Η或Cm烷基； (d) X 為 Ο ; (e) R10a及RIOb各獨立為氣或
C!_4烷基；特別是尺1(^為H 24 201040176 且反為Cl-4炫*基，更特另，丨早R10a為H g p 10b劣 (f) A1為CR3—!疋為且R為甲基; ° f CR或N，其中R為Cm烷氧基；特別是r3 甲氣基； 馬 (g) A2、A3 及 A4 為 CH ; )9員雙環芳族雜環，具有式0>1)或(b-2);特别 ⑴Z1及z3為CH ; ⑴ Z2 為 CR4a ; ❹ （k) R4、Η或鹵素；特別是鹵素；更特別是氟； ⑴Υ1及Υ3為CH ; (m) Υ2 為 CR4b ; (η) R4b為H或C1_4烷氧基；特別是Η或甲氧基； (〇) R5為Η或曱基；特別是η ; (p) R6a 為 C1-6 烧基；
(q) R6b為任意地經一或多個鹵素取代基取代之苯基；特別 是經一個鹵素取代基取代之苯基；更特別是經一個F ❹ 取代基取代之苯基；最特別是經一個F取代基於對位 取代之苯基； (r) 117為Cw烷基；特別是曱基或異丙基； 及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。 在一具體實施例中，本發明係關於新穎式⑴化合物， 及其立體異構型式，其中
Het1為5員芳族雜環，具有式(a-1)、（a-2)、（a_3)或(a_4) 25 201040176
RG為Η或Cm烷基； R1為H或CM烷基； R2為Cm烷基； x為o或s; G1為CH或N ; G2為CH、N或經Cm烷基取代之C ; 惟G1及G2不同時為N ; G3為CH或N ; A為CR3或N;其中r3為h、鹵素或Cm炫氧基； A2、A3及A4各獨立為ch、CF或N ;惟A1、A2、A3及A4 最多二者為N;
Het2為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1)或(b-2): Z1; Y1. R4a
為 CH 或 N ; Z2 為 CR4a ; Z3 為 CH 或 N ; Y2 為 CR4b ; γ3 R為Η ;鹵素；Cl-4烷氧基； 4素取代基取代之Cl_4烷基； ;z 為 CH ; ;γ3 為 CH ; ’ 基；或任意地經一或多個 26 201040176 R4b為Η，鹵素，Q·4烷氧基；氰基；或任意地經一或多個 鹵素取代基取代之Ci-4炫基； R5為Η，鹵素，氰基，或烷基，其任意地經一或多個 各獨立選自由Q_4烷氧基及#素所組成群組之取代基取代； R6a為經一或多個鹵素取代基取代CM烷基；Ci6烷基，其 任意地經一或多個各獨立選自由哌啶基、Ar、Cw貌氧基、 四氫哌喃基、環Cp烷氧基、及環Cp烷基所組成群組之 取代基取代，環C3·7燒基，四氫π底喃基；Ar ;或CH2-0-Ar ; R6b為經一或多個鹵素取代基取代之Ο：”烷基；Ci 6烷基， 其任意地經一或多個各獨立選自由哌啶基、Ar、Cl.6炫氧 基、四氫哌喃基、環Cp烷氧基、及環c37烷基所組成群 組之取代基取代，環Cp烧基；α辰咬基：嗎淋基：吼p各咬 基；NR8R9 ;四氫哌喃基；〇_Ar; Cl.6烷氧基；Ci 6烷基硫 基；Ar ; CH2_0-Ar ; S-Ar ; NCH3-Ar 或 NH-Ar ; 其中各哌啶基、嗎啉基、及吡咯啶基可任意地經一或多個 各獨立選自由Cm烷基、（：2_6烯基、Cm烷基羰基、豳素、 及（^_4烷氧基羰基所組成群組之取代基取代； 其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自 由鹵素、CM烷氧基、氰基、NR8R9、嗎啉基、Cm烷基、 及經一或多個鹵素取代基取代之CM烧基所組成群組之取 代基取代；或η比咬基，其任意地經一或多個各獨立選自由 _素、Cl _4烧氧基、乳基、Cl-4炫*基、及經一或多個鹵素取 代基取代之Cw烷基所組成群組之取代基取代； 各R8獨立地為Η或Cm烷基； 27 201040176 各R9獨立地為Η或Q-4烷基； R為Η、任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、苯基、及 Ci-4烷氧基所組成群組之取代基取代之6烷基； 及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。 在一具體實施例中’本發明係關於新穎式⑴化合物：
(I) 及其立體異構型式，其中 Hetl為5員芳族雜環，具有式(a_1}、（a 2)、（a_3)或(a 4)
(a-2) (a-3) (a-4) •’ R為H或Cm燒基； R為H或CN4燒基； R為Ci_4烧基； x為o或s ; G1為CH或N ; ^為CH、N或經Ci-4烧基取代之C ;惟G1及G2不同時為 G為CH或N ; 為或4N;其中R3為H、鹵素或Cm烷氧基； 、A及A4各獨立為CH、CF或N ;惟A1、A2、A3及A4 28 201040176 不超過二個為Ν;
Het2為9員雙環芳族雜環 具有式(b-la)或(b-2a) R6a
(b-1a) R6b
R4b Ο
(b-2a)；
Ra為H、自素、垸氧基、氰基、或任意地經一或多個 選自函素之取代基取代之C14烷基； 11415為Η、鹵素、Cm烷氧基、氰基、或任意地經一或多個 選自齒素之取代基取代之C!_4烷基； R5為Η，鹵素，氰基；或Cw烷基，其任意地經一或多個 選自Cm烷氧基及鹵素之取代基取代； R6a為經一或多個選自鹵素之取代基取代之6烧基； 烧基’其任意地經一或多個選自旅咬基、Ar、6炫氧基、 四氫哌喃基、環Cw烷氧基、及環ο%7烷基之取代基取代； 環Cv7烷基；四氫哌喃基；Ar ;或CH2-〇_Ar ; R6b為經一或多個選自鹵素之取代基取代之Ch烷基；c 烧基，其任意地經一或多個選自α底咬基、Ar、q 6烧氧美、 四氫哌喃基、環CP烷氧基、及環Cw烷基之取取二； 環C3·7烷基；哌啶基；嗎啉基；吡咯啶基；NR8R9 ;四氫哌 喃基；O-Ar ; Cw烷氧基；Ci.6烷基硫基；Ar ; CH2_〇_Ar ; S-Ar ; NCH3-Ar 或 NH-Ar ; 29 201040176 其中各哌啶基、嗎啉基、及吡咯啶基可任意地經一或多個 選自Ci_4烧基、C2-6稀基、Ci_4烧基幾基、鹵素、及Ci_4炫 氧基羰基之取代基取代； f) 其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自 鹵素、Cm烷氧基、氰基、NR8R9、嗎啉基、Cm烷基、及 經一或多個選自_素取代基取代之Cm烷基的取代基取 代；或吡啶基，其任意地經一或多個各獨立選自鹵素、Cm 烷氧基、氰基、Cm烷基、及經一或多個選自齒素取代基取 代之Cm烷基的取代基取代； 其中R8為Η或Cm烷基； 其中R9為Η或Cm烷基； R7為Η、Cm烧基，其任意地經一或多個選自鹵素、苯基 及（^_4烷氧基取代基取代； Z1為CH或N ; Y1為CH或N ; 及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。 在另一具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其 立體異構型式，其中
Het1為5員芳族雜環，具有式(a-1)、（a-2)、（a-3)或(a-4) :1Y' Ν— (a-1)
'Ν / Ν= g!
(a-4) (a-3) RQ為H或Cm烷基； 30 201040176 R1為Η或Cm烷基； R2為Cm烷基； X為o或s ; G1 為 CH ; G2為CH、或經Cm烷基取代之C ; G3 為 CH ; A1為CR3或N ;其中R3為H、鹵素或(^_4烷氧基； A2、A3及A4各獨立為CH或N ;惟A1、A2、A3及A4最多 二者為N ;
Het2為9員雙環芳族雜環，具有式(b-1)或(b-2);其中Z1為 CH 或 N; Z2 為 CR4a; Z3 為 CH; Y1 為 CH 或 N; Y2 為 CR4b ; Y3 為 CH ; 尺43為Η ;鹵素；氰基；或任意地經一或多個鹵素取代基取 代之Cm烷基； R4b為Η ;鹵素；氰基；或任意地經一或多個鹵素取代基取 代之Ci_4烧基； R5為Η或Cm烷基； 116&為Ar ;經一或多個鹵素取代基取代之C2_6烷基；或Cu 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由ApCw烷氧基、 及環C3_7烷基所組成群組之取代基取代； 尺615為Ar ;經一或多個鹵素取代基取代之C2_6烷基；Cu烷 基，其任意地經一或多個各獨立選自由Ar、Cw烷氧基、 及環C3_7烷基所組成群組之取代基取代；或CH2-0-Ar ; 其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自 31 201040176 由鹵素、氰基、CU4烷氧基、Cm烷基、及經一或多個鹵素 取代基取代之Cw烷基所組成群組之取代基取代； R7為Cw烧基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素及 C!—4烧氧基所組成群組之取代基取代； 及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。 在另一具體實施例中’本發明係關於式⑴化合物及其 立體異構型式，其中
Het為5員芳族雜環， R〇為Η或CK4烷基； 具有式(a-1)、（a-2)、（a-3)或(a-4); R為Η或Cl 4烷基； R2為Cm烷基；
x為o或s ; G1 為 CH ; G為CH或經 G3 為 CH ; C1-4燒基取代之c ; A為CR3或n ; A為CH或n ; A3 及 A4 為 CH ; 其中R3為H、鹵素或Cl.4烷氧基；
Het …為H或自素； f為Η、4素或㈣地經—❹個減取代基取代之& 32 201040176 r5為Η、或Cw烷基； R為Ar ;或任意地經一個Ar取代之C〗_6炫基； R b為Ar ;經一或多個鹵素取代基取代之C2_6烧基；任意地 級一或多個Ar取代基取代之Ck炫•基；或CH2-0-Ar ; 其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自 由齒素、Cw烷氡基、Cl_4烷基、及經一或多個_素取代基
=代之Cm烧基所組成群組之取代基取代； =^任意地經一或多個Ci 4烷氧基取代基取代之Ci 6烷基； /、醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。 *μ在另一具體實施例中’本發明係關於式⑴化合物及其 立體異構型式，其中 ^為5員芳族雜環，具有式(a-1)、（a-2)、（a-3)或(a-4); &為Η或曱基； R為H或甲基： R2為甲基； 入為〇或S ;
Gl 為 CH ; HCH、或”基取代之C; ° 4 CH ; A為CR3或N ;其中3 八2及A3為為H、F或甲氧基； A4為CH;或N;惟Al、A2及A3最多二者為N; 如為9員雙環芳 其中Z1為Λ 衣，具有式(b-Ι)或(b-幻； 為^或比22為CW為CH;YlgH或N; 33 201040176 Y2 為 CR4b ; Y3 為 CH ; R41 Η、Br、F、氰基或 CF3 ; 尺41)為H、F、氰基、CH3或CF3 ; R5 為 H 或 CH3 ; R6a為Ar ;乙基；或甲基’其任意地經一或多個各獨立選自 由Cw烷氧基及Ar所組成群組之取代基取代； R為Ar ’ 3，3，3·二乱丙基’ ί展丙基曱基；任意地經·一或多 個Ar取代基取代之甲基；或CH2-0-Ar ; 其中各Ar獨立地為苯基’其任意地經一或多個各獨立選自C*,1 由F、Cl、CN、曱基、2-丙基、曱氧基、乙氧基、及三氟 甲基所組成群組之取代基取代； R為曱基、2-丙基、第三丁基、或任意地經一個甲氧基取 代之乙基； 及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。 在另一具體實施例中，本發明係關於式⑴化合物 立體異構型式，其中 '、 R0 為雜環，具有式(心、（a_2)、（a_3)或(a_4) ; ◎ R1為Η或甲基； r2為曱基； χ為〇或s ; G1 為 CH ; G2為CH、或經甲基取代之c; G3 為 CH ; 34 201040176 A1為CR3或N ;其中R3為Η、F或甲氧基； A2為CH或N A3 及 A4 為 CH ;
Het2為9員雙環芳族雜環，具有式(b-Ι)或(b-2); 其中Z1為CH或N ; Z2為CR4a; Z3為CH ; Y1為CH或N ; Y2 為 CR4b ; Y3 為 CH ; R4a 為 Η 或 Br ; R4b 為 Η、F、CH3 或 CF3 ; R5 為 Η、或 CH3 ; R6a為Ar ;或任意地經一個Ar取代之曱基； R6b為Ar ; 3,3,3-三氟丙基；環丙基曱基；任意地經一或多 個Ar取代基取代之曱基；或CH2-0-Ar ; 其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自 由F、C卜曱基、2-丙基、曱氧基、乙氧基、及三氟曱基所 組成群組之取代基取代； R7為曱基、2-丙基、第三丁基、或任意地經一個曱氧基取 代之乙基； 及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。 在另一具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其 立體異構型式，其中 Het1為5員芳族雜環，具有式(a-Ι); R°為Η或Cm烷基； R1為Η或Cm烷基； X為Ο ; 35 201040176 A1為CR3或N ;其中R3為Η、F或Cm烷氧基； A2、A3 及 A4 為 CH ;
Het2為9員雙環芳族雜環，具有式(b-2);其中Y1為CH或 N ; Y2 為 CR4b ; Y3 為 CH ; R4b 為 Η、F 或 CF3 ; R6b為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、甲 基、及甲氧基所組成群組之取代基取代； R7為（^_4烷基； 及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。 在另一具體實施例中，本發明係關於式⑴化合物及其 立體異構型式，其中 Het1為5員芳族雜環，具有式(a-Ι); R°為Η或Cm烷基； R1為Η或Cm烷基； X為Ο ; A1為CR3 ;其中R3為Cm烷氧基； A2、A3 及 A4 為 CH ;
Het2為9員雙環芳族雜環，具有式(b-2);其中Y1為CH ; Y2 為 CH ; Y3 為 CH ; R6b為任意地經一或多個i素取代基取代之苯基； R7為Cm烷基； 及其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。 在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中 36 201040176 R6a為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6烷基；Cm烷基， 其任意地經一或多個各獨立選自由Ar'Cw烷氧基、環c3_7 烧氧基、及環C3,7烷基所組成群組之取代基取代；Ar ;或 CH2-0-Ar ； 其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自 由鹵素、Cw烷氧基、氰基、Cl_4烷基、及經一或多個鹵素 取代基取代之Cw烷基所組成群組之取代基取代。 在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中 R6b為經一或多個鹵素取代基取代之C2_6烷基；Cw烷基， 其任意地經一或多個各獨立選自由Ai-Cw烷氧基、環C3_7 烧氧基、及環C3_7烷基所組成群組之取代基取代；Ar ;或 CH2-0-Ar ; 其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自 由鹵素、Ci_4燒氧基、氰基、Q_4烧基、及經一或多個鹵素 取代基取代之CU4烷基所組成群組之取代基取代。 在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中 R6a為異丁基；環丙基甲基；3,3,3-三氟丙基；經曱氧基取 代之 C2_4 烧基；CH2-〇-Ar ;或 Ar ; 其中各Ar獨立地為苯基’其任意地經一或多個各獨立選自 由鹵素、Cm烷氧基、氰基、Cm烷基、及經一或多個鹵素 取代基取代之C!·4烷基所組成群組之取代基取代。 在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 37 201040176 施例之化合物，其中 R6b為異丁基；環丙基甲基；3,3,3-三氟丙基；經甲氧基取 代之 C2-4 烧基；CH2-〇-Ar ;或 Ar ; 其中各Ar獨立地為苯基’其任意地經一或多個各獨立選自 由鹵素、Ci_4炫氧基、亂基、CV4烧基、及經一或多個鹵素 取代基取代之Cm烷基所組成群組之取代基取代。 在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中尺63為Ar ; 其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自& 由鹵素、Cw烧氧基、氰基、Cm烧基、及經一或多個鹵素 取代基取代之Ci-4烧基所組成群組之取代基取代。 在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中R6a為經一或多個鹵素取代基取代之 C2-6烧基；或苯基’其任意地經一或多個各獨立選自由鹵 素、Cm烷氧基、Cm烷基、及經一或多個鹵素取代基取代 之Ci_4烧基所組成群組之取代基取代； 特別是苯基’其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、曱IJ 氧基、甲基、及三氟甲基所組成群組之取代基取代。 在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中R6b為Ar ; 其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨立選自 由鹵素、Cm烷氧基、氰基、Cl_4烷基、及經一或多個鹵素 取代基取代之Cl ·4烧基所組成群組之取代基取代。 在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 38 201040176 施例之化合物，其中R6b為經一或多個鹵素取代基取代之 C2_6燒基；或苯基，其任意地經一或多個各獨立選自由鹵 素、Cm烷氧基、Cm烷基、及經一或多個鹵素取代基取代 之Cm烷基所組成群組之取代基取代； 特別是經一或多個鹵素取代基取代之C2.6烷基；或笨基， 其任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、甲氧基、曱基、 及三氟甲基所組成群組之取代基取代。 在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中尺43為Η、鹵素、CM烷氧基、或任意 地經一或多個鹵素取代基取代之甲基；特別是Η或鹵素； 更特別是Η或F。 在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中R4a為Η、鹵素、曱基、氰基或三氟甲 基。 在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中汉413為Η、鹵素、Cl4烷氧基、或任意 地經一或多個鹵素取代基取代之曱基；特別是Η、j素或 Cm烷氧基；更特別是Η、F或曱氧基。 在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中尺41)為Η、鹵素、曱基、氰基或三氟曱 基。 在另一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中R為Ck烧基，其任意地經一或多個 各獨立選自由鹵素所組成群組之取代基取代，及Cl 4烧氧 39 201040176 基。 在另一具體實施例中，本發明 施例之化合物，其中以Cl_4絲於任何其他具體實
在另—具體實施例中，本發明传 施例之化合物，其中H或於任何其，體實 或Cm烷基。 疋基，且其中R為H 例之二t體ΓΓ中’本發明係關於任何其他具體實施 R5為Η或曱基； R61_位取代苯基，且任意地進— 代。 Y於其他位置被取 在一具體實施例中，本發明係 例之化合物，其中 、關於任何其他具體實施 R5為Η或曱基； R6a為經鄰位取代之苯基，且任意地 代。 進步於其他位置被取 在一具體實施例中，本發明係關 例之化合物，其中 1於任何其他具體實施 R5為Η或甲基； 為經對位取代之苯基，且任純進1於其他位置被取 例之fj:體=例中’本發明係關於任何其他具體實施 R5為Η或甲基； 201040176 R為於對位經F取代之苯基，且任意地進_步於其他位置 被取代。 在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施 例之化合物，其中 R5 為 Η ; R、，、、.工笨基取代之曱基，其中苯基任意地經—或多個各獨 立4自由S素、C!_4烧氧基、氰基、nr8r9、嗎嘴基、Ci 4
燒基、及經-或多㈣素取代絲代之。綠所組成群 組之取代基取代。 在一具體貫施例中’本發明係關於任何其他具體實施 例之化合物，其中 R6b為經間位取代之苯基’且任意地進於其他位置被取 代。 在一具體實施例中’本發明係關於任何其他具體實施 例之化合物，其中 R為經鄰位取代之苯基，且任意地進一步於其他位置被取 代。 在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施 例之化合物，其中 R為經對位取代之苯基，且任意地進一步於其他位置被取 代。 在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施 例之化合物，其中 R為於對位經F取代之苯基，且任意地進一步於其他位置 201040176 被取代。 在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施 例之化合物，其中 R6b為經苯基取代之曱基，其中苯基為任意地經一或多個各 獨立選自由鹵素、Cw烷氧基、氰基、NR8R9、嗎啉基、Cm 烷基、及經一或多個鹵素取代基取代之Cm烷基所組成群 組之取代基取代。 在一具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實施 例之化合物，其中RG及R1之一者為Cw烷基，且R0及R1 之一者為Η ;特別是RG及R1之一者為甲基，且RG及R1 之一者為Η。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中X為0。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Het1為（a-ι)且X為Ο。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中X為S。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Het1為（a-Ι)且X為S。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中A1為CR3或N;其中R3為H、F或曱 氧基。 在之後的具體實施例中，本發明係關於任何其他具體 實施例之化合物，其中 42 201040176 A1為CR3或N ;其中R3為Η，鹵素或（^_4烷氧基；特別是 R3為H、F或<^_4烷氧基；更特別是R3為H、F或曱氧基； 最特別是R3為甲氧基； Α2為CH、CF或Ν ;特別是CH或Ν ; Α3及Α4為CH或Ν ;惟A1、A2、Α3及Α4最多二者為Ν。 在之後的具體實施例中，本發明係關於任何其他具體 實施例之化合物，其中 Α1為CR3或Ν ;其中R3為Η、鹵素或Cw烷氧基； A2為CH、CF或N ;特別是CH或CF ;更特另J是CH ; A3 及 A4 為 CH。 在之後的具體實施例中，本發明係關於任何其他具體 實施例之化合物，其中A1為N且A2為CH。 在之後的具體實施例中，本發明係關於任何其他具體 實施例之化合物，其中當A1為N時，A2為CH。 在之後的具體實施例中，本發明係關於任何其他具體 實施例之化合物，其中A1、A2、A3及A4最多一者為N。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Het1具有式(a-Ι)。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Het1具有式(a-2)。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Het1具有式(a-3)。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Het1具有式(a-4)。 43 201040176 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Het1具有式(a-5)。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Het2具有式(b-Ι)。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Het2具有式(b-2)。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Y1為CH。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Y1為N。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Z1為CH。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Z1為N。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Z2為CR4a。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Z2為N。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Z2及Z3之一者為N，或其中Y2及Y3 之一者為N。 在其他具體實施例中，本發明係關於任何其他具體實 施例之化合物，其中Cm烷基限定為Cm烷基。 在一具體實施例中，式(I)化合物係選自包含下列之群 44 201040176 2_(4_乾苯基)善[3·甲氧基_4_(5_σ号唑基)苯基]米唑並[ny °比唆-8-胺、 W-(2,4-二甲基_5“号π坐基)_3_曱氧基苯基]_2_(4_氣苯基)_ 口米0坐並[1，2-α]β比咬-8-胺、 Λ44-(2,4-二甲基-5-十坐基)·3_曱氧基苯基]_3_曱基_2_苯基_ 咪唾並[1，2-〇]°比咬-8-胺、 2-(4-氟苯基)-，[3-曱氧基-4-(4-甲基·5_畤唑基）苯基]_咪唑 並[1σ定-8-胺、 2-(4-氟苯基)-尽[3-曱氧基甲基_5_哼唑基）苯基]_卜曱 基-1好-苯并咪唑-4-胺、 2-(4-氟苯基)-ΛΑ-[3-曱氧基甲基_17/_0比唑_4_基）苯基]]_ 曱基-1//·苯并咪唑-4-胺、 7V-[4-(2,4-二曱基-5-噻唑基)_3_曱氧基苯基]_2_(3_曱氧基苯 基)-3·甲基』米峻並[以-冲比咬各胺、 #-[4-(1，3_二曱基-1H-吡唑-4-基)-3·甲氧基苯基]_2·(3-曱氧 基苯基)_3-曱基-σ米嗤並[1，2-冲比咬各胺、 Λ43-曱氧基-4-(4-曱基-5-噚唑基）苯基]_2-(3-曱氧基苯 基)_3_甲基-咪嗤並[1,2-β]α比咬冬胺、 7V-[3-曱氧基-4-(2-曱基-5-噻唑基）苯基]-2-(3-甲氧基苯 基)-3-曱基-味嗤並[ι，2·β]π比咬各胺、
Aq4-(2,4-二曱基-5-啐唑基)·3_甲氧基苯基]_2_(4_氟苯基)」_ 曱基-1//-苯并咪π坐_4_胺、 2·(4_氟苯基)-尽[3-甲氧基_4_(1_曱基_1心比唑基)苯基]小 45 201040176 甲基-1//-苯并嗦坐-4-胺、 2_(4·氟苯基)善[3-曱氧基·4-(3_甲基_ι，1,4_σ号二唑_5_基）苯 基]-1-曱基-1//-苯并t»米唾_4_胺、 2-(4-氟苯基)-Λ43-甲氧基-4-(2-甲基-5-4唑基）苯基]_；μ曱 基-1//-苯并咪唾-4-胺、 2-(4-氟苯基)-1_甲基-#_[5_(4_甲基_5_畤唑基)_2·π比啶基 苯并咪唑-4-胺、 #-〇甲氧基-4-(4-甲基-5-嘮唑基）苯基]_ι_甲基_2_(3,3,3-三 氟丙基苯并咪唾_4_胺、 1[3-曱氧基-4-(4-曱基-5-噚唑基）苯基;]_2_(3_甲氧基苯 基)-1-曱基-1//-苯并咪唑_4_胺、 =(3-氯苯基^丨—甲基-尽[5_(4_甲基_5畤唑基)2_吡啶基卜丨好-苯并β米唾-4-胺、 1(4-氣-3-甲氧基笨基)_卜甲基_#_[5_(4_曱基_5_嘮唑基>2-^ 唆基]-1仏苯并喷η坐_4-胺、 2-[4-乙氧基-2-曱基-5-(1-曱基乙基）苯基;甲氧基_4_(4_ 甲基5 σ号β坐基）本基]_1_甲基_1仏苯并味峻-4-胺、 2,-(4-氟苯基HV-[3-甲氧基·4-(2·曱基-5-啐唑基）苯基]-咪唑 並[1，2-α]吼咬_8·胺、 46 1 -(4_氟苯基)善[4-(2-甲基-5-十坐基)苯基] °定-8-胺、 HU-二甲基乙基）_2_(4_氟苯基）喜[6_(4曱基-5_ 〇寻唑 基)-31啶基^乐笨并咪唑_4_胺、 2外氧苯基)-1-甲基善[6-(4-曱基_5_十坐基)_3_π比啶基]]//_ 201040176 苯并咪唑-4-胺、 2-(4-氟苯基）小(1_曱基乙基曱基_5_π号唑基）苯 基]-1//~苯并味π坐_4-胺、 #-[4·(2-曱基-5-啐唑基)苯基]_2_(2_甲基苯基)_咪唑並 吡咬-8-胺、 2-(4-氟-2-甲基苯基)_al[6-(4-甲基-5-啐唑基)-3-吼啶基]-咪 唾並[1，2·α]吼咬-8-胺、 2-(2-氟-4-甲基苯基)_Λ46·(4-曱基-5-畤唑基)-3-吼啶基]-咪 D坐並[1，2-α]吼咬-8-胺、 Λ4Η2-甲基-5+坐基)苯基]_2_[2_甲基_5_(三氟甲基)苯基 σ糸0坐並[1，2-α]Β比唆-8-胺、 2-(2,4-一氟苯基)-τν-[3·甲氧基-4-(2-甲基·5-σ号唾基）苯基]_ι_ 甲基-1//-咪峻並[4,5-£*]°比咬-4-胺、 1- (2-甲氧基乙基甲氧基_4-(2-甲基_5_噻唑基）苯 基]-2-甲基-1片-苯并味峻_4_胺、 #-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-噻唑基）苯基]_2_(2_甲基苯基)_咪 σ坐並[1，2-β]吼咬-8·胺、 2- (4-氟苯基)-1-甲基-^44-(2-甲基_5_啐唑基）苯基]咪唑 並[4,5-c]°比咬-4·胺、 2-(4-氟笨基)-#-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-π号唾基）苯基]—I·"-甲基乙基)-1J7-苯并咪唑-4-胺、 2-(4-氟本基)-7V-[3 -甲乳基_4_(2-甲基_5-υ号唾基）苯基]小甲 基-1好-味嗤並[4,5-<;]σ比唆-4-胺、 2-(4-氟-2-甲基苯基)-iV-[4-(2_甲基-5-噚唑基）苯基]_咪唑並 47 201040176 [1，2-α]吡咬-8-胺、 2-(2_氟-4-曱基苯基)_沁[4-(2-曱基-5-畤唑基）苯基]-咪唑並 [1，2-α]吡啶-8-胺、 2_(4_氟苯基)-1-曱基_Aq6_(2_曱基_5_〇号唑基比啶基 苯并咪唑-4-胺、 2-(2-氣苯基)-3-曱基善[4-(2-曱基-5-畤唑基）苯基]-咪唑並 [1，2-α]吡啶-8-胺、 2-(5-曱氧基-2-甲基苯基)-Λ44-(2-曱基-5-嘮唑基）苯基]-咪 °坐並[1，2-α]吼唆-8-胺、 2-[(4-氟苯基）曱基]_#-[4-(2-曱基-5-啐唑基）苯基]-咪唑並 [1，2-α]η 比咬 _8_ 胺、 甲基_5_π号唑基)苯基]_2_(4_氟苯基)]•曱基 口米嗤並[4,5-c]n比咬-4-胺、 2-(5-氟-2_曱基苯基)-#-[3-曱氧基-4-(2-甲基-5-啐唑基）苯 基]-咪唾並[1，2-〇1β比咬-8-胺、 #-[6-(4_甲基_5_〇寻唑基)-34咬基]_2_[2_甲基_5_(三氟甲基) 苯基坐並[1，2-<3]〇比。定-8-胺、 2-(3-曱氧基苯基)-1-(1-曱基乙基)_#_[4-(2-甲基-5-噚唑基) 苯基]-1β-苯并咪唑_4-胺、 2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)_#_[5_(2_甲基_5_嘮唑基）_2 〇比 啶基]-l/ί-苯并咪唑-4-胺、 2_(4-氣本基)-#-[3-甲氧基冰(2_曱基_5_0号〇坐基）苯基]_ι曱 基-6-(二氟甲基)-1//-苯并σ米嗤_4_胺、 2-(4-氟苯基）-1-(1-曱基乙基曱基_5_〇寻唑基）苯 48 201040176 基]-1//-°米唾並[4,5-6?]°比咬-4-胺、 2-(4-氟苯基)-TV-[3-甲氧基-4-(2-曱基-5-哼唑基）苯基]-l-Q-曱基乙基米唾並[4,5-c]n比咬-4-胺、 ，[3-氟-4-(2-曱基-5-噚唑基）苯基]_2_(5_曱氧基_2_曱基苯 基)-w米嗤並[1,2-α]β比咬-8-胺、 Α43-氟-4-(2-曱基-5-噚唑基）苯基]_2-(4-氟苯基)-1-(1-曱基 乙基)-1汉-苯弁味嗤-4_胺、 2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)_|[6_(2_甲基_5_哼唑基>3·^ 0定基]_1开-苯弁°米°圭-4-胺、 2-(2,4-二氟苯基)-1-曱基_Α44-(2-甲基-5-噚唑基）苯基]―丨私 咪唾並[4,5-cp比唆-4-胺、 2-(2,4-二氟苯基)善〇甲氧基冰(4_曱基号唑基)苯基]+ 甲基米峻並[4,5-c]b比咬-4-胺、 2-(2,4-二氟苯基)善[3-氟_4-(2-f基-5-噚唑基）苯基]小曱基 -1//"-味嗤並[4,5-<?]吼咬-4-胺、 6-氟-2-(3-曱氧基苯基)-1_甲基_jy_[4_(2_甲基_5_畤唑基）苯 基苯并咪唑-4-胺、 2-(4-氟_2_曱基苯基)_A44-(2-曱基-5-畤唑基）苯基]-咪唑並 [1,2-β]吡畊-8_ 胺、 2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基-#-[4-(2-甲基-5-呤唑基）苯基]-1私 0米0坐並[4,5-〇]*»比咬-4-胺、 2-(4-氟苯基)-|[3-曱氧基-4-(2-甲基-5-噚唑基）苯基]_ι，6-二 甲基-li7-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-胺、 6-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)#[4-(2-甲基-5-噚唑基）苯基]-咪 49 201040176 σ坐並[1，2·α]β比σ井-8-胺、 1 -甲基-Λ46·(4-甲基_5_ σ等唾基）_3_ „比咬基]_2_(苯氧基甲 基苯并咪唑_4_胺、 2-(4-氯-3-曱氧基苯基甲氧基_4_(2_ f基士十坐基 基]-1-甲基-1Θ-苯并咪唑_4_胺、 #-[3-曱氧基-4-(2-甲基_5-啐唑基）苯基]_2_(3_曱氧基笨 基)-1-曱基-1//-苯并σ米唾_4_胺、 2-(環丙基曱基)-1-乙基-Λ43-甲氧基·4_(2_曱基_5_of唑基)苯 基]-1//-苯并咪唑-4-胺、 Λ43-氟-4-(4-甲基_5-号唑基）苯基]_2_(4_氟苯基仆甲基 乙基)-1好-苯并咪唑-4-胺、 2-(環丙基曱基)-Λ43-氟-4-(2-甲基-5-呤唑基）苯基卜丨-曱基 -l/f-咪唾並[4,5-c]n比唆-4-胺、 2-(4-氟苯基)-Λ43-曱氧基-4-(2-曱基-5-噻唑基）苯基pi-d-曱基乙基)-1//-苯并咪唑-4-胺、 Λ^[3·氟-4-(2-曱基-5-呤唑基）笨基]_2_(3-曱氧基苯基)_丨_甲 基米嗤並[4,5-c]a比咬-4-胺、 2-(2,4-一氟苯基)-_A^[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-嗟唾基)苯基]_ι_ 曱基米嗤並[4,5-c]0比咬-4-胺、 #-[3_氟-4-(2-曱基I哼唑基)苯基]_2_(4_氟苯基)_3_曱基_3好_ 咪唑並[4,5-6]吡啶-7-胺、 7V~[3-曱氧基_4-(4-甲基-5-σ号嗤基）苯基]-1-曱基_6-(三氟曱 基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-1//-苯并咪唑冬胺、 Λ43-曱氧基-4-(4-甲基-5-啐唑基）苯基]_2_曱基_6_(三氟曱 50 201040176 基)_味唾並[1，2-α]β比咬_8胺、 2_(4_氟苯基)-1_曱基K；4_(1_曱基比唑_4_基）苯基] 苯并咪唑-4-胺、 8_[[3_氟-4·(2_曱基·5_α号唑基）苯基]胺基]二曱基_6_(三 氟曱基)-咪唑並[1，2·α]吡啶_2_曱醯胺、 6-氟-2-(3-曱氧基苯基)曱基_#_[6_(2_曱基_5_畤唑基)_3_0比 σ定基]-l/ί-苯并σ米唾_4_胺、 #-[3_曱氧基-4-(4-曱基-5-畤唑基）苯基]_2,3-二曱基-6·(三氟 曱基)-咪唾並[1,2·α]»比唆-8-胺、 Λ43-曱氧基-4-(2-曱基-5-呤唑基）苯基]_2_曱基_6_(三氟曱 基)-味唾並[1，2-α]〇比0井_8-胺、 6·溴-2-甲基_Λ44-(2-曱基-5-嘮唑基）苯基]-咪唑並吼 σ井-8-胺、 8-[[3-曱氧基-4-(4-甲基-5-畤唑基）苯基]胺基]二甲基 -6-(二氟甲基)米嗤並比咬_2甲醯胺， 2-(4-氟苯基）小甲基甲基_5_啐唑基）_3_ η比啶 基]-6-(三氟甲基)_1//_苯并咪唑_4_胺、 1- 甲基-2-[(1-甲基乙氧基）甲基]_|[4_(2_甲基_5_嘮唑基）苯 基]-1/Α苯并咪唑_4_胺、 2- (4-氟苯基)·i_甲基•甲基一仄吡唑_4·基-吡啶 基]-1//-苯并p米唾_4-胺、 2,3·二甲基·λγ·[4-[2-(1-甲基乙基)_5_of唑基]苯基]_咪唑並 [1,2-α]吡啶-8·胺、 #-[3-甲氧基_φ·(4-甲基-5-噚唑基）苯基]_2,3_二甲基_咪唑並 51 201040176 [1,2-β]吼咬-8-胺、 1- [8-[[3-曱氧基-4-(4-曱基-5-α号唑基）苯基]胺基]各(三氟甲 基)咪嗤並[l，2-ap比咬-2-基]-乙酮、 #-!>甲氧基-4-(2-甲基·5_十坐基）苯基]-1-曱基_2-(3,3,3-三 氟丙基咪唑並[4,5-c]吡啶-4-胺、 2- (4-氟苯基)善[3-曱氧基-4-(4-曱基-5-十坐基)苯基]-1，6-二 甲基唾並[4,5-c]n比咬-4-胺、 8_[[3-甲氧基-4-(4-甲基_5-α号唑基）苯基]胺基]-2-甲基米唑 並[l，2-fir]吡啶-6-曱腈、 #-[3-曱氧基-4-(2-曱基-5-啐唑基）苯基]_2_曱基-6-(三氟曱 基)-咪唑並[1，2-6]嗒畊-8·胺、 #-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-咩唑基）苯基]_2_甲基_6_(三氟甲 基)-咪唑並[1，2-ό]嗒畊-8-胺、 6-氟-Λ43-甲氧基-4-(2-甲基-5-哼唑基）苯基]-1-曱基-2-(1-°比 咯啶基)-1/Λ苯并咪唑-4-胺、 2-(4-氟苯基氧基甲基-1//4,2,4-三唑-5-基）苯 基H-曱基-1H-苯并味峻*4-胺、 6-氟-1-曱基曱基i σ号唑基）苯基]_2·(1· 0比咯啶 基苯并味《坐-4-胺、 2氟-2-(4H f基苯基甲氧基-4-(4-甲基-5-4唑基） 本基]米唾並[1，2-β]β比π定胺、 2_(4H甲基苯基甲氧基_4·(4_甲基i今唑基)苯基] 胺基]-咪唑並[1，2-〇]吡啶if腈、 2_(4-氟苯基)#[3-甲氧基冰(4_甲基_5_π寻唑基）苯基]各甲 52 201040176 基_3丑-ρ米嗤並[4,5-e]a比π定胺、 2-(4-氟苯基)-ΛΚ3-曱氧基_4_(2_甲基_5-σ号唑基）苯基]_3_曱 基-3//-咪嗤並[4,5-小比唆-7-胺、 #-[3-甲氧基-4-(2-甲基_5_啐唑基）苯基>2_(3_甲氧基苯 基)-1,6-二甲基-1从咪唑並[4,5_c]吡啶_4_胺、 1- 甲基-2-(4-甲基-5-。等唑基）_#-[4_(2_甲基_5_1|号唑基）苯 基]-6-(三氟甲基)_1丑·苯并咪唾_4_胺、 ❹ 2_(3•甲氧基苯基H,6_二甲基-l[4-(2-甲基_5-哼唑基）苯 基]米嗤並[4,5-小比咬_4-胺、 2- (4-氟苯基)-1 _曱基|[5_(2-曱基_5_噚唑基)_2_喷啶基]-… 苯并咪唑-4-胺、 # [3甲氧基-4-(4-甲基-5- 〇等唾基）苯基]_2_(3_甲氧基苯 基)·1，6-一甲基-1//-味唾並[4,5-e]i»比咬_4·胺、 2-(3-甲氧基苯基)+甲基·4|(2甲基_5_十坐基》比咬基] 胺基]-1//-苯并咪唑-6-甲腈、 #-[3·甲氧基-4-(4-甲基-5-噚唑基）苯基]_2_曱基_咪唑並 [1，2-α]吼併-8-胺、 6氟-Λ43-甲氧基-4-(4-曱基-5-π号唑基）苯基]_2_(2_甲基丙 基)-咪唑並[1,2-α]吡啶胺、 2-(4-氟苯基)_7_[[3_甲氧基_4_(2_甲基士噚唑基）苯基]胺 基]_3-甲基-37/-咪唑並[4,5-冲比啶-5-甲腈、 1 _甲基#[4-(2-甲基-5 -令坐基）苯基]_2_(四氫抓旅喃冬 基)-6-(三氟甲基)_17/_苯并咪唑_4_胺、 2-(4-氟笨基)小曱基|[4·(1_甲基4如比唑_5基）苯基卜他 53 201040176 苯并咪唑-4_胺、 -π号唑基）笨 2-(4-氟苯基)_6_甲氧基-#-[3-曱氧基-4-(2-甲基_5 基]曱基-1//~苯并〇米0坐-4-胺、 #-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-啐唑基）笨基]_甲其乙 基)-2-(四氫-2//-哌喃-4-基)-1从苯并咪唑_4_胺、 "'乙 2-(4_氟本基)-TV-[3-曱氧基-4-(2-曱基-5-π等π坐基）苯基]_3 5_ -曱基-3//-咪唑並[4,5功]吡啶-7-胺、 4-[[3-曱氧基-4-(4-曱基-5-哼唑基）苯基]胺基;|_2_(3-甲氧基 苯基)-1-曱基-1好-苯并咪唑-6-甲腈、 2-(4-氟苯基）-1-曱基-Λ45-0曱基-1//-»比唑-5-基）-2-0比咬 基苯并η米唾_4-胺、 2-(乙氧基曱基）-，[3-曱氧基-4-(4-曱基-5-噚唑基）苯 基]_6_(三氟曱基)-咪°坐並[1，2-冲比咬_8-胺、 2-(4-氟-2_曱基苯基)_8_[[3_甲氧基-4_(4-曱基-5-噚唑基)苯基] 胺基]·σ米唾並[1，2-α]β比咬-6-曱胺、 #-[3-甲氧基-4-(2-曱基-5-哼唑基）苯基]-1,6-二曱基-2-(四氫 -2//-旅嚼·4-基)-1/^米嗤並[4,5-〇]°比咬-4-胺、 5- 環丙基-2-(4-氟苯基)-尽[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-畤唑基）苯 基]-3-曱基米嗤並[4,5-ό]β比咬-7-胺、 2-(4-氟苯基)-3-(1-曱基乙烯基)-jV-[4-(2-甲基-5-崎嗤基）苯 基]-β米β坐並[1,2_α]η比咬_8_胺、 6- 環丙基-2-(4-氟苯基)-iV-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-啐唑基）苯 基]-1-甲基-1//-°米〇坐並[4,5-c]n比0定-4-胺、 2-(4-氟苯基)·3·(1-甲基乙基)_α44·(2-甲基-5-啐唑基）苯基]- 54 201040176 咪唑[1，2-α]吡啶胺、 2-(4-氟苯基)_4-[[3_曱氧基_4_(4_甲基_5_畤唑基）苯基]胺 基]-1-甲基-1尺-苯并咪唑-6_曱腈、 8_[[3-曱氧基-4-(4-曱基_5_哼唑基）苯基]胺基]_2_(2_曱基丙 基)-咪0坐並[1，2_α]η比咬_6_曱腈、 #-[3-甲氧基-4-(2-甲基_5_啐唑基）苯基]4,6_二曱基_2_[3_(1_ 曱基乙氧基）笨基]-1汉-咪唾並[4,5-c]n比咬-4-胺、 6-氣-7V-[4-(2-甲基_5_ρ号唑基）苯基]_2_(2_曱基丙基)_咪唑並 [152-β]σ 比 σ定-8-胺、 2-(4-氟苯基)-i_曱基_#_[6_(2曱基_5_噻唑基)_3_吼啶基]^丑-苯并咪唑-4-胺、 6-氟-2-(4-氟-2-甲基苯基>#_[4-(2-甲基_5-哼唑基）苯基]-咪 唑並[1,2-ίζ]吡啶_8-胺、 2-(4-氟_2-曱基苯基)_#_[3_甲氧基_4_(4_曱基_5_哼唑基）苯 基Η-甲基米唑並[ι，2_α]α比咬_8-胺、 2-(4-氟苯基)-1_甲基甲基_5_σ号唑基）苯基]_1Η苯并 咪唑-4-胺、 2-(3-曱氧基苯基)-3-甲基-Λ44-(4-甲基-5-呤唑基）苯基]-咪 σ坐並[1,2-α]π比咬-8-胺、 6-氟-#-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-呤唑基）苯基]-妒，丨·二曱基 -#2-(2-曱基丙基)-1从苯并咪唑_2,4_二胺、 尽[3-甲氧基-4-(4-甲基_5_畤唑基）苯基]_2_(四氫_2私哌喃_4_ 基)-σ米唾並比唆-8-胺、 2-(4-氟苯基）-4-[[3-甲氧基-4-(4-甲基_5_嘮唑基）苯基]胺 55 201040176 基Η-甲基-l/f-苯并咪唾·6_曱胺、 ^-[6-(4-ψΑ ς 〇u τ 土〇-亏唑基)-3-吼啶基]-2·(四氫-2//·哌喃·4胃基)-咪嗤並[1，2外比咬各胺、 t(4_鼠苯基Μ_曱基_4-[[6-(4甲基-5-十全基)-3-η比啶基]胺 土]-1//-苯并味唾_6_曱腈、 f丙基iV-[3-甲氧基_4_(4_甲基_5_十坐基)苯基]_2_甲基米 唑並[1，2-α>比畊_8_胺、 2-(3~氯苯基)小(1.甲基乙基)善[6-(4-曱基-5ϋ基)_3-«比 σ疋基]-1//-苯弁π米η坐_4_胺、 2-(4-氟苯基曱基乙基)_#_[6_(4曱基_5畤唑基比 °定基]-1付-苯并咪唾_4_胺、 2-(2-氣苯基)-6-氟_i_甲基善[6_(4·曱基_5_0号唑基)_3_〇比啶 基]_1私苯并咪唑_4-胺、 2-(2_氣苯基)-1-曱基·ν_[6_(4_曱基_5_呤唑基)_3_π比咬基]_1乐 咪0坐並[4,5-c]fl比咬-4-胺、 A44-(2,4-二曱基-5-噚唑基）苯基]-2-(4-氟苯基)-1-甲基_1//-苯并咪唑-4-胺、 2-(4-氣本基)-1-甲基-4-[[6-(2-甲基-5-°夸°坐基)-3-°比咬基]胺 基]-1//-苯并°米°坐-6-曱腈、 6-氣-2-(4-氣·2·曱基本基）-_ΛΛ*[6-(2-曱基-5-σ号唾基）-3-α比唆 基]-°米°坐並[1，2-<3]°比咬-8-胺、 2-(2-氯苯基)-卜曱基-#-[6-(2-曱基-5-嘮唑基)-3-η比啶基 口米唾並[4,5-(]°比咬-4-胺、 2-(4-氟苯基)-Λ43-曱氧基-4-(2-曱基-5-嘮唑基）笨基]_3_曱 56 201040176 基-5-(1-甲基乙基)_3if-咪唑並[4,5-6]吡啶-7-胺、 6-氟-2-(4-氟苯基）_ 1 _甲基j_[6_(4_甲基_5_崎唑基)_3-吡啶 基]-1//"-苯并σ米唾-4-胺、 6-氟-2-(4-氟笨基)_1_曱基_，[6_(2_曱基_5_噚唑基)-3-0比啶 基]-1//-苯并咪唾-4-胺、 2-(2-氯苯基)·6-氟-1 -曱基·Λ46-〇甲基-5-噚唑基)-3- α比啶 基]-1//~苯弁味唾-4-胺、 6-氣-7V-[3-甲氧基-4-(4-曱基-5-4唑基）苯基]-2·(四氫_2丑-哌 喃-4-基)-味嗤並[ι，2-α]ι^π定各胺、 2-(5-氯-2-噻吩基曱基乙基）善[6_(4_甲基_5-呤唑 基)-3-°比咬基]-1//_笨并味。坐_4_胺、 #-[6-(2,4-二甲基-5-喝唾基)_3-π比。定基]_2·(4-氟苯基)小(1_ 曱基乙基)-1开-苯并咪唑_4_胺、 2-(2-氯苯基)-Λ46-(2,4-二曱基-5-十坐基)_3_吼啶基]_6-氟 -1-曱基苯并咪唾-4-胺、 Λ43-曱氧基-4-(2-曱基_5- π号唑基）苯基]_3-(3-曱氧基丙 基)_2-[2-(三氟甲基）笨基]_咪唑並比啶_8_胺、 2-(4-氟苯基)-3-曱基_α/_[6·(2_甲基_5_畤唑基)_3_吡啶基]-3//-咪唑並[4,5-c]吡啶-7-胺、 2-(4-氟苯基）-3-碘Κ4_(2-甲基-5-畤唑基）苯基]-咪唑並 [1，2-〇]吼《定-8-胺、 3·甲基#[6-(2·甲基_5十坐基》比口定基卜2_[2_(三氣甲基) 苯基]-味唑並[1,2_α]咣啶_8_胺、 Η[3-甲氧基-4-(4-曱基_5_十坐基）苯基]胺基]-2_(2_曱基丙 57 201040176 基)-味唾並tl，2♦比心★酸甲醋、 ^二甲基^今唾基>3·甲氧基苯基]邻_氟苯 土 土乙基）-1私苯并咪唑_4_胺、 苯基]_2·(4·氟苯基Η·(1·甲基乙 基)-1//-本开味唾_4_胺、 :比=:[6分甲基〜?崎3_蝴 2-環丙基仰-(2_甲基_5_十坐基）苯基]+ 坐並似朴定 -8-胺、 6-氣-2-(4-氟苯基）]_(1_甲基乙基）娜♦甲基〜等唑 基)-3·吡啶基]-l//_笨并咪唑_4胺、 6_敗善[3·甲氧基邻-甲基-5-十坐基)苯基]-2-(四氫抓哌 喃-4_基)-咪唑並[ι,2_α]吡啶_8_胺、 2-(4-氟苯基)·3·(甲氧基甲基)_叩_甲氧基-4_(2·甲基_5_噚 唑基)苯基]味唑並[1，2_β]吡啶_8胺、 2-[1-(4-氯苯基）環丙基]_丨_甲基_^[6_(2_曱基_5_噚唑基 °比°定基]-1//·苯并味嗤-4-胺、 Λ46-(4-甲基-5-呤唑基)-3-吼啶基]-2-[(四氫-2私哌喃_4_基） 曱基]-咪唾並[1，2-α]πΛ^-8-胺、 2-[1-(4_氣苯基）乙基]-1-甲基善[6_(2·曱基_5·呤唑基)_3_πι 咬基]-1//-笨并咪唑-4-胺、 2-(2-氣苯基)-#-[3_甲氧基_4-(4_甲基_5_σ号哇基）苯基]]，6_二 曱基-li/-咪唑並[4,5-c]吡啶-4-胺、 2-(2-氯苯基）-1，6-二曱基善[6-(4-曱基-5-啐唑基»比咬 201040176 基]-1私味唾並[4,5-c]11比唆-4-胺、 6-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-#-[6-(5-甲基-4-η等唑基)-3-°比咬 基]-味11 坐並[1，2-ό]塔η井-8-胺、 1- [8-[[3- f氧基-4-(4-甲基-5-口号唾基）苯基]胺基]-2-(2-甲基 丙基)味唾並[1,2-α]β比唆-6-基]-乙酮、 2- (4_氟苯基)_3-(2_甲氧基乙基)喜[3_甲氧基_4_(2_甲基_5』寻 唾基)苯基]-味唆並[l，2-a]ni：b^-8-胺、 2-(4-氟苯基)-Λ44-〇(曱氧基甲基)_5_啐唑基]苯基]小(1-曱 基乙基苯并。米峻-4-胺、 2-(2-氣苯基)-3-甲基-iV-[6-(2-曱基-5-哼唑基)-3-«比啶基]_咪 唾並[1,2-4吼咬-8-胺、 2-甲基喜[6-(2-曱基_5_嘮唑基)_3-〇比啶基]-咪唑並[1,2-介比 啶-8-胺、 2-(4-氟苯基)-3-曱基-5-(1-曱基乙基)善[6_(2·曱基-5-噚唑 基)-3-°比咬基]-3丑米唾並[4,5-冲比咬-7-胺、 2-(4-氟苯基)-3-曱氧基善[6-(4-曱基-5-4唑基)-3-吼啶基]- 咪唾並[1，2-β]吼咬-8-胺、 2-(5-氟-2-曱基本基)-#-[6-(4-曱基-5-崎唾基)_3-〇比d定基]-咪 唑並[1，2功]嗒畊-8-胺、 2-(4-氟苯基)善[3_曱氧基_4·(ι_甲基]丹+2}三唑_4_基）苯 基]-1-甲基-li/-苯并咪唑-4-胺、 2-(4-氟笨基)-iV-[3-曱氧基-4-(2-曱基-2/f-l，2,3-三唑-4-基）苯 基]-1-曱基-1//-苯并w米α坐4-胺、 2·(4_氟苯基)善[3_曱氧基_4_(2_甲基_H定基）苯基]小甲 59 201040176 基-1//-苯并咪峻-4-胺、 2-(4-氟苯基)·Λ43-曱氧基_4-(2-甲基-4』比啶基）苯基]-1,6-二 曱基-///-°米〇坐並[4,5-<：]°比咬-4-胺、 2-(4-氟苯基)·1_曱基_τν_[4_(2-曱基-4-πΛ唆基)苯基]-1//-笨并 咪唑-4-胺、 2-(2-氯苯基)-，[3-曱氧基_4-(2-甲基-4-η比啶基）苯基]-3-曱 基-坐並[1，2-α]°比咬-8-胺、 2-(4-氟苯基)-，[3-曱氧基-4-(2-曱基-4-η比啶基）苯基]-1-(1-曱基乙基)-1//-苯并咪唑-4-胺、 2-(4-氟苯基)-1，6-二甲基_#-[4-(2-曱基-4-η比啶基）苯基]-1/^ 咪°坐並[4,5-c]e比咬-4-胺、 2-(4-氟苯基曱基乙基>#_[4_(2_曱基_4_0比啶基）笨 基]-1//-苯并_^_4-胺、 2-(2-氣苯基)·3-曱基·λγ-[4-(2-曱基冰吡啶基）苯基]_咪唑並 [1，2-α]η比咬-8-胺、 2-(4-氟笨基)-7V-(2-曱氧基-2'-曱基[3,4，-雙0比咬]-6-基)-1-(1-曱基乙基)-1//-苯并咪唑-4-胺、 2_(4_氟苯基)善〇曱氧基_2，_曱基[3,4，_雙吡幻各基)小曱 基-i//-苯并β米唾-4-胺、 2-(2·氯苯基)-#-(2-曱氧基-2’-曱基[3,4·_雙吼啶]-6-基）·3-甲 基-咪峻並[1,2-α]π比咬-8-胺、 2-(4-氟苯基)-Λ46·甲氧基-5-(1-甲基-丨仏吡唑_4_基)_2_吡啶 基曱基乙基)-1丹_笨并咪唑_4_胺、 2·(4-氟笨基)-Λ46-曱氧基·5-(1_曱基q仏。比唑_4_基)吡啶 201040176 基]-1-曱基-IF-苯并咪唑-4-胺、 iV-[4-(2,6-二甲基-4-吼啶基）苯基]-2-(4-氟苯基)-1-(1-曱基乙 基)-1//-苯并咪唑-4-胺、 ，[3-氟-4-(2-曱基-4-吼啶基)苯基]-2-(4-氟苯基)-1-曱基-1//-苯并咪唑-4-胺、 #-[3-氣-4-(2-曱基-4-0比0定基）苯基]-2-(4-氣苯基)-1-(1-曱基 乙基)-1//苯弁p米唾-4-胺、 2-(2-氯苯基)-iV-[3-氟-4-(2-甲基-4-吼啶基）苯基]-3-甲基-咪 σ坐並[-8-胺、 尽[3-氟-4-(2-曱基-4-ni：bn定基）苯基]-2-(4-氟苯基)-1,6-二曱基 -1丹-咪嗤並[4,5<]°比唆-4-胺、 2-(4-氟苯基)-1-曱基-，[6-(2-甲基-4-吼啶基)-3-嗒《井基]-1//-苯并咪唑-4-胺、 2-(4-鼠本基）-1,6-二曱基-7V~[6-(2-甲基-4- °比π定基）-3-塔σ井 基]米α坐並[4,5-〔]°比咬-4-胺、及 2-(4-氟苯基)-1-曱基-Λ44-(4-吼啶基）苯基]-1丑-苯并咪唑-4-胺， 包括其任何立體化學異構型式， 及其醫藥上可接受加成鹽類及溶劑化物。 在一具體實施例中，該式(I)化合物較佳地為2-(4-氟苯 基)_AL[3-甲氧基_4-(4-曱基-5-畤唑基)苯基]-1-曱基-1仏苯并 咪唑-4-胺，包括其任何立體化學異構型式，及其醫藥上可 接受加成鹽類及溶劑化物。 在一具體實施例中，該式(I)化合物較佳地為2-(4-氟苯 61 201040176 基)-tV-[3-甲氧基-4-(2-甲基-5-呤唾基)苯基]-1-甲基-If苯并 咪唑-4-胺，包括其任何立體化學異構型式，及其醫藥上可 接受加成鹽類及溶劑化物。 在一具體實施例中，該式(I)化合物較佳地為2-(4-氟苯 基)-1-(1-曱基乙基)-vV-[6-(2-曱基-5-。寻唑基)-3-«比啶基]-1//-苯并咪唑-4-胺，包括其任何立體化學異構型式，及其醫藥 上可接受加成鹽類及溶劑化物。 在一具體實施例中，該式⑴化合物較佳地為2-(4-氟苯 基)-1-(1-曱基乙基)-Λ46-(2-曱基-5-4唑基)-3-吼啶基]-1//-苯并咪唑-4-胺。 在一具體實施例中，式(I)化合物係選自下列所組成之 群組： 2-(4-氟苯基)-1-(1-曱基乙基)-tV-[6-(2-曱基-5-呤唑基)-3-吼 啶基]-1好-苯并咪唑-4-胺、 6-氟曱氧基-4-(4-曱基-5-噚唑基）苯基]-2-(2-甲基丙 基)-咪唑並[l,2-fl]吡啶-8-胺HC1、 2-(4-氟苯基)-6-曱氧基-tV-[3-曱氧基-4-(2-曱基-5-呤唑基)苯 基]-1-曱基-1//-苯并咪唑-4-胺、 2-(4-氣苯基曱氧基-4-(4-曱基-5-σ·^α坐基）苯基]-1-曱 基-1//-苯并咪唑-4-胺、 2-(4-氟苯基)-tV-[3-曱氧基-4-(2-曱基-4-吼啶基）苯基]-1-(1-曱基乙基)-1β-苯并咪唑-4-胺、 包括其任何立體化學異構型式，及其醫藥上可接受加成鹽 類及溶劑化物。 62 201040176 在上一段中，具體實施例之特徵可與其他具體實施例 之特徵或具體實施例之組合合併。 本發明亦包含製備式⑴化合物及其子群之方法，在所 述之反應中，可須保護反應官能基，例如羥基、胺基、或 羧基’其為最終產物所需’以避免其在反應中不必要的參 與。習知之保護基可依據標準操作使用，例如詳見T. w. Greene and P. G. M. Wuts in " Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons，1999。 式(I)化合物及其子群可依下列所述之連續步驟製備， 其通常由商業上可獲得或依對於熟悉技術者顯著之標準方 法所製備的起始物質製備。本發明化合物亦可使用熟悉有 機化學技術者一般所使用之標準合成方法製備。 〜 【實施方式】 通常製備之一些通常實例如下所示： 實驗程序1 一般而言，式(I)化合物可如下流程圖1開始製備，其 中所有變數如上述定義：
(ll-b) (lll-b) 流程圖1 63 201040176
式⑴化合物可經由式(II_a)與(ΙΠ-a)中間產物之間或式 (ΙΙ-b)及(ΙΠ-b)中間產物之間的偶合反應製備，其中鹵素定義 為Cl、Br或I，而其中所有其他變數如上文中之定義。此 反應可在適當的鹼存在下進行，例如Cs2C03或第三丁醇 納。反應可在反應惰性溶劑中進行，例如甲苯、二甲 基甲醯胺(DMF)、第三丁醇或二畤烷。反應通常可在催化劑 系統存在下進行，該催化劑系統包含適當的催化劑，例如 乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)或参(二亞苄丙酮)二鈀(pd2(dba)3)及配 位基，例如(9,9-二甲基-97/-二苯并哌喃_4,5_二基)雙[二苯基 麟](Xantphos)、[1，1丨_ 雙萘]_2 2,_ 二基雙[二苯基 膦](BINAP)，或二環己基[2’，4，，6’_参(1_甲基乙基)[丨，雙苯 基]1基]-膦(X_ph()s)。較佳地，此反應在惰氣氣壓下進行， 例如氮或氬氣壓。反應速率及產率可藉由微波促進加熱而 、3在另-製程中，此僅在當在不同ΗΜ2+γ1、γ3、ζ 或Z為N時有效，JL γ】、7ι a…τ 或2之式(1)化合物，
基胺。反射在反m容冑^ Κ2α)=二異丙基= ch3CN。此反應亦可在酸性條件^；進^例如dmf或 _在下。此反應可在反應惰性甲 ::程ΪΓ率及產率可藉由微波促進加熱而二 藉由式(IV)中間產物及 式(I)化合物亦可根據流程圖2 64 201040176 式(ν)中間產物間的偶合反應製備，其中函素定義為a、Br 或I，且其巾所有其他變數如前述定義。
Halo
Het1 於 (IV) 0、/ Het1—1 〇^\ (V) A^^N^Het2 (I) 流程圖2 Ο Ο 在/瓜程圖2中’式(v)中間產物可為市售或可根據技術 中通常知悉之習知反應程序製備。偶合反應在適當的驗存 在下進行合]如Cs2C〇3、Na2C〇3或Na〇H。反應可在反應 •f生溶劑中進行例如’例如甲苯、DMF或二狀。反應通 二2催，1f在下進仃，例如肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)。 ，拌、向溫（例如7〇_14〇〇c之間）及/或壓力可增強反應速 率壓下進行，麻氮或氣氣I 衍生。 _衍錢可被對應之硼酸 實驗程序3 或者是，式(1)化合物亦可根據流程圖3， 中間產物及式(，中間產物之間的：由:大二) 素定義為a、或〗，且其t所數1^備’其㈣ /Haf，、他燹數如珂述定義。 ? A2XI 1 A3
He" 'Het2 〜"）
Het1 A2 [Ja4 、Hetz (l) (VI) 65 201040176 流程圖3 在流程圖3中，式(VII)中間產物可為市售或可 術中通常知悉之習知反應程序製備。反應條5類二技 程序2所述之反應條件。 ;實驗 實驗程序4 式(ΙΙ-a)中間產物可經由如流程圖4中所+ 、思 (VIII)中間產物製備，其中所有變數如前述定義。
流程圖4 (VIII)還原成(ΙΙ-a)可以習知方法進行，例如還原氫化戋 以金屬或金屬鹽及酸[例如金屬，例如鐵，或金屬_，例二 SnCU，及酸，例如無機酸（氫氯酸、硫酸等）或有酸（乙酸 等)]還原，或其他轉換碗基成為對應之胺之熟知方法。 實驗程序5 其Het1限定為於4-位置上經R〇取代之噚唑之式(vm) 中間產物因此被稱為式(XD中間產物，可如流程圖5中所 示，經由式（X)中間產物與式（Ιχ)中間產物之縮合反應製 備。中間產物(IX)可為市售或可根據技術中通常知悉之習知 反應程序製備。此縮合反應在適當的鹼存在下進彳^，例如 K2C〇3或乙醇鈉(NaOEt)。反應可在質子溶劑中進行，例如 曱醇(MeOH)或乙醇(Et0H)。攪摔及/或高溫(例如7〇_ii〇〇c 66 201040176 之間）可增強反應速率。在流程圖5中，所有變數如前述定 義0
0 烷基 (IX)
(XI)
流程圖5 ^或者是’流程圖5中所述之反應亦可以式(1乂)中間產物 之笨甲輕衍生物進行’其中助2以C卜Br、I、或NH-Het2 置換。 實驗程序6 月匕陡。流程圖6中’ _素定義為C卜Br或I，且所有其他 變數如前述定義。
根據流程圖6,使用技術中所熟知之反應條件，式(n_a) 中間產物亦可經由轉換式(n_b)中間產物之鹵素取代基成為 ，基而製備’或遮蓋或保護可隨後被轉換成胺基之胺基官 流程圖6 式（II_b)中間產物，其中Heti κρ ^ ^ n et限疋為經R〇取代之噚唑， =稱為式(xn_b)中·物，可根據 之合成規程，由式_中間產物起始製備 (项 67 201040176
式(XII)中間產物為市售或可根據技術中通常知悉之習 知反應程序製備。 實驗程序7 式(VIII)中間產物，其Het1限定為於2-位置經R1取代 及4-位置經CH3取代之啐唑，因而稱為式（XIII)中間產物， 可根據流程圖7經由式(XIV)中間產物與式(IX)中間產物之 縮合反應製備，其中所有其他變數如前述定義。二種中間 產物可為市售或可根據技術中通常知悉之習知反應程序製 備，此縮合反應通常可於溶劑中進行，例如吡啶。攪拌及/ 或高溫(例如70-110°C之間）可增強反應速率。
(IX)
實驗程序8 式（IV)中間產物可經由式（XV)中間產物與式(ΠΙ-a)中 間產物間之偶合反應製備，如流程圖8所示，其中i素定 義為Cl、Br或I，且其中所有其他變數如前述定義。此反 應可以類似於實驗程序1所述之合成規程進行。 68 201040176
Halo
nh2 (XV) 檢.溶劑
Halo--Het2
Halo
、Het2 (Hl-a) civ) 流程圖8 實驗程序9
式(VIII)中間產物，其ημ1限定為如流程圖9中所示， 因而稱為式(XVIII)中間產物，可經由式(XVII)中間產物與 式(XVI)中間產物之縮合反應製備’其在三氟曱烷磺酸存在 下以二乙酸碘笨活化。攪拌及/或高溫(例如70-100。〇可續 加反應速率。在流程圖9中，Ria定義為Ci·4烷基，足戶= 有其他變數如前述定義。
Ria.CN (XVII) Ο (XVI) CF3so3H OAc Ph-I: OAc
no2 (XVIII)
流程圖9 其中N〇2以Cl或Br置換之式(XVIII)中間產物可由其 N〇2以對應鹵素(各為C1或Br)置換之式(XVI)中間產物^ 實驗程序10 式(VIII)中間產物，其Het1限定為如流程圖10中戶斤 不’因而稱為式(XXI)中間產物，可如流程圖10中所示細 ^縮合式(XIX)中間產物與式(XX)中間產物製備，其中所^ 受數如前述定義。通常該反應可於乙酸中進行，攪拌及/ 69 201040176 高溫（高達90°C)可增強反應速率。
流程圖10 實驗程序11 式(XIX)中間產物可如流程圖11中所述，經由縮合二 曱基曱醯胺二曱基乙縮醛(DMF-DMA)與式(XVI)中間產物 而製備。攪拌及/或高溫(例如70-110°C間）可增強反應速率。〇
流程圖11 實驗程序12 式(ΙΙΙ-a)中間產物(其Het2限定為產生式(XXIV)中間產 物）可如流程圖12中之說明，經由式(XXII)中間產物與式 (XXIII)中間產物之縮合反應製備，其中鹵素限定為价及 C1 ’且其中所有其他變數如上述定義。反應可進行於反應-〇 惰性溶劑，例如EtOH或正丁醇，或經由混合不含溶劑之試 劑。反應可便利地進行於5〇〇c至反應混合物回流溫度間之 南溫。反應速率及產率可藉由微波促進加熱而増強。 201040176
(XXII)
(XXIV) 流程圖12 實驗程序13
式(ΙΠ-a)中間產物（其中Het2限定為產生式中 =產:勿2中R6b經碳連接至苯并咪唑雜環)可根據流程圖 13 ’、屋由^ (xxv)中間產物與式(χχVI)中間產物之酿化反 應，之後縮合反應產生(xxvii)而製備，其中鹵素限定為 Br、Cl及I，且其中所有其他取代基如上文中之定義。該醯 化反應可在例如三乙胺(EhN)之鹼存在下，於溶劑中進行， 例如吡啶或例如DMF之反應惰性溶劑。後續之縮合反應可 經由在例如乙酸之溶劑中加熱粗製醯化產物而進行。
1) 碰化 2) 縮合 (XXV) (XXM)
丫2 (XXVII) 流程圖13 實驗程序14 或者是’式(XXVII)中間產物（其中1161)經碳連接至笨并 咪唑雜環）亦可經由以式(XXVIII)之醛處理中間產物(χχν) 而製備。反應可根據流程圖14，在偏二亞硫酸鈉存在下， 71 201040176 於例如Λ/·，Λ^二曱基乙醯胺(DMA)之反應惰性溶劑中進行， 其中鹵素限定為Br、C1及I，且其中所有其他取代基如上 文中之定義。 nh2 HavVK、+ YVY3 (XXV) R6b H Y (XXVIII) 流程圖14 實驗程序15
Halo R6b
ΥΚ^Υ3 丫2 (XXVII) 或者是’式(χχνιι)中間產物（其中R6b經碳連接至苯并 咪唑雜環）亦可經由以式(XXVIII)之醛處理中間產物(χχΐχ) 而製備。反應可根據流程圖15，在二硫磺酸鈉存在下，於 例如EtOH之反應惰性溶劑中進行，其中鹵素限定為ΒΓ、 Cl及I，且其中所有其他取代基如上文中之定義。 R6b
流程圖15 關於其R7為Η之式(XXVII)中間產物，另一 R7可經 沁烷化作用導入’主要引導成式(XXVII)中間產物，其中 R7為除氫以外之前述定義之取代基。 實驗程序16 式(XXV)中間產物可如流程圖16所示，經由還原中間 產物(XXIX)而製備，其中鹵素限定為Br、C1及I，且其中 72 201040176 所有其他取代基如上文中之定義。將(XXIX)還原成(XXV) 可以習知方法實施，例如還原性氫化，或以金屬或金屬鹽 及酸[例如金屬，例如鐵，或金屬鹽，例如S11CI2，及酸， 例如無機酸(氫氯酸、硫酸等）或有機酸（乙酸等)]還原，或其 他用於轉換硝基成對應胺之熟知方法。
Η R7 流程圖16 實驗程序17 式(XXIX)中間產物可如流程圖17所示，經由以式(XLV) 中間產物取代式(X X X)中間產物之反應製備，其中鹵素限定 為Br、C1及I，鹵素-b限定為F、C1或Br，且其中所有其 他取代基如上文中之定義。式(XLV)中間產物為市售或可根 據技術中通常知悉之習知反應程序製備。
Halo
R7 (XXIX) (XXX)
流程圖17 實驗程序18 式(VIII)中間產物可經由式（XXXI-a)與（XXXII-a)中間 產物或式（XXXI-b)與(XXXII-b)中間產物間之偶合反應製 73 201040176 備，此反應顯示於流程圖18，其中鹵素限定為Br、Ci及I , 且其中所有其他變項如上文中之定義。在流程圖18中，式 (XXXI-a)、（XXXI-b)、（ΧΧΧΠ-a)及(XXXII-b)中間產物可為 市售或可根據技術中通常知悉之習知反應種序製備。偶合 反應在適當的鹼存在下進行，例如Cs2C〇3、Na2C〇3或
NaOH。反應可在反應惰性溶劑中進行，例如曱苯、dmf 或四氫呋喃(THF)。反應通常在含適當催化劑（例如乙酸鈀 (II)(Pd(OAc)2))及配位基(例如三苯基膦）之催化劑系統存在 下進行。攪拌、高溫(例如70_140。(：間）及/或壓力^增強反〇 應速率。此反應較佳地在惰氣氣壓下進行，例如氮^氬氣 壓。可使用例如頻那醇醋之對應硼酸醋替代蝴酸(χχχ 或(XXXI-b)。
w (xxxi-b) (ΧΧΧ„.5) 流程圖18 實驗程序19 j(xVl)中間產物可根據流程圖19，經由式(咖 由占本^與—丁基(丨_乙氧基乙烤基)锡之偶合反應製備，其 A二義為Br、C1或1 ’且其中所有其他變項如前述定 。在&程圖19中’式(xxxi_a)中間產物可為市售或可根 201040176 據技術中通#知悉之習知反應程序製備。反應可在反應惰 性溶劑中進行，例如曱苯或DMF。反應通常在催化劑存在 下進行，例如Pd(PPh3)4。攪拌、高溫(例如7〇_14〇〇c間）及 /或Μ力可增強反應速率。此反應較佳地在惰氣氣壓下進 行，例如氮或氬氣壓。隨後，所獲得之乙醇可在酸性條件 下水解，例如使用氫氯酸，而產生式(XVI)乙醯衍生物。
(XXX l-a) 2)駿性水解 1)三丁基(1-乙氧基乙烯基)餚
流程圖19 實驗程序20
式（XXXV)中間產物可如流程圖20中所示，經由 (XXXIV)中間產物與式（xxxm)中間產物之縮合反應^ 備，其中R疋義為C〗_4烧基，且其中所有其他取代武々上 文之定義。反應可於例如吡啶之溶劑中進行。攪拌、高'w 如7〇至100〇C間）可増強反應速率。 回’段(例
S-OH
流程圖20 實驗程序21
式(XXXIV)中間產物可如流程圖21中所示， (XXXVD中間產物之活化反應製備，其中所有變數如U 75 201040176 之定義。反應可在DMF存在下，於例如氯仿之反應惰性溶 劑中進行。反應通常在例如S0C12之活性劑存在下進行。 攪拌、高溫(例如50至80°C間）可增強反應速率。
(XXXVI) 0 (XXXIV) 流程圖21 實驗程序22 式(XXXIX)中間產物可根據流程圖22，經由式(χχχνπ) 中間產物與式(XXXVIII)中間產物之偶合反應製備，其中鹵 素定義為I或Br，且其中所有其他變數如前述定義。在流 程圖22中，式(χχχνίΐ)及(XXXVIII)中間產物可為市售或 可根據技術中通常知悉之習知反應程序製備。偶合反應在 適當的驗存在下進行，例如Cs2C03、或Ag2C03。反應可 在反應惰性溶劑中進行，例如H20、CH3CN或DMF。反應 通常在含適當催化劑（例如乙酸鈀(II)(Pd(〇Ac)2)或1.1-雙 (二苯基膦二茂鐵二氣鈀iI)(Pd(dppf)Cl2))及配位基(例如三 苯基膦)之催化劑系統存在下進行。攪拌、高溫(例如60至 140°C間）可增強反應速率。
流程圖22 實驗程序23 76 201040176 高溫（高達150°C)。
流程圖23 實驗程序24 式(XLI)中間產物可如流程圖23所述，經由式(XL)化 合物之去魏基反應製備，其中鹵素定義為或C卜且 其中所有其他變數如上文之定義。反應可在氧化_)(Cu〇 存在下，於例如唾琳或DMF之溶劑中進行。反應通常需要
式(XL)中間產物可如流程圖24所述，經由式(XL叫化 合物之羧酸酯官能水解製備，其中齒素定義為Br、〗或α， 且其中所有其他變數如前述定義。此反應可進行於酸性條 件或於鹼性條件，較佳地將在二噚烷與水之混合物中，於 室溫在驗存在下之驗性條件進杆，你丨如Nar)fr赤.UOH。 實驗程序25 式(XLII)中間產物可如流程圖乃所述，經由式(XLIn) 中間產物與式(XLIV)中間產物之偶合反應製備，其中鹵素 定義為Br、I或Cl·，其中鹵素< 定義為Br或I，且其中所 77 201040176 有其他變數如上文定義。s(XLIII)及式(XLIV)中間產物可 為市售或可根據技術中通常知悉之習知反應程序製備。偶 合反應在適當的鹼存在下進行，例如Cs2c〇3或Ag2c〇3。 反應可在反應惰性溶劑中進行，例如ch3cn、曱苯或 DMF。，反應通常在含適當催化劑(例如乙魏⑼㈣…a⑹ 或[i，r-雙(=苯基膦）二茂鐵]二氯叙(n)(pd(dp的⑽及配 位基(例如三祕膦或三令甲苯甲酿基膦）之催化劑系統 存在下進行授拌、兩溫(例如60至14〇。(：間）可增強反應 速率。 Π R1
(XLIII) CO,Me
Halo A2
Halo 流程圖25 當需要或預期時，可以任何順序進行 個進一步之步驟： 以下任何一或多 式⑴化合物、其任何子群、加成鹽、溶劑化物、及 體化學異構型式可使用技術巾已知之料 其他化合物。在特定之情況中，在熟悉所^ 原條件下，其R4 a或R4 b定義為 耆所热知之 進一步被衍生成其 78 201040176 熟悉技術者將可察知，在上述程序中，中間產物化合 物之官能基需要以保護基阻斷。在中間產物化合物之官能 基以保護基阻斷之情況中，其可在反應步驟後被去保護。 藥理學 已發現本發明化合物調控γ_分泌酶活性，因此本發明 化合物及其醫藥上可接受組成物可用於治療或預防阿茲海 莫症(AD)、創傷性腦損傷、輕微認知減損(MCI)、衰老、失 龟、路易氏體失智、大腦殿粉樣血管病、多發性梗塞性失 智、唐氏症、柏金森氏症相關失智、及β_激粉樣相關失智， 較佳地用於阿茲海莫症。 如本文中所使用，“調控γ_分泌酶活性，，一詞表示有效 以γ-分泌酶-複合物處理ΑΡΡ，其較佳地表示該作用是當不 施用該化合物時，於ΑΡΡ處理之整體比例基本上依舊，但 經處理之產物相對數量改變，更佳地為依此方式，Αβ42_ 胜肽產生之量降低。例如可產生不同Αρ種類(例如Αρ_38 或其他較短的胺基酸序列之Αβ胜肽種類替代Aj3_42)或產 物之相對數量不同（例如Αβ-40與Αρ_42之比例改變，較佳 地增加）。 先前已顯示’γ-分泌酶複合物亦涉及處理N〇tch-蛋白 質，Notch為一種發信蛋白質，其在發展過程中扮演一種重 要角色（檢視例如 Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129)。關於γ-分泌酶調節劑於治療上之用途，為了避免假 s又的非所欲副作用，似乎特別有利於不干擾γ_分泌酶活性 79 201040176 之Notch-處理活性。同時γ_分泌酶抑制劑顯示出因伴隨抑 制Notch處理之副作用，γ_分泌酶調節劑可具有選擇性減少 產生Αβ之高聚集及神經毒性形式（即Αβ42)之優點’而不 減少產生較小、較少聚集形式（即Αβ38)之Αβ，且不會伴隨 抑制Notch處理。因此，化合物較佳地並不顯示出在γ-分 泌酶-複合物之Notch-處理活性上的效果。 如本文中所使用，”治療”一詞意圖表示可減缓、中斷、 阻止、或停止疾病進展的所有過程，但不必然表示所有症 狀的全面排除。 本發明係關於一種使用作為藥劑之通式⑴化合物，其 立體異構型式及其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化 物。 本發明亦關於一種通式⑴化合物，其立體異構型式/ 其醫藥上可接受酸紐加成㈣及溶 或預防疾病或選自阿兹海莫症(AD)'創傷性腦損= :亡減損(體)、衰老、失智、路易氏體失智'
血官病、多發性梗塞性失智、或唐氏症等症狀。 广f一具體實施例中，該疾病或症狀係選自阿兹海· 症、輕微認知減損、衰老、失智、路、 粉樣血管病、多發性梗塞性失知、 "9大腦》 在-具體實施例中，該疾病或二： 本發明亦關於-種用於治療該、甬、7海默症 其立體異構型式及其醫藥上可接㈣ 合物 化物。 及鹼加成鹽類及溶, 201040176 本發明亦關於一種通式(ι)化合物，其立體異構型式及 其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化物，其用於治療 或預防’特別是治療γ_分泌酶調控之疾病或症狀。 本發明亦關於一種通式⑴化合物，其立體異構型式及 其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化物，其用於製造 藥劑。 Ο
本發明亦關於一種通式(I)化合物，其立體異構型式及 其醫樂上可接受酸或驗加成鹽類及溶劑化物，其用於製造 調控γ-分泌酶活性之藥劑。 本發明亦關於一種通式(I)化合物，其立體異構型式及 其醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化物，其用於製造 治療或預防任何一種前述疾病症狀之藥劑。 本發明亦關於一種通式(I)化合物，其立體異構型式及 =醫藥上可接受酸或鹼加成鹽類及溶劑化物’其用於製造 治療前述任何一種疾病症狀之藥劑。 、 在本發明中 音#^ ν §以週虽/刀析測定時，例如使用於下列 =利U析’縣地提供具有抑制綱_胜 〜值少於觸ηΜ之式⑴化合物，或其任何 = 地少於100 ηΜ，更佳妯4、於u 权4土 本發明化合物可投'於 療或預防前躲何—種錢動物，較佳地為人類，以治 有鑑於式(I)化合物之效用 :^^物(包括人心== 動物（包括人類）惟患前述任何—種疾病方法。 81 201040176 該方法包含投與，即全身 口投與有效量之式⑴化合物，心二2地為經 有二义述測賴決定每曰之 :克糾，特別是-毫 重，更特別是〇,〇i毫克/公㈣^ &克/公斤體 r 佳地約0.01毫克/公斤25笔克&斤體重，較 為_毫克公斤體重，更佳地 〇.〇1毫克/公斤雜重至約1 更佳地約 亳克/公斤體重至約π古/w A斤體重’取佳地約0.05 此亦指達到治療效果♦缺\體重。本發明化合物之量在 镦儿, 果田然所需之活性成分，依每一妝、、W品 k化’例如依特定化合物 ，而 狀、及於治療之敎㈣或㈣Λ I者之年齡及症 活性3方==以每"四次攝取之攝生法投與 之前調配。如;法二本發明化合物較佳於投與 易於取得之成分，：::程序適製:醫藥調配物使用熟知及 可單或預防阿兹海默症或其症狀之本發明化合物 或合併-或多種其他治療劑。合併治療包括投 配Π)化合物及一或多種其他之治療劑之單獨藥劑調 伽甘，^其之分離藥劑調配物方式投與式⑴化合物及各 二他：療劑’例如式⑴化合物及治療劑可於例如旋劑或 /囊之皁一口服劑量組成物中一起投與至病患，或各藥劑 82 201040176 可以分離之藥劑調配物投與。 獨:::二較佳_組成物存在。 藥上可接受載劑及治療i有效量其包含醫 合物。 喇欢罝之作為活性成分的式⑴化 载劑或稀釋劑必須兔“ 1 > 細占“為接H，，觀念上為可相容於 組成物其他成分，且無害於其之接受者。 相谷於
=於易於投與’標的化合物可調配成為了投斑目的之 =问西藥形式’本發明化合物，特別是式(I)化合物，其醫 樂上可接受酸或驗加成鹽，其立體化學異構型式，或其任 ^子群或組合’可調配成為了投與目的之不同醫藥形式。 當可舉出適當的組成物時’所有組成物通常用於全身性 與藥劑。 為了製備本發明醫藥組成物，有效量之作為活性成分 的特定化合物（任意地以加成鹽形式）緊密的混合醫藥上可 接欠載劑，載劑可根據所欲投與之製劑形式多樣化地取 用，這些醫藥組成物令人滿意地適於，特別是經口投與、 直腸投與、經皮膚投與、非經腸胃道注射或經吸入之單一 劑型，例如在製備口服劑型組成物中，可使用任何通常之 醫藥介質，例如水、二醇類、油類、醇類等，於口服液體 製劑之情形，例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳劑及溶液；或 固體載劑，例如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏 結劑、崩解劑等，於粉末、丸劑、膠囊及錠劑之情形。由 於錠劑及膠囊易於投與，其代表最有利的口服單位劑型， 83 201040176 在此情況中，顯然使用固體醫藥載劑。關於非經腸胃道之 組成物，載劑通常包含無菌水，儘管可包含其他成分，例 如助溶劑，但其至少佔大部分。注射溶液，例如可製備其 之載劑包含食鹽水溶液、葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶 液混合物之注射溶液，例如可製備其之載劑包含食鹽水溶 液、葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液混合物之注射溶 液。包含式（I)化合物之注射溶液可調配於油中以延長作 用，此目的所用之適當油類例如為花生油、芝麻油、棉花 子油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪酸之合成甘油酯及其混 合物與其他油類。注射懸浮液亦可在使用適當的液體載 劑、懸浮劑等之情況下製備，亦包括預期可在使用前立即 被轉換成液體形式製劑之固體形式製劑。在適於經皮膚投 與之組成物，載劑任意地包含滲透加強劑及/或適當的濕潤 劑，任意地以較小比例合併任何性質之適當添加劑，該添 加劑在皮膚上並不會導致明顯的不良作用。該添加劑可促 進投與至皮膚及/或可幫助製備所欲組成物。這些組成物可 以各種方式投與，例如，經皮膚滲透之貼布，滴劑、軟膏。 式(I)化合物之酸或鹼加成鹽類因為所增加的水溶解度超越 對應之鹼或酸形式，更適於製備水性組成物。 尤其有利的是，調配前述醫藥組成物成為易於投與及 劑量之均質之單位劑型。本文所使用之單位劑型表示適於 作為單一劑量之物理上分散的單位，各單位包含計算產生 所欲治療效果之預定數量的活性成分，並合併所需的醫藥 載劑。此單位劑型之實例為鍵劑（包括加截痕或膜衣鍵劑）、 84 201040176 膠囊、丸劑、拾白、μ β ^ 匕片劑、栓劑、注射溶液或懸浮液等， 及其刀碓之多單位形式。 因為本發明化合物為有效口服化合物，以包含該化合 物之口服醫藥組成物特別有利。 ^為了增強式(I)化合物於醫藥組成物之溶解度及/或安 #利的使用α_、p-或I環糊精或其衍生物，特別是 經經基，基取代之環糊精，例如2_經基丙基_卜環糊精或續 τ基_卩_%糊精。再者，例如醇類之共溶劑可增進本發明化 Ό 合物於f®組成物巾之轉度及/或安定性。 根據投與模式，醫藥組成物較佳地將包含0.05至99 重量％，更佳地為0.1至7〇重量％，更佳地為〇1至5〇重 量％之式(I)化合物，及i至99 95重量％，更佳地為至 99.9重量％，更佳地為50至99.9重量％之醫藥上可接受载 劑，所有百分比係基於組成物之總重。 下列實施例說明本發明。 實施例 Ο 下文中’ “DCM” 一詞表示二氣曱烷；“MeOH，，表示甲 醇；“LCMS”表示液體層析/質譜；“aq•”表示水性；“sat.”表 禾飽和；“sol.”表示溶液；“HPLC”表示高效能液體層析^ “r.t.，，表示室溫；“AcOH”表示乙酸；表示熔點；“段2〇，, 表^:二乙趟，“BDS”表示驗去活化二氧化石夕；“Rp”表示逆 相；“min”表示分鐘⑻；“h，，表示小時(s) ; “LD ”表示内捏； “pd(〇Ac)2’’表示乙酸鈀(II) ; “LiHMDS”表示六甲基二石夕氮 嫁鐵’· “HBTU”表示1-[雙(二f基胺基）亞甲基]•苯并二 85 201040176 峻-1-鏽3-氧化物六氟填酸鹽；“父&1^11〇5’’表示（9,9-二曱基 -9H-二苯併哌喃-4,5-二基)雙[二苯基膦];“X-Phos”表示二環 己基[2’,4\6'_三（1-甲基乙基）[Ι,Γ-雙苯基]-2-基]-膦； “NH4OAc”表示乙酸銨；“ΝΜΡ”表示1-曱基-2-。比咯啶酮； “SFC”表示超臨界液體層析；“iPrNH2“表示異丙基胺； “DME”表示1,2-二曱氧基乙烷；“EtOAc”表示乙酸乙酯； “BINAP”表示[1，Γ-雙萘]-2,2’·二基雙[二苯基膦](外消旋）； “Et3N”表示三乙胺；“EtOH”表示乙醇；“Pd(PPh3)4表示肆（三 苯基膦)鈀；“PPh3”表示三苯基膦；“eq”表示當量；“r.m.” 表示反應混合物；“DIPE”表示二異丙基醚；“DIPEA”表示 二異丙基乙胺；“DMA”表示况#-二曱基乙醯胺；“THF”表 示四氫呋喃；“DMSO”表示二曱亞砜；“DMF”表示二 曱基曱醯胺；“DMF-DMA”表示二曱基曱醯胺二曱基乙縮 醛；“PdCl2(PPh3)2表示二氣雙(三苯基膦)鈀；“KOiBu”表示 第三丁醇鉀；“Ph(Ph3)4”表示肆（三苯基膦）鈀及“Pd2(dba)3” 表示三[μ-[(1，2-η : 4,5-η)-(lE，4E)-l，5-二苯基-l，4-戊二烯-3-酮]]二鈀。 Α.中間產物之製備 實施例Α1 a)製備中間產物1
將K2C03 (9.6克，69.5毫莫耳)及1-甲基-1-對曱苯磺醯 基曱基異氰化物（8克，38.2毫莫耳）添加至含2-曱醯基_5_ 86 201040176 硝基曱氧苯(6.29克’34.7毫莫耳)之Me〇H(l5〇毫升)溶液， 並將反應混合物回流4小時，反應混合物於減壓下濃縮， 將殘餘物溶於DCM，並將有機相以Η"洗滌，乾燥 (MgSOO,過濾並將溶劑於真空中蒸發，殘餘物在矽凝膠上 以驟層析純化（洗提液··正庚烷/Et〇Ac 100/0至50/50)。收 集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：6.24克中間產物1(77%)。 b)製備中間產物2
在N2氣壓下，將Me〇H(l5〇毫升)添加至pd/c 1〇%(1 克），隨後，添加含0.4〇/〇噻吩之DIPE(1毫升)溶液及中間產 物1(6.24克，26.6毫莫耳）。在h2氣壓下於25QC攪拌反應 混合物直到吸收3當量之Η"在矽藻土上濾出催化劑並將 濾液蒸發。產率：5.4克中間產物2 (99%)。 實施例A2 〇 a)製備中間產物3
將二乙酸碘苯(5.49克，18.44亳莫耳)及三氟曱烷磺酸 (6.08毫升’ 69.17毫莫耳)於室溫，在％下，於cp^cnqoo ，升）中攪拌1小時。於室溫一次添加2，_甲氧基_4，·硝基_ ^乙酮(3.0克，15.37亳莫耳）至溶液，然後將反應混合物回 流2小時，然後冷卻至室溫並小心添加至攪拌的Na2C〇3 飽和水溶液(500毫升）。以DCM萃取產物並乾燥有機相 87 201040176 (MgS〇4) ’過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所產生之暗棕色油 狀物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/Me〇技等 位95/5)。收集產物濾份並將溶劑在減壓下蒸發，產率·· 3 〇 克中間產物3 (75%)。 b)製備中間產物4
將MeOH(50毫升)在N2氣壓下添加至Pd/C 1〇%(〇 25〇 克），隨後添加含0.4%噻吩之DIPE(2毫升)溶液及中間產物0 3(0.946克，4.04毫莫耳）。在％氣壓下於25°C攪拌反應混 合物直至吸收3當量之H2。在矽藻土上濾出催化劑，並將 濾液蒸發。產物於DIPE中研製’過濾並在真空下乾燥。產 率：0.66克之中間產物4 (8〇〇/0)。 實施例A3 製備中間產物5
將3-溴-2-吡啶胺(24.9克，144毫莫耳）、2-溴-1-(3-甲 氧基苯基)-1-丙酮(42克，172.8毫莫耳)及250毫升正丁醇 於回流溫度加熱3晚，將混合物分離於DCM與水之間。乾 燥有機層(MgS〇4)，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在 石夕凝勝上以管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3) 100/0 至98/2)。於減壓下濃縮最成之濾份’並將殘餘物自DIPE 結晶。產率：19克之中間產物5 (42%). 88 201040176 實施例Α4 製備中間產物6
在含中間產物5(2克，6.3毫莫耳)及4-溴-3-曱氧基笨 胺（1.4〇克，6.93毫莫耳)之DMF (4〇毫升)溶液中，添加 Ο Ο ^2C〇3 …克’ 12.61 毫莫耳）、pd2(dba)3 (〇 144 克，〇 耄莫耳)及BINAP (0.196克，0.315毫莫耳），並將混合物以 N2沖洗5分鐘。反應混合物於12〇〇c加熱2小時，然後冷 部至室溫。在反應混合物中添加H2〇 (3〇〇毫升）及设〇八〇 (300毫升）’並將混合物於室溫攪拌15分鐘。分離有機相， 以HW及鹽水洗滌，乾燥(MgS〇4)，過滤並蒸發至乾燥。 殘餘物自EtOH結晶，過濾並乾燥。產率：18克之中間產 物 6 (65%)。 曰 實施例A5 製備中間產物7
將雙(頻鈉醇)二硼烷(0.191克，0.753毫莫耳）、p ^ 雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(；〇·〇2〇克，0.025亳莫耳)及乙酸 鉀（0.049克，〇.502毫莫耳)添加至含中間產物6(〇 ΐι〇克^ 0.251毫莫耳)之DMF(1〇毫升)溶液，並將混合物以Μ:沖 洗1〇分鐘。反應混合物於12〇cC加熱5小時。將反應^合 89 201040176
實施例A6 a)製備中間產物8
將2-曱氧基-4-硝基苯曱醛(4.677克，25.817毫莫耳) 及2-乙醯胺丙烯酸(5克，38 725毫莫耳)添加至吡啶(5〇毫 升），並將反應混合物於120°C攪拌隔夜。冷卻後，將反應 混合物倒入H2〇，並將產物以EtOAc萃取，分離有機相， 乾燥(MgS〇4)，過遽並在減壓下蒸發。殘餘物在石夕凝膠上以 驟層析純化(洗提液：正庚炫/EtOAc 100/0至75/25)，收集 產物濾份並將溶劑蒸發。產率：〇.9克之中間產物8 (14%)。 b)製備中間產物9
在N2氣壓下’將MeOH (50毫升)添加至pd/c 10% (〇.2 克），隨後，添加含0.4%嗟吩之DIPE(0.5毫升)溶液及中間 產物8(0.9克’ 3.62毫莫耳）。在Η:氣壓下於25。(：搜拌反 應混合物直至吸收3當量之H2。在石夕藻土上滤出催化劑， 並將遽液蒸發。產率：5.4克之中間產物9(88%)。 201040176 實施例A7 a)製備中間產物10 N CR,n
將含2’-甲氧基·4，_硝基-苯乙酮(90564-14-0，3.07克， 15·73毫莫耳)之DMF-DMA回流6小時。反應混合物冷卻 至室溫並於減壓下濃縮’殘餘物於DIPE研製，並將沉澱物 過爐。產率：3.63克之中間產物1〇(92%)。 b)製備中間產物u及12
將中間產物10 (3.63克，14.505毫莫耳)添加至含甲基 聯氨(0.84毫升，15.956毫莫耳)之AcOH (20毫升)溶液中， 並將所產生之混合物於9(TC攪拌3小時。將反應混合物冷 部至室溫，並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析 純化（洗提液：DCM/正庚烷50/50至70/30)，收集產物滤份 並將溶劑蒸發。產率：丨·44克之中間產物11(42。/。)及0.83 克之中間產物12 (24%)。 c)製備中間產物13
在N2氣壓下，將MeOH (50毫升)添加pd/c 1〇%(〇.2 克）。隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE(1毫升)溶液及中間產 91 201040176 物l2 (Ο.83克，3 57毫莫耳）。在Η:氣壓下於Μ。。攪拌反 應混合物直至吸收3當量之&。切藻土上滤出催化劑， 並將濾液蒸發。產率·· 〇·72克之中間產物13(98%)。 ^ 實施例Α8 a) 製備中間產物14 先添加ICO3 (14.84克，107.5毫莫耳），然後添加卜 甲基-1-對甲苯磺醯基甲基異氰化物（13 5克，64 5毫莫耳) 至含6-溴吡啶_3_甲醛（1〇 〇克，53 76毫莫耳)之2〇〇毫升 Me〇H溶液。將反應混合物回流1小時，反應混合物於減 壓下濃縮，將殘餘物溶於DCM，並將有機相以h2〇洗滌， 乾燥(MgS〇4)，過濾’並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽 凝膠上以驟層析純化（洗提液：正庚烷/EtOAc 100/0至 50/50)，收集產物濾份並將溶劑蒸發，將殘餘物懸浮於 DIPE，濾出沉澱物並在真空下於5〇〇c乾燥。產率：6 8克 之中間產物14 (53%)。 b) 製備中間產物15
將2-曱基-2-丙醇鈉鹽(0.804克，8.36毫莫耳）、BINAP (0.521 克，0.837 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (0.383 克，0.418 毫莫 耳)及二苯基酮亞胺(0.948克，5.23毫莫耳）添加至含中間產 物14 (1.0克，4.18毫莫耳)之曱苯(2〇毫升）溶液。將反應混 合物脫氣’並置於N2氣壓下。將反應混合物於微波中在 92 201040176 100°C攪拌2小時。冷卻後，大部分溶劑蒸發(幾乎乾燥）， 並添加IN HC1 : THF溶液（1/1，1〇〇毫升）。反應混合物於 室溫攪拌1小時’反應混合物以10%Na2C〇3溶液處理，產 物以EtOAc萃取。乾燥(MgS〇4)有機相，過滤並將溶劑蒸 發。殘餘物於矽凝膠上以管柱層析純化（洗提液： DCM/MeOH 100/0至95/5)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。 產率：0.29克之中間產物15 (39%)。 實施例A9 製備中間產物16
Br
將含3-溴-2-吡啶胺(50克，289毫莫耳)及2^;n_(冬氟 苯基）乙酮(75.3克’ 346.8毫莫耳)之EtOH (300毫升)混合
物於75°C加熱17小時。將反應混合物冷卻至室溫，濾出 所形成之沉澱物，以EtOH(50毫升)洗滌並於真空中乾^， 產生濾份1。濃縮對應之濾液至1〇〇毫升之體積。添加Et〇H 〇 (20毫升)及DIPE (丨㈨毫升)至濃縮液，導致產物沉澱。濾 出固體，以DIPE (50毫升)及Et0H (10毫升)之混合物洗 滌，並於真空中乾燥，產生濾份2。合併濾份1及2，並於 NaHC〇3飽和水溶液(500毫升）中攪拌30分鐘，此混合物以 DCM (500毫升）萃取’將分離之有機層乾燥(Na2S〇4^過濾 並將溶劑於真空中蒸發’由EtOAc結晶殘餘物，遽出固體， 並於真空中乾燥。產率：46.5克之中間產物16(55%)。 實施例A10 93 201040176 a)製備中間產物17
將含8M甲基胺之乙醇（100毫升，0_8莫耳)溶液添加至 ^溴-3-氟_2_硝基-苯(19.8克，90毫莫耳）。在水域中冷/曰 合物，並於室溫攪拌隔夜。然後，將溶劑蒸發並將= 分布於水與DCM之間。乾燥(MgS〇4)合併之有機層，過歲 並於真空中濃縮。產率：20克之中間產物17 (96〇/〇)，以= 使用於下一步驟。 b)製備中間產物18
將中間產物17 (20克，86.6毫莫耳)及鐵粉（15克，269 毫莫耳)添加至乙酸（150毫升），並將所產生之懸浮液攪拌並 於60。匚加熱1小時。反應混合物於真空中濃縮，並將殘餘 物分布於DCM與NaHC03飽和水溶液之間。乾燥(MgS〇4) 有機層，過濾並於真空中濃縮。產率：14克之中間產物18 (80%)，以此使用於下一步驟。 c)製備中間產物19
將Et;N (8.1克，80毫莫耳)添加至含中間產物18 (10 克，39.8亳莫耳)之DCM (250毫升)溶液。隨後，於室溫逐 滴添加4-氟-苯甲醯氯(5.5克，34.7毫莫耳），並將反應混合 94 201040176 物於室溫擾拌隔夜，反應混合物以水洗務，並乾燥(MgS〇4) 有機層，過濾並於真空中濃縮。殘餘物溶於Ac0H (丨⑼毫 升）’並添加漢縮HC1水溶液(3毫升）。反應混合物於i〇〇〇c 攪拌2小時’將反應混合物於真空中濃縮，並將殘餘物溶 於DCM’並以飽和NaHC〇3水溶液及水洗務。乾燥（MgS〇4) 有機層’過濾並於真空中濃縮。產率：克之中間產物19， 以此使用於下一步驟。 實施例All 製備中間產物20
Br 將4,4,4-三氟丁醛（1.891克，15毫莫耳)於室溫逐滴添 加至含中間產物18 (3.015克，15毫莫耳）及焦亞硫酸鈉 (3.707克，19.5毫莫耳)之DMA(80毫升)溶液，反應於微波 中在220°C進行45分鐘。反應混合物稀釋於EtOAc，並將 有機層以HsO洗滌，乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑蒸發。 ❹ 殘餘物以RP製備型HPLC純化[RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 微米 ’ 250 克，I.D_ 5 公分）；移動相：（0.25% NH4HC〇3水溶液)/MeOH之梯度]。收集產物濾份並收並檢 查。產率·· 0.670克之中間產物20 (14.5%)。 實施例A12 製備中間產物21
95 201040176 將含3-溴-2-吡啶胺（1克，5.78毫莫耳)及2-溴-1-苯基 -1-丙酮（1.48克，6.94毫莫耳)之EtOH (20毫升)混合物攪拌 並於100°C加熱2日，將溶劑於真空中蒸發，並將殘餘物 以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH (NH3) 100/0至98/2)。 收集產物濾份並將溶劑蒸發，殘餘物以RP製備型HPLC純 化[RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 微米，250 克，I.D. 5公分）；移動相：（0.25% NH4HC03水溶液)/MeOH之梯度]。 收集產物濾份並檢驗，產率：0.850克之中間產物21 (51%)。 實施例A13 a)製備中間產物22
將MeOH(100毫升)在N2氣壓下添加至Pt/C 5%(1克）， 隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE(2毫升）溶液及4-胺基-2-溴-3-硝基-吡啶(3.5克’ 16毫莫耳），在H2氣壓下於25°C 攪拌反應混合物直至吸收3當量之H2。在矽藻土上濾出催 化劑，並於真空中濃縮濾液。產率：18克之中間產物22 (63%)，以此使用於下一步驟。 b)製備中間產物23
Br
將含中間產物22 (1.8克，9.57毫莫耳)及4-氟-苯甲酸 (1·34克，9.57毫莫耳）之聚磷酸(25克）混合物攪拌並於 96 201040176 180°c加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，並添加水。 所產生之溶液以K：2C〇3中和’並濾出所產生之沉澱物，並 以水洗滌。產率：1克之粗製中間產物23，以此使用於下 一步驟。 c)製備中間產物24
Ό 將中間產物23 (825毫克，2.8毫莫耳）、CH3I (400毫
克’2.8毫莫耳）、及反2(：：〇3(83〇毫克，6毫莫耳)添加至1)]^1；1 (25毫升）。所產生之混合物於5〇°C攪拌1小時。將反應混 合物冷卻至室溫，並於真空中濃縮。將殘餘物分布於DCM 與水之間，乾燥(MgS〇4)有機層，過濾並於真空中濃縮。殘 餘物以RP製備型HPLC純化[RP Shand〇n Hyperprep⑧α8 BDS (8 微米 ’250 克，I.D. 5 公分）；移動相：（〇 25%NH4HC〇3 士溶液)/MeOH之梯度]。收集產物濾份並檢驗。產率：18〇 Ο 亳克之中間產物24 (21%)。 實施例A14 a)製備中間產物25
將1-甲基-4-吡唑基硼酸（0·63克，4 99毫莫耳）及
Cs2C03 (3.257克’ 9.99宅莫耳)添力σ至含2_演_5_石肖基甲氧 苯(1.16克，4.99毫莫耳）、乙酸鈀⑼(〇 112克，〇 5亳莫耳) 及二苯基膦(0.262克，1毫莫耳)之THF(2〇毫升)溶液。攪 97 201040176 拌10分鐘後，添加3 NNaOH溶液（1.6毫升），並將混合物 以N2沖洗2分鐘。反應混合物於室溫攪拌隔夜，並將產物 以EtOAc萃取’有機層以h20洗滌’乾燥(MgS〇4)，過濾 並蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化（洗提液： DCM/MeOH 100/0至96/4)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。 產率：0.630克之中間產物25 (54%)。 b)製備中間產物26
在A氣壓下將MeOH (100毫升）添加至pd/c 10% (0.2 克）’隨後’添加含0.4%噻吩之DIPE溶液(0.5毫升)及中間 產物25 (0.926克，3.97毫莫耳）。在H2氣壓下攪拌反應混 合物於50°C直至吸收3當量之H2。在矽藻土上濾出催化 劑，並將濾、液蒸發。將殘餘物稀釋於DCM並將有機層以 H20洗滌’乾燥(MgS〇4)，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物在 矽凝膠上以驟層析純化（洗提液：DCM/MeOH 100/0至 9(V10)。收集產物渡份並將溶劑蒸發’產率：0.82克之中間 產物 26 (100%)。 實施例A15 a)製備中間產物27
先添加KfO3 (36克，262毫莫耳），然後添加^甲基 -卜對曱苯續醯基曱基異氰化物(35克，167毫莫耳)至含5- 98 201040176 硝基η比咬-2-曱酸(m毫莫耳)之Me〇H(S00毫升)溶液，並 將反應混合物回流4小時。反應混合物於減壓下濃縮，將 殘餘物溶於DCM，並將有機相以邮洗蘇，乾燥(Na2S〇4)， 過濾並將溶劑於真空巾蒸發。殘餘物在錢膠上以驟層析 ，化(洗提液：石細/Et〇Ae4/l)，㈣產物濾、份並將溶劑 蒸發。產率：15克之中間產物27 (56%)。 b)製備中間產物28 〆〇、 ί=\
將含中間產物27(10克，48.7毫莫耳)之THF(3〇〇毫升) /谷液添加至含氯化敍(2.6克’ 48·7毫莫耳)之⑼毫升) 溶液。然後添加鐵（16.3克，292毫莫耳），並將反應混合物 回流4小時。過濾移除沉澱物，並將濾液於真空中蒸發。 將殘餘物溶於EtOAc並將有機層以η2〇洗務i乾燥
(NaJO4) ’過濾及將溶劑於真空中蒸發。將殘餘物溶於2N HC1溶液，且水相以DCM洗滌，經由添加2ν ν&〇η溶液
鹼化，並將產物以Et0Ac萃取，洗滌有機層，乾燥(Na2 s 〇4)， 過滤並將將_於真空巾蒸發以產生6克之巾間產物烈 (71%) 〇 實施例A16 a)製備中間產物29
將含5-溴-2-硝基吼啶(5克，24.63亳莫耳）、三丁基（1_ 乙氧基乙烯基)錫(9.785克，27. i毫莫耳)及ph(pphy)4 (〇土m 99 201040176 克，0.246毫莫耳)之DMF(100毫升)混合物於12〇。(：攪拌3 小時。冷卻後’添加IN HC1溶液並將反應混合物於室溫攪 拌18小時。反應混合物以NaHC〇3飽和水溶液中和，並以 DCM萃取產物，乾燥(NaAO4)有機相，過濾並將溶劑於真 空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化（洗提液： DCM/MeOH 100/0至98/2),收集產物濾份並將溶劑蒸發。 產率：3.44克之中間產物29 (83%)。 b)製備中間產物30
於室溫將二乙酸碘苯(2.327克，7.2毫莫耳)及三氟甲烧 續酸(2.397毫升’ 27.1毫莫耳)在A下於CH3CN中攪拌(50 宅升)20分鐘，於室溫馬上添加含中間產物29 (1克， t莫耳)之CHsCN (10毫升）溶液，然後將反應混合物回流2
小時。冷卻後，在減壓下移除過量之CH3CN，並以DCM 萃取粗產物。有機層以NasCCb飽和水溶液洗滌，乾燥 (MgS〇4)’過濾並將溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在梦凝膠上
以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至99/1)。收集產CI 物濾份並將溶劑在減壓下蒸發，產率：〇·73克之中間產物 3〇 (47%) 〇 c)製備中間產物31
在N2氣壓下，將MeOH (150毫升）添加至pd/c 1〇〇/。（〇 5 克）’隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE溶液(2毫升）及中間產 物30 (2.2克’ 10.7毫莫耳）。反應混合物在h2氣壓下於5〇〇c 100 201040176 擾拌直至吸收3當量之H2。在㈣土上濾、出催化劑，並將 濾液蒸發，產率：1.6克之中間產物31 (68%)。 實施例A17 a)製備中間產物32
將異丙基胺（12.9克，218毫莫耳)添加至含1-溴-3-氟 -2-硝基-苯(8.0克，36毫莫耳)之Et〇H(4〇毫升)溶液，反應 混合物於室溫攪拌隔夜。然後將溶劑蒸發，並將殘餘物分 布於水與DCM之間。乾燥(MgS〇4)合併之有機層，過濾並 於真空中濃縮。產率：8.3克之中間產物32 (88%)，以此使 用於下一步驟。 b)製備中間產物33
將中間產物32 (8.3克，32毫莫耳)及鐵粉(8.95克，160 宅莫耳)添加至乙酸(50毫升）’並將所產生之懸浮液授拌並 於60°C加熱1小時。反應混合物於真空中濃縮，並將殘餘 物分布於DCM與NaHC03飽和水溶液之間，乾燥(Mgs〇4) 有機層，過濾並於真空中濃縮，產率：7.5克之中間產物33 (100%)，以此使用於下一步驟。 c)製備中間產物34 101 201040176
F 將4-氟-笨甲醛（2.28克，18.3毫莫耳)及Na2S205 (3.73 克，19.6宅莫耳)添加至含中間產物33(3克，13.1毫莫耳) 之DM人(50毫升）溶液。反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後 將反應混合物倒入水中，產生固體沉澱，將固體遽出，以 水洗滌’並懸浮於Dipe。濾出所產生之固體，以DIPE洗 滌，並乾燥。產率：2.3克之中間產物34 (53%)。 實施例A18 a)製備中間產物35
將2_碘硝基甲氧苯（0.675克，2_42毫莫耳）、Ag2〇 (1.11克，4.0毫莫耳）、[u、雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(: (0.073克，0.101毫莫耳)及PPh3(〇 〇53克，〇 2〇毫莫耳) 分混合。添加2-甲基噻唑(0.2克，2 〇2毫莫耳），之後添 ch3cn(ίο毫升)’並將混合物以N2沖洗2分鐘。反應混 物於60。(：攪拌隔夜，冷卻後添加DCM(2〇毫升丙嗣 毫升）’並將懸浮液於梦藻土上過渡，並以大量dc ^於，並㈣㈣切_切驟層析純 ㈣份縣㈣1錢壓下蒸發 產率· 0.257克之中間產物35 (51%)。 b)製備中間產物36 102 201040176
*將中間產物35 (Ο.25克，i毫莫耳)及鐵(〇 278克，5毫
莫耳)於AeQH(6<^)中震還15小時。將溶劑蒸發，於DCM 中收取殘餘物’並將有機層α 1Ν Ν·溶液洗滌，乾燥 (MgS04)，過滤並於減壓下濃縮。產率：〇22〇克之中間產 物 36 (100%)。 實施例A19 a)製備中間產物37
將含2-曱氧基-4-硝基-苯甲酸(4 〇克，2〇 3毫莫耳）、 S0C12 (4.72 毫升，64.9 毫莫耳）、c：HCl3 (2〇 毫升)及一洁 DMF之懸浮液回流6小時。冷卻後，—在減壓下移除溶劑， 並將粗製殘餘油狀物不再進一步純化而使用於下 一步驟。 產率：4.4克之中間產物37 (1〇〇〇/0)。 ❹ b)製備中間產物38
將含中間產物37(4.374克，20.3毫莫耳)及乙醯胺肟 (1-653克’ 22.32毫莫耳)之吡啶(50毫升)溶液回流隔夜，冷 卻後’將溶劑蒸發並將殘餘物溶於DCM。有機層以Η20洗 滌’乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在 矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM)，收集產物濾份並 將溶劑在減壓下蒸發，產率：3.8克之中間產物38 (79%)。 103 201040176 C)製備中間產物39
將中間產物38 (0.2克’ 0.85毫莫耳)及氣化錫⑼二水 合物(0.959克’ 4.25毫莫耳)於Et0H (5毫升)於6〇〇c搜掉 1.5小時。冷卻後’將反應混合物倒入Na2c〇3飽和溶液（15 宅升）與DCM(8宅升）之混合物中。分離二相並將水相以 DCM萃取。乾燥(MgS〇4)合併之有機層，過遽並於減壓下 浪縮。產率：0.153克之中間產物39 (87%)。 實施例A20 a)製備中間產物40
將2M含曱基胺之THF(0 80克，25 9毫莫耳)溶液於〇〇c 添加至各2,4-二氣-3-石肖基u比咬（5.0克，25.9亳莫耳）及 Ε4Ν(4毫升’ 28.9毫莫耳)之dmf (15毫升）混合物。反應 混合物於室溫攪拌1小時，然後倒入冰水中，並將所產生 之固體過;慮，以洗務，並在真空下乾燥。產率：3.〇 克之中間產物40 (62%)。 b)製備中間產物41
CI
莫耳)添加至含中間產物40 (2.5克，13.32毫莫 將4-氟苯甲醛（174克 克’ 47.7亳莫耳他 ，14.08 毫莫耳)及 Na2S204(8.3 104 201040176 耳）之EtOH(60毫升）溶液。反應混合物在微波條件下於 150°C加熱45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並經石夕藻 土過濾。蒸發濾液並將殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純 化(洗提液· DCM/MeOH(NH3)99/l)。收集產物濾份並將溶 劑蒸發’產率：0.44克之申間產物41 (13%)。 實施例A21 a)製備中間產物42
將二氟甲烷磺酸(2.39毫升，27.0毫莫耳)添加至含二乙酸碘 笨(2.32克，7.21毫莫耳）之〇113〇^(60毫升）溶液，並將反應 混合物在N2下於室溫攪拌20分鐘，於室溫馬上添加含2，_氟 _4’_硝基-苯乙酮（1.1克，6.0亳莫耳）2CH3CN(1〇毫升）溶液 至溶液中，然後將反應混合物回流2小時，隨後冷卻至室 溫，蒸發CHfN ’並將殘餘物以DCM萃取，有機相以NaHC〇3 飽和水溶液洗滌，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑在減壓下蒸 © 發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM)， 收集產物濾份並將溶劑在減壓下蒸發。產率：〇 75克之中間 產物42 (53%)。b)製備中間產物43 3 在沁氣壓下將MeOH (50毫升)添加至pd/c 1〇% (〇 2 克）’隨後，添加含0.4〇/〇噻吩之DIPE溶液(1毫升)及中間產 物42 (0.7克，3.15毫莫耳）。在％氣壓下於25°C攪拌反應 混合物直至吸收3當量之Η”在矽藻土上濾出催化劑，並 105 201040176 將濾液蒸發。產率：0.6克之中間產物43 (77%)。 實施例A22 a)製備中間產物44
將含2-碘L比咬(13 7克，48 2毫莫耳）、2•甲基_4_ 十坐缓酸甲離4克，24>1毫莫耳）、乙·(π) (。54克， 2.4i毫莫耳)三-鄰-曱苯曱酿基膦〇 47克，481毫莫耳)及 城〇3 (1、5.7克，伙2毫莫耳)之曱笨⑺毫升)溶液以沁沖 洗後封並於110 C授拌隔夜。在石夕藻土上過遽催化劑並， 將渡液蒸發。粗產物在梦凝膠上以驟管柱層析純化（洗提 液：沉丽漏(而3)刚/0至98/2)，收集產物滤份並將 溶劑蒸發，產率：5.64克之中間產物44(13%)。 b)製備中間產物45 Λ·〇η 將中間產物44 (5.64克，15.4毫莫耳)及Li〇H (0.91克， 38毫莫耳）溶於二崎烷(40毫升)與H2〇(1〇毫升）之混合物 中。反應混合物於室溫攪拌5小時，然後以1ΜΗα溶液處 理直至pH = 2。過濾所獲得之沉澱物，並在真空下乾燥。 濾液以CHCI3萃取，並將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並在減 壓下移除溶劑，產生固體，合併二固體濾份。產率：475 克之中間產物45 (97%)。 106 201040176 C)製備中間產物46
將氧化銅(Π)(1.33克，16.8毫莫耳)添加至含 45(4.75克，16.8毫莫耳)之DMF(75毫升)溶液中，反應混 合物於150°C加熱15小時。冷卻後，催化劑在矽藻土上過 濾，並將濾液蒸發。殘餘物於DIPE/CH3CN研製，並將所 產生之固體遽出。蒸發濾液，並使用此殘餘物於下一步驟。 〇 產率：1克之中間產物46(14.5%)。 d)製備中間產物47
將中間產物 46 (0.53 克，2.23 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (0·204 克，0·223毫莫耳）、二環己基[^’^三屮曱基乙基氾夂 雙苯基]_2_基]膦(0.212克，ο·毫莫耳)及Cs2c〇3 (2 18 克，6.69毫莫耳)添加至含苯甲基胺(0.239克，2.23毫莫 〇 耳十2_甲基丙醇(20亳升）溶液，並將反應混合物於 Y〇°C加熱隔夜。冷卻後，添加H20,並以DCM萃取產物。 乾煉(MgS〇4)有機相，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝 膠上以驟層析純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3) 100/0至 98/2) ’亚收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：〇15克之中 間產物 47(21。/0)。 e)製備中間產物48
在N2氣壞下將MeOH (50毫升)添加至Pd/C 10% (0.05 107 201040176 克），隨後，添加中間產物47(0.15克，0.565亳莫耳）。反 應混合物在氏氣壓下於50°C攪拌直至吸收1當量之h2。 在石夕藻土上濾出催化劑，並將遽液蒸發。產率：0.105克之 中間產物48 (95%)。 實施例A23 a)製備中間產物49
將1M含LiHMDS之THF(47毫升，47毫莫耳）溶液於 〇°C在N2氣壓下逐滴添加至含5-(4-硝基苯基)·啐唑(6.〇克，❹ 31.6毫莫耳)之THF(100毫升)溶液。反應混合物於〇cC擾 拌30分鐘，然後添加DMF (3.67毫升，47毫莫耳），並使 現合物溫熱至室溫。反應混合物於室溫攪拌1小時，然後 添加MeOH (1〇〇毫升)及NaBEU (1.55克，41毫莫耳）。反 應混合物於室溫攪拌16小時，然後於真空中部份移除溶 添加H2〇’並將混合物添加Ac0H中和，混合物以Dcm 萃取，分離有機相，乾燥(MgS〇4)，過濾，並將溶劑於真空 中蒸發’殘餘物以DIPE研製。產率：4.6克之中間產物49 fJ ⑹ 〇/〇) 〇 b)製備中間產物5〇
將含60% NaH之礦物油（600毫克，l 在N2氣壓下添加至含中間產物49 (1 79克 15毫莫耳)懸浮液 t ’ 7.5毫莫耳)之 THF(61毫升)溶液。反應混合物於室溫授拌3〇分鐘'，然後 108 201040176 添加CH^I (1.87毫升，30毫莫耳）。反應混合物於6〇。匸擾 拌4小時，然後添加鹽水。分離有機相，乾燥(MgS〇4)，過 濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層 析純化（洗提液.DCM/MeOH(NH3) 100/0至98/2)。收隼產 物濾、份並將溶劑蒸發。產率：790毫克之中間產物(41%)。 c)製備中間產物51
Ο 在N2氣壓下將MeOH (100愛升）添加至pd/c ίο% (〇 2 克）’隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE溶液(0.5毫升)及中間 產物50(0.79克’ 3.1耄莫耳）。在％氣壓下於25。〇攪拌反 應混合物直至吸收3當量之H2。在石夕藻土上渡出催化劑， 並將濾液蒸發。產率：0.65克之中間產物51 (定量的）。 實施例A24 a) 製備中間產物52 H3co 0 ❹將含廣-1，6·二氫-6-酉同基如比咬基乙酿胺（86 克，37.2毫莫耳)、卿（13.2克，93亳莫耳)、及Ag2c〇3 (1〇 2 克3.2毫莫耳)之甲笨(275毫升)混合物於6〇〇c攪拌48小 時。反應混合物冷卻至室温，並在真空中移除溶劑。將殘 餘物分布於DCM與H20之間，分離有機相，乾燥(MgS〇4)’ 過滤’並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物以DipE研製。產率： 5.7克之中間產物52 (62%)。 b) 製備中間產物53 109 201040176
將1-曱基比畊基硼酸頻那醇酯（196克，9.4毫莫耳) 及Pd(PPh3)4 (0.835克，0.72毫莫耳)添加至含中間產物52 (1·77克’ 7.2毫莫耳)之〇娜（15毫升）、H20 (5毫升)及 K：2C〇3 (2.0克，14 4毫莫耳)溶液。將反應混合物脫氣’置 於N2氣下’攪拌並在微波照射下於140°C加熱30分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫，分布於H2〇與DCM之間，分 離有機相’乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑於真空中蒸發，殘 餘物以CHsCN研製。產率：135克之中間產物53 (76%)。 c)製備中間產物54 h3c〇 將10〇/〇 NaOH水溶液(50毫升）添加至含中間產物53 (1.3克’ 5.28冑莫耳)之Me〇H (1〇〇毫升)溶液並將反應 混合物於8G°C：縣18小時。有機溶劑於真空中移除，並 添加DCM及H20 ’分離有機相，乾燥(MgS〇4)，過遽並將 洛劑於真空中蒸發，殘餘物以DIpE研製。產率：〇 95克之 中間產物54 (88%)。 實施例A25 製備中間產物55
將2-曱基吼。定·4·蝴酸頻那醇醋(3178毫克，145毫莫 耳)及Pd(PPh3)4 (1.22克’咖毫莫耳)添加含2_漠_5-補基 110 201040176 曱氧苯(3.06克，13.2宅莫耳)之DME(40毫升）、水(μ毫升) 及Cs2C〇3(1.33克，40·9毫莫耳)溶液中，擾拌所產生之混 合物，並於回流溫度加熱16小時。反應混合物冷卻至室溫 並分布於Ηζ〇與DCM之間。分離有機相，乾燥(MgS〇4)， 過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱 層析純化（洗提液：DCM/MeOH 100/0至98/2)。收集產物滤 份並於真空中濃縮’產生2.04克之中間產物55 (63%)。 b)製備中間產物56
och3 將中間產物55 (2·04克，9.50毫莫耳)添加至攪拌中之 含10% Pd/C (500宅克）及含4%嗟吩之MeOH(l毫升)溶液 混合物，反應混合物在％氣壓下於50。(：加熱，3當量之 %被吸收後，在石夕藻土上遽除催化劑，濾、液在減壓下蒸發， 並將粗產物在矽凝膠上以管柱層析純化（洗提液： MeOH/DCM 10/90)。合併產物濾份，並蒸發而產生淡棕色 固體。產率：1700毫克之中間產物56 (95%)。 實施例A26 製備中間產物57
將三氟曱烷磺酸(7.63毫升，86毫莫耳)添加至含二乙 酸蛾苯(7.41克，23毫莫耳)之CH3CN(50毫升)溶液，並將 反應混合物在N2下於室溫攪拌2〇分鐘。將含卜^—氯。—嘧 咬基)-乙酮(3克，19.2亳莫耳)之o^CN (10毫升)溶液於室 111 201040176 溫馬士添加至溶液中’然後將反應混合物回流2小時，隨 後冷卻至f溫，蒸發ch3cn，並將殘餘物以DCM萃取， 有機相以NaHC03飽和水溶液洗蘇，乾燥(MgS〇4)，過遽並 將溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在稍膠上以驟管柱層析純 化(洗提液·· DCM)，收集產滅份，並將溶劑在減壓下蒸 發。產率：1.6克之中間產物57 (43%)。 ' 實施例A27 a)製備中間產物58
將1-乙炔基-2-甲氧基-4-硝基·苯(785毫克，4.43亳莫 耳)及三甲基矽烷基疊氮化物（1.75毫升，133毫莫耳)之混 合物分至6個微波小瓶，並在微波照射下於15〇。匚加熱2 小時。反應混合物冷卻至室溫，並在石夕藻土上使用DCm過 濾，濾液以氏〇洗滌。分離有機相，乾燥(MgS〇4)，過濾 並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析 純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至96/4)。收集產物濾份並 於真空中浪縮’產生344毫克之中間產物58 (35%)。 b)製備中間產物59及中間產物6〇
中間產物59 中間產物60 將K2C〇3 (580毫克，4.2毫莫耳)添加至含中間產物 58(462毫克，2.1毫莫耳)之THF(10毫升)溶液中。將混合 201040176 物冷卻至〇-5°C，並添加CH3l (0 131毫升，2丨毫莫耳卜 反應混合物於室溫攪拌3小時，反應混合物在矽藻土上使 用DCM過濾，濾液以水洗滌。分離有機相，乾燥(MgS〇4)，
過濾，並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物以製備型純化 (對掌性 pak Diacel AD 20 X 250 毫米；移動相 c〇2，Me〇H 含0.2/ί) iPrNH2)。收集產物滤份並於真空中漢縮，產率. 214毫克之中間產物59 (43%); 70毫克之中間產物6〇(14%)。 c)製備中間產物61
在N2氣壓下添加MeOH (40毫升）至pd/C 10% (005 克）’隨後’添加含0.4%噻吩之DIPE溶液(0.〗毫升)及中間 產物59 (0.214克’ 0.91毫莫耳）。在&氣壓下於25〇c攪拌 反應混合物直至吸收3當量之Η”在矽藻土上濾出催化 劑，並將濾液蒸發，將殘餘物分布於DCM與H20之間， 分離有機相’乾燥(MgS〇4)，過濾、並將溶劑於真空中蒸發。 〇 產率：0.198克之中間產物61 (98%)。 d)製備中間產物62
在N2氣壓下將MeOH (40毫升)添加至Pd/C 10% (0.05 克）’隨後’添加含0.4%"塞吩之DIPE溶液(o.i毫升)及中間 產物60 (0.070克，0.3毫莫耳）。在Η:氣壓下於25°C授拌 反應混合物直至吸收3當量之Hr在矽藻土上濾出催化 劑’並將濾、液蒸發，將殘餘物分布於DCM與水之間，分離 113 201040176 有機相，乾燥(MgS04)，過濾並將溶劑於真空中蒸發。產率： 0.073克之中間產物62 (定量的）。 實施例A28 製備中間產物63
將不鏽鋼高壓鍋中充填中間產物19(370毫克’ 1.21毫 莫耳）、氧化亞銅(1)(10毫克）、及含〇.5MNH3之二哼烷(30 毫升，15毫莫耳）溶液。關上高壓鍋，並將反應混合物於 150°C加熱18小時。然後，冷卻反應混合物，添加NH4〇H 飽和水溶液(5毫升），並將反應混合物於150°C加熱另18 小時。冷卻反應混合物，並將反應混合物於真空中濃縮。 將殘餘物分布於DCM與NH4C1飽和水溶液之間。乾燥 (MgSCXO有機層，過濾並於真空中濃縮。產率：24〇毫克之 中間產物63 (82%)，以此使用於下一反應步驟。 實施例A29 a)製備中間產物64
將NaAOs (1.64克，8.62毫莫耳)及4-氟·苯曱搭(891 宅克’ 7.18毫莫耳）添加至含3_、;臭-5-三I曱基-1,2_二胺基苯 (1.65克’ 6·47毫莫耳)之DMA(40毫升)溶液中。將反應混 合物於70°C攪拌隔夜，然後，將反應混合物冷卻至室溫， 並倒入水中。慮出固體，以水洗滌，並懸浮於DipE及幾滴 114 201040176 2-丙醇中。濾出所產生之固體，以DIPE洗滌，並乾燥。產 率：1.95克之中間產物64 (84%)。 b)製備中間產物65
將含lMLiHMDS之THF(9.2毫升，9.2毫莫耳)溶液於 室溫在A氣壓下，逐滴添加至含中間產物64 (1.65克，4.6 Ο 宅莫耳)之THF (50毫升)溶液。反應混合物於室溫攪拌3〇 分鐘’然後添加CH3I (3.26克，23毫莫耳），反應混合物於 室溫攪拌1小時’然後以NaHC03飽和水溶液及鹽水洗滌， 分離有機相，乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑於真空中蒸發。 殘餘物以RP製備型HPLC純化[RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 微米，250 克，1.〇.5公分）；移動相：（〇.25〇/0 NH4HC03水溶液)/Me〇H/CH3CN之梯度]。收集產物濾份並 檢驗。產率：720毫克之中間產物65 (42%)。 ❹ 實施例A30 a)製備中間產物66
將NaAOs (5.56克，29.2亳莫耳)及4-敗-苯曱醛(2 91 克，23.4毫莫耳)添加至含3-溴^^氟山^二胺基苯(4 〇克， 19.5耄莫耳)之〇1\4人（80毫升)溶液中。反應混合物於7〇。(： 攪拌隔夜。然後將反應混合物冷卻至室溫，並倒入水中。 115 201040176 濾出固體’以水洗滌並乾燥。產率：.6克之中間產物66， 以此用於下一反應步驟。 b)製備中間產物67
Br
將含60% NaH之礦物油(233毫克，5.82毫莫耳）懸浮 液在A氣壓下，添加至冷的（5。〇含中間產物66 (900毫 克’ 2.91毫莫耳)之THF (5毫升)溶液。反應混合物於5。〇0 搜拌30分鐘，然後添加異丙基磁化物（ι·98克，11.6毫莫 耳）。反應混合物在微波條件下於130°C攪拌2小時。冷卻 反應混合物，添加額外THF，並將混合物以鹽水洗務。分 離有機相’乾燥(MgS〇4)，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘 餘物在>5夕凝膠上以驟管柱層析純化（洗提液：庚烧 50/50至Ο/loo)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：35〇 毫克之中間產物67 (34%)。 實施例A31 a)製備中間產物68 * C1
將#-碘琥珀醯亞胺(26.7克，119毫莫耳)及TFA (2.5 毫升’32.4亳莫耳)添加至含2,4-二氯-吡啶-3-基胺（17.6克， 108毫莫耳)之CH3CN (150毫升）懸浮液中，反應混合物於 室溫授拌16小時，然後加熱至40°C 6小時。反應混合物以 116 201040176 蓋敢C稀釋’亚以Na2S2〇3飽和水溶液洗滌。水相以EtOAc ^將合併之錢層錢(Mg叫，顯縣溶劑於真 ΓγμΓ發。殘餘物切凝膠上㈣管柱層析純化(洗提液： )’收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：22 物 68 (71%)。
b)製備中間產物69及中間產物70 \
^含甲基胺之THF (2 M，25毫升，5〇毫莫耳)溶液添 :3中間產物68(4·8克’ 16.6毫莫耳)之EtOH(20毫升) /谷液中，反應混合物在微波照射下於160。(：攪拌8小時。 然後’將溶籠發，並將殘餘物分布於NaHC〇3水溶液與 ^CM之間。乾燥(Na2S〇4)合併之有機層，過濾並於真空中 辰縮。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：庚烷 /DCM 100/0至〇/10〇)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率： 950毫克之中間產物69 (2〇%)及29〇〇毫克之中間產物7〇 (62%)。 c)製備中間產物71
將EtsN (3.61毫升，26.5毫莫耳)及4-氟-苯曱醯氯（1.68 克’ 10.6毫莫耳)添加至含中間產物70 (2.5克，8.8毫莫耳) 117 201040176 之DCM (100毫升)溶液中’並將反應混合物於室溫攪拌4 小日T。反應/«j合物於真空中漠縮’產率：2.7克之粗製中間 產物71 (75%) ’以此使用於下一步驟。 d)製備中間產物72 C1
將磷醯氯(907毫克，5.9毫莫耳）添加至含中間產物 71(2.0克，4.93毫莫耳)之二氯乙烷(15毫升)溶液中，並將 所產生之混合物攪拌’並在微波照射下於l50cC加熱〇 25 小時。反應混合物於真空中濃縮，並將殘餘物在矽凝膠上 以驟管柱層析純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3) 1 〇〇/〇至
97/3)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：156房中 產物 72 (81%)。 S e)製備中間產物73 C1
100/0 將異丙烯基硼酸頻那醇酯（867毫克，5.16毫莫耳）及 Pd(PPh3)4 (298耄克，0.258毫莫耳)添加至含中間產物 (2.0克，5.16毫莫耳)之二噚烷(8毫升)及NaHC〇3水溶液(4 毫升)之溶液中，並將所產生之混合物攪拌，並在微波照射 下160°C於加熱1〇分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並在 矽藻土上使用EtOAc過濾，並將濾液蒸發。殘餘物在矽凝 膠上以驟管柱層析純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3) 118 201040176 至97/3)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：1.25克之中 間產物73 (80%)。 f)製備中間產物74
將MeOH (40毫升)在N2氣壓下添加至Pt/C 5% (1〇〇毫 克），隨後，添加中間產物73 (1.25克，4.14毫莫耳）。在 Hz氣壓下於25°C攪拌反應混合物直至吸收1當量之H2。 在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發。產率：0.9克之粗 製中間產物74(71%)，以此使用於下一反應步驟。 g)製備中間產物75 C1
將甲基硼酸(93毫克，1.55毫莫耳)及pd(PPh3)4 (71毫 克，0.062毫莫耳)添加至含中間產物72(6〇〇毫克，〇 31毫 莫耳)之二嘮烷(〗〇毫升)及NaHC〇3水溶液(5毫升)之溶液 中。攪拌所產生之混合物，並在微波照射下於15〇。〇加熱 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並分布於水與dcm 之間。分離有機相，乾燥(MgS〇4)，過濾並將 蒸發。產率：m毫克之粗製中間產物75，以此使 一反應步驟。 、卜 h)製備中間產物7 6 119 201040176
將 Zn(CN)2 (36 毫克，ο"毫莫耳)及 pd(pph3)4 (3〇 亳 克，〇.026耄莫耳)添加至含中間產物72 (200毫克，〇·52亳 莫耳)之DMF(5 1L)溶液。授拌所產生之混合物，並在 照射下於160°C加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫， 並經矽藻土過濾。濾液於真空中濃縮，並將殘餘物在;^凝 膠上以驟管柱層析純化（洗提液：DCM/Me〇H(NH3) 至97/3)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：〇14克之中 間產物76 (95%)。 實施例A32 a)製備中間產物77 C1
將4_氣苯曱搭（ul克，8.93毫莫耳)及Na2s204 (3.89 克，22.3毫莫耳)添加至含2_氯_沁6_二曱基_3_硝基-吡啶_4_❹ 胺（1.5克，7.44毫莫耳)之Et〇H(15毫升）溶液。反應混合物 在微波條件下於160。(：加熱丨小時。將反應混合物冷卻至 室溫，並使用EtOAC經矽藻土過濾，將此重複3次。蒸發 合併之濾液，並將殘餘物以RP製備型HPLC純化[Rp Vydec Denali C18 (1〇 微米，25〇 克，D 5 公分）；移動相： (0.25°/。NH4HC〇3水溶液)/CH3CN之梯度]，收集產物濾份並 檢驗。產率：1.95克之中間產物77 (32%)。 120 201040176 實施例A33 a)製備中間產物78
將Et# (1.87毫升’ 13·8毫莫耳)及4-氟-苯甲醯氯（873 毫克，5.5毫莫耳)添加至含中間產物69 (1.3克，4.6毫莫耳) 之DCM (80毫升)溶液’並將反應混合物於室溫授拌4小 時。反應混合物於真空中濃縮，產率：1.5克之粗製中間產 物78 (81%)，以此使用於下一反應步驟。 b)製備中間產物79 C1
將磷醯氯（121毫克，0.79毫莫耳)添加至含中間產物 78 (267毫克，0.66毫莫耳）之二氯乙烷(2毫升)溶液，並授 拌混合物’並在微波照射下於150°C加熱0.25小時。反應 混合物於真空中濃縮，並將殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層 析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3) 100/0至97/3)。收集產 物濾份並將溶劑蒸發，產率：215毫克之中間產物79 (84%)。 c)製備中間產物80 C1
將異丙烯基硼酸頻那醇酯(434毫克，2.58亳莫耳)及 121 201040176
Pd(PPh3)4 (149毫克，0.129毫莫耳)添加至含中間產物79 (1.0克，2.58毫莫耳)之二噚烷(8毫升)及NaHC03水溶液(4 毫升)之溶液中，並攪拌所產生之混合物，並在微波照射下 於160°C加熱1〇分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並使用 EtOAc在矽藻土上過濾，並將濾液蒸發。殘餘物在矽凝膠 上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3) 100/0至 97/3)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：0·72克之中間 產物 80 (92%)。 d)製備中間產物81
在N2氣壓下將MeOH (40毫升)添加至Pt/C 5% (1〇〇毫 克），隨後，添加中間產物80 (0.75克，2.49毫莫耳）。在 %氣壓下於25°C攪拌反應混合物直至吸收1當量之h2。 在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發。產率：〇.55克之 粗製中間產物81 (73%)，以此使用於下一反應步驟。 e)製備中間產物82 C1
將環丙基硼酸(86毫克，1.0毫莫耳)及Pd(PPh3)4 (78毫 克’ 0.067毫莫耳)添加至含中間產物79 (260毫克，〇·67毫 莫耳）之二啐烷(6毫升）與NaHCCb水溶液(3毫升）之溶液 中，搜拌混合物並在微波照射下於160°C加熱1〇分鐘。反 122 201040176 應混^物冷卻至室溫並使用咖心在_土上過濾，並將 德液洛發。殘餘物切凝膠上⑽管柱層析純洗提液： 沉M/Me〇H_3) 100/0至97/3)。收集產物爐份並將溶劑 蒸电，產率.0·15克之中間產物82 (74%)。 實施例Α34 a)製備中間產物83
將填酿氣(1·25宅升’ η.7毫莫耳)於〇〇c添加至dmf (3.5毫升），並將混合物於此溫度攪拌〇5小時。於〇c>c添 加中間產物16 (1克’ 3.44毫莫耳）’並於室溫麟反應混 合物，並添加DMF (5毫升）。反應混合物於室溫攪拌隔夜， 將反應混合物倒於冰上，並添加NaHc〇3中和混合物。混 合物以DCM萃取，乾燥(MgS〇4)有機層，過濾並將溶劑於 真空中蒸發。殘餘物以DIPE研製，收集固體並乾燥。產率：
0.625克之中間產物83 (57%)。 b)製備中間產物84
F 將NaBH4 (28毫克，0.75毫莫耳)添加至含中間產物83 (200宅克’ 0.63毫莫耳)之MeOH (5亳升)與THF (2毫升) 溶液。反應混合物於室溫授拌15分鐘，然後於真空中移除 溶劑。將殘餘物分布於DCM與水之間，乾燥(MgS〇4)有機 層，過慮並將溶劑於真空中蒸發。產率：9〇毫克之中間產 123 201040176 物 84 (45%)。 c)製備中間產物85
將亞硫醯氯(33亳克’ 0.28毫莫耳)添加至含中間產物 84 (90 /¾克，0.28毫莫耳)之DCM(2毫升）。反應混合物於 室溫授拌30分鐘’並添加NaHC03飽和水溶液。分離有機 層，在矽藻土上過濾，並將濾液濃縮。產率：90毫克之中 間產物85 (；95%)。 d)製備中間產物86
將含0.5 M NaOMe之MeOH (0.64毫升，0.32毫莫耳) 溶液添加至含中間產物85 (90毫克，0.265毫莫耳）之
MeOH(2毫升)溶液中。反應混合物於室溫於室溫授拌3〇分 鐘，然後於真空中移除溶劑。將殘餘物分布於DCM與H2〇 之間。有機層在矽藻土上過濾，並將濾液濃縮。殘餘物以 DIPE研製’並於真空中乾燥。產率：6〇毫克之中間產物 86 (67%)。 e)製備中間產物87 124 201040176
將含KOrBu (0.87克，7_74毫莫耳)之THF (7亳升)溶 液，於-15°C添加至含氯化曱氧基亞甲基三苯基鱗（1.53克， 4.47毫莫耳)之THF(3毫升)懸浮液中。攪拌反應混合物30 分鐘。隨後’於5°C添加含中間產物83 (0.95克，3毫莫耳) 之THF (3毫升)溶液’並將反應混合物於室溫攪拌1小時。 將反應混合物分布於DCM與H20之間。乾燥(MgS04)有機 層’過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在二氧化矽凝膠 上以管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH 99/1)。收集產物 濾份，並將溶劑於真空中蒸發。產率：700毫克之中間產物 87之E/Z混合物（68%)。 實施例A35 a)製備中間產物88
將1-碘_2,5-吡咯啶二酮(5.54克，24.6毫莫耳)添加至含 8-溴-2-(2-三氟曱基-苯基)_咪唑并吡啶(根據實施例 A9,由3-溴-2-吡啶胺及2-溴-1-(2-三氟甲基_苯基）乙酮製 備；5.6克，I6.4毫莫耳)之DCM(5〇毫升）。反應混合物於 室溫授拌24 *時，以額外DCM的稀釋，然後卩i州Na〇H 125 201040176 水溶液洗滌’之後以NaHS 03飽和水溶液洗滌。乾燥(MgS 〇4) 有機層，過濾’於真空中濃縮。產率·· 7.2克之中間產物88 (94%)。 b)製備中間產物89
將含中間產物88 (350毫克，0.75毫莫耳）、3-曱氧基· 丙炔(58 毫克 ’ 0.82 毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2 (20 毫克，0.028 ❹ 毫莫耳）、Cul (5毫克，〇·〇27毫莫耳)之Et3N (3毫升)混合 物，在N2氣壓下於50°C攪拌20小時。將混合物分布於 DCM與HsO之間，乾燥(MgS〇4)有機層，過濾，並於真空 中濃縮。殘餘物在二氧化矽凝膠上以管柱層析純化（洗提 液.DCM/MeOH 99/1)。收集產物濾份，並將溶劑於真空中 洛發。產率：100毫克之中間產物89 (33%)。 c)製備中間產物90
間產物89 (100毫克， 升)溶液中，反應混合4 將中間產物4 (50亳克，〇.24亳莫耳）、pd2(dba)3 (22 霉克，0.024毫莫耳）、x_ph〇s (23亳克，〇 〇49毫莫耳)及 Cs2C〇3 (240毫克’ 〇.73毫莫耳），在乂氣壓下添加至含令 屬宅克，0.24毫莫耳)之2_甲基·2_丙醇（1〇毫 反應混合物於100〇C加熱2〇小時。然後，添加 126 201040176 水並將混合物以DCM萃取，乾燥(MgS04)合併之有機層， 過濾並將溶劑蒸發。殘餘物在二氧化矽凝膠上以驟層析純 化(洗提液：DCM/MeOH(NH3) 100/0至99/1)。收集產物濾 份，並將溶劑於真空中蒸發。產率：30毫克之中間產物90 (23%)。
實施例A36 a)製備中間產物91
將含3-';臭-5-氟-1，2-二胺基苯(ΐ〇·5克，51毫莫耳)及尿 素(3.84克，64毫莫耳)之一曱苯(1〇〇毫升)混合物於回流授 拌隔夜。隨後’將反應混合物冷卻至室溫，並將所產生之 沉澱物濾、出。將固體懸浮於IN HC1水溶液，並再次淚、出， 然後乾燥。所產生之固體以DIPE研製。產率：9.5克之中 間產物91 (80%)。
b)製備中間產物92 Br
將磷1 酿氯（30毫升)緩慢添加至t間產物(3 〇 13毫莫耳），之後添加濃HC1水溶液(1毫升）。反應混^ ’ 於回流加熱2 a，反應混合物於真空中濃縮，將殘^ 布於DCM與麵0)3水溶液之間，乾燥(MgS〇4 過慮並蒸發。產率.3.0克(93%)之粗製中間產物％ c)製備中間產物93 ° 127 201040176
將含60% NaH之礦物油(721毫克，18毫莫耳）懸浮液 氣壓下，添加至冷的（5〇c)含中間產物％ (3 〇克， 毫莫耳)之DMF (40亳升)溶液。反應混合物於5。〇攪拌3〇 分鐘，然後添加CHJ (8.53克，60毫莫耳）。反應混合物於 室溫攪拌3小時，然後分布於水與Et〇Ac之間。分離有機 相，乾燥(MgS〇4) ’過濾，並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物 在矽凝膠上以驟管柱層析純化（洗提液：庚烷/Et〇Ac 80/20 至50/50) ’收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：85〇毫克之 中間產物93 (27%)。 d)製備中間產物94
Br
將含中間產物93 (760毫克，2.88亳莫耳）、及^比咯啶 (1.03克，14.4毫莫耳)之NMP(15毫升)混合物，在微波照❹ 射下於180°C加熱1〇分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並 倒入Ηβ (100毫升）中，濾出所產生之沉掇物並以h2〇 洗滌。乾燥固體，並DIPE以研製。產率：675毫克(78%) 之中間產物94。 實施例A37 a)製備中間產物95 128 201040176
將2-氯-乙醛(6 Μ，1.0毫升，6.0毫莫耳)及Na2s2〇5 (1.H克，6.0毫莫耳)添加至含中間產物18 (8〇〇毫克，3兇 耄莫耳)之DMA(10毫升)溶液，反應混合物於室溫攪拌2 小時。將反應混合物倒入H2〇。濾出固體，以H2〇洗滌並 懸浮於DIPE。濾出固體，以洗DIPE滌，並乾燥。產率： 0.15克之中間產物95 (15〇/0)。 b)製備中間產物96
將含60% NaH之礦物油（193毫克，4.82毫莫耳)懸浮 液在N2氣壓下添加至含2-丙醇(232毫克，3.85毫莫耳)之 DMF (10毫升)溶液中，反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘，然 後添加中間產物95(0.5克，1.93毫莫耳）。反應混合物於室 Q 溫攪拌2小時，然後分布於H20與EtOAc之間。分離有機 相，乾燥(MgS04)、過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在 矽凝膠上以驟管柱層析純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3) 100/0至95/5)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：120毫 克之中間產物96 (15%)。 實施例A38 a)製備中間產物97
129 201040176 將8-硪-6-(二氟曱基）咪唾并⑽外比咬_2_竣酸乙醋 (0.60克丨.56毫莫耳)及Li〇H (38毫克，丨6毫莫耳)溶於 THF/H20 (10毫升/10毫升)之混合物，並將混合物於室溫授 摔20小時。混合物幻N HC1水溶液酸化直至產物沉殿。 濾出沉殿物，並於真空中乾燥。產率：Q 5克之中間產物97 (90%)。 f3c b)製備中間產物98
將含2M二甲基胺之TiiF (〇 58毫升，i 16毫莫耳）的 THF(l〇毫升)溶液添加至含中間產物97(5〇〇毫克，^毫 莫耳)及HBTU (533毫克，M毫莫耳)之DMF 〇〇毫升）混 合物中，然後添加DIPEA (0.98毫升，5.62毫莫耳），並將
反應混合物於室溫攪拌18小時，混合物以DCM稀釋，並 以0·5 NNaOH水溶液及AO洗條，乾燥(MgS〇4)有機層、 過濾並於真空中濃縮。殘餘物在二氧化矽凝膠上以驟管柱 層析純化（洗提液· DCM/MeOH (NH3) 99/1)。收集產物滅U 份，並將溶劑於真空中蒸發。產率：49〇毫克之中間產物 98 (90%)。 實施例A39 a)製備中間產物99
將BF3醚合物(0.154毫升，1.32毫莫耳)添加至含4_氟 130 201040176 苯基乙二酸水合物（4.5克，26.5毫莫耳)及2-胺基-3-溴°比 唆(4.72克，26.5毫莫耳)之DCM (100亳升)混合物中。反 應混合物於室溫攪拌6小時。濾出所產生之沉澱物，並於 真空中乾燥。產率：4克之中間產物99 (49%)。 b)製備中間產物1〇〇
Ο 將NaH(60%於礦物油中’ 414毫克，10 3毫莫耳)添加 至含中間產物99 (1.06克，3.45毫莫耳)之DMF (50毫升) 冰冷溶液中。反應混合物於VC攪拌15分鐘，然後添加 CHJ (0.258毫升，4.14毫莫耳），並將所產生之反應混合物 於至溫擾摔隔仪。反應混合物以水驟冷’然後於真空中濃 縮。將殘餘物分布於DCM與HA之間’乾燥(MgS〇4)有機 層，過濾並於真空中濃縮。殘餘物在二氧化矽凝膠上以驟 管柱層析純化（洗提液：正庚烷/EtOAc 100/0至5〇/5〇)。收 〇 集產物濾份並將溶劑於真空中蒸發，殘餘物懸浮KDIPE， 並於真空中乾燥。產率：445毫克之中間產物1〇〇(4〇%)。 實施例A40 製備中間產物101
CI B入
將3,5-二溴-吡畊-2-基胺(5克，19.8毫莫耳）、2_氯_丙 邮8.3克，刚毫莫耳)及二姑(4〇毫升)於回流溫度加熱 16小時。反應混合物於減壓下濃縮，並將殘餘物以DipE 131 201040176 研製。產率：3.6克之中間產物ιοί (55%)。 實施例A41 a)製備中間產物102
將溴（3.15毫升，61‘3毫莫耳)於15。(：逐滴添加至含4， 胺基-3-硝基-苯甲腈（10克，61.3毫莫耳)之AcOH (80毫升） 溶液中，反應混合物於室溫授拌隔夜，並添加額外之溴（〖.58 毫升，30.7毫莫耳）。於室溫另6小時後，再次添加溴(〇 79 〇 毫升，15.3宅莫耳）’並於室溫持續攪拌隔週末。反應混合 物於減壓下濃縮，並將殘餘物以水研製。殘餘物在二氧化 矽凝膠上以驟管柱層析純化（洗提液：DCM/Me〇H 98/2)。 收集產物濾、份，並將溶劑於真空中蒸發。產率：6·24克之 中間產物102 (35%)。 b)製備中間產物103
Br
將4_氟苯曱搭⑴.96毫升，9.ι毫莫耳)及Na2s2〇4 (5 〇4 克，28.9毫莫耳)添加至含中間產物102 (2克，6.86毫莫耳) 之EtOH (10毫升)溶液，反應混合物在微波條件下於丨 加熱45为|里。將反應混合物冷卻至室溫，並經矽藻土過濾。 蒸發滤液並將殘餘物溶於DMF。添加_，濾出所產生之 沉澱物，JUX _絲。將殘餘物詩於？苯，並在減壓 下移除命劑。產率：丨6克之中間產物⑻（霄。）。 132 201040176 C)製備中間產物104 Br
將含60% NaH之礦物油(569毫克，14.2毫莫耳)懸浮 液在N2氣壓下於5°C添加至含中間產物1〇3 p克，9毫莫 耳)之DMF(20毫升)溶液，反應混合物於5。〇攪拌15分鐘， 然後添加CHJ (1.48毫升，23.7毫莫耳）。反應混合物於室 Ο 溫攪拌30分鐘，並分布於EtOAc與H20之間，分離有機 相’乾燥(MgSCXO，過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在 石夕凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至 99/1)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，殘餘物進一步以製備 型 HPLC 純化[RP Shandon Hyperprep C18 BDS (8 微米， 250克，I.D. 5公分）；移動相：（0.25% NH4C03水溶液， CI^CN/MeOH)]。收集產物濾份並於減壓下濃縮。產率u 克之中間產物104 (37%)。 q 實施例A42 a)製備中間產物1〇5
Br
在N2氣壓下，將MeOH (150毫升)添加至Pt/C 5% (1 克），隨後，添加含0.4%噻吩之DIPE溶液(2毫升)及2-溴-4-曱氧基-6-硝基苯胺(5克，20.2毫莫耳)。在H2氣壓下於25°C 攪拌反應混合物直至吸收3當量之H2。在矽藻土上濾出催 化劑並將濾液於真空中濃縮。產率：4.33克之中間產物1〇5 133 201040176 步驟。 (99%)，以此使用於下 b)製備中間產物1〇6
將4-氟·苯甲齡（1.17毫升，11.1毫莫耳)及Na2S205 (2.63克，13.8毫莫耳)添加至含中間產物ι〇5 (2克，9 2毫 莫耳)之DMA (40亳升)溶液，反應混合物於9VC攪拌隔 夜’然後將反應混合物倒入水中，產生固體沉澱。濾出固 體’以水洗滌’並懸浮於DIPE，濾出所產生之固體，以 DIPE洗滌’並乾燥。產率·· 2.9克之中間產物106 (98%)。 c)製備中間產物1〇7
Br
將含60% NaH之礦物油(486毫克，12.1毫莫耳）懸浮 液於&氣壓下在5。(：添加至含中間產物106 (2.6克，8.1 毫莫耳)之DMF (15毫升）溶液。反應混合物於5°C授拌30 分鐘’然後添加甲基蛾化物（1.26毫升，20.2毫莫耳）。反應 混合物於室溫攪拌3小時，並分布於EtOAc與水之間，分 離有機相，乾燥(MgS〇4)，過濾，並將溶劑於真空中蒸發。 殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至99/1)，收集產物濾份並將溶劑蒸發。產率：丨25 克之中間產物107 (46%)。 實施例A43 134 201040176 a)製備中間產物l〇8
將濃HN〇3 (12.5毫升）添加至含3,5_二溴-吡啶N_氧化 物(4.5克，Π·8毫莫耳)之濃H2S〇4(16毫升)溶液，將反應 混合物回流4小時，然後冷卻並倒在冰水上。過濾收集所^ 產生之沉澱物並乾燥。產率：3.1克之中間產物1〇8 (58%)， 以此使用於下一步驟。 b)製備中間產物1〇9
將含2M曱基胺之THF (7.15毫升，14.3毫莫耳)溶液 添加至含中間產物108 (2.66克，8.9毫莫耳)之THF (1〇〇 毫升）混合物。反應混合物於60DC攪拌2日，然後於真空 中濃縮。將殘餘物分布於DCM與NaHC03水溶液之間，分 ❹ 離有機相，乾燥(Na2S〇4)、過濾、並將溶劑於真空中蒸發。殘 餘物在矽凝膠上以驟管柱層析純化（洗提液：庚烷 /DCM/MeOH(NH3) 100/0/0 至 0/100/0 至 0/70/30)，收集產 物濾份並將溶劑蒸發。產率：1.2克之中間產物109 (54%)。 c)製備中間產物110
將4-氟苯甲醛(252毫克，2.0毫莫耳)及Na2S204 (1.18 克’ 6.8毫莫耳)添加至含中間產物1〇9 (420毫克，1.7毫莫 135 201040176 耳)之EtOH(6毫升)溶液中’在微波條件下於160〇c加熱反 應混合物45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並以Et〇Ae 稀釋。混合物以NaHCCb水溶液及鹽水洗滌，分離有機相， 乾燥(MgS〇4)’過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物在矽凝 膠上以驟管柱層析純化（洗提液：DCM/Me〇H(NH^ 1⑽川 至97/3)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：〇 35克之 間產物110 (68%)。 實施例A44 製備中間產物111
NC 將含6-胺基-5-溴·菸鹼曱腈(4克，2〇 2毫莫耳)及丨_溴 -4-曱基-2-戊酮(5.43克’ 30·3毫莫耳)之職p (4〇毫升)混 物於IWC加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，^ 入10% NaHC〇3溶液中，混合物以曱笨萃取，乾燥(MgS〇4) 有機層’過it並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物切凝膠上 以驟管柱層析純化（洗提液：正庚烷/Et〇Ac 1〇〇/〇〃至 50/50) ’收集產物濾份’並將溶劑蒸發，殘餘物以mpE研 製。產率：2.9克之中間產物lu (52%)。 B.製備化合物 實施例B1 製備化合物1 136 201040176
將 Cs2CO3(0.56 克 ’ 1.72 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (0.039 克， 0.043毫莫耳)及ΒΙΝΑΡ (0·053克，〇 〇86毫莫耳)添加至含 中間產物16 (0.25克，0.859毫莫耳)及中間產物2 (0184 克’ 0.902亳莫耳)之DMF (80毫升)溶液中，將反應混合物 以Ν2沖洗5分鐘，然後於1〇〇。〇加熱18小時。反應混合 ® 物於減壓下濃縮’將殘餘物溶於DCM，並以Η20洗滌有機 相’乾燥(MgS〇4)、過滤並將溶劑於真空中蒸發，殘餘物以 製備型 HPLC 純化[RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 微 米，250克，I.D. 5公分）；移動相：（〇.25%NH4C03水溶液， MeOH + CHsCN)。收集產物濾份’並於減壓下濃縮。將殘 餘物懸浮於DIPE，並過濾收集沉殿物，及在真空下於6〇〇c 乾燥。產率：0.068克之化合物（19%)。 實施例B2 Ο 製備化合物2
將 Cs2C03 (0.616 克 ’ 1.892 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (0.043 克，0.047毫莫耳)及BINAP (0.058克，0.094毫莫耳)添加 至含中間產物5(0.3克，0.95毫莫耳)及中間產物2 (0.203 克，0.993毫莫耳)之DMF (20毫升)溶液，混合物以^沖 洗5分鐘，然後於1〇〇。(：加熱18小時。反應混合物於減壓 137 201040176 下濃縮，將殘餘物溶於DCM，並以Ηβ洗滌有機相，乾燥 (MgS〇4)’過濾並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物以純化製備 型 HPLC [RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 微米，250 克，I.D. 5公分）；移動相：（0.25%NH4c〇3水溶液，Me〇H + CI^CN)。收集產物濾、份，並於減壓下濃縮。固體產物在 真空下於60。(：乾燥。產率：0.129克之化合物2(3〇%)。 實施例B3 製備化合物3
將中間產物16 (0.230克，0.793毫莫耳）、Pd2(dba)3 (0.060克，0.066毫莫耳）、二環己基[21，4，，6，_三（1_甲基乙 基)雙苯基]-2-基]膦(0.069克，0.145毫莫耳)及Cs2C03 (0.646克’ 1.98毫莫耳)添加至含中間產物4 (〇 135克，〇 661 毫莫耳)之2-甲基_2_丙醇（1〇毫升）溶液中，並將反應混合物 於ii〇°c加熱隔夜。冷卻後，添加H2〇，並以DCM萃取產 物。乾燥(MgS〇4)有機相，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物在 矽凝膠上以驟管柱層析純化(洗提液：DCM/Me〇H 1〇〇/〇至 98/2)，並收集產物濾份及檢驗。殘餘物自DIpE結晶，過 濾並在真空下於80°C乾燥。產率：〇〇32克化合物3 (11.7%) 〇 實施例B4 d)製備化合物4 138 201040176
將含中間產物7 (0.070克’ 0.14亳莫耳）、5_溴_2_甲基 噻唑(0.051 克，0.29 毫莫耳）、Cs2C03 (〇.047 克，0.14毫^ 耳）、Pd(PPh3)4 (0.033 克，〇. 29 毫莫耳)及 3NNaOH 水溶液 (0.024毫升，0.07毫莫耳)之1,4-二嘮烷（1〇毫升)溶液以％ 沖洗2分鐘。反應混合物於80°C攪拌隔夜。冷卻後，添加 H2〇 ’並以DCM萃取產物。有機相以鹽水洗滌，乾燥 (Na2S〇4)，過滤並於減壓下濃縮。殘餘物以製備型hplc
純化[RP ShandonHyperprep® C18 BDS (8 微米，250 克，I D 5公分）’移動相.（0.25¾ NH4C03水溶液，Me〇H + ch3cn)]。收集產物濾份，並於減壓下濃縮。產率：〇 〇13 克之化合物4 (19.7%)。 — 實施例B5 製備化合物5
將含中間產物6 (0.220克，0.50毫莫耳）、2,4-二甲基 -5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噚硼烧 _2_ 基）dj·嗟 〇坐 (859833-13-9, 0.240 克，1.0 毫莫耳）、Pd(PPh3)4((U 16 克， 0. 1 毫莫耳）、Cs2C03 (0.163 克，0.50 毫莫耳)及 3N Na〇H 水溶液(0.084毫升，0.251毫莫耳)之1,4-二呤烷(2〇毫升) 溶液以N2沖洗2分鐘。反應混合物於80°C擾拌隔夜。冷 139 201040176 卻後’濃縮反應混合物，添加H20，並將產物以EtOAc萃 取。有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)過濾’並於減壓下濃 縮。殘餘物以製備型HPLC純化[RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 微米，250 克 ’ I.D. 5 公分）；移動相：（0.5% NH4〇Ac水溶液+10% CH3CN，CH3CN)]。收集產物濾份並 於減壓下》農縮。產率：0.078克之化合物5 (33%)。 實施例B6 製備化合物6
將含中間產物6 (0.220克，0.502亳莫耳）、Pd(PPh3)4 (0.116克’ 0.1毫莫耳)之ι，4-二σ号烧(2〇毫升)溶液以n2沖 洗2分鐘，並將反應混合物於室溫攪拌1〇分鐘。添加1凡 叶匕畊_1，3·二甲基冰(4,4,5,5_四曱基-1，3,2-二呤硼烷-2-基） (0.223 克，1.0 毫莫耳）、及 Cs2C03 (0.327 克，1.0 毫莫耳） 至反應混合物。於室溫攪拌10分鐘後，添加3N NaOH水“ 溶液(0.084毫升，0.251毫莫耳）。於80°C攪拌反應混合物 隔夜’冷卻後，濃縮反應混合物，添加H20，並將產物以 EtOAc萃取。有機相以鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，過濾及於 減壓下濃縮。殘餘物以製備型HPLC純化[RP Shandon
Hyperprep® C18 BDS (8 微米，250 克，I.D. 5 公分）；移動 相：（0.25%NH4CO3水溶液，CH3CN)]。收集產物濾份，及 於減壓下濃縮。產率：0.055克之化合物6 (24%)。 140 201040176 實施例B7 製備化合物7
將Cs2C〇3 (I」37克，3观耄莫耳）、？4(偏)3 (〇刪 克’ 0.087亳莫耳)及腦AP (0.109克，〇.175毫莫耳)添加 0 至含中間產物16 (0·508克，1.75毫莫耳)及中間產物9 (0.400克，1.83耄莫耳)之DMF (3〇毫升）溶液。將混合物以 A沖洗5分鐘。然後將反應混合物於1〇〇c>c加熱18小時， 隨後於減壓下濃縮。將殘餘物溶於DCM，並將有機相以 洗滌’乾燥(MgS〇4)，過濾並於真空中蒸發溶劑。殘餘
物以製備型 HPLC 純化[RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 微米 ’ 250 克，I.D· 5 公分）；移動相：（0.25% NH4C03 水溶液’ MeOH+CH3CN)]。收集產物濾份並蒸發，殘餘物 在矽凝膠上以驟層析再純化(洗提液：DCM /MeOH 100/0至 ❹ 95/5)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，殘餘物自正庚烷/DIpE 結晶，並沉澱物過濾及在真空下於50°C乾燥。產率：0.099 克之化合物7 (13.2%)。 實施例B8 製備化合物8
將 Cs2C03 (0.261 克，0.80 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (0.018 141 201040176 克’ 0.02毫莫耳)及BINAP (0.025克，0.04毫莫耳)添加至 含中間產物21 (0.115克，〇.4毫莫耳)及中間產物9 (0.091 克’ 0.42毫莫耳)之DMF (20毫升)溶液，並將混合物以N2 沖洗5分鐘。反應混合物於iovc加熱18小時，然後於減 壓下濃縮，將殘餘物溶於DCM並將有機相以H20洗滌， 乾燥(MgS〇4)、過濾，並將溶劑於真空中蒸發。殘餘物以製 備型 HPLC 純化[Rp shandon Hyperprep® C18 BDS (8 微 米’ 250克，I.D. 5公分）；移動相··（〇.25%NH4C03水溶液，
MeOH +Ci^CN)]。收集產物濾份，並於減壓下濃縮，固體f i 殘餘物在真空下於6〇°C乾燥。產率：0.043克之化合物8 (25.3%)。 實施例B9 製備化合物9
將中間產物19 (0.305克，1毫莫耳）、Pd2(dba)3 (〇 〇91 克’ 0.0.98毫莫耳）、環己基[^仏王士甲基乙基丨⑴广雙 苯基基]膦(0.〇95克’ 〇.2毫莫耳)及CS2C〇3 (〇 978克， 3.0毫莫耳)添加至含中間產物13 (〇 172克，〇 983毫莫耳) 之2-曱基-2_丙醇(20毫升）溶液，並將反應混合物於u〇〇c 加熱隔夜，然後將反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物溶於 DCM，將有機相以Η"洗滌，乾燥(MgS〇4)，過濾並於減 壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化（洗提液： 142 201040176 DCM/MeOH(NH3) 100/0至98/2)。收集產物濾份並將溶劑 蒸發，產率：0.160克之化合物9 (37.4%；)。 實施例B10 製備化合物10
將中間產物19 (0.300克，〇·983毫莫耳）、pd2(dba)3 (0.090克，0.098毫莫耳）、二環己基[2，，4,,6，三（1甲基乙 基)[U -雙苯基]-2-基]膦（0.103克’〇 216毫莫耳)及Cs2c〇3 (ff61克’2.95宅莫耳)添加至含中間產物15 (〇.172克，1 毫莫耳)之2:曱基_2_丙醇(1〇毫升)溶液，並將反應混合物於 110 C加熱隔夜Q冷卻後’添加H2〇，並在以稀釋之 =將混合物授拌1G分鐘’及經由料土碱。滤液以H2〇 t 乾燥有機相(MgS〇4)，並於減壓下濃縮。殘餘物在 ‘夕上以驟層析純化（洗提液：DCM/MeOH 100/0至 份並將溶㈣發。產率：G.169克之化合 實施例B11 製備化合物11
將中間產物20(0.210克， (〇.062 克，0.068 毫莫耳）、二 0.684 毫莫耳）、Pd2(dba)3 環己基[2，，4，，6|-三（1-甲基乙 143 201040176 基)[l,r-雙苯基]-2-基]膦(0.071克，0.15毫莫耳)及Cs2C03 (0.688克，2.05毫莫耳)添加至含中間產物2(0.139克，0.684 毫莫耳)之2-甲基-2-丙醇（10毫升)溶液，並將反應混合物於 110°C加熱6小時。冷卻後，添加H20並以DCM萃取產物。 乾燥（MgS04)有機相並於減壓下濃縮，殘餘物以製備型 HPLC 純化[RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 微米，250 克，I.D. 5 公分）；移動相：（0.25%>^4(：03水溶液，013€^〇]。 收集產物濾份並於減壓下濃縮。產率：0.197克之化合物 11(67%)。 Ο 實施例B12 製備化合物12
將中間產物19 (0.660克，2.16毫莫耳）、？七((^)3(0.198 克’ 0.216毫莫耳）、二環己基[2'，4',6’_三（1-曱基乙基)[1，Γ-雙苯基]-2-基]膦(0.226 克 ’ 0.476 毫莫耳)及 Cs2C03 (2.115 ! 克，6.49毫莫耳)添加至含中間產物2 (0.441克，2.16毫莫 耳)之2-曱基-2-丙醇(30毫升）溶液，並將反應混合物於90oC 加熱72小時。冷卻後，將溶劑蒸發。添加h2〇並將混合物 以DCM萃取，分離有機層，乾燥(MgS〇4)並於減壓下濃縮。 殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3) 100/0至99/1)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產物自dipe 結晶，濾出並在真空下乾燥。產率：0.465克之化合物 144 201040176 12(50%)。 實施例B13 製備化合物13
將中間產物 19 (0.304 克，〇.99 毫莫耳)、Pd2(dba)3 (0.091 克，0.099毫莫耳）、二環己基[2，，4，，6，_三⑴甲基乙基π， 〇 雙苯基]·2_基]膦(0.104克，0.22毫莫耳)及Cs2C03 (0.976 克’3.0毫莫耳)添加至含中間產物26 (0 203克，丨〇毫莫耳) 之2-曱基-2-丙醇(8毫升)溶液，並將反應混合物於u〇〇c 加熱16小時。冷卻後，添加h2〇並將混合物以DCM萃取。 分離有機層，乾燥(MgS〇4)並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝 膠上以驟層析純化(洗提液：DCM無梯度）。收集產物濾份 並將溶劑蒸發，產物自DIPE結晶，濾出並在真空下乾燥。 產率：0.065克之化合物13 (15.2%)。 Ο 實施例B14 製備化合物14
將中間產物 24 (0.298 克，1.14 亳莫耳)、pd2(dba)3 (〇 1〇4 克，0.114亳莫耳）、二環己基[2, 4i，6，_三（1_甲基乙基广 雙苯基]·2-基]膦（0.1〇8克，〇.228毫莫耳)及Cs2C〇3 〇 1〇8 145 201040176 克’ 3.42毫莫耳)添加至中間產物4 (0.233克，1.14毫莫耳) 之2-曱基-2-丙醇（15亳升）溶液，並將反應混合物於11〇〇c 加熱隔夜。冷卻後，添加H20並以DCM萃取產物。乾燥 (MgS〇4)有機相’過濾並於減壓下濃縮。殘餘物於 DIPE/CNsCN中結晶，並過濾沉澱物，於真空中乾燥。產率： 0.246克之化合物Η (50〇/〇) 〇 實施例B15 製備化合物15
將中間產物 34 (0.320 克，0.96 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (0.088 克，0.096毫莫耳）、二環己基[2，，4，，6，_三（1_甲基乙基氾^ 雙苯基]-2-基]膦(0.091克，0.192毫莫耳)及Cs2C〇3 (0.939 克，2·881毫莫耳）添加至含中間產物31 (〇 32〇克，〇 96毫 莫耳)之2-曱基-2-丙醇（15毫升)溶液，並將反應混合物於 ioo°c加熱隔夜。冷卻後，添加Η"並以DCM萃取產物。 乾燥(MgSCU)有機相，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物在矽凝 膠上以驟層析純化（洗提液：DCM/MeOH 100/0至98/2)。收 集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：〇·216克之化合物15 (51.5%)。 。 實施例Β16 製備化合物16 146 201040176
將中間產物l9 (ο.3%克，！ 10毫莫耳)、Pd2(dba)3 (〇 ι〇ι = 〇.U毫莫耳）、二環已基[2,4，，6,_三（1甲基乙基狀丨，雙 本土]基]膦((U15 克，〇 242 毫莫耳)及 Cs2C〇3 (1 克， 3.31耄莫耳)添加至含中間產物4 (〇 225克，u〇毫莫耳) 之2-曱基_2-丙醇（15毫升）溶液中，並將反應混合物於9〇〇c ^熱72小時。冷卻後，將溶劑蒸發，添加H2〇並以dcm 萃取產物。乾無(MgS〇4)有機相，過濾並於減壓下濃縮。殘 餘物在矽凝膠上以驟層析純化（洗提液：DCM/Me〇H 1〇〇/〇
至99/1)，並收集產物濾份並將溶劑蒸發，殘餘物自DIpE 結晶，過濾並在真空下於80°C乾燥，產率：0.220克之化 合物 16 (46.6%)。 —.— 實施例B17 製備化合物17
將中間產物 41 (0.22 克，0.84 毫莫耳）、Pd2(dba)3(0.077 克’ 0.084毫莫耳）、二環己基[^^三屮曱基乙基狀广 雙苯基]-2-基]膦(0.080克’ 0.168毫莫耳)及Cs2C03 (0.822 克’ 2.52宅莫耳)添加至含中間產物43 (0.161克，0.841毫 莫耳）之2-曱基-2-丙醇（15毫升）溶液，並將反應混合物於 100°C加熱20小時。冷卻後，將溶劑蒸發，添加H2〇，並 147 201040176 以DCM萃取產物。乾燥(MgS〇 )有 n > 为機相，過濾並將溶劑蒗 發。殘餘物在妙凝勝上以驟層析純化（洗提液Γ DCM/MeOH(NH3) 99/1)，並收集產物塘 產率：㈣克之化合物17(57%)物核’麟溶劑蒸發。 實施例B18 製備化合物18
八」 广 f% 克 將中間產物34(0·190克，0.57毫莫耳) 莫耳）、二環己基[Μ，6··斗甲基乙基)[U、 雙本基]-2-基]膦(0.054克，〇.114毫莫耳)及Cs2C〇3 (〇 558 克，1.71毫莫耳)添加至含中間產物48(〇1〇〇克，〇⑺龙 莫耳)之2·甲基_2郁(1G毫物液，並將反應 二
U 11〇〇Ct熱14小時。冷卻後’添加Η2〇並以DCM萃取產 物：乾燥(MgSQ4)有機相，職並於減壓下親。殘餘物在 石夕政膠上以驟層析純化（洗提液：DCM/Me〇H(NH3) 至98/2)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：〇·的3克之 化合物18 (38%)。 實施例B19 製備化合物169
148 201040176 將含中間產物90(30毫克’ 0.056毫莫耳)及雷氏錄(2〇 毫克)之THF (30毫升)混合物在H2氣下（大氣壓力）於室溫 攪拌。吸取HK2當量)後，在矽藻土上濾出催化劑，將溶劑 蒸發並將殘餘物分布於DCM與HsO之間，乾燥(MgS〇4) 有機層’過濾並於真空中濃縮。殘餘物以製備型hplc純 化[RP Vydac Denali C18 (10 微米，250 克，I.D, 5 公分）； 移動相：（0.25%NH4CO3水溶液，CH3CN)]。收集產物滅份， 並於減壓下濃縮。產率：1.1毫克之化合物169 (4%)。 實施例B20 製備化合物188
將中間產物 57 (0.224 克，1.15 毫莫耳)、Pd(〇Ac)2 (0.034 克，0.15 毫莫耳)、Xantphos (0.133 克，0.23 毫莫耳)及 Cs2C03 (0.498克，1.53毫莫耳)添加至含中間產物63 (0.185克，0.76 〇 毫莫耳)之二啐烷(3毫升)溶液，並將反應混合物在微波照射 下於160°C加熱1小時。冷卻後，添加H20並以DCM萃 取產物，乾燥(MgS04)有機相，並於減壓下濃縮。殘餘物以 製備型 HPLC 純化[RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 微 米，250克，I.D. 5公分）；移動相：（0.25% NH4C03水溶液， MeOH)]。收集產物濾份，並於減壓下濃縮。產率：0.040 克之化合物188 (13%)。 實施例B21 製備化合物128 149 201040176
將中間產物 34 (0.405 克，1.17 毫莫耳)、Pd2(dba)3 (0.107 克，0.12 毫莫耳）、x_Ph〇s (〇 122 克，〇 26 毫莫耳)及 Cs2C〇3 (1.14克’ 3·5毫莫耳)添加至含中間產物56 (〇 25〇克，丨17 笔莫耳)之2-甲基-2-丙醇（1〇毫升)溶液，並將反應混合物於 l〇〇°C加熱4小時。冷卻後，添加h2〇，並以DCM萃取產 物。乾燥(MgS〇4)有機相，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物在0 矽凝膠上以驟層析純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3) 100/0 至98/2)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，殘餘物以DIpE/2_ 丙醇研製。產率：0.284克之化合物128 (52。/〇)。 實施例B22 製備化合物165
將含化合物143(根據實施例B3，由中間產物98及中 間產物2製備’ 150毫克，0.33毫莫耳)之THF (5毫升)溶 液’於0°C緩慢添加至含1M CH3Li之THF (1毫升，1 Γ 莫耳)溶液，混合物於室溫攪拌2小時，然後添加額外之= 1M CHAi之THF (1毫升，1毫莫耳)溶液，並持續於室: ，拌1小時，添加10% HC1水溶液，並將混合物以 萃取。乾燥(MgS〇4)有機相，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物 150 201040176 在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3) 100/0 至99/1)。收集產物濾份並將溶劑蒸發，產率：21毫克之化 合物 165 (15°/。）。 實施例B23 製備化合物120
將含化合物123 (根據實施例B18，由中間產物1〇4及 中間產物2製備，40毫克，0.088毫莫耳)及雷氏鎳（2〇毫 克)之MeOH(NH3) (40毫升)混合物在H2下（大氣壓)於室溫 攪拌。吸取H2(2當量)之後，在矽藻土上濾出催化劑，將溶 -劑蒸發’並將殘餘物在石夕凝膠上以驟層析J屯化（洗提液： DCM/MeOH(NH3) 90/10)。收集產物濾份，並將溶劑蒸發。 產率：7毫克之化合物120 (17%)。 〇 實施例B24 製備化合物197
將1 : 1之THF與MeOH (100毫升)混合物在N2氣壓 下，添加至Pd/C (10〇/〇 ’ 500毫克），隨後，添加含〇 4%嗟 吩溶液之DIPE (0.5毫升）’化合物198 (根據實施例B3製 備’ 49宅克’0.11笔莫耳)及KOAc (13毫克’〇.13毫莫耳）， 151 201040176 並在Η2氣壓下於25°C攪拌反應混合物直至吸收i當量之 Kb。在矽藻土上濾出催化劑，蒸發濾液’並將殘餘物…狀分 布於DCM與NaHC〇3飽和水溶液之間。乾燥(MgS〇4)有機 層，過濾並將溶劑蒸發，殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化 (洗提液：DCM/MeOH(NH3) 100/0至96/4)。收集1物遽份 並將溶劑蒸發’產率：9.5毫克之化合物197 (21%)。 實施例B25 製備化合物179
將含4-(2-曱基-4唑-5-基)-苯基胺(615亳克，3.53毫莫 耳）、中間產物101 (933毫克’ 3.21亳莫耳）、及DIPEA (1.24 克’ 9.62宅莫耳)之CHsCN (10毫升)混合物，在微波照射 下於200°C加熱1.5小時。並在減壓下蒸發揮發物，並將殘 餘物分布於DCM與Ηβ之間’乾燥(MgS04)有機層，過渡 並將溶劑蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液： DCM/MeOH(NH3) 95/5)。收集包含產物之濾份，並將溶劑 蒸發。殘餘物進一步以製備型HPLC純化[RP Shandon Hyperprep® C18 BDS (8 微米，250 克，I.D. 5 公分）；移動 相：（0.25% NH4C03水溶液，MeOH)]。收集產物濾份，並 於減壓下濃縮。產率：0.031克之化合物179 (3%)。 實施例B26 a)製備化合物185 152 201040176
將1-姨·2,5·哎咯啶二酮(837毫克，3 72毫莫耳)添加至 含化合物42(1.3克’3.38毫莫耳)之〇〇\^(50毫升)及八(；011 (5毫升）’反應混合物於室溫攪拌$分鐘，然後以NaHC〇3 水溶液洗條’乾燥(MgSCXO有機層，過濾’於真空中濃縮。 殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化(洗提液〇CM/Me〇H(NH3) ¢) 100/0至97/3)，收集產物遽份並將溶劑蒸發。產率：5〇〇毫 克之化合物185 (29%)。 b)製備化合物177
將異丙稀基棚酸頻那醇酯（151毫克，〇.9毫莫耳）及 Pd(PPh3)4(52毫克，0.045毫莫耳)添加至含化合物185(23〇 毫克’ 0.45毫莫耳)之二嘮烷(2毫升)及NaHC03水溶液(2 毫升)溶液，並將混合物攪拌，並在微波照射下於15〇。(：加 熱10分鐘。冷卻反應混合物至室溫，並使用EtOAc在石夕藻 土上過濾，並將濾液蒸發。殘餘物在矽凝膠上以驟管柱層 析純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3) 100/0至97/3)。收集產 物遽份並將溶劑蒸發，產率：14毫克之化合物177 (7。/〇)。 c)製備化合物175 153 201040176
將MeOH (40毫升)在N2氣壓下添加至Pt/C 5%(50毫 克），隨後，添加化合物Π7 (150毫克，0.35毫莫耳）。在 出氣壓下於25°C攪拌反應混合物直至吸收1當量之H2。 在矽藻土上濾出催化劑，並將濾液蒸發，殘餘物以DIPEW 製。產率：70毫克之粗製化合物175 (46°/〇)。 實施例B27 〇 a)製備化合物156
將含3M CHgMgBr之EGO溶液於〇。(：添加至含化合物 151 (根據實施例B3，由中間產物2及中間產物111製備， 1〇5毫克，0.26毫莫耳)之THF (20毫升）溶液。反應混合物 於室溫攪拌隔夜，然後以ΝΗπΐ飽和水溶液驟冷，添加水， 並將混合物以DCM萃取。乾燥(MgS04)有機層、過遽，於 真空中濃縮，殘餘物在矽凝膠上以驟層析純化（洗提液： DCM/MeOH 100/0至95/5)。收集產物濾份並將溶劑蒸發， 殘餘物溶於DIPE/CHfN，且添加含6N HC1之2•丙醇溶 液，過濾收集所產生之沉殺物並乾燥。產率：3 2毫克之化 合物156之HC1鹽（3%)。 154 201040176 b)製備化合物162
將3 NaOH (2克，50毫莫耳)之h2〇 (4〇毫升)溶液添 加至含化合物151 (〇.4克，！毫莫耳)之二伙(4()毫升)溶 液。反應混合物於回流攪拌3小時，然後冷卻至室溫，並 〇 以濃HC1水溶液中和至PH 7。過遽收集所產生之沉澱物並 乾燥。將部份殘餘物(213毫克，0.51毫莫耳)溶於DCM〇3 毫升）’並隨後添加草醯氯(0.13毫升，152毫莫耳)及DMF (0.2毫升，2.58亳莫耳）。反應混合物於室溫攪拌隔夜，然 後倒入MeOH (20毫升)並於室溫攪拌丨小時。將混合物分 布於DCM與NaHCCb飽和水溶液之間，乾燥(MgS〇4)有機 層、過濾，於真空中濃縮。殘餘物在矽凝膠上以驟層析純 化(洗提液：DCM/MeOH 100/0至95/5)。收集產物濾份並將 Q 溶劑蒸發，殘餘物以DIPE研製。產率：58亳克之化合物 162 (20% 2步驟所產生）。 在表卜2、3、4及5之化合物i至202列出以類似於 上述實施例之一所製備之化合物。若無指出鹽之形式，該 化合物以游離驗之形式獲得。‘pr.’表示根據化合物所合成 之規程之實施例編號。4Co. No.，意指化合物編號。‘Bx，表示 使用第三丁醇鈉、曱苯、BINAP及Pd(OAc)2之一般實驗程 序1。 為了獲得化合物之HC1鹽型式，可使用熟悉技術者所 155 201040176 知之一般程序。在一般之程序中，例如將粗製殘餘物（游離 鹼)溶於DIPE或Et20，隨後逐滴添加含6N HC1溶液之2-丙醇或含IN HC1溶液之Et20。攪拌混合物10分鐘，並將 產物濾出，於真空中乾燥HC1鹽。 表1 a!-a2
Co. No. Pr. Het1 A1 A2 Y1 R4b R6b R7 鹽形式 13 B13 COCH3 CH CH H F 0 ch3 9 B9 d..... coch3 CH CH H F 0 ch3 19 B3 CH CH CH H F 0 ch(ch3)2 .2 HC1 11 Bll 峙..... COCH3 CH CH H ch3 20 Bx i今..... COCH3 CH CH H och3 ch3 21 B3 YJ..... CH CH CH H och3 ch(ch3)2 156 201040176
Co. No. Pr. Het1 A1 A2 Y1 R4b R6b R7 鹽形式 22 B3 COCH3 CH CH H ch3 23 B3 Y>..... CH CH N H F 0 ch3 15 B15 ..... CH N CH H F 0 ch(ch3)2 12 B12 ..... COCH3 CH CH H F 0 ch3 16 B16 Y>..... COCH3 CH CH H F 0 ch3 24 B3 COCH3 CH CH H F 0 ch3 14 B14 Y>..... COCH3 CH N H F 0 ch3 25 B3 Y)... COCH3 CH CH H F 0 CH(CH3)2 .2 HC1 26 B3 YJ..... CH CH N H F 0 ch(ch3)2 27 B3 YJ..... cochs CH N H F 0 ch(ch3)2 157 201040176
Co. No· Pr. Het1 A1 A2 Y1 R4b R6b R7 鹽形式 18 B18 YJ..... N CH CH H F 0 ch(ch3)2 28 B3 Y>..... CF CH CH H F 0 ch(ch3)2 17 B17 Y>..... CF CH N H F 0 ch3 29 B3 Y>'·... N CH CH H F 0 ch3 10 BIO CH N CH H F 0 ch3 30 B3 Y>..... COCH3 CH CH cf3 F 0 ch3 31 B3 Y>..... COCH3 CH N H F ch3 32 Bx nC^ CH N CH H Q^ci ch3 fT0\ /c, 33 Bx N〇..… CH N CH H 〈och3 ch3 34 B3 ..... N CH CH H F 0 c(ch3)3 35 B3 nC^-. N CH CH H F 0 ch3
158 201040176
Co. No. Pr. Het1 A1 A2 Y1 R4b R6b R7 鹽形式 36 B3 Λ>..... COCH3 CH CH H ch3 37 B3 v>..... COCH3 CH CH H ch3 —/OCHs 53 B3 Y>..... CH CH N H F A ch3 54 B3 .·... COCH3 CH N H A ch3 55 B3 YJ- CF CH N H F A ch3 56 B3 Y>..... CH CH CH F OCH3 ch3 58 B3 Y>..... CH CH N ch3 F 0 ch3 59 B3 Y>·. COCH3 CH N ch3 F 0 ch3 61 B3 ..... N CH CH H p .,^0 ch3 62 B3 Y>..... COCH3 CH CH H OCH3 ch3 63 B3 Y).... cocHa CH CH H OCH3 ch3 159 201040176
Co. No. Pr. Het1 A1 A2 Y1 R4b R6b R7 鹽形式 64 B3 Y>..... COCH3 CH CH H /^ c2h5 65 B3 ..... CF CH CH H F 0 V- .HC1 66 B3 CF CH N H .....~^ ch3 67 B18 ….. CH CH CH H F 0 ch3 68 B18 ….. COCH3 N CH H F 0 ch3 69 B18 N^\ ….. COCH3 N CH H 0 70 B18 N CH CH H 0 ch3 •2HC1 71 B18 O..... CH N CH H F 0 ch3 72 B18 ..... CH CH CH H F 0 ch3 73 B18 cochj CH CH H 0 ch3 74 B18 N八 c〇ch3 CH CH H 0 ch3 160 201040176 ❹
Co. No. Pr. Het1 A1 A2 Y1 R4b R6b R7 鹽形式 75 B18 n-n( COCH3 CH CH H F 0 ch3 76 B18 YJ..... N CH CH H F 0 ch3 77 B18 YJ..... COCH3 CH CH H F 0 y_ 78 B17 Y) COCH3 CH N H F ch3 79 B18 ..... N CH CH F Q ·* CI ch3 80 B3 ..... COCH3 CH CH H F 0 y_ •HC1 81 B18 ..... CH CH CH H F 0 y_ 82 B18 ..... N CH CH H F 0 y_ 83 B18 ..... CH CH CH H F 0 ch3 84 B18 〇CH3 I>..... CH CH CH H F 0 v 161 201040176
Co. No. Pr. Het1 A1 A2 Y1 R4b R6b R7 鹽形式 85 B17 Y>..... N CH N H Q ·· Cl ch3 86 B18 Y> N CH CH CN F 0 ch3 87 B18 Y>.. N CH CH H ch3 88 B18 Y>..... N CH CH H ch3 .2HC1 .H20 89 B18 Y>..... N CH CH F 0 V- .1.7HC1 • 1.6HA 90 B18 Y>..... CH CH CH F p ch3 91 B17 Y>... coch3 CH N H ch3 92 B17 Y)..... coch3 CH N ch3 p ch3 93 B18 Y)..... COCH3 CH CH H p y_ 94 B17 Y>..... COCH3 CH N F 0 ch3 95 B18 Y>..... COCH3 CH CH 〇ch3 F 0 ch3 162 201040176 Ο
Co. No. Pr. Het1 A1 A2 Y1 R4b R6b R7 鹽形式 96 B18 Y>..... CH CH CH H ch3 97 B17 Y>..... COCH3 CH N ch3 och3 ch3 98 B17 ..... CH CH N ch3 ^~y~〇cH3 ch3 99 B18 Y>..... CH CH CH cf3 A ch3 100 B18 YJ....· CH CH CH cf3 p ch3 101 B18 Y>..... N CH CH cf3 0 ch3 102 B17 Y>..... COCH3 CH N ch3 ch3 103 B18 Y>..... N CH CH CN och3 ch3 104 B18 Y>·.... COCH3 CH CH F p ch3 105 B18 N CH CH F 0CH3 ch3 106 B18 N CH CH F F 0 ch3 163 201040176
Co. No. Pr. Het1 A1 A2 Y1 R4b R6b R7 鹽形式 107 B18 Y)..... N CH CH F R, ch3 108 B18 Y> COCH3 CH CH F ch3 .2HC1 .H20 109 B17 Y).... CF CH N H OCH3 ch3 110 B18 N CH CH CN F 0 ch3 111 B17 ..... N CH N ch3 〇^ci ch3 112 B18 ..... N CH CH H 〇-c, v_ .1.5HC1 .2H20 113 B17 .... COCH3 CH N ch3 ft ch3 114 B18 ..... N CH CH F ft ch3 115 B18 .... N CH CH H V- 116 B18 i今... N CH CH H fra v_ _2HC1 117 B17 ^..... N CH N H Q :Cl ch3 118 B18 N CH CH H F 0 v .2HC1
164 201040176 ❹
Co. No. Pr. Het1 A1 A2 Y1 R4b R6b R7 鹽形式 119 B18 ..... N CH CH F F 0 ... ch3 120 B23 COCH3 CH CH ch2nh2 F 0 ch3 121 B17 ..... cochs CH N ch3 ^~y~〇cH3 ch3 122 B18 COCH3 CH CH CN ^~y~〇cH3 ch3 123 B18 ..... COCH3 CH CH CN F 0 ch3 124 B18 CH CH CH H F 0 ch3 125 B17 ..... coch3 CH N ch3 F 0 ch3 126 B18 COCH3 CH CH cf3 ch3 127 B21 b..... COCH3 CH N ch3 F 0 ch3 128 B21 b..... COCH3 CH CH H F 0 V- 129 B21 b..... COCH3 N CH H F 0 ch3 165 201040176
Co. No. Pr. Het1 A1 A2 Y1 R4b R6b R7 鹽形式 130 B21 b..... COCH3 N CH H 0 V- 131 B21 b..... CH CH CH H 0 v 132 B21 b..... CH CH N ch3 F 0 ch3 133 B21 b..... CF CH CH H F 0 ch3 134 B17 b N N N ch3 F 0 ch3 135 B18 b..... N N CH H F 0 ch3 136 B21 b- CF CH N ch3 F 0 ch3 137 B21 b..... CF CH CH H F 0 v_ 138 B21 b..... CH CH CH H F 0 ch3 139 B21 b..... COCH3 CH CH H F 0 ch3 140 B21 仁... CH CH CH H F 0 V- 166 201040176
Co. No. Pr. Het1 A1 A2 Y1 R4b R6b R7 鹽形式 184 B21 o..... CH CH CH H F 0 ch3 表2
Co. no. Pr. Het1 A1 z1 R4a R5 R6a 鹽形式 6 B6 ….. COCH3 CH H ch3 och3 I>... / 38 A1 COCH3 CH H H 0 39 B3 Y°> CH CH H H R •2HC1 2 B2 COCH3 CH H ch3 ^~y~〇cH3 40 B3 Y°>..... CH CH H H —och3 41 B3 \}..... CF CH H H -〇-〇ch^ 42 B3 Y>... CH CH H H F 0 3 B3 Y>... cochj CH H H F 0 167 201040176
Co. no. Pr. Het1 A1 z1 R4a R5 R6a 鹽形式 1 B1 COCH3 CH H H F 0 43 B3 Y°>..... CH CH H H /^0~f 44 B3 N CH H H F 45 B3 - N CH H H 46 B3 YJ..... CH CH H H F 47 B3 CH CH H H 48 B3 Y°>..... COCH3 CH H H _HC1 49 Bx Y°> CH CH H ch3 50 B3 Y>..... CH CH H H 51 B3 ..... N CH H H -Qr% 8 B8 ..... COCH3 CH H ch3 p 7 B7 ..... COCH3 CH H H F 0 168 201040176
Co· no. Pr. Het1 A1 z1 R4a R5 R6a 鹽形式 4 B4 Ys>..... COCH3 CH H ch3 ^~~y~〇cH3 57 B24 Y>..... CH N H H F 60 B25 Y>..... CH N Br H 52 B3 Ys>..... COCH3 CH H H R 5 B5 Y今..... COCH3 CH H ch3 och3 141 B3 ..... COCH3 CH cf3 H ch3 2 HC1 142 B3 今... COCH3 CH cf3 ch3 ch3 143 B3 COCH3 CH cf3 H (C=0)N(CH3)2 144 B3 COCH3 CH H ch3 ch3 145 B3 i今..... COCH3 CH CN H ch3 146 B3 i今·.... COCH3 CH CN H F 147 B3 ..... COCH3 CH F H F •HC1 .H20 169 201040176
Co. Pr. Het1 A1 z1 R4a R5 R6a 鹽形式 no. 148 B3 i今..... COCH3 CH cf3 H 厂。厂 149 B23 ..... COCH3 CH ch3 H F .HCl 150 B23 ..... COCH3 CH CH2NH2 H F 151 B3 ..... COCH3 CH CN H 202 B3 - COCH3 CH CN H r\ _2HC1 152 B3 ..... CH CH H ch3 Q^och3 153 B3 ..... COCH3 N ；> H ch3 154 B3 i今..... N CH H H p 155 B3 ..... COCH3 CH H H p •2HC1 r°> / 156 B27a cochs CH ^— H /~\ .HCl 157 B3 ..... COCH3 CH F H r\ .HCl 158 B3 ..... COCH3 N H H ch3 159 B3 i今..... COCH3 CH Cl H p •2HC1 170 201040176
Co. no· Pr. Het1 A1 z1 R4a R5 R6a 鹽形式 160 B3 ..... N CH H H 161 B3 ..... N CH H OCH3 F 0 162 B27b i今..... COCH3 CH h3c〇 ,>=〇 H 163 B3 々..... COCH3 CH F H p 164 B3 ..... N CH H H r<y .HC1 0.45H2O 165 B22 .... COCH3 CH cf3 H (C=0)CH3 166 B3 r>..... CH CH H H 167 B3 N〇..... N CH H ch3 a 168 B3 Y)..... cochs CH H CH2OCH3 0 169 B19 Y> coch3 CH H (CH2)3OCH3 a 170 B3 Y>..... COCH3 N cf3 H ch3 171 B3 ..... N CH F H F -0 1.2HC1 172 B3 Y°>.... N CH H H ch3 171 201040176
Co· no. Pr. Het1 A1 z1 R4a R5 R6a 鹽形式 173 B3 Y°>..... N CH H ch3 Q : Cl 174 B19 Y>..... coch3 CH H (CH2)2OCH3 0 175 B26c Y)..... CH CH H y_ 0 176 B3 Y>..... CH CH F H F ·.· 177 B26b Y)..... CH CH H u F 0 178 B3 Y)..... CH CH F H .2HC1 179 B25 Y°>..... CH N Br H ch3 180 B3 v>..... CH CH H ch3 ch3 181 B3 ..... CF CH cf3 H (C=0)N(CH3)2 182 B21 b- CF CH H ch3 Q · Cl 183 B21 b..... CH CH H ch3 R 185 B26a YJ..... CH CH H I d 201 B21 b... c〇ch3 CH H ch3 ft 172 2201040176 表3 A-A Het
❹
Co. No. Pr. Het1 A1 A2 A4 R4b Y3 R6b R7 187 B17 Y>..... CF CH CH H N F 0 ch3 188 B20 YJ..... CH N N H CH F 0 ch3 189 B18 Y>.·... coch3 CH CH CN N F 0 ch3 190 B26c YJ..... coch3 CH CH \_ N F 0 ch3 191 B17 Y>... N CH CH V- N F 0 ch3 192 B17 Y>..... COCH3 CH CH ;> N F 0 ch3 193 B17 Y>..... COCH3 CH CH ch3 N F 0 ch3 173 201040176 表4 a'-a2
Co. no. Pr. Het1 A1 A2 R4a z3 R5 R6a 194 B21 Nb.... COCHa N H CH ch3 Q : Cl 195 B3 Y°>..... COCH3 CH cf3 N H ch3 rT°\ 196 B3 o….. COCH3 CH cf3 N H ch3 197 B24 N CH H N H 198 B3 ..... N CH Cl N H 表5
Co. No. Pr. Het1 A1 A2 R6b R7 199 B18 ..... COCH3 CH 0 ch3 200 B18 Y>..... N CH 0 ch3 186 B18 cocHa CH 0 ch3 174 201040176
分析部份 LCMS
通常程序A 使用包含具脫氣機之二級果浦、樣本編製|§、管 柱加熱器（設定於5 5°C)、二極陣列探測器（DAD)及下列 各別方法中所特定之管柱的Acquity UPLC (Waters)系 統進行LC量測。來自管柱之流被分流至MS光譜儀， MS探測器配有電噴灑離子化源。經由使用〇.〇2秒之暫 留時間’在〇·18秒内掃描1〇〇至1〇〇〇而獲得質量光 譜’毛細管針頭之電壓為3.5 kV，且來源溫度維持在 140°C。使用氮氣作為喷霧器氣體，以Waters_Micromass
MassLynx-〇penlynx數據系統進行數據之取得。 通常程序5 —使用包含具有脫氣機之二級泵浦、自動取樣機、 官柱烘箱、UV偵測器及下列各別方法中所特定之管柱 的Agilent 1100系列進行Ηρΐχ測量，來自管柱之流被 MS探測器配有電喷灑離子化源。
通常程序C 分流至MS光譜儀，MS 毛細管之電壓為3.5 kV 溶溫度為3 0 0。C，使用氡 使用包含具脫氣機之四級泵浦、自動採樣機、管
175 201040176 ΗΤ 2790 (Waters)系統進行HPLC量測。來自管柱之流 被分流至MS光譜儀，MS探測器配有電喷灑離子化 源。經由使用0.1秒之暫留時間，在1秒内掃描100至 1000而獲得質量光譜，毛細管針頭之電壓為3 kV，且 來源溫度維持在140°C。使用氮氣作為喷霧器氣體，以 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 數據系統進行 數據之取得。 LCMS方法1 除了通常程序A:逆相UPLC(超效能液體層析）進行行於❿ 橋聯乙基矽氧烷/二氧化矽混成（BEH) C18管柱（1.7微 米，2.1x50毫米；Waters Acquity)，流速0.8毫升/分鐘。 使用二種移動相（含25 mM NH4Oac之H20/CH3CN 95/5 ;移動相B : CH3CN)在1.3分鐘内進行由95% A與5% B至5% A與95% B之梯度條件並維持0.3分鐘。使用〇.5 微升之注射量，用於正離子化模式之錐口電壓（cone voltage)為10V，而用於負離子化模式為20V。 LCMS方法2 除了通常程序A :逆相UPLC進行行於BEH C18管柱（1.7 微米 ’ 2.1 X 50毫米；Waters Acquity) ’ 流速〇 8毫升/ 分鐘。使用二種移動相（移動相A :含0.1〇/〇曱酉复< H20/Me0H 95/5 ;移動相B : MeOH)在1.3分鐘内進行由 95% A與5% B至5% A與95% B之梯度條件並維持〇 2分 鐘。使用0.5微升之注射量，用於正離子化模式之錐口 電壓為10V，而用於負離子化模式為20V。 176 201040176 LCMS方法3 除了通常程序B:逆相HPLC進行行於YMC-Pack ODS-AQ Cl8管柱（4.6x50毫米），流速2.6毫升/分鐘。 使用95%水與5% CH3CN至95% CH3CN之梯度進行 4.80分鐘，並維持1.20分鐘。經由1〇〇至1〇〇〇之掃描 獲得質譜，注射量為10微升，管柱溫度為35°C。 LCMS方法4 除了通常程序C:管柱加熱器設定於60°C，逆相HPLC 進行行於XterraMS C18管柱（3.5微米，4·6χ100毫米）， 流速1.6毫升/分鐘。使用三種移動相（移動相Α: 95% 25 mM NH4OAc+5% CH3CN ;移動相 B : CH3CN ;移動相 C : MeOH)，在6.5分鐘内進行由100% A至50% B及 50% C，至100% B 0.5分鐘之梯度條件，並維持此條 件1分鐘，並以1〇〇%Α再平衡1.5分鐘。使用10微升 之注射量，用於正離子化模式之錐口電壓為10V，而用 於負離子化模式為20V。 LCMS方法5 除了通常程序C:管柱加熱器設定於45°C，逆相HPLC 進行行於Atlantis C18管柱（3.5微米，4.6 X 1〇〇毫米）， 流速1.6毫升/分鐘。使用二種移動相（移動相A : 70% MeOH + 30% H20;移動相 B:含 0.1% 曱酸之 H20/MeOH 95/5) ’在9分鐘内進行由l〇〇〇/0 B至5% B + 95% A之 梯度條件，並維持此條件3分鐘。使用1〇微升之注射 177 201040176 量，用於正離子化模式之錐口電壓為1 ον，而用於負離 子化模式為20V。 LCMS方法6
除了通常程序C :管柱加熱器設定於60°C，逆相HPLC 進行行於乂161^]^8(：18管柱（3.5微米，4.6父100毫米），
流速1.6毫升/分鐘。使用三種移動相（移動相A : 95% 25 mM NH4OAc + 5% CH3CN ;移動相 B : CH3CN ;移動相 C : MeOH)，在6.5分鐘内進行由100% A至1% A、49% B Γ'Ι 與50% C，至1% Α與99% Β 1分鐘之梯度條件，並維持“ 此條件1分鐘，並以100% Α再平衡1.5分鐘。使用10微 升之注射量，用於正離子化模式之錐口電壓為10V，而 用於負離子化模式為20V。 LCMS方法7 除了通常程序A :逆相UPLC進行行於BEH C18管柱（1.7 微米，2.1 X 50毫米；Waters Acquity)，流速0.8毫升/ 分鐘。使用二種移動相（移動相A :含25 mM NH4Oac之 H20/CH3CN 95/5 ;移動相B : CH3CN)在1.3分鐘内進行U 由95% A與5% B至5% A與95% B之梯度條件，並維持 0.3分鐘。使用0.5^：升之注射量，用於正離子化模式之 錐口電壓為30V，而用於負離子化模式為30V。 熔點 對於許多化合物，熔點（m.p.)以DSC823e (Mettler-Toledo)決定。熔點以30。(：/分鐘之溫度梯度量 測，最大溫度為400°C，數值為峰值。 178 201040176 分析測量之結果顯示於表6。 表6:滯留時間Rt以分鐘計，[M+H]+尖峰（質子化分 子）、LCMS方法及m.p.(熔點以。C計）；（n.d·表示未測 定）。
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS 方法 m.p. (°C) 1 1.15 415 1 163.2 2 1.18 441 1 n.d. 3 1.41 415 2 219.1 4 8.42 457 5 n.d. 5 1.26 471 1 n.d. 6 1.16 454 1 n.d. 7 6.09 429 4 n.d. 8 1.32 425 2 n.d. 9 1.33 428 2 n.d. 10 5.72 400 4 195.4 11 1.08 431 1 n.d. 12 1.13 429 1 n.d. 13 1.27 428 2 157.6 14 7.02 430 5 204.9 15 1.23 428 1 n.d. 16 1.15 429 1 189.0
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS 方法 m.p. (°C) 17 1.13 418 1 n.d. 18 1.12 428 1 133.4 19 1.54 427 2 n.d. 20 3.11 441 3 n.d. 21 n.d. n.d. . n.d. 22 1.53 511 2 n.d. 23 1.06 400 1 184.8 24 6.00 443 4 174.1 25 1.27 457 1 n.d. 26 1.22 428 1 n.d. 27 1.24 458 1 n.d. 28 1.46 445 2 n.d. 29 1.00 400 1 n.d. 30 1.31 497 1 201.9 31 1.12 448 1 210.1 32 2.95 416 3 n.d. 179 201040176
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS 方法 m.p. (°C) 33 2.90 446 3 n.d. 34 1.22 442 1 n.d. 35 1.07 400 1 n.d. 36 1.1 430 1 n.d. 37 1.01 409 1 n.d. 38 1.16 401 1 n.d. 39 1.23 381 1 n.d. 40 1.20 411 1 n.d. 41 n.d. n.d. 琴 n.d. 42 1.42 385 2 181.8 43 1.15 399 1 n.d. 44 1.15 400 1 n.d. 45 1.21 400 1 n.d. 46 8.45 399 5 135.3 47 9.55 399 5 n.d. 48 1.35 429 2 n.d. 49 6.78 415 4 213.0 50 9.61 449 5 125.5 51 1.28 450 1 n.d. 52 1.27 427 1 n.d. 53 1.09 418 1 171.4
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS 方法 m.p. (°C) 54 1.08 448 1 156.8 55 1.14 436 1 204.8 56 n.d. n.d. - n.d. 57 1.43 400 2 n.d. 58 1.15 414 1 230.2 59 1.18 444 1 250.8 60 1.53 478 2 n.d. 61 1.07 412 1 145.1 62 3.73 475 3 n.d. 63 3.26 441 3 n.d. 64 2.64 403 3 n.d. 65 6.63 445 6 n.d· 66 1.01 378 7 172.5 67 1.09 398 7 195.9 68 1.15 429 7 168.9 69 6.69 457 6 192.8 70 0.96 399 7 n.d. 71 1.06 399 7 113.5 72 1.13 398 7 146.3 73 6.27 429 6 184.1 74 5.87 429 6 153.3 180 201040176
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS 方法 m.p· C°C) 75 0.99 429 7 224.7 76 1.07 416 7 147.3 77 1.31 473 7 n.d. 78 1.15 464 7 122.5 79 1.15 448 7 n.d. 80 1.25 471 7 n.d. 81 1.28 441 7 n.d. 82 1.20 442 7 n.d. 83 1.17 413 7 n.d. 84 6.45 457 6 172.5 85 0.97 417 7 n.d. 86 0.97 425 7 253.6 87 1.14 444 7 n.d. 88 1.16 456 7 n.d. 89 1.15 446 7 n.d. 90 1.12 392 7 n.d. 91 1.04 432 7 190.7 92 0.99 434 7 n.d. 93 1.11 447 7 191.6 94 1.27 470 7 n.d. 95 1.37 459 2 n.d.
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS 方法 m.p. (°C) 96 1.07 377 7 n.d. 97 1.19 456 7 183.0 98 1.17 426 7 158.8 99 1.15 454 7 190.1 100 1.12 457 7 204.6 101 1.13 468 7 173.6 102 1.30 484 7 n.d· 103 1.27 437 2 n.d. 104 1.14 422 7 n.d. 105 1.05 430 7 n.d. 106 1.03 418 7 190.2 107 1.06 434 7 118.3 108 6.83 438 6 n.d. 109 1.14 430 7 190.4 110 1.03 425 7 230.6 111 1.13 431 7 220.2 112 1.25 444 7 n.d. 113 1.19 460 7 139.5 114 1.12 434 7 n.d. 115 1.54 450 2 n.d· 116 9.50 450 5 n.d. 181 201040176
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS 方法 m.p. (°C) 117 1.03 417 7 189.2 118 1.17 428 7 n.d. 119 1.39 418 2 179.6 120 0.79 458 7 n.d. 121 1.18 456 7 176.2 122 1.10 466 7 n.d. 123 1.37 454 2 208.9 124 1.15 399 7 n.d. 125 1.16 444 7 211.0 126 1.20 499 7 180.2 127 1.30 454 7 201.1 128 1.38 467 7 n.d. 129 1.37 440 7 n.d. 130 1.45 468 7 n.d. 131 1.13 437 2 n.d. 132 0.90 424 2 240.0 133 1.20 427 7 n.d· 134 n.d. n.d. n.d. 258.8 135 0.99 411 7 220.0 136 1.24 442 7 230.5 137 1.31 455 7 n.d.
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS 方法 m.p. (°C) 138 6.58 409 6 168.9 139 1.17 439 7 163.2 140 1.31 451 7 n.d. 141 6.20 403 6 n.d. 142 1.17 417 7 n.d. 143 n.d. n.d. - 201.8 144 0.99 349 7 122.0 145 0.93 360 7 186.6 146 1.21 454 7 195.2 147 1.27 447 7 n.d. 148 0.91 202 2 n.d. 149 6.68 443 6 n.d. 150 0.93 458 7 n.d. 151 6.27 402 6 n.d. 152 1.21 411 7 123.7 153 1.44 376 2 n.d· 154 5.20 376 6 n.d. 155 5.63 405 6 201.2 156 6.09 419 6 n.d. 157 6.45 395 6 n.d. 158 0.92 336 7 263.0 182 201040176
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS 方法 m.p. (°C) 159 1.09 439 7 n.d. 160 0.82 332 2 n.d. 161 n.d. n.d. n.d. 176.9 162 n.d. n.d. n.d. 157.1 163 1.01 423 7 155.2 164 5.41 390 6 n.d. 165 n.d. n.d. - 183.6 166 0.96 331 2 n.d. 167 n.d. n.d. n.d. n.d. 168 1.22 459 7 170.8 169 1.27 537 7 n.d. 170 1.42 404 2 239.8 171 1.12 418 7 n.d. 172 0.77 306 7 n.d. 173 6.17 415 6 n.d. 174 1.24 473 7 163.5 175 1.33 427 7 157.2 176 1.28 417 7 n.d. 177 1.36 425 7 n.d. 178 6.64 365 6 n.d. 179 1.39 385 2 200.1
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS 方法 m.p. (°C) 180 1.15 347 7 n.d. 181 1.02 448 7 n.d. 182 1.30 443 7 166.2 183 1.43 425 7 210.8 184 1.14 395 7 230.5 185 1.38 511 7 n.d. 186 0.93 430 7 254.2 187 1.05 418 7 179.4 188 1.23 401 2 n.d. 189 1.14 455 7 276.3 190 1.28 472 7 191.7 191 1.13 443 7 n.d. 192 1.28 470 7 n.d. 193 1.34 444 2 n.d. 194 1.44 456 7 175.2 195 1.16 404 7 168.9 196 1.12 404 7 171.5 197 1.14 401 7 n.d. 198 1.30 436 7 230.1 199 0.91 430 7 n.d. 200 0.82 401 7 217.5 183 201040176
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS 方法 m.p. (°C) 201 6.92 455 6 n.d.
Co. No· Rt [M+H]+ LCMS 方法 m.p. (°C) 202 6.26 402 6 n.d.
NMR 對於一些化合物’ ]HNMR光譜記錄於具有標準脈 衝序列之Bruker DPX-360、於Bruker DPX-400、或於 Bruker Avance 600 光譜儀，各操作於 360、400 及 600 MHz ’使用CHLOROFORMS或DMSO-i/6作為溶劑。化 學偏移（δ)記述為相對於四甲基矽烷（TMS)之百萬分之❹ 一（ppm)，其使用作為内部標準。 化合物 1 :咕 NMR (360 MHz, DMSO-‘）δ ppm 2_11 (s， 3 Η)、3.80 (s, 3 Η)、6.81 (t，/=7.1 Hz, 1 Η)、7.03 - 7.13 (m，2 Η)、7.18 (d, ·7=2.0 Hz，1 Η)、7.28 (d，J=8.4 Hz, 1 H)、7.30 (t，/=8.7 Hz，2 H)、8.02 - 8.11 (m，3 H)、8.27 (s，1 H)、8.39 (s, 1 H)、8.52 (s，1 H). 化合物2 : 4 NMR (360 MHz，DMSO-‘）δ ppm 2.11 (s， 3 H)、2.65 (s, 3 H)、3.80 (s, 3 H)、3.83 (s，3 H)、6.88 (t，❹ J=7· 1 Hz, 1 H)、6.94 (dt, <7=5.9, 2.9 Hz，1 H)、7.05 - 7.11 (m，2 H)、7.17 (d，/=2.0 Hz，1 H)、7.27 (d，戶8.3 Hz，1 H)、7,37 - 7.43 (m, 3 H)、7.90 (d，7=6.8 Hz，1 H)、8.26 (s，1 H)、8.53 (s, 1 H). 化合物 3 : 4 NMR (360 MHz, DMSO-‘）δ ppm 2.46 (s, 3 H)、3.92 (s，3 H)、6.82 (t，《/=7.1 Hz，1 H)、7.06 (d，J=7.5 Hz，1 H)、7.09(dd, J=8.5,2.0Hz, 1 H)、7.19(d, J=2.0Hz, 184 201040176 1 H)、7.24 (s，1 H)、7.30 (t，J=8.8 Hz, 2 H)、7.56 (d，，=8.4 Hz, 1 H)、8.04 - 8.09 (m, 3 H)、8.39 (s，1 H)、8.48 (s，1 H). 化合物 4 ·NMR (400 MHz, DMSO-<i6) δ ppm 2.64 (s， 3 H)、2.65 (s，3 H)、3.83 (s，3 H)、3.89 (s，3 H)、6.87 (t， /=7.1 Hz, 1 H)' 6.94 (dt, 7=6.4, 2.8 Hz, 1 H) > 7.04 - 7.09 (m, 2 H)、7.18 (d，*7=2.2 Hz, 1 H)、7.36 - 7.44 (m，3 H)、 7.60 (d, ·7;8.4 Hz, 1 H)、7.88 (d，《7=6.7 Hz，1 Η)、7·97 (s， 1 H)、8_45 (s，1 H). 化合物 5 : 4 NMR (360 MHz，DMSO-A) δ ppm 2.22 (s， 3 H)、2.60 (s, 3 H)、2.65 (s，3 H)、3.77 (s，3 H)、3.83 (s， 3 H)、6.87 (t, /=7.1 Hz，1 H)、6.94 (dt，J=5.9, 3.0 Hz，1 H)、7.03 - 7.10 (m，2 H)、7.16 (d，J=2.0 Hz，1 H)、7.20 (d, «7=8.3 Hz，1 H)、7.37 - 7.43 (m，3 H)、7.88 (d，J=6.8 Hz，1 H)、8.46 (s，1 H). 化合物 6 : 4 NMR (360 MHz，DMSO-A) δ ppm 2.14 (s， 3 H)、2.64 (s, 3 H)、3.77 (s，3 H)、3.78 (s, 3 H)、3.83 (s， 3 H) ' 6.85 (t, /=7.1 Hz, 1 H) ' 6.94 (dt, 7=6.0, 2.9 Hz, 1 H)、7.00 (d，/=7.5 Hz, 1 H)、7.00 - 7·04 (m，1 H)、7.12 (d, /=2.1 Hz, 1 H) ' 7.16 (d, 7=8.2 Hz, 1 H) ' 7.38 - 7.42 (m，3 H)、7.65 (s，1 H)、7.83 (d，/=6.7 Hz，1 H)、8.25 (s, 1 H). 化合物 7 : 4 NMR (360 MHz, DMSO j6) δ ppm 2.04 (s， 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 6.81 (t, 7=7.32 Hz, 1 H) 185 201040176 6.99 - 7.11 (m, 2 Η) 7.16 (d, 7=1.83 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.30 (t, 7=8.78 Hz, 2 H) 7.99 - 8.15 (m, 3 H) 8.39 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H). 化合物 8 : 4 NMR (360 MHz，DMSO-A) δ ppm 2.04 (s， 3 H)、2.38 (s，3 H)、2.65 (s，3 H)、3.79 (s，3 H)、6.88 (t， J=7.1 Hz，1 H)、7.04 - 7.11 (m，2 H)、7.16 (d, J=2.0 Hz， 1 H) > 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1 H) ' 7.36 (t, J=1 Λ Hz, 1 H) ' 7.49 (t, /=7.5 Hz, 2 H)' 7.86 (d, 7=7.7 Hz, 2 H)' 7.89 (d, J=6.1 Hz, 1 H) ' 8.48 (s, 1 H). 化合物 9 : 1H NMR (360 MHz，CHLOROFORM-O δ ppm 3.76 (s，3 H)、3.81 (s，3 H)、3.85 (s，3 H)、6.24 (d，*7=1.9 Hz，1 H)、6.92 (d，J=2.1 Hz，1 H)、6.94 - 7·01 (m，2 H)、 7.14 (s, 1 H)、7.17 (d, /=8.2 Hz，1 H)、7.22 - 7.32 (m，4 H)、7.52 (d，J=1.9 Hz, 1 H)、7.75 (dd，J=8.5, 5.4 Hz, 2 H). 化合物 10 ·· 4 NMR (360 MHz, DMSO-A) δ ppm 2.35 (s, 3 H)、3.86 (s，3 H)、7.21 (dd，/=8.1, 1.4 Hz, 1 H)、7.25 (t, J=7.8 Hz，1 H)、7.39 (d, J=8.8 Hz，1 H)、7.44 (t, J=8.8 Hz，2 H)、7.81 (dd，《7=8.8, 2.5 Hz，1 H)、7.94 (dd，J=8.6, 5.6 Hz, 2 H) > 8.28 (dd, 7=7.5, 1.3 Hz, 1 H) ' 8.32 (s, 1 H) > 8.47 (d, J=2.5 Hz, 1 H) > 9.22 (s, 1 H). 化合物 11 : 4 NMR (360 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 2.24 (s，3 H)、2.76 - 2.90 (m，2 H)、3.10 - 3.16 (m，2 H)、 3.76 (s，3 Η)、3·85 (s，3 H)、6.87 - 6.91 (m，2 H)、6.97 201040176 (dd，*7=8.3, 2·1 Hz，1 Η)、6.96 (s，1 Η)、7.20 (t，·7=7.7 Hz， 1 Η)、7.24 (dd, «7=7.9, 1.5 Hz, 1 Η)、7.85 (s，1 Η). 化合物 12 :巾 NMR (360 MHz, DMSO_i/6) δ ppm 2.10 (s， 3 H)、3.75 (s，3 H)、3.86 (s，3 H)、6.95 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H)、7.06 (d，*7=2.0 Hz，1 H)、7.15 - 7.26 (m，4 H)、 7.43 (t, J=8.7 Hz, 2 H)、7.92 (dd，J=8.4, 5.4 Hz，2 H)、 8.23 (s, 1 H) ' 8.53 (s, 1 H). 化合物 13: NMR (360 MHz，CHLOROFORM-O δ ppm 3.84 (s，3 H)、3.89 (s，3 H)、3.94 (s，3 H)、6.89 - 6.93 (m， 2 H)、6.97 (dd，《7=8.2, 2.1 Hz, 1 H)、7.07 (s，1 H)、7.21 -7.28 (m，4 H)、7.45 (d，J=8.2 Hz，1 H)、7.75 (dd，/=8.6, 5.3 Hz，2 H)、7.79 (s，1 Η)、7·83 (s, 1 H). 化合物 14 : 4 NMR (360 MHz，DMSO-A) δ ppm 2.46 (s， 3 H) ' 3.86 (s, 3 H) ' 3.92 (s, 3 H) > 7.18 (d, 7=5.8 Hz, 1 H)、7.23 (s，1 H)、7.46 (t, J=8.8 Hz，2 H)、7.53 (d, J=9.0 Hz, 1 H)、7.93 - 7.99 (m，4 H)、8.03 (d，/=5.8 Hz，1 H)、 9.26 (s，1 H). 化合物 15: WNMROeOMHz’DMSO-AWppm 1.59(d， /=6.9 Hz，6 H)、2.47 (s，3 H)、4.58 - 4.69 (m，1 H)、7.20 (t, J=8.1 Hz, 1 H)'7.35 (d, J=8.8 Hz, 1 H)>7.38 (d, J=1.9 Hz，1 H)、7.39 (s，1 H)、7.43 (t，J=8.8 Hz，2 H)、7.74 (dd, «7=8.6, 5.5 Hz，2 H)、7.83 (dd, «7=8.8, 2.5 Hz，1 H)、8.24 (d, J=8.0 Hz, 1 H)、8.52 (d，J=2.4 Hz，1 H)、9.14 (s，1 H). 化合物 16:NMR (360 MHz, DMSO-A) δ ppm 2.45 (s， 187 201040176 3 Η)、3.86 (s，3 Η)、3.86 (s，3 Η)、6.97 (dd，J=8.5, 2.0 Hz，1 Η)、7.07 (d, J=2.0 Hz，1 Η)、7.14 - 7.25 (m，4 Η)、 7.43 (t，J=8.8 Hz, 2 H)、7.49 (d，*7=8.5 Hz, 1 H)、7.92 (dd， /=8.6, 5.5 Hz, 2 H) ' 8.50 (s, 1 H). 化合物 18 : 4 NMR (360 MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.66 (d, J=6.95 Hz, 6 H) 2.56 (s, 3 H) 4.73 (spt, J=6.92, 6.77 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 3 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.54 (d, /=8.78 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.60, 5.31 Hz, 2 H) 7.69 (dd, /=8.60, 2.74 Hz, 1 H) 8.61 (d, <7=2.56 Hz，1 H). 化合物 25: ]H NMR (360 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 1.68 (d, J-6.95 Hz, 6 H) 2.47 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.71 - 4.82 (m, 1 H) 6.93 (dd, J=8.42, 1.83 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.44 -7.52 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.61 (t, 7=8.96 Hz, 2 H) 7.67 (t, 1 H) 7.95 (dd, 7=8.60, 5.31 Hz, 2 H) 9.17 (br. s., 1 H). 化合物 38:4X1411(360 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.93 (s， 3 H) 6.82 (t, ./=7.32 Hz, 1 H) 7.08 (d, /=7.68 Hz, 1 H) 7.11 (dd, 7=8.42, 2.20 Hz, 1 H) 7.21 (d, 7=2.20 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.63 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.01 - 8.09 (m, 3 H) 8.36 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H). 化合物 40 : 4 NMR (360 MHz，CHLOROFORM-^?) δ ppm 2.49 (s, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.72 (dd, 188 201040176 /=7.32, 6.95 Hz, 1 Η) 6.85 (dd, /=8.42, 2.93 Hz, 1 H) 6.94 (d, 7=6.95 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.20 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 3 H) 7.51 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 7.60 (m, 2 H) 7.69 (s, 1 H) 7.71 (dd, 7=6.59, 0.73 Hz, 1 H). 化合物 57: 4 NMR (600 MHz，CHLOROFORM-^/) δ ppm 2.53 (s，3 H)、2.53 (s，3 H)、7.00 - 7.04 (m，2 H)、7.15 (s，1 H)、7.50 (d, J=4.6 Hz，1 H)、7.60 (d, /=4.6 Hz, 1 H)、7.62 (d，J=8.7 Hz, 2 H)、7.62 (s, 1 H)、7.77 (dd，J=8.1， 6.0 Hz, 1 H) ' 7.94 (d, /=8.7 Hz, 2 H) ' 8.20 (s, 1 H). 化合物 60 : 4 NMR (600 MHz, CHLOROFORM-i/) δ ppm 2.52 (s，3 H)、2.53 (s，3 H)、6.99 - 7.05 (m, 2 H)、7.16 (s，1 H)、7.59 (s，1 H)、7.64 (d, J=8.5 Hz，2 H)、7.74 (d, J=7.2 Hz，1 H)、7.76 (s，1 H)、7.93 (d, J=8.6 Hz，2 H)、 8.24 (s, 1 H). 化合物 δνΑΝΜΙΐρόΟΜΗζ,Οίν^Ο-ί^δρριη 1.64(d, J=6.95 Hz, 6 H) 2.52 (s, 3 H) 4.72 (spt, 1 H) 7.18 (dd, /=11.89, 1.65 Hz, 1 H) 7.52 - 7.64 (m, 4 H) 7.73 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.87 - 7.94 (m, 3 H) 8.60 (d, /=2.56 Hz, 1 H) 9.74 (br. s.，1 H)_ 化合物 95 ·· 4 NMR (360 MHz，CHLOROFORM-c〇 δ ppm 2.52 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.39 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 2 H) 7.00 (dd, /=8.42, 2.20 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 7.66 (d, 7=8.42 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.60, 189 201040176 5.31 Hz, 2 Η). 化合物 97: 4 NMR (360 MHz, DMSO-A) δ ppm 2.46 (s， 3 H) 2.54 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 7.02 (s, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.40 -7.46 (m, 2 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.77 (dd, J-8.78, 1.83 Hz, 1 H) 8.32 (d, 7=1.83 Hz, 1 H) 9.24 (s, 1 H). 化合物 99 :NMR (600 MHz, CHLOROFORM-i〇 δ ppm 2.53 (s，3 H)、2.66 (s, 3 H)、4.03 (s，3 H)、7.12 (br. s.， 1 H)、7.15 (s, 1 H)、7.19 (s，1 H)、7.36 (d, 7=8.5 Hz，2 ❹ H)、7.36 (s, 1 H)、7.62 (d，J=8.5 Hz，2 H)、8.00 (s, 1 H)· 化合物 101 : 4 NMR (360 MHz, CHLOROFORM-i/) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 2 H) 7.36 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.77 (dd, 7=8.78, 5.12 Hz, 2 H) 8.64 (d, J=2.56 Hz, 1 H). 化合物 106 : 4 NMR (360 MHz, CHLOROFORM-O δ ppm 2.57 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 6.65 (dd, J=8.78, 1.83 Hz, 1 H) 6.90 (dd，7=12.08, 2.20 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.25 (t, J=8.23 Hz, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.58 (d, ./=8.78 Hz, 1 H) 7.71 - 7.78 (m, 3 H) 8.60 (d, /-2.56 Hz, 1 H). 化合物 127 : 4 NMR (400 MHz, DMSO_i/6) δ ppm 2.49 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 7.00 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.34 (dd, /=5.05, 1.41 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.43 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.79 (dd, J=8.48, 190 201040176 2.02 Hz, 1 Η) 7.94 (dd, 7=8.88, 5.65 Hz, 2 H) 8.29 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.39 (d, 7=5.25 Hz, 1 H) 9.19 (s, 1 H). 化合物 129 : 4 NMR (360 MHz, CHLOROFORM-i/) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.10 (s, 3 H) 6.65 (d, 7=8.05 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.39 (s, 1 H) 7.62 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.60, 5.31 Hz, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.25 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=5A2 Hz, 1 H). 化合物 139 : 4 NMR (360 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.48 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.98 (dd, /=8.42, 2.20 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.12 - 7.34 (m, 5 H) 7.37 (s, 1 H) 7.44 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 7.93 (dd, /=8.78, 5.49 Hz, 2 H) 8.38 (d, 7=5.12 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H). 化合物 157 : 4 NMR (360 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 0.96 (d, 7=6.59 Hz, 6 H) 2.12 (s, 3 H) 2.13 - 2.22 (m, 1 H) 2.73 (d, /=6.95 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 7.05 (dd, J=8.42, 1.83 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.56 (br. s., 1 H) 9.73 (br. s., 1 H). 化合物 167 : 4 NMR (360 MHz，DMSO-4) δ ppm 2 3〇 (s，3 H) 2.49 (s，3 H) 6.91 (t，《7=6.95 Hz，1 h) 7.03 (d， /=7.32 Hz, 1 H) 7.46 (s，1 H) 7.54 (d，《7=7.32 Hz，1 H) 7.60 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.68 (t, 7=7.68 Hz, 1 H) 7.76 (t, /=7.68 Hz, 1 H) 7.81 (dd, /=8.78, 2.56 Hz, l H) 7.85 - 191 201040176 7.93 (m, 2 Η) 8.65 (d, J=2.56 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H). 化合物 173 : 4 NMR (360 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.44 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 6.82 (t, 7=7.14 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 3 H) 7.44 (s, 1 H) 7.48 - 7.62 (m, 4 H) 7.69 (dd, 7=8.42, 2.56 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=2.56 Hz, 1 H). 化合物 186 : 4 NMR (360 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.52 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 6.90 (s, 1 H) f% 6.92 (d, /=2.20 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.42, 2.20 Hz, 1 H) % 1 7.27 - 7.33 (m, 3 H) 7.68 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.23, 5.31 Hz, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H). 化合物 187: 4 NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 2.49 (s, 3 H)、3.88 (s，3 H)、7.10 (d, J=5.6 Hz，1 H)、7.26 (d， J=3.5 Hz, 1 H) > 7.33 - 7.38 (m, 2 H) ' 7.44 (t, /=8.8 Hz, 2 H) ' 7.66 (t, /=8.5 Hz, 1 H) > 7.98 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2 H)、8.15 (d, J=5.5 Hz, 1 H)、9.48 (s，1 H). 化合物 190 : 4 NMR (360 MHz，CHLOROFORM-d) δ ◎ ppm 1.35 (d, J=6.95 Hz, 6 H) 2.53 (s, 3 H) 3.10 (spt, /-6.95 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 6.96 (d, /=1.83 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=8.05, 1.83 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.25 (t, J=8.60 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.73 (d, 7=8.05 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.60, 5.31 Hz, 2 H). 化合物 191 : NMR (360 MHz, CHLOROFORM-^) δ ppm 1.34 (d，J=6.95 Hz, 6 H) 2.58 (s，3 H) 3.09 (spt， 192 201040176 J=6.95 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 6.93 (s, 1 H) 7.25 (t, /=8.42 Hz, 2 H) 7.31 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.63 (d, J=8_42 Hz，1 H) 7.70 (dd，7=8.42, 2.56 Hz，1 H) 7.78 (dd, /=8.42, 5.85 Hz, 2 H) 8.70 (d, 7=2.56 Hz, 1 H). 化合物 194 : 4 NMR (360 MHz，CHLOROFORM-^/) δ ppm 2.44 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.11 (s, 3 H) 6.61 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 6.90 (t，/=7.14 Hz，1 H) 7.32 - 7.43 (m, 4 H) 7.50 - 7.61 (m, 3 H) 7.63 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.23 (d, /=6.95 Hz, 1 H) 8.49 (d, /=5.49 Hz, 1 H). 化合物 195: 4 NMR (360 MHz, DMSO-禹）δ ppm 2.47 (s， 3 H)、2.49 (s，3 H)、3.95 (s，3 H)、6.79 (s，1 H)、7.15 (dd， 7=8.3, 2.0 Hz, 1 H)、7.24 (d，《7=2.0 Hz，1 H)、7.33 (s，1 H)、7.71 (d, /=8.4 Hz，1 H)、7.97 (s, 1 H)、10.02 (s，1 H). 藥理學 A)本發明化合物於γ-分泌酶··調控活性之篩選 Α1)方法1 使用攜帶ΑΡΡ 695-野生型之SKNBE2細胞進行篩 選，其生長於補充1%非必須胺基酸之含5%血清/Fe的 Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium/Nutrient 混合物 F-12 (DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)，由 Gibco (cat no. 31330-38)提供，細胞生長至接近匯合。 使用 Citron et al (1997) Nature Medicine 3 : 67 中 所述分析進行筛選。簡而言之，在添加化合物之前一 193 201040176 曰，將細胞以約105細胞/毫升平盤培養於96-孔盤，於 補充 1%錄胺酸（Invitrogen，25030-024)之 Ultraculture (Lonza，BE12-725F)中，將化合物添加至細胞18小時。 培養基以二次三明治型ELISA分析Αβ42及總Αβ。化 合物之毒性根據製造規程以WST-1細胞增殖試劑 (Roche，1 644 807)分析。 為了定量細胞上清液中Αβ42之量，使用商業上可 獲得酵素連結免疫吸附分析（EUSA)套組（Innotest® β-澱粉樣（1-42)，Inn〇genetics N.V., Ghent, Belgium)。Αβ42 1 ’ ELISA實質上根據製造規程進行。簡而言之，標準液（合 成Αβ1-42之稀釋）製備於聚丙烯Eppendorf，具有最終 濃度8000至3.9微微克/毫升（1/2稀釋步驟）。將樣本、 標準液及空白試樣（1〇〇微升）添加至套組中所供應之經 抗-Αβ42-塗布之培養盤（捕捉抗體選擇性地識別抗原之 C端）。為了使抗體-澱粉樣複合體形成，使培養盤培養 於25°C 3小時。此培養及後續清洗步驟之後，為了形 成抗體-澱粉樣-抗體-複合物，添加選擇性抗-Αβ-抗體ϋ 共軛物（生物素化306 )’並培養至少1小時。在培養及 適當清洗步驟之後’添加卵白素（StrePtavidine)-過氧化 氫酶-共軛物，30分鐘之後，添加3,3'，5,5'-四曱基聯苯 胺（TMB)/過氧化氫混合物’導致基質轉化成有色產 物。以添加硫酸（〇.9N)停止此反應’並以具有450奈米 濾鏡之ELISA-讀取機之光度測定方法量測顏色密度。 為了定量細胞上清液中總Αβ之量’將樣本及標準 194 201040176 液添加至經6E10塗布之培養盤。為了使抗體•澱粉樣複 合體形成，使培養盤培養於4°C隔夜。此培養及後續 清洗步驟之後，為了形成抗體-澱粉樣-抗體-複合物， 添加選擇性抗-Αβ-抗體共軛物（生物素化4G8)，並培養 至少1小時。在培養及適當清洗步驟之後，添加卵白 素-過氧化氫酶-共軛物，30分鐘之後，根據製造說明 書（Pierce Corp., Rockford, II)添加 Quanta Blu 螢光過氧 化氫酶基質。 為了獲得記述於表7 a之數值，S型劑量反應曲線 經由電腦化曲線擬合分析，繪製相對於化合物濃度之 抑制百分比。使用於XL//i之4-參數等式（模式205)， 以決定IC5〇。曲線頂端及底部各固定為100及0，且峰 之斜率固定為1。IC5〇代表抑制50%生物效果所需之化 合物之濃度（此處「為_Αβ胜肽濃度被降低50%之濃度）。 IC5〇值顯示於表7a :
Co. No. IC50 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 16 0.011 >3 40 0.011 >3 20 0.013 >1 34 0.016 >3 49 0.021 >3
Co. No· IC5〇 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 2 0.022 >3 12 0.023 >1 25 0.024 >3 29 0.029 >3 50 0.038 >3
Co· No. IC50 Αβ42 (μΜ) IC50 總Αβ (μΜ) 19 0.049 >3 39 0.053 >3 24 0.056 >3 5 0.063 >3 13 0.065 >3 195 201040176
Co. No. IC50 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 4 0.067 >3 11 0.072 n.d. 31 0.076 >3 6 0.077 >3 35 0.090 >3 42 0.096 >3 33 0.102 >10 14 0.109 >3
Co. No. IC50 Αβ42 (μΜ) ICs〇 總Αβ (μΜ) 22 0.123 >3 44 0.140 >10 3 0.196 >10 1 0.203 >5 32 0.235 >10 8 0.275 >5 36 0.328 >3 7 0.334 >10
Co. No. IC5〇 Αβ42 (μΜ) ICs〇 總Αβ (μΜ) 10 0.358 n.d. 9 0.399 >3 23 0.417 >3 47 0.486 >3 38 0.562 >10 45 0.848 I >30 為了獲得記述於表7b之數值，將數據計算成在不 存在測試化合物時所量測之殿粉樣β42最大量之百分 比。S型劑量反應曲線使用非線性迴歸分析分析之，繪 製相對於化合物對數濃度之控制百分比。使用4-參數^ 等式決定IC5G，記述於表7b之數值為平均IC5G值。 IC5G值顯示於表7b (n.d.表示未量測）：
Co· No. IC5« Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 1 0.200 >5
Co. No· IC50 Αβ42 (μΜ) IC50 總Αβ (μΜ) 2 0.020 >3
Co· No· IC5〇 Αβ42 (μΜ) IC50 總Αβ (μΜ) 3 0.178 >10 196 201040176
Co· No. ic5〇 Αβ42 (μΜ) IC50 總Αβ (μΜ) 4 0.063 >3 5 0.078 >3 6 0.102 >3 7 0.302 >10 8 0.282 >5 9 0.240 >3 10 0.355 n.d. 11 0.071 n.d. 12 0.021 >3 13 0.063 >3 14 0.105 >3 15 0*100 >3 16 0.009 >3 17 >10 >3 18 0.035 >3 19 0.028 >3 20 0.017 >1 21 0.009 >3 22 0.115 >3
Co· No. IC5〇 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 23 0.398 >3 24 0.055 >3 25 0.023 >3 26 0.871 >30 27 0.676 >3 28 0.110 >3 29 0.028 >3 30 0.035 >10 31 0.078 >3 32 0.282 >10 33 0.141 >10 34 0.110 >3 35 0.089 n.d. 36 0.204 >3 37 0.380 >3 38 0.550 >10 39 0.051 >3 40 0.012 >3 41 0.126 >3
Co. No. ICs〇 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 42 0.123 >3 43 0.182 >10 44 0.138 >10 45 0.813 >30 46 0.110 >3 47 0.447 >3 48 0.132 >10 49 0.020 >3 50 0.020 >3 51 0.072 >3 52 0.166 >3 53 1.905 >10 54 0.490 >10 55 3.02 >10 56 0.030 >3 57 1.072 >10 58 0.240 >10 59 0.072 >3 60 3.020 >3 197 201040176
Co. No. IC5〇 Αβ42 (μΜ) IC50 總Αβ (μΜ) 61 1.071 >3 62 0.009 >3 63 0.011 >3 64 0.068 >3 65 0.083 >3 66 >3 n.d. 67 0.065 >3 70 0.076 >3 71 1.950 >3 72 0.955 >3 75 1.148 >3 76 0.182 >3 77 0.043 >3 78 0.275 >3 79 0.028 >3 82 0.037 >3 83 0.059 >3 85 0.066 >3 86 0.019 >3
Co. No. IC5〇 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 87 0.251 >10 88 0.066 >10 90 1.096 >3 91 1.445 66.07 92 2.570 >3 93 1.862 n.d. 94 0.083 >3 95 0.023 >3 97 0.021 >3 98 0.071 >3 99 2.188 n.d. 100 2.239 25.12 102 0.024 >3 103 0.036 >3 105 0.007 >3 106 0.010 >1 107 0.018 >3 108 0.132 >10 109 0.145 2.82
Co· No· IC5〇 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 110 0.083 >3 111 0.339 >10 112 0.028 >1 114 0.072 >3 117 0.724 >10 118 0.083 >3 119 0.025 >3 120 0.324 >3 121 0.020 >3 122 0.038 >3 123 0.026 >1 124 0.051 >3 125 0.033 n.d. 126 0.214 n.d. 141 0.251 >10 142 0.468 >10 143 9,772 >30 144 0.468 13.80 145 0.166 n.d.
198 201040176
Co. No. IC5〇 Αβ42 (μΜ) IC50 總Αβ (μΜ) 146 0.355 >30 147 0.085 n.d. 148 0.251 >10 149 0.047 >3 150 0.437 8.13 152 0.023 >3 153 1.318 >3 154 2.042 >3 155 0.389 14.79 157 0.081 >10 160 0.138 >3 162 0.025 >10 163 0.245 >10
Co· No· IC5〇 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 164 1.413 9.33 165 0.288 >30 166 0.741 >3 167 0.021 >3 169 0.045 >3 170 3.548 n.d. 171 0.020 >3 172 2.089 >3 173 0.009 >3 174 0.010 >3 175 0.033 >3 176 0.041 >3 177 0.105 >3
Co. No. IC50 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 178 0.085 >3 179 >3 >3 180 >3 >3 181 >3 >3 186 0.162 >10 190 0.005 >3 192 0.013 >3 193 0.019 >3 195 0.195 >10 196 0.676 >3 199 0.240 >30 200 0.295 >3 A2)方法2 使用攜帶APP 695-野生型之SKNBE2細胞進行篩 選，其生長於補充1%非必須胺基酸、2 mM 1_麩胺酸、 15 mM Hepes、50 U/毫升（單位/毫升）青黴素及50微克 /毫升鏈黴素之含5%血清/Fe的Dulbecco's Modified Eagle's Medium/Nutrient 混合物 F-12 (DMEM/NUT-mix 199 201040176 F-12) (HAM)，由 Invitrogen (cat no. 10371-029)提供， 細胞生長至接近匯合。 使用 Citron et al (1997) Nature Medicine 3 : 67 中 所述分析之修正進行篩選。簡而言之，在存在不同測 試濃度之測試化合物下，在補充1%麩胺酸 (Invitrogen，25030-024)、1%非必須胺基酸（NEAA)、 50 U/毫升青黴素及50微克/毫升鏈黴素之Ultraculture (Lonza，BE12-725F)中，將細胞以約104細胞/孔平盤 培養於384-孔盤，將細胞/化合物混合物於37°C，5% €) C02培養隔夜。次日，以二次三明治免疫分析分析培養 基中之Αβ42及總Αβ。 使用Aphalisa技術（Perkin Elmer)定量細胞上清液 中總Αβ及Αβ42濃度。Aphalisa為一種三明治型分析， 其使用生物素化抗體附著至經卵白素塗布供體珠粒， 並將抗體結合至受體珠粒。在抗原存在下，珠粒開始 接近，供體珠粒之激化導致單譜線氧分子之釋放，鸪 單譜線氧分子為受體珠粒中之能量轉移串的誘發劑， 造成光之散發。為了定量上清液中Αβ42之量，將對於 Αβ42 (JRF/cAfi42/26) C端特異性之單株抗體偶合至受 體珠粒，並使用對於Αβ (JRF/AflN/25) N端特異性之生 物素化抗體與供體珠粒反應。為了定量上清液中總Ap 之量，將對於Αβ (JRF/AfiN/25)N端特異性之單株抗讀 偶合至受體珠粒，並使用對於Αβ (biotinylated 4G8)中 央區特異性之生物素化抗體與供體珠粒反應。 200 201040176 為了獲得記述於表7c之數值，將數據計算成以不 存在測試化合物時所量測之澱粉樣β42最大量之百分 比。S型劑量反應曲線使用非線性迴歸分析分析之，繪 製相對於化合物對數濃度之控制百分比。使用4-參數 等式決定IC50。 記述於表7c之數值為IC5G值。
Co. No. IC50 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 11 0.363 >10 12 0.035 7_76 16 0.016 8.71 17 0.166 >10 18 0.020 6.46 26 0.191 >10 49 0.040 >10 50 0.072 >10 65 0.117 >10 68 0.018 >10 69 0.022 >10 73 0.141 5.62 74 7.413 4.47
Co· No. IC5〇 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 79 0.076 >10 80 0.049 >10 81 0.095 >10 82 0.049 >10 84 0.112 >10 85 0.363 >10 86 0.052 >10 87 0.288 9.12 88 0.058 8.91 89 0.019 9.77 96 0.245 >10 101 0.046 >10 104 0.501 >10
Co. No. IC5〇 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 105 0.014 >10 106 0.024 >10 107 0.025 >10 111 0.204 >10 113 0.066 4.90 116 0.072 >10 119 0.043 >10 127 0.044 3.63 128 0.039 9.12 129 0.017 5.25 130 0.030 >10 131 0.028 >10 132 0.123 6.31 201 201040176
Co. No· IC5〇 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 133 0.191 >10 135 0.347 >10 136 0.112 >10 137 0.117 >10 138 0.049 7.08 139 0.060 6.61 140 0.759 >10 156 0.042 8.91 158 1.862 >10 159 0.269 >10 161 0.155 >10
Co. No. IC5〇 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 162 0.032 >10 163 0.158 >10 164 1.318 6.76 167 0.018 >10 168 0.051 >10 171 0.038 >10 172 0.661 >10 173 0.007 >10 174 0.022 >10 182 0.162 7.76 183 0.083 8.71
Co. No· IC5〇 Αβ42 (μΜ) IC5〇 總Αβ (μΜ) 186 0.041 >10 187 0.062 >10 188 >10 >10 189 2.399 >10 190 0.010 >10 191 0.012 >10 194 0.017 〜6·76 195 0.282 >10 197 0.550 >10 198 1.175 6.76 201 0.045 >10
B)活體内效力之證實 本發明之Αβ42降低劑可於例如人類之哺乳動物中 治療AD，或者在動物模式中證明效力，例如於小鼠、 大鼠或天竺鼠，但不以此為限。哺乳動物可不被診斷 具有AD，或可不具有AD之遺傳誘因，但可被轉殖， 以至於過度生產且最終以在罹患AD之人類中所見之 相似方式沉積Αβ。 202 201040176 Αβ42降低劑可以任何標準型式，使用任何標準方 法投與，例如Αβ42降低劑可為口服之液體、錠劑或膠 囊之型式，或經由注射，但不以此為限。Αβ42降低劑 可以足以顯著降低血液、血漿、血清、腦脊液（CSF)或 腦中Αβ42之濃度的任何劑量投與。 為了測定急性投與Αβ42降低劑是否可降低活體内 Αβ42濃度，使用非基因轉殖齧齒類’例如小鼠或大鼠。 或者是’可使用表現ΑΡΡ695含“Swedish”變異之二至 三月齡之Tg2576小鼠，或由Dr. Fred Van Leuven (K.U.Leuven，Belgium)團隊所研發之基因轉殖小鼠模 式，其具有人類澱粉樣前驅物蛋白質[V7HI]之臨床突 變的神經元特異性表現（Moechars et al., 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483 )。年輕的基因轉殖小鼠於腦中具有高 濃度之A冷，但沒有可偵測之Αβ沉積_。約6-8月齡時， 基因轉殖小鼠開始在腦中顯示出β-澱粉樣（Αβ)之自 發、漸進式累積，最終在海馬體下角、海馬體及皮質 產生澱粉樣斑。測試以Αβ42降低劑治療之動物，並與 未治療或以媒劑治療比較，且可溶性Αβ42及總Αβ之 腦濃度可以標準技術定量，例如使用ELISA。一旦效 果開始之時間進程可被建立，治療期間由小時至曰變 化，且根據Αβ42降低之結果調整。 用於量測活體内Αβ42下降的一般規程已顯示，但 其僅為許多可用於最佳化可檢測Αβ濃度變化中的一 種，例如Αβ42降低化合物被調配成含20% Captisol® 203 201040176 (β-環糊精之磺丁基醚）之水或20%羥基丙基β環糊精。 Αβ42降低劑以單一 口服劑量或以任何可接受之投與路 徑投與至禁食隔夜之動物。四小時後，將動物犧牲並 分析Αβ42滚度。 以切除頭部並放jk，將血液收集於經EDTΑ處理 之收集試管中。血液於4°C、1900 g離心10分鐘，並 回收血衆及急速冷凍用於後續分析。由顱部及後腦移 除腦部’移除小腦並分離左右半腦。左腦儲存於-18。(：， 用於測試化合物濃度之定量分析。右腦以磷酸鹽緩衝 食鹽水（PB S)緩衝液潤洗，且立刻在乾冰上冷;東並儲存 於-80°C直至均質化，用於生化分析。 將小鼠腦部以每克組織再懸浮於10倍體積之含蛋 白酶抑制劑（Roche-11873580001 或 04693159001)的
0.4% DEA (二乙基胺）/50 mM NaCl pH 10 (用於非基因 轉殖動物）或0.1% 3-[(3-膽醯胺丙基）-二曱基-銨]-卜丙 烷磺酸酯（CHAPS)之tris緩衝食鹽水（TBS)(用於基因轉 殖動物），例如0.158克之腦，添加1.58毫升之0.4% DEA。將所氧樣本在冰上以20%功率（脈衝模式）輸出音 波震盪30秒。均質液於221.300 X g離心50分鐘°然 後將所產生之高速上清液轉移至新試管中，媳在Τ 10% 0.5 Μ 步驟前任意地進一步純化。部份上清液以
Tris-HCl中和，並將其用於定量總Αβ。 所獲得之上清液以Water Oasis HLB逆相管方主 (Waters Corp.，Milford，MA)純化，在後續Αβ檢測前由 204 201040176 腦溶解液中移除非特異性免疫反應物質。使用真空歧 管，以約每分鐘1毫升之速率將所有溶液通過管柱， 因此調整整個程序中之真空壓力。在以1毫升h2o平 衡前’管柱先以1毫升100% MeOH預處理。將無中和 之腦溶解液充填於管柱上，然後充填樣本以1毫升5% MeOH之第一次清洗及1毫升30% MeOH之第二次清 洗進行二次清洗。最後，以具有2% NH4OH之90% MeOH溶液，將Αβ由管柱中洗提至100 X 30毫米玻璃 試管中。然後將洗提液轉移至1.5毫升試管中，並於高 速真空濃縮機在70°C高熱濃縮約1.5-2小時》然後根 據製造說明將濃縮之Αβ再懸浮於外加蛋白酶抑制劑之 UltraCULTURE 通用無血清培養液（Cambrex Corp., Walkersville，MD)。 為了定量在腦均質液中之可溶濾份的Αβ42數量， 使用商業上可獲得之酵素連結免疫吸附分析（ELISA) 套組（例如 Innotest® p-Amyloid(l-42), Innogenetics N.V.，Ghent, Belgium)。使用僅供套組使用之培養盤進 行Αβ42 ELISA。簡而言之，於Ultraculture之1.5毫升 Eppendorf試管中製備標準液（合成Αβ1-42之稀釋液）， 最終濃度範圍為25000至1.5微微克/毫升。將樣本、 標準液及空白試樣（60微升）添加至經抗-Αβ42-塗布之 培養盤（捕捉抗體選擇性地識別抗原之C端）。為了使 抗體·澱粉樣複合體形成，使培養盤於4°C培養隔夜。 此培養及後續清洗步驟之後，為了形成抗體-澱粉樣- 205 201040176 抗體-複合物，添加選擇性抗-Αβ-抗體共軛物（生物素化 憤測抗體，例如生物素化4G8 (Covance Research Products, Dedham, ΜΑ))，並培養至少1小時。在培養 及適當清洗步驟之後，添加卵白素-過氧化氫酶-共輛 物，50分鐘之後，根據製造說明添加Quanta Blu螢光 過氧化氫酶基質（Pierce Corp.，Rockford，II)。每隔5分 鐘進行30分鐘動力學讀取（激發320/放射420)。為了 定量在腦均質液中之可溶濾份的總Ap數量，將樣本及 標準液添加至經JRF/rΑβ/2-塗布之培養盤。為了使抗體 •澱粉樣複合體形成，使培養盤於4°C培養隔夜。然後 如檢測Αβ42進行ELISA。 在此模式中，相較於為治療之動物，可有利地至 少降低20% Αβ42。 結果顯示於表8 :
Co. No. Αβ42 (%Ctrl) 平均 總Αβ (%Ctrl) 平均 195 89 99 2 95 104 104 110 97 186 52 82 97 71 102 157 77 100
Co. No. Αβ42 (%Ctrl) 平均 總Αβ (%Ctrl) 平均 95 47 88 10 106 109 11 91 99 12 56 101 13 87 105 14 78 91
Co. No· Αβ42 (%Ctrl) 平均 總Αβ (%Ctrl) 平均 16 58 95 17 106 109 18 54 94 25 76 96 30 96 92 31 91 102
206 201040176
Co. No. Αβ42 (%CtrI) 平均 總Αβ (%Ctrl) 平均 40 77 102 41 93 87 101 77 92 170 99 99 105 104 96 181 104 105 141 87 89 63 56 90 59 97 95 58 89 105 54 101 104 201040176 C)對於γ-分泌酶-複合物之Notch-處理活性的效果 不含Notch細胞之分析
Notch穿膜功能域以加馬分泌酶切斷，以釋出 Notch細胞内C端功能域（NICD)。Notch為一種發信蛋 白質，其在發展過程中扮演一種重要角色，因此，化 合物較佳的為並不顯示對於γ-分泌酶-複合物之Notch-處理活性的效果。 為了監測化合物在NICD產生上的效果，製備重組 Notch 基質（N99)。包含小鼠 Notch 片段〇 (V1711-E1809)、N端曱硫胺酸及C端FLAG序列 (DYDDDDK)之Notch基質被表現於五.co/i，並在含抗 -FLAG M2親和性基質之管柱上純化。 一般無Notch細胞分析由0.3-0.5 μΜ Notch基質、加 馬分泌酶之濃縮製劑及1 μΜ測試化合物（本發明化合 物16、18及106)組成。對照組包括加馬分泌酶抑制劑 (GSI)，例如（2S)-#-[2-(3,5-二氟苯基）乙醯基]-L-丙胺醯 基-2-苯基-甘胺酸1，1-二曱基乙基酯（DAPT)或（2S)-2- U 羥基-3-曱基-#-[(lS)-l-曱基-2-酮基-2-[[(lS)-2,3,4,5-® 氮-3-曱基-2 -綱基-1H-3-苯氮呼-1-基]胺基]乙基]丁酿 胺（司馬西特；Semagacestat)、與DMSO，DMSO最終濃 度為1%。重組Notch基質以17 μΜ DTT (1,4-二硫代蘇糖 醇）及0.02% SDS (月桂基硫酸鈉）預處理，並於65°C加 熱10分鐘。基質、加馬分泌酶及化合物/DMSO之混合 物於37°C培養6至22小時。6小時培養足以產生最大量 208 201040176 之NICD，且裂解產物安定存留另16小時。反應產物進 行SDS PAGE (月桂基硫酸鈉聚丙烯醯胺膠體電泳）及西 方墨點轉潰法，墨點以抗Flag M2抗體，之後以LI-COR 紅外線二次抗體作探針標定，並以Odyssey Infrared Imaging System (LI-COR® Biosciences)分析。 在不含細胞Notch分析中，並無測試化合物（本發明 化合物16、18及106)被加馬分泌酶抑制C99之裂解，反 之，NICD之產生被對照GSI (DAPT或司馬西特 (Semagacestat))阻斷。因此，證實本發明化合物16、18 及106並無顯示γ-分泌酶-複合物之Notch-處理活性 (NICD之產生）的效果。 基於Notch細胞之分析 基於Notch細胞之分析乃根據共培養系統中Notch 及其配位基之相互作用，並運用Dual-Glo Luciferase Assay System (Promega)監測 NICD 產生。建立 N2-CHO 及DL-CHO二株穩定之細胞株，以各表現全長小鼠 Notch2及Delta。表現小鼠Notch之細胞亦轉染於 pTP 1 -Luc及pCMV-Rluc二株質體，以表現螢火蟲及水 母冷光酶。TP1啟動子控制螢火蟲冷光酶之表 現，其反應出NICD活性。驅動水母冷光酶表現之CMV 啟動子並不反應出NICD活性，因此用於控制轉染效率 及化合物毒性。 在轉染前一日將N2-CHO細胞以lxl〇5/孔接重於 24孔培養盤。第二日，將細胞雙重轉染3微克/孔 209 201040176 pTPl-Luc (表現螢火蟲冷光酶）及0.3奈克/孔 pCMV-RLuc (表現水母冷光酶）。ό小時培養後，清洗經 轉染之N2-CHO細胞，並添加DL-CH◦細胞（2 X 1〇5細 胞/孔）。 在五點曲線（five-point curve)中將化合物與 DL-CHO細胞懸浮液預混合。一般而言，以連續1 : 1 〇 稀釋（3 μΜ - 0.3 nM)於DMS0，重複進行化合物處理。 在給定之培養基中，DMSO之最終濃度為1%。含無轉 染細胞之對照組與轉染細胞僅以GSI或DMSO處理， 在16小時共培養及化合物處理後進行冷光酶分析。 冷光酶分析根據製造說明進行，簡而言之，細胞以 PBS (構酸鹽緩衝食鹽水）洗滌、以Passive Lysis Buffer (Promega)溶解，並於室溫培養20分鐘。溶解液與 Dual-Glo Luciferase Reagent 混合，且在 EnVision 2101 Multilabel讀取機讀取冷光信號而量測螢火蟲冷光酶活 性。然後將Dual-Glo Stop & Glo Reagent添加至各孔 中，並量測水母冷光酶信號。 基於Notch細胞之分析的結果與無細胞NICD分析 者一致。基於冷光分析之讀數，基於Notch細胞分析之 DAPT及司馬西特的平均IC50值各為45 nM及40 nM， 反之，發現本發明化合物18為非抑制性。 C.組成物實施例 使用於這些實施例中之“活性成分”（a.i.)係關於式 (I)化合物，包括其任何立體化學異構型式、其沁氧化 210 201040176
物、其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物；特別是關於任 一種例示化合物。 用於本發明調配物之處方的一般實施例如下： 1.錠劑 活性成分 5至50毫克 磷酸二鈣 20毫克 乳糖 30毫克 滑石 10毫克 硬脂酸鎂 5毫克 馬鈴薯澱粉 添加至200毫克 2.懸浮液 製備用於經口投與之水性懸浮液，因此每毫升包含 1至5毫克活性成分、50毫克羧基甲基纖維素鈉、1毫 克苯甲酸鈉、500毫克山梨糖醇及以水添加至}毫升。 3.注射液 經由在0.9% NaCl溶液或在含10體積％丙二醇之 水中，攪拌1.5% (重量/體積）活性成分以製備非經腸胃 道組成物。 4.軟膏 活性成分 硬脂醇 5至1〇〇〇毫克 3克 211 201040176 羊毛脂 5克 凡士林（White petroleum) 15 克 水 添加至100克 在此實施例中，活性成分可以等量的任何本發明化 合物置換，特別是以等量的任何例示化合物。 合理的變化不能被視為背離發明之範圍，很明顯 地，依此所述之本發明經由熟悉技術者作多方辨 化。 々义 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 212
Claims (1)
- 201040176 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物或其立體異構型式，(I) 其中 Het1為5員或6員芳族雜環，具有式（a-1)、（a-2)、（a-3)、（a_4)或（a-5) ·RG為H或Cw烷基； R1為Η、Cw烷基或Cw烷氧基Cm烷基； R2為Cw烷基； 〇 χ為ο或s ; G1為CH或N ; G2為經Cw烷基取代之CH、N或C ; 惟G1及G2並不同時為N ; G3為CH或N ; Ri〇a& Ri0b各獨立為氫或cl 4烷基； A1為CR3或N ;其中R3為Η、鹵素或Cw烷氧基； A2、A3及A4各獨立為CH、CF或N ;惟A1、A2、 213 201040176 A3及A4最多二者為 Het2為9員雙環芳族雜環， 具有式（b-Ι)或（b-2):Z2 為 CR4a 或 N ; Z2及Z3最多一者為N ; Z3為CH或N ;惟Z1 Y1為CH或N ; Y2 為 CR4b 或 N ; Y為CH或N ;惟Y1、γ2及γ3最多二者為N ; ^為H ; _素；Cl·4燒氧基；氰基；環C3_7燒基； c】·4烷基羰基；Cw烷氧基羰基；或Ci 4烷基，其 任思地經一或多個各獨立選自鹵素及胺基所組成群❹ 組之取代基取代； 尺❹為Η ;鹵素；C】_4烷氧基；氰基；環C37烷基； 或C〗_4烷基’其任意地經一或多個各獨立選自南 及胺基所組成群組之取代基取代； 。 2·6烯基；或 選自烷 R5為Η ;鹵素；氰基；Cw烧氧基；c C!·6烧基，其任意地經一或多個各獨立 氧基及函素所組成群組之取代基取代； 214 201040176 R6a為經一或多個鹵素取代基取代之C2_6烷基；Ci_6 烧基’其任意地經一或多個各獨立選自派咬基、Ar、 C!-6烧氧基、四氳哌喃基、環c3_7烷氧基、及環C3_7 烧基所組成群組之取代基取代；環C3 7烷基；（^_4 烧基羰基；四氫旅喃基；Ar ; R8R9N-羰基；或 CH2-0-Ar ; R0b為經一或多個鹵素取代基取代之Gy烷基；Cl_6 烧基’其任意地經一或多個各獨立選自派咬基、Ar、 c】·6烧氧基、四氫哌喃基、環C37烷氧基及環c3_7 烧基所組成群組之取代基取代；環c3 7烷基；經一 或多個苯基取代基取代之環c3_7烷基，該苯基任意 地經一或多個鹵素取代基取代；哌啶基；嗎啉基； 0比咯啶基；NR8R9 ;四氫哌喃基；〇_Ar ; Cu烷氧 基；CK6 燒基硫基；Ar ; CH2-0-Ar ; S-Ar ; NCH3-Ar ; 或 NH-Ar ; 其中各旅咬基、嗎淋基、及π比嘻唆基可任意地經一 或多個各獨立選自Cw烷基、C2_6烯基、Cw烷基 Ik基、鹵素、及C】_4烧氧基幾基所組成群組之取代 基取代； 其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨 立選自鹵素、Ci·4烧氧基、氰基、nr8r9、嗎琳基、 Ci_4烧基 '及經一或多個鹵素取代基取代之4烧 基所組成群組之取代基取代；吡啶基，其任意地經 一或多個各獨立選自鹵素、C〗_4烷氧基、氰基、c _ 215 201040176 烧基、及經一或多個齒素取代基取代之（^_4燒基所 組成群組之取代基取代；崎唑基，其任意地經一或 多個C!·4燒基取代基取代；或嗟吩基，其任意地經 一或多個鹵素取代基取代； 各R8獨立地為Η或Cw烷基； 各R9獨立地為Η或Cw烷基； R7為Η、（^_6烷基，其任意地經一或多個各獨立選 自鹵素笨基、及C ! ·4院氧基所組成群組之取代基 取代； 3 /、酱樂上可接受加成鹽、及溶劑化物。 申明專利範圍第丨項之化合物或其立體異 式，其中 為5員芳知雜環，具有式…！）、（a·])、 (a-4) R0為H或Cl_4烷基； ^為Η或Cl_4烷基； R2為Cw烷基； x為ο或s ; 惟N’G2為CH、N或經Cl_4烷基取代之C K及G不同時為^ G為CH或N ; A 為 CR3 或]s[;甘 + , A2、A3及A4 '、中R為Η、ή素或C!_4炫氧基 A3及A4最夕各獨立為CH、CF或N ;惟A1、A2 夕二者為N ; 216 201040176 ^為?雙環㈣雜環，具有式㈣或(b-2):(b-1)(b-2) z 1 為 CH 或 N，Z2 為 cR4a ; z3 為 CH ;' 為 CH 或 N，Y2 為 CR4b ; γ3 為 CH ; R 4H;i素；Cl_4烧氧基；氮基；或任意地經一 或^多個鹵素取代基取代之Cm院基； R4b為鹵素；Cl_4烷氧基；氰基；或任意地經一 或多個齒素取代基取代之Cl4烷基； R5為H;鹵素；氰基；或Ci_6烷基，其任意地經一 或多個各獨立選自由Cl·4烷氧基及鹵素所組成群組 之取代基取代； '' R6a為經一或多個鹵素取代基取代c2_6烷基；6 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自由哌啶基、 Ar、C】_6烷氧基、四氫哌喃基、環C3·7烷氧基、及 環C3.7烷基所組成群組之取代基取代；環c^7统 基；四氫哌喃基；Ar ;或CH2-〇-Ar ; R6b為經一或多個鹵素取代基取代之C2-6烧基；Γ 烷基’其任意地經一或多個各獨立選自由娘σ定基、 Ar、C1-6烷氧基、四氫哌喃基、環C3-7烷氧基、及 環C3_7烷基所組成群組之取代基取代；環c3 7燒 217 201040176 基；哌啶基；嗎啉基；吡咯啶基；nr8r9 ;四氫派 喃基；O-Ar ; CV6烷氧基；Cl_6烷基硫基；ΑΓ ; CH2-0-Ar ； S-Ar ； NCH3-Ar ^ NH-Ar ； 其中各娘啶基、嗎啉基、及吡咯啶基可任意地經一 或多個各獨立選自由Cw烷基、（：2·6烯基、Cw烷 基羰基、鹵素、及烷氧基羰基所組成群組之取 代基取代； 其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨 立選自由鹵素、Cm烷氧基、氰基、NR8R9、嗎啉基、〇 Ci_4烧基、及經一或多個鹵素取代基取代之Ci 4烧 基所組成群組之取代基取代；或吼啶基，其任意地 經一或多個各獨立選自由鹵素、Cl-4烷氧基、氰基、 Cw烧基、及經一或多個鹵素取代基取代之Cl4烷 基所組成群組之取代基取代； 各R8獨立地為Η或Cw烷基； 各R9獨立地為Η或C!-4烷基； R7為Η、任意地經一或多個各獨立選自由鹵素、苯◎ 棊、及C〗_4烷氧基所組成群組之取代基取代之Cl 6 烷基； 或其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構型 式，其中 Aj為CR3或N;其中R3為η、鹵素或C!.4烷氧基； A、A3及A4各獨立為ch、CF或N ;惟A1、A2、 218 201040176 A3及A4最多二者為N; Z2 為 CR4a ; R4a為Η ;鹵素；氰基；環 C3-7 烧基；Cw烷基羰基； Ci·4烧氧基叛基；或C〗_4烧基，其任意地經一或多 個各獨立選自鹵素及胺基所組成群組之取代基取 代； R為H;鹵素；CN4烧氧基；C2_6烯基；或c!-6烧 基，其任意地經一或多個C〗-4烷氧基取代基取代； R6a為C〗·6烧基，其任意地經一或多個各獨立選自 Ar、C】—6烷氧基及四氫哌喃基所組成群組之取代基 取代；環C3-7烷基；Cw烧基羰基；四氫哌喃基； Ar ; R8R9N-羰基； R6b為經一或多個鹵素取代基取代之C2_6烷基；Cw 烷基，其任意地經一或多個各獨立選自Ar、c16烷 氧基、四氫哌喃基及環C3·7烷基所組成群組之取代 基取代；環C3·7烷基；經一或多個苯基取代基取代 之環CP烧基，該苯基任意地經一或多個鹵素取代 基取代；未取代之哌啶基；NR8R9 ;四氫哌喃基； Ar ;或 CH2-0-Ar ; 其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨 立選自鹵素、C!·4烷氧基、Ci_4烷基、及經一或多 個鹵素取代基取狀Cl_4烧基所組成群組之取代基 取代，仿唑基，其任意地經一或多個Cw烷基取代 基取代，或噻吩基，其任意地經一或多個鹵素取代 219 201040176 基取代； 各R8獨立地為Η或Cw烷基； 各R9獨立地為Η或CN4烷基； R7為C!_6烧基，其任意地經〆或多個C!_4烧氧基取 代基取代； 或其醫藥上可接受加成鹽、及溶劑化物。 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構型 式，其中 Het為5員芳族雜環，具有式（a-1)、（a-2)、（a-3)或 (a-4); R為Η或Cw燒基； R為Η4<^·4燒基； r2為Cw烷基； x為o或s ; G1 為 CH ; G2為CH或經Cl 4烷基取代之c ; G3 為 CH ;A為CR3或n ;其中 A為CH或N ; A3 及 A4 為 CH ; R為H、鹵素或c]_4烷氧基； 環芳族雜環’具有式㈣或㈣ 〒 Z 為 CH 或 N ; Z2 為 CR4a ⑶或 NHCR4b;Y^CH;為 CH，、 Τ> α ν> — R 為Η或鹵素 220 201040176 R4b為Η、鹵素或任意地經一或多個鹵素取代基取代 之Ci.4烧基； R5為Η、或Cm烷基； R6a為Ar ;或任意地經一個Ar取代之Cu烷基； 尺6|5為Ar;經一或多個鹵素取代基取代之C2_6烷基； 任意地經一或多個Ar取代基取代之Cw烷基；或 CH2-0-Ar ；其中各Ar獨立地為苯基，其任意地經一或多個各獨 立選自由鹵素、C!·4烷氧基、Cu烷基、及經一或 多個鹵素取代基取代之Cy烷基所組成群組之取代 基取代； R7為任意地經一或多個CN4烷氧基取代基取代之 Ci-6烧基； 或其醫藥上可接受加成鹽，及溶劑化物。 5·如申請專利範圍第丨項之化合物或其立體異構型 式，其中 H^t1為5員或6員芳族雜環，具有式㈤）或卜; R為Η或CK4烧基； Rl為Η或Cw烷基； X為0 ; 心及⑼各獨立為氫或Ci4烷基； 二為况或N;其中R、c"烧氧基； A、A3 及，為 cH ; 為9員雙核芳族雜環，具有式(ΙΜ)或(b_2) 221 201040176 Z1 及 Z3 為 CH ; z為CR4a ; R4a為η或鹵素；特別是鹵素；更特別 是氟； γ1 及 Υ3 為 CH ; Υ2為CR4b; R4b為Η或C〗-4烷氧基；特別是Η或曱 氧基； R5為Η或曱基； R6a為Cb6烷基； R為苯基，其任意地經一或多個鹵素取代基取代；〇 r7為Cw烷基； 或其醫藥上可接受加成鹽或其溶劑化物。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中Het1具有式 (a-1) 〇 7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中Het2具有式 (b-2)。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係選 自下列所組成之群組： y 2-(4_氟苯基）-1-(1-曱基乙基）-#-[6-(2-曱基-5-。号唑 基）-3·^比啶基]·ι//_苯并咪唑_4_胺、 6-氟-iV-[3-甲氧基-4-(4-曱基-5-嘮唑基）苯基]-2-(2-曱基丙基）-咪唑[1，2-α]吡啶胺HC1、 2_(4-氟苯基）-6-曱氧基-#-[3-曱氧基-4-(2-曱基-5-噚 °坐基）本基]-1-甲基-1//_苯并σ米β坐-4-胺、 2-(4-氟苯基甲氧基_4·(4_甲基_5-σ寻唑基）笨 222 201040176 基]-1·甲基-1//-苯并咪唑-4-胺、 2·(4-氟苯基）Κ3-甲氧基-4-(2-甲基-4-«比啶基）苯 基]-1-(1-甲基乙基）-1好-苯并咪唑_4_胺、 土 包括其任何立體化學異構型式，或其醫藥上可接受 加成鹽類或溶劑化物。 又 Ο9. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中化合物為 2-(4-氟苯基）-ΐ_(ι甲基乙基）_沁[6_(2_甲基_5_噚唑 基）·3-σ比σ定基]-1//-苯并味唾_4_胺。 10. 一種醫藥組成物’其包含醫藥上可接受載劑及治療 上有效量之作為活性成分之申請專利範圍第丨至’9 項中任一項之化合物。 11. 一種使用作為藥劑之申請專利範圍第丨至9項中任 一項之化合物。 Λ 2.種用於治療或預防疾病或症狀之申請專利範圍第 t 9貝中任一項之化合物’該疾病或症狀係選自 阿茲海莫症、創傷性腦損傷、輕微認知減損、衰老、 失智、路易氏體失智、大腦殿粉樣血管病、多發性 梗塞性失智、唐氏症、帕金森氏症相關失智及|3選 粉樣相關失智。 專利範圍第12項之化合物，其中該疾病為阿 成海莫症。 14.:=Γ利範圍第1至9項中任-項之化合物於 劑上之料，該㈣用於調控加馬_分泌酶活 性0 223 201040176 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：Het1Het2 (I) 3
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