TW200936566A

TW200936566A - Novel crystalline diphenylazetidinone hydrates, medicaments comprising these compounds and use thereof

Info

Publication number: TW200936566A
Application number: TW097143436A
Authority: TW
Inventors: Theodor Andreas Wollmann; Regina Duffy; Frank Cullmann
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2007-11-13
Filing date: 2008-11-11
Publication date: 2009-09-01
Also published as: WO2009062619A1; UY31469A1; US8003636B2; EP2220040A1; PA8803701A1; EP2220040B1; JP2011503127A; PE20091165A1; CL2008003358A1; AR069305A1; DE102007054497B3; JP5401463B2; DE102007063671A1; US20090203578A1

Description

200936566 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關經取代之二苯基吖丁啶酮之結晶水合物。【先前技術】 5 非晶型二苯基吖丁啶酮已說明於US 7,205,290。此時尚未知此等二苯基吖丁啶酮之水合物。【發明内容】本發明目的在於提供一種比US 7,205,290說明之化合 % 物具有更改善之性質之二苯基吖丁啶酮。本目的進一步包括 ίο 提高來自US 7,205,290之非晶型二苯基吖丁啶酮之溶解率。本目的包括提供一種式I結晶水合物〇—

is 其中η之數值為0.5至1.8。較佳為式I中η之數值為0.8至1.3之結晶水合物。較佳為式I中η之數值為1.0至1.2之結晶水合物。藉由提供本發明式I結晶水合物，其活性成份可以更容易純化(例如：經結晶純化） 20 -具有藥物核准所必需之一定純度 200936566 -很容易採用一般方法(如：XRPD (X-射線粉末繞射）、熔點、IR (紅外光譜)檢測及判別，且其具有 -可再現之物理品質 -特別限定之粒度及 5 —明確限定之表面積。結晶之活性成份通常比非晶型之活性成份更穩定。此點可避免活性成份降解及產生降解產物之問題發生。活性成份之非晶型仍可能包含不期望之溶劑含量。此等溶劑通常因為無法進行再結晶而很難排除。 ❹ 非日曰型之能量高於結晶型。此點可能造成非晶型之分子隨f月b里釋出及排除一部份能量而自發性重組，產生無規分，刀^型嘘。其會造成活性成份之作用變化，否則亦直接在舌性成份參數中看到變化。其結果即為嚴重影響活 u成份可靠性，進而對患者產生風險。很難證明不同批次之 15 非晶型活性成份完全相同。本發明另—項具體實施例包括式I結晶水合物，其中 CUKa射線所測定之XRPD中之主舉為20.83度2Θ 土❹ 0.2 度 2Θ。 #用Ϊ發明另一項具體實施例包括式1結晶水合物，其中 ^ α射線所測定之X㈣中至少出現下列2Θ值之波峰： 20.83 與 21.58 ± 0.2 度 2Θ。本發明另一項具體實施例包括式j結晶水合物，其中使用CuKa射線所測定之XRPD中至少出現下列洸值之波 200936566 峰： 12.19、20.83 與 21·58 ± 0.2 度 2Θ。本發明另一項具體實施例包括式I結晶水合物，其中使用CuKa射線所測定之XRPD中至少出現下列2Θ值之波 • 5 峰： 20.43、20.83 與 21.58 ± 0.2 度 2Θ。本發明另一項具體實施例包括式I結晶水合物，其中使用CuKa射線所測定之XRPD中至少出現下列2Θ值之波 © 峰: ίο 12.19、17.31、20.43、20.83 與 21.58 ± 0.2 度 2Θ。本發明另一項具體實施例包括式I結晶水合物，其中使用CuKa射線所測定之XRPD中至少出現下列2Θ值之波峰： 7.33、 12.19、16.05、17.31、20.83 與 21.58 ± 0.2 度 2Θ。 15 本發明另一項具體實施例包括式I結晶水合物，其中使用CuKa射線所測定之XRPD中至少出現下列2Θ值之波 ⑩ 峰： 7.33、 8.92、12.19、16.05、17.3卜 17.88、18.83、20.43、 20.83、21.58、24.55、25.37 ± 0.2 度 2Θ。 20 要達到所需生物效應之式I化合物用量依許多因素而定，例如：所選用特定化合物、計晝用途、投藥方法與患者之臨床條件。一般而言，每日劑量範圍為每天每公斤體重 0.01毫克至100毫克(典型為0.05毫克至50毫克），例如： 0.05-10毫克/公斤/天。 200936566 可經口投藥之單一劑量調配物，例如：鍵劑或膠囊，可包含例如：1.0至1000毫克，典型為5至6〇〇毫克。供治療上述病症之式I化合物本身化合物即可使用，但最好與可4妾爻之載劑形成醫藥組合物使用。載劑當然必須在可與組合物中其他組成分相容且不傷害患者健康下方為可接受者。S劑 :為固體或液體或兩者，且最好可與化合物調配成單一劑量，例如：錠劑，其可包含0.05%至95%重量比活性成分。 fl包含其他醫藥活性物質，包括其他式1化合物。本發明醫藥組合物可依已知之製藥方法之一製備，其基本上包括混❹ 合組成分與醫藥上可接受之載劑與/或賦形劑。 10 15 20 —本發明醫藥組合物為彼等適合口服與經口（例如：舌下），藥者，但最適合之投藥料仍分顺㈣療赫之性質與 =重性及各病例所使用化合物之性質而定。包衣調配物 /、L衣緩釋調配物亦包括在本S明範圍内。以抗酸與抗胃液 t調配物較佳。抗胃液之合適包衣包括纖維素乙酸祕酸 ^聚乙烯乙gits旨駄酸酯、㈣基甲基纖維素酜酸酯及甲基酉夂與甲基丙歸酸曱g旨之陰離子性聚合物。 1口口服之醫藥化合物可呈分開之單位，如，例如：膠物.口含旋或錠劑’其分別包含指定量之式I化合粒劑，含於水性或非水性液體中之溶液或懸浮水包'由性或油包水性乳液。如上已述，此等組合物 /^何σ適之製藥方法製備，其包括使活性成分與載劑 ^制、2括一種或多種其他成分)接觸之步驟。通常組合物為均勻混合活性成分與液體與/或細碎之固體载劑， 200936566 之後，若必要時，再使產物塑型。因此，例如：可使化合物之粉末或齡，若適#時，再使用—誠多種其他成分進行壓縮或塑型’製成錠劑。壓縮錠劑製法則使呈自由流動形式之化口物如，例如.粉末或顆粒，若適當時，與結合劑、助 5 賴、惰性稀_與/或—《多種界面活性劑/勻散劑，於合適機H +混合壓錠。翻之錠難法可使粉末狀化合物使用惰性液體稀釋劑，於合適機器中濕化塑型。適合經口（舌下)投藥之醫藥組合物包括口含錠，其中可包含式I化合物與調味劑（通常為蔗糖)與阿拉伯膠或黃蓍 10 膠’及糖衣錠’其巾在惰性基質巾如：畴與甘油或蔗糖與阿拉伯膠中包含化合物。本發明式(I)化合物(群）亦可與其他活性成份組合投藥。其他適合組合製劑之活性成份為：述於Rote Liste 2007之第12章中所有抗糖尿病劑；述 15 於R〇te Liste 2007之第1章中所有減肥劑/食慾壓抑劑；述於Rote Liste 2007之第36章甲所有利尿劑；述於R〇te Ljste G 2007之第58章中所有降脂劑。其可與本發明式合物組合，特別用於協同改善效力。活性成份組合之投藥法可分開投與活性成份給患者或由許多活性成份組合成單一醫藥製 20 劑之產品投與患者。若分開投與活性成份時，其可同時或依序進行投藥。下文中所列之大多數活性成分揭示於美國藥典 (US Pharmacopeia、Rockville 2006)之 USAN 與國際藥物名稱之 USP 指令(USP Dictionary of USAN and International Drug Names) 〇 200936566

抗糖尿病劑包括胰島素與胰島素衍生物，如，例如： Lantus®(參見 www.lantus.com)或 HMR 1964 或 Levemir®(瑞和密爾諾易筆（insulin detemir))、Humalog(R) (Insulin Lispro)、Humulin(R)、VIAject™、SuliXen(R)或彼等說明於 5 W02005005477(Novo Nordisk)、快速作甩性騰島素（參見US 6,221,633)、吸入性胰島素如，例如：Exubera®、Nasulin™ 或口服用姨島素如，例如：IN-105(Nobex)或 Oral-lynTM(Generex Biotechnology)或 Technosphere(R)膜島素（MannKind)或Cobalamin™ 口服胰島素，或說明於Ο ίο WO2007128815、WO2007128817、W02008034881 、 W02008049711之胰島素，或可穿皮式投藥之胰島素； GLP-1衍生物與GLP，1促效劑，例如：抑糖太(Exenatide) 或其專一性調配物（如說明於例如：W02008061355)、利格太(Liraglutide)、塔格太(taspoglutide)、或彼等揭示於 15 Novo Nordisk A/S 之 WO 98/08871、W02005027978、 W02006037811、W02006037810、Zealand 之 WO 01/04156 或 Beaufour-Ipsen 之 WO 00/34331、普米太（pramlintide)乙酸❹ 鹽（Symlin ； Amylin Pharmaceuticals)、AVE-0010、 BIM-51077(R-1583、ITM-077)、PC-DAC : Exendin-4(係與 2〇重組人類白蛋白共價鍵結之Exendin-4類似物）、CVX-73、 CVX-98與CVx-96 (可與具有GLP-1肽專一性結合位置之單株抗體共價鍵結之GLP-1類似物）、CNTO-736 (會與包括抗體之Fc部份之功能部位鍵結之GLP-1類似物）、PGC-GLP-1 (與奈米載劑結合之GLP-1)、說明於D. Chen等人Proc. Natl. 200936566

Acad. Sci. USA 104 (2007) 943之促效劑、彼等說明於 WO2006124529、WO2007124461 者，肽類，例如：奥尼匹肽(obinepitide)(TM-30338)、胰澱素(amylin)受體促效劑(如說明於例如：W02007104789)、人類GLP-1之類似物（如說明 5 於 W02007120899、W02008022015、W02008056726)與具口服效力之降血糖活性成分。抗糖尿病劑亦包括依賴葡萄糖之親胰島素多肽(Gip) 受體之促效劑，如說明於例如：W02006121860。 ❿ 抗糖尿病劑亦包括依賴葡萄糖之親胰島素多肽(GIP)， ίο 及類似化合物，如說明於例如：W02008021560。抗糖尿病劑亦包括纖維母細胞生長因子21(FGF-21)之類似物與衍生物。具口服效力之降血糖活性成份較佳為包括磺醯脲類， 15 雙胍類，米格汀類（meglitinides)，〇咢二唑啶二酮類， c塞峻。定二酮類， PPAR與RXR調控劑， 20 糖苷酶抑制劑，肝醣磷酸酶抑制劑，胰增血糖素受體拮抗劑，葡萄糖激酶活化劑，果糖-1，6-雙磷酸酶抑制劑， 200936566 葡萄糖轉運子4(GLUT4)調控劑’ 麩胺醯胺-果糖-6-磷酸酯醯胺基轉化酶(GFAT)抑制劑’ GLP-1促效劑，鉀通道開放劑如，例如：D比那地(Pinacidil)、色滿卡林 5 (Cromakalim)、二氮唤(Diazoxide)或彼等說明於 D. Carr 等人之 Diabetes 52,2003,2513.2518、J. B. Hansen 等人之 Current Medicinal Chemistry 11,2004,1595-1615 ' T. Μ. Tagmose 等人之 J. Med. Chem· 47,2004,3202,3211 或 Μ. J. Coghlan 等人之 J. Med. Chem. 44,2001，1627_1653，或彼等 ίο 揭示於 Novo Nordisk A/S 之 WO 97/26265 與 WO 99/03861 中者，作用在β細胞之依賴ATP之鉀通道上之活性成份，二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，胰島素敏化劑， 15 /步及刺激葡萄糖生成作用與/或肝醣生成作用之肝臟酵素之抑制劑，葡萄糖吸收、葡萄糖轉運及葡萄糖再吸收之調控劑，依賴鈉之葡萄糖轉運子i或2(SGLT1、SGLT2=調控劑， °二 2〇 ll-β-羥基類固醇脫氫酶_1(U々_HSD1)之抑制劑，蛋白質酪胺酸鱗酸酶IB(PTP-iB)之抑制劑，於驗酸受體促效劑，激素敏感性或内皮肽脂酶之抑制劑，乙醯基-C〇A幾化酶(ACC1與/或ACC2)之抑制劑或 200936566 GSK-3 β之抑制劑。抗高血脂活性成份亦包括修飾代謝作用之化合物，如：與抗血脂活性成份， HMGCoA還原酶抑制劑，

Ο 法尼酯衍生物(farnesoid)X受體(FXR)調控劑，袪脂乙酯製劑（flbrates)，膽固醇再吸收抑制劑， CETP抑制劑，膽酸再吸收抑制劑， MTP抑制劑，雌激素受體γ之促效劑(ERR 7促效劑）， δ-l受體拮抗劑，生長激素釋放抑制因子5受體(SST5受體)之拮抗劑；減少攝食量之化合物及提高生熱作用之化合物。本發明一項具體實施例中，由式〗化合物與胰島素組合投藥。 ° 一項具體實施例中，由式I化合物與作用在β細胞之依賴ΑΤΡ之鉀通道上之活性成份組合投藥，例如確酿腺類，例如：特布醯胺(tolbutamide)、克本醯胺（glibenclamide)、格普賽(glipizide)、格卡賽(gliclazide)或格林普(giimepiride)。一項具體實施例中，由式I化合物與同時包含可快速釋放之格林普（glimepiride)及可長期釋放之二曱雙胍 (metformin)之錠劑組合投藥（如說明於例如： • 11 - 20 200936566 US2007264331 > W02008050987) ° 一項具體實施例中，由式I化合物與雙脈類(例如：二甲雙胍(metformin))組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與米格汁 5 (meglitinide)(例如：里格耐(repaglinide)、納特奈(nategiinide) 或米格、;丁 (meglitinide))組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與含米格汀 (meglitinide)與利卡松(glitazone)(例如：皮塔松（pi〇glitazone) 鹽酸鹽）之組合物組合投藥。〇 10 另一項具體實施例中，由式I化合物與含米格；丁 (meglitinide)與α-葡糖苷酶抑制劑之組合物組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與抗糖尿病劑化合物（如說明於 W02007095462、W02007101060、 W02007105650)組合投藥。 15 另一項具體實施例中’由式I化合物與抗降血糖劑化合物（如說明於W02007137008)組合投藥。一項具體實施例中’由式I化合物與噻唑啶二酮類(例〇如：特卡松（troglitazone)、希塔松（ciglitazone)、皮塔松 (pioglitazone)、洛塔松(rosiglitazone)或瑞迪博士(Dr. Reddy) 2〇研究基金會之WO 97/41097所揭示之化合物，特定言之 5-[[4-[(3,4-二氫-3-曱基·4_側氧基-2-喹唑啉基曱氧基）苯基] 曱基]-2,4-噻唑啶二酮])組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與PPARr-促效劑（例如：洛格塔松(rosiglitazone)、皮塔松(pioglitazone)、 -12- 200936566 JTT-501、GI 262570、R-483 或 CS-011(利弗塔松 (rivoglitazone))、DRL-17564、DRF-2593 (巴利塔松 (Balaglitazon))、INT-131、T-2384 或彼等說明於 W02005086904、W02007060992、W02007100027、 5 W02007103252、W02007122970、WO2007138485、 W02008006319、W02008006969、W02008010238、 W02008017398、W02008028188)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與 ❿ Competact™(係皮塔松（pioglitazone)鹽酸鹽與二曱雙胍 ίο (metformin)鹽酸鹽之固體組合物）組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與 Tandemact™(係皮塔松（pioglitazone)與格林普（glimepiride) 之固體組合物）組合投藥。本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與含皮塔 15 松（pioglitazone)鹽酸鹽與血管收縮素II促效劑（例如： TAK-536)之固體組合物組合投藥。 ❹ 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與PPAR a促效劑或混合PPAR α/PPAR δ促效劑（例如：GW9578、 GW-590735、K-lll、LY-674、KRP-101、DRF-10945、 2〇 LY-518674、CP-900691、BMS-687453、BMS-711939，或彼等說明於 W02001040207 、 W02002096894 、 W02005097076、W02007056771、W02007087448、 W02007089667、W02007089557、W02007102515、 W02007103252 、JP2007246474 、WO2007118963 、 •13- 200936566 WO2007118964、W02007126043、W02008006043、 W02008006044、W02()08012470、W02008035359)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與混合PPAR ot/γ促效劑（例如：納格赛（naveglitazar)、LY-510929、 5 ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、 CKD-501 (樂塔松(lobeglitazone)硫酸鹽）、ΜΒΧ·213、KY-201 或說明於 W0 00/64888、WO 00/64876、W003/020269、 W02004024726 、W02007099553 、US2007276041 、 W02007085135、W02007085136、WO2007141423、 ίο W02008016175、W02008053331 或 J.P.Berger 等人之 TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5),244-251，2005)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與PPAR δ促效劑（例如：GW-501516，或如說明於W02006059744、 is W02006084176 、 W02006029699 、 W02007039172-W02007039178 、 W02007071766 、 W02007101864、US2007244094、WO2007119887、 WO2007141423、US200800428卜 W02008016175)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與 2〇 pan-SPPARM (選擇性 PPAR 調控劑α、γ、δ，例如：GFT-505，或彼等說明於W02008035359)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與美格松 (metaglidasen)或與ΜΒΧ-2044或其他部份PPARy促效劑/拮抗劑組合投藥。 200936566 一項具體實施例中，由式i化合物與α _糖苷酶抑制劑 (例如：米格妥(miglitol)或阿卡布斯（acarb〇se)或彼等說明於：W02007114532、W02007140230、US2007287674、 US2008103201)組合投藥。 '5 一項具體實施例中’由式I化合物與肝醣磷酸酶抑制劑 (例如：PSN-357或FR-258900，或彼等說明於 W02003084922、W02004007455、W02005073229-31、 W02005067932)組合投藥。 ❹ 一項具體實施例中’由式I化合物與胰增血糖素受體拮 ίο 抗劑（例如：A-770077或NNC-25-2504或說明於 W02004100875、W02005065680、W02006086488、 W02007047177、W02007106181、W02007111864、 W02007120270、W02007120284、WO2007123581 、 WO2007136577、W02008042223)組合投藥。 15 另一項具體實施例中，由式I化合物與會抑制胰增血糖素受體之反義化合物(例如：ISIS-325568)組合投藥。 ❹ 一項具體實施例中，由式I化合物與葡萄糖激酶之活化劑（例如：LY_2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、 GKA-50，或彼等說明於例如：W02004072031、 2〇 W02004072066 ' W02005080360 > W02005044801 > W02006016194、W02006058923、W02006112549、 WO2006125972、W02007017549、W02007017649、 W02007007910、W02007007040-42、W02007006760-61、 W02007006814、W02007007886、W02007028135、 -15· 200936566 W02007031739 > W02007041365 、 W02007041366 N W02007037534、 W02007043638 、 W02007053345 W02007051846、 W02007051845 W02007053765 W02007051847 ' W02007061923 、 W02007075847 W02007089512 、 W02007104034 W02007117381 WO2007122482 ' W02007125103 X W02007125105 US2007281942 、 W02008005914 W02008005964 W02008043701 、 W02008044777 W02008047821 、 US2008096877 > W02008050117 、 W02008050101 、 10 W02008059625)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與糖生成作用之抑制劑（如說明於例如：FR-225654、W02008053446)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與果糖-1，6-雙磷酸酶 (FBPase)之抑制劑（例如：MB-07729、CS-917(MB-06322)或 15 MB-07803 ，或彼等說明於 W02006023515 、 W02006104030、W02007014619、WO2007137962、 W02008019309、W02008037628)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與葡萄糖轉運子4 (GLUT4)之調控劑（例如：KST-48 (D.-O. Lee 等人·· 2〇 Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12),835 (2004)))組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與楚胺醒胺：果糖-6-礎酸酯醯胺基轉化酶（GFAT)之抑制劑（如說明於例如： W02004101528)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與二肽基肽酶 200936566 IV(DPP-IV)之抑制劑（例如：威格汀(vildagliptin)(LAF-237)、希格汀（sitagliptin)(MK-0431)、希格汀鱗酸鹽、賽格汀 (saxagliptin)((BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、 SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200 (美格〉、丁 (Melogliptin))、GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-341、 ABT-279 或其另一種鹽、S-40010、S-40755、PF-00734200、 BI-1356、PHX-1149、阿格、;丁（alogliptin)或彼等說明於

10 15

W02003074500、 W0200450658、 W02005012312 > W02006058064 ' W02006015699 ' W02006099943 ' W02006071752 、 W02006073167 ' W02006090915 ' W02006111261 、 US2006303661 、 W02007024993、 W02007070434 ' W02007077508 ' W02007099385 、 W02007112669 、 W02007115821 、 W02003106456、 W02005037828 > W02005/012308、 W02006015691 、 W02006015700 、 W02006099941 > W02006065826 、 W02006068163 、 W02006104356 ' US2006890898 ' W02007015767 W02007029086 > W02007071738 、 W02007087231 、 W02007100374 、 WO2007113226 > W02007116092 、 W02004037169 、 W02005058901 、 W02006039325 > W02006015701 、 W02006018117 、 JP2006160733 、 W02006078676 、 W02006085685 、 W02006127530 、 US2006803357 、 (LY-2463665)、 W02007063928 > W02007071576 ' W02007097931 、 W02007112347 > W02007113634、 US2007259900 、 20 200936566 EP1852108 、 W02007136603 W02008017670 W02008028662 JP2008063256 W02008040995 WO2007126745 WO2007148185 W02008027273 JP2008031064 W02008040974 15 US2007270492 、 ' WO2007142253 、US2008051452 ' W02008029217 W02008033851 W02008064107之化合物）組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與Janumet™(係格$丁 (sitagliptin)構酸鹽與二甲雙胍(metformin)鹽酸鹽之固體組合物）組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與Eucreas(R)(係威格汀(vildagliptin)與二甲雙胍鹽酸鹽之固體組合物）組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與含格>'丁 (sitagliptin> 之鹽與二曱雙胍鹽酸鹽之固體組合物組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與含DPP-IV抑制劑與ω -3脂肪酸或ω -3脂肪酸酯（如說明於例如： W02007128801)之組合物組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與加強胰島素分泌之物質（例如：KCP-265 (W02003097064)，或彼等說明於 W02007026761、W02008045484)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與依賴葡萄糖之親騰島素受體(GDIR)之促效劑(例如：APD-668)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ΑΤΡ捧樣酸鹽裂解酶抑制劑（例如：SB-204990)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與依賴鈉之葡萄糖轉 ❹ ❹ 20 200936566 運子1或2(SGLT1、SGLT2)之調控劑(例如：KGA-2727、 T-1095、SGL-0010、AVE 2268、SAR 7226、SGL-5083、 SGL-5085、SGL-5094、ISIS-388626、色弗辛（sergliflozin)

或達弗辛（dapagliflozin)，或如說明於例如： W02004007517 、W0200452903 、W0200452902 、 PCT/EP2005/005959、W02005085237、JP2004359630、 ❹ 10

W02005121161 W02006062224 W02006080577 W02007000445 W02007093610 WO2007129668 WO2007143316 W02008002824 W02008013321 W02008020011 W02008042688 W02008049923 W02006018150 W02006058597 W02006087997 W02007014895 W02007126117 US2007275907 WO2007147478 W02008013277 W02008013322 JP2008031161 W02008044762 W02006035796 W02006073197 W02006108842 W02007080170 W02007128480 W02007136116 W02008001864 W02008013280 W02008016132 W02008034859 W02008046497 W02008055870、W02008055940 或 A. L. 20

Handlon 說明於 Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11),1531-1540)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與η-β -羥基類固醇脫氫酶-l(llB-HSDl)之抑制劑（例如：BVT-2733、 JNJ-25918646、INCB-13739、INCB-20817、DIO-92((-)-克康口坐（ketoconazole))或彼等說明於例如·· W0200190090-94、 -19- 200936566 WO200343999 、 WO2004112782 、 W0200344009、W02004112779、 W02004103980、WO2004112784、 W02003104207、W02003104208、 5 W02004011410 、W02004033427 、 W02004037251、W02004056744、 W02004065351、W02004089367、 W02004089470-71 > W02004089896 W02005063247 > W02005097759 ' ίο W02006012227 、W02006012173 、 W02006034804、W02006040329、 W02006048750、W02006049952、 W02006050908、W02006024627、 W02006066109 、W02006074244 、 is W02006106423、WO2006132436、 WO2006134467、WO2006135795、 W02006138508 、WO2006138695 、 W02007003521、W02007007688、 W02007029021 > W02007047625 > 2〇 W02007051810、W02007057768、 W02007061661、W02007068330、 W02007087150、W02007092435、 W02007101270、W02007105753、 W02007107550 ' W02007111921 > W0200344000 、 W02004113310 、 W02003065983、 W02004106294 、 * W02004041264 、 W02004058730、 W02004089380、、W02005016877、 W02006010546、 ® W02006017542 、 W02006051662 > W02006048331 、 W02006040329 、 W02006078006、 WO2006134481 、 W02006136502、 WO2006133926、 Ο US2007066584 > W02007051811 、 W02007058346 > W02007070506、 W02007089683 、 W02007107470、 US2007207985 ' -20- 200936566 US2007208001 、 WO2007115935 W02007118185 W02007122411 WO2007124329 > WO2007124337 > WO2007124254 、 WO2007127688 WO2007127693 毫 W02007127704 \ WO2007127726 > WO2007127763 • 5 WO2007127765 \ W02007127901 US2007270424 JP2007291075 W02007130898 、 WO2007135427 、 WO2007139992 > WO2007144394 、 WO2007145834 Θ WO2007145835 WO2007146761 W02008000950 W02008000951 W02008003611 W02008005910 、 10 W02008006702 W02008006703 > W02008011453 W02008012532 W02008024497 W02008024892 Λ W02008032164 、 W02008034032 W02008043544 W02008044656 W02008046758 > W02008052638 W02008053194)組合投藥。 15 一項具體實施例中，由式I化合物與蛋白質酪胺酸磷酸酶1B(PTP_1B)之抑制劑（如說明於例如：W0200119830-31、 G W0200117516 ' W02004506446 ' W02005012295 > W02005116003、W02005116003、W02006007959、DE 10 2004 060542.4、W02007009911、W02007028145、 2〇 W02007067612-615、W02007081755、W02007115058、 US2008004325 、W02008033455 、W02008033931 、 W02008033932、W02008033934)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與GPR109A 之促效劑(HM74A受體促效劑；NAR促效劑(菸鹼酸受體促 -21- 200936566 5 效劑))(例如：菸鹼酸或”長期釋放之菸鹼酸”併用MK-0524A (樂必普（laropiprant))或 MK-0524 W02004041274 、 W02006069242 、 W02006085113 、 W02007017261 、 W02007015744、 W02007120575 ' W02006045565 、 W02006085108 > W02006124490、 W02007017262、 W02007027532 、 WO2007134986 ' 或彼等說明於 W02006045564 、 W02006085112 、 W02006113150 > W02007017265 、 W02007092364、 W02007150025 、 10 W02007150026、W02008016968、W02008051403 之化合物) 組合投藥。

本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與含菸鹼酸與辛瓦斯、;丁 (simvastatin)之組合物組合投藥。 15 20 本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與菸鹼酸或 "長期釋放之於驗酸”併用MK-0524A(樂必普（laropiprant))組合投藥。本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與菸鹼酸或長期釋放之於驗酸"併用MK-0524A(樂必普（laropiprant))與 Ο 辛瓦斯、;丁 (simvastatin)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與菸鹼酸或另一種菸鹼酸受體促效劑及前列腺素DP受體拮抗劑(例如：彼等說明於W02008039882)組合投藥。本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與GPR116 之促效劑（如說明於例如：W02006067531、W02006067532) 組合投藥。 -22- 200936566 一項具體實施例中，由式I化合物與GPR40之調控劑（如說明於例如：W02007013689、W02007033002、 W02007106469、US2007265332、WO2007123225、 W02007131619、W02007131620、W02007131621、 5 US2007265332、WO2007131622、WO2007136572、 W02008001931 > W02008030520 ' W02008030618 > W02008054674、W02008054675)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與GPR119(G-蛋白質 ® -偶聯依賴葡萄糖之親胰島素受體）（例如：PSN-119-1、 ίο MBX-2982，或彼等說明於例如：W02005061489 (PSN-632408) ' W02004065380 ' W02007003960-62 與 W02007003964、WO2007116229、W02007116230、 W02008005569、W02008005576、W02008008887、 W02008008895、W02008025798、W02008025799、 is W02008025800)組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與GPR120之調控 © 劑（如說明於例如：EP1688138)組合投藥。一項具體實施例中’由式I化合物與激素敏感性脂酶 (HSL)與/或磷脂酶（如說明於例如：W02005073199、 2〇 W02006074957、W02006087309、W02006111321 、 W02007042178、W02007119837)組合投藥。一項具體實施例中’由式I化合物與内皮肽脂酶抑制劑 (如說明於例如：W02007110216)組合投藥。一項具體實施例中’由式I化合物與磷脂酶A2抑制劑 23· 200936566 (例如：達拉帕迪（darapladib)或A-002，或彼等說明於 W02008048866、W020080488867)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與美利辛 (myricitrin)(—種脂酶抑制劑(WO2007119827))組合投藥。 5 一項具體實施例中，由式I化合物與肝醣合成酶激酶-3 p(GSK-3 β)之抑制劑（如說明於例如：US2005222220、 W02005085230、W02005111018、W02003078403、 W02004022544、W02003106410、W02005058908、 US2005038023 、W02005009997 、US2005026984 、 © ίο W02005000836 、 W02004106343 、 ΕΡ1460075 、 W02004014910、W02003076442、W02005087727、 W02004046117、W02007073117、W02007083978、 W02007120102、WO2007122634、W02007125109、 W02007125110、US2007281949、W02008002244、 is W02008002245 、W02008016123 、W02008023239 、 W02008044700、W02008056266、W02008057940)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與磷烯醇丙酮酸酯羧〇基激酶(PEPCK)之抑制劑(例如：彼等說明於W02004074288) 組合投藥。 20 一項具體實施例中，由式I化合物與磷酸肌苷激酶 -3(PI3K)(例如：彼等說明於W02008027584)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與血清/糖皮質激素調節之激酶（SGK)之抑制劑（如說明於例如：W02006072354、 W02007093264、W02008009335)組合投藥。 -24- 200936566 一項具體實施例中，由式i化合物與糖皮質激素受體之調控劑（如說明於例如：W02008057855、W02008057856、 W02008057857、W02008057859、W02008057862)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與蛋白質激酶c 5 P(PKC β)，例如：樂保靈(ruboxistaurin))組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與AMP活化之蛋白質激酶（AMPK)之活化劑（如說明於例如： W02007062568 ' W02008006432 > W02008016278 ' ❿ W02008016730)組合投藥。 ίο —項具體實施例中，由式I化合物與神經醯胺激酶之抑制劑（如說明於例如：W02007112914、WO2007149865)組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與MAPK-交互作用激酶1或2(MNK1或2)之抑制劑（如說明於例如： 15 W02007104053、W02007115822、W02008008547)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與"Ι-κΒ激酶”之抑制 ❹ 劑（IKK抑制劑）（如說明於例如：W02001000610、 W02001030774、W02004022057、W02004022553、 W02005097129、W02005113544、US2007244140)組合投藥。 2〇另一項具體實施例中，由式I化合物與NF-κΒ (NFKB) 活化作用之抑制劑(例如：賽列特(salsalate))組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與ASK-1(細胞凋亡訊號調節激酶 1)之抑制劑（如說明於例如： W02008016131)組合投藥。 -25- 200936566 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與HMG-CoA 還原酶抑制劑（如：辛瓦斯彡丁（simvastatin)、佛瓦斯、;丁印11\^丨31:丨11)、普瓦斯>丁(卩以\^1&1:丨11)、洛瓦斯丨丁（1〇\^1&1:丨11)、特瓦斯、;丁（atorvastatin)、色瓦斯丨丁（cerivastatin)、魯瓦斯 $丁 5 (rosuvastatin)、L-659699、BMS-644950，或彼等說明於 US2007249583)組合投藥。本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與法尼酯衍生物（farnesoid)X受體(FXR)調控劑(例如：WAY-362450或彼等說明於 W02003099821 、 W02005056554 、〇 ίο W02007052843 > W02007070796 > W02007092751 ' JP2007230909 、W02007095174 、W02007140174 、 W02007140183、W02008000643、W02008002573、 W02008025539、W02008025540)組合投藥。本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與肝臟X受 15 體（LXR)之配位體（如說明於例如：W02007092965、 W02008041003、W02008049047)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與祛脂乙酯製〇劑（如，例如：非諾貝特(fenofibrate)、克布瑞特（clofibrate)、赛布瑞特(bezafibrate))組合投藥。 20 本發明一項具體實施例中’由式I化合物與祛脂乙酯製劑（例如··非諾貝特（fenofibrate)之膽驗鹽（SLV-348))組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與接脂乙酯製劑(例如：非諾貝特(fenofibrate)之膽驗鹽與HMG-CoA還原 -26· 200936566 _抑制劑(例如.魯瓦斯汀(r〇suvastatin))組合投藥。本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與賽布瑞特 (bezafibrate)與迪弗赛(diflunisal)組合投藥。本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與含非諾貝 5 特（fen〇fibrate)或其鹽與辛瓦斯;丁（simvastatin)、魯瓦斯汀 (rosuvastatin)、佛瓦斯、洛瓦斯汀(1〇vastatin)、色瓦斯>丁（cerivastatin)、普瓦斯汀(pravastatin)或特瓦斯汀 (atorvastatin)之固體組合物組合投藥。本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與 ίο Synordia(R)(係非諾貝特(fenofjbrate)與二曱雙胍(metf〇rmin) 之固體組合物）組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與膽固醇再吸收抑制劑（例如：抑丁本(ezetimibe)、狄克赛(tiqueside)、派克賽(pamaqueside)、FM-VP4(谷固醇（sitostanol)/菜油固醇 is (campesterol)抗壞血基磷酸酯；Forbes Medi-Tech、 W02005042692 ' W02005005453)' MD-0727 (Microbia Inc. ' O W02005021497 、 W02005021495)或與說明於 W02002066464 ' W02005000353 (Kotobuki Pharmaceutical

Co. Ltd.)或 W02005044256 或 W02005062824 (Merck & Co.) 2〇或 W02005061451 與 W02005061452(AstraZeneca AB)與 W02006017257 (Phenomix)或 W02005033100 (Lipideon Biotechnology AG)，或說明於 W02002050060、 W02002050068、W02004000803、W02004000804、 W02004000805、W02004087655、W02004097655、 -27- 200936566 5 W02005047248 W02006116499 WO2006122216 WO2006137796 WO2006137797 WO2006138163 WO2007126358 W02008052658 W02006086562 W02006121861 WO2006127893 WO2006137782 WO2006137795 W02007059871 W02008033431 W02006102674 WO2006122186 WO2006137794 WO2006137793 WO2006137792 US2007232688 W02008033465 W02008057336之化合物）組合投藥

本發明一項具體實施例中，由式I化合物與NPC1L1拮 10 15 20 抗劑（例如：彼等說明於 W02008033464、W02008033465) 組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與Vytorin™(係抑丁本(ezetimibe)與辛瓦斯汀(simvastatin)之固體組合物）組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與含抑丁本 (ezetimibe)與特瓦斯汀（at〇rvastatjn)之固體組合物組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與含抑丁本❹ (ezetimibe)與非諾貝特(fen〇flbrate)之固體組合物組合投藥。本發明一項具體實施例中，該其他活性成份為二苯基吖丁铜衍生物（如說明於例如：US 6,992,067或US 7,205,290) 〇本發明另—項具體實施例中，該其他活性成份為二苯基吖丁啶酮衍生物（如說明於例如：US 6,992,067或US 7’205’290) ’與斯汀類抑制素（伽叫（例如：辛瓦斯$丁 (simvastatin)、佛瓦斯汀、普瓦斯汀(以謂伽叫、 -28- 200936566 洛瓦斯 >丁（lovastatin)、色瓦斯汀（cerivastatin)、特瓦斯 $丁 (atorvastatin)或魯瓦斯汀(r〇suvastat；in))之組合。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與含賴克斯特 (lapaquistat)\(係一種鯊烯合成酶抑制劑）與特瓦斯汀 (atorvastatin)之固體組合物組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與CETP抑制劑（例如：特希伯（torcetrapib)、安希伯（anacetrapib)或 JTT-705 (達希伯（dalcetrapib))，或彼等說明於 W02006002342、

10 15 W02006010422 > W02006072362 ^ US2007185058 > US2007185182 、 W02007090752、 US2007265252 、 W02007132906 、 W02006012093、 W02007088996 ' US2007185113 、 W02006097169 ' W02007107243 、 US2007265304 、 W02008006257 、 W02006073973 > W02007088999 > US2007185154 、 W02007041494、 W02007120621 、 WO2007128568 > W02008009435、 W02008018529、W02008058961、W02008058967)組合投藥。 ❺ 20 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與膽酸再吸收抑制劑（參見例如：US 6,245,744、US 6,221,897 或 WOOO/61568)(例如：HMR 1741，或彼等說明於 DE 10 2005 033099.1 與 DE 10 2005 033100.9、DE 10 2006 053635、 DE 10 2006 053637'W02007009655-56'W02008058628 ' W02008058629、W02008058630、W02008058631)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與GPBAR1(G-蛋白質-偶聯膽酸受體-1 ; TGR5)之促效劑（如說明於例如： -29- 200936566 W02007110237、W02007127505、W02008009407)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與聚合性膽酸吸附劑(例如：消膽胺(cholestyramine)或克速凡(colesevelam) 鹽酸鹽）組合投藥。 5 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與克速凡 (colesevelam)鹽酸鹽與二曱雙胍(metformin)或續醯脲或胰島素組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與包含植物固醇(ReductolTM)之口香糖組合投藥。 ίο 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質之抑制劑(MTP抑制劑）(例如：英普特 (implitapide)、BMS-201038、R-103757、AS-1552133、 SLx-4090、AEGR-733，或彼等說明於 W02005085226、 W02005121091 、W02006010423、W02006113910、 15 W020〇7143164、W02008049806、W02008049808)組合投藥。本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與含膽固醇吸收抑制劑（例如：抑丁本(ezetimibe))與三酸甘油酯轉移蛋白質之抑制劑(MTP抑制劑)(例如：英普特(implitapide)、說明於W02008030382)組合投藥。 20 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與抗血中三酸甘油醋過高之活性成份(例如：彼等說明於W02008032980) 組合投藥。本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與生長激素釋放抑制因子5受體（SST5受體)之拮抗劑（例如：彼等說明 200936566 於W02006094682)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ACAT抑制劑(例如：阿瓦賽(avasimibe)、SMP-797或KY-382)組合投藥。本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與肝臟肉驗 5 棕櫚醯基轉移酶l(L-CPTl)之抑制劑（如說明於例如： W02007063012 、 W02007096251 (ST-3473) 、 W02008015081、US2008103182)組合投藥。本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與絲胺酸棕 > 櫊醯基轉移酶（SPT)調控劑（如說明於例如： 10 W02008031032、W02008046071)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與鯊烯合成酶抑制劑(例如：BMS-188494、TAK-475 (賴克斯特(lapaquistat) 乙酸鹽），或說明於 W02005077907、JP2007022943、 W02008003424)組合投藥。 15 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與 1818-301012(美普散(11^〇11^^11)，係一種可調節脫辅基脂蛋 > 白質B基因之反義寡核苷酸)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與LDL受體誘發劑（參見 US 6,342,512)(例如：HMR1171、HMR1586， 20 或彼等說明於W02005097738、W02008020607)組合投藥。本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與HDL膽固醇提高劑（例如：彼等說明於W02008040651)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ABCA1表現加強劑（如說明於例如：W02006072393)組合投藥。 •31- 200936566 本發明一項具體實施例中，由式i化合物與脂蛋白脂酶調控劑(例如：抑保利平(ibrolipim)(NO-1886))組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂蛋白（a) 拮抗劑(例如：真卡本(gemcabene)(CI-1027))組合投藥。 5 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂酶抑制劑 (例如：羅氏鮮(Orlistat)或希拉斯特(cetilistat)(ATL-962))組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與腺苷A1受體促效劑（腺苷A1 R)(如說明於例如：EP1258247、〇 ίο EP1375508、W02008028590)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與腺苷A2B受體促效劑（腺苷A2B R)(例如：ATL-801)組合投藥。本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與腺苷A2A 與/或腺苷A3受體之調控劑（如說明於例如： is W02007111954 、W02007121918 、W02007121921 、 WO2007121923)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與腺苷A2B Q 受體拮抗劑（腺苷A2B R)(如說明於US2007270433、 W02008027585)組合投藥。 2〇一項具體實施例中，由式I化合物與乙醯基-CoA羧化酶（ACC1與/或ACC2)之抑制劑（例如：彼等說明於 W0199946262 、WO200372197 、W02003072197 、 W02005044814 、W02005108370 、JP2006131559 、 W02007011809、W02007011811、W02007013691、 • 32- 200936566 W02007095601-603、W02007119833)組合投藥。另一項具體實施例中’由式I化合物與微粒體醯基 -CoA :甘油-3-磷酸酯醯基轉移酶3(GpAT3，說明於 W02007100789)之調控劑或與微粒體醯基_c〇A :甘油_3_磷 5 酸酯醯基轉移酶4 (GPAT4，說明於W02007100833)之調控劑組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與黃嗓吟素氧化還原酶(XOR)之調控劑組合投藥。 ® 另一項具體實施例中，由式I化合物與可溶性環氧化 10 物水解酶(sEH)之抑制劑（如說明於例如：W02008051873、 W02008051875)組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與下列藥物組合投藥 CART調控劑（參見”古柯鹼-安非他命_調節之轉錄本 15 影響小鼠之能量代謝、焦慮及胃排空 (Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy B metabolism,anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa,A. 荨人之. Hormone and Metabolic Research (2001),33(9),554-558)； 2〇 NPY拮抗劑’例如：N-{4-[(4-胺基喹唑啉-2-基胺基）甲基]-環己基曱基}萘-1-磺醯胺鹽酸鹽(CGP 71683A); NPY-5受體拮抗劑，如：L-152804或來自Banyu藥廠之化舍物”NPY-5-BY” ’或如說明於例如：W02006001318、 W02007103295、WO2007125952、W02008026563、 -33- 200936566 W02008026564 > W02008052769 ； NPY-4受體拮抗劑，如說明於例如：W02007038942 ; NPY-2受體拮抗劑，如說明於例如：W02007038943 ; 肽YY 3-36 (PYY3-36)或類似化合物，例如： 5 CJC-1682(其係利用Cys34與人類血清白蛋白共軛之 PYY3-36)或CJC-1643(PYY3-36之衍生物，其係於活體内與血清白蛋白共軛），或彼等說明於W02005080424、 W02006095166 ' W02008003947 ；肽（肥胖抑制素（obestatin))之衍生物，如說明於❹ ίο W02006096847 ； CB1R(類大麻酚受體1)拮抗劑，例如：林納本 (rimonabant)、速納本（surinabant) (SR147778)、SLV-319(抑納本（ibipinabant))、AVE-1625、塔納本(taranabant)(MK-0364) 或其鹽，歐納本(otenabant)(CP-945,598)、V-24343 或彼等如 is 說明於例如：EP 0656354 、WO 00/15609 、 WO2001/64632-64634、WO 02/076949、W02005080345、 W02005080328 > W02005080343 > W02005075450 > 〇 W02005080357、W0200170700、W02003026647-48、 W0200302776 、 W02003040107 、 W02003007887 、 2〇 W02003027069 、 US6,509,367 ' WO200132663 .、 W02003086288、W02003087037、W02004048317、 W02004058145、W02003084930、W02003084943、 W02004058744、W02004013120、W02004029204、 W02004035566 ' W02004058249 ' W02004058255 ' -34- 200936566 W02004058727 > W02004069838 US20040214855 ' US20040214856 W02004096763 、W02004096794 W02004099157 ' US20040266845 5 W02004108728 ' W02004000817 US20050009870、W0200500974、 W0200411038-39 ' W02005016286 W02005007628 ' US20050054679 ® W02005028456 ' W02005063761-62 10 W02005077897 ' W02006018662 W02006060461 > W02006067428 W02006087480 > W02006087476 W02006106054、W02006111849 W02007009705 ' W02007017124 is W02007018459 ' W02007018460 W02007020502 ' W02007026215 〇 W02007031720、W02007031721 W02007038045、W02007039740 W02007046548 ' W02007047737 2〇 W02007062193 > W02007064272 W02007084319 ' W02007084450 EP1816125 、 US2007213302 、 W02007096764 ' US2007254863 W02007120454、WO2007121687 、US20040214837 、、W02004096209、、W02005000809、、W02004110453、 > W02005000820 > W02004111033-34、、W02005007111、、W02005027837、 ' W02005061509 ' 、W02006047516 、、W02006067443、、W02006100208、 W02006113704 、 W02007017126 、 W02007016460 ' W02007028849、 W02007036945 > US20070015810 、 W02007057687 、 W02007079681、 W02007086080、 W02007095513 、 W02007119001 ' WO2007123949 、 -35- 200936566 5 10 US2007259934 WO2007136571 US7297710 、 W02007140385 W02007148061 W02008004698 W02008024284 W02008034032 W02008036022 W02008044111 W02008053341 、W02007131219 、W02007133820 、 ' W02007136607 > WO2007136571 ' W02007138050 、 WO2007139464 、、W02007140439、WO2007146761、、W02007148062、US2007293509、、W02008017381 、US2008021031 、、W02008031734、W02008032164、 ' W02008035356 > W02008036021 ' 、W02008039023、WO2998043544、、W02008048648、EP1921072-A1 、、W02008056377、W02008059207、

W02008059335 之化合物； 15 類大麻酚受體1/類大麻酚受體2(CB1/CB2)調控化合物，例如：δ -9-四氫次大麻酚，或彼等說明於例如： W02007001939、W02007044215、W02007047737、 W02007095513、W02007096764、WO2007112399、 W02007112402 ； Θ 20 FAAH(脂肪酸醯胺水解酶）之調控劑，如說明於例如： W02007140005、W02008019357、W02008021625、 W02008023720、W02008030532 ; 類香草醇-1受體調控劑(TRPV1之調控劑），如說明於例如：W02007091948、WO2007129188、WO2007133637、 W02008007780 、W02008010061 、W02008007211 、 W02008010061 、 W02008015335 、 W02008018827 、 •36· 200936566 W02008024433 > W02008024438 ' W02008032204 > W02008050199 ' W02008059370; 類鴉片受體之拮抗劑或反促效劑，如說明於例如： W02008021849 ' W02008021851 ' W02008032156 ； 5

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20 前列腺素受體之促效劑，例如：必麻斯特(bimatoprost) 或彼等說明於W02007111806之化合物； MC4受體促效劑（黑皮質素_4受體促效劑、MC4R促效劑，例如：N-[2-(3a-苯曱基-2-甲基-3-侧氧-2,3,3\4,6,7-六氮ntb β坐并[4,3-c]-Dtbσ定-5-基)-1 -(4-氯苯基)-2-側氧乙基]-1-胺基-l，2,3,4-四氫萘2-羧醯胺；（WO 01/91752))或LB53280、 LB53279、LB53278 或 THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、 PT-141、MK-0493，或彼等說明於 W02005060985、 W02005009950、W02004087159、W02004078717、 W02004078716、W02004024720、US20050124652、 W02005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、 US20050176728 US20050130988 W02004037797 W02005030797 W0200509184 W02005047253 EP1538159 、、US20050164914 、 US20050124636 、、US20040167201 、W02004005324 、、W02005042516、W02005040109、、US20040224901、W0200501921 、、W02005000339 、 EP1460069 、、W02005047251 、WO2005118573、 W02004072076 、 W02004072077 、 W02006021655-57、W02007009894、W02007015162、 W02007041061 、W02007041052 、JP2007131570 、 -37- 200936566 EP-1842846 、 W02007096186 、 W02007096763 、 WO2007141343、W02008007930、W02008017852、 W02008039418 ； 5 10 食慾素受體1拮抗劑(OX1R拮抗劑）、食慾素受體2拮抗劑（OX2R拮抗劑）或混合OX1R/OX2R拮抗劑（例如：1-(2-曱基苯并咢唑-6-基）-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽 (SB-334867-A)，或彼此說明於例如：W0200196302、 WO200185693 、W02004085403 、W02005075458 、 W02006067224 ' W02007085718 > W02007088276 > 〇 WO2007116374; WO2007122591 、WO2007126934 、 WO2007126935 ' W02008008517 > W02008008518 > W02008008551 ' W02008020405 > W02008026149 > W02008038251); 組織胺H3受體拮抗劑/反促效劑(例如：3-環己基-1 -(4,4-二曱基-1，4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基）丙烷-1-酮草酸鹽（WO 00/63208)，或彼等說明於 W0200064884、 W02005082893、US2005171181 (例如：PF-00389027)、❹ W02007003804 W02007049798 W02007065820 W02007075629 W02007088450 W02007099423 W02007106349 W02006107661 > W02007020213 、 W02007057329 、 W02007068641 、 W02007082840 ' W02007094962 ' W02007105053、、W02007016496、、W02007055418 、、W02007068620 、、W02007080140、、W02007088462、、W02007100990、、W02007110364、 -38- 20 200936566 WO2007115938 、W02007131907 、WO2007133561 、 US2007270440 ' W02007135111 、WO2007137955、 US2007281923 、WO2007137968 、WO2007138431 、 WO2007146122、W02008005338、W02008012010、 5 W02008015125 > W02008045371); 組織胺HI/組織胺H3調控劑，例如：貝塔斯汀 (betahistine)或其二鹽酸鹽；組織胺H3轉運子之調控劑或組織胺H3/羥色胺轉運子 ^ 之調控劑，如說明於例如：W02008002816、 ίο W02008002817、W02008002818、W02008002820 ; 組織胺H4調控劑，如說明於例如：WO2007117399 ; CRF拮抗劑（例如：[2-曱基-9-(2,4,6-三甲基苯基)-9Η-1，3,9-三氮雜苐-4-基]二丙基胺(WO 00/66585)或彼等說明於 W02007105113、WO2007133756、W02008036541、 is W02008036579 之 CRF1 拮抗劑）； CRFBP拮抗劑(例如：尿皮質素(urocortin)); ® 尿皮質素促效劑； β-3腎上腺素受體之促效劑’例如.1-(4-氯-3-甲續酿基甲基苯基)-2-[2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧）乙基胺基]乙醇 2〇鹽酸鹽（WO 01/83451)或色貝根(solabegron)(GW-427353)或 N-5984 (KRP-204)，或彼等說明於 JP2006111553、 W02002038543、W02002038544、W02007048840-843 ; MSH(黑色素細胞刺激激素)促效劑； MCH(黑色素集中激素）受體拮抗劑（例如：NBI-845、 -39- 200936566 Α·761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、於 5 10 15 20 T-71(AMG_071、AMG-076)、GW-803430，或彼等說明 W02005085200 > W02005019240 Λ W02004011438 W02004012648 W02003015769 W02004072025 W02005070898 W02005070925 W02004039780 W02004092181 W02003033476 W02002006245 W02002089729 W02002002744 W02003004027 FR2868780 、 W02006010446 、 W02006038680 W02006044293 W02006044174 、 JP2006176443 W02006018280 、 W02006018279 W02006118320 W02006130075 > W02007018248 W02007012661 W02007029847 W02007024004 、 W02007039462 W02007042660 X W02007042668 W02007042669 US2007093508 US2007093509 > W02007048802 JP2007091649 、 W02007092416 ； W02007093363-366 W02007114902 W02007114916 W02007141200 WO2007142217 % US2007299062 WO2007146758 WO2007146759 W02008001160 W02008015558 W02008016811 W02008020799 > W02008022979 W02008038692 W02008041090 W02008044632 、、

、、 ❹ W02008047544 之化合物）；

CCK-A(CCK_1)促效劑(例如：{2-[4-(4-氣-2,5-二甲氧基苯基)-5-(2-環己基乙基)噻唑-2-基胺曱醯基]-5,7-二甲基吲哚 -1-基}乙酸三氟乙酸鹽（WO 99/15525)或 SR-146131 (WO • 40· 200936566 0244150)或 SSR-125180)，或彼等說明於 W02005116034、 W02007120655 > W02007120688 ' W02007120718 ；經色胺再吸收抑制劑(例如：狄夫胺(dexfenfluramine)，或彼等說明於 WO2007148341、W02008034142 ; 5 混合羥色胺/多巴胺再吸收抑制劑（例如：安非他酮 (bupropion))，或彼等說明於W02008063673，或安非他酮 (bupropion)與那曲酮(naltrexone)或安非他 _ (bupropion)與索尼醯胺(zonisamide)之固體組合物； ® 混合再吸收抑制劑，例如：DOV-21947 ; 1 〇混合羥色胺激導性與去甲基腎上腺素激導性化合物(例如：WO 00/71549); 5-HT受體促效劑，例如：1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌井草酸鹽(WO 01/09111); 混合多巴胺激導性/去甲基腎上腺素/乙醯基膽鹼再吸收 is 抑制劑（例如：特菲素(tesofensine))，或彼等說明於例如： W02006085118 ； © 去甲基腎上腺素再吸收抑制劑，如說明於例如： US2008076724 ； 5-HT2A受體拮抗劑，如說明於例如：WO2007138343; 2〇 5-HT2C受體促效劑(例如：樂卡色靈（lorcaserine)鹽酸鹽 (APD-356)或 BVT-933，或彼等說明於 W0200077010、 W0200077001-02、W02005019180、W02003064423、 W0200242304 ' W02005035533 ' W02005082859 ^ W02006004937、US2006025601、W02006028961 、 200936566 W02006077025 > W02006103511 > W02007028132 ' W02007084622 > US2007249709 ； WO2007132841 > W02007140213、W02008007661、W02008007664、 W02008009125 ^ W02008010073)； 5 5-HT6受體調控劑、例如：E_6837、BVT-74316或 PRX-07034 ’或彼等說明於例如：W02005058858、 W02007054257、W02007107373、W02007108569、 W02007108742-744、W02008003703、W02008027073、 W02008034815、W02008054288 ; © ίο 雌激素受體γ之促效劑(ERRr促效劑），如說明於例如： W02007131005 > W02008052709; δ -1受體拮抗劑，如說明於例如：W02007098953、 W02007098961 ^ W02008015266 > W02008055932 ' W02008055933; 15 蕈毒鹼3受體（M3R)拮抗劑，如說明於例如： W02007110782 ' W02008041184 ；鈴蟾素受體促效劑（BRS-3促效劑），如說明於例如：❹ W02008051404、W02008051405、W02008051406 ; 高茛薑黃素(galanin)受體拮抗劑； 20 生長激素（例如：人類生長激素或AOD-9604); 生長激素釋放化合物(6-苯甲基氧-1-(2-二異丙基胺基乙基胺曱醯基）-3,4-二氫-1H-異啥琳-2-緩酸第三丁酯（WO 01/85695)); 生長激素促分泌素受體拮抗劑（生長素釋質（ghrelin)拮 -42· 200936566 抗劑），例如：A-778193，或彼等說明於W02005030734、 WO2007127457 ' W02008008286 ； 5 10 15 生長激素促分泌素受體調控劑，例如：JMV-2959、 JMV-3002、JMV-2810、JMV-2951，或彼等說明於 W02006012577(例如：YIL-781 或 YIL-870)、W02007079239; TRH促效劑（參見例如：EP 0 462884); 去偶聯蛋白質2或3調控劑；肥胖蛋白促效劑（參見例如：Lee，Daniel W. ; Leinung， Matthew C. ; Rozhavskaya-Arena，Marina ; Grasso, Patricia.” 用於治療肥胖症之肥胖蛋白促效劑（Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity)” . Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881)； DA 促效劑（漠克定(bromocriptine)、得普辛(Doprexin))；脂酶/澱粉酶抑制劑（例如：WO 00/40569); 二醯基甘油〇-醯基轉移酶(DGAT)之抑制劑，例如： 20 BAY-74-4113，或 W02004094618 、 W02005072740 、 W02006004200 、 W02006082952 、 WO2006134317 > JP2007131584 、 W02007137103 、 W02007138311 、如說明於例如： W0200058491 、 JP2005206492 、 W02006019020、 W02006120125 、 W02007016538 、 W02007071966 、 W02007137107 、 W02007141502 、 US2004/0224997、 W02005044250 ' W02005013907 ' W02006064189、 W02006113919 、 W02007060140 ' WO2007126957 ' W02007138304 > W02007141517 、 -43 - 200936566 WO2007141538、WO2007141545、WO2007144571、 W02008011130、W02008011131、W02008039007、 W02008048991; 單醯基甘油醯基轉移酶(2-醯基甘油Ο-醯基轉移酶； 5 MGAT)之抑制劑，如說明於例如：W02008038768 ; 脂肪酸合成酶(FAS)之抑制劑，例如：C75，或彼等說明於 W02004005277、W02008006113 ; 硬脂醯基-CoA59去不飽和酶(SCD1)之抑制劑，如說明於例如：W02007009236、W02007044085、W02007046867、© ίο W02007046868、W020070501124、W02007056846、 W02007071023、W02007130075、WO2007134457、 WO2007136746、WO2007143597、WO2007143823、 WO2007143824、W02008003753、W02008017161、 W02008024390、· W02008029266、W02008036715、 15 W02008043087、W02008044767、W02008046226、 W02008056687; 降血糖/降三酸甘油g旨叫丨D朵淋化合物，如說明於❹ W02008039087 ； "脂肪細胞脂肪酸結合性蛋白質aP2’’之抑制劑，例如： 2〇 BMS-309403 ；脂肪激素分泌活化劑，如說明於例如：W02006082978 ; 脂肪激素分泌促進劑，如說明於例如：WO2007125946、 W02008038712 ；胃泌素調節劑或其類似物； •44· 200936566 油醯基-雌酮；或甲狀腺激素受體促效劑或部份促效劑（曱狀腺激素受體促效劑），例如：KB-2115(抑普能(eprotirome))、QRX-431 (色貝能（sobetirome：))或 DITPA，或彼等說明於 WO20058279、 WO200172692 、WO200194293 、W02003084915 、 W02004018421 > W02005092316 > W02007003419 ' W02007009913 > W02007039125 > W02007110225 ' e 10 15 ❷ 20 W02007110226、WO2007128492、WO2007132475、 WO2007134864 > W02008001959 或曱狀腺激素受體β(ΤΓΙ-β)之促效劑，例如：MB-07811 或 ΜΒ-07344。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與抑普隆 (epotirome)與抑丁本(ezetimibe)組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與位置_丨蛋白酶(S1P)抑制劑，例如·· PF-429242組合投藥。本發明另一項具體實施例中’由式I化合物與直接針對 PCSK9(蛋白原轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型）之rnai 醫療劑組合投藥。

項具體貫施例中，由式I化合物與Omacor®或L〇vazaTM (ω-3脂肪酸酯;二十碳五烯酸與二十二碳六烯酸之高濃縮乙酯）組合投藥。 ' 一項具體實施例中，由式I化合物與茄紅素組合投藥。 •本發明一項具體實施例中，由式〗化合物與抗氧化劑(例如· OPC-14117、AGI-1067 (舒布考(succinobucol)、普羅布 -45- 200936566 考(probucol)、生育酚、抗壞血酸、冷_胡蘿蔔素或硒）組合投藥。本發明一項具體實施例中，由式I化合物與維生素(如，例如：維生素B6或維生素B12)組合投藥。 5 項具體實施例中，由式I化合物與上述一種以上化合物（例如·與續醯脲類及二甲雙胍組合、與磺醯脲類及阿卡布斯（acarbose)組合、與里格耐（repaglinide)及二甲雙胍組合、與騰島素及磺醯脲類組合、與胰島素及二甲雙胍組合、與胰島素及特卡松(tr〇glitazone)組合、與胰島素及洛瓦斯汀❹ ίο (lovastatin)組合，等等）組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與脫曱酸酶2型（曱酸脫水酶2型）之抑制劑（例如：彼等說明於W02007065948) 組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與拓普美(topiramat) 15 或其衍生物(說明於W02008027557)組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與含拓普美 (topiramat)與吩特敏(phentermin)之固體組合物（QnexaTM)組❹ 合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與會抑制產生糖皮 2〇質激素受體之反義化合物(例如：ISIS-377131)組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與醛固酮合成酶抑制劑及糖皮質激素受體之拮抗劑、皮質固醇合成抑制劑與 /或促腎上腺皮質激素釋放因子之拮抗劑（如說明於例如： EP1886695)組合投藥。 -46- 200936566 一項具體實施例中，由式I化合物與RUP3受體之促效劑（如說明於例如：W02007035355、W02008005576)組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與編碼共濟失調-5 毛細血管擴張症突變（ATM)蛋白質激酶之基因之活化劑 (如’例如.氯g昆(chl〇r〇qUine))組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與tau-蛋白質激酶1 抑制劑（TPK1抑制劑)(如說明於例如：WO2007119463)組合 ® 投藥。 10 一項具體實施例中，由式I化合物與”c-Jun N·末端激酶 "抑制劑（JNK抑制劑）（如說明於例如：W02007125405、 W02008028860)組合投藥。一項具體實施例中，由式I化合物與内皮肽A受體拮抗劑（例如：阿弗丹(avosentan)(SPP-301))組合投藥。 15 一項具體實施例中，由式I化合物與糖皮質激素受體 (GR)之調控劑（例如：KB-3305或彼等說明於例如： G W02005090336 ' W02006071609 > WO2006135826 W02007105766之化合物）組合投藥。一項具體實施例中，該其他活性成份為戒必適 2〇 (varenicline)酒石酸鹽（係α4-β2菸驗酸乙醯膽驗受體之部份促效劑）。一項具體實施例中，該其他活性成份為妥絲袼曰月 (trodusquemine) ° 一項具體實施例中’該其他活性成份為SIRT1酵素（〜 -47- 200936566 種依賴NAD+之蛋白質脫乙醯基酶)之調控劑；此活性成份可為例如：含於合適調配物中之白藜蘆醇，或彼等說明於 W02007019416 之化合物（例如：SRT-1720)。本發明一項具體實施例中，該其他活性成份為 5 DM-71(N-乙醯基-L-半胱胺酸與尿酯膽鹼(bethanechol))。一項具體實施例中，由式I化合物與抗高血膽固醇化合物（如說明於例如：W02007107587、W02007111994)組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與VPAC2受體之Ο ίο 環狀肽促效劑（如說明於例如：W02007101146、 WO2007133828)組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與内皮肽受體之促效劑（如說明於例如：W02007112069)組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與AKP-020(雙（乙 15 基麥芽糖二基)侧氧釩(IV))組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與組織選擇性雄激素受體調控劑（SARM)(如說明於例如：W02007099200、 ❹ WO2007137874)組合投藥。另一項具體實施例中，由式I化合物與AGE(晚期糖化 2〇終產物（advanced glycation endproduct))抑制劑（如說明於例如·· JP2008024673)組合投藥。本發明一項具體實施例中，該其他活性成份為肥胖蛋白；參見例如：”肥胖蛋白之醫療用途（Perspectives in the therapeutic use of leptin",Salvador, Javier ; -48- 200936566

Gomez-Ambrosi,Javier ； Fruhbeck,Gema,Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001 )，2(10)，1615-1622)。本發明另一項具體實施例中，該其他活性成份為美曲普汀（metreleptin)(甲硫胺醯基-肥胖蛋白重組體）與普蘭林 5 (pramlintide)之組合0 本發明另一項具體實施例中，該其他活性成份為四肽 ISF-402 。一項具體實施例中，該其他活性成份為右旋安非他命或 © 安非他命。 ίο —項具體實施例中，該其他活性成份為夫拉胺 (fenfluramine)或右旋夫拉胺（dexfenfluramine)。另一項具體實施例中，該其他活性成份為希他胺 (sibutramine)或彼等說明於W02008034142之衍生物。一項具體實施例中，該其他活性成份為麥辛妥(mazindol) is 或吩特明（phentermine)。另一項具體實施例中，該其他活性成份為梔子苷酸 ❿ （geniposidic acid)(W02007100104)或其衍生物 (JP2008106008)° 一項具體實施例中，該其他活性成份為鼻飼通道阻斷 2〇劑，例如：地爾硫卓（diltiazem)，或彼等說明於US 7，138,107。一項具體實施例中，該其他活性成份為鈉-鈣離子交換之抑制劑，例如：彼等說明於W02008028958。另一項具體實施例中，該其他活性成份為鈣通道（例如：CaV3.2)之阻斷劑，如說明於W02008033431、 -49- 200936566 W02008033447、W02008033356、W02008033460 ' W02008033464、W02008033465、W02008033468。一項具體實施例中，該其他活性成份為"T-型鈣通道”之阻斷劑，如說明於例如：W02008033431。 5 一項具體實施例中，該其他活性成份為KCNQ鉀通道2 或3之抑制劑，例如：彼等說明於US2008027049、 US2008027090。一項具體實施例中，該其他活性成份為鉀Kvl.3離子通道之抑制劑，例如：彼等說明於W02008040057、 ❹ ίο W02008040058、W02008046065。另一項具體實施例中，該其他活性成份為MCP-1受體 (單細胞化學引誘劑蛋白質-1 (MCP-1))之調控劑，例如：彼等說明於 W02008014360、W02008014381。一項具體實施例中，該其他活性成份為生長激素釋放抑 is 制因子受體5(SSTR5)之調控劑，例如：彼等說明於 W02008019967、US2008064697。一項具體實施例中’該其他活性成份為生長激素釋放抑❹ 制因子受體2(SSTR2)之調控劑，例如：彼等說明於 W02008051272。 20 一項具體實施例中’該其他活性成份為可作為促紅血球生成素(EPO)受體促效劑之促紅血球生成素擬似肽。此等分子說明於例如：W02008042800。另一項具體實施例中，該其他活性成份為厭食劑/降血糖化合物’例如：彼等說明於W02008035305、 -50· 200936566 W02008035306、W02008035686。一項具體實施例中，該其他活性成份為硫辛酸合成酶之誘導劑，例如：彼等說明於W02008036966、W02008036967。一項具體實施例中，該其他活性成份為内皮肽一氧化氮 5 合成酶(eNOS)之刺激劑，例如：彼等說明於W02008058641。一項具體實施例中，該其他活性成份為碳水合物與/或脂質代謝之調控劑，例如：彼等說明於W02008059023、 W02008059024、W02008059025、W02008059026。

❹ 另一項具體實施例中，該其他活性成份為血管收縮素II ίο 受體拮抗劑，例如：彼等說明於W02008062905。一項具體實施例中，該其他活性成份為神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體（S1P)之促效劑，例如：彼等說明於 W02008064315。一項具體實施例中，由式I化合物與係與膨脹劑一起投 15 藥，以不可溶之膨脹劑較佳（參見例如：角豆膠 /Caromax®(Zunft H J ;等人之”治療高血膽固醇之角豆膠果 © 肉製劑（Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia)” 、ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5),230-6) 。 Caromax 為一種來自 2〇 Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH 公司（Industriepark H0chst，65926 Frankfurt/Main)之含角豆膠之產品。與Caromax®之組合可形成同一個製劑，或可分開投與式I化合物與Caromax®。Caromax®亦可呈食品形式投藥，如，例如：含在烘焙類產品或早餐榖片棒中。 -51 200936566 咸了解，根據本發明化合物與如上述一種或多種化合物及視需要選用之一種或多種其他醫藥活性物質之每一種合適組合均包括在本發明範圍内。

利弗塔松

K-111

-52- 200936566

-53 - 200936566

FR-225654

-54- 200936566

油酿基-雌固酮 -55- 200936566

KCP-265

PSN-632408

N

DP-893 SYR-322

HO HO varenicline tartrate 戒必適酒石酸鹽 -56- 200936566 H o / OHS II/? 09 Η.Ν

trodusquemine妥絲格明 Ο

xHCI

Cl

xHCI 色貝根 lorcaserine hydrochloride樂卡色靈鹽酸鹽 ❹

CS-917

OH

OH -57- 200936566

E-6837 特菲素(tesofensine)

BVT-74316

o

x CFgCOOH ABT-341 -5S - 200936566

ΑΒΤ-279

色弗辛（sergliflozin) SLV-319

-59- 200936566 α

ο

ΤΑΚ-475 (賴克斯特(lapaquistat)乙酸鹽)

AS-1552133

CKD-501 (樂塔松(lobeglitazone)硫酸鹽）MB-07811 200936566

JMV-2959

JMV-2951

PSN-119-1 -61 - 200936566

Η H

❹ 達弗辛（dapagliflozin)、BMS-512148

o«ha n — —N丨 '0 rz f N，

Λ % BI-1356

-62- 200936566

巴利塔松(Balaglitazon) “NPY-5-BY” ❹

BMS-711939 BMS-687453

DM-71 AEGR-733 -63 - 200936566 5

ΚΥ-382

YIL-781

PF-00389027

-64- 200936566

ISF-402

o

HO

〇 SRT-1720 達拉帕迪(darapladib) A-002

DITPA Ί

來自W02007137103之DGAT-1抑制劑 -65- 200936566

賽列特(salsalate) INT-131

達希伯（dalcetrapib) 歐納本（otenabant)

ίο MB-07229 B-07803 -66- 200936566

舒布考(succinobucol)

T-2384 BMS-644950 亦適合組合製劑之活性成份如下： ⑩ 10 說明於Rote Liste 2007，第15章之所有抗癲癇劑；說明於Rote Liste 2007 ’第17章之所有抗高血壓劑；說明於Rote Liste 2007 ’第19章之所有降渗透壓劑 (hypotonics); §兒明於Rote Liste 2007 ’第20早之所有抗凝血劑；說明於Rote Liste 2〇〇7 ’第25章之所有動脈粥樣硬化藥物；

說明於Rote Liste 2007 ’第27章之所右R 1巧P又體、鈣通道阻斷劑與腎素血管收縮素系統之抑制劑；說明於 Rote Liste 2007，第 36 與 37 查 + <所有利尿劑與 -67- 15 200936566 促進灌流藥物; 15 說明於 Rote Liste 2007，第 39 上瘾病變之藥物；章之所有脫癮藥物/治說明於 Rote Liste 2007，第 55 與物與胃腸藥物； 60章之所有& 說明於 Rote Liste 2007，第 6卜 66 與 7〇痛藥物、腎病藥劑與巴金森氏症藥物。

章之所有偏碩本發明進一步有關製備式I化合物之方法。製法A : 由式II化合物〇-

'OH OHII 經層析法，例如：於RP 18矽膠上，使用合適溶離液系統(例如：由水、乙腈與三氟乙酸組成）純化後，以水處理轉化成式I結晶水合物。製法B : 取式II化合物溶於有機溶劑。較佳為使用乙醇作為有機>谷劑。為了溶¥度，可添加水。添加此溶液至含晶種之水懸浮液。所需之晶種可例如：利用製法A製備。水中

68 - 20 200936566 亦可包含一部份有機溶劑。於四/凰下減壓乾燥後，水合物之水含量亦可顯著低於單水合物(n=l)所計算數值之2 2%。當化合物曝露在周邊空氣 5

10

(例如.相對大氣濕度40_60%)時，該水含量可再度達到理論值。有些實例之製法詳細說明於下文中；其餘式I化合物之水合物可依類似方法製得。【實施方式】實驗部份實例1 式II化合物之非晶型化合物(HPLC純度：95.8%、水 3 1 . 0.3%)係採用層析法純化：固定相·· Kromasil C-18, 7 μηι 管柱體積：1.7 1 管柱長度：22cm 移動相： A:水/乙腈=9/l(vol/vol)與0.1體積％三氟乙酸混合 B:水/乙腈=l/9(vol/vol)與〇.1體積％三氟乙酸混合流速：200 ml/min 梯度：

t = 0 min ; 20% 移動相 B t = 90 min ; 47% 移動相 B 施加物質：取8 g化合物II溶於770 ml移動相B，以 ml移動相A稀釋。溶液過濾，依流速200 ml/min加 20 200936566 至官柱上。隨後以上述梯度溶離。取純度〉99%之溶離份人 :::旋轉蒸發器上’於，。c之槽溫下蒸顧排除乙腈，；質冷凍乾燥。又由80 g起始物得到6〇 g式π化合物，肌c純度 >99%。該非晶型產物包含〇 38%水與3」％三氣乙酸。該式Π化合物之XRPD如圖3所再現之圖形。取58 g式II化合物(HPLC純度>99%)於i升2%碳酸氫鈉洛液中，於20-25 C下攪拌1小時後，於冰浴中3〇分鐘。濾出產物，如上述與1升水共再攪拌2次。產物於5〇。€下❹ 減壓乾燥。得到55.5 g式I結晶化合物，其中水含量19%，相當於η = 0·86。由於樣本或試驗方法中出現自然變化(依據Karl Fischer法），所提出之水含量準確度為+/_ 〇 1%。所得式I化合物之XRpD如圖i所再現之圖形。最重要之2Θ值综合示於表1。

200936566

❿ 由於樣本或試驗方法中出現自然變化，所提出波峰之 2Θ值準確度為+/- 0.2度Θ。實例2 : 5 取100 g非晶型化合物II (HPLC純度：95.8%，水含量：0.3%)於400 ml乙醇水溶液（經甲基乙基酮變性， 80%(vol/vol))中加熱至40°C下溶解。使溶液冷卻至 20-25 °C。取2g實例1之結晶化合物I攪拌懸浮於20-25°C之10 -71 - 200936566 升蒸德水中。於70分鐘内’在此懸浮液中添加化合物η之 80%乙醇溶液。然後再以40 ml 80%乙醇潤洗該添加容器。有白色沉澱形成。隨後在20-25°C下再攪拌混合物20小時。抽吸過濾沉澱，以共5升蒸餾水分次洗滌。於40下減壓 5 乾燥後，得到88.3 g式I結晶水合物（水含量：2.9%，相當於 η = 1.3)。實例2之XRPD如圖2所再現之圖形。實例3 : 取25 g非晶型化合物II(HPLC純度·· 95.8%，水含量：〇 ίο 0.3%)於100 ml乙醇水溶液（經曱基乙基_變性， 80%(vol/vol))中加熱至40°C下溶解。使溶液冷卻至 20-25°C。取500 mg實例1之結晶化合物I攪拌懸浮於20-25°C 之500 ml蒸餾水中。於60分鐘内，在此懸浮液中添加化合 is 物II之80%乙醇溶液。然後再以10 ml 80%乙醇潤洗該添加容器。有白色沉澱形成。隨後在20-25°C下再攪拌混合物 20小時。抽吸過遽沉殿’以蒸镏水洗條。於45。C下減壓乾❹ 燥後’得到24.7 g結晶水合物，其XRPD中波峰之2Θ值與實例2相同。 20 實例4 : 取10 g非晶型化合物II(HPLC純度：95.8%，水含量： 0.3°/〇)於40 ml乙醇水溶液(經甲基乙基酮變性，8〇〇/0(v〇l/v〇l)) 中加熱至40°C下溶解。使溶液冷卻至20-25°C。取0.2 g實例1之結晶化合物I攪拌懸浮於20-25°C之 -72- 200936566 1000 ml蒸餾水中。於ίο分鐘内，在此懸浮液中添加化合物II之80%乙醇溶液。有白色沉澱形成，抽吸過濾，並再攪拌懸浮於1升水中。隨後在20-25°C下再攪拌混合物i小時。抽吸過濾沉澱，以20 ml蒸餾水洗滌。於5(rc下減壓 5 乾燥後，得到7.87 g式I結晶水合物，其xrpd中波峰之 2Θ值與實例2相同。實例5 : 取12g非晶型化合物II(HPLC純度：97.1%)於35.3 g © 乙醇(經甲基乙基嗣變性)與9.75 g蒸餾水中加熱至沸騰。蒸 10 餾排除2·3 g液體。使溶液慢慢冷卻至20-25°C。取0.12 g式I結晶化合物攪拌懸浮於20_25°c之414 ml 蒸餾水中。於45分鐘内，在此懸浮液中添加化合物π之乙醇/水溶液。以含9.75 g乙醇與2.25 g水之混合物潤洗該添加容器。再攪拌混合物18小時。抽吸過濾沉澱’以60 ml 15 蒸餾水洗滌。於40°C下減壓乾燥後，得到11.7 g式I結晶水合物（水含量：2·3〇/〇，相當於n = L05)。其XRPD中波 ❿ 峰之2Θ值與實例2相同。實例6 : 取實例2製得之水合物於5〇°c下減壓乾燥至水含量達結晶產物保23 ° C/60%相對空氣濕度下。保存時間（小時）水含量（％) Ν 0.5 1.1 0.5 2 2.4 1.09 4 2.5 1.14 6 - 2.4 ] 1.09 -73- 200936566 24 27s 1.14 24小時後，其XRPD中波峰之2Θ值與實例2相同。藥理作用試驗：採用下列方法測試本發明式I化合物之水合物之作 5 10 15 用：採用小鼠、大鼠或倉鼠之糞便分析對膽固醇吸收+3Η-牛膽磺酸排泄之影響在代謝籠中，使用標準飼料（德國Lage(Lippe)市❹ Altromin 公司）飼養 NMRI 小鼠、Wistar 大氣或 Golden Syrian 倉鼠（分組η = 4·6隻）。將投與放射活性追縱劑（14C-膽固醇）之前的下午，撤出飼料，使動物適應鐵籠。此外，在經口投與試驗飼料（含14c-膽固醇之

Intralipid® 20，Pharmacia-Upjohn 公司）前 24 小時，經皮下對動物標記3H-TCA(牛膽磺酸）(例如：1 μα/隻小鼠至 5 pCi/大鼠）。

膽固醇吸收試驗：採用胃管經口投與0.25 ml/隻小鼠 Intralipid ® 20 (Pharmacia-Upjohn) ((0.1 mg 膽固醇中添加 0.25 pCi 14C-膽固醇）。試驗物質分別於〇.5%甲基纖維素（Sigma)/5〇/〇 Solutol(德國Ludwigshafen市BASF藥廠）或合適媒劑中製備。衣試驗物質之投藥體積為0.5 ml/隻小鼠。試驗物質係在即將投與試驗飼料之前投與（標記14C_膽固醇'之 •74· 20 200936566

Intralipid)(膽固醇吸收試驗）。收集24小日守之糞便：24小時後測定糞便中排出之14C-膽固醇與3H牛膽磺酸(TCA)。取出肝臟並均質化，取-小部份於Oximate(307变， Packard公司）中焚化’以測定Mc_膽固醇吸收/促吸收量。分析法：糞便樣本： ❹ 20 測疋總重K補歧指定體碰，均質化，激縮-部 :於Oximat(307型，Packard公司焚化有放射性標記之也^)中焚化.分別由3Η_Η2〇與14c_c〇2放射活性量外插 2 3H-牛膽械與14C_膽固醇(雙重同位素技術)排池量。二同1進彳了處理之對照組，在劑量·活性曲線中，由tca :膽固醇排心達到加倍量時之彼等劑量内插㈣咖⑽ 肝臟樣本旦肝臟巾14〇膽m醇吸收量係依據投藥劑量決i 活性曲財，⑽憤之14c_膽崎吸收量韻照組之— (50%)時之劑量内插得到ED50值。實例2號之ED200值（[糞便排泄[mg/隻小〇.〇1 mg/隻小鼠。為厂所測得之ED200值證實本發明式〗化合物之活性，且顯不式I結晶水合物具有極佳之抑制膽固醇吸收作用。溶解率試驗：式Ϊ結晶水合物之溶解率試驗方法如下： -75- 200936566 於標準設備（槳葉式）中，依據美國藥典（us

PharmaC〇peia (USP))，於37°C下測定溶解率。攪拌速度為 75 rpm。添加20 mg試驗物質至1〇〇〇⑹〇1%十二烷基硫酸鈉 5 水溶液(SDS)中。經過15、30、45與60分鐘後，取出20 ml 樣本。於256 nm下’利用對照溶液組進行測光法’決定溶解分率。該測定法係於1〇麵測光管中，使用例如：perkin Elmer Lambda 25光度計測定。直接在取樣後分析。每次測❹ 10 定三重覆，取平均值。對照溶液製法如下：每批使用2_3 mg溶於標準燒瓶中之2ml二曱基甲酿胺中。然後使用〇.1〇/〇 SDS溶液補充至 100 ml。以實例2所使用之式II非晶型化合物與同在實例2製 15 得之式I結晶化合物比較。其比較結果示於下表中：時間式II非晶型化合物式I結晶化合物 [min] (釋放[%]) (釋放[%]) 15 ___30.0 88.0 30 41.3 90.0 45 44.7 94.6 60 46.2 98.7 相較於來自118 7,205,290之式11非晶型化合物，式1 結晶水合物具有顯著提高之溶解率。 • 76 · 200936566 =本發明提供-種式！結晶水合物，其中當於標葉式USP輯中，於37Χ下及鱗速度％ _下測定容解率時，20 mg式ϊ結晶水合物在15分鐘後至少5〇%已溶於1000 ml 0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液中。 15分鐘‘已形成溶為'、中至夕7。%式1結晶水合物在為其中至少娜式1結晶水合物在 ❹ 10 15 ⑩ 呈溶體内發揮其作用，其必需在作用位置要因幸lit 境中之溶解度及溶解速率為兩個重，具有相同之熱力學參數。但在溶解速率，因其二力學參數。通常，結晶化合物 :2 化合物，因為結晶化合物之熱力學穩定性較/低於非B曰型晶型===結晶率顯著高於非 2水=解量幾乎為非晶型活性成份之3二=成 …0水合物之作用將會比式非晶型化合物更快速。式 -77-

Claims

200936566 七、申請專利範圍：種式I結晶水合物

其中η之數值為〇.5至18。 2·根據申請專利範圍第1項之式I結晶水合物，复中 η之數值為0.8至l.h 、 3·根據申請專利範圍第1或2項之式I結晶水合物，其中η之數值為1.0至1.2。 4. 根據申請專利範圍第1至3項中一項或多項之式j 結晶水合物，其中使用CuKa射線所測定之XRPD中之主峰為 20.83 度 2Θ ± 0.2 度 2Θ。 15

5. 根據申請專利範圍第1至3項中一項或多項結晶水合物，其中使用CuKa射線所測定之XRpD中^少出現下列2Θ值之波峰： 20.83 與 21.58 ± 0.2 度 2Θ。 6.根據申請專利範圍第！至3項m多項結晶水合物，其中使用CUKa射線所測定之XRPD中至少 -78- 20 200936566 出現下列2Θ值之波峰： 12.19、20.83 與 21.58 ± 0.2 度 2Θ。 7. 根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I 結晶水合物，其中使用CuKa射線所測定之XRPD中至少 5 出現下列2Θ值之波峰： 20.43、20.83 與 21.58 ± 0.2 度 2Θ。 8. 根據申請專利範圍第7項之式I結晶水合物，其中使用CuKa射線所測定之XRPD中至少出現下列2Θ值之波 © 峰： ίο 12.19、17.31、20.43、20.83 與 21,58 ± 0.2 度 2Θ。 9. 根據申請專利範圍第1至3項中一項或多項之式I 結晶水合物，其中使用CuKa射線所測定之XRPD中至少出現下列2Θ值之波峰： 7.33、 12.19、16.05、17.31、20.83 與 21.58 ± 0.2 度 2Θ。 15 10.根據申請專利範圍第8項之式I結晶水合物，其中使用CuKa射線所測定之XRPD中至少出現下列2Θ值之波 ❿ 峰： 7.33、 8.92、12.19、16.05、17.3卜 17.88、18.83、20.43、 20.83、21.58、24.55、25.37 ± 0.2 度 2Θ。 2〇 11.根據申請專利範圍第1至3項中一項或多項之式I 結晶水合物，其中當於標準槳葉式USP設備中，於37°C及攪拌速度75 rpm下測定溶解率時，20毫克式I結晶水合物在15分鐘後至少50%已於1000毫升0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液之溶液中。 -79- 200936566 在二二f申請專利範圍第U項之式1結晶水合物，其中在=鐘後至少肌紅结晶水合物已於溶液中。在U艮f申請專利範圍第11項之式1結晶水合物，其中在〜鐘後至少85^u#晶水合物已於溶液中。種藥劑，其包含根據申請專利至】中一項或多項之化合物。 15·種藥劑，其包含根據申請專利範圍第丨至13項中一項或多項之化合物與至少—種其他活性成份。 10 15

16. 根據中請專利範圍第15項之藥劑，其包含一種或夕種可恢復正常脂質代謝之化合物作為該其他活性成份。 17. 根據申凊專利範圍第15或16項之藥劑，其包含下列一種或多種作為其他活性成分：抗糖尿病劑、降血糖活性成分、抗肥胖劑、厭食劑、HMG-C〇A還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARr促效劑、pj>ARa促效劑、ppARa/r

促效劑、袪脂乙酯製劑、MTP抑制劑、膽酸吸收抑制劑、 CETP抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、LDL受體誘導劑、ACAT 抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂酶抑制劑、Ατρ檸檬酸鹽裂解酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白（a)拮抗劑、脂酶抑制劑、騰島素、石頁酿腺類、雙脈類、米格、;丁(meglitinide)、11 塞嗤唆二酮類、糖苷酶抑制劑、作用在細胞之依賴Ατρ 之鉀通道上之活性成分、類大麻酚受體〗拮抗劑、CART促效劑、NPY促效劑、類大麻酚受體1拮抗劑、MCH受體拮抗劑、MC4促效劑、食您素促效劑、H3促效劑、TNF促效劑、CRF促效劑、CRF BP拮抗劑、GLP-1衍生物、尿皮質 20 200936566 素(urocortin)促效劑、々3促效劑、MSH(黑色素細胞刺激激素)促效劑、CCK-A促效劑、羥色胺再吸收抑制劑、混合羥色胺激導性與去甲基腎上腺素激導性化合物、5HT促效劑、鈴檐素促效劑、高茛薑黃素(galanin)拮抗劑、生長激素、釋出生長激素之化合物、TRH促效劑、去偶合蛋白質2或3 調控劑、肥胖蛋白促效劑、DA促效劑（漠克定 (bromocriptine)、得普辛(doprexin))、脂酶/殿粉酶抑制劑、 ❹ ❹ 20 1 Ιβ-HSDl抑制劑、ACC抑制劑、Dpp_IV抑制劑、ppAR調控劑、RXR調控劑或TR-石促效劑或安非他命。 °° 18.根據申請專利範圍第17項之藥劑，其包含一種或多種斯汀類抑制素(statins)作為該其他活性成份。 A根據中請專利範圍第18項之藥劑，其包含辛江（simvastatin)、佛瓦斯江（fluvastatin)、普瓦斯 Π™111'' , =或魯瓦斯时0阳觸偷)作為該其他 >古性成^伤。種製造包含根射請專利範圍第1至13項中- 藥1;接物之藥劑之方法，其包括混合活性成份與醫式。& °適载劑，並轉化此混合物形成合適之投藥形至13項中一項或多至13項中一項或多 21. 一種以根據申請專利範圍第1 項之化合物作為_之用途。 22· 一種以根據申請專利範圍第1 項之化口物冶療脂質代謝異常上之用途 • 81 - 200936566 23. —種以根據申請專利範圍第1至13項中一項或多項之化合物於治療血脂過高上之用途。 24. —種以根據申請專利範圍第1至13項中一項或多項之化合物於降低血清膽固醇濃度上之用途。 5 25. —種以根據申請專利範圍第1至13項中一項或多項之化合物於製造供治療脂質代謝異常的藥劑之用途。 26. —種以根據申請專利範圍第1至13項中一項或多項之化合物於製造供治療血脂過高的藥劑之用途。 27. —種以根據申請專利範圍第1至13項中一項或多 ίο 項之化合物於製造供降低血清膽固醇濃度的藥劑之用途。 28. —種製備式I結晶水合物（其中η之數值為0.5至1.8) 之方法，其包括使式Π非晶型化合物溶於有機溶劑中，並添加此溶液至含式I化合物晶種之懸浮液中。 29. 根據申請專利範圍第28項之方法，其中所使用之 15 有機溶劑為乙醇或乙醇/水混合物。 30. —種製造根據申請專利範圍第1至10項中一項或多項之式I結晶水合物之方法，其包括取含量>99%之純式 II化合物與水攪拌。 -82- 20