TWI395752B - 製造比伐蘆汀（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）之方法 - Google Patents

製造比伐蘆汀（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）之方法 Download PDF

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Description

製造比伐蘆汀(BIVALIRUDIN)之方法
本發明係關於製造比伐蘆汀(bivalirudin，一種肽)之高效商業合成。眾所周知，比伐蘆汀已被指出可降低急性局部缺血併發症之風險，且為抗凝血劑並可作為直接凝血酶抑制劑。該方法實質上包含合成多肽之不同片段及偶合該等片段以產生比伐蘆汀。
本申請案主張2008年9月3日申請之美國臨時專利申請案第61/190,928號之優先權。該案之全部內容係以引用之方式併入本文中參考。
凝血酶抑制劑可由本技藝中熟知之各種技術合成。該等技術包括天然或重組水蛭素(hirudin)之酶促裂解、重組DNA技術、固相肽合成、溶液相肽合成、有機化學合成技術或該等技術之組合。
下列參考文獻揭示製造凝血酶抑制劑之各種技術。
(1)US 5196404
(2)US 5240913
(3)US 5425936
(4)US 5433940
(5)US 5514409
(6)US 5691311
(7)US 2007093423
(8)US 2008051558
(9)US 2008287648
(10)US 2008287650
(11)US 20090062511
(12)WO 9850563
上述參考文獻之揭示內容皆以全文引用之方式併入本文中參考。某些該等參考文獻揭示製造比伐蘆汀之固相肽合成，因為該合成可快速進行。然而，該合成方法產率低且製造成本高。
本發明提供一種在溶液中製造比伐蘆汀之高效方法，該方法產率高且可擴大規模供商業化生產。該方法包含分步合成胺基酸區段S1、S2、S3、S4，及將該等區段偶合在一起以產生比伐蘆汀。與固相肽合成方法相比，本發明之方法可以高產率及高純度製造比伐蘆汀。
隨附之申請專利範圍係針對製造比伐蘆汀及製造各種新穎中間物之方法。該等申請專利範圍中引述之第一有機溶劑、第二有機溶劑等等意欲表明在同一所請求之方法中，有機溶劑可不同或相同；且在一所請求之方法與另一不同的所請求之方法之間引述有機溶劑之相同術語不一定表明該等溶劑是相同的。
本說明書及流程中所用之中間物之鑑別參考代碼係如下所定義。
S1M1(區段1之M1)-BocArg(HCl)ProOBn
S1M2(區段1之M2)-HCl Arg(HCl)ProOBn
S1M3(區段1之M3)-Boc-D-PheProOBn
S1M4(區段1之M4)-Boc-D-PheProOH
S1M5(區段1之M5)-Boc-D-PheProArg(HCl)ProOBn
S1(區段1)-Boc-D-PheProArg(HCl)ProOH
S2M1(區段2之M1)-FmocAsn(Trt)GlyOtBu
S2M2(區段2之M2)-Asn(Trt)GlyOtBu
S2M3(區段2之M3)-FmocGlyAsn(Trt)GlyOtBu
S2M4(區段2之M4)-GlyGlyAsn(Trt)GlyOtBu
S2M5(區段2之M5)-FmocGlyGlyGlyGlyAsn(Trt)GlyOtBu
S2(區段2)-FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH
S3M1(區段3之M1)-BocIleProOBn
S3M2(區段3之M2)-HCl IleProOBn
S3M3(區段3之M3)-FmocGlu(tBu)IleProOBn
S3M4(區段3之M4)-Glu(tBu)IleProOBn
S3M5(區段3之M5)-FmocGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
S3M6(區段3之M6)-Glu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
S3M7(區段3之M7)-FmocPheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
S3M8(區段3之M8)-H-PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
S3M9(區段3之M9)-FmocAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
S3(區段3)-Asp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
S4M1(區段4之M1)-FmocTyr(tBu)LeuOtBu
S4M2(區段4之M2)-Tyr(tBu)LeuOtBu
S4M3(區段4之M3)-FmocGlu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu
S4M4(區段4之M4)-Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu
S4M5(區段4之M5)-FmocGlu(tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu
S4(區段4)-Glu(tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu
M1-Fmoc-GlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
M2-GlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
M3-Boc-D-PheProArg(HCl)ProGlyGlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)-PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
M4-Boc-D-PheProArg(HCl)ProGlyGlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)-PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOH
M5-Boc-D-PheProArg(HCl)ProGlyGlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)-PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProGlu(tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu
本說明書中所用之縮寫係如下所定義。
Boc-第三丁氧基羰基
Bn-苯甲基
Fmoc-9-茀基甲氧基羰基
Trt-三苯甲基
tBu-第三丁基
HOBt-N-羥基苯幷三唑
EDCI-乙基(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽
EA-乙酸乙酯
DIC-N,N'-二異丙基碳化二亞胺
DCM-二氯甲烷
DMF-N,N-二甲基甲醯胺
DMSO-二甲亞碸
DBU-1,8-二氮雙環[5,4,0]十一-7-烯
DEA-二乙醇胺
DIEA-N,N-二異丙基乙基胺
MTBE-甲基第三丁基醚
NMM-N-甲基嗎啉
以下實例僅出於進一步說明之目的提供且不欲限制本發明。
實例1
製備HCl Arg(HCl)ProOBn(S1M2)
將受保護之胺基酸BocArgOH‧HCl‧H2 O(1.00kg)及ProOBn‧HCl(0.77kg)溶解於DMF(3L)中且添加HOBt(0.45kg)。添加DIC(0.57L)及NMM(0.37L)，且再攪拌反應物15小時。過濾反應混合物且藉由添加丙酮(30L)使中間物沈澱析出。藉由過濾分離所沈澱之中間物(S1M1)且用丙酮(2×6L)洗滌。將所沈澱之中間物(S1M1)溶解於HCl(g)/IPA(13%，5L)中，且攪拌反應物6小時。藉由添加至預冷之甲基第三丁基醚(MTBE，40L)中使產物沈澱析出。藉由過濾分離所沈澱之產物且用MTBE(2×20L)洗滌。產量：1.06kg。
實例2
製備Boc-D-PheProOH(S1M4)
將受保護之胺基酸Boc-D-PheOH(1.00kg)及ProOBn‧HCl(0.93kg)溶解於DCM(8L)中，且添加HOBt(0.56kg)。添加DIEA(0.72L)及EDCI(0.87kg)，且攪拌反應物2小時。用5%碳酸氫鈉溶液(10L)、2.5%檸檬酸溶液(5L)及5%碳酸氫鈉溶液(5L)洗滌反應混合物且濃縮得到呈黃色油狀之中間物(S1M3)。冷卻中間物(S1M3)至20℃且添加1N NaOH(水溶液，7.5L)。使反應混合物再處於室溫3小時。用1N HCl(水溶液)中和反應混合物，接著濃縮至約3/5體積。藉由用1N HCl(水溶液)調節pH值至約3，使水層中之產物沈澱析出。藉由過濾分離所沈澱之產物且用水(2×10L)洗滌。產量：1.12kg。
實例3
製備Boc-D-PheProArg(HCl)ProOH(S1)
將實例1之化合物(1.00kg)及實例2之化合物(1.32kg)溶解於DMF(5L)中，且添加HOBt(0.41kg)。添加NMM(0.41L)及EDCI(0.63kg)，且攪拌反應物2小時。用DCM(10L)稀釋反應混合物，用水(10L)洗滌且濃縮至約1/5體積。將濃縮之混合物添加至甲基第三丁基醚(MTBE，40L)中以使中間物沈澱。藉由過濾分離所沈澱之中間物且用MTBE(2×20L)洗滌得到中間物(S1M5)。將中間物(S1M5)溶解於MeOH(6L)中，接著添加至MeOH(6L)與1N NaOH(水溶液，5.5L)之混合溶劑中。攪拌反應物5小時，隨後用HCl(水溶液)中和，接著濃縮。將pH值調節至約3後，用DCM(15L)萃取濃縮之殘餘物。濃縮有機層，且添加至MTBE(40L)中以使產物沈澱。藉由過濾分離所沈澱之產物且用MTBE(2×20L)洗滌。產量：1.48kg。
實例4
製備GlyGlyAsn(Trt)GlyOtBu(S2M4)
在DCM(5L)中攪拌受保護之胺基酸GlyOtBu‧HCl(0.30kg)及FmocAsn(Trt)OH(1kg)及HOBt(0.24kg)。向該混合物中添加NMM(0.19L)及EDCI(0.48kg)。使反應混合物反應3小時得到中間物(S2M1)之DCM溶液。向中間物(S2M1)之DCM溶液中添加DBU(1L)且反應3小時。用水(3×3.5L)洗滌反應混合物得到中間物之DCM溶液(S2M2，約5L)。向中間物(S2M2)之DCM溶液中添加受保護之胺基酸FmocGlyGlyOH(0.59kg)及HOBt(0.14kg)，且添加EDCI(0.48kg)。使反應混合物反應6小時得到中間物(S2M3)之溶液。向中間物(S2M3)之溶液中添加DBU(1L)且反應1小時。用水(3×15L)洗滌反應混合物。濃縮有機層，且藉由添加MTBE(40L)使產物沈澱析出。藉由過濾分離所沈澱之產物且用MTBE(2×7L)洗滌。產量：0.71kg。
實例5
製備FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH(S2)
將實例4之化合物(1.00kg)及受保護之胺基酸FmocGlyGlyOH(0.59kg)溶解於DMF/DCM(3L/10L)之混合溶劑中，且添加HOBt(0.14kg)。向該混合物中添加EDCI(0.35kg)且反應16小時。藉由添加正庚烷/MTBE(30L/30L)之混合溶劑使中間物(S2M5)沈澱析出，且藉由過濾分離，隨後用MTBE(2×5L)洗滌。在水(0.39L)、TIS(0.39L)及TFA(14.8L)之混合溶劑中攪拌所沈澱之中間物(S2M5)，且反應2小時。藉由添加MTBE(80L)使反應混合物沈澱析出，且藉由過濾分離，用MTBE(2×8L)洗滌。產量：0.72kg。
實例6
製備HCl‧IleProOBn(S3M2)
將受保護之胺基酸ProOBn‧HCl(1.00kg)及BocIleOH‧0.5H2 O(1.04kg)溶解於DCM(6L)中，且添加HOBt(0.56kg)。添加NMM(0.84L)及EDCI(1.19kg)，且攪拌反應物4小時。用水(總計9L)及NaHCO3 (水溶液，3L)洗滌反應混合物，接著濃縮得到中間物(S3M1，泡沫體)。將中間物(S3M1)溶解於HCl(g)/IPA(約13%，3L)中且繼續再攪拌3小時。藉由將溶劑替換為正庚烷且添加MTBE(20L)使產物沈澱析出。藉由過濾分離所沈澱之產物，用MTBE(總計16L)洗滌。產量：1.4kg。
實例7
製備FmocGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn(S3M7)
將實例6之化合物(1.00kg)、受保護之胺基酸FmocGlu(tBu)OH(0.87kg)及HOBt(0.28kg)溶解於DCM(7L)中。添加NMM(0.35L)及EDCI(0.60kg)，且攪拌反應物1小時得到中間物之DCM溶液(S3M3，約7L)。向中間物(S3M3)之DCM溶液中添加DBU(0.47L)且使之反應1小時。用水(總計9L)及5% Na2 CO3 (水溶液，3L)洗滌反應物得到中間物之DCM溶液(S3M4，約7L)。混合中間物(S3M4)之DCM溶液與受保護之胺基酸FmocGlu(tBu)OH(0.86kg)及HOBt(0.28kg)。添加EDCI(0.60kg)，且使之反應1小時得到中間物之DCM溶液(S3M5，約7L)。向中間物(S3M5)之DCM溶液中添加DBU(0.47L)且使之反應1小時。用水(總計9L)及5% Na2 CO3 (水溶液，3L)洗滌反應混合物得到中間物之DCM溶液(S3M6，約7L)。混合中間物(S3M6)之DCM溶液與受保護之胺基酸FmocPheOH(0.78kg)及HOBt(0.28kg)。添加EDCI(0.60kg)且使之反應1小時。藉由緩慢添加MTBE(20L)使產物沈澱析出，且藉由過濾分離並用MTBE(3L)洗滌。將中間物(S3M1)溶解於HCl(g)/IPA(約13%，3L)中且繼續再攪拌3小時。藉由將溶劑替換為正庚烷且添加MTBE(20L)使產物沈澱析出。藉由過濾分離所沈澱之產物，用MTBE(總計16L)洗滌。產量：1.84kg。
實例8
製備AspPheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn(S3)
將實例7之化合物(1.00kg)溶解於DCM(10L)中。添加DBU(0.22L)且使反應物再反應1小時。用水(總計9L)及5% Na2 CO3 (水溶液，3L)洗滌反應混合物得到中間物之DCM溶液(S3M8，約10L)。混合中間物(S3M8)之DCM溶液與受保護之胺基酸FmocAsp(tBu)OH(0.38kg)及HOBt(0.13kg)。向該混合物中添加EDCI(0.27kg)且使之反應1小時得到中間物之DCM溶液(S3M9，約10L)。向中間物(S3M9)之DCM溶液中添加DBU(0.22L)且使之再反應1小時。用水(總計9L)及5% Na2 CO3 (水溶液，3L)洗滌反應混合物。藉由緩慢添加正庚烷/MTBE=1/1混合溶劑(35L)使產物沈澱析出。藉由過濾分離所沈澱之產物且用MTBE(6L)洗滌。產量：0.90kg。
實例9
製備Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu(S4M4)
將受保護之胺基酸FmocTyr(tBu)OH(1.00kg)及LeuOtBu‧HCl(0.50kg)溶解於DCM(8L)中，且添加HOBt(0.33kg)。添加DIEA(0.44L)及EDCI(0.50kg)，且攪拌反應混合物2小時。添加DEA(2.27L)且使反應混合物反應2小時。用1N HCl(水溶液)中和反應混合物，且用5% Na2 CO3 (水溶液，約5.3L)進一步洗滌所得混合物以得到中間物之DCM溶液(S4M2，約8L)。混合中間物(S4M2)之DCM溶液與受保護之胺基酸FmocGlu(tBu)OH(0.93kg)及HOBt(0.32kg)。添加EDCI(0.63kg)且使反應混合物反應2小時。向反應物中添加DEA(2.27L)且使之再反應3小時，接著用水(2×15L)洗滌。用正庚烷(30L)稀釋有機層，接著濃縮至約25L且藉由再添加一份正庚烷(5L)使產物沈澱析出。藉由過濾分離所沈澱之產物且用正庚烷(10L)洗滌。產量：1.09kg。
實例10
製備Glu(tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu(S4)
將實例9之化合物(1.00kg)、受保護之胺基酸FmocGlu(tBu)OH(0.72kg)及HOBt(0.25kg)溶解於DCM(8L)中。添加EDCI(0.39kg)且使反應混合物反應2小時。添加DEA(1.77L)，且使反應混合物反應3小時，接著用水(2×15L)洗滌。用正庚烷(30L)稀釋有機層，接著濃縮至約25L且藉由再添加一份正庚烷(5L)使產物沈澱析出。藉由過濾分離所沈澱之產物且用正庚烷(10L)洗滌。產量：1.11kg。
實例11
製備GlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn(M2)
將實例8之化合物(1.00kg)及實例5之化合物(0.70kg)溶解於DMSO(7L)中，且添加HOBt(0.16kg)。添加EDCI(0.48kg)，且再攪拌反應混合物1小時，隨後添加哌啶(1L)，且再攪拌反應物2小時。藉由添加水(35L)使產物沈澱析出。藉由過濾分離所沈澱之產物且用水(2×10L)及MTBE(3×10L)洗滌。產量：1.26kg。
實例12
製備Boc-D-PheProArgProGlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOH(M4)
將實例11之化合物(1.00kg)及實例3之化合物(0.49kg)溶解於DMSO(5.5L)中，且添加HOBt(0.12kg)。添加EDCI(0.16kg)且再攪拌反應混合物1小時。藉由添加水(28L)使中間物(M3)沈澱析出，且藉由過濾分離並用水(2×12L)洗滌。在66% ACN(水溶液，約20L)中攪拌所沈澱之中間物(M3)。向混合物中添加Pd/C(10%，0.13kg)，接著引入氫氣，且劇烈攪拌反應物16小時。過濾反應混合物，且藉由使水與ACN共沸至乾而使濾液中之產物沈澱析出。產量：1.04kg。
實例13
製備D-PheProArgProGlyGlyGlyGlyAsnGlyAspPheGluGluIleProGluGluTyrLeuOH‧nTFA(粗比伐蘆汀)
將實例12之化合物(1.00kg)及實例10之化合物(0.42kg)溶解於DMSO(5.8L)中，且添加HOBt(0.08kg)。添加EDCI(0.15kg)且繼續再攪拌反應混合物1小時。藉由添加水(24L)使中間物(M5)沈澱析出，且藉由過濾分離並用水(2×6L)洗滌。將沈澱之中間物(M5)溶解於水(0.08L)、TIS(0.33L)及TFA(7.92L)之混合溶劑中，且使該混合物反應1小時。藉由緩慢添加MTBE(29.2L)使產物沈澱析出，且藉由過濾分離，用MTBE(2×8.3L)及THF(2×8.3L)洗滌。產量：1.12kg。
雖然已參考某些特定實施例描述及說明了本發明，但熟習此項技術者應瞭解，在不悖離本發明精神及範疇之情況下，可對程序及方案進行各種改適、變化、修改、取代、刪除或添加。舉例而言，由於由上文指出之本發明方法製備化合物的試劑或方法發生變化，因此除上文所述之特定條件以外之反應條件亦可能適用。因此，希望本發明由隨附申請專利範圍之範疇界定且合理廣泛地解釋該申請專利範圍。
圖1描繪如實例1、2及3中所揭示之肽區段1(S1)之合成；
圖2描繪如實例4及5中所揭示之肽區段2(S2)之合成；
圖3描繪如實例6、7及8中所揭示之肽區段3(S3)之合成；
圖4描繪如實例9及10中所揭示之肽區段4(S4)之合成；及
圖5描繪如實例11、12及13中所揭示之比伐蘆汀之合成。
(無元件符號說明)

Claims (4)

  1. 一種製備比伐蘆汀(Bivalirudin)之方法，該方法包含以下步驟：a)在第一有機溶劑中縮合區段AspPheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn(S3)與區段FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH(S2)；b)脫除該步驟a)之產物之保護基；c)在第二有機溶劑中縮合該步驟b)之產物與區段Boc-D-PheProArg(HCl)ProOH(S1)；d)脫除該步驟c)之產物之苯甲基保護基；e)在第三有機溶劑中縮合該步驟d)之產物與區段Glu(tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu(S4)；f)脫除該步驟e)之產物之保護基以獲得比伐蘆汀；其中該第一有機溶劑、該第二有機溶劑及該第三有機溶劑係獨立地選自DCM、DMF及DMSO。
  2. 如請求項1之方法，其中該步驟b)之產物之該保護基脫除係藉由使用親核鹼來進行。
  3. 如請求項1之方法，其中該步驟d)之產物之該保護基脫除係藉由在觸媒存在下氫化來進行。
  4. 如請求項1之方法，其中該步驟f)之產物之該保護基脫除係藉由與TFA/TIS/H2 O混合物反應來進行以獲得比伐蘆汀。
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