TW201010992A - Pharmaceutical composition - Google Patents

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201010992 六、發明說明： ' 【發明所屬之技術領域】 - 本發明係關於一種安定化之醫藥組成物，其包括具有 一級或二級胺基之非肽（nonpeptidic)醫藥活性組分、賦形 劑、及酸性化合物，及其安定化之方法。 又，本發明係關於一種於光照射期間具有改善之安定 性之固態製劑（sol id preparation)，其包括醫藥活性組 分、氧化鈦、塑化劑、及鏈有機酸（chain organic acid)， 〇 及其安定化之方法。 【先前技術】 該“具有一級或二級胺基之非肽醫藥活性組分”係廣 泛作為針對不同疾病之醫藥活性組分使用。例如，專利文 件1係描述如下式所示之化合物及其鹽之製劑，以治療或 ^ 預防消化性潰瘍、胃炎、糜爛性食道炎等。 4 /5 r„ —Ν

其中，η為視需要與苯環或雜環縮合之單環含氮雜環基、 該視需要與苯環或雜環縮合之單環含氮雜環基視需要具有 取代基，Γ2為視需要經取代之Ce-i4芳基、視需要經取代之 隹吩基，或視需要經取代之°比咬基，Γ3及Γ4各為氫原子， 或Γ3及Γ4之一者為氫原子，且另一者為視需要經取代之低 3 321374 201010992 碳烷基、醯基、鹵原子、氰基，或硝基，及门為烷基。 專利文件2係描述包括如下式所示之化合物或其鹽之 質子泵抑制劑（proton pump inhibitor (PPI))，或其前 藥，以治療或預防消化性潰瘍、胃炎、糜爛性食道炎等。

z

I 「6 其中，Z及W為相同或相異，且各自為鍵（bond)或於主鏈 中具有1至20個原子之間隔基（spacer)，re為視需要經取 代之烴基或視需要經取代之雜環基，：π、η及η為相同或 相異，且各自為氫原子、視需要經取代之烴基、視需要經 取代之噻吩基、視需要經取代之苯并[b]噻吩基、視需要經 取代之呋喃基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之 吡唑基、視需要經取代之嘧啶基、酿基、鹵原子、氰基， 或硝基，且Γιο及Γη為相同或相異，且各自為氮原子或視 需要經取代之烴基。 專利文件3描述N-(l-辛基-5-羧基曱基-4, 6-二曱基 吲哚啉-7-基）-2, 2-二曱基丙醯胺（下式）或其醫藥上可接 受之鹽，作為含有°引D朵琳化合物之經安定化之醫藥組成物 之活性組分。 4 321374 201010992

專利文件4描述了 一種口服之醫藥組成物作為化合物 之口服使用之改良製劑，其至少包括下列者：a)如下式所 示之3-[(2-{[4-(己基氧基裁基胺基-亞胺基-曱基）-苯基 • 胺基]_甲基}-1_甲基-1H-苯并p米°圭-5 -裁基）-π比唉-2 -基- ❹ 胺基]-丙酸乙酯或其醫藥上可接受之鹽之一種，及b)—種 或多種醫藥上可接受之有機酸，其於20°C時具有高於lg (公克）/250ml(毫升）之水溶性。

另一方面，針對醫藥組成物中之醫藥活性組分之安定 劑，專利文件5揭露一種醫藥水溶液，其包括含有多黏菌 素（polymyxin)抗生素之有機酸鹽之水溶液及叛酸（有機 酸，其作為安定劑）。 另外，非專利文件1描述，藉由添加HC1、TFA、H3P〇4 等而對胜肽進行酸化作用，以達到胜肽（P66)於非水性溶劑 中之安定化之作用。 除此之外，專利文件6描述一種醫藥組成物，其包括 5 321374 201010992 質子泵拮抗劑（酸泵拮抗劑，APA)及一種或多種用以安定化 APA之鹼性賦形劑。且專利文件7描述一種包括可逆性PPI 之持釋型醫藥組成物，其中，APA係以一種或多種鹼性賦 形劑（碳酸鹽、鎂鹽等）安定化。

專利文件8描述一種經包含下列各者之塗佈劑塗佈之 安定化之醫藥製劑：a)能以UV光產生自由基之光屏蔽劑 (light shielding agent)，及b)自由基清除劑。另外， 該文件描述能以UV光產生自由基之光屏蔽劑係如金屬氧 化物（如氧化鈦等），以及自由基清除劑為係有機酸（如苯曱 酸等）。 另外，非專利文件2描述氧化鈦之光催化反應之原理， 並闡述Honda Fujiyama效應，當氧化欽（一種光催化劑） 暴露於具有380nm或以下之波長之光時，氧化和還原吸附 至光催化劑表面之不同物質。 [先前技術參考文獻]

[專利文件] 專利文件 1 : W0 2007/026916 專利文件 2 : W0 2006/036024 專利文件 3 : JP-A-2005-263788 專利文件 4 : JP-A-2007-056018 專利文件 5 : JP-A-3-44333 (JP-B-2844351 ) 專利文件 6 : W0 2004/089342 專利文件 7 : W0 2006/037766 專利文件 8 : JP-A-11-147819 6 321374 201010992 [非專利文件] « 非專利文件 1 : International Journal of Pharmaceutics (Volume 351， Issues 1-2， 3 March 2008， Pages 1-7)， “Stabilization of a polypeptide in non-aqueous solvents” 非專利文件 2 : titanium oxide (property and applied technique) ： Manabu Kiyono, GIH0D0 SHUPPAN Co. , Ltd. 【發明内容】 ® 本發明欲解決之課題 本發明之一目的係提供一種具有一級或二級胺基之非 肽醫藥活性組分作為醫藥組成物之活性組分之安定化的醫 藥組成物，以組分組分，及其安定化之方法。 本發明之另一目的係提供一種於光照射期間具有改善 之安定性之醫藥活性組分之固態製劑組分，以組分作為醫 藥組成物之固態活性組分之醫藥活性組分，及其安定化之 A 方法。 解決課題之手段 本發明者對醫藥組成物之安定化進行深入的研究，並 發現醫藥組成物（醫藥活性組分）之安定性可藉由添加酸性 化合物（例如’特別是有機酸）至包括具有一級或二級胺基 之非肽醫藥活性組分之醫藥組成物而進一步增加，進而完 成本發明之第一發明。另外，發明人對醫藥組成物之光安 定化（photostabilization)進行深入的研究，並發現於光 照射期間’可藉由添加氧化鈦及鏈有機酸至包括醫藥活性 321374 7 201010992 :::固：製劑而增加醫藥活性組分的安定 本發明之第二發明。 成 組分組分 據此’本發明之第一發明係關於下列各者： Π]種女定化之醫藥組成物，包括且右一奴七_ 之非肽f藥活性組分、賦形劑，及酸性化合物:一級胺基 述⑴之醫藥組成物，其中，該酸性化合物為有機 具有高於該錢之其PIa’r非肽Μ活性組分 絲，其中，—醫藥活性組分 當該賦形劑溶解或分 該賦形劑為選自由下 甘露醇、交聯羧甲基 [5] 如前述[1]之醫藥組成物，其中 散於水中時’具有ρΗ 4. 5或以上， [6] 如前述[1]之醫藥組成物，其中 列各者所組成群組之任一種或多種 〆但 "吵吁、父茆雜甲基 纖維素鈉、羥丙基纖維素、經丙基甲基纖維素、聚乙二 聚乙烯基鱗㈣、結晶纖維素、乳糖、藉、糖:殿^玉 米澱粉、氧化鈦（Ti〇2)，及輕質無水矽酸， =如前述[1]之醫藥組成物’其中，該非肽醫藥活性 為具有不飽和羧酸之鹽， [8]如前述[2]之醫藥組成物’其中’該有機酸為選 列各者所成群組之任-種或多種：己二醆、抗壞血酸、苯 甲酸、油酸、細酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、反二 321374 8 201010992 酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、檸檬酸，及蘋果酸， [9]如前述[1]之醫藥組成物，其中，該非肽醫藥活性組分 為下式所示之化合物：

Ra—N—Η

Rb 其中，Ra為有機殘基，Rb為氫原子或視需要具有取代基之 烴基， 或其鹽， ® [10]如前述[1]之醫藥組成物，其中，該非肽醫藥活性組 分為由下式所示之化合物或其鹽：

其中，X及Y為相同或相異，且各自為鍵或於主鍊具有1 至20個原子之間隔基，R1為視需要經取代之烴基或視需要 ® 經取代之雜環基，R2、R3及R4為相同或相異，且各自為氫 原子、視需要經取代之烴基、視需要經取代之噻吩基、視 需要經取代之苯并[b]噻吩基、視需要經取代之呋喃基、視 需要經取代之°比咬基、視需要經取代之σ比唑基、視需要經 取代之嘧啶基、醯基、鹵原子、氰基，或硝基，以及R5為 氫原子或視需要經取代之烴基， [11]如前述[1]之醫藥組成物，其中，該非肽醫藥活性組 分為1-{5-(2-氣苯基）-1-[(6-甲基0比咬-3 -基）石黃酿基] 9 321374 201010992 1H比嘻3基}-]\|-子基甲胺或其鹽、卜[4_氟_5_笨基—1 一 (喊-3-基續醯基）m3_基]_N_甲基？胺或心、 N-甲基-甲基—3—噻吩基）一卜（吡啶_3_基磺醯基） -1HH3~基]ψ胺或其鹽、卜[5_(2_氟苯基）_ι十比咬 一 3—基磺醯基)，-吡咯I基]-Ν-f基甲胺或其鹽、"基 -卜[5普甲基苯基η十㈣_3_基俩基）鲁料—卜 基]甲胺或其鹽，或H4-氟-5-(2-m3-基）-卜卜比咬 -3-基磺：基)，·吡咯_3_基]基甲胺或其鹽， [12] 如前述[1]之醫藥組成物，其為固態製劑，以及 [13] -種女定化包括具有—級或二級胺基之非肽醫藥活 性組分及卿狀㈣組成物之方法，包括添加酸性化合 物至該醫藥組成物。 另外，本發明之第二發明係關於下列各者： [14] -種於光照射期間具有改善之安定性之固態製劑，包 括醫藥活性組分、氧化鈦、塑化劑及鏈有機酸， [15] 如前述[14]之固態製劑，其中，該塑化劑係如下式所 示： HOCH2(CH2〇CH2)nCH2〇H (n=2至870之整數）， ，該塑化劑為聚乙二醇 [16 ]如前述[14 ]之固態製劑，其中 (PEG)， [17]如前述[14]之固態製劑，其中，當該鍵有機酸溶解或 分散於水中時’具有pH 6. 〇或以下， [⑻如前述U4]之固態製劑，其+，當該鍵有機酸溶解或 321374 10 201010992 戈、； 具有質子複合物之酸解離.常數（pKa)為4. 0 [19] 如剛述[14]之固態製劑，其中，該鍊有機酸為選自由 ^列各者所成群組之任一種或多種：己二酸、油酸、琥珀 I乙酸、酒石酸、山梨酸、反丁烯二酸、乳酸、順丁稀 二酸、丙二酸、檸檬酸，及韻果酸， [20] 如前述[u]之固態製劑，其中，該鏈有機酸之含量（％) 為 0. 01 至 5〇rt%(重量％)， 魯[21]如刖述[丨4]之固態製劑，其中，該醫藥活性組分為下 式所示之化合物或其鹽： 3 Rs

其中’χ及γ為相同或相異，且各自為鍵或於主鏈具有l 至20個原子之間隔基，為視需要經取代之烴基或視需要 經取代之雜環基，R2、R3& V為相同或相異，且各自為氫 原子、視需要經取代之烴基、視需要經取代之噻吩基、視 需要經取代之笨并[b]嗟吩基、視需要經取代之咬喃基、視 需要經取代之吡啶基、視需要經取代之吡唑基、視需要經 取代之嘧啶基、醯基、鹵原子、氰基，或硝基，以及！^為 氫原子或視需要經取代之經基， [22 ]如前述[14 ]之固態製劑，其中，該醫藥活性組分為 11 321374 201010992 H5-(2-氟苯基）+ [(6-甲基基）俩基]鲁吼 咯-3-基卜N-甲基甲胺或其鹽、卜卜氟一卜苯基 -1 - (°比咬 -3-基績醒基）-1H-鱗|基]_N-甲基甲胺或其鹽、n_甲基. + [5-(4-甲基-3—噻吩基)+(吡啶i基磺醯基)，_吡 嘻-3-基]甲胺或其鹽、卜[5令氟苯基）_卜士基石黃 醯基）鲁料-3-基]_N_甲基甲胺或其鹽、Nm_[5_ (2-甲基苯基）-卜（料-3-基俩基）_1Hn3_基]甲胺 或其鹽’或卜[4-敦-5-(2-氟吼唆-3一基）+(πΜ：咬一3_基磺 醯基）-1Η-吡咯-3-基]甲基曱胺或其鹽，以及 〇 [23] —種於光照射期間安定化包括醫藥活性組分、氧化 鈦及塑化劑之固態製劑之方》去，包括添加鍵有機酸至該 固態製劑。 本發明之效果 依據本發明之第一發明，係提供包括具有一級或二級 胺基之非肽醫藥活性組分之安定化之醫藥組成物。具體言 之，由於於醫藥組成物中的醫藥活性組分（具有一級或二級 胺基之非肽者）之分解產物之產生受到抑制，故提供更為安❹ 定的醫藥組成物。又，依據本發明，由於醫藥活性組分之 分解產物之發生無論在密閉瓶/開口瓶中組分均受到抑 制，故可提供亦具有優異的保存安定性之醫藥組成物。 另外，依據本發明之第一發明，係提供對於光照射有 改善之安定性之醫藥活性組分之固態製劑。具體言之，當 固態製劑中所含之醫藥活性組分曝露於光時，可藉由屏蔽 該光並抑制分解產物之增加而提供對光照射呈安定狀之固 321374 12 201010992 態製劑。 【實施方式】 ' 首先，本發明之第一發明係藉由參照具體實施例以詳 細闡述之。 與本發明之第一發明相關之醫藥組成物，其特徵在於 添加酸性化合物（第三成份）至含有具有一級或二級胺基之 非肽醫藥活性組分（第一成份）及賦形劑（第二成份）之醫藥 組成物。亦即，該組成物至少含有具有一級或二級胺基之 ❹ 非肽醫藥活性組分，賦形劑及酸性化合物。 [1.具有一級或二級胺基之非肽醫藥活性組分（第一成份）] 於本發明之醫藥組成物中之該第一成份之實例“具有 一級或二級胺基之非肽醫藥活性組分”包含如下式所示之 化合物或其鹽。如式（A1)所示之化合物和其鹽並不包含具 有醯胺基之化合物及其鹽。

Ra—N—Η

Rb (Al) © 其中，Ra為有機殘基，且Rb為氳原子或視需要具有取代基 之烴基。 於式（A1)中，Ra之“有機殘基”為具有1至700個碳 原子之單價基團，且除了$炭原子之外，可包含氫原子、氮 原子、氧原子、硫原子、鹵原子（如氟原子、氯原子、漠原 子、碘原子等）等。該“有機殘基”為視需要具有取代基之 烴基。於本文中，“視需要具有取代基之烴基”之實例包 含與下述R4°之“視需要經取代之烴基”類似者。當該烴基 13 321374 201010992 具有兩個或更多個取代基時，它們可形成環。 定義為“視需要具有取代基之烴基”之式（Α1)中之Rb 之實例包含與後文中欲詳述之定義為“視需要經取代之烴 基”之下式（A2)所示化合物中之R5類似者。 於如下式（A1)所示之具有一級或二級胺基之非肽醫藥 活性組分中，更佳者為如下式所示之化合物（ΑΓ )及其鹽。

Rc -N—Η CH3 (ΑΓ

Q 其中，Re為有機殘基，且Υ為鍵或於主鍊具有1至20個原 子之間隔基。 於上述式（ΑΓ)中，1^如上述所定義“有機殘基”。 於上述式（ΑΓ )中，定義為“主鏈中具有1至20個原 子之間隔基”之Υ之實例包含與下式（Α2)所示化合物之Υ 類似者。 ❹ 上述具有一級或二級胺基之非肽醫藥活性組分之較佳 實例包含W0 2006/036024中所揭露之如下式（Α2)所示化合 物及其鹽。

RJ RJ Y—N

其中，X及Y為相同或相異，且各自為鍵或於主鏈中具有1 至20個原子之間隔基，R1為視需要經取代之烴基或視需要 14 321374 201010992 經取代之雜環基，R2、R3及R4為相同或相異，且各自為氫 » 原子、視需要經取代之烴基、視需要經取代之嗟吩基、視 需要經取代之苯并[b]噻吩基、視需要經取代之吱喃基、視 需要經取代之π比咬基、視需要經取代之D比嗤基、視需要經 取代之嘧啶基、醯基、鹵原子、氰基，或硝基，以及R5為 氫原子或視需要經取代之烴基。 於式（A2)中，定義為“主鏈中具有1至20個原子之間 隔基”之X或Y意指於主鏈中具有1至20個鄰接之原子之 〇 二價基團。於本文中，“主鏈中之原子數量”係以於主鏈 中最少的原子數目計算。 針對“主鏈中具有1至20個原子之間隔基”，如以1 至5個（較佳為1至3個）選自由下列鄰接之基團所形成的 二價基團： -0-； -S-； -CO-； 參 -SO-； -S〇2-； -NR4°-(其中，R4°為氫原子、視需要經取代之烴基、視需要 經取代（如鹵化）之Ch烷基-羰基、或視需要經取代（如鹵 化）之Cl-6烷基磺醯基）；及 視需要具有取代基之二價G-6脂肪族烴基等可被提及。 針對R4°之“視需要經取代之烴基”之“烴基”，可提 及如鏈狀或環狀之烴基（如烷基、烯基、炔基、環烷基、芳 15 321374 201010992 基、芳烧基等）。在這些當中，較佳者為具有i至16個碳 原子之鏈狀或環狀之烴基等。 針對烷基”，可提及如Cl_6烷基（如曱基、乙基、肉 基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、 己基等）等。 針對烯基，可提及如Cm烯基（如乙烯基、烯丙 基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3_丁烯基' 2甲基 -2-丙烯基、丨一甲基一2-丙烯基、2_曱基_丨_丙烯基等）等。 針對“炔基”’可提及如a—e炔基（如乙炔、丙炔、卜 丁炔、2-丁炔、3-丁炔、卜己炔等）等。 針對裱烷基，可提及如G-7環烷基（如環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基等）等。 +針對“芳基”，可提及如C6—,4芳基（如苯基、卜萘基、 2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4_聯苯基、2_蒽基等）等。 _針對芳烷基’’，可提及如C7-le芳烷基（如苯基—Ci 6 烷基、萘基-Ch烷基，或二苯基-Cl—4烷基等，如苯甲基、 苯乙基、二苯基甲基、丨-萘基甲基、2_萘基甲基、2,2一二 苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5_苯基戊基等）等。 當上述烴基為烷基、烯基或炔基時，該烴基視需要係 經1至3個選自下列各者之取代基所取代：（1)齒原子（如 氟原子、氣原子、溴原子、碘原子等），（2)硝基，（3)氰基， (4)羥基，（5)視需要具有1至3個鹵原子（如氟原子、氯原 子、〉臭原子、碘原子）之Cm烷氧基（如甲氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊 321374 16 201010992 •氧基、己氧基、氟曱氧基等），（6)C6-m芳氧基（如笨氧基、 . 萘氧基等），芳烷氧基（如笨甲氧基、苯乙氧基、二 苯基曱基氧基、1-萘基甲基氧基、2_萘基曱基氧基、2, 2一 二苯基乙基氧基、3-苯基丙基氧基、4-苯基丁基氧基、5_ 苯基戊氧基等），（8)巯基’（9)視需要具有丨至3個鹵原子 (如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）之€1_6烷硫基（如甲 硫基、二氟曱硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙 硫基、丁硫基、4,4,4—三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等）， (10)C6-u芳硫基（如苯硫基、萘硫基等），（11)C7_16芳烷硫基 (如苯甲硫基、苯乙硫基、二苯基甲硫基、卜萘基曱硫基、 2-萘基甲硫基、2, 2-二苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4_苯 基丁硫基、5-苯基戊硫基等），（12)胺基，（丨幻單气! 6烷基 胺基（如甲基胺基、乙基胺基等^丨^單艽6—4芳基胺基（如 苯基胺基、1-萘基胺基、2-萘基胺基等），（15)單_C716芳 烷基胺基（如苯曱基胺基等），（16)二_Ci_6烷基胺基（如二曱 ❺基胺基、二乙基胺基等），（17)二-(Vu芳基胺基（如二苯基 胺基等），（18)二-C7-ie芳烷基胺基（如二苯曱基胺基等）， (19)甲醯基，（2〇)Ci-e烧基-幾基（如乙醒基、丙醯基等）， (21) Ce-H芳基-羰基（如笨甲醯基、卜萘醯基、2_萘醯基等）， (22) 羧基，（23)Ci_6烧氧基-羰基（如甲氧基羰基、乙氧基羰 基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等），（24冗6_14芳氧基一 羰基（如苯氧基羰基等）’（25)胺甲醢基，（26)胺硫曱醯基， (27)單-Ch烷基-胺甲醯基（如曱基胺甲醯基、乙基胺甲醯 基等）’（28)二-Ci-e炫基-胺甲酸基（如二甲基胺甲酿基、二 321374 17 201010992 乙基胺曱醯基、乙基甲基胺甲醯基等），（29)c6—14芳基-胺 曱醯基（如苯基胺甲醯基、卜萘基胺曱醯基、2_萘基胺曱醯 · 基等），（30)Ci-e烷基磺醯基（如曱基磺醯基、乙基磺醯基 — 專）’（31)C6—u芳基續醯基（如苯基橫酿基、ι_萘基績醢基、 2-萘基磺醯基等）’（32)(^-6烷基亞磺醯基（如甲基亞磺醯 基、乙基亞確醯基等），（33)C6_u芳基亞續酿基（如苯基亞 確醯基、丨-1基亞績醯基、2-蔡基亞續醯基等），（34)甲醯 基胺基’（35)Ci-e烧基-幾基胺基（如乙醯基胺基等），（36) C6-14芳基-碳基胺基（如苯甲醯基胺基、萘醯基胺基等），（37) ❿ C】-6烷氧基-羰基胺基（如甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺 基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基等），（38)Ci 6烷基 hia基胺基（如甲基績酿基胺基、乙基續酿基胺基等），（39) C6-U芳基磺醯基胺基（如苯基磺醯基胺基、2_萘基磺醯基胺 基、1-奈基續醯基胺基等），（4〇)(^_6燒基-羰氧基（如乙醯 氧基、丙酿氧基等），（41 )Ce-H芳基-羰氧基（如苯甲醯氧基、 萘基羰氧基等），（42)Ch烷氧基-羰氧基（如曱氧基羰氧 基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基等），（43) © 單-CM烷基-胺甲醯基氧基（如曱基胺曱醯基氧基、乙基胺 甲醯基氧基等）’（44)二-C,-6烷基-胺甲醯基氧基（如二甲基 胺甲醯基氧基、二乙基胺曱醯基氧基等），（45)(V14芳基— 胺甲醯基氧基（如苯基胺甲醯基氧基、萘基胺甲醯基氧基 等），（46)除了氮原子及碳原子外，視需要包含選自氮原 子、硫原子及氧原子之一種或兩種之丨至4個雜原子之5 至7-員飽和環胺基（如b比σ各咬_ 1 _基、旅咬基、π辰卩井_ 1 —其、 321374 18 201010992 馬淋基硫代嗎琳基、六虱^丫^乎基（hexahydr〇azepin -1-yl)等），（47)除了碳原子外，包含選自氮原子、硫原子 及氧原子之一種或兩種之1至4個雜原子之5至1〇員芳香 雜環基（如2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、 4-°比啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、 8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4_異喹啉基、5_異 喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、 ❹ 2- 苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2_苯并[b]呋喃基、 3- 苯并[b]D夫喃基等），（48)Ci-3伸燒基二氧基 (alkylenedioxy)(如伸甲基二氧基、伸乙基二氧基等），及 (49)C3-7環烷基（如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基等）（以下簡稱為取代基A)等。該取代基可具有1至4 個取代基於可取代的位置上。該等取代基之實例包含與取 代基A中之取代基類似者。 當上述烴基為環烷基、芳基，或芳烷基時，該烴基為 視需要經1至5個（較佳為1至3個）選自下列各者代 基所取代：（1)㈣子（如氟原子、氯原子、_子、蛾原 子等）’⑵石肖基’（3)氰基，⑷經基，⑸Cie烷氧義:、視 需要具有1至3㈣原子（如氟原子、氯原子1原^、碰 原子）（如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁^ 異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基、氟曱氧， (6)C6-u芳氧基（如苯氧基、萘氧基等），（7)^ “芳烷氧基 苯曱氧基、苯乙氧基、二笨基甲基氧基、卜萘基甲基、 2-萘基甲基氧基、2, 2-二苯基乙基氧基、3_苯基内基氧某 321374 19 201010992 4-苯基丁基氧基、5-苯基戊基氧基等），（8)巯基，（9)G-6 烧硫基、視需要具有1至3個鹵原子（如氟原子、氯原子、 溴原子、蛾原子）（如甲硫基、二氟^曱硫基、三氟*曱硫基、 乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4, 4, 4-三氟丁硫基、 戊硫基、己硫基等），（10)C6-h芳硫基（如苯硫基、萘硫基 等），（11)C7-16芳烷硫基（如苯曱硫基、苯乙硫基、二苯基 曱硫基、1-萘基曱硫基、2-萘基曱硫基、2, 2-二苯基乙硫 基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基、5-苯基戊硫基等），（12) 胺基* (13)单-Ci-6烧基胺基（如曱基胺基、乙基胺基等 (14)單-C6-14芳基胺基（如苯基胺基、1-萘基胺基、2-萘基 胺基等），（15)單-C?-16芳烷基胺基（如苯曱胺基等），（16) 二_Ci-6烧基胺基（如二曱基胺基、二乙基胺基等）^ (17)二 -C6-1 4芳基胺基（如二苯基胺基等），（1 8)二-C?-16芳烧基胺基 (如二苯曱基胺基等），（19)曱醯基，（20)0-6烷基-羰基（如 乙醯基、丙醯基等），（21)C6-H芳基-羰基（如苯曱醯基、1-萘醯基、2-萘醯基等），（22)羧基，（23)(^-6烷氧基-羰基（如 曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基 等），（24)C6-h芳氧基-羰基（如苯氧基羰基等），（25)胺甲 醯基，（26)胺硫曱醯基，（27)單-C!-6烷基-胺曱醯基（如曱 基胺曱醯基、乙基胺曱醯基等），（28)二-Ch烷基-胺曱醯 基（如二曱基胺曱醯基、二乙基胺曱醯基、乙基甲基胺曱醯 基等），（29)C6-h芳基-胺甲醢基（如苯基胺曱醯基、1-萘基 胺甲醯基、2-萘基胺甲醯基等），（30)視需要具有1至3個 鹵原子（如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）之C!-6烷基 20 321374 201010992 磺醯基（如甲基磺醯基、乙基磺醯基、三氟曱基磺醯基等）， r (31 )C6-i4芳基續醯基（如苯基橫酿基、1-萘基續酿基、2-萘 ' 基磺醯基等），（32)(^-6烷基亞磺醯基（如甲基亞磺醯基、乙 基亞磺醯基等），（33)C6-u芳基亞磺醯基（如苯基亞磺醯基、 1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基等），（34)甲醯基胺基， (35)Ci-6院基-幾基胺基（如乙驢基胺基等）’（36 )C6-u芳基- 羰基胺基（如苯甲醯基胺基、萘醯基胺基等），（37)0-6烷氧 基-羰基胺基（如甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧 ® 基羰基胺基、丁氧基羰基胺基等），（38)(^-6烷基磺醯基胺 基（如甲基石黃酿基胺基、乙基石黃酿基胺基等）’（39)C6-14芳 基續酿基胺基（如苯基續酿基胺基、2 -蔡基續酿基胺基、1- 奈基石黃酿基胺基等）> (40)Ci-6烧基-獄氧基（如乙酿氧基、 丙醯氧基等），（41)C6-h芳基-羰氧基（如苯曱酿氧基、萘基 羰氧基等），（42)0-6烷氧基-羰氧基（如甲氧基羰氧基、乙 氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基等），（43)單-Ch _ 烷基-胺甲醯基氧基（如曱基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基 ❿ 氧基等），（44)二-Ci-6烧基-胺甲酿基氧基（如二曱基胺甲酿 基氧基、二乙基胺甲酿基氧基等）* (45 )Ce-i4芳基-胺曱蕴 基氧基（如苯基胺甲醯基氧基、萘基胺甲醒基氧基等），（46) 除了氮原子及碳原子外，視需要包含選自氮原子、硫原子 及氧原子之1種或2種之1至4個雜原子之5至7員飽和 環胺基（如吡咯啶-1-基、哌啶基、哌畊-1-基、嗎啉基、硫 代嗎啉基、六氫吖呼-1-基等），（47)除了碳原子外，包含 選自氮原子、硫原子及氧原子之1種或2種之1至4個雜 21 321374 201010992 原子之5至10員芳香雜環基（如2-嗟吩基、3-嗔吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異啥來基、 4-異喹啉基、5-異喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-n弓卜朵 基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、 2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等）、（48)(^-3伸烷基 二氧基（如伸甲基二氧基、伸乙基二氧基等），（49)C3 7環烷 基（如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等），（5〇) Ch烷基（如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、異戊基' 新戊基、正己基、異己基等），其視需要具有j至3個函原 子（如氟原子、氣原子、漠原子、埃原子）或經基，⑸） 稀基（如稀丙基、異丙烯基、異丁烯基、卜甲基稀丙基、2— 戊烯基、2-己稀基等），其視需要具有i至3個鹵原子（如 氟原子、氯原子、漠原子、破原子），（52)C2 6块基（如丙伊、 丁块、3-丁块、3-戊块、3_己炔等)，⑽單句烧基 -胺甲醯基（如環丙基胺甲縣、環丁基胺甲縣等），及⑸〕 除了碳原子外，包含设白备E ^ 風原子、硫原子及氧原子之-種 或兩種之1至4個雜原子之5 至1〇員雜展基—羰基（如4— 馬啭基泰基專）（以下簡稱取代基B)等。 於本S兒明書中，“視f f 包含側氧基。 見说取代之烴基”之取代基不 321374 22 201010992 子（如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等）於可取代位置 之Ci-6烷基-羰基等。具體實例包含，可提及如乙醯基、單 ‘ 氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、 戊醯基、己醯基等。 針對定義為“視需要經鹵化之Cl-6烧基石黃酿基”之 R4°，可提及如視需要具有1至5個（較佳為1至3個）鹵原 子（如氣原子、氯原子、溴原子、碘原子等）於可取代位置 之Ch烷基磺醯基。具體實例包含，可提及如曱基磺醯基、 ❹ 二氣甲基續酿基、二氣甲基石黃酿基、乙基石黃酿基、丙基石黃 醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4, 4, 4-三氟丁基磺醯 基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、戊基磺醯基、己 基磺醯基等。 針對前述“視需要具有取代基之二價C!-6脂肪族烴 基”之“二價Ch脂肪族烴基”，可提及伸烷基、伸烯基、 伸炔基，例如，可提及下列各者： (DC"伸烷基（如-CH2---(CH2)2- ' -(CH2)3---(CH2)4-、 -(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)---C(CH3)2---(CH(CH3))2-、 -(CH2)2C(CH3)2---(CH〇3C(CH3)2-等）； (2) c2-6 伸烯基（如-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH= CH-CH2-CH2-' -C(CH3)2-CH=CH-' -CH2-CH=CH-CH2-' -CH2-CH2-CH=CH---CH=CH-CH=CH---CH=CH-CH2-CH2-CH2-等）； (3) C2-6 伸快基（如_C = C_、-CH2-CeC-、_CH2_CeC_CH2-CH2-等）等。 針對該“視需要具有取代基之二價G-6脂肪族烴基” 23 321374 201010992 ：二基，_可提及如前述定義為“視需要經取代之烴 ㈣7^之絲、縣歧基之取代基之類似者， 特別是，較佳者為齒原子（如氟原子、氣原子、漠原子、誠 原子）、絲等。取代基之數目為如丨至5個，較佳為i至、 針對主鏈中具有1至20個原子之間隔基，，，其較佳 實例可提及下列各者·· 〃 (1)視需要經取代之伸烧基： 具體而言，Cw伸烧基（如一CH2_、_(CH2)2_、_(CH2)3_、 -_H)- (CH2)2-、-(Ch2)4-、_(CH2)5…（CH2)6_、_CHCH3_、 -C(CH3)2 CH(CF3)-、-(CH(Ch3))2---(CF2)2_、 -(CH2)2C(CH3)2- > -cch2)3 c(ch3)2- ^ -(CH2)7- > -(ch〇8-. -(CH2)9-、-(CH2)1D-、_(CH2)n_、_(CH2)12_、_(CH2)『、 -(CH2)u-、-(CH2)15_、_(CH2)16—、_(CH2)”_、_(cn、 -(□«^、-(□^^等）’其視需要具有i至3個取代基（較 佳為鹵原子、羥基等）； (2 )視需要經取代之伸稀基： 具體而言，C2-2D伸烯基（如_CH=CH---CH2-CH=CH---CH=CH- CH2-、-ch=ch-cm2-、-ch2_cf=ch一、_C(CH3)2—CH=CH、 -ch2-ch=ch-ch2-、-CH2-CH2_CH=CH_、_CH=CH_CH=CH—、_CH= CH-CH2~CH2-CH2-等）’其視需要具有i至3個取代基（較佳 為鹵原子、經基等）； (3)視需要經取代之伸块基： 特別疋’ C2-2。伸炔基（如—c三c_、_CH2_C三c_ 三 321374 24 201010992 C-CH2-CH2-等）’其視需要具有1至3個取代基（較佳為鹵原 子、羥基等）； (4) -(CH2)wla0(CH2)w2a-、-(CH2)»rlaS(CH2) w2a—、 -(CH2)wlaC0 (CH2)w2a- ' -(CH2)wlaS0(CH2)w2a- ' ~ ( CH2 ) wl aS〇2 ( CH2 ) w2a- ' -CCH2)wla NR4〇(CH2)w2a-；

(5) -(CH2)*3aC0…-(CH2)ff3aC0NR4°(CH2)“a-、-(CH2)w3aNR40CO (CH2)w4a- ' -(CH2)w3aS〇2NR40(CH2)w4a- ' -CCH2)w3aNR4〇S〇2(CH2)w4a- ' ~ ( CH2 ) w3aC00 ( CH2 ) w4a~ ； ® (6)-(CH2)w5aNR40CONR40b(CH2)w6a-； 其中，R4°係如上述定義；R_係如R4。所定義；wla及w2a 各自為0至19之整數’且Wia+W2a為〇至19 ; w3a及w4a 各自為0至18之整數，且W3a+W4a為〇至18 ; w5a及w6a 各自為0至17之整數’且w5a+w6a為0至17， 等可被提及。 針對前述“主鍊具有丨至別個原子之間隔基”，以下 ❹列主鍊具有1至8個原子之間隔基”為較佳。 (1)視需要具有1至3個取代基（較佳者為函原子、經基等) 之 Ci-8伸烧基（如-CH2~、一CCH2)2---(CH2)3-、-CH(OH)- (ch2)2-、-咖）4-、—⑽2)5 …⑽2)e_、m ⑽》_、 -ch(cf3)-.-(ch(ch3))^.(cf〇2^_CCH2)2C(CH3)__(ch2)3 L(ch3)2-等）；⑵視需要具有個取代基（較佳為函原 子、經基等）之 CM申埽基（如_CH=CH_、_CH2—CH=CH_、_CH= ch-ch2- > -ch=ch-ch2-ch2- . -ch2-cf=ch- > -C(CH3)2-CH=CH- ^ -CH2-CH=CH-CH2-、-CH2、CH2_CH=CH〜_CHCH=CH_、普 321374 25 201010992 CH-CH2-CH2-CH2-等）；（3)視需要具有1至3個取代基（較佳 為鹵原子、羥基等）之C2-8伸炔基（如-CeC---CH2-C = C- >

-CH2-CeC-CH2-CH2-等）；（4)-(CH2)w1〇(CH2)w2---(CH2)wiS (CH2)w2- > -(CH2)wiCO(CH2)w2-' -CCH2)wiSO(CH2)w2-' -(CH2)w,S〇2 (CH2)w2---(CH2)W,NR40(CH2)W2- ； (5)-(CH2)w3CO---(CH2)w3C〇 NR4°(CH2)w4---(CH2)w3NR4DC0(CH2)w4-、 -(ch2)w3so通4°(CH2)“-、-（CH〇』R4°S〇2CH2)“-、 -(CH2)w3C00(CH2)w4- ； (6)-(CH2)w5NR40CONR40b(CH2)w6-; 其中，R4°係如上述定義；係如R4。所定義；wl及w2各 自為0至5之整數’且wHw2為〇至7 ; w3及w4各自為〇 至4之整數’且w3+w4為〇至6;的及^各自為〇至3之 整數，且w5+w6為Q至5。 較佳為下述（1) 該“主鍊具有1至2〇個原子之間隔基” 至（6)〇 (l)-S〇2- ; (2)-s〇2-N(r7)_其中，7 代之烴基，且針料義A R為1^、子或視需要經写 ^ 義為視4要經取代之烴基”之R7， 了美及與於前述定義為 類似者.⑴祝寫要經取代之經基之f 貝似者，（3)-N(R )__S〇2一，豆 代之烴基，且針對R為虱原子或視需要經卑 可接；5盥^_ 視而要經取代之烴基”之R8，

了知及與刖述定義為“ 丞之K 於者；⑷其中;：=取代之煙基”之R4°類似 基，且針對定義為“ ”、’氫原子或視需要經取代之煙 豳乂 + 視需要經取代之炉基夕P9，， 與前述定義為“韻费册 八基之R ，可提及 代之伸垸基，較佳者為視需要具有 321374 26 201010992 1至3個取代基（較佳為_原子，經基等）之Ci 8伸烧基（如 -CH2 (CH2)2---(CH2)3---CH(OH)-(CH2)2---(CH2)4-、 -(CH2)5-、-(CH2)6_、-CHCH3-、_C(CH3)2-、_ch(cf3)-、 -(CH(CH3))2-、-(cf〇2-、-(ch2)2c(ch3)2-、-(CH2)3C(CH〇2- 等）。 於式（A2)中，X較佳為-so; 其中 ❹ ❹ 係如上所定義），-N(R8)-S〇2-(其中，r8係如上所定義） -NOO -(其t係如上所定義）或一〇_，特別佳者n Υ較佳為鍵或Ch伸烷基（如-CH2_、_(CH2)2_、_(CH2)3_ -(ch2)4-、-(ch2)5-、-(CH2)6…_CHCH3…—C(CH3)2一、 -CCH(CH3))2 CCH2)2C(CH3)2---(CH2)3C(CH3)2-等）於前述式（A2)t，經取代之雜環基。=對“視需要經取代之烴基，，，可提及與前述定義為 視尚要經取代之烴基，，之V之類似者。 針對“視需要經取代之雜環基，，之‘‘雜環基，，，可提 =如3至8員雜環基（較佳者為5或6員雜環基），直包含 ：；自二氮f子（視需要經氧化）、氧原子、硫原子（視需要經單 原子: 見乳：要)ί ί 1至4個雜原子;或藉由縮合包含選自氮 氧化)等之!至4個雜=(視需要經單-或二_ 或6員雜環w 至8員雜環基（較佳者為5 化)、二二Ϊ苯環或包含選自氮原子(視需要經氧個雜原子之3二 要經單，二-氧化)等之…3至8員雜環基（較佳者為5或6員雜環基）所 為視需要經取代之烴基或視需要 321374 27 201010992 形成之基團；較佳者為藉由縮合該5或6員雜環基及包含 選自氮原子（視需要經氧化）、氧原子、硫原子（視需要經單 -或二-氧化）等之1至4個雜原子之5或6員環所形成之基 團。 具體而言，可使用氮丙啶基（aziridinyl)(如1-或2-氮丙啶基）、次乙亞胺基（azirinyl)(如丨_或2_次乙亞胺 基）、氮雜環丁烯基（azetyi)(如2-、3-或4-氮雜環丁烯 基）、氮雜環丁基（azetidinyl)(如1-、2-或3-氮雜環丁烷 基）、全氫吖呼基（perhydroazepinyl)(如卜、2-、3-或 4- 全虱°丫坪基）、全風吖辛基（perhydroazocinyl)(如1-、2-、 3- 、4-或5-全氫吖辛基）、吡咯基（如丨一卜或3_吡咯基）、 吡唑基（如卜、3-、4-或5-吡唑基）、咪唑基（如]_、2_、 4- 或5-咪唑基）、三唑基（如1，2, 3-三唑-1-、4-或-5-基、 1，2,4-二唾-1-、3-、4-或 5-基），四唾基（如四嗤、2一 或5-基）、呋喃基（如2-或3-呋喃基）、噻吩基（如2—或3一 嘍吩基），於噻吩基中，其中，該硫原子係經氧化（如2_或 3-噻吩基-1，1-二氧化物），卩等唑基（如2-、4-或5-噚唑 基）、異噚唑基（如3-、4-或5-異噚唑基）、噚二唑基（如 1，2, 3-曙二唑-4-或 5-基、1，2, 4-曙二唑-3-或 5-基、 1，2, 5-噚二唑基-3-基、1，3, 4-卩f二唑基-2-基），噻唑基（如 2-、4-或5-噻唑基）、異噻唑基（如3-、4-或5_異噻唑基）、 噻二唑基（如1，2, 3-噻二唑-4-或5-基、1，2, 4-噻二唑—3- 或 5-基、1，2, 5-°塞一11 坐基、1，3, 4-嗟二唾-2-基）、0比 咯啶基（如1-、2-或3-咄咯啶基）、吡啶基（如2_、3_戋4一 321374 28 201010992 ‘ 吡啶基）、於吡啶基中，其中，該氮原子係經氧化（如2_、 3-或4-啦啶基-N-氧化物）、嗒畊基（如3_或4_嗒哄基）， 於嗒啡基中，其中，一個或兩個氮原子皆經氧化（如3_、 4-、5-或6-塔哄基-N-氧化物）、嘧啶基（如2_、4_或5_。密 啶基）’於嘧啶基中，其中，一個或兩個氮原子皆經氧化（如 2-、4-、5-或6-嘴咬基-Ν-氧化物）、吡哄基、哌啶基（如 卜、2-、3-或4-哌啶基）、哌畊基（如卜或2-哌哄基）、吲

哚基（如3Η-，哚2-、3-、4-、5-、6-或7-基）、吡喃基（如 2- 、3-或4-吡喃基）、硫代吡喃基（如2_、3_或私硫代吡 喃基），於硫代吡喃基中，其中，該硫原子係經氧化（如2_、 3- 或4-硫代吡喃基-1，1-二氧化物）、嗎啉基（如2_、卜或 4- 嗎啉基）、硫代嗎啉基、喹啉基（如2_、3_、4_、5_、6_、 7-或8_喹啉基）、異喹啉基、吡啶并[2, 3_d]嘧啶基（如吡

^ 5~、6_、L 7—、I 8—、2, 6-或 2, 7-嘹啶基等（如 ι 5_嘹 啶-2-或3-基）、噻嗯并[^。-(^吡啶基彳如噻嗯并匕’^幻 吡啶-3-基）、吡畊并喹啉基（如吡畊并[2, 3_d]喹啉_2一 基）、喷烯基（chromenyl)(如2H-暁烯-2-或3-基）、2-苯并 [b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2_苯并[b]呋喃基、>苯并 [b]呋喃基、2, 3-二氫-1-苯并呋喃基、2, 1，3-苯并噻二唑 土 2’ 3-一氫-1，4-苯并二噚-5-或-6一基、l 3_苯并噻唑一6_ 基、1’ 1-二氧化—2, 3-二氫-1-苯并噻嗯_6_基、卜苯并嘍吩 基等。 該雜環基之“取代基，，之實例包含該等與選自上述取 321374 29 201010992 代基B之取代基類似者。該取代基之數目為，如丨至5， 較佳為1至3。 R1較佳為視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳 基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之噻吩基，或 視需要經取代之π比咬基，更佳為視需要經取代之烧基、視 需要經取代之芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取 代之吡啶基，特別佳為視需要經取代之芳基或視需要經取 代之吼咬基。 具體言之’R較佳為[l]Cn烧基（如曱基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基'第三丁基、戊基、己 基等），[2]Ce-i4芳基（如苯基等）、視需要經丨至5個（較佳 為1至3個）選自下列之取代基所取代（i)鹵素（如氟、氯、 溴、碘）’（11)羥基’（iii)氰基，（iv)視需要經丨至5個（較 佳為1至3個）鹵素（如氟、氣、溴、碘）所取代之Ci 6烷基 (如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基' 第二丁基、戊基、己基等），（v)視需要經丨至5個（較佳為 1至3個）齒素（如氟、氯、溴、碘）所取代之e烷氧基（如 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、 第二丁氧基、戊氧基、己氧基等）以及苯基，或[3](未 經取代之）噻吩基或[4](未經取代之）吡啶基；特別佳為視 需要經1至5個（較佳為〗至3個）選自鹵素、羥基及 燒基之取代基所取代之C6_14芳基（如苯基等）或（未經取代 之）吡啶基。 於上述式（A2)中，R2、R3及R4為相同或相異，且各自 321374 30 201010992 為氫原子或視需要經取代之烴基、視需要經取代之噻吩 基、視需要經取代之苯并[b]噻吩基、視需要經取代之呋喃 基、視需要經取代之吡咬基、視需要經取代之吡唑基、視 需要經取代之嘧啶基、醯基、_原子、氰基或硝基，較佳 者為，氫原子或視需要經取代之烴基、視需要經取代之噻 吩基、視需要經取代之苯并[b]噻吩基、視需要經取代之呋 喃基、視需要經取代之吼啶基、醯基、鹵原子、氰基或硝 基。 ❿ 針對定義為“視需要經取代之烴基”之R2、R3或R4， 可提及與定義為“視需要經取代之烴基”之上述R4°類似 者。 針對定義為“視需要經取代之噻吩基”之“噻吩基” 之R2、R3或R4，可提及2-或3-噻吩基。 噻吩基之“取代基”之實例包含該等與選自上述取代 基B之取代基類似者。該取代基之數目為1至3。 Ο 針對定義為“視需要經取代之苯并[b]噻吩基”之 “苯并[b]噻吩基” R2、R3或R4，可提及2-或3-苯并[b]噻 吩基。 該苯并[b]噻吩基之“取代基”之實例包含該等與選 自上述取代基B之取代基類似者。該取代基之數目為，如 1至5，較佳為1至3。 針對定義為“視需要經取代之呋喃基”之“呋喃基” 之R2、R3或R4，可提及2-或3-呋喃基。 該呋喃基之“取代基”之實例包含該等與選自上述取 31 321374 201010992 代基B之取代基類似者。該取代基之數目為1至3。 針對定義為“視需要經取代之吡啶基”之“吡啶基” 之R2、R3或R4，可提及2-、3-或4-吡啶基。 該吡啶基之“取代基”之實例包含該等與選自上述取 代基B之取代基類似者。該取代基之數目為1至3。 針對定義為“視需要經取代之吡唑基”之“吡唑基” 之R2、R3或R4，可提及3-或4_°比0圭基。 該吡唑基之“取代基”之實例包含該等與選自上述取 代基B之取代基類似者。該取代基之數目為1至3。 針對定義為“視需要經取代之嘧啶基”之“嘧啶基” 之R2、R3或R4，可提及2-、4-或5_β密π定基。 該嘧啶基之“取代基”之實例包含該等與選自上述取 代基Β之取代基類似者。該取代基之數目為1至3。 針對定義為“醯基”之R2、R3或R4可提及衍生自羧酸 之具有1至20個碳原子之醯基。例如，可使用Ch烷醯基 (如曱醯基；Ch烷基-羰基如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異 丁醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基等；等），Ce-Η芳基-羰 基（如苯甲醯基、萘羰基等），G-6烷氧基-羰基（如曱氧基羰 基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰 基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等）， Ce-14芳氧基-幾基（如苯氧基幾基），C7-19芳烧基-幾基（如苯 基-G-4烷基羰基如苯甲基羰基、苯乙基羰基、苯基丙基羰 基等’蔡基-Cl-4烧基幾基如二苯曱基獄基、奈基乙基幾基 等，等），C7-19芳烧氧基-叛基（如苯基-Cl-4烧基氧基叛基如 32 321374 201010992 苯甲氧基羰基等，等），5-或6-員雜環基-羰基或其縮合雜 環基-幾基（如吡咯基羰基如2-或3-吡咯基羰基等；吡唑基 Μ基如3-、4-或5-吡唑基羰基等；咪唑基羰基如2-、4--或5-"米°坐基羰基等；三唑基羰基如1，2, 3-三唑-4-基羰 基、1，2, 4-三唑-3-基羰基等；四唑基羰基如或2Η-四 唾-5-基幾基等；呋喃基羰基如2_或3_呋喃基羰基等；噻 吩基幾基如2-或3-噻吩基羰基等；噚唑基羰基如2-、4-或5-曙唾基羰基等；異噚唑基羰基如3_、4_或5_異噚唑 ❹基幾基等；嗜二唑基羰基如1，2, 3-噚二峻-4-或5-基羰 基、1，2, 4-噚二唑-3-或5-基羰基、1，2, 5-卩萼二唑-3-或4-基羰基、1，3, 4-喝二唑-2-基幾基等；嗟唾基幾基如2-、 4-或5-噻唑基羰基等；異噻唑基羰基如3_、4_或5_異噻 σ坐基幾基等；嗔二。坐基幾基如1，2,3-嘆二。圭_4_或5-基幾 基、1，2, 4-噻二唑-3-或5-基羰基、1，2, 5-噻二唑-3-或4- 基羰基、1，3,4-噻二唑-2-基羰基等；吨咯啶基羰基如2_ ❹或3-吡咯啶基羰基等，·吡啶基羰基如2_、3_或4_吡啶基 羰基等；咣啶基羰基，其中，氮原子係經氧化’如2_、3一 或4-吡啶基-N-氧化物羰基等；嗒卩井基羰基如3_或4_嗒畊 基幾基等，塔哄基幾基’其中，一個或兩個氮原子皆經氧 化，如3-、4-、5-或6-嗒[I井基氧化物羰基等；嘧啶基 羰基如2-、4-或5-嘧啶基羰基等；嘧啶基羰基，其中，一 個或兩個氮原子皆經氧化，如2一、4、、5_或6_咖定基I 氧化物羰基等；吡畊基羰基；哌啶基羰基如2_、3_或4_ 派咬基Μ基等；派哄基縣；，朵基幾基如3H_啊2_或 321374 33 201010992 3-基幾基等；11比喃基幾基如2-、3-或4-1*比喃基幾_基等；硫 代0比σ南基基幾基如2-、3-或4-硫代°比°南基基叛基等；喧嚇· 基罗炭基如3-、4-、5_、6_、7-或8-啥嘛基幾基等；異啥淋 基羰基；吡啶并[2, 3-d]嘧啶基羰基（如吡啶并[2, 3-d]嘧啶 -2-基羰基）；嘹啶基羰基（如1,5-嘹啶-2-或3-基羰基）如 1，5-、1,6-、1,7-、1，8-、2, 6-或 2, 7-嘹啶基羰基等；噻 嗯并[2, 3-d]吡啶基羰基（如噻嗯并[2, 3-d]吡啶-3-基羰 基）；吼畊并喹啉基羰基（如吼畊并[2, 3-b]喹啉-2-基羰 基）；5-或6-員雜環基-羰基（如5-或6-員雜環基-羰基， 其包含1至4個雜原子如氮原子（視需要經氧化）、氧原子、 硫原子（視需要經單或二氧化）等，如喷烯基羰基（如2H-喷 烯-2-或3-基羰基等）等），5-或6-員雜環基-乙醯基（如5-或6 -員雜環基-乙酿基，其包含1至4個雜原子如氮原子（視 需要經氧化）、氧原子、硫原子（視需要經單或二氧化）等， 如2-°比各基乙醯基、3-味π坐基乙醢基、5-異曙峻基乙酿基 等，等）。 關於醯基之取代基，例如，當上述醯基為烷醯基或烷 氧基-羰基時，該醯基為視需要經選自下列之1至3個取代 基所取代：烷硫基（如Ch烷基硫基如曱硫基、乙硫基、正 丙硫基、異丙硫基等，等）、鹵素（如氟、氯、溴、碘），烷 氧基（如C!-6烷氧基如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、第三丁 氧基、正己氧基等，等）、硝基、烷氧基-羰基（如Ch烷氧 基-魏基如甲氧基幾基、乙氧基幾基、正丙氧基幾基、異丙 氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰 34 321374 201010992 基、第三丁氧基羰基等，等），烷基胺基（如單-或二-G-6 烷基胺基如甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、正丁基胺 ' 基、第三丁基胺基、正戊基胺基、正己基胺基、二甲基胺 基、二乙基胺基、甲基乙基胺基、二_(正丙基）胺基、二_(正 '丁基）胺基等^等）、烧氧基亞胺基（如Cl-6院氧基亞胺基如 曱氧基亞胺基、乙氧基亞胺基、正丙氧基亞胺基、第三丁 氧基亞胺基、正己氧基亞胺基等，等）及羥基亞胺基。 當上述酿基為芳基-藏基、芳氧基-幾_基、芳烧基-戴 © 基、芳烷氧基羰基、5-或6-員雜環基-羰基或5-或6-員雜 環基-乙醯基時，該醯基為視需要經選自下列之1至5個（較 佳為1至3個）取代基所取代：烷基（如Cw烷基如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、新戊基、正己基、 異己基等，C3-6環烷基如環己基等，等），烯基（如C2-6烯基 如烯丙基、異丙烯基、異丁烯基、卜曱基烯丙基、2-戊烯 基、2-己烯基等，等），炔基（如C2-6炔基如丙炔、2-丁炔、 〇 3-丁炔、3-戊炔、3-己炔等，等），烷氧基（如Ci-6烷氧基 如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、第三丁氧基、正己氧基等， 等），醯基[如Ch烷醯基如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁 醯基、異丁醯基戊醯基、己醯基、庚醯基等；Ce-H芳基-羰 基如苯甲醯基、萘羰基等；C!—6烷氧基-羰基如甲氧基羰基、 乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、 異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等；C6-14 芳氧基-羰基如苯氧基羰基等；C?-19芳烷基-羰基如苯基-Ch 35 321374 201010992 烷基-羰基（如苯曱基羰基、苯乙基羰基、苯基丙基羰基等） 等；C7-19芳烧氧基-幾基如苯基-Cl-4烧基氧基-幾基（如苯曱 氧基幾基等）等，等]，硝基、胺基、經基、氰基、胺石黃醢 基、魏基、鹵素（如氟、氯、漠、蛾），及烧硫基（Cl-4烧硫 基如曱硫基、乙硫基、正丙硫基、異丁硫基等，等）。 針對定義為“鹵原子”之R2、R3或R4,可提及氟原子、 氯原子、溴原子及填原子。 R2較佳為氩原子、視需要經取代之烴基、視需要經取 代之噻吩基、視需要經取代之苯并[b ]11塞吩基、視需要經取 代之呋喃基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之吡 唑基或視需要經取代之嘧啶基，更佳為氳原子、視需要經 取代之烴基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取代之苯 并[b]噻吩基、視需要經取代之呋喃基或視需要經取代之吡 啶基，又更佳為氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經 取代之吡啶基，特別佳為氫原子、視需要經取代之芳基或 視需要經取代之°比π定基。 具體而言，R2特別佳為下列各者： [1]氫原子，[2]C6-h芳基（如苯基），其視需要經選自下列 之1至5個（較佳為1至3個）取代基所取代：（i)鹵原子（如 氟原子、氯原子、溴原子、碘原子），（ii)氰基，（iii)視 需要經選自Ch烷基（如甲基、乙基等）及乙醯基之1或2 個取代基所取代之胺基，（iv)視需要經1至5個（較佳為1 至3個）鹵素（如氟、氯、溴、碘）取代之Ch烷基（如曱基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 36 321374 201010992 基、戍基、己基等），（V)視需要經1至5個（較佳為1至3

個）齒素（如氟、氣、溴、碘）取代之Cl_6烷氧基（如曱氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氡基、丁氧基、異丁氧基、第二丁 氧基、戍氧基、己氧基等），（vi)苯氧基，（vii)視需要經 1至5個（較佳為1至3個）齒素（如氟、氯、溴、碘）取代 之Ch烷基硫基（如曱基硫基、乙基硫基等），（viii)乙醯 基及（lx)胺基羰基，或[3]噻吩基、笨并[b]噻吩基、呋喃 基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基，其各自視需要經選自下列 之1至3個取代基所取代：鹵素（如氟、氯、溴、碘），匕6 烷氧基（如甲氧基、乙氡基等）及匕_6烷基（如曱基、乙基、 正丙基、異了基等）（較佳為1至3個（^禮氧基）[較佳為 嗟吩基、苯并[b]麵基、吱喃基或《基，各自視需要經 1至3個Ci-e烷氧基所取代], 特別佳為[1]⑴氫原子或（⑴視需要經1至5個（較佳為i 個）鹵原子（如氟原子、氯原子、漠原子 '蛾原子）取代 之C6 14芳基（如苯基）或[2]視需要經^至3個齒原子（如敦 原子、氣原子、騎、子、韻子）取代之^定基。 &P較佳為相同或相異，且各自為氫原子或視需要 雜奴烴基、醯基、_原子、氰基或確基。 在k二之中，較佳為氫原子、G 6烧如 正丙基、異丁基等）、c T 土 〇丞 r 基（如本基荨）、Cl_6烷基—羰基 C如乙酿基、丙醒基、丁酿其、 * as a ^ ^ 基異丁醯基戊醯基、己醯基、 庚醯基等）、鹵原子（如氟 、 氰基及硝基，特佳^ 原子、溴原子、碘原子)、 特<土為乳原子、k燒基（如f基、乙基、正 321374 37 201010992 丙基、異丁基等）、Ch烷基-羰基（如乙醯基、丙醯基、丁 醯基、異丁醯基戊醯基、己醯基、庚醯基等）、鹵原子（如 氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）、氰基及硝基。 於上述式（A2)中，R5為氫原子或視需要經取代之烴基。 定義為“視需要經取代之烴基”之R5之包含與定義為 “視需要經取代之烴基”之上述R4°之類似者。 針對R3，Cl-6烷基（如曱基、乙基、正丙基、異丁基等） 為特佳。 當上述式（A2)所示之化合物具有異構物（如光學異構 物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等）時，該化合 物（A2)涵蓋任何異構物及混合物。例如，當化合物（A2)具 有光學異構物時，化合物（A2)亦涵蓋自消旋物分離之光學 異構物。該等異構物可藉由先前已知之合成方法或分離方 法（如濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等）等而獲得為 獨立產物。 化合物（A2)可為結晶，且化合物（A2)涵蓋單結晶或結 晶混合物。可依據先前已知之結晶方法藉由結晶法而製造 該結晶。 化合物（A2)可為溶劑化物（如水合物等）或非溶劑化 物，化合物（A2)涵蓋兩者。 化合物（A2)亦涵蓋以同位素（如3H、14C、35S、125I等） 標示之化合物。 上述式（A2)所示之化合物可依據如W0 2006/036024中 所描述之方法製造。 38 321374 201010992 另外，該具有一級或二級胺基之非肽醫藥活性組分之 ^ 較佳實例包含W0 2007/026916中所揭露之如下式（A3)所示 之化合物及其鹽。

S02 R1a (A3) _ 其中，Rla為視需要與苯環或雜環縮合之含氮單環雜環基， 該視需要與苯環或雜環縮合之含氮單環雜環基視需要具有 取代基，R2a為視需要經取代之C6-u芳基、視需要經取代之 噻吩基，或視需要經取代之吡啶基，广及R4a各為氫原子， 或R3a& R4a2—者為氫原子，且另一者為視需要經取代之 低碳烷基、醯基、鹵原子、氰基或硝基，及广為烷基。 於式（A3)中，針對定義為“視需要與苯環或雜環縮合 之含氮單環雜環基”之1^可提及下列各者： 〇 (1)含氮單環雜環基，及 (2)如下式所示之稍合環基：

其中，環A為含氮單環雜環基，環B為苯環或雜環，a及b 各為橋頭環（bridgehead ring)構成原子（如複原子、氮原 子等），及 表示單鍵或雙鍵，惟連接至式（A3)之-S〇2-基團之鍵係存在 39 321374 201010992 於環A構成原子（環原子）而非橋頭環構成原子a及b。 如本文中所使用，作為環A構成原子（環原子），環A 僅須包含至少一個（較佳為1至4個，更佳為1或2個）氮 原子，且該橋頭環構成原子a及b之一者或兩者可為氮原 子。 “視需要與苯環或雜環縮合之含氮單環雜環基”視需 要具有取代基，且該取代基可存在於環A及環B中任一者。 針對“視需要與苯環或雜環縮合之含氮單環雜環基” 之“含氮單環雜環基”及上述環A，可提及如芳香族含氮 單環雜環基、飽和或不飽和非芳香族含氮單環雜環基（脂肪 族含氮單環雜環基）等包含至少一個（較佳為1至4個，更 佳為1或2個）氮原子作為環構成原子（環原子）。 針對“芳香含氮單環雜環基”，可提及如芳香族含氮 單環雜環基如吡咯基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻 唑基、咪唑基（1H-咪峻-1-基、1H-咪唑-4-基等）、°比。坐基、 1，2,3-噚二唑基、1，2,4-噚二唑基、1，3,4-噚二唑基、呋 吖基、1，2, 3-嗟二σ坐基、1，2, 4-°塞二π坐基、1，3, 4-°塞二。坐 基、1,2,3 -三σ坐基、1,2,4 -三唾基（1,2，4 -三σ坐-1-基、 1, 2, 4-三〇坐-4**基等）、四σ坐基、0比咬基（2-、3-或4-°比〇定 基等）、嗒畊基、嘧啶基、°比畊基、三哄基等，及其Ν-氧 化物形式等。在這些之中，較佳者為5 -或6 -員芳香含氮單 環雜環基，且較佳者為π塞β坐基、味α坐基、π比σ坐基、吼σ定基、 。密σ定基及°荅哄基為較佳，且特佳者為°比咬基。 針對“飽和或不飽和非芳香族含氣單環雜環基”，可 40 321374 201010992 .提及上述“芳香族錢 咪唑啉基、四氫嘧啶美長雜％基之部分還原形式（如 •啶基、哌啶基（2”3_&^π及丄例如，氮雜環丁烷基、吡咯 .派哄基（1-旅哄義蓉、▲呢°定基）、嗎琳基、硫代嗎味基、 針對視需麵錢㈣錢單_環基。 及如芳香雜環或非芳香雜環。衣土、、口之_ ，可提 針對芳香雜ΐ® ’’ 〇 如呋喃環、噻吩严衣卜，可提及如5-或6~員芳香族雜單環 里各環、嘴°坐環、異嗜唾環、嗟唾環、 異蝴，環、 ； 二錢、U4,二謂、対環」:上 噻二唑環、1，3, 4一噻二唑 坐％ 1，2, 4- 環、四唑環、吡咬環、次哄，二一0 %、12,4-三唑 等，以及，例如，8^2展^翁"比0井環、三〇井環 環、異苯并t南環、苯并ib^方香族祠合雜環如笨并七南 ㈣哇環、苯㈣、°_、異十朵環、 ❹w援：并，坐環、笨并異噚唑環、 本开裱本开吡喃環、1，2-苯并異噻唑環、11}_笨 唾壞、喧倾、異料環、料環、料轉、辦琳環、 呔啡（phthalazine)環、唼啶環、嘌呤環、喋啶環、咔唑产 α-叶淋環、（3_味淋環、广味琳環、口丫咬環，啡㈣衣、 (phenoxathiine)環、吩π塞哄（phen〇thiazine)環、吩啡 (phenazine)環、啡噚i(phen〇xathiine)環、噻蒽 (thianthrene)環、菲咬（phenanthridine)環、菲 (phenanthrone)環、叫丨嗓哄（ind〇iizine)環、吼0各并[1 2 匕] 321374 41 201010992 塔哄環"比13井并[1，5_啦咬環、味嗤并[1，2~啦咬環、 咪唑并[l’5-a]吡啶環、咪唑并[nb]嗒哄環、咪唑并 [1’ 2-a>t啶環、1，2,4-三畊并[4,3-a]吡啶環、丨，2,4_三 畊并[4’3-b]嗒啡環等（較佳者為其中前述5〜或6— ，雜單環與苯環或雜環縮合之雜環或其中前述$—或 j族f單環之相同或相異的兩個雜環縮合之雜環更佳者 為八中前述5-或6—員芳香單環雜環基與笨 唾并•基等）縮合之雜環）等。 〔較佳者為咪 針對“非芳香族雜環，，，可提及如3 綱芳香族雜環，如環氧一ane)二 環氧丙一⑻環、環趣以_) 四氫t⑻環、硫醇嶋咖咖、_環、 3-mn ( e)環'硫代嗎琳環、_環、 3/、虱％戊[C]对環、高：： 述芳香族雜單環或芳香 Y井％4，或其中前 和之非芳香族雜環如二最環係部分或完全飽 四氫喹啉環、〗2 3 4卜衣、一風嘴啶環、〗，2,3,4-U，3,4-四氫異喹啉環等。 針對較佳的絲環或_縮 … 提及如含氮芳香族祠合雜環基 =1:錄’可 至^員）含氮芳香族雙環稍合】至^貝（較佳為8_ 卜或3-異料基、.咪 甚基’如2〜或3-啊基、 嗜絲、3-苯并異㈣基=、2'苯并料基1苯并 基、2-、3-或4〜喹 本开噻唑基、3-苯并異噻唑 噌琳基、2-或4〜噎唾=~、3~或4—異噎嚇基、3-或4_ #基'2—或3~嗤啊基、1-或“太 321374 42 201010992 ❹ 啡基、暸啶基、嘌呤基、喋啶基、丨，7—啡囉啉_2__、3一或 .4~基、卜、2_或3—吲哄基'吡咯并[l，2-b]嗒啡基、吡哄 并[1，5-a]"比唆基、咪唑并[1，2-a]n比唆基、咪嗤并[1 2_b] . 吡嗤基、味唾并[l，5-aM咬基"米嗤并[4,5姊比啶基、 '吡嗤并[l，5-a>密咬基、吡嗤并tl，5姊密啶基、吡唾并 [3,4-d]嘧啶基、咪唑并嗒啡基、咪唑并[ι，5— 塔哄基、㈣并[3,4-b]M基、心并[以姊密唆基、 =2 ^三料[4,3_a]料基、丨，2,4_三料[4，叫ς哄 土、[，2,4]三料[以姊㈣基、[U，3]三料D 5_al ㈣基、[1，2’4]三㈣Π，5—c]財基 ’ H，5-a]吡啶基、n，2,4h L，2,4]二唑并 比叫㈣⑽]、比= ❹ [3,2-〇比咬基、_并[2,3^2>比唆基、售嗯并 口比唾基、吼_2,3_d]喷咬基、吼=、=并[3’4-b] 吼咬并[4, 3-d]喷絲等，等开斗密咬基、 佳者為祠合料，其中"比咬環m方香猶合雜環，較 個)前述5-或6-員含氮若香族單:：個或兩個(較佳為一 佳為一個）苯環縮合（當盘苯雜環或一個或兩個（較 合_，其中，財環環具有鍵)，·稠 5'或6-員含氫芳香族單環雜^或f個（較佳為-個）前述 本環縮合（當與苯環缩合 ^兩個（較佳為—個） 边疋裱具有鍵）等。 321374 43 201010992 針對“非芳香族含氮雜環”，可提及如，3-至8-員（較 佳為5-或6-員）含氮飽和或不飽和（較佳為飽和）非芳香族 雜環（脂肪族含氮雜環）如三亞曱亞胺、吡咯烷、咪唑烷、 °塞β坐烧、曙唾烧、σ底σ定、嗎琳、硫代嗎琳、派畊等，或含 氮非芳香雜環，其中，前述含氮芳香族單環雜環或含氮芳 香族稠合雜環之雙鍵係部分或完全飽和，如1,2,3, 4-四氫 喹琳、1，2, 3, 4-四氳異喹琳等。 針對“視需要與苯環或雜環縮合之含氮單環雜環 基”，在上述者之中較佳者為5-或6-員芳香族含氮單環雜 環基。於它們之中，較佳者為6-員芳香足含氮雜環基如°比 咬基（如2-、3-或4-吼咬基等），。密。定基（如2-、4-或5-嘧啶基等），嗒哄基（如3-或4-嗒畊基等）等，且特佳者為 0比0定基。 針對“視需要與苯環或雜環縮合之含氮單環雜環基” 可具有下列各者之取代基：可提及上述取代基Α之取代基 及（50)(^-6烷基（如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、異戊 基、新戊基、正己基、異己基等），其視需要具有1至3個 鹵原子（如氟、氯、溴、碘），（51)C2-6烯基（如烯丙基、異 丙烯基、異丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基 等），其視需要具有1至3個鹵原子（如氟、氣、溴、碘）， (52)C2-6炔基（如炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、 3-己炔基等），（53)經1至3個羥基所取代之Ci-6烷基（如 羥基甲基、羥基乙基等）等。 44 321374 201010992 取代基可存在於可取代位置，且取代基之數目為1至 5，較佳為1至3。 ‘針對定義為“視需要經取代之芳基，，之RSa之 “Ce—14芳基”，可提及如苯基、卜萘基、2-蔡基、2_聯苯 基、3-聯苯基、4-聯苯基、2-葱基等。 針對C6-14方基”視需要具有之取代基，可提及與針 Ο ，上述視需要具有《“視需要與苯環_環縮合之含 虱單環雜環基”類似者。 取代基之數目為1至5,較佳為1至3。 針對定義為“視需要經取代之射基，，之R2a之 吩基”，可提及2-或3-噻吩基。 針對“嗟吩基’’視需要具有之取代基，可提及與針對 迷R視需要具有之“視需要與苯環或雜環縮 單環雜環基”類似者。 氣 該取代基之數目為1至4，較佳為i至3。 ❹ 針對定義為“視需要經取代之吼咬基，，之“ 之R2a ’可提及2-、3_或^比交基，或聯喊基土 聯°比啶-5-基）。 ，3〜 針對“㈣基’’視需要具有之取代基，可提及邀 / IT視需要具有之“視需要與苯環或雜環 子 早環雜環基，’類似者。 〈3氣 取代基之數目為1至4，較J去或1 5 q 針對定義為“視需要經取代之低魏基，，之 之“低碳烧基”，可提及如k燒基如甲基、乙基^基^ 321374 45 201010992 異丙基了基、異丁基、第二 針對“低碳貌基”視m二 專 取苻其… 吊要具有之取代基，可提及上越 取代基A之取代基等。 a 取代基之數目為1至3。 “醯1”或之\二醯基”之實例包含與該等例示為定義為 -土之上述式（A2)之R2、^3或R4類似者。 針對定義為、原子”之R3a或R4a，可提及氟原子、 氣原子、溴原子及碘原子。 針對定義為“烧基，，之R5a，可提及如Cb烷基（如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第 二丁基、戊基、己基等）等。 針對R ，較佳者為視需要經1至3個選自下列各者之 T代，基所取代 < 才見需要與苯環或雜環縮合之含氮單環雜 %基（如5或6-員芳香族含氮單環雜環基，如噻唑基、 米唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡啡基等， 等）：（i)鹵素（如氟、氯、溴、碘），（ii)羥基，（iii)氰基， (!ν)視需要經丨至5個（較佳為丨至3個）函素（如i、氯、 溴、碘）取代之Ch烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等），（v) 視需要經1至5個（較佳為1至3個）鹵素（如氟、氣、溴、 碘）取代之Cm烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基 等），（vi)視需要經Ch烷基（如曱基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基'己基等） 321374 46 201010992 . 取代之胺基，（vii)侧氧基&(viii)Cl_6烷氧基_羰基（如甲 . 氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等）。 特別疋，針對Rla，較佳者為視需要經1至3個選自下 . 列之取代基所取代之“視需要與苯環或雜環縮合之含氮單 ▼環雜環基，’（如5或6-員芳香族含氮單環雜環基如嗟嗤 基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡哄基 等，等）為較佳：（〇鹵素（如氟、氣、溴、碘），（ii)羥基， (iii)氰基，（iv)視需要經丄至5個（較佳為j至3個）鹵素 ❿（如氟、氯、溴、碘）取代之Cw烷基（如甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己 基等）’（v)視需要經1至5個（較佳為i至3個）鹵素（如氟、 氯、溴、碘）取代之Cm烷氧基（如甲氧基' 乙氧基'丙氧 基:異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、 己氧基等），（vi)視需要經匕―6烷基（如甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己 ❹基等）取代之胺基，以及（vii)側氧基。 尤其是，針對Rla，較佳者為視需要經丨至3個選自下 列各者之取代基所取代之員含氮芳香族雜環基（如吡啶 基（如2-、3-或4-吡啶基等），嘧啶基（如2_、4_或卜嘧啶 基等），嗒畊基（如3-或4-嗒畊基等）等）：（丨）鹵素（如氟、 氯、溴、碘），（ii)羥基，（iii)氰基，（iv)視需要經工至 5個（較佳為1至3個）齒素（如氟、氯、淳、碘）取代之 烷基（如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、戊基、己基等），（幻視需要經丨至5個（較 321374 47 201010992 佳為1至3個）鹵素（如氟、氯、溴、碘）取代之Ci6烷氧基 (如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧 基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基等），及（vi)視需要經 -

Ci-6烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、己基等）取代之胺基；以及特 佳者為視需要經1至3個選自下列各者之取代基所取代之 吡啶基：（i)視需要經1至5個（較佳為丨至3個）鹵素（如 氟、氯、溴、碘）取代之Cl_6烷基（如曱基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己 ❹ 基等），及（ii)視需要經1至5個（較佳為丨至3個）彘素（如 氟、氣、溴、碘）取代之C!-6烷氧基（如曱氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊 氧基、己氧基等）。 針對R a ’ [1]視需要經1至5個（較佳為1至3個）選 自下列各者之取代基所取代之CV,4芳基（如笨基广（i)鹵原 子（如氟、氣、溴、碘），（ii)氰基，（iii)視需要經1至 5個（較佳為1至3個）鹵素（如氟、氯、漠、破）取代之Ci 6❹ 烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、戊基、己基等），（iv)視需要經1至5個 (較佳為1至3個）鹵素（如氟、氣、溴、碘）取代之Cm烷 氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基等），（v)乙醯基， (vOCw環烷基（如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基等），（vii)。-6烷基磺醯基（如甲基磺醯基、乙基績醯 321374 48 201010992 • 基等），（V111)經1至3個羥基取代之Cm烷基（如羥基甲 . 基、羥基乙基等），（ix)視需要經1至5個（較佳為1至3 個）鹵素（如氟、氯、溴、碘）取代之Ch烷硫基（如甲基硫 . 基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第 ^ 二丁硫基、戊硫基、己硫基等），及（xXh烷基亞磺醯基（如 甲基亞續醯基、乙基亞續醯基等）， [2]視需要經1至3個選自下列各者之取代基所取代之噻吩 基·鹵原子（如氟、氯、溴、碘），（ii)氰基，（iii)視 需要經1至5個（較佳為1至3個）鹵素（如氟、氯、溴、碘） 取代之Cl-6烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等），（iv)視需要 經1至5個（較佳為1至3個）齒素（如氟、氯、漠、碟）取 代之烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、異T氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基等），及 (v)乙醯基，或 ❹[3]視需要經1至4個選自下列各者之取代基所取代之吼唆 基：⑴齒原子（如氟、氯、漠'、蛾），⑴）氛基，（出）視 需要經1至5個（較佳為i至3個）齒素（如氣、氯、漠、诚） 取代之低碳（特別是Cl_e)烷基（如甲基、乙基、丙基、異/丙 基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等）， (1V)視需要經1至5個（較佳為1至3個）鹵素（如氟、氯、 溴、埃）取代之Ci 6烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧其、 異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己 氧基等），（v)醯基（如乙醯基），（vi)硝基，及（νΗ)胺基。 321374 49 201010992 於它們之中，針斜P2a 個（較佳為i至3個）選自下視需要經1至5 ^ W #、. / .、 選自下列之取代基所取代之C6-H芳基 ^ 1 _原子（如氟、氣、漠、蛾），（ii)氰基，（iii) 1 見需^經1至5個（較佳為m個）鹵素（如氣、氣、漠、 姨）取代之C1-6院基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 八丁基f 一丁基、苐二丁基、戊基、己基等），（iv)視需 要經1至5個（較佳為！至3個）㈣（如氟、氯、溴、蛾） 取代之Cl4氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、異T氧基、第二丁氧基、絲基、己氧基等），及 (v)乙醯基， [2]視需要經1至3個選自下列之取代基所取代之噻吩基： (1)鹵原子（如氟、氯、溴、埃），⑴）氛基，（iii)視需要 經1至5個（較佳為1至3個）齒素（如氟、氣、溴、埃）取 代之Ch烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙基'丁基、異丁 基弟一丁基、第二丁基、戊基、己基等），（iv)視需要經 1至5個（較佳為1至3個）鹵素（如氟、氯、溴、碘）取代 之Cl-6烧乳基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基'己氧基等），及（v) 乙醯基，或 [3]視需要經1至4個選自下列各者之取代基所取代之吼咬 基：（i)鹵原子（如氟、氯、溴、礙），（ii)氰基，（Hi)視 需要經1至5個（較佳為1至3個）鹵素（如氟、氣、漠、蛾） 取代之低碳（特別是Ci-e)院基（如曱基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等）， 321374 50 201010992

第三丁基 (iv)視需要經1至5個（較佳為1至3個）鹵素（如氟、氯、 溴、碘）取代之Cl_6烷氧基（如曱氧基、乙氧基、丙氧美、 異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基:己 氧基等），（v)醯基（如乙醯基），（Vi)硝基，及（νΗ)胺某 尤其是，針對R2a’ [1]視需要經1至5個（較佳為〔至 3個）選自下列各者之取代基所取代之苯基：原子（如 氟、氯、溴、碘）及（ii)視需要經1至5個（較佳為丨至3 個）鹵素（如氟、氣、溴、碘）取代之Cie烷基（如甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基 戊基、己基等）， [2] 視需要經丨至3個選自下列各者之取代基所取代之噻吩 基（丨）鹵原子（如氟、氯、溴、蛾）及（ii)視需要經1至5 個（較佳為1至3個）鹵素（如氟、氯、溴、碘）取代之Ci 6 烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、戊基、己基等），或 [3] 視需要經1至4個選自下列各者之取代基所取代之吡啶 土 鹵原子（如氟、氣、溴、碘）及（ii)視需要經1至5 個(β較隹為1至3個）鹵素（如氟、氯、溴、碘）取代之低碳（特 別疋Cl、6)烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 " 二丁基、第三丁基、戊基、己基等）為較佳。 個、琴在上述之中，R2a之具體實施例包含[1]視需要經1至5 &自下列各者之取代基所取代之苯基：（i)齒原子及（ii) 視需要麵,t r , p Ί 1至5個_原子所取代之Cl_6烷基，[2]視需要經 1至4偏、眩& 、自下列之取代基所取代之吼唆基··低碳（Ci_6)炫 51 321374 201010992 基、虐原子、燒氧基（Cl_道氧基）、氰基、醯基（如乙醒 硝基及胺基，等。 友針對R，特佳者為笨基、2_氣苯基、2一甲基苯基、2一 貺吡啶-3-基、3-氟吡啶_4〜基、2—氯吡啶_3_基、6_氯吡啶 -3-基、4-甲基吡啶-3_基、2_甲基吡啶_3基、"基吡啶 -2-基、2-三氟甲基吼咬_3一基及6,舍2, 3，♦比咬+基。 較佳之為氫原子，或R3a及R4a之一者為氫 原子而另-者為Cl_6燒基（如甲基、乙基、正丙基、異丁基 等）、C】-6烧基-幾基（如乙醯基、丙酿基、丁酿基、異丁酿 基、戊醯基、己醯基、庚醯基等），齒原子（如氟、氣、溴、 碟），氰基或硝’基。特佳者為其中以R、b為氫原子之化 合物。 針對定義為“燒基Wa，較佳者為甲基或乙基，且 特佳者為甲基。 R至R5a之具體實施例之取代基具體實施例可視需要 組合以達成化合物（A3)之具體實施例。 化3合物（A3)中，較佳者為具有下列基團的化合物： ◎ 广為5-、6-貞芳香族含氮單環雜環基（如料基、味 唑基、吼峻基、吼咬基、㈣基、塔哄基“比啡基等）或咪 唾并[1，2-a]嘴咬基，其為視需要經j至3個選自下列之取 代基所取代：⑴齒素（如氟、氣、填、礙），（ii)經基，（出） 氰基，（iv)視需要經i至5個（較佳為2至3個）岐（如氣、 氣、溴、碘）取代之c]_6烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等)， 321374 52 201010992 .(v)視需要經1至5個（較佳為1至3個）鹵素（如氟、氯、 .溴、碘）取代之Cm烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己 . 氧基等），（vi)視需要經Cl_6烷基（如甲基、乙基、丙基、 •異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基:己 基等）取代之胺基及（vii)Cl_e烷氧基_羰基（如甲氧基羰 基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等）； R為[1]視需要經1至5個（較佳為1至3個）選自下列 ❹各者之取代基所取代之α-Η芳基（如苯基）：（i)鹵原子（如 氟、氯、溴、碘），（ii)氰基，（iii)視需要經丨至5個（較 佳為1至3個）鹵素（如氟、氯、溴、碘）取代之Ci6烷基（如 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第二丁基、戊基、己基等），（iv)視需要經1至5個（較佳 為1至3個）鹵素（如氟、氯、溴、碘）取代之Cie烷氧基（如 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氡基、 ❹第二丁氧基、戊氧基、己氧基等），（v)乙醯基，（vi)C3_7 環烷基（如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等）， (vii) Ci-e烷基績醯基（如甲基磺醯基、乙基磺醯基等）， (viii) 經1至3個羥基取代之Ch烷基（如羥基曱基、羥基 乙基4 )’（ix)視需要經1至5個（較佳為1至3個）鹵素（如 氟、氯、溴、碘）取代之Cm烷基硫基（如曱硫基、乙硫基、 丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、戊 硫基、己硫基等），及（X)C〗—6烷基亞磺醯基（如曱基亞磺醯 基、乙基亞磺醯基等）， 53 321374 201010992 [2]視需要經1至3個選自下列各者之取代基所取代之嗟吩 基：⑴齒原子（如氟、氯、溴、填），⑴）氣基，〇ii)視 需要經1至5個（較佳為i至3個）齒素（如氣m) 取代之6烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等），（iv)視需要 ，、里1至5個（較佳為1至3個）鹵素（如氟、氣、溴、破）取 代之C,禮氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基等），及 (v)乙醯基， [3]為視需要經丨至4個選自下列各者之取代基所取代之吡 啶基：（i)鹵原子（如氟、氣、溴、碘），（u)氰基，（iii) 視需要經1至5個（較佳為1至3個）齒素（如氣、氣、漢、 碘）取代之低碳（特別是Ci-Ο烷基（如甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基广己基 f )’（iv)視需要經1至5個（較佳為丨至3個）鹵素（如氟、 氯/臭、硬）取代之Ci-e烧氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、 己氧基等），（v)醯基（如乙醯基），（vi)硝基及（Wi)胺^， 或 土 [4]視需要經1至3個鹵原子（如氟、氯、溴、碘）取代之 吡啶基； y R及R4a各為氫原子，或P及眇之一者為氫原子而另一者 為Cl—6烧基（如甲基、乙基、正丙基、異丁基等）、& 6貌美— 羰基（如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基戊醯基、1己^ 32J374 54 201010992 漠、碘）、氰基或硝基； 基、庚醯基等）、齒原子（如氟、氯 广為甲基或乙基， 了種化合物，射，特佳者如下列各者： R為視需要經j[至3個谨έ 基：⑴視需要基所取代之㈣ 篇、冶A、 b個（季又佳為1至3個）#素（如氟、 ς/)取代之Cl_6貌基（如甲基、乙基、丙基、異丙

G 二及(心：丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等) 二^視而要經1至5個(較佳為1至3個)齒素(如氟、 盆、“取代之Cl_6炫氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧 土、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、 己氧基等）， '為[1]視需要經1至5個（較佳為J至3個）選自下列之取 代基所取代之笨基：⑴自原子（如氟、氣、溪、蛾）及⑴） 視需要經1至5個（較佳為m個）鹵素（如氟、氯、漠、 碘）取代之Cm烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等）， [2] 視需要經1至3個選自下列各者之取代基所取代之噻吩 基：（1)鹵原子（如氟、氯、溴、碘）及（ii)視需要經i至5 個（較佳為1至3個）彘素（如氟、氯、溴、碘）取代之Cl_6 烷基（如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、戊基、己基等），或 [3] 視需要經1至4個選自下列各者之取代基所取代之吡啶 基.（i)鹵原子（如氟、氯、溴、蛾）及（ii)視需要經1至5 個（較佳為1至3個）鹵素（如氟、氣、溴、峨）取代之低破（特 55 321374 201010992 別是0-6)烷基（如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等）’ R3a& R4a各為氫原子，且[^為曱基。 當如上式（A3)所示之化合物具有異構物如光學異構 物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等時，化合物 (A3)涵蓋任何異構物及混合物。例如，當化合物（A3)具有 光學異構物時，化合物（A3)亦涵蓋分離自消旋物之光學異 構物。該等異構物可藉由先前已知之合成方法或分離方法 (如濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等）等而獲得為獨 立產物。 化合物（A3)可為結晶，且化合物（A3)涵蓋單結晶或結 晶混合物。結晶可依據先前已知之結晶方法進行結晶法而 製造。 化合物（A3)可為溶劑化物（如水合物等）或非溶劑化 物，化合物（A3)涵蓋兩者。 化合物（A3)亦涵蓋以同位素（如3H、14C、35S、125I等） 標示之化合物。 上述式（A3)所示之化合物可依據如W0 2007/026916中 所描述之方法而製造。 另外，具有一級或二級胺基之非肽醫藥活性組分之較 佳實例包含W0 2008/108380中所揭露之如下式（A3)所示之 化合物及其鹽。 56 321374 201010992 R6b f

、R6b. (A4) 〇 ❿ 其中，Rlb為視需要經取代之環基，R2b為取代基，R3b為視需 要經取代之烷基、醯基、視需要經取代之羥基、視需要經 取代之胺基、鹵原子、氰基或硝基，R4b& R5b各為氫原子、 視需要經取代之烷基、蕴基、視需要經取代之羥基、視需 要經取代之胺基、鹵原子、氰基或硝基，R6b及R6b’各為氫 原子或烷基，且η為0至3之整數。 於式（Α4)中，定義為“視需要經取代之環基”之Rlb 之實例包含芳基、脂環族烴基及雜環基，其各視需要經取 代。 定義為之“視需要經取代之芳基”之Rlb之芳基之實 例包含C6-h芳基如苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、2-蒽基等。 芳基之取代基之實例包含（1)鹵原子（如氟原子、氯原 子、溴原子、碘原子等），（2)硝基，（3)氰基，（4)羥基， (5)視需要經1至5個（較佳為1至3個）鹵原子（如氟、氯、 溴、碘）取代之G-6烷氧基（如曱氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己 氧基、氟甲氧基等），（6)C6-14芳氧基（如苯氧基、萘氧基等）， (7)0-16芳烷氧基（如苯曱氧基、苯乙氧基、二苯基甲基氧 57 321374 201010992 基、卜萘基甲基氧基、2_萘基甲基氧基、2 2_二苯基乙基 氧基、3-苯基丙基氧基、4_苯基丁基氧基、5_苯基戊氧基 等），（8)毓基，（9)視需要經i至5個（較佳為1至3個） 鹵素（如氟、氣、溴、碘）取代之Cl_6烷硫基（如甲硫基、二 IL甲硫基、三氟曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁 硫基、4’ 4’ 4-二氟丁硫基、戊硫基、己基硫基等），（1〇)Ce 芳硫基(_如苯硫基、萘硫基等），（11)(：7心芳烷硫基（如苯甲 硫基笨乙硫基、二苯基甲基硫基、1-萘基曱硫基、2_萘 基甲；il基2, 2-一本基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁 硫基、5-笨基戊基硫基等），（12)胺基，（13)單—6烷基胺 基（如甲基胺基、乙基胺基等），（丨4)單—匕μ芳基胺基（如 苯基胺基、卜萘基胺基、2-萘基胺基等），（15)單-c7—16芳 燒基胺基（如苯甲基胺基等），（16)二一c】6烧基胺基（如二甲 基胺基、二乙基胺基等）’（17)二_c㈠4芳基胺基（如二苯基 月女基#)，（18)二—〇-16芳烧基胺基（如二苯甲基胺基等）， (19)甲醯基，（2〇)(^_6烧基-幾基（如乙醯基、丙醯基等）， (21) Ce—14芳基-羰基（如苯曱醯基、1-萘醯基、2-萘醯基等）， (22) 羧基，（23)c,-6烷氧基-羰基（如甲氧基羰基、乙氧基羰 $、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等），（24)C6i4芳氧基一 羰基（如笨氧基羰基等），（25)胺甲醯基，（26)胺硫甲醯基， (27)視需要經羥基取代之單-Ci_e烷基_胺曱醯基（如τ基胺 甲醯基、乙基胺甲醯基、2-羥基乙基胺甲醯基等，較佳為 單-Cm烷基-胺甲醯基），（28)二一Ci e烷基—胺甲醯基（如二 甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、乙基甲基胺甲醯基等）， 321374 58 201010992 (29)C6-u芳基-胺甲醯基（如苯基胺甲醯基、丨_萘基胺甲醯 基、2-萘基胺曱醯基等），（3〇)Ci_6烷基磺醯基（如曱基磺醯 基、乙基磺醯基等）’（31 )α-Η芳基磺醯基（如苯基磺醯基、 1 -萘基磺醯基、2-萘基磺醯基等），（32)Ci_6烷基亞磺醯基 (如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基等），（33)Ce “芳基亞磺 醯基（如苯基亞磺醯基、卜萘基亞磺醯基、2_萘基亞磺醯基 等），（34)曱醯基胺基，（35)Cl_6烷基—羰基胺基（如乙醯基 胺基等），（36)α-Η芳基-羰基胺基（如苯甲醯基胺基、萘醢 基胺基等），（37)(^-6烷氧基-羰基胺基（如甲氧基羰基胺 基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基 等），（38)C!—6烷基磺醯基胺基（如甲基磺醯基胺基、乙基磺 酿基胺基等），⑽）CVu芳基伽基絲（如笨基續酿基胺 基、2-萘基磺醯基胺基、卜萘基磺醯基胺基等）， ❹ 烷基-羰氧基（如乙醯氧基、丙醯氧基等），（41)Ch4芳基一 羰氧基（如苯f醯氧基、萘基羰氧基等），（42)Ci_6烷氧基_ 幾氧基氧基魏基、乙氧基魏基、丙氧絲氧 丁氧基被氧基等），（43)單-Cw絲-胺甲喊氧基（如甲基 胺甲酿基氧基、乙基胺甲醯基氧基等），（44):1烧基— 胺y酿基氧基（如二甲基胺曱酿基氧基、二乙基胺甲酿^氧 :等)+ (45)C：6 14芳基-胺τ醯基氧基(如苯基胺甲酿基氧 土、萘基胺？縣氧基等），（46)除了-錢料及礙原子 外，視需要包含選自氮原子、硫原子及氧料之丨種或2 種之1至4個雜原子之5至7貝飽和環胺基（如料咬+ 基、哌咬基、派哄+基、嗎琳基、硫代嗎淋基、六氯。丫呼 321374 59 201010992 -卜基等）’（47)除了碳原子外，包含選自氮原子、硫原子 及氧原子之1種或2種之1至4個雜原子之5_至1〇員芳 香雜環基（如2-噻吩基、3-噻吩基、：[，2,3_噚二唑基、 1，2’4-噚二唑基、1，2, 5-Df 二唑基、1，3, 4-噚二唑基、2_ 吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3_喹啉基、扣 喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、卜異喹啉基、3異喹啉基、 4-異喹啉基、5-異喹啉基、卜吲哚基、2_吲哚基、哚 基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、 2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等），其視需要經丨'"至 3個Ch烷基（如甲基、乙基、正丙基、異丙基等）取代， (48)(^-3伸烷基二氧基（如伸甲基二氧基、伸乙基二氧基 等），（49)G—7環烷基（如環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基等）’（50)視需要經1至5個（較佳為丨至3個） 鹵原子（如氟、氯、溴、碘）或羥基取代之Ci e烷基（如曱基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、新戊基、正己基、 異己基、羥基甲基等，較佳為視需要經】至5個（較佳為！ 至3個）鹵原子取代之Cl_6烷基），（51)視需要經}至5個（較 佳為1至3個）鹵原子（如氟、氯、溴、碘）取代之C26烯基 (如烯丙基、異丙烯基、異丁烯基、丨_甲基烯丙基、2_戊烯 基、2-己烯基等），（52)C2_6炔基（如丙炔、2-丁炔、3_丁炔、 3一戍块、3—已炔等），（53)視需要經1至5個（較佳為1至 3個）鹵原子（如氟、氣、溴、碘）取代之C6-M芳基（如苯基 等）’（54)視需要經1至5個（較佳為1至3個）函原子（如 321374 60 201010992 氟、氯、溴、碘）取代之Ο-κ芳烷基（如苯曱基、笨乙基等）， (55)側氧基（下稱取代基c)，等。 該取代基可存在於可取代位置，且該取代基之數目為 1至5，較佳為1至3。 .於定義為“視需要經取代之脂環族烴基”之Rlb中，脂 環族烴基之實例包含C3_u環烷基如環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、全氫萘基、全氫蒽基、雙環[2, 2, 1]庚基等（較 佳者為C3-7環烷基），C3_u環烯基如環丙烯基、環丁烯-卜 ❹或3-基、環戊嫦一卜、3_或4_基、環己稀_卜或3_基等（較 佳者為C3_7環稀基）等。 脂環族烴基之取代基之實例包含該等與選自上述取代 基c之取代基類似者。該取代基可存在於可取代的位置， 且該取代基之數目為i至5，較佳為i至3。 於定義為“視需要經取代之雜環基，，之Rlb中，雜環基 之實例包含含有i至3個選自氮原子、氧原子、硫原子等 ❿[至7~員非芳香族雜環基(較佳地，4-至6-員 非方香雜％基），如環氧乙烷基、二 „ 炊 ^ n ^ 一亞甲亞胺基、環氧丙烷 广、紅基、吡咯啶基、四氫呋喃基 噻吩基 (thiolanyl)、哌啶基、四氫吡喃其 ^ 嗝基馬啉基、硫代嗎啉基、 辰畊基、向嗎啉基、高哌哄基等， 卜或卜/及雜芳基(較佳者為 Μ吡二 縣）*料基（如卜2_ 或3-比各基）、吼唾基（如卜、3一 «. r, , _ 或5-吡唑基）、咪唑 基（如1-、2-、4-或5-咪峻基）、二A I 1 Ο η ^ 一坐基（如 1，2, 3-三唑-4- 基，，三唾+基、U，3-三嗅冬基、…一三社 321374 61 201010992 f I 2’ 4 -唑_3—基、I 2, 4-三唑-4-基、1，2, 4-三唑-5~ 基）、四嗤基（如四唾—1—— A ^ 2或5~·基）、呋喃基（如2-或3- 吱喊基）"塞吩基（如2-或3_嗟吩基）、曙哇基（如2_、扣 或5-喝唾基）、異曙唾基（如3—、4—或卜異，基）、鸣二 =基(如1，2,3-曙二唾+或5_基、12,4m或卜 土、2’ 5馮二唾-3-基、1，3, 4,二唾一2_基）”塞唾基(如 2-、4-或5-规)、異嗟唾基(如3_、“戈5—異姆)、 嗟二唾基(如】，2, 3一噻二唾+或5-基、ι 2, 4_噻二哇—3_ 或5-基、！，2, 5-嗟二唾一3一基、】，3, 4_嗟二唾_2_基）、^比 =基（如1-、2-、3-或41咬基）、塔哄基（如卜、3_或4_ 。哄基）《密咬基（如卜、2一、4_或5_喷咬基卜比哄基（如 卜或2-謂基）、苯并咬喃基（如2_或3_苯并咬喃基）、苯 开嗟吩基（如2-或3-苯并嗟吩基）、異㈣基（如卜或3— 2異^忿:t"基(如2__苯并咪知、苯并-唾基(如 本开专坐基）、本并異噚唑（如3-苯并異噚唑）、苯并噻 唑基（如2-苯并嗟絲）、苯并異噻唾基（如3_苯并異嗟唑 基）、嗜琳基（如3-或4_嗜琳基）、啥唾琳基（如2_或[喹 唑啉基）、喹噚啉基（如2_或3_喹噚啉基）、呔 或4-呔畊基）、喋啶基、吲哚基（如 3H-吲哚 2-、3-、^、 5-、6-或 7-基）、啥琳基（如 3_、4_、5一 6—、7_或 8一喹 啉基）、異喹啉基（如1-、3_或4-異喹啉基）、吡啶并[2 3_d] 嘧啶基（如吡啶并[2, 3-d]嘧啶-2-基）、嘹啶基如〗，l、 h 6_、]，7—、L 8一 2, 6-或 2, 7-嘹啶基等（如！，5_嘹啶_2_ 或3-基）、噻嗯并[2, 3_d]吡啶基（如噻嗯并[2, 3州]吡啶— 321374 62 201010992 基）哄并喹啉基（如吼畊并[2, 3-d]啥啉-2-基）、咪唑并 [1’ 2-a]°比啶基、咪唑并[2, Ι-b]噻唑基、咪唑并[1，2_a] °密咬基、咪唑并[1, 2-b]嗒畊基、咪唑并[1，2-a]咪唑基、 口米0坐并[2, l~b] (1· 3. 4)°塞二唾基、n比峻并[1, 5-a]°f淀基、 0比0坐并[5, 1〜b]嗔嗤基或吼嗤并[1，5-a] °比咬基等。 雜環基之取代基之實例包含該等與選自上述取代基C 之取代基類似者。該取代基可存在於可取代位置，且該取 代基之數目為1至5，較佳為1至3。

❹ R1較佳為“視需要經取代之芳基或雜芳基”。 r>2b 取代基之實例包含電子吸引基團（electron rawing group)及電子供給基團（eiectr〇n donating group) ’特佳為電子吸引基團。 ^電子吸引基團之實例包含齒原子（如氟、氣、溴、碘）、 氰基、酿基、_規基（如鹵（Cl_3)烧基等如氣甲基、氯甲基、 漠曱基、峨甲基、二氟曱基、三氟甲基等）等。 前述“酿基，，之實例包含衍生自視需要經取代之叛 酸、視需要經取代之氧基魏、視需要經取代之續酸、視 需要經取代之亞姐等之酿基，等，例如，式_s(〇)p_R7b ::2團’其中’…或2,且Ρ為經基、視需要具 ===:需又具有取代基之雜環基;式-_8b Α, μ原子、要具有取代基之烴

土或視而要具有取代基之雜環基；式—c〇N 中m⑽為相同或不同且各 ，、、減 要具有取代基之烴基'絲需要具有取 321374 63 201010992 -S〇2NH-Rllb所示之基團，其中，尺111)為氫原子、視需要具有 取代基之烴基、或視需要具有取代基之雜環基；式-C0-R12b 所示之基團，其中，1^121)為氫原子、視需要具有取代基之烴 基、或視需要具有取代基之雜環基，等。 定義為“視需要具有取代基之烴基”之R7b、R8b、R9b、 R1()b、Rllb4 R12b之“烴基”之實例包含鍊烴基或環烴基（如 烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基等）。在這些之 中，較佳者為具有1至16個碳原子之鏈烴基或環烴基等。 “烷基”之實例包含Ch烷基（如曱基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己 基等）等。 “烯基”之實例包含C2-6烯基（如乙烯基、烯丙基、異 丙稀基、1_丁稀基、2_丁稀基、3 -丁稀基、2 -甲基-2-丙細 基、1-曱基- 2_丙烤基、2_甲基丙烤基等）等。 “炔基”之實例包含Ch炔基（如乙炔基、丙炔基、1-丁快基、2 -丁快基、3 -丁块基、1-己块基等）等。 “環烷基”之實例包含Ch環烷基（如環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基等）等。 “芳基”之實例包含C6-H芳基（如苯基、卜萘基、2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、2-蒽基等）等。 芳烧基之實例包含C?-16芳烧基（如苯基-Cl-6烧 基、秦基_Cl-6烧基、或二苯基-Cl-4烧基等如苯甲基、苯乙 基、二苯基甲基、1-萘基曱基、2-萘基曱基、2, 2-二苯基 乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等）等。 64 321374 201010992 ❹ 當定義為“視需要具有取代基之烴基”之上述R7b、 R8b'R9b、R1()b、R"b或Rm之“烴基”為烷基、烯基或炔基時， 該基團可經1至3個選自下列各者之取代基所取代：（1) 鹵原子（如氟原子、氯原子、溴原子、破原子等），（2)麟基， (3)氰基’（4)羥基，（5)視需要具有1至3個鹵原子（如氟 原子、氯原子、溴原子、碘原子）之Cl_6烷氧基，（如曱氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第 一丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基等），（6)C6-u芳氧 f (如苯氧基、萘氧基等芳烷氧基（如苯甲氧基、 苯乙氧基、二苯基甲基氧基、丨_萘基甲基氧基、2_萘基甲 基氧基、2, 2-二苯基乙基氧基、3_苯基丙基氧基、4_苯基 丁基氧基、5_苯基戊氧基等），⑻魏基，⑼視需要具有^ ❹ =齒原子_子、氣原子、漠原子、破原子)之G6 、元瓜土如甲硫基、二氟甲硫基、三I甲基硫基、乙硫基、 基、異丙硫基、丁硫基、4, 4, 4_三氟丁硫基、戊硫基、 土硫基等）’（1G)G6_u⑼基（如苯硫基、萘硫基等）， ⑴瓜16粒硫基（如苯甲縣、苯乙硫基、二苯基曱硫基、 1-秦基曱硫基、2-萘基甲疏基、2 2_二苯基乙硫基、3苯 土丙硫基、4-笨基丁硫基、笨基戍硫基等），（⑵胺基， 〇3)單6产基胺基（如甲基胺基、乙基胺基等），（⑷單 -c'芳基胺基（如苯基胺基小萘基胺基、2_萘基胺基等）， (15)早-Ch6芳燒基胺基(如笨甲基胺基等），（16)二-燒 基胺基（如二甲基胺基、二乙基胺基等），⑽二U基 胺基（如—苯基胺基等），（18)二_^芳絲胺基（如二笨 321374 65 201010992 曱基胺基等），（19)曱醯基，（20 )06烷基-羰基（如乙醯基、 丙醯基等），（21)C6-u芳基-羰基（如苯甲醯基、1-萘醯基、 2-萘醯基等），（22)羧基，（23)C!-6烷氧基-羰基（如曱氧基 羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等）， (24)C6-h芳氧基-羰基（如苯氧基羰基等），（25)胺曱醯基， (26)胺硫曱醯基，（27)單-Ch烷基-胺甲醯基（如曱基胺曱 酿基、乙基胺甲酿基等（28)二_Ci-6炫基-胺甲酿基（如二 甲基胺曱醯基、二乙基胺曱醯基、乙基曱基胺甲醯基等）， (29)C6-u芳基-胺甲醯基（如苯基胺曱醯基、1-萘基胺曱醯 基、2-蔡基胺甲酿基等（30)Ci-6烧基續酿基（如曱基確酿 基、乙基續酿基等）’（31)C6-14芳基確酿基（如苯基確酿基、 1-蔡基續酿基、2_蔡基確酿基等）’（32)Ci-6烧基亞績酿基 (如曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基等），（33)C6-h芳基亞磺 醯基（如苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基 等），（34)曱醯基胺基，（35)0-6烷基-羰基胺基（如乙醯基 胺基等），（36)CVh芳基-羰基胺基（如苯曱醯基胺基、萘醯 基胺基等），（37)Ci-6烧氧基-幾基胺基（如曱氧基叛基胺 基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基 等）5 (38)Ci-6院基續酸基胺基（如曱基續酿基胺基、乙基續 醯基胺基等），（39)C6-h芳基磺醢基胺基（如苯基磺醯基胺 基、2-秦基續酿基胺基、1-秦基確酿基胺基等）’（40)Ci-6 烷基-羰氧基（如乙醯氧基、丙醯氧基等），（41)C6-u芳基-羰氧基（如苯甲酿氧基、萘基羰氧基等），（42)0-6烷氧基-幾氧基（如甲氧基幾氧基、乙氧基叛氧基、丙氧基叛氧基、 66 321374 201010992 丁氧基羰氧基等），（43)單-Ch烷基-胺曱醯基氧基（如甲基 ' 胺曱醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基等），（44)二-Cw烷基- ' 胺曱醯基氧基（如二曱基胺甲醯基氧基、二乙基胺甲醯基氧 基等），（45)C6-u芳基-胺甲醯基氧基（如苯基胺甲醯基氧 基、萘基胺甲醯基氧基等），（46)除了氮原子及碳原子外， 視需要包含選自氮原子、硫原子及氧原子之1種或2種之 1至4個雜原子之5至7員飽和環胺基（如吡咯啶-1-基、 0底咬基、娘啡-1 -基、嗎琳基、硫代嗎琳基、六氫。丫坪-1-〇 基等），（47)除了碳原子外，包含選自氮原子、硫原子及氧 原子之1種或2種之1至4個雜原子之5-至10員芳香族 雜環基（如2-β塞吩基、3-嗟吩基、2-吼咬基、3-吼咬基、 4-°比咬基、2-°|：琳基、3-喧琳基、4-啥嚇·基、5-嗤琳基、 8-喧淋基、1-異喧淋基、3-異啥琳基、4-異喧琳基、5-異 喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、 2_笨弁[)3]°塞吩基、3 -苯并[b]n塞吩基、2-苯并[b]^D南基、 3-苯并[b]呋喃基等），（48)(^-3伸烷基二氧基（如伸甲基二 〇 氧基、伸乙基二氧基等），（49)C3-7環烷基（如環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基等）等。 另外，當定義為“視需要具有取代基之烴基”之R7b、 R8b、R9b、Rlflb、Rllb或Rl2b之“烴基”為環烷基、芳基或芳烷 基時，該基團可經1至5個（較佳為1至3個）選自下列各 者之取代基所取代：（1)鹵原子（如氟原子、氯原子、溴原 子、碘原子等），（2)硝基，（3)氰基，（4)羥基，（5)視需要 具有1至3個鹵原子（如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子） 67 321374 201010992 之c16烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧 基等），（6)C6-h芳氧基（如苯氧基、萘氧基等），（7)0^芳 烷氧基（如苯甲氧基、苯乙氧基、二苯基曱基氧基、1-萘基 曱基氧基、2-萘基甲基氧基、2, 2-二苯基乙基氧基、3-苯 基丙基氧基、4-苯基丁基氧基、5-苯基戊氧基等），（8)酼 基，（9)視需要具有1至3個鹵原子（如氟原子、氯原子、 溴原子、碘原子）之C!-6烷硫基（如曱硫基、二氟甲硫基、 三氟曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4, 4, 4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等），（10)C6-u芳硫基（如苯 硫基、萘硫基等），（1 1 )C?-16芳烧硫基（如苯甲基硫基、苯 乙基硫基、二苯基曱基硫基、1-萘基曱基硫基、2-萘基曱 基硫基、2, 2-二苯基乙基硫基、3-苯基丙基硫基、4-苯基 丁基硫基、5-苯基戊基硫基等），（12)胺基，（13)單-G-6 烧基胺基（如甲基胺基、乙基胺基等）* (14)单-C6-14芳基胺 基（如苯基胺基、卜萘基胺基、2-萘基胺基等），（15)單-0-16 芳烧基胺基（如苯甲基胺基等）’（16)二-Ci-6烧基胺基（如二 曱基胺基、二乙基胺基等），（17)二-C6-M芳基胺基（如二苯 基胺基等）’（1 8)二-C7-16芳烧基胺基（如二苯曱基胺基等）， (19)曱醯基，（20)0-6烷基-羰基（如乙醯基、丙醯基等）， (21) C6-h芳基-羰基（如苯曱醯基、卜萘醯基、2-萘醯基等）， (22) 羧基，（23)(^-6烷氧基-羰基（如曱氧基羰基、乙氧基羰 基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等），（24)C6-h芳氧基-羰基（如苯氧基羰基等），（25)胺曱醯基，（26)胺硫甲醯基， 68 321374 201010992 (27)單-Ch烷基-胺曱醯基（如甲基胺甲醯基、乙基胺曱酿 基專）’（28)二-Ci_6烧基-胺曱酿基（如二甲基胺甲醯基、二 . 乙基胺甲醯基、乙基甲基胺甲醯基等），（29)α-Η芳基-胺 f醯基（如苯基胺甲醯基、1-萘基胺甲醯基、2-萘基胺甲酿 * 基等）’（30)視需要具有1至3個鹵原子（如氟原子、氯原 子、溴原子、碘原子）之Cw烷基磺醯基（如甲基續醯基、 乙基績醯基、三氟甲基續醯基等）’（31 )Ce-u芳基確醮基（如 本基績蕴基、1-萘基續酿基、2-萘基續醯基等），（32)Ci-6 ❹ 烧基亞續醯基（如甲基亞石黃醯基、乙基亞績酿基等），（33) Ce-H芳基亞續醯基（如苯基亞橫醯基、1-萘基亞績醒基、2_ 秦基亞績酿基等）’（34)曱酿基胺基、（35)Ci_6烧基-幾基胺 基（如乙醯基胺基等），（36 )Ce-u芳基-幾基胺基（如苯甲酿 基胺基、萘醯基胺基等），（37)Ci-e烧氧基-幾基胺基（如甲 氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧 基Ik基胺基等）’（38)Ci-6烧基續酿基胺基（如甲基確酿基胺 ❹基、乙基磺醯基胺基等），（39)C6-h芳基磺醯基胺基（如苯 基磺醯基胺基、2-萘基磺醯基胺基、1-萘基磺醯基胺基 等），（40)(^-6烷基-羰氧基（如乙醯氧基、丙醢氧基等）， (41 )CVh芳基-羰氧基（如苯曱醯氧基、萘基羰氧基等）， (42)C!-6烷氧基-羰氧基（如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、 丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基等），（43)單-Ch烷基-胺甲 酿基氧基（如甲基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基等）， (44)二-Ci-6烧基-胺甲醯基氧基（如二甲基胺曱醯基氧基、 二乙基胺甲醯基氧基等）’（45)C6-m芳基-胺甲醯基氧基（如 69 321374 201010992 苯基胺甲醯基氧基、萘基胺甲醯基氧基等），（46)除了氮原 子及碳原子外，視需要包含選自氮原子、硫原子及氧原子 之1種或2種之1至4個雜原子之5至7員飽和環胺基（如 吡咯啶-1-基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 氫吖呼-1-基等），（47)除了碳原子外，包含選自氮原子、 硫原子及氧原子之丨種或2種之丨至4個雜原子之5—至1〇一 員芳香雜環基（如2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡 啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3_喹啉基、4_喹啉基、卜喹 啉基、8-喹啉基、卜異喹啉基、3_異喹啉基、4異喹啉基、 5一異喹啉基、卜吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻 唑基、2-苯并[b]噻吩基、3_苯并[b]噻吩基、2_苯并[b] 咬喃基、3-苯并[b]料基等），⑽G 3伸烧基二氧基（如 伸甲，二氧基、伸乙基二氧基等），（49)G 7環燒基（如環丙 基、壤丁基、環戊基、環己基、環庚基等），（50)視需要具 有1至3個鹵原子(如氟原子、氯原子、溴原子、班原子） 或羥基之Cl—6院基（如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、 、戍土新戊基、正己基、異己基等），（51)視需要具有1 至3個齒原子（如說原子、氯原子、演原子、破原子）之一 烯基（如稀丙基、異丙婦基、異丁烯基、卜甲基婦丙基、2_ 戊稀基、2-己烯基等），（52)C2_6块基（如丙块基、2_丁块基、 3-丁块基、3-賴基、3—已絲等），（53)單^ 7環貌基— W醮基（如環丙基胺㈣基、環丁基胺甲酿 除了.子外，包含選自氮原子、硫原子及氧原子之|種 321374 70 201010992 或2種之1至4個雜原子之5-或10-員雜環基-羰基（如4-' 嗎啉基羰基等）（以下稱為取代基D)等。 • 定義為“視需要具有取代基之雜環基”之R7b、R8b、 R9b、R1Qb、Rnb或R12b之“雜環基”之實例包含含有1至4 ; 個選自氮原子（視需要經氧化）、氧原子、硫原子（視需要經 單-或二-氧化）等之雜原子之3-至8-員雜環基（較佳為5-或6-員雜環基）；或，其中，含有1至4個選自氮原子（視 需要經氧化）、氧原子、硫原子（視需要經單-或二-氧化） © 等之雜原子之3-至8-員雜環基（較佳為5-或員雜環基） 與苯環或含有1至4個選自氮原子（視需要經氧化）、氧原 子、硫原子（視需要經單-或二-氧化）等之3-至8-員雜環基 (較佳為5-或6-員雜環基）縮合之基團；較佳之基團為其中 5-或6-員雜環基與視需要含有1至4個選自氮原子（視需 要經氧化）、氧原子、硫原子（視需要經單-或二-氧化）等之 5-或6-員環縮合之基團。 其具體實例包含氮丙啶基（如1-或2-氮丙啶基）、次乙 亞胺基（如卜或2-次乙亞胺基）、氮雜環丁烯基（如2-、3-或4-氮雜環丁烯基）、三亞曱亞胺基（如1-、2-或3-三亞 甲亞胺基）、全氫°丫呼基（如1-、2-、3-或4-全氳°丫呼基）、 全氫σ丫辛基（如1 -、2-、3-、4-或5-全氳σ丫辛基）、°比11 各基 (如1-、2_或3-σ比11各基）、吼11坐基（如I -、3_、4-或5-°比〇坐 基）、^σ坐基（如1_、2_、4_或5-味°坐基）、三β坐基（如1，2，3-三17坐_1-、4-或-5-基、1，2, 4-三α坐-1-、3-、4-或 5-基）、 四唾基（如四峻-1-、2 -或5-基）、π夫喃基（如2 -或3-σ夫喃 71 321374 201010992 基）、噻吩基（如2-或3-噻吩基），硫原子經氧化之噻吩基 中（如2-或3-噻吩基-1，1-二氧化物）、噚唑基（如2_、4一 或5-%唑基）、異％唾基（如3-、4-或5-異嗜唾基）、卩等二 唑基（如1，2, 3-噚二唑-4-或5-基、1，2, 4-噚二唑-3-或5- 基、1’ 2’ 5-〇f二唑-3-基、1，3, 4_噚二唑_2_基）、噻唑基（如 2- 、4-或5-噻唑基）、異噻唑基（如3_、4_或卜異噻唑基）、 噻二唑基（如1，2, 3-噻二唑-4-或5-基、1, 2, 4-噻二唑-3-或5-基、1，2, 5-噻二唑-3-基、1，3’ 4-噻二唑-2-基）、吡 咯啶基（如1-、2-或3-吡咯啶基）、吡啶基（如2_、3_或4_ 吡啶基），於吡啶基中，該氮原子係經氧化（如2_、3_或4_ 吡啶基-N-氧化物）、嗒畊基（如3_或4_嗒哄基）、氮原子之 者或一者皆經氧化（如3-、4-、5-或6-°荅卩井基-N-氧化物） 之嗒畊基中、嘧啶基（如2-、4-或5-嘧啶基）、氮原子之一 或二個皆經氧化（如2-、4-、5-或6-嘧咬基-N-氧化物）之 口治σ疋基、》比哄基、π辰η定基（如ι_、2-、3-或4-π辰。定基）、口底 并基（如1-或2-哌畊基）、吲哚基（如3Η—„引哚_2_、3_、4_、 5-、6-或7-基）、吨喃基（如2-、3-或4-吡喃基）、硫代吡 喃基（如2-、3-或4-硫代吡喃基）、硫原子經氧化（如2_、 3- 或4-硫代吡喃基基-1，丨-二氧化物）之硫代吡喃基、嗎啉 基（如2-、3-或4-嗎啉基）、硫代嗎啉基、喹啉基（如2_、 3-'4-、5-、6-、7-或8-喹啉基）、異喹啉基、吡啶并[2, 3_d] 11密咬基（如吡啶并[2, 3-d]嘧啶-2-基）、嘹啶基如丨，5_、 1’ 6-、1’ 7-、1’ 8-、2, 6-或 2, 7-瞭唆基等（如 1，5-咳咬-2-或3-基）、噻嗯并[2, 3-d]吡啶基（如噻嗯并[2, 3-d]吡唆-3- 321374 72 201010992 基）、爾并料基（純哄并[2, 3〜d]啥琳_2_基） (如2H-喷烯-2-或3-基）、2—笨并㈤售吩基、^基 嗟吩基、2-苯并[b]吱喃基、3—笨并[b]咬喃美等。并[b]

雜環基之“取代基，，之實例包含與選自上述 之取代基類似者。該取代基之數目為丨至5，較佳^ 土 D 在上述基團中，電子吸引基團較佳為⑽子、^ 醯基或三氟甲基。 敢基、 ❹ ❿ 電子供給基團之實例包含Cl_6燒基（如甲基、乙義 基、異丙基、丁基、異丁基、第一 土丙 =: 烷基硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、里丙 :基、基、綱基、已硫基等)'Cis烧氧基(如= 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基 基等)、-«、示之基團(其中，R、『為相同= 異，且各自為氫原子或燒基）、等。RI、Rl4b之烧基之 包含C】-6烧基如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 基、第—丁基、第三丁基、戊基、己基等特別佳 烷基。 μ 在上述基團中，t子供給基團較佳為一烧基、 基硫基，或式-NR13bR⑷所示之基團（其中，各符號如上所= 義）。 在上述基團中，R2b之“取代基”較佳為，如具有不超 過7個原子及如下所示之相對較低之分子量之電子吸引基 團或電子供給基團。 於式（A4)中，R3b為視需要經取代之烷基、醯基、視需 73 321374 201010992 要經取代之羥基、視需要經取代之胺基、鹵原子、氰基或 硝基。R3b較佳為視需要經鹵素取代之烷基、醯基、鹵原子、 ^ 氰基或硝基。 ^ R4b & R5b為相同或相異，且各自為氩原子、視需要經取 代之烷基、醯基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之 ' 胺基、鹵原子、氰基或硝基。較佳地，1?41)及R5b為相同或相 異，且各自為氫原子、視需要經鹵素取代之烧基、酿基、 鹵原子、氰基或$肖基。 定義為“視需要經取代之烷基”之R3b、R4b或R5b之 0 “烷基”之實例包含C16烷基如甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等。 烷基之“取代基”之實例包含與上述R7b、R8b、R9b、R1Qb、

Rllb或R1Zb之“烴基”（當其為烷基，烯基或炔基時）所具有 之取代基類似者。該取代基之數目為1至5,較佳為1至3。 R3b、或RSb之烷基之取代基之較佳實例包含鹵素（如 氟原子、氣原子、溴原子、碘原子）。該作為取代基之鹵原 ^ 子之數目為1至5，較佳為1至3。

R3b、以或R5b之“醯基”之實例包含具有1至20個碳 原子之醯基，其衍生自有機羧酸，例如，Cw烷醢基（如曱 醯基；C!-6烷基-羰基如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯 基戊醯基、己醯基、庚醯基等；等）、C6-h芳基-羰基（如苯 曱醯基、萘羰基等）、Ch烷氧基-羰基（如曱氧基羰基、乙 氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異 丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等）、C6-H 74 321374 201010992 •芳氧基-羰基（如苯氧基羰基）、c^9芳烷基—羰基（如笨基 .-Ch烧基絲如苯甲基誠、苯乙基縣、苯基丙基幾基 等、萘基-e卜道基m基如二笨甲絲基、萘基乙_基等、 "等）、C7-19芳烧氧基一麟（如笨基絲氡基羧基如笨曱 ，氧基絲等、等）、5—或6一員雜環基，基或其經縮合之雜 環基-羰基（如轉基如2-或3_鱗基縣等；d比哇基 羰基如3-、4-或5-吡唑基羰基等；咪唑基羰基如2_、扣 或5_咪唑基羰基等；三唑基羰基如1，2,3-三唑-4-基羰 基、1’2,4-三唑-3-基羰基等；四唑基羰基如11}_或2H一四 唑-5-基羰基等；呋喃基羰基如2_或3_呋喃基羰基等；噻 吩基羰基如2-或3-噻吩基羰基等；噚唑基羰基如2_、私 或5-噚唑基羰基等；異噚唑基羰基如3—、咎或5_異噚唑 基幾基等；flf二嗤基羰基如以’㈣二嗤+或卜基幾 基、1，2, 4-噚二唑-3-或5-基羰基、丨，2, 5_噚二唑_3_或4_ 基羰基、1’3, 4-噚二唑-2-基羰基等；噻唑基羰基如2_、 〇扣或5-噻唑基羰基等；異噻唑基羰基如3-、4_或5-異噻 唾基幾基等，嗟二唾基幾基如12 3_嗟二〇坐_4_或5一基幾 基、1，2’ 4-噻二唑-3-或5-基羰基、1，2, 5-噻二唑-3-或4- 基羰基、1，3’4-噻二唑-2-基羰基等；吡咯啶基羰基如2_ ，3-吡咯啶基羰基等；吡啶基羰基如2-、3-或4-吡啶基 羰基等、其中氮原子經氧化之„比咬基幾基中（如2_、3_或 4-吡啶基-N-氧化羰基）等；嗒畊基羰基如3_或4_嗒啡基羰 基等、其中該氮原子之一或二個皆經氧化之嗒畊基中（如 3〜、4-、5-或6-嗒畊基_N_氧化羰基）等；嘧啶基羰基如2_、 75 321374 201010992 4-或5-射基Μ基等、其中氮原子之—者或二者皆經氧化 基絲中（如2-、4_、5_或4絲1氧化幾基） 專’吼哄基 基如2_、3_或基 旅哄基幾基；°㈣基絲如則丨仏或3-基幾基等；吼 絲叛基如2-、3-或41喃基幾基等；硫代吼喃基基幾基 如2-、3-或4-硫代t南基基縣等；喧琳基縣如3_、 4:「、5_、6_、卜或8_料基縣等；異包顧基；吼咬 开[2, 3-d]嘧啶基羰基（如吡啶并[2, 3_d]嘧啶—基羰 基）；嚓咬基(如1，5-嗓唆_2_或3_基㈣）如ι 5_、 丨，6-、1’ 7-、1’ 8-、2, 6-或2, 7_唼啶基羰基等;噻嗯并[2 3—幻 吼咬基羰基（如嗟嗯并[2,3♦比咬_3_基幾基）；吼哄并啥 啉基羰基(如吡畊并[2,3_b]喹啉_2一基羰基）；5' 環基—幾基（如具有1 i 4個雜原子如氮原子（視需要經氧 化）、乳原子、硫原子（視需要單—或二_氧化）之5_或6_員 雜環基幾基等，如喷稀基幾基（如卽___2_或3_基黯基 等）等）’ 5-或6-員雜環基—乙酿基（如包含j至4個雜原子 如氮原子（視而要經氧化）、氧原子、硫原子（視需要單一或 化之5-或6-員雜環基_乙醯基）等，如2—β比略基乙酿 基、3-咪唑基乙醯基、5_異噚唑基乙醯基等），等可供使用。 針對醯基之取代基，例如，當上述醯基為㈣基或燒 乳基-碳基時，其為視需要經！至3個選自下列各者之取代 基取代：烧硫基（如Ch烧硫基如甲硫基、乙硫基、正丙硫 基、異丙硫基等，等），鹵素（如氟、氣、漠、蛾），院氧基L (如C〗-6燒氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、第三丁氧基、 321374 76 201010992 正己氧基等，等）> 硝基，烧氧基炭基（如Cl-6烧氧基-Μ 基如甲氧基幾基、乙氧基幾基、正丙氧基幾基、異丙氧基 ’ 羰基、η-丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、 第二丁氧基幾基等、等）’烧基胺基（如單_或二-Cl-6烧基胺 . 基如曱基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、正丁基胺基、第 三丁基胺基、η-戊基胺基、正己基胺基、二甲基胺基、二 乙基胺基、甲基乙基胺基、二-（η-丙基）胺基、二-(η-丁基） 胺基等，等），烷氧基亞胺基（如0-6烷氧基亞胺基如甲氧 ❹ 基亞胺基、乙氧基亞胺基、正丙氧基亞胺基、第三丁氧基 亞胺基、正己氧基-亞胺基等，等）或羥基亞胺基。 當上述酸基為芳基-叛基、芳氧基-幾基、芳烧基-獄 基、芳烧氧基徵基、5 -或6 -員雜環基-幾基或5-或6-員雜 環基-乙醯基時，其為視需要經1至5個（較佳為1至3個） 選自下列各者之取代基取代：烷基（如Ch烷基如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、η-戊基、第二戊基、異戊基、新戊基、正己基、異 W 己基等、C3-6環烷基如環己基等，等）、烯基（如C2-6烯基如 烯丙基、異丙烯基、異丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、 2- 己烯基等，等）、炔基（如C2-6炔基如丙炔基、2-丁炔基、 3- 丁炔基、3-戊炔基、3-己炔基等，等）、烷氧基（如Ch 烧氧基如甲氧基、·乙氧基、正丙氧基、第三丁氧基、正己 氧基等’等）、醯基[如Ch烷醯基如曱醯基、乙醯基、丙 醯基、丁醯基、異丁醯基戊醯基、己醯基、庚醯基等；C6-14 芳基-羰基如苯曱醯基、萘羰基等；Ci-6烷氧基-羰基如曱氧 77 321374 201010992 基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧 基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰 基等；c6-14芳氧基-羰基如苯氧基羰基等；〇-19芳烷基-羰基 如苯基-G-4烷基-羰基（如苯曱基羰基、苯乙基羰基、苯基 丙基幾基等）等；C7-19芳烧氧基-幾基如苯基-(]1-4炫> 基氧基-羰基（如苯曱氧基幾基等）等，等]、确基、胺基、經基、氰 基、胺續酿基、魏基、鹵素（如氣、氯、>臭、蛾）或烧硫基 (CH烷硫基如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丁硫基等， 等）。 定義為“視需要經取代之羥基”之1^、1^或1^之實 例包含-0R16bK示基團（其中，尺161)為氳原子、視需要經取代 之烴基、視需要經取代之雜環基或醯基）。 定義為“視需要經取代之烴基”之R16b之實例包含該 等與上述R7b、R8b、R9b、R1Db、Rllb4 R12b之“視需要經取代 之烴基”類似者。 定義為“視需要經取代之雜環基”之R16b之實例包含 該等與上述R7b、R8b、R9b、R1Db、Rllb4 R12b之“視需要經取 代之雜環基”類似者。 定義為“醯基之R16b ”之實例包含該等與上述R2b之 “取代基”之例示性“醯基”類似者。 定義為“視需要經取代之胺基”之1^、1^或1^之實 例包含-NR17bR18bm示基團（其中，R17b及1^1815為相同或相異， 且各自為氫原子、視需要經取代之烴基、視需要經取代之 雜環基或醯基）。 78 321374 201010992 定義為“視需要經取代之烴基”之R17b4R18b2實例包 • 含該等與上述R7b、R8b、R9b、R1Qb、1?111)或R12b之“視需要經 * 取代之烴基”類似者。 .定義為“視需要經取代之雜環基”之R17b4R18b之實例 .包含該等與上述R7b、R8b、R9b、R1Qb、尺111)或R12b之“視需要 經取代之雜環基”類似者。 定義為“視需要經取代之醯基”之1^1713或1^81)之實例包 含該等與上述“醯基” R2b2 “取代基”類似者。 ❹ 定義為“鹵原子”之R3b、R4b4 R5b之實例包含氟，氯， >臭及破。 於式（A4)中，R3b可視需要於吡啶環之任何可取代的位 置經取代。R3b之取代基之數目（即η)為0至3。當η為2 或3時，R3b各為相同或相異。 較佳地，η為0。 較佳地，R4b& R5b為相同或相異，且各自為氫原子或鹵 原子。 ® 定義為“烷基”之R6b或R6b’之實例包含Ch烷基如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基、戊基、己基等，較佳者為Cl-3炫基，且特佳者為 甲基。 該式（A4)之部分結構之具體實施例 R6b / —N\ 'R6b, 為下列者： 79 321374 201010992 —N\ Η 其中，R6b為烷基。 當如上式（A4)所示之化合物具有異構物如光學異構 物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等，化合物（A4) 涵蓋任何異構物及混合物皆。例如，當化合物（A4)具有光 學異構物時，化合物（A4)亦涵蓋分離自消旋物之光學異構 物。該等異構物可藉由先前已知之合成方法或分離方法（如 濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等）等而獲得成獨立產 物。 化合物（A4)可為結晶，且化合物（A4)涵蓋單結晶或結 晶混合物。該結晶可依據先前已知之結晶方法進行結晶法 而製造。 化合物（A4)可為溶劑化物（如水合物等）或非溶劑化 物，且化合物（A4)涵蓋兩者。 化合物（A4)亦涵蓋以同位素（如3H、14C、35S、125I等） 標示之化合物。 上述式（A4)所示之化合物可依據如W0 2008/108380中 所描述之方法而製造。 於本發明之醫藥組成物中，具有一級或二級胺基之非 肽醫藥活性組分之較佳實例包含下列化合物。 N-曱基-1-{1-[(4-曱基苯基）續酿基]-5_苯基_1Η_Π比格-3-基}曱胺或其鹽， 1-{1-[(4-氟苯基）磺醯基]-5-苯基-1Η-吼咯-3-基}-恥甲 80 321374 201010992 基甲胺或其鹽， • 1-[1-(甲基磺醯基）-5-苯基-1H-吼咯-3-基]-N-甲基甲胺 或其鹽， -1 U [(4曱氧基苯基）磺醯基]_5_苯基比咯一3_基} • -Ν-甲基甲胺或其鹽， 1一U_[(4-氟笨基）磺醯基甲基_5_苯基丨Η—吡咯_3_基} -N-甲基甲胺或其鹽， 1丨5 (4 一氟苯基X 一 [(4-甲基苯基）磺醯基]-iH-n比咯_3_ ®基卜N-甲基甲胺或其鹽， N甲基一卜丨5—(3一甲基苯基）-1-[(4-甲基苯基）磺醯基] -1H-吡咯-3-基}曱胺或其鹽， N曱基-l-{5-(3-氟苯基曱基苯基）磺醯基]_1H一 吡咯-3-基}甲胺或其鹽， N-甲基-1-{ΐ-[(2-曱基苯基）磺醯基]_5_苯基_1H_吡咯_3一 基}甲胺或其鹽， ❹N一甲基—笨基-1-{[4一（三氟甲基）苯基]磺醯基卜1H-吡咯-3-基）甲胺或其鹽， 1一丨1一[(4~氟—2~甲基苯基）磺醯基]-5-苯基-1H-吡咯-3-基卜N-甲基曱胺或其鹽， N’N-二甲基-1 一（5~笨基-1-{[4-(三氟甲基）苯基]磺醯基} -1H-吡咯-3-基）甲胺或其鹽， 1_[5—(4-氣苯基）-1 一（苯基磺醯基）-1Η-吼咯-3-基]-N-甲 基甲胺或其鹽， 基-'甲基苯基）-1-(4-甲基苯基磺醯基）-1Η- 81 321374 201010992 氟笨基）續醯基]_1Η-Π比洛—3-基} 吡咯-3-基]甲胺或其鹽， 1-{5-(4-氟苯基^ —[(扣 -N-曱基曱胺或其鹽， 〇比 甲氧基苯基）-lU-a比& 1 [1 [(4敦本基）績醯基] -3-基]-N-甲基甲胺或其鹽，

卜U-[(4-氣笨基）確醯基]+[2_(三氟甲基）苯基卜如比 咯-3-基卜N-曱基甲胺或其鹽， N甲基1丨1 (4-甲基笨基）磺醯基}-5-[2-(三氟甲基）苯 基]-1H-吡咯-3-基丨甲胺或其鹽’ 甲基1 [2曱基一5-苯基-1-(苯基續醯基比哈 基]曱胺或其鹽， 1 {5-(2, 4-二氟苯基）一卜[(4_甲氧基苯基）磺醯基卜比 洛-3-基卜N-曱基甲胺或其鹽，

1~[1-[(4-甲氧基苯基）磺醯基]_5 一（4—苯氧基苯基）—1H_吼 嘻-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 卜[1-[(4-甲氧基苯基）磺醯基]-5-(2-萘基）-ih-吼咯一3一 基]-N-甲基甲胺或其鹽， 3~{1-[(4-甲氧基苯基）磺醯基]-4-[(甲基胺基）甲基]一1H_ 吡咯-2-基丨苯胺或其鹽， 1~{1-[(4-甲氧基苯基）磺醢基]-5-吡啶-3-基-1肜吡咯—3-基卜N-甲基曱胺或其鹽， 基苯基）石黃酿基]-5-苯基-1Η-σ比嘻-3-基}罗胺 321374 82 201010992 或其鹽， N-曱基-l-{4-甲基-l-[(4-甲基苯基）磺醯基]-5-苯基-1H- • 吡咯-3-基}甲胺或其鹽， . 3-{4_[(甲基胺基）甲基]-卜[(4-甲基苯基）磺醯基]-1H-吼 * σ各-2-基}苯甲腈或其鹽， 4-{4-[(甲基胺基）甲基]-卜[(4-甲基苯基）磺醯基]-1Η-°比 咯-2-基}苯甲腈或其鹽， Ν-曱基-1-[1-(苯基磺醯基）-5-(3-噻吩基）-1Η-吼咯-3-基] 〇 甲胺或其鹽， 曱基-1-[5-苯基-1-（苯基續酿基）-1Η~·〇Λ°各-3-基]曱胺 或其鹽， 1-U-K4-氟苯基）磺醯基]-5-(3-噻吩基）-1Η-啦咯-3-基} -Ν-曱基曱胺或其鹽， 1-{1-[(3-氯苯基）磺醯基]-5-苯基-1Η-吼咯-3-基卜Ν-曱 基曱胺或其鹽， 1-[1-[(3-氯苯基）磺醯基]-5-(3-噻吩基）-111-吼咯-3-基] -Ν-甲基甲胺或其鹽， 1-[1-[(3-氣苯基）磺醯基]-5-(4-氟苯基）-1Η-吼咯-3-基] -Ν-甲基曱胺或其鹽， 1-{1-[(4-氯苯基）磺醯基]-5-苯基-1肜吼咯-3-基}4-曱 基曱胺或其鹽， 1-{1-[(3, 4-二氟苯基）磺醯基]-5-苯基-1Η-吼咯-3-基} -Ν-甲基曱胺或其鹽， 1-[1-(2, 3-二氫-1-苯并呋喃-5-基磺醯基）-5-苯基-1Η-吡 83 321374 201010992 略-3-基]-N-甲基曱胺或其鹽， 丁基磺醯基）-5-苯基-in-吡咯-3-基]-N_曱基甲胺 或其鹽， 1-{1-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]_5_苯基_1Η_σ比咯_3_基} 甲基曱胺或其鹽， 1 (1·"[(3-曱氧基苯基）續醢基]_5_苯基_1{|_〇比〇各-3-基} 曱基曱胺或其鹽，

3-(U-[(曱基胺基）甲基]一2一苯基_1Η一吡咯^―基丨磺醯基） 苯甲腈或其鹽， Ν-甲基-1-[5-苯基-1-(3_噻吩基磺醯基）_1Η-吡咯_3_基] 甲胺或其鹽， ^[5-(3-吱喃基）-1一[(4_曱氧基苯基）磺醯基]_1Η一吡咯 -3-基]-Ν-曱基甲胺或其鹽， 1-{1-[(2, 5-二氣-3-噻吩基）磺醯基]_5_苯基_1Η—吡咯_3_ 基}-Ν-甲基甲胺或其鹽， 1-(2-氯-5-苯基-1一{[4_(三氟甲基）苯基]磺醯基}_1Η_〇Λ 咯-3-基）-Ν-甲基甲胺或其鹽， 氣苯基）磺醯基]_2_甲基_5_苯基_1Η—吡咯_3_

基卜Ν-甲基甲胺或其鹽， 甲基+(5-苯基__卜{[；4_(三氟甲氧基）笨基]續酿基} -1Η-吡咯-3-基）甲胺或其鹽， ''甲基-卜[5-笨基+ 塞吩基磺醯基）_1Η_吼嘻_3_ 甲胺或其鹽， 甲基—1_[2_甲基4-(笨基磺醯基）-5-(3-噻吩基）- 1Η-吡 321374 84 201010992 洛-3_基]甲胺或其鹽， ‘卜^气4-氟苯基）-2-甲基-1-(苯基磺醯基）—1H_吡咯一 3_基] -N-甲基甲胺或其鹽， N乙基1 [5 (4-氟苯基）—2_甲基(苯基續酿基 • 咯-3-基]曱基胺或其鹽， 1一[2’ 4_一甲基~5—苯基-1-(苯基磺醯基）-1Η-°比咯-3-基] -N-甲基甲胺或其鹽， N甲基-1-[5-苯基-1_(苯基磺醯基）-4-丙基-1H-吡咯-3-® 基]甲胺或其鹽， 1-[4’ 5-二笨基-卜（苯基磺醯基）_1H_〇比咯_3_基]_N_曱基 曱胺或其鹽， 1 [2-氯-5-苯基-1一（苯基磺醯基比咯_3_基]_N_曱基 曱胺或其鹽， 1 [2-氟-5-苯基-1一（苯基磺醯基）_1Η_β比嘻_3_基]_N一曱基 曱胺或其鹽， ❹1 [2氯氟苯基-i-(苯基確醯基）_1H_吡咯_3_基] ~N-曱基曱胺或其鹽， 1 [4-氟-5-笨基-i-(苯基磺醯基）比嘻_3_基]_N_曱基 甲胺或其鹽， N甲基-l-{2-甲基-1一[(；3_曱基苯基）磺醯基]_5_苯基_1H_ 吡咯-3-基}甲胺或其鹽， N曱基-l-[i-(2-甲基嘧啶一5一基磺醯基）苯基_1H_吡咯 -3-基]甲胺或其鹽， N甲基-l-{4-曱基-[i-(3—曱基苯基）磺醯基]_5_苯基一1H_ 85 321374 201010992 吼咯-3-基}曱胺或其鹽， 1-{[1-(4-氟苯基）磺醯基]-4-曱基-5-苯基-1H-«比咯-3-基} ‘ 曱基甲胺或其鹽5 N-曱基-1_[2-曱基-1-(°比〇定-3_基績酿基）-5-苯基-1H-0比 咯-3-基]曱胺或其鹽， 1-[4-氯-2-曱基-5-苯基-1-(苯基磺醯基）-1Η·-比咯-3-基] -Ν-曱基曱胺或其鹽， 1-[5 -丁基-1-(苯基確酿基比洛-3-基]-Ν-曱基曱胺 或其鹽， ® l-[5-環己基-1-(苯基磺醯基）-1Η-吼咯-3-基]-N-甲基甲 胺或其鹽， 1-[5-環丙基-1-(苯基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-N-曱基甲 胺或其鹽， N-曱基_1-(1-{[3-(曱基石黃酿基）苯基]石黃酿基}_5-苯基 -1H-吡咯-3-基）甲胺或其鹽， 1-(1-{[3-(乙基磺醯基）苯基]磺醯基}-5-苯基-1Η-°比咯

Q -3-基）-N-甲基甲胺或其鹽， 1- [1-(2, 3-二氩-1，4-苯并二喝烧-6 -基石黃酿基）-5 -苯基 -1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 2- ({4-[(曱基胺基）曱基]-2-苯基-111-吼咯-1-基}磺醯基） 苯曱腈或其鹽， 4-({4-[(甲基胺基）曱基]-2 -苯基-1H-0比σ各-1-基}石黃酿基） 苯甲腈或其鹽， 2-({4-[(曱基胺基）甲基]-2-苯基-1Η-啦咯-l-基}磺醯基） 86 321374 201010992 苯甲酸甲酯或其鹽， * 2-({4-[(甲基胺基）甲基]-2-苯基-1H-吼咯-l-基}磺醯基） • 苯甲酸甲酯或其鹽， 3-({4-[(甲基胺基）甲基]—2-苯基-1H-吼咯-l-基}續醯基） 苯甲酸甲酯或其鹽， 3-（{4-[(甲基胺基）曱基]_2一苯基-1H-吡咯-i-基丨磺醯基） 苯甲酸甲酯或其鹽，

e 2_氯一4一（{4-[(甲基胺基）甲基]-2-苯基-1H-吼咯-1-基}續 醯基）苯甲腈或其鹽， [1 (1，3-本并u塞唾-6-基續酿基）_5_苯基-ijj-n比洛_3_基] -N-甲基曱胺或其鹽， 1 -U-[(l，l-二氧化物_2,3_二氫_丨_苯并噻嗯_6_基）磺醯 基]-5-苯基-iH-n比咯-3-基卜N-甲基甲胺或其鹽， ι-[ι-(ι-苯并噻嗯—2_基磺醯基）_5_苯基_1H_吡咯_3_基] -N-甲基甲胺或其鹽， -曱基]-(1-{[4_(甲基續醯基）苯基]續酿基卜5_苯基 -1H-吡咯-3-基）曱胺或其鹽， 甲基胺基）甲基]_2_笨基，_料_卜基}確酿 基）本基]乙酮或其鹽， U基-1-U-U3-石肖基苯基）伽基]_5_苯基鲁吼咯_3_ 基}曱胺或其a，

Si其1鹽[5~苯基+ (°比啶I基磺醯基)_1H，各-3_基] Hl-[(6-甲氧基㈣_3_基）伽基]〜卜苯基鲁吼洛一3一 321374 87 201010992 基丨-N-甲基曱胺或其鹽， N-甲基-l-[ 1-(4-曱基胺基啦啶-3-基磺醯基）-5-苯基-1H-吡咯-3-基]曱胺或其鹽， N-甲基- l- [l-(2-甲基胺基口比。定-3-基石黃酿基）-5 -苯基_1H-吡咯-3-基]甲胺或其鹽， N-甲基-l-[l-(2-曱基胺基嘧啶-5-基磺醯基）-5-苯基-1H-吡咯-3-基]曱胺或其鹽， 1_[5-（2 -氟苯基）-1 -{[3-(曱基續酿基）苯基]石黃酿基}-1H-吡咯-3-基]-N-甲基曱胺或其鹽， 1- [1-丨[3-(乙基石黃醯基）苯基]續醯基}-5-(2-氟苯基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 2- {[2-(2-氟苯基）-4-[(曱基胺基）曱基]-1H-吼咯-1-基] 磺醯基}苯曱腈或其鹽， 4-{[2-(2-氟苯基）-4-[(曱基胺基）曱基]-1Η-η比咯-1-基] 磺醯基}笨甲腈或其鹽， 1-{5-(2-氟苯基）-1-[(2-氟苯基）磺醯基]-1H-比咯-3-基} -N-曱基曱胺或其鹽’ 1-[5-(2 -氟苯基）-定-3-基績醯基）-3 -基] -Ν-曱基甲胺或其鹽， Ν_曱基_1_(1~{[3-（甲基石黃酿基）苯基]石黃酿基}-5-[2-(二 氟甲基）苯基]-1Η-吼咯-3-基）甲胺或其鹽， Ν-曱基-比啶-3-基磺醯基）-5-[2-(三氟曱基）苯基] -1Η-吡咯-3-基}曱胺或其鹽， Ν-甲基-1-[5-(2 -甲基苯基）-1-{[3-(曱基石黃酿基）苯基]石黃 88 321374 201010992 醯基卜1Η-吡咯-3-基]甲胺或其鹽， N—甲基一1 一[卜（苯基磺醯基）-5-(呢啶9 ^ -3-基卜甲基甲胺或其鹽， 二氫]’4-苯并，燒-5姻醯基…^ -5-本基-1Η-吡咯一 3_基]_Ν_甲基甲胺或其鹽， ο l-U-[(2,5-二甲氧基苯基）伽基卜4-甲基_ 吡咯-3 一基卜N-甲基甲胺或其鹽， 土 11 ’ 4—本并二噚烷—^基磺醯基)+甲基 -5-本基-1Η-吡咯一 3_基]_Ν—甲基甲胺或其睡， 甲基續酿基）苯基]續酿基卜4_甲基_5_苯基 -lfl-吡咯-3-基）-Ν 一甲基甲胺或其蹄， N=:r，+(3;基瓣)*- 甲基+(终2姻酿基)+苯基咖比 洛-3-基]甲胺或其鹽， 1-{1-[(1，2-二’基_1H-咪唑_4_基)磺醯 基-1H-吼略-3-基卜"基f胺或其鹽， -5-本基-1H-吡咯_3一基}_N一甲基甲胺或其鹽， 1-{卜[(1，3-二甲基_11^比嗤—4_基）石黃醯基卜4-甲基—5一苯 321374 89 201010992 基-1H-吡咯-3-基}-1曱基曱胺或其鹽， 1-{1-[(2, 4-二甲基-1，3-噻唑-5-基）磺醯基]-4-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基}-卜曱基曱胺或其鹽， [5-(2-氟苯基）-4-甲基-1-(吼啶-3-基磺醯基）-1Η-吼咯 -3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， N-曱基-[2-曱基-1-(苯基磺醯基）-5-(3-°比啶基）-1Η-吼咯 -3-基]曱胺或其鹽， N-曱基-[2-曱基-5-(1-曱基-1Η-°比唑-4-基）-1-(苯基磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基]甲胺或其鹽， N-甲基-l-[4-甲基-1-(苯基磺醯基）-5-(3-噻吩基）-1Η·-比 咯-3-基]甲胺或其鹽， 1-[5-苯基-1-({4-[(三氣曱基）石黃酿基]苯基}石黃酿基）-1Η-吡咯-3-基]-Ν-甲基甲胺或其鹽， 1-[5-苯基-1-({3_[(三氟曱基）石黃酸基]苯基}石黃酿基）_1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 1-[5-(2-氟苯基）-1-({3-[(三氟甲基）磺醯基]苯基}磺醯 基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， N-甲基-l-[4-甲基-5-苯基-1-(苯基磺醯基比咯-3-基]甲胺或其鹽， 1_{1-[(3-氣苯基）續醒基]-4-曱基-5-苯基-111-〇比嘻-3-基} -Ν-曱基曱胺或其鹽， 5-({4-[(甲基胺基）甲基]-2 -苯基-1Η-°比洛-1-基}石黃酿基） 嘧啶-2-胺或其鹽， 1-[(σ米π坐并[1，2-a]°密α定-6-基石黃酿基）_5-苯基-⑺-^比口各 90 321374 201010992 -3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， N~甲基~1-[卜（嗒哄-3-基磺醯基）-5-笨基-1H-吡咯-3-基] 甲胺或其鹽， • Ν’ N一二甲基-1-[5-苯基-1-(苯基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基] ^ 甲胺或其鹽， Ν’ N-二曱基-i-[5-笨基4-(3-噻吩基磺醯基）_1H一吡咯_3_ 基]甲胺或其鹽， Ν’ N —甲基苯基-ΐ-(3-<»比淀確酿基比略-3-基} ❺甲胺或其鹽， 1- [4-乙基-5-苯基-苯基磺醯基）_1Η_吡咯_3_基]_Ν_甲 基曱胺或其鹽， 1 - [4-異丙基-5-苯基-丨_(苯基磺醯基）_1Η_吡咯_3_基]_Ν_ 甲基甲胺或其鹽， 2- （{4-[(曱基胺基）甲基]_2_苯基_1H_D比咯^―基}磺醯基） 苯曱酸或其鹽， 參 3-({4_[(甲基胺基）甲基]-2-苯基-1H-吡咯-l-基}磺醯基） 苯曱酸或其鹽， 3- ({4-[(甲基胺基）甲基]_2_苯基_1H一吼咯_丨_基}磺醯基） 苯甲醯胺或其鹽， N-環丙基-3-({4-[(曱基胺基）甲基]-2-笨基-1H-吡咯-1-基}磺醯基）苯曱醯胺或其鹽， N_曱基一3一（H-[(甲基胺基）甲基]-2-苯基-1H-吡咯-1-基} 續醯基）苯甲醯胺或其鹽， N，N-二甲基-3-({4-[(甲基胺基）甲基]-2-苯基-1H-吡咯 91 321374 201010992 -ι-基}磺醯基）苯曱醯胺或其鹽， N-甲基-1_(1_{ [3_(嗎琳-4-基幾基）苯基]績酿基}_5_苯基 -1H-吡咯-3-基）甲胺或其鹽， 2-[3-({4-[(曱基胺基）甲基]-2-苯基-111-°比咯-1-基}磺醯 基）苯基]丙-2-醇或其鹽， 2 -氟-4-({4-[(甲基胺基）曱基]-2-苯基-1H-n比σ各-1-基}續 醯基）苯甲腈或其鹽， Ν_甲基-苯基-1-{ [3_(1Η-四嗤-5-基）苯基]績蕴基} -1Η-吡咯-3-基）甲胺或其鹽， 2-（{4-[(曱基胺基）甲基]-2-(〇比〇定-3-基）-1Η-〇Λ^-1-*} 磺醯基）苯甲腈或其鹽， Ν-曱基-1-( 1-{[3-(甲基磺醯基）苯基]磺醯基}-5-(3-噻吩 基）-1H-β比11 各-3_基）曱胺或其鹽’ Ν-甲基_1-(1 - {[3-(甲基石黃酿基）苯基]石黃酿基}-5-(σ比咬 -3-基）-Π!-。比咯-3-基）曱胺或其鹽， 1-[1-(2-氣°比咬-3-基確酿基）-5 -苯基-1Η-π比σ各-3-基]-Ν-甲基甲胺或其鹽， Ν-甲基-1-[1-(5-曱基-3-吡啶磺醯基）-5-苯基-1Η-吡咯 -3-基]甲胺或其鹽， 5-({4-[(曱基胺基）甲基]-2-苯基-1Η-σ比ρ各-1 -基}石黃酿基） Β比啶-2-醇或其鹽， 5-U4-[(曱基胺基）曱基]-2-苯基-1Η-吼咯-1-基丨磺醯基） 吡啶-2-氰或其鹽 Ν-曱基-；1-{1-[(6-甲基吡啶-3-基）磺醯基]-5-苯基-1Η-吡 92 321374 201010992 咯-3-基}曱胺或其鹽， ‘ N-曱基吡啶-3-基磺醯基）-5-(3-噻吩基）-1Η-吡咯 • -3-基]甲胺或其鹽， ， 1-[5-(4-氟苯基）-1-(咕啶-3-基磺醯基）-1Η-吼咯-3-基] , -N-甲基甲胺或其鹽， N-曱基-1-[5-(2-甲基苯基）-1-(〇比0定-3-基石黃酿基）-1Η-Β比 咯-3-基]甲胺或其鹽， 1-[5-(4-氟-2-曱基苯基）-1-(〇比咬-3-基續酿基）-111-°比洛 ❹ -3-基]-N-曱基曱胺或其鹽， N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-°塞吩基）-1-(〇比咬-3-基續酿基） -1H-吡咯-3-基]曱胺或其鹽， 3-[4-[(甲基胺基）甲基]-1-(吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯 -2-基]苯甲腈或其鹽， 1-[5-(2-氯苯基）-1-(吼啶-3-基磺醯基）-1Η-吼咯-3-基] -N-甲基曱胺或其鹽， 1-[5-(2, 4-二氟苯基）-1-(吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 1-[5-(2，5_二氣苯基）-1-(π比咬-3-基績酿基）-1 H_°比11 各-3_ 基]-N-曱基曱胺或其鹽， 1-[5-(4-氯-2 -氟苯基比唆-3-基石黃酿基）-111-11比洛 -3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 1-[5-(3-氟苯基）-1-(吼啶-3-基磺醯基）-1Η-吼咯-3-基] -N-甲基曱胺或其鹽， N-甲基-1-[1-(苯基績酿基）-5 -（〇密咬-5-基）-1Η-叶匕洛- 3- 93 321374 201010992 基]甲胺或其鹽， N-甲基+ [卜（苯基確醯基）_5_(m_3_基）鲁吼洛_3— 基]甲胺或其鹽， u-[5-(2-氟苯基）|甲基+(吨咬_3_基伽基）鲁吨 嘻-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 2,2’2_三氣一 Ν-(ίΗ(4-甲基苯基）續酿基]-5-苯基-1H 一吡 洛-3-基}甲基）乙胺或其鹽， N甲基-l-U-[6-(甲基胺基）吼唆―3_基續酿基苯基 -1H-吡咯-3-基}甲胺或其鹽， === 基)岭3_“酿基]-5_苯基 N1H甲ί二U七基胺基)錢-3-基相基]-5-苯基 1H-吡咯-3-基丨甲胺或其鹽， 咯-3-基]甲胺或其鹽， ❹ 2基基]^51卜（。〇她基ΗΗ-% N—甲基-l-[4-甲基_5_笑其— 嘻-3-基]甲胺或其鹽’ —U-基俩基）—心比 ψ ^ [5苯基—〗—（嗒畊-3-基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基] f胺或其鹽， N曱基-1一（5~苯基一1-丨[5~(三氟甲基）吡啶-3-基]磺醯基} 321374 94 201010992 -1H-吡咯-3-基）曱胺或其鹽， ‘ N-甲基-l-U-[.(2-甲基吡啶-3-基）磺醯基]-5-苯基-1H-吡 σ各-3-基}甲胺或其鹽， 1-[5-(2, 6-二氟苯基比啶-3-基磺醯基）-1Η-处咯-3-，基]-Ν-曱基甲胺或其鹽， 1-[5-(4-環己基苯基）-1-(吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-Ν-曱基曱胺或其鹽， 1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基] © -Ν-甲基甲胺或其鹽， 1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基] -Ν-甲基甲胺或其鹽， 1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基] 甲基甲胺或其鹽， 1-{5-(2-氟苯基）-1-[(6-甲基啦啶-3-基）磺醯基]-1Η-«比 咯-3-基}-1^-曱基曱胺或其鹽， 1-[5-(2-氟苯基）-1-(吼啶-2-基磺醯基）-1Η-«比咯-3-基] @ _Ν-甲基甲胺或其鹽’ 卜{5-(2-氟苯基）-卜[(1-甲基-1Η-口比唑-4-基）磺醯基] 基}-Ν-曱基曱胺或其鹽， Ν-甲基-1-[5-(2-曱基苯基比啶-3-基磺醯基）-1Η-«比 咯-3-基]曱胺或其鹽， 1-[4-氯-5-(2-氟苯基）-1-(吼啶-3-基磺醯基）-1Η-吼咯 -3-基]-Ν-甲基甲胺或其鹽， 1_[4-氟-5-(2-氟苯基）-1-( 0比σ定-3-基續酿基）_111-°比洛 95 321374 201010992 -3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 1-[4-氟-5-(2-曱基苯基）-1-(吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯 ^ -3-基]-N-甲基曱胺或其鹽， ’ 1-[2-氣-5-(2, 6-二氟苯基）-1-(吼啶-3-基磺醯基）-1Η-吼 洛_3_基]-N-曱基曱胺或其鹽’ H2-氯-5-(2-氟苯基）-1-(°比啶-3-基磺醯基）-1Η-吼咯 -3-基]-N-甲基曱胺或其鹽， 1-{1-[(5-溴吼啶-3-基）磺醯基]-5-苯基-1Η-°比咯-3-基} -N-曱基曱胺或其鹽， ® 5-({4-[(曱基胺基）曱基]-2-苯基-1Η-η比咯-1-基μ黃醯基） 於腈（nicotinonitrile)或其鹽， 5-(丨4-[(曱基胺基）甲基]_2-苯基-1 Η-σ比洛-1-基}石黃酿基） 菸酸曱酯或其鹽， Ν-甲基-l-U-[(5-甲基吡啶-3-基）磺醯基]-5-苯基-1Η-吡 咯-3-基}曱胺或其鹽， 1-[5-(2, 4-二甲基苯基）-1-(°比啶-3-基磺醯基）-1Η-°比咯 -3-基]-N-甲基甲胺或其鹽’ N-曱基-1-{5-[4-(甲基磺醯基）苯基]-1-(°比啶-3-基磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基丨甲胺或其鹽， (2-{4-[(甲基胺基）曱基]-1-(。比啶-3-基磺醯基）-1Η-吼咯 -2-基}苯基）曱醇或其鹽， N-曱基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基）-1-(吡啶-3-基磺醯基） -1H-吡咯-3-基]甲胺或其鹽， N-甲基-1-(5_苯基-1_(0比σ定-3-基石黃酸基）-1H-0比洛~3-基） 96 321374 201010992 甲胺或其鹽， * 1-[5-均三曱苯基-1-(吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基] ' -N-甲基曱胺或其鹽， . N-甲基-1-{5-[2-(甲基硫基）苯基]-1-(吼啶-3-基磺醯基） , -1H-吡咯-3-基}曱胺或其鹽， N-曱基-1-{5-[2-(甲基磺醯基）苯基]-1-(吡啶-3-基磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基}甲胺或其鹽， 2-U-[(曱基胺基）甲基]-1-(吼啶-3-基磺醯基）-1Η-吼咯 〇 _2-基}苯甲腈或其鹽， 1- [5-(2, 6-二甲基苯基）-1-〇比啶-3-基磺醯基）-1Η-«比咯 -3-基]-N-甲基曱胺或其鹽， N-甲基-1-{5-[2-(甲基亞磺醯基）苯基]-1-(吼啶-3-基磺 醯基）-1Η-吡咯-3-基}甲胺或其鹽， 2- (2-氟苯基）-4-[(甲基胺基）甲基]-1-(吼啶-3-基磺醯基） - lH-Ab17各-3-氣或其鹽， 5-（2 -氟苯基）-3-[(甲基胺基）曱基]-1-(吨咬-3-基石黃酿基） - 1Η_σ比洛-2-氣或其鹽， 4-{4-[(甲基胺基）甲基]-1-(吼啶-3-基磺醯基）-111-°比咯 -2-基丨苯甲腈或其鹽， 4-氟-3-{4-[(甲基胺基）甲基]-1-(吼啶-3-基磺醯基）-111-吼咯-2-基}苯曱腈或其鹽， 卜[5-(2-氟-5-曱氧基苯基比啶-3-基磺醯基）-1Η-«比 咯-3-基]-N-曱基曱胺或其鹽， 1-(2-氟-3-{4-[(曱基胺基）曱基]-1-(吼啶-3-基磺醯基） 97 321374 201010992 -1Η-°比咯-2-基丨苯基）乙酮或其鹽， 1-[5-(2-氟吡啶-3-基）-1-(吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯 -3-基]-N-甲基甲胺或其鹽’ 1-[5-(3-氟吡啶-4-基）-1-(啦啶-3-基磺醯基）-1Η-吼咯 ~3_基]-N_甲基甲胺或其鹽， 1-[5-(2-氯吡啶-3-基）-卜（吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯 -3-基]-N-甲基曱胺或其鹽’ 1-[5-(6-氯吡啶-3-基）-1-(吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯 -3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 1-[5-(6,-氯-2, 3’ -聯吡啶-5-基）-1-(吡啶-3-基磺醯基） - 111-°比洛-3-基]甲基甲胺或其鹽’ 1-{5-(2-氟η比啶-3-基）-1_[(6-曱氧基吼啶-3-基）磺醯基] -1Η-吡咯-3-基卜Ν-甲基甲胺或其鹽， (2-氟-3-{4-[(曱基胺基）曱基]-卜（°比啶-3-基磺醯基） - 1Η_Π比洛-2_基}苯基）甲醇或其鹽， 1-(2-氟-3-{4-[(甲基胺基）甲基]-1-(°比啶-3-基磺醯基） -1H-吼咯-2-基丨苯基）乙醇或其鹽， 1-[5-(2-氟-3-曱氧基苯基）-1-(°比啶-3-基磺醯基）-1Η-吼 咯-3-基]-N-甲基曱胺或其鹽， 1-[5-(2-氟-6-甲氧基苯基）-1-(°比啶-3-基磺醯基）-1Η-«比 洛-3-基]_N-甲基甲胺或其鹽’ 1-{5-[4-(二氟曱氧基）苯基]-1-(吼啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯曱基甲胺或其鹽， N-甲基-l-[5-(4-曱基吡啶-3-基）-1-(吡啶-3-基磺醯基） 98 321374 201010992 -1H-吡咯-3-基]甲胺或其鹽， ‘ N-曱基-l-[5-(2-曱基吡啶-3-基）-1-(吡啶-3-基磺醯基） ' -1H-吡咯-3-基]甲胺或其鹽， 1 -{5-(2-氧0比0定-3-基）-1-[(6-甲基0比β定-3-基）石黃酿基] . -1Η-吡咯-3-基}-恥曱基曱胺或其鹽， 1- [4-氯- 5-(2 -氟σ比唆-3-基）-1-(π比唆•基續酿墓）-1 Η-吡咯-3-基]-Ν-曱基曱胺或其鹽， Ν-甲基-1-[1-(吡啶-3-基磺醯基）-5-(2-噻吩基）-1Η-吡咯 ❹ -3-基]曱胺或其鹽， Ν-甲基-1-[5-(3-甲基吡啶-2-基）-1-(吡啶-3-基磺醯基） -1H-吡咯-3-基]甲胺或其鹽， 2- 氟-3-{4-[(曱基胺基）曱基]-卜（吼啶-3-基磺醯基）-1Η-π比咯-2-基}苯甲腈或其鹽， 4-{4-[(甲基胺基）甲基]-1-(吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯 -2_基卜塞吩-3-氰或其鹽， 1-[5-(2-氟吼啶-3-基）-1-(苯基磺醯基）-1Η-吼咯-3-基] ® -Ν-曱基甲胺或其鹽， 1-{1-[(2-氟苯基）磺醯基]-5-(2-氟吼啶-3-基）-1Η-吼咯 -3-基卜Ν-甲基甲胺或其鹽， 1-[5-(2-氟11比。定-3-基）-1_(2-'1夫喃基石黃酸基）-111-'1比洛-3-基]-Ν-甲基曱胺或其鹽， l-(5-(2-|La比°定-3-基）-1-{[3-(甲基石黃醯基）苯基]績酿基} -1H-吡咯-3-基）-N-曱基甲胺或其鹽， 1-[5-(2-說〇比咬-3-基）-1-(2-°塞吩基石黃酿基 99 321374 201010992 基]-N-甲基甲胺或其鹽， 1-[1-(1，3_苯并二氧雜環戊烯_5_基磺醯基）_5_(2_氟。比啶 ， -3-基）-1Η-°比咯-3-基]-N-曱基曱胺或其鹽， 1-(4-氯-5-(2-氟吡啶-3-基卜卜丨㈡气甲基磺醯基）苯基] 續醯基}-1Η-πΛ^-3-基）-N-甲基甲胺或其鹽， 1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）-1-(吡啶_3_基磺醯基）—1H_ 吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 1-{5-(2-氯吡啶-3-基）-1-[(6-曱基吡啶一3_基）磺醯基] -1H-吼咯-3-基}叫-甲基曱胺或其鹽， ❹ 3-{1-[(3-氟苯基）續醯基]-4-[(甲基胺基）甲基]各 -2-基}吡啶-2-氰或其鹽， 卜{5-(2-氟《比啶-3-基）-1-[(3-甲氧基苯基）磺醯基]_1Η_ 11比咯-3-基}^-甲基甲胺或其鹽， 1-{1-[(3-氟苯基）確醯基]-5-(2-|^比咬~3-基）-111-11比洛 -3-基卜Ν-甲基甲胺或其鹽， 卜[5-(2-氟-6-曱基吼啶-3-基）-1-(吡啶一3_基磺醯基） -1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， ❹ 3-U-[(甲基胺基）甲基]-1-(>比啶-3-基磺醯基）_1H—吡咯 - 2-基}°比咬-2-氮或其鹽， 1-[5-(2-氣n比咬-3-基）-1-(苯基續醯基比哈-3-基] -N-甲基甲胺或其鹽， 3-{4-[(曱基胺基）曱基]-1-(苯基績醯基）_1珏_0比洛_2_基} °比咬-2-氰或其鹽， 卜[5-(2-氟吡啶-3-基）-1-(3-噻吩基確醯基）_1Η—吡洛_3_ 321374 100 201010992 基]-N-曱基曱胺或其鹽， * 3-({2-(2-氟η比啶-3-基）-4-[(曱基胺基）甲基]-ΙΗ-η比咯 ' -ι-基}磺醯基）苯曱腈或其鹽， . 1-[3-({2-(2-氟吼啶-3-基）-4-[(曱基胺基）甲基]-1H-比 .咯-l-基}磺醯基）苯基]乙酮或其鹽， l-U-[(4-氟苯基）磺醯基]-5-(2-氟吼啶-3-基）-1Η-吼咯 -3-*}-N-曱基曱胺或其鹽， 1-{1-[(2，3 -二氣苯基）石黃酿基]-5-(2-氣°比咬-3-基）-1Η-© 吡咯-3-*}-N-甲基甲胺或其鹽， 1_{1_[(3, 4-二氟苯基）橫酿基]-5-(2_氣°比咬-3-基）-1Η-吡咯-3-基}-^-甲基甲胺或其鹽， (3-氟-4-甲基苯基）磺醯基]-5-(2-氟吨啶-3-基） _1Η_π比洛-3_基}·_Ν-甲基甲胺或其鹽， 1-{1-[(2, 5-二氟苯基）磺醯基]-5-(2-氟咕啶-3-基）-1Η-吡咯-3-基}-1曱基曱胺或其鹽， 1-[5-(2-氟吼啶-3-基）-4-甲基-1-(«比啶-3-基磺醯基） _1Η_Π比洛-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 1-[5-(2-氟吼啶-3-基）-4-甲基-1-(苯基磺醯基）-1Η-吼咯 -3-基]-Ν-甲基甲胺或其鹽， 1_[4-敗-5-(2-亂β比淀-3-基）-1-(°比σ定-3-基石黃酿基）-1Η-吡咯-3-基]-Ν-甲基甲胺或其鹽， 1 -[4-氟-5-(2-氟°比σ定-3_基）_ 1 -(吼π定-3-基石黃醯:基）_1 Η-吡咯-3-基]-Ν-甲基曱胺或其鹽， 1_[4-氣-5-(2-敗吼σ定-3-基）-1 -(苯基石黃酿基）-1Η-β比17各 101 321374 201010992 _3-基]-N-曱基甲胺或其鹽， 1M4-氟+(苯基_基）-5_[2_(三氟甲基）吼咬_3_基]_ -1H-0比咯-3-基}-^1~甲基甲胺或其鹽， - 1-{4-氟-1-(吡啶-3-基磺醯基）_5_[2_(三氟曱基）β比啶_3_ 基]-1Η-吼洛-3-基}-卜甲基甲胺或其鹽， . 1-[5-(2-氯錢-3-基Η-氟-1-(苯基俩基）鲁吼洛 -3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 3-[3-氟-4-[(曱基胺基）曱基]一卜（笨基磺醯基）_1Η_π比咯 -2-基]°比咬-2-氰或其鹽， ❿ 1-丨4-氟-5-(2-氟吼啶-3-基）-1 — [(3_甲氧基苯基）磺醯基] -1H-吼洛-3-基}-^}-曱基甲胺或其鹽， 1-{4-氟-l-[(3-氟苯基）磺醯基]比啶 吡咯-3-*}-N-甲基甲胺或其鹽， 卜{5-(2-氯吼啶-3-基）-4-氟-1-[ (3一曱氧基苯基）磺醯基] -1丑-〇比|7各-3-基}-卜甲基甲胺或其鹽， 1-[5-(2-氣吡啶-3-基）-4-氟-1-(吡啶_3_基磺醯基）_1H_ 吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， ❹ 1-{5-(2_氣吼啶-3-基）-4-氟-1-[(3_氟苯基）磺醯基]_1H_ 吡咯-3-基}-N-甲基曱胺或其鹽， 3-( {2-(2-氯吡啶-3_基）-3-氟-4-[(甲基胺基）甲基]-1 η -«比咯-l-基}磺醯基）苯甲腈或其鹽， 3-{3-氟_1_[(3〜曱氧基苯基）績酿基]-4-[(甲基胺基）甲基] -1Η-β比咯-2-基卜比啶-2-氰或其鹽， 3-{3-敦_1-[(3-氟苯基）項酿基]-4-[(曱基胺基）甲基] 102 321374 201010992 -1Η-πώ^-2-*}°比咬-2-氰或其鹽， 3-{1-[(3-氰基苯基）磺醯基]-3-氟-4-[(甲基胺基）甲基] -:^-地洛^-基卜比咬^-氰或其鹽， _ 3-[3-氟-4-[(甲基胺基）甲基]-；i — (D比啶一3一基磺醯基）_1Η一 ‘ 吡咯-2-基]吡啶-2-氰或其鹽， 3-({3-氟-2-(2-氟吡啶-3-基）-4-[(曱基胺基）甲基]-1Η- °比嘻-l-基}續醯基）苯甲腈或其鹽， 1-(4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）-1一丨[3一（甲基磺醯基）苯基] ❹磺醯基卜1H-吡咯-3-基）-N-甲基甲胺或其鹽， 3-({3-氟-2-(2-氟》比啶-3-基）-4-[(甲基胺基）甲基]_1H_ °比咯-l-基}磺醯基）-N-(2-羥基乙基）苯甲醯胺或其鹽， [3-({3-氟-2-(2-氟吼啶-3-基）一4一[(甲基胺基）甲基]一1H_ 吡B各-1-基}石黃醯基）苯基]甲醇或其鹽， 3-({3-氟-2-(2-氟吼啶-3-基）_4_[(甲基胺基）甲基]_1H一 吡洛-l-基}確酿基）笨曱基乙酸酯或其鹽， ❹1-[4_氟_5-(2_氟吡啶-3-基M-(3_呋喃基磺醯基）_1{1_吡 咯-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 1-[5-(2-氟吡啶-3-基呋喃基磺醯基）_1H_吡咯_3一 基]-N-曱基甲胺或其鹽， 1-[4-氟-5-(2-氣吼咬_3_基甲基續釀基）甲基] 苯基}磺醯基）-1Η-吡咯一 3 一基]_Ν_甲基甲胺或其鹽， 卜（4-氟-5-(2-氟吡啶—3一基μ_{[3一（5_甲基一噚二 唑-2-基）苯基]確酿基卜1Η_料_3_基）_Ν_甲基甲胺或其 鹽， 、 321374 103 201010992 3-({2-(2-氯吡啶-3-基）-4-[(甲基胺基）甲基]_1H一吡咯 -l-基}磺醯基）苯甲腈或其鹽， · 1-[1-(環己基磺醯基）-4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）-lH-吡咯 * -3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 1-[4-氟-5-(2-氟吡唆-3-基）-1-(旅啶_丨_基績醯基）_1H一 吡咯-3-基]-N-f基甲胺或其鹽， 1-{1-[(2, 6-二氟苯基）磺醯基]氟-5-(2-氟吼啶-3-基）-1Η-π比洛-3-基}-卜甲基甲胺或其鹽， 1-{4-氯-5-(2-氟吡啶-3-基）-l-[(卜甲基一1Η_吡唑_4_基）© 石黃醯基]甲基甲胺或其鹽， 1-[4-氟-5-(2-氟啦啶-3-基）-1-(2-噻吩基磺醯基）_1Η_ηΛ 咯-3-基]-Ν-甲基甲胺或其鹽， 1-[4-氟-5-(2-氟咐^啶-3-基）-1-(2-呋喃基磺醯基）_1Η—吼 咯-3-基]-Ν-曱基曱胺或其鹽， 卜[4-氟-5-(2-氟η比啶-3-基）-ΐ-(3_噻吩基磺醯基）_11{_0比 咯-3-基]-Ν-甲基甲胺或其鹽， 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）-卜[(卜甲基—1Η_吡唑_4_基）® 確酿基]-1Η-η比洛-3-基}-1^-曱基甲胺或其鹽， 5-({3-氟-2-(2-氟吼啶-3-基）-4-[(甲基胺基）甲基]-in-〇比咯-1-基}磺醯基）-2-糠酸（furoate)曱酯或其鹽， [5-({3-氟-2-(2-氟《比啶-3-基）-4-[(甲基胺基）甲基]一11]- 0比洛-l-基}磺醯基）-2-呋喃基]甲醇或其鹽， [5-（{3-氟-2-(2-氟《比啶-3-基）-4-[(甲基胺基）甲基]-1H- °比。各-l-基}續酿基）-2-咬喃基]甲基乙酸酯或其鹽， 321374 104 201010992 1-[4-氟-l-{[5-(氟曱基）-2-呋喃基]磺醯基卜5-(2-氟比 啶-3-基）-1Η-吡咯-3-基]-Ν-曱基曱胺或其鹽， 5-({3-氟-2-(2-氟吼啶-3-基）-4-[(甲基胺基）甲基]-1 η- - 11比嘻_1-基}續酿基）-2-糠酿胺（furamide)或其鹽， ， 5—({3一氟氟°比咬-3-基）-4-[(甲基胺基）曱基]-1H- 0比洛-l-基}續酿基）-2-糠腈（furonitri le)或其鹽， 1-[1_{[5-（二氟曱基）-2-吱鳴基]磺酿基}_4一氟-5-(2-氟 0比啶-3-基）-1Η-吡咯-3-基]-N-曱基曱胺或其鹽， ❹一氟—2-(2-氟吡啶-3-基）-4-[(甲基胺基）曱基] -1H-吡咯-1-基丨磺醯基）_2_呋喃基]乙醇或其鹽， 1-[5-({3-氟-2-(2-氟《比啶-3-基）-4-[(甲基胺基）甲基] -111-«1比嘻-1-基}石黃醒基）_2_吱喃基]乙_或其鹽， 1一{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）-1-[(2-甲基呋喃一 3-基）磺醯 基]-1H-吡咯-3-基}-^ 一甲基甲胺或其鹽， 1一Π-[(5-氯-2-噻吩基）磺醯基]_4-氟_5_(2_氟吡啶_3_基） 0 -1Η-吡咯-3-基]-Ν_甲基曱胺或其鹽， 1一 [卜[(5-漠-2-嗟吩基）確醯基]_4_氟_5_(2_ ^比咬_3_基） -1Η-吡咯-3 一基]_Ν_甲基甲胺或其鹽， 1 嗟吩基）續醯基]-4-H-5-(2-氟t定-3-基） -1H-吡咯-3-基;μΝ_甲基甲胺或其鹽， 4 ({3~氟-2-(2-氟咐(啶_3一基）_4-[(甲基胺基）甲基卜1Η_ 吡咯-1-基丨磺醯基）噻吩_3_氰或其鹽， j (丨3氟-2-(2-氟吡啶-3-基）-4-[(甲基胺基）甲基]一1Η_ 比咯-l-基}磺醯基）噻吩_2_羧酸曱酯或其鹽， 321374 105 201010992 ι-{5-(2-氟κ3-基）+[(5_㈣唾m料基）石黃 醯基]-1H-咐咯-3-基}-卜甲基甲胺或其鹽， . 卜U-[(卜乙基-1HH4-基）確醯基]_4_氟_5_(2_氟吼-啶-3-基）-1Η-吡咯_3-基}-卜甲基甲胺或其鹽， 卜{1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）磺醯基]—4_氟_5_(2_ 氟吡啶-3-基）-lH-吡咯-3-基}-^甲基甲胺或其鹽， 1-[1-{[1-(二氟甲基）-11}_吡唑_4_基]磺醯基卜4一氟—5_ (2-氟吡啶-3-基）-ih-吡咯-3—基；μΝ_甲基甲胺或其鹽， 1:{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）一卜“卜曱基_1Η一咪唑基）❿ 磺醯基]-1Η-吡咯-3-基卜Ν-甲基甲胺或其鹽， 卜[4-氟-5-(2-m3-基）+(1，3—嚷唾_2_基績醯基） -1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 卜U-氟-5-(2-氟吼咬-3-基）+ [(6-甲氧基啦咬-3_基）磺 醯基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其鹽， 1 [4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）—卜（吡啶_2_基磺醯基）4H_ π比嘻-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 1 - [Η(2-氯吼咬-3-基）續酿基]_4_氟_5_(2_氟处。定_3_基）© - 1Η-吡咯-3-基]-Ν-甲基甲胺或其鹽， 2-({3-氟-2-(2-氟咐•啶-3-基）-4-[(甲基胺基）甲基；|_1Η_ 吡咯-l-基}磺醯基）苯甲腈或其鹽， 4-({3-氟-2-(2-氟吡啶-3-基）-4-[(甲基胺基）甲基]— in- D比D各-l-基}確醯基）盼或其鹽， 卜[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）_卜（嗎啉_4_基磺醯基）_1H_ 吼咯-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 】06 321374 201010992 l-[4-氟-5-(2-氟吡唆-3-基）-i-(n比洛^定-i_基續醯基） ‘ -1H-吡咯-3-基]-N-曱基曱胺或其鹽， 1-[5-(2-氟吡啶-3-基）-1-( 1，3-噻唑-2-基磺醯基）-1Η-吡 咯-3-基]-N-曱基曱胺或其鹽， ， 3-{1-(2-呋喃基磺醯基）-4-[(甲基胺基）甲基]-π-吡咯 -2-基}*比咬-2-氰或其鹽， 3-{ 1-(3-呋喃基磺醯基）-4-[(曱基胺基）曱基]_1H-吡咯 -2-基}吡啶-2-氰或其鹽， ® 3-[4-[(甲基胺基）甲基]一1一（2一噻吩基磺醯基）一1H_吡咯 -2-基>比咬-2-氰或其鹽， 3-[4-[(曱基胺基）曱基]_卜（3_嗟吩基續酿基）_1||_0比嘻 -2-基]吡啶-2-氰或其鹽， 3-{1-[(2’ 6-二氟苯基）磺醯基]_4_[(甲基胺基）甲基]_1H一 0比洛-2-基Η比咬-2-氰或其鹽， 3-{1-[(2’4-二氟苯基）磺醯基]_4_[(甲基胺基）甲基]_1{1_ ⑩吡咯_2-基}吡啶-2-氰或其鹽， 3-{4-[(甲基胺基）甲基]一卜以卜甲基苯基）磺醯基 H-°tb 咯-2-基}吡啶-2-氰或其鹽， 3-{l-[(2-氯笨基）磺醯基]一4_[(曱基胺基）曱基]_ih-吡咯 -2-基丨吡啶-2-氰或其鹽， 3_U_[(2—氟笨基）磺醯基]-4-[(甲基胺基）曱基]-1H-吼咯 -2-基}吡啶-2-氰或其鹽， 3 {1 [(2氰基笨基）磺醯基]-4-[(曱基胺基）甲基]-1H-比 咯-2-基}吡啶—2_氰或其鹽， 107 321374 201010992 3-{1 - [(6-甲氧基D比咬-3-基）續酿基]_4-[(甲基胺基）曱基] -1H-1·比嘻-2-基卜比咬-2-氰或其鹽， * 1-甲基-3-{4-[(甲基胺基）甲基]-卜（苯基磺醯基1H一吼 - 洛_2_基丨°比咬-2(1H)-嗣或其鹽， 3-{4-[(二甲基胺基）甲基]-1-(苯基磺醯基）_1H_吡咯一2_ , 基}_1-甲基0比咬-2(1H)-嗣或其鹽， 3_[4-[(甲基胺基）甲基]-1-(苯基磺醯基）_1Η_Π比咯一2_基] 吡啶-2(1Η)-酮或其鹽， 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）-1-[(6_氟吡啶_2_基）磺醯基]❹ -1H-吡咯-3-基卜N-甲基甲胺或其鹽， M4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）_卜[(6_曱氧基吡啶_2一基）磺 醯基]-1Η-πΛσ各-3-基}-卜甲基曱胺或其鹽， 1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基）” —[(^曱基吡啶_2_基）磺醯 基]-1H-0比p各-3*基丨-N-甲基甲胺或其鹽。 另外，下表1-1至1-4中所示之化合物及其鹽，亦較 佳作為本發明之醫藥組成物中具有一級或二級胺之醫藥活 性組分。 ϋ 321374 108 201010992 [表 1-1 ]

Ar

Ar Rq LC/MS HPLC 純度（％) m/e (M++l) 3-d比咬基 曱氧基 97 358 3-11塞吩基 曱氧基 96 363 P-曱苯基 甲氧基 96 371 4-氰基苯基 甲氧基 100 382 3,5-二甲基苯基 甲氧基 96 385 4-曱氧基苯基 曱氧基 97 387 4-氯苯基 曱氧基 91 391 4-乙酿基苯基 甲氧基 98 399 3-乙醢基苯基 甲氧基 97 399 4-胺基羰基苯基 甲氧基 98 400 4-(N,N-二甲基胺基）苯基 曱氧基 98 400 4-(甲硫基）苯基 甲氧基 81 403 苯并[b]噻吩-2-基 甲氧基 99 413 3-(乙醯基胺基）苯基 甲氧基 93 414 2, 4-二甲氧基苯基 甲氧基 97 417 3-(三氟甲基）苯基 甲氧基 94 425 4-(三氟甲氧基）苯基 甲氧基 87 441 2-異丙氧基苯基 甲氧基 99 415 3-(6-曱氧基）吡啶基 甲氧基 93 388 3-氰基苯基 甲氧基 98 382 3-呋喃基 甲基 98 331 109 321374 201010992 [表 1-2]

Ar Rq LC/MS HPLC 純度（％) m/e (M++1) 3-α比唆基 甲基 100 342 3-嗟吩基 甲基 99 347 ρ-甲苯基 甲基 96 355 4-氰基苯基 甲基 98 366 3, 5-二甲基苯基 甲基 93 369 4-甲氧基苯基 曱基 99 371 4-氯苯基 曱基 93 375 4-乙醯基苯基 甲基 98 383 3-乙醯基苯基 曱基 98 383 4-胺基羰基苯基 甲基 98 384 4-(Ν,Ν-二甲基胺基）苯基 甲基 99 384 4-(曱硫基）苯基 甲基 96 387 苯并[b]嗟吩-2-基 甲基 99 397 3-(乙醯基胺基）苯基 甲基 89 398 2,4-二甲氧基苯基 甲基 99 401 3-(三氟甲基）笨基 甲基 81 409 4-（三氟甲氧基）苯基 甲基 89 425 2-異丙氧基苯基 曱基 92 399 3-(羥基甲基）苯基 甲基 91 371 3-(6-曱氧基）吡啶基 甲基 99 372 3-氰基苯基 甲基 98 366 110 321374 201010992 [表 1-3]

Rr LC/MS HPLC 純度（％) m/e (r+i) 4-聯苯基 100 403 間甲苯甲醯基 100 341 2, 4-二氯苯基 100 395 2-甲氧基-4-曱基苯基 100 371 2-氯苯基 100 361 4-羧基苯基 99 371 3, 5-二甲基苯基 100 355 3, 5-二氣苯基 93 395 4-第三丁基苯基 99 383 正丙基 99 293 乙基 100 279 3, 4-二甲氧基苯基 95 387 3-氯苯基 100 361 4-氰基苯基 98 352 3-氰基苯基 98 352 2-氰基苯基 99 352 2, 1，3-苯并噻二唑-4-基 96 385 3, 4-二氯苯基 99 395 3-嗟吩基 96 333 苯基 100 327 111 321374 201010992 [表 1-4]

Rr LC/MS HPLC 純度（％) m/e (M++l) 1-萘基 97 377 對苯乙稀基 99 353 4-乙基苯基 100 355 2，5-二氯苯基 99 395 異丙基 100 293 2-(1-萘基）乙基 99 405 2-萘基 99 377 2, 4, 6-三甲基苯基 100 369 4-溴苯基 99 405 在這些之中，較佳者為下列化合物。 N-曱基-1-[ 1-(苯基續酿基）-5-(3~π塞吩基）-1Η -〇比洛-3-基] 曱胺或其鹽， N-曱基-l-[5-苯基-1-(3-噻吩基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基] 甲胺或其鹽， N_甲基_1-(1-{[3-(曱基石黃酿基）苯基]石黃酿基}-5 -苯基 -1H-吡咯-3-基）甲胺或其鹽， 1-[ 1-(1-苯并噻嗯-2-基磺醯基）-5-苯基-1H-吡咯-3-基] -N_甲基甲胺或其鹽’ 1-[5-(2-氟苯基）-1-{[3-(甲基磺醯基）苯基]磺醯基}-1Η- 112 321374 201010992 各-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽，

卜{5-(2-氟苯基）-卜[(2_氟苯基）磺醯基]_1H -〇比洛-3-基} * 甲基甲胺或其鹽， N-曱基-3-( {4-[(曱基胺基）甲基卜2一苯基一1H_吡咯—卜基} , 磺醯基）苯曱醯胺或其鹽， 1-{5-(2-氟苯基）-! —[(6一甲基吡啶_3_基）磺醯基]一1H_吡 咯-3-基}-1^-甲基甲胺或其鹽， 1-[4-氟-5-苯基-i-(吡啶_3_基磺醯基）_1H_吡咯_3_基] © -N-甲基甲胺或其鹽， N-甲基-l-[5-(4-甲基-3-噻吩基）-卜（吡啶-3-基磺醯基） -1H-吡咯-3-基]甲胺或其鹽， 1-[5-(2-氟吨咬-3-基）-1-(吡啶_3_基磺醯基）_1H_吡咯 -3-基]-N-曱基曱胺或其鹽， 1-[5-(2-說笨基）-1_(吡啶_3_基磺醯基）_11}_吡咯_3_基] -N-曱基甲胺或其鹽， N-甲基-l-[5-(2-甲基苯基）一卜（吡啶_3_基磺醯基）—1H_吡 洛-3-基]甲胺或其鹽， 卜[5-(2- I 比咬-3-基）—丨_(苯基磺醯基）_1H_咣咯_3_ 基]-N-甲基曱胺或其鹽， 1-[4-氟-5-(2-m3—基）_卜（吼m俩基)鲁 吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其鹽， 1-[5普氣料+基）+ (苯㈣縣）册 -N-甲基甲胺或其鹽， 0暴」 3-H-M基胺基#基]_卜（苯基續酿基）冬料 321374 113 201010992 吼啶-2-氰或其鹽，或 1-U-K4-氟苯基）磺醯基]-5-(2-氟啦啶-3-基）-1Η-吼咯 -3-基}'-N-曱基甲胺或其鹽’ 1-[4-氟-5-(2-氟吼啶-3-基）-1-(3-呋喃基磺醯基）-1Η-口比 咯-3-基]-N-曱基曱胺或其鹽， 1_{4_敦- 5- (2 -氣〇比咬-3_基）_1_[(2 -曱基°夫鳴_3 -基）石黃酿 基]-1H-吡咯-3-基卜N-曱基曱胺或其鹽， 二氟曱基）_1Η-π比0坐-4-基]石黃酿基}-4-氟- δ-ι^-氟吡啶-3-基 ）-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基 曱胺或其鹽， 1-[4-氟-5-(2-氟吼啶-3-基）-1-(吼啶-2-基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-N-曱基甲胺或其鹽。 於本發明之醫藥組成物中，作為具有一級或二級胺之 醫藥活性組分最佳為 1-{5-(2-氟苯基）-1-[(6-甲基吼啶-3-基）磺醯基]-1Η-°比 咯-3-基}-\-曱基甲胺或其鹽， 1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基] -N-甲基曱胺或其鹽， N-曱基-l-[5-(4-曱基-3-噻吩基）-l-(0比啶-3-基磺醯基） -1H-吡咯-3-基]曱胺或其鹽， 1-[5-(2-氟苯基）-1-(咐<啶-3-基磺醯基）-1Η-吼咯-3-基] -N-曱基曱胺或其鹽， N-曱基-1-[5-(2-曱基苯基）-1-(吼啶-3-基磺醯基）-1Η-吡 咯-3-基]甲胺或其鹽，及 1_[4-氟-5-(2-氟n比σ定-3-基）-1-(°比β定-3 -基石黃酿基）-1Η- 114 321374 201010992 吡洛-3-基]-N-甲基曱胺或其鹽， • 且更佳者為 〃 1-{5-(2-氟苯基）44(1甲基〇比啶一 3_基）磺醯基]_1H一吡 . 咯一3_基卜N-甲基甲胺或其鹽， 9 1_[4_氟苯基-1 —(吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基] -N-曱基甲胺或其鹽， N甲基1-[5-(4-甲基-3-嗟吩基）-1-(吡咬一 3一基續酿基） -1H-吡咯-3-基]甲胺或其鹽， ❹1-[5_(2_氟苯基）-1-(吡啶-3-基磺醯基）-ih-吡咯-3-基] -N-甲基甲胺或其鹽，及 N_曱基一1 一[5—(2-曱基苯基）-1-(吡啶-3-基磺醯基）_1H-吡 咯-3-基]甲胺或其鹽。 上述“具有一級或二級胺基之非肽醫藥活性組分，， 之鹽之實例包含金屬鹽、銨鹽、有機鹼鹽、無機酸鹽、有 機酸鹽、鹼性或酸性胺基酸鹽等。 參 金屬鹽之較佳實例包含驗金屬鹽如納鹽、鉀鹽等；驗 土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。有機鹼鹽之較 佳實例包含三甲胺、三乙胺、吡啶、曱基吡啶、2,6一二曱 基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己基胺、二環 己基胺、N，N，-二苯甲基乙基二胺等之鹽。無機酸鹽之較佳 實例包含鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。有機 酸鹽之較佳實例包含己二酸、抗壞血酸、笨甲酸、、、由酸、 琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、反丁烯二酸、乳酸、順 丁烯二酸、丙二酸、檸檬酸酐、順丁烯二酸酐、鄰苯二甲 321374 115 201010992 酸、鄰苯二曱酸酐、蘋果酸、曱酸、三氟乙酸、草酸、甲 磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸等之鹽。鹼性胺基酸鹽之較佳 實例包含精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽，以及酸性胺基 酸鹽之較佳實例包含天門冬胺酸、麵胺酸等之鹽。 在這些之中，對本發明之醫藥組成物以有機酸鹽為較 佳。對具有一級或二級胺基之非肽醫藥活性組分之有機酸 鹽的實例包含己二酸、抗壞血酸、苯甲酸、油酸、琥珀酸、 乙酸、酒石酸、山梨酸、反丁烯二酸、乳酸、順丁烯二酸、 丙二酸、檸檬酸酐、順丁烯二酸酐、鄰苯二曱酸酐、蘋果 酸等之鹽。另外，於該有機酸鹽中，較佳者為使用不飽和 羧酸鹽為特別佳。該不飽和羧酸鹽之實例包含反丁烯二 酸、山梨酸、順丁烯二酸、油酸、琥珀酸、酒石酸等之鹽。 在這些之中，以反丁烯二酸、琥珀酸及酒石酸之鹽。 於本發明醫藥組成物整體中（至少含有具有一級或二 級胺基之非肽醫藥活性組分，賦形劑及酸性化合物之醫藥 組成物），“具有一級或二級胺基或其鹽之醫藥活性組分” 之含量（％)較佳為0. 1至80%，更佳為0. 1至60%，特佳為 0.1至50%(於本說明書中，除非另有說明，否則“％”意指 重量百分比）。 [2.賦形劑（第二成份）] 針對“賦形劑”，其為本發明之醫藥組成物之第二組 份，較佳為當溶解或分散於水中時，賦形劑具有pH 4. 5或 以上。 該賦形劑之實例包含甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、 116 321374 201010992 羥丙基纖維素、羥丙基$基纖維素、聚乙 •吡咯烷酮、結晶纖維素、乳糖、蔗糠、澱於醇、聚乙烯基 •氧化鈦CTiW、輕質無水料等。該等賦；粉、 或以其中兩種或更多種組合使用。在這些心早獨使用 以甘露醇、㈣基纖維素及結晶 ς’較佳者為， 於本發㈣藥組祕整财 ❹ 20至龍’更麵4{}至99.8%，__==為 於本發明之醫藥組成物中，“職形劍，，料“9^。 級或二級胺基之非肽醫藥活性組分或其鹽” UlV‘、‘ = 活性組分，，）之混合比例較佳為醫藥活性組分：4醫樂 。.25至1:_，更佳為….㈣:翅，特佳二 至1 · Θ98。上述混合比例為重量比。 *'、、 [3.酸性化合物（第三成份）] 於本文中，術語“酸性化合物，，具有一般性的 具體而§，例如，該術語可基於化人 參 數之倒數之對數）而定羞《 、 ° (馱解離常 對數）而疋義。酸性化合物”意指部分沣播θ 2超過6.5之pKa值（較佳為不超過5 5)之化合物。用 ;發明之酸性化合物於環境溫度（15至饥） Η態或液態。上述“部分結構具有pKa，，意指部分結構釋出 上述具有一級或二級胺基之非肽醫藥活性組分（第 )具有具有向親核性（nucleophilicity)之一級 或一級胺基。因此，當賦形劑包含微量的鹼性組分、， 驗性組分作為驗性催化劑且很可能造成如將反丁埽二酸等 321374 117 201010992 添加至α或β-不飽和羰基化合物（共軛系統末端之碳與電 子吸引取代基之親核性加成反應）之麥可加成反應 (Michael addition)等。 包含於賦形劑中且具有作為鹼性催化劑可能性之上述 驗性化合物之實例包含鹼性鹽、氧化物及氫氧化物，如金 屬碳酸鹽如碳酸氫化鹼金屬鹽（如碳酸氫鈉等）、鹼金屬碳 酸鹽（如碳酸鈉、碳酸鉀等）、鹼土金屬碳酸鹽（如碳酸鈣、 碳酸鎂等）等；磷酸氫化二-鹽如磷酸氫化二鹼金屬鹽（如磷

酸氫二鈉、磷酸氫二鉀，等）等；矽酸鹽如矽酸鈣、矽酸鎂 等；金屬氧化物如氧化鎂等；金屬氫氧化物如氫氧化鈉、 氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁等；檸檬酸鹽如摔檬酸鈉 等，/西石酸鹽如鈉dl-酒石酸鈉及1-酒石酸鈉等；泛酸_ 如泛酸弓等，等。 ^ 明之醫藥組成物中添加安定劑。安戈 ^藉由防止具有—級或二級胺基之非肽醫藥活性組分—

胺基與01或不飽和絲化合物之反應，而安定該醫| 成物。針對t 厂 疋Μ ’可使用任何其酸性化合物可質子十 任何組刀（較佳者為有機酸或其鹽（尤其是有機酸）），j 由釋放Η+而質子+ ㊣于化具有一級或二級胺基之非肽醫藥活 分之胺基。 具體而言 一 本發明之醫藥組成物之特徵在於除了 、_或級私基之非肽醫藥活性組分（第一組分） 开K第〜且分）之醫藥組成物外，包含酸性化合物（第 分）作為安定齊,】。 118 321374 201010992 針對用於本發明欲使用之“酸性化合物”，可使用下 ‘ 列各者：無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等， 或與上述“具有一級或二級胺基之非肽醫藥活性組分之有 ，機酸鹽”中所例示性說明之有機酸類似之有機酸。其特佳 ，之實例包含下列各者：可食用之有機酸，如己二酸、抗壞 血酸、苯曱酸、油酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、 反丁烯二酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、檸檬酸酐、順 丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐、蘋果酸等。另外，亦可用於 ❹ 醫藥組成物之穩定之目的：有機酸如甲酸、三氟乙酸、鄰 苯二甲酸、草酸、甲橫酸、苯績酸、對甲苯續酸等。 有機酸可為鹽。有機酸鹽之實例包含抗壞血酸鈉、反 丁烯二酸鈉、及該等與上述“具有一級或二級胺基之非肽 醫藥活性組分之有機酸鹽之鹽”中所例示性說明之鹽之類 似者。在這些之中，較佳者為該等與上述“具有一級或二 級胺基之非肽醫藥活性組分之有機酸之鹽”中所例示性之 鹽之類似者。另外，特佳者為與上述特定有機酸之有機酸 鹽之類似者。 這些有機酸及其鹽可單獨使用或以其兩種或更多種同 時使用。另外，用於上述“具有一級或二級胺基之非肽醫 藥活性組分之有機酸鹽”之有機酸與作為安定劑之有機酸 可為相同或相異。 針對用於上述“具有一級或二級胺基之非肽醫藥活性 組分之有機酸鹽”之有機酸，較佳者為反丁烯二酸、丙二 酸、檸檬酸酐、順丁烯二酸酐、琥珀酸及酒石酸、更佳者 119 321374 201010992 為反丁烯二酸、檸檬酸酐、琥珀酸、酒石酸，且又更佳者 為反丁烯二酸、琥珀酸及酒石酸。 賦形劑或酸性化合物之pH值係於下列條件下測定。具 體而言，藉由將賦形劑以1 %w/v(重量/體積）溶解或分散 於水中所得之，並且於25°C以市售pH儀測定所得之水溶 液或分散液的pH值。 於本發明之醫藥組成物中，就該醫藥組成物之安定性 而論，該“具有一級或二級胺基之非肽醫藥活性組分”之 pKa值較佳係高於欲添加之“有機酸或其鹽”所具者。 尤其是，“具有一級或二級胺基之非肽醫藥活性組 分”與“有機酸”之pKa值之差異較佳為不小於4，更佳 為不小於5，特別佳為不小於6。 例如，當醫藥活性組分係如下式（A2)所示，“有機酸” 較佳作為酸性化合物。“有機酸”之實例包含下列各者： 可食性有機酸如己二酸、抗壞血酸、苯曱酸、油酸、琥拍 酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、反丁烯二酸、乳酸、順丁烯 二酸、丙二酸、擰檬酸、蘋果酸等。另外，亦可使用下列 各者以安定化該醫藥組成物：有機酸如曱酸、三氟乙酸、 鄰苯二甲酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。在 這些之中，特佳者為反丁烯二酸。 於本發明醫藥組成物整體中，酸性化合物之含量（°/〇) 較佳為0. 1至20°/。（更佳為0. 1至19%)，更佳為1至10°/〇， 特別佳為2至10%。於另一實施例中，其為0. 01至50%， 較佳為0. 05至19%，更佳為0. 1至10%。 120 321374 201010992 ‘明之醫藥組成物中’“酸性化合物，，對“1有 -級或-級胺基之非肽醫藥 ” ：、有 .組分”）之旄合_較§樂活性 • 〇.嶋=分鳴化合物=1: ,為1:〇.〇4至1:1(/為1 ，特別佳 劑醫藥組成物中’“酸性化合物，，對“賦形 ^小二匕例較佳為賦形劑：酸性化合物=1: 〇〇〇〇1至 〇 〇 2〇 ’、、、i·0.01至 1:0·5’特別佳為 1:0.02至1: 當製造本發明之醫藥組成物時，“酸性化合物，，可以 粉末添加於造粒步驟或混合步驟中。另外，酸性化人物可 藉由於造粒少驟中溶解或分散於黏著劑溶液中或藉由於膜 塗佈步驟中溶解或分散於膜塗佈溶液中而進行噴灑。 上述“黏著劑溶液’’係藉由將㈣劑溶解於水溶液中 而製備。“黏著劑，，之實例包含下列各者:羥丙基纖維素、 ❹經丙基甲基孅維素、結晶纖維素、凝粉、聚乙稀基^各烧 _、阿拉伯雜末、明膠、支鏈殿粉（pullu 之羥丙基纖維素等。 聚人上述“腺Ϊ佈溶液”之製備為’例如，藉由將膜塗佈 ，合物溶解减浮於溶射。膜塗佈溶液可復包含著色劑 =為三氧=鐵及黃色氧蝴、光屏蔽驗佳者為 ^欽）等。f塗佈聚合物”之實例包含㈣基甲基纖維 乙基纖維素、縣甲基纖維素、㈣基纖維素、乙酸 細酸經丙基甲基纖維素、丙稀酸系樹脂（M _丙 321374 121 201010992 烯酸共聚物、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物等）、蟲膠 (shellac)、聚乙酸乙烯鄰苯二曱酸酯、阿拉伯膠、乙酸鄰 苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素、羧基甲 基乙基纖維素等。“溶劑”之實例包含水、醇（如乙醇、異 丙醇、正丙醇、曱醇、等）、丙酮、乙酸乙酯、二氯曱烷、 氯仿、己烷、甲苯、庚烷等。“膜塗佈聚合物”之用量可 依該固態製劑之種類而決定。例如，當該固態製劑為錠劑 時，其量約為該錠劑之0. 5至10wt%。喷灑溫度通常為25 至80°C，喷灑時間通常為5分鐘至24小時，且乾燥條件 通常為30至80°C達約1分鐘至24小時。對每100重量份 之本發明之固態製劑（較佳者為鍵劑，更佳者為橢圓形或圓 形錠劑），本發明之膜塗佈層通常可以1至10重量份之比 例，較佳為2至6重量份之比例而形成。 為了將本發明之醫藥組成物作為更為穩定之醫藥組成 物使用，依據ICH指導原則（ICH guideline)，醫藥組成物 整體中之醫藥活性組分之分解產物之含量不得預期超過下 列各者：當醫藥活性組分投藥為每日<lmg (毫克）時，低標 1.0%及5/ig(微克）之每日攝取總量；當醫藥活性組分投 藥為每日lmg至10mg時，低標0. 5%及20#g之每日攝取 總量；當醫藥活性組分投藥為每日>l〇mg至2公克（g)時， 低標0.2%及2mg之每日攝取總量；當醫藥活性組分投藥 為每曰>2g時，為0. 1% ;當醫藥活性組分投藥為每曰<10mg 時，低標1. 0%及50/zg之每日攝取總量；當醫藥活性組分 投藥為每日10mg至100mg時，低標0. 5%及200//g之每日 122 321374 201010992 攝取總量；當醫藥活性組分投藥為每日士 ‘低標〇.2%及3呢之每日攝取總量；以 =2gk’ •藥為每日啕時，低標〇15%。 田醫樂活性組分投 - 、經由製造商而置於賣場後的醫藥產 '以控制°因此’為維持醫藥產品之品質，在任广广 度條件⑽。C、卿、75請、3代、65^任:溫度及濕 裝形式（開放式瓶裝、密。H#)及任何包 能越小越好。在閉式瓶裝等）下’分解產物之含量 m LI 30c、65% RH等）下，本發明之醫藥 ▲成物顯示了低量分解產物。 ’、 二:杜本發明之醫藥組成物可維持保存穩定性，且可 在任何條件下維持高品質。 「玍且』 、本發明之醫藥組成物具有低纽，射以 ❹ 下述之依據本身已知的方法以包含醫藥上可接受之載二之 醫藥組成物之形式安全地進行口服載d之 藥、直腸投藥、靜脈投藥等)投藥，已知的方:形式局= 如錠齊K衣核錠（core tablet)、糖衣键、膜 =、膠囊⑽膠囊)、口内崩解錠劑、、液體、： 栓劑、持釋劑型、藥膏等。本發明之醫藥組成= :服劑型（如錠劑、粒劑、膠鮮）進行投藥。在這些之L 較佳者為固態製劑如錠劑、膠囊等，特佳 衣錠等為，且尤佳者為膜衣錠。 —乂 、 可用於製備本發明之醫藥组成物之醫藥上可接受之載 321374 123 201010992 實1J^3各種習知用作製劑材料之有機或無機載劑物 :°例如’製備固態製劑之充填劑、潤滑劑、黏著劑、崩 解齊1水各性聚合物及驗性無機鹽；製備液態製劑之溶劑、 =溶劑、懸浮劑、等渗劑、緩衝劑及鎮靜劑等可被提^。 右需要亦可使用一般添加劑如防腐劑、抗氧化劑、著 劑、甜味劑、起泡劑、香料等。 d著色 潤滑劑，’之實例包含硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚 乙二醇、滑石、硬脂酸等。 黏著劑’’之實例包含羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、結晶纖維素、殺粉、聚乙烯基㈣㈣、阿拉伯膠 粕末明膠、支鏈澱粉、低取代之羥丙基纖維素等。 朋解劑之實例包含（1)聚乙烯η比咯烧酮，（2)意指 超級崩解劑之崩解劑如交聯羧曱基纖維素鈉（FMC_Asahi KaSei)、竣甲基纖維素辑（Gotoku Yakuhin)等，（3)羧甲基 二又卷納（如 Matsutani Chemical Industry Co.，Ltd.所製 造），（4)低取代之羥丙基纖維素（如

Shin-Etsu Chemical

Co· ’ Ltd.所製造），（5)玉米澱粉等。“聚乙烯吡咯烷酮” 可為具有化學名稱為1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物之任何 交聯聚合物，包含聚乙烯基聚吼咯烷酮（PVPP)及1 —乙烯基 均聚物。其具體實例包含Kollidon CL (BASF 所製造）、Polyplasdone XL (ISP 所製造）、Polyplasdone XL~l〇 (isp 所製造）、p〇iypiasd〇ne INF-10 (ISP 所製造） 等。 “水溶性聚合物”之實例包含乙醇溶性水溶性聚合物 124 321374 201010992 HPC)t , 素衍生物㈣料甲如纖維 纖維素、羧基甲基纖維辛滅，取下有時稱4Η_、甲基 褐藻酸鈉、瓜爾膠等]等。聚丙稀酸醋鈉、聚乙婦醇、 “鹼性無機鹽，，之實例包 ^ …機皿較佳為_及/或舞之驗性 職 無機鹽。鈉之驗性i棬 *'孤更佺為鎂之鹼性 ❹ ❹ 鱗酸氣二納等。卸:=Γ包含碳酸納、碳酸氯納、 氫卸等。狀驗性㈣實例包含碳酸卸、碳酸 ^ ^…機孤之實例包含重碳酸鎂、碳酸鎂、 、、虱匕鎂、偏矽酸鋁鎂、矽酸鎂、鋁酸鎂、人 水滑石[Mg6Al2(〇H)16c〇3 · 4Hnl β e 〆 7 、。成 酸鎮、碳酸鎂、氧⑽、气氧化=紹鎮’較佳為重碳 — 、虱虱化鎂專。鈣之鹼性無機鹽之 貫例包含沈澱之碳酸鈣、氫氧化鈣等。 “溶劑”之實例包含注射劑之水、醇、丙二醇、聚乙 二醇（macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。 助溶劑’’之實例包含聚乙二醇、丙二醇、苯曱酸苯 曱酯、乙醇、三胺基曱烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、 檸檬酸鈉等。 “懸浮劑’’之實例包含界面活性劑如十八烷基三乙醇 胺、十·一烧基硫酸納、十一烧基胺基丙酸、彡卩鱗脂、經基 氣苯胺（benzalkonium chloride)、苄索氯銨 (benzethonium chloride)、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚 合物如聚乙婦醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基甲基纖維素納、 321374 125 201010992 甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥丙基 纖維素等，等。 “等滲劑”之實例包含葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、 甘油、D-甘露醇等。 “緩衝劑”之實例包含緩衝物如磷酸鹽、乙酸鹽、碳 酸鹽、檸檬酸鹽等，等。 “鎮靜劑”之實例包含苯曱醇等。 “防腐劑”之實例包含仲氧基苯酸鹽 (paraoxybenzoates)、氣丁醇、苯曱醇、苯乙醇、脫水乙 酸、山梨酸等。 “抗氧化劑”之實例包含亞硫酸鹽、抗壞血酸、ot-生 育紛（tocopherol)等。 “著色劑”之實例包含食物色素如食物色素黃色5 號、食物色素紅色2號、食物色素藍色2號等；食物油溶 性色素、氧化鐵紅、黃色氧化鐵等。 “甜味劑”之實例包含糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴 甜、甜菊、索馬甜（thaumatin)等。 “起泡劑”之實例包含碳酸二納等。 針對“香料”，可使用任何合成物質及天然產生物 質。其實例包含香料如擰檬、萊姆、柳橙、薄荷腦、草莓 等。 本發明之醫藥組成物不包含酸味劑。 本發明之醫藥組成物可配製為口服劑型（膜衣錠），藉 由，例如，依需要添加醫藥上可接受之載劑如黏著劑、崩 126 321374 201010992 解劑、满滑劑等至經造粒之包含上述第一至 八 末，藉由本身已知之方法將該所得之混合物製=粉 錠⑻X若需要，藉由本h知之方法塗岐劑 道）腸衣塗覆或持釋劑。當本發明之醫藥組成 ^ ❿ 口内訪錠劑時，可藉由本身已知之方法製造包含上U -至弟二組分之上述組成物。又，可藉由包含塗覆含有^ 晶纖維素及乳糖與本發明之贿址成物之核，藉由= 知之方法形成勝衣塗㈣崎到細_，混合所得之 劑及添加劑並將壓模混合物之方法製備錠劑。 、 更佳者為膜衣錠。 另外，含有酸性化合物之核材料及含有醫藥活性組分 之層無須藉由分離層而分離。 刀 上述“腸衣塗覆層”之實例包含包括一種或多種來自 腸衣聚合物水性基質之混合物之層’如乙酸鄰笨二曱酸纖 維素（CAP)、鄰笨二曱酸羥丙基曱基纖維素、琥珀酸乙酸經 甲基纖維素、曱基丙稀酸共聚物[例如，EudragitL30D-55 (商品名；Roehm所製造）、Kollicoat MAE30DP(商品名； BASF 所製造）、Polyquid PA30 (商品名；Sanyo chemical industries, Ltd.所製造）等]、羧基甲基乙基纖維素、蟲 膠等；sustained-release base如曱基丙烯酸共聚物[例 如，Eudragit NE30D (商品名）、Eudragit RL30D (商品名）， Eudragit RS30D (商品名）等]等；水溶性聚合物；塑化劑 如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙醯化單酸甘油脂、三醋酸 甘油酯、蓖麻油等等。 127 321374 201010992 露醇例包含水雜糖醇（如山梨醇、甘 (pami輸）=粉多醣、木_，還原之巴糖 nose)、赤澡糖醇等），結晶 8— ^ —ice! ™ 102^ Αν似i PH 302、Avicel RC_591(結晶纖維素、㈣基纖維 素納）等），低取代之_基纖維素（如LH-22、LH 32 LH-23^LH-33(Shln-Etsu Chemical C〇. , Ltd. } ^

八:合物#)#。又’亦可使用黏著劑、起泡劑、甜味劑、 香料、潤滑劑、著色劑、安定劑、賦形劑、崩解劑等。 本發明之醫藥組成物具有優異的保存安定性。特別 是’當本發明之醫藥㈣物包含上述式（A2)或（A3)所示之 化合物之醫藥活性組分，此種醫藥組成物係有用於治療或 預防消化性潰瘍（如胃潰瘍、術後壓力所致潰瘍、十二指腸 潰癌、吻合處潰癌（anastomotic ulcer)、非類固醇抗發炎

劑所致潰瘍等）；左-艾二氏症（Zollinger-Ellison syndrome);胃炎；糜爛性食道炎；逆流性食道炎如糜爛性 逆流性食道炎等；症候性胃食道逆流症（Symptomatic GERD) 如非糜爛性逆流性食道炎、非伴隨食道炎之食道逆流等； 功能性消化不良；巴瑞特氏食道症（Barrett esophagus); 胃癌（包含間白素-Kinterleukin-1)之基因多形性所致之 間白素-1增產相關胃癌）；胃MALT淋巴癌；胃酸過多症； 消化性潰瘍所致上消化道出血、急性壓力潰瘍、出血性胃 炎、侵入性壓力（如重大手術所須之術後密集管理、或腦血 管病變、頭部創傷、多重器官衰竭或大面積燒傷所須之密 128 321374 201010992 集管理所致壓力）等；氣道病變；氣喘；等，於哺乳動物（如 ‘ 人、猴、羊、牛、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠等），前驅 • 麻醉（pre-anesthetic)投藥，幽門螺旋桿菌（丑e7ic〇/)acter . pyiori )之根治或協助根治等。 .雖然本發明之醫藥組成物之劑量依投藥目標、投藥途 徑、疾病4而變化，以口腔投藥至成人（6〇kg)作為抗潰瘍 藥的醫藥活性成分例子，較佳投藥量為約〇. 5至約1500mg/ 曰，較佳約5至約150mg/日，作為醫藥活性組分。本發明 ❹之醫藥組成物可一日投藥一次或以2至3份的方式投藥。 只要不損害該具有一級或二級胺基之非肽醫藥活性組 分之活性，本發明之醫藥組成物可與其他活性組分共同使 用。 “其他活性組分”之實例包含抗幽門螺旋桿菌活性物 質、咪唑化合物、鉍鹽、喹諾酮（qUinol〇ne)化合物等。 “抗幽門螺旋桿菌活性物質，’之實例包含青黴素 ❹ （penicillin)抗生素（如胺羥苄青黴素（am〇xicillin)、苯 甲基青黴素、°底拉西林（piperacillin)、美西林 (mecillinam)、安比西林（ampicillin)、替莫西林 (temocillin)、巴氨西林（bacampicillin)、阿撲西林 (aspoxicillin)、舒他西林（suitamicillin)、侖胺西林 (lenampicillin) ’等）、頭孢烯（cephem)抗生素（如頭孢克 肟（cefixime)、頭孢克洛（cefaci〇r)，等）、大環内酯 (macrolide)抗生素（如紅黴素（erythromycin)、克拉黴素 (clarithromycin)、羅紅黴素（roxithromycin)、羅他黴素 129 321374 201010992 (rokitamycin)、氟红黴素（flurithromycin)、泰利徽素 (telithromycin)，等）、四環黴素（tetracycline)抗生素 (如四環黴素、米諾環素（minocycline)、鏈黴素 (streptomycin)等）、胺基糖苷抗生素（如健他黴素 (gentamicin)、阿米卡黴素（amikacin)等）、亞胺典南 (imipenem)等。其中，青黴素抗生素、大環内醋抗生素等 為較佳。 “咪唑化合物”之實例包含甲硝《坐

(metronidazole)、咪可拉唑（miconazole)等。 “鉍鹽”之實例包含乙酸鉍、檸檬酸鉍、次水揚酸鉍 (bithmuth subsalicylate)等。 “喹諾酮化合物”之實例包含氧氟沙星 (ofloxacin)、環丙沙星（ciploxaciη)等。 尤其是，針對根治幽門螺旋桿菌，較佳使用其中兮 藥活性組分為上述（Α2)、（A3)或（Α4)所示之化合物，

素抗生素（如胺羥节青黴素等）及紅黴素抗生素（如克技= 素等）之本發明之醫藥組成物。針對根治幽門螺旋桿菌: 本發明之醫藥組成物本身具有抗幽門螺旋桿菌作用（和詰 或根治作用）’其可藉由調整其於胃巾之ρΗ而增進其^ 生素之抗細菌作用等，故可作為基於抗生素作用之根、'八』 果之助劑而共同使用。 /σί 另外，本發明之醫藥組成物可與胃部能動性促 作用於下部食道括約肌的藥物（如暫時性下部食道括^ 鬆弛抑制劑’等）、C1C—2通道開放劑（腸液分泌促進劑 321374 130 201010992 組織胺H2受體拮抗劑、抗酸劑、鎮靜劑、健胃劑或非類固 ‘ 醇抗發炎藥（NSAID)共同使用。 ' “胃部能動性促進劑”之實例包含度哌酮 • (domperidone)、甲氧氯普胺（metoci〇pr⑽ide)、莫沙必利 ,(聊saPride)、伊托必利（i topride)、替加色羅（tegaser〇d) 等。 作用於下部食道括約肌之藥物，，之實例包含GABA_B 受體促效劑如巴氣芬（baclofen) ’其視需要之活性形式 ❹等，等。 “C1C-2通道開放劑（腸液分泌促進劑之實例包含 鲁比前列酮（lubiprostone)等。 組織胺H2受體拮抗劑”之實例包含西σ米替丁 (cimetidine)、雷尼替丁（ranitidine)、法莫替丁 (famotidine)、羅沙替丁（roxatidine)、尼扎替丁 (nizatidine)、拉呋替丁（lafutidine)等。 抗酸劑”之實例包含碳酸氫鈉、氫氧化铭等。 φ “鎮靜劑”之實例包含丹祈平（diazepam)、利眠寧 (chlordiazepoxide)等。 “健胃劑”之實例包含龍膽（Gentiana lutea)、曰本 獐牙菜（swertia kaponica)、澱粉酶（diastase)等。 “非類固醇抗發炎藥”之實例包含阿司匹靈 (aspirin)、吲哚美辛（indomethacin)、布洛芬 (ibuprofen)、甲芬那酸（mefenamic acid)、待可芬 (diclofenac)、依托度酸（etodolac)、吼羅昔康 131 321374 201010992 (piroxicam)、塞來昔布（celecoxib)等。 本發明之醫藥組成物亦可與下列藥劑共同使用。 ‘ (i) 質子泵抑制劑，如奥美拉《坐（omeprazole)、埃索美 拉唑（esomeprazole)、潘托拉唑（pantoprazole)、雷貝拉 . 唑（rabeprazole)、泰妥拉唑（tenatoprazole)、艾普拉唑 r (i laprazole)及蘭索拉唑（lansoprazole); (ii) 口服抗酸劑複合劑，如美樂事（Maalox(註冊商 標））、安樂铁（Aludrox (註冊商標））及嘉胃斯康（Gaviscon (註冊商標））； ® (iii) 黏膜保護劑，如聚普瑞鋅（polaprezinc)、依卡 倍特鈉（ecabet sodium)、瑞巴派特（rebamipide)、替普瑞 酮（teprenone)、西曲酸酯（cetraxate)、硫糖銘 (sucralfate)、葉綠素銅（chloropylline-copper)及普勞 諾托（plaunotol); (iv) 抗胃泌素劑，如抗胃泌素疫苗、伊曲谷胺 (itriglumide)及 Z-360 ; (v) 5-HT3拮抗劑，如多拉司璦（dolasetron)、帕洛諾 ® 司瓊（palonosetron)、阿洛司瓊（alosetron)、阿扎司違 (azasetron)、雷莫司瓊（ramosetron)、米氮平 (mitrazapine)、格拉司瓊（granisetron)、托烧司違 (tropisetron)、E-3620、昂丹司瓊（ondansetron)及藥口引 地司壤（indisetron); (vi) 5-HT4促進劑，如替加色羅（tegaserod)、莫沙必 利（mosapride)、西尼必利（cinitapride)及羧色胺酸 132 321374 201010992 (oxtriptane); (VII) 篇劑（iaxatlve)，如 Trifyba(註冊商標）、 • F_gel(註冊商標）、Konsyl(註冊商標)' is〇gei(註冊商 標）、Regulan(註冊商標）、cw(註冊商標）及Normacol ，(註冊商標）； (VIII) GABAb促進劑，如巴氯芬（bacl〇fen)及 AZD-3355 ； (ix)GABAB拮抗劑，如 gas-360 及 SGS-742 ; 〇 (X)鈣通道阻斷劑，如何雷地平（aranidipine)、拉西 地平（lacidipine)、非洛地平（fal〇dipine)、阿折地平 (azelnidipine)、克林地平（cHnidipine)、洛美利口井 (lomerizine)、地爾硫革（diitiazem)、戈洛帕米 (gallopamil)、依福地平（ef〇nidipine)、尼索地平 (nisoldipine)、•鼠地平（ami〇dipine)、樂卡地平 (lercanidipine)、貝凡洛爾（bevant〇i〇i)、尼卡地平 (nicardipine)、依拉地平（isradipine)、貝尼地平 (benidipine)、維拉帕米（verapamii)、尼群地平 (nitrendipine)、巴尼地平（barnidipine)、普羅帕綱 (propafenone)、馬尼地平（manidipine)、苄普地爾 (bepridil)、硝苯地平（nifedipine)、尼伐地平 (nilvadipine)、尼莫地平（nimodipine)及法舒地爾 (fasudi1)； (xi)多巴胺（dopamine)拮抗劑，如曱氧氯普胺、度哌 酮及左舒必利（levosulpiride); 133 321374 201010992 (xii) 速激肽（tachykinin)(NK)拮抗劑，尤其是ΝΚ-3、 Μ-及ΝΚ-1拮抗劑，如帕坦特（nepadutant)、沙瑞度坦 * (saredutant)、他奈坦（talnetant)、（aR，9R)-7_[3,5-二 (三氟甲基）苯甲基]-8, 9, 10, 11_四氫-9-甲基_5-(4-甲基 . 苯基）_711-[1，4]二氮杂环辛[2，11][1，7]瞭11定-6，13-二嗣 , (TAK-637)、5-[(2R，3S)-2-[(lR)-卜[3, 5-二（三氟甲基） 苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基）-4-嗎琳基]曱基]-1，二氫 -3H-1，2, 4-三嗤-3-酮（MK-869)、拉奈匹坦（lanepitant)、 達匹坦（dapitant)及3-[[2-甲氧基-5-(三氟曱氧基）苯基] ❿ 甲基胺基]-2-苯基-哌啶（2S, 3S); (xiii) —氧化氮合成酶抑制劑，如GW-274150、曱基 精胺酸（tilarginine)、P54、胍基乙基二硫化物 (guanidinoethyldisulfide)及硝基氟比洛芬酯 (nitroflurbiprofen)； (xiv) 辣椒素（vanilloid)受體1拮抗劑，如AMG-517 及 GW-705498 ; (xv) 飢餓素（ghrelin)促進劑，如卡莫瑞林 (capromorelin)及 TZP-101 ; (xvi) AchE 釋放興奮劑，如 Z-338 及 KW-5092 ; (xvii) 不眠症（insomnia)治療劑（依替嗤命 (etizolam)、佐匹克隆（ZOpicl〇ne)、三唑侖（triaz〇lam)、 ο坐。比π旦（z〇ipidem)、雷美替胺（ramelteon)、茚地普隆 (indiplon)等）， (xvi i i )鉀離子競爭性酸分泌阻斷劑（p—cab)， 134 321374 201010992 (xix)褪黑激素促進劑， k (XX)褪黑激素，等。 ^ 上述藥劑（i)至（XX)可藉由添加至本發明之醫藥組成 . 物而共同使用。另外，上述藥劑（i)至（XX)及本發明之醫藥 , 組成物可分別製造及同時投藥或以階段式方式投藥至相同 標的。 接著，本發明之第二發明係參照特定實施例詳細說明。 本發明之第二發明之固態製劑含有醫藥活性組分、氧 © 化鈦、塑化劑及鏈有機酸，且其特徵在於於光照射期間具 有改善之安定性之固態製劑。 當對光照射不安定之醫藥活性組分配製為製劑時，為 了屏蔽以確保該製劑之光安定性，通常共同使用氧化鈦 (Ti〇2)與膜塗佈劑（亦稱為塗佈劑）。然而，Ti〇2因其高反射 係數而展現屏蔽功能，但於光照射期間也因電洞產生（hoie generation)而展現強氧化作用。此成因可推測為1)於塗 佈劑中之氧化鈦因UV光而產生自由基，2)該藥物與塗佈劑 中之醇（如聚乙二醇等）因自由基而分解，3)塗佈劑中之醇 (e.g.,聚乙二醇等）之分解產物，例如，醛如曱醛、乙醛等， 酸如曱酸等以及過氧化物進一步造成藥劑之分解作用。因 此，為了改善該製劑之光安定性，在利用Ti〇2之光屏蔽效 果時，必須抑制因其強氧化作用所致之分解產物。通常， 作為抑制該分解產物增加之手段，通常應用包含於膜塗佈 及核錠劑間形成中間層之方法及包含自膜塗佈組分移除 PEG(塑化劑）之方法。然而，該等方法可能降低膜塗佈期間 135 321374 201010992 之產率，其可能影響膜衣錠之最終外觀。 本發明者發現在不降低膜塗佈期間之產率的^日 藉由添加鏈有機酸至固態製劑（核或膜之一者古引提下， 照射期間之分解產物之效用。 抑制於光 本發明之固態製劑之經改善的光安定性係如 明。 ’、下所說 [醫藥活性組分（組分I)] 欲使用於本發明之醫樂活性組分之形式可泛 j馬固體、金、

末、結晶、油、溶液等任-者，且其功效並未特別 : 例如，可使用一種或更多種選自下各者列之組分：營養、° 充劑、解熱鎮痛消炎藥、治療精神異常藥物、抗焦慮藥物# 抗憂鬱劑、安眠藥、抗癲癇藥（antiepileptic agent)'、中 樞神經系統神經活性劑、腦部代謝改良劑、腦部循環改良 劑、抗癲癇藥（antiepilepsy agent)、交感神經興奮劑、 消化性藥物（digestive medicine)、抗酸劑、抗潰癌劑、 止咳袪痰劑、止吐劑、呼吸興奮劑、支氣管擴張劑、抗過 敏劑、口腔及口服藥物、抗組織胺劑、強心劑、抗心律失 常劑、利尿劑、抗高血壓劑、金管收縮劑、冠狀血管擴張 劑（colonary vasodilator)、週邊血管擴張劑（peripheral vasodi lator)、降血脂劑、利膽藥（cholagogue)、抗生素、 化療劑、糖尿病劑、骨質疏鬆症治劑、抗風濕藥物、骨骼 肌鬆他劑、激素劑（hormone agent )、麻醉性生物鹼 (narcotic alkaloid)、確胺類藥物、痛風治療藥物、抗凝 血劑、抗黑色素瘤劑、阿茲海默症治療藥物、鉀離子競爭 136 321374 201010992 性酸分泌抑制劑等。 * 營養補充劑之實例包含維生素如維生素A、維生素D、 • 維生素E(d-oc-生育酚乙酸鹽等）、維生素B1 (二苯曱醯硫 .胺、呋喃硫胺鹽酸鹽等）、維生素B2(核黃素四丁酸酯等）、 . 維生素B6〇比今醇（pyridoxine)鹽酸鹽等）、維生素C(抗壞 血酸、L-抗壞血酸鈉等）、維生素B12(羥鈷維生素 (hydroxocobalamin)乙酸鹽、氰銘雉生素（cyanocobalamin) 等）、礦物質如鈣、鎂、鐵等、蛋白質、胺基酸、募醣、生 ❹藥（crude drug)等。 解熱鎮痛消炎藥之實例包含阿斯匹靈、乙醯胺酚、乙 氧基苯甲醯胺、布洛芬、苯海拉明（diphenhydramine)鹽酸 鹽、dl-氯苯那敏馬來酸鹽（chlorpheniramine maleate)、 二氳可待因（dihydrocodeine)填酸鹽、諾司卡賓 (noscapine)、曱基麻黃驗（methylephedrine)鹽酸鹽、苯 丙醇胺鹽酸鹽、咖啡因（caffeine)、無水咖啡因、沙雷肽 酶（serrapeptase)、氯化溶菌酶（lysozyme chloride)、托 ❹ 芬那酸（tolfenamic acid)、甲芬那酸、待可芬鈉、氟芬那 酸（flufenamic acid)、柳醯胺（salicylamide)、胺基比林 (aminopyrine)、可多普洛菲（ketoprofen)、吲哚美辛 (indomethacin)、布可隆（bucolome)、潘他唑新 (pentazocine)等。 治療精神異常樂物之實例包含氯丙D井 (chlorpromazine)、血壓平（reserpine)等。 抗焦慮藥物之實例包含阿普唾命（alprazolam)、利眠 137 321374 201010992 寧（chlordiazepoxide)、丹祈平（diazepam)等。 抗憂鬱劑之實例包含米帕明（i m i pram i ne)、馬普替林 * (maprotiline)鹽酸鹽、去曱麻黄素（amphetamine)等。 · 安眠藥之實例包含艾司唑侖（estazolam)、硝基安定 (nitrazepam)、丹祈平、哌拉平（periapine)、苯巴比妥 (Phenobarbital)納等。 抗痙攣劑（ant iconvulsant)之實例包含莨菪鹼 (scopolamine)溴酸鹽、苯海拉明鹽酸鹽、罌粟鹼 (papaverine)鹽酸鹽、美克洛畊（meciizine)鹽酸鹽、茶苯 ❿ 海明（dimenhydrinate)等。 中樞神經系統神經活性劑之實例包含胞磷膽鹼 (citicoline)等。 腦部代謝改良劑之實例包含甲氣芬醋（meclofenoxate) 鹽酸鹽等。 腦部循環改良劑之實例包含長春西汀（vinpocei: ine) 等。 Ο 抗癲癇劑之實例包含苯妥英（phenytoin)、卡馬西平 (carbamazepine)等。 交感神經興奮劑之實例包含異丙腎上腺素 (isoproterenol)鹽酸鹽等。 消化性藥物之實例包含健胃劑及消化劑如澱粉酶 (diastase)、含醣胃蛋白酶（saccharated pepsin)、貧菪 (scopolia)萃取物、纖維素AP3、脂酶AP、桂皮油（cassia oil)等，治氣脹劑（antiflatulent)如氯化小蘗驗 138 321374 201010992 (berberine chloride)、抗性乳酸桿菌（resistant ▲ lactobacilli)、雙叉桿菌（bifidobacteria)等，等。 抗酸劑之實例包含碳酸鎮、碳酸氫鈉、偏；g夕酸銘鎮、 .合成水滑石、沈澱之碳酸鈣、氧化鎂等。 . 抗潰瘍劑之貫例包含蘭索拉嗤（1 ansoprazo 1 e)、奥美 拉唑（omeprazole)、雷貝拉唑（rabeprazole)、潘托拉唑 (pantoprazole)、艾普拉唑（ilaprazole)、泰妥拉唑 (tenatoprazole)、法莫替丁（famotidine)、西米替丁 參（cimetidine)、雷尼替丁（ranitidine)鹽酸鹽等。 止咳接痰劑之實例包含氯旅斯、;丁（cloperastine)鹽酸 鹽、右美沙芬（dextromethorphan)溴酸鹽、茶驗 (theophylline)、癒創木酚石黃酸鉀（potassium guaiacolsulfonate)、》瓜芬那辛（guaifenesin)、可待因 (codeine)填酸鹽等。 止吐劑之實例包含地芬尼多（di fen idol)鹽酸鹽、甲氧 氯普胺等。 _ 呼吸興奮劑之實例包含左洛啡烷酒石酸鹽 (leval1orphan tartrate)等。 支氣管擴張劑之實例包含茶驗（theophylline)、沙丁 胺醇硫酸鹽（salbutamol sulfate)等。 抗過敏劑之實例包含胺來咕謹（amlexanox)、塞曲司特 (seratrodust)等。 口腔及口服藥物之實例包含土黴素 (oxytetracycline)、曲安奈德（triamcinolone 139 321374 201010992 acetonide)、氯己啶（chlorhexidine)鹽酸鹽、（lidocain) 等。 抗組織胺劑之實例包含苯海拉明鹽酸鹽、異丙哄 (promethazine)、氮異丙啡（isothipendyl)鹽酸鹽、dl- 氯苯那敏馬來酸鹽等。 強心劑之實例包含咖啡因、地高辛（dig0Xin)等。 抗心律失常劑之實例包含普鲁卡因醯胺 (procaineamide)鹽酸鹽、普萘洛爾（propranolol)鹽酸 鹽、吲哚洛爾（pindolol)等。 利尿劑之實例包含噻畊（thiazide)如異山梨醇 (isosorbide)、呋喃苯胺酸（fUr〇semide)、HCTZ 等，等。 抗局血壓劑之實例包含地拉普利（de 1 apr i 1)鹽酸鹽、 卡托普利（captopr i 1)、漠化六甲铵（hexamethonium bromide)、（hydralazine)鹽酸鹽、拉貝洛爾（labetalol) 鹽酸鹽、馬尼地平（manidipine)鹽酸鹽、坎地沙坦酯 (candesartancilexetil)、曱基多巴（methyldopa)、氯沙 坦（losartan)、纈沙坦（vaisartan)、依普羅沙坦 (eprosartan)、依貝沙坦（irbesartan)、他索沙坦 (tasosartan)、替米沙坦（telmisartan)等。 血管收縮劑之實例包含去曱經麻黃驗（pheny 1 ephr i ne) 鹽酸鹽等。 冠狀血管擴張劑之實例包含乙胺香豆素 (carbochromene)鹽酸鹽、嗎多明（m〇isid〇mine)、維拉帕 米（verapamil)鹽酸鹽等。 140 321374 201010992 週邊金管擴張劑之實例包含桂利D井（c i nnar i z丨nee ) * 等。 降血脂劑之實例包含西立伐他'汀鈉（cerivastatin . sodium)、辛伐他汀（simvastatin)、普伐他汀鈉 . (pravastatin sodium)等。 利膽藥之實例包含去氫膽酸（dehydrocholic acid)、 三乙丁酮（trepibutone)等。 抗生素之實例包含頭孢烯（cephem)抗生素如頭抱胺节 β (cefalexin)、頭孢克洛（cefaclor)、胺羥苄青黴素、匹美 西林（pivmecillinam)鹽酸鹽、頭孢替安酯（cef〇tiam hexetil)鹽酸鹽、頭孢經胺苄（cefadroxil)、頭孢克辟 (cefixime)、頭孢妥侖新戊酯（cefditoren pivoxil)、頭 抱特侖新戊酯（cefteram pivoxil)、頭孢泊將酯 (cefpodoxime proxetil)、頭孢替安鹽酸鹽、頭孢唑蘭 (cefozopran)鹽酸鹽、頭孢甲肟（cefmenoxime)鹽酸鹽、頭 孢磺咬（cefsulodin)鈉等，合成抗菌劑如安比西林 ❹ (ampicillin)、環己西林（ciclacillin)、績西林 (sulbenicillin)鈉、嘹啶酸（naldixic acid)、依諾沙星 (enoxacin)等，單環内醯胺（monobactum)抗生素如卡蘆莫 南（carumonam)鈉等，青黴烯（penem)及碳青黴烯 (carbapenem)抗生素等。 化療劑之實例包含確胺甲二唾（sufamethizol)、石黃胺 甲二0坐（sufamethizol)鹽酸鹽、嗟唾石風（thiazosulfone) 等。 141 321374 201010992 糖尿病劑之實例包含曱苯確丁尿素（tolbutamide)、0比 格列酮（pioglitazone)鹽酸鹽、伏格列波糖（voglibose)、 ' 格列本腺（glibenclamide)、曲格列酮（troglitazone)、馬 來酸羅格列酮（rosiglitazone maleate)、阿卡波糖 . (acarbose)、米格列醇（miglitol)、乙格列酯（emiglitate) , 等。 骨質疏鬆症治劑之實例包含伊普黃_ (i pri f 1 avone) 等。 骨路肌鬆弛劑之實例包含美索巴莫（methocarbamol) ® 等。 抗風濕藥物之實例包含胺曱蝶吟（methotrexate)、布 西拉明（bucillamine)等。 激素劑之實例包含蛾塞羅寧（liothyronine)鈉、地塞 米松（dexamethasone)鈉磷酸鹽、潑尼松龍 (prednisolone)、奥生多龍（oxendolone)、柳菩林 (le叩rorelin)乙酸鹽等。 ◎ 麻醉性生物驗之實例包含鵪片（〇pium)、嗎啡 (morphine)鹽酸鹽、吐根（ipecac)、氧可酮（oxycodon)鹽 酸鹽、搞片驗（opiuni a 1 ka 1 oid)鹽酸鹽、可卡因（cocaine) 鹽酸鹽等。 確胺類藥物之實例包含苯確胺（sulfamin)、確胺二甲 嘧啶（sulfisomidine)、磺胺曱基噻二唑（sufamethizol) 等。 痛風治療藥物之實例包含安樂普利諾 142 321374 201010992 (allopurinol)、秋水仙鹼（colchicine)等。 抗凝灰藥物之實例包含雙香豆素（dic〇umar〇1)等。 抗黑色素瘤劑之實例包含5-氟尿嘧啶 (fluorouracil)、尿嘧啶（uracil)、絲裂黴 等。 阿茲海默症治療藥物之實例包含艾地苯 (idebenone)、長春西汀（vinp〇cetine)等。 鉀離子競爭性酸分泌阻斷劑（p_CAB)之實例包含上述 式（A1)、式（A2)、式（A3)或式（A4)所示之化合物等。 於上述醫藥活性組分中，可特別享有本發明效用之醫 藥活性組分為對光照射不安定之醫藥活性組分。例如，本 發明係對屬》對光照料安定之醫藥活性組分，，之 式（A1)、式（A2)、式（A3)或式（A4)所示之醫藥活性組 特別有效。亦即，本發明具有用於改善上述式、， (A2)、式(A3)或式(A4)所示之醫藥活性組分對 ： 定性的顯著效果。 心文

[氧化鈦（組分II)] 於树明中，氧化鈦具有優異的光屏 發明之氧化鈦之馳尺寸通f為約Q q 用於本 佳為約G.UG.一。當添加氧化衫膜衣鍵^心’較 時’氧化鈦之含量為能達到屏蔽醫藥製射之目佈劑 較佳為塗佈劑之約5至30wt»/，击 的之篁，其 [塑化劑（組分III)] °佳為約5至20wt%。 用於本發明之“塑化劑，，♦ 實例包含通常用於醫藥製 321374 143 201010992 劑中之塑化劑。具體言之，例如，醋如檸檬酸三乙醋、中 鏈三酸甘油醋、鄰笨二¥酸二^、 三醋酸甘油醋（三乙甘㈣）、丁基鄰苯二甲醢基甘醇 酸丁醋、甘油辛酸醋等；醇如甘油、丙二醇、聚乙二醇等， 等針對塑化劑’特佳者為化學式⑽CH《服·)ΧΗ鐵n= 2至870之整數之化合物為較佳，且聚乙二醇（pE⑺為。 實際上作為塑化劑之PEG之實例包含聚乙二醇（8卿〇 +窃Ltd.所製造）。雖然peg之平均分 (hygr〇Scopi時兮由於較小的平均分子量增加吸濕性 佳為_至2_t均分子量較佳為不少於卿，更 PEG之含量較佳A/添加PEG至膜衣錠之塗佈劑等時， 25wt%，更佳為約〇佈劑之約5至30㈣，特別是約至 [鏈有機酸（組分Iv)] 2〇Wt%° 於本發明之同 已知因氧化銥具^劑中，氧化鈦係用於屏蔽。然而， (如氧化鈦等述之強氧化作用，當包含光屏蔽劑 藥物製劑的配製過：聚乙-醇等)之塗佈劑應用至在 膜衣旋的光安定^對先不安定之含藥錠劑時，所得之 期間之產率未ΐ =lb塗覆處理前之_差。在膜塗佈 (尤其是鏈有下’本發明藉由共同添加有機酸 八、虱化鈦添加至如固態製劑如膜塗佈劑 機酸之實例包::於光照射期間之分解產物之產生。鏈有 山梨酸、反丁埽酸、油酸、琥賴、乙酸、酒石酸' π一酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、檸檬 321374 144 201010992 酸、蘋果酸等。該等有機酸可單獨使用，或以其兩種或更 ‘多種而同時使用。鏈有機酸當溶解或分散於水中時，較佳 具有pH 6.0丨更低。鏈有機酸較佳為反丁稀二酸、捧樣酸、 •琥賴或酒石酸，更佳者為反丁烯二酸、號拍酸或酒石酸。 ，鏈有機酸之pH係於下列條件下測定。具體而言，藉由 將測定標的以l%w/v溶解或或分散於水中，並且以市 售PH儀測定所得之水溶液或分散液之pH值。 於本發明之醫藥組成物整體中，鏈有機酸之含量 教佳為0. 1至20%(更佳為〇·【至19%)，更佳為（至⑽， 特別佳為2至10%。於另一實施例中，其為〇 〇1至5〇%， 較佳為0. 05至19%，更佳為〇·ι至1〇0/〇。 當製造本發明之醫藥組成物時，“鏈有機酸”可以於 束形式添加於造粒步驟或混合步驟中。另外，可藉由將= 有機酸於造粒步驟中溶解或分散於黏著劑溶液中；或於膜 塗佈步驟中溶解或分散於膜塗佈溶液中而噴灑。 、 包含本發明之醫藥活性組分之固態製劑具有低毒性， 且可以其本身或依據本身已知的方法包含醫藥上可接受之 戰劑之醫藥組成物形式如下列各者安全地經口服或非^道 漆如局部、直腸投藥、靜脈投藥等）投藥：製劑如鍵劑（核 Μ、糖衣錠、膜衣錠等）、粉末、粒劑、膠囊（包含軟膠囊）、 =内崩解錠劑、栓劑、持釋劑型等。本發明之醫藥組物 車乂佳以口服製劑投藥，如錠劑、粒劑、膠囊等。在這此 中較佳者為錄:劑及膠囊’且特佳者為糖衣錠及膜衣^ 針對可使用於本發明之醫藥組成物之製備之醫藥上、可 321374 145 201010992 接受之載劑，可提及與第一發明所列舉之實例類似者。 本發明之醫藥組成物並非必須包含酸味劑。 現在，作為本發明之一實施例，其中如上述說明之一 實例，包含醫藥活性組分、氧化鈦、塑化劑及鍊有機酸之 固態製劑，係如下所述而用作膜衣錠。經由以包括下列膜 塗佈聚合物之膜塗佈層塗佈含有醫藥活性組分之核錠劑 (核）而獲得該膜衣錠。一般而言，核含有醫藥活性組分係， 但核或（及）膜塗佈層之一者或兩者中可含有氧化鈦、鏈有 機酸及塑化劑。尤其是，較佳為膜塗佈層包含氧化欽及塑 化劑。另外，含鏈有機酸之核材料及含有活性組分之層無 須藉由分離層（separating layer)分離。 將膜塗佈溶液喷灑至固態製劑（較佳者為錠劑，更佳 者為橢圓或圓形錠劑）上，且如需要可乾燥。“膜塗佈溶 液”藉由如將膜塗佈聚合物溶解或懸浮於溶劑中而製備。 膜塗佈溶液可復含有，例如，著色劑（較佳者為三氧化二鐵 及黃色氧化鐵）、光屏蔽劑（較佳者為氧化鈦）等。“膜塗佈 聚合物”之實例包含下列各者：羥丙基曱基纖維素、乙基 纖維素、羥基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙酸羥丙基曱 基纖維素琥珀酸酯、丙烯酸系樹脂（曱基丙烯酸-丙烯酸共 聚物、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物等）、蟲膠、乙酸聚乙 烯基鄰苯二甲酸酯、阿拉伯膠、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧基甲基乙基纖雉素 等。“溶劑”之實例包含下列各者：水、醇（如乙醇、異丙 醇、正丙醇、甲醇等）、丙酮、乙酸乙酯、二氣曱烷、氣仿、 146 321374 201010992 己烧、甲笨 依據固態製劑欲使用之“膜塗佈聚合物”之量可 為如約旋劑之^類而選擇。當固態製劑為錠劑時，其量 喷灑時間通常為至1Qwt%。喷灑溫度通常為π至8(TC， 至8(TC達約！‘八拉刀鐘至24小時，且乾燥條件通常為30 之固態製劑（較佳小時以每100重置份之本發明 本發明之膜塗❹為_，更佳者為橢K或圓形錠劑）， 至6重量份而U通常以1至1G重量份之比例’較佳以2 (膜衣錠）：在可=成物為以下列步驟配製之口服製劑 必要時藉由如添加賦形劑至上述组分τ 組分IV以獲楫/ 4、刀丨及 劑、潤滑劑等至1M A ^ m % 主其中，猎由本身已知的方法將所得之現人 物打鍵’在必y , , t σ %由本身已知的方法塗覆鍵劑以達到诚 飾味道、腸衣塗覆或持_卜 瑱 本發明之醫藥組成物之核錠劑可藉由下述步驟而獲 ❹ =、·添加賦形劑及上述組分IK鏈有機酸）至上述組分丨（醫 樂活性組分）’在必要時添加黏著劑，過篩所得之顆粒化粉 末β在必要時添加崩解劑’及在必要時添加潤滑劑，混合 該犯合物，及衝壓（punching)所得之混合粉末。所得之核 錠劑可藉由本身已知的方法進行塗覆而配製成本發明之醫 藥組成物之膜衣錠。 黏著劑可藉由喷灑其水溶液等而添加。 藉由本身已知的方法所進行之塗覆包含如使用分散器 或螺旋攪拌器（Propeller stirring machine)等分別製備 321374 147 201010992 塗佈溶液，並將該溶液噴灑及塗覆至加入膜塗佈機之錠劑 上。 ， 上述“賦形劑”、“黏著劑”、“崩解劑”及“潤滑 - 劑”之實例分別包含與上述第一發明所列舉之實例類似 ， 者。 ， 本發明之醫藥組成物具有於光照射期間優異的安定 性。本發明之醫藥組成物可以與上述第一發明所描述之相 同方式使用。 本發明之醫藥組成物可具有第一發明及第二發明兩者 © 之特徵。 實施例 本發明係如下詳述，藉由參照比較例、實施例及試驗 例，其並非用以限制。於作為實施例之配方中，藥典可相 容之產品及日本醫藥賦形劑可相容之產品係用作活性組分 以外之組分（添加劑）。在下列實施例及比較例中，係以與 曰本藥典第15版或曰本醫藥賦形劑2003可相容之產品作 為製劑之添加劑（例如，乳糖、D-甘露醇、羥丙基纖維素、 聚乙烯D比洛烧酮、硬脂酸饈、結晶纖維素）。 除非另有說明，否則下列％意指Wt°/o。 首先，本發明之第一發明之醫藥組成物（含有具有一級 或二級胺基之非肽醫藥活性組分、賦形劑及酸性化合物） 之安定性評估結果，係由實施例1至44及比較例1至6所 闡述。 比較例1(樣本1) 148 321374 201010992 包含l-[5-(2-氟苯基(吼啶_3_基磺醯基—吨 • 咯-3-基]-N-甲基甲胺反丁烯二酸酯（後文中簡稱為化合物 • A)之素錠劑（Plain tablet)(核錠劑）係如下述所製備，該 組成物比例如表2-1所示。 . 亦及’將化合物A(24. 491g)、甘露醇（4350. 〇g)及結 晶纖維素（540. Og)置於流化床乾燥造粒機（{rD__5s，p〇WREX CORPORATION製造）中’並將混合物預熱及混合。當喷灑經 丙基纖維素（162. Og)之水溶液（2700. Og)時，將混合物顆粒 © 化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化之粉末（4568. 0g) 通過銑床（powermill)(P-3 ’ Showa Kagaku Kikai

Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化之粉末 (4230. Og)、交聯羧曱基纖維素鈉（225. 0g)及硬脂酸鎂 (45. 00 7g)置於滾筒式混合機（TM-15S，Showa Kagaku K i砂i

Kosakusho製造）中，並混合以得混合粉末。藉由旋轉麇蘇 機（COLLECT 12HUK，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）橡用 9mm Φ衝壓將混合粉末打鍵’以得素錠劑（核鍵劑，聲蘇辦 300mg)。 321374 149 201010992 [表 2-1 ] 包含化合物A之素録:劑（核旋劑）之組成物（樣本1) 組成物 量（mg) 1)化合物A* 1. 336 2)甘露醇 241.664 3)結晶纖維素 30 4)羥丙基纖維素 9 5)交聯羧甲基纖維素鈉 15 6)硬脂酸鎂 3 總量 300. 0 *在必要時，使用甘露醇作為調整組分而改變内容物。 比較例2(樣本2) 將比較例1所得之素錠劑（核錠劑）（樣本1，3300. Og) 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION 製造）中， 及喷灑具有表2-2所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (1372. Og)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於60°C達2週，及貯 存於40°C，75% RH達2或6個月。將膜衣錠置於玻璃瓶 中，並於開口瓶中貯存於40°C，75% RH達6個月。 150 321374 201010992 [表 2-2] 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 量（mg) 1)羥丙基甲基纖維素 10.8 2)氧化鈦 1 3)三氧化二鐵 0.2 4)純水 108 總量 120. 0 m 實施例1(樣本3) 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表3所示。 亦及’將化合物A(4. Olg)、甘露醇（722.6g)及結晶纖 維素（90.6g)置於流化床乾燥造粒機（LAB-1，P0WREX C0RP⑽ΑΤΙ0Ν製造）中，並將該混合物預熱及混合。當喷麗 經丙基纖維素（27. 〇g)及反丁烯二酸（2. 4g)之水溶液 (452.4g)時’將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末通過16M(1〇〇〇/im)篩網以得尺寸化之粉 末。於尺寸化之粉末（564. 3g)中添加交聯羧曱基纖維素鈉 (30. 00g)及硬脂酸鎂（6. 〇〇〇g)，並將混合物於袋中混合以 得混合粉末°以旋轉壓錠機（COLLECT 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用9ππηφ衝壓將混合粉末打錠， 以得素鍵劑（核錠劑，每錠劑3〇〇mg) ^將所得之素錠劑（核 叙劑）之邻刀用於肝存測量。亦即，將素錠劑（核錠劑）置於 321374 151 201010992 玻璃瓶中，緊密地密縣貯存於6代達2週

含有化合物A 組成物 1)化合物A 之素錠劑（核錠劑）之組成物（樣本3)

2)甘露醇 1. 336 3) 結晶纖維素 4) 羥丙基纖維素 5) 反丁稀二酸 6) 交聯羧甲基纖維素鈉 240. 864 30 15 7)硬脂酸錯 她县

實施例2(樣本4) 3有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表4所示。 亦及，將化合物A(4.01g)、甘露醇（635 2g)、結晶纖 ’准素（90. 〇g)及反丁烯二酸（9〇. ig)置於流化床乾燥造粒機 (LAB-1，P0WREX CORP〇RATI⑽製造）中，並將混合物預熱 及混合。當喷灑羥丙基纖維素（27〇g)之水溶液（45〇〇g) 時’將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化 之粉末通16M(1000mm)篩網以得尺寸化之粉末。於尺寸化 之粕末（564. 2g)中添加交聯羧甲基纖維素鈉（3〇. 〇〇g)及硬 月曰酸鎂（6. 〇〇〇g)，並將混合物於袋中混合以得混合粉末。 321374 152 201010992 以旋轉壓錠機（COLLECT IT 1 •製造）使用 9_ 衝愿將“HSU1 SeiSakush0, Ltd. 貯存測量。亦即，將劑（核鍵劑）之部分用於 ^ “ 一 劑(核錠劑)置於玻璃瓶中，緊衆 地岔封並貯存於6〇t達2週。 緊密 [表4] 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）之組成物（樣本4) 組成物 ❹ ❹ 量（mg)

1) 化合物A 2) 甘露醇 3 )結晶纖維素 4) 羥丙基纖維素 5) 反丁烯二酸 6) 交聯羧甲基纖維素納 7) 硬脂酸鎂 總量 實施例3(樣本5) 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表5所示。 亦即’將化合物A(4. Olg)，甘露醇（635. 〇g)、結晶纖 維素（90. 〇g)及反丁烯二酸（87. 7g)置於流化床乾燥造粒機 (LAB-1，p〇WREX CORPORATION製造）中’並將混合物預熱 及混合。當喷灑羥丙基纖維素（27.⑽）及反丁烯二酸（2. 4g) 321374 153 201010992 之水溶液（452. 4g)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉 末。將所得之顆粒化之粉末通過16M(1000mm)篩網以得尺 寸化之粉末。於尺寸化之粉末（564. lg)中添加交聯竣曱基 纖維素鈉（30.20g)及硬脂酸鎂（6.000g)，並將該混合物於 袋中混合以得混合粉末。以旋轉壓錠機（COLLECT 19K， Kikusui Seisakusho, Ltd.製造）使用9πιιηφ衝壓將混合粉 末打錠，以得素錠劑（核錠劑，每錠劑300mg)。將該素錠 劑（核錠劑）置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於60°C達2 週。 [表5] 含有化合物A之素錠劑（核鍵劑）之組成物（樣本5) 組成物 量（mg) 1)化合物A 1. 336 2)甘露醇 211·664 3)結晶纖維素 30 4)羥丙基纖維素 9 5)反丁烯二酸 30 6)交聯羧甲基纖維素鈉 15 7)硬脂酸鎂 3 總量 300. 0 實施例4(樣本6) 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表6所示。 154 321374 201010992 亦即，將化合物A(2. 6719g)、甘露醇（481.8g)、結晶 ‘ 纖維素（60. Og)及反丁烯二酸（1, 6lg)置於流化床乾燥造雜 . 機（LAB-1 ’ POWREX CORPORATION製造）中，並將混合物預 熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（18 〇g)之水溶液（3〇〇. 〇g) , 時’將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化 之粉末通過16M(1000mm)篩網以得尺寸化之粉末。於尺寸 化之粉末（507. 8g)中添加交聯綾甲基纖維素鈉（27. 〇〇g)及 硬脂酸鎂（5. 4000g)’並將該混合物於袋中混合以得混合粉 ❹末。以旋賴錠機（C0LLECT 19K，Kikusui Seisakush〇, Ud. 製造）使用9随少衝壓將混合粉末打錠，以得素錠劑（核錠 劑，每錠劑300mg)。 [表6] 3有化σ物A之素錠劑（核錠劑）之組成物（樣本6) 組成物 量（mg) 1. 336 240.864 30 9 0.8 15 3

1) 化合物A 碜 2) 甘露醇 3) 結晶纖維素 4) 羥丙基纖維素 5) 反丁婦二酸 6) 交聯羧甲基纖維素鈉 7) 硬脂酸鎂 總量 實施例5(樣本7) 321374 155 300. 201010992 包含化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表7所示。 亦即，將化合物A(2. 6724g)、甘露醇（480. 3g)、鱗晶 纖維素（60. Og)及反丁烯二酸（3. Olg)置於流化床乾燥造雜 機（LAB-1，POWREX CORPORATION製造）中’並將混合物孩 熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（18. 之水溶液（300. 〇g) 時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化 之粉末通過16M(1000mm)篩網以得尺寸化之粉末。於尺寸 化之粉末（507. 9g)中添加交聯羧甲基纖維素納（27. 〇〇g)及 硬脂酸鎂（5. 4000g)，並將混合物於袋中混合以得混合粉 末。以旋轉壓錠機（COLLECT 19K，KikusuiSeisakusho, Ltd. 製造）使用9ππηφ衝壓將混合粉末打叙1 2 3 4 5 6 7 ’以得素旋劑（核鍵 劑，每疑劑300mg)。 [表7] 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）之錤成物（樣本8) 量（mg) ------- 1 1. 336 240.164 30 9 1.5 15 3 _______----- ~ 300. 〇 156 1 物___ 2

化合物A 3 甘露醇 4 結晶纖維素 5 輕丙基纖維素 6 反丁細一 ^ 7 交聯羧甲基纖維素納 8 ^2硬脂酸钱__ 總量 321374 201010992 實施例6(樣本8) * 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 * 組成物比例係如表8所示。 . 亦即，將化合物A(2. 6721g)、甘露醇（477. 3g)、、綠晶 , 纖維素（60. Og)及反丁烯二酸（6. Olg)置於流化床乾燥造粒 機（LAB-1，POWREX CORPORATION製造）中，並將混合物預 熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（18. Og)之水溶液（300. 〇g) 時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化 ® 之粉末通過16M(1000mm)篩網以得尺寸化之粉末。於尺寸 化之粉末（507. 7g)中添加交聯羧曱基纖維素鈉（27. 00g)及 硬脂酸鎂（5.4000g)，並將混合物於袋中混合以得混合粉 末。以旋轉壓錠機（COLLECT 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd· 製造）使用9ππηφ衝壓將該混合粉末打錠’以得素鍵劑（核 錠劑，每鍵劑300mg)。 % 321374 157 201010992 [表8] =合物k素錢劑(核錠劑)之組成物(樣本8) 1) 化合物 Τ'^ ~~~—量(mg) 1. 336 238.664 30 9 3 15 3 300. 〇 2) 甘露醇 3) 結晶纖維素 4) 羥丙基纖維素 5) 反丁烯二酸 6) 交聯羧甲基纖維素鈉 7) 硬脂酸鎂 總量 實施例7(樣本9) 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表9所示。 亦即，將化合物A(2. 6715g)、甘露醇（469. 3§)、結晶 纖維素（60. Og)及反丁烯二酸（14. 00g)i於流化床乾燥造 粒機（LAB-1，POWREX CORPORATION製造）中’並將混合物 預熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（18. 〇g)之水溶液（300. 〇 g)時’將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒 化之粉末通過16M(1000mm)篩網以得尺寸化之粉末。於尺 寸化之粉末（507. 5g)中添加交聯羧甲基殲維素納（27. 00g) 及硬脂酸鎂（5. 4000g)，並將混合物於袋中混合以得混合粉 末。以旋轉壓錠機（COLLECT 19K, KikusuiSeisakusho’ Ltd 321374 158 201010992 製造）使用9mm Φ衝壓將混合粉末打錠’以得素錠劑（核錠 • 劑，每疑劑300mg)。 [表9] - 包含化合物A之素錠劑（核錠劑）之組成物（樣本9) 組成物 量（mg) 1)化合物A 1. 336 2)甘露醇 234. 664 3)結晶纖維素 30 4)羥丙基纖維素 9 5)反丁烯二酸 7 6)交聯羧甲基纖維素鈉 15 12_硬脂酸鎂 3 總量 300. m 實施例8(樣本10) 鲁 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製傷，而 組成物比例係如表10所示。 亦即，將化合物A(20.04g)、甘露醇（451.〇g)、結晶 纖維素（60. Og)及反丁烯二酸（15. Og)置於流化床乾燥造粒 機（LAB-1 ’ POWREX CORPORATION製造）中’並將混合物預 熱及混合。當噴灑羥丙基纖維素（18. Og)之水溶液（300. 〇g) 時’將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化 之粉末通過16M(1000mm)篩網以得尺寸化之粉末。於該尺 寸化之粉末（526. 4g)添加交聯羧曱基纖維素鈉（28. 〇〇g)及 159 321374 201010992 硬月曰酸鎂（5. 6Gg)，並將混合物於袋中混合以得混合粉末。 以旋轉壓錠機（COLLECT 19K，Wusho, ud. 製造)使用8丽Φ衝壓將混合粉末打錠，以得素旋劑（核錠 劑，母錠劑200mg)。 [表 10] (核旋劑）之組成物（樣本10) 量（mg) 6. 68 150. 32 20 6 5 10 2 含有化合物A之素鍵劑 組成物 --------

1) 化合物A 2) 甘露醇 3) 結晶纖維素 4) 經丙基纖維素 5) 反丁稀二酸 6) 交聯幾甲基纖維素納 7) 硬脂酸鎂_ 200. 總量 實施例9(樣本11) 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表11所示。 亦即，將化合物A(80. 16g)、甘露醇（390. 9g)、結晶 纖維素（60. 〇g)及反丁烯二酸（15. 〇g)置於流化床乾燥造粒 機（LAB-1，POWREX CORPORATION製造）中，並將混合物預 熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（18. 0g)之水溶液（300. 〇g) 時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化 160 321374 201010992 之粉末通過16M(1000mm)篩網以得尺寸化之粉末。於尺寸 • 化之粉末（526. 4g)中添加交聯羧甲基纖維素鈉（28. 〇〇g)及 硬脂酸鑛（5. 60g) ’並將混合物於袋中混合以得混合粉末。 - 以旋轉壓錠機（COLLECT 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd. s 製造）使用8η»ηΦ衝壓將混合粉末打錠，以得素錠劑（核錠 劑，每鍵劑200mg)。 [表 11 ]

❹ 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）之組成物（樣本11) j且成----量（mg) 1)化合物A 26. 72 2)甘露醇 130. 28 3)結晶纖維素 20 4)羥丙基纖維素 6 5)反丁烯二酸 5 6)交聯羧甲基纖維素鈉 10 7)硬脂酸鎂 2 總量 200. 0 實施例10(樣本12) 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表12所示。 亦即，將化合物A(160. 32g)、甘露醇（310. 7g)、結晶 纖維素（60. 6g)及反丁稀一酸（15. Og)置於流化床乾燥造粒 機（LAB-1，P0WREX CORPORATION製造）中，並將混合物預 161 321374 201010992 熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（18. Og)之水溶液（300. Og) 時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化 之粉末通過16M(1000mm)篩網以得尺寸化之粉末。於尺寸 化之粉末（526. 4g)添加交聯羧甲基纖維素鈉（28. 00g)及硬 脂酸鎂（5. 60g)，並將混合物於袋中混合以得混合粉末。以 旋轉壓鍵:機（COLLECT 19K，Kikusui Seisakusho, Ltd.製 造）使用8mm Φ衝壓將混合粉末打錠，以得素錠劑（核錠劑， 每旋劑200mg)。 [表 12] 含友化合物A之素錠劑（核銳劑）之組成物（樣本12) 組成物 量（mg) 1)化合物A 53.44 2)甘露醇 103. 56 3)結晶纖維素 20 4)羥丙基纖維素 6 5)反丁烯二酸 5 6)交聯羧甲基纖維素鈉 10 7)硬脂酸鎂 2 總量 200. 0 實施例11(樣本13) 含有化合物A之素鍵劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表13所示。 亦即，將化合物A(160. 32g)、甘露醇（265. 7g)、結晶 162 321374 201010992 纖維素（60. Og)及反丁稀二酸（60. Og)置於流化床乾燥造粒 機（LAB-1，POWREX CORPORATION製造）中，並將混合物預 熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（18. Og)之水溶液（300. 〇g) 時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化 之粉末通過16M(1000mm)篩網以得尺寸化之粉末。於尺寸 化之粉末（526. 4g)中添加交聯羧甲基纖維素鈉（28· 〇〇g)及 Ο 硬脂酸鎂（5· 60g)，並將混合物於袋中混合以得混a於末。 以旋轉壓錠機（COLLECT 遣，Kikusui Seisakush^td 製造）使用8麵㈣㈣混合粉末打錠，以 劑，每錠劑200mg)。 [表 13] 包含化合物A之素鍵劑 組成物 (核錠劑）之組成物（樣本13) ----——— 1)化合物A 2)甘露醇 53. 44 3)結晶纖維素 88. 56 4)羥丙基纖維素 20 5)反丁烯二酸 6 6)交聯羧甲基纖維素納 20 7)硬脂酸鎂 10 總量 200.0 ❹ 實施例12 (樣本14 ) 含有化合物A之素錠劑(核錠劑)係如 下迷所製備 而 321374 163 201010992 組成物比例係如表14所示。 亦即，將化合物A(80. 890g)、甘露蘚（4065. Og)、結 晶纖維素（528. Og)及反丁烯二酸（132. Og)置於流化床乾燥 造粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION製造）中，並將混合 物預熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（158. 4g)之水溶液 (2640. Og)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化粉末（4550.0g)通過銑床（P-3，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化之粉 末（4239. Og)、交聯羧甲基纖維素鈉（225. Og)及硬脂酸鎂 (45. 10g)置於滚筒式混合機（TM-15S ’ Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）中’並混合以得混合粉末。以旋轉壓鍵機 (COLLECT 12HUL Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 8πιπιφ衝壓將混合粉末打錠’以得素錠劑（核錠劑’每鍵劑 220mg) 〇

164 321374 201010992 [表 14] •含有化合物A之素錠劑（核錠劑）之組成物（樣本14) 組成物_量(mg) 1)化合物A* 3. 34 , 2)甘露醇 169.36 3 )結晶纖維素 22 4) 羥丙基纖維素 6.6 5) 反丁烯二酸 5.5 ® 6)交聯羧甲基纖維素納 11 7)硬脂酸鎂 2.2 ' -------------—" 總量 220.0 *在必要時，使用甘露醇作為調整組分而改變内容物。 實施例13(樣本15) 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表15所示。 亦及，將化合物A(161. 8g)、甘露薄（3984. Og)、結晶 纖維素（528. Og)及反丁烯二酸（132. Og)置於流化床乾燥造 粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION製造）中’並將混合物 預熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（158· 4g)之水溶液 (2640. 0g)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末（455G.0g)通過銑床（p-3，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化之粉 末（4239.0 g)、交聯羧甲基纖維素鈉（225.5g)及硬脂酸鎂 165 321374 201010992 (45.1g)置於滚筒式混合機（TM_15S，Sh〇wa。肋肋nkai Kosakusho製造）中，並混合以得混合粉末。以旋轉壓錠機 (COLLECT 12HUK，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 8隨Φ衝壓將混合粉末打錠，以得素錠劑（核錠劑，每錠劑 220mg)。 [表 15] 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）之組成物（樣本15) 組成物 κ 、 1)化合物A* 6. 68 — 2)甘露醇 166. 02 3 )結晶纖維素 22 4 )經丙基纖維素 6. 6 5)反丁稀二酸 5. 5 6)交聯羧甲基纖維素鈉 11 Ό硬脂酸鎂 2. 2 總量 220. 0 *在必要時’使用甘露醇作為調整組分而改變内容物 實施例14(樣本16) 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表16所示。 此為，將化合物A(323. 5g)、甘露醇（3824. 〇g)、結晶 纖維素（528. 〇g)及反丁烯二酸U32. 〇g)置於流化床乾燥造 粒機（FD-5S ’ P〇wrex CORPORATION製造）中’並將混合物 166 321374 201010992 預熱及混合。當基纖維素（158 4g)之水溶液 〇g)時，顆教化以得顆粒化之粉末。將 之顆粒化之粉末（455G.Gg)通_床的，Sh_ Kagaku

Klkai Kosakusho f造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化之粉 末（4239.0g)、交聯缓甲基纖維素納（225.5§)及硬脂酸鎂 (45.1g)置於滚筒式混合機（TM—15s，沾〇肋Kagaku Kikai Kosakusho製造）中，並混合以得混合粉末。以旋轉壓錠機 (COLLECT 12HUK，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 Ο 8ππηφ衝壓將混合粉末打錠，以得素錠劑（核錠劑，每疑劑 220mg) 〇 [表 16] 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）之組成物（樣本16) j!成物______量（mg) 1) 化合物A* |β β0 2) 甘露醇 15134 3) 結晶纖維素 22 4) 羥丙基纖維素 66 5) 反丁烯二酸 55 6) 交聯叛甲基纖維素納 11 7) 硬脂酸鎮_ 2. 2 '總 * 220.0 *在必要時’使用甘露醇作為調整組分而改變内容物。 實施例15(樣本π) 321374 167 201010992 含有化合物A之素旋劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表17所示。 ' 亦即’將化合物A(647. lg)、甘露醇（35〇4. 〇g)、結晶 纖維素（528. Gg)及反H(132. Qg)置於流化床乾料 . 粒機（FD-5S，POWREX C0RP0RATI⑽製造）中，並將混合物 ， 預熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（158 4g)之水溶液 (2640. Gg)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末（4550.0g)通過銑床（p_3，Sh〇wa Kagaku

Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化之粉 ❿ 末（4239. Og)、交聯羧曱基纖維素鈉（225. 5g)及硬脂酸鎂 (45. lg)置於滚筒式混合機（TM-15S，Showa Kagaku Kikai

Kosakusho製造）中，並混合以得混合粉末。以旋轉壓錢機 (COLLECT 12HUK，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 8mm Φ衝壓將混合粉末打鍵，以得素鍵劑（核錠劑，每鍵劑 220mg)。 321374 168 201010992 [表 17] =:σ物Α之素錠劑(核錠劑)之組成物(樣本Π) 量（mg) 26. 72 145. 98 22 6. 6 5.5 11 2.2 1) 化合物A* 2) 甘露醇 3 )結晶纖維素 4) 羥丙基纖維素 5) 反丁埽二酸 6) 交聯羧甲基纖維素鈉 7) 硬脂酸鎂 ^ 220.0 在必要時’使用甘露醇作為調整組分*改變内容物 總量 實施例16(樣本18) 將實施例1所得之素錠劑（核錠劑）（樣本3,299.95g) •置於膜塗佈機(HCT_MINI型，c—製造) 中及噴灑具有如表18所示之組成物比例之膜塗佈溶浪 (136. 9g)而獲得膜衣鍵（每錠劑約312呢厂將所得之旗衣 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於6(TC達2週，及貯 存於40 C，75% RH達2或6個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中， 並貯存於開口瓶中於4〇。〇，75% rh達2或6個月。 169 321374 201010992 [表 18] 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 量（mg) 1)羥丙基曱基纖維素 10. 8 2)氧化鈦 1 3)三氧化二鐵 0. 2 4)純水 108 總量 120. 0 實施例17(樣本19) 將實施例2所得之素錠劑（核錠劑）（樣本4, 250. Og)置 於膜塗佈機（HCT-MINI 型，Freund Corporation 製造）中， 及喷灑具有如表19所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (103. lg)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於60°C達2週，及貯 存於40°C，75% RH達2或6個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中， 並貯存於開口瓶中於40°C，75% RH達2或6個月。 170 321374 201010992 [表 19] 1 膜塗佈水溶液之組成物 量（mg) 10. 8 108 120. 0 ' 組成物_ . 1)羥丙基甲基纖維素 义 2)氧化鈦 3) 三氧化二鐵 4) 純水_ 總量 ❹ 實施例18(樣本20) 將實施例3所得之素錠劑（核錠劑）（樣本5, 300. 0g)置 於膜塗佈機（HCT-MINI 型，Freund Corporation 製造）中， 及喷灑具有如表2 0所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (126. 6g)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於60°C達2週，及貯 存於40°C，75% RH達2或6個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中， 並貯存於開口瓶中於40°C，75% RH達2或6個月。 171 321374 201010992 [表 20] 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 量（mg) 1)羥丙基曱基纖維素 10. 8 2)氧化鈦 1 3)三氧化二鐵 0. 2 4)純水 108 總量 120. 0 實施例19(樣本21) 將實施例4所得之素錠劑（核錠劑）（樣本6, 300. Og)置 於膜塗佈機（HCT-MINI 型，Freund Corporation 製造）中’ 及喷灑具有如表21所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (145. Og)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於60°C達2週，及貯 存於40°C，75% RH達2或6個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中， 並貯存於開口瓶中於40°C，75% RH達2或6個月。 172 321374 201010992 [表 21] • 膜塗佈水溶液之組成物 ' 組成物_量（mg) . 1)羥丙基甲基纖維素 10.8 ^ 2)氧化鈦 1 3) 三氧化二鐵 0.2 4) 純水_108 總量 120.0 ❹ 實施例20(樣本22) 將實施例5所得之素錠劑（核錠劑）（樣本7, 300. lg)置 於膜塗佈機（HCT-MINI 型，Freund Corporation 製造）中， 及喷灑具有如表22所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (143. 5g)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於60°C達2週，及貯 存於40°C，75% RH達2或6個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中， 並貯存於開口瓶中於40°C，75% RH達2或6個月。 173 321374 201010992 [表 22] 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 量（mg) 1)羥丙基曱基纖維素 10. 8 2)氧化鈦 1 3)三氧化二鐵 0. 2 4)純水 108 總量 120. 0 實施例21(樣本23) 將實施例6所得之素錠劑（核錠劑）（樣本8, 300. lg)置 於膜塗佈機（HCT-MINI 型，Freund Corporation 製造）中， 及喷灑具有如表23所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (158. 3g)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於60°C達2週，及貯 存於40°C，75% RH達2或6個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中， 並貯存於開口瓶中於40°C，75% RH達2或6個月。 174 321374 201010992 [表 23] » 膜塗佈水溶液之組成物 ' 組成物_ 量(mg) 10. 8 _ 1)羥丙基曱基纖維素 v 2)氧化欽 3) 三氧化二鐵 108 4) 純水_ 總量 120.0 φ 實施例22(樣本24) 將實施例7所得之素錠劑（核錠劑）（樣本9, 300. Og)置 於膜塗佈機（HCT-MINI 型，Freund Corporation 製造）中， 及喷灑具有如表24所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (138. lg)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於60°C達2週，及貯 存於40°C，75%RH達2或6個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中， 並貯存於開口瓶中於40°C，75% RH達2或6個月。 175 321374 201010992 [表 24] 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 量（mg) 1)羥丙基曱基纖維素 10. 8 2)氧化鈦 1 3)三氧化二鐵 0. 2 4)純水 108 總量 120. 0 實施例23(樣本25) 將實施例8所得之素錠劑（核錠劑）（樣本10,350. lg) 置於膜塗佈機（HCT-MINI 型，Freund Corporation 製造） 中，及喷灑具有如表25所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (192. Og)而獲得膜衣錠（每錠劑約209mg)。將所得之膜衣 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於60°C達2週，及於 40°C，75% RH達2個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中，並貯存 於開口瓶中於40°C，75% RH達2個月。 176 321374 201010992 [表 25] • 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 量（mg) 1)羥丙基曱基纖維素 6. 732 2)聚乙二醇6000 1. 350 3)氧化鈦 0. 9 4)三氧化二鐵 0. 018 5 )純水 90 總量 99. 0 實施例24(樣本26) 將實施例9所得之素錠劑（核錠劑）（樣本11, 350. Og) 置於膜塗佈機（HCT-MINI 型，Freund Corporation 製造） 中，及噴麗具有如表26所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (182. 3g)而獲得膜衣錠（每錠劑約209mg)。將所得之膜衣 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於60°C達2週，及貯 存於40°C，75%RH達2個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中，並 貯存於開口瓶中於40°C，75% RH達2個月。 177 321374 201010992 [表 26] 膜塗佈水溶液之組成物 6. 732 1. 350 0. 9 0. 018 組成物 1) 羥丙基甲基纖維素 2) 聚乙二醇6000 3) 氧化鈦 4) 三氧化二鐵

5) 純水 總量 實施例25(樣本27) 將實施例ίο所狀錢飢核錠劑）⑽本12,35〇. lg) 置於膜塗佈機（HCT-MINI 型，Freund c〇rp〇rati〇n 製造）， 及噴灑具有如表27所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (189.〇g)而獲得膜衣錠（每錠劑約2〇9mg)中。將所得之膜 衣旋置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於6〇。〇達2週，及 貝丁存於40 C，75% RH達2個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中， 並貯存於開口瓶中於40。(： ’ 75°/〇 RH達2個月。 178 321374 201010992 [表 27] -J 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 量（mg) 1)羥丙基甲基纖維素 6. 732 2)聚乙二醇6000 1. 350 3)氧化鈦 0. 9 4)三氧化二鐵 0. 018 5 )純水 90 總量 99. 0 實施例26(樣本28) 將實施例11所得之素錠劑（核錠劑）（樣本13,240. lg) 置於膜塗佈機（HCT-MINI 型，Freund Corporation 製造）， 及喷灑具有如表28所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (126. 3g)而獲得膜衣錠（每錠劑約209mg)。將所得之膜衣 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於60°C達2週，及貯 存於40°C，75%RH達2個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中，並 貯存於開口瓶中於40°C，75% RH達2個月。 179 321374 201010992 [表 28] 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 量（mg) 1)羥丙基甲基纖維素 6. 732 2)聚乙二醇6000 1.350 3)氧化鈦 0. 9 4)三氧化二鐵 0. 018 5)純水 90 總量 99. 0 實施例27(樣本29) 將實施例12所得之素錠劑（核錠劑）（樣本14, 3300. Og) 置於膜塗佈機（DRC-500，P0WREX⑶RP0RATI0N製造）中， 及喷灑具有如表29所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (1480. 9g)而獲得膜衣錠（每錠劑約229mg)。將該膜衣錠置 於玻璃瓶中，並貯存於開口瓶中於40°C，75% RH達2個月。 180 321374 201010992 [表 29] * 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 量（mg) 1)羥丙基甲基纖維素 6. 6 2)聚乙二醇6000 1. 5 3)氧化鈦 0. 75 4)黃色氧化鐵 0. 075 5)三氧化二鐵 0. 075 6 )純水 81 總量 90. 0 實施例28(樣本30) 將實施例13所得之素錠劑（核錠劑）（樣本15, 3300. Og) 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION 製造）中， 及喷灑具有如表30所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (1501. Og)而獲得膜衣錠（每錠劑約229mg)。將該膜衣錠置 於玻璃瓶中，並貯存於封口瓶或開口瓶中於40°C，75% RH 達2個月。 181 321374 201010992 [表 30 ] 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 量（mg) 1)羥丙基甲基纖維素 6.6 2)聚乙二醇6000 1. 5 3)氧化鈦 0. 75 4)黃色氧化鐵 0. 075 5)三氧化二鐵 0. 075 6)純水 81 總量 90. 0 實施例29(樣本31) 將實施例14所得之素錠劑（核錠劑）（樣本16, 3300. Og) 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION 製造）中， 及喷灑具有如表31所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (1514. Og)而獲得膜衣錠（每錠劑約229mg)。將該膜衣錠置 於玻璃瓶中，並貯存於封口瓶或開口瓶中於40°C，75% RH 達2個月。 182 321374 201010992 [表 31] - 膜塗佈水溶液之組成物 量（mg) ’ 組成物_^ . 1)羥丙基甲基纖維素 2) 聚乙二醇6000 75 075 075 3) 氧化鈦 4) 黃色氧化鐵 5) 三氧化二鐵 81 © 6)純水 ------ — 90.0 總量 實施例30(樣本32) 將實施例15所得之素錠劑（核錠劑樣本17,33〇〇. 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION 製造），及 喷灑具有如表32所示之組成物比例之膜塗佈溶液（1374. 0 g)而獲得膜衣錠（每錠劑約229mg)。將該膜衣錠置於玻璃 參瓶中，並貯存於封口瓶或開口瓶中於40°c ’ 75% RH達2個 月。 183 321374 201010992 [表 32] 膜塗佈水溶液之錤成# 矣且成物 --____ 量（mg) 、、ϊ〇-刀入 W _______1 ——— 1)羥丙基曱基纖雉f —-—^ -：- 6. 6 2)聚乙二醇60〇〇 1. 5 3)氧化鈦 0. 75 4)黃色氧化鐵 0. 075 5)三氧化二鐵 0. 075 6)純水 --—一·. 81 一 -— 總量 90. 0 比較例3(樣本33) 包含N-甲恭4一[5一（2~甲基苯基）一1_(〇比咬_3_基續酿 基）-1Η-吡咯-3-美]甲胺反丁烯二酸酯（以下稱為化合物β) 之素錠劑（核錠劑）係如下述所製造’該組成物比例係如表 33所示。 亦即，將化舍物B(2.680g)、甘露醇（483.320g)及結 晶纖維素（60 Og)裏於化床乾燥造粒機（LAB— 1 ’ POWREX CORPORATI ON製造）中’並將混合物預熱及混合。當喷灑經 丙基纖維素（18. 〇g)之水溶液（300. 時’將混合物顆粒化 以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化粉末通過16M(l〇〇〇mm) 篩網以得尺寸化之粉末。將交聯羧曱基纖維素鈉（27. 〇〇g) 及硬脂酸鎂（5. 400g)添加至該尺寸化之粉末（5〇7. 6g)並混 合以得混合粉末。以旋轉壓錠機（c〇LLECT 19K，Kikusui 321374 184 201010992

Seisakusho，Ltd.製造）使用9咖0衝壓將混合粉末打錠， 以得素錠劑（核錠劑，每錠劑3〇〇mg)。 [表 33] Μ化合物彳（核錠劑）之組成物 色咚物___________ 量(mg) 1)化合物B 1. 340 2)甘露醇 241.66 3 )結晶纖維素 30 4)羥丙基纖維素 9 5)交聯羧曱基纖維素鈉 15 6)硬脂酸鎂 3 總量 300. 0

比較例4(樣本34) 將比較例3(樣本33, 200. Og)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（DRC-200 ’ POWREX CORPORATION 製造），並 喷灑具有如表34所示之組成物比例之膜塗佈溶液（96. 8g) 而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣錠置於玻 璃瓶中，緊密地密封並貯存於40°C，75%RH達2個月。將 膜衣錠置於玻璃瓶中，並貯存於開口瓶中於4〇〇c，75% RH 達2個月。 185 321374 201010992 [表 34] 膜塗佈水溶1之組成物 組成物 1) 羥丙基甲基纖維素 2) 聚乙二醇 3) 氧化鈦 4) 三氧化二鐵 量（mg} 8. 8 2 1 0.2 5)純水

108 120. 0 實施例31 (樣本35) 3有化合物B之素鍵劑（核錠劑）係如下述所製造，該 組成物比例係如表35所示。 亦即，將化合物B(24. 54g)、甘露醇（4223. 〇g)、結晶 纖維素（540.0g)及反丁烯二酸（126〇g)置於流化床乾燥造 粒機（FD-5S ’ POWREX CORPORATION製造）中，並將混合物 預熱及合。當喷丨麗經丙基纖維素（12 6. 0 g)之水溶液 (2700. Gg)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末（4568. Og)通過銑床（p-3，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將該尺寸化之 粉末（4230. 0g)、交聯羧甲基纖維素鈉（225. 0g)及硬脂酸鎂 (45. 00g)置於滾筒式混合機（TM-15S，Showa Kagaku Kikai

Kosakusho製造）中’立混合以得混合粉末。以旋轉壓錠機 (COLLECT 12HUK，Kikusui Seisakusho，Ltd·製造）使用 321374 186 201010992 9mm Φ衝壓將混合粉太 3Q()mg彡。 ’以得素鍵:劑（核録:劑，每鍵劑 [表 35] 含有化合物B之素餘办丨，… Δ ~且成物 組成物 '- 量（mg) 1. 340 234. 66 30 9 7 15 3 300. 0

1) 化合物B 2) 甘露醇 3 )結晶纖維素 ❹ 4) 羥丙基纖維素 5) 反丁稀二酸 6) 交聯羧甲基纖維素納 7) 硬脂酸鎂 總量 實施例32(樣本36) 將實施例31(樣本35, 3300. Og)所得之素錠劑（核旋劑） 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION 製造）中， 並喷麓具有如表34所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (1432. Og)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於40°C，75% RH達2 個月。將該膜衣錠置於玻璃瓶中，並貯存於開〇瓶中於40 °C，75% RH 達 2 個月。 實施例33(樣本37) 该 含有化合物B之素旋劑（核錠劑）係如下迷所製，本 187 321374 201010992 組成物比例係如表3 6所示。 亦及，將化合物B(5.360g)、甘露醇（479.2g)及結晶 纖維素（60.00g)置於流化床乾燥造粒機（LAB-1，P0WREX CORPORATION製造）中，並將該混合物預熱及混合。當喷灑 羥丙基纖維素（18. Og)及反丁烯二酸（0. 60g)之水溶液 (301.4 g)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末通過16M(1000mm)篩網以得尺寸化之粉 末。將交聯羧曱基纖維素鈉（24. 75g)及硬脂酸鎂（4. 950g) 添加至尺寸化之粉末（465. 3g)，並混合以得混合粉末。以 旋轉壓錠機（COLLECT 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.製 造）使用7mm φ衝壓將混合粉末打錠，以得素錠劑（核錠劑， 每鍵劑150mg)。 [表 36] 含有化合物B之素錠劑（核錠劑）之組成物 組成物 量（mg) 1)化合物B 1. 340 2)甘露醇 119. 81 3)結晶纖維素 15 4)羥丙基纖維素 4. 5 5)反丁烯二酸 0. 35 6)交聯羧曱基纖維素鈉 7. 5 7)硬脂酸鎂 1.5 總量 150. 0 188 321374 201010992 實施例34(樣本38) 0 將實施例33(樣本37’180. 3g)所得之素錠劑（核健劑） ’ 置於膜塗佈機（DRC-200，POWREX CORPORATION 製造）中， • 並喷灌具有如表37所示之組成物比例之膜塗佈溶液 . (75. 〇g)而獲得膜衣錠（核錠劑，每錠劑156. Img)。將所得 之膜衣錠置於玻璃瓶中’緊密地密封並貯存於4〇°c，7¾朗 達2個月。將該膜衣錠置於玻璃瓶中，並貯存於開〇瓶中 於40°C，75% RH達2個月。 β [表 37] 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 量（mg) 1)羥丙基甲基纖維素 4.47 2)聚乙二醇6000 1.02 3)氧化鈦 0.508 4)黃色氧化鐵 0.051 5)三氧化二鐵 0.051 6)純水 54.9 總量 實施例35(樣本39) 含有化合物Β之素錠劑（核錠劑）係如下述所製造，該 組成物比例係如表38所示。 亦即，將化合物B(24. 54g)、甘露醇（4223. 〇g)、結晶 纖維素（540. 〇g)及反丁烯二酸（126. 〇g)置於流化床乾燥造 321374 189 201010992 粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION製造）中’並將混合物 預熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（l26.0g)之水溶液 (2700. Og)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末（4568.0g)通過銑床（P-3，Showa K祕aku Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化之粉 末（4230. Og)、交聯羧曱基纖維素鈉（225. Og)及硬脂酸鎂 (45. 00g)置於滚筒式混合機（TM-15S，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）中，並混合以得混合粉末。以旋轉壓疑機 (COLLECT 12HUK，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 7ιμΦ衝壓將混合粉末打錠’以得素錠劑（核錠劑，每錠劑 150mg)。 [表 38] 含有化合物B之素鍵劑（核旋劑）之組成物 組成物 "----- 量（me〇 1)化合物B ~ -· 〇. 67 2)甘露醇 Π7. 33 3)結晶纖維素 15 4)羥丙基纖維素 4. 5 5)反丁烯二酸 3. 5 6)交聯羧甲基纖維素鈉 7-5 7)硬脂酸鎂 1.5 總量 ------- 150. 〇 實施例36(樣本40) 321374 190 201010992 將實施例35(樣本39, 3300. 〇g)所得之素錠劑（核錠劍） ‘ 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX C〇RP〇RATiON 製造）中， ’ 並喷灑具有如表34所示之組成物比例之膜塗佈溶浪 . (1470. Og)而獲付膜衣鍵（母旋劑約156mg)。將所得之膜衣 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於4(TC，75% RH達2 個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中’並貯存於開口瓶中於4〇。(：， 75% RH達2個月。 實施例37(樣本41) © 含有化合物B之素錠劑（核錠劑）係如下述所製造，該 組成物比例係如表39所示。 亦即，將化合物B(245. 4g)、甘露醇（4003. 0g)、結晶 纖維素（540. 0g)及反丁烯二酸（126. 0g)置於流化床乾燥造 粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION製造）中，並將混合物 預熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（126. 0g)之水溶液 (2700. 0g)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末（4568. 0g)通過銑床（P-3，Showa Kagaku ® Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化之粉 末（4230. 0g)、交聯羧曱基纖維素鈉（225. 及硬脂酸鎮 (45. 00g)置於滾筒式混合機（TM_15S ’ Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）中’龙混合以得混合粉末。以旋轉塵錠機 (COLLECT 12HUK，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 9ππη<ί)衝壓將混合粉末打錠，以得素錠劑（核錠劑，每錠劑 300mg) 〇 191 321374 201010992 [表 39] 之素錠劑（核錠劑）之組成物 組成物 量（mg) 1)化合物B 13.4 2)甘露醇 222. 6 3)結晶纖維素 30 4)羥丙基纖維素 9 5)反丁烯二酸 7 6)交聯羧甲基纖維素鈉 15 7)硬脂酸鎂 3 總量 300. 0 實施例38(樣本42) 將實施例37(樣本41，3300· Og)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION 製造）中， 並喷灑具有如表34所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (1425· Og)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣 錠置於玻璃瓶中’緊密地密封並貯存於40°C，75% RH達2 個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中，並貯存於開口瓶中於4〇t , 75% RH達2個月。 實施例3 9 (樣本4 3) 含有化合物B之素疑劑（核錠劑）係如下述所製、生_ 組成物比例係如表40所示。 讀 亦即，將化合物B(981. 5g)、甘露醇（3267 • g)、結晶 32】374 192 201010992 纖維素（540. Og)及反丁烯二酸（126· 〇g)置於流化床乾燥造 * 粒機（FD一5S，P〇WREX CORPORATION製造）中，並將混合物 預熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（126. 〇g)之水溶液 * (2700. Og)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末（4568_ GS)通過銑床（P-3，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將該尺寸化之 粉末（4230. Og)、交聯羧甲基纖維素鈉（225. 〇g)及硬脂酸鎂 (45· 00g)置於滚筒式混合機（TM_15S，Sh〇wa Kagaku nkai β Kosakusho製造）中，並混合以得混合粉末。以旋轉壓錠機 (COLLECT 12痕，Kikusui Seisakush〇,版製造）使用 9ιηιηφ衝壓將混合粉末打旋，以得素錠劑（核錠劑每疑劑 300mg)。 ❹ [表 40] 包ί匕合物之組成物 組成物 1) 化合物Β 2) 甘露醇 3) 結晶纖維素 4) 羥丙基纖維素 5) 反丁烯二酸 6) 交聯羧甲基纖維素鋼 7) 硬脂酸鎂 量（mg) 總量 53. 182. 30 9 7 15 __3_ 300. 193 321374 201010992 實施例40(樣本44) 將實施例39(樣本43，綱.〇g)所得之素錠劑（核鍵 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX CORP〇RATION 制 由 並嗔灑具有如表34所示之組成物比例之/塗;)溶中液 (1417.2g)而獲得膜衣錠（每錠劑約312 贫置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於_二二t 個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中，並貯存於開口瓶中於靴， 75% RH達2個月。 比較例5(樣本45) _ 包含卜[4-氟-5-(2一氟0比咬_3_基）4十比咬_3一基續醯 基）1H比嘻3基]-N-甲基甲胺反丁稀二酸醋（以下稱為 化s物C)之素錠劑（核錠劑）係如下述所製造，該組成物比 例係如表41所示。 亦即’將化合物C(2. 318g)、甘露醇（483. 7g)及結晶 纖維素（60. Og)置於流化床乾燥機，謂駆 CORPORATION製造）中’並將混合物預熱及混合。當喷灑羥 丙基纖維素（18. 〇g)之水溶液（goo. 〇g)時，將混合物顆粒化Ο 以付顆粒化之粉末。將所得之齡化之粉末通過腫 (1000mm)自$網以得尺寸化之粉末。將交聯敌甲基纖維素鈉 (27.0g)及硬賴鎂（5.卿）添加至尺寸狀粉末 (507. 6g)，並於袋中混合以得混合粉末。以旋轉壓錠機 (COLLECT 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 9mm Φ衝壓將該混合粉末打錠，以得素錠劑（核錠劑，每鍵劑 300mg)。 194 321374 201010992 [表 41] 螓

1) 化合物c 2) *甘露醇 3 )結晶纖維素 4) 羥丙基纖維素 5) 父聯缓甲基纖維素納 脂酸鎂_ 總量 1. 159 238.841 30 9 15 3 300. 匕較例6(樣本46) 將比較例5(樣本45, 200. Og)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（Hicoater mini，Freund Corporation 製造） 中’並喷灑具有如表42所示之組成物比例之膜塗佈溶液 ❷ （l36. 3g)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣 旋置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於40°C，75% RH達1 個月。將膜衣錠置於玻璃瓶中，並貯存於開口瓶中於40°C， 75% RH達1個月。 195 321374 201010992 [表 42] 組成物 1) 經丙基甲基纖維素 2) 聚乙二醇 3) 氧化鈦 4) 三氧化二鐵 5) 純水

i〇Qg) 8. 2 1 0. 實施例41 (樣本47) 含有化合物C之素錠劑(核 組成物比例係如表43所示。 下迷所製邊該 亦即，將化合物C(2 qi q、 j, 曰鑪雒夺⑽、要 g)露醇⑽屬)及結 …g置m床乾燥造粒機⑽ 讀圆⑽製造）中，預熱及混合。當嘴灑酒石酸（1._ 及無丙基纖維素（18. Gg)之水溶液（綱.Qg)時，獲得顆粒化 之粉末。將所得之顆粒化之粉末通過16M(1QG{)mm)筛網以 得尺寸化之粉末。將交聯羧甲基纖維素鈉（24 〇8g)及硬脂 酸鎂（4. 81g)添加至尺寸化之粉末（451. 2g)，並於袋中混合 以得混合粉末。以旋轉壓錠機（COLLECT 19K，Kikusui

Seisakusho, Ltd.製造）使用9mm0衝壓將混合粉末打鍵， 以得素錠劑（核錠劑，每錠劑300mg)。 196 321374 201010992 [表 43] 錠劑（核錠劑）之組成物 組成物 量（mg) 1)化合物c 1. 159 2)甘露醇 241.041 3)結晶纖維素 30 4)羥丙基纖維素 9 5)酒石酸 0. 8 6)交聯羧甲基纖維素鈉 15 7)硬脂酸鎂 3 總量 ------------- 300. 0 實施例42(樣本48) 將實施例41(樣本47, 200· 23g)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗伟機（Hicoater mini ’ Freund Corporation 製造） 中’並喷灑具有如表42所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (101.7g)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於4〇t：，75% 達1 個月。 實施例43(樣本49) 含有化合物C之素錠劑(核錠劑)係如下述所製造，該 組成物比例係如表44所示。 亦即，將化合物C(6. 954g)、甘露酸 纖維素（60g)置於流化床乾燥造粒機（LAA Ί g '''° aa

, p〇WREX 321374 197 201010992 CORPORATION製造）中，預熱及混合。當喷灑酒石酸（1.心） 及I丙基纖維素（18. 〇g)之水溶液（3〇〇. 〇g)時，獲得顆粒化 之粉末。將所得之顆粒化之粉末通過筛網以 知尺寸化之粉末。於尺寸化之粉末（376. 〇g)中添加交聯竣 甲基纖維雜⑽· GGg)及硬脂酸㈣斷），並混合以得現 合粉末。以旋轉壓錢機（c〇LLECTl9K，KikusuiSeisakush〇 Ltd.製造）使用衝壓將混合粉末打錠，以得素錠劑（核 錠劑’每錠劑lOOmg)。 人 [表 44] 錠劑）之組成物 組成物 量（mg) 1) 化合物C 2) 甘露醇 1. 159 79. 5743 3) 結晶纖維素 4) 羥丙基纖維素 5) 酒石酸 6) 交聯羧甲基纖維素鈉 0. 2667 5 7)硬脂酸^ 總量 100. 0 實施例44(樣本50) 將實施例43(樣本49，280. 03g)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（Hicoater mini，Freund Corporation 製造） 中’並噴灑具有如表42所示之組成物比例之膜塗佈溶液 198 321374 201010992 (115.4g)而獲得膜衣錠（每錠劑約1〇4mg)。將所得之膜衣 ^ 錠置於玻璃瓶中，緊密地密封並貯存於4CTC，75% RH達1 . 個月。將該膜衣錠置於玻璃瓶中，並貯存於開口瓶中於4〇 • °C，75% RH 達 1 個月。 試驗例1 (分解產物之測量方法） 以比較例2，實施例1至3及實施例16至3〇之膜衣 錠檢測貯存前（起始）與貯存後之化合物A之分解產物U_6 (相對維持時間：約0.70)及其他分解產物。經由jjPLC以 鲁0. 05mol/L之填酸/MeCN混合物（丨9 : 1)或水/MeCN混合物 (19: 1)萃取旋劑而測量該分解產物。肝“測試條件如下。 檢測器：紫外光吸收光譜儀（測量波長：23〇nm) 管柱·· CAPCELL PAK C18 MGII，3 e m，4. 6随 土 d χ15〇丽 (Shiseido Co.，Ltd·製造）

管柱溫度：固定溫度約25°C 移動相A: 0.05mol/L磷酸鈉緩衝溶液（pH 6〇)/乙腈 混合物（95 : 5) ❿ 移動相B : 0. 05mol/L磷酸鈉緩衝溶液（pH 6. 〇)/乙腈 混合物（40 : 60) 移動相輸送：藉由改變移動相A及移動相B之混合比 例（如下所示）而控制密度梯度。 321374 199 201010992 [表 45] 注入後之時間（分鐘） 移動相A (%) 移動相B (%) 0 100 0 10 80 20 60 70 3 110 0 100 110. 1 100 0 120 100 0 波鋒面積之測量範圍：110分鐘 試驗結果1 測量貯存前與貯存於60°C達2週後之分解產物，且如 表46所示，不存在有機酸時，總分解產物及U-6之結果顯 著增加。 200 321374 201010992 [表46]貯存於60°C達2週後之分解產物 樣本 核錠劑或 膜衣錠 化合物A 濃度 有機酸 濃度 貯存狀態 貯存前 貯存後 總分解產物 (%) 分解產物 U-6W 總分解產物 ⑻ 分解產物 ϋ-6«) 樣本2 (比較對照組） 膜衣錠 (%) 0.4 ⑻ 0 密閉玻璃瓶 0. 68 0.31 2.00 1.48 樣本3 核錠劑 0.4 0.3 密閉玻璃瓶 0.92 0.27 1.20 0.55 樣本4 核錠劑 0.4 10 密閉玻璃瓶 0.90 0.26 1.12 0.48 樣本5 核錠劑 0.4 10 密閉玻璃瓶 0.91 0.27 1. 16 0.48 樣本18 膜衣錠 0.4 0.3 密閉玻璃瓶 0.88 0.26 1.15 0.54 樣本19 膜衣錠 0.4 10 密閉玻璃瓶 0.89 0.26 1. 11 0.49 樣本20 膜衣錠 0.4 10 密閉玻璃瓶 0.88 0.26 1. 12 0.48 樣本21 膜衣錠 0.4 0.3 密閉玻璃瓶 0.91 0.28 1.90 1.28 樣本22 膜衣錠 0.4 0.5 密閉玻璃瓶 0.95 0.28 1.65 1.04 樣本23 膜衣錠 0.4 1.0 密閉玻璃瓶 0.86 0.26 1.41 0.85 樣本24 膜衣錠 0.4 2.3 密閉玻璃瓶 0.86 0.26 1.07 0.30 樣本25 膜衣錠 3.3 2.5 密閉玻璃瓶 0.76 0.25 0.80 0.30 樣本26 膜衣錠 13.4 2.5 密閉玻璃瓶 0.74 0.25 0.77 0.27 樣本27 膜衣錠 26.7 2.5 密閉玻瑀瓶 0.60 0.20 0.61 0.20 樣本28 膜衣錠 26.7 10 密閉玻璃瓶 0,61 0. 20 0.61 0.20

試驗結果2 測量貯存前與貯存於40°C，75%RH達2個月後之分解 產物，且如表47所示，不存在有機酸時，總分解產物及 U-6之結果顯著增加。 201 321374 201010992 [表47]貯存於40°C，75% RH達2個月後之分解產物 核錠劑 或膜衣鍵 化合物A濃度 (%) 有機酸濃度 (¾) 貯存前 貯存後 樣本 貯存狀態 總分解產物 (%) 分解產物 U-6⑻ 總分解產物 (%) 分解產物 U-6(%) 樣本2 (比較對照组） 膜衣錠 0.4 0 密閉玻璃瓶 0.68 0.31 1.91 1.38 樣本18 膜衣錠 0.3 密閉玻瑀瓶 0.88 0.26 1.11 0.47 0. 4 開口玻璃瓶 0.88 0.26 0.99 0.39 樣本19 膜衣錠 0.4 10.0 密閉玻璃瓶 0.89 0. 26 1.03 0.44 開口玻瑀瓶 0.89 0. 26 1.38 0.37 樣本20 膜衣錠 0.4 10.0 密閉玻璃瓶 0.88 0.26 1.08 0.47 開口玻瑀瓶 0.88 0. 26 .1.09 0. 37 樣本21 膜衣錠 密閉玻璃瓶 0.91 0.28 1.90 1.08 0. 4 0. 3 開口玻瑀瓶 0.91 0.28 1.17 0.52 樣本22 膜衣錠 0.4 密閉玻璃瓶 0.95 0.28 1.47 0. 87 0. 5 開口玻璃瓶 0.95 0.28 1.00 0.46 樣本23 膜衣錠 密閉玻璃瓶 0.86 0.26 1.45 0. 74 0. 4 1.0 開口玻璃瓶 0.86 0.26 0.97 0.40 樣本24 膜衣錠 0.4 2.3 密閉玻璃瓶 0.86 0.26 1.01 0.43 開口玻璃瓶 0.86 0. 26 1.08 0.35 樣本25 膜衣錠 2.5 密閉玻璃瓶 0.76 0.25 0.95 0.32 3.3 開口玻璃瓶 0.76 0.25 0,81 0.30 樣本26 膜衣錠 13.4 2.5 密閉玻璃瓶 0.74 0.25 0.84 0.30 開口玻璃瓶 0. 74 0.25 Q. 80 0. 28 樣本27 膜衣錠 26.7 2.5 密閉玻璃瓶 0.60 0.20 0.78 0,30 開口玻瑀瓶 0.60 0.20 0.74 0.28 樣本28 膜衣錠 26.7 密閉玻瑀瓶 0.61 0.20 0. 87 0.29 2. 5 開口玻璃瓶 0.61 0.20 1.23 0. 39 樣本29 膜衣錠 2.5 密閉玻璃瓶 0. 74 0.31 0.98 0.45 L 5 開口玻璃瓶 0. 74 0.31 0.75 0.35 樣本30 膜衣錠 2.5 密閉玻璃瓶 0.71 0.29 0.81 0.34 3_ 0 開口玻璃瓶 0. 71 0.29 0.70 0.30 樣本31 膜衣錠 密閉玻瑀瓶 0.79 0. 29 0. 83 0.32 6. 1 2. 5 開口玻璃瓶 0.79 0.29 0.75 0.29 樣本32 膜衣錠 12. I 密閉玻璃瓶 0.68 0.27 0.72 0.29 2. 5 開口玻璃瓶 0.68 0.27 0.74 0. 27 202 321374 201010992 試驗結果_3 - 測量貯存前與貯存於40°C，75% RH達6個月後之分解 產物，且如表48所示，不存在有機酸時，總分解產物及 U-6之結果顯著增加。 [表48]貯存於40°C，75% RH達6個月後之分解產物

樣本 核錠劑 或膜衣錠 化合物A 濃度 (%) 有機酸 濃度 «) 貯存狀態 貯存前 貯存後 總分解產物 ⑻ 分解產物 U-6 (%) 總分解產物 ⑻ 分解產物 U-6 (%) 樣本2 (比較對照組） 膜衣錠 0.4 0 密閉玻瑀瓶 0.68 0.31 2.80 2.07 開口玻瑀瓶 0.68 0.31 3. 19 2.1 樣本18 膜衣錠 0.4 0.3 密閉玻瑀瓶 0.88 0.26 1.45 0.65 開口玻璃瓶 0.88 0.26 1.18 0.50 樣本19 膜衣錠 0.4 10.0 密閉玻瑀瓶 0.89 0.26 1.03 0.54 開口玻璃瓶 0.89 0.26 1.49 0.46 樣本20 膜衣錠 0,4 10.0 密閉玻璃瓶 0.88 0.26 1.21 0.58 開口玻璃瓶 0.88 0.26 1.77 0.48 樣本21 膜衣錠 0.4 0.3 密閉玻璃瓶 0.91 0. 28 2.66 1.77 開口玻璃瓶 0.91 0.28 1.59 0.87 樣本22 膜衣錠 0.4 0.5 密閉玻璃瓶 0.95 0.28 2.32 1.45 開口玻璃瓶 0.95 0.28 1.50 0. 66 樣本23 膜衣錠 0.4 1.0 密閉玻璃瓶 0.86 0. 26 1.92 1.12 開口玻璃瓶 0.86 0.26 1.16 0. 58 樣本24 膜衣錠 0.4 2.3 密閉玻璃瓶 0.86 0.26 1.29 0.65 開口玻璃瓶 0. 86 0.26 1.15 0.49 藉由添加有機酸，可抑制分解產物U-6之增加，該抑 制無涉於貯存條件及貯存狀態。特別是，不存在有機酸時 顯著提高之分解產物U-6之增加，係明顯被抑制。 當於造粒期間藉由添加溶液/分散劑（包含將反丁烯二 酸溶解或分散於水中者）及喷灑溶液或分散劑、添加粉末 203 321374 201010992 ===酸之粉末）麵加溶叫散劑及汽力 〜者而添加反丁烯二酸 ‘加粉束 因錢劑中之有機酸漢度變係明顯被抑制。 加。當有機峻濃度為1% ? 二丁分解產物之増 有機酸濃度為2%以上 顯著抑㈣-6之増加 藉〜當明顯。 均觀察到明顯的分解產物抑制效果膜衣錠兩者中 膜衣錠顯示了增加量並無不同。 錢劑（核鍵劑）及 物二:::機酸’觀察到分解產物抑制效果係與化合 試驗例2(分解產物之測量方法） 〜以比較㈣4之膜衣錠檢測化合物“貯存前（起始）及 貝了存後（樣本34)之分解產物u-l(相對維持時間：約〇. 75) 及f他分解產物之產生。經由Ήριχ以水/MeCN混合物（1 : 3)萃取錠劑而測量分解產物。Ηριχ測試條件如下。 檢測器.紫外光吸收光譜儀（測量波長：23〇nm) 官柱：CAPCELL PAK C18 MGII，3// m，4. 6inm i. d. xl00mm (Shiseido Co.，Ltd.製造）

管柱溫度：固定溫度約40°C 移動相A : 0. 05mol/L之碟酸鈉緩衝溶液（pH 7. 0)/乙 腈混合物（9 : 1) 移動相B : 0. 05mol/L之磷酸鈉緩衝溶液（pH 7. 0)/乙 腈混合物（2 : 3) 移動相輸送：藉由改變移動相A及移動相B之混合比 204 321374 201010992 例如下而控制密度梯度。 [表 49] 注入後之時間（分鐘） 移動相A (%) 移動相B «) 0 100 0 100 0 100 100. 1 100 0 110 100 0 波鋒面積之測量範圍：10 0分鐘 〇 試驗例3(分解產物之測量方法） 以實施例32、34、36、38及40之膜衣錠檢測貯存前（起 始）與貯存後之化合物B之分解產物U-1(相對維持時間： 約0. 75)及其他分解產物。經由HPLC以水/MeCN混合物（1 : 3)萃取錠劑而測量分解產物。HPLC測試條件如下。 檢測器：紫外光吸收光譜儀（測量波長：230nm) 管柱：CAPCELL PAK C18 MGII ’ 3 /z m ’ 4. 6mm i. d. xlOOmm ® (Shiseido Co.，Ltd.製造）

管柱溫度：固定溫度約40°C 移動相A : 0. 03mol/L之鱗酸納緩衝溶液（pH 7. 0)/乙 腈混合物（9 : 1) 移動相B : 0. 03mol/L之磷酸鈉缓衝溶液（pH 7. 0)/乙 腈混合物（2 : 3) 移動相輸送··藉由以表49的相同方法改變移動相A及 移動相B之混合比例而控制密度梯度。 205 321374 201010992 試驗結果4 測量於密閉瓶及開口瓶中，貯存前及於40°C，75% RH 達2個月貯存後之分解產物，且如表50所示，不存在有機 酸時，總分解產物及U-1之結果顯著增加。 [表 50] 貯存於40°C，75% RH達2個月後之分解產物 樣本 核錠劑 或膜衣錠 化合物B 濃度 (%) 有機酸 濃度 (90 貯存狀態 貯存前 貯存後 總分解產物 W 分解產物 U-l(%) 總分解產物 00 分解產物 V~l(%) 樣本34 (比較對照組） 膜衣錠 0,4 0 密閉玻璃瓶 2.45 0.86 5. 06 3. 14 開口玻璃瓶 2.45 0.86 5.93 3.51 樣本36 膜衣錠 0.4 2.3 密閉玻璃瓶 2.25 0.79 4.56 2.01 開口玻璃瓶 2.36 0.87 3.14 1.36 樣本38 膜衣錠 0.9 D.2 密閉玻璃瓶 1.86 0.71 2.75 1.22 開口玻璃瓶 1.86 0.71 2. 37 1.10 樣本40 膜衣錠 0.4 2.3 密閉玻璃瓶 2.33 0.81 5.18 2. 11 開口玻璃瓶 2.33 0.81 3, 34 1.27 樣本42 膜衣錠 4.5 2.3 密閉玻璃瓶 2. 23 0.78 2.60 0, 92 開口玻瑀瓶 2.23 0.78 2.18 0.81 樣本44 膜衣錠 17.9 2.3 密閉玻璃瓶 2. 25 0.80 2.40 0. 90 開口玻璃瓶 2. 25 0.80 2.21 0.79 藉由添加有機酸，可抑制分解產物U-1之增加，該抑 制無涉於貯存條件及貯存狀態。特別是，不存在有機酸時 顯著提高之分解產物U-1之增加，係明顯被抑制。 當於造粒期間藉由添加溶液/分散劑（包含將反丁烯二 酸溶解或分散於水中者）及喷灑溶液或分散劑、添加粉末 (包含添加有機酸之粉末）及添加溶液/分散劑及添加粉末 之組合之任一者而添加反丁烯二酸，U-1係明顯被抑制。 206 321374 201010992 藉由添加錢酸，觀察到分職物抑制效果係盘化合 物B之濃度無關。 ' 試驗例4(分解產物之測量方法） ’ 以比較例6、實施例42及44之膜衣錠檢測貯存前（起 . 始）與貯存後之化合物C之分解產物。分解產物u_2(相對 維持時間：約0.6)、分解產物U-3(相對維持時間：約〇 8) 及其他刀解產物係經由HPLC以0. 〇2mol/L之鱗酸鹽緩衝溶 液（pH 7.0)/乙腈混合物（2 : 1)萃取錠劑而測量。ηΡΙΧ測 ® 試條件如下。 檢測器··紫外光吸收光譜儀（測量波長：23〇nm) 管柱：Zorbax Eclipse XDB-C18，5 /z m，4. 6mm i. d. xl50mm (Agilent 製造）

管柱溫度：固定溫度約25°C 移動相A : 0. 02mol/L之磷酸鹽緩衝溶液（pH 7. 0)/乙 腈混合物（19 : 1) _ 移動相B:乙腈/0. 02mol/L之磷酸鹽緩衝溶液（pH 7. 0) 混合物（3 : 2) 移動相輸送：藉由改變移動相A及移動相B之混合比 例如下而控制密度梯度。 207 321374 201010992 [表 51] 注入後之時間（分鐘） 移動相A (°/〇) 移動相B (%) 0 100 0 5 100 0 80 0 100 81 100 0 90 100 0 波鋒面積之測量範圍：80分鐘 試驗結果5 測量於密閉玻璃瓶貯存前與貯存於40°C，75% RH達1 個月後之分解產物，且如表52所示，不存在有機酸時，總 分解產物及U-2及U-3之量係顯著增加。 [表 52] 貯存於40°C，75% RH達1個月後之分解產物 化合物 濃度 (%) 有機酸 濃度 (%) 貯存前 貯存後 樣本 貯存狀態 總分解 產物 分解 產物ϋ-2 分解 產物U-3 總分解 產物 分解 產物U-2 分解 產物U-3 (%) (%) (%) (%) (%) (%) 樣本46 0.4 密閉玻璃瓶 3.23 0. 54 1.55 12.47 2.99 7. 50 (對照組） 0 開口玻璃瓶 3.23 0.54 1.55 7.68 2.38 3.76 樣本48 0.4 0.3 密閉玻瑀瓶 0.87 0. 10 0.10 2. 39 0.31 0.98 樣本50 0.3 密閉玻璃瓶 1. 13 0. 11 0. 13 3.89 0. 38 [62 1.2 開口玻璃瓶 1.13 0. 11 0. 33 4.32 0.63 2.29 藉由添加有機酸，抑制分解產物U-2及U-3之增加， 該抑制無涉於貯存條件及貯存狀態。特別是，不存在有機 208 321374 201010992 係明顯被抑 酸時顯者提南之分解產物U-2及U-3之捧力 制。 觀察到分解產物抑财果係與化合 藉由添加有機酸， 物C之濃度無關。 以包含醫藥活性組分、氧化欽、塑化劑及鏈有機酸之 本發明固態製劑（本發明之第二發明），評估其於光照射期 間之安定性。現以實施例45至71及比較例？至9鬧述該 結果。 馨 實施例45(樣本51) 包含1-[5-(2-氟苯基）-卜（吡啶-3-基磺醯基戶丨^吡 咯-3-基]-Ν-甲基甲胺反丁烯二酸酯（後文中稱為化合物Α) 之素錠劑（核錠劑）係如下述所製造，組成物比例如表53所 示0 亦即，將化合物A(24. 340g)、甘露醇（4350. 2g)及結 晶纖维素（540. lg)置於流化床乾燥造粒機（FD_5S，p〇WREX CORPORATION製造）中’並將混合物預熱及混合。當喷灑羥 丙基纖維素（162. lg)之水溶液（2700. Og)時，將混合物顆粒 化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化之粉末（4568. lg) 通過銳床（P-3，Showa Kagaku Kikai Kosakusho 製造）以 得尺寸化之粉末（批次1)。 將化合物A(24. 341g)、甘露醇（4350.0g)及結晶鐵捧 素（540. 0g)置於流化床乾燥造粒機（FD_5S，POWRex CORPORATION製造）中，並將混合物預熱及混合。當喷廉卜 丙基纖維素（126. 〇g)之水溶液（2700. 0g)時，將混合物病斜 321374 209 201010992 化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化粉末（4568. ig)通過 銑床（P-3，Showa Kagaku Kikai Kosakusho 製造）以得尺 寸化之粉末（批次2)。 將尺寸化粉末（批次1及批次2, 8460. Og)、交聯羧甲 基纖維素鈉（450. Og)及硬脂酸鎂（90. 〇〇7g)置於滾筒混合 機（TM-60S，Showa Kagaku Kikai Kosakusho 製造）中’並 混合以得混合粉末。以旋轉壓錠機（AQUARIUS 08242L2JI ’ Kikusui Seisakusho, Ltd.製造）使用9ιηιηΦ衝壓將混合粉 末打錠，以得素錠劑（核錠劑，每錠劑300mg)。 [表 53] 含有化合物A之素錠劑（核键劑）之組成物（樣本51) 組成物 量（mg) 1)化合物A* 1. 336 2)甘露醇 241.664 3)結晶纖维素 30 4)羥丙基纖維素 9 5)交聯羧曱基纖維素鈉 15 6)硬脂酸鎂 3 總量 300. 0 *在必要時’使用甘露醇作為調整組分而改變内容物。 實施例46(樣本52) 將貫施例45(樣本51，30. 〇g)所得之素錠劑（核鍵劑） 置於膜塗佈機（DRC-200，P〇WREX c〇Rp〇RATI〇N 製造）中， 321374 210 201010992 並喷灑具有如表54所示之組成物比例之膜塗怖於浪 (65. 9g)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣藏 置於塑膠培養皿（45個樣本杯，Shinwa Kagaku製造）中 並經由亂（xenon)光機（SX75，Suga Test Instruments 製 , 造）而暴露於氙光（1200000 Lux/hr)下。 [表 54] 膜塗佈水溶液之組成物 奥成物 _ 量(mg)

® 1)羥丙基甲基纖維素 2) 聚乙二醇6000 3) 氧化鈦 4) 三氧化二鐵 108 5) 純水 總量 120.0 實施例47(樣本53) 將實施例45(樣本51，30. 0g)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（DRC-200，POWREX CORPORATION 製造）中， 並喷灑具有如表55所示之組成物比例之膜塗#溶液 (66.2g)而獲得膜衣錠（每錠劑約3i2mg)。將所得之膜衣錠 置於塑膠培養皿（45個樣本杯,.，Shinwa Kagaku製造）中’ 並將以鋁箔屏蔽之樣本及未經屏蔽之樣本暴露於氙光 (1200000 Lux/hr)下。 211 321374 201010992 [表 55] 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 量（mg) 1)羥丙基曱基纖維素 8. 595 2)聚乙二醇6000 1.953 3)氧化鈦 0. 977 4)三氧化二鐵 0. 195 5)反丁烯二酸 0.28 6 )純水 108 總量 120.0 實施例48(樣本54) 將實施例45(樣本51，30. Og)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（DRC-200，POWREX CORPORATION 製造）中， 並喷灑具有如表56所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (75. lg)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣錠 置於塑膠培養皿（45個樣本杯，Shinwa Kagaku製造）中， 並經由氤光機（SX75，Suga Test Instruments製造）而暴 露於氙光（1200000 Lux/hr)下。 212 321374 201010992 .[表 56]

膜塗佈水溶液之組成物 組成物 1) 羥丙基甲基纖維素 2) 1 乙一醇 6000 3) 氧化鈦 4) 三氧化二鐵 5) 反丁稀二酸 量（mg) 8. 389 1. 907 〇. 953 〇. 191 6)純水 總量 0. 56

108120. 0

貫施例49(樣本55)

， -X ^ 〇〇 J 有化σ物A之麵劑（核㈣）係如下述所^ 組成物比例係如表57所示。 1備 、亦即，將化合物A(2.4074g)、甘露醇（432‘3g)、結晶

纖维素（54.〇g)及反谓二酸（2.7Gg)置於流化床乾燥造= 機（LAB-1 ’ p0WREX C0RP0RATI⑽製造）中，並將混合物預 熱及混合。當噴灑經丙基纖維素（16. 2g)之水溶液（270. 〇 g) 時’將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化 之粉末通過16M(1000/im)篩網以得尺寸化之粉末。於尺寸 化之粉末（423. 0g)中添加交聯羧甲基纖維素鈉（22. 50g)及 硬脂酸鎂（4. 5011g)並混合以得混合粉末。以旋轉壓錠機 (COLLECT 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 9mm Φ衝壓將混合粉末打錠，以得素錠劑（核錠劑’每錠劑300 213 321374 201010992 mg)。 [表 57] 包含化合物A之素錠劑（核錠劑）之組成物（樣本55) 組成物 量（mg) 1)化合物A1 1. 336 2)甘露醇 240. 164 3)結晶纖维素 30 4)羥丙基纖維素 9 5)反丁烯二酸 1. 5 6)交聯羧甲基纖維素鈉 15 7)硬脂酸鎂 3 總量 300. 0 214 321374 1 在必要時，使用甘露醇作為調整組分而改變内容物。 實施例50(樣本56) 含有化合物A之素鍵劑（核旋劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表58所示。 亦即，將化合物A(2.4080g)、甘露醇（429.6g)、結晶 纖维素（54. Og)及反丁烯二酸（5. 40g)置於流化床乾燥造粒 機（LAB-1，POWREX CORPORATION製造）中，並將混合物預 熱及混合。當噴灑羥丙基纖維素（16. 2g)之水溶液（270. Og) 時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化 粉末通過16M(1000 //m)筛網以得尺寸化之粉末。於尺寸化 之粉末（423. Og)中添加交聯羧曱基纖維素鈉（22. 50g)及硬 201010992 脂酸鎂（4. 5012g)並混合以得混合粉末。以旋轉壓錠機 (COLLECT 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 9mm Φ衝壓將混合粉末打錠，以得素錠劑（核錠劑，每錠劑3〇〇 . mg)。 [表 58] 含有化合物A之素錠劑（核錠 組成物 劑）之組成物（樣本56) 量（mg) 1)化合物A* 1. 336 2)甘露醇 238. 664 3)結晶纖维素 30 4)羥丙基纖維素 9 5)反丁烯二酸 3 6)交聯羧曱基纖維素鈉 15 7)硬脂酸鎂 3 總量 300. 0 *在必要時’使用甘露醇作為調整組分而改變内容物。 〇 參 實施例51(樣本57) 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表5 9所示。 亦即，將化合物A(2.4095g)、甘露醇（422.4g)、結晶 纖维素（54. Og)及反丁烯二酸（12· 60g)置於流化床乾燥造 粒機（LAB-1，POWREX CORPORATION製造）中，並將該混舍 物預熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（16. 2g)之水溶浪 215 321374 201010992 (270. 0g)時’將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化粉末通過16M(1000 //m)篩網以得尺寸化之粉末。 於尺寸化之粉末（423. Og)中添加交聯羧曱基纖維素鈉 (22. 50g)及硬脂酸鎂（4· 5017g)並混合以得混合粉末。以旋 轉壓錠機（COLLECT 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造） 使用9腿φ衝壓將混合粉末打錄；，以得素錠劑（核鍵劑，每 疑劑 300mg)。 [表 59]

含有化合物A之素錠劑（核錠劑）之組成物（樣本57) 量（mg) 1. 336 234.664 30 9 組成物_ 1) 化合物A* 2) 甘露醇 3) 結晶纖维素 4) 羥丙基纖維素 5) 反丁稀二酸 7

6) 交聯羧甲基纖維素鈉 15 7) 硬脂酸鎮__3__ 300. 0 *在必要時’使用甘露醇作為調整組分而改變内容物 實施例52(樣本58) 將實施例49(樣本55，loo. 〇g)所得之素錠劑（核嫁劑） 置於膜塗佈機（DRC-200，P〇WREX c〇Rp〇RATI〇N製造）中 並喷灑具有如表60所示之組成物比例之膜塗褅麥渙 32】3?4 216 201010992 (49. 2g)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣錠 置於塑膠培養jhl(45個樣本杯，Shinwa Kagaku製造）中， * 並經由氙光機（SX75，Suga Test Instruments製造）而暴 . 露於氣光（1200000 Lux/hr)下。 [表 60] k 膜塗佈水溶液之組成物 組成物____量（mg) 1)羥丙基甲基纖維素 8.8 © 2)聚乙二醇6000 2 3) 氧化鈦 1 4) 三氧化二鐵 0.2 5) 純水___108 總量 120.0 實施例53(樣本59) 將實施例50(樣本56, 100. 0g)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（DRC-200，POWREX CORPORATION 製造）中， 並喷濃具有如表61所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (61. 4g)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣錠 置於塑膠培養皿（45個樣本杯，Shinwa Kagaku製造）中’ 並經由氣光機（SX75，Suga Test Instruments製造）而暴 露於氙光（1200000 Lux/hr)下。 321374 217 201010992 [表 61 ] 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 1)羥丙基甲基纖維素 8.8 2)聚乙二醇6000 2 3)氧化鈦 1 4)三氧化二鐵 0· 2 5)純水 108 總量 120. 0 Φ 實施例54(樣本60) 將實施例51 (樣本57, 100. Og)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（DRC-200，POWREX CORPORATION 製造）中’ 並喷灑具有如表62所示之組成物比例之膜塗佈分浪 (59. 5g)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之模衣錄 置於塑膠培養皿（45個樣本杯，Shinwa Kagaku製造）中& 並經由氣光機（SX75 ’ Suga Test Instruments製造）而 露於氙光（1200000 Lux/hr)下。 32】374 218 201010992 [表 62] 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 '-----〜·· _____' 1) 羥丙基甲基纖維素 2) 聚乙二醇6〇〇〇 3) 氧化鈦 4) 三氧化二鐵 5 )純水 量（mg) 8. 8 2 1 108 120. 比較例7(樣本Μ) 。含化合物A之素錠劑（核鍵劑）係如下述 組成物比例係如表63所示。 表備，而 此為，將化合物A(24.491g)、甘露醇（4350. 〇g)及結 晶纖维素（540· Gg)置於流化床錢造粒機⑽％， CORPORATION製造）中，並將該混合物預熱及混合。當嗔濃 羥丙基纖維素（126. 0g)之水溶液（27〇〇. 〇g)時，將混合物顆 粒化以得顆粒化之粉末。將所得之顆粒化之粉末（4568.吆） 通過銑床（P-3，Showa Kagaku Kikai Kosakusho 製造）以 得尺寸化之粉末。於尺寸化之粉末（4230. 0g)中添加交聯羧 甲基纖維素鈉（225. 0g)及硬脂酸鎂（45. 007g)置於滾筒混 合機（TM-15S ’ Showa Kagaku Kikai Kosakusho 製造）’並 混合以得混合粉末。以旋轉壓錠機（COLLECT 12HUK， Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用9mm<|)衝壓將混合粉 219 321374 201010992 ’每錠劑300mg)。 末打錠，以得素錠劑（核錠劑 [表 63] )之組成物（樣本61)

含有化合物A之素錠劑（核錠劑 組成物 1. 336 241.664

220 201010992 [表 64] 膜塗佈水溶液之組成物 組成物 量（mg) 1)羥丙基甲基纖維素 10. 8 2)氧化鈦 1 3)三氧化二鐵 0. 2 4)純水 108 總量 120. 〇 0 實施例55(樣本63) 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表65所示。 亦即，將化合物A(641.28g)、甘露醇（3503. 52g)、反 丁烯二酸（132. Og)及結晶纖维素（528. Og)置於流化床乾燥 造粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION製造）中，並將混合 物預熱及混合。當喷灑經丙基纖維素（158. 4g)之水溶液 (2640. Og)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末（4653. Og)通過銑床（P-3，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化粉末 (4342. 8g)、交聯羧甲基纖維素鈉（231. Og)及硬脂酸鎂 (46. 2g)置於滾筒混合機（TM-15S，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造），並混合以得混合粉末。以旋轉壓錠機 (COLLECT 12HUK，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 6. 5πιιηΦ衝壓將混合粉末打錠以得素錠劑（核錠劑，每鍵劑 221 321374 201010992 11 Omg)。將所得之素錠劑（核錠劑，3300. Og)置於膜塗佈機 (DRC-500，POWREX CORPORATION 製造），並喷灑具有如表 66所示之組成物比例之膜塗佈溶液（1380. Og)而獲得膜衣 键（每鍵:劑約114. 4mg)。 [表 65] 含有化合物A之素錠劑（核鍵劑）之組成物 組成物 量（mg) 1)化合物A 13. 36 2)甘露醇 72. 99 3)結晶纖维素 11 4)羥丙基纖維素 3. 3 5)反丁稀二酸 2. 75 6)交聯羧甲基纖維素鈉 5. 5 7)硬脂酸鎂 1.1 總量 110. 0 222 321374 201010992 [表 66] 膜塗佈水溶液之組成物

0. 75 0. 075 0. 075 81_ 90. 0 組成物 1) 羥丙基甲基纖維素 2) 聚乙二醇6〇〇〇 3) 氧化鈦 4) 黃色氧化鐵 ύ 5) 三氧化二鐵 6) 純水 總量 實施例56(樣本64) 含有化合物Α之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表6 7所示。 亦即，將化合物A(641· 28g)、甘露醇（3503. 52g)、反 丁烯二酸（132. 0g)及結晶纖维素（528. 〇g)置於流化床乾燥 造粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION製造）中，並將混合 物預熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（158. 4g)之水溶液 (2640. Og)時’將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末（4653. 0g)通過銑床（P-3，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化之粉 末（4342. 8g)、交聯羧曱基纖維素鈉（231. 0g)及硬脂酸鎂 (46. 2g)置於滚筒混合機（TM-15S，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）中’並混合以得混合粉末°以旋轉壓錠機 223 321374 201010992 (COLLECT 12HUK’ Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 7ππηφ衝壓將混合粉末打錠’以得素錠劑（核錠劑，每錠劑 165mg)。 [表 67] 含有化合物A之素鍵劑（核錠劑）之組成物 組成物 量（mg) 1)化合物A 20. 04 2)甘露醇 109.485 3)結晶纖维素 16. 5 4)羥丙基纖維素 4. 95 5)反丁烯二酸 4. 125 6)交聯羧甲基纖維素鈉 8. 25 7)硬脂酸鎂 1. 65 總量 165. 0 實施例57(樣本65) 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表6 8所示。 亦及’將化合物A(641. 28g)、甘露醇（3503. 52g)、反 丁烯二酸（132. Og)及結晶纖维素（528. Og)置於流化床乾燥 造粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION製造）中，並將混合 物預熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（158. 4g)之水溶液 (2640. Gg)時’將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末（4653.0g)通過銑床（P-3，Showa Kagaku 224 321374 201010992

Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化之粉 末（4342. 8g)、交聯羧甲基纖維素鈉（231. 〇g)及硬脂酸鎂 (46.2g)置於滾筒混合機（TM-15S ’ Showa Kagaku Kikai . Kosakusho製造）中，並混合以得混合粉末。以旋轉塵錠機 (COLLECT 12HUK，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 9. 5ππη φ衝麗將混合粉末打鍵’以付素鍵劑（核旋劑，每鍵 劑330mg)。將所得之素錠劑（核錠劑，3300.0g)置於膜塗 佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION 製造）中，並嘴麗具 •有如表66所示之組成物比例之膜塗佈溶液（1380.0§)而^ 得膜衣録：（每鼓劑約343. 2mg；)。 & [表 68] 含有珥全物A之成物 量（mg上 40. 08 218. 97 33 9. 9 8. 25 16. 5 組成物 ~'* ~ -

1) 化合物A 2) 甘露醇 Φ 3) 結晶纖维素 4) 羥丙基纖維素 5) 反丁烯二酸 6) 交聯緩甲基纖維素納

7)硬脂酸鎂 總量 實施例58(樣本66) 含有化合物A之素錠劑(核糊係如下述所製備，而 321374 225 201010992 組成物比例係如表69所示。 亦即’將化合物A(641. 28g)、甘露醇（3503. 52g)、反 丁烯二酸（132. 0g)及結晶纖维素（528. Og)置於流化床乾燥 造粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION製造）中，並將混合 物預熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（158· 4g)之水溶液 (2640. Og)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末（4653. Og)通過銳床（P-3，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化之粉 Μ 末（4342. 8g)、交聯羧曱基纖維素鈉（231. Og)及硬脂酸鎂 (46.2g)置於滾筒混合機（TM-15S，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）中，並混合以得混合粉末。以旋轉塵鍵機 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 14χ8ιηπιφ衝壓將混合粉末打錠，以得素錠劑（核錠劑’每鍵 劑440mg)。將所得之素錠劑（核錠劑，〇g)置於膜塗 佈機（DRC-500，P0WREX CORPORATION 製造）中’並喷灑具 有如表66所示之組成物比例之膜塗佈溶液（10g)而獲 ❹ 得膜衣錠（每錠劑約457. 6mg)。 226 321374 201010992 [表 69] 含有化合物A之夸私 , -之組成物 組成物 量（mg) 53. 44 291. 96 44 13. 2 11 22 4· 4〜 440

1) 化合物A 2) 甘露醇 3 )結晶纖维素 4) 羥丙基纖維素 6 5) 反丁稀二酸 6) 交聯羧甲基纖維素納 7) 硬脂酸鎂 總量 實施例59(樣本67) 有含化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表7 0所示。 亦即，將化合物A(881. 76g)、甘露醇（3263. 04g)、反 丁烯二酸（132. Og)及結晶纖维素（528. Og)置於流化床乾燥 造粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION製造）中，並將混合 物預熱及混合。當嗔丨麗經丙基纖維素（158. 4g)之水溶液 (2640. Og)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末（4653.0g)通過銑床（P-3 ’ Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化之粉 末（4342. 8g)、交聯羧甲基纖維素納（231. Og)及硬脂酸鎮 (46. 2g)置於滚筒混合機（TM-15S ’ Showa Kagaku Kikai 227 321374 201010992

Kosakusho製造）中’並混合以得混合粉末。以旋轉麽叙"機 (COLLECT 12HUK，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 6.5mm Φ衝壓將混合粉末打錠’以得素錠劑（核錠劑’每鍵 劑120mg)。將所得之素錠劑（核錠劑’ 3300. Og)置於膜塗 佈機（DRC-500，P0WREX CORPORATION 製造）中，旅喷灑具 有如表66所示之組成物比例之膜塗佈溶液（1380. 〇g)而獲 得膜衣錠（每錠劑約124. 8mg)。 [表 70] 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）之組成物 組成物 量（mg) 1)化合物A 20. 04 2)甘露醇 74. 16 3)結晶纖维素 12 4)羥丙基纖維素 3. 6 5)反丁稀二酸 3 6)交聯羧甲基纖維素鈉 6 7)硬脂酸鎂 1.2 總量 120 實施例60(樣本68) 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表71所示。 亦即，將化合物A(881. 76g)、甘露醇（3263. 04g)、反 丁烯二酸（132.〇g)及結晶纖维素（528 〇g)置於流化床乾燥 321374 228 201010992 造粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION製造）中’並將混合 物預熱及混合。當喷激羥丙基纖維素（158. 4g)之水溶液 ' (2640. Og)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 , 之顆粒化粉末（4653.0g)通過銑床（P-3，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化粉末 (4342.8g)、交聯羧甲基纖維素鈉（231.Og)及硬脂酸鎂 (46.2g)置於滚筒混合機（TM-15S，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）中，並混合以得混合粉末。以旋轉壓錠機 办（COLLECT 12HUK，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 7丽φ衝壓將混合粉末打錠，以得素錠劑（核錠劑，每錠劑 160mg)。將所得之素錠劑（核錠劑，3300. Og)置於膜塗佈機 (DRC-500，POWREX CORPORATION 製造）中，並喷灑具有如 表66所示之組成物比例之膜塗佈溶液（I380g)而獲得膜衣 録:（每錄:劑約166. 4mg)。 ❹ 229 321374 201010992 [表 71] 含有化舍—物劑（核錠劑）铷 組成物 1) 化合物A 2) 甘露醇 ,(mg) 26. 72 3) 結晶纖维素 4) 經丙基纖維素 5) 反丁烯二酸 6) 交聯羧甲基纖維素納 98. 88 16 4. 8 4 8 7)硬脂酸鎂

實施例61 (樣本69) s有化s物A之素錠劑（核旋劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表72所示。 亦即’將化合物A(88l.76g)、甘露醇（3263 〇4g)、反 丁稀二酸（132.Gg)及結晶纖维素（528 Gg)置於流化床乾燥 造粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION製造）中，並將混合 物預熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（158 4g)之水溶液 (2640. Og)時’將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末（4653. Og)通過銑床（P~3，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化粉末 (4342. 8g)、交聯羧曱基纖維素鈉（231. Og)及硬脂酸鎂 (46.2g)置於滾筒混合機（TM-15S，Showa Kagaku Kikai 230 321374 201010992

Kosakusho製造）中，並混合以得混合粉末。以旋轉壓錠機 (COLLECT 12HUK，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 ‘ 8^φ衝壓將該混合粉末打錠以得素錠劑（核錠劑，每錠劑 - 240mg)。將所得之素錠劑（核錠劑，3300. Og)置於膜塗佈機 (DRC-500，P0WREX CORPORATION 製造）中，並喷灑具有如 表66所不之組成物比例之膜塗佈溶液（138〇g)而獲得膜衣 錠（每錠劑約249. 6mg：)。 72]

含专彳(核錠劑）之組成物 量（mg) 40. 08 148.32 24

組成物 _

1) 化合物A 2) 甘露醇 3) 結晶纖维素 4) 羥丙基纖維素 5) 反丁稀二酸

6)交聯羧甲基纖維素鈉

7)硬脂酸^ 總量

12 2.4 240 實施例62 (樣本) 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表73所示。 亦=，將化合物A(881. 76g)、甘露醇（3263. 〇4g)、反 ' 2’ 〇§)及結晶纖維素（528. 〇g)置於流化床乾燥 321374 231 201010992 造粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION製造）中，並將混合 物預熱及混合。當喷灑羥丙基纖維素（158.4S)之水溶液 (2640. Og)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末（4653.Gg)通過銑床（P-3 ’ Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化之粉 末（4342.8g)、交聯羧曱基纖維素鈉（231.〇g)及硬脂酸鎂 (46.2g)置於滚筒混合機（TM-15S ’ Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）中，並混合以得混合粉末。以旋轉壓鍵機 (COLLECT 12HUK，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 9. 5mm φ衝壓將混合粉末打旋，以得素錠劑（核錠劑，每錠 劑320mg)。將所得之素錠劑（核錠劑，3300.0g)置於膜塗 佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION 製造）中，並喷灑具 有如表66所示之組成物比例之膜塗佈溶液（1380g)而獲得 膜衣錠（每錠劑約332.8mg)。

232 321374 201010992 [表 73] 全有化合包素錠劑(核錠劑）之組成物 組成物 量（mg) 1)化合物A 53.44 2)甘露醇 ' 197.76 3 )結晶纖维素 32 4)羥丙基纖維素 9. 6 5 )反丁稀二酸 8 6)交聯羧甲基纖維素鈉 16 7)硬脂酸鎂 3.2 總量 320 實施例63(樣本71) 含有化合物A之素錠劑（核錠劑）係如下述所製備，而 組成物比例係如表74所示。 亦即，將化合物A(961. 92g)、甘露醇（3182. 88g)、反 丁烯二酸（132. Og)及結晶纖维素（528. Og)置於流化床乾燥 造粒機（FD-5S，POWREX CORPORATION製造）中，並將混合 物預熱及混合。當噴灑羥丙基纖維素（158. 4g)之水溶液 (2640. Og)時，將混合物顆粒化以得顆粒化之粉末。將所得 之顆粒化之粉末（4653.0g)通過銑床（P-3，Showa Kagaku Kikai Kosakusho製造）以得尺寸化之粉末。將尺寸化之粉 末（4342.8g)、交聯羧甲基纖維素鈉（231.Og)及硬脂酸鎂 (46.2g)置於滚筒混合機（TM-15S，Showa Kagaku Kikai 233 321374 201010992

Kosakusho製造）中，並混合以得混合粉末。以旋轉壓錠機 (COLLECT 12HUK，Kikusui Seisakusho，Ltd.製造）使用 8mm Φ衝壓將混合粉末打錠，以得素鍵劑（核旋劑，每錠劑 220mg)。將所得之素錠劑（核錠劑，3300· Og)置於膜塗佈機 (DRC-500，P0WREX CORPORATION 製造）中，並噴灑具有如 表66所示之組成物比例之膜塗佈溶液（i380g)而獲得膜衣 錠（每錠劑約228.8mg)。 [表 74] 組成物 量（mg) 1)化合物A 40. 08 2)甘露醇 132. 62 3)結晶纖维素 22 4)羥丙基纖維素 6. 6 5)反丁烯二酸 5. 5 6)交聯羧甲基纖維素鈉 11 7)硬脂酸鎂 2. 2 總量 ----------一- 220 ------------- 實施例64(樣本72) 將實施例12(樣本14,3300.0g)所得之素錠劑（核錠劑） 、，；膜塗佈機（Drc-500，p〇WREX CORPORATION 製造）中， 入、、—八有如表2Θ所示之組成物比例之膜畫祷溶液 9g)而獲得膜衣錠（每錠劑約229呢）。將所得义膜衣 234 321374 201010992 鍵經由氙光機（SX75，Suga Test Instruments製造）而暴 露於氣光（1200000 Lux/hr)下。 * 實施例65(樣本73) - 將實施例13(樣本15, 3300. 0g)所得之素錠劑（核旋劑） 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION 製造）中， 並喷灑具有如表30所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (1501· lg)而獲得膜衣錠（每錠劑約229mg)。將所得之膜衣 錠經由氙光機（SX75，Suga Test Instruments製造）而暴 ® 露於氙光（1200000 Lux/hr)下。 實施例66(樣本74) 將實施例14(樣本16,3300. 0g)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION 製造）中， 並喷灑具有如表31所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (1514. 0g)而獲得膜衣錠（每錠劑約229mg)。將所得之膜衣 錠經由氙光機（SX75 ’ Suga Test Instruments製造）而暴 露於氤光（1200000 Lux/hr)下。 實施例67(樣本75) 將實施例15(樣本17, 3300. 0g)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION 製造）中， 並喷灑具有如表32所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (1374. 0g)而獲得膜衣錠（每錠劑約229mg)。將所得之膜衣 鍵經由氣光機（SX75’ Suga. Test Instruments製造）而暴 露於氣光（1200000 Lux/hr)下。 比較例9(樣本76) 235 321374 201010992 將比較例3(樣本33, 200. 0g)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（DRC-200，POWREX CORPORATION 製造），並 喷灑具有如表34所示之組成物比例之膜塗佈溶液（96. 8g) 而獲得踩衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣錠經由氣 光機（SX75，Suga Test Instruments製造）而暴露於氣光 (1200000 Lux/hr)下。 實施例68(樣本77) 將實施例31(樣本35, 3300. 0g)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION製造），並 办 喷灑具有如表34所示之組成物比例之膜塗佈溶液（1432. 0 g)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣錠經由 氙光機（SX75，Suga Test Instruments製造）而暴露於氣 光（1200000 Lux/hr)下。 實施例69(樣本78) 將實施例35(樣本39, 3300· 0g)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION 製造）中， _ ❹ 並喷灑具有如表37所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (1470· 0g)而獲得膜衣錠（每錠劑約I56mg)。將所得之膜衣 錠經由氤光機（SX75，Suga Test Instruments製造）而暴 露於氤光（1200000 Lux/hr)下。 實施例70(樣本79) 將實施例37(樣本41，3300. 0g)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION 製造）中， 並喷麗具有如表3 7所示之組成物比例之膜塗佈溶液 236 321374 201010992 (1425. Og)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣 錠經由氤光機（SX75，Suga Test Instruments製造）而暴 ' 露於氙光（1200000 Lux/hr)下。 . 實施例71(樣本80) 。 將實施例39(樣本43, 3300. 0g)所得之素錠劑（核錠劑） 置於膜塗佈機（DRC-500，POWREX CORPORATION 製造）中’ 並喷灑具有如表37所示之組成物比例之膜塗佈溶液 (1417· 2g)而獲得膜衣錠（每錠劑約312mg)。將所得之膜衣 ^ 錠經由氣光機（SX75，Suga Test Instruments製造）而暴 露於氣光（1200000 Lux/hr)下。 試驗例5(分解產物之測量方法） 以實施例46至48、實施例52至54、實施例64至67 及比較例8之膜衣錠檢測氙光照射前與氙光照射後之化合 物A之分解產物。經由HPLC以0. 05 mol/L之磷酸/MeCN混 合物（19 : 1)或水/MeCN混合物（19 : 1)萃取旋劑而測量分 解產物U-6。HPLC測試條件如下。 檢測器：紫外光吸收光譜儀（測量波長：230nm) 管柱：CAPCELL PAK C18 MGII，3 # m，4. 6mm i. d. xl50mm (Shiseido Co·，Ltd.製造）

管柱溫度：固定溫度約25°C 移動相A : 0· 05mol/L之磷酸鈉緩衝溶液（pH 6. 0)/乙 腈混合物（95 : 5) 移動相B : 0· 05mol/L之磷酸鈉缓衝溶液（pH 6. 0)/乙 腈混合物（40 : 60) 237 321374 201010992 移動相輸送：藉由改變移動相A及移動相B之混合比 例如下而控制密度梯度。 [表 75] 注入後之時間（分鐘） 移動相A (%) 移動相B (%) 0 100 0 10 80 20 60 70 30 110 0 100 110. 1 100 0 120 100 0 波鋒面積之測量範圍： 110分鐘 試驗結果6 測量氙光照射前與氙光照射後之化合物A之分解產物 U-6(相對維持時間：約0.7)及其他分解產物，且總分解 產物之結果如表7 6所示。 238 321374 201010992 [表 76] 樣本 添加PEG 至膜部分 化合物 濃度 (%) 有機酸濃度（¾) 總分解產物（％) 核錠劑 部分 膜部分 氙光照射前 氙光照射後 樣本52 添加 0. 4 0 0 0. 70 1.59 樣本53 添加 0. 4 0 2. 3 0. 71 1. 05 樣本54 添加 0· 4 0 4. 7 0. 85 0. 84 樣本58 添加 0. 4 0. 5 0 0. 84 1. 15 樣本59 添加 0. 4 1. 0 0 0. 85 1. 03 樣本60 添加 0. 4 2. 3 0 0. 83 0. 92 樣本72 添加 1.5 2. 5 0 0. 74 0. 76 樣本73 添加 3. 0 2.5 0 0. 71 0. 73 樣本74 添加 6. 1 2.5 0 0. 79 0. 74 樣本75 添加 12. 1 2.5 0 0. 68 0. 70 樣本62 比較例 未添加 0.4 0 0 1. 00 1. 12 *核錠劑部分之有機酸濃度（％) =(核錠劑部分中所含之有機 酸質量/核錠劑質量）χ100 *膜部分之有機酸濃度（％M膜部分所包含之有機酸質量/ 膜質量）χ100 © *化合物》辰度（％)=(所添加之化合物重量/核鍵劑重量）χ1〇〇 即使當添加PEG至膜塗佈組分時，藉由添加有機酸會 抑制光照射後之分解產物之產生。 即使當添加有機酸至核錠劑部分或膜部分時，觀察到 分解產物抑制效果。當添加至核錠劑部分時，觀察到2. 3% 或以上之顯著的抑制作用。當添加至膜部分時，觀察到4. 或以上之顯著的抑制作用。 P使爾添加pEG至膜塗佈組分時，藉由添加有機酸會 239 321374 201010992 達到等同於或高於PEG不存在時之安定性。 因分解產物之產生可藉由添加有機酸而抑制，則充分 預估光照射後之外觀變化之抑制作用。因此，可提供具有 優異光安定性之高品質醫藥組成物。 試驗例6(分解產物之測量方法） 以比較例9所得之膜衣錠（樣本76)之膜衣錠檢測氙光 照射前與氤光照射後之化合物B之總分解產物。經由HPLC 以水/MeCN混合物（1 : 3)萃取錠劑而測量分解產物。HPLC 測試條件如下。 檢測器：紫外光吸收光譜儀（測量波長：230nm) 管柱：CAPCELL PAK C18 MGII，3/im，4. 6mm i. d. xlOOmm (Shiseido Co.，Ltd.製造）

管柱溫度：固定溫度約40°C 移動相A : 0. 05mol/L之磷酸鈉緩衝溶液（pH 7· 0)/乙 腈混合物（9 : 1) 移動相B : 0. 05mol/L之磷酸鈉緩衝溶液（pH 7. 0)/乙 腈混合物（2 : 3) 移動相輸送：藉由改變移動相A及移動相B之混合比 例（如下所示）而控制密度梯度。 240 321374 201010992 [表 77] 注入後之時間（分鐘） 移動相A (%) 移動相B (°/〇) 0 100 0 100 0 100 100. 1 100 0 110 100 0 波鋒面積之測量範圍：10 0分鐘 試驗例7(分解產物之測量方法） 以實施例68至71(樣本77、78、79及80)所得之膜衣 錠檢測氙光照射前與氙光照射後之化合物B之總分解產 物。經由HPLC以水/MeCN混合物（1 : 3)萃取錠劑而測量 分解產物。HPLC測試條件如下。 檢測器：紫外光吸收光譜儀（測量波長：230nm) 管柱：CAPCELL PAK Cl8 MGII，3// m，4. 6 mm i. d. xl00mm (Shiseido Co.，Ltd.製造）

管柱溫度：固定温度約40°C 移動相A : 0. 03mol/L之填酸納緩衝溶液（pH 7. 0)/乙 腈混合物（9 : 1) 移動相B : 0. 03mol/L之填酸納緩衝溶液（pH 7. 0)/乙 腈混合物（2 : 3) 移動相輸送：藉由改變移動相A及移動相B之混合比 例如下而控制密度梯度。 241 321374 201010992 [表 78] 注入後之時間（分鐘） 移動相A (%) 移動相B (%) 0 100 0 100 0 100 100. 1 100 0 110 100 0 波鋒面積之測量範圍：100分鐘 試驗結果7 測量氙光照射前與氙光照射後之膜衣錠之分解產物， 且總分解產物之結果如表79所示。 [表 79] 氙光照射後之分解產物 樣本 核錠劑或 膜衣錠 化合物 濃度 (%) 有機酸濃度（¾) 貯存前 貯存後 核錠劑部分 膜部分 總分解產物 (%) 總分解產物 (%) 樣本76 (對照組） 膜衣錠 0.4 0 0 2. 45 2. 87 樣本77 膜衣錠 0.4 2. 3 0 2. 36 2. 65 樣本78 膜衣錠 0. 4 2, 3 0 2. 33 2. 55 樣本79 膜衣錠 4. 5 2. 3 0 2. 23 2. 24 樣本80 膜衣錠 17. 9 2. 3 0 2. 25 2· 29 因分解產物之產生可藉由添加有機酸而抑制，則充分 預估光照射後之外觀變化之抑制作用。因此，可提供具有 優異光安定性之高品質醫藥組成物。 產業可利用性 242 321374 201010992 依據本發明之第一發明，係提供包括具有一級或二級 胺基之非肽醫藥活性組分之經安定化的醫藥組成物。具體 — 言之，因醫藥組成物中之醫藥活性組分（具有一級或二級胺 . 基之非肽者）之分解產物的產生被抑制，係提供更安定之醫 藥組成物。又，依據本發明，因醫藥活性組分之分解產物 之產生無論於密閉瓶/開口瓶均被抑制，亦可提供具有優異 的貯存安定性之醫藥組成物。另外，依據本發明之第二發 k 明，係提供對光照射具有改善之安定性之醫藥活性組分之 〇 固態製劑。具體言之，當固態製劑中所含有之醫藥活性組 分暴露於光時，可藉由屏蔽光並抑制分解產物之增加而提 供對光照射安定之固態製劑。 本發明係基於日本申請案號第2008-194219號，其内 容係以參考方式全部納入本文中。 【圖式簡單說明】 私-〇 【主要元件符號說明】 243 321374

Claims (1)

1. 201010992 七、申請專利範圍： 1. 一種經安定化之醫藥組成物，包括：具有一級或二級胺 基之非肽醫藥活性組分、賦形劑，及酸性化合物。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該酸性化 合物為有機酸或其鹽。 3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中，該非肽醫 藥活性組分具有高於該有機酸或其鹽所具有之pKa值。 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該非肽醫 藥活性組分為有機酸鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，當該賦形 劑溶解或分散於水中時，其pH為4. 5或以上。 6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該賦形劑 為選自下列各者所成群組之任一種或多種：甘露醇、交 聯羧曱基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維 素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、結晶纖維素、乳糖、 蔗糖、殿粉、玉米澱粉、氧化鈦（Ti〇2)及輕質無水珍酸。 7. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該非肽醫 藥活性組分為不飽和叛酸所成之鹽。 8. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中，該有機酸 為選自下列各者所成群組之任一種或多種：己二酸、抗 壞血酸、苯甲酸、油酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨 酸、反丁烯二酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、檸檬酸 及蘋果酸。 9. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該非肽醫 244 321374 201010992 藥活性組分為下式所示之化合物或其鹽： Ra—N—Η Rb - 其中，Ra為有機殘基，妒為氳原子或視需要具有取代基 , 之烴基。 10.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該非肽醫 藥活性組分為下式所示之化合物或其鹽：

   R1 其中，X及Y為相同或相異，且各自為鍵或於主鏈中具 有1至20個原子之間隔基（spacer)，R1為視需要經取 代之烴基或視需要經取代之雜環基，R2、R3及R4為相同 或相異，且各自為氫原子、視需要經取代之烴基、視需 要經取代之噻吩基、視需要經取代之苯并[b]噻吩基、 視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之吡啶基、視需 要經取代之咣唑基、視需要經取代之嘧啶基、醯基、鹵 原子、氰基或硝基，以及R5為氫原子或視需要經取代 之烴基。 11.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該非肽醫 樂活性組分為1-{5-(2-敦苯基）-1-[(6-甲基π比唆- 3-基）磺醯基]-ΙΗ-η比咯-3-*}-Ν-甲基曱胺或其鹽、1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-Ν- 245 321374 201010992 甲基甲胺或其鹽、N-曱基_1_[5-（4-甲基-3-嘆吩基）1 Ο比咬-3-基確醯基比洛-3-基]曱胺或其鹽、 (2-氟苯基）-卜（吡啶-3-基磺醯基）-ih-吡咯_3__基] 甲基甲胺或其鹽、N-曱基-l-[5-(2-甲基笨基）一卜（吡啶 -3-基磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]曱胺或其鹽或^[4—氟 -5-(2-氟吡啶-3-基）-1-(吡啶-3-基磺醯基）_1H—吡咯 -3-基]-N-甲基甲胺或其鹽。 12. 如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其為固態製劑。 13. —種醫藥組成物之安定化方法，該醫藥組成物包括具有 一級或一級胺基之非敗醫藥活性組分及賦形劑，該方法 包括添加酸性化合物至該醫藥組成物。 14. 一種於光照射期間具有改善之安定性之固態製劑，包括 醫藥活性組分、氧化鈦、塑化劑，及鏈有機酸化以“ organic acid)。 15. 如申請專利範圍第14項之固態製劑，其中，該塑化劑 係如下式所示： HOCH2(CH2〇CH2)nCH2〇H (n=2至870之整數）。 16. 如申請專利範圍第14項之固態製劑，其中，該塑化劑 為聚乙二醇（PEG)。 Π.如申請專利範圍第14項之固態製劑，其中，當該鏈有 機酸溶解或分散於水中時，其邱為6〇或以下。 it如申請專利範圍第14項之固態製劑，其中，當該鍵有 機酸溶解或分散於水中時，其質子複合物之酸解離常數 321374 246 201010992 (pKa)為4. 0或以下。 19. 如申請專利範圍第14項之固態製劑，其中，該鏈有機 ' 酸為選自下列各者所成群組之任一種或多種··己二酸、 . 油酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、反丁烯二酸、 乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、檸檬酸及蘋果酸。 20. 如申請專利範圍第14項之固態製劑，其中，該鏈有機 酸之含量（％)為0. 01至50wt0/〇。 Λ 21.如申請專利範圍第14項之固態製劑，其中，該醫藥活 ϋ 性組分為下式所示之化合物或其鹽：

   X 其中，X及Υ為相同或相異，且各自為鍵或於主鏈中具 有1至20個原子之間隔基，R1為視需要經取代之烴基 或視需要經取代之雜環基，R2、R3及R4為相同或相異， 且各自為氫原子、視需要經取代之烴基、視需要經取代 之噻吩基、視需要經取代之苯并[b]噻吩基、視需要經 取代之呋喃基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代 之吡唑基、視需要經取代之嘧啶基、醯基、鹵原子、氰 基或靖基，以及R5為氳原子或視需要經取代之烴基。 22.如申請專利範圍第14項之固態製劑，其中，該醫藥活 性組分為1-{5-(2_氟苯基）-1-[(6 -甲基0比咬-3-基）石黃 247 321374 201010992 醯基]-1H-吡咯〜 苯基-1-(吡啶、Ί 尹基甲胺或其鹽、l-[4-氟-5- /養酿基基]m ? -3-基磺醯基）〜JH〜吡 U尹基~3-噻吩基）一卜（吡啶 氟苯基）-〗-(呪喷Q甘—基]歹胺或其鹽、1-[5-(2_ 基F胺或其鹽ΐιί續酿基基] -3-基續酿基）[5 (2 ψ基笨基）_】_(„比咬 23 I基]基甲胺或二】:啶~3-基磺醯基)’，咯 St照射期間安定化固態製劑之方法，該固態製劑 匕括i樂活性組分、氧化鈦及塑化劑，該方法包括添加 鏈有機酸至該固態製劑。 321374 248 201010992 四、指定代表圖：本案無圖式。 (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ❹ Ra—N——H Rb 2 321374 201010992 p/ 組織胺H2受體拮抗劑、抗酸劑、鎮靜劑、健胃劑或固 醇抗發炎藥（NSAID)共同使用。 “胃部能動性促進劑”之實例包含度哌酮 (domperidone)、甲氧氯普胺（met〇ci〇pramide)、莫沙必利 (mosapride)、伊托必利（itopride)、替加色羅（tegaserod) 等。 ‘‘作用於下部食道括約肌之藥物，，之實例包含GABA_B ‘ 受體促效劑如巴氯芬（baclofen),其視需要之活性形式 ❹等，等。 “C1C-2通道開放劑（腸液分泌促進劑）”之實例包含 鲁比前列酮（lubiprostone)等。 “組織胺H2受體拮抗劑”之實例包含西咪替丁 (cimetidine)、雷尼替丁（ranitidine)、法莫替丁 (famotidine)、羅沙替丁（roxatidine)、尼扎替丁 (nizatidine)、拉呋替丁（lafutidine)等。 “抗酸劑”之實例包含碳酸氫鈉、氫氧化鋁等。 “鎮靜劑”之實例包含丹祈平（diazepam)、利眠寧 (chlordiazepoxide# ° “健胃劑”之實例包含龍膽（Gerrtiana lutea)、日本 獐牙菜（swertia japonica)、澱粉酶（diastase)等。 “非類固醇抗發炎藥”之實例包含阿司匹靈 (aspirin)、口引口朵美辛（indomethacin)、布洛芬 (ibuprofen)、曱芬那酸（mefenamic acid)、待可芬 (diclofenac)、依托度酸（etodolac)、°比羅昔康 321374(修正版) 131 201010992 (piroxicam)、塞來昔布（ceiecoxib)等。 本發明之醫藥組成物亦可與下列藥劑共同使用。 (i) 質子系抑制劑’如奥美拉哇（omeprazole)、埃索美 拉唑（esomeprazole)、潘托拉唑（pantoprazole)、雷貝拉 唑（rabeprazole)、泰妥拉唑（tenatoprazole)、艾普拉唑 (ilaprazole)及蘭索拉唑（lansoprazole); (ii) 口服抗酸劑複合劑，如美樂事（Maalox(註冊商 標））、安樂訣（Aludrox (註冊商標））及嘉胃斯康（Gaviscon (註冊商標））； (iii) 黏膜保護劑’如聚普瑞鋅（polaprezinc)、依卡 倍特鈉（ecabet sodium)、瑞巴派特（rebamipide)、替普瑞 酮（teprenone)、西曲酸酯（cetraxate)、硫糖鋁 (sucral fate)、葉綠素銅（chlorophy 11 ine-copper)及普勞 諾托（plaunotol); (iv) 抗胃泌素劑，如抗胃泌素疫苗、伊曲谷胺 (itriglumide)及 Z-360 ; (v) 5-HT3拮抗劑，如多拉司^_(dolasetron)、帕洛諾 司瓊（palonosetron)、阿洛司填（alosetron)、阿扎司璦 (azasetron)、雷莫司璦（ramosetron)、米氮平 (mitrazapine)、格拉司瓊：（granisei;ron)、托烧司瓊 (tropisetron)、E-3620、昂丹司瓊_(〇11(1&11561：1'〇11)及藥吲 地司緩（indisetron); (vi) 5-HT4促進劑，如替加色羅（tegaserod)、莫沙必 利（mosapride)、西尼必利（cinitapride)及經色胺酸 132 321374(修正版) 201010992 1 (oxtriptan)； (V11)瀉劑（laxative)，如 Trifyba(註冊商標）、 Fybogel(註冊商標）、K〇nsyl(；註冊商標）、Is〇gel(註冊商 標）、Regu 1 an (註冊商標）、Ce 1 evac (註冊商標）及N〇rmac〇丄 (註冊商標）； (viii) GABAb促進劑，如巴氯芬（bacl〇fen)及 AZD-3355 ； (ix) GABAB拮抗劑，如 GAS-360 及 SGS-742 ; 參 （x)約通道阻斷劑’如阿雷地平（aranidipine)、拉西 地平（lacidipine)、非洛地平（fai〇dipine)、阿折地平 (azelnidipine)、克林地平（ciinidipine)、洛美利哄 (lomerizine)、地爾硫革（diltiazem)、戈洛帕米 (gallopamil)、依福地平（efonidipine)、尼索地平 (nisoldipine)、胺氯地平（ami〇dipine)、樂卡地平 (lercanidipine)、貝凡洛爾（bevantolol)、尼卡地平 争 （nicardipine)、依拉地平（isradipine)、貝尼地平 (benidipine)、維拉帕米（verapamii)、尼群地平 (nitrendipine)、巴尼地平（barnidipine)、普羅帕酮 (propafenone)、馬尼地平（manidipine)、苄普地爾 (bepridil)、硝苯地平（nifedipine)、尼伐地平 (nilvadipine)、尼莫地平（nimodipine)及法舒地爾 (fasudil); (xi)多巴胺（dopamine)拮抗劑，如甲氧氯普胺、度旅 酮及左舒必利（levosulpiride); 321374(修正版) 133 201010992 ，· (xii) 速激肽（tachykinin)(NK)括抗劑，尤其是 ΝΚ-3、 ' Μ-及ΝΚ-1拮抗劑，如帕坦特（nepadutant)、沙瑞度坦 (saredutant)、他奈坦（talnetant)、（aR，9R)-7-[3,5-二 (三氟甲基）苯曱基]-8, 9, 10, U-四氫-9-曱基-5-（4-曱基 苯基）-7Η-[1，4]二氮杂环辛[2, l-g][l，7]嘹啶-6, 13-二酮 (TAK-637)、5-[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3,5-二（三氟甲基） 苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基）-4-嗎琳基]甲基]-1，2-二氮 -3H-1，2, 4-三嗤-3-S^(MK-869)、拉奈匹坦（lanepitant)、 達匹坦（dapitant)及3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基）苯基] · 甲基胺基]-2-苯基底π定（2S，3S); (xiii) —氧化氮合成酶抑制劑，如GW-274150、曱基 精胺酸（tilarginine)、P54、胍基乙基二硫化物 (guanidinoethyldi sulfide)及硝基氟比洛芬酯 (nitroflurbiprofen); (xiv) 辣椒素（vanilloid)受體1拮抗劑，如AMG-517 及 GW-705498 ; 〇 (xv) 铳餓素（ghrelin)促進劑，如卡莫瑞林 〜 (capromorelin)及 TZP-101 ; (xvi) AchE 釋放興奮劑’如 z-338 及 KW-5092 ; (xvi i)不眠症（insomnia)治療劑（依替唑命 (etizolam)、佐匹克隆（zopici〇ne)、三唑侖（triaz〇lam)、 唑吼哩（zolpidem)、雷美替胺（;ramelte〇n)、茚地普隆 (indiplon)等）， (xviii)鉀離子競爭性酸分泌阻斷劑（p_CAB)， 134 321374 201010992 • (xix)褪黑激素促進劑， . (xx)褪黑教素，等。 上述藥劑（i)至（） •物而共同使用。另外，由添加至本發明之醫藥組成 組成物可分別$造心⑴至（xx)及本發明之醫藥 標的。 同夺投藥或以階段式方式投藥至相同 接著，本發明之楚_ 本發明之第二 一 x明係參照特定實施例詳細說明。 ❹化鈦、塑化劑及鏈固4製劑含有醫藥活性組分、氧 有改安定性之固態製劑 0 、 τ屏安::醫藥」:組分:製為製劑時’為 .卿伽i〇n)d能強Γ先照射顧也因電㈣生（h〇ie ❼伟劑中之氧化鈦因用。此成因可推測為d於塗 中之醇（如聚乙二醇尊產生自由基，2)該藥物與塗佈劑 (q.，聚乙二醇等因自由基而分解，3)塗佈劑中之醇 酸如甲酸等以芬、 解產物’例如，醛如甲醛、乙醛等， 此，為了改善該=化物進—步造成藥劑之分解作用。因 果時，必須抑之光安定性，在利用Ti〇2之光屏蔽效 作為抑制該分^物=氧化作用所致之分解產物。通常， 及核旋劑間之手段，通常應用包含於膜塗佈 p阶塑化劑乂方=層之方法及包含自膜塗佈組分移除 、。然而，該等方法可能降低膜塗佈期間 321374 135 201010992 之產率，其可能影響财價之最終外觀。 本發明者發現在;^降低難佈期間之產率的前提 藉由添加鏈有機酸至固態製劑（核或膜之—者） 丄 照射期間之分解產物之效用。 制於光 明本發明之固態製劑之經改善的光安定性係如下所哉 [醫藥活性組分（組分I)]

   欲使用於本發明之醫藥活性組分之形式可為固體、於 末、結晶、油、溶液等任一者，且其功效並未特別限制： 例如’可使用—種或更多種選自下各者列之組分··營養補 充劑、解熱鎮痛消炎藥、治療精神異常藥物、抗焦慮藥物7、 抗憂鬱劑、安眠藥、抗痙攣藥（抓1:丨叩批1110(1丨(：;叫6叶）、中 樞神經系統神經活性劑、腦部代謝改良劑、腦部循環改良 劑、抗癲癇藥（antiepilepsy agent)、交感神經興奮劑、 消化性藥物（digestive medicine)、抗酸劑、抗潰癌劑、 止咳袪痰劑、止吐劑、呼吸興奮劑、支氣管擴張劑、抗過 敏劑、口腔及口服藥物、抗組織胺劑、強心劑、抗心律失 常劑、利尿劑、抗高企壓劑、血管收縮劑、冠狀血管擴張 劑（coronary vasodilator)、週邊血管擴張劑^打丨油打^ vasodilator)、降血脂劑、利膽藥（cholagogue)、抗生素、 化療劑、糖尿病劑、骨質疏鬆症治劑、抗風濕藥物、骨許 肌鬆弛劑、激素劑（hormone agent)、麻醉性生物驗 (narcotic alkaloid)、確胺類藥物、痛風治療藥物、抗凝 血劑、抗黑色素瘤劑、阿茲海默症治療藥物、卸離子競爭 321374(修正版) 136