KR20110042334A - 약학 조성물 - Google Patents

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KR20110042334A KR20117004549A KR20117004549A KR20110042334A KR 20110042334 A KR20110042334 A KR 20110042334A KR 20117004549 A KR20117004549 A KR 20117004549A KR 20117004549 A KR20117004549 A KR 20117004549A KR 20110042334 A KR20110042334 A KR 20110042334A
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야스히로 히라이시
무네오 노노무라
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 안정화된 약학적 활성 성분을 함유하는 약학 조성물 또는 고형 제제 및 이의 안정화 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 약학 조성물은 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분, 부형제 및 산성 화합물를 함유함으로써 안정화될 수 있다. 또한, 약학적 활성 성분, 산화티탄, 가소제 및 사슬 유기산을 함유하는 고형 제제는 광 조사 동안 약학적 활성의 안정성을 향상시킬 수 있다.

Description

약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분, 부형제 및 산성 화합물을 포함하는 안정화된 약학 조성물, 및 이의 안정화 방법에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 약학적 활성 성분, 산화티탄, 가소제 및 사슬 유기산을 포함하는, 광 조사 동안 안정성이 향상된 고형 제제, 및 이의 안정화 방법에 관한 것이다.
"1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분" 은 다양한 질환을 위한 약학적 활성 성분으로서 널리 사용되고 있다. 예를 들어, 특허 문헌 1 에는 소화성 궤양, 위염, 미란성 식도염 등의 치료제 또는 예방제로서의 하기 화학식으로 표시되는 화합물 및 이의 염이 기재되어 있다.
Figure pct00001
(식 중, r1 은 벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 모노시클릭 질소-함유 헤테로시클릭기이고, 상기 벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 모노시클릭 질소-함유 헤테로시클릭기는 임의로 치환기(들)를 갖고, r2 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기, 임의 치환된 티에닐기 또는 임의 치환된 피리딜기이고, r3 및 r4 는 각각 수소 원자이거나, r3 및 r4 중 하나는 수소 원자이고, 나머지는 임의 치환된 저급 알킬기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이며, r5 는 알킬기임).
특허 문헌 2 에는 소화성 궤양, 위염, 미란성 식도염 등의 치료제 또는 예방제로서의 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포함하는 양성자 펌프 저해제 (PPI) 또는 이의 프로드러그가 기재되어 있다.
Figure pct00002
(식 중, Z 및 W 는 동일 또는 상이하고, 각각은 결합, 또는 주쇄에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서이고, r6 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, r7, r8 및 r9 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이며, r10 및 r11 은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기임).
특허 문헌 3 에는 인돌린 화합물을 함유하는 안정화된 약학 조성물의 활성 성분으로서의 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 (하기 화학식) 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염이 기재되어 있다.
Figure pct00003
특허 문헌 4 에는, 화합물의 경구 사용을 위한 향상된 제제로서의, 적어도 a) 하기 화학식으로 표시되는 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카르보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 및 b) 20 ℃ 에서 수-용해도가 1 g/250 ㎖ 초과인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 유기산을 포함하는, 경구 투여용 약학 조성물이 기재되어 있다.
Figure pct00004
한편, 약학 조성물 중 약학적 활성 성분의 안정화제에 대해, 특허 문헌 5 에서는 폴리믹신 항생제와 카르복실산 (유기산, 안정화제로서) 의 유기산염을 함유하는 수용액을 포함하는 약학 수용액이 개시되어 있다.
또한, 비특허 문헌 1 에는, 비수성 용매 중 펩티드 (P66) 의 안정화를 위한, HCl, TFA, H3PO4 등의 첨가에 의한 펩티드의 산성화가 기재되어 있다.
상기 이외에, 특허 문헌 6 에는 양성자 펌프 안타고니스트 (산 펌프 안타고니스트, APA) 및 APA 를 안정화시키기 위한 하나 이상의 염기성 부형제를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있고, 특허 문헌 7 에는 APA 가 하나 이상의 염기성 부형제 (탄산염, 마그네슘염 등) 로 안정화된, 가역성 PPI 를 포함하는 서방성 약학 조성물이 기재되어 있다.
특허 문헌 8 에는 a) UV 광에 의해 유리 라디칼을 생성할 수 있는 차광제 및 b) 유리 라디칼 제거제를 함유하는 코팅제로 코팅된 안정화된 약학 제제가 개시되어 있다. 또한, UV 광에 의해 유리 라디칼을 생성할 수 있는 차광제로서, 산화티탄 등과 같은 금속 산화물이 기재되어 있고, 유리 라디칼 제거제로서, 예를 들어, 벤조산 등과 같은 유기산이 기재되어 있다.
또한, 비특허 문헌 2 에는 산화티탄의 광촉매 반응의 원리가 기재되어 있고, 광촉매의 한 종류인 산화티탄이 380 ㎚ 이하의 파장을 갖는 광에 노출되는 경우 광촉매 표면에 흡착된 다양한 물질이 산화 및 환원된다는 혼다 후지야마 (Honda Fujiyama) 효과가 설명되어 있다.
[인용 목록]
[특허 문헌]
특허 문헌 1: WO 2007/026916
특허 문헌 2: WO 2006/036024
특허 문헌 3: JP-A-2005-263788
특허 문헌 4: JP-A-2007-056018
특허 문헌 5: JP-A-3-44333 (JP-B-2844351)
특허 문헌 6: WO 2004/089342
특허 문헌 7: WO 2006/037766
특허 문헌 8: JP-A-11-147819
[비특허 문헌]
비특허 문헌 1: International Journal of Pharmaceutics (Volume 351, Issues 1-2, 3 March 2008, Pages 1-7), "Stabilization of a polypeptide in non-aqueous solvents"
비특허 문헌 2: titanium oxide (property and applied technique): Manabu Kiyono, GIHODO SHUPPAN Co., Ltd.
본 발명의 목적은 약학 조성물의 활성 성분으로서 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분을 사용하는 안정화된 약학 조성물, 및 이의 안정화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 약학 조성물의 고형 활성 성분으로서 약학적 활성 성분을 사용하는, 광 조사 동안 약학적 활성 성분의 안정성이 향상된 고형 제제, 및 이의 안정화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 약학 조성물의 안정화에 대한 집약적인 연구를 수행하였고, 약학 조성물 (약학적 활성 성분) 의 안정성이 산성 화합물 (예, 특정 유기산) 을 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분을 포함하는 약학 조성물에 첨가함으로써 추가로 증가할 수 있다는 것을 발견하였으며, 이로써 본 발명의 제 1 발명을 완성하였다. 또한, 본 발명자들은 약학 조성물의 광안정화에 대한 집약적인 연구를 수행하였고, 광 조사 동안의 약학적 활성 성분의 안정성이 산화티탄 및 사슬 유기산을 약학적 활성 성분을 포함하는 고형 제제에 첨가함으로써 향상될 수 있다는 것을 발견하였으며, 이로써 제 2 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 제 1 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분, 부형제 및 산성 화합물을 포함하는 안정화된 약학 조성물,
[2] 산성 화합물이 유기산 또는 이의 염인, 상기 [1] 의 약학 조성물,
[3] 비펩티드성 약학적 활성 성분이 유기산 또는 이의 염의 pKa 보다 높은 pKa 값을 갖는, 상기 [2] 의 약학 조성물,
[4] 비펩티드성 약학적 활성 성분이 유기산염인, 상기 [1] 의 약학 조성물,
[5] 부형제가 물에 용해되거나 분산되는 경우 pH 4.5 이상을 갖는, 상기 [1] 의 약학 조성물,
[6] 부형제가 만니톨, 크로스카멜로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 결정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 전분, 옥수수전분, 산화티탄 (TiO2) 및 경질 무수 규산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 1 종 이상인, 상기 [1] 의 약학 조성물,
[7] 비펩티드성 약학적 활성 성분이 불포화 카르복실산과의 염인, 상기 [1] 의 약학 조성물,
[8] 유기산이 아디프산, 아스코르브산, 벤조산, 올레산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 시트르산 및 말산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 1 종 이상인, 상기 [2] 의 약학 조성물,
[9] 비펩티드성 약학적 활성 성분이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염인, 상기 [1] 의 약학 조성물:
Figure pct00005
(식 중, Ra 는 유기 잔기이고, Rb 는 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기임),
[10] 비펩티드성 약학적 활성 성분이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염인, 상기 [1] 의 약학 조성물:
Figure pct00006
(식 중, X 및 Y 는 동일 또는 상이하고, 각각은 결합, 또는 주쇄에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서이고, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이며, R5 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기임),
[11] 비펩티드성 약학적 활성 성분이 1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염, 1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염, N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염, N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염, 또는 1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염인, 상기 [1] 의 약학 조성물,
[12] 고형 제제인, 상기 [1] 의 약학 조성물, 및
[13] 산성 화합물을 약학 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분 및 부형제를 포함하는 약학 조성물의 안정화 방법.
또한, 본 발명의 제 2 발명은 하기에 관한 것이다:
[14] 약학적 활성 성분, 산화티탄, 가소제 및 사슬 유기산을 포함하는, 광 조사 동안 안정성이 향상된 고형 제제,
[15] 가소제가 하기 화학식으로 표시되는, 상기 [14] 의 고형 제제:
HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH
(n = 2 - 870 의 정수),
[16] 가소제가 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 인, 상기 [14] 의 고형 제제,
[17] 사슬 유기산이 물에 용해되거나 분산되는 경우 pH 6.0 이하를 갖는, 상기 [14] 의 고형 제제,
[18] 사슬 유기산이 물에 용해되거나 분산되는 경우 4.0 이하의 양성자 착물의 산 해리 상수 (pKa) 를 갖는, 상기 [14] 의 고형 제제,
[19] 사슬 유기산이 아디프산, 올레산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 시트르산 및 말산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 1 종 이상인, 상기 [14] 의 고형 제제,
[20] 사슬 유기산의 함량(%) 이 0.01 - 50 중량% 인, 상기 [14] 의 고형 제제,
[21] 약학적 활성 성분이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염인, 상기 [14] 의 고형 제제:
Figure pct00007
(식 중, X 및 Y 는 동일 또는 상이하고, 각각은 결합, 또는 주쇄에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서이고, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이며, R5 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기임),
[22] 약학적 활성 성분이 1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염, 1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염, N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염, N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염, 또는 1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염인, 상기 [14] 의 고형 제제, 및
[23] 사슬 유기산을 고형 제제에 첨가하는 것을 포함하는, 광 조사 동안의 약학적 활성 성분, 산화티탄 및 가소제를 포함하는 고형 제제의 안정화 방법.
본 발명의 제 1 발명에 따르면, 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분을 포함하는 안정화된 약학 조성물이 제공된다. 상세하게는, 약학 조성물 중 약학적 활성 성분 (1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 성분) 의 분해 생성물의 생성이 억제되기 때문에, 더욱 안정한 약학 조성물이 제공된다. 더욱이, 본 발명에 따르면, 약학적 활성 성분의 분해 생성물의 생성이 폐쇄된 병/개방된 병에 관계없이 억제되기 때문에, 저장 안정성이 또한 우수한 약학 조성물이 제공될 수 있다.
또한, 본 발명의 제 2 발명에 따르면, 광 조사에 대한 약학적 활성 성분의 안정성이 향상된 고형 제제가 제공된다. 상세하게는, 고형 제제에 함유된 약학적 활성 성분이 광에 노출되는 경우, 광을 차단시키고 분해 생성물의 증가를 억제시킴으로써 광 조사에 안정한 고형 제제가 제공될 수 있다.
우선, 본 발명의 제 1 발명은 특정 구현예를 참고함으로써 상세히 설명된다.
본 발명의 제 1 발명에 관한 약학 조성물은 산성 화합물 (제 3 성분) 의 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분 (제 1 성분) 및 부형제 (제 2 성분) 를 함유하는 약학 조성물에 대한 첨가를 특징으로 한다. 즉, 조성물은 적어도 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분, 부형제 및 산성 화합물을 함유한다.
[1. 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분 (제 1 성분)]
본 발명의 약학 조성물 중 제 1 성분, "1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분" 의 예에는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 포함된다. 하기 화학식 (A1) 로 표시되는 화합물 및 이의 염에는 아미드기를 갖는 화합물 및 이의 염이 포함되지 않는다.
Figure pct00008
(식 중, Ra 는 유기 잔기이고, Rb 는 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기임).
화학식 (A1) 에서, Ra 에 대한 "유기 잔기" 는 탄소수 1 내지 700 의 1 가 기이고, 탄소 원자 이외에, 수소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자, 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등) 등을 함유할 수 있다. "유기 잔기" 는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기이다. 여기서, "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 의 예에는 이하에 언급되는 R40 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것들이 포함된다. 탄화수소기가 2 이상의 치환기를 갖는 경우, 이들은 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (A1) 중 Rb 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 의 예에는 이하에 상세히 기재되는 하기 (A2) 로 표시되는 화합물 중 R5 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것들이 포함된다.
화학식 (A1) 로 표시되는, 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분에서, 예를 들어, 하기 화학식 (A1') 로 표시되는 화합물 및 이의 염이 더욱 바람직하다.
Figure pct00009
(식 중, RC 는 유기 잔기이고, Y 는 결합, 또는 주쇄에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서임).
상기 화학식 (A1') 에서, Rc 에 대한 "유기 잔기" 는 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (A1') 에서, Y 에 대한 "주쇄에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서" 의 예에는 하기 (A2) 로 표시되는 화합물 중 Y 와 유사한 것들이 포함된다.
상기 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분의 바람직한 예에는 하기 화학식 (A2) 로 표시되고 WO 2006/036024 에 개시되어 있는 화합물 및 이의 염이 포함된다.
Figure pct00010
(식 중, X 및 Y 는 동일 또는 상이하고, 각각은 결합, 또는 주쇄에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서이고, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이며, R5 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기임).
화학식 (A2) 에서, X 또는 Y 에 대한 "주쇄에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서" 는 주쇄에 1 내지 20 개의 인접 원자를 갖는 2 가 기를 의미한다. 본원에서, "주쇄 중 원자수" 는 주쇄 중 원자수가 최소가 되도록 계수된다.
"주쇄에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서" 로서, 예를 들어, 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 인접 기로 형성될 수 있는 2 가 기가 언급될 수 있다:
-O-;
-S-;
-CO-;
-SO-;
-SO2-;
-NR40- (식 중, R40 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 (예, 할로겐화된) C1 -6 알킬-카르보닐, 또는 임의 치환된 (예, 할로겐화된) C1 -6 알킬설포닐임); 및
임의로 치환기(들)를 갖는 2 가 C1 -6 지방족 탄화수소기 등.
R40 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 로서, 예를 들어, 사슬 또는 시클릭 탄화수소기 (예, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 등) 가 언급될 수 있다. 이 중에서, 탄소수 1 내지 16 의 사슬 또는 시클릭 탄화수소기 등이 바람직하다.
"알킬" 로서, 예를 들어, C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등이 언급될 수 있다.
"알케닐", 예를 들어, C2 -6 알케닐 (예, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등) 등이 언급될 수 있다.
"알키닐" 로서, 예를 들어, C2 -6 알키닐 (예, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-헥시닐 등) 등이 언급될 수 있다.
"시클로알킬" 로서, 예를 들어, C3 -7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 등이 언급될 수 있다.
"아릴" 로서, 예를 들어, C6 -14 아릴 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴, 4-바이페닐릴, 2-안트릴 등) 등이 언급될 수 있다.
"아르알킬" 로서, 예를 들어, C7 -16 아르알킬 (예, 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 등과 같은 페닐-C1 -6 알킬, 나프틸-C1 -6 알킬 또는 디페닐-C1 -4 알킬 등) 등이 언급될 수 있다.
상기 탄화수소기가 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우, 탄화수소기는 (1) a 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6 -14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7-16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6 -14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7 -16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1 -6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6 -14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7 -16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C1 -6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6 -14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7 -16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1 -6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6 -14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6 -14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6 -14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) C1 -6 알킬설포닐 (예, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등), (31) C6 -14 아릴설포닐 (예, 페닐설포닐, 1-나프틸설포닐, 2-나프틸설포닐 등), (32) C1 -6 알킬설피닐 (예, 메틸설피닐, 에틸설피닐 등), (33) C6 -14 아릴설피닐 (예, 페닐설피닐, 1-나프틸설피닐, 2-나프틸설피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C6 -14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1-6 알킬설포닐아미노 (예, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노 등), (39) C6 -14 아릴설포닐아미노 (예, 페닐설포닐아미노, 2-나프틸설포닐아미노, 1-나프틸설포닐아미노 등), (40) C1 -6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6-14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1 -6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6 -14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 하나의 질소 원자 및 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1 -3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 및 (49) C3 -7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) (이하, 치환기 군 A 로 칭함) 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다. 치환기는 치환가능한 위치에 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있다. 이러한 치환기의 예에는 치환기 군 A 중 치환기와 유사한 것들이 포함된다.
상기 탄화수소기가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우, 탄화수소기는 (1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6 -14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7 -16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6 -14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7 -16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1 -6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6 -14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7 -16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C1 -6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6 -14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7 -16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1 -6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6 -14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6 -14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6 -14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬설포닐 (예, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 등), (31) C6 -14 아릴설포닐 (예, 페닐설포닐, 1-나프틸설포닐, 2-나프틸설포닐 등), (32) C1 -6 알킬설피닐 (예, 메틸설피닐, 에틸설피닐 등), (33) C6 -14 아릴설피닐 (예, 페닐설피닐, 1-나프틸설피닐, 2-나프틸설피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C6 -14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1-6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1 -6 알킬설포닐아미노 (예, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노 등), (39) C6 -14 아릴설포닐아미노 (예, 페닐설포닐아미노, 2-나프틸설포닐아미노, 1-나프틸설포닐아미노 등), (40) C1 -6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6 -14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1 -6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6 -14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 하나의 질소 원자 및 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1 -3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C3 -7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (50) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 또는 히드록시기를 갖는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등), (51) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 갖는 C2 -6 알케닐기 (예, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등), (52) C2 -6 알키닐기 (예, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등), (53) 모노-C3 -7 시클로알킬-카르바모일 (예, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일 등) 및 (54) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 4-모르폴리노카르보닐 등) (이하, 치환기 군 B 로 칭함) 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의 치환된다.
본 명세서에서, "임의 치환된 탄화수소기" 의 치환기에는 옥소기가 포함되지 않는다.
R40 에 대한 "임의 할로겐화된 C1 -6 알킬-카르보닐" 로서, 예를 들어, 치환가능한 위치에 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬-카르보닐 등이 언급될 수 있다. 특정예에는, 예를 들어, 아세틸, 모노클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일 등이 포함된다.
R40 에 대한 "임의 할로겐화된 C1 -6 알킬설포닐" 로서, 예를 들어, 치환가능한 위치에 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬설포닐 등이 언급될 수 있다. 특정예에는, 예를 들어, 메틸설포닐, 디플루오로메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸설포닐, sec-부틸설포닐, tert-부틸설포닐, 펜틸설포닐, 헥실설포닐 등이 포함된다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 2 가 C1 -6 지방족 탄화수소기" 의 "2 가 C1 -6 지방족 탄화수소기" 로서, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기가 언급될 수 있고, 예를 들어,
(1) C1 -6 알킬렌 (예, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등);
(2) C2 -6 알케닐렌 (예, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- 등);
(3) C2 -6 알키닐렌 (예, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- 등) 등이 언급될 수 있다.
상기 "임의로 치환기(들)를 갖는 2 가 C1 -6 지방족 탄화수소기" 의 "치환기" 로서, 예를 들어, R40 에 대한 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 로서 예시되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 치환기와 유사한 것들이 언급될 수 있고, 특히, 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 히드록시 등이 바람직하다. 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
"주쇄에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서" 의 바람직한 예로서,
(1) 임의 치환된 알킬렌기:
상세하게는, 임의로 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등) 를 갖는 C1 -20 알킬렌 (예, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(OH)-(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CH(CF3)-, -(CH(CH3))2-, -(CF2)2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH2)10-, -(CH2)11-, -(CH2)12-, -(CH2)13-, -(CH2)14-, -(CH2)15-, -(CH2)16-, -(CH2)17-, -(CH2)18-, -(CH2)19-, -(CH2)20- 등);
(2) 임의 치환된 알케닐렌기:
상세하게는, 임의로 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등) 를 갖는 C2 -20 알케닐렌 (예, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CF=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- 등);
(3) 임의 치환된 알키닐렌기:
상세하게는, 임의로 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등) 를 갖는 C2 -20 알키닐렌 (예, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- 등);
(4) -(CH2)w1aO(CH2)w2a-, -(CH2)w1aS(CH2)w2a-, -(CH2)w1aCO(CH2)w2a-, -(CH2)w1aSO(CH2)w2a-, -(CH2)w1aSO2(CH2)w2a-, -(CH2)w1aNR40(CH2)w2a-;
(5) -(CH2)w3aCO-, -(CH2)w3aCONR40(CH2)w4a-, -(CH2)w3aNR40CO(CH2)w4a-, -(CH2)w3aSO2NR40(CH2)w4a-, -(CH2)w3aNR40SO2(CH2)w4a-, -(CH2)w3aCOO(CH2)w4a-; (6) -(CH2)w5aNR40CONR40b(CH2)w6a-
(식 중, R40 은 상기 정의된 바와 같고; R40b 는 R40 으로 정의된 바와 같고; w1a 및 w2a 는 각각 0 내지 19 의 정수이고, w1a+w2a 는 0 내지 19 이고; w3a 및 w4a 는 각각 0 내지 18 의 정수이고, w3a+w4a 는 0 내지 18 이며; w5a 및 w6a 는 각각 0 내지 17 의 정수이고, w5a+w6a 는 0 내지 17 임) 등이 언급될 수 있다.
상기 "주쇄에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서" 로서, 하기 "주쇄에 1 내지 8 개의 원자를 갖는 스페이서" 가 바람직하다.
(1) 임의로 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등) 를 갖는 C1 -8 알킬렌 (예, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(OH)-(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CH(CF3)-, -(CH(CH3))2-, -(CF2)2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등); (2) 임의로 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등) 를 갖는 C2 -8 알케닐렌 (예, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CF=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- 등); (3) 임의로 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등) 를 갖는 C2 -8 알키닐렌 (예, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- 등); (4) -(CH2)w1O(CH2)w2-, -(CH2)w1S(CH2)w2-, -(CH2)w1CO(CH2)w2-, -(CH2)w1SO(CH2)w2-, -(CH2)w1SO2(CH2)w2-, -(CH2)w1NR40(CH2)w2-; (5) -(CH2)w3CO-, -(CH2)w3CONR40(CH2)w4-, -(CH2)w3NR40CO(CH2)w4-, -(CH2)w3SO2NR40(CH2)w4-, -(CH2)w3NR40SO2(CH2)w4-, -(CH2)w3COO(CH2)w4-; (6) -(CH2)w5NR40CONR40b(CH2)w6-
(식 중, R40 은 상기 정의된 바와 같고; R40b 는 R40 으로 정의된 바와 같고; w1 및 w2 는 각각 0 내지 5 의 정수이고, w1+w2 는 0 내지 7 이고; w3 및 w4 는 각각 0 내지 4 의 정수이고, w3+w4 는 0 내지 6 이며; w5 및 w6 은 각각 0 내지 3 의 정수이고, w5+w6 은 0 내지 5 임) 등이 언급될 수 있다.
"주쇄에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서" 는 바람직하게는 하기 (1) 내지 (6) 이다.
(1) -SO2-; (2) -SO2-N(R7)- (식 중, R7 은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R7 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 로서, 상기 R40 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것들이 언급될 수 있음); (3) -N(R8)-SO2- (식 중, R8 은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R8 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 로서, 상기 R40 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것들이 언급될 수 있음); (4) -N(R9)- (식 중, R9 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R9 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 로서, 상기 R40 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것들이 언급될 수 있음); (5) -O-; (6) 임의 치환된 알킬렌기, 바람직하게는 임의로 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등) 를 갖는 C1 -8 알킬렌 (예, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(OH)-(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CH(CF3)-, -(CH(CH3))2-, -(CF2)2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등).
화학식 (A2) 에서, X 는 바람직하게는 -SO2-, -SO2-N(R7)- (식 중, R7 은 상기 정의된 바와 같음), -N(R8)-SO2- (식 중, R8 은 상기 정의된 바와 같음), -N(R9)- (식 중, R9 는 상기 정의된 바와 같음) 또는 -O-, 특히 바람직하게는 -SO2- 이다.
Y 는 바람직하게는 결합, 또는 C1 -8 알킬렌 (예, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등) 이다.
상기 화학식 (A2) 에서, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이다.
"임의 치환된 탄화수소기" 로서, 상기 R40 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것들이 언급될 수 있다.
"임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 로서, 예를 들어, 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화됨) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기); 또는 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화됨) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기) 와 벤젠 고리 또는 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화됨) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기) 를 축합시켜 형성된 기, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기와 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화됨) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 축합시켜 형성된 기가 언급될 수 있다.
상세하게는, 아지리디닐 (예, 1- 또는 2-아지리디닐), 아지리닐 (예, 1- 또는 2-아지리닐), 아제틸 (예, 2-, 3- 또는 4-아제틸), 아제티디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-아제티디닐), 퍼히드로아제피닐 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-퍼히드로아제피닐), 퍼히드로아조시닐 (예, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-퍼히드로아조시닐), 피롤릴 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴 (예, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (예, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (예, 1,2,3-트리아졸-1-, 4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, 3-, 4- 또는 5-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-, 2- 또는 5-일), 푸릴 (예, 2- 또는 3-푸릴), 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐), 황 원자가 산화된 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐-1,1-디옥시드), 옥사졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴), 티아디아졸릴 (예, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 피롤리디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐), 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 질소 원자가 산화된 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시드), 피리다지닐 (예, 3- 또는 4-피리다지닐), 질소 원자 하나 또는 모두가 산화된 피리다지닐 (예, 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시드), 피리미디닐 (예, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐), 질소 원자 하나 또는 모두가 산화된 피리미디닐 (예, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시드), 피라지닐, 피페리디닐 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐), 피페라지닐 (예, 1- 또는 2-피페라지닐), 인돌릴 (예, 3H-인돌-2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-일), 피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-피라닐), 티오피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐), 황 원자가 산화된 티오피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐-1,1-디옥시드), 모르폴리닐 (예, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐), 티오모르폴리닐, 퀴놀릴 (예, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴, 피리도[2,3-d]피리미디닐 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일), 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐 등과 같은 나프티리디닐 (예, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일), 티에노[2,3-d]피리딜 (예, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일), 피라지노퀴놀릴 (예, 피라지노[2,3-d]퀴놀린-2-일), 크로메닐 (예, 2H-크로멘-2- 또는 3-일), 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5- 또는 -6-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-6-일, 1-벤조티에닐 등이 사용될 수 있다.
헤테로시클릭기의 "치환기" 의 예에는 상기 치환기 군 B 로부터 선택되는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R1 은 바람직하게는 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 아르알킬기, 임의 치환된 티에닐기 또는 임의 치환된 피리딜기, 더욱 바람직하게는 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 아르알킬기 또는 임의 치환된 피리딜기, 특히 바람직하게는 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 피리딜기이다.
상세하게는, R1 은 바람직하게는 [1] C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), [2] (ⅰ) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) 히드록시, (ⅲ) 시아노, (ⅳ) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅴ) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (ⅵ) 페닐로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의 치환된 C6 -14 아릴기 (예, 페닐 등), 또는 [3] (비치환된) 티에닐기 또는 [4] (비치환된) 피리딜기, 특히 바람직하게는 할로겐, 히드록시 및 C1 -6 알킬로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의 치환된 C6 -14 아릴기 (예, 페닐 등), 또는 (비치환된) 피리딜기이다.
상기 화학식 (A2) 에서, R2, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기, 바람직하게는, 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 로서, 상기 R40 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것들이 언급될 수 있다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "임의 치환된 티에닐기" 의 "티에닐기" 로서, 2- 또는 3-티에닐이 언급될 수 있다.
티에닐기의 "치환기" 의 예에는 상기 치환기 군 B 로부터 선택되는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 치환기의 수는 1 내지 3 이다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "임의 치환된 벤조[b]티에닐기" 의 "벤조[b]티에닐기" 로서, 2- 또는 3-벤조[b]티에닐이 언급될 수 있다.
벤조[b]티에닐기의 "치환기" 의 예에는 상기 치환기 군 B 로부터 선택되는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "임의 치환된 푸릴기" 의 "푸릴기" 로서, 2- 또는 3-푸릴이 언급될 수 있다.
푸릴기의 "치환기" 의 예에는 상기 치환기 군 B 로부터 선택되는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 치환기의 수는 1 내지 3 이다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "임의 치환된 피리딜기" 의 "피리딜기" 로서, 2-, 3- 또는 4-피리딜이 언급될 수 있다.
피리딜기의 "치환기" 의 예에는 상기 치환기 군 B 로부터 선택되는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 치환기의 수는 1 내지 3 이다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "임의 치환된 피라졸릴기" 의 "피라졸릴기" 로서, 3- 또는 4-피라졸릴이 언급될 수 있다.
피라졸릴기의 "치환기" 의 예에는 상기 치환기 군 B 로부터 선택되는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 치환기의 수는 1 내지 3 이다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "임의 치환된 피리미디닐기" 의 "피리미디닐기" 로서, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐이 언급될 수 있다.
피리미디닐기의 "치환기" 의 예에는 상기 치환기 군 B 로부터 선택되는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 치환기의 수는 1 내지 3 이다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "아실기" 로서, 유기 카르복실산 유래의 탄소수 1 내지 20 의 아실기가 언급될 수 있다. 예를 들어, C1 -7 알카노일기 (예, 포르밀; 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등과 같은 C1 -6 알킬-카르보닐 등), C6 -14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등), C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6 -14 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페녹시카르보닐기), C7 -19 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등과 같은 페닐-C1 -4 알킬카르보닐, 벤즈히드릴카르보닐, 나프틸에틸카르보닐 등과 같은 나프틸-C1 -4 알킬카르보닐 등), C7 -19 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐 등과 같은 페닐-C1 -4 알킬옥시카르보닐 등), 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 이의 축합 헤테로시클릴-카르보닐기 (예, 2- 또는 3-피롤릴카르보닐 등과 같은 피롤릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-피라졸릴카르보닐 등과 같은 피라졸릴카르보닐; 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴카르보닐 등과 같은 이미다졸릴카르보닐; 1,2,3-트리아졸-4-일카르보닐, 1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐 등과 같은 트리아졸릴카르보닐; 1H- 또는 2H-테트라졸-5-일카르보닐 등과 같은 테트라졸릴카르보닐; 2- 또는 3-푸릴카르보닐 등과 같은 푸릴카르보닐; 2- 또는 3-티에닐카르보닐 등과 같은 티에닐카르보닐; 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴카르보닐 등과 같은 옥사졸릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴카르보닐 등과 같은 이속사졸릴카르보닐; 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-옥사디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐 등과 같은 옥사디아졸릴카르보닐; 2-, 4- 또는 5-티아졸릴카르보닐 등과 같은 티아졸릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴카르보닐 등과 같은 이소티아졸릴카르보닐; 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-티아디아졸-2-일카르보닐 등과 같은 티아디아졸릴카르보닐; 2- 또는 3-피롤리디닐카르보닐 등과 같은 피롤리디닐카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐 등과 같은 피리딜카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시도카르보닐 등과 같은 질소 원자가 산화된 피리딜카르보닐; 3- 또는 4-피리다지닐카르보닐 등과 같은 피리다지닐카르보닐; 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시도카르보닐 등과 같은 질소 원자 하나 또는 모두가 산화된 피리다지닐카르보닐; 2-, 4- 또는 5-피리미디닐카르보닐 등과 같은 피리미디닐카르보닐; 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시도카르보닐 등과 같은 질소 원자 하나 또는 모두가 산화된 피리미디닐카르보닐; 피라지닐카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피페리디닐카르보닐 등과 같은 피페리디닐카르보닐; 피페라지닐카르보닐; 3H-인돌-2- 또는 3-일카르보닐 등과 같은 인돌릴카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피라닐카르보닐 등과 같은 피라닐카르보닐; 2-, 3- 또는 4-티오피라닐카르보닐 등과 같은 티오피라닐카르보닐; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴카르보닐 등과 같은 퀴놀릴카르보닐; 이소퀴놀릴카르보닐; 피리도[2,3-d]피리미디닐카르보닐 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일카르보닐); 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐카르보닐 등과 같은 나프티리디닐카르보닐 (예, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일카르보닐); 티에노[2,3-d]피리딜카르보닐 (예, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일카르보닐); 피라지노퀴놀릴카르보닐 (예, 피라지노[2,3-b]퀴놀린-2-일카르보닐); 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 (예, 크로메닐카르보닐 (예, 2H-크로멘-2- 또는 3-일카르보닐 등) 등과 같은, 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화됨) 등과 같은 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기), 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기 (예, 2-피롤릴아세틸, 3-이미다졸릴아세틸, 5-이속사졸릴아세틸 등과 같은, 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화됨) 등과 같은 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기 등) 가 사용될 수 있다.
아실기의 치환기에 대해, 예를 들어, 상기 아실기가 알카노일기 또는 알콕시-카르보닐기인 경우, 아실기는 알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 등과 같은 C1 -4 알킬티오 등), 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 C1 -6 알콕시 등), 니트로기, 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등과 같은 C1-6 알콕시-카르보닐 등), 알킬아미노기 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노, 디-(n-부틸)아미노 등과 같은 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노 등), 알콕시이미노기 (예, 메톡시이미노, 에톡시이미노, n-프로폭시이미노, tert-부톡시이미노, n-헥실옥시-이미노 등과 같은 C1 -6 알콕시이미노 등) 및 히드록시이미노로부터 선택되는 1 내지 3 개로 임의 치환된다.
상기 아실기가 아릴-카르보닐기, 아릴옥시-카르보닐기, 아르알킬-카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기인 경우, 아실기는 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등과 같은 C1 -6 알킬, 시클로헥실 등과 같은 C3 -6 시클로알킬 등), 알케닐기 (예, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등과 같은 C2 -6 알케닐 등), 알키닐기 (예, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등과 같은 C2 -6 알키닐 등), 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 C1 -6 알콕시 등), 아실기 [예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등과 같은 C1 -7 알카노일; 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등과 같은 C6 -14 아릴-카르보닐; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등과 같은 C1 -6 알콕시-카르보닐; 페녹시카르보닐 등과 같은 C6-14 아릴옥시-카르보닐; 페닐-C1 -4 알킬-카르보닐 (예, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등) 등과 같은 C7 -19 아르알킬-카르보닐; 페닐-C1 -4 알킬옥시-카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등) 등과 같은 C7 -19 아르알킬옥시-카르보닐 등], 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 설파모일, 메르캅토, 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 알킬티오기 (메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소부틸티오 등과 같은 C1 -4 알킬티오 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개로 임의 치환된다.
R2, R3 또는 R4 에 대한 "할로겐 원자" 로서, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 언급될 수 있다.
R2 는 바람직하게는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기 또는 임의 치환된 피리미디닐기, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기 또는 임의 치환된 피리딜기, 더욱더 바람직하게는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 피리딜기, 특히 바람직하게는 수소 원자, 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 피리딜기이다.
상세하게는, R2 는 바람직하게는
[1] 수소 원자, [2] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ⅱ) 시아노, (ⅲ) C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸 등) 및 아세틸로부터 선택되는 1 또는 2 개로 임의 치환된 아미노, (ⅳ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅴ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (ⅵ) 페녹시, (ⅶ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오 등), (ⅷ) 아세틸 및 (ⅸ) 아미노카르보닐로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기로 임의 치환된 C6 -14 아릴기 (예, 페닐기), 또는 [3] 각각 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시 등) 및 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시) 로 임의 치환된 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 피라졸릴기 또는 피리미디닐기 [바람직하게는 각각 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시로 임의 치환된 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기 또는 피리딜기],
특히 바람직하게는 [1] (ⅰ) 수소 원자 또는 (ⅱ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의 치환된 C6 -14 아릴기 (예, 페닐기) 또는 [2] 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의 치환된 피리딜기이다.
R3 및 R4 는 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이다.
이 중에서, 수소 원자, C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C6 -14 아릴기 (예, 페닐 등), C1 -6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 시아노기 및 니트로기가 바람직하고, 특히, 수소 원자, C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C1 -6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 시아노기 및 니트로기가 바람직하다.
상기 화학식 (A2) 에서, R5 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이다.
R5 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 예에는 상기 R40 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것들이 포함된다.
R5 로서, 특히, C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등) 가 바람직하다.
상기 화학식 (A2) 로 표시되는 화합물이 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체 등과 같은 이성질체를 갖는 경우, 임의의 이성질체 및 및 혼합물이 화합물 (A2) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (A2) 가 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분리된 광학 이성질체는 또한 화합물 (A2) 에 포함된다. 이러한 이성질체는 그 자체로 알려져 있는 합성 수단 또는 분리 수단 (예, 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 등에 의해 독립적인 생성물로서 수득될 수 있다.
화합물 (A2) 는 결정일 수 있고, 단결정 및 결정 혼합물 모두가 화합물 (A2) 에 포함된다. 결정은 그 자체로 알려져 있는 결정화 방법에 따른 결정화에 의해 생성될 수 있다.
화합물 (A2) 는 용매화물 (예, 수화물 등) 또는 비용매화물일 수 있고, 이들 모두는 화합물 (A2) 에 포함된다.
동위원소 (예, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 로 표지된 화합물이 또한 화합물 (A2) 에 포함된다.
상기 화학식 (A2) 로 표시되는 화합물은 예를 들어 WO 2006/036024 에 기재되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분의 바람직한 예에는 하기 화학식 (A3) 으로 표시되고 WO 2007/026916 에 개시되어 있는 화합물 및 이의 염이 포함된다.
Figure pct00011
(식 중, R1a 는 벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기이고, 상기 벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기는 임의로 치환기를 갖고, R2a 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기, 임의 치환된 티에닐기 또는 임의 치환된 피리딜기이고, R3a 및 R4a 는 각각 수소 원자이거나, 또는 R3a 및 R4a 중 하나는 수소 원자이고, 나머지는 임의 치환된 저급 알킬기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이며, R5a 는 알킬기임).
화학식 (A3) 에서, R1a 에 대한 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 로서,
(1) 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기, 및
(2) 하기 화학식으로 표시되는 융합 고리기:
Figure pct00012
(식 중, 고리 A 는 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기이고, 고리 B 는 벤젠 고리 또는 헤테로사이클이고, a 및 b 는 각각 가교 고리-구성 원자 (예, 탄소 원자, 질소 원자 등) 이며,
Figure pct00013
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단 화학식 (A3) 의 -SO2- 에 대한 결합이 가교 고리-구성 원자 a 및 b 이외의 고리 A-구성 원자 (고리 원자) 에 존재함) 가 언급될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 고리 A 는, 고리 A-구성 원자 (고리 원자) 로서, 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 또는 2) 의 질소 원자를 함유해야만 하고, 가교 고리-구성 원자 a 및 b 중 하나 또는 모두는 질소 원자일 수 있다.
"벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 는 임의로 치환기(들)를 갖고, 치환기(들)는 고리 A 및 고리 B 중 임의의 것에 존재할 수 있다.
"벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 및 상기 고리 A 의 "질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 로서, 예를 들어, 고리-구성 원자 (고리 원자) 로서 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 또는 2) 의 질소 원자를 함유하는 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기, 포화 또는 불포화 비방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기 (지방족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기) 등이 언급될 수 있다.
"방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 로서, 예를 들어, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 (1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-4-일 등), 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 (1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-4-일 등), 테트라졸릴, 피리딜 (2-, 3- 또는 4-피리딜 등), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등과 같은 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기, 및 이의 N-옥시드 형태 등이 언급될 수 있다. 이 중에서, 5- 또는 6-원 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기가 바람직하고, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐 및 피리다지닐이 바람직하며, 피리딜이 특히 바람직하다.
"포화 또는 불포화 비방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 로서, 상기 "방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 의 부분 환원된 형태 (예, 이미다졸리닐, 테트라히드로피리미디닐 등) 및 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜 (2-, 3- 또는 4-피페리딜), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 (1-피페라지닐 등), 호모피페라지닐 등이 언급될 수 있다. 이 중에서, 5- 또는 6-원 비방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기가 바람직하다.
질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기와 임의 축합된 "헤테로사이클" 로서,예를 들어, 방향족 헤테로사이클 또는 비방향족 헤테로사이클이 언급될 수 있다.
"방향족 헤테로사이클" 로서, 예를 들어, 푸란 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 옥사졸 고리, 이속사졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 1,2,3-옥사디아졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 1,3,4-옥사디아졸 고리, 푸라잔 고리, 1,2,3-티아디아졸 고리, 1,2,4-티아디아졸 고리, 1,3,4-티아디아졸 고리, 1,2,3-트리아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 트리아진 고리 등과 같은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로모노시클릭 고리 및, 예를 들어, 벤조푸란 고리, 이소벤조푸란 고리, 벤조[b]티오펜 고리, 인돌 고리, 이소인돌 고리, 1H-인다졸 고리, 벤즈인다졸 고리, 벤족사졸 고리, 1,2-벤조이속사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 벤조피란 고리, 1,2-벤조이소티아졸 고리, 1H-벤조트리아졸 고리, 퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 신놀린 고리, 퀴나졸린 고리, 퀴녹살린 고리, 프탈라진 고리, 나프티리딘 고리, 퓨린 고리, 프테리딘 고리, 카르바졸 고리, α-카볼린 고리, β-카볼린 고리, γ-카볼린 고리, 아크리딘 고리, 페녹사티인 고리, 페노티아진 고리, 페나진 고리, 페녹사티인 고리, 티안트렌 고리, 페난트리딘 고리, 페난트론 고리, 인돌리진 고리, 피롤로[1,2-b]피리다진 고리, 피라졸로[1,5-a]피리딘 고리, 이미다조[1,2-a]피리딘 고리, 이미다조[1,5-a]피리딘 고리, 이미다조[1,2-b]피리다진 고리, 이미다조[1,2-a]피리미딘 고리, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 고리, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 고리 등과 같은 8- 내지 12-원 방향족 융합 헤테로사이클 (바람직하게는, 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로모노시클릭 고리가 벤젠 고리와 축합된 헤테로사이클, 또는 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로모노시클릭 고리의 동일 또는 상이한 두 헤테로사이클이 축합된 헤테로사이클, 더욱 바람직하게는 상기 5- 또는 6-원 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기가 벤젠 고리, 바람직하게는 이미다조피리미디닐 등과 축합된 헤테로사이클) 등이 언급될 수 있다.
"비방향족 헤테로사이클" 로서, 예를 들어, 옥시란 고리, 아제티딘 고리, 옥세탄 고리, 티에탄 고리, 피롤리딘 고리, 테트라히드로푸란 고리, 티오란 고리, 피페리딘 고리, 테트라히드로피란 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 피페라진 고리, 3-헥사히드로시클로펜타[c]피롤 고리, 호모피페리딘 고리, 호모피페라진 고리 등과 같은 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로사이클, 또는 디히드로피리딘 고리, 디히드로피리미딘 고리, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 고리, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 고리 등과 같은, 상기 방향족 헤테로모노시클릭 고리 또는 방향족 융합 헤테로사이클의 이중 결합이 부분 또는 전부 포화된 비방향족 헤테로사이클 등이 언급될 수 있다.
벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 축합된 바람직한 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기로서, 예를 들어, 2- 또는 3-인돌릴, 1- 또는 3-이소인돌릴, 1H-인다졸-3-일, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 3-벤조이속사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 3-벤조이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 3- 또는 4-신놀리닐, 2- 또는 4-퀴나졸리닐, 2- 또는 3-퀴녹살리닐, 1- 또는 4-프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 1,7-페난트롤린-2-, 3- 또는 4-일, 1-, 2- 또는 3-인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[4,5-c]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[1,5-c]피리미디닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-b]피리다지닐, 피라졸로[3,4-b]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, [1,2,4]트리아졸로[1,2-a]피리다지닐, [1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리딜, 티에노[3,2-b]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피리딜, 티에노[2,3-c]피리딜, 티에노[3,2-b]피리딜, 티에노[3,2-c]피리딜, 피리도[2,3-b]피라질, 피리도[3,4-b]피라질, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐 등과 같은 8- 내지 16-원 (바람직하게는 8- 내지 12-원) 질소-함유 방향족 바이시클릭 융합 헤테로시클릭기 등과 같은 질소-함유 방향족 융합 헤테로시클릭기 등이 언급될 수 있다. 질소-함유 방향족 융합 헤테로사이클로서, 피리딘 고리가 1 또는 2 (바람직하게는 1) 개의 상기 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 모노시클릭 헤테로사이클 또는 1 또는 2 (바람직하게는 1) 개의 벤젠 고리 (벤젠 고리와 축합되는 경우, 피리딘 고리는 결합을 가짐) 와 축합된 융합 피리딘, 피리미딘 고리가 1 또는 2 (바람직하게는 1) 개의 상기 5- 또는 6-원 질소-함유 방향족 모노시클릭 헤테로사이클 또는 1 또는 2 (바람직하게는 1) 개의 벤젠 고리 (벤젠 고리와 축합되는 경우, 피리미딘 고리는 결합을 가짐) 와 축합된 융합 피리미딘 등이 바람직하다.
"비방향족 질소-함유 헤테로사이클" 로서, 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 등과 같은 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 질소-함유 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비방향족 헤테로사이클 (지방족 질소-함유 헤테로사이클), 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 등과 같은, 상기 질소-함유 방향족 모노시클릭 헤테로사이클 또는 질소-함유 방향족 융합 헤테로사이클의 이중 결합이 부분 또는 전부 포화된 질소-함유 비방향족 헤테로사이클 등이 언급될 수 있다.
"벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 로서, 5- 또는 6-원 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기가 상기 언급된 것들 중에서 바람직하다. 이들 중에서, 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜 등), 피리미디닐 (예, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐 등), 피리다지닐 (예, 3- 또는 4-피리다지닐 등) 등과 같은 6-원 방향족 질소-함유 헤테로시클릭기가 바람직하고, 피리딜이 특히 바람직하다.
"벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 가 가질 수 있는 치환기로서, 상기 치환기 군 A 의 치환기 및 (50) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 갖는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등), (51) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 갖는 C2 -6 알케닐기 (예, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등), (52) C2-6 알키닐기 (예, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등), (53) 1 내지 3 개의 히드록시로 치환된 C1 -6 알킬기 (예, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등) 등이 언급될 수 있다.
치환기는 치환가능한 위치에 존재할 수 있고, 치환기의 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R2a 에 대한 "임의 치환된 C6 -14 아릴기" 의 "C6 -14 아릴기" 로서, 예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴, 4-바이페닐릴, 2-안트릴 등이 언급될 수 있다.
"C6 -14 아릴기" 가 임의로 갖는 치환기로서, 상기 R1a 에 대한 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 기가 언급될 수 있다.
치환기의 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R2a 에 대한 "임의 치환된 티에닐기" 의 "티에닐기" 로서, 2- 또는 3-티에닐이 언급될 수 있다.
"티에닐기" 가 임의로 갖는 치환기로서, 상기 R1a 에 대한 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 기가 언급될 수 있다.
치환기의 수는 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R2a 에 대한 "임의 치환된 피리딜기" 의 "피리딜기" 로서, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 바이피리딜 (예, 2,3'-바이피리딘-5-일) 이 언급될 수 있다.
"피리딜기" 가 임의로 갖는 치환기로서, 상기 R1a 에 대한 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 기가 언급될 수 있다.
치환기의 수는 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R3a 또는 R4a 에 대한 "임의 치환된 저급 알킬기" 의 "저급 알킬기" 로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 C1 -4 알킬기 등이 언급될 수 있다.
"저급 알킬기" 가 임의로 갖는 치환기로서, 상기 치환기 군 A 의 치환기 등이 언급될 수 있다.
치환기의 수는 1 내지 3 이다.
R3a 또는 R4a 에 대한 "아실기" 의 예에는 상기 화학식 (A2) 의 R2, R3 또는 R4 에 대한 "아실기" 로 예시되는 것과 유사한 아실기가 포함된다.
R3a 또는 R4a 에 대한 "할로겐 원자" 로서, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 언급될 수 있다.
R5a 에 대한 "알킬기" 로서, 예를 들어, C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등이 언급될 수 있다.
R1a 로서, (ⅰ) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) 히드록시, (ⅲ) 시아노, (ⅳ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅴ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (ⅵ) C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 임의 치환된 아미노기, (ⅶ) 옥소 및 (ⅷ) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" (예, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등과 같은 5 또는 6-원 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기 등) 가 바람직하다.
R1a 로서, 특히, (ⅰ) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) 히드록시, (ⅲ) 시아노, (ⅳ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅴ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (ⅵ) C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 임의 치환된 아미노기 및 (ⅶ) 옥소로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" (예, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등과 같은 5 또는 6-원 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기 등) 가 바람직하다.
R1a 로서, 특히, (ⅰ) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) 히드록시, (ⅲ) 시아노, (ⅳ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅴ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (ⅵ) C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 임의 치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜기 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜 등), 피리미디닐기 (예, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐 등), 피리다지닐기 (예, 3- 또는 4-피리다지닐 등) 등) 가 바람직하고, (ⅰ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 및 (ⅱ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기가 특히 바람직하다.
R2a 로서, [1] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) 시아노, (ⅲ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅳ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (ⅴ) 아세틸, (ⅵ) C3 -7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (ⅶ) C1 -6 알킬설포닐 (예, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등), (ⅷ) 1 내지 3 개의 히드록시로 치환된 C1 -6 알킬기 (예, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등), (ⅸ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등) 및 (ⅹ) C1 -6 알킬설피닐 (예, 메틸설피닐, 에틸설피닐 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기로 임의 치환된 C6 -14 아릴기 (예, 페닐기),
[2] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) 시아노, (ⅲ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅳ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (ⅴ) 아세틸로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기, 또는
[3] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) 시아노, (ⅲ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (특히 C1 -6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅳ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (ⅴ) 아실 (예, 아세틸), (ⅵ) 니트로 및 (ⅶ) 아미노로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기가 바람직하다.
이 중에서, R2a 로서, [1] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) 시아노, (ⅲ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅳ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (ⅴ) 아세틸로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기로 임의 치환된 C6 -14 아릴기 (예, 페닐기),
[2] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) 시아노, (ⅲ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅳ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (ⅴ) 아세틸로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기, 또는
[3] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) 시아노, (ⅲ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (특히 C1 -6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅳ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (ⅴ) 아실 (예, 아세틸), (ⅵ) 니트로 및 (ⅶ) 아미노로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기가 바람직하다.
특히, R2a 로서, [1] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ⅱ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기,
[2] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ⅱ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기, 또는
[3] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ⅱ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (특히 C1 -6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기가 바람직하다.
상기 언급된 것들 중에서, R2a 의 바람직한 구현예에는 [1] (ⅰ) 할로겐 원자 및 (ⅱ) 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기, [2] 저급 (C1 -6) 알킬, 할로겐 원자, 알콕시 (C1 -6 알콕시), 시아노, 아실 (예, 아세틸), 니트로 및 아미노로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기 등이 포함된다.
R2a 로서, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-메틸페닐기, 2-플루오로피리딘-3-일기, 3-플루오로피리딘-4-일기, 2-클로로피리딘-3-일기, 6-클로로피리딘-3-일기, 4-메틸피리딘-3-일기, 2-메틸피리딘-3-일기, 3-메틸피리딘-2-일기, 2-트리플루오로메틸피리딘-3-일기 및 6'-클로로-2,3'-바이피리딘-5-일기가 특히 바람직하다.
바람직하게는 R3a 및 R4a 는 각각 수소 원자이거나, 또는 R3a 및 R4a 중 하나는 수소 원자이고, 나머지는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C1-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 시아노기 또는 니트로기이다. R3 및 R4 모두가 수소 원자인 화합물이 특히 바람직하다.
R5a 에 대한 "알킬" 로서, 메틸 또는 에틸이 바람직하고, 메틸이 특히 바람직하다.
R1a 내지 R5a 에 대한 치환기의 상기 바람직한 구현예를 임의 조합시켜 화합물 (A3) 의 바람직한 구현예를 달성할 수 있다.
화합물 (A3) 중에서,
R1a 가 (ⅰ) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) 히드록시, (ⅲ) 시아노, (ⅳ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅴ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (ⅵ) C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 임의 치환된 아미노기 및 (ⅶ) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등) 또는 이미다조[1,2-a]피리미디닐기이고;
R2a 가 [1] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) 시아노, (ⅲ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅳ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (ⅴ) 아세틸, (ⅵ) C3 -7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (ⅶ) C1 -6 알킬설포닐 (예, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등), (ⅷ) 1 내지 3 개의 히드록시로 치환된 C1 -6 알킬기 (예, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등), (ⅸ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 C1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등) 및 (ⅹ) C1 -6 알킬설피닐 (예, 메틸설피닐, 에틸설피닐 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기로 임의 치환된 C6 -14 아릴기 (예, 페닐기),
[2] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) 시아노, (ⅲ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅳ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (ⅴ) 아세틸로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기,
[3] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) 시아노, (ⅲ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (특히 C1 -6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅳ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (ⅴ) 아실 (예, 아세틸), (ⅵ) 니트로 및 (ⅶ) 아미노로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기, 또는
[4] 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 로 임의 치환된 바이피리딜기이고;
R3a 및 R4a 가 각각 수소 원자이거나, 또는 R3a 및 R4a 중 하나가 수소 원자익고, 나머지가 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C1 -6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 시아노기 또는 니트로기이며;
R5a 가 메틸 또는 에틸인 화합물이 바람직하고,
예를 들어,
R1a 가 (ⅰ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 및 (ⅱ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기이고,
R2a 가 [1] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ⅱ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기,
[2] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ⅱ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기, 또는
[3] (ⅰ) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ⅱ) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 으로 임의 치환된 저급 (특히 C1 -6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기이고,
R3a 및 R4a 가 각각 수소 원자이며, R5a 가 메틸인 화합물이 특히 바람직하다.
상기 화학식 (A3) 으로 표시되는 화합물이 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체 등과 같은 이성질체를 갖는 경우, 임의의 이성질체 및 혼합물은 화합물 (A3) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (A3) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분리된 광학 이성질체는 또한 화합물 (A3) 에 포함된다. 이러한 이성질체는 그 자체로 알려져 있는 합성 수단 또는 분리 수단 (예, 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 등에 의해 독립적인 생성물로서 수득될 수 있다.
화합물 (A3) 은 결정일 수 있고, 단결정 및 결정 혼합물 모두가 화합물 (A3) 에 포함된다. 결정은 그 자체로 알려져 있는 결정화 방법에 따른 결정화에 의해 생성될 수 있다.
화합물 (A3) 은 용매화물 (예, 수화물 등) 또는 비용매화물일 수 있고, 이들 모두는 화합물 (A3) 에 포함된다.
동위원소 (예, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 로 표지된 화합물이 또한 화합물 (A3) 에 포함된다.
상기 화학식 (A3) 으로 표시되는 화합물은, 예를 들어, WO 2007/026916 에 기재되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분의 바람직한 예에는 하기 화학식 (A4) 로 표시되고 WO 2008/108380 에 개시되어 있는 화합물 및 이의 염이 포함된다.
Figure pct00014
(식 중, R1b 는 임의 치환된 시클릭기이고, R2b 는 치환기이고, R3b 는 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고, R4b 및 R5b 는 각각 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고, R6b 및 R6b' 는 각각 수소 원자 또는 알킬기이며, n 은 0 - 3 의 정수임).
화학식 (A4) 중 R1b 에 대한 "임의 치환된 시클릭기" 의 예에는 각각 임의 치환된 아릴기, 지환족 탄화수소기 및 헤테로시클릭기가 포함된다.
R1b 에 대한 "임의 치환된 아릴기" 의 아릴기의 예에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴, 4-바이페닐릴, 2-안트릴 등과 같은 C6 -14 아릴기가 포함된다.
아릴기의 치환기의 예에는 (1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 임의로 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6 -14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7 -16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 임의로 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 갖는 C1 -6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6 -14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7 -16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1 -6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6 -14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7 -16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C1 -6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6 -14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7 -16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1 -6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6-14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6 -14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 히드록실로 임의 치환된 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일 등, 바람직하게는 모노-C1 -6 알킬-카르바모일), (28) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6 -14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) C1 -6 알킬설포닐 (예, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등), (31) C6 -14 아릴설포닐 (예, 페닐설포닐, 1-나프틸설포닐, 2-나프틸설포닐 등), (32) C1 -6 알킬설피닐 (예, 메틸설피닐, 에틸설피닐 등), (33) C6 -14 아릴설피닐 (예, 페닐설피닐, 1-나프틸설피닐, 2-나프틸설피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C6 -14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1 -6 알킬설포닐아미노 (예, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노 등), (39) C6 -14 아릴설포닐아미노 (예, 페닐설포닐아미노, 2-나프틸설포닐아미노, 1-나프틸설포닐아미노 등), (40) C1-6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6 -14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1 -6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6 -14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 하나의 질소 원자 및 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등) 로 임의 치환된, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1 -3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C3 -7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (50) 임의로 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 또는 히드록시를 갖는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 히드록시메틸 등, 바람직하게는 임의로 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자를 갖는 C1 -6 알킬기), (51) 임의로 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 갖는 C2 -6 알케닐기 (예, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등), (52) C2 -6 알키닐기 (예, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등), (53) 임의로 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 갖는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐 등), (54) 임의로 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 갖는 C7 -16 아르알킬 (예, 벤질, 페네틸 등), (55) 옥소 (이하, 치환기 군 C 로 칭함) 등이 포함된다.
치환기는 치환가능한 위치에 존재할 수 있고, 치환기의 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R1b 에 대한 "임의 치환된 지환족 탄화수소기" 중 지환족 탄화수소기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 퍼히드로나프틸, 퍼히드로안트라닐, 바이시클로[2,2,1]헵틸 등과 같은 C3 -14 시클로알킬기 (바람직하게는 C3 -7 시클로알킬기), 시클로프로페닐, 시클로부텐-1- 또는 3-일, 시클로펜텐-1-, 3- 또는 4-일, 시클로헥센-1- 또는 3-일 등과 같은 C3 -14 시클로알케닐기 (바람직하게는 C3 -7 시클로알케닐기) 등이 포함된다.
지환족 탄화수소기의 치환기의 예에는 상기 치환기 군 C 로부터 선택되는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 치환기는 치환가능한 위치에 존재할 수 있고, 치환기의 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R1b 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 중 헤테로시클릭기의 예에는 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모모르폴리닐, 호모피페라지닐 등과 같은, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 4- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기), 및 피롤릴 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴 (예, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (예, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (예, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-5-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-, 2- 또는 5-일), 푸릴 (예, 2- 또는 3-푸릴), 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐), 옥사졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴), 티아디아졸릴 (예, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 피리딜 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리다지닐 (예, 1-, 3- 또는 4-피리다지닐), 피리미디닐 (예, 1-, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐), 피라지닐 (예, 1- 또는 2-피라지닐), 벤조푸릴 (예, 2- 또는 3-벤조푸릴), 벤조티에닐 (예, 2- 또는 3-벤조티에닐), 이소인돌릴 (예, 1- 또는 3-이소인돌릴), 벤즈이미다졸릴 (예, 2-벤즈이미다졸릴), 벤즈옥사졸릴 (예, 2-벤즈옥사졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예, 3-벤즈이속사졸릴), 벤조티아졸릴 (예, 2-벤조티아졸릴), 벤즈이소티아졸릴 (예, 3-벤즈이소티아졸릴), 신놀리닐 (예, 3- 또는 4-신놀리닐), 퀴나졸리닐 (예, 2- 또는 4-퀴나졸리닐), 퀴녹살리닐 (예, 2- 또는 3-퀴녹살리닐), 프탈라지닐 (예, 1- 또는 4-프탈라지닐), 프테리디닐, 인돌릴 (예, 3H-인돌-2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-일), 퀴놀릴 (예, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴), 피리도[2,3-d]피리미디닐 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일), 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐 등과 같은 나프티리디닐 (예, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일), 티에노[2,3-d]피리딜 (예, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일), 피라지노퀴놀릴 (예, 피라지노[2,3-d]퀴놀린-2-일), 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[2,1-b](1.3.4)티아디아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴 또는 피라졸로[1,5-a]피리딜 등과 같은 헤테로아릴기 (바람직하게는, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 이의 융합 고리기) 가 포함된다.
헤테로시클릭기의 치환기의 예에는 상기 치환기 군 C 로부터 선택되는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 치환기는 치환가능한 위치에 존재할 수 있고, 치환기의 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R1b 은 바람직하게는 "임의 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기" 이다.
R2b 에 대한 "치환기" 의 예에는 전자 끄는 기 및 전자 주는 기, 특히 바람직하게는 전자 끄는 기가 포함된다.
전자 끄는 기의 예에는 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 시아노기, 아실기, 할로게노알킬기 (예, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등과 같은 할로게노(C1-3)알킬기 등) 등이 포함된다.
상기 "아실기" 의 예에는 임의 치환된 카르복실산, 임의 치환된 옥시카르복실산, 임의 치환된 설폰산, 임의 치환된 설핀산 등으로부터 유래된 아실기 등, 예를 들어, 화학식 -S(O)p-R7b 로 표시되는 기 (식 중, p 는 1 또는 2 이고, R7b 는 히드록실기, 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기임), 화학식 -COOR8b 로 표시되는 기 (식 중, R8b 는 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기임), 화학식 -CONR9bR10b 로 표시되는 기 (식 중, R9b 및 R10b 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기임), 화학식 -SO2NH-R11b 로 표시되는 기 (식 중, R11b 는 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기임), 화학식 -CO-R12b 로 표시되는 기 (식 중, R12b 는 수소 원자, 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기임) 등이 포함된다.
R7b, R8b, R9b, R10b, R11b 또는 R12b 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 의 예에는 사슬 또는 시클릭 탄화수소기 (예, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 등) 가 포함된다. 이들 중에서, 탄소수 1 내지 16 의 사슬 또는 시클릭 탄화수소기 등이 바람직하다.
"알킬" 의 예에는 C1 -6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등이 포함된다.
"알케닐" 의 예에는 C2 -6 알케닐 (예, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등) 등이 포함된다.
"알키닐" 의 예에는 C2 -6 알키닐 (예, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-헥시닐 등) 등이 포함된다.
"시클로알킬" 의 예에는 C3 -7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 등이 포함된다.
"아릴" 의 예에는 C6 -14 아릴 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴, 4-바이페닐릴, 2-안트릴 등) 등이 포함된다.
"아르알킬" 의 예에는 C7 -16 아르알킬 (예, 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 등과 같은 페닐-C1 -6 알킬, 나프틸-C1 -6 알킬 또는 디페닐-C1 -4 알킬 등) 등이 포함된다.
R7b, R8b, R9b, R10b, R11b 또는 R12b 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 의 상기 "탄화수소기" 가 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우, 상기 기는 (1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6 -14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7-16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6 -14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7 -16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1 -6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6 -14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7 -16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C1 -6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6 -14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7 -16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1 -6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6 -14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6 -14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6 -14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) C1 -6 알킬설포닐 (예, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등), (31) C6 -14 아릴설포닐 (예, 페닐설포닐, 1-나프틸설포닐, 2-나프틸설포닐 등), (32) C1 -6 알킬설피닐 (예, 메틸설피닐, 에틸설피닐 등), (33) C6 -14 아릴설피닐 (예, 페닐설피닐, 1-나프틸설피닐, 2-나프틸설피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C6 -14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1-6 알킬설포닐아미노 (예, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노 등), (39) C6 -14 아릴설포닐아미노 (예, 페닐설포닐아미노, 2-나프틸설포닐아미노, 1-나프틸설포닐아미노 등), (40) C1 -6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6-14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1 -6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6 -14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 하나의 질소 원자 및 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1 -3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C3 -7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다.
또한, R7b, R8b, R9b, R10b, R11b 또는 R12b 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우, 상기 기는 (1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 갖는 C1 -6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6 -14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7 -16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6 -14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7 -16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1 -6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6 -14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7 -16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C1 -6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6 -14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7 -16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1 -6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6 -14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6 -14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6 -14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 갖는 C1 -6 알킬설포닐 (예, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 등), (31) C6 -14 아릴설포닐 (예, 페닐설포닐, 1-나프틸설포닐, 2-나프틸설포닐 등), (32) C1 -6 알킬설피닐 (예, 메틸설피닐, 에틸설피닐 등), (33) C6 -14 아릴설피닐 (예, 페닐설피닐, 1-나프틸설피닐, 2-나프틸설피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C6 -14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1-6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1 -6 알킬설포닐아미노 (예, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노 등), (39) C6 -14 아릴설포닐아미노 (예, 페닐설포닐아미노, 2-나프틸설포닐아미노, 1-나프틸설포닐아미노 등), (40) C1 -6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6 -14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1 -6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6 -14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 하나의 질소 원자 및 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1 -3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C3 -7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (50) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 또는 히드록시를 갖는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등), (51) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 갖는 C2 -6 알케닐기 (예, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등), (52) C2 -6 알키닐기 (예, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등), (53) 모노-C3 -7 시클로알킬-카르바모일 (예, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일 등), 및 (54) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 10-원 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 4-모르폴리노카르보닐 등) (이하, 치환기 군 D 로 칭함) 등으로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기로 치환될 수 있다.
R7b, R8b, R9b, R10b, R11b 또는 R12b 에 대한 "임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 의 예에는 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화됨) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기), 또는 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화됨) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기) 가 벤젠 고리, 또는 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화됨) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 고리기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 고리기) 와 축합된 기, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화됨) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 고리와 축합된 기가 포함된다.
이의 특정예에는 아지리디닐 (예, 1- 또는 2-아지리디닐), 아지리닐 (예, 1- 또는 2-아지리닐), 아제틸 (예, 2-, 3- 또는 4-아제틸), 아제티디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-아제티디닐), 퍼히드로아제피닐 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-퍼히드로아제피닐), 퍼히드로아조시닐 (예, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-퍼히드로아조시닐), 피롤릴 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴 (예, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (예, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (예, 1,2,3-트리아졸-1-, 4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, 3-, 4- 또는 5-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-,2- 또는 5-일), 푸릴 (예, 2- 또는 3-푸릴), 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐), 황 원자가 산화된 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐-1,1-디옥시드), 옥사졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴), 티아디아졸릴 (예, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 피롤리디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐), 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 질소 원자가 산화된 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시드), 피리다지닐 (예, 3- 또는 4-피리다지닐), 질소 원자 하나 또는 모두가 산화된 피리다지닐 (예, 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시드), 피리미디닐 (예, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐), 질소 원자 하나 또는 모두가 산화된 피리미디닐 (예, 2-,4-,5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시드), 피라지닐, 피페리디닐 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐), 피페라지닐 (예, 1- 또는 2-피페라지닐), 인돌릴 (예, 3H-인돌-2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-일), 피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-피라닐), 티오피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐), 황 원자가 산화된 티오피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐-1,1-디옥시드), 모르폴리닐 (예, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐), 티오모르폴리닐, 퀴놀릴 (예, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴, 피리도[2,3-d]피리미디닐 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일), 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐 등과 같은 나프티리디닐 (예, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일), 티에노[2,3-d]피리딜 (예, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일), 피라지노퀴놀릴 (예, 피라지노[2,3-d]퀴놀린-2-일), 크로메닐 (예, 2H-크로멘-2- 또는 3-일), 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등이 포함된다.
헤테로시클릭기의 "치환기" 의 예에는 상기 치환기 군 D 로부터 선택되는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 치환기의 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
상기 기 중에서, 전자 끄는 기는 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기, 아실기 또는 트리플루오로메틸기이다.
전자 주는 기의 예에는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C1 -6 알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), 화학식 -NR13bR14b 로 표시되는 기 (식 중, R13b 및 R14b 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 알킬기임) 등이 포함된다. R13b 또는 R14b 에 대한 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1 -6 알킬기, 특히 바람직하게는 C1 -3 알킬기가 포함된다.
상기 기 중에서, 전자 주는 기는 바람직하게는 C1 -3 알킬, C1 -3 알킬티오, 또는 화학식 -NR13bR14b 로 표시되는 기 (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음) 이다.
상기 기 중에서, R2b 에 대한 "치환기" 는 바람직하게는, 예를 들어, 상기 나타낸 7 이하의 원자 및 비교적 저분자량을 갖는 전자 끄는 기 또는 전자 주는 기이다.
화학식 (A4) 에서, R3b 는 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이다. R3b 는 바람직하게는 할로겐으로 임의 치환된 알킬기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이다.
R4b 및 R5b 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이다. 바람직하게는, R4b 및 R5b 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐으로 임의 치환된 알킬기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이다.
R3b, R4b 또는 R5b 에 대한 "임의 치환된 알킬기" 중 "알킬기" 의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1 -6 알킬기가 포함된다. 알킬의 "치환기" 의 예에는 R7b, R8b, R9b, R10b, R11b 또는 R12b 에 대한 상기 "탄화수소기" 가 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우 가질 수 있는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 치환기의 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R3b, R4b 또는 R5b 에 대한 알킬기의 치환기의 바람직한 예에는 할로겐 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 이 포함된다. 치환기로서 할로겐 원자의 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R3b, R4b 또는 R5b 에 대한 "아실기" 의 예에는 유기 카르복실산 유래의 탄소수 1 내지 20 의 아실기가 포함되고, 예를 들어, C1 -7 알카노일기 (예, 포르밀; 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등과 같은 C1 -6 알킬-카르보닐 등), C6 -14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등), C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6 -14 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페녹시카르보닐기), C7 -19 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등과 같은 페닐-C1 -4 알킬카르보닐, 벤즈히드릴카르보닐, 나프틸에틸카르보닐 등과 같은 나프틸-C1 -4 알킬카르보닐 등), C7 -19 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐 등과 같은 페닐-C1 -4 알킬옥시카르보닐 등), 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 이의 축합 헤테로시클릴-카르보닐기 (예, 2- 또는 3-피롤릴카르보닐 등과 같은 피롤릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-피라졸릴카르보닐 등과 같은 피라졸릴카르보닐; 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴카르보닐 등과 같은 이미다졸릴카르보닐; 1,2,3-트리아졸-4-일카르보닐, 1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐 등과 같은 트리아졸릴카르보닐; 1H- 또는 2H-테트라졸-5-일카르보닐 등과 같은 테트라졸릴카르보닐; 2- 또는 3-푸릴카르보닐 등과 같은 푸릴카르보닐; 2- 또는 3-티에닐카르보닐 등과 같은 티에닐카르보닐; 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴카르보닐 등과 같은 옥사졸릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴카르보닐 등과 같은 이속사졸릴카르보닐; 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-옥사디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐 등과 같은 옥사디아졸릴카르보닐; 2-, 4- 또는 5-티아졸릴카르보닐 등과 같은 티아졸릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴카르보닐 등과 같은 이소티아졸릴카르보닐; 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-티아디아졸-2-일카르보닐 등과 같은 티아디아졸릴카르보닐; 2- 또는 3-피롤리디닐카르보닐 등과 같은 피롤리디닐카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐 등과 같은 피리딜카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시도카르보닐 등과 같은, 질소 원자가 산화된 피리딜카르보닐; 3- 또는 4-피리다지닐카르보닐 등과 같은 피리다지닐카르보닐; 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시도카르보닐 등과 같은, 질소 원자 하나 또는 모두가 산화된 피리다지닐; 2-, 4- 또는 5-피리미디닐카르보닐 등과 같은 피리미디닐카르보닐; 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시도카르보닐 등과 같은, 질소 원자 하나 또는 모두가 산화된 피리미디닐카르보닐; 피라지닐카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피페리디닐카르보닐 등과 같은 피페리디닐카르보닐; 피페라지닐카르보닐; 3H-인돌-2- 또는 3-일카르보닐 등과 같은 인돌릴카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피라닐카르보닐 등과 같은 피라닐카르보닐; 2-, 3- 또는 4-티오피라닐카르보닐 등과 같은 티오피라닐카르보닐; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴카르보닐 등과 같은 퀴놀릴카르보닐; 이소퀴놀릴카르보닐; 피리도[2,3-d]피리미디닐카르보닐 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일카르보닐); 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐카르보닐 등과 같은 나프티리디닐카르보닐 (예, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일카르보닐); 티에노[2,3-d]피리딜카르보닐 (예, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일카르보닐); 피라지노퀴놀릴카르보닐 (예, 피라지노[2,3-b]퀴놀린-2-일카르보닐); 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 (예, 크로메닐카르보닐 (예, 2H-크로멘-2- 또는 3-일카르보닐 등) 등과 같은, 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화됨) 등과 같은 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴카르보닐기 등), 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기 (예, 2-피롤릴아세틸, 3-이미다졸릴아세틸, 5-이속사졸릴아세틸 등과 같은, 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화됨) 등과 같은 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기 등) 등이 사용될 수 있다.
아실기의 치환기에 대해, 예를 들어, 상기 아실기가 알카노일기 또는 알콕시-카르보닐기인 경우, 1 내지 3 개의 알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 등과 같은 C1 -4 알킬티오 등), 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 C1 -6 알콕시 등), 니트로기, 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등과 같은 C1 -6 알콕시-카르보닐 등), 알킬아미노기 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노, 디-(n-부틸)아미노 등과 같은 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노 등), 알콕시이미노기 (예, 메톡시이미노, 에톡시이미노, n-프로폭시이미노, tert-부톡시이미노, n-헥실옥시-이미노 등과 같은 C1 -6 알콕시이미노 등) 또는 히드록시이미노로 임의 치환된다.
상기 아실기가 아릴-카르보닐기, 아릴옥시-카르보닐기, 아르알킬-카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기인 경우, 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등과 같은 C1 -6 알킬, 시클로헥실 등과 같은 C3 -6 시클로알킬 등), 알케닐기 (예, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등과 같은 C2 -6 알케닐 등), 알키닐기 (예, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등과 같은 C2 -6 알키닐 등), 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 C1 -6 알콕시 등), 아실기 [예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등과 같은 C1 -7 알카노일; 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등과 같은 C6 -14 아릴-카르보닐; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등과 같은 C1 -6 알콕시-카르보닐; 페녹시카르보닐 등과 같은 C6 -14 아릴옥시-카르보닐; 페닐-C1 -4 알킬-카르보닐 (예, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등) 등과 같은 C7 -19 아르알킬-카르보닐; 페닐-C1 -4 알킬옥시-카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등) 등과 같은 C7 -19 아르알킬옥시-카르보닐 등], 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 설파모일, 메르캅토, 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 또는 알킬티오기 (메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소부틸티오 등과 같은 C1 -4 알킬티오 등) 로 임의 치환된다.
R3b, R4b 또는 R5b 에 대한 "임의 치환된 히드록시기" 의 예에는 -OR16b 로 표시되는 기 (식 중, R16b 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 아실기임) 가 포함된다.
R16b 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 예에는 상기 R7b, R8b, R9b, R10b, R11b 또는 R12b 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것들이 포함된다.
R16b 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 예에는 상기 R7b, R8b, R9b, R10b, R11b 또는 R12b 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 와 유사한 것들이 포함된다.
R16b 에 대한 "아실기" 의 예에는 R2b 에 대한 상기 "치환기" 로서 예시된 "아실기" 와 유사한 것들이 포함된다.
R3b, R4b 또는 R5b 에 대한 "임의 치환된 아미노기" 의 예에는 -NR17bR18b 로 표시되는 기 (식 중, R17b 및 R18b 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 아실기임) 가 포함된다.
R17b 또는 R18b 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 의 예에는 상기 R7b, R8b, R9b, R10b, R11b 또는 R12b 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 것들이 포함된다.
R17b 또는 R18b 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 예에는 상기 R7b, R8b, R9b, R10b, R11b 또는 R12b 에 대한 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 와 유사한 것들이 포함된다.
R17b 또는 R18b 에 대한 "임의 치환된 아실기" 의 예에는 상기 R2b 에 대한 "치환기" 로서 예시된 "아실기" 와 유사한 것들이 포함된다.
R3b, R4b 또는 R5b 에 대한 "할로겐 원자" 의 예에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
화학식 (A4) 에서, R3b 는 피리딘 고리의 임의의 치환가능한 위치에서 임의 치환된다. 치환기 R3b 의 수 (즉, n) 는 0 내지 3 이다. n 이 2 또는 3 인 경우, R3b 각각은 동일 또는 상이하다.
바람직하게는, n 은 0 이다.
바람직하게는, R4b 및 R5b 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
R6b 또는 R6b' 에 대한 "알킬기" 의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 C1 -6 알킬기, 바람직하게는 C1 -3 알킬기, 특히 바람직하게는 메틸이 포함된다.
화학식 (A4) 의 부분 구조:
Figure pct00015
의 바람직한 구현예는
Figure pct00016
(식 중, R6b 는 알킬기임) 이다.
상기 화학식 (A4) 로 표시되는 화합물이 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체 등과 같은 이성질체를 갖는 경우, 임의의 이성질체 및 혼합물은 화합물 (A4) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (A4) 가 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분리된 광학 이성질체는 또한 화합물 (A4) 에 포함된다. 이러한 이성질체는 그 자체로 알려져 있는 합성 수단 또는 분리 수단 (예, 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 등에 의해 독립적인 생성물로서 수득될 수 있다.
화합물 (A4) 는 결정일 수 있고, 단결정 및 결정 혼합물 모두가 화합물 (A4) 에 포함된다. 결정은 그 자체로 알려져 있는 결정화 방법에 따른 결정화에 의해 생성될 수 있다.
화합물 (A4) 는 용매화물 (예, 수화물 등) 또는 비용매화물일 수 있고, 이들 모두는 화합물 (A4) 에 포함된다.
동위원소 (예, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 로 표지된 화합물은 또한 화합물 (A4) 에 포함된다.
상기 화학식 (A4) 로 표시되는 화합물은, 예를 들어, WO 2008/108380 에 기재되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에서, 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분의 바람직한 예에는 하기 화합물이 포함된다.
N-메틸-1-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-(메틸설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{5-(4-플루오로페닐)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{5-(3-메틸페닐)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{5-(3-플루오로페닐)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{1-[(2-메틸페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-(5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1H-피롤-3-일)메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(4-플루오로-2-메틸페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N,N-디메틸-1-(5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1H-피롤-3-일)메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(4-플루오로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(4-메틸페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-{5-(4-플루오로페닐)-1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-(5-(4-플루오로페닐)-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{1-(4-메틸페닐)설포닐}-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[2-메틸-5-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-{5-(2,4-디플루오로페닐)-1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-5-(2-나프틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
3-{1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-2-일}아닐린 또는 이의 염,
1-{1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-5-피리딘-3-일-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{4-메틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤-2-일}벤조니트릴 또는 이의 염,
4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤-2-일}벤조니트릴 또는 이의 염,
N-메틸-1-[1-(페닐설포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(3-클로로페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-[(3-클로로페닐)설포닐]-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-[(3-클로로페닐)설포닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(3,4-디플루오로페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-(부틸설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(4-이소프로폭시페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(3-메톡시페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조니트릴 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-페닐-1-(3-티에닐설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(3-푸릴)-1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(2,5-디클로로-3-티에닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-(2-클로로-5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(3-클로로페닐)설포닐]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-(5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-1H-피롤-3-일)메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-페닐-1-(2-티에닐설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[2-메틸-1-(페닐설포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-에틸-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]메틸아민 또는 이의 염,
1-[2,4-디메틸-5-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-페닐-1-(페닐설포닐)-4-프로필-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-[4,5-디페닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[2-클로로-5-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[2-플루오로-5-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[2-클로로-4-플루오로-5-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{2-메틸-1-[(3-메틸페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[1-(2-메틸피리미딘-5-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{4-메틸-[1-(3-메틸페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
1-{[1-(4-플루오로페닐)설포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[2-메틸-1-(피리딘-3-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-클로로-2-메틸-5-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-부틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-시클로헥실-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-시클로프로필-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-(1-{[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메탄아민 또는 이의 염,
1-(1-{[3-(에틸설포닐)페닐]설포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
2-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조니트릴 또는 이의 염,
4-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조니트릴 또는 이의 염,
메틸 2-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조에이트 또는 이의 염,
메틸 2-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조에이트 또는 이의 염,
메틸 3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조에이트 또는 이의 염,
메틸 3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조에이트 또는 이의 염,
2-클로로-4-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조니트릴 또는 이의 염,
[1-(1,3-벤조티아졸-6-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(1,1-디옥시드-2,3-디히드로-1-벤조티엔-6-일)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-(1-벤조티엔-2-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-(1-{[4-(메틸설포닐)페닐]설포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메탄아민 또는 이의 염,
1-[3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)페닐]에탄온 또는 이의 염,
N-메틸-1-{1-[(3-니트로페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[1-(4-메틸아미노피리딘-3-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[1-(2-메틸아미노피리딘-3-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[1-(2-메틸아미노피리미딘-5-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-{[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐}-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-{[3-(에틸설포닐)페닐]설포닐}-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
2-{[2-(2-플루오로페닐)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일]설포닐}벤조니트릴 또는 이의 염,
4-{[2-(2-플루오로페닐)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일]설포닐}벤조니트릴 또는 이의 염,
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(2-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-(1-{[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐}-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-일)메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{1-(피리딘-3-일설포닐)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-{[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐}-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[1-(페닐설포닐)-5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(3,4-디플루오로페닐)설포닐]-5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일설포닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(2,5-디메톡시페닐)설포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일설포닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-(1-{[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐}-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{4-메틸-5-페닐-1-(3-티에닐설포닐)-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[4-메틸-1-(피리딘-3-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[4-메틸-1-(피리딘-2-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)설포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
[5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-[2-메틸-1-(페닐설포닐)-5-(3-피리딜)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-[2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[4-메틸-1-(페닐설포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-페닐-1-({4-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-페닐-1-({3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-({3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[4-메틸-5-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(3-클로로페닐)설포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
5-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)피리미딘-2-아민 또는 이의 염,
1-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[1-(피리다진-3-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N,N-디메틸-1-[5-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N,N-디메틸-1-[5-페닐-1-(3-티에닐설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N,N-디메틸-1-{5-페닐-1-(3-피리딘설포닐)-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-에틸-5-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-이소프로필-5-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
2-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조산 또는 이의 염,
3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조산 또는 이의 염,
3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤즈아미드 또는 이의 염,
N-시클로프로필-3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤즈아미드 또는 이의 염,
N-메틸-3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤즈아미드 또는 이의 염,
N,N-디메틸-3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤즈아미드 또는 이의 염,
N-메틸-1-(1-{[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]설포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메탄아민 또는 이의 염,
2-[3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올 또는 이의 염,
2-플루오로-4-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조니트릴 또는 이의 염,
N-메틸-1-(5-페닐-1-{[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]설포닐}-1H-피롤-3-일)메탄아민 또는 이의 염,
2-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조니트릴 또는 이의 염,
N-메틸-1-(1-{[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐}-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일)메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-(1-{[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐}-5-(피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-(2-클로로피리딘-3-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[1-(5-메틸-3-피리딘설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
5-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)피리딘-2-올 또는 이의 염,
5-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염
N-메틸-1-{1-[(6-메틸피리딘-3-일)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[1-(피리딘-3-일설포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(4-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
3-[4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-2-일]벤조니트릴 또는 이의 염,
1-[5-(2-클로로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2,5-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(3-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[1-(페닐설포닐)-5-(피리미딘-5-일)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[1-(페닐설포닐)-5-(피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
{1-[5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
2,2,2-트리플루오로-N-({1-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)에탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{1-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{1-[2-(메틸아미노)피리딘-3-일설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{1-[2-(메틸아미노)피리미딘-3-일설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[2-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[1-(2-메틸피리미딘-5-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[4-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[4-메틸-5-페닐-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-페닐-1-(피리다진-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-(5-페닐-1-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐}-1H-피롤-3-일)메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{1-[(2-메틸피리딘-3-일)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2,6-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(4-시클로헥실페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[2-클로로-5-(2,6-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(5-브로모피리딘-3-일)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
5-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)니코티노니트릴 또는 이의 염,
메틸 5-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)니코티네이트 또는 이의 염,
N-메틸-1-{1-[(5-메틸피리딘-3-일)설포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2,4-디메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
(2-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-2-일}페닐)메탄올 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-(5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일)메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-메시틸-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{5-[2-(메틸티오)페닐]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{5-[2-(메틸설포닐)페닐]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
2-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-2-일}벤조니트릴 또는 이의 염,
1-[5-(2,6-디메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-{5-[2-(메틸설피닐)페닐]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일}메탄아민 또는 이의 염,
2-(2-플루오로페닐)-4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 또는 이의 염,
5-(2-플루오로페닐)-3-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-2-일}벤조니트릴 또는 이의 염,
4-플루오로-3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-2-일}벤조니트릴 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-(2-플루오로-3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-2-일}페닐)에탄온 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-클로로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(6'-클로로-2,3'-바이피리딘-5-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
(2-플루오로-3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-2-일}페닐)메탄올 또는 이의 염,
1-(2-플루오로-3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-2-일}페닐)에탄올 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(2-메틸피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-{5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-클로로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[1-(피리딘-3-일설포닐)-5-(2-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(3-메틸피리딘-2-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
2-플루오로-3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-2-일}벤조니트릴 또는 이의 염,
4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-2-일}티오펜-3-카르보니트릴 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(2-플루오로페닐)설포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(2-푸릴설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-{[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(2-티에닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-(4-클로로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-{[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{5-(2-클로로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
3-{1-[(3-플루오로페닐)설포닐]-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
1-{5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(3-메톡시페닐)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(3-플루오로페닐)설포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
1-[5-(2-클로로피리딘-3-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(3-티에닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
3-({2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조니트릴 또는 이의 염,
1-[3-({2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)페닐]에탄온 또는 이의 염,
1-{1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(2,3-디플루오로페닐)설포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(3,4-디플루오로페닐)설포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(3-플루오로-4-메틸페닐)설포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{4-플루오로-1-(페닐설포닐)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{4-플루오로-1-(피리딘-3-일설포닐)-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
3-[3-플루오로-4-[(메틸아미노)메틸]-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-2-일]피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(3-메톡시페닐)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{4-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)설포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{5-(2-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-1-[(3-메톡시페닐)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{5-(2-클로로피리딘-3-일)-4-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
3-({2-(2-클로로피리딘-3-일)-3-플루오로-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조니트릴 또는 이의 염,
3-{3-플루오로-1-[(3-메톡시페닐)설포닐]-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
3-{3-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)설포닐]-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
3-{1-[(3-시아노페닐)설포닐]-3-플루오로-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
3-[3-플루오로-4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-2-일]피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
3-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조니트릴 또는 이의 염,
1-(4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-{[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
3-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 또는 이의 염,
[3-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)페닐]메탄올 또는 이의 염,
3-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)벤질 아세테이트 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(3-푸릴설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(3-푸릴설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-({3-[(메틸설포닐)메틸]페닐}설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-(4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-{[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]설포닐}-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
3-({2-(2-클로로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조니트릴 또는 이의 염,
1-[1-(시클로헥실설포닐)-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피페리딘-1-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(2,6-디플루오로페닐)설포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{4-클로로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(2-티에닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(2-푸릴설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(3-티에닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
메틸 5-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)-2-푸로에이트 또는 이의 염,
[5-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)-2-푸릴]메탄올 또는 이의 염,
[5-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)-2-푸릴]메틸 아세테이트 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-1-{[5-(플루오로메틸)-2-푸릴]설포닐}-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
5-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)-2-푸르아미드 또는 이의 염,
5-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)-2-푸로니트릴 또는 이의 염,
1-[1-{[5-(디플루오로메틸)-2-푸릴]설포닐}-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)-2-푸릴]에탄올 또는 이의 염,
1-[5-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)-2-푸릴]에탄온 또는 이의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(2-메틸푸란-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-[(5-브로모-2-티에닐)설포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-[(4-브로모-3-티에닐)설포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
4-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)티오펜-3-카르보니트릴 또는 이의 염,
메틸 3-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)티오펜-2-카르복실레이트 또는 이의 염,
1-{5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-이속사졸-5-일-2-티에닐)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-{[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]설포닐}-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-[(2-클로로피리딘-3-일)설포닐]-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
2-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)벤조니트릴 또는 이의 염,
4-({3-플루오로-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일}설포닐)페놀 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(모르폴린-4-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피롤리딘-1-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(1,3-티아졸-2-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
3-{1-(2-푸릴설포닐)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
3-{1-(3-푸릴설포닐)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
3-[4-[(메틸아미노)메틸]-1-(2-티에닐설포닐)-1H-피롤-2-일]피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
3-[4-[(메틸아미노)메틸]-1-(3-티에닐설포닐)-1H-피롤-2-일]피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
3-{1-[(2,6-디플루오로페닐)설포닐]-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
3-{1-[(2,4-디플루오로페닐)설포닐]-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-[(2-메틸페닐)설포닐]-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
3-{1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
3-{1-[(2-플루오로페닐)설포닐]-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
3-{1-[(2-시아노페닐)설포닐]-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
3-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)설포닐]-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염,
1-메틸-3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-2-일}피리딘-2(1H)-온 또는 이의 염,
3-{4-[(디메틸아미노)메틸]-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-2-일}-1-메틸피리딘-2(1H)-온 또는 이의 염,
3-[4-[(메틸아미노)메틸]-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-2-일]피리딘-2(1H)-온 또는 이의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-플루오로피리딘-2-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메톡시피리딘-2-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-2-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염.
또한, 하기 표 1-1 내지 1-4 에 나타낸 화합물 및 이의 염이 또한 본 발명의 약학 조성물 중 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 약학적 활성 성분으로서 바람직하다.
[표 1-1]
Figure pct00017
Figure pct00018
[표 1-2]
Figure pct00019
Figure pct00020
[표 1-3]
Figure pct00021
Figure pct00022
[표 1-4]
Figure pct00023
Figure pct00024
이 중에서, 하기 화합물이 바람직하다.
N-메틸-1-[1-(페닐설포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-페닐-1-(3-티에닐설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-(1-{[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-(1-벤조티엔-2-일설포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-{[3-(메틸설포닐)페닐]설포닐}-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(2-플루오로페닐)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}설포닐)벤즈아미드 또는 이의 염,
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-클로로피리딘-3-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-(페닐설포닐)-1H-피롤-2-일}피리딘-2-카르보니트릴 또는 이의 염, 또는
1-{1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(3-푸릴설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(2-메틸푸란-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[1-{[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]설포닐}-4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염.
본 발명의 약학 조성물 중 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 약학적 활성 성분으로서 하기 화합물이 가장 바람직하고:
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염, 및
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
하기 화합물이 더욱 바람직하다:
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염, 및
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염.
상기 "1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분" 의 염의 예에는 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함된다.
금속염의 바람직한 예에는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염 등이 포함된다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다. 무기산과의 염의 바람직한 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다. 유기산과의 염의 바람직한 예에는 아디프산, 아스코르브산, 벤조산, 올레산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 시트르산 무수물, 말레산 무수물, 프탈산, 프탈산 무수물, 말산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함되고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.
이 중에서, 유기산과의 염이 본 발명의 약학 조성물에 바람직하다. 이러한 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분을 위한 유기산과의 염의 예에는 아디프산, 아스코르브산, 벤조산, 올레산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 시트르산 무수물, 말레산 무수물, 프탈산 무수물, 말산 등과의 염이 포함된다. 또한, 유기산염 중에서, 불포화 카르복실산과의 염이 특히 바람직하게 사용된다. 이러한 불포화 카르복실산과의 염의 예에는 푸마르산, 소르브산, 말레산, 올레산, 숙신산, 타르타르산 등과의 염이 포함된다. 이 중에서, 푸마르산, 숙신산 및 타르타르산과의 염이 바람직하다.
본 발명의 전체 약학 조성물 (적어도 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분, 부형제 및 산성 화합물을 함유하는 약학 조성물) 에서, "1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 약학적 활성 성분 또는 이의 염" 의 함량 (%) 은 바람직하게는 0.1 - 80 %, 더욱 바람직하게는 0.1 - 60 %, 특히 바람직하게는 0.1 - 50 % (본 명세서에서, "%" 는 달리 지시되지 않는 한 중량 백분율을 의미함) 이다.
[2. 부형제 (제 2 성분)]
본 발명의 약학 조성물의 제 2 성분인 "부형제" 로서, 물에 용해되거나 분산되는 경우 pH 4.5 이상을 갖는 부형제가 바람직하다.
이러한 부형제의 예에는 만니톨, 크로스카멜로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 결정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 전분, 옥수수전분, 산화티탄 (TiO2), 경질 무수 규산 등이 포함된다. 이러한 부형제는 단독으로 사용될 수 있거나, 이들의 2 종 이상이 병용될 수 있다. 이 중에서, 부형제로서, 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스 및 결정질 셀룰로오스가 바람직하다.
본 발명의 전체 약학 조성물 중 부형제의 함량 (%) 은 바람직하게는 20 - 99.8 %, 더욱 바람직하게는 40 - 99.8 %, 특히 바람직하게는 50 - 99.8 % 이다.
본 발명의 약학 조성물에서, "부형제" 대 "1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분 또는 이의 염" ("약학적 활성 성분" 으로 약술됨) 의 혼합비는 바람직하게는 약학적 활성 성분:부형제 = 1:0.25 - 1:998, 더욱 바람직하게는 1:0.67 - 1:998, 특히 바람직하게는 1:1 - 1:998 이다. 상기 혼합비는 중량비이다.
[3. 산성 화합물 (제 3 성분)]
본원에서, 용어 산성 화합물은 일반적인 의미를 가진다. 상세하게는, 예를 들어, 상기 용어는 화합물의 pKa (산 해리 상수의 상호 로그) 의 값에 기초하여 정의될 수 있다. "산성 화합물" 은 6.5 이하 (바람직하게는 5.5 이하) 의 pKa 를 갖는 부분 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 본 발명에 사용되는 산성 화합물은 상온 (15 - 25 ℃) 에서 고체 또는 액체일 수 있다. 상기 "pKa 를 갖는 부분 구조" 는 H+ 를 방출하는 부분 구조를 칭한다.
상기 "1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분 (제 1 성분)" 은 "높은 친핵성을 갖는 1 차 또는 2 차 아미노기" 를 가진다. 따라서, 미량의 염기성 성분이 부형제에 함유되는 경우, 염기성 성분은 염기성 촉매로서 작용하고, 예를 들어 푸마르산 등의 α 또는 β-불포화 카르보닐 화합물에 대한 마이클 첨가 (Michael addition) (전자 끄는 치환기와 함께 컨쥬게이트된 계의 말단에서 탄소의 친핵성 첨가 반응) 등의 문제를 상당히 일으킬 수 있다.
부형제에 함유되고 염기성 촉매로서 작용할 수 있는 상기 염기성 화합물의 예에는 염기성 염, 산화물 및 수산화물, 예컨대 알칼리 금속 탄산수소염 (예, 탄산수소나트륨 등), 알칼리 금속 탄산염 (예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 토금속 탄산염 (예, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 등) 등과 같은 금속 탄산염; 인산수소 디-알칼리 금속염 (예, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨 등) 등과 같은 인산수소이알칼리염; 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 등과 같은 실리케이트; 산화마그네슘 등과 같은 금속 산화물; 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄 등과 같은 금속 수산화물; 나트륨 시트레이트 등과 같은 시트레이트; dl- 및 l-타르트레이트 등과 같은 타르트레이트; 칼슘 판토테네이트 등과 같은 판토테네이트 등이 포함된다.
그러므로, 안정화제는 본 발명의 약학 조성물에 첨가된다. 안정화제는 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분 중 아미노기와 α 또는 β-불포화 카르보닐 화합물의 반응을 방지함으로써 약학 조성물을 안정화시킨다. 안정화제로서, H+ 를 방출함으로써 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분, 바람직하게는 유기산 또는 이의 염 (특히 유기산) 의 아미노기를 양자화시킬 수 있는 산성 화합물인 한 임의의 물질이 사용될 수 있다.
상세하게는, 본 발명의 약학 조성물은 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분 (제 1 성분) 및 부형제 (제 2 성분) 를 포함하는 약학 조성물에 더해 안정화제로서 산성 화합물 (제 3 성분) 을 함유한다.
본 발명에 사용되는 "산성 화합물" 로서, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 상기 "1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분의 유기산과의 염" 의 설명에 예시되어 있는 유기산과 유사한 유기산이 사용될 수 있다. 이의 특히 바람직한 예에는 아디프산, 아스코르브산, 벤조산, 올레산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 시트르산 무수물, 말레산 무수물, 프탈산 무수물, 말산 등과 같은 식용 유기산이 포함된다. 또한, 포름산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산은 또한 약학 조성물의 안정화 목적에 사용될 수 있다.
유기산은 염일 수 있다. 유기산과의 염의 예에는 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 푸마레이트, 및 상기 "1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분의 유기산과의 염" 에 예시되어 있는 염과 유사한 것들이 포함된다. 이 중에서, 상기 "1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분의 유기산과의 염" 에 예시되어 있는 염과 유사한 것들이 바람직하다. 또한, 상기 각각의 유기산과 유사한 유기산과의 염이 바람직하다.
이러한 유기산 및 이의 염은 단독으로 사용될 수 있거나, 동시에 이들 2 종 이상이 사용될 수 있다. 또한, 상기 "1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분의 유기산과의 염" 에 사용되는 유기산 및 안정화제로서 사용되는 유기산은 동일 또는 상이할 수 있다.
상기 "1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분의 유기산과의 염" 에 사용되는 유기산으로서, 푸마르산, 말론산, 시트르산 무수물, 말레산 무수물, 숙신산 및 타르타르산이 바람직하고, 푸마르산, 시트르산 무수물, 숙신산, 타르타르산이 더욱 바람직하며, 푸마르산, 숙신산 및 타르타르산이 더욱더 바람직하다.
부형제 또는 산성 화합물의 pH 는 하기 조건 하에서 측정된다. 상세하게는, 부형제를 물에 1 %w/v 로 용해시키거나 분산시켜 수득된 수용액 또는 분산액의 pH 를 시판되는 pH 측정계로 25 ℃ 에서 측정한다.
본 발명의 약학 조성물에서, "1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분" 의 pKa 값은 바람직하게는 첨가되는 "유기산 또는 이의 염" 의 pKa 값보다 약학 조성물의 안정화를 위해 더 높다.
특히, "1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분" 의 pKa 값과 "유기산" 의 pKa 값 간의 차는 바람직하게는 4 이상, 더욱 바람직하게는 5 이상, 특히 바람직하게는 6 이상이다.
예를 들어, 약학적 활성 성분이 화학식 (A2) 로 표시되는 경우, "유기산" 은 바람직하게는 산성 화합물로서 사용된다. "유기산" 의 예에는 아디프산, 아스코르브산, 벤조산, 올레산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 시트르산, 말산 등과 같은 식용 유기산이 포함된다. 또한, 포름산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산은 또한 약학 조성물을 안정화시키는데 사용될 수 있다. 이 중에서, 푸마르산이 특히 바람직하다.
본 발명의 전체 약학 조성물 중 산성 화합물의 함량 (%) 은 바람직하게는 0.1 - 20 % (더욱 바람직하게는 0.1 - 19 %), 더 바람직하게는 1 - 10 %, 특히 바람직하게는 2 - 10 % 이다. 또다른 구현예에서, 이는 0.01 - 50 %, 바람직하게는 0.05 - 19 %, 더욱 바람직하게는 0.1 - 10 % 이다.
본 발명의 약학 조성물에서, "산성 화합물" 대 "1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분" ("약학적 활성 성분" 으로 약술됨) 의 혼합비는 바람직하게는 약학적 활성 성분:산성 화합물 = 1:0.00125 - 1:200, 더욱 바람직하게는 1:0.0167 - 1:200, 특히 바람직하게는 1:0.04 - 1:100 이다.
본 발명의 약학 조성물에서, "산성 화합물" 대 "부형제" 의 혼합비는 바람직하게는 부형제:산성 화합물 = 1:0.0001 - 1:1, 더욱 바람직하게는 1:0.01 - 1:0.5, 특히 바람직하게는 1:0.02 - 1:0.2 이다.
본 발명의 약학 조성물을 제조하는 경우, "산성 화합물" 은 과립화 단계 또는 혼합 단계에서 분말로서 첨가될 수 있다. 또한, 산성 화합물은 과립화 단계에서 결합제 용액에 또는 필름 코팅 단계에서 필름 코팅 용액에 용해 또는 분산시켜 분무될 수 있다.
상기 "결합제 용액" 은 수용액에 결합제를 용해시켜 제조된다. "결합제" 의 예에는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀룰란, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등이 포함된다.
상기 "필름 코팅 용액" 은, 예를 들어, 용매에 필름 코팅 중합체를 용해 또는 현탁시켜 제조된다. 필름 코팅 용액은 추가로 착색제 (바람직하게는, 삼산화이철 및 옐로우 산화철), 차광제 (바람직하게는, 산화티탄) 등을 함유할 수 있다. "필름 코팅 중합체" 의 예에는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 아크릴 수지 (메타크릴산-아크릴산 공중합체, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 등), 셸락, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 아라비아 고무, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스 등이 포함된다. "용매" 의 예에는 물, 알코올 (예, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-프로필 알코올, 메탄올 등), 아세톤, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 헥산, 톨루엔, 헵탄 등이 포함된다. "필름 코팅 중합체" 의 사용량은 고형 제제의 종류에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 고형 제제가 정제인 경우, 양은 정제의 0.5 - 10 중량% 이다. 분무 온도는 일반적으로 25 - 80 ℃ 이고, 분무 시간은 일반적으로 5 분 - 24 시간이며, 건조 조건은 일반적으로 약 1 분 - 24 시간 동안 30 - 80 ℃ 이다. 본 발명의 필름 코팅층은 일반적으로 본 발명의 고형 제제 (바람직하게는 정제, 더욱 바람직하게는 타원형 또는 원형 정제) 100 중량부 당 1 - 10 중량부, 바람직하게는 2 - 6 중량부의 비로 형성될 수 있다.
더욱 안정한 약학 조성물로서 본 발명의 약학 조성물을 사용하기 위해, 전체 약학 조성물 중 약학적 활성 성분의 분해 생성물의 함량은, ICH 지침에 따라, 1 일 투여되는 약학적 활성 성분이 1 ㎎ 미만인 경우 1.0 % 의 하한 및 5 ㎍ 의 총 1 일 섭취량, 1 일 투여되는 약학적 활성 성분이 1 ㎎ - 10 ㎎ 인 경우 0.5 % 의 하한 및 20 ㎍ 의 총 1 일 섭취량, 1 일 투여되는 약학적 활성 성분이 10 ㎎ 초과 - 2 g 인 경우 0.2 % 의 하한 및 2 ㎎ 의 총 1 일 섭취량, 1 일 투여되는 약학적 활성 성분이 2 g 초과인 경우 0.10 %, 1 일 투여되는 약학적 활성 성분이 10 ㎎ 미만인 경우 1.0 % 의 하한 및 50 ㎍ 의 총 1 일 섭취량, 1 일 투여되는 약학적 활성 성분이 10 ㎎ - 100 ㎎ 인 경우 0.5 % 의 하한 및 200 ㎍ 의 총 1 일 섭취량, 1 일 투여되는 약학적 활성 성분이 100 ㎎ 초과 - 2 g 인 경우 0.2 % 의 하한 및 3 ㎎ 의 총 1 일 섭취량, 및 1 일 투여되는 약학적 활성 성분이 2 g 초과인 경우 0.15 % 를 바람직하게는 초과하지 않는다.
제조사에 의해 시장에 나온 후 약학 제품의 저장 환경은 조절하기 곤란하다. 그러므로, 약학 제품의 품질을 유지하기 위해서는, 분해 생성물의 함량은 바람직하게는 임의의 온도 및 습도 조건 (60 ℃, 40 ℃, 75% RH, 30 ℃, 65% RH 등) 하에서 그리고 임의의 포장 형태 (개방된 병, 폐쇄된 병 등) 에서 가능한 한 적다.
본 발명의 약학 조성물은 개방된 병 또는 폐쇄된 병에 관계없이 임의의 조건 (60 ℃, 40 ℃, 75% RH, 30 ℃, 65% RH 등) 하에서 적은 함량의 분해 생성물을 나타낸다.
그러므로, 본 발명의 약학 조성물은 저장 안정성을 유지할 수 있고, 임의의 조건 하에서 고품질을 유지할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 독성이 낮고, 그 자체, 또는 그 자체로 알려져 있는 방법에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물의 형태, 예를 들어, 정제 (코어 정제, 당의정, 필름-코팅 정제 등), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 경구 붕해 정제, 액체, 주사, 좌제, 서방성 제제, 플라스터 (plaster) 등과 같은 제제로 안전하게 경구 또는 비경구 (예, 국부, 직장, 정맥내 투여 등) 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 정제, 과립, 캡슐 등과 같은 경구 제제로서 투여된다. 이 중에서, 정제, 캡슐 등과 같은 고형 제제가 바람직하고, 당의정, 필름-코팅 정제 등이 특히 바람직하며, 필름-코팅 정제가 특히 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체의 예에는 제제 재료로서 통상 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 포함된다. 예를 들어, 고형 제제를 위한 충전제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 수용성 중합체 및 염기성 무기염; 액체 제제를 위한 용매, 가용화제, 현탁제, 등장제, 완충제 및 진정제 등이 언급될 수 있다. 필요시, 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미료, 발포제, 향료 등과 같은 일반적인 첨가제가 또한 사용될 수 있다.
"윤활제" 의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 스테아르산 등이 포함된다.
"결합제" 의 예에는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀룰란, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등이 포함된다.
"붕해제" 의 예에는 (1) 크로스포비돈, (2) 크로스카멜로오스 나트륨 (FMC-Asahi Kasei), 카멜로오스 칼슘 (Gotoku Yakuhin) 등과 같은 수퍼 붕해제로 칭하는 붕해제, (3) 나트륨 카르복시메틸 전분 (예, Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 사제), (4) 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (예, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제), (5) 옥수수전분 등이 포함된다. "크로스포비돈" 은 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리디논 단일중합체를 비롯한 1-에테닐-2-피롤리디논 단일중합체의 화학적 명칭을 갖는 임의의 가교 중합체일 수 있다. 이의 특정예에는 Kollidon CL (BASF 사제), Polyplasdone XL (ISP 사제), Polyplasdone XL-10 (ISP 사제), Polyplasdone INF-10 (ISP 사제) 등이 포함된다.
"수용성 중합체" 의 예에는 에탄올-가용성 수용성 중합체 [예, 히드록시프로필셀룰로오스 (이하 종종 HPC 로 나타냄) 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 등], 에탄올-불용성 수용성 중합체 [예, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (이하, 종종 HPMC 로 나타냄), 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 나트륨 알기네이트, 구아 검 등] 등이 포함된다.
"염기성 무기염" 의 예에는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염이 포함된다. 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염이 바람직하다. 마그네슘의 염기성 무기염이 더욱 바람직하다. 나트륨의 염기성 무기염의 예에는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨 등이 포함된다. 칼륨의 염기성 무기염의 예에는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등이 포함된다. 마그네슘의 염기성 무기염의 예에는 중 탄산마그네슘 (heavy magnesium carbonate), 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 합성 히드로탈사이트 [Mg6Al2(OH)16CO3ㆍ4H2O] 및 알루미나 마그네슘 히드록시드, 바람직하게는, 중 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등이 포함된다. 칼슘의 염기성 무기염의 예에는 침강 탄산칼슘, 수산화칼슘 등이 포함된다.
"용매" 의 예에는 주사용 물, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 등이 포함된다.
"가용화제" 의 예에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등이 포함된다.
"현탁제" 의 예에는 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등이 포함된다.
"등장제" 의 예에는 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨 등이 포함된다.
"완충제" 의 예에는 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등과 같은 완충제 등이 포함된다.
"진정제" 의 예에는 벤질 알코올 등이 포함된다.
"보존제" 의 예에는 파라옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다.
"산화방지제" 의 예에는 설파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등이 포함된다.
"착색제" 의 예에는 푸드 컬러 옐로우 No. 5, 푸드 컬러 레드 No. 2, 푸드 컬러 블루 No. 2 등과 같은 푸드 컬러; 푸드 레이크 컬러 (food lake color), 산화철 레드, 옐로우 산화철 등이 포함된다.
"감미료" 의 예에는 사카린 나트륨, 디칼륨 글리시리지네이트, 아스파탐, 스테비아, 타우마틴 등이 포함된다.
"발포제" 의 예에는 중탄산나트륨 등이 포함된다.
"향료" 로서, 합성 물질 및 천연 물질 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 이의 예에는 레몬, 라임, 오렌지, 박하, 딸기 등과 같은 향료가 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 산패제 (souring agent) 를 함유하지 않아야 한다.
본 발명의 약학 조성물은, 예를 들어, 결합제, 붕해제, 윤활제 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 담체를 필요시 상기 제 1 내지 제 3 성분을 함유하는 과립화된 분말에 첨가하고, 수득된 혼합물을 그 자체로 알려져 있는 방법에 의해 타정하고 (코어 정제 (코어) 의 제조), 필요시, 맛 차폐, 장용성 코팅 또는 서방성을 위해 그 자체로 알려져 있는 방법에 의해 정제를 코팅함으로써 경구 투여용 제제 (필름-코팅 정제) 로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이, 예를 들어, 경구 붕해 정제로 제형화되는 경우, 제 1 내지 제 3 성분을 함유하는 상기 조성물은 그 자체로 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 더욱이, 이러한 정제는, 결정질 셀룰로오스 및 락토오스를 함유하는 코어를 본 발명의 약학 조성물로 코팅하고, 그 자체로 알려져 있는 방법에 의해 장용성 코팅층을 형성하여 미세 과립을 생성하고, 수득된 미세 과립과 첨가제를 혼합하며 혼합물을 성형하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
필름-코팅 정제가 더욱 바람직하다.
또한, 산성 화합물을 함유하는 코어 재료 및 약학적 활성 성분을 함유하는 층은 층을 분리함으로써 분리될 필요는 없다.
상기 "장용성 코팅층" 의 예에는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 [예를 들어, Eudragit L30D-55 (상표명; Roehm 사제), Kollicoat MAE30DP (상표명; BASF 사제), Polyquid PA30 (상표명; Sanyo chemical industries, Ltd. 사제) 등], 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셸락 등과 같은 수성 장용성 중합체 베이스; 메타크릴산 공중합체 [예를 들어, Eudragit NE30D (상표명), Eudragit RL30D (상표명), Eudragit RS30D (상표명) 등] 등과 같은 서방성 베이스; 수용성 중합체; 트리에틸 시트에리트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴, 피마자유 등과 같은 가소제 등으로부터의 1 종 이상의 혼합물로 구성된 층이 포함된다.
상기 "첨가제" 의 예에는 수용성 당 알코올 (예, 소르비톨, 만니톨 및 말티톨, 환원 전분 당류, 자일리톨, 환원 파라티노오스, 에리트리톨 등), 결정질 셀룰로오스 (예, Ceolus KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (결정질 셀룰로오스, 카멜로오스 나트륨) 등), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (예, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 및 이들의 혼합물 등) 등이 포함된다. 더욱이, 결합제, 발포제, 감미료, 향료, 윤활제, 착색제, 안정화제, 부형제, 붕해제 등이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 저장 안정성이 우수하다. 특히, 본 발명의 약학 조성물이 상기 화학식 (A2) 또는 (A3) 으로 표시되는 화합물을 약학적 활성 성분으로서 함유하는 경우, 이러한 약학 조성물은 포유동물 (예, 인간, 원숭이, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스 등) 에서의 소화성 궤양 (예, 위 궤양, 수술후 스트레스로 인한 궤양, 십이지장 궤양, 문합성 궤양, 비스테로이드계 소염제에 의한 궤양 등); 졸린거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome); 위염; 미란성 식도염; 미란성 역류 식도염 등과 같은 역류성 식도염; 비미란성 식도 역류, 식도염과 동반되지 않는 식도 역류 등과 같은 대증 위식도 역류 질환 (대증 GERD); 기능성 소화불량; 바레트 식도; 위암 (인터류킨-1 의 유전자 다형성으로 인한 인터류킨-1β 의 촉진 생성과 관련된 위암 포함); 위 MALT 림프종; 위산과다증; 소화성 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈 위염, 침습성 스트레스 (예, 수술후 집약적인 관리를 필요로 하는 대수술 또는 뇌혈관 장애, 두부 외상, 다발 장기 손상 또는 집약적인 치료를 필요로 하는 광범위한 화상으로 인한 스트레스) 등에 의한 상부 위장관 출혈; 기도 장애; 천식 등의 치료 또는 예방, 전신 마취 전의 투여, 헬리코박터 피롤리 등의 박멸 또는 이의 박멸에 대한 보조 등에 유용하다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량이 투여 대상체, 투여 경로, 질환 등에 따라 변하지만, 예를 들어, 항궤양 약물로서 성인 (60 ㎏) 에 경구 투여를 위해, 바람직하게는 약학적 활성 성분으로서 약 0.5 - 약 1500 ㎎/일, 바람직하게는 약 5 - 약 150 ㎎/일의 양으로 투여된다. 본 발명의 약학 조성물은 1 일 1 회, 또는 1 일에 2 - 3 회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분의 활성이 악화되지 않는 한 기타 활성 성분과 병용될 수 있다.
"기타 활성 성분" 의 예에는 항-헬리코박터 피롤리 활성 물질, 이미다졸 화합물, 비스무트염, 퀴놀론 화합물 등이 포함된다.
"항-헬리코박터 피롤리 활성 물질" 의 예에는 페니실린 항생제 (예, 아목시실린, 벤질 페니실린, 피페라실린, 메실리남, 암피실린, 테모실린, 바캄피실린, 아스폭시실린, 설타미실린, 레나피실린 등), 세펨 항생제 (예, 세픽심, 세파클로르 등), 마크롤리드 항생제 (예, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 로키타마이신, 플루리트로마이신, 텔리트로마이신 등), 테트라시클린 항생제 (예, 테트라시클린, 미노시클린, 스트렙토마이신 등), 아미노글리코시드 항생제 (예, 겐타미신, 아미카신 등), 이미페넴 등이 포함된다. 이 중에서, 페니실린 항생제, 마클로리드 항생제 등이 바람직하다.
"이미다졸 화합물" 의 예에는 메트로니다졸, 미코나졸 등이 포함된다.
"비스무트염" 의 예에는 비스무트 아세테이트, 비스무트 시트레이트, 비스무트 서브살리실레이트 등이 포함된다.
"퀴놀론 화합물" 의 예에는 오플록사신, 시플록사신 등이 포함된다.
특히, 헬리코박터 피롤리 박멸을 위해, 약학적 활성 성분이 상기 (A2), (A3) 또는 (A4) 로 표시되는 화합물인 본 발명의 약학 조성물에, 페니실린 항생제 (예, 아목시실린 등) 및 에리트로마이신 항생제 (예, 클라리트로마이신 등) 가 바람직하게 사용된다. 헬리코박터 피롤리 박멸을 위해, 본 발명의 약학 조성물이 그 자체에 의해 항-H. 피롤리 작용 (정균 또는 박멸 작용) 을 갖지만, 위 등에서 pH 를 조절하여 병용되는 항생제의 작용을 기초로 한 박멸 효과에 보조로서 작용함으로써 기타 항생제의 항균 작용을 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 위 운동 향상제, 하부 식도 괄약근에 작용하는 약물 (예, 순간적인 하부 식도 괄약근 이완 저해제 등), ClC-2 채널 개구제 (장액 분비 촉진제), 히스타민 H2 수용체 안타고니스트, 제산제, 진통제, 견위제 또는 비스테로이드계 소염약 (NSAID) 과 병용될 수 있다.
"위 운동 향상제" 의 예에는 돔페리돈, 메토클로프라미드, 모사프리드, 이토프리드, 테가세로드 등이 포함된다.
"하부 식도 괄약근에 작용하는 약물" 의 예에는 바클로펜, 이의 광학 활성 형태 등과 같은 GABA-B 수용체 아고니스트 등이 포함된다.
"ClC-2 채널 개구제 (장액 분비 촉진제)" 의 예에는 루비프로스톤 등이 포함된다.
"히스타민 H2 수용체 안타고니스트" 의 예에는 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘, 니자티딘, 라푸티딘 등이 포함된다.
"제산제" 의 예에는 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄 등이 포함된다.
"진통제" 의 예에는 디아제팜, 클로르디아제폭시드 등이 포함된다.
"견위제" 의 예에는 겐티아나 루테아 (Gentiana lutea), 스워티아 카포니카 (swertia kaponica), 디아스타아제 등이 포함된다.
"비스테로이드계 소염약" 의 예에는 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 메페남산, 디클로페낙, 에토돌락, 피록시캄, 셀레콕십 등이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 하기 약제와 병용될 수 있다.
(ⅰ) 양성자 펌프 저해제, 예, 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸;
(ⅱ) 경구 제산제-조합제, 예, Maalox (등록 상표명), Aludrox (등록 상표명) 및 Gaviscon (등록 상표명);
(ⅲ) 점막 보호제, 예, 폴라프레진크, 에카베트 나트륨, 레바미피드, 테프레논, 세트락세이트, 수크랄페이트, 클로로필린-구리 및 플라우노톨;
(ⅳ) 항-가스트린 작용제, 예, 항-가스트린 백신, 이트리글루미드 및 Z-360;
(ⅴ) 5-HT3 안타고니스트, 예, 돌라세트론, 팔로노세트론, 알로세트론, 아자세트론, 라모세트론, 미트라자핀, 그라니세트론, 트로피세트론, E-3620, 온단세트론 및 인디세트론;
(ⅵ) 5-HT4 아고니스트, 예, 테가세로드, 모사프리드, 시니타프리드 및 옥시트립탄;
(ⅶ) 완하제, 예, Trifyba (등록 상표명), Fybogel (등록 상표명), Konsyl (등록 상표명), Isogel (등록 상표명), Regulan (등록 상표명), Celevac (등록 상표명) 및 Normacol (등록 상표명);
(ⅷ) GABAB 아고니스트, 예, 바클로펜 및 AZD-3355;
(ⅸ) GABAB 안타고니스트, 예, GAS-360 및 SGS-742;
(ⅹ) 칼슘 채널 차단제, 예, 아라니디핀, 라시디핀, 팔로디핀, 아젤니디핀, 클리니디핀, 로메리진, 딜티아젬, 갈로파밀, 에포니디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 레르카니디핀, 베반톨롤, 니카르디핀, 이스라디핀, 베니디핀, 베라파밀, 니트렌디핀, 바르니디핀, 프로파페논, 마니디핀, 베프리딜, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀 및 파수딜;
(ⅹⅰ) 도파민 안타고니스트, 예, 메토클로프라미드, 도페리돈 및 레보설피리드;
(ⅹⅱ) 타키키닌 (NK) 안타고니스트, 특히, NK-3, NK-2 및 NK-1 안타고니스트, 예, 네파두탄트, 사레두탄트, 탈네탄트, (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘-6,13-디온 (TAK-637), 5-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 라네피탄트, 다피탄트 및 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘 (2S,3S);
(ⅹⅲ) 산화질소 생성효소 저해제, 예, GW-274150, 틸아르기닌, P54, 구아니디오에틸디설파이드 및 니트로플루비프로펜;
(ⅹⅳ) 바닐로이드 수용체 1 안타고니스트, 예, AMG-517 및 GW-705498;
(ⅹⅴ) 그렐린 아고니스트, 예, 캄프로모렐린 및 TZP-101;
(ⅹⅵ) AchE 방출 자극제, 예, Z-338 및 KW-5092;
(ⅹⅶ) 불면증 치료제 (에티졸람, 조피클론, 트리아졸람, 졸피뎀, 라멜테온, 인디플론 등),
(ⅹⅷ) 칼륨 이온 경쟁적 산 분비 차단제 (P-CAB),
(ⅹⅸ) 멜라토닌 아고니스트,
(ⅹⅹ) 멜라토닌 등.
상기 약제 (ⅰ) - (ⅹⅹ) 은 본 발명의 약학 조성물에 첨가함으로써 병용될 수 있다. 대안적으로는, 상기 약제 (ⅰ) - (ⅹⅹ) 및 본 발명의 약학 조성물은 각각 제조될 수 있고, 동일한 대상체에 동시 투여되거나 시차를 두어 투여될 수 있다.
다음으로, 본 발명의 제 2 발명을 특정 구현예를 참고하여 상세히 설명한다.
본 발명의 제 2 발명의 고형 제제는 약학적 활성 성분, 산화티탄, 가소제 및 사슬 유기산을 함유하고, 특징적으로는 광 조사 동안 안정성이 향상된 고형 제제이다.
광 조사에 불안정한 약학적 활성 성분이 제제로 제형화되는 경우, 산화티탄 (TiO2) 은 일반적으로 제제의 광-안정성을 보장하기 위해 차단용 필름 코팅제 (코팅제로도 칭함) 와 함께 사용된다. 그러나, TiO2 은 이의 높은 굴절률로 인해 차단 기능을 나타내고, 또한 광 조사 동안 정공 생성에 의해 강한 산화 작용을 나타낸다. 1) 코팅제 중 산화티탄이 UV 광으로 인해 유리 라디칼을 발생시키고, 2) 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 코팅제 중 알코올 및 약물이 유리 라디칼로 인해 분해되고, 3) 코팅제 중 알코올 (예, 폴리에틸렌 글리콜 등) 의 분해 생성물, 예를 들어, 포름알데히드, 아세토알데히드 등과 같은 알데히드, 포름산 등과 같은 산 및 과산화물이 약물의 분해를 추가로 일으키기 때문인 것으로 추정된다. 따라서, 제제의 광-안정성을 향상시키기 위해, 강한 산화 작용으로 인해 분해 생성물을 억제하면서 TiO2 의 차광 효과를 이용할 필요가 있다. 통상적으로는, 분해 생성물의 증가를 억제하는 수단으로서, 필름 코팅과 코어 정제 사이의 중간층을 형성하는 것을 포함하는 방법, 및 PEG (가소제) 를 필름 코팅 성분으로부터 제거하는 것을 포함하는 방법이 일반적으로 이용되어 왔다. 그러나, 이러한 방법은 필름 코팅 동안 생산성을 감소시킬 수 있고, 이는 필름-코팅 정제의 최종 외관에 영향을 줄 수 있다.
본 발명자들은 필름 코팅 동안 생산성을 감소시키지 않으면서 사슬 유기산을 고형 제제 (코어 또는 필름) 에 첨가함으로써 광 조사 동안 분해 생성물을 억제하는 효과를 발견하였다.
광 안정성이 향상된 본 발명의 고형 제제를 이하에 설명한다.
[약학적 활성 성분 (성분 Ⅰ)]
본 발명에 사용되는 약학적 활성 성분의 형태는 고체, 분말, 결정, 오일, 용액 등 중 임의의 것일 수 있고, 이의 효능은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 영양 보충제, 해열 진통 소염약, 향정신제, 항불안약, 항우울제, 최면제, 진경제, 중추신경계 뉴런 활성제, 뇌물질대사 개선제, 뇌순환 개선제, 항간질제, 교감 신경 자극제, 소화제, 제산제, 항궤양제, 진해 거담제, 구토약, 호흡기능항진제, 기관지 확장제, 항알레르기제, 치아 및 구강 약물, 항히스타민제, 강심제, 항부정맥제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈관수축제, 관상동맥 확장제, 말초혈관 확장제, 지질 강하제, 이담제, 항생제, 화학요법제, 당뇨병약, 골다공증약, 항류마티스 약물, 근골격 이완제, 호르몬제, 마약 알칼로이드, 설파제, 통풍 치료약, 혈액응고 방지제, 항악성종양제, 알츠하이머병 치료약, 칼륨 이온 경쟁적 산 분비 저해제 등이 사용될 수 있다.
영양 보충제의 예에는 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E (d-α-토코페롤 아세테이트 등), 비타민 B1 (디벤조일티아민, 푸르설티아민 히드로클로라이드 등), 비타민 B2 (리보플라빈 부티레이트 등), 비타민 B6 (피리독신 히드로클로라이드 등), 비타민 C (아스코르브산, 나트륨 L-아스코르베이트 등), 비타민 B12 (히드록소코발라민 아세테이트, 시아노코발라민 등) 와 같은 비타민, 칼슘, 마그네슘, 철 등과 같은 미네랄, 단백질, 아미노산, 올리고당, 생약 등이 포함된다.
해열 진통 소염약의 예에는 아스피린, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 이부프로펜, 디펜히드라민 히드로클로라이드, dl-클로르페니라민 말레에이트, 디히드로코데인 포스페이트, 노스카파인, 메틸에페드린 히드로클로라이드, 페닐프로판올아민 히드로클로라이드, 카페인, 무수 카페인, 세라펩타아제, 리소자임 클로라이드, 톨페남산, 메페남산, 디클로페낙 나트륨, 플루페남산, 살리실아미드, 아미노피린, 케토프로펜, 인도메타신, 부콜롬, 펜타조신 등이 포함된다.
향정신제의 예에는 클로르프로마진, 레세르핀 등이 포함된다.
항불안약의 예에는 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 디아제팜 등이 포함된다.
항우울제의 예에는 이미프라민, 마프로틸린 히드로클로라이드, 암페타민 등이 포함된다.
최면제의 예에는 에스타졸람, 니트라제팜, 디아제팜, 퍼라핀, 페노바르비탈 나트륨 등이 포함된다.
항간질약의 예에는 스코폴아민 히드로브로마이드, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 파파베린 히드로클로라이드, 메클리진 히드로클로라이드, 디멘히드리네이트 등이 포함된다.
중추신경계 뉴런 활성제의 예에는 시티콜린 등이 포함된다.
뇌대사물질 개선제의 예에는 메클로페녹세이트 히드로클로라이드 등이 포함된다.
뇌순환 개선제의 예에는 빈포세틴 등이 포함된다.
항간질제의 예에는 페니토인, 카르바마제핀 등이 포함된다.
교감 신경 자극제의 예에는 이소프로테레놀 히드로클로라이드 등이 포함된다.
소화제의 예에는 디아스타아제, 함당 펩신, 스코폴리아 추출물, 셀룰로오스 AP3, 리파아제 AP, 카시아 오일 등과 같은 견위제 및 소화제, 버베린 클로라이드, 내성 락토바실리, 비피도균 등과 같은 가스제거제 등이 포함된다.
제산제의 예에는 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨, 마그네슘 알루미노 메타실리케이트, 합성 히드로탈사이트, 침강 탄산칼슘, 산화마그네슘 등이 포함된다.
항궤양제의 예에는 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 일라프라졸, 테나토프라졸, 파모티딘, 시메티딘, 라니티딘 히드로클로라이드 등이 포함된다.
진해 거담제의 예에는 클로페라스틴 히드로클로라이드, 덱스트로메토판 히드로브로마이드, 테오필린, 칼륨 구아이아콜설포네이트, 구아이페네신, 코데인 포스페이트 등이 포함된다.
구토약의 예에는 디페니돌 히드로클로라이드, 메토클로프라미드 등이 포함된다.
호흡기능항진제의 예에는 레발로르판 타르트레이트 등이 포함된다.
기관지 확장제의 예에는 테오필린, 살부타몰 설페이트 등이 포함된다.
항알레르기제의 예에는 암렉사녹스, 세라트로더스트 등이 포함된다.
치아 및 구강 약물의 예에는 옥시테트라시클린, 트리암시놀론 아세토니드, 클로르헥시딘 히드로클로라이드, 리도카인 등이 포함된다.
항히스타민제의 예에는 디페닐히드라민 히드로클로라이드, 프로메타진, 이소티아펜딜 히드로클로라이드, dl-클로르페니라민 말레에이트 등이 포함된다.
강심제의 예에는 카페인, 디곡신 등이 포함된다.
항부정맥제의 예에는 프로카인아미드 히드로클로라이드, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 핀돌롤 등이 포함된다.
이뇨제의 예에는 이소소르비드, 푸로세미드, HCTZ 등과 같은 티아지드 등이 포함된다.
혈압강하제의 예에는 델라프릴 히드로클로라이드, 캅토프릴, 헥사메토늄 브로마이드, 히드랄라진 히드로클로라이드, 라베탈롤 히드로클로라이드, 마니디핀 히드로클로라이드, 칸데사르탄실렉세틸, 메틸도파, 로사르탄, 발사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 등이 포함된다.
혈관수축제의 예에는 페닐에프린 히드로클로라이드 등이 포함된다.
관상동맥 확장제의 예에는 카르보크로멘 히드로클로라이드, 몰시도민, 베라파밀 히드로클로라이드 등이 포함된다.
말초혈관 확장제의 예에는 신나리지니 등이 포함된다.
지질 강하제의 예에는 세리바스타틴 나트륨, 심바스타틴, 프라바스타틴 나트륨 등이 포함된다.
이담제의 예에는 데히드로콜산, 트레피부톤 등이 포함된다.
항생제의 예에는 세팔렉신, 세파클로르, 아목시실린, 피브메실리남 히드로클로라이드, 세포티암 헥세틸 히드로클로라이드, 세파드록실, 세픽심, 세프디토렌 피복실, 세프테람 피복실, 세프포독심 프록세틸, 세포티암 히드로클로라이드, 세포조프란 히드로클로라이드, 세프메녹심 히드로클로라이드, 세프술로딘 나트륨 등과 같은 세펨 항생제, 암피실린, 시클라실린, 설베니실린 나트륨, 날딕스산, 에녹사신 등과 같은 합성 항균제, 카루모남 나트륨 등과 같은 모노박텀 항생제, 페넴 및 카르바페넴 항생제 등이 포함된다.
화학요법제의 예에는 서파메티졸, 서파메티졸 히드로클로라이드, 티아졸설폰 등이 포함된다.
당뇨병약의 예에는 톨부타미드, 피오글리타존 히드로클로라이드, 보글리보스, 글리벤클라미드, 트로글리타존, 로시글리타존 말레에이트, 아카보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등이 포함된다.
골다공증약의 예에는 이프리플라본 등이 포함된다.
근골격 이완제의 예에는 메토카르바몰 등이 포함된다.
항류마티스 약물의 예에는 메토트렉세이트, 부실아민 등이 포함된다.
호르몬제의 예에는 리오티로닌 나트륨, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 프레드니솔론, 옥센돌론, 류프로렐린 아세테이트 등이 포함된다.
마약 알칼로이드의 예에는 오퓸, 모르핀 히드로클로라이드, 이페칵, 옥시코돈 히드로클로라이드, 오품 알칼로이드 히드로클로라이드, 코카인 히드로클로라이드 등이 포함된다.
설파제의 예에는 설파민, 설피소미딘, 설파메티졸 등이 포함된다.
통풍 치료약의 예에는 알로퓨리놀, 콜치신 등이 포함된다.
혈액응고 방지제의 예에는 디코우마롤 등이 포함된다.
항악성종양제의 예에는 5-플루오로우라실, 우라실, 미토마이신 등이 포함된다.
알츠하이머병 치료약의 예에는 이데베논, 빈포세틴 등이 포함된다.
칼륨 이온 경쟁적 산 분비 차단제 (P-CAB) 의 예에는 상기 화학식 (A1), 화학식 (A2), 화학식 (A3) 또는 화학식 (A4) 로 표시되는 화합물 등이 포함된다.
상기 약학적 활성 성분 중에서, 특히 본 발명의 효과를 나타낼 수 있는 약학적 활성 성분은 광 조사에 불안정한 약학적 활성 성분이다. 예를 들어, 본 발명은 상기 화학식 (A1), 화학식 (A2), 화학식 (A3) 또는 화학식 (A4) 로 표시되는 약학적 활성 성분에 특히 효과적이고, 이들은 "광 조사에 불안정한 약학적 활성 성분" 에 속한다. 즉, 본 발명은 상기 화학식 (A1), 화학식 (A2), 화학식 (A3) 또는 화학식 (A4) 로 표시되는 약학적 활성 성분의 광 조사에 대한 안정성을 향상시키는데 현저한 효과를 가진다.
[산화티탄 (성분 Ⅱ)]
본 발명에서, 산화티탄은 광에 대한 차단 효과가 우수하다. 본 발명에서 사용되는 산화티탄의 입자 크기는 일반적으로 약 0.01 - 약 1.5 ㎛, 바람직하게는 약 0.1 - 약 0.7 ㎛ 이다. 산화티탄이 필름-코팅 정제 등을 위한 코팅제에 첨가되는 경우, 산화티탄의 함량은 약학 제제의 차단 목적을 달성할 수 있는 양이고, 이는 바람직하게는 코팅제의 약 5 - 약 30 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 - 약 20 중량% 이다.
[가소제 (성분 Ⅲ)]
본 발명에서 사용되는 "가소제" 의 예에는 약학 제제에 일반적으로 사용되는 가소제가 포함된다. 상세하게는, 예를 들어, 트리에틸 시트레이트, 중쇄 트리글리세리드, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리아세틴 (트리아세틸 글리세롤), 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트, 글리세릴 카프릴레이트 등과 같은 에스테르; 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올 등. 가소제로서, 화학식 [HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH (n = 2 - 870 의 정수)] 의 화합물이 바람직하고, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 이 특히 바람직하다. 가소제로서 실제 사용되는 PEG 의 예에는 마크로골 (Sanyo chemical industries, Ltd. 사제) 이 포함된다. PEG 의 평균 분자량이 특별히 제한되지 않으나, 더욱 작은 평균 분자량이 흡습성을 증가시키기 때문에 바람직하게는 200 이상, 더욱 바람직하게는 200 - 20000 이다. PEG 가 필름-코팅 정제 등을 위한 코팅제에 첨가되는 경우, PEG 의 함량은 바람직하게는 코팅제의 약 5 - 약 30 중량%, 특히 약 10 - 25 중량%, 더욱 바람직하게는 약 10 - 약 20 중량% 이다.
[사슬 유기산 (성분 Ⅳ)]
본 발명의 고형 제제에서, 산화티탄은 차단하는데 사용된다. 그러나, 산화티탄이 상기 언급된 바와 같이 강한 산화 작용을 갖기 때문에, 산화티탄 등과 같은 차광제 및 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 가소제를 함유하는 코팅제가 광에 불안정한 약물의 제제의 제형화 동안 약물-함유 정제에 적용되는 경우, 수득된 필름-코팅 정제가 광에 대한 안정성에 있어서 코팅 처리 전의 정제보다 악화된다는 것이 알려져 있다. 본 발명은, 필름 코팅 동안 생산성을 감소시키지 않으면서, 산화티탄과 함께 유기산, 특히 사슬 유기산을 예를 들어 필름 코팅제 등과 같은 고형 제제에 첨가함으로써 광 조사 동안 분해 생성물의 생성을 효과적으로 억제한다. 사슬 유기산의 예에는 아디프산, 올레산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 시트르산, 말산 등이 포함된다. 이러한 유기산은 단독으로 사용될 수 있거나, 이들 2 종 이상이 동시에 사용될 수 있다. 사슬 유기산은 물에 용해되거나 분산되는 경우 바람직하게는 pH 가 6.0 이하이다. 사슬 유기산은 바람직하게는 푸마르산, 시트르산, 숙신산 또는 타르타르산, 더욱 바람직하게는 푸마르산, 숙신산 또는 타르타르산이다.
사슬 유기산의 pH 는 하기 조건 하에서 측정된다. 상세하게는, 측정 표적물을 물에 1 %w/v 로 용해 또는 분산시켜 수득되는 수용액 또는 분산액의 pH 를 시판되는 pH 측정계로 25 ℃ 에서 측정한다.
본 발명의 전체 약학 조성물 중 사슬 유기산의 함량 (%) 은 바람직하게는 0.1 - 20 % (더욱 바람직하게는 0.1 - 19 %), 더 바람직하게는 1 - 10 %, 특히 바람직하게는 2 - 10 % 이다. 또다른 구현예에서, 이는 0.01 - 50 %, 바람직하게는 0.05 - 19 %, 더욱 바람직하게는 0.1 - 10 % 이다.
본 발명의 약학 조성물을 제조하는 경우, "사슬 유기산" 은 과립화 단계 또는 혼합 단계에서 분말로서 첨가될 수 있다. 또한, 사슬 유기산은 과립화 단계에서 결합제 용액에 또는 필름 코팅 단계에서 필름 코팅 용액에 용해 또는 분산시켜 분무될 수 있다.
본 발명의 약학적 활성 성분을 함유하는 고형 제제는 독성이 낮고, 그 자체, 또는 그 자체로 알려져 있는 방법에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물의 형태, 예를 들어, 정제 (코어 정제, 당의정, 필름-코팅 정제 등), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 경구 붕해 정제, 좌제, 서방성 제제 등과 같은 제제로 안전하게 경구 또는 비경구 (예, 국부, 직장, 정맥내 투여 등) 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 정제, 과립, 캡슐 등과 같은 경구 제제로서 투여된다. 이 중에서, 정제 및 캡슐이 바람직하고, 당의정 및 필름-코팅 정제가 특히 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체로서, 제 1 발명에 언급된 예와 유사한 것들이 언급될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 산패제를 함유하지 않아야 한다.
이제, 본 발명의 한 구현예로서, 상기 설명된 바와 같이, 약학적 활성 성분, 산화티탄, 가소제 및 사슬 유기산을 함유하는 고형 제제가 필름-코팅 정제에 적용되는 예를 이하에 설명한다. 필름-코팅 정제는 하기 필름 코팅 중합체를 포함하는 필름 코팅층으로 약학적 활성 성분을 함유하는 코어 정제 (코어) 를 코팅시켜 수득된다. 일반적으로, 약학적 활성 성분은 코어에 함유되나, 산화티탄, 사슬 유기산 및 가소제는 코어 또는(및) 필름 코팅층 중 하나 또는 모두에 함유될 수 있다. 특히, 산화티탄 및 가소제는 바람직하게는 필름 코팅층에 함유된다. 또한, 사슬 유기산을 함유하는 코어 재료 및 활성 성분을 함유하는 층은 층을 분리하여 분리되어야 할 필요가 없다.
필름 코팅 용액은 고형 제제 (바람직하게는 정제, 더욱 바람직하게는 타원형 또는 원형 정제) 상에 분무되고, 필요시 건조된다. "필름 코팅 용액" 은, 예를 들어, 용매에 필름 코팅 중합체를 용해 또는 현탁시켜 제조된다. 필름 코팅 용액은 추가로, 예를 들어, 착색제 (바람직하게는, 삼산화이철 및 옐로우 산화철), 차광제 (바람직하게는, 산화티탄) 등을 함유할 수 있다. "필름 코팅 중합체" 의 예에는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 아크릴 수지 (메타크릴산-아크릴산 공중합체, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 등), 셸락, 폴리비닐 아세테이트프탈레이트, 아라비아 고무, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스 등이 포함된다. "용매" 의 예에는 물, 알코올 (예, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-프로필 알코올, 메탄올 등), 아세톤, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 헥산, 톨루엔, 헵탄 등이 포함된다. "필름 코팅 중합체" 의 사용량은 고형 제제의 종류에 따라 선택될 수 있고, 고형 제제가 정제인 경우, 예를 들어, 정제의 약 0.5 - 10 중량% 이다. 분무 온도는 일반적으로 25 - 80 ℃ 이고, 분무 시간은 일반적으로 5 분 - 24 시간이며, 건조 조건은 일반적으로 약 1 분 - 24 시간 동안 30 - 80 ℃ 이다. 본 발명의 필름 코팅층은 본 발명의 고형 제제 (바람직하게는 정제, 더욱 바람직하게는 타원형 또는 원형 정제) 100 중량부 당 일반적으로 1 - 10 중량부, 바람직하게는 2 - 6 중량부의 비로 형성될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 예를 들어, 필요시, 부형제를 상기 성분 Ⅰ 및 성분 Ⅳ 에 첨가하여 과립화된 분말을 생성하고, 필요시, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 거기에 첨가하고, 수득된 혼합물을 그 자체로 알려져 있는 방법으로 타정하고, 필요시, 맛의 차폐, 장용성 코팅 또는 서방성을 위해 그 자체로 알려져 있는 방법에 의해 정제를 코팅함으로써 경구 투여용 제제 (필름-코팅 정제) 로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 코어 정제는, 부형제 및 상기 성분 Ⅳ (사슬 유기산) 를 상기 성분 Ⅰ (약학적 활성 성분) 에 첨가하고, 필요시, 결합제를 첨가하고, 수득된 과립화 분말을 체질하고, 필요시, 붕해제 및 필요시 윤활제를 첨가하고, 혼합물을 혼합하며 수득된 혼합 분말을 펀칭함으로써 수득될 수 있다. 수득된 코어 정제는 그 자체로 알려져 있는 방법에 의해 코어 정제를 코팅함으로써 본 발명의 약학 조성물의 필름-코팅 정제로 제형화될 수 있다.
결합제는 이의 수용액 등을 분무함으로써 첨가될 수 있다.
그 자체로 알려져 있는 방법에 의한 코팅에는, 예를 들어, 분산제 또는 추진체 교반기 등을 사용하여 코팅 용액을 각각 제조하고, 필름 코팅기에 충전된 정제 상에 용액을 분무시키고 코팅시키는 것이 포함된다.
상기 "부형제", "결합제", "붕해제" 및 "윤활제" 각각의 예에는 상기 제 1 발명에 언급된 예와 유사한 것들이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 광 조사 동안 안정성이 우수하다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 제 1 발명에 기재되어 있는 바와 동일한 방식으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 제 1 발명 및 제 2 발명 모두의 특징을 가질 수 있다.
실시예
본 발명을 하기 비교예, 실시예 및 실험예를 참고하여 이하에 더욱 상세히 설명하고, 이러한 예들에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예로서 기재되어 있는 제형에서, 약전 적합 제품 및 일본 의약품 첨가제 적합 제품을 활성 성분 이외의 성분 (첨가제) 으로서 사용하였다. 하기 실시예 및 비교예에서, 일본 약전 제 15 판 또는 일본 의약품 첨가제 2003 적합 제품을 제조 첨가제 (예, 락토오스, D-만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 결정질 셀룰로오스) 로서 사용하였다.
달리 지시되지 않는 한, 이하에서 % 는 중량% 를 의미한다.
우선, 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분, 부형제 및 산성 화합물을 함유하는 본 발명의 제 1 발명의 약학 조성물의 안정성 평가에 대한 결과를 실시예 1 - 44 및 비교예 1 - 6 으로 설명한다.
비교예 1 (샘플 1)
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트 (이하 화합물 A 로 칭함) 를 함유하는 플레인 정제 (plain tablet) (코어 정제) 를 하기 표 2-1 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (24.491 g), 만니톨 (4350.0 g) 및 결정질 셀룰로오스 (540.0 g) 를 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (162.0 g) 의 수용액 (2700.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4568.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 (sized) 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4230.0 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (225.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (45.007 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 2-1]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 1) 의 조성
Figure pct00025
* 필요시, 조정 성분으로서 만니톨을 사용하여 함량을 보정하였다.
비교예 2 (샘플 2)
비교예 1 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 1, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 2-2 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1372.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안, 그리고 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 40 ℃, 75 % RH 에서 6 개월 동안 개방된 병 중에 저장하였다.
[표 2-2]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00026
실시예 1 (샘플 3)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 3 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (4.01 g), 만니톨 (722.6 g) 및 결정질 셀룰로오스 (90.6 g) 를 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (27.0 g) 와 푸마르산 (2.4 g) 의 수용액 (452.4 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (564.3 g) 에 크로스카멜로오스 나트륨 (30.00 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (6.000 g) 를 첨가하고, 혼합물을 백에서 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다. 수득된 플레인 정제 (코어 정제) 일부를 저장 측정에 사용하였다. 즉, 플레인 정제 (코어 정제) 를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안 저장하였다.
[표 3]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 3) 의 조성
Figure pct00027
실시예 2 (샘플 4)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 4 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (4.01 g), 만니톨 (635.2 g), 결정질 셀룰로오스 (90.0 g) 및 푸마르산 (90.1 g) 을 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (27.0 g) 의 수용액 (450.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (564.2 g) 에 크로스카멜로오스 나트륨 (30.00 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (6.000 g) 를 첨가하고, 혼합물을 백에서 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다. 수득된 플레인 정제 (코어 정제) 일부를 저장 측정에 사용하였다. 즉, 플레인 정제 (코어 정제) 를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안 저장하였다.
[표 4]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 4) 의 조성
Figure pct00028
실시예 3 (샘플 5)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 5 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (4.01 g), 만니톨 (635.0 g), 결정질 셀룰로오스 (90.0 g) 및 푸마르산 (87.7 g) 을 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (27.0 g) 와 푸마르산 (2.4 g) 의 수용액 (452.4 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (564.1 g) 에 크로스카멜로오스 나트륨 (30.20 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (6.000 g) 를 첨가하고, 혼합물을 백에서 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다. 플레인 정제 (코어 정제) 를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안 저장하였다.
[표 5]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 5) 의 조성
Figure pct00029
실시예 4 (샘플 6)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 6 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (2.6719 g), 만니톨 (481.8 g), 결정질 셀룰로오스 (60.0 g) 및 푸마르산 (1.61 g) 을 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (18.0 g) 의 수용액 (300.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (507.8 g) 에 크로스카멜로오스 나트륨 (27.00 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4000 g) 를 첨가하고, 혼합물을 백에서 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 6]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 6) 의 조성
Figure pct00030
실시예 5 (샘플 7)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 7 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (2.6724 g), 만니톨 (480.3 g), 결정질 셀룰로오스 (60.0 g) 및 푸마르산 (3.01 g) 을 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (18.0 g) 의 수용액 (300.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (507.9 g) 에 크로스카멜로오스 나트륨 (27.00 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4000 g) 를 첨가하고, 혼합물을 백에서 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 7]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 7) 의 조성
Figure pct00031
실시예 6 (샘플 8)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 8 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (2.6721 g), 만니톨 (477.3 g), 결정질 셀룰로오스 (60.0 g) 및 푸마르산 (6.01 g) 을 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (18.0 g) 의 수용액 (300.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (507.7 g) 에 크로스카멜로오스 나트륨 (27.00 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4000 g) 를 첨가하고, 혼합물을 백에서 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 8]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 8) 의 조성
Figure pct00032
실시예 7 (샘플 9)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 9 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (2.6715 g), 만니톨 (469.3 g), 결정질 셀룰로오스 (60.0 g) 및 푸마르산 (14.00 g) 을 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (18.0 g) 의 수용액 (300.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (507.5 g) 에 크로스카멜로오스 나트륨 (27.00 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.4000 g) 를 첨가하고, 혼합물을 백에서 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 9]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 9) 의 조성
Figure pct00033
실시예 8 (샘플 10)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 10 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (20.04 g), 만니톨 (451.0 g), 결정질 셀룰로오스 (60.0 g) 및 푸마르산 (15.0 g) 을 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (18.0 g) 의 수용액 (300.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (526.4 g) 에 크로스카멜로오스 나트륨 (28.00 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.60 g) 를 첨가하고, 혼합물을 백에서 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 8 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 200 ㎎) 를 생성하였다.
[표 10]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 10) 의 조성
Figure pct00034
실시예 9 (샘플 11)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 11 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (80.16 g), 만니톨 (390.9 g), 결정질 셀룰로오스 (60.0 g) 및 푸마르산 (15.0 g) 을 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (18.0 g) 의 수용액 (300.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (526.4 g) 에 크로스카멜로오스 나트륨 (28.00 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.60 g) 를 첨가하고, 혼합물을 백에서 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 8 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 200 ㎎) 를 생성하였다.
[표 11]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 11) 의 조성
Figure pct00035
실시예 10 (샘플 12)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 12 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (160.32 g), 만니톨 (310.7 g), 결정질 셀룰로오스 (60.6 g) 및 푸마르산 (15.0 g) 을 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (18.0 g) 의 수용액 (300.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (526.4 g) 에 크로스카멜로오스 나트륨 (28.00 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.60 g) 를 첨가하고, 혼합물을 백에서 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 8 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 200 ㎎) 를 생성하였다.
[표 12]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 12) 의 조성
Figure pct00036
실시예 11 (샘플 13)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 13 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (160.32 g), 만니톨 (265.7 g), 결정질 셀룰로오스 (60.0 g) 및 푸마르산 (60.0 g) 을 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (18.0 g) 의 수용액 (300.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (526.4 g) 에 크로스카멜로오스 나트륨 (28.00 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.60 g) 를 첨가하고, 혼합물을 백에서 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 8 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 200 ㎎) 를 생성하였다.
[표 13]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 13) 의 조성
Figure pct00037
실시예 12 (샘플 14)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 14 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (80.890 g), 만니톨 (4065.0 g), 결정질 셀룰로오스 (528.0 g) 및 푸마르산 (132.0 g) 을 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (158.4 g) 의 수용액 (2640.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4550.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4239.0 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (225.5 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (45.10 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 8 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 220 ㎎) 를 생성하였다.
[표 14]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 14) 의 조성
Figure pct00038
* 필요시, 조정 성분으로서 만니톨을 사용하여 함량을 보정하였다.
실시예 13 (샘플 15)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 15 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (161.8 g), 만니톨 (3984.0 g), 결정질 셀룰로오스 (528.0 g) 및 푸마르산 (132.0 g) 을 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (158.4 g) 의 수용액 (2640.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4550.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4239.0 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (225.5 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (45.1 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 8 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 220 ㎎) 를 생성하였다.
[표 15]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 15) 의 조성
Figure pct00039
* 필요시, 조정 성분으로서 만니톨을 사용하여 함량을 보정하였다.
실시예 14 (샘플 16)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 16 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (323.5 g), 만니톨 (3824.0 g), 결정질 셀룰로오스 (528.0 g) 및 푸마르산 (132.0 g) 을 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (158.4 g) 의 수용액 (2640.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4550.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4239.0 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (225.5 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (45.1 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 8 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 220 ㎎) 를 생성하였다.
[표 16]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 16) 의 조성
Figure pct00040
* 필요시, 조정 성분으로서 만니톨을 사용하여 함량을 보정하였다.
실시예 15 (샘플 17)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 17 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (647.1 g), 만니톨 (3504.0 g), 결정질 셀룰로오스 (528.0 g) 및 푸마르산 (132.0 g) 을 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (158.4 g) 의 수용액 (2640.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4550.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4239.0 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (225.5 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (45.1 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 8 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 220 ㎎) 를 생성하였다.
[표 17]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 17) 의 조성
Figure pct00041
* 필요시, 조정 성분으로서 만니톨을 사용하여 함량을 보정하였다.
실시예 16 (샘플 18)
실시예 1 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 3, 299.95 g) 를 필름 코팅기 (HCT-MINI 형, Freund Corporation 사제) 에 넣고, 하기 표 18 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (136.9 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안, 그리고 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다.
[표 18]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00042
실시예 17 (샘플 19)
실시예 2 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 4, 250.0 g) 를 필름 코팅기 (HCT-MINI 형, Freund Corporation 사제) 에 넣고, 하기 표 19 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (103.1 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안, 그리고 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다.
[표 19]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00043
실시예 18 (샘플 20)
실시예 3 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 5, 300.0 g) 를 필름 코팅기 (HCT-MINI 형, Freund Corporation 사제) 에 넣고, 하기 표 20 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (126.6 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안, 그리고 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다.
[표 20]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00044
실시예 19 (샘플 21)
실시예 4 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 6, 300.0 g) 를 필름 코팅기 (HCT-MINI 형, Freund Corporation 사제) 에 넣고, 하기 표 21 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (145.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안, 그리고 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다.
[표 21]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00045
실시예 20 (샘플 22)
실시예 5 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 7, 300.1 g) 를 필름 코팅기 (HCT-MINI 형, Freund Corporation 사제) 에 넣고, 하기 표 22 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (143.5 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안, 그리고 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다.
[표 22]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00046
실시예 21 (샘플 23)
실시예 6 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 8, 300.1 g) 를 필름 코팅기 (HCT-MINI 형, Freund Corporation 사제) 에 넣고, 하기 표 23 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (158.3 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안, 그리고 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다.
[표 23]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00047
실시예 22 (샘플 24)
실시예 7 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 9, 300.0 g) 를 필름 코팅기 (HCT-MINI 형, Freund Corporation 사제) 에 넣고, 하기 표 24 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (138.1 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안, 그리고 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 또는 6 개월 동안 저장하였다.
[표 24]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00048
실시예 23 (샘플 25)
실시예 8 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 10, 350.1 g) 를 필름 코팅기 (HCT-MINI 형, Freund Corporation 사제) 에 넣고, 하기 표 25 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (192.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 209 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안, 그리고 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다.
[표 25]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00049
실시예 24 (샘플 26)
실시예 9 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 11, 350.0 g) 를 필름 코팅기 (HCT-MINI 형, Freund Corporation 사제) 에 넣고, 하기 표 26 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (182.3 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 209 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안, 그리고 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다.
[표 26]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00050
실시예 25 (샘플 27)
실시예 10 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 12, 350.1 g) 를 필름 코팅기 (HCT-MINI 형, Freund Corporation 사제) 에 넣고, 하기 표 27 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (189.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 209 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안, 그리고 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다.
[표 27]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00051
실시예 26 (샘플 28)
실시예 11 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 13, 240.1 g) 를 필름 코팅기 (HCT-MINI 형, Freund Corporation 사제) 에 넣고, 하기 표 28 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (126.3 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 209 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 60 ℃ 에서 2 주 동안, 그리고 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다.
[표 28]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00052
실시예 27 (샘플 29)
실시예 12 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 14, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 29 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1480.9 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 229 ㎎) 를 수득하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다.
[표 29]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00053
실시예 28 (샘플 30)
실시예 13 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 15, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 30 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1501.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 229 ㎎) 를 수득하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 폐쇄된 병 또는 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다.
[표 30]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00054
실시예 29 (샘플 31)
실시예 14 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 16, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 31 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1514.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 229 ㎎) 를 수득하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 폐쇄된 병 또는 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다.
[표 31]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00055
실시예 30 (샘플 32)
실시예 15 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 17, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 32 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1374.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 229 ㎎) 를 수득하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 폐쇄된 병 또는 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다.
[표 32]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00056
비교예 3 (샘플 33)
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마레이트 (이하, 화합물 B 로 칭함) 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 33 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 B (2.680 g), 만니톨 (483.320 g) 및 결정질 셀룰로오스 (60.0 g) 를 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (18.0 g) 의 수용액 (300.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 크로스카멜로오스 나트륨 (27.00 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.400 g) 를 사이징된 분말 (507.6 g) 에 첨가하고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 33]
화합물 B 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00057
비교예 4 (샘플 34)
비교예 3 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 33, 200.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 34 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (96.8 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다.
[표 34]
필름 코팅 수용액의 조성
실시예 31 (샘플 35)
화합물 B 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 35 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 B (24.54 g), 만니톨 (4223.0 g), 결정질 셀룰로오스 (540.0 g) 및 푸마르산 (126.0 g) 을 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (162.0 g) 의 수용액 (2700.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4568.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4230.0 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (225.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (45.00 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 35]
화합물 B 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00059
실시예 32 (샘플 36)
실시예 31 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 35, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 34 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1432.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다.
실시예 33 (샘플 37)
화합물 B 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 36 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 B (5.360 g), 만니톨 (479.2 g) 및 결정질 셀룰로오스 (60.00 g) 를 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (18.0 g) 와 푸마르산 (0.60 g) 의 수용액 (301.4 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 크로스카멜로오스 나트륨 (24.75 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.950 g) 를 사이징된 분말 (465.3 g) 에 첨가하고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 7 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 150 ㎎) 를 생성하였다.
[표 36]
화합물 B 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00060
실시예 34 (샘플 38)
실시예 33 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 37, 180.3 g) 를 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 37 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (75.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (코어 정제, 1 정제 당 156.1 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다.
[표 37]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00061
실시예 35 (샘플 39)
화합물 B 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 38 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 B (24.54 g), 만니톨 (4223.0 g), 결정질 셀룰로오스 (540.0 g) 및 푸마르산 (126.0 g) 을 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (162.0 g) 의 수용액 (2700.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4568.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4230.0 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (225.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (45.00 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 7 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 150 ㎎) 를 생성하였다.
[표 38]
화합물 B 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00062
실시예 36 (샘플 40)
실시예 35 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 39, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 34 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1470.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 156 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다.
실시예 37 (샘플 41)
화합물 B 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 39 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 B (245.4 g), 만니톨 (4003.0 g), 결정질 셀룰로오스 (540.0 g) 및 푸마르산 (126.0 g) 을 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (162.0 g) 의 수용액 (2700.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4568.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4230.0 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (225.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (45.00 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 39]
화합물 B 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00063
실시예 38 (샘플 42)
실시예 37 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 41, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 34 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1425.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다.
실시예 39 (샘플 43)
화합물 B 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 40 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 B (981.5 g), 만니톨 (3267.0 g), 결정질 셀룰로오스 (540.0 g) 및 푸마르산 (126.0 g) 을 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (162.0 g) 의 수용액 (2700.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4568.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4230.0 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (225.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (45.00 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 40]
화합물 B 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00064
실시예 40 (샘플 44)
실시예 39 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 43, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 34 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1417.2 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안 저장하였다.
비교예 5 (샘플 45)
1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트 (이하, 화합물 C 로 칭함) 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 41 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 C (2.318 g), 만니톨 (483.7 g) 및 결정질 셀룰로오스 (60.0 g) 를 유동층 건조기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (18.0 g) 의 수용액 (300.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 크로스카멜로오스 나트륨 (27.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.40 g) 를 사이징된 분말 (507.6 g) 에 첨가하고, 백에서 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 41]
화합물 C 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00065
비교예 6 (샘플 46)
비교예 5 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 45, 200.0 g) 를 필름 코팅기 (Hicoater mini, Freund Corporation 사제) 에 넣고, 하기 표 42 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (136.3 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 40 ℃, 75 % RH 에서 1 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 1 개월 동안 저장하였다.
[표 42]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00066
실시예 41 (샘플 47)
화합물 C 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 43 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 C (2.318 g), 만니톨 (482.082 g) 및 결정질 셀룰로오스 (60 g) 를 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 예열하고 혼합하였다. 타르타르산 (1.60 g) 과 히드록시프로필셀룰로오스 (18.0 g) 의 수용액 (300.0 g) 을 분무하면서 과립화된 분말을 수득하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 크로스카멜로오스 나트륨 (24.08 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.81 g) 를 사이징된 분말 (451.2 g) 에 첨가하고, 백에서 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 43]
화합물 C 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00067
실시예 42 (샘플 48)
실시예 41 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 47, 200.23 g) 를 필름 코팅기 (Hicoater mini, Freund Corporation 사제) 에 넣고, 표 42 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (101.7 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 40 ℃, 75 % RH 에서 1 개월 동안 저장하였다.
실시예 43 (샘플 49)
화합물 C 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 44 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 C (6.954 g), 만니톨 (477.4 g) 및 결정질 셀룰로오스 (60 g) 를 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 예열하고 혼합하였다. 타르타르산 (1.60 g) 과 히드록시프로필셀룰로오스 (18.0 g) 의 수용액 (300.0 g) 을 분무하면서 과립화된 분말을 수득하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (376.0 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (20.00 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.00 g) 를 첨가하고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 6 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 100 ㎎) 를 생성하였다.
[표 44]
화합물 C 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00068
실시예 44 (샘플 50)
실시예 43 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 49, 280.03 g) 를 필름 코팅기 (Hicoater mini, Freund Corporation 사제) 에 넣고, 표 42 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (115.4 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 104 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 단단히 밀폐시키고, 40 ℃, 75 % RH 에서 1 개월 동안 저장하였다. 필름-코팅 정제를 유리병에 넣고, 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 1 개월 동안 저장하였다.
실험예 1 (분해 생성물 측정 방법)
비교예 2, 실시예 1 - 3 및 실시예 16 - 30 의 필름-코팅 정제를 저장 전 (초기) 및 저장 후에 화합물 A 의 분해 생성물 U-6 (상대 체류 시간: 약 0.70) 및 기타 분해 생성물의 생성에 대해 실험하였다. HPLC 에 의해 0.05 mol/ℓ 인산/MeCN 혼합물 (19:1) 또는 물/MeCN 혼합물 (19:1) 로 정제를 추출하여 분해 생성물을 측정하였다. HPLC 시험 조건은 다음과 같았다.
검출기: 자외선 흡수 분광광도계 (측정 파장: 230 ㎚)
컬럼: CAPCELL PAK C18 MGII, 3 ㎛, 4.6 ㎜ i.d.×150 ㎜ (Shiseido Co., Ltd. 사제)
컬럼 온도: 고정 온도 약 25 ℃
이동상 A :0.05 mol/ℓ 인산나트륨 완충제 (pH 6.0)/아세토니트릴 혼합물 (95:5)
이동상 B :0.05 mol/ℓ 인산나트륨 완충제 (pH 6.0)/아세토니트릴 혼합물 (40:60)
이동상 전달: 다음과 같이 이동상 A 와 이동상 B 의 혼합비를 변화시킴으로써 밀도 구배를 조절하였다.
[표 45]
Figure pct00069
피크 영역의 측정 범위: 110 분
실험 결과 1
저장 전 및 60 ℃ 에서 2 주 동안의 저장 후에 분해 생성물을 측정하고, 유기산의 부재 하에 현저하게 증가한 U-6 및 총 분해 생성물의 결과를 하기 표 46 에 나타낸다.
[표 46]
Figure pct00070
실험 결과 2
저장 전 및 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안의 저장 후에 분해 생성물을 측정하고, 유기산의 부재 하에 현저하게 증가한 U-6 및 총 분해 생성물의 결과를 하기 표 47 에 나타낸다.
[표 47]
Figure pct00071
실험 결과 3
저장 전 및 40 ℃, 75 % RH 에서 6 개월 동안의 저장 후에 분해 생성물을 측정하고, 유기산의 부재 하에 현저하게 증가한 U-6 및 총 분해 생성물의 결과를 하기 표 48 에 나타낸다.
[표 48]
Figure pct00072
유기산의 첨가로, 분해 생성물 U-6 의 증가가 저장 조건 및 저장 상태에 관계없이 억제되었다. 특히, 유기산의 부재 하에 매우 증가하는 분해 생성물 U-6 의 증가가 현저하게 억제되었다.
물에 푸마르산을 용해 또는 분산시키고 용액 또는 분산액을 분무하는 것을 포함하는 용액/분산액 첨가, 분말로서 유기산을 첨가하는 것을 포함하는 분말 첨가, 및 용액/분산액 첨가와 분말 첨가의 조합 중 임의의 첨가에 의해 과립화 동안 푸마르산이 첨가되는 경우 U-6 은 현저히 억제되었다.
분해 생성물의 증가는 정제 중 유기산의 농도가 높아짐에 따라 억제되었다. 유기산 농도가 1 % 이상인 경우, U-6 의 증가는 매우 억제되었다. 농도가 2 % 이상인 경우, 억제 효과가 더욱더 두드러졌다.
유기산의 첨가로, 현저한 분해 생성물 억제 효과를 플레인 정제 (코어 정제) 및 필름-코팅 정제에서 관찰하였고, 플레인 정제 (코어 정제) 및 필름-코팅 정제는 증가량에 있어서 차이를 나타내지 않았다.
유기산의 첨가로, 분해 생성물 억제 효과는 화합물 A 의 농도에 관계없이 관찰되었다.
실험예 2 (분해 생성물의 측정 방법)
비교예 4 의 필름-코팅 정제를 저장 전 (초기) 및 저장 후 (샘플 34) 에 화합물 B 분해 생성물 U-1 (상대 체류 시간: 약 0.75) 및 기타 분해 생성물의 생성에 대해 실험하였다. HPLC 에 의해 물/MeCN 혼합물 (1:3) 로 정제를 추출함으로써 분해 생성물을 측정하였다. HPLC 시험 조건은 다음과 같았다.
검출기: 자외선 흡수 분광광도계 (측정 파장: 230 ㎚)
컬럼: CAPCELL PAK C18 MGII, 3 ㎛, 4.6 ㎜ i.d.×100 ㎜ (Shiseido Co., Ltd. 사제)
컬럼 온도: 고정 온도 약 40 ℃
이동상 A: 0.05 mol/ℓ 인산나트륨 완충제 (pH 7.0)/아세토니트릴 혼합물 (9:1)
이동상 B: 0.05 mol/ℓ 인산나트륨 완충제 (pH 7.0)/아세토니트릴 혼합물 (2:3)
이동상 전달: 다음과 같이 이동상 A 와 이동상 B 의 혼합비를 변화시킴으로써 밀도 구배를 조절하였다.
[표 49]
Figure pct00073
피크 영역의 측정 범위: 100 분
실험예 3 (분해 생성물의 측정 방법)
실시예 32, 34, 36, 38 및 40 의 필름-코팅 정제를, 저장 전 (초기) 및 저장 후에, 화합물 B 분해 생성물 U-1 (상대 체류 시간: 약 0.75) 및 기타 분해 생성물의 생성에 대해 실험하였다. HPLC 에 의해 물/MeCN 혼합물 (1:3) 로 정제를 추출함으로써 분해 생성물을 측정하였다. HPLC 시험 조건은 다음과 같았다.
검출기: 자외선 흡수 분광광도계 (측정 파장: 230 ㎚)
컬럼: CAPCELL PAK C18 MGII, 3 ㎛, 4.6 ㎜ i.d.×100 ㎜ (Shiseido Co., Ltd. 사제)
컬럼 온도: 고정 온도 약 40 ℃
이동상 A: 0.03 mol/ℓ 인산나트륨 완충제 (pH 7.0)/아세토니트릴 혼합물 (9:1)
이동상 B: 0.03 mol/ℓ 인산나트륨 완충제 (pH 7.0)/아세토니트릴 혼합물 (2:3)
이동상 전달: 표 49 와 동일한 방식으로 이동상 A 와 이동상 B 의 혼합비를 변화시킴으로써 밀도 구배를 조절하였다.
실험 결과 4
저장 전 및 폐쇄된 병 또는 개방된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 2 개월 동안의 저장 후에 분해 생성물을 측정하고, 유기산의 부재 하에 현저하게 증가한 U-1 및 총 분해 생성물의 결과를 하기 표 50 에 나타낸다.
[표 50]
Figure pct00074
유기산의 첨가로, 분해 생성물 U-1 의 증가가 저장 조건 및 저장 상태에 관계없이 억제되었다. 특히, 유기산의 부재 하에 매우 증가하는 분해 생성물 U-1 의 증가가 현저하게 억제되었다.
푸마르산을 물에 용해 또는 분산시키고 용액 또는 분산액을 분무하는 것을 포함하는 용액/분산액 첨가, 유기산을 분말로서 첨가하는 것을 포함하는 분말 첨가, 및 용액/분산액 첨가와 분말 첨가의 조합 중 임의의 첨가에 의해 과립화 동안 푸마르산이 첨가되는 경우 U-1 이 현저하게 억제되었다.
유기산의 첨가로, 분해 생성물 억제 효과는 화합물 B 의 농도에 관계없이 관찰되었다.
실험예 4 (분해 생성물의 측정 방법)
비교예 6 및 실시예 42 및 44 의 필름-코팅 정제를, 저장 전 (초기) 및 저장 후에 화합물 C 분해 생성물의 생성에 대해 실험하였다. HPLC 에 의해 정제를 0.02 mol/ℓ 인산염 완충제 (pH 7.0)/아세토니트릴 혼합물 (2:1) 로 추출함으로써 분해 생성물 U-2 (상대 체류 시간: 약 0.6), 분해 생성물 U-3 (상대 체류 시간: 약 0.8) 및 기타 분해 생성물을 측정하였다. HPLC 시험 조건은 다음과 같았다.
검출기: 자외선 흡수 분광광도계 (측정 파장: 230 ㎚)
컬럼: Zorbax Eclipse XDB-C18, 5 ㎛, 4.6 ㎜ i.d.×150 ㎜ (Agilent 사제)
컬럼 온도: 고정 온도 약 25 ℃
이동상 A: 0.02 mol/ℓ 인산염 완충제 (pH 7.0)/아세토니트릴 혼합물 (19:1)
이동상 B: 아세토니트릴/0.02 mol/ℓ 인산염 완충제 (pH 7.0) 혼합물 (3:2)
이동상 전달: 다음과 같이 이동상 A 와 이동상 B 의 혼합비를 변화시킴으로써 밀도 구배를 조절하였다.
[표 51]
Figure pct00075
피크 영역의 측정 범위: 80 분
실험 결과 5
저장 전 및 폐쇄된 병 중에 40 ℃, 75 % RH 에서 1 개월 동안의 저장 후에 분해 생성물을 측정하고, 유기산의 부재 하에 현저하게 증가한 U-2 및 U-3 의 양 및 총 분해 생성물을 하기 표 52 에 나타낸다.
[표 52]
Figure pct00076
유기산의 첨가로, 분해 생성물 U-2 및 U-3 의 증가는 저장 조건 및 저장 상태에 관계없이 억제되었다. 특히, 유기산의 부재 하에 현저하게 증가한 분해 생성물 U-2 및 U-3 의 증가는 현저하게 억제되었다.
유기산의 첨가로, 분해 생성물 억제 효과는 화합물 C 의 농도에 관계없이 관찰되었다.
본 발명의 제 2 발명인, 약학적 활성 성분, 산화티탄, 가소제 및 사슬 유기산을 함유하는 본 발명의 고형 제제를 광 조사 동안의 안정성에 대해 평가하였다. 결과를 실시예 45 - 71 및 비교예 7 - 9 에 의해 이제 설명한다.
실시예 45 (샘플 51)
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트 (이하, 화합물 A 로 칭함) 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 53 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (24.340 g), 만니톨 (4350.2 g) 및 결정질 셀룰로오스 (540.1 g) 를 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (162.1 g) 의 수용액 (2700.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4568.1 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말 (배치 1) 을 생성하였다.
화합물 A (24.341 g), 만니톨 (4350.0 g) 및 결정질 셀룰로오스 (540.0 g) 를 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (162.0 g) 의 수용액 (2700.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4568.1 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말 (배치 2) 을 생성하였다.
사이징된 분말 (배치 1 및 배치 2, 8460.0 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (450.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (90.007 g) 를 텀블러 믹서 (TM-60S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (AQUARIUS 08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 53]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 51) 의 조성
Figure pct00077
* 필요시, 조정 성분으로서 만니톨을 사용하여 함량을 보정하였다.
실시예 46 (샘플 52)
실시예 45 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 51, 30.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 54 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (65.9 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 플라스틱 페트리 디쉬 (45 샘플 컵, Shinwa Kagaku 사제) 상에 배열하고, 제논 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
[표 54]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00078
실시예 47 (샘플 53)
실시예 45 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 51, 30.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 55 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (66.2 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 플라스틱 페트리 디쉬 (45 샘플 컵, Shinwa Kagaku 사제) 상에 배열하고, 알루미늄 호일로 차단한 샘플 및 차단하지 않은 샘플을 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
[표 55]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00079
실시예 48 (샘플 54)
실시예 45 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 51, 30.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 56 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (75.1 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 플라스틱 페트리 디쉬 (45 샘플 컵, Shinwa Kagaku 사제) 상에 배열하고, 제논 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
[표 56]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00080
실시예 49 (샘플 55)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 57 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (2.4074 g), 만니톨 (432.3 g), 결정질 셀룰로오스 (54.0 g) 및 푸마르산 (2.70 g) 을 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (16.2 g) 의 수용액 (270.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 크로스카멜로오스 나트륨 (22.50 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.5011 g) 를 사이징된 분말 (423.0 g) 에 첨가하고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 57]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 55) 의 조성
Figure pct00081
* 필요시, 조정 성분으로서 만니톨을 사용하여 함량을 보정하였다.
실시예 50 (샘플 56)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 58 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (2.4080 g), 만니톨 (429.6 g), 결정질 셀룰로오스 (54.0 g) 및 푸마르산 (5.40 g) 을 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (16.2 g) 의 수용액 (270.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 크로스카멜로오스 나트륨 (22.50 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.5012 g) 를 사이징된 분말 (423.0 g) 에 첨가하고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 58]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 56) 의 조성
Figure pct00082
* 필요시, 조정 성분으로서 만니톨을 사용하여 함량을 보정하였다.
실시예 51 (샘플 57)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 59 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (2.4095 g), 만니톨 (422.4 g), 결정질 셀룰로오스 (54.0 g) 및 푸마르산 (12.60 g) 을 유동층 건조 과립화기 (LAB-1, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (16.2 g) 의 수용액 (270.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말을 16M (1000 ㎛) 체에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 크로스카멜로오스 나트륨 (22.50 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.5017 g) 를 사이징된 분말 (423.0 g) 에 첨가하고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 19K, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 59]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 57) 의 조성
Figure pct00083
* 필요시, 조정 성분으로서 만니톨을 사용하여 함량을 보정하였다.
실시예 52 (샘플 58)
실시예 49 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 55, 100.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 60 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (49.2 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 플라스틱 페트리 디쉬 (45 샘플 컵, Shinwa Kagaku 사제) 상에 배열하고, 제논 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
[표 60]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00084
실시예 53 (샘플 59)
실시예 50 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 56, 100.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 61 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (61.4 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 플라스틱 페트리 디쉬 (45 샘플 컵, Shinwa Kagaku 사제) 상에 배열하고, 제논 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
[표 61]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00085
실시예 54 (샘플 60)
실시예 51 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 57, 100.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 62 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (59.5 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 플라스틱 페트리 디쉬 (45 샘플 컵, Shinwa Kagaku 사제) 상에 배열하고, 제논 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
[표 62]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00086
비교예 7 (샘플 61)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 63 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (24.491 g), 만니톨 (4350.0 g) 및 결정질 셀룰로오스 (540.0 g) 를 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (162.0 g) 의 수용액 (2700.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4568.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4230.0 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (225.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (45.007 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 300 ㎎) 를 생성하였다.
[표 63]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 61) 의 조성
Figure pct00087
* 필요시, 조정 성분으로서 만니톨을 사용하여 함량을 보정하였다.
비교예 8 (샘플 62)
비교예 7 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 61, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 64 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1372.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 플라스틱 페트리 디쉬 (45 샘플 컵, Shinwa Kagaku 사제) 상에 배열하고, 제논 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
[표 64]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00088
실시예 55 (샘플 63)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 65 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (641.28 g), 만니톨 (3503.52 g), 푸마르산 (132.0 g) 및 결정질 셀룰로오스 (528.0 g) 를 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (158.4 g) 의 수용액 (2640.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4653.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4342.8 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (231.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (46.2 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 6.5 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 110 ㎎) 를 생성하였다. 수득된 플레인 정제 (코어 정제, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 하기 표 66 에 나타내는 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1380.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 114.4 ㎎) 를 수득하였다.
[표 65]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00089
[표 66]
필름 코팅 수용액의 조성
Figure pct00090
실시예 56 (샘플 64)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 67 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (641.28 g), 만니톨 (3503.52 g), 푸마르산 (132.0 g) 및 결정질 셀룰로오스 (528.0 g) 를 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (158.4 g) 의 수용액 (2640.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4653.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4342.8 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (231.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (46.2 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 7 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 165 ㎎) 를 생성하였다. 수득된 플레인 정제 (코어 정제, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 66 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1380.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 171.6 ㎎) 를 수득하였다.
[표 67]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00091
실시예 57 (샘플 65)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 68 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (641.28 g), 만니톨 (3503.52 g), 푸마르산 (132.0 g) 및 결정질 셀룰로오스 (528.0 g) 를 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (158.4 g) 의 수용액 (2640.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4653.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4342.8 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (231.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (46.2 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9.5 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 330 ㎎) 를 생성하였다. 수득된 플레인 정제 (코어 정제, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 66 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1380.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 343.2 ㎎) 를 수득하였다.
[표 68]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00092
실시예 58 (샘플 66)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 69 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (641.28 g), 만니톨 (3503.52 g), 푸마르산 (132.0 g) 및 결정질 셀룰로오스 (528.0 g) 를 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (158.4 g) 의 수용액 (2640.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4653.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4342.8 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (231.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (46.2 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 14×8 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 440 ㎎) 를 생성하였다. 수득된 플레인 정제 (코어 정제, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 66 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1380.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 457.6 ㎎) 를 수득하였다.
[표 69]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00093
실시예 59 (샘플 67)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 70 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (881.76 g), 만니톨 (3263.04 g), 푸마르산 (132.0 g) 및 결정질 셀룰로오스 (528.0 g) 를 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (158.4 g) 의 수용액 (2640.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4653.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4342.8 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (231.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (46.2 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 6.5 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 120 ㎎) 를 생성하였다. 수득된 플레인 정제 (코어 정제, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 66 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1380 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 124.8 ㎎) 를 수득하였다.
[표 70]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00094
실시예 60 (샘플 68)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 71 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (881.76 g), 만니톨 (3263.04 g), 푸마르산 (132.0 g) 및 결정질 셀룰로오스 (528.0 g) 를 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (158.4 g) 의 수용액 (2640.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4653.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4342.8 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (231.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (46.2 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 7 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 160 ㎎) 를 생성하였다. 수득된 플레인 정제 (코어 정제, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 66 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1380 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 166.4 ㎎) 를 수득하였다.
[표 71]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00095
실시예 61 (샘플 69)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 72 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (881.76 g), 만니톨 (3263.04 g), 푸마르산 (132.0 g) 및 결정질 셀룰로오스 (528.0 g) 를 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (158.4 g) 의 수용액 (2640.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4653.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4342.8 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (231.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (46.2 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 8 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 240 ㎎) 를 생성하였다. 수득된 플레인 정제 (코어 정제, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 66 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1380 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 249.6 ㎎) 를 수득하였다.
[표 72]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00096
실시예 62 (샘플 70)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 73 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (881.76 g), 만니톨 (3263.04 g), 푸마르산 (132.0 g) 및 결정질 셀룰로오스 (528.0 g) 를 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (158.4 g) 의 수용액 (2640.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4653.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4342.8 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (231.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (46.2 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 9.5 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 320 ㎎) 를 생성하였다. 수득된 플레인 정제 (코어 정제, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 66 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1380 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 332.8 ㎎) 를 수득하였다.
[표 73]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00097
실시예 63 (샘플 71)
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 를 하기 표 74 에 나타내는 조성비로 다음과 같이 제조하였다.
즉, 화합물 A (961.92 g), 만니톨 (3182.88 g), 푸마르산 (132.0 g) 및 결정질 셀룰로오스 (528.0 g) 를 유동층 건조 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 혼합물을 예열하고 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (158.4 g) 의 수용액 (2640.0 g) 을 분무하면서 혼합물을 과립화시켜 과립화된 분말을 생성하였다. 수득된 과립화된 분말 (4653.0 g) 을 파워밀 (P-3, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 통과시켜 사이징된 분말을 생성하였다. 사이징된 분말 (4342.8 g), 크로스카멜로오스 나트륨 (231.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (46.2 g) 를 텀블러 믹서 (TM-15S, Showa Kagaku Kikai Kosakusho 사제) 에 넣고, 혼합하여 혼합 분말을 생성하였다. 8 ㎜φ 펀치를 사용하는 회전 타정기 (COLLECT 12HUK, Kikusui Seisakusho, Ltd. 사제) 에 의해 혼합 분말을 타정하여 플레인 정제 (코어 정제, 1 정제 당 220 ㎎) 를 생성하였다. 수득된 플레인 정제 (코어 정제, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 66 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1380 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 228.8 ㎎) 를 수득하였다.
[표 74]
화합물 A 를 함유하는 플레인 정제 (코어 정제) 의 조성
Figure pct00098
실시예 64 (샘플 72)
실시예 12 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 14, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 29 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1480.9 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 229 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
실시예 65 (샘플 73)
실시예 13 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 15, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 30 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1501.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 229 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
실시예 66 (샘플 74)
실시예 14 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 16, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 31 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1514.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 229 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
실시예 67 (샘플 75)
실시예 15 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 17, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 32 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1374.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 229 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
비교예 9 (샘플 76)
비교예 3 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 33, 200.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-200, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 34 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (96.8 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
실시예 68 (샘플 77)
실시예 31 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 35, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 34 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1432.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
실시예 69 (샘플 78)
실시예 35 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 39, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 37 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1470.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 156 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
실시예 70 (샘플 79)
실시예 37 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 41, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 37 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1425.0 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
실시예 71 (샘플 80)
실시예 39 에서 수득된 플레인 정제 (코어 정제) (샘플 43, 3300.0 g) 를 필름 코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION 사제) 에 넣고, 표 37 에 나타낸 조성비를 갖는 필름 코팅 용액 (1417.2 g) 을 분무하면서 필름-코팅 정제 (1 정제 당 약 312 ㎎) 를 수득하였다. 수득된 필름-코팅 정제를 페이드 측정계 (SX75, Suga Test Instruments 사제) 에 의해 제논 광 (1200000 Lux/시간) 에 노출시켰다.
실험예 5 (분해 생성물의 측정 방법)
실시예 46 - 48, 실시예 52 - 54, 실시예 64 - 67 및 비교예 8 의 필름-코팅 정제를, 제논 광 조사 전 및 제논 광 조사 후에 화합물 A 분해 생성물의 생성에 대해 실험하였다. HPLC 에 의해 0.05 mol/ℓ 인산/MeCN 혼합물 (19:1) 또는 물/MeCN 혼합물 (19:1) 로 정제를 추출함으로써 분해 생성물 U-6 을 측정하였다. HPLC 시험 조건은 다음과 같았다.
검출기: 자외선 흡수 분광광도계 (측정 파장: 230 ㎚)
컬럼: CAPCELL PAK C18 MGII, 3 ㎛, 4.6 ㎜ i.d.×150 ㎜ (Shiseido Co., Ltd. 사제)
컬럼 온도: 고정 온도 약 25 ℃
이동상 A: 0.05 mol/ℓ 인산나트륨 완충제 (pH 6.0)/아세토니트릴 혼합물 (95:5)
이동상 B: 0.05 mol/ℓ 인산나트륨 완충제 (pH 6.0)/아세토니트릴 혼합물 (40:60)
이동상 전달: 다음과 같이 이동상 A 와 이동상 B 의 혼합비를 변화시킴으로써 밀도 구배를 조절하였다.
[표 75]
Figure pct00099
피크 영역의 측정 범위: 110 분
실험 결과 6
제논 광 조사 전 및 제논 광 조사 후에 화합물 A 분해 생성물 U-6 (상대 체류 시간: 약 0.7) 및 기타 분해 생성물을 측정하였고, 총 분해 생성물의 결과를 하기 표 76 에 나타낸다.
[표 76]
Figure pct00100
PEG 를 필름 코팅 성분에 첨가하는 경우에도, 광 조사 후에 분해 생성물의 생성이 유기산의 첨가로 억제되었다.
유기산을 코어 정제 부분 또는 필름 부분에 첨가하는 경우에도, 분해 생성물 억제 효과가 관찰되었다. 코어 정제 부분에 첨가하는 경우, 2.3 % 이상의 현저한 억제를 관찰하였다. 필름 부분에 첨가하는 경우, 4.7 % 이상의 현저한 억제를 관찰하였다.
PEG 를 필름 코팅 성분에 첨가하는 경우에도, 유기산의 첨가에 의해 PEG 의 부재시와 동일하거나 그 이상의 수준으로 안정화를 달성하였다.
분해 생성물의 생성이 유기산의 첨가에 의해 억제될 수 있기 때문에, 광 조사 후 외관 변화 억제가 충분히 예상된다. 따라서, 광-안정성이 우수한 고품질의 약학 조성물을 제공할 수 있다.
실험예 6 (분해 생성물의 측정 방법)
비교예 9 에서 수득된 필름-코팅 정제 (샘플 76) 를 제논 광 조사 전 및 제논 광 조사 후에 화합물 B 총 분해 생성물의 생성에 대해 실험하였다. HPLC 에 의해 물/MeCN 혼합물 (1:3) 로 정제를 추출함으로써 분해 생성물을 측정하였다. HPLC 시험 조건은 다음과 같았다.
검출기: 자외선 흡수 분광광도계 (측정 파장: 230 ㎚)
컬럼: CAPCELL PAK C18 MGII, 3 ㎛, 4.6 ㎜ i.d.×100 ㎜ (Shiseido Co., Ltd. 사제)
컬럼 온도: 고정 온도 약 40 ℃
이동상 A: 0.05 mol/ℓ 인산나트륨 완충제 (pH 7.0)/아세토니트릴 혼합물 (9:1)
이동상 B: 0.05 mol/ℓ 인산나트륨 완충제 (pH 7.0)/아세토니트릴 혼합물 (2:3)
이동상 전달: 다음과 같이 이동상 A 와 이동상 B 의 혼합비를 변화시킴으로써 밀도 구배를 조절하였다.
[표 77]
Figure pct00101
피크 영역의 측정 범위: 100 분
실험예 7 (분해 생성물의 측정 방법)
실시예 68 - 71 에서 수득된 필름-코팅 정제 (샘플 77, 78, 79 및 80) 를, 제논 광 조사 전 및 제논 광 조사 후에 화합물 B 총 분해 생성물의 생성에 대해 실험하였다. HPLC 에 의해 물/MeCN 혼합물 (1:3) 로 정제를 추출함으로써 분해 생성물을 측정하였다. HPLC 시험 조건은 다음과 같았다.
검출기: 자외선 흡수 분광광도계 (측정 파장: 230 ㎚)
컬럼: CAPCELL PAK C18 MGII, 3 ㎛, 4.6 ㎜ i.d.×100 ㎜ (Shiseido Co., Ltd. 사제)
컬럼 온도: 고정 온도 약 40 ℃
이동상 A: 0.03 mol/ℓ 인산나트륨 완충제 (pH 7.0)/아세토니트릴 혼합물 (9:1)
이동상 B: 0.03 mol/ℓ 인산나트륨 완충제 (pH 7.0)/아세토니트릴 혼합물 (2:3)
이동상 전달: 다음과 같이 이동상 A 와 이동상 B 의 혼합비를 변화시킴으로써 밀도 구배를 조절하였다.
[표 78]
Figure pct00102
피크 영역의 측정 범위: 100 분
실험 결과 7
필름-코팅 정제의 분해 생성물을 제논 광 조사 전 및 제논 광 조사 후에 측정하였고, 총 분해 생성물의 결과를 하기 표 79 에 나타낸다.
[표 79]
Figure pct00103
분해 생성물의 생성이 유기산의 첨가에 의해 억제될 수 있기 때문에, 광 조사 후 외관 변화 억제가 충분히 예상된다. 따라서, 광-안정성이 우수한 고품질의 약학 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 제 1 발명에 따르면, 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분을 포함하는 안정화된 약학 조성물이 제공된다. 상세하게는, 약학 조성물 중 약학적 활성 성분 (1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 성분) 의 분해 생성물의 생성이 억제되기 때문에, 더욱 안정한 약학 조성물이 제공된다. 또한, 본 발명에 따르면, 약학적 활성 성분의 분해 생성물의 생성이 폐쇄된 병/개방된 병에 관계없이 억제되기 때문에, 또한 저장 안정성이 우수한 약학 조성물이 제공될 수 있다. 또한, 본 발명의 제 2 발명에 따르면, 광 조사에 대한 약학적 활성 성분의 안정성이 향상된 고형 제제가 제공된다. 상세하게는, 광 조사에 안정한 고형 제제는, 고형 제제에 함유된 약학적 활성 성분이 광에 노출되는 경우에, 광을 차단하고 분해 생성물의 증가를 억제함으로써 제공될 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2008-194219 호를 기초로 하며, 상기 특허의 전문은 참고로서 본원에 포함된다.

Claims (23)

1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분, 부형제 및 산성 화합물을 포함하는 안정화된 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 산성 화합물이 유기산 또는 이의 염인 약학 조성물.
제 2 항에 있어서, 비펩티드성 약학적 활성 성분이 유기산 또는 이의 염의 pKa 보다 높은 pKa 값을 갖는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 비펩티드성 약학적 활성 성분이 유기산염인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 부형제가 물에 용해되거나 분산되는 경우 pH 4.5 이상을 갖는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 부형제가 만니톨, 크로스카멜로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 결정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 전분, 옥수수전분, 산화티탄 (TiO2) 및 경질 무수 규산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 1 종 이상인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 비펩티드성 약학적 활성 성분이 불포화 카르복실산과의 염인 약학 조성물.
제 2 항에 있어서, 유기산이 아디프산, 아스코르브산, 벤조산, 올레산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 시트르산 및 말산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 1 종 이상인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 비펩티드성 약학적 활성 성분이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염인 약학 조성물:
Figure pct00104

(식 중, Ra 는 유기 잔기이고, Rb 는 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 탄화수소기임).
제 1 항에 있어서, 비펩티드성 약학적 활성 성분이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염인 약학 조성물:
Figure pct00105

(식 중, X 및 Y 는 동일 또는 상이하고, 각각은 결합, 또는 주쇄에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서이고, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이며, R5 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기임).
제 1 항에 있어서, 비펩티드성 약학적 활성 성분이 1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염, 1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염, N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염, N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염, 또는 1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 고형 제제인 약학 조성물.
산성 화합물을 약학 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 1 차 또는 2 차 아미노기를 갖는 비펩티드성 약학적 활성 성분 및 부형제를 포함하는 약학 조성물의 안정화 방법.
약학적 활성 성분, 산화티탄, 가소제 및 사슬 유기산을 포함하는, 광 조사 동안 안정성이 향상된 고형 제제.
제 14 항에 있어서, 가소제가 하기 화학식으로 표시되는 고형 제제:
HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH
(n = 2 - 870 의 정수).
제 14 항에 있어서, 가소제가 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 인 고형 제제.
제 14 항에 있어서, 사슬 유기산이 물에 용해되거나 분산되는 경우 pH 6.0 이하를 갖는 고형 제제.
제 14 항에 있어서, 사슬 유기산이 물에 용해되거나 분산되는 경우 4.0 이하의 양성자 착물의 산 해리 상수 (pKa) 를 갖는 고형 제제.
제 14 항에 있어서, 사슬 유기산이 아디프산, 올레산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 시트르산 및 말산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 1 종 이상인 고형 제제.
제 14 항에 있어서, 사슬 유기산의 함량 (%) 이 0.01 - 50 중량% 인 고형 제제.
제 14 항에 있어서, 약학적 활성 성분이 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염인 고형 제제:
Figure pct00106

(식 중, X 및 Y 는 동일 또는 상이하고, 각각은 결합, 또는 주쇄에 1 내지 20 개의 원자를 갖는 스페이서이고, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이며, R5 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기임).
제 14 항에 있어서, 약학적 활성 성분이 1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염, 1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염, N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염, N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염, 또는 1-[4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염인 고형 제제.
사슬 유기산을 고형 제제에 첨가하는 것을 포함하는, 광 조사 동안 약학적 활성 성분, 산화티탄 및 가소제를 포함하는 고형 제제의 안정화 방법.
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