TW201024316A - Process for the preparation of Pramlintide - Google Patents

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TW201024316A TW098129667A TW98129667A TW201024316A TW 201024316 A TW201024316 A TW 201024316A TW 098129667 A TW098129667 A TW 098129667A TW 98129667 A TW98129667 A TW 98129667A TW 201024316 A TW201024316 A TW 201024316A
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Tsung-Yu Hsiao
Jin-Guo Ding
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Scinopharm Taiwan Ltd
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Description

201024316 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種能商業化且有效率用於製備普蘭林 肽之合成方法，普蘭林肽係為一種類似人胰淀素（human amylin)的一種合成胜肽激素。普蘭林肽係用來治療使用胰 島素之第一型及第二型糖尿病病患。本發明之製備普蘭林 肽之方法實質上包含：多種多胜肽片段之合成及該些片段 之偶合，藉此生成普蘭林肽。 Φ 【先前技術】 普蘭林肽之製備及使用業已揭露於美國專利第 5,686,411號中，其内容以引用之方式併入本文内。普蘭林 肽習知的製備方法係以固相合成法製備，其係連續地將正 確的胺基酸加至生長的胜肽鏈上。典型的例子是，於室溫 下，利用α-Ν-胺甲醯基保護之胺基酸與連接於樹脂載體 (resin support)上之生長胜肽之胺基酸在偶合劑（如鹼性存在 之條件下的二環己基碳化二亞胺-1-羥苯并三唑 (dicyclohexylcarbodiimide-1-hydroxybenzotriazole))的存在 • 下於惰性溶劑中反應。其次使用諸如三氟乙酸或哌啶之試 劑將該α_Ν-胺甲醯基之保護基由所新生成的胜肽上移除， 接著對下一個欲連結之Ν-受保護之胺基酸重覆進行偶合反 應。合適的Ν-保護基可為本技術領域人員所熟知的，其中 又以三級丁氧基羰基為較佳。美國專利第5,424,394號提供 一種用於合成胰淀素（amylin)及胰淀素類似物之傳統逐步 方法。將單一胺基酸與一已於共價連結固相樹脂載體之生 長的胜肽鏈進行共價偶合。此合成途徑因必需重覆數個偶 合及去保護之步驟所以程序上非常冗長且沒有效率的。有 201024316 =善二更度有效率的普蘭林肽合成法， 【發明内容】 產率本製備普蘭林肽之方法，具有高 酸片段之逐步合成生產之方法。财法包含胺基 並蘭抹妝。4及將該些片段偶合起來，藉以產生 參 i物之胺基酸=提供四種新穎可作為製備普蘭林肽中間 種片段係：固相‘成明之一較佳實施態樣中，該四 ::二性之固相樹脂載體上生長的胜肽鏈進 :門二至^6!。該“ΐ保叙指定胺基酸，，係代表經由缓基 幵0胺土編而可得到—特定序列之胜肽過程中在側鏈 及胺基端(amino termini)已有保護之單—胺基酸。而“生長的 胜肽鏈係代表-常態之合成循環，包含：將與樹脂連結之 胺基酸或紐的α_胺基去保護，接著將該去保護之α_胺基 與下一個有a-胺基保護而羧基已活化之胺基酸進行反應（偶 合）’以形成一胜肽鍵聯，而得到一與載體連結之胜肽。 【實施方式】 為了幫助瞭解本發明’後述描述一系列實驗結果之實 施例皆被包含於本文中。當然後述與本發明相關之實施例 不應用來特別限定本發明。本發明在所屬技術領域具有通 常知識者之視界内所做的各種改變，不論是已知的或後來 發展出的’都可被視作落於本發明後附之申請專利範圍内。 實施例1 :經保護之片段Sl(l-8)之製備 201024316
Boc-Lys(Boc)-Cys-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ala-Thr(tBu)-dys-Ala-OH 經保護之胜肽之合成係以逐步第基甲氧基羰基(Fmoc) 固相胜肽合成（solid phase peptide synthesis ; SPPS)程序進 行，其開始係先將Fmoc-Ala-OH承載至2-Cl-Trt-Cl樹脂 (CTC樹脂）上’於二異丙基乙基胺(diisopropylethylamine ; DIEA，2.3 g)存在下，將清洗後之該CTC樹脂(4g)與於DMF 中之Fmoc-Ala-OH(1.49 g)溶液混合授拌1.5小時，接著該 樹脂進一步以體積比為5 : 4 : 1之DCM/MeOH/DIEA的混 φ 合溶劑覆蓋處理0.5小時。清洗該樹脂後，以20%哌啶的 DMF溶液分別以10分鐘及30分鐘處理兩次，將Fmoc保 護基移除。清洗殘餘的試劑後，將第二胺基酸 (Fmoc-Cys(Acm)-OH)導入，開始進行第一次偶合步驟。經 Fmoc保護之胺基酸以1 : 1 : 2莫耳比之HBTU (0-Benzotriazole-N,N,N,,N,-tetramethyl-uronium-hexafluoro -phosphate)/HOBt (N_Hydroxybenzotriazole)/ DIEA 使其於 DMF内被活化’並與樹脂上生長的胜肽進行偶合反應3小 時。利用凱斯測試法(Kaiser test)檢測偶合反應完成與否。 φ 於該樹脂清洗後，以20%哌啶的DMF溶液分別以10分鐘 及30分鐘處理兩次’將於該α-胺上之Fmoc保護基移除。 依照胜肽序列順序中的下一個胺基酸來重覆前述步驟，所 有使用之胺基酸，除了於序列順序中最後之胺基酸 (Boc-Lys(Boc)-OH)外，皆具有Fmoc-Na保護。具三官能基 之胺基酸其侧鏈之保護如下：Lys(Boc)-OH、Asn(Trt)-OH、 Thr(tBu)-OH。三當量活化之胺基酸被使用於該偶合反應 中。在合成結束時，該胜肽樹脂以DMF、MeOH清洗，再 以MTBE清洗，並於真空下乾燥，以得到於樹脂上無水的 胜肽。 5 201024316 前述於樹脂上製得之胜肽(8 g)接著以20%TFE之DCM 溶液處理兩小時以將該胜肽從樹脂上分離。接著此胜肽溶 液以Me0H進行溶劑轉換’並將該胜肽溶液(30 mL)濃縮。 將該經濃縮的殘餘物冷卻後，經加水(3〇 mL)使產物沉澱析 出。利用過濾將該沉澱出之產物分離，並以Me〇H/水（1〇 mL/10mL)之混合溶劑清洗兩次，可得到Sla:
Boc-Lys(Boc)-Cys(Acm)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ala-Thr(tBu)-Cys(Acm) (Sla)。
-Ala-OH 將l〇g的Sla溶於DMF/吡啶/MeOH之混合溶劑中，並 將I2於DMF/MeOH之溶液於2.5小時期間内加入。1小時 之後’利用維他命C/醋酸銨之水溶液終止該混合物之反 應，接著加入更多的水，可得到未經純化之S1，並用矽膠 (silica gel)進一步純化，以得到si : (Boc-Lys(Boc)-Cys-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ala-Thr(tBu)-Cys-Ala -OH，5.2 g) ❿ 實施例2 :經保護之片段S2(9-19)之製備
Fmoc-Thr(tBu)-GIn(Trt)-Arg(Pbf)-Leu-Ala-Asn(Trt)-Phe-
Leu-Val-His(Trt)-Ser(tBu)-OH 經保護之胜肽之合成係以逐步第基甲氧基羰基固相胜 肽合成（SPPS)程序進行，其開始係先將Fmoc-Ser(tBu)-OH 承載至2-Cl-Trt-Cl樹脂（CTC樹脂）上，於二異丙基乙基胺 (2.3 g)存在下，將清洗後之該CTC樹脂（10 g)與於DMF中 之Fmoc-Ser(tBu)-OH(4.6 g)溶液混合攪拌1.5小時，清洗該 樹脂後，以20%哌啶的DMF溶液分別以10分鐘及30分鐘 201024316 處理兩次，將Fmoc保護基移除，清洗殘餘的試劑後，將第 二胺基酸(Fmoc-His(Trt)-OH)導入’開始進行第一次偶合步 驟。經Fmoc保護之胺基酸以1: 1: 2莫耳比之HBTU/HOBt/ DIEA於DMF内使其活化，並與樹脂上生長的胜肽進行偶 合3小時。利用凱斯測試法(Kaiser test)檢測偶合反應完成 與否。於該樹脂清洗後，以20%哌啶的DMF溶液分別以10 分鐘及30分鐘處理兩次，將於該α-胺上之Fmoc保護基移 除。依照胜肽序列順序中的下一個胺基酸來重覆前述步 驟，所有使用之胺基酸係具有Fmoc-Na保護。具三官能基 ^ 之胺基酸其側鏈之保護如下：Asn(Trt)-OH、Arg(Pbf)-OH、 Gln(Trt)-OH及Thr(tBu)-OH。三當量活化之胺基酸可被使 用於該偶合反應中。在合成結束時，於樹脂上之生長胜肽 以DMF、MeOH清洗，再以MTBE清洗，並於真空下乾燥， 以得到於樹脂上無水的胜肽。 前述於樹脂上製得之胜肽（24 g)接著以20%TFE之 DCM溶液處理兩小時以將該胜肽從樹脂上分離。接著此胜 肽溶液以MeOH進行溶劑轉換，並將該胜肽溶液濃縮。將 冷的MeOH(50 mL)加入至該經濃縮的殘餘物中，使產物完 ❿ 全地沉澱析出。經過濾後，並以冷的MeOH(20 mL)清洗兩 次’以將該產物分離出，可得到 S2(Fmoc-Thr(tBu)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Leu-Ala-Asn(Trt)-Phe-Leu_Val-His(Trt)-Ser(tBu)-OH，12 g)。 實施例3 :經保護之片段S3(20-19)之製備
Fmoc-Ser(tBu)-Asn(Trt)-Asn(Trt)-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pr
o-Pro-OH 經保護之胜肽之合成係以逐步苐基甲氧基羰基固相胜 肽合成（SPPS)程序進行，其開始係先將Fmoc_Pro-OH承載 201024316 至2-Cl-Trt-Cl樹脂(CTC樹脂）上，於二異丙基乙基胺(2.3 g) 存在下，將清洗後之該CTC樹脂（3 g)與於DMF中之
Fmoc-Pro-OH(1.2 g)溶液混合攪拌1.5小時。清洗該樹脂 後，以20%哌啶的DMF溶液分別以10分鐘及30分鐘處理 兩次，將Fmoc保護基移除。清洗殘餘的試劑後，將第二胺 基酸(Fmoc-Pro-OH)導入，開始進行第一次偶合步驟。經
Fmoc保護之胺基酸以1 : 1 : 2莫耳比之HBTU/HOBt/DIEA 於DMF内使其被活化，並與樹脂上該生長的胜肽進行偶合 反應3小時。利用凱斯測試法檢測偶合反應完成與否。於 φ 該樹脂清洗後，以20%哌啶的DMF溶液分別以10分鐘及 30分鐘處理兩次，將於該α-胺上之Fmoc保護基移除。依 照胜肽序列順序中的下一個胺基酸來重覆前述步驟，依， ' 所有使用之胺基酸係具有Fmoc-Na保護。具三官能基之胺 » 基酸其侧鏈之保護如下：Ser(tBu)-OH及Asn(Trt)-OH。三 當量活化之胺基酸被使用於該偶合反應中。在合成結束 時，於樹脂上之生長的胜肽以DMF、MeOH清洗，再以MTBE 清洗，並於真空下乾燥，以得到於樹脂上無水的胜肽。 前述於樹脂上製得之胜肽（10g)接著以1%TFA之DCM ❿ 溶液處理1.5小時，以將該胜肽從樹脂分離。接著以吡啶中 和’並將該胜肽溶液（15 mL)濃縮。將該經濃縮之殘餘物加 至庚烷(50 mL)内使產物沉澱析出。利用過濾及DCM/庚烷 之混合溶劑（1 mL/3 mL)清洗三次，將該產物分離出，可得 到 S3(Fmoc-Ser(tBu)-Asn(Trt)-Asn(Trt)-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pr o-Pro-OH，5.2 g)。 實施例4 :經保護之片段S4(30-36)之製備 Fmoc-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Val-Gly-Ser(tBu)-Asn(Trt)-Thr(t 8 201024316
Bu)-OH 經保護之胜肽之合成係以逐步第基甲氧基羰基固相胜 肽合成（SPPS)程序進行，其開始係先將Fmoc-Thr(tBu)-OH 承載至2-Cl-Trt-Cl樹脂（CTC樹脂）上，於二異丙基乙基胺 (2.3 g)存在下，將清洗後之該CTC樹脂（10 g)與於DMF中 之Fmoc-Thr(tBu)-〇H(4.8 g)之溶液混合攪拌1.5小時，清洗 該樹脂後，以20%哌啶的DMF溶液分別以1〇分鐘及30分 鐘處理兩次’將Fmoc保護基移除。清洗殘餘的試劑後，將 第二胺基酸(Fmoc-Asn(Trt)-OH)導入，開始進行第一次偶合 參 步驟。經Fmoc保護之胺基酸以莫耳比1:1:2之HBTU/HOBt/ DIEA於DMF内使其被活化’並與樹脂上該生長的胜肽進 行偶合3小時。利用凱斯測試法檢測偶合反應完成與否。 於該樹脂清洗後’以20%哌啶的DMF溶液分別以1〇分鐘 及30分鐘處理兩次，將於該α-胺上之Fmoc保護基移除。 依照胜肽序列順序t的下一個胺基酸來重覆前述步驟，所 有使用之胺基酸係具有Fmoc-Na保護。具三官能基胺基酸 其側鏈之保護如下：Ser(tBu)-OH、Asn(Trt)-OH及 Thr(tBu)-OH。三個當量活化之胺基酸被使用於該偶合反應 〇 中。在合成結束時’於樹脂上之生長的胜肽以DMF、MeOH 清洗’再以MTBE清洗’並於真空下乾燥，以得到於樹脂 上無水的胜肽。 前述於樹脂上製得之胜肽（23 g)接著以20%TFE之 DCM溶液處理2小時將該胜肽從樹脂上分離。接著此胜肽 溶液以MeOH進行溶劑轉換’並將該胜肽溶液(6〇 mL)濃 縮。將MeOH(50 mL)加至該經濃縮的殘餘物中，使產物沉 澱析出。利用過濾及MeOH/水(20mL)清洗兩次，將該產物 分離出 ， 可得到 S4(Fmoc-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Val-Gly-Ser(tBu)-Asn(Trt)-Thr(t 201024316
Bu)-OH，10.6 g)。 實施例5 :偶合及去苐基甲氧基羰基(De_Fmoc)之反應 於 氮氣下 ，將 S4 (FmocThr(tBu)Asn(Trt)ValGlySer(tBu)Asn(Trt)Thr(tBu)OH) (1.0 kg ; 1.0 當量）、H-Tyr(tBu)-NH2 (0.45 Kg ; 3.0 當量）及 1-經基-7-偶氮苯并三氮 α坐（i_hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) ; 0.26 Kg ; 3.0當量）進料至一合適的反應器中，接 著加入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(20.7 kg)，並攪拌0.5小 ❹ 時。將所得之混合物冷卻至0〜1(TC，接著將N，N-二異丙基 碳化二亞胺（N，N-diisopropylcarbodiimide ; DIC) ( 0.24 Kg ; 3.0當量）及1-曱基-2·吡咯烷酮(NMP)(10.3 kg)之溶液滴入 該經冷卻的所得混合物中1小時，同時將溫度維持於 0 〜10〇C 0 將該反應混合物升溫至20〜30°C，並保持15小時，接 著加入二乙基胺(DEA)(0.42Kg ; 10.0當量），同時將溫度維 持於25°C。將該反應混合物於20〜30〇C下攪拌2小時，接著 將乙酸乙醋（EA)(7.38 Kg)及水（softened potable water ; ❹ SPW)(50.0 Kg)緩慢加至該反應混合物中，同時將溫度維持 於35°C ’直到霧點(cloud point)出現後，維持於該霧點下j 小時。接著將剩餘的SPW加入，同時將溫度維持於351：。 將固體過濾出’並將之以MeOH/SPW=l/l之混合溶劑及正 庚烧各清洗兩次，將該濕的結塊以氮氣沖洗丨小時，接著 於50 C下乾燥5小時’可獲得 M2 (Thr(tBu)Asn(Trt)ValGlySer(tBu)Asn(Trt)Thr(tBu)Tyr(tBu)- NH2)(約 0.81 Kg)。 實施例6:偶合反應 201024316 於氮氣下，將M2(0.81 Kg ; 1.0當量）、S3 (Fmoc-Ser(tBu)Asn(Trt)Asn(Trt)PheGlyProIleLeuProProOH) (0.85 Kg; 0.9當量）及卜羥基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt) (0.21 Kg ; 3.0當量）進料至一合適之反應器中，再加入ι_甲基_2-吡咯烷酮(NMP)(16.7Kg)，並攪拌0.5小時，將所得之混合 物冷卻至0〜10°C。 將乙基（3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (Ethyl(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride ； EDCI) (0_30 Kg ; 3.0當量）進料至該所得之混合物中，同時 ❹ 將溫度維持於20〜30°C，並授拌3小時。再將乙酸乙酯（εα) (5.1 Kg)及SPW (43.6 Kg)緩慢加至該反應混合物中，同時將 溫度維持於35°C ’直到霧點出現後，維持於該霧點下1小 時。接著將剩餘的SPW加入，同時將溫度維持於35〇C。將 固體過濾、出，並將之以MeOH清洗兩次，將該濕的結塊以 氮氣沖洗1小時，接著於5(TC下乾燥5小時，以獲得M3 (FmocSer(tBu)Asn(Trt)Asn(Trt)PheGlyProIleLeuProProThr(t
Bu)Asn(Trt)ValGlySer(tBu)Asn(Trt)Thr(tBu)Tyr(tBu)-NH2) (約 1.56 Kg)。 ❹ 實施例7 :去苐基甲氧基羰基(De_Fmoc)反應 將 Μ3(1·56 Kg ; 1·〇 當量）及二氯甲烧pC]VQ(12 5 Kg) 進料至一合適之反應器中，接著將哌啶(〇 6〇Kg; ΐ5·〇當量） 加入’同時將溫度維持於20〜30°C，並攪拌2小時，再將甲 基三級丁基醚(ΜΤΒΕ)(34·7 Kg)緩慢加入，同時將溫度維持 於3(TC，直到霧點出現後，維持於該霧點下丨小時。接著 將剩餘的MTBE加入’同時將溫度維持於3(rc。將固體過 濾出，並將之以Me〇H/SPW=l/l之混合溶劑及甲基三級丁 基醚(MTBE)各清洗兩次，將該濕的結塊以氮氣沖洗丨小 11 201024316 時，接著於 50°C下乾燥 5 小時，以獲得 M4(Ser(tBu)Asn(Trt)Asn(Trt)PheGlyProIleLeuProProThr(tBu )Asn(Trt)ValGlySer(tBu)Asn(Trt)Thr(tBu)Tyr(tBu)-NH2)(約 1.32 Kg)。 實施例8:偶合反應 於氮氣下，將 M4(1.32 Kg ; 1.0 當量）、 S2(FmocThr(tBu)Gln(Trt)Arg(Pbf)LeuAlaAsn(Trt)PheLeuVal His(Trt)Ser(tBu)OH) (1.03 Kg ; 0.95 當量）及 1-羥基-7-偶氮 ❹ 苯并三氮唑(HOAt) (0.17 Kg; 3.0當量）進料至一合適之反應 器中，再加入1-曱基-2-吡咯烷酮(NMP)(27.17Kg)，並攪拌 0.5小時，將所得之混合物冷卻至〇〜l〇°C。 將N，N-二異丙基碳化二亞胺(DIC)(0.16 Kg ; 3.0當量） 及1-曱基-2-吡咯烷酮(NMP)(6.80 Kg)之溶液滴入至該經冷 卻之所得混合物中1小時，同時將溫度維持於〇〜l〇°C，接 著使該反應混合物升溫至20〜30°C，並持續15小時。再將 乙酸乙酯（EA)(9.47 Kg)進料至該反應混合物中，接著將 MeOH/SPW=l/l(86.8 Kg)之混合溶劑緩慢加入，同時將溫度 ❹ 維持於35°C，直到霧點出現後，維持於該霧點下1小時， 接著將剩餘的SPW加入，同時將溫度維持於35°C。將固體 過濾出’並將之以MeOH/SPW=4/l之混合溶劑清洗，將該 濕的結塊以氮氣沖洗1小時，接著於50°C下乾燥5小時， 以 獲 得 M5(FmocThr(tBu)Gln(Trt)Arg(Pbf)LeuAlaAsn(Trt)PheLeuVa
lHis(Trt)Ser(tBu)Ser(tBu)Asn(Trt)Asn(Trt)PheGlyProIleLeuP roProThr(tBu)Asn(Trt)ValGlySer(tBu)Asn(Trt)Thr(tBu)Tyr(t
Bu)-NH2)(約 2.16 Kg)。 12 201024316 實施例9:去第基甲氧基羰基反應 將 M5(2.16 Kg ; 1.0 當量）及二氯甲烷(DCM)(28.7 Kg) 進料至一合適之反應器，接著加入哌啶(0.32 Kg ; 10.0當 量）’同時將溫度維持於20〜3(TC，並攪拌2小時，再將甲 基三級丁基醚(ΜΤΒΕ)(47·9 Kg)缓慢加入，同時將溫度維持 於0〜10°C，直到霧點出現後，維持於該霧點下1小時。接 著將剩餘的MTBE加入，同時將溫度維持於〇〜l〇°c。將產 物過濾出，並將之以MeOH/SPW=4/l之混合溶劑及甲基三 級丁基醚(MTBE)各清洗兩次。將該濕的結塊以氮氣沖洗！ 碜 小時，接著於50°C下乾燥5小時，以獲得 M6(Thr(tBu)Gln(Trt)Arg(Pbf)LeuAlaAsn(Trt)PheLeuValHis(
Trt)Ser(tBu)Ser(tBu)Asn(Trt)Asn(Trt)PheGlyProIleLeuProPro
Thr(tBu)Asn(Trt)ValGlySer(tBu)Asn(Trt)Thr(tBu)Tyr(tBu)-N H2)(約 1.87 Kg)。 實施例10 :偶合反應 於氮氣下，將M6(1.87 Kg ; 1.0當量）、S1 ❹(Boc-Lys(Boc)-Cys-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ala-Thr(tBu)-Cys-Ala- OH) (0_46 Kg; 1.0當量）及1-經基-7-偶氮苯并三氮〇坐(H〇At) (0.14
Kg ; 3.0當量）進料至一合適之反應器中，再加入丨·甲基_2_ 吡咯烷酮(NMP)(19.3 kg) ’並攪拌〇·5小時，將所得之混合 物冷卻至0〜l〇°C。 將N，N-二異丙基碳化二亞胺(DIC)(0.13 Kg ; 3.0當量） 及1-甲基-2-吼咯烷酮(NMP)(9.63 Kg)之溶液滴入至該經冷 卻之所得混合物中1小時’同時將溫度維持於〇〜1〇。〇，接 著使該反應混合物保持於0〜10。(：。0.5小時後，將溶液升温 201024316 至20〜30°C ’並攪拌17小時。再將乙酸乙酯（EA)(8.39 Kg) 進料至該反應混合物中’接著將SPW(74.6 Kg)緩慢加入， 同時將溫度維持於35°C，直到霧點出現後，維持於該霧點 下1小時，接著將剩餘的SPW加入，同時將溫度維持於 35°C2小時。將固體過濾出，並將之以MeOH/SPW=4/i之 混合溶劑清洗三次。 將該濕的結塊以氮氣沖洗1小時，接著於30°C下乾燥， 以得到 M7(Boc-SlS2S3S4Try(tBu)NH2)(約 2.09Kg)。 ❹實施例11 :脫封反應（Deblocking Reaction) 於氮氣下，將M7(2.09 Kg)進料至一反應器I，將該固 體保持於0〜l〇°C。於氮氣下，將SPW(0.52 Kg)、三氟乙酸 (TFA)(29.38 Kg)及三異丙基石夕烧（triisopropylsilane ; TIS)(0.47 Kg)進料至反應器II。 將反應器II中之混合溶液冷卻至0〜l〇°C，接著加至於 25°C下的反應器I中，將該反應混合物於20〜30°C下攪拌3 小時。 將該反應混合物冷卻至0〜10°C下，接著於15°c下，將 鲁 預冷（〇〜l〇°C)之甲基三級丁基醚(MTBE)(61.85 Kg)緩慢加 入，並攪拌1小時。將固態產物過濾出，並將之以甲基三 級丁基醚(MTBE)及四氫呋喃各清洗兩次。將該濕的結塊以 氮氣沖洗1小時，接著於50°C下乾燥6小時，以獲得普蘭 林肽(pramlintide)(約 1.21 Kg)。 【圖式簡單說明】 14

Claims (1)

  1. 201024316 七、申請專利範圍： 1. 一種製備下述化學式（I)所示之普蘭林狀(pramlintide)之 方法： Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH2 (I) 其包含： φ (a)將一化學式（II)所示之侧鏈經保護之胜肽與 H_Tyr(P2)NH2反應，以得到一化學式（III)所示之 側鏈經保護的胜肽： P1 -Thr(P2)-Asn(P2)-Val-Gly-Ser(P2) -Asn(P2)-Thr(P2)-OH (II)， P1 -Thr(P2)-Asn(P2)-Val-Gly-Ser(P2) -Asn(P2)-Thr(P2)-Tyr(P2)-NH2 (III)， 其中PI及P2係保護基； 〇 (b)將步驟（a)生成胜肽之末端PI保護基移除，並 與一化學式（IV)所示之側鏈經保護的胜肽反應， 以得到一化學式(V)所示之侧鏈經保護的胜肽： P1 -Ser(P2)-Asn(P2)-Asn(P2)-Phe-Gly -Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-OH (IV)， P1 -Ser(P2)-Asn(P2)-Asn(P2)-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr(P2)-Asn(P2)-Val-Gly-Ser(P2)-Asn(P2)-Thr(P2)-Tyr(P2)-NH2 (V) ’ 其中PI及P2係如上述所定義； 15 201024316 (C)將步驟（b)生成胜肽之末端P1保護基移除，並 與一化學式(VI)所示之侧鏈經保護的胜肽反應， 以得到一化學式(VII)所示之側鏈經保護的胜肽： P1 -Thr(P2)-Gln(P2)-Arg(P2)-Leu-Ala-Asn (P2)-Phe-Leu-Val-His(P2)-Ser(P2)-OH (VI)， P1 -Thr(P2)-Gln(P2)-Arg(P2)-Leu-Ala- Asn(P2)-Phe-Leu-Val-His(P2)-Ser(P2)- Ser(P2)-Asn(P2)-Asn(P2)-Phe-Gly-Pro -Ile-Leu-Pro-Pro-Thr(P2)-Asn(P2)-Val- Gly-Ser(P2)-Asn(P2)-Thr(P2)-Tyr(P2)- nh2 (VII)， 其中PI及P2係如上述所定義； (d)將步驟（c)生成胜肽之末端PI保護基移除，並 與一化學式（VIII)所示之側鏈經保護的胜肽反 應，以得到一化學式(IX)所示之側鏈經保護的普 蘭林狀· P1 -Lys(P2)-Cys-Asn(P2)-Thr(P2)-Ala-Thr(P2)-Cys -Ala-OH (VIII)， I I P1 -Lys(P2)-Cys-Asn(P2)-Thr(P2)-Ala-Thr(P2)-Cys- Ala-Thr(P2)-Gln(P2)-Arg(P2)-Leu-Ala-Asn(P2)-Phe -Leu-Val-His(P2)-Ser(P2)-Ser(P2)-Asn(P2)-Asn(P2) -Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr(P2)-Asn(P2)-Val -Gly-Ser(P2)-Asn(P2)-Thr(P2)-Tyr(P2)-NH2 16 201024316 (ιχ)， 其中P1及P2係如上述所定義； (e)將步驟（d)生成胜肽之側鏈及末端胺基的保護 基移除，以得到化學式(I)所示之普蘭林肽。 2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中P1係苐基甲氧 基羰基(Fmoc)或三級丁氧基羰基(Boc)。 3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該步驟(d)令之 P1係三級丁氧基羰基。 φ 4.如申請專利範圍第1項所述之方法，其中P2係選自三級 丁基(tBu)、三苯曱基(Trt)或2,2,4,6,7-五曱基二氫苯并咬 喃_5-磺醯基(Pbf)。 5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該步驟(a)至該 步驟(e)係於溶液中進行。 6. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該步驟(a)至該 步驟（d)中的至少一個偶合反應係以選自下列之試劑進 行·· 1-經基-7-偶氮苯并三氮β坐、1-曱基-2-«»比哈院_、乙 基(3-二曱基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、Ν，Ν·二異丙基 籲 碳化二亞胺或其組合。 7. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中當該保護基為 薙基甲氧基羰基時，該去保護步驟係以哌啶進行；當該 保護基為三級丁氧基羰基時，該去保護步驟係以三氟乙 酸進行。 8. —種下述化學式(III)所示之侧鏈經保護的胜肽·· Ρ1 -Thr(P2)-Asn(P2)-Val-Gly-Ser(P2)-Asn(P2) -Thr(P2)-Tyr(P2)-NH2 (III) > 其中P1及P2係保護基。 9·如申請專利範圍第8項所述之胜肽，其係 17 201024316 Fmoc-Thr(tBu)Asn(Trt)ValGlySer(tBu)Asn(Trt)Thr(tBu)T yr(tBu)-NH2 0 10· — 種製備 Fmoc-Thr(tBu)Asn(Trt)ValGlySer(tBu)Asn(Trt)Thr(tBu)T yr(tBu)-NH2 之方法 ， 其 係藉由 Fomc-Thr(tBu)Asn(Trt)ValGlySer(tBu)Asn(Trt)Thr(tBu)-OH與H-Tyr(tBu)-NH2反應而製得。 11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中 Fomc-Thr(tBu)Asn(Trt)ValGlySer(tBu)Asn(Trt)Thr(tBu)- 0 OH係藉由固相合成法而製得，該固相合成法係包含將一 經保護之指定胺基酸偶合至一共價連接於一非溶性之固 相樹脂載體(solid resin support)上的生長的胜肽鍵，反應 完成後從樹脂上移除以得到 Fomc-Thr(tBu)Asn(Trt)ValGlySer(tBu)Asn(Trt)Thr(tBu)-OH。 12. —種下述化學式（IV)所示之側鏈經保護的胜肽： P1 -Ser(P2)-Asn(P2)-Asn(P2)-Phe-Gly -Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-OH (IV) > φ 其中Ρ1及Ρ2係保護基。 13·如申請專利範圍第12項所述之胜肽，其係 Fmoc-Ser(tBu)-Asn(Trt)-Asn(Trt)-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pr o-Pro-OH。 14.- 種製備 Fmoc-Ser(tBu)-Asn(Trt)-Asn(Trt)-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pr o-Pro-OH之方法，其包含將一經保護之指定胺基酸偶合 至一共價連接於一非溶性之固相樹脂載體上的生長的胜 肽鏈，反應完成後從樹脂上移除以得到 Fmoc-Ser(tBu)-Asn(Trt)-Asn(Trt)-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pr 201024316 o_Pro_OH。 15. —種下述化學式(VI)所示之侧鏈經保護的胜狀： P1 -Thr(P2)-Gln(P2)-Arg(P2)-Leu-Ala-Asn (P2)-Phe-Leu-Val-His(P2)-Ser(P2)-OH (VI)， 其中P1及P2係保護基。 16·如申請專利範圍第15項所述之胜肽，其係 Fmoc-Thr(tBu)-Gln(Trt)Arg(Pbf)-Leu-Ala-Asn(Trt)-Phe-L eu_Val-His(Trt)-Ser(tBu)-OH。 17. — 種製備 ⑩ Fmoc-Thr(tBu)-Gln(Trt)Arg(Pbf)-Leu-Ala-Asn(Trt)-Phe-L eu-Val-His(Trt)-Ser(tBu)-OH 之方法，其包含：將一經保 護之指定胺基酸偶合至一共價連接於一非溶性之固相樹 脂載體上的生長的胜肽鏈，反應完成後從樹脂上移除以 得 到 Fmoc-Thr(tBu)-Gln(Trt)Arg(Pbf)-Leu-Ala-Asn(Trt)-Phe-L eu-Val-His(Trt)-Ser(tBu)-OH。 18. —種下述化學式（VIII)所示之經保護之侧鏈胜肽： • Γ" I Ο P1 -Ly s(P2)-Cys-Asn(P2)-Thr(P2)-Ala-Thr(P2)-Cys -Ala-OH (VIII)， * 其中P1及P2係保護基。 19. 如申請專利範圍第18項所述之胜肽，其係： Boc-Lys(Boc)-Cys-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ala-Thr(tBu)-Cys -Ala-OH ο 20. —種製備 201024316 Boc-Lys(Boc)-Cys-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ala-Thr(tBu)-Cys -Ala-OH 之方法’其包含：將一經保護之指定胺基酸偶合至共價 連接於一非溶性之固相樹脂載體上的一生長的胜肽鏈， 反應完成後從樹脂上移除，並選擇性地將半胱胺酸 (cystein)殘基去保護，並於該胜肽鏈上之半胱胺酸殘基間 形成一分子内的雙硫鍵，以生成 Boc-Lys(Boc)-Cys-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ala-Thr(tBu)-Cys -Ala-OH °
    20 201024316 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln- Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser- Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr- Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH2 (I)
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