JP4407322B2 - ペプチドの製造方法 - Google Patents
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Description
Cetrolelix:
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2;
Antarelix:
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-Tyr-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2;
Abarelix:
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-Tyr(NCH3)-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2;
Ganirelix:
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-Tyr-D-Lys(C(EtNH)2)-Leu-Lys(C(EtNH)2)-Pro-D-Ala-NH2などが知られている。
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−D−3Pal−OH [I]
で表されるトリペプチドである(N−アセチル−D−2−ナフチルアラニル−D−4−クロロフェニルアラニル−D−3−ピリジルアラニン)。
Acは、アセチルを示し、
2Nalは、式:
4ClPheは、式:
3Palは、式:
Dは、D体を示す接頭語であり、
Lは、L体を示す接頭語である。
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−D−3Pal−OH [I]
で表されるトリペプチドまたはその塩の製造方法:
(1)式[II]:
Ac−D−2Nal−OH [II]
で表される化合物、その塩、またはその反応性誘導体と、式[III]:
H−D−4ClPhe−OR1 [III]
(式中、R1は、メチル、エチルまたはベンジルを示す。)
で表される化合物またはその塩とを縮合させることによって、式[IV]:
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−OR1 [IV]
(式中、R1は上記定義の通りである。)
で表される化合物を調製する工程;
(2)上記式[IV]で表される化合物を加水分解反応に付し、式[V]:
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−OH [V]
で表される化合物またはその塩を調製する工程;
(3)上記式[V]で表される化合物、その塩、またはその反応性誘導体と、式[VI]:
H−D−3Pal−OR2 [VI]
(式中、R2は、メチル、エチルまたはベンジルを示す。)
で表される化合物またはその塩とを縮合させることによって、式[VII]:
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−D−3Pal−OR2 [VII]
(式中、R2は上記定義の通りである。)
で表される化合物またはその塩を調製する工程;および
(4)上記式[VII]で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付し、上記式[I]で表されるトリペプチドまたはその塩を得る工程。
Ac−D−2Nal−ORa [IIa]
(式中、Raは、
で表される化合物である、上記〔1〕に記載の製造方法。
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−ORa [Va]
(式中、Raは、
で表される化合物である、上記〔1〕に記載の製造方法。
工程(1)は、式[II]:
Ac−D−2Nal−OH [II]
で表される化合物(以下、化合物[II]と略記する場合もある。)、その塩、またはその反応性誘導体と、式[III]:
H−D−4ClPhe−OR1 [III]
(式中、R1は、メチル、エチルまたはベンジルを示す。)
で表される化合物(以下、化合物[III]と略記する場合もある。)またはその塩との縮合反応工程である。
Ac−D−2Nal−ORa [IIa]
(式中、Raは、
で表される化合物(以下、化合物[IIa]と略記する場合もある。)などが挙げられる。
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−OR1 [IV]
(式中、R1は上記定義の通りである。)
で表される化合物(以下、化合物[IV]と略記する場合もある。)が得られる。
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−OH [V]
で表される化合物(以下、化合物[V]と略記する場合もある。)またはその塩を得る工程である。
H−D−3Pal−OR2 [VI]
(式中、R2は、メチル、エチルまたはベンジルを示す。)
で表される化合物(以下、化合物[VI]と略記する場合もある。)またはその塩との縮合反応工程である。
(式中、Raは、上記に定義する通りであり、上記化合物[IIa]におけるRaとは独立して、同一であっても、異なっていてもよい。)
で表される化合物(以下、化合物[Va]と略記する場合もある。)などが挙げられる。
化合物[VI]が塩の場合、塩基の使用量は、化合物[VI]の塩1モルに対して、2.0〜4.0モル、好ましくは2.0〜3.0モル、より好ましくは2.0〜2.1モル、さらに好ましくは2.0モルである。
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−D−3Pal−OR2 [VII]
(式中、R2は上記定義の通りである。)
で表される化合物(以下、化合物[VII]と略記する場合もある。)またはその塩を得る。化合物[VII]の塩としては、例えば、上記トリペプチド[I]の塩として例示した酸付加塩などが挙げられる。
N−アセチル−D−2−ナフチルアラニン(25.7g、0.1モル)と、D−4−クロロフェニルアラニン メチルエステル塩酸塩(25.0g、0.1モル)をアセトニトリル(600ml)に懸濁し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物(15.3g、0.1モル)を加えて5℃に冷却した。N−メチルモルホリン(11.0ml、0.1モル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(19.17g、0.1モル)を加えて、5℃で1時間、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を分離し、アセトニトリル(100ml)で洗浄した。40℃で減圧乾燥し、目的化合物を42.0g得た。収率92.3%、純度99.53 area%、ジアステレオマーはND(検出不可)であった。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.71(s,3H),2.82−2.96(m,2H),3.02−3.13(m,2H),3.54(s,3H),4.49(m,1H),4.64(m,1H),7.23(m,2H),7.30(m,2H),7.41−7.50(m,3H),7.71(s,1H),7.81(m,2H),7.86(m,1H),8.11(m,1H),8.51(m,1H).
マススペクトル m/e:451(MH−)
N−アセチル−D−2−ナフチルアラニル−D−4−クロロフェニルアラニン メチルエステル(42.0g、92.7ミリモル)をTHF(460ml)に懸濁し、0〜5℃に冷却した。1M水酸化ナトリウム水溶液(97.4ml、97.4ミリモル)を30分かけて、温度0〜5℃で滴下した。同温度で6時間攪拌し、加水分解を終了した。15〜20℃に昇温した後、不溶物をろ過して除いた。水(690ml)を加えた後、6M塩酸(19ml)を加えてpH2に調整し、晶析した。析出した結晶を分離し、THF:水=2:3(40ml)で洗浄した。40℃で減圧乾燥して目的化合物を40.1g得た。収率97.6%、純度99.0 area%、ジアステレオマー比 DD:DL=99.32:0.68
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.71(s,3H),2.81−2.96(m,2H),3.06−3.16(m,2H),4.46(m,1H),4.64(m,1H),7.25(m,2H),7.31(m,2H),7.41−7.48(m,3H),7.71(s,1H),7.79(m,2H),7.85(m,1H),8.06(m,1H),8.33(m,1H).
マススペクトル m/e:437(MH−)
N−アセチル−D−2−ナフチルアラニル−D−4−クロロフェニルアラニン(4.39g、10ミリモル)をアセトニトリル(120ml)に懸濁し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物(1.68g、11ミリモル)を加えて5℃に冷却した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(2.0g、10.5ミリモル)を加えて、5℃で1時間、室温で一晩攪拌した。再度5℃に冷却し、D−3−ピリジルアラニン メチルエステル 2塩酸塩(2.66g、10.5ミリモル)、トリエチルアミン(2.92ml、21ミリモル)を加えて、室温で4時間攪拌した。析出した結晶を分離し、アセトニトリル(20ml)で洗浄した。粗結晶のジアステレオマー比は、DDD:DLD=99.6:0.4であった。この粗結晶を水(60ml)、THF(45ml)に懸濁し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液によりpH8に調整して一晩スラリー洗浄した。結晶を分離し、THF:水=3:4(42ml)で洗浄した。40℃で減圧乾燥し、目的化合物を5.14g得た。収率83.3%、純度98.5 area%、ジアステレオマーは、<0.1 area%であった。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.70(s,3H),2.75−2.83(m,2H),2.93−2.99(m,2H),3.03−3.10(m,2H),3.60(s,3H),4.53−4.58(m,3H),7.23−7.31(m,5H),7.38−7.48(m,3H),7.63−7.78(m,5H),8.04−8.15(m,2H),8.40−8.44(m,2H),8.52−8.54(m,1H).
マススペクトル m/e:601(MH+)
N−アセチル−D−2−ナフチルアラニル−D−4−クロロフェニルアラニン(4.39g、10ミリモル)をアセトニトリル(120ml)に懸濁し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物(1.68g、11ミリモル)を加えて5℃に冷却した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(2.0g、10.5ミリモル)を加えて、5℃で1時間、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を分離し、アセトニトリル(20ml)で洗浄した。室温で減圧乾燥し、目的化合物を5.3g得た。収率95.3%。
D−3−ピリジルアラニン メチルエステル 2塩酸塩(0.58g、2.1ミリモル)をDMF(20ml)に懸濁し、5℃に冷却した。N−メチルモルホリン(0.46ml、4.2ミリモル)を加えた後、N−アセチル−D−2−ナフチルアラニル−D−4−クロロフェニルアラニン 1−ベンゾトリアゾールエステル(1.1g、2ミリモル)を加え、室温で1時間攪拌した。水(20ml)を加え、析出した結晶を分離した。粗結晶のジアステレオマー比は、DDD:DLD=99.4:0.6であった。この粗結晶を水(20ml)、THF(15ml)に懸濁し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液によりpH8に調整して一晩スラリー洗浄した。結晶を分離し、THF:水=3:4(14ml)で洗浄した。40℃で減圧乾燥し、目的化合物を1.1g得た。収率89.3%、純度99.3 area%、ジアステレオマーは、0.2 area%であった。
D−3−ピリジルアラニン メチルエステル 2塩酸塩(0.53g、2.1ミリモル)をアセトニトリル(24ml)に懸濁し、5℃に冷却した。トリエチルアミン(0.59ml、4.2ミリモル)を加えた後、N−アセチル−D−2−ナフチルアラニル−D−4−クロロフェニルアラニン 1−ベンゾトリアゾールエステル(1.1g、2ミリモル)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した結晶を分離した。粗結晶のジアステレオマー比は、DDD:DLD=99.6:0.4であった。この粗結晶を水(20ml)、THF(15ml)に懸濁し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液によりpH8に調整して一晩スラリー洗浄した。結晶を分離し、THF:水=3:4(14ml)で洗浄した。40℃で減圧乾燥し、目的化合物を1.0g得た。収率83.2%、純度99.2 area%、ジアステレオマーは、0.1 area%以下であった。
N−アセチル−D−2−ナフチルアラニル−D−4−クロロフェニルアラニル−D−3−ピリジルアラニン メチルエステル(2.4g、4ミリモル)をTHF(40ml)、水(40ml)に懸濁し、0℃に冷却した。1M水酸化ナトリウム水溶液(4.2ml、4.2ミリモル)を加えて同温度で一晩攪拌した。10℃に昇温し、不溶物をろ過により除いた。水(20ml)を加えて、6M塩酸でpH5に調整し、晶析した。THF:水=1:1(10ml)、水(10ml)で洗浄した。50℃で減圧乾燥し、目的化合物を2.27g得た。収率96.5%、純度99.8 area%、ジアステレオマーは、<0.1 area%であった。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.69(s,3H),2.75−2.83(m,2H),2.94−3.12(m,4H),4.48−4.60(m,3H),7.23−7.29(m,5H),7.37−7.47(m,3H),7.68−7.78(m,5H),8.03−8.13(m,2H),8.37−8.46(m,3H).
マススペクトル m/e:586.6(MH+)
Claims (14)
- 工程(1)〜(4)の少なくとも1つを包含する式[I]:
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−D−3Pal−OH [I]
で表されるトリペプチドまたはその塩の製造方法:
(1)式[II]:
Ac−D−2Nal−OH [II]
で表される化合物、その塩、またはその反応性誘導体と、式[III]:
H−D−4ClPhe−OR1 [III]
(式中、R1は、メチル、エチルまたはベンジルを示す。)
で表される化合物またはその塩とを縮合させることによって、式[IV]:
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−OR1 [IV]
(式中、R1は上記定義の通りである。)
で表される化合物を調製する工程;
(2)上記式[IV]で表される化合物を加水分解反応に付し、式[V]:
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−OH [V]
で表される化合物またはその塩を調製する工程;
(3)上記式[V]で表される化合物、その塩、またはその反応性誘導体と、式[VI]:
H−D−3Pal−OR2 [VI]
(式中、R2は、メチル、エチルまたはベンジルを示す。)
で表される化合物またはその塩とを縮合させることによって、式[VII]:
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−D−3Pal−OR2 [VII](式中、R2は上記定義の通りである。)
で表される化合物またはその塩を調製する工程;および
(4)上記式[VII]で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付し、上記式[I]で表されるトリペプチドまたはその塩を得る工程。 - R1がメチルである、請求項1に記載の製造方法。
- 式[III]で表される化合物の塩が、H−D−4ClPhe−OMe HClである、請求項1に記載の製造方法。
- R2がメチルである、請求項1に記載の製造方法。
- 式[VI]で表される化合物の塩が、H−D−3Pal−OMe 2HClである、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(2)の加水分解反応において塩基を用いる、請求項1に記載の製造方法。
- 塩基が水酸化ナトリウムである、請求項8に記載の製造方法。
- 工程(2)の加水分解反応において、溶媒として、テトラヒドロフランを用いる、請求項1に記載の製造方法。
- 工程(4)の加水分解反応において塩基を用いる、請求項1に記載の製造方法。
- 塩基が水酸化ナトリウムである、請求項11に記載の製造方法。
- 工程(4)の加水分解反応において、溶媒として、テトラヒドロフランと水との混合溶媒を用いる、請求項1に記載の製造方法。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の製造方法によって、式[I]:
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−D−3Pal−OH [I]
で表されるトリペプチドまたはその塩を製造する工程、および前記トリペプチドまたはその塩をLHRHアンタゴニストに変換する工程を含む、LHRHアンタゴニストの製造方法。
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