KR20110069048A - 비발리루딘의 제조방법 - Google Patents

비발리루딘의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비발리루딘의 효율적인 상업적 합성에 관한 것이다.

Description

비발리루딘의 제조방법{PROCESS FOR MAKING BIVALIRUDIN}
[관련 출원]
본 출원은 2008년 9월 3일자 출원된 미국 가특허출원 제 61/190,928호의 우선권을 주장하며, 상기 가특허출원의 전체 내용은 본 출원 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 펩티드인 비발리루딘(bivalirudin)의 제조를 위한 효율적인 상업적 합성에 관한 것이다. 비발리루딘은 급성 허혈성 합병증의 위험을 감소시키기 위해 처방되는 것으로서, 항응고제(anticoagulant)이고 직접 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitor)로서 작용한다는 것이 잘 알려져 있다. 상기 방법은 상기 폴리펩티드의 여러 가지 단편을 합성하고 상기 단편들을 결합시켜 비발리루딘을 합성하는 것을 실질적으로 포함한다.
트롬빈 억제제는 당 업계에 잘 알려져 있는 여러 가지 방법으로 합성된다. 이러한 방법으로는 천연 또는 재조합 히루딘의 효소적 분해, 재조합 DNA 방법, 고체상 펩티드 합성, 용액상 펩티드 합성, 유기 화학적 합성 방법, 또는 이들 방법들의 조합이 있다.
하기의 참조문헌들은 트롬빈 억제제를 제조하기 위한 여러 가지 방법을 개시하고 있다:
(1) US 5196404
(2) US 5240913
(3) US 5425936
(4) US 5433940
(5) US 5514409
(6) US 5691311
(7) US 2007093423
(8) US 2008051558
(9) US 2008287648
(10) US 2008287650
(11) US 20090062511
(12) WO9850563
상기 참조문헌들의 전체 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 상기 참조문헌들 중 일부는 비발리루딘의 제조를 위한 고체상 합성을 개시하고 있고, 그 합성은 신속히 수행될 수 있다. 그러나, 이러한 합성 방법은 수율이 낮고 제조 비용이 높다.
[발명의 요약]
본 발명은 수율이 높고 상업적인 제조에 적합한 비발리루딘 용액의 효율적인 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 아미노산 단편인 Sl, S2, S3 및 S4를 단계적으로 합성하고, 이들 단편들을 서로 결합시켜 비발리루딘을 생성하는 것을 포함한다. 본 발명의 제조 방법은 고체상 펩티드 합성 방법과 비교하여 높은 수율 및 순도로 비발리루딘을 제조한다.
첨부한 특허청구범위는 비발리루딘을 제조하는 방법 및 여러 가지 신규한 중간체들을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 특허청구범위에서 제 1 유기 용매, 제 2 유기 용매 등에 대한 언급은 상기 유기 용매들이 동일한 청구한 공정내에서 상이하거나 동일할 수 있다는 것을 의미하고, 하나의 청구된 공정으로부터 또 다른 청구항 공정에 이르기까지 유기 용매에 대한 동일한 용어의 기재는 반드시 상기 용매들이 동일하다는 것을 나타내는 것이 아니다.
도 1은 실시예 1, 2 및 3에서 기재한 바와 같은 펩티드 단편 1(S1)의 합성을 도시한다.
도 2는 실시예 4 및 5에서 기재한 바와 같은 펩티드 단편 2(S2)의 합성을 도시한다.
도 3은 실시예 6, 7 및 8에서 기재한 바와 같은 펩티드 단편 3(S3)의 합성을 도시한다.
도 4는 실시예 9 및 10에서 기재한 바와 같은 펩티드 단편 4(S3)의 합성을 도시한다.
도 5는 실시예 11, 12 및 13에서 기재한 바와 같은 비발리루딘의 합성을 도시한다.
본 발명의 설명 및 반응식에서 사용된 중간체들의 식별 참조 부호는 아래와 같이 정의된다:
SlMl (단편 1의 Ml) - BocArg(HCl)ProOBn
S1M2 (단편 1의 M2) - HCl Arg(HCl)ProOBn
S1M3 (단편 1의 M3) - Boc-D-PheProOBn
S1M4 (단편 1의 M4) - Boc-D-PheProOH
S1M5 (단편 1의 M5) - Boc-D-PheProArg(HCl)ProOBn
Sl (단편 1) - Boc-D-PheProArg(HCl)ProOH
S2M1 (단편 2의 Ml) - FmocAsn(Trt)GlyOtBu
S2M2 (단편 2의 M2) - Asn(Trt)GlyOtBu
S2M3 (단편 2의 M3) - FmocGlyAsn(Trt)GIyOtBu
S2M4 (단편 2의 M4) - GlyGlyAsn(Trt)GlyOtBu
S2M5 (단편 2의 M5) - FmocGlyGlyGlyGlyAsn (Trt) GlyOtBu
S2 (단편 2) - FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH
S3M1 (단편 3의 Ml) - BocIleProOBn
S3M2 (단편 3의 M2) - HCl IleProOBn
S3M3 (단편 3의 M3) - FmocGlu(tBu)IleProOBn
S3M4 (단편 3의 M4) - Glu(tBu)IleProOBn
S3M5 (단편 3의 M5) - FmocGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
S3M6 (단편 3의 M6) - Glu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
S3M7 (단편 3의 M7) - FmocPheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
S3M8 (단편 3의 M8) - H-PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
S3M9 (단편 3의 M9) - FmocAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
S3 (단편 3) - Asp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
S4M1 (단편 4의 Ml) - FmocTyr(tBu)LeuOtBu
S4M2 (단편 4의 M2) - Tyr(tBu)LeuOtBu
S4M3 (단편 4의 M3) - FmocGlu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu
S4M4 (단편 4의 M4) - Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu
S4M5 (단편 4의 M5) - FmocGlu(tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu
S4 (단편 4) - Glu(tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu
Ml - Fmoc - GlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
M2 - GlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
M3 - Boc-D-PheProArg(HCl)ProGlyGlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn
M4 - Boc-D-PheProArg(HCl)ProGlyGlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOH
M5 - Boc-D-PheProArg(HCl)ProGlyGlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProGlu(tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu.
본 발명의 설명에서 사용된 약어는 아래와 같이 정의된다:
Boc - 3차-부톡시카르보닐
Bn - 벤질
Fmoc - 9-플루오레닐메톡시카르보닐
Trt - 트리틸
tBu - 3차-부틸
HOBt - N-히드록시벤조트리아졸
EDCl - 에틸(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드
EA - 에틸 아세테이트
DIC - N,N'-디이소프로필카보디이미드
DCM - 디클로로메탄
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸 설폭사이드
DBU - 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운덱-7-엔
DEA - 디에탄올아민
DIEA - N,N-디이소프로필에틸아민
MTBE - 메틸 3차-부틸 에테르
NMM - N-메틸모르폴린
하기의 실시들은 본 발명을 더욱 예시하는 목적으로만 제공되는 것으로서 개시된 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
HClArg(HCl)ProOBn (S1M2)의 제조
보호된 아미노산인 BocArgOH·HCl·H20(1.00 Kg) 및 ProOBn·HCl(0.77 kg)을 DMF(3 L)에 용해시키고 HOBt(0.45 kg)를 첨가했다. DIC(0.57 L) 및 NMM(0.37 L)를 첨가하고, 그 혼합물을 15 시간 동안 교반했다. 그 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤(30 L)을 첨가하여 중간체를 침전시켰다. 상기 침전된 중간체(SlMl)를 여과로 분리하고 아세톤(2 X 6L)으로 세척했다. 그 침전된 중간체(SlMl)를 HCl(g)/IPA(13%, 5L)에 용해시키고, 그 용액을 6 시간 동안 교반했다. 그 생성물을 미리 냉각한 메틸-t-부틸 에테르(MTBE, 40 L)에 첨가하여 침전시켰다. 그 침전된 생성물을 여과로 분리하고 MTBE (2 X 20 L)로 세척했다. 수득량: 1.06 Kg
실시예 2
Boc-D-PheProOH (S1M4)의 제조
보호된 아미노산인 Boc-D-PheOH(1.00 Kg) 및 ProOBn·HCl(0.93 kg)을 DCM(8 L)에 용해시키고, HOBt(0.56 kg)를 첨가했다. DIEA(0.72 L) 및 EDCI(0.87 kg)을 첨가하고, 그 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 그 반응 혼합물을 5% 중탄산나트륨 용액(10 L), 2.5% 구연산 용액(5 L) 및 5% 중탄산나트륨 용액(5 L)으로 세척하고, 농축시켜 백색 오일의 중간체(S1M3)를 얻었다. 상기 중간체(S1M3)를 20 ℃까지 냉각하고 1N NaOH(7.5 L 수용액)을 첨가했다. 그 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 유지했다. 그 반응 혼합물을 1N HCl(수용액)로 중화시킨 다음, 약 3/5 체적까지 농축했다. 그 생성물을 1N HCl(수용액)을 이용하여 약 3의 pH로 조절하여 침전시켰다. 상기 침전된 생성물을 여과로 분리하고 물(2 X 10 L)로 세척했다. 수득량: 1.12 Kg.
실시예 3
Boc-D-PheProArg(HCl)ProOH (Sl)의 제조
실시예 1의 화합물(1.00 Kg) 및 실시예 2의 화합물(1.32 kg)을 DMF(5 L)에 용해시키고, HOBt(0.41 kg)를 첨가했다. NMM(0.41 L) 및 EDCI(0.63 kg)를 첨가하고, 그 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 그 반응 혼합물을 DCM(10 L)로 희석하고, 물(10 L)로 세척하고 약 1/5 체적까지 농축했다. 그 농축된 혼합물을 메틸-t-부틸 에테르(MTBE, 40 L)를 첨가하여 중간체를 침전시켰다. 상기 침전된 중간체를 여과로 분리하고 MTBE(2 X 20 L)로 세척하여 중간체(S1M5)를 얻었다. 상기 중간체(S1M5)를 MeOH(6 L)에 용해시킨 다음, MeOH(6 L)와 1N NaOH(5.5 L 수용액)의 혼합 용매에 첨가했다. 그 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반한 다음, HCl(수용액)로 중화한 다음, 농축시켰다. 그 농축된 잔류물을 약 3의 pH로 조절한 다음 DCM(15 L)으로 추출했다. 그 유기층을 농축하고 MTBE(40 L)에 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 그 침전된 생성물을 여과로 분리하고 MTBE(2 X 20 L)로 세척했다. 수득량: 1.48 kg
실시예 4
GlyGlyAsn(Trt)GlyOtBu (S2M4)의 제조
보호된 아미노산인 GlyOtBu·HCl(0.30 kg) 및 FmocAsn(Trt)OH(1 kg) 및 HOBt(0.24 kg)를 DCM(5 L)에서 교반했다. 그 혼합물에 NMM(0.19 L) 및 EDCI(0.48 kg)를 첨가했다. 그 반응 혼합물을 3 시간 동안 반응시켜서 중간체(S2M1)의 DCM 용액을 얻었다. DBU(1 L)를 상기 중간체(S2M1)의 DCM 용액에 첨가하고 3 시간 동안 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 물(3 X 3.5 L)로 세척하여 중간체(S2M2, 약 5L)의 DCM 용액을 얻었다. 상기 중간체(S2M2)의 DCM 용액에 보호된 아미노산인 FmocGlyGlyOH(0.59 kg) 및 HOBT(0.14 kg)를 첨가하고, EDCI(0.48 kg)를 첨가했다. 그 반응 혼합물을 6 시간 동안 반응시켜서 중간체(S2M3)의 용액을 얻었다. 상기 중간체(S2M3)의 용액에 DBU(1 L)를 첨가하고 1 시간 동안 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 물(3 X 15 L)로 세척했다. 그 유기층을 농축시키고, 그 생성물을 MTBE(40 L)를 첨가하여 침전시켰다. 상기 침전된 생성물을 여과로 분리하고 MTBE(2 X 7L)로 세척했다. 수득량: 0.71 kg
실시예 5
FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH (S2)의 제조
실시예 4의 화합물(1.00 Kg) 및 보호된 아미노산인 FmocGlyGlyOH(0.59 kg)를 DMF/DCM(3 L/10 L)의 혼합 용매에 용해시키고, HOBt(0.14 kg)를 첨가했다. 그 혼합물에 EDCI(0.35 kg)를 첨가하고 16 시간 동안 반응시켰다. n-헵탄/MTBE(30 L/ 30 L)의 혼합 용매를 첨가하여 중간체(S2M5)를 침전시키고 여과로 분리한 다음, MTBE(2 X 5 L)로 세척했다. 그 침전된 중간체(S2M5)를 물(0.39 L), TIS(0.39 L) 및 TFA(14.8 L)의 혼합 용매에서 교반하고 2 시간 동안 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 MTBE(80 L)를 첨가하여 침전시키고, 여과로 분리하고, MTBE(2 x 8 L)로 세척했다. 수득량: 0.72 kg
실시예 6
HCl·IleProOBn (S3M2)의 제조
보호된 아미노산인 ProOBn·HCl(1.00 kg) 및 BocIleOH 0.5 H2O(1.04 Kg)을 DCM(6 L)에 용해시키고, HOBt(0.56 kg)를 첨가했다. NMM(0.84 L) 및 EDCI(1.19 kg)를 첨가하고, 그 혼합물을 4 시간 동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 물(전체 9 L) 및 NaHCO3(약 3 L 수용액)으로 세척한 다음, 농축시켜서 중간체(S3M1, 거품)를 얻었다. 그 중간체(S3M1)를 HCl(g)/IPA(약 13%, 3 L)에 용해시키고 3 시간 동안 계속 교반했다. 그 생성물을, n-헵탄으로 용매 치환하고 MTBE(20 L)를 첨가하여 침전시켰다. 그 침전된 생성물을 여과로 분리하고, MTBE(전체 16 L)로 세척했다. 수득량: 1.4 kg
실시예 7
FmocGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn (S3M7)의 제조
실시예 6의 화합물(1.00 Kg), 보호된 아미노산인 FmocGlu(tBu)OH(0.87 kg) 및 HOBt(0.28 kg)를 DCM(7 L)에 용해시켰다. NMM(0.35 L) 및 EDCI(0.60 kg)를 첨가하고 그 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 중간체(S3M3, 약 7 L)의 DCM 용액을 얻었다. 상기 중간체(S3M3)의 DCM 용액에 DBU(0.47 L)를 첨가하고 1 시간 동안 반응시켰다. 그 반응 생성물을 물(전체 9 L) 및 5% Na2CO3(3 L 수용액)으로 세척하여 중간체(S3M4, 약 7 L)의 DCM 용액을 얻었다. 상기 중간체(S3M4)의 DCM 용액을 보호된 아미노산인 FmocGlu(tBu)OH(0.86 kg) 및 HOBt(0.28 kg)와 혼합했다. EDCI(0.60 kg)를 첨가하고 1 시간 동안 반응시켜서 중간체(S3M5, 약 7 L)의 DCM 용액을 얻었다. 상기 중간체(S3M5)의 DCM 용액에 DBU(0.47 L)를 첨가하고 1 시간 동안 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 물(전체 9 L) 및 5% Na2CO3(3 L 수용액)으로 세척하여 중간체(S3M6, 약 7 L)의 DCM 용액을 얻었다. 상기 중간체(S3M6)의 DCM 용액을 보호된 아미노산인 FmocPheOH(0.78 kg) 및 HOBt(0.28 kg)과 혼합했다. EDCI(0.60 kg)를 첨가하고 1 사간 동안 반응시켰다. 그 생성물을, MTBE(20 L)를 서서히 첨가하여 침전시키고 여과로 분리한 다음 MTBE(3 L)로 세척했다. 상기 중간체(S3M1)를 HCl(g)/IPA (약 13%, 3 L)에 용해시킨 다음 3 시간 동안 계속 교반했다. 그 생성물을, n-헵탄으로 용매 치환하고 MTBE(20 L)를 첨가하여 침전시켰다. 그 침전 생성물을 여과로 분리하고, MTBE(전체 16 L)로 세척했다. 수득량: 1.84 kg
실시예 8
AspPheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn (S3)의 제조
실시예 7의 화합물(1.00 Kg)을 DCM(10 L)에 용해시켰다. DBU(0.22 L)를 첨가하고 그 혼합물을 1 시간 동안 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 물(전체 9 L) 및 5% Na2CO3(3 L 수용액)으로 세척하여 중간체(S3M8, 약 10 L)의 DCM 용액을 얻었다. 상기 중간체(S3M8)의 DCM 용액을 보호된 아미노산인 EmocAsp(tBu)OH(0.38 kg) 및 HOBt(0.13 kg)과 혼합했다. 그 혼합물에 EDCI(0.27 kg)를 첨가하고 1 사간 동안 반응시켜서 중간체(S3M9, 약 10 L)의 DCM 용액을 얻었다. DBU(0.22 L)를 상기 중간체(S3M9)의 DCM 용액에 첨가하고 1 시간 동안 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 물(전체 9 L) 및 5% Na2CO3(3 L 수용액)으로 세척했다. 그 생성물을, n-헵탄/MTBE =1/1(35 L)의 혼합 용매를 첨가하여 침전시켰다. 그 침전 생성물을 여과로 분리하고 MTBE(6 L)로 세척했다. 수득량: 0.90 kg
실시예 9
Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu (S4M4)의 제조
보호된 아미노산인 FmocTyr(tBu)OH(1.00 kg) 및 LeuOtBu·HCl(0.50 kg)을 DCM(8 L)에 용해시키고 HOBt(0.33 kg)를 첨가했다. DIEA(0.44 L) 및 EDCI(0.50 kg)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. DEA(2.27 L)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 2 시간 동안 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 1N HCl(수용액)로 중화하고, 얻어지는 혼합물을 5% Na2CO3(수용액, 약 5.3 L)로 세척하여 중간체(S4M2, 약 8L)의 DCM 용액을 얻었다. 상기 중간체(S4M2)의 DCM 용액을 보호된 아미노산인 FmocGlu(tBu)OH(0.93 kg) 및 HOBt(0.32 kg)와 혼합했다. EDCI(0.63 kg)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 2 시간 동안 반응시켰다. DEA(2.27L)를 상기 반응 생성물에 첨가하고 3 시간 동안 반응시킨 다음, 물(2 X 15 L)로 세척했다. 그 유기층을 n-헵탄(30 L)으로 희석한 다음 약 25 L까지 농축한 다음, 그 생성물을, n-헵탄(5 L)를 첨가하여 침전시켰다. 그 침전 생성물을 여과로 분리하고 n-헵탄(10 L)으로 세척했다. 수득량:1.09 kg
실시예 10
Glu(tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu (S4)의 제조
실시예 9의 화합물(1.00 Kg), 보호된 아미노산인 FmocGlu(tBu)OH(0.72 kg) 및 HOBt(0.25 kg)를 DCM(8 L)에 용해시켰다. EDCI(0.39 kg)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 2 시간 동안 반응시켰다. DEA(1.77 L)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 3 시간 동안 반응시킨 다음 물(2 X 15 L)로 세척했다. 그 유기층을 n-헵탄(30 L)으로 희석한 다음 약 25 L까지 농축시키고, 그 생성물을, n-헵탄(5 L)을 첨가하여 침전시켰다. 그 침전 생성물을 여과로 분리하고 n-헵탄(10 L)으로 세척했다. 수득량: 1.11 kg
실시예 11
GlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn (M2)의 제조
실시예 8의 화합물(1.00 Kg) 및 실시예 5의 화합물(0.70 kg)을 DMSO(7 L)에 용해시키고 HOBt(0.16 kg)를 첨가했다. EDCI(0.48 kg)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 1 시간 동안 계속 교반한 다음, 피페리딘(1 L)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 그 생성물을 물(35 L)을 첨가하여 침전시켰다. 그 침전 생성물을 여과로 분리하고 물(2 X 10 L) 및 MTBE(3 X 10 L)로 세척했다. 수득량: 1.26 kg
실시예 12
Boc-D-PheProArgProGlyGlyGlyGlyAsnGlyAsp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOH (M4)의 제조
실시예 11의 화합물(1.00 Kg) 및 실시예 3의 화합물(0.49 kg)을 DMSO(5.5 L)에 용해시키고 HOBt(0.12 kg)를 첨가했다. EDCI(0.16 kg)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 얻어지는 중간체(M3)를, 물(28 L)을 첨가하여 침전시키고, 여과로 분리하고, 물(2 X 12 L)로 세척했다. 그 침전 중간체(M3)를 66% ACN(수용액, 약 20 L)에서 교반했다. Pd/C(10%, 0.13 Kg)를 상기 혼합물에 첨가한 다음, 수소 가스를 유입시키고, 그 반응 혼합물을 16 시간 동안 강하게 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 여과하고, 그 여액내 생성물을, 물을 ACN을 이용하여 공비증류시켜 건조상태까지 침전시켰다. 수득량: 1.04 Kg
실시예 13
D-PheProArgProGlyGlyGlyGlyAsnGlyAspPheGluGluIleProGluGluTyrLeuOH·nTFA (미정제 비발리루딘)의 제조
실시예 12의 화합물(1.00 Kg) 및 실시예 10의 화합물(0.42 kg)을 DMSO(5.8 L)에 용해시키고 HOBt(0.08 kg)를 첨가했다. EDCI(0.15 kg)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 1 시간 동안 계속 교반했다. 얻어지는 중간체(M5)를, 물(24 L)을 첨가하여 용해시키고, 여과로 분리하고 물(2 X 6 L)로 세척했다. 그 침전 중간체(M5)를 물(0.08 L), TIS(0.33 L) 및 TFA(7.92 L)의 혼합 용매에 용해시키고, 그 혼합물을 1 시간 동안 반응시켰다. 그 생성물을, MTBE(29.2 L)를 첨가하여 침전시키고, 여과로 분리하고, MTBE(2 X 8.3 L)및 THF(2 X 8.3 L)로 세척했다. 수득량: 1.12 kg
이상에서, 본 발명은 그 특정 실시예를 참조로 설명 및 예시되었으나, 당업자는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 과정 및 방법의 여러 가지 개조, 변화, 수정, 치환, 삭제 또는 부가가 가능하다는 것을 알 수 있다. 예를 들어, 위에서 기재한 바와 같은 특정 조건 이외의 반응 조건이, 위에서 나타낸 본 발명의 방법을 이용하여 화합물을 제조하기 위한 시약 및 방법을 변화시킨 결과로서 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 후술하는 특허청구범위에 의해 정의되어야 하며, 이러한 특허청구범위는 적당하게 광범위하게 해석되어야 한다.
<110> SCINOPHARM TAIWAN LTD. <120> PROCESS FOR MAKING BIVALIRUDIN <130> 4951-88BPCT <150> 61/190928 <151> 2008-09-03 <160> 8 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Gly Gly Asn Gly 1 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Gly Gly Gly Gly Asn Gly 1 5 <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Glu Glu Ile Pro 1 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Phe Glu Glu Ile Pro 1 5 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 5 Asp Phe Glu Glu Ile Pro 1 5 <210> 6 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6 Glu Glu Tyr Leu 1 <210> 7 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7 Gly Gly Gly Gly Asn Gly Asp Phe Glu Glu Ile Pro 1 5 10 <210> 8 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8 Phe Pro Arg Pro Gly Gly Gly Gly Asn Gly Asp Phe Glu Glu Ile Pro 1 5 10 15 Glu Glu Tyr Leu 20

Claims (15)

  1. 비발리루딘의 제조 방법으로서,
    a) 제 1 유기 용매에서 단편 AspPheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn (S3) 및 단편 FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH (S2)를 축합하는 단계;
    b) 상기 단계 a)의 생성물의 보호기를 제거(탈보호화)하는 단계;
    c) 제 2 유기 용매에서 상기 단계 b)의 생성물 및 단편 Boc-D-PheProArg(HCl)ProOH (S1)를 축합하는 단계;
    d) 상기 단계 c)의 생성물의 벤질기의 탈보호화(deprotecting) 단계;
    e) 제 3 유기 용매에서 상기 단계 d)의 생성물 및 단편 Glu(tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu (S4)를 축합하는 단계;
    f) 상기 단계 e)의 생성물의 보호기를 제거하여 비발리루딘을 얻는 단계를 포함하는 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 유기 용매는 DCM, DMF, 및 DMSO로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 b)의 생성물의 보호기 제거는 친핵성 염기를 이용하여 수행되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 d)의 생성물의 보호기 제거는 촉매의 존재하에 수소화에 의해 수행되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 f)의 생성물의 보호기 제거는 TFA/TIS/H2O의 혼합물과 반응시켜서 비발리루딘을 얻음으로써 수행되는 방법.
  6. 단편 1인 Boc-D-PheProArg(HCl)ProOH의 화합물.
  7. 제 6 항의 단편 1인 Boc-D-PheProArg(HCl)ProOH (Sl)의 제조 방법으로서,
    a) 제 1 유기 용매에서 HCl Arg(HCl)ProOBn (S1M2) 및 Boc-D-PheProOH (S1M4)를 축합하는 단계;
    b) 알칼리성 조건하에서 상기 단계 a)의 생성물의 벤질기의 보호기를 제거(탈보호화)하는 단계;
    c) 제 1 유기 용매에서 단편 Boc-D-PheProArg(HCl)ProOH (Sl)를 침전시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 HCl Arg(HCl)ProOBn (S1M2)는
    a) 제 3 유기 용매에서 HCl ProOBn 및 BocArgOH HCl을 축합하고;
    b) 산성 용액에서 상기 단계 a)의 생성물의 보호기를 제거하여 HCl Arg(HCl)ProOBn (S1M2)를 얻음으로써 제조되는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 Boc-D-PheProOH (S1M4)는
    a) 제 4 유기 용매에서 HCl ProOBn 및 Boc-D-PheOH를 축합하고,
    b) 알칼리성 용액에서 상기 단계 a)의 생성물의 보호기를 제거하여 Boc-D-PheProOH (S1M4)를 얻음으로써 제조되는 방법,
  10. 단편 2인 FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH의 화합물.
  11. 제 10 항의 단편 2인 FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH (S2)의 제조 방법으로서,
    a) 제 1 유기 용매에서 HCl GIyOtBu 및 Fmoc Asn(Trt)를 축합하는 단계;
    b) 염기의 존재하에 상기 단계 a)의 생성물의 보호기를 제거(탈보호화)하는 단계;
    c) 제 2 유기 용매에서 상기 단계 b)의 생성물 및 FmocGlyGlyOH를 축합하는 단계;
    d) 염기의 존재하에 상기 단계 c)의 생성물의 보호기를 제거하는 단계;
    e) 제 3 유기 용매에서 상기 단계 d)의 생성물 및 FmocGluGluOH를 축합하는 단계;
    f) 상기 단계 e)의 생성물의 보호기를 제거하여 단편 FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH (S2)를 얻는 단계를 포함하는 제조 방법.
  12. 단편 3인 Asp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn의 화합물.
  13. 제 12 항의 단편 3인 AspPheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn (S3)의 제조 방법으로서,
    a) 제 1 유기 용매에서 HCl ProOBn을 BocIleOH와 축합하는 단계;
    b) 산성 조건하에서 상기 단계 a)의 생성물의 보호기를 제거(탈보호화)하는 단계;
    c) 제 2 유기 용매에서 상기 단계 b)의 생성물 및 FmocGlu(tBu)OH를 축합하여 중간체의 용액을 얻는 단계;
    d) 염기의 존재하에 상기 단계 c)의 중간체의 보호기를 제거하는 단계;
    e) 제 3 유기 용매에서 상기 단계 d)의 생성물 및 FmocGlu(tBu)OH를 축합하는 단계;
    f) 염기의 존재하에 상기 단계 e)의 생성물의 보호기를 제거하는 단계;
    g) 제 4 유기 용매에서 상기 단계 f)의 생성물 및 FmocPheOH를 축합하는 단계;
    h) 염기의 존재하에 상기 단계 g)의 생성물의 보호기를 제거하는 단계;
    i) 제 5 유기 용매에서 상기 단계 h)의 생성물 및 FmocAsp(tBu)OH를 축합하는 단계;
    j) 상기 단계 i)의 생성물의 보호기를 제거하여 단편 AspPheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn (S3)를 얻는 단계를 포함하는 제조 방법.
  14. 단편 4인 GIu(tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu의 화합물.
  15. 제 14 항의 단편 4인 Glu(tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu (S4)의 제조 방법으로서,
    a) 제 1 유기 용매에서 FmocTyr(tBu)OH를 HCl LeuOtBu와 축합하는 단계;
    b) 염기의 존재하에 상기 단계 a)의 생성물의 보호기를 제거(탈보호화)하는 단계;
    c) 제 2 유기 용매의 존재하에 상기 단계 b)의 생성물 및 FmocGlu(tBu)OH를 축합하는 단계;
    d) 염기의 존재하에 상기 단계 c)의 생성물의 보호기를 제거하는 단계;
    e) 제 3 유기 용매에서 상기 단계 d)의 생성물 및 FmocGlu(tBu)OH를 축합하는 단게;
    f) 상기 단계 e)의 생성물의 보호기를 제거하여 단편 Glu(tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu (S4)를 얻는 단계를 포함하는 제조 방법.
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