TW200829248A - Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety - Google Patents

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TW200829248A TW096133859A TW96133859A TW200829248A TW 200829248 A TW200829248 A TW 200829248A TW 096133859 A TW096133859 A TW 096133859A TW 96133859 A TW96133859 A TW 96133859A TW 200829248 A TW200829248 A TW 200829248A
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Description

200829248 九、發明說明： [相關申請案] 本申請案基於提申於2006年9月11日之美國臨時申 ， 請案編號60/843, 644及提申於2007年3月20日之美國臨 ^ 日守申请案編號6 0 / 8 9 5，8 7 3，主張優惠，其内容引入於此作 為參照。 f 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於含鋅結合位之喹唑啉系衍生物，其具 有增進及作為表皮生長因子受體酪胺酸激酶（EGFR —τκ)抑 制劑的性質，且更有關於治療egfr-ίι相關疾病及病症， 例如癌症。該衍生物更可作為HDAC抑制劑。 【先前技術】 表皮生長因子受體（EGFR、Erb-Bl )屬於蛋白質家族， I 涉及正常及惡性細胞之增生（Artega，C. L.，/· 67//? /久2001，32-40)。過度表現表皮生長因子受體（EGFR)， 出現於至少70%的人類癌症（Seymour，L. K.，Ci/rr 叹 is 2 0 01， 11 7 -13 3)，例如，非小細胞肺癌 (NSCLC)、乳癌、膠質瘤（gi i oma)、頭及頸之鱗狀細胞癌， 及前列腺癌症（Raymond ei aA，/，2000, discussion 41-2; Salomon et al. , Crit Rev Oncol Hematol 19, 1995, 183-232; Voldborg et al. , Ann Oncol 沒，1997，1197-1206)。EGFR-TK因而被廣泛認為是一種具 1150-9129-PF;Kai 5 200829248 吸引力的標靶，用於設計及開發能夠專一性地結合並抑制 酪胺酸激酶活性及其在癌細胞中之信號傳遞路徑之化合 物，並因而能作為診斷或治療藥劑之功能。例如，egfr酪 . 胺酸激酶（EGFR-TK)可逆性抑制劑，Tarceva<B，最近被美國 •食品藥物管理局核准用於治療NSCLC&進展性胰臟癌。其 他抗EGFR標靶分子也已被核准，例如Iressa^。
ci
ll /〇0〇
MM
Iressa (ZD-1839) 广少 N Tarceva⑧ 即使Tarceva已早期地成功，但已明瞭選擇性地標靶 於個別的激酶，可能導致發展出抗藥性的腫瘤。已產生突 變的細胞在藥物/激酶結合囊中，會顯示在藥物存在下的生 長優勢，最終導致疾病進展。目前的臨床策略目標在於結 合此等分子性標靶的藥物以及標準的化療、放療或其他標 輕藥劑，來產生新穎的策略以改善整體的回應率及增加完 全缓解（ι^ιηιπίοη)的數目。再者，對於複雜以及多因子本 性的涉及多重致病途徑及許多分子成分之各種疾病的解 明，啟示多標革巴治療可能相較於單一治療更為有好處。最 近在腫瘤學、傳㈣、心血管疾病及其他複雜致病的利用 2、種以上藥劑組合療法’證明了組合的方式，相較於個別 成分’可以提供克服抗藥性、減少毒性，及某些情形下， 協同的療效的優點。 方式治療，然而使 會受制於劑量限制 某些癌症已能有效地以此種組合性 用細胞毒性藥物之組合的治療療程，常 1150-9129-PF;Kai 6 200829248 毒性以及藥躲六 、又互作用。最近在分子性標靶藥物的進展， 匕敌供新方法才 使用， 采組合癌症治療，係容許多重標靶藥物同時 果 3將新的療法與標準的化學或放療組合，以改善龄 έ丨達劑®限制毒性。然而，目前使用此等組人 之能力，限制认θ 一 σ 制於顯示相容性藥理及藥效性質之藥物。 要證明組合瘅、丰 + '、/女王及效力的法令要求，可能較對應之 ，驗更為耗費成本及耗時。一旦核准，組合策略 病患帶來增加的花費，以及因為需要更為複雜的 又y、貝也，而使病人的配合度降低。 所\蛋白貝及多肽系治療的領域，製備包含2種不同蛋 斤、f肽之成乎或所有胺基酸序列的結合物或融合蛋白 質且此保留各別分離的蛋白質/多肽的結合能力已是平常 ▲的。此方法係藉由獨立地使成分蛋白f結構域折疊，以及 能使得成分能以本質上偏 、 獨立方式結合其細胞標靶之大結合 體而成為可能。然而此方式並不一律適用於小分子療法， 其中，甚至微小的結構修飾亦可能造絲減合及/或得到 分子之藥動/藥效性質的重大改變。 使用EGFR抑制劑血έ日i二丄 』Μ興組蛋白去乙醯基酶（HDAC)之方 法，已顯示能產生協同效果。組蛋白乙醯化為一可逆的修 飾，去乙醯化係由一家族的酵去 7醇素所催化，稱為HDAC。HDAC， 係由人類的X基因提示，並分# 工刀成4個不同的類型^〇/， 2004, 338:1，17-31)。於哺受丨紅仏 、再礼動物類型I HDAC(HDAC1 -3 及HDAC8)，係相關於酵母菌 固 KPD3 HDAC，類型 2(HDAC4-7、
HDAC9及HDAC10)相關於酵母M 畔呼菌HDA1，類型4(HDAC11)，及 1150-9129-PF;Kai 7 200829248 類型3(不同的類型，其包含與酵母菌以r2a相關的 sirtuin) °
Csordas，沉力/·，1 990，286: 23-38 教示組蛋 白有關於Ν末端離胺酸殘基之ε-胺基之後轉譯乙醯化， 其係由組蛋白乙醯基轉移酶（ΗΑΤ1)所催化之反應。乙醯化 中和離胺酸側鏈之正電荷，並且被認為影響染色質結構。 的確’轉錄因子接近染色質模板，會由於組蛋白高度乙酿 化而增進’且低度乙醯化組蛋白Η4之增加，已被發現在基 因體之轉錄沉默區域（Taunton以3人，义/⑽“，1 996, 272:408-41 1 )。於腫瘤抑制子基因之情形，由於組蛋白修 飾造成之轉錄沉默，可能造成致癌性的轉形以及癌症。 目前有數種類型的HDAC抑制劑，被鄰床研究人員評估 中。第1個FDA核准的HDAC抑制劑為辛二醯基醯替苯胺羥 肟酸（Suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA, Zol inza®)用於治療皮膚性τ細胞淋巴癌（CTCL)。其他的 HDAC抑制劑，包括羥肟酸衍生物；pXDm及UQ824，且 目前正在臨床開發中。於苄醯胺類型之HDAC抑制劑， MS - 275, mgCD0103及CI-9 94已到達臨床試驗階段。Mourne 以W· (Abstract #4725, AACR 2005)，證明苄醯胺之硫苯 基修飾，會顯著地增進HDAC對抗HDAC1之抑制活性。 最近的進展，顯示EGFR —TK抑制劑與HDAC抑制劑組 合，可能在治療癌症提供有力的結果。例如，共同以SAHA 處理，顯著地增加對於BT —474及s〇R —3細胞之EGFR2抗 體trastuzumab-誘發性細胞凋亡，以及對於乳癌細胞之誘 1150-9129-PF;Kai 8 200829248 發性的協同細胞毒性效果（Bal i，As.，2005, 11，33 92)。HDAC抑制劑，例如SAHA，已被證明在頭部及 頸部癌細胞株中，包括對於gef itinib單一治療具有抗藥 性之細胞株，當與ge f i t i n i b組合使用時，具有協同性的 抗增生及細胞凋亡作用（Bruzzese et al·，Proc. AACR， 2004)。將gefitinib抗藥性細胞株以HDAC抑制劑MS-275 預處理，會導致類似於在gef it inib敏感性NSCLC細胞株 中’包括庇護EGFR突變，看到之gef it inib之生長抑制及 細胞〉周亡之效果，（WittaS.E.，eia/·，&/7(^/Ά5·66:2， 2006，944-50)°HDAC 抑制劑 PXD101 已經顯示與 eGFRI 抑制劑 Tarceva®(erlotinib)(W02006082428A2)協同性地 抑制增生。 目前在上述形式之療法，著重在以投予多重的藥劑來 改善抗藥性問題。然而，多重藥劑因為標靶外的副作用造 成之組合毒性以及藥物交互作用，常會限制此方法之效 果。再者，通常難以將具有不同藥動學的化合物組合成單 -劑形，需要在不同時間點服用多重藥物會導致病：配合 度的問題，而降低藥物組合的效果。此外，組合療法之健 康保養花費可能高於單一分子療法的花費。再者，組人療 法可能難以得到法令上的核准’因為證明組合 ：： 活性/安全性的負擔高於對於單一藥劑者（Dancey】&、⑶ :、…e5:649)。開發新賴之： Μ，忐夠選擇性而非交互作用的針對多重治療俨靶 ’、 合理設計的，將能協助改善病人結果 避二且為 兄限制。因 H5〇~9129-PF;Kai 9 200829248 此，仍有許多人致力將目標放在開發選擇性抗癌症藥物， 以及對於已知抗癌藥物之新的及更有效的組合。 【發明内容】 本發明係關於包含鋅結合位之喹唑啉系衍生物，其具 有增強及無法預期之性質能抑制一種以上表皮生長因子受 ㈣㈣激酶⑽L本發明之化合物尚作用為舰c 或基質金屬蛋白酶（MMP)抑制劑及HER2抑制劑。令人意外 地’此等化合物對於多重治療性標乾為有活性的，且治療 相關於EGFR-TK活性、舰c活性及/或職2活性，例如癌 症及增殖性疾病方面為有效的。再者，更令人意外地，該 等化合物相較於各別的具有EGFR_TK及hdac活性的分子及 該等的組合，具有增強的活性。換言t，藥效團 ⑽咖⑶Phc)re)組合到單—分子，可能提供相較於各別藥 效團而言，為協同的效果。更具體而言，已發現能夠製備 2時包含—分子之多個部分，包含：―第1部分，能結合 ^子’並因此抑制隱及/或基質金屬蛋白酶⑽加 ，及至少一第2部分，能結合至— EGFR-TK夕庐t 刀離且不冋的抑制 之軚靶’因此能提供治療用處。較佳土也，本發明 化合物抑制EGFR-TK、HER2及HDAC活性。 因此，本發明提供一化合物，具有通式1: 1150-9l29-pF；Kai 10 200829248
或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消 旋物、其藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物，其中
Ar為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基； Q為不存在或經取代或未經取代之院基； X為0、S、NH或烷基胺基；
B為直接鍵結，或直鏈或分支鏈的經取代或未經取子 之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代d 块基、芳錢基、芳基稀基、芳基块基、雜芳基烧基、痒 芳基烯基雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基 芳基、雜芳基、雜環，我基、環烯基、烧基芳基烧 烧基芳基稀基、烧基芳基块基、烯基芳基烧基、烯基芳違 烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烧基、块基芳基稀基」 基芳基炔基、烧基雜芳基院基、烧基雜芳基烯基、烧基菊 芳基炔基、烯基雜芳基烧基、烯基雜芳基烯基、稀基雜另 基炔基、快基雜芳基烧基、炔基雜芳基稀基、炔基雜芳差 块基、烧基雜環烧基、院基雜料基、絲雜環炔基、辦 基雜環縣、烯基雜環縣、烯絲環絲、块基雜環焼 基、炔基雜環烯基、炔基雜環炔基、烷基芳基、烯基芳基 块基芳基、烧基雜芳基、婦基料基、或炔基雜芳基^ 中i個以上的亞甲基可以被以下所中斷或終結:〇、s: S(0)、S〇2、N(I?8)、c(o)、瘦敌斗斗、毛 / ;、，二取代或未經取代之芳基、經取 1150-9129-PF;Kai 200829248 代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環.其中 R**為氫、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族； 於一具體例，該連結基B介於卜24個原子，較佳為 4-24個原子，較佳為4_18個原子，更佳為4_12個原子， 最佳為約4-10個原子。 ’、 c擇自於： w ^9.ζΑυΛ (a)〜;其中|為〇或S;Y為不存在、n，或 Z為N或CH; RT及Rg獨立地為氫，〇R，或脂肪族基團，其 中為氫、脂肪族、經取代之脂肪族或醯基；惟，若b 及h皆存在，則R?或RS其中之一必需為〇R，，且若γ為 不存在，r9必為or jR8為氫、醯基、脂肪族或經取： 之脂肪族； (b) $ 其中W為〇或s; R1 °為氫或低級烧基； 為〇 NH或NCH3;及
c或CH;且 其中W為〇或S;匕及Ζι獨立地為N、
其中Ζ、γ及w同前面的定義；Rn 及Ru獨立地擇自於：氫或脂肪族；Rl、1及獨立地擇 自於：氫、羥基、胺基、豳素、烷氧基、經取代之烷氧基、 1150-9l29-PF；Kai 12 200829248 烷基胺基、經取代之烷基胺基、二烷基胺基、經取代之二 烷基胺基、經取代或未經取代之烷硫基、經取代或未經取 代之烧基績酿基、Ci?3、CN、I、N〇2、磺醯基、醯基、脂肪 族、經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經 取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環； R4獨立地擇自於··氳、羥基、胺基、鹵素、CF3、CN、 N3、N〇2、磺醯基、醯基、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷 基、方基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜 方基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳 基、雜環，環烷基、環烯基、㈣芳基㈣、烧基芳基稀 ^、烧基芳基炔基、烯基芳錢基、烯㈣基烯基、稀基 芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、 烧基雜方基烧基、㈣雜芳基烯基、烧基雜芳基炔基、婦 基雜芳基烧基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基快基、快基 雜芳基絲、炔基”基縣、炔基雜芳基炔基、烧基雜 環烧基、烧基雜環烯基、烧基雜㈣基、縣雜環烧基、 烯基雜¥烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烧基、炔基雜環 烯基、或炔基雜環絲，其巾丨個以上的亞甲基可以被以 下所中斷或終結〇、S、s⑻、s〇” N(R8)、c⑻、經取代 或未經取狀彡基、絲代絲絲狀料基、經取代 或未經取代之雜環；其中R A τ κ局虱醯基、脂肪族或經取代 之脂肪族。 於本發明化合物之一第 具體例，為如上以式（I )表示 1150-9129-PF;Kai 13 200829248 之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、 外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物。 於本發明化合物之一第2具體例，為以下式（11)所示 之化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、 外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物··
4 (II) 其中 Q、X、B、Y、w、Z、Ar、R4、R7、R8 及 Rs 同前面 的定義。 於本發明化合物之一第3具體例，為以下式（丨丨丨）所示 化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、 外消旋物、 藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物··
^Q、Ar (III)
、R4、R7 及 h同前面的定 於本發明化合物之一第4具體例 化合物，或其幾何異構物、鏡像異構 外消旋物、藥學上可接 、鏡像異構物、 ，為以下式（IV)所示 ^、非鏡像異構物、 則驅藥或溶劑合物· 1150-9129-PF;Kai 14 200829248
R〆 从· R8 R7 其中Bi為不存在、〇、s ) 烧基胺基A為不存在、C1 土、雜芳基、雜環、NH或 NH、烧基胺基、Cl_Ce^ ，=〇2，β3為不存在，〇、 基、雜緑或雜環；Β如存Γ ,炔基、芳 Γ, Γ8 .. ^ 存在、Cl~C8 烷基、C2-C8 烯基、 C2-C8炔基、雜環、雜芳基或芳基 琊土 擇自於：R〗；Q、Y、R， 、p ， 20 2 1、R22獨立地 4、Rt及R8同前面的定義。 於本發明化合物之第5呈 物，或其幾何異構物、鏡像異;二例為以下式⑽ 旋物、藥學上可接受之越_ 非鏡像異構物、外消 之鹽、則驅藥或溶劑合物··
其中為不存在、〇、s “ 烷基胺基;B2為不存在、c :基、雜％、簡或 基、芳基、雜芳基、雜環、 NH、院基胺基、Cl—C6燒基、c2—c λ ，3為不存在、0、 雜方基或雜環；B4為不存在 方基、 基、雜環、雜芳M C8坑基、CrC8烯基、c2〜c8 衣雜方基或方基；Μ,為不存在、 S〇、SO” ΝΗ、烧基 h基 0、s、 °方基、雜芳基；M2為不存&、 1150-9129-PF;Kai 15 200829248
Ci-C6烷基、G-C6烯基、或C2 — C6炔基；M3為不存在、— 烷基、ο、s、so、s〇2、NH、烷基胺、芳基、雜芳基；M4為 不存在、Ci-Ce炫基、C2_Ce烯基、或C2_C6炔基；^為〇H、 SH、NR7R8、C〇2R8、S〇R8、S〇2R8、Cl_c6 烷基、C2_C6 烯基、c2 — c6 炔基、芳基、雜芳基或雜環；獨立地擇自於：R1·， Q y R 、R?及R8同前面的定義。 於本發明化合物之第6具體例為以下式（VI)所示化合 物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消 旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物.·
(VI)
其中Bi為不存在、〇、s、芳基、雜芳基、雜環、随或 烷基胺基；B2為不存在、Cl_Ce烷基、C2—Ce烯基、Cz—匕炔 基、芳基、雜芳基、雜環、⑶、so,或S02; B3為不存在、0、 NH、烷基胺基、CrCe烷基、CrC6烯基、C2-C6炔基、芳基、 雜芳基或雜環；B4為不存在、Cl—C：8烷基、C2 —Cs烯基、C2 —C8炔 基、雜環、雜芳基或芳基；M1為不存在、C1_C6烷基、0、s、 so、S〇2、NH、烷基胺、⑶、芳基、雜芳基；^為不存在、 C广C6烷基、c2-c6烯基、或c2-c6炔基；m3為不存在、Ci—C6 烧基、〇、S、SO、S〇2、NH、烷基胺、芳基、雜芳基；M4為 不存在、Ci-Ce烧基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；^為0H、 SH、NR7R8、C〇2R8、S0R8、S〇2R8, Crc6 烷基、c2 —c6 烯基、c2—c6 1150-9129-PF/Kai 16 200829248 炔基、方基、雜芳基或雜環，· R2。 R21、R”獨立地擇自於：Ri; Q、Y、R 、R?及匕同前面的定義。 於以上各項，Bl可不存 次為氣，B2為不存在咬為 一烷基、烯基、炔基、若美赤私 于隹：¾马 0 ^ 土或雜芳基（例如呋喃基，例如 2,5-呋喃基），；63為不存在、雜 ^ 雜方基（例如呋喃基），及/或 B4為一烷基、烯基或炔基， / 各項中，烷基、烯基或 快基可被以下所中斷或終社· 〇 ,又、、、、、口 ·υ、s、随或烷基胺基。 於本發明化合物之第7 I麯/, i 第7具體例為以下式（VII)所示化 合物，或其幾何異構物、鏡像里 兄1豕吳構物、非鏡像異構物、外 消旋物、藥學上可接受之鴎、俞― 又疋Ί 刖驅樂或溶劑合物
(VII) 之雜芳 ，其中AI·為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代 基； Q為不存在或經取代或未經取代之烷基· X為0、S、Nil或烷基胺基； B為直接#、结，《直鏈或分支鏈的經取代《未經取代 之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之 炔基、芳基烧基、芳基稀基、芳基録、雜芳基烧基、雜 芳基烯基、雜芳基炔基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、 芳基、雜芳基、雜環，烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基 芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、 1150-9129-PF;Kai 17 200829248 炔基方基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳 基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基 烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷 基、炔基雜芳基縣、炔基雜芳基炔基、烧基雜環烧基、 烧基雜環縣、縣雜環炔基、烯基雜職基、稀基雜環 烯土烯基雜％炔基、炔基雜環烧基、炔基雜環烯基、或 快基雜％块基、其巾丨個以上的亞甲基可以被以下所中斷 或、、、、口 ·〇、S、s(o)、s〇2、N(R8)、c⑻、經取代或未經取 代之芳，、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取 代之雜環；其中為氫或脂肪族基團； C擇自於：
V V S 人 丫/' U)心t ;其中呢為〇 ^，丫為不存在、^，^^!!· Z為N或CH; R?及R9獨立地鼻赛、，一 ’ ..D 也為虱、踁基、脂肪族基團，惟， 右R?及R9皆存在，則R?或R i 幺τ六— 山 ，、中之·^必為羥基，且若γ
為不存在，則R9必為羥基；及R W π轧及月曰肪族基團；
(b),、〆’·，其中W為0或s. τA ’為0 NH或ΝΓΗ ·菸 R 1 0為氫或低級统基； 3 ’
其中W為〇或 或CH;且 ¥1及Z!獨立地為N，c 1150-9129-PF;Kai 200829248
Ri nh2 ⑷〜許广'
V d J Rl2 R11 ·甘 tb Γ7 T ，/、中z、Y及W同前面的定義；Rii 及Ri2獨立地擇自於··氫或 L飞月曰肪知；I、1?2及獨立地擇 自於··氳、羥基、胺基、鹵素、 *、 k氧基、燒基胺基、二烧基 胺基、CF3、CN、N〇2、磺醯基、醯 I基爿日肪族、經取代之脂 肪族、芳基、經取代之芸装 μ # # 取代之方基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環及經取代之雜環； 獨立地擇自於·氫、羥基、胺基、鹵素、經取代或未 、二取代之烧氧基、（例如燒氧基燒氧基）、經取代或未經取 代之烧基胺基、經取代或未經取代之4基胺基、cf3、cn、 N〇2 基醯基、月旨肪族及經取代之脂肪族。 於本發明化合物之第8具體例為以下式(VIII)所示化 合物’或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外 消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物··
(VIII) 其中Ra及Rb為氫或與該等所附著之碳一起形成一羰 基，η為〇-9; R2。、r21、r22獨立地擇自於：Ri; L為〇、S 或NH; Q、γ、r4、^及匕同前面的定義。 於本發明化合物之第9具體例為以下式（IX)所示化合 物’或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消 方疋物藥予上可接文之鹽、前驅藥或溶劑合物： 1150-9129-PF;Kai 19 200829248
" 及匕為氣或與該等所附著之碳一起形成一罗炭 為0 9，ί^ο、R21、r22獨立地擇自於：Ri; L為〇、s Q y R4、R8及Rs同前面的定義。 於本發明化合物之第10具體例為以下式(X)所示化合 物或其4何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消 說物、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物··
其中Ra及Rb為氫或與該等所附著之碳一起形成一羰基； Rc為不存在或擇自於烷基、烯基及炔基；η為0-7;心為〇、 S或關；G is Αη，Αγι — Χ2* Αη 一烷基_χ2，其中A。為獨 立地選擇的奸且L為〇、S或ΝΗ; I。、心、R22獨立地擇 自於· Ri; Q、R4、r8及r9同前面的定義。 於本發明化合物之第11具體例為以下式（XI)所示化 合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外 /肖方疋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物：
其中Ra及Rb為氫或與該等所附著之碳一起形成—羰 1150-9129-PF;Kai 20 200829248 基；η 為 〇-9; X〗為 0、s 或 NH;Q、χ、γ、奸 ' Ri n、 b、Rh及R12同前面的定義。 於本發明化合物之第12 I體例為以下式（χπ)所示化 合物’或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外 消說物、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物··
R4 …… (XII) 其中Ra及Rb為氫或與該等所附著之碳一起形成一羰 心2 Κ 基；η 為 0-9; π、。# λτττ ^ ，入為 υ s 或 nh; Q、γ、r2。、R21、r22、Rl、 R2、Rp R4、Rn及Rl2同前面的定義。
依照本發明之代表性化合物有擇自於下表A 外消
旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物： 表A
物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物 1150-9129-PF;Kai 21 200829248 4 HN^^CI 0 5 XX 0 HN-^^CI Η、人八八 6 J〇CF 7 l 8 η ΗΝ^Ο^ η’〇ο6ν 9 0 ΗΝ^Ο^ ί:：ο> 10 Η 0 、〇ΑΛ> 11 0 η 、ΧΧ/」 12 Η 〇 、〇 人/ 13 0 Ί〇 丫、Λν Η 14 .XX 个。功 1150-9129-PF;Kai 22 200829248 15 h XXd 16 χχρ hn 入 H’l °"〇^Ν 17 〇 XC -切 18 η ΗΝΧΧ 19 20 21 X h xan^ 22 h hn^O^ H〇"T^°^〇iN 23 24 1150-9129-PF;Kai 23 200829248 25 0 H、ίΓ^ 26 Η Λ /〇 27 XX 0 HN 入'^^Cl Η0、κ 人八/〇YY^N 28 j3C' 〇 /〇-^〇A^nJ 29 j〇^f 0 HN 入 ho、nA/n^\/〇 丫、An H /〇^0ΛΛν^ 30 fYF H HnA^CI H0』丫^^\/^〇γ^γ4Ν 31 X /〇η^0Χλν^ 32 Η H’ipc6 /° 33 34 HNX>^ H I H0 〆 ΝΝγ^ν^\/〇 1150-9129-PF;Kai 24 200829248
1150-9129-PF;Kai 25 200829248 45 B nh, 46 Η〇'Κ^ΥΊΐ HN^O-C, 以。〜。 47 j〇C W。一功 0 48 'Vl 49 HN-O^ 。一 於 ο 50 51 r^yNHb HN-OCc. H Xan^ 52 r^YNHb hXX H Xan^ 53 r^YNHb HNJ〇C H w 54 r^YNHb HN-C^c, H WJ 55 a；-x#^ 1150-9129-PF/Kai 26 200829248
56 57 58 59 η^°ό6ν 60 fYH% HN-C^c, Cr^—。功 61 62 63 hnXXci W 64 hn-OC〇, kAN^^〇v^^N H、〇xx，」 65 HNXx: HO-VJX«，:：a> 0 66 H〇、H^n hn-OCCI 1150-9129-PF/Kai 27 200829248
1150-9129-PF;Kai 28 200829248 77 ch3 H Η3〇.〇ΧΑν^ 78 9h3 79 CH3 丫丫〇〇 ° 叩、。人入 80 H0』丫、^丫、Λν O H3C、〇A^Ny 81 f«3 H HN^^jj^l Η0』γ^/^\/ογ^γ4Ν ° H3C、〇A^nJ 82 ch3 HO』丫丫丫〇0^CI 〇 H3C-〇A^kN·^ 83 ?Hi 丫丫00^叫 0 印、。人入 84 OH ° H3C^〇X^CP 85 h ΗΝ^^γ^Ι ° H3C-〇A^Cn^ 86 ?h i^n 州丫、^^^0丫、k^F 87 ?h ηΓΎΥ 〇 88 Η ΗΝ-^γ^γ01 丫丫WN 。 h3c、0AcAnJ 89 ?h Hm ηνΎ〜^\^\/0丫、^λ>ν 0 H3C^〇AJLn^J ΒΓ 90 Η ΗΝ^γ^ΐ Η0』γ^\^^/0丫丫kN Y ◦ h3c.〇AAn^ ill CH 91 H ^Y? ΗΟ^Ν'γ^γ5ί?Ν 邸、。人 92 H3CV〇A^Ln^ 1150-9129-PF;Kai 29 200829248
93 xc ηΛχ^τ;)〇6 〇 CH3 94 ch3 HO; 丫、^丫丫s 〇 ^、。人 95 h X^cH ° h)c、0A^n·^ 96 。h HNXX： 〇 H3C-〇A^An^ 97 又 H T^^CH Ο 98 Ο 99 CH, 〇 HjC、。^ 100 ο HN-0^ II Η 1 、CH H3C、^\ 〇 〆 N 〇 丫、N 101 102 χχ 〇Η Η3〇^〇Λ^Λν^ 103 XXF Η0^Ν/-^^^0γ^γ4Ν h3c^o Η3%Λ^ν^ 104 Η Η 叫、。人人J 105 CY O HN^^Sl ^Η3 106 j〇C η〇、ν〜/^\/〇Υ^Λν h3c^A〇 H3C、〇A^nJ 1150-9129-PF;Kai 30 200829248
107 j〇C o 108 H0^^::访 109 110 „丨 政 111 112 η 丫 mxx 113 η ν 114 wxx ΗΟ"ϊ^^；ΧΧ> 115 116 卜 .xx: η〇"ιτχ：:ό6ν 117 Η从 十Χ：χ6 118 .XX ra"r7^：C0 OH 119 从 H’r7，:)〇> OH 31 1150-9129-PF;Kai 200829248
120 H j〇C 121 ,χχ： 0 122 "^ofc， 123 °ioiN 124 125 126 127 128 129 〇^λτοΧΧ^ν 1 130 ,, j〇C H-1^<r：)〇vN 1 131 ho-B XX 0>a^〇/0°XX^n 1 132 x XC 1150-9129-PF;Kai 32 200829248
133 H〇X HNXXl 1 134 X .XXI ^C〇〇iN 1 135 ' joe 1 136 137 138 139 H fY 140 H。、又 jCtF 141 142 143 H j5c 144 f j〇C 145 a j〇C 1150-9129-PF/Kai 33 200829248 146 〇 "XX 147 Η。’ 148 , XC 149 , j〇C Ί:3〇5ν 150 , JOC 151 χχ 152 Η Λ ho，nY^\^\/s〇y^y^n ο 、ΛΑ一 153 jfYF 154 〇 J〇C 155 XX H HN^^^CI h〇』Y^\^\/sv^An ο 156 jfT" H HN^^CI h〇'n 丫〜^\^\/scy^Y^N 〇 、O^V 157 j〇C 吹以人产〆人 158 1150-9129-PF;Kai 34 200829248
159 fY' /〇ΊΓ^Τ^Ν 〇 160 0 161 fTF 〇 /〇Ύ^Τ^Ϊ H 162 HN-O^ 0 /〇Y^| | H 163 xx 164 HN-O^ 165 JO： Η 、。^^ η〇/Ν 丫^人^〆 Ο 166 Η 、。〜。ΤΛ ΗΟ，Νγ^^·^〇 人^〆 167 χχρ ο 、cr^/〇Y^Y^ 168 ηνΧ^ ο ^ο^^°Υ^Αν Η〇、人八八/^〇人〆^ 169 ΗΝ>α: ο 170 Ο 171 j〇CF 0 HN^^CI 35 1150-9129-PF;Kai 200829248
172 Jpl hn-O-c, HO 人f 八s/0 丫、^^ 173 HO 人八^0 丫丫^ 174 H〇-Bx ^γΟ^ΧΧ ^V； 175 H〇'n-/ ^o^XXp 0 uiN 176 h〇-\_ ° Uv 177 h〇«^^h XX〇j^f 0 i〇iN 178 jO：〇v^f 179 ho-H ^Y〇^XXf ° uiN 180 H0K-^ XX〇J^F H! Cl οΛ〇ν 181 ho"U rroJ^F 0、v/x 1 从 〇Λ〇ν 182 H〇«-C r 183 #jCXf I ci ° 184 ho-H ^^°^ΧΧρ 1 从 °i〇iN 1150-9129-PF;Kai 36 200829248 185 HV< •-〇ΛΑν^ 186 Η。』 e〇vJ〇LF 0 1从 ι 、。X^y 187 a c, °i〇0N 188 〜4 H1 Cl 、。Χ^ΧΝ<^ 189 HO-S J〇C°^^ 190 H〇K° ^yojCX 〇Λ〇ν 191 H〇-^v Ηϊ 从 〇Λχχ^Ν 192 ^ ΗΝ 人人 α 193 Η〇"^ν-Λ f^fF 〇>^-χ Η XX。W 〇Λϋν 194 \ ^°νΧΧΡ Η±^α H〇-y^W 195 \ ^y°>jCXF τε 从 0 S0^Nj^5v^N 196 \ ^y〇^XXF °^Η^η Hf^c> 0 197 \ ^y〇vJCXf ηϊ 从丨 0 ιΓΥ^Ν Η〇、㈡人，人 1150-9129-PF;Kai 37 200829248
198 199 hn 入 ° 邸、。^ 200 Η .ΧΧ：Λ Η〇 川 201 202 xc ο 203 Η〇"η"%^1 ΗΝ 乂又 I H3C.〇J^kN^ 204 ja：)〇6N CH, 〇 205 HNXX： 'i^ccob H ^ 206 双： H I ^CH HO，NY^^^v/〇YY^ 207 H HX^^CH 阳州丫^\/0 丫丫WN 208 XX0H H 丫=丫、 〇 HO 人^^> 209 o hnoc；, 。々加 HO-N 210 vCr〇5〇^ HO-N 211 。。J〇C vCr^O> HO-N 1150-9129-PF;Kai 38 200829248
於一尤佳具體例，本發明係關於化合物12及18之幾 何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、藥學 上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物。 本發明尚提供用於預防或治療涉及細胞異常增殖、分 化或生存之疾病或狀態的方法。於一具體例，本發明尚提 仏使用種以上本發明之化合物於製造藥劑以終止或減少 涉及細胞異常增殖、分化或生存之疾病或狀態。於較佳具 體例中，该疾病為癌症。於一具體例，本發明係關於一種 /Π療而要治療之個體中的癌症的方法，包含對於該個體投 予一治療上有效量的本發明之化合物。 用π癌症」係指任何由於惡性腫瘤細胞增生造成的 癌症，該等細胞例如腫瘤（tumor)、腫瘍（neoplasms)，癌 (carcinomas)，肉瘤（sarcomas)、白血病（leukemias)，淋 巴瘤（lymphomas)等。例如癌症，包括但不限於：間皮瘤、 白血病和淋巴瘤，例如，皮膚τ—細胞淋巴瘤（（CTCL)、非 皮膚性外周血T-細胞淋巴瘤、與人類τ-細胞嗜淋巴性病毒 (HTLV)相關的淋巴瘤，例如成人τ-細胞白血病/淋巴瘤 (ATLL)、Β-細胞淋巴瘤、急性非淋巴細胞白血病、慢性淋 巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性髓細胞性白 血病，淋巴瘤、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma)、急性淋巴性白血病（All)、慢性 淋巴性白血病（CLL)、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤 1150-9129-PF/Kai 39 200829248 (Burkitt lymphoma)、成人T細胞白血病淋巴瘤、急性髓 系白血病（AML)、慢性粒細胞性白血病（CML)，或肝細胞癌。 進一步的例子，包括：骨髓發育不良症狀（myel〇displas1：ic syndrome)、童年固體腫瘤，例如，腦瘤、神經母細胞瘤、 視網膜母細胞瘤、Wi lms氏腫瘤、骨腫瘤及軟組織肉瘤， 成人的普通固體腫瘤，例如頭部及頸部癌症（例如口腔癌、 喉癌、鼻咽癌和食道癌）、消化泌尿癌症（例如前列腺癌、 膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌）、肺癌（例如小 細胞癌及非小細胞癌）、乳癌、胰臟癌、黑色素癌及其他皮 膚癌、胃癌、腦腫瘤，與Gor 1 i η氏症狀相關的腫瘤（例如 髓母細胞瘤、腦膜瘤等），及肝癌。其他可藉由個體化合物 治療的癌症形式例，包括但不限於：骨骼肌或平滑肌癌、胃 癌、小腸癌、直腸癌、唾液腺癌、子宮内膜癌、腎上腺癌、 肛門癌、直腸癌、副甲狀腺癌，及腦垂體癌。 其他此處所述化合物可以預防、治療及研究的額外的 癌症，例如··結腸癌、家族性腺瘤息肉癌，及遺傳性非息 肉結腸癌症，或黑色素癌。再者，癌症包括但不限於：唇癌、 喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺癌（延 聽和乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、子宮頸癌、子宮 體癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、睾丸癌、泌尿癌（1^111&1^ carcinoma)、黑色素瘤、腦腫瘤，例如膠質母細胞瘤、星 形細胞瘤（astrocytoma)、腦膜瘤、髓母細胞瘤及周圍神經 外胚腫瘤、膽癌、支氣管癌、多發性骨髓瘤、基底細胞癌 (basalioma)、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤 1150-9129-PF;Kai 40 200829248 (retinoblastoma)、脈絡膜黑色素瘤（ch〇r〇idea melanoma)、精母細胞瘤（seminoma)、橫紋肌肉瘤 (Rhabdomyosarcoma)、顱咽管瘤（crani〇pharynge〇ma)、骨 肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤（myosarcoma)、脂肪肉瘤、 纖維肉瘤、尤文肉瘤（Ewing sarcoma)，及漿細胞瘤 (plasmocytoma)。於本發明之一態樣，本發明提供使用一 或多種本發明之化合物於製造治療癌症之藥劑。 於一具體例，本發明包括使用一種以上本發明之化合 物於製造藥劑以預防進一步的細胞異常增殖、分化或生 存。例如本發明之化合物對於預防腫瘤大小變大或達到轉 移狀態為有用的。該個體化合物可以被投予以終止癌症的 進展或者發展，或誘發腫瘤細胞〉周亡或者抑制腫瘤血管新 生。此外，本發明包括使用該個體化合物於預防癌症再發。 本發明尚包括治療或預防細胞增殖性病症，例如增生 (hyperplasias)、骨性（Dysplasia)及癌前病變。骨性病變 為月b由病理學家從切片辨識之癌前病變最早期的形式。該 個體化合物可以# ^ $ ^ 破投予以用來預防該增生、骨性及癌前病 欠以免擴張或變成癌化。癌前病變之例，可能發生於皮膚、 R道癌組織中’乳房及子宮頸内上皮組織。 組合療法」，包括將該個體化合物與其他生物學上 活性成分（例如但不限於一宽9 ^ — 个丨艮於第2且不同的抗腫瘤藥劑），及 非藥物療法（例如’但不限於外科手術或放射治療）組合投 2例如，本發明之化合物可以與其他製藥上活性的化合 投予’較佳為能增強本發明功效的化合物。本發明 U50-9129-PF；Kai 200829248 之化合物可以與其他藥物療法同時（製成單一製備物或分 離製備物）或依序地投予。一般而言，組合療法展望在療法 的單一循環或療程，投予2種以上的藥物。 於本發明之一態樣，該個體化合物可以與一或多種分 離的藥劑組合投予，該等藥劑調節涉及各種疾病狀態的蛋 白質激酶。此等激酶之例，可包括但不限於：絲胺酸/蘇胺 酸專一性激酶、受體酪胺酸專一性激酶，及非受體酪胺酸 專一性激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶，包括：絲裂原（mi togen) 活化蛋白質激酶（ΜΑΡΚ)、減數分裂專一性激酶（MEK)、RAF 及aurora激酶。受體激酶家族之例，包括表皮生長因子 受體（EGFR)(例 HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、 ErbB4、Xmrk、DER、Let23);纖維母細胞生長因子（FGF) 受體（例 FGF-R1 、 GFF-R2/BEK/CEK3 、 FGF-R3/CEK2 、 FGF-R4/TKF、KGF-R); 肝細胞成長/散布因子受體 (HGFR)(勿如，MET、RON、SEA、SEX);胰島素受體（例 IGF I-R); Eph(例 CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-：l、EHK-2、ELK、 EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK) ; Axl (例 Mer/Nyk、Rse); RET;及血小板衍生的生長因子受體（PDGFR)(例PDGF a -R、 PDG/5-R、CSFl-R/FMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、 NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1)。非受體酪胺酸激酶家族， 包括但不限於 BCR-ABL(例 p43abi、ARG);BTK(例 ITK/EMT、 TEC); CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK 及 SYK 〇 於本發明另一態樣，該個體化合物可以與一或多種藥 劑組合投予，該等藥劑調節非激酶之生物學標乾或程序。 1150-9129-PF;Kai 42 200829248 此等標靶包括組蛋白去乙醯基酶（HDAC)、DNA曱基轉移酶 (DNMT)、熱休克蛋白質（例HSP90)，及蛋白酶體 (proteosome) ° 於較佳具體例’個體化合物可以與抗腫瘤藥劑組合 (例如：小分子、單株抗體、反義RNA及融合蛋白質），該等 抗腫瘤藥劑抑制一或多個生物學標靶，例如有z〇1 inza、
Tarceva、Iressa、Tykerb、Gleevec、Sutent、Sprycel、 Nexavar 、 Sorafinib 、 CNF2024 、 RG108 、 BMS387032 、 Affinitak 、 Avastin 、 Herceptin 、 Erbitux 、 AG24322 、 PD325901 、 ZD6474 、 PD184322 、 Obatodax 、 ABT737 及 AEE788。此種組合可能增強治療效力至大過將任一藥劑單 獨使用時之效力，且能預防或延緩產生突變耐性變異體。 於某些較佳具體例，本發明之化合物係與一化療藥劑 組合投予。化療藥劑在腫瘤學領域中，包含廣泛的治療處 理。該等藥劑在疾病的不同階段被投予，以使腫瘤萎縮、 摧毀在外科手術後殘餘之癌症細胞、誘發緩解 (remission)、維持緩解，及/或減輕與該癌症或其治療相 關的症狀。該等藥劑之例，包括但不限於：烷基化劑，例如 芥子氣衍生物（Mechlorethamine 、 Cylophosphamide 、 Chlorambucil、melphalan、i fosfamide)、次乙亞胺 (thiotepa 、 hexamethylmelanine)、烧基石黃酸酯 (Busulfan)、肼及三哄（Altretamine、Procarbazine、 Dacarbazine 及 Temozolomide)、亞硝基脲（Carmustine、 Lomustine 及 Streptozocin)、異環磷醯胺（Ifosfamide) 1150-9129-PF;Kai 43 200829248 及金屬鹽（Carboplatin、Cisplatin 及 Oxaliplatin);植物 驗，例如 Podophyl lotoxins(Etoposide 及 Tenisopide)、 紫杉烧（Taxane)(Paclitaxel 及 Docetaxel)、長春生物驗 (Vinca alkaloid)(Vincristine、Vinblastine、Vindesine 及 Vinorelbine)及 Camptothecan 類似物（Irinotecan 及 Topotecan); 抗腫瘤抗生素，例如色黴素 (Chromomycin)(Dactinomycin 及 Plicamycin)、四環黴素 (Anthracycline)(Doxorubicin 、 Daunorubicin 、 Epirubicin 、 Mi toxantrone 、 Valrubicin and Idarubicin)，及其他抗生素，例如絲裂黴素（Mi tomycin)、 放線菌素（Act inomycin)及博來黴素（Bleomycin);抗代謝 物，例如葉酸拮抗劑（Methotrexate, Pemetrexed 、 Ralt i trexed, Aminopterin) 、 嘴 °定 拮 抗 劑 (5-fluorouraci1 、 Floxuridine 、 Cytarabi ne 、
Capeci tabine 及 Gemcitabine)、嘌呤拮抗劑（6-M 嘌吟及 6-硫鳥嘌呤）及腺苷去胺酶抑制劑（Cladribine、 Fludarabine、Mercaptopurine、Clofarabine、硫鳥口票口令、 Nelarabine及Pentostatin);拓樸異構酶抑制劑，例如拓 樸異構酶I抑制劑（Ironotecan、topotecan)及拓樸異構 酶 II 抑制劑（Amsacrine 、 etoposide 、 etoposide phosphate 、 teniposide);單株抗體（Alemtuzumab 、 Gemtuzumab ozogamicin、Rituximab ' Trastuzumab、 Ibritumomab Tioxetan 、Cetuximab 、Panitumumab -Tosi tumomab、Bevacizumab);及各種抗腫瘤劑，例如核苦 1150-9129-PF;Kai 44 200829248 ι還原酶抑制劑（羥基脲）；皮質類固醇抑制劑（Mit〇tane); 酵素（天冬醯胺酸酶及Pegaspargase);抗微小管藥劑 (EStramustine);及類視色素（Retin〇id)(Bexar〇te此、
Isotretinoin 、 Tretinoin(ATRA)。 於某些較佳具體例，本發明之化合物與一化學保護性 藥劑組合投予。化學保護性藥劑之作用為保護身體或使化 療的Μ作用極小化。此等藥劑之例，包括但不限於 amfostine > mesna » dexrazoxane ° 於本發明之一態樣’該個體化合物係與放射療法組合 投予。放射線通常係以内部傳送（植入放線性材料在癌症部 位附近）或從外部由能放射光子^光咸r射線）或粒子輻 射之機器傳送。當該組合療法尚包含放射療法，該放射療 法可在能由於組合治療劑之共同作用而獲致有益效果及達 成放射治療的任意適當時間實施。例如，於適當案例中， 即使當放射處理從投予治療藥劑中移走數天或甚至數星 斯’仍保持有益的效果。 應瞭解本發明之化合物可以與一免疫治療藥劑組合使 用。免疫治療之一形式，為產生宿主起源的活化的全身性 腫瘤專一性免疫反應，係藉由在遠離腫瘤之處投予一疫苗 組合物而產生。已有各種疫苗被提出，包括隔離的腫瘤一 抗原疫苗，及抗特形（anti-idiotype)疫苗。其他方法，係 使用來自欲治療之個體的腫瘤細胞或該等細胞的衍生物細 胞（參見 Schirrmacher ei a/· ( 1 995 ) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1 21 :487)。於美國專利號碼 5, 484, 596，Hanna Jr. 1150-9129-PF;Kai 45 200829248 事乂#次一禮居於浴瘵可切除癌症以預防再發或轉移之方 法，包含以外科手術移除該腫瘤、將該細胞以膠原蛋白酶 分散，照射該細胞，並且對於該病患以至少3種約丨π細 胞之連續劑量接種疫苗。 應瞭解本發明之化合物舆一或多種附屬之治療藥劑同 時使用，可能會有好處。用於附屬療法之適當藥劑，包括· 一 5訂丨協同劑，例如一 triptan(例或 naratriptan); —腺苷A1協同劑；一 Ep配體；一 n〇a調節 劑，例如一甘胺酸拮抗劑；一鈉通道阻斷劑（例 lam〇trigine);—物質p拮抗劑（例如，一 ΝΚι拮抗劑 大麻；對乙醯胺基酚（acetamin〇phen)或非那烯丁 (phenacetin) ; 5-脂氧化酶⑴p〇xygenase)抑制劑，白三烯 受體拮抗劑；DMARD(例，甲氨蝶呤）；gabapentin&相關化 合物；三環抗抑鬱藥（例ainitryptilline);神經安定抗癲 癇藥物，·單胺類攝取抑制劑（例venlafaxine)，·基質金屬 蛋白酶抑制劑，·一氧化氮合成酶（N〇s)抑制劑，例如或 nNOS抑制劑；腫瘤壞死因子α釋出、作用之抑制劑，·抗體 療法例如單株抗體療法；抗病毒性藥劑，例如核苷抑制 劑（例lamivudine)或免疫系統調節劑（例，干擾素），·類鴉 片麻醉劑’·局部麻醉劑；刺激劑，包括咖啡因；h2 —拮抗劑 (例ranitidine);質子幫浦抑制劑（例⑽epraz〇le)，·制酸 劑（例，氫氧化鋁或鎂；抗脹氣藥（例simethic〇ne);充血 劑（例，福林（phenylephrine)、苯丙醇胺、偽麻黃鹼 (pseudoephedrine)、羥甲唑啉（〇xymetaz〇line)、腎上腺 1150-9129-PF/Kai 46 200829248 素、萘甲嘴σ定唑琳（naphazoline)、 賽洛唾 (xylometazoline)、環已丙甲胺（propylhexedrine)，或 levo - desoxyephedrine);止咳劑（例，可待因（codeine)、 hydrocodone Carm i phen 、 Carbetapentane 或 dextramethorphan);利尿劑；或瀉或非瀉抗組織胺。 基質金屬蛋白酶（MMP )為一辞依存性中性内切肽解酶 之家族，共同地能分解基本上的所有基質成分。於藥學發 展有多於20種MMP調節藥劑，幾乎一半為癌症指示。多倫 多大學的研究人員已報告，於3T3細胞中，HDAC調節MMP 之表現及活性。尤其，藉由trichostatin A(TSA)，已知 能預防腫瘤新生及轉移，能抑制HDAC，減少明膠酶 (gelatinase)A(MMP2; Type I V 膠原蛋白酶），一種基質金 屬蛋白之mRNA以及明膠酶譜（Zym〇graphic)活性，該基 質金屬蛋白酶本身暗示著腫瘤新生及轉移（Ailenberg M.， Silverman M., Biochem Biophys Res Commun. 2002, 298:1 1 0-1 1 5)。另一討論HDAC及MMP關連性的最近文章， 瞻gn en Arthritis Research &Therapy, 2005，7: 503。再者，HDAC與MMP抑制劑之共通點在於其 鋅結合功能。因此，於本發明之一態樣，本發明之化合物 可使用於作為MMP抑制劑，且可用於治療與MMp失調相關 或關連的病症。過度表現及活化MMp，已知會引起組織破 壞，且與一些特定的疾病有關連，包括類風濕性關節炎、 牙周病、癌症，及動脈硬化。 該等化合物亦能用於治療涉及、關於或關連於組蛋白 1150-9129-PF;Kai 47 200829248 去乙醯基酶（hiSt〇ne deacetylase，簡稱HDAC)失調之病 症已有些病症暗示或至少部分由HDAC活性所媒介，其 中，HDAC活性已知扮演觸發病發之角色，或者其症狀已知 戈已,、、、員示月b藉由於HDAC抑制劑而減輕。可期待以本發明之 化合物治療之類型之病症，包括以下但不限於：抗增殖性 病症（例癌症）；神經退化性疾病，包括：亨廷頓氏病 (Huntington’s Disease)、聚麩醯胺病（P〇lyglutamine disease)、帕金森症、阿爾茨海默氏症、癲癇、紋狀體黑 貝退化症（Striatonigral degeneration)、漸進性麻痒、 扭轉性肌張力障礙、痙攣性斜頸及障礙、家族性震顫、抽 動穢語綜合症（Gi lies de la Tourette syndrome)、瀰漫 路易體病（Diffuse Lewy b〇dy disease)、漸進性核上神經 麻痺（Progressive supranuclear palsy)、皮克氏病 (Pick s di sease)、腦出血、原發性側索硬化症、脊髓性 肌萎縮症、肌萎縮側索硬化症、肥大性間質性神經病、視 網膜色素變性、遺傳性視神經萎縮症、遺傳性痙攣性下半 身麻痺（Hereditary spastic paraplegia)、漸進性運動失 調，及Shy-Drager症狀；代謝性疾病，包括··第2型糖尿病； 眼之退化性疾病，包括：青光眼、老年性黃斑變性、紅眼性 青光眼（rubeotic Glaucoma);發炎性疾病及/或免疫系統 病症’包括：類風濕性關節炎（RA)、關節炎、幼年型慢性 關節炎、移植物抗宿主病、銀屑病、哮喘、脊柱關節病變 (Spondyloarthropathy)、克羅恩病（Cr〇hn，s Disease)、 發炎性腸病潰瘍性結腸炎、酒精性肝炎、糖尿病，s j〇egrens 1150-9129-PF;Kai 48 200829248 氏症候群、夕發性硬化症、僵直性脊柱炎（Ankyl()sing sp〇ndymis)、膜性腎病、椎間时痛、全身性紅斑狼療； 涉及血管新生的疾病，包括：癌症、銀屬病、類風濕關節炎；
心理病症’包括雙極疾症、掉·^八JSI 又辰病精神分裂症、躁狂症、抑鬱症 和癡呆·’心血管疾病’包括心臟衰竭、狹窄和動脈硬化; 纖維化疾病包括治肝纖維化、囊性纖維化和血管纖維化 (angiofibroma); #染病包括真菌感染，例如念珠菌 (Candida Albi㈣s)、細菌性感染、病毒性感染，例如跑 療（Herpes Simplex)、原蟲感染，例如遽疾、利甚曼感染 (Leishmania infection) > ^ ^ ^ ^ (Trypanosoma brucei infection)、3 聚蟲（T〇x〇pia删―）及 c〇cci d 1 osi s，以及造血陸游极、τ- + ^ ι I早礙性病症，包括地中海貧血 (thalassemia)、貧血和鐮狀細胞性貧血。 於具體例，本發明之化合物可用於誘發或抑制細胞 洞亡，-種在正長發育及怪定上關鍵的生理細胞死亡程 序。細胞洞亡的路徑改變會導致各種人類疾病的致病。本 發明之化合物’作為細胞调亡之調節子，對於治療由於細 胞洞亡異常導致的人類疾病為有用的，該等疾病包括癌症 (尤其，但不限於：濾泡性淋巴瘤、帶有p53基因突變之腫 瘤、激素依賴性乳房腫瘤、前列線及卵巢，以及癌前病變， 例如家族性腺瘤息肉病）’病毒性感染（包括但不限於跑療 病毒、痘病毒、依波（EB)病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒）， 自體免疫疾病（包括但不限n统性紅斑狼瘡（打办心 1UPUS)、紅斑狼瘡（erythematosus)，免疫調節性腎炎、類 1150-9129-PF/Kai 49 200829248 :::〖生關即x、銀屑病、發炎性腸病、自纟免疫性糖尿病)、 U H病症（包括但不限於阿爾茨海默病、與愛滋病相 關的癡呆症、帕金森氏症、轉縮側索硬化症、色素性視 、、周膜火、脊髓肌肉萎縮症和小腦退化)、A⑽、骨髓增生異 常症狀，再生障礙性貧血，炔血性損傷合併心肌梗塞、中 風、再灌注損傷、心律失常、動脈硬化、#素誘導或酒精 引（的肝病、血液系統疾病（包括但不限於慢性貧血和再生 早丨貧血）、月骼肌系統的退化疾病（包括但不限於骨質 疏鬆症和關節炎）、阿司匹林敏感鼻竇炎、囊性纖維化、多 發性硬化症、腎病及癌症痛。 於本發明之一態樣，提供使用本發明之化合物以治療 及/或預防免疫反應或免疫調節之反應及疾病，例如預防或 治療移殖合成或有機性移殖材料、細胞m组織以取 代部分或全部的組織功能，例如心、腎、肝、骨髓、皮膚、 角膜 ί肺、胰腺、小腸、肢體、肌肉、神經組織、 十一指腸 '小腸、胰腺-胰島細胞，包括異種移植等後產生 的排斥；治療或預防移植物對抗寄主疾病 (graft-versus-host disease)、自體免疫疾病，例如類風 濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，曱狀腺炎、橋本氏甲狀腺 k、夕發性硬化症、重症肌無力、第I型糖尿病膜炎、幼 年發病或隶近發病糖尿病、膜炎（u v e i ^丨s )，格雷夫斯病 (Graves disease) ’ 銀屑病（pS〇riasis)，皮炎（以。^。 dermatitis) ’ 克隆氏病（cr〇hn’s disease),潰瘍性結腸 炎、血管炎、自身抗體媒介的疾病、再生障礙性貧血、依 1150-9129-PF/Kai 50 200829248 文氏症狀（Evan’ s syndrome)，自身免疫性溶血性貧血等· 並進一步治療會導致異常免疫反應及/或活化之傳染病，例 如外傷或病原誘導免疫失調，包括··例如B型及c型肝炎减 染、HI V、金黃色葡萄球菌感染、病毒性腦炎、敗血症，寄 生蟲病，其中損傷係由於發炎反應所引起（例如痲瘋）；以及 預防或治療循環系統疾病，例如動脈硬化、動脈粥樣硬化、 血管炎，多發性結節及心肌炎。此外，本發明可用於預防/ 抑制與基因治療處理相關連的免疫反應，例如將外來基因 引入體細胞並表現此編碼的產物。因此，於一具體例，本 發明係關於一種治療需要治療的個體的免疫反應疾病或病 症或免疫調節性反應或病症的方法，包含對於該個體投予 一治療有效量之本發明之化合物。 於本發明一態樣，提供使用本發明之化合物治療各種 神經退化性疾病，該神經退化性疾病之非窮舉的 (no^-exhaust i ve)列表，包括：1.病症，沒有其他明顯的神 經信號下，特徵為漸進性癡呆，例如，阿爾茨海默病；阿 爾茨海默型的老年性癡呆；及皮克氏症（ρί^ s dlsease)(腦葉萎縮）；π.結合其他明顯神經異常的漸進 性癡呆症狀，例如Α)主要出現在成人的症狀（例如亨廷頓 氏病、多系統萎縮合併癡呆及運動失調，及/或帕金森病的 表現 漸進性上眼神經核麻痺 (Steel-RlchardSOn-〇lszewski)、瀰漫性路易體病，及皮 質基底即（GorticQdentatonigral)退化）；且B)主要出現在 兒童或年輕人的症狀（例如HaUerv〇rden_Spatz病及漸 1150-9129-PF;Kai 51 200829248 進性家族肌痙攣性癲癇）；111 ·逐漸發展異常姿勢和運動 之症狀，例如震顫麻痺（帕金森氏病）、紋狀體黑質退化症 (Striatonigral degeneration)、漸進性麻痺、扭轉性肌 張力障礙（扭轉痙攣；肌張力不全肌肉萎縮扭曲症 (Dystonia musculorum deformans))，痙攣性斜頸及其他 障礙家族性震顫，及抽動穢語綜合症（Gilles de la Tourette syndrome); IV·漸進性運動失調之症狀，例如， 小腦退化（例如小腦皮質退化及橄欖腦橋小腦萎縮（〇pcA)); 且脊髓小腦退化（Friedreich氏運動失調及相關病症）；v 中央自律神經系統衰退症狀（Shy-Drager症狀）；vi合併 肌肉弱化及無知覺變化的荒廢的症狀（運動神經元疾病，例 如肌萎縮性侧素硬化症、脊髓性肌萎縮（例如小兒脊髓性肌 肉萎縮症（Werdnig-Hoffman)、少年型脊肌萎縮症 (W oh If art-Kuge lb erg-We lander)和其他形式的家族性脊 ^性肌萎細）、原發性側索硬化症、遺傳性痙攣性下半身麻 痒；V11 ·合併肌肉弱化及知覺變化的荒廢的症狀（漸進神 經肌肉萎縮；慢性家族性多發性神經病變），例如腓肌萎縮 症（Charcot-Marie-Tooth)，肥厚性間質性神經病變 (Dejerine-Sottas)，以及各種形式的慢性漸進性神經病變； VI11漸進性視力喪失之症狀，例如視網膜色素性退化 (retinitis pigmentosa)，以及遺傳性視神經萎縮（Leber 氏病）。再者，本發明之化合物能用在核染質（chr〇matin) 重新模式化。 本發明提供藥學組合物，包含如上所述本發明化合物 1150-9129-PF;Kai 52 200829248 之藥學上可接受之鹽或與其之複合體。適當鹽或複合體之 例包括但不限於：氲氯酸鈉、檸檬酸鹽或酒石酸鹽，較佳 為酒石酸鹽。本發明尚提供藥學組合物，包含本發明化合 物之溶劑合物（solva1:e)或水合物。用語「水合物」，包括 但不限於：半水合物、單水合物、二水合物、三水合物等。 於又另一具體例，本發明係關於化合物12之酒石酸鹽或與 化合物12之複合體。於另一具體例，本發明為化合物12 之L-酒石酸鹽或與化合物12之複合體。 本發明之酒石酸鹽或複合體，包括L-酒石酸鹽 α-（R，R)-( + ) —酒石酸鹽）、D-酒石酸鹽（D-((s，s)—(-)一酒 -孤）D ’ L /酉石酸鹽及内消旋（m e s 〇 一）酒石酸鹽（2 r 3S /酉石％鹽）。於另一具體例，該酒石酸鹽為無水鹽。於 又具體例，該酒石酸鹽為一水合鹽。用語「水合物」， 包括但不限於:半水合物、單水合物、二水合物、三水合物 於又一具體例，本發明係關於本發明化合物所代表之 一物的L /酉石酸鹽或與此化合物之複合體。於又另一具 體例’本發明為擇自於上表A之化合物之L —酒石酸鹽或與 。亥等中之化合物的複合體。於尚一具體例，本發明 發明為擇自於化合物12及化合物18所構成之族群之& 石酸鹽或與該等中之—化合物的複合體。於又_具體例: 本發明為化合物12之卜酒石酸鹽或與化合物12的複合體。 、於尚具體例，本發明係關於以式I、11、111或Iv 代表之化口物之D—酒石酸鹽或與該等中之一的複合體。於 1150-9129-PF;Kai 53 200829248 又另-具體例，本發 . 酸鹽或與該等中之2自於上表A之化合物之石 發明為本發明為擇 〜體例，本 ^ n 目於化合物12及化合物18所播+ 群之D-酒石酸鹽或與該 冓成之族 具體例，本發明Am ㈣禝口體。於又一 知月為化合物1 2之D-酒石醅a弋你 的複合體。 酉石酉夂孤或與化合物12 ，、-列，本發明係關於本發明化合物所代矣 化ά物的D，L-酒石酸鹽或盎μ 文與此化合物之複合體。 具體例，本發明為摆白认u 士 ％又另一 或與該等中It 之化合物之D，L—酒石酸鹽 么 σ物的複合體。於尚一具體例，本發明 為本發明為擇自於介人Μ , Ω ’又月 η τ、拓 於化5物12及化合物18所構成之族群之 D，L-酒石酸韻或金#榮丄 κ戈與4專中之一化合物的複合體。於又一星 體例’本發明為化合物 八 W之D，L-酒石酸鹽或與化合物j 的複合體。 ζ 於又另一具體例，本發明係關於本發明化合物所代表 之化口物的内消旋(meso_)—酒石酸鹽或與此化合物之複合 體:於又另一具體例，本發明為擇自於上表A之化合物之 内消旋（meso-)酒石酸鹽或與該等中之一化合物的複合 體二於尚-具體例’本發明為本發明為擇自於化合物12及 化&物18所構成之族群之内消旋（mes〇_)酒石酸鹽或與該 等中之化合物的複合體。於又一具體例，本發明為化合 物12之内消旋酒石酸鹽或與化合物12的複合體。 於具體例’本發明係關於一藥學組合物，包含··一治 療上有效量之本發明之化合物酒石酸鹽或與其之複合體， 54 1150-9129-PF；Kai 200829248 :予上可接受的擔體。於另一具體例，該藥學組合物 '、、，攻體配方。於又另一具體例，該藥學組合物為一水性 配方。於又另-具體例，該液體配方為一非口服配方。於 又另-具體例’該配方為一經靜脈内配方。本發 樂學組合物，包含太恭日日&人^ 3本1明化合物之任意固體或液體實體形 式。該微粒可微粉碎化，或為經凝集之顆粒、粉末、、油、 狀憨浮物，或任忍其他固體或液體物理形式。 f發明之化合物，及其衍生物、片段、類似物、同源 物、藥學上可接受之鹽或水合物，可以與一藥學上可接典 之擔體或賦形劑’-同包含在適於投予之藥學組合物二 種組合物一般包含:-治療有效量之以上任意化合物，以及 一藥—學上可接受之擔體。較佳地，治Μ 會對於病患造成毒性之量 選擇性引發適當腫瘤細胞之終端分化的有效量，且低於 本發明之化合物可以藉由任意適當方式投予，包括隹 不限於：非經口、經靜脈、肌内、皮下、植人、口服、活 負鼻肺、穿皮、局部、陰道、直腸，透過Ιέ膜招 予等。局部投予亦可涉及使用穿皮投予，例如穿皮貼片^ 離子電參透裝置（lc)ni:QphQresis device)。製藥製備物， 已括έ有本《明之化合物作為一有效成分的一固體、半固 體或液體製備物(錠劑、丸粒、片劑、膠囊、栓劑、軟膏 藥用、乳浴勝、粉末、液體、乳劑、懸浮、糖製，注射齊 等），係適於以經選擇的模式投予。於一具體例，該藥學细 合物係以口服投予，因此配方為適於口服投予之形式，亦 1150-9129-PF;Kai 55 200829248 即固體或液體製備物。適當之固體口服配方物，包括：竣 劑、膠囊、藥片、顆粒劑、丸粒，小袋(sachet)及泡騰 (effervescent)，粉末等。適當的液體口服配方物，包括： 溶液、懸浮液、分散液、乳劑、油等。於本發明一具體例， 該組合物配方為—朦囊。依照此具體例，本發明之組合物 除活性化合物以外，尚包含鈍性的擔體或稀釋劑， 膠膠囊。 〜哪仟蜊和.丨土 W 评j，例如，] (gum) ;n糖、纖維素性材料、丙烯酸酯或其混合物 可用於本發明之配方物。較佳的稀釋劑，為微結晶纖維素 該組合斗勿可以進-步包含崩散劑（例#交聯㈣纖^ 納)、，及一潤滑劑(姆如，硬脂酸鎂），以及可額外地包含； 種以上擇自於以下的添加劑··黏結劑、緩衝劑、蛋白酶抑f 劑、界面活性劑、溶解劑、增㈣、乳化劑、敎劑、泰 度增加劑、甜味劑、成膜劑，或其任意的組合。再者心 《月之組合物可為控制性釋放或立即釋放配方的形式。 針對液體配方物，藥學上可接受之擔體可為水 t性^液、懸浮液、乳劑或油。非水性溶劑之例，有··丙二 醇、聚乙二醇，以及可注射的有機醋，例如油酸乙醋 ^擔體’包括水、醇性/水性溶液、乳劑或懸浮液 水及經緩衝介暂。、丄> y , ^ 丫之例，有石油、動物、植物或合成來 备、》如化生油、大豆油、礦物油、撖欖油、葵花油及 :肝:。溶液或懸浮液也可包括以下成分:無菌稀釋 U射用水、鹽液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或 56 H5〇-9l29-PF;Kai 200829248 其他合成溶劑；抗細菌劑，例如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲醋 抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如，乙 胺四乙S欠（EDTA)，緩衝劑，例如，乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷 酸，，及用於調整滲透壓的藥劑，例如氯化鈉或葡萄糖。 pH可以用酸或鹼調整，例如鹽酸或氳氧化鈉。 此外，該組合物可尚包含黏結劑（例如，刺槐豆膠 (acacia)、玉米澱粉 '明膠、卡波姆（Carb〇mer)、乙基纖 維素、瓜爾膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、 聚乙烯基吡咯烷酮）、崩散劑（例如玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、 漆酸、二氧化石夕、交聯羥甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯 烧顯I、瓜爾立勝，殿粉鈉乙醇酸、prim〇gel)、各種及 離子強度的緩衝劑（例如tris —腦 磷馥鹽），添 加劑，例如，白蛋白或明膠，以防止吸附到表面，洗滌劑（例 如 Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、膽酸鹽）、蛋白 酶抑制劑、表面活性劑（例如月桂基硫酸鈉）、通透增強劑、 溶解化劑（例如，甘油、聚乙二醇）、流動助劑（例如，膠體 一氧化石夕）、抗乳化劑（例如，抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁 基化—基苯曱醚）、安定化劑（例如經基丙基纖維素、經基 丙基甲基纖維素）、增稠劑（例如，卡波姆（Carb⑽er)、膠 體一氧化石夕、乙基纖維素、瓜爾膠）、甜味劑（例如，蔗糖、 阿司巴甜（aspartame)、檸檬酸）、風味劑（例如，薄荷、水 揚酸甲酯，或柳橙風味）、保存劑（例如，硫柳汞 (Thimerosal)、苯甲醇、對羥基苯曱酸酯（parabens))、潤 滑劑（例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉）、 1150-9129-PF;Kai 57 200829248 流動助劑（例如膠體二氧化矽）、塑化劑（例如，鄰苯二曱酸 二乙酯、檸檬酸三乙酯）、乳劑（例如卡波姆（Carbomer)、 經基丙基纖維素、月桂基硫酸鈉）、聚合物覆膜（例如，洛 沙姆（poloxamer)或洛沙明（p〇l〇xainine))、覆膜及成膜劑 (例如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯）及/或佐劑。 於一具體例，該活性化合物，係與將保護此化合物免 於迅宿從身體消失的擔體一起製備，例如控制性釋放的配 方，包括植入物以及微膠囊化的遞送系統。可使用生物可 降解、生體可相谷的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚無 水物、聚甘醇酸、膠原蛋白、聚原酿，及聚乳酸。製備此 種配方物之方法，對於熟悉此技術之人士為明顯的。此等 材料亦可由AIza CoTpor计
Inc·購得。微脂體懸浮液（包括含有單株抗體以將目標朝向 受感染細胞之病毒抗原的微脂體），亦可作為藥學上可接受 之擔體。此等可依熟悉此項技術之人士所知的方法製備， 例如美國專利號4, 522, 81 1所敘述者。 將口服用組合物配方為县>;κ μ ^ 万馬易扠予及均勻劑量之劑量單位 尤為有^。此處使用之劑量單位形式，係指針對欲治療之 個體之物理上分離之單一劑量;各單位包含既定量之活性 化合物，經計算會與必需的製藥擔體_起產生所望之療 效。本發明之劑量單位形式 ’、 式的規格，係由該活性化合物之 獨特特性、欲達成之特宕旅对 ,,.. 、疋療效、療個體時之活性化合物 在配方技術上的固有限制，所指定並直接依存。 於一較佳具體例，贫彳卜人从 d化合物可配方在水性溶液中，以 1150-9l29-PF;Kai 58 200829248 :於f脈内注射。於-具體例，可適當採用溶解化劑。特 定之較佳的溶解化福^ 肝削特 ，包括環糊精及改性環糊精，例如磺 S 夂取代的厂環糊精衍生物或其鹽。 ，'幻土具體例’該包含複合體含有一環糊精及—化 :輪’該化合物擇自於以下所構成之族群:化合物12及化 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外 ?、藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物。 精為葡萄糖之環狀募聚物，帶有截斷的錐狀結 吞構由系見水性之外部及疏水性的内腔所構成。 糊精可以與客分子藉由複合全部或一部分的疏水性客分子 在其内腔而形成—包含複合體（例如美國專利號碼 4,抓〇64敘述者’其内容引入於此料 大小由環糊精中之吡喃葡萄糖單元數目而定。α、石及7 ，糊精為最平常的環糊精，各具有6、7及8個。比喃葡萄糖 早兀。因為天然的環糊精水溶性相當地低，且與毒性相關。 開毛出匕化學修飾之環糊精街生物克服此等限制。 此種環糊精衍生物—般而言在2、3或6位之經基，具有化 子6飾％糊精何生物已敘述於例如美國專利號碼 5，i34，i27、5,376,645、5 571，534、5,874 4i8、6,〇46，m
及6’133,248,其内容引入於此作為參照，並作為一部分。 :處使用之用語「環糊精、環糊精、沒—裒糊精及I 環糊精’係用來包含未經修飾之環糊精以及其經化學修飾 的衍生物。 本發明之組合物含有環糊精，及化合物式（丨）、（丨I )、 1150-9129-PF;Kai 59 200829248 (Π I )或（IV)之包含複合體。於又另一具體例，該組合物包 a冶療上有效的濃度的式（1)、（ 11)、（ 111)或（IV )化合 物。於又一具體例，該組合物尚包含一藥學上可接受之賦 形劑或擔體。 於本赉明之一具體例，該組合物包含一環糊精，係擇 自於以下所構成之族群：α —環糊精、沒一環糊精及γ 一環糊 精。於又另一具體例，該環糊精為一万―環糊精及7—環糊 精於又一具體例，該環糊精為一万—環糊精。於又一具 體例m精擇自於以下所構成之族群：2—祕丙基十 衣糊精（Pithaetal，JPharmSci，84(8)，927-32( 1 995)) 及磺丁基衍生十環糊精(敘述於例如纟美國專利號碼 5jl34r1^ - 6,046,1 77 ^ 6^33, _。於另—具體例，該環糊精為_續丁基衍生十 壤糊精。一種像這樣的磺美 、银盼只丁基何生—3 —環糊精為確丁基醚 於環糊精’由CyDex公司以商品名㈣舰⑧販售。 糊精發明之又另一具體例，該環糊精為磺丁基醚m 量被包含。於合物令之溶解度之 為、八 ' 歹1 ’包含在組合物中之環糊精之量， 要將樂物溶解在組合物中之最小量。於又另一具體 例，包含在組合物中之環糊 — 小量的約加内t _溶解之最 方，且包含在該配方中之環:二，合物為-非口服配 之最小環糊精量。為 要使該藥物溶解 為了决疋需要溶解式HV之化合物的 1150-9129~PF；Kai 60 200829248 環糊精最小量’可製作化合物溶解度對環糊精濃度之圖。 猎由從該圖内插或者外插，可以製備出包含需要溶解所欲 活性化合物量之最小量環糊精的組合物。 於-具體例，該組合物包含至少約〇 5或1%(w/v)的 環糊精。於另一具體例，号* 4日人^ —人 股列孩組合物包含至少約5%的環糊精。 於又另-具體例’該組合物包含至少⑥i 5%的環糊精。於 又一具體例，該組合物包含約〇·5至約5〇%的環糊精。於 又另一具體例，該組合物包含約〇·5%至約4〇%的環糊精。 於另一具體例，該組合物包含約〇·5%至約35%的環糊精。 於又另一具體例，該組合物包含約3〇%的環糊精。 於另一具體例，該組合物包含至少約〇·5或1%(W/V) 的磺丁基衍生—沒一環糊精。於另一具體例，該組合物包含 至少約5%的磺丁基衍生—万-環糊精。於又另一具體例，該 組合物包含至少約15%韵磺丁基衍生-卢-環糊精。於又^ 具體例，違組合物包含約〇 · 5至約5 0 %的續丁基衍生—冷— 環糊精。於又另一具體例，該組合物包含約〇·5%至約4⑽ 的磺丁基衍生-/3-環糊精。於另一具體例，該組合物包含 約0.5%至約35%的磺丁基衍生-沒―環糊精。於又另一具體 例’該組合物包含約3 0 %的績丁基衍生-冷〜環糊精。 於一具體例，該組合物包含至少約〇 5或 l%(w/v)CAPTIS0L。於另一具體例，該組合物包含至少約 5% CAPTIS0L。於又另一具體例，該組合物包含至少約15% CAPTIS0L。於又一具體例，該組合物包含約〇· 5至約5〇% CAPTIS0L。於又另一具體例，該組合物包含約〇. 5%至約 1150-9129-PF;Kai 61 200829248 CAPTIS0L。於另一具體例，該組合物包含約〇·5%至约35% CAPTIS〇L。於又另一具體例，該組合物包含約30% CAPTIS0L 。 於又—具體例，該組合物更包含一種以上酸或驗。於 -具體例’該酸或驗之加人量為G 5 i15莫耳當量，較 佳為1至1.3莫耳當量’以配方該化合物。可包含在該組 合物中之酸，包括無機酸，例如鹽酸、硫酸及填酸，較佳 為鹽酸’有機酸例如檸檬酸、L( +蘋果酸，及l( + )_酒石 酸，較佳為L⑴-酒石酸。可包括在組合物中之驗之例， 包括氫氧化鈉及氫氧化鉀，較佳為氫氧化鈉。 於又一具體例，該組合物任意地包含葡聚糖。於又另 -具體例，該組合物包含葡聚糖，量為約ι%至約 於又一具體例，該組合物包含約2至約4%w/y葡聚糖。 該組合物在對於病患投予之前可先予保存。於一具體 例，該組合物保存為隨時可使用（ready-to-use)之配方。 於又另一具體例，該組人铷 /、、且口物保存成具有經稀釋濃度的活性 化合物。該組合物可以用任何適當的賦形劑稀釋，例如葡 聚糖或水。於又-具體例，該組合物保存為具有較高濃度 ^舌1·生化口物’以便於之後在投予之前稀釋。這種溶解化 別之例子，有商品纟㈣瓢nCyDex公司販售）。 CAPTIS0L為一多陰離子性β_環糊精衍生物，具有一由丁基 喊間隔基基_βΕ)而與親水性内腔分離的確㈣ 鹽（例如敘述於美國專利號碼5，134，127，其内容引入於此 作為參考）。選擇作為具有最好的安全譜及藥物 1150-9129-PF;Kai 62 200829248 承載！·生貝的環糊精，係基於評估單、四及七取代的製備物 (SBE1、SBE4 及 SBE7>CAPTIS〇LgCyDeX2SBE7—β_εΐ)產 品的商品名。 關於β-環糊精，較佳的溶解化劑，例如αρτ丨s〇L(g)， 能提供優良的水溶性，超過7〇,較佳為9〇克/1〇〇1^。 於具體例，该溶解化劑以一介於〇 5%至5〇%之量添 加在水冷液中，例如約〇. 5%〜4〇%，或約〇·⑽〜犯％，較佳為 約〜30%，更佳為介於約15〜3〇%，例如約3〇% w/v。額外 的任意的賦形劑’可包括葡聚糖之量小於@ ι〇%，例如小 於約5% w/v，例如約5% w/v或約2至4% w/v。 〇· 5至1· 5莫耳當量，較 以進一步地促進該化合物 可以額外添加酸或鹼量為約 佳為介於約1至1 · 3莫耳當量， 之溶解。此等酸可包括無機酸，例如鹽酸、硫酸，及磷酸， 較佳為鹽酸’及有機酸，例如檸檬酸、L(+頻果酸，及 L(^)/石酸，較佳為L( + )，石酸；驗可包括氫氧化納， 及氫氧化鉀，較佳為氫氧化鈉。 該藥學組合物可以包含在—容器、袋或者分配器，並 附加投予的說明書。 母曰投予可以連續地重複數 療可連、，進仃！週至該病患終身。較佳為投予連續$天 ^古此病“ 0是否需要再投予。投予可以連續或 物了 續治療數天後，接著是休息期。本發明之介 可以在治療的第1天以靜脈内投予，在第2天及往後 所有連續的時曰以口服投予。 丨2天及“ 1150-9129~PF；Kai 63 200829248 製備含有活性成分之藥學組人 知沾y丨 〇物為该技術領域為人所 知的，例如，藉由混合、造粒或 、巧人所 成分，通常係與藥學上可接受且舌=。該活性治療 劑混合。針對口服投予，活性寧劑=性成分相容的賦形 混合，例如載體、安定化劑二=與本用途用之添加物 ^鈍性的稀釋劑，並且以慣當 的方法轉換成適於投予的形式 、 ^ ^ 例如，錠劑、膜衣錠、硬 或軟明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液等上所詳述者。 該化合物投予給病患之量，小於會對於病患造成毒性 =量。於特定具體例，該化合物對病患的投予量，小於使 得在病患血漿中之化合物濃度等於或超過該化合物毒性水 平之量。較佳地’在病患血聚中之該化合物濃度，維持在 約ΙΟηΜ。於一具體例，λ在έ i妝丄 J在病患血漿令之該化合物濃度，維 持在約25nM。於一具體例，在病患血漿中之該化合物濃度， 雉持在約50nf。於-具體例，在病患血漿中之該化合物濃 度，維持在約ΙΟΟηΜ。於一具體例，在病患血漿中之該化 合物濃度，維持在約500nM。於一具體例，在病患血漿中 之該化合物濃度，維持在約1〇〇〇nM。於一具體例，在病患 血漿中之該化合物濃度，維持在約25〇〇nM。於一具體例， 在病患血漿中之該化合物濃度，維持在約5〇〇〇nM。在本發 明實施時，該化合物對病患投予之最適量，取決於所使用 之特定化合物’以及欲治療的癌症類型。 定義 以下列出用於敘述本發明之各種用語的定義。此等用 語之定義，除非在個別或一較大群之一部分特殊情況中指 1150-9129-PF；Kai 64 200829248 明以外，定義搞田 、用於本份說明書及申請專利範圍。 「脂肪族基圍 + r u i 」或脂肪紅」，為非芳香族結構，其 叮為飽和的（例如單鍵）或包含1個以上不飽和的單元’例 :又及/或參鍵。脂肪族基團可為直鏈，分支鏈或含碳環、 虱’任意地’-個以上雜原子且可為經取代或未經取代的。 月曰肪族基團較佳為包含約1至約24個原子，更佳為介於約 4至約24個原子，更佳為介於約4-12個原子，更一般地 為，介於約4至約8個原子。 用6吾「醯基」，係指氫、烷基，部分飽和的或完全飽 和的環院基、部分飽和的或完全飽和的雜環、芳基，及雜 芳基取代的《。例如醯基，包括：例如（Ci_C6)燒酿基（例 =，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、 第三丁基乙醯基等）、(c3-c6)環烷基羰基(例如，環丙基羰 基、環丁基幾基、環戊基幾基、環己基幾基等）、雜環幾基 ^例如，吡咯咬基幾基、吡洛啶_2_酮幾基、六氫吡唆^ 羰基、°比哄羰基、四氫呋喃基羰基等）、芳醯基（例如苯甲 醯基）’及雜芳醯基（例如硫苯基_2_羰基、硫苯基羰基、 呋喃基-2-羰基、呋喃基_3_羰基、1H_吡咯基_2_羰基、 D比咯基-3-羰基、苯并[b]硫苯基_2_羰基等）^此外，醯基 之該烷基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基部>，可為在各 定義中所述任一基團。當敘及為「任意地經取代」，則該 醯基可為未經取代或任意地獨立地經取代以擇自於下列針 對「經取代之」取代基中之族群中的丨個以上取代基（一般 而曰，為1至3個取代基），或者醯基之該烧基、環貌基、 1150-9129-PF;Kai 65 200829248 雜環、芳基及雜芳基部分，可各經以上較佳及更佳之取代 \ 基列表取代。
用烧基」代表具有1至約2 0個碳原子，或更佳為 1至約12個碳原子之直鏈或分支鏈基團。更佳之烷基基 團，為具有1至約10個碳原子之「低級烷基」基團。最佳 者為具有1至約8個碳原子之低級烷基基團。此種基團之 例，包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。 用語「烯基」，代表具有至少1個碳碳雙鍵之2至約 20個碳原子，或更佳為2至@ 12個碳原子之直鏈或分支 鏈基團。更佳之烯基基團為具有2至㉟】。個碳原子，較佳 為約2至約8個碳原子之「低級烯基」基團。烯基基團之 例，包括··乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4一甲基〕 烯基。用語「烯基」及「低級稀基」，代表具有「順式」 及「反式」方向’或者rE」及「z」方向的基團。 用語「炔基」，代表具有至少丨個碳碳參鍵之2至約 2°個碳原子，或更佳為2至@ 12個碳原子之直鏈或分支 鏈基團。更佳之炔基基團為具有2至約1〇個碳原子，較佳 為約2至約8個碳房子之「你如也贫 u 口反原于之低級炔基」基團。炔基基團之 例，包括：炔丙基、卜丙、快基、2_丙快基、丨_丁快基、2_ 丁炔基’以及卜戊炔基。 用語「環貌基」，代表具有3至約12個碳原子之飽和 的碳環基團。用語「環燒基」，代表具有3至約12個碳原 子之飽和的碳環基團。更佳的環烷基基團，為具有3至約 ll50-9129-PF;Kai 66 200829248 8個碳原子之「低級環烧基」基團。此種基團之例包括環 丙基、環丁基、環戊基及環己基。 用語「環烯基」，代表具有3 1 12個碳原子之部分不 飽和的碳祕®。具有2個錢（可為或^餘）之部分 不飽和碳環基團之環烯基基團，可稱為「環烷基二烯基」^ 更佳的環烯基基團為具有4至約8個碳原子的「低級⑽ 基」基團。此種基團之例包括環丁烯基、環戊稀基，及環 己烯基。 ^ 用語「烷氧基」，代表直鏈或分支鏈含氧基團，各具 有1至約20個碳原子，較佳地，i至約12個碳原子的烷 基部分。更佳的烷氧基基團，為具有i至約丨〇個，更佳為 具有1至約8個碳原子的「低級烷氧基」基團。此種基團 之例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，及第三丁氧 基。 用語「烷氧基烷基」為烷基基團，具有丨個以上烷氧 基基團附著於此烷基基團，以形成單烷氧基烷基及二烷氧 基烷基基團。 用語「芳基」單獨或組合，意指一碳環芳香族系統， 包含了一、2或3個環，其中此等環可以突出的（pendent) 方式附著，或者稠合。用語「芳基」，代表芳香族基團， 例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基及聯苯基。 用語「羰基」單獨或與其他用與組合使用，例如「燒 氧基幾基」，代表（C = 0)。 用語「carbanoyl」單獨或與其他用與組合使用，例如 1150-9129-PF;Kai 67 200829248 芳基carbanoy 1烧基」，代表c(〇)·。 用-「雜環（heterocyclyl， heterochcle Μ·咖iG, het⑽咖。），代表飽和的、部分不飽和 的，及不飽和的含雜原子的環狀基團，其亦可各稱為「雜 環」、基」及「雜芳基」，其中雜原子可擇自於 擇自於··氮、硫及氧。飽和的雜環基團例，包括含ι至4個 氮原子之飽和的3至6員雜單環基團（例如料咬基、味唾 咬基、六氳咯啶基、六氫吼哄基等);包括/至2個氧個原 子及1至3個氮原子之飽和的3至6員雜單環基團（例如嗎 啉基等);包括1至2個硫原子及i至3個氮原子之飽和3 至6員雜單環基團（例如㈣淀基等）。部分不飽和的雜環 基團之例，包括二氫嗔吩、二氫D比喃、二氫咳喃及二氫嗟 。坐。雜％基團可包# i個五價的氮’例如四嗤陽離子及。比 啶陽離子基團。 用語「雜環J亦包含雜環基團與芳基或環烧基基團稍 合成的基團。此_合的二環基團’包括苯并吱喃、苯并 噻吩等。 用吾「雜芳基」，代表不飽和的雜環基團。雜芳基基 團之例’包括不飽和的包含1至4個氮原子的3至6員之 雜單環基團，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、 口比咬基、0密0定基”比哄基、塔哄基、三哇基（例如4Η-1，2, 4-三唑基、1Η-1，2,3-三唑基、唑基等）、四唑基 (例如1H-四嗤基、2H_四嗤基等）等；包括工至5個氮原子 不飽和的縮合雜環基團’例如十朵基、異，朵&、。引呻基、 1150-9129-PF;Kai 68 200829248 本开米坐基、㈣基、異㈣基、十坐基、笨并三 四…㈣例如四嗤并[…]塔哄基等)等;-含：個 軋原^之不飽和的3至6員雜單環基團，例如η比喃基 喃基等；含硫原子之不飽 / 基等；含！^個氧科及1$q早％基團，例如嗟吩 軋原子及1至3個氮原子的不飽和3 員雜單環基團’例如㈣基、異㈣基、Bf二唾基（例如 12,4’二唾基、1，3,4-噚二唾基、m坐基等)等; 含1至2個氧原子及！至3個氮原子不飽和的縮合雜環美 圈（例如苯并.基、苯并•唾基等）；含個硫科 及1至3個亂原子的不飽和3至6員雜單環基團，例如嗟 唑基、噻二唑基(例如L 2, 4-噻二唑基、1，3, 4-噻二唑基、 i’2,5 —噻二唑基等）等；含1至2個硫原子及1至3個氮原 子的不飽和縮合雜環基團（例如苯并噻唑基、苯并噻二唑美 等）等。 土 用語「雜環烷基」，代表經雜環取代之烷基基團。更 佳的雜％烧基基團為具有6個碳原子在雜環基團中的 「低級雜環烷基」基團。 用語「烷硫基」，代表包含將具有丨至約汕個碳原子 之直鏈或分支鏈烷基基團附著於丨個二價硫原子的基團。 較佳的烷硫基基團，具有i至約2〇個碳原子或較佳地j至 約12個碳原子的烷基基團。更佳的烷硫基基團，為具有工 至約10個碳原子之烷基基團的「低級烷硫基」基團。最佳 的烷硫基基團具有1至約8個碳原子的低級烷基基團。此 種低級烧硫基基團之例，為甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁 1150-9129-PF;Kai 69 200829248 硫基’及己硫基。 用語「芳烧基」或「芳基烧基」，代表經芳基取代之 烷基基團’例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙 基’及>一本基乙基。 用叩芳氧基」，代表經由氧原子附著於其他基團的 芳基基團。 用語「芳烧氧基」或「芳基烧氧基」，係指經由氧原 子附著於其他基團的芳烷基基團。 用語「胺基烷基」，代表經胺基基團取代之烷基基團。 杈佳的胺基烷基基團，具有包含約丨至約2〇個碳原子，較 佳地1 ^ 12個碳原+的烧基基團。t佳的胺基烧基基 圉，為具有1至約10著碳原子之烧基基菌的「低級胺基烷 基」。最佳的胺基烷基基團，具有丨至8個碳原子之低級 烧基基團。此種基團之例包括胺基甲基、胺基乙基等。 用語「烷基胺基」代表經取丨或2個烷基基團取代的 胺基。較佳的烷基胺基基團具有约1至約2〇個碳原子，更 佳地至約12個碳原子之烧基基團。更佳的烧基胺基基團， 為具有1至約10個碳原子之烷基基團的「低級烷基胺基」。 最佳的烷基胺基基團，具有1至約8個碳原子的低級烷基 基團。適當的低級烷基胺基，可為單取代之N—烷基胺基或 一取代之N，N-烧基胺基’例如N-甲基胺基、n-乙基胺基、 N，N-二甲基胺基、N，N-二乙基胺基等。 用語「連結基團」意指一有機結構，其連接一化合物 的2部分。連結基團一般而言包含一直接鍵結，或原子例 1150-9129-PF;Kai 70 200829248 如氧或硫、一單元例如 NR8、c(0)、C(0)NH、SO、S〇2、S〇2NH 或一原子鏈，例如經取代或未經取代之烷基、經取代或未 、、星取代之稀基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳 基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔 基、雜％烷基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜芳基、雜 %，裱烷基、環烯基、烷基芳基烧基、烷基芳基烯基、烷 •基方基炔基、烯基芳基烧基、烯基芳基烯基、職芳基炔 基i快基芳基烧基、块基芳基烯基、快基芳基快基、烧基 j方基烧基、烧基雜芳基烯基、烧基雜芳基快基、稀基雜 芳基烧基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳 基燒基、炔基雜芳基稀基、块基雜芳基快基、烧基雜環院 基、烧基雜環烯基、I基雜環 雜環烯基、烯基雜環炔基、炔美雜e ρ甘 、悉炔基雜裱烷基、炔基雜環烯基、 炔基雜環炔基、烷基芳基、稀 婪苴^, 砰丞方基、炔基方基、烷基雜 方基、烯基雜芳基、块基雜关其 甘| , 土雜方基、其中1個以上的亞甲基 可以被以下所中斷或終結：〇 ,一 b S(0)、S〇2、N(R〇、c(0)、 、、生取代或未經取代之芳基、經 取代或未經取代之雜矣I 經取代或未經取代之雜環；其中 ” ^ T R8為氣、醯基、脂肪族或 I取代之脂肪族。於一具體例，次 運、、、σ基團B介於1—24 個原子，較佳為4-24個原子，較 达 乂 <土為4 -18個原子，旻住 為4-12個原子，最佳為約4_1〇個原子。 用語「經取代的」，係指將— 鈐俶△ 4 a 構造中的一或多個 飞取代為一特定取代基的基團 土固包括但不限定於··鹵基、焓 基、烯基、炔基、芳基、雜璟其 万 雜％基、硫醇基、烧硫基、芳硫 1150-9129-PF;Kai 71 200829248 基、烧基硫烧基、芳基硫烧基，烧基績醢基、烧基績醢基烧 基、芳基確醯基烧基、烧氧基、芳氧基、芳烧氧基、胺基 羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷氧基隸基、芳氧 基羧基、鹵烧基、胺基、三氟甲基、氰基、琐基、烧基胺 基、芳基胺基、烧基胺基烧基、芳基胺基烧基、胺基烧基 胺基、經基、烧氧基烧基、魏基烧基、烧氧基羰基烧基、 胺基幾基烧基、基、芳烧氧基幾基、魏酸、績酸、績醢 基、膦酸、芳基、雜芳基、雜環，及脂肪族基。應瞭解此 取代基可進一步經取代。 為求間化’本欢> 明書定義及指出之化學結構，在對於 熟悉此項技術領域之人士明白的適當結構情形，可為單價 化學結構（例如燒基、芳基等），或者多價。例如「烧基」 結構可指早價基團（例如C Η3 - C Η2 -)，或於其他情形，「烧 基」為一雙價連結構造，其中，熟悉此項技藝之人士將瞭 解此烷基為一雙價基團（例如-CHz-CH2-)，等同於用語「亞 烧基」。同樣地，有些情形雙價結構是需要的並敘述為「烧 氧基」、「烧基胺基」、「芳氧基」、「烧硫基」、「芳 基」、「雜芳基」、「雜環」、「烷基」、「烯基」、「炔 基」、「脂肪族」或「環烷基」，熟悉此項技藝之人士將 瞭解用語「烷氧基」、「烷基胺基」、「芳氧基」、「烧 硫基」、「芳基」、「雜芳基」、「雜環」、「烷基」、 「烯基」、「炔基」、「脂肪族」或「環烷基」係指其對 應的雙價構造。 此處使用之用語「鹵素或鹵」，係指擇自於氟、氯、 1150-9129-PF;Kai 72 200829248 溴及碘的原子。 此處使用之用語「異常增生」係指不正常細胞生長。 詞組「附屬療法」，包含以藥劑治療—個體，而減輕 •或防止與本發明之組合療法相關連的副作用，包括但不限 、於該等藥劑，例如減少抗癌藥物之毒性，例如骨再吸收抑 制劑、心臟保護性藥劑;防止或減少發生與化療、放療或手 術相關連之噁心及嘔吐；或減少發生與投予骨髓抑制性 (myelosuppressive)抗癌藥物相關連的感染。 此處使用之用語「血管新生」，係指形成血管。具體 而言’血管新生為-多步驟過程，其中，内皮細胞於病灶 分解並通過其基底膜侵入，通過腸基質朝向血管新生刺激 源遷移，在遷移尖端的近側增生，組成血管，並再附著於 新合成的基底膜（參見Folkman以a/.，Adv•癌症Res·， ν〇1· 43, ρρ· 1 75 —203(1 985))。抗血管新生藥劑，妨礙此 過程。妨礙此等步驟中之一些步驟的藥劑例，包 括：thrombospondin-1、angiostatin、endostatin、干擾 素α，及化合物，例如阻斷清除並建立新形成的血管遵循 的路徑的酵素活性之基質金屬蛋白酶（ΜΜρ)抑制劑，其；化 合物，例如· α · ν · /3 · 3抑制劑，其妨礙血管細胞用來橋接 母血管及腫瘤間的分子；藥劑，例如特別的C〇x-2抑制劑， 其阻止形成新血管之細胞生長；及蛋白質系化合物，其同時 地妨礙多個此等標靶。 此處使用之用語「細胞〉周亡」，係指計畫性的細胞死 亡，係由當年齡或細胞健康狀態及情形支配，由正常功能 1150-9129-PF;Kai 73 200829248 的人類及動物細胞的細胞核發出信號。「細胞凋亡誘發藥 劑」觸發計畫性化的細胞死亡的過程。 此處使用之用語「癌症」，指一類疾病或病症，特徵 為不受控制的細胞分裂及此等細胞入侵其他組織之能力， 係藉由侵入而直接生長在鄰近組織内，或以轉移而植入到 返處的部位。 此處使用之用語「化合物」，包括具有此處所示之式 之化合物之藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、同質 異構體、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物等。 此處使用之用言吾「裝置」，係指_種設備，通常為機 械性或電性，用來實形一特定功能。 此處使用之用語「發育障礙」儀指不正常細胞生長， 且通常係指病理學家在切片中能認^之癌前病變早期形 式。 此處使用之用語關於治療之個體方法的「有效量之個 體化合物」，係指該個體化合物量’當以一部分劑量療程 傳遞時’會造成相關於臨床可接受之標準的例如細胞增生 及/或分化狀態及/或細胞生存率改變。此量可進一步放寬 至某程度，-或多種瘤形成病症之症狀，包括但不限於⑴ 減少癌細胞數；2)減少腫瘤大小；3)抑制(亦即減慢至某個 程度，較佳為停止）癌細胞參透到周邊器官；3)抑制（亦即 減慢至某個程度’較佳為停止)腫瘤轉移；4)抑制，到某個 程度，的腫瘤生長；5)減輕或減少與該病症相關連之一或 多種症狀；及/或6)減輕或減少與投予抗癌藥劑相關連的副 1150-9129-PF;Kai 200829248 作用。 此處使用之用語「增殖（hyperplasia)」，係指過度的 細胞分裂或生長。 詞組「免疫治療藥劑」，係指利用接種，將用於轉送 免疫提供者，例如，其他人或動物之免疫性，給宿主的藥 劑。用語包含使用含有其他個體或動物產生之抗體的血清 或r球蛋白，·非專一性全身性刺激；佐劑；活性專一性免 疫療法；及過繼（ad〇ptive)免疫療法。過繼免疫療法，係指 藉由包括對宿主接種經敏感化之淋巴球、轉送因子、免疫 RNA ’或血清或7球蛋白中之抗體，治療疾病的療法或藥 劑。 在瘤形成、腫癌生長或艟瘤細跑生長上下文的用語r抑 制」，可理解為尤其，使初級及次級腫瘤出現延遲，減緩 初級及次級腫瘤發育，減少發生初級及次級腫瘤、減馒或 減少疾病之二次效果嚴重度、阻止腫瘤生長，及腫瘤退化。 極端地，完全抑制，在此表示為防止（preventi〇n)或化學 防止（Chemoprevention)。 此處使用之用語「轉移」，係指癌細胞從原來的腫瘤 部位經由血管及淋巴管而遷移到其他部分，而在其他組織 產生癌症。轉移也用於指在遠處部位生長的二次癌症。 此處使用之用浯「腫瘍（ne〇plasm)」，係指由於過度 細胞分裂造成的不正常組織。腫瘍可為良性（非癌化），或 惡性（癌化），且亦可稱為腫瘤。用語「瘤形成」，為造成 腫瘤形成的致病過程。 1150-9129-PF;Kai 75 200829248 此處使用之用語「癌前」，係指非惡性的情形，但若 放著不處理可能會變成惡性。 用語「增生」意指細胞歷經有絲分裂。 巧組「EGFR-TK相關之疾病或病症」係指，疾病或病 症之特徵為具有不適當的EGFR-TK活性或EGFR-TK過多活 性。不適當的活性，係指；（i)在正常下不表現EGFR-TK之 細胞中表現EGFR-TK ;或（i i)由於增加之EGFL 不欲之細胞增生、分化及/或生長；或（iii)減少的EGFR-TK 表現造成不欲之減少細胞增生、分化及/或生長。EGFR-TK 過多活性，係指，編碼為一特定EGFR-TK之基因放大，或 產生一水平之EGFR-TK活性，能相關於細胞增生、分化及/ 或生長病症（即，隨著EGFR-TK增加，細胞性病症之一或多 種症狀的嚴重度增加）。過度活性，亦可為配體依存性或由 於犬變所造戒結構性活化，例如刪除一用於配體結合之 EGFR-TK片段，的結果。 詞組「放射治療藥劑」，係指使用電磁或粒子放射以 治療瘤形成。 此處使用之用語「再發」，係指一段時間的緩解 (remission)後’癌症又再回復。此可能係由於未將起始癌 症中的細胞完全移除，且可能發生於局部（與起始癌症相同 部位）、區域性（起始癌症之鄰近，可能為淋巴結或組織）， 及/或由於轉移而在遠處。 用浯「治療」，係指任何過程、行為、應用、療法等， 其中將哺乳動物，包括人類，施以醫療幫助，以直接或間 1150-9129-PF/Kai 76 200829248 接地改善該哺乳動物的情況。 用語「疫苗」，包括誘發病患之免疫系統藉由攻擊表 現腫瘤關聯性抗原（Teas)之細胞以發動對抗該腫瘤之免疫 反應的藥劑。 此處使用之用語「藥學上可接受之鹽」，係指該等鹽 位於充分的醫學判斷之範圍内，適用於人類或較低等動物 的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等， 且合理的利益/風險比例為相稱。藥學上可接受之鹽對本技 術領域者為熟知的。例如：S. M. Berge，人詳述藥學 上可接受之鹽於 J. Pharmaceutical Sciences， 66: 1-19( 1 977)。該鹽可在最終單離及純化本發明化合物時原 位地製備’或分開地籍曲將游離鹼與適當之有機酸反應而 製備。藥學上可接受之鹽之例包括但不限於:無毒酸加成 鹽，為胺基之鹽，係與無機酸，例如鹽駿、氫溴酸、磷酸、 硫酸及過氯酸，或有機酸，例如：乙酸、馬來酸、酒石酸、 檸檬酸、琥拍酸或丙^酸加成製#，或使用其他本技術領 域之方法，例如離子交換製備。其他藥學上可接受之鹽， 包括但不限於：己酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸^、 苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽' 丁酸鹽、二 酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸 鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡 庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸 鹽、氯蛾酸鹽、2-經基-乙磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、 月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、 1150 - 9129 - PF*;Kai 77 200829248 甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草 酸鹽、掠橺酸鹽、帕莫酸鹽（pamoate)、果酸鹽、過硫酸鹽、 3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸 鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、 對曱苯績酸鹽、^--碳酸鹽、戊鹽等。代表的驗或驗土金 屬鹽’包括：納、經、卸、詞、鎮等。其他樂學上可接受之 鹽，包括適當之使用平衡離子例如氣化物、氫氧化物、魏 酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之 烧基、續酸根及芳基項酸根，形成的無毒性銨、四級銨及 胺陽離子。 此處使用之用語「藥學上可接受之酯」，係指在體内 水解之酯，並包括在人體内輕易崩解而離開其母化合物或 其鹽之酯。適當之酯包括例如：衍生自藥學上可接受之脂肪 族羧酸者，尤其是烷駿、烯酸、環烷酸及烷二酸，其中各 烷基或烯基結構較佳為不多於6個碳原子。特定之酯之 例，包括但不限於··甲酸_、乙酸8旨、丙酸醋、丁酸_、丙 烯酸酯及琥珀酸乙酯。 此處使用之用語「藥學上可接受之前驅藥」，意指本 ’X明之此等刖驅藥’位於充分的醫學判斷之範圍内，適用 於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、 刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱，且 對於其使用上為有效者，及當可能時，本發明化合物之兩 :生：子。此處使用之「前驅藥」，意指在體内藉由代謝(例 ”解)可轉為本發明所示任何化合物者。許多形式之前驅 1150-9129-PF;Kai 78 200829248 藥在本技術領域為已知的，例如：討論於Bundgaard，（ed·)， Design of Prodrug, E1sevier(1985);Widder， et al.(ed.) 、 Methods in Enzymology， vol. 4， Academic
Press(1 985)；Krogsgaard-Larsen, et al. , (ed) ^ "Design and Application of Prodrug, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5 ^ 113~191(1991);Bundgaard, et al·， Journal of Drug Deli verRev i ews, 8:1-38(1 992);Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds, ) Prodrug as Novel Drug Delivery System,
American Chemical Society (1975);及 Bernard Testa &
Joacrimmayer， "HydrolysisIn Drug And
Prodrugmetabolism: Chemistry, Biochemistry And
Enzymo1ogy， John Wiley and Sons，Ltd. (20 02)。 此處之用語「藥學上可接受之擔體」，意欲包括任意 及所有溶劑、分散介質、覆膜、抗細菌性及抗真菌性藥劑、 等張及吸收延遲劑等與製藥投予相容者，例如，無菌無熱 原水。適當之擔體敘述於Remington，s PhaFmaeeutieai
Sciences的最新版本，為本領域的標準參考文件，引入於 此作為參考。較佳之此種擔體或稀釋劑之例，包括但 • I Ρχ. 於：水、鹽水、finger’s溶液、葡萄糖溶劑，以及5%人類 血清白蛋白。微脂體及非水性載體，例如固定油，也可使 育。使用此種介質及藥劑在製藥上活性物質，在本技彳扩領 域係為人所知的。除非任意習知介質或藥劑與該活性物7質 1150-9129-PF/Kai 79 200829248 不相容，可以考量豆於 .,，、於该組合物之使用。附帶的活性化人 物也可包含於該組合物中。 1化口 ，係指非惡性的情形，但若 此處使用之用語「癌前 不治療可能變成惡性。 用之用'「個體」，意指一動物，該動物較佳 :彳物。更佳為該哺乳動物為人類。-個體亦指例 如:犬、貓、馬、牛、猪、天竺鼠、魚、烏等心例 、本發明之化合物可藉由附加適當的官能基來修都以辦 強L擇14的生物特性。此等修飾為此技術領域之人士所知 且可包括增加對於—既定生物系統（例如血液、淋巴系統、 中樞神經系統）之生物穿透性、增加σ服性、增加溶解性以 便能议注射^^ ^ 率。 該經合成之化合物可從反應混合物分離，並進一步以 例如管柱層析、高壓液體層析或再結晶等方法純化。熟悉 此項技術之人應可瞭解，其他合成此處結構式化合物之方 法對於該技術領域之中具有通常知識者為明白的。此外， 各種合成步驟能以替換的順序或次序實施以得到所望之化 合物。對於合成此處所述化合物為有用之合成化學轉換及 保護基方法學（保護及脫保護），為此技術領域之人士所周 知’包括例如··敘述於 r. Larock，comprehensive Organic
Transformations，VCH Publishers!： 1 989) ;Τ· W. Greene and P·G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons( 1 991 ) ; L. Fieser andm. Fieser, Fieser and Fieser,s Reagents for 1150-9129-PF;Kai 80 200829248
Organic Synthesis、John Wiley and Sons( 1 994);及 L· Paquette, ed·， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons( 1 995)及之後的版本。 此處所述化合物包含一或多個不對稱中心，故能產生 鏡像異構物（enantiomer)、非鏡像異構物 、 （diastei:e〇mer)，及其他立體異構物形式，以絕對立體化 學定義為（R)-或（S)-，或胺基酸，定義為（D)_或（L)_。本 發明意欲包括所有這種可能的異構物，以及其消旋體以及 光學上的純形式。光學異構物可藉由將其各自之光學活性 前驅物以上述程序或將消旋混合物予以解析而製備。此解 析可在解析藥劑存在下，藉由層析或反複地結晶或將一些 此技術領域之人壬所知之技術之組合而實施。關於解析之 更細節可見 jacques，et al·，Enanti〇晴s，Rac圓tes and Resol咖 述化合物包含烯烴性雙鍵、苴他 八他不飽和或其他幾何不對稱 中心’且除非有特別指明，則咅 ⑴^ ^化合物包含及Z幾何 異構物或順式及反式異構物 '兵構％同樣地’所有互變異構形式 也包含在内。此處所示任 、登 反又鍵之構造，係就方便而 k，除非在本文中有如此敘述，复 M ^ ^ , /、並非用來指定一特定的 構k ;因此，此處任意碳—碳雙 Λ、去^ 又鍵次奴―雜原子雙鍵描繪為反 式者可犯為順式、及4、或此兩種以任音 ^ B M任思比例之混合物。 於一些具體例，本發明化人 另呈〜 H物為結日日日型或非晶形。於 另一具體例，本發明化合物為2 /於 物。於又一且辦^ 種以上結晶化型之混合 、/、體例，本發明為化合物12 t 9 # 口观U之2種以上結晶化 1150-9129-PF;Kai 81 200829248 型之混合物。化合物12之結晶化型，可用以下實施例8 (方 法2)敘述之方法實體地製備。 化學化合物之不同結晶化型（或多晶型）各展現不同的 物理、化學、分光及/或結晶學性質。於一具體例，本發明 之結晶化型，與依照工作實施例8 (方法2)製備之結晶，在 X光粉末繞射（XRPD)圖形，具有至少共同的3、4、5、6、7 或8傭主要峰部。一主要峰部為XRPD峰部，相對強度大於 約25% ;相對強度係由關注峰部之強部與最大峰部之強度比 例來计真出。此處所使用之結晶化型峰部，在XRPD圖案 上’與依照實施例8 (方法2)製備之結晶，若落於q . 5。2 0 之峰部位置内，則為相同。於另一具體例，化合物12之結 晶化型，如同依照實施例δ(方法訂 1 · 〇°c内的吸熱過渡帶。於又另一具體例，化合物丨2之結 晶化型，如同依照實施例8(方法2)製備之結晶，具有約 〇.5°C内之吸熱過渡帶（由差示掃描熱量計觀察），並與依照 實施例8(方法2)製備之化合物，在XRPD圖案，具有至少 3、4、5、6、7或8個共同的主要峰部。於又一具體例， 化合物12之結晶化型，與依照實施例8(方法2)製備之化 合物，在差示掃描熱量計圖形實質上相同。 藥學組合物 本發明之藥學組合物，包含一治療上有效量之本發明 化合物，與1種以上藥學上可接受之擔體或賦形劑一起配 方。 此處使用之用語「藥學上可接受之擔體或賦形劑」，， 1150-9129-PF;Kai 82 意指一無毒性、惰性固體、半固 膠囊化材料，或液體填充劑、稀釋劑、 a任似類型之配方輔 可接受之擔體t _材。一些可作為藥學上 :體之例子，為糖類，例 澱粉，例如玉乎 礼糖、《萄糖及蔗糖，· 如，羧甲基喻雏备如 ，、截維素及其衍生物，例 甲基、義維素鈉、乙基纖維素 黃蓍樹膠；麥芽·明# # 、，維素乙s文酯；粉末化 油，例如花生甴！ 賦形劑，例如 及黃豆油…醇，心石由、麻油、橄欖油、玉米 乙西旨會:醇旧，例如油酸乙醋及月桂酸 乙酉曰，瓊脂；緩衝藥劑，例如 致熱原水；等張#及職化^藻酸；無 复他並^液，林格氏液;乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，及 -他無甘性之可相容的潤滑劑 酿卷 月桂基硫酸納及硬脂 西义鎂，以及著色劑、釋故, A — 、川设膜劑、甜味劑、風味劑 一視™斷，亦能 #本發明之藥學組合物’可經由口服、非口服、吸入噴 :、局部：經直腸、經鼻、經頷、經陰道，或經植入貯存 库乂仏為左口投予或經由注射投予。本發明之藥學組合 ，可包含任意習知無秦性之藥學上可接受之擔體、佐劑 。i ,vant)或载體。於一些情形，配方之邱可以用藥學上 可接受之酸、鹼或缓衝液予以調整，以增強配方化合物或 其傳遞形 < 之安定性。此處使肖之帛語非經口服 (parenteral) ’包括：皮下、皮内、靜脈内、肌肖内、關節 内動脈内、關郎滑液内、不連胸骨内、腱勒内、病灶内， 及顱内注射或灌流技術。 1150-9129-PF;Kai 83 200829248 /服投予之液體劑型，包括藥學上可接受之之乳劑、 微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外， 該液體劑型可包含該技術領域常用的惰性稀釋劑，例如 水或其他溶劑、溶解化劑’及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、 碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1 3 丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其，綿籽油、花生油、玉米 油、胚$ _、橄欖油、篦麻油及蔬油）、甘油、四氳糠醇^ 聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯，及其混合物。除了产性 稀釋劑以外，π服組合物亦可包括佐劑，❹濕化劑:乳 化劑及懸浮劑、甜味劑、風味劑及芳香劑。 ？ 注射用之製備物’例如·益菌 丨J又·揲囷/主射用水性或含油懸浮 液，可依照已知技術，使用猫者八地斗、、总 便用通§分散或濕化劑及懸浮劑來 配方。該無菌之注射用製備物，可為一 , J ^ 無函之注射用溶液、 懸浮液或乳化液，溶於H夕非n > …母之非口服之可接受的稀釋劑或 溶劑’例如:為u-丁二醇中之溶液。於可接受之載體及 耗之中，可採用者有水、林格氏液、usp.及等張“
納洛液。此外，無菌之固定油羽A 口疋油白知用作為溶劑或懸浮媒體。
針對此用途，可採用各種品牌的 ,.A 一 砰的固疋油，包括合成之單或 一甘油酯。此外，脂肪酸，例， 例如，油酸，被用在製備注射 用物。 該注射用之配方可藉由以 濾’或將殺菌劑包含於無菌的 菌固體組合物可在使用前以無 體溶解或分散。 細菌不能通過之過濾膜而過 固體組合物中以除菌，該益 么 aw 菌水或其他無菌之注射用媒 1150-9129-PF;Kai 84 200829248 為了延長藥物作用，常希望減緩皮下或肌肉内注射對 於藥物之吸收。此目的可藉由使用對水溶解性不佳結晶化 或之非結晶性材料的液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率 視冷解之速率而疋，而又與結晶尺寸及結晶形式相關。或 者，可藉由將藥物溶解或懸浮在油性載體，而達成延緩非 口服投予藥物之吸收。注射用貯藏物之形式，彳藉由形成 m ^ t ^ ^ ^ , ^ ^ ^ ^ _ 6 ^(p〇lylactlde_p〇lyglyc〇lide)^ 〇 ^ ^ ^ 與聚合物之比例’以及該特定聚合物之本質，彳以控制藥 物釋放速率。其他生物可分解聚合物之例子，包括聚（原醋） 及聚（無水物）。貯藏物注射用配方’亦可藉由將藥物捕捉 於輿體組織相容之微脂曹贫微 直腸或陰道投予用之組合物，較佳為栓劑，可藉由混 合本發明化合物以及適當之非刺激性娬形劑或擔體，例如 可可脂、聚乙二醇或拴劑蠟混合而製備，栓劑蠟在常溫為 固體但在體溫為液體，故能在直腸或陰道熔解而釋放活性 化合物。 口服投予用的固體劑型，包括膠囊、錠劑、藥片、藥 粉及顆粒。於此種固體劑型，係將該活性化合物與至少一 種純性的藥學上可接受的賦形劑或擔體混合，例如，檸檬 酸鈉或磷酸二鈣，及/或：a )充填劑或增量劑，例如澱粉、 乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及矽酸（silicic acid)、 b)黏結劑，例如：羧基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯 基吼洛嘴酮、蔗糖及阿拉伯樹膠（acacia)、c)濕潤劑，例 1150-9129-PF;Kai 85 200829248 如甘油、d)崩散劑，例如遣脂_瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹 薯澱粉(tapioca澱粉）、藻酸、某些石夕酸鹽，及碳酸納、 e)溶液阻滯劑’例如石蠟、f)吸收加速劑，例如四級銨化 口物g)濕化劑’例如鯨蠟醇，以及甘油單硬脂酯、h)吸 收劑，例如高嶺土及|+ 县‘土（bentonite clay)，及 i)潤滑 知例如，月；5、硬脂酸舞、硬脂酸鎮、固體聚乙二醇、月 才土基爪I鈉’及5亥等之混合物。於膠囊、錠劑以及藥片之 情形，該劑型尚可包含緩衝劑。 相似類型之固體級合物，也可採用為軟及硬殼填充明 膠膠囊之填充劑’此膠囊採用之賦形劑為乳糖，以及高分 子量聚乙二醇等。 該固體劑形錠劑、藥月 及顆粒，可以採用製藥配方技術領域中為人周知的方法， U ^ ^ # π Μ Α ^ 5 ^ ^ ^ t m a * ^ t m ° ^ ^ t ^ 包含不透明藥劑’ i亦可為僅釋放活性成分的組合物，或 較佳地，任意地以一延遲的方式，在某一部分的腸道釋放。 可使用之嵌入組合物之例，包括聚合物質及蠟。 混合。眼用配方、耳藥水、眼用油膏、粉末及溶液，也認 為在本發明範圍以内。 本發明化合物之局部或穿皮投予之劑型，包括:油膏 (、〇intment)、糊劑、乳霜（cream)、乳液（i〇ti〇n)、凝膠、 粉末、溶液、喷霧劑、吸入劑或貼片。該活性成分於無菌 條件與藥學上可接受之擔體以及視f要的保存劑或緩衝液 在本發明活性化合物以外，該油膏、糊劑、乳霜及凝 1150-9129-PF/Kai 86 200829248 膠可包括賦形劑，例如動物性脂肪及植物性 { J 〉由、織、 石蝶、殿粉、黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚 一臀、石夕@同、 膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。 在本發明化合物以外，粉末及喷霧劑可包括賦形劑， 例如:乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣，及聚醯：粉 末或其混合物。喷霧劑可尚包含慣用的推進劑，例如氯: 碳氫北物。 ^ 穿皮貼片的額外優點為，將化合物對身體以控制性傳 遞。此種劑型可藉由將化合物溶解或分散在適當媒體中以 製備。吸收增強劑可使用於增加化合物穿過皮膚之通量。 其速率可由提供-速率控制膜或將該化合物分散於—聚合 物母體或凝膠而控制厂 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ Λ 口 針對經肺的遞送，本發明之治療組合物，係以固體或 液體顆粒形配方並投予至該病患，以藉由直接投予，例如 吸進呼吸系統。為實施本發明製備之固體或液體顆粒形式 的活性化合物，包括可吸入大小的顆粒:即，小至足以在吸 入時通過口及喉頭，並進入支氣管及肺泡的大小。傳送氣 溶膝化治療物，尤其氣溶膠化抗生素，為本領域中為人所 知的(例如，參見美國專利號碼5,加，068至VanDevanter 美國專利號碼5,5〇8 269至㈤让以从及恥 98/43,650’ Montg_ry’全部引入於此作為參考）。討論 抗生素的肺的運送，可見於美國專利號碼6,〇14,969，引 入於此作為參考。 此處所使用，本發明化合物「治療有效量」之用語， 1150-9129-PF;Kai 87 200829248 意指一化合物能提供欲治療個體一治療效果， 任意醫學治療之合理之利益/風險比:内。該療^適用， 的（亦即，以某些測試或標記測量）或主觀的（亦即了為客觀 出徵狀或效果的感覺）。上述有效量之該化合物，體指 O.lmg/Kg至約500mg/Kg，較佳為約丨至約5〇mg/〔了於約 劑1取決於投予途徑以及是否能與其他藥劑共同使=放 量係由主治醫師在合理的醫療判斷範圍内決定。斜 〜 野任一特 定病患的特定抑制劑量取決於許多因子’於醫學領域為人 所知的，包含：欲治療的病症以及該病症的嚴重度使2 的特定化合物的活性、使用的特定組合物；病患的年齡、體 重、一般健康、性別及飲食；投予時間、投予途徑，及該2 用的特定化合物的排泄速率；處理的期間；與所使用的特定 化合物組合或同時使用的藥物等。 本發明化合物對人類或其他動物之單次或分次投予的 每日總劑量，例如為0.01〜50mg/kg體重，或更通常為〇1 至25mg/kg體重。單一劑量組合物可包含此量或多次量以 達到該每日劑量。一般而言，於本發明之治療療程，包含 對於需要的病患每日以單次或多次劑量投予約i 〇mg至約 lOOOmg的本發明化合物。 此處所述配方化合物，可藉由例如經靜脈内、經動脈 内、經皮下（subdermally)、經腹腔、經肌肉内，或經真皮 下（subcutaneously)注射；或口服、經頜、經鼻腔、穿黏膜、 局部，眼用製備物，或吸入，劑量為約〇. 1至約5〇〇mg/kg 1150-9129-PF;Kai 88 200829248 體重’或者介於img及iOOOmg/劑量，各4至12〇小時 或依照特定藥物之需要投予。此處之方法，係投予有效』 的化合物或化合物組合物，以達到所望的或所述效果。一 般而言，本發明之藥學組合物，係每天投予約〗至約6次 或者’連續灌流。此種投予可用作為慢性或急性療法。可 以與製藥上賦形劑或擔體組合以製程單一劑型之活性成分 量’視欲洽療之主體及特定的投予模式而定。—般的聲二 物包含約5%至約95%活性化合物（w/w)。或者，此等製備物 可包含約20%至約80%活性化合物。 車乂 乂上所才曰劑里較低或較高之劑量可能是需要的。對 任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，包含：所 ^ ^ ^ ^ ^ ^^ ^ m ^ ^ ^ # ^ M t ^ ^ ^^ 性別及飲食、投予時間、排池速率、藥物組合、疾病的嚴 重度及病秦、病狀及症狀、病患對該疾病之意向、主产殺 師之判斷。 口 w 田病患之情況改善’視需要，可投予維持劑量之 明化合物、組合物或組合。接著，當症狀減輕至—所望^ 病患可能需要長期間歇的治療以防任何 平，視症狀，可將投予劑量或頻率或兩者減少至保持改善 後之情況。然而，滤棗V热φ一一. .. . ° 病狀再發生。 合成方法 式I之喹唑啉衍生物， 由已知可應用於製備化學相 些中間體之適當處理，包 物’或其藥學上可接受之鹽，可藉 學相關化合物之處理製備。製備某 包括例如說明於歐洲專利申請案穿 1150-9129-PF;Kai 89 200829248 0520722， 0566226， 0602851， 0635498， 0635507、美國專 利號碼54571 05， 5, 770599、美國專利申請案公開案號 2003/0 1 58408，參考文獻，例如 /· U 见 2004， 871-887。需要的起始原料可利用有機化學的標準程序得 到。起始材料之製備敘述於以下非限制的實施例中。或者， 所需的起始材料，可利用所述落於化學家的通常技能内之 類似程序得到。 本發明化合物及處理，將由以下代表性的合成流程 (scheme)而更佳地被瞭解，本發明化合物可由以下方法製 備。該等僅用於說明，並非限制本發明範圍。
Scheme 1
MeO MeO Π' COOH ΝΗ, HCONH,
MeO
MeO ^ N 0102 CH3SO3OH L-methionine
Ac^O/Py 0101
AcO MeO
0104 P〇C»3
MeO v N 0103
NH2OH.HCI, KOH
0110: R1 =F; R2 = CI 0113:R1=H, R2=三 0109: R1 = F; R2 = CI 0112:R1 = H, R2=三
1150-9129-PF;Kai 90 200829248
Scheme 2
0207: R1 = F; R2 = Cl 0208: R1 = H, R2 =三
0209: R1 = F; R2 = Cl 0211: R1 =H,R2= Ξ NH2〇H.HCI,
R2 R1 0210: R1 =F; R2 = CI 0212:R1 = H, R2== 1150-9129-PF;Kai 91 200829248
Scheme 3
0306: R1 = F, R2 = Cl 0307: R1 = H, R2 =三
R 0310: R1 = F, R2 = CI 0311: R1 = H, R2=三
1150-9129-PF;Kai 92 200829248
Scheme 4
0403 0404
0408 ΝΗ20Η
Ri R2
0501
Br 0502 ί \ wherein Y is absent, CrCe alkyl, C2-C6 akenyl, C2-C6 alkynyl
1150-9129-PF;Kai 93 200829248
Scheme 6
nh2oh
R3
NH2〇H 0 、0
R2 R3
1150-9129-PF;Kai 94 200829248
Scheme 10
Scheme 11
1150-9129-PF;Kai 95 200829248
Scheme 12
1202
1150-9129-PF;Kai 96
C 200829248
Scheme 14
η2Ν^!Λ，
1150-9129-PF;Kai 97 200829248
Scheme 15
【實施方式】 實施例 本發明化合物及處理將通過以下實施例而被更加地瞭 解，此等實施例係用來說明，並非限制本發明範圍。對於 熟悉此項技藝之人士，各種改變及修飾為顯明的，且此等 改變及修飾，包括但不限於：本發明化學構造、取代基、衍 生物、配方及/或方法，可在不悖離本發明精神及附屬的申 請專利範圍之範圍内實施。 貫施例1 :製備2-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7_甲氧基喹 唑啉-6-基氧羥基乙醯胺（化合物1) 1150-9129-PF;Kai 98 200829248 步驟la.6,7-二曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮（化合物0102) 將甲基2-胺基-4, 5-二曱氧基苯甲酸 〇l〇l(2. ig， lOmmol)、甲酸錄（〇.63g，lOmmol)及曱醯胺（7ml)之混合物 加以攪拌，並加熱至190〜200°C 2小時。然後將該混合物冷 卻至室溫。分離沉殿物’以水清洗，並乾燥，得到標題化 合物 0102 棕色固體（1.8g，84,7%): LCMS: /z//z 207 [M+l] + ; 1H 5 3. 87(s, 3H), 3. 89(s, 3H), 7.12(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.97(s, 1H), 12.08(bs, 1H) 〇 步驟lb. 6-經基-7-甲氧基啥嗤琳-4(3H)-酮（化合物0103) 將6,7-二曱氧基喹唑啉-4(31〇-酮（0102)(10.3忌， 50minol)分次地添加於攪拌中的甲烷磺酸（68ml)。接著添加 L ^ ^ ^ ^ ( 8 v 6 g , 5 7 . 5 m m o l ) ? M # ^ ^ ^ 150〜1 60°C 5小時。將該混合物冷卻至室溫並倒入於水及冰 的混合物（2 5 Q m 1)。將該混合物 (40%)中和。分離該沉澱物，以水清洗，並乾燥，以得到標 題化合物0103灰色固體（i〇g、粗製[CMS: 193[M+1]+。 步驟lc· 3, 4-二氫-7-甲氧基—4-氧代喹唑啉—6 —基乙酸酯 (化合物0104) 將6-羥基-7-曱氧基喹唑啉—4(3H) 一酮（〇1〇3)(1〇g粗 製）、乙酸酐（100ml)及吡啶（8ml)之混合物，攪拌並加熱回 流3小時。將該混合物冷卻至室温，並倒入冰與水之混合 物中（250ml)。將沉殿物分離並乾燥以得到該標題產物〇1〇4 灰色固體（5.8g， 2步驟整體產率5〇%): lcms: 1150-9129-PF;Kai 99 200829248 235 [M+1] + ； ^ NMRCCDCb) 5 2. 27(s, 3H), 3. 89(s, 3H), 7. 28(s, 1H), 7. 72(s, 1H), 8. 08(d, 1H), 12. 20(bs, 1H)。 步驟Id· 4-氯-7-曱氧基喹唑啉-6-基乙酸酯（化合物0105) 將3, 4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉—6-基乙酸酯 (0104)(2. 0g, 8·5ππηο1)及麟酿三氣（phosphoryl trichlori 如 時。當得到澄清溶液，則於減壓下移除多餘的磷醯三氣。 將殘造溶解於二氯甲烷（50ml)，並將有機層以NaHC〇3水溶 液（20mlx2)及濃鹽水（20mlxl)清洗，以MgS〇4乾燥，過濾 並療發’得到標題產物0105黃色固體（1. 4g，65%): LCMS: 2.40(s, 3H), 4. 03(S, 3H), 7.44(s，1H), 7. 90(s，1H), 8. 95(bs，1H)。 步驟1 e· 4-(3-氪-4-氨苯基胺基 酸酯氯化氫（化合物〇 1 〇 8) 將4-氯-7-甲氧基喹唑啉—6一基乙酸酯（0^5)(1 3g， 5.1關〇1)及 3-氯-4-氟苯胺 0106(l 5g，1〇 2mm〇1)於異丙 醇（45ml)中之混合物，加以攪拌並加熱回流3小時❶將該 此合物冷钟至室溫，並分離得到的沉澱物。接著將固體乾 燥，得到標題化合物〇1〇8淡黃色固體（1.6g，79%): LCMS: ^ 362 [M+1] ； 'H NMR(DMSO) 5 2. 36(s, 3H), 3. 98(s, 3H), 7.49(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7. 72(m, 1H), 8. 02(dd, 1H), 8.71(s，1H)，8.91(s,lH), ll.4(bs, ih)。 步驟If. 4-(3-氯-4-氟苯基胺基）_7_甲氧基喹唑啉_6_醇 1150-9129—PF;Kai 100 200829248 (化合物0109) 將化合物（0107)(1. 41g，3. 5mmol)、LiOH Η2〇(0· 5g， 11· 7minol)於甲醇（10 0m l)及H2〇(l〇 〇m i )中之混合物，於室 溫授拌0 · 5小時。將該混合物藉由添加稀乙酸中和。分離 該沉澱物並乾燥，得到標題化合物〇 1 〇9灰色固體（1. 〇6g， 94%): LCMS: m/z 320 [M+1 ] + ; ]H NMR(DMSO) 5 3. 9 9(s, 3H), 7· 2〇(s, 1H), 7. 38 (t, 1H), 7. 81(m, 1H), 8.20(m，lH)，8.46(s，lH)，9.46(s,lH), 9.68(s，lH)。 步驟lg· 2-（4 -（3-氯-4-氟苯基胺基）一 7 -曱氧基喧唾淋一6 一 基氧）乙酸乙酯（化合物0110-1) 將化合物01 09(300mg, 〇· 94mmol )及2-溴乙酸乙酯 tn3nig, 〇： 9-8mmo^ N, 曱基甲醯胺（6ml)中的混合物，攪拌並加熱至4〇。3〇分鐘。 I TL C監控反應過程。過暴該混 濃縮。將殘渣以二乙醚清洗，並乾燥，以得到標題化合物 0110-1 黃色固體（280mg，74%): LCMS: Λ7/ζ 406 [Μ+1] + ; j NMR(DMSO) 51.23(t, 3H), 3.96(s, 3H), 4.20(q, 2H), 4.95(s, 2H), 7.24(s, 1H), 7. 44(t, 1H), 7. 75(m, 1H), 7.82(s，lH)，8.10(dd，1H), 8.51(s, 1H), 9.54(s, 1H)。 步驟lh.2 -（4 -（3-氯-4-氟苯基胺基）-7-甲氧基喹唑琳一 β — 基氧）-N -經基乙醢胺（化合物1) 對於授拌中的經基胺鹽酸（4.67g, 67mmol )於甲醇 (241111)於0〇的溶液’添加氫氧化卸（5.61忌，10 0_〇1)溶 於甲醇（14ml )之溶液。添加後將該混合物於〇°c攪拌3〇分 1150-9129-PF;Kai 101 200829248 鐘並維持在低溫。將得到之沉澱物分離，該溶液製備以得 到游離羥基胺。 將上述新鮮製備的羥基胺溶液（1 · 4ml，2. 4mmol )置於 5ml燒瓶。添加化合物〇11() —1(25〇mg，〇·6_〇1)於此溶液， 於〇 C攪拌1 0分鐘並升溫至室溫。反應過程以TLC監控。 將混合物以乙酸中和。將混合物於減壓下濃縮。將殘渣以 LCMS: yz//z 393 [Mfl ] + ； ^ NMR(DMS0) 5 3. 96(s, 3H), 4.62(s, 2H), 7.24(s, 1H), 7.45(t, 1H), 7. 78(ra, 1H), 7. 86(s, 1H), 8. l〇(dd, 1H), 8. 52(s, 1H), 9. 07(s, 1H), 9.57(s, 1H), 10.80(s, 1H) T ^ ^ 2 : ^ ^ -氟笨基坡基）-7 - 唾啉-6-基氧）-N-羥基丁醯胺（化合物3) 步驟2a· 4-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-曱氧基喹唑啉一6一 基氧）丁酸乙酯（化合物0110-3) 標題化合物0110-3，係從來自於步驟if之化合物 01 09(200mg， 〇.63mmol)，以及 4-溴丁 酸乙酯（135mg， 0. 69mmol)，使用類似於化合物〇11〇_1(實施例丨）所述程序 製備成黃色固體（220mg，80.5%): LCMS: π/ζ 434[Μ+1] + ; !η NMR(CDCls) (5 1.36(t, 3H), 2.23(m,2H), 2. 57(t, 2H), 4.03(s, 3H), 4.32(m, 4H), 7.i5(t, 1H), 7.25(m, 1H), 7.87(s，1H)，8.00(m，2H)，8.15(bs，lH)，8.57(s，lH)。 步驟2b. 4-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）—7-甲氧基喹唑啉一6一 基氧）-N -經基丁醯胺（化合物3) 1150-9129-PF;Kai 102 200829248 標題化合物3係從化合物01 1 0-3(200mg，0.23mmol) 使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備為灰色 固體（25mg，12%): LCMS: /z?/z421[M+l] + ; 4 NMR(DMS0): 52.06(m,2H), 2. 22(t, 2H), 3. 95(s, 3H), 4.15(t, 2H), 7.21(s, 1H), 7.43(t, 1H), 7. 83(s, 2H), 8. 14(dd, 1H), 8.51(s, 1H)，8.75(s, 1H), 9.56(s，1H)，10.50(s, 1H)。 實施例3:製備7-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）-7-甲氧基喹 嗤琳-6-基氧）-N-經基己醯胺（化合物5) 步驟3a· 6-(4-(3 -氣- 苯基胺基）- 7-甲氧基喧。坐琳一 6-基氧）己酸乙酯（化合物0110-5): 標題化合物0110-5，係從來自於步驟If之化合物 0寸〇會(言l· 〇 1.9111111〇1))，使用類似於化合物〇11〇-1(實施例1)所述程序 製備成黃色固體（ 510 m g，⑽ NMRCCDCls)： 51.24(t, 3H),1.55(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.38(m, 2H), 3. 97(s, 3H), 4. 13(m, 4H), 7.15(t, 1H), 7.25(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7. 86(m, 1H), 7. 91(dd, 1H), 8. 61(s，1H)。 步驟3b. 7 -（4 -（3-氯-4 -氟苯基胺基）-7 -曱氧基喧n坐琳一6- 基氧）-N -經基己醯胺（化合物5) 標題化合物5係從化合物Q110-5(305mg， 使用類似於對化合物1 (實施例1)敘述之程序製備為灰色 固體（lOOmg，34%): m.p.206.6〜207.rc(dec); LCMS: π/ζ 449[Μ+1]+; !Η NMR(DMSO) 51.44(m, 2Η), 1.64(m, 2H), 1150-9129-PF/Kai 103 200829248 1.82(m, 2H), 1.99(t, 2H), 3. 93(s, 3H), 4.12(t, 2H), 7.19(s, 1H), 7.43(t, 1H), 7. 79(m, 2H), 8.12(dd, 1H), 8.49(s, 1H>，8.68(s，1H)，9.53(s, 1H), 10.37(s，1H)。 實施例4··製備7-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-曱氧基喹 唑啉-6-基氧）-N-羥基庚醯胺（化合物6) 步驟4a· 7~(4-(3 -氯-4 -氟苯基胺基）-7 -甲氧基喧吐琳-6 -基氧）庚酸乙醋（化合物011 0 - 6 ) 標題化合物0110-6，係從來自於步驟If之化合物 0109(512mg， 1.6mmol)，以及 7-漠庚酸乙酉旨（438mg， 1.8111111〇1)，使用類似於化合物〇11()-1(實施例1)所述程序 製備成黃色固體（390mg，53%): LCMS: /z?/z 476[M+l] + ; 4 MRCCDCt3) 5 1: 2^tt, 3H1. 66 (111, 2H), 1.88(m,2H), 2.32(t, 2H), 3. 97(s, 3H), 4. 07(t, 2H), 4. 12(q, 2J), 7.15(1, 1H), 7. 23(t, 2H), 7. 66(m. II), 7.75(m，lH)，7.87 ⑽，1H), 8.65(s，lH)。 步驟4b. 7-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）-N-經基庚醢胺（化合物6) 標題化合物6係從化合物01 1 0-6(323mg，0.68mmol) 使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備成灰色 固體（8〇11^，25%):111.?.180.8〜182.3。〇((1〇〇);1^]^:双// 463 [M + 1] + ； NMR(DMSO) (5 1. 34(m, 2H), 1. 50(m, 4H), 1. 81(m, 2H), 1.96(t, 2H), 3. 92(s, 3H), 4.11(t, 2H), 1H), 7.43(t, 1H), 7. 78(m, 2H), 8.12(dd, 1H), 8.48(s，ih), 8.64(s，1H)，9.50(3，1H)，10.33(s，1H)。 1150-9129-PF;Kai 104 200829248 實施例5:製備2-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-曱氧基喹唑 啉-6-基氧）-N-羥基乙醯胺（化合物7) 步驟5 a. 4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙 酸酯氯化氫（化合物0111) 將4 -氯-7 -甲氧基啥唾琳-6-基乙酸酯（010 5)(2. 6g， 10.2mmol)及 3-乙炔基苯胺（〇l〇7)(2.4g，20.5mmol)於異 丙醇（1 0 Om 1)之混合物，攪拌並加熱回貪 ….. . . . _ ——:…广......:乂一―>.......乂〜 物冷卻至室溫。將沉澱物分離，並乾燥以得到標題化合物 0111 黃色固體（2.6g， 68%): LCMS: π/ζ334[Μ+1]+; 4 NMR(DMSO) 5 2. 39(s,3H)5 3,17(s, 1H), 3. 98(s, 3H), 7.35(iii, 1H), 7.40(s, 1H), 7.47(m, 1H), 7. 72(m, 1H), 77-9〇ts7^^^m, 8.T?a 8；87(s,11), 10:99^^ TB) ° 步驟5b· 4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-甲氧基喹唑琳_6 —醇（化 合物0112 ) 將化合物 0111(2.0g，5.4mmol)及 LiOH H2〇(0.75g， 17.9111111〇1)於甲醇（1〇〇1111)及112〇(1〇〇1111)之混合物，於室溫 揽拌0 · 5小時。將該混合物藉由添加稀乙酸中和。將沉濺 物分離並乾燥’得到標題化合物〇 112灰色固體（1 5 2 g， 96%)·· LCMS: π/ζ 2 92 [M+1] + ; 4 丽R(DMS〇) (5 3. 17(s，1H)， 3.98(s，3H)，7.18(d，1H)，7.21(s，1H)，7.37(t，1H)， 7.80(s，1H), 7.90(d，1H)，8.04(m，1H)，8.47(s,lH), 9· 41(s，1H)，9. 68(bs，1H)。 步驟5c.2-( 4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-甲氧基喹唑琳-6 一基 氧）乙酸乙酯（化合物0113-7) 1150-9129-PF;Kai 105 200829248 標題化合物0113-7係從化合物〇1 12(500mg， 1· 72mmol)及2-溴乙酸乙酯（3〇〇mg，1· 8mmol)使用類似於 對化合物011 0-1 (實施例1)敘述之程序製備成黃色固體 (450mg, 69%): LCMS: m/z 378[M+1]+; NMR(DMSO) 5 1.22(t, 3H), 3.97(s, 3H), 4.21(q,2H), 4.97(t,2H), 7.22(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7. 42(t, 1H), 7. 84(m, 2H), 7. 8 6 (d, 1H ), 7. 96 ( s, 1H ), 8. 51 (s, 1H ) ° 步驟5d. 2-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基 氧）-N-經基乙醯胺（化合物7) 標題化合物7係從化合物〇1 13-7(448mg，1.2mmol)使 用類似於對化合物1 (實施例Γ)敘述之程序製備成灰色固 M (t O Ourg , 23%)fTOm : 2?/^ 3 6 5 [ M + l ] + ； lH NM：R ( DM^^ 54.00(s, 3H), 4.26(s, 1H), 4. 65(s, 2H), 7. 27(s, 1H), 7. 37(d, 1H), 7.49(1, 1H), Ί· 73(d, 1H), 7. 85(s, IH), 8. 03(s, 1H), 8. 78(s, 1H), 9. 17(bs, 1H), 10. 60(s, 1H), 10.85(s， 1H)。 實施例6:製備4-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7 -甲氧基啥唾 啉-6-基氧）-N-羥基丁醯胺（化合物9) 步驟6a.4-(4-(3-乙块基苯基胺基）-7 -曱氧基喧tj坐琳-基 氧）丁酸乙酯（化合物0113 - 9) 標題化合物 0113-9，係從化合物 01 1 12(500mg， 1· 72_〇1)，以及 4-溴丁 酸乙酯（349mg，1· 8mmol)，使用 類似於化合物011 0 -1 (實施例1)所述程序製備成黃色固體 (438mg， 59°/〇): LCMS: ^ 406 [M+1] + ； ^ NMR(CDC13) 1150-9129-PF;Kai 106 200829248 5 1.37(t, 3H), 2.34(m, 2H), 2. 56(t, 2H), 3. 07(s, 1H), 4.03(s, 3H), 4.32(m,4H), 7.21(m, 1H), 7. 25(s, 1H), 7.36(t, 1H), 7.94(s, 1H), 7. 97(m, 1H), 8.20(s,lH), 8. 28(m, 1H), 8· 70(s, 1H)。 步驟6b.4-(4-(3 -乙炔基苯基胺基）-7 -甲氧基啥峻琳-6-基 氧）-N-羥基丁醯胺（化合物9) 樣題化合物9係從化合物0113-9(將Omg〆 使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備成灰色 固體（60mg, 31%)from·· LCMS··瓜/> 393 [M+1] + ; 4 NMR(DMSO) 5 2.06(m, 2H), 2. 22(t, 2H), 3. 30(s, 1H), 3. 95(s, 3H), 4.16(t, 2H), 7.19(m, 2H), 7.40(t, 1H), 7. 85(s, 1H), 7. 91(d, 1Ή), 8. 02(s, 1H)， 8. 51 (s, 1H), 8. 74(s, 1H), 9. 49(s，1H)，10· 49(s, 1H)。 實施例7:製備6-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-甲氧基喹唑 琳-6-基氧）-N-經基己醯胺（化合物11) 步驟7a.6-(4-(3 -乙快基苯基胺基）-7 -甲氧基喧嗤琳-6-基 氧）己酸乙酯（化合物0113-11) 標題化合物0113 -11 ’係從來自於步驟5 b之化合物 01112(500mg， 1. 72mmol)，以及 6-溴乙酸乙酯（401 mg， 1· 8mmol)，使用類似於化合物011 〇-1(實施例1)所述程序 製備成黃色固體（543mg，73%): LCMS: π/ζ 434[Μ + 1] + ; j NMRCCDCh) 5 1.24(t, 3H), 1.53(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.90(m, 2H), 2.37(t, 3H), 3. 08(s, 1H), 3. 97(s, 3H), 4. lOCra, 4H), 7.19(s, 1H), 7. 25(m, 2H), 7. 34(t, 1H), 1150-9129-PF;Kai 107 200829248 7.67(s，1H)，7.78(m，1H)，7.84(m，1H)，8.67(3，1H)。 步驟7b. 6-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基 氧）-N-羥基己醯胺（化合物11) 標題化合物11係從化合物01 1 3 -1 1 (275mg，0. 63mmol ) 使用類似於對化合物1(實施例1)敘述之程序製備成灰色 固體（llOmg, 41%): m.p.193.4 〜195.8°C(dec); LCMS: 1H NMR(DMSO) 5 1.44(m, 2H), 1. 60(m, 2H>, 1.84(m, 2H), 1.99(t, 2H), 3. 93(s, 3H), 4.13(t, 2H), 4.19(s, 1H), 7.19(m, 2H), 7.40(t, 1H), 7.81(s, 1H), 7· 88(d， 1H), 7. 98(s, 1H), 8. 49(s, 1H), 8. 68(s, 1H), 9. 47(s，1H)，10. 39(s，1H)。 ^ m 8 ： ^ g = tj ^ ^ ^ ) 7 - ^ ^ 啥嗤 琳-6-基氧）-N -經基庚醯胺（化合物12) 步驟8a. 6-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基 氧）庚酸乙酯（化合物0113-12) 標題化合物0113-12，係從來自於步驟5b之化合物 01112(247mg， 0.85mmol)，以及 7-溴庚酸乙酉旨（211mg， 0. 89mmol)，使用類似於化合物0110-1(實施例1)所述程序 製備成黃色固體（305mg， 84%): LCMS: 448[M+1]+; 4 NMRCCDCla): J'l. 15(t, /=7. 5Hz, 3H), 1. 33-1. 60(m, 6H), 1. 81(m, 2H), 2. 28(t, /=7. 5Hz, 2H), 3. 92(s, 3H), 4.03(q, /=7. 2Hz, 2H), 4.12(t, /=6. 6Hz, 2H), 4. 18(s, 1H), 7.19(m, 2H), 7. 39(t, /=7. 8Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7. 89(d, /=8. 1Hz, 1H), 7. 97(s, 1H), 8. 48(s, 1H), 1150-9129-PF;Kai 108 200829248 9· 44(s，1H)。 步驟8b· 7-(4-(3 -乙快基苯基胺基）-7 -甲氧基嗜唾琳-6-基 氧）-N-羥基庚醯胺（化合物12) 標題化合物12係從化合物01 13-12(250mg，0. 56mmol) 使用類似於對化合物1 (實施例1)敘述之程序製備成灰色 固體（lOOmg， 41%)·· m.p.171.8〜177.2°C (dec); LCMS: 435 [M+1 ] ; NMR(DMSG~i/6) ： δ 1. 36(m, 2H), 1. 52(in, 4H), 1. 83(m， 2H), 1. 97(m, 2H), 3. 94(s, 3H), 4. 14(t, /=6. 3Hz， 2H), 4. 20(s, 1H), 7. 21(m, 2H), 7. 41(t, /=8. 1Hz， 1H), 7. 83(s, 1H)， 7. 90(d, /=8. 1Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8. 66(s, 1H), 9. 48(s, 1H), 10 : 3 5~ (έ , Ιϋ ) 〇 實施例8(方法2):製備7-(4-(3-乙炔基苯基胺基）一7 一甲 氧基喧嗤啉-6 -基氣）-I·羥基庚醯胺（化合物〗2 ) 步驟8a’ · 3-經基-4-曱氧基笨曱酸乙酯（化合物〇4〇2一 12) 對於3, 4-二羥基苯曱酸乙酯〇4〇1(12. 52g, 68. 7mmol) 溶於DMF(50mL)之溶液，添加碳酸鉀（9· 48g，68· 7_〇1)。 於將該混合物攪拌15分鐘後，滴加碘甲烷（9. 755g， 68.7mmol)溶於DMF(lOmL)之溶液。將該反應混合物於20 t攪拌24小時。反應後，將該反應物過濾，並將該過濾物 浪細。將殘邊溶解於二氣甲烷，並以濃鹽水清洗。將該有 機相以硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空中濃縮，得到粗製產 品。將該粗製產品以管柱層析精製，以得到標題化合物 0402-12 白色固體（71g， 53%): lcms: ι97[Μ+1] +， 1150-9129-PF;Kai 109 200829248 NMRCDMSO-^/e) : ^1.29(t, /=6. 6Hz, 3H), 3. 83(s, 3H), 4.25(q, /=6. 6Hz, 2H), 7. 00(d, /=8. 4Hz, 1H), 7. 38(d, /=1. 8Hz, IH), 7. 43(dd, /=8. 4Hz, 2.1Hz, 1H), 9. 36(s, 1H)。 步驟8b’ .3 -（7-乙氧基-7-氧代庚氧基）—4 一甲氧基苯甲酸 乙酯（化合物0403-1 2) 將化合粉帽2士 (7· 66g, 32· 3mmol)及碳酸鉀（13, 38g，96· w DMF(80mL)之混合物，於60°C攪拌3小時。於反應後，將 混合物過濾。將濾液於真空中濃縮，並將該殘渣溶解於二 氣甲烷，並以濃鹽水清洗2次。將有機相以硫酸鈉乾燥， 敢濾，並贵傭τ货得到題^ 86.7%): LCMS: 353 [M + 1]+, 'H NMR(DMS0-^) : ^1.17(t, J- 6 . 9 Ez , 3 H ) , 1, 31(1, /=1.2 Ez., 3 H ) , 4 H ) , 1.54(m，2H), 1.72(m，2H), 2. 29(t, /=7. 2Hz， 2H), 3.83(s, 3H), 3.98(t, /=7.2Hz, 2H), 4.06(q, /=6.9Hz, 2H), 4.29(q, /=7. 2Hz, 2H), 7. 06(d, /=8. 4Hz, 1H), 7.42(d, /=1. 8Hz, 1H), 7. 57(dd, /=8. 4Hz, 1.8Hz, 1H) 〇 步驟8c’ · 5-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基）-4-甲氧基-2-硝基 苯曱酸乙酯（化合物0404-12) 將化合物0403-1 2(9. 87g， 28. Ommol)溶解於乙酸 (20mL)，並於20°C攪拌。緩慢滴加發煙硝酸（π. 66g， 280. Ommol)。將該混合物於20°C攪拌1小時。於反應後， 將該混合物倒入冰-水，並以二氯曱烷萃取2次。將合併的 1150—9129-PF;Kai 110 200829248 有機相以濃鹽水、NaHC〇3水溶液，及濃鹽水清洗。將合併 的有機相以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以得到標題產物 0404—12 黃色固體（i〇.75g，96.4%): LCMS: 398 [M+1]+，4 NMRCDMSO-i/e)： ^1.17(t, /=7. 2Hz, 3H), 1.27(t, /=7. 2Hz, 3H), 1.38(m, 4H), 1.53(m, 2H), 1.74(m, 2H), 2.29(t, /=7. 2Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 4. 03(q, /=7. 2Hz, 2H), 4. 08(t, /=6. 3Hz, 2H), 4. 3〇(q> /=7. 2Hz, 2H), 7. 29^ 1H), 步驟8d’ .2-胺基-5-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基）-4-甲氧基 苯曱酸乙酯（化合物0405 -1 2) 將 0404-1 2( 1 0. 75g27. Ommol)、乙醇（i20mL)、水（4〇mL) ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 鐵粉（15· 16g，27· Ommol)。將該混合物回流攪拌3〇分鐘， 接著冷卻至室溫，以101氫氧化鈉溶液調整^ 濾。將濾液濃縮以移除乙醇，並以二氯甲烧萃取2次。將 合併的有機相以濃鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥，過據，並 濃縮，得到標題產物0405-12黃色固體（8.71g，87 8%)· LCMS: 368 [M+1]+, NMR(DMS0~^6) ： ^1.17(t, /=7. 2Hz, 3H), 1.28(t, /=7. 2Hz, 3H), 1.37(m, 4H), 1.53(m, 2H), 1. 66(m, 2H), 2.29(1:, /=7. 2Hz, 2H), 3. 74(s, 3H), 3.78(t, /=6. 9Hz, 2H), 4. 06(q, /-7. 2Hz, 2H), 4. 22(q, /=7.2Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 6.44(s，2H)，7.15(s，1H)。 步驟8e’ .7-(7 -曱氧基-4-氧代-3，4 -二氳喧吐琳-6 一基氧） 庚酸乙酯（化合物0406-1 2) 1150-9129-PF;Kai 111 200829248 將化合物 0405-12(8· 71g，23· 7 mmol )、甲酸銨（i,48g， 23· 7mmol )及甲醯胺（4〇mL)之混合物，於i80°C攪拌3小 時。反應後，將該混合物冷卻至室溫。將甲醯胺於減壓下 移除，並將殘渣溶解於二氯甲烷，並以濃鹽水清洗。將有 機相以硫酸鈉乾燥，過滤、並濃縮，以得到標題產物〇 4 〇 β 一 1 2 灰白色固體（8. 18g， 99%): LCMS ： 349 [M+1]+， NMR(DMS0-^6>； ^1. 17(t, /=6. 9Hz, 3H), 1. 38(m, 4H), 1.55(m，2H), 1. 75(m, 2H), 2. 29(t, /=7；2Hz/ 2H),^ 3.90(s, 3H), 4.05(m, 4H), 7.13(s, 1H), 7. 42(s, 1H), 7· 97(d，/=3· 6Hz，1H), 12. 07(s，1H)。 步驟8f’ · 7-（4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）庚酸乙酯（化 ^ ^0407-12) 將產物0406-12(8.18g， 23.5mmol)及磷醯三氯 (5OmL)，攪拌回流4小時。於反應後，將多餘的磷醯三氯 於減壓下移除。將殘渣溶於二氯甲烷。並以水、NaHC〇3水 洛液及濃鹽水清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥，過滤，並濃 縮’得到標題產物0407-12黃色固體（5.93g，69.7%): LCMS: 367[M+1]+, !H NMR(DMSO^e)： dlAUty /.β. 9Hz, 3H), 1.38(m, 4H)， 1. 54(ra, 2H), 1. 81 (m, 2H), 2. 3〇(t, J 7. 2Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 4. 06(q, /=6. 9Hz, 2H), 4· 18(t， /=6. 3Hz, 2H), 7. 37(s, 1H), 7· 45(s, 1H), 8·87(s， 1H)。 步驟8g’ · 7-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7—甲氧基喹唑啉一6一 基氧）庚酸乙酯(化合物0408-12) 1150-9129-PF;Kai 112 200829248 將產物0407-12(5.93g，16· 4mmol )及3 -乙炔基苯胺 (1.92g，16.4mmol)於異丙醇（80mL)之混合物，回流授拌4 小時。反應後將該混合物冷卻至室溫，分離得到之沉殿物， 以異丙醇及醚清洗，並乾燥以得到標題化合物〇 4 〇 8 -1 2黃 色固體（4. 93g，67. 1%): LCMS: 448[M+1]+，NMR(DMSO-A): • Jl· 16(t，/二7· 2Hz，3H)，1· 36-1. 59(m，6H)，1· 80(m，2H)， 2. 29(t, 2Hz, 2H), 3. 93(s, 3H), 4. 04(q, /=6. 9Hz, 2H), 4.13(t, /=6. 6Hz, 2H), 4/ΐ9(8Γ 2H), 7.39(t, /-7. 8Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.89(d, /=8. 4Hz, 1H)，7.97(s，1H), 8.48(s, 1H)，9.45(s，1H)。 步驟8h . 7-(4-(3 -乙炔基苯基胺基）-7 -曱氧基唾嗤琳一 6-基氧H趣基庚-醯-胺(北合粉42) 將新鮮製備的經基胺溶液（30mL，1 lOmmol)置於50mL 燒瓶。將化合物0408-1 2(4. 93g，11. Ommol)添加於此溶液 並於2 5 C稅掉2 4小時。反應後將混合物以乙酸中和，並 將得到之沉澱物分離，以水清洗並乾燥得到標題化合物12 白色固體（3· 99g， 83· 6%):, mp 174· 1 〜177. 2 °C . LCMS: 435[M+1]+, NMR(DMSO-^e): ^1.36(m, 2H), 1.52(m, 4H), 1. 83(m, 2H), 1. 98(m, 2H), 3. 94(s, 3H), 4. 14(t, /=6. 6Hz, 2H), 4. 20(s, 1H), 7. 21(m, 2H), 7. 41(t, /=7·8Ηζ，1H), 7. 80(s, 1H), 7. 90(d, /=7. 8Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.66(s, 1H), 9.48(s, 1H), 10·35(s, 1H)。 實施例9:製備2-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）喹唑啉-6-基 1150-9129-PF;Kai 113 200829248 氧）-N-羥基乙醯胺（化合物13) 步驟9a· 6-羥基喹唑琳-4(3H)_酮（化合物0202) 將胺基_5-經基苯甲酸〇201 (30· 6g，〇· 2mo 1)溶於 甲醯胺之溶液，攪拌並加熱至1 90°C 0· 5小時。使該混合物 冷卻至室溫。將沉澱物分離，以醚清洗，並乾燥，以得到
標題化合物0202(32g、棕色固體，產率：99%): LOMS 163[M+1 ] ； lH NMR(D^^^ δ 7. 25(dd, 1Η), 7. 40(d, 1Ή), 7· 46(d, 1H), 7. 88(s，1H)。 步驟9b· 3, 4-二氫-4-氧代喹唑琳-6-基乙酸酯（化合物 0203) 將化合物0202(30· 0g，〇· 1 85mol)及呢唆（35ml)於乙 翁骨( 27 5~m 士 )之奮 應混合物倒入冰及水（5 0 0 m 1)混合物。分離沉殿物，以水清 洗，並乾燥，得到標題化合物020 3( 24g，灰白色固邋 率：61°/。）： LC-MS m/z 205 [M + 1] ; lH-NMR(DMSO) 5 2. 32(s，3H)，7. 5 0(dd，1H), 7. 80(d，1H)，7· 98(s，1H)， 8·02(s， 1H)。 步驟9c· 4-氯喹唑啉-6-基乙酸酯（化合物0204) 將化合物 0203(20.0g, 〇.im〇i)於 p〇ci3(i5〇mi)之混 合物，攪拌並加熱回流2小時。將反應物蒸發並將殘渣於 乙酸乙酯及飽和NaHC〇3水溶液間分相。將有機相以水清 洗，以NazSO4乾燥並蒸發。將該混合物以管柱層析精製（石夕 膠，洗提液：1: 2=乙酸乙酯/石油），得到標題化合物 0 204(7· 5g，白色固體，產率：35%): LC —MS zff/z 223 [M + 1]; 1150-9129-PF/Kai 114 200829248 4-NMR(CDC13) 5 2.40(s，3H)，7.74(dd，1H)，8.00(d，1H)， 8. 09(d，1H)，9. 05(s，1H)。 步驟9d· 4-(3-氯-4-氟苯基胺基）喹唑啉-6-基乙酸酯（化合 物 0207) 將 02 04( 1· Og，4· 5mmol)及 3-氯-氟苯胺 0205 ( 0· 7g， 5.0mmol)於異丙醇（45ml)之混合物，攪拌並於90°C加熱1 小時。將該反應冷卻至室溫，並分離沉澱物。將固體依序 以異丙醇及甲醇清洗，乾燥，以得到標題化合物 0207( 1. 3g，淡黃色固體，產率：87%): LC-MSz?/z 332[M+l]; lH-NMR(DMSO) 5 2.37(s，3H)，7·54(ΐ，1H)，7.75(m，lH)， 7· 94(dd，1Η)，7· 99(s，1Η)，8· 02(m，1Η)，8· 64(s，1Η)， 8· 95(s，1H) ° .... 步驟9e.4-(3 -氯-4-氟苯基胺基）啥唾琳-β-醇（化合物 0209) 將0 207(0· 8g，2. 6mmol)及氫氧化鋁單水合物⑼· 13g， 3.2mmol)於甲醇（10ml)/水（15ml)之混合物，於室溫擾摔i 小時。將pH以乙酸調整為4，並過濾。將收集的黃色固體 以水清洗，並乾燥，以得到標題化合物〇2〇9(〇· 6g，黃色 固體，產率：88%): LC-MS π/ζ 290 [M+1]; j-NMR(DMSO) 5 7. 42(s, 1H), 7. 45(m, 1H), 7. 70(d, 1H), 7. 76(s，1H) 7· 86(m，1H)，8· 24(q，1H)，8. 48(s，1H)，9. 61(s，1H)。 步驟9f. 2-(4-(3 -氯-4-氟苯基胺基）喹嗤琳—β-基氧）乙酸 乙酯（化合物0210-13) 將 0209(0.2g，0·77ππη〇1)、3 -漠丙酸乙酉旨（〇 1150-9129-PF;Kai 115 200829248 0.85mmol)及 K2C〇3(0.8g, 5.8mmol)於 DMF(15ml)之混合 物’攪拌並加熱至8 0 °C 2小時。將反應物過濾、並將濾液蒸 發。將產生的固體以醚清洗，以得到標題化合物
0210- 13(0.2g，黃色固體，產率：75°/。）： mpl61 - 163°C ; LC-MS 376 [M + 1] ; 1H-NMR(DMSO) 5 1. 20(t，3H)， 4.20(q, 2H), 4. 96(s, 2H), 7.45(t, 1H), 7. 55(dd, 1H), 7.78(m, 2H), 7^94(d, 1H), 8.^^ 1H 8. 54(s, IHX 9. 69(s. 1H) 〇 步驟9g. 2-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）喹唑啉-6-基氧）-N-羥 基乙醯胺（化合物13) 對於攪拌中的經基胺鹽酸（4. 67g，67mmol)溶於甲醇 (2 -4 m 1 -) ’ --於-〇 e 秦 (14ml)之溶液。添加後將該混合物於〇它攪拌3〇分鐘並維 持在低溫。將得到I沉殿物分離，並將此溶液製備以得到 游離的經基胺。 取上述溶液（1.4ml，2.4mmol)於5ml燒瓶。將化合物 0210-13(0· lg，〇·29_〇1)添加於此溶液並於〇°c^摔 分鐘’並使接著回溫至室溫。反應過程以TLC監控。將該 混合物以乙酸調整pH至6，並接著於減壓下濃縮。將殘渣 以製備HPLC精製，以甲醇/水洗提。收集含有產物的譜帶。 將溶劑蒸發以得到標題化合物13(30mg、Yellow s〇Hd、 產率：29%): LC-MS 363 [M+l ] ; lH-NMR(DMSO) (5 4· 64(s 2H), 7.46(t, 1H), 7.58(d, 1H), 7. 79(d, 2H), 7. 7(s> 1H) 8.11(s, 1H), 8.52(s, 1H), 9. 02(s, 1H), 9. 67(s, 1H), H50-9129-PF;Kai 116 200829248 10.96(s， 1H)。 實施例10:製備4-(4-(3-氯-4—氟苯基胺基）喹唑啉〜基 氧）-N-羥基丁醯胺（化合物15) 標題化合物15(20mg)從來自於步驟9e之化合物0209 及4-溴丁酸乙酯使用類似於對化合物13(實施例9)所述 程序製備：mpl28-132 °C ; LC-MS 391 [M+l ]; δ 2. 05(m, 2H), 2. 24(t, 2H), 4. 21 (t 2H) 7.46(t, 1H), 7. 54(dd, 1H), 7. 65(m, 1H), 7.76(d 1H), 7.82(m 1H)，7·99(πι，1H)，8.43(s, 1H)。 實施例11:製備6-(4-(3-氣氟苯基胺基）喹唑琳—6 一基 氧）-N-羥基己醯胺（化合物17) 步驟廿η·’——沐 唑啉-6-基氧）己酸 乙酯（化合物0210-17) 標題北合物0 21 0 -17 (0 · 2以 氯-4-氟苯基胺基）喹唑啉-6-醇及6-溴己酸乙酯，使用類 似於製備化合物0210-13(實施例9)之程序製備· lc一MS /ff/z 433 [M+l], ^-NMRCDMSO) 5 1.13(t, 3H), 1.45(m 2H) 1.60(m, 2H) 1.76(m, 2H), 2.30(t, 2H), 4. 〇5(q 2H) 4.11(t, 2H), 7.41(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7. 68(d 1H) 7.80(m，1H)，7.86(m, 1H), 8.13(dd，1H)，8.48(s ih)。 步驟lib· 6-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）喧唾琳—基氧） 羥基己醯胺（化合物17) 標題化合物17(30mg)，係從化合物0210-π使用類似 於對化合物 13(實施例 9)所述程序製備. 1150-9129—PF;Kai 117 200829248 LC-MS[M+1 ]419屯-NMR(DMSO) 6 1.28(m，2H)，1.60(m，2H) 1.73(ra, 2H), 2.05(t, 2H), 4.17(t, 2H), 7. 25(d, 1H), 7.47(t, 1H), 7.55(dd, 1H) 7. 76(d, 1H) 7. 73(m, 1H), 8· 05(m, 1H)，8· 48(s, 1H)。 貫施例12·•製備7-(4-(3_氣-4 -氟苯基胺基）喧峻琳-6-基 氧）-N-羥基庚醯胺（化合物18) 步驟12a·乙基7-（4-( 3-氯一4-氟苯基胺基）者嗤琳—6一基 氧）庚酸酯（化合物0210-18) 標題化合物0210-18(0· 2g)，係從步驟9e之化合物2 -6 4-（ 3-氯-4-氟苯基胺基）喹唾琳-6-醇（0209)，以及7-填庚 酸乙酯，使用類似於對化合物021 0-13(實施例9)所述程序 ^ M : LG-MS m/z 420 [M+l ], ^-NMRCDMSO) δ 1. 13 (t, 3H) 1.36(ra, 2H), 1.46(m, 2H), 1.54(m, 2H) 1.78(m, 2H) 2.27(t, 2H), 4.05(α, 2H), 4.11(t, 2H), 7.41(d5 1H), 7.47(dd, 1H), 7.70(d, 1H), 7.81(m, 1H), 7. 84(in, 1R), 8.13(dd， 1H), 8.50(s, 1H)。 步驟12b. 7-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）啥嗤琳-6-基氧n — 羥基庚醯胺（化合物18) 標題化合物18(20mg)，係從化合物7-(4-(3-氣-4-氣
苯基胺基）p奎唾琳-6 -基氧-庚酸乙S旨（0210 -18)使用類似於 對化合物13(實施例9)所述程序製備：LC-MS^7/z 433 fM+lJ mpl45-149°C，W-NMIKDMSO) 5 1.32(m，2H)，1.47(m，4H) 1.88(ra, 2H), 1.94(t, 2H), 4. 12(t, 2H), 7. 43(t, 1H) 7.51(dd, 1H), 7.71(d, 1H) 7.80(m, 1H) 7. 86(d, ih) 1150-9129-PF;Kai 118 200829248 8.15(dd， 1H)， 8·51(s， 1H)。 實施例1 3 :製備2-(4-(3 -乙炔基苯基胺基）喹唑琳_6一基 氧)-N-羥基乙醯胺（化合物19) 步驟13a.4-(3 -乙炔基苯基胺基）啥。坐琳-6-基乙酸醋（化合 物 0208) 標題化合物0208(0.8g、產率：73%)，係從4 -氯啥嗤 琳-6-基乙酸S旨0204及3-乙炔基苯胺使用類似於 對化合物0207(實施例9)所述程序製備：LC-MS Λ?// 304[M+1],'H-NMRCDMSO) 5 2. 36(s, 3H), 4. 26(s, 1H), 7. 43(d, 1H), 7. 53(t, 1H), 7. 77(d, 1H), 7. 95(ra, 2H), 8.02(d, 1H), 8. 71(s, 1H), 8. 96(s, 1H). 步驟1-3b. 4-(3-乙炔基苯基胺基)寺唆-淋- 6-醇(化合物 0211) 標題化合物Q 211 (Q · % 合物0209 (實施例9)所述程序製備：LC-MS 262 [Μ+1]， lH-NMR(DMSO) 54.17(s, 1H), 7.19(d, 1H), 7.36(t, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.65(d, 1H), .82(d, 1H), . 95(d, 1H), 8· 10(s，1H), ·48(s，1H)。 步驟13c.乙基2-(4-(3-乙快基苯基胺基）π奎嗤琳-6-基氧） 乙酸酯（化合物0212-19) 標題化合物0212-19(0. 2g、產率：75%，係從4-(3-乙 炔基苯基胺基）喹唑啉-6-醇0211及2-溴乙酸乙酯使用 類似於對化合物0210-13(實施例9)所述程序製備：LC-MS λ?/ζ 322 [Μ+1], mpl81-182〇C ) ^-NMRCDMSO) (5 1. 28(t. 3H), 1150-9129-PF;Kai 119 200829248 4.20(q, 2H), 4.25(s, 1H) 4. 32(s, 2H), 7. 23(d, 1H), 7.41(t, 1H), 7.57(dd, 1H), 7. 74(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7. 95(m, 1H), 8. 10(s, 1H), 8. 48(s, 1H) 〇 步驟13d· 2-(4-(3-乙炔基苯基胺基）喹唑啉—6 —基氧）-N-^ 基乙醯胺（化合物1 9 ) 標題化合物12(40mg)，係從2-(4-(3-乙炔基苯基胺 基）u i nazo 1 i η-6-基氧）乙酸乙酯 〇21 2-1 9使 化合物13(實施例9)所述程序製備：LC-MS瓜/> 335 [Μ+1]， mp: 189-191〇C ^ ^-NMRCDMSO) ά 4. 27(s. 1H), 4. 69(s, 2H), 7. 39(d, 1H), 7.49(t, lH), 7v76(m5 2H)? 7. 83(m, 2H), 7· 88(s，1H)，8· 10(s，1H)，8· 82(m，1H)。 氧）-N-羥基丁醯胺（化合物21) 愈驟lla j 乙酯（化合物0212-21) 標題化合物0212_21(0.2g，78%)，係從化合物4 —(3_ 乙炔基苯基胺基）喹唑啉-6-醇（0211)及4-溴丁酸乙醋，使 用類似於對化合物0 21 0 -13 (實施例9 )所述程序势備· LC-MS/z7/z 376 [M + 1], -H-NMRCDMSO) 5 1. 12(t. 3H), 1.79(m, 2H), 2.32(t, 2H), 4. 04(q, 2H), 4.16(t, 2H), 4.2l(s, 1H), 7.02(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 7. 39(dd, 1H), 7. 7〇(t? 1H), 7.88(s, 1H), 8.00(m, 1H), 8.51(s, 1H), 8. 65(s, 1H)。 步驟14b· 4-(4-(3-乙炔基苯基胺基）喹唑啉-6-基氧 1150-9129-PF;Kai 120 200829248 基丁醯胺（化合物21 ) 標題化合物21(50mg)，係從乙基4-(4-(3-乙炔基苯 基胺基）喹唑啉-6-基氧）丁酸酯（〇212-21)使用類似於對化 合物13(實施例9)所述程序製備：LC-MS m/z 363 [M+1 ]， mpl82-186〇C 5 ^-NMRCDMSO) δ 2. 02(m, 2Η), 2. 20(t, 2H), 4.16(t, 2H), 4.20(s, 1H), 7. 24(d, 1H), 7. 43(t, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.75(d, 1H), 7. 94(m, 2H), 8. 06(s, 1H), 8. 53(s, 1H)。 實施例15:製備6-(4-(3-乙炔基苯基胺基）喹唑啉—6-基 氧）-N-羥基己醯胺（化合物23) 步驟15a. 6-(4-(3-乙炔基苯基胺基）喹唑啉—6 —基氧）己酸 酿（化合物02 1 2-23) 標題化合物乙基6-(4-(3-乙炔基苯基胺基）喹唑啉 -6-基氧）己駿酯（0212-23)(0. 3g, 64%)係從化合物4—(3- 乙炔基苯基胺基）喹唑啉-6-醇（0211)及6-溴己酸乙酯使 用類似於對化合物0210-13(實施例9)所述程序製備： LOMS 404[M + 1] 〇 步驟15b· 6-(4-(3-乙炔基苯基胺基）喹唑啉—6 —基氧）—N一羥 基己醯胺（化合物2 3) 標題化合物23(50mg)係從6-(4-(3-乙炔基苯基胺基） 喧唾琳―6 —基氧）己酸乙酯（021 2-23)使用類似於對化合物 13(實施例9)所述程序製備·· lc-MS391[M+1]， mpl 76-182 C ’ j-NMR(DMSO) 5 1· 46(m，2H)，1· 60(m，2H), l. SHra, 2H), 2.〇〇(t, 2H), 4.15(t, 2H), 4. 20(s, 1H), 121 1150-9129-PF;Kai 200829248 7.24(d, 1H), 7.43(t, 1H), 7. 52(dd, 1H), 7. 72(d, 1H), 7.92(m，2H), 8.04(s，1H)，8.53(s，1H)。 實施例16: 4-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）_7-甲氧基喹唑啉 -6 -基氧）-#-經基丁醯胺（化合物4) 步驟16a.4-(4 -（3-氯-4-氟苯基胺基）-7 -甲氧基p奎嗤琳-6-基氧）丁酸乙酯（化合物0110 - 4) 標題化合物0110-4係從來自於步驟If之化合物 0 1 09 ( 500mg， 1. 56mmol)，以及 5-溴戊酸甲酯（320mg， 1· 64mmol)使用類似於對化合物olio-1(實施例1)敘述之 程序製備成黃色固體（6〇〇mg，88.4%): LCMS: 434[M+1] + ; 111 NMR(CDCh): J1.80〜1.97(m，4H)，2.48(t，/=6·6Ηζ，2H)， 3. 67(sV 3H), 3. 97(s, 3H), 4. 18(t, /=7. 2Hz, 2fi)^ 7.14(t， /-8. 7Hz, 1H), 7. 24(s, 1H), 7. 29(s, lH)， 7. 66-7. 11 (m, 1H)， 7. 9 6(dd, /=6. 9Hz, 2. 7Hz, lH), 8. 〇3(s，1H)，8. 66(s，1H)。 步驟16b· 4-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）-7-甲氧基喹唑啉一6一 基氧）-水羥基丁醯胺（化合物4) 標題化合物4係從化合物0110-4(4GGmg，0.9211111101) 使用類似於對化合物1 (實施例1)敘述之程序製備成白色 固體（140mg，35°/〇): LCMS: 435 [M+1] + ; 4 NMR(DMSO-69-1. 84(m, 4H), 2. 07(t, /=6. 6Hz, 2H), 3. 94(s, 3H) 4.15(t，/=6·0Ηζ，2H), 7.21(s, 1H)，7.45(t，/=9.〇Hz， 1H)，7.78〜7.83(m，2H)，8.13(dd，/=6.9Hz，2.4Hz，1H)， 8.〇3(s，ih)，8.50(s，1H)，8.72(s，1H)，9.54(s，1H)， 1150-9129-PF;Kai 122 200829248 10·41(s， 1H)。 實施例17·· 5-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-甲氧基喹唑啉 -6-基氧羥基戊醯胺（化合物ι〇) 步驟17a· 5-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-甲氧基喹唑啉一6-基氧）戊酸甲酯（化合物0113 -1〇) 標題化合物0113-10係從化合物0112(50Omg，1. 7mmol) 及5-溴戊酸曱酯（21 lmg，〇· 89mmol)使用類似於對化合物 0110-1(實施例1)敘述之程序製備黃色固體（5〇〇mg，72%): LCMS: 406[M+1]+ 〇 步驟17b. 5-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）-N-羥基戊醯胺（化合物1〇) 標題化合物10係從化合物〇ir3-10(5〇0mg，1· 23mmo^ 使用類似於對化合物1 (實施例1)敘述之程序製備成白色 固體（200mg，40%): LCMS: 407 [M^^ ^1.71 〜1.85(m，4H)，2.07(t，/二7·2Ηζ，2H)，3.93(s，3H)， 4. 16(t, /=6. 3Hz, 2H), 4. 20(s, 1H), 7. 19(m, 2H), 7.41(t, /=8. 1Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.90(dd, /=8. 4Hz, 1.2Hz, 1H), 8.00(t, /-1.8Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8. 72(s, 1H), 9·48(s, 1H), 10·40(s， 1H)。 實施例18:製備5-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）喹唑啉—6 一基 氧羥基戊醯胺（化合物16) 步驟18a· 5-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）喹唑啉-6-基氧）戊酸 乙酯（化合物0210-16) 標題化合物0210-16(0.2g，68%)係從化合物0209 1150-9129-PF;Kai 123 200829248 4-(3-氯-4-氟苯基胺基）喹唑啉-6-醇（0.22，〇.69111111〇1)及 曱基5_潰戊酸酯（〇.i4g, 0.69nimol)使用類似於對化合物 0210-13(實施例9)所述程序製備：LCMS 376[；Μ+1；Γ。 步驟18b. 5-(4-(3 -氯-4_氟苯基胺基）喧n坐琳—基氧）一 #一 羥基戊醯胺（化合物16) 標題化合物16(24mg，67%)係從化合物〇210-16(37mg， 0 · 0 9mmo 1)使用類似於對化合物13 (實施例9 )所述程序製 備：mp: 85.9°C ; LCMS 405 [M+1].，4 NMR(DMSO-A) δ 1. 74(m, 4H)， 2. 04(t, /=7. 5Hz, 2H), 4. 14(t, /=6Hz,2H), 7.44(t, /=9Hz, 1H), 7. 51(dd, /=9Hz, /:2·4Ηζ，1H)， 7. 73(d, /=8·7Ηζ，1Η)， 7. 82(m, 1H), 7. 88(d, J=2. 4, TH) 8. 16(dd, /=6. 9Hz, >2. 7Hz IH), 8.52(s，lH)，8.69(s, 1H)，9.67(s，lH)，l〇.38(s, 1H)。 實施例19 :製備7 - (4 - (3-乙炔基苯基胺基）啥嗤琳-6 -基 氧）-#-經基庚醯胺（化合物24) 步驟19a· 7-(4-(3-乙炔基苯基胺基）喹唑啉-6-基氧）庚酸 乙酯（化合物021 2-24) 標題化合物0212-24(0.21g，58%)係從化合物4-(3-乙炔基苯基胺基）喹唑啉-6-醇（021 1 )(0. 23g，0· 86mmol) 及7-溴庚酸乙酯（0.20g，（K86mmol)使用類似於對化合物 0210-13(實施例9)所述程序製備：LCMS 418[M+1]+。 步驟19b. 7-(4_(3-乙炔基苯基胺基）喹唑啉-6-基氧羥 基庚醯胺（化合物24) 標題化合物24(50mg，42%)係從化合物0212-24( 123mg， 1150-9129-PF;Kai 124 200829248 0· 29mmo 1)使用類似於對化合物1 3 (實施例9 )所述程序製 備：LCMS 405 [M+1]+，4 NMR(DMS0-A): 6L44(m，2H)， 1.48(m， 2H), 1.59(m， 2H)， i.67(m， 2H), 2. ll(t, /=7. 2Hz, 2H), 3.50(s, ih), 4.17(t, >6. 3Hz, 2H), 7. 28(d, /=7. 5Hz, 1H), 7. 37(t, /=6. 9Hz, 1H), 7. 48(d, /:9. 0Hz，1H)，7· 78(dd，/=21. 3Hz，/:7·8Ηζ，1H), 7. 93(s， 1H)，7· 92(m，2H)，8· 45(s，1Ή)。 實施例20:實施例1:合成7-(4 — (3—氣-4-氟苯基胺 基）-7_(2 -曱氧基乙氧基）喹唑琳—6-基氧）_#-羥基庚醯胺 (化合物3 0) 步驟20a· 3-羥基-4-（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯（化合物 0 41)2-30) 對於040 1 ( 1.82g，1〇·〇_ο1)溶於尤於二甲基甲醯胺 (20mL)之溶液，添加碳酸鉀（1· 38g，10· 0_〇〇 攪拌15分鐘，接著緩慢滴加2-甲氧基乙基4-曱基苯石黃酸 酯（2.30g，lO.Ommol)溶於二甲基甲醯胺（5mL)之溶 液。將混合物於室溫授拌48小時並過濾。將渡液於真空中 濃縮並將殘渣溶解於乙酸乙酯（3〇mL)接著將有機層以濃鹽 水清洗（20mLx3 )並以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發以得到標題 產物 040 2-30 白色固體（1. 2g，50%): LCMS: 241tM+l：r· j NMR(DMSO~de) ^1. 26(t, /=7. 5Hz, 3H), 3. 65(m, /=1. 5Hz, 2H), 4.11(m, /=4. 5Hz, 2H), 4.21(m, /=4. 5Hz, 2H), 7.00(d, /=9Hz, 1H), 7.37(m，/:2Hz, 2H), 9.4〇(s, 1H)。 步驟20b.3-(7-乙氧基-7-氧庚氧基）—4_(2 —甲氧基乙氧基） 1150-9129-PF;Kai 125 200829248 苯甲酸乙酯（化合物0403-30) 將化合物0402-30(204.0mg，0_85mmol)及7-溴庚酸乙 醋（201· 〇mg，〇· 85mm〇1 )及碳酸鉀（353· 〇mg，2· 50mm〇i )於 N，N-二甲基甲醯胺（5mL)中於6〇〇c攪拌3小時。將混合物 過滤。將濾液於真空中濃縮並將殘渣溶解於乙酸乙酯（30mu 接著將有機層以濃鹽水清洗（2〇mLx3)並以硫酸鈉乾燥、過 濾並蒸發以得到標題產物0403-30黃色固體（325mg，96%): LCMS: 397[M+1]+ 〇 步驟20c. 5-(7-乙氧基-7-氧庚氧基）一4-(2-甲氧基乙氧 基）-2-硝基苯甲酸乙酯（化合物〇4〇4-3〇) 將化合物 0403-30(325.011^，0.82111111〇1)溶解於乙酸 (2mL)並於室溫授样。接著，缓慢滴加發煙破酸T〇. Mg， 6.0mmol)。將混合物於室溫攪拌2小時。倒入冰水（5〇mL)， 並以乙酸乙德（20m，Lx2 )萃取。將合併的有機層以NaHC〇3水 /谷液（1 0mLx3 )及》辰鹽水（1 〇mLx3)清洗，並以硫酸銅乾燥， 過濾並蒸發以得到標題產物0404-30黃色油（330mg，1〇〇%): LCMS: 442[M+1]+ 。 步驟20d. 2-胺基-5-(7-乙氧基-7-氧庚氧基）—4-(2—甲氧基 乙氧基）苯甲酸乙酯（化合物0405 - 30) 將 0404-3 0(370.011^0.82111111〇1)、乙醇（4.41111〇、水（311^) 及鹽酸（0.08mL)的混合物’攪拌形成澄清溶液，添加鐵粉 (459.0mg，8.2mmol)。將該混合物攪拌回流3〇分鐘，並冷 卻至室溫’以1 〇%氫氣化納溶液於冰水浴中調整pH至8。 將混合物過濾’並將濾液濃縮以移除乙醇，並以乙酸乙酉旨 1150-9129-PF/Kai 126 200829248 (20mLx2)萃取。將合併的有機層以濃鹽水（1〇mLx3)清洗， 並以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以得到標題產物〇 4 〇 5 — 3 〇黃 色油（315mg，93%)·· LCMS: 412[M+1]+。 步驟20e.7-(7 -（2-甲乳基乙氧基）一4-οχο-3，4-二氫啥^坐 啉-6-基氧）庚酸乙酯（化合物0406-30) 將化合物 0405-30(315.0mg， 〇·76mmol)、甲酸銨 (48.0mg，0.76mmol)及甲醯胺（2.46mL)之混合物，於 19〇 °C攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室温。將甲醯胺於減 壓下移除，並將殘渣溶解於乙酸乙酯（3〇mL)。將有機層以 ?農鹽水（1 0mLx5)清洗’並以硫酸納乾燥，過’濾並蒸發以得 到標題產物0406-30白色固體（235mg, 98%): LCMS: 39 3ΓΜ+1Γ。 步驟20f· 7-(4-氯-7-(2-曱氧基乙氧基）喹唑啉—6 —基氧）庚 酸乙酯（化合物0407-30) 將產物 0406-30 (235.0mg, 0.6mmol)及磷醯三氯（3mL) 之混合物，攪拌回流4小時。當得到了澄清的溶液，將多 餘的鱗醯二氣於減壓下移除。將殘潰溶解於乙酸乙面旨 (30mL)，並將有機層依序以水（10mLx2)、NaHCCh水溶液 (10mLx2)及濃鹽水（2〇mLxl)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並 蒸發以得到標題產物〇4〇7-30黃色固體（233mg, 94%): LCMS: 411[MH]+ 〇 步驟20g. 7-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）-7-(2-曱氧基乙氧 基）-喹唑啉-6-基氧）庚酸乙酯（化合物0408-30 ) 將產物 0407-30 ( 1 1 7.0mg, 0.28mmol)及 3-氯-4-氟苯 1150-9129-PF;Kai 127 200829248 胺（50.0mg，0.34mmol)於異丙醇（3mL)之混合物，回流攪拌 整仪。將混合物冷卻至室溫’將得到的沉殿物分離，以異 丙醇及醚清洗。將固體乾燥，得到標題化合物〇4〇8-3〇黃 色固體（102mg，70%)·· LCMS·· 520 [M + 1]+。 步驟20h· 7-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）—7-（2-曱氧基乙氧基） 喹唑啉-6-基氧）-於羥基庚醯胺（化合物3〇) 將新鮮製備的羥基胺溶液（3mL，2.0mmol)置於25mL燒 瓶。添加化合物408-30(1 02. Omg，0,2_〇1)並於室溫攪拌 2 4小時。將混合物以乙酸/甲醇中和。將混合物於減壓下 濃縮。將殘渣以製備HPLC精製，得到標題化合物30黃色 固體（85mg，84%): LCMS·· 507[MH] + ; 4 NMR(DMS0-d6) ^1.33(m, 2H), 1. 5〇(ra, 4H), 1. 79(s, 2H), 1. 94(t, 2H), 3.29(s, 3H), 3.72(s, 2H), 4.11(s, 2H), 4. 25(s, 2H), 7.19(s, 1H), 7.42(t, 1H), 7.79(s, 1H), 8.10(d, 1H), 8.47(s，1H)，8.65(s，1H)，9.52(s，1H)，10.33(s，1H)。 實施例21:製備7-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-(2-甲氧基 乙氧基）喹唑啉-6-基氧）-，羥基庚醯胺（化合物36) 步驟21a.7-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7 -（2-甲氧基乙氧基） 喹唑啉-6-基氧）庚酸乙酯（化合物0408-36) 將產物 0407-30( 1 02.011^，0.25111111〇1)及3-乙炔基苯胺 (35· 〇mg，0· 3mmol)於異丙醇（3mL)中之混合物攪拌回流整 夜。將混合物冷卻至室溫，並分離得到的沉澱物，以異丙 醇及醚清洗。將固體乾燥，得到標題化合物0408-36黃色 固體（88mg， 72%): LCMS: 491[M+1]+ 。 H50-9129-PF;Kai 128 200829248 步驟21b· 7-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-(2-甲氧基乙氧基） 啥唾琳-6-基氧）—，羥基庚醯胺（化合物36) 將新鮮製備的羥基胺溶液（3mL，2mmol)置於25mL燒 瓶。將化合物040 8-3 6(88. Omg，0. 18mmol)添加於此溶液， 並於室溫攪拌24小時。將混合物以乙酸/甲醇中和，並於 減壓下濃縮。將殘渣以製備性HPLC精製，得到標題化合物 36 白色固體（4〇mg，47%): LCMS: 479伐^ 2H), 1.50(m, 4H), 1.79(s, 1H), 1.94(t, 2H), 3.72(s, 2H), 4.11(s, 2H), 4.25(s, 2H), 7.19(s, 1H), 7.42(t，1H)，7.79(s，1H)，8.10(d，1H)，8.47(s，1H)， 8·65^，1H)，9.52(s，1H)，10.33(s，1H)。 實施例2 2 :製備r— ( 4 — (3 -氣-4 -氣苯基胺基）-7 -甲氧基喹 "坐琳—6 —基羥基戊二醯胺（化合物38) 步驟22a. 7-氯夺嗤啉-4(3縣-酮（化合物似^ 將化合物〇3〇l(l7.2g，100_〇1)及曱醯胺（2〇mL)之混 合物’於130°C攪拌30分鐘，並於19(TC攪拌4小時。將 混合物冷卻至室溫。接著倒入冰水混合物中。將沉澱物分 離’以水清洗，並乾燥，得到標題化合物〇3〇2(i5.8g， 87.7%). ^ NMRCDMSO-i/e)： ^7.65(dd, 1H), 7. 72(d, 1H), 8· 12(d，1H)，8· 36(s，1H)。 步驟22b· 7-氣-6-硝基喹唑啉—4(3及)—酮（化合物〇3〇3) 將化合物〇 3 0 2 ( 1 8 · 0 g，1 〇 〇_〇 1)逐批地添加於揽拌中 的00的濃硫酸（60mL)及發煙硝酸（60mL)的混合物，將混 口物於室溫攪拌1小時，並加熱至45°C整夜。將混合物倒 1150-9129 〜PF;Kai 129 200829248 入冰及水的混合物。分離沉澱物，以水清洗並乾燥。從乙 酸再結晶，得到標題化合物ϋ303( 14 1β， 62.^f 4 NMR(DMS0-^6): J'S.OOCs, 1H), 8>27(s, 1H), 8.65(1^) _ 12. 70(s，1H)。 S’ · ’ 步驟22c·7—曱氧基—6-硝基喹唑啉—4(3#)—_ (化合物 0304) 口 將化合物_(4.0g，m 於曱醇（50raL)之混合物，於密封的壓力容器中於i⑽它加 熱20小時。將溶液以乙酸中和，並以水稀釋，得到標題化 合物 0304(3.0g，77%)· jNMRCDMSO-A): J4.10 (s，3H)， 7.40(s，1H)，8.24(s，1H)，8.5〇(s，1H)，12 67(s，’ih): 步驟22d · 4—氯—H 3⑹ 將化合物0304(3· 8g， 17.2mmol)懸浮於 Ρ〇—3(75_)，將此混合物加熱回流4小時。將顧外的 於真空中移除。將殘渣溶解於二氯曱烷（50mL)及 NaHC〇3(50mL)水溶液中。將有機層乾燥，並將溶劑移除， 以得到標題化合物0305(3.4g，SSpJHNMIKDMSO-心）： J4.05(s，3H)，7.44(s，1H)，8.27(s，1H)，8.53(s，1H)。 步驟22e. 1(3-氯-4-氟苯基）一7一曱氧基—6一硝基喹唑啉—4一 胺 鹽酸（化合物0307) 將化合物 0305(3. 4g，14, 2mmol )及 3 -氯-4- It 苯胺 (0406)(2. 2g， 15· 2mmol)及異丙醇（12〇mL)之混合物回流 授拌3小時。將該混合物冷卻至常溫，並分離沉澱物，以 甲醇及醚清洗，並乾燥，得到標題化合物0307(4.66g，85%). 1150-9129-PF;Kai 130 200829248 NMR(DMS0-^6): ^4.10(s, 3H), 7. 55(dd, 2H), 7. 74(m, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.90(s, 1H), 9. 55(s, 1H), 11.6(s, 1H) 〇 步驟22f·於（3-氯-4-氟苯基）-7 -甲氧基-6-辅基唾唾琳一 4 一 胺（化合物0308) 將化合物 0307(3.5g, 10. 〇mmol)及鐵粉（11.2g,
200, Ommol)、乙醇（1 OOmL)及濃鹽酸 U 合物，加熱回流1小時。以過濾移除鐵粉。將濾液濃縮為 1/5體積。分離沉澱物並乾燥，得到標題化合物0308(2. 2g， 69%)。NMR(DMS0-A): J3.97(s，3H)，5.38(s，2H)， 7.10(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.39(t, 1H), 7.80(m, 1H), 8··(肌 步驟22g.甲基3-(4 -（3-氯-4-氟苯基胺基）-7一甲氧基啥 ϋ坐琳-6 -基胺基甲醯基）丙酸酉旨（化合物〇 31 0 - 3 8 ) 將化合物0308(500· Omg, 1 · 57mmol)及三乙基胺 (165. Omg, 1· 65_〇1)溶於二氯甲烷（5〇mL)。將該混合物冷 卻至0°C，並將5-氣-5-氧戊酸甲酯（270mg，1·65_〇1)溶 於二氯甲烷（5mL)之溶液，於〇°c在20分鐘内滴加在上述 混合物中。使該反應混合物在常溫攪拌1小時。將混合物 以水（50mLx2)及濃鹽水（50mL)清洗。將有機層以MgSCh乾 燥，過濾並濃縮，得到標題化合物〇3i〇 — 38(550mg，78%)， LCMS: 448[M+1]+ 〇 步驟22h· (4-(3-氣-4-氟苯基胺基）—7_甲氧基喹唑啉 - 6-基羥基戊二醯胺（化合物38) 1150-9129-PF;Kai 131 200829248 、皆稅掉中之說基胺鹽酸（4.67g，67mmol )溶於曱醇 (24mL)之溶液，於〇°C添加氫氧化鉀（5.61g，100驗〇1)溶 於甲醇（14mL)之溶液。添加後將該混合物於攪拌3〇分 知，並維持在低溫。將得到之沉澱物分離，並製備溶液以 得到游離的經基胺。 將上述新鮮製備的羥基胺溶液（5. 6mL，10· 〇mm〇i )置 於_L燒瓶。將化合物 加於此溶液，並於〇°c攪拌丨〇分鐘，並回溫至室溫。反應 過程以TLC監控。將混合物以乙酸中和。將混合物於減壓 下濃縮。將殘渣以製備性HPLC精製，得到標題化合物38 灰色固體（250mg, 45%): LCMS: 448[M+1] + ； NMRCDMSm) ： ^1. 85Cm, 2Ή), 2. 06(ΐ, J=T. 5Ηz, 2Ή), 2.48(t， /-7. 2Hz, 2H), 4. 00(s5 3H), 7. 24(s, 1H), 7. 42(t5 ^ in), 7.80(m, 1H), 8. 10(dd, /=7. 2Hz, 2-7Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8. 70(s, 1H), 8.82(s, 1H), 9.48(s，1H)· 9.79(s, 1H)，10.40(s，1H)。 貫施例23:製備Υ-(4-(3 —氯-4 -氟苯基胺基）—7 —甲氧基啥 °坐琳_6 —基）-羥基辛二醯胺（化合物40) 步驟23a· 8-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基胺基）-8-氧辛酸甲酯（化合物〇31〇-40) 標題化合物031 0-40，係從化合物〇308(31 9mg， 1· Ommol )及 8-氯-8-氧辛酸甲酯（227mg，1· 1_〇1)，使用 類似於針對化合物031 0-38(實施例22)所述程序製備成黃 色固體（350mg，78%): LCMS: 489[M+1]+。 1150-9129-PF;Kai 132 200829248 步驟23b. #-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-曱氧基喹唑琳 \ -6-基）-〆-羥基辛二醯胺（化合物40) 標題化合物40,係從化合物0310_38(400mg，〇.8mmQl) 使用類似於針對化合物38(實施例22)所述程序製備成黃 色固體（120mg，30%)。LCMS: 490 [M+1] + ; NMR(DMSO-仏）， 29(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.93(t， /二7.2Hz, 2Ή), 2.45(t，/=7·2Ηζ，2H)，4. 00(s，3H)， 4.18(s， 1H), 7. 26(s, 1H), 7.41(1:, /-9. 0Hz, iH), 7.74(ra， 1H), 8. 08(d, /-1. 2Hz, 1H), 8. 54(s, 1H)， 8.66(s, 1H), 8.83(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9. 95(s, 1H), 10· 33(s，1H)。 實施例24 :製備#-(4-(3 -乙炔基苯基胺基）-7 -甲氧基啥 唑啉-6-基）羥基戊二醯胺（化合物42) 步驟2 4 a · #-(3 -乙快基苯基）-7 -曱氧基-6 ~确基喧嗤琳—4一 胺鹽酸（化合物0307-42) 標題化合物0307-42，係從化合物〇305(350mg, 〇.78mmol)及3-乙炔基苯胺（2.34g, 20.0mmol)使用類似於 針對化合物0306-38(實施例22)所述程序製備為黃色固體 (4.7g, 84· 5%): LCMS: 321[M+1]+;沱 NMR(DMS0-心）： ^4.11(s, 3H), 4.24(s3 1H), 7.42(d, 1H), 7. 50(t, 1H), 7.61(s, 1H), 7. 79(d, 1H), 7. 93(m, 1H), 8, 93(s, 1H), 9·57(s， 1H), 11.56(bs, 1H)。 步驟24b. yf-(3-乙炔基苯基）-7-甲氧基喹唑啉—4, 6-二月安 (化合物0309-42) 1150-9129-PF;Kai 133 200829248 標題化合物 0309-42係從化合物 0307-42(3. 2g， 10· Ommol)使用類似於針對化合物0308-38(實施例22)所 述程序製備成黃色固體（2.0g，69%): LCMS: 291[M+1] + ; 4 NMR(DMSO-^e): ^3.95(s, 3H), 4. 14(s, 1H), 5.33(s, 2H), 7.08(m, 2H), 7. 34(m, 2H), 7. 88(m, 1H), 8. 04(s, 1H), 8. 36(s, 1H)，9. 29(s, 1H)。 步驟24 c.甲基5-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-曱氧基喧唾 淋-6-基胺基）-5 -氧戊酸S旨（化合物0311-42) 標題化合物 031 1-42係從化合物 0309-42(407nig，
1 · 4mmo 1)及 5-氯-5-氧戊酸曱酯（254mg，1. 54mmo 1)，使用 類似於針對化合物031 0-38(實施例22)所述程序製備黃色 固體(45affig，TT%) : LC赏ST 步驟24c!·#1-(4-(3 -乙炔基苯基胺基）_7-甲氧基喹唑啉-6-基）-J5 -羥基戍二醯胺（化合物4 2 ) 標題化合物42係從化合物031 1-42(21 1mg，0.5mmol) 使用類似於針對化合物38(實施例22)所述程序製備為黃 色固體（lOOmg，47%)。 貫施例25:製備V -（4-(3 -乙快基苯基胺基）-7 -甲氧基喧 唑啉-6-基羥基己二醯胺（化合物43) 步驟25a· 6_(4-(3-乙快基苯基胺基）_7 -甲氧基哇。坐琳- 6-基胺基）-6-氧己酸甲醋（化合物0311 -43) 標題化合物031 1-43係從化合物0309-42(500mg， 1 · 72mmol )及6-氣-6-氧己酸甲酉旨（323mg, 1. 81mmol)使用 類似於針對化合物031 1 -42(實施例24)所述程序製備成黃 1150-9129-PF;Kai 134 200829248 色固體（530mg， 71%): LCMS: 433[M+1]+。 步驟25b·#-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-曱氧基喹唑琳—6一 基）-yV6-經基己二酿胺（化合物43) 標題化合物43係從化合物031 1-43(432mg，l.〇mmc)1) 使用類似於針對化合物42(實施例24)所述程序製備黃色 固體（105 mg, 24%): m. p. : 191.2 〜196.7 °C ; LCMS: 434[M+l] + ； rH NMRCDMSO-^) : δ 1. 58(m, 4H), 1. 98(t, /=6. 3Hz, 2H), 2.44(m, 2H), 3. 99(s, 3H), 4.16(s, 1H), 7.18(d, /=7. 8Hz, 1H), 7. 25(s, 1H), 7. 37(t, /-8.1Hz, 1H), 7.84(d, /=8. 4Hz, 1H), 7. 98(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.82(s, 1H), 9.42(s, 1H), 9. 73(s, 1H), 10.¥5(s, ΓΉ) 〇 貫施例2 6 : #- (4 - (3 -乙快基苯基胺基）-7 -甲氧基啥唾琳 - 6 -基)-羥基辛二醯锻(化合物44 ) 步驟26a.8-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-甲氧基喹唑啉一6一 基胺基）-8-氧辛酸甲酯（化合物〇31卜44) 標題化合物031 1-44，係從化合物0309-42( 1 20mg， 〇· 4mmol)及 8-氣 _8-氧辛酸甲酯（91mg，0· 44mmol)，使用 類似於針對化合物031 1-42(實施例24)所述程序製備為黃 色固體（150mg，78%): LCMS: 461[M+1]+。 步驟26b./-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-曱氧基喹唑啉—6一 基）-yV8-羥基辛二醯胺（化合物44) 標題化合物44係從化合物031 1-44( 1 50mg，〇.3mmol) 使用類似於針對化合物42(實施例24)所述程序製備為黃 1150-9129-PF;Kai 135 200829248 色固體（30mg, 20%): LCMS: 462 [M+1] + ; jNMRCDMSO-A): ^1.30(m, 4H), 1.51(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.95(t, /=7. 2Hz, 2H), 2.45(t, /=7β 2Hz, 2H), 4. 00(s, 3H), 4.18(s, 1H), 7. 19(d, /=7. 2Hz, 1H), 7. 26(s, 1H), 7.38(t, /=7. 8Hz, 1H), 7.86(d, /=7. 8Hz, 1H), 7. 99(s, 1H), 8.52(s，1H)，8.83(s，1H)，9.44(s，1H)。 實施例 27:製備⑻-3-(4-(2-(4-(3- ^ 基）-7-曱氧基喧嗤琳-6-基氧）乙氧基）苯基—羥基丙烯 醯胺（化合物66) 步驟27a· 甲基3-(4-羥基苯基）丙烯酸酯（化合物 0501-66) 將4-羥基宵桂酸
(3 0mL)的混合物’加熱回流整夜。將後將溶劑蒸發，將殘 渣溶於乙酸乙酯，以飽和眷I 清洗，以MgS〇4乾燥，濃縮得到標題化合物05〇1 —66白色 固體（8. 7g，98%): LCMS: 179[M+1]+。 步驟27b.(i〇-甲基3 -（4 -（2-(甲苯磺醯基氧）乙氧基）苯 基）丙烯酸酯（化合物0502-66) 將化合物 0501-66( 5. 〇g, 28· Ommol)及 2-溴乙醇（3· 9g， 62.0mmol)及碳酸鉀於尤#-二曱基甲醯胺之混合物，於80 °C攪拌24小時。將反應過程以TLC監控。將該混合物過濾。 將濾液於減壓下濃縮。將殘潰以二乙醚清洗，並乾燥，以 得到（i〇-甲基3-(4-(2-羥基乙氧基）苯基）一丙烯酸酯黃色 固體（1.6g，26.0%): LCMS: 223 [M+1]+。 1150-9129-PF;Kai 136 200829248 於三乙基胺（0· 3g，3mol)及二氣曱烷（2〇mL)之混合物 中’刀批添加甲本石頁酿鼠（285nig，1·5πππο1)，並搅拌〇 g 小時。將化合物（幻―甲基3-(4-(2-經基乙氧基）苯基）丙烯 酸酯（333mg，1 · 5mmol)加入上述混合物，並加熱回流24小 時。於反應混合物中加入飽和的氣化銨溶液，將有機層分 離並以濃鹽水清洗，以（MgS0〇乾燥，蒸發以得到化合物 050 2- 66 白色固體( 2〇 Omg，3甘 步驟27c.(万)-甲基3-（4-（2-（4-（3-氯-4-氟苯基胺 基）- 7 -甲氧基喧。坐琳-6 -基氧）乙氧基）苯基）丙烯酸§旨（化 合物 0503-66) 將化合物 0 1 09( 1 76mg，0· 55_〇1)及 0502-66(152mg， ϋ · 9 Ϊ丽o T)及礙酸鉀於疋tV-二f 之混合物，於8 〇 C攪拌24小時。反應過程以TLC監控。將該混合物過渡。 將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以二乙醚清洗，並乾燥，得 到標題化合物0503 - 66 as黃色固體（281mg，98%): LCMS: 524[M+1]+ 。 步驟27d· U)-3-(4-(2-(4-（3-氣-4-氟苯基胺基）-7-甲氧 基喹唑啉-6-基氧）乙氧基）苯基羥基丙烯醯胺（化合物 66) 標題化合物 66，係從化合物 0503-66(346. Omg， 〇.66mmol)使用類似於對化合物ι(實施例1)敘述之程序製 備成白色固體（65mg, 19%) from: LCMS: 525[M+1]+; j NMRCDMSO-^/e)： ^3.93(s, 3H), 4. 48(s, 4H), 6.31(d, /=16.2Hz, 1H), 7.05(d, /=8. 1Hz, 2H), 7.21(s, 1H), 1150-9129-PF;Kai 137 200829248 7.44(t, /=9. 0Hz, 1H), 7. 52(d, /=8. 1Hz, 2H), 7. 78(d, >10.2Hz, 1H), 7.88(m, 1H), 8.12(dd, /-6. 6Hz, 2. 7Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.50(s, 1H), 9. 56(s, IH) , 10.65(s, 1H)。 實施例28:製備y 一（4一（3—氣—4—氟苯基胺基）一7一（2-甲氧 基乙氧基）喹唑啉-6-基）-yf-羥基戊二醯胺（化合物68) 步驟28 a · 7 - ( 2 -甲氧基乙氧基）—6 —硝基啥唑啉—4 (3 一酮 (化合物0304-68) 將納（2· 07g，9 0_〇1)於（Tc添加於2-甲氧基乙醇 (125mL)直到鈉溶解。添加化合物〇3〇3(6 77g，3〇 〇_q1) 於此溶液。將該混合物於90°c攪拌24小時，並以乙酸調 整為ρΉ7。添加水(5〇愈 沉殿物，以水清洗並乾燥以得到標題化合物〇3〇4-68黃色 II] Μ ( 7. 0 0 3g, 88%) ： ICES : 2 6 6^^ 〇 步驟28b.4-氣-7-(2 -甲氧基乙氧基）-6-石肖基啥唾琳（化合 物 0305-68) 將產物 0304-68(5.30g, 20.0mmol)及雄酿三氯（5〇mL) 之混合物回流攪拌5小時。將得到澄清溶液，將多餘的礙 醯三氯於減壓下移除。將殘渣溶於乙酸乙醋（l〇0mL)，並將 有機層依序以水（30mLx2)、NaHC〇3水溶液（20mLx2)及濃鹽 水（20mLxl)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以得到標 題產物 0305-68 黃色固體（5. 31g，94°/。）： LCMS: 284[M+1] +。 步驟28c· #-(3-氯-4-氟苯基）- 7 -（2 -甲氧基乙氧基）-6 -石肖 基喹唑啉-4-胺（化合物0306-68) 1150-9129-PF;Kai 138 200829248 將產物 0305-68(5.31g，18.7mmol)及 3-氯-4-說苯胺 (5· 45g，37· 4mmol)於異丙醇（150mL)之混合物攪拌回流整 仪。將該混合物冷卻至室溫’並將得到的沉殿物分離，以 曱醇及醚清洗。將固體乾燥，得到標題化合物〇3〇6 —68黃 色固體（5.70g，77%): LCMS: 393 [M+1]+。 步驟28(1·# -（3-氯-4-氟苯基）-7-(2 -甲氧基乙氧基）啥唾 啉-4，6-二胺（化合物0308-68) 將 0306-68(5. 70g，14· 5_〇1)、乙醇（i65mL)、水 (43· 5mL)及鹽酸（2. 9mL)之混合物攪拌以得到澄清溶液。添 加鐵粉（16.24g，290.0mmol)。將該混合物回流攪拌2小 時。冷卻至室溫’於冰水浴中以1 〇%氫氧化鈉溶液調整pH 至Itr 並I乙酸乙裔 (100mLx2)萃取，將合併的有機層以濃鹽水（30mLx3)清洗並 以硫酸鈉乾操，過遽並蒸發以得到標題產物〇 3〇 8 - β 8黃色 固體（4.92g，93%): LCMS·· 363 [Μ+1]+。 步驟28e.5-(4-(3 -氯-4-氟苯基胺基）-7-(2 -甲氧基乙氧基） 喹唑啉-6-基胺基）-5-氧戊酸甲酯（化合物031 0-68) 將曱基5-氯-5-氧戊酸酯（0.198g，1.2 mmol)添加於 化合物0308-68(0. 22g，0. 6 mmol)溶於30 mL的二氯甲烧及 三乙基胺（0.48g，4· 8mmol )的溶液。將此混合物於〇。〇擾 拌2小時。將該反應混合物接著以水清洗並以硫酸鈉乾 燥' 過濾並蒸發以得到標題產物031 0-68棕色油（270mg， 92%): LCMS: 491[M+1]+ 。 步驟28f·#-(4-（3-氯-4-氟苯基胺基）-7-(2-甲氧基乙氧 1150-9129-PF;Kai 139 200829248 基）啥峻啦—6-基）—羥基戊二醯胺（化合物68) 於一攪拌中之經基胺鹽酸（4.67g，67mmol )溶於曱醇 (24mL)之溶液，於〇。〇添加氫氡化鉀（5· 61g，100_〇1)溶 於甲醇（14mL)之溶液。添加後，將該混合物於〇它攪拌3〇 分鐘，並維持在低溫。將得到之沉澱物分離，並製備溶液 以得到游離的羥基胺。 將上述新鮮製備的經基胺溶液（6mL，4. Ommol )量於 25mL燒瓶。將化合物〇31〇 —68(27〇mg，〇· 55mm〇1)添加於此 溶液並於室溫攪拌4小時。將混合物以乙酸/甲醇中和。將 混合物於減壓下濃縮。將殘渣以製備性HPLC精製，得到標 題化合物 68 黃色固體（220mg，75%): LCMS: 492[M+1] + ; 4 NM) ： t. 83(m, f=T. 5Hz, 2Ή), 2. 05(t, /=7. 2Hz, 2H)， 2. 43(t, /=6. 9Hz, 2H), 3. 31(s, 3H), 3. 76(t, , 21) , 4 . 3 2 ( t , /= 4 . 2 H z , 21) , 7 . 2 8 ( s , 1H ) , 7.40(t, /=9Hz, 1H), 7.77(ra, 1H), 8.10(m, /=2. 1Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8. 752(s, 1H), 9. 33(s, 1H), 9. 77(s, 1H)，10. 38(s，1H)。 實施例29:製備#-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）- 7-(2-曱氧 基乙氧基）喹唑啉-6-基）羥基己二醯胺（化合物69) 步驟29a. 6-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）-7-(2-曱氧基乙氧基） 喧唾啉-6-基胺基）-6-氧己酸甲酯（化合物031 0-69) 將6-氯-6-氧己酸曱酯（〇.36g，1.76mmol)添加於化合 物030 8-68 ( 0. 1 5g，0· 4mmol)溶於二氯甲烷25mL及三乙基 胺（0· 162g，1. 6mmol)的溶液。將該反應混合物於〇°c攪拌 1150-9129-PF;Kai 140 200829248 2小時。將該反應產物以水清洗並以硫酸鈉乾燥、過濾並 蒸赉以知到標題產物〇31 〇 —μ棕色油（1 85mg，92%) : LCMS : 5〇5[M41]+ 〇 步驟29b. #-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）-7-(2-甲氧基乙氧 基）喹唑啉-6-基羥基己二醯胺（化合物69) 將新鮮製備的羥基胺溶液（6mL，4mmol)置於25mL燒 瓶。化合物0310-69(185mg, 〇. 38mmo 1)添加於此溶液並於 室溫攪拌4小時。將混合物以乙酸/甲醇中和。將混合物於 減壓下濃縮。將殘渣以製備性HPLC精製得到標題化合物 69 白色固體（i5〇mg， 74%).: LCMS: 506 [M+1] + ； NMR(DMS0-d〇: 1·58(m， 4H), 1. 98(t, /=5. 7Hz, 2H)， 2 · 2 H > ? 3. 30(s, 3 H), 3. 7¾ (t, 7=^. 2 H z, ZH ), 4.32(t, /-5.1Hz, 2H), 7. 28(s, 1H), 7. 39(t, /=9Hz, 1H), 7. 79(m, IH), 1H), 8. 5Q(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.75(s, 1H), 9.25(s, 1H), 9. 76(s, 1H), 10·33(s, 1H)。 實施例30:製備# -（4 -（3-氯-4-氟苯基胺基）-7-(2-曱氧 基乙氧基）喹唑啉-6-基）-yf-羥基辛二醯胺（化合物70) 步驟30a· 8-（4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-(2-甲氧基乙氧基） 喹唑啉-6-基胺基）-8-氧辛酸曱酯（化合物〇310-70) 將8-氯-8-氧辛酸甲酯（〇· 496g, 2. 4mmol)添加於化合 物 0308-68(0.21 9g, 0.6mmol)溶於 30mL 的二氣甲烷及三 乙基胺（0.48g，2.4mmol)的溶液。將該反應物於〇°c攪拌2 小時。將反應產物以水清洗並以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發 1150-9129-PF/Kai 141 200829248 以得到標題產物031 0-70棕色油（281mg，88%): LCMS: 533 [Μ+1] + . NMR(DMSO-de), 1.35(m, 4H), 1.58(m, 2H), 1. 61(m, 2H), 2. 29(t, /-7. 2Hz, 2H), 2.41(1, /=7. 2Hz, 2H)， 3. 35(s, 3H), 3. 77(t, /-4. 5Hz, 2H), 4. 32(t, /=4. 5Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 7.40(t, /=9. 3Hz, 1H), 7.78(m, 1H), 8.11(m, 1H), 8. 50(s, 1H), 8. 74(s, 1H), 9. 2 4 (s, 1H), 9； 7 6 (s, 1H ) ° 步驟30b·#1-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-(2-曱氧基乙氧 基）喧唾啉-6-基）—羥基辛二醯胺（化合物7〇) 將新鮮製備的羥基胺溶液（6mL, 4· Ommol)置於25mL燒 瓶。將化合物〇31 0-70(281mg, 0.53mmol)添加於此溶液並 於室溫挽拌1不時。將 於減壓下濃縮。將殘渣以製備性HPLC精製得到標題化合物 7〇 ^ ^ 40%): LGMS: 506[M41]+； \g NMR(DMS0-心），ι· 35(m, 4H), 1. 58(ra, /=6. 9Hz, 2H), 1.61(m, /=7. 2Hz, 2H), 1.93(t, /-7. 2Hz, 2H), 2.42(t, /-7.5Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3. 77(t, /=4. 5Hz, 2H), 4.32(t, >4.5Hz, 2H), 7. 28(s, 1H), 7.40(t, /=9. 3Hz, 1H), 7.78(m, 1H), 8.11(m, /=2. 4Hz, 1H), 8. 50(s, 1H), 8.62(d, >1. 5Hz, 1H), 8. 75(s, 1H), 9. 25(s, 1H), 9·76(s， 1H), 10·31(s, 1H)。 實施例31:製備7 —(4—(3—乙炔基_4—氟苯基胺基）_7-曱氧 基喧嗤啉-6-基氧羥基庚醯胺（化合物75) 步驟31a.2-溴-1-氟-4-硝基苯（化合物〇6〇2) 1150-9129-PF;Kai 142 200829248 於1-溴-2-氟苯（35.0g，200mmol)溶於200mL濃硫酸 之溶液中，添加68%硝酸20mL。將該混合物之溫度維持在 低於20°C °於反應完成後，將該混合物於1()°c攪拌整夜。 然後以冰水稀釋。將產生的固體以過濾收集。將該固體從 石油謎再結晶，得到標題化合物0602黃色固體（38g，899〇: m. p. 55. 8~56. 7°C , NMR(DMSO-^e) : ^7.66(t, /=9Hz, TH), 8.32(m, w 步驟31b· ((2-氟-5-硝基苯基）乙炔基）三甲基矽烷（化合物 0603) 將化合物0602( 1 1 · Og，50mmol )、乙炔基三曱基石夕烧 (7. 5g，75mmol)、三苯基膦（〇· 5g)及乙酸鈀（Π)(〇· 25g) 於經脫氣三乙基I I ，於10 GO在氬氣下加 熱整夜。將反應產物冷卻並過濾，將濾液濃縮成暗棕色油， 並在減签下蒸餾，以得到檑題化合物0603淡擦色固體 (4.7g, 40°/〇)〇 NMRCCDCh)： ^0. 3(s, 9H, SiCH), 7.22(t, >9. 0Hz, 1H), 8. 2-8. 5(m, 2H)。 步驟31c. 4-氟-3-((三甲基矽基）乙炔基）苯胺（化合物 0604) 於甲醇25mL中，混合化合物〇6〇3(3.5g, 14.8mmol) 及鐵屑（4. 14g，74. Ommol)。對於此混合物添加濃鹽酸 hydrochrolicacid及水，以調整至pH4-5。將該混合物加 熱回流3小時，冷卻並經由矽膠過濾。將濾液濃縮得到黃 色固體殘渣，然後以醚萃取。將合併的有機相以硫酸鎂乾 燥，並濃縮，得到標題化合物0604棕色固體（2. 69g，88%): 1150-9129-PF;Kai 143 200829248 LCMS 208[M+1]+ 〇 步驟31d· 3-乙炔基—4-氟苯胺（化合物0605)
將上述得到之化合物0604以l〇〇mg氫氧化鉀於2〇mL 甲醇在室溫處理整夜。將該溶液濃縮，以水稀釋，使成中 性，接著以醚萃取。將合併的有機相以硫酸鎂乾燥，濃縮 以付到標題化合物〇6〇5棕色油（1 · 49g， 85%): LCMS 1 3 6 [ Μ +1 ] +。將產物使用在次一步驟而不進一步精製。 步驟31 e· 4-(3-乙炔基-4-氟苯基胺基）_7-曱氧基喹唑啉 -6-基乙酸酯（化合物〇6〇6) 將4-氣-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯（化合物 0105) (252mg, l.Ommol)及 3-乙炔基-4-氟苯胺 ( 6 0 5 ) ( 2Ό 1. 5 m m o 1)於異丙醇（T0 m L >中之混合物，擾拌 並加熱回流3小時。將該混合物冷卻至室溫，並分離得到 的沉澱物。接著將該固體乾嫖，得到 74.0%)淡黃色固體：LCMS: 352 [M+1；|+。 步驟31 f .4-(3-乙炔基-4-氟苯基胺基）一7-甲氧基喹唑啉 -6-醇（化合物0607) 將化合物 0606 (260mg，0.74mmol)、Li0H H2〇(250mg， 5. 8mmol)於甲醇（25ml)及H2〇(25ml)中之混合物，於室溫擾 拌0 · 5小時。將該混合物藉由添加稀乙酸令和。將沉澱物 分離’並乾燥，得到標題化合物0607(234mg，1〇〇%)灰色 固體：LCMS: 310[M+1]+。 步驟31g. 7-(4-(3-乙炔基-4-氟苯基胺基）—7一甲氧基喹唑 淋-6-基氧）庚酸乙酯（化合物〇6〇8一75) 1150-9129-PF;Kai 144 200829248 標題化合物 0608-75 ’係從化合物 607(230mg， 0· 74mmol)及7-溴庚酸乙酯（176mg，0· 74mmol)使用類似於 對化合物0110-1(實施例1)教述之程序製備成黃色固體 (300mg，87·0%)·· LCMS: 466 [M+1]+。 步驟31h. 7-（4-(3-乙炔基-4-氟苯基胺基）-7-曱氧基啥嗤 啉-6-基氧）-#—羥基庚醯胺（化合物75) 使用類似於對化合物1 (實施例1)敘述之程序製備成白色 固體（176mg， 70%)： mp 1 50. 4-164. 5 °C (dec); LCMS: 453[M+1]\ VH NMRCDMSO^e): ^1. 33(m, 2H), 1.48(m, 4H) 1 · 80(m， 2H)，1· 94(t, /=7. 2Hz, 2H), 3· 91 (s， 3H), ^.ΊΌ(Τ, . O H z , 2H), 4.51(s, 1Ή)， 7. 17 ( s, TH), 7. 31(t， /=7. 5Hz, 1H), 7· 77(s, 1H)， 7. 85(m, 1H), 7. 98(m, 1H), 8.45(s, 1H)， 9. 47(s, 1H)， 10·33(s， 1H)。 實施例32:製備U)—於羥基-6 —(7—甲氧基—4—(卜苯基乙 基胺基）喹唑啉-6-基氧）-己醯胺（化合物77〕 步驟32a. U)-7-甲氧基—4-(1-苯基乙基胺基）喹唑啉-6一醇 (化合物0701-77) 將化合物0105(2.0g，8.0mmol)、U)-l-苯基乙胺 (2.91g，24.0romol)及異丙醇（50mL)之混合物，於⑽它攪 拌整夜。移除異丙醇，並將殘渣以管柱層析精製，得到標 題化合物 0701-77( 1.32g，56%)°LCMS: 296 [M+1]+。 步驟32b· U)-乙基6〜（7—甲氧基一 4_(卜苯基乙基胺基）喹 1150-9129-PF;Kai 145 200829248 唾啉-6-基氧）己酸酯（化合物0702-77) 將化合物 0701-77(500. Omg， 1.69mmo1) K2C〇3( 700.0mg， 5.〇7mmol)、6-溴己酸乙醋（378.0mg， 1· 69mmol)及DMF(20mL)之混合物，於60°C加熱3小時。將 DMF於減壓下移除，將殘渣懸浮於水，將產生的固體收集 並乾燥，得到標題化合物〇7〇2-77(320mg，43%)。LCMS: 4'3~8[Μ +1 ] + 〇 步驟32c· U)-#-羥基—6-(7-甲氧基-4-(卜苯基乙基胺基） 喹唑啉-6-基氧）-己醯胺（化合物77) 將化合物 0702-77(320· Omg，0.73mmol)及 1.77mol/L NH2〇H/MeOH(4.0mL，6.77mmol)之混合物，於室溫擾拌 〇·5 小時。將—該反 水’將產生的固體分離，並乾燥，得到粗產物。將該粗產 物以製備性-HPL C精製’得到標題化合物7 7 ( 3 6mg，12 % )。 LCMS: 425[M+1]+； !H NMR(DMS0 - A): ^1. 46(m, 2H), 1· 59(m， 5H), 1.82(m, 2H), 2. 01(t， /=8. 7Hz, 2H), 3· 90(s， 3H), 4. 10(t, /=6. 3Hz, 2H), 5. 63(m, 1H), 7· 09(s， 1H), 7. 21 (m, 1H), 7. 32(m, 2H), 7. 42(d, J=l. 2Hz, 2H), 7. 75(s, 1H), 8. 06(d, /=8. 4Hz, 1H), 8. 27(s, 1H), 8 .67Cs, 1H)， 10·36(s,1H)。 實施例33:製備（A0-於羥基-6-(4-(1-苯基乙基胺基）-喹 唑啉-6-基氧）己醯胺（化合物78) 步驟33a. (^?)-4-(1-苯基乙基胺基）喧。坐琳-6 -醇（化合物 0701-78) 1150-9129-PF;Kai 146 200829248 將化合物 0204( 1.0g，4.5mmol)及（/〇-l-(3-氯-4-|t- 苯基）乙胺（0.87g，5.0mmol)於異丙醇（45mL)之混合物，於 9〇°C攪拌1小時。將該混合物冷卻至室溫，並將得到之沉 澱物分離。將該固體依序以異丙醇及曱醇清洗，乾燥，以 得到標題化合物（τΐ〇-4-(1-苯基乙基胺基）喹唑啉—6-基乙 酸酯黃色固體（〇.62g，61%): LCMS 308 [M+1]+。 將上述產物(〇· 7g, 2· 3證 (〇.29g, 6·81ππηο1)於甲醇（10mL)/水（15mL)之混合物，於 至溫撲摔1小時。將ρ Η值以乙酸調整為4，並過據。將收 集的黃色固體以水潰洗，並乾燥，得到標題化合物070 1-78 黃色固體（0.42g，62%)，LCMS 266 [M+1]+。
6 基乙基胺基)喹唑I 酸乙酯（化合物0702-78) 蓦.合物 0701-78 (0· 31 g…L ^ (〇.27g，1·2ππηο1)及 K2C〇3(0.8g, 5·8_ο1)於 DMF(15mL) 之混合物，攪拌並於8(TC加熱2小時。將該混合物過遽， 並將濾液蒸發。將產生的固體以醚清洗，得到標題化合物 0702 - 78 微黃色固體（〇.2g，42·5%)，LCMS 408[M+1]+。 步驟33 c·(及）-#-輕基-6-(4-(1-苯基乙基胺基）喹ϋ坐啉一6一 基氧）己醯胺（化合物78) 標題化合物78，係從化合物〇702-78(1 68mg， 〇· 41mmol)，使用類似於針對化合物77(實施例32)敘述之 程序，製備為微黃色固體（42mg，26%): LCMS 395 [M+1]+，4 NMR(DMS0-A) ·· ^1. 47(m, 2H), 1 · 52 (m，2H) 1. 65(d， 1150-9129-PF;Kai 147 200829248 >7.2Hz, 3H) 1.71(m5 2H), 2. 05(t, /=3. 9Hz, 2H), 4.04(t, /=6. 3Hz, 2H), 5. 56(q, /=6. 3Hz, 1H) 7.13(t, >7. 2Hz, 1H), 7. 26(t, /=7. 8Hz, 2H), 7. 32(dd, /=2.7, >9. 0Hz, 1H) 7. 39(d, /=7. 2Hz， 2H)， 7. 56(d, Α7·2Ηζ，1Η)，7·65(ιη，1H)，8.26(s, 1H)。 實施例34:製備（们-#—羥基—7-(7-曱氧基-4-(卜苯基乙 I胺基）喹唑琳-6 -基氧)庚醯胺(化合物7 9 ) 步驟34a. (A)-7-(7-甲氧基- 4-0 -苯基乙基胺基）唾嗤琳 -6-基氧）庚酸乙酯（化合物0702-79) 將化合物 〇70 1-79(500mg, 1· 69mmol )、K2C〇3( 70 0mg， 5.07mmol)、7-溴庚酸乙酯（401mg, 1.69mmol)及 DMF(20mL) 之混合物，於6 ΌΤ
將殘渣懸浮於水。將產生的固體收集，並乾燥得到標題化 合物⑽滅-79(340m#，44%)。W 步驟34b.(幻-於羥基-7-(7-甲氧基-4-U-苯基乙基胺基） 喹唑啉-6-基氧）庚醯胺（化合物79) 標題化合物79(41mg，12%)係從化合物0702-79(340mg， 〇.75mmol)使用類似於針對化合物77(實施例32)敘述之程 序製備：LCMS: 439 [M+1] + ; 4 NMR(DMS0-A):汐 1.34(m， 2H), 1.52(m, 4H), 1.58(d, /-7. 5Hz, 2H), 1.80(m, 2H), 1.99(t, /=8. 7Hz, 2H), 3. 89(s, 3H), 4.10(t, /=6. 3Hz, 2H), 5.62(ni, 1H), 7. 08(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.31(m5 2H), 7.41(d, /=1. 2Hz, 2H), 7. 74(s, 1H), 8. 05(d, ^δ.ΙΗζ, 1H), 8.26(s, 1H), 8. 63(s, 1H), 10.32(s, 1150~9129-PF;Kai 148 200829248 1H)。 實施例35:製備（幻-#-羥基-7-(7-曱氧基-4 -（1-苯基乙 基胺基）嗜唾琳-6 -基氧）庚醯胺（化合物8 0 ) 步驟3 5 a · (ι9) - 7*~甲氧基-4- (1-苯基乙基胺基）嗜唾琳一醇 (化合物0701-80) 標題化合物0701-80，係從化合物01 05(750mg， 3· 〇_〇1)及（幻-1-苯基乙胺（10料 使用類似 於針對化合物0701-77(實施例32)敘述之程序製備成黃色 固體（556mg，62.8%): LCMS: 296 [M+1]+。 步驟35 b · (61)-乙基7 -（7-曱氧基-4-(l -苯基乙基胺基）口奎 唑啉-6-基氧）庚酸酯（化合物0702-80) Μ Μ ^ m 0 70 2 - 8 0 ^ % K ^ 合翁 Τ01 - 8 0 (14 8 m g， 0. 5mmol)及 7-溴庚酸乙酯（120mg，0· 5mmol )使用類似於 針對化合物0狐2 -7以實施例3 2) 體（160mg，70.95%): LCMS: 452 [M+1]+。 步驟35c_ (幻-於羥基-7-(7-甲氧基-4-(1-苯基乙基胺基） 喹唑啉-6-基氧）庚醯胺（化合物80) 標題化合物80,係從化合物0702-80 ( 1 60mg，0.35mmol) 及新鮮的NH2〇H/CH3〇H(3mL，5_31mmol)使用類似於針對化 合物77(實施例32)敛述之程序製備成白色固體（95mg， 61. 9%): m. p. 106. 7〜111. 3 t：， LCMS: 439[M+1]+， !H NMRCDMSO-^e)： ^1. 42(m, 6H), 1. 5 7(d, /=6. 6Hz, 3H), 1. 79(m, 2H), 1. 95(t, /=7. 2Hz, 2H), 3. 88(s, 3H), 4. 08(t, /=6. 9Hz, 2H), 5. 62(m, /=6. 6Hz, 1H), 7. 06(s, 1150-9129-PF;Kai 149 200829248 1H), 7.21(t, ^7.5Hz, 1H), 7.30(t, /=7. 5Hz, 2H), 7.41(d, /-7. 5Hz, 2H), 7. 75(s, 1H), 8.15(d, /=9. 6Hz, 1H)，8.29(S，1H)，8.6〇(s，lH)，lG.3G(s，1H)。 實施例36·製備（A)-7_(4-(1-(4-氟苯基）乙基胺基）-7一 甲氧基圭°坐琳一6〜基氧）-羥基庚醯胺（化合物81) v驟36a.(及）-4〜（1〜（4一氟苯基）乙基胺基）一7一甲氧基喹唑 ^ ( 0 70 1-81) 才示題化合物〇70卜81，係從化合物01 05(750mg， 3· Ommol)及（幻〜卜㈠―氟苯基）乙胺（1251mg，9· 〇_〇ι)使 用類似於針對化合物070 1-77(實施例32)敘述之程序製備 成黃色固體（495mg，52·71%) from: LCMS: 314[M+1]+。 步驟36ΐ•(扪—基)乙基胺基 °坐琳—6 一基氧）庚酸乙酯（化合物0702-81 ) 標題化合物 0.5mmol)及7-溴庚酸乙酯（12〇mg，〇·5_〇1)使用類似於針 對化合物0702-77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體 (190mg， 81·〇%): LCMS: 470[M+1]+。 步驟36c· U)-7-(4-（1-(4-氟苯基）乙基胺基）-7-甲氧基嗤 唾啉-6-基氧）-f羥基庚醯胺（化合物81) 標題化合物81，係從化合物0702-81 ( 1 90mg，（HOnnnou 及新鮮的NH2〇H/CH3〇H(3mL，5· 31mmol)使用類似於針對化 合物77(實施例32)敘述之程序製備成白色固體（1〇〇 1 〇 5 54.12%) from: m. p. 118. 2-144. 3°C , LCMS: 457[M+1]\ ijj NMR(DMSO-^e)： ^1.33(m, 2H), 1.47(m, 4H), 1.56(d 1150-9129-PF;Kai 150 200829248 /=7. 2Hz, 3H), 1.78(m, 2H), 1. 95(t, ^7. 2Hz, 2H)， 3. 87(s, 1H), 4. 07(t, /=6. 0Hz, 2H), 5. 60(m, 1H)， 7· 06(s, 1H), 7. ll(t, /=9. 0Hz， 2H), 7· 44(m， 2H)， 7. 71(s, 1H), 8. 〇4(d, /=7. 5Hz, 1H), 8· 25(s， 1H), 8. 65(s, 1H), 10.33(s, 1H)。 實施例37:製備U)-7-(4-(卜（4-氯苯基）乙基胺基）_7〜 曱氧基喧°坐琢-6 -基氧）-於經基庚醢胺（化合物§ 2 ) 步驟37a· (7?)-4-(1-(4-氯苯基）乙基胺基）-7-曱氧基啥0坐 琳-6-醇（化合物0701-82) 標題化合物0701-82，係從化合物0105(1. 〇g，4mmol) 及（β)-1-(4-氯苯基）乙胺（1.87g，12mmol)使用類似於針 wit ^ # ϋ7ϋΐ^^ (：w m m mw M ^ m序製備威黃色固體 (〇· 65g，49%): LCMS: 300 [M+1]+。 步驟37 b. (A〇- 7-(4-（1-(4-氯苯基）乙基胺基）- 7 -曱氧基啥 唑啉-6-基氧）庚酸乙酯（化合物0702-82) 標題化合物0702-82，係從化合物0701-82(550mg 1 · 7mmol)及7-溴庚酸乙酯（404mg，1 · 7mmol )使用類似於針 對化合物0702-77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體 (460mg, 56%): LCMS: 486[M+1]+. 步驟37c. (i?)-7 -（4-(1 -（4-氯苯基）乙基胺基）-7-甲氧基啥 °坐琳-6 -基氧）經基庚酷胺（化合物8 2 ) 標題化合物82係從化合物0702-81 51 0mg, 1. 〇5ππηα1) 及新鮮的.77mol/L NH2〇H/MeOH(4.7mL, 8· 4mmol )使用类員似 於針對化合物7 7 (實施例3 2)敘述之程序製備成白色固體 H50-9129-PF;Kai 151 200829248 (145mg, 29%): LCMS: 473[M+1]+; 4 NMR(DMS0-A): ^1.34(in, 2H), 1.47(m, 4H), 1.57(d, /=6. 9Hz, 3H), 1.80(m, 2H), 1.97(t, /=7. 2Hz, 2H), 3. 89(s, 3H), 4. l〇(t, /=6. 6Hz, 2H), 5. 57(m, 1H), 7. 08(s, 1H), 7.38(d, /=8. 4Hz, 2H), 7. 43(d, /=8. 4Hz, 2H), 7. 73(s, 1H), 8.04(d, /=7. 8Hz, 1H), 8. 23(s, 1H), 8. 64(s, 1H), 10. 33(s, lH) 〇 實施例38:製備U)-，羥基-7-（7-曱氧基-4-U-（4-甲氧 基苯基）乙基胺基）喹唑啉-6-基氧）-庚醯胺（化合物83) 步驟38a_ (Α)-7-甲氧基-4-( 1-(4-曱氧基苯基）乙基胺基） 喹唑啉-6-醇（化合物0701-83) 將I合物ΌΤπ 基）乙胺（1.81g，12.0mmol)及異丙醇（25mL)之混合物，於 健％攪拌整夜。移徐異^兩 到標題化合物 0701-83(0. 81 g，62%)。LCMS: 326 [M+1] +。 步驟38b.(们-乙基7-(7-甲氧基-4 -（1 -（4-甲氧基苯基）乙 基胺基）喹唑琳-6-基氧）庚酸酯（化合物0702-83) 將化合物 0701-83(6 3 0mg，1. 94mmol)、K2C〇3(804mg， 5. 8mmol )、7-溴庚酸乙酯（459mg，1· 94mmol)及 DMF(20mL) 之混合物，加熱至6(TC 3小時。將dMF於減壓下移除，將 殘潰懸浮於水，將固體收集並乾燥，得到標題化合物 0703-83(440mg， 47%) 。 LCMS: 482[M+1]+ 。 步驟38c· U)-趴羥基-7一（7一甲氧基一4一（卜（4一甲氧基苯基） 乙基胺基）-喹唑啉-6-基氧）-庚醯胺（化合物83) 1150-9129-PF;Kai 152 200829248
將化合物 0702-83(530mg, 1. lmm〇i)及 ι·77m〇1/L NH2〇H/MeOH(5mL, 8.8_〇1)之混合物，於室溫授掉〇 5小 時。將反應混合物以AcOH中和，接著將該混合物濃縮，並 將殘渣懸浮於水’分離沉澱物並乾燥，以得到粗製產物。 將此產物以製備性HPLC精製，得到標題化合物83(151mg， 2 9%)。LCMS: 469 [M+1 ] + ; 4 NMR(DMS0-A): j 1. 32(m 2H) 1. 45(πι, 4Η), ϊ. 54(d, /=6. 9Hz, 3Η), 1. 78(m, 2Ή), 1.95(t, /-7. 2Hz, 2Η), 3. 69(s, 3Η), 3. 87(s, 3Η), 4. 07(t. /-6. 3Hz, 2H), 5.56(m, 1H), 6. 87(d, /=8. 7Hz, 2H), 7. 05(s, 1H), 7. 31(d, /=8. 7Hz, 2H), 7. 7〇(s, 1H), 7.96(d，/=8. 1Hz, 1H), 8. 26(s, 1H), 8. 62(s, 1H), 1Ό；Τ1(s/lH7 〇 貝施例39:製備7-(4-（苄基胺基）-7 -曱氧基啥。坐琳―6 一基 氧）'經基庚醯胺(化合物8 5) 步驟39a. 4-(节基胺基）- 7 -甲氧基喹唑琳-6 —醇（〇7〇1 一 μ) 將苄基胺（1.28g，12.0mmol)添加於化合物〇1〇5(1〇g 4· Ommol)及2-丙醇（50ml)之混合物。接著將該反應混合物 攪拌回流3小時。將該混合物冷卻至室溫並將得到之沉澱 物分離。接著將該固體乾燥得到標題化合物〇7〇1-85黃色 固體（854mg，76%): LCMS: 282 [M+1]+。 步驟39b.乙基7-(4-(苄基胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6—基 氧）庚酸酯（化合物0702-85) 標題化合物0702-85係從化合物〇70 1 -85(281mg， 1. Ommol )及7-溴庚酸乙酯（236mg，lmmol)使用類似於針對 1150-9129-PF;Kai 153 200829248 化合物0702-77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體液 體（27〇mg，62%)·· LCMS: 438[M+1]+。 步驟39c. 7-(4-(苄基胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）-N一 . 經基庚醯胺（化合物85) 標題化合物85係從化合物0702-85(270mg，0· 62mmol ) 使用類似於針對化合物77(實施例32)敘述之程序製備成 E S] M (64mg, 24%): LCIS: 425[M+1 ] + ; !H ； ^1.32(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.94(t, /-7. 2Hz, 2H), 3. 88(s, 3H), 4.03(t, /-6. 3Hz, 2H), 4.76(d, /-5. 4Hz, 2H), 7. 08(s, 1H), 7.21(t, /-6.0Hz, 2H), 7.30(t, /-6.0Hz, 2H), 7.33(t, /-6. 6Hz, IH>^ 7· 631 s, ΓΗ), 8. 29(s, 1H), 8. 42(t, >6. OHz, 1Ή), 8· 64(s，1H)，1〇· 32(s, 1H)。 貝％例4 〇 :製備7 - (4 ^ -6-基氧羥基庚醯胺（化合物86) 步驟40a· 4-(4-氟苄基胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（化合 物07〇卜86) 標題化合物G70i-86係從化合物0 1 05(750mg，3. Ommol) 及（4-氟苯基）ιιι乙胺（11 25mg，9. Ommol)使用類似於針對化 合物0701-77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體 (489mg, 54.5%): LCMS: 300[M+1]+〇 步驟40b· 7-(4-(4-氟苄基胺基）-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧） 庚酸乙酯（化合物0702-86 ) 標題化合物0702-86係從化合物〇701-86(300mg， 1150-9129-PF;Kai 154 200829248 1. Ommol )，7-溴庚酸乙酯（237mg，1 · Ommol )使用類似於針 對化合物0702-77(實施例32)敘述之程序製備成黃色液體 (408mg，89.67%)·· LCMS·· 456[M+1]+。 步驟40c.7-(4_(4-氟节基胺基）-7-甲氧基啥嗤琳-6-基 氧）-#-羥基庚醯胺（化合物86) 標題化合物86係從化合物0702-86(442mg，0. 97mmol> 及新鮮的NH2〇H/CH3〇H(4mL，7. 08_〇1)使用類似於針對化 合物77(實施例32)敘述之程序製備成白色固體（3〇〇mg， 69. 9 7%): LCMS: 443[M+1]+， 4 NMR(DMS0-A): ^1.31-1.54(111, 6H), 1.77(m, 2H), 1. 94(t, /=7. 5Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 4. 03(t, /=6. 3Hz, 2H), 4. 74(d, /=5. 4Hz, 而，T· 11Cm, 3ΪΠ，7·38(in, 2HJ, 7.6 8(s, lH), 8.30(Sj 1H)，8.40(m，1H)，8.60(s，1H)，10.30(s，1H)。 實施例41 :製備 峻琳-6-基氧）-#—羥基庚醯胺（化合物87) 乂驟41a.4 (3，4 - 一鼠节基胺基）-7 -甲氧基唾唾琳—β 一醇 (化合物0701-87) 標題化合物〇70卜87係從化合物l〇5(750mg，3. Ommol) 及（3，4-二氟苯基）甲胺（1〇72mg，75mm〇1)使用類似於針 對化合物0701-77(實施例32)敘述之程序製備成淡黃色固 體（ 500mg，52.6%): LCMS: 318[M+1]+。 步驟41b.7-(4-(3，4-二氟苄基胺基）一7一甲氧基一 4a，5 一二 氯喧ϋ坐琳―6 —基氧）庚酸乙酯（化合物0702-87) 標題化合物0702-87係從化合物〇7〇1—87(16〇mg， 155 1150-9129-PF;Kai 200829248 0· 5mmol)、7-溴庚酸乙酯（237mg，1 · Ommol )使用類似於針 對化合物0702-77(實施例32)敘述之程序製備成淡黃色固 體（205mg，86. 7%): LCMSr 474[M + l h 步驟41c· 7-(4 -（3, 4-二氟节基胺基）-7 -甲氧基噎ϋ坐琳—β — 基氧羥基庚醯胺（化合物87)
標題化合物87係從化合物0702-87( 1 73mg，（K MemmoU 及新鮮的NH2〇H/CH3〇H(2mL’ 3.4_〇1)使用類似於針對化 合物77(實施例32)敘述之程序製備成白色固體（75mg， 44.5%)·· LCMS·· 461[M+1]+，NMR(DMSO-A)·· Ji.30(m 2Η), 1.5〇(m, 4Η), 1. 77(m, 2H), 1.94(t, /=7. 2Hz, 2H) 3.88(s, 1H), 4.03(t, /=6. 6Hz, 2H), 4. 72(d, /=6. 〇Hz 2HT 7.08(s, THJ： TO (m, 2H)^^, 7.61(8, 1H), 8.30(s, 1H), 8.46(t, /=6. 0Hz, 1H), 8. 64(s, 1H) 10. 32(s, 1H) ° 實施例42:製備7-(4-(3-氯-4-氟苄基胺基）—7—曱氧基啥 嗤琳-6-基氧）-#-經基庚醯胺（化合物88) 步驟42a.4-(3 -氯-4 -氟苄基胺基）-7 -甲氧基喹嗤琳— (化合物0701-88) 標題化合物0701-88係從化合物〇i〇5(75〇mg，3· 及（3-氯-4-氟苯基）甲胺（1435mg，9mmol)使用類似於針對 化合物070 1 -77(實施例32)敘述之程序製備成淡黃色固體 (500mg，50.U): LCMS: 334[M+1]+。 步驟42b· 7-(4-(3-氯-4_氟节基胺基）—7—甲氧基喹唑啉 基氧）庚酸乙酯（化合物0702 - 88) 1150-9129-PF;Kai 156 200829248 標題化合物0702-88係從化合物0701-了mg, 〇· 68mmol)，7-溴庚酸乙酯（161mg，0· 68mmol)使用類似於 針對化合物0702-77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固 體（306mg，92.02%): LCMS·· 490 [M+1]+。 步驟42c. 7-(4-(3-氯-4-氟苄基胺基）-7-甲氧基喹唑琳一6一 基氧）-羥基庚醯胺（化合物88) 標題化合物88係從化合物0702-88(306mg，〇. 6加 及新鮮的NH2〇H/CH3〇H(3mL，5· 31 mmo 1)使用類似於針對化 合物77(實施例32)敘述之程序製備成白色固體（21〇mg， 7〇· 〇2%) : m.p· 143· 1 °C (分解），LCMS: 477[M+1]+， 4 NMRCDMSO-i/e): ^1.31(πι, 2Η), 1.48(m, 4Η), 1.77(m, 2H), Τ·Wt, 7-T\ΖΉζΓ 2Ή), M), 4V0TCt, 7=6. 6Hz, 2H)，4.74(d, /=5. 4Hz, 2H), 7. 09(s, 1H), 7. 35(d, 7. 5^^ 4Hz, 1H), 7. 63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.58(m, 1H), 8. 65(s, 1H), 10.33(s, 1H), 11·92(s， 1H)。 實施例43 ·•製備7-(4-(3-溴苄基胺基）-7—甲氧基喹唑啉 - 6-基氧）-於羥基庚醯胺（化合物89) 步驟43a.4-(3-溴苄基胺基）-7 -甲氧基唾唆琳—6-醇（化合 物 0701-89) 標題化合物0701-89係從化合物〇i〇5(750mg，3. Ommol) 及（3-溴苯基）甲胺（1 674mg，9mmol)使用類似於針對化合 物070 1-77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體（543mg， 50.2%): LCMS: 360 [M+1]+ 〇 · 1150-9129-PF;Kai 157 200829248 步驟43b· 7-(4-(3 -漠苄基胺基）-7 -甲氧基喧唾琳—β -基氧） 庚酸乙酯（化合物0702-89) 標題化合物0702-89係從化合物0701-89(18〇mg, 0. 5mmol)，7-溴庚酸乙酯（120mg，0. 5mmol )使用類似於針 對化合物0 7 0 2 - 7 7 (貫施例3 2)敛述之程序製備成黃色固體 (230mg， 89.15%): LCMS: 516[M+1]+。 步驟43、 氧羥基庚醯胺（化合物89) 標題化合物89係從化合物0702-89(200mg， 及新鮮的NH2OH/CH3OH( 3mL，5· 3 lmmo 1)使用類似於針對化 合物77(實施例32)敘述之程序製備成白色固體（i〇5nig， 5 3- 9 6% J ： LCMS : 5M[ M+ΓΓ "H NMR ():
Jl. 31-1. 56(m, 6H), 1.75(m, 2H), 1.94(t, >7. 2Hz, 2H), 3. 88(s, 3H), 4. 06(t, /-6. 6Hz, 2H), 4. 75(d, /=5. 7#Zj 2H), 7.08(s, 1H), 7.27(t, /=7. 5Hz, 1H), 3. 7. 33(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7. 93(s, 1H), 8. 30(s, 1H), 8.41(t，/=6·0Ηζ, 1H), 8.60(s，1H)，10.29(s，1H)。 貫施例44:製備4-（2-(4-（3-氯-4-氟苯基胺基）一 7 -曱氧 基喹唾啉-6-基氧）乙氧基）—於羥基苄醯胺（化合物92) 步驟44a· 4-（2-溴乙氧基）苯曱酸甲酯（化合物05〇2一92) 將化合物4-羥基苯甲酸甲酯（457· Omg，3. Ommol) > K2C〇3(828mg，6mmol)及 1,2-二溴乙烷（10mL)之混合物，於 1 30°C加熱8小時。將1，2-二溴乙烷於減壓下移除，並將 殘渣懸浮於水。將得到之沉澱物分離，並乾燥得到標題化 1150-9129-PF;Kai 158 200829248 合物 050 2-92 白色固體（440mg, 57%)。LCMS: 259 [M+1] +。 步驟44b· 4-(2-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）-7-曱氧基喹唑啉 一 6-基氧）乙氧基）苯甲酸曱酯（化合物0503 一 92) 將化合物 l〇9(384mg, 1 · 2mmol)、K2C〇3( 276mg, 2_〇1)、化合物 〇5〇2-92(311mg, 1.2mmol)及 DMF(lOmL) 之混合物，於4(TC加熱整夜。將DMF於減壓下移除並將殘 谨懸浮於水。收集沉澱物並乾燥得到標題化合物〇 5 〇 3 一 9 2 .... ''. 白色固體（430mg，72%hLCMS: 259 [M + 1]+。 步驟44c· 4 -（2 -（4 -（3-氯-4-敗苯基胺基）-7 -曱氧基喧唾琳 -6-基氧)乙氧基羥基苄醯胺（化合物92) 將化合物 0502-92(249mg，0. 5mmol)及 1. 77mol/L NH2Q17IeOTr5mr E.85mmoI)乏ΊΕ^MMI# 0.5 ^ 時。將反應混合物以AcOH中和並將該混合物濃縮，將殘渣 懸浮於水。將得到之沉殿物分難並乾燥以得到粗製產物。 將該粗製產物以製備性HPLC精製，得到標題化合物92白 色固體（80mg，32%)°LCMS: 439 [M+1] + ; iNMfKDMSO-A): ^2. 07(s, 2H), 3. 93(s, 3H), 4. 50(s, 4H), 7. 08(d, /-8. 4Hz, 2H), 7.22(s, 2H), 7.44(t, /=9. 0Hz, 1H), 7.76(m, 3H), 7.89(s, 1H), 8.12(m, 1H), 8.51(s, 1H), 8.87(s, 1H), 9.54(s, 1H)，11.05(s, 1H)。 實施例45··製備7-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-7-甲氧基喹 唑啉-6-基氧）-#-曱氧基庚醯胺（化合物95) 將化合物 0802(544mg，1.25mmol)及 Inodomethane (0804)(177 mg，1· 25 mmol)及碳酸卸（1. 0g，7· 25 mmol)於 1150-9129-PF;Kai 159 200829248 氷#•二甲基曱醯胺（15mL)之混合物，於室溫攪拌12小時。 將溶劑於減壓下移除並將殘渣溶於乙酸乙酯（5〇mL)。將有 機層以飽和之NaHC〇3(20mL)水溶液及濃鹽水（2〇mL)请洗。 將有機層以MgS〇4乾燥，並濃縮，得到標題化合物95微黃 色固體（ 500mg， 89%) 。 m. p. 195. 8〜197· 0 °C ; LCMS·· 449[M+1] + ; !H NMRCDMSO-i/e): ^1.35(m, 2H), 1.50(m, 4H), 1.80 (m, 2 H), 1. 94(t, 7=7.2 Hz, 2H), 3. 54(s, 3H)， 3. 92(s, 3H), 4. 12(t, /=6. 3Hz, 2H), 4. 19(s, 1H), 7. 19(m, 2H), 7. 40(t, /=7. 8Hz, 1H), 7. 80(s, 1H), 7· 87(d, /-9. 6Hz, 1H), 7. 97(s, 1H), 8. 48(s, 1H)， 9. 45(s, 1H), 10. 92(s, 1H)。 ^ W 4 6 : 11 W - 7 - ( 4 - ( 3 -1 - 4 -1, ^ ^ 基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）庚醯胺（化合物96) 將化合物 0801 (50mg，0· 1 08mmol)及 Ac2〇(204mg, 2. Ommol)及Ac0H(2mL)之混合物，於室溫攪拌1小時。將 反應混合物以NaHC〇3飽和溶液中和。將沉澱物分離並乾 燥，以得到產物 96(42mg, 77%)°LCMS·· 505 [M+1] + ; 4 NMRCDMSO-i/e)： ^1.40(m, 2H), 1.50(ra, 2H), 1.55(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2. 12(m, 2H), 3. 94(s, 3H), 4.13(t, /-6. 9Hz, 2H), 7. 20(s, 1H), 7. 43(t, /=9. 0Hz, 1H), 7. 78(m, 1H), 7. 84(s, 1H), 8. 12(m, 1H), 8.49(s， 1H)， 9·67(s，1H)。 貫施例47·•製備乙醢氧基-7- (4-(3-乙炔基笨基胺 基）-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧）庚醯胺（化合物97) 1150-9129-PF;Kai 160 200829248 標題化合物97係從化合物0802(48mg，（Kllmmol)及 Ac2〇(204mg，2mmol)使用類似於針對化合物96(實施例46) 所述程序製備成固體（45mg，86· 0%): WNMfKDMSO-A): ei.40(m，2H)，1.46(m，2H)，L58(m， 2H), l,80(m，2H), 2.12(s，3H)，2.13(m，2H)，3.94(s， 3H), 4. 14(t, /=6. 6Hz, 2H), 4. 19(s, 1H), 7. 20(d, ^ 7=7；8¥z, ΓΗ), 7. 83(s, ΓΉ), 7.89(d， /=7. 8Hz, 1H)， 7. 99(s, 1H), 8. 49(s, 1H), 9.50(s,1H), 11.55(s, 1H)。 實施例48 :製備K環己烷幾氧基）—7- (4— (3-乙炔基苯基 胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧）庚醯胺（化合物98) 蔣犯杳哥Wm n YK三乙I藤( 7 5 m g， 0· 75mmol)溶解於丙酮（2〇mL)及N，N-二曱基甲醯胺（2mL)。 將該反意混合物冷卻至0弋，並將環 0· 5mmol )溶於丙酮（5mL)之溶液，滴加於上述溶液。將該反 應混合物回溫至常溫’並攪拌· 1小時。將混合物於減壓下 濃縮，並將殘渣以管柱層析糈製，得到標題化合物98黃色 固體（50mg，18%): LCMS: 545 [M+1] + ; j NMR(DMS0-A): ^ 1. 21-1. 63(m, 15H), 1. 81(m, 4H), 2. ll(t, /=7. 2Hz, 2H), 3. 92(s, 3H), 4.12(t, /=7. 2Hz, 2H), 4.17(s, 1H), 7. 19(m, 2H), 7. 39(t, /=7. 8Hz, 1H), 7. 81 (s, 1H), 7. 88(d, /=8. 4Hz, 1H), 7. 97(s, 1H), 8. 47(s, 1H), 9. 45(s, 1H), 11. 50(s，1H)。 實施例49:製備7-(4-(3-乙炔基苯基胺基）_7—曱氧基喹 1150-9129-PF;Kai 161 200829248 唑啉-6-基氧（異丁醯氧）庚醯胺（化合物99) 標題化合物99係從化合物0802( 1 95mg，〇.45mmol)及 異丁酿氯（48mg，0· 45mm〇l)，使用類似於針對化合物98(實 施例48)所述程序製備成黃色固體（lOOmg，44.0°/。）： LCMS: 505 [M+1] + ; 4 NMR(DMS0-A): ei.l〇(d，/=7·2Ηζ，6H)， 1.39(m, 2H), 1.47(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2· I1(tj 7=7. 2Hz, 2H), 3. 92(s, "' ....... ...... -— .-......·. - 3H), 4.12(t, /=6. 6Hz, 2H), 4. 17(s, 1H), 7.19(ra, 2H), 7.38(t, /=7. 8Hz, 1H), 7. 82(s, 1H), 7. 88(d, /=8. 7Hz, IH), 7. 97(s, 1H), 8.47(s, 1H), 9. 50(s, 1H), 11.55(s, 1H)。 實I 钶 50： II 7-(4-(3-Zπ« ^ 唑啉-6-基氧）-#-(丙醯基氧）庚醯胺（化合物loo) # ^ % Φ # 1Θ 0 # ^ ^ ^ ^ 0 . S in m o l ) ^ 丙醯氯（47mg，0.5mmol)使用類似於針對化合物98(實施例 48)所述程序製備成黃色固體（lOOmg，41. 0%) : LCMS: 491[M+1] + ; !H NMRCDMSO-^e): ^l.〇5(t, /=7. 5Hz, 3H), 1.39(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.12(t, /=6. 6Hz, 2H), 2.41(q, /=7. 5Hz, 2H), 3. 92(s, 3H), 4.12(t, /-6. 6Hz, 2H), 4. 18(s, 1H), 7.19(m, 2H), 7.38(t, /=7. 8Hz, 1H), 7. 80(s, 1H), 7.88(d, /=8. 1Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.47(s, 1H), 9.45(s, 1H), 11.53(s, 1H)。 實施例51 :製備於（苯弁基氧）-7-(4-(3 -乙快基苯基胺 1150-9129-PF;Kai 162 200829248 基）-7-甲氧基喹唑啉—6 —基氧）庚醯胺（化合物ι〇1) 標題化合物101係從化合物0802(21 8mg，〇· 5mmol)及 笨甲醯氣（72mg，〇 · 5mmo 1)使用類似於針對化合物9 8 (實施 例48)所述程序製備成黃色固體（150mg，56.0%): LCMS: 539 [M+1] + ； !H NMR(DMSO~^)： ^1.51(m, 4H), 1.61(m, 2H), 1.84(m，2H)，2. 21(t, /=7. 5Hz, 2H), 3. 93(s, 3H), 4· 4. r9(s, 1H), 7. 19(m, 2H), 7.38(t, /=7. 8Hz, 1H), 7. 55(m, 2H), 7. 72(t, /=7. 8Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.89(d, /=8. 7Hz, 1H), 7. 99(m5 3H), 8,48(s，1H)，9.48(s, 1H)，11.88(s，1H)。 實施例52:製備7-(4 -（3-乙炔基苄基胺基）-7-甲氧基喹 亟^一6 —基氧)- 步驟52a· 4-(3 -乙炔基苄基胺基）—7-甲氧基喹唑啉—6一醇 (化合物0 701-9 Q) 標題化合物70卜90係從化合物l〇5(520mg，2· Q6mmol ) 及3-乙炔基苄基胺（60 0mg，4. 6mmol)於異丙醇（2〇mL)，使 用類似於針對化合物701-77(實施例32)所述程序製備成 淡黃色固體（406mg，65%): LCMS: 306 [M+1]+。 步驟52b·乙基7-(4-(3-乙炔基苄基胺基）—7—甲氧基喹唑 啉-6-基氧） ， 庚酸酯（化合物0702-90) 標題化合物0702-90係從化合物〇7()卜9()(4()6呢， 1. 33mmol)，碳酸鉀及7-溴庚酸乙酯使用類似於針對化合 物0702-77(實施例32)敘述之程序製備成黃色固體（35〇mg， 1150-9129-PF;Kai 163 200829248 57%): LCMS: 462[M+1]+ 。 步驟52c.7-(4-(3 -乙快基苄基胺基）-7 -甲氧基喧唾琳一6- 基氧>-#·羥基庚醯胺（化合物9 0 ) 標題化合物90係從化合物0702-90(350mg，0.76mmol) 及新鮮的NH2〇H/CH3〇H(2mL，3· 54mmol)使用類似於針對化 合物77(實施例32)敘述之程序製備成白色固體（3〇mg， 8. 8%) ： LCMS: 449[Μ+1 ] + , ιΉ ri；30~r 53(m, 6H), 1.74-1.78(m, 2H), 1.92-1.96(m, 2H), 3. 88(s, 3H), 4.04(t, /=6. 6Hz, 2H), 4.11(s, 1H), 4. 75(d, /=4. 5Hz, 2H), 7. 08(s, 1H), 7. 33-7. 37(m, 3H), 7. 43(s, 1H), 7.61(s， 1H), 8. 30(s, 1H), 8. 41(t, /=6. 6Hz, 1H), 8.60(s, IIJ； 1ΓΗ) 〇 實施例53:製備於（6-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-甲氧 基♦唾.-6-基氧）:己基）-^經基乙醯胺（北 步驟53a. 6-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）-7 -曱氧基喧唾琳- 6-基氧）己-1-醇（化合物090 1 ) 將化合物 0109(1. lg, 3. 44mmol)及 K2C〇3(l· 9g， 13. 76mmol)於DMF(20mL)之混合物於40°C攪拌10分鐘。添 加6-溴己-1-醇（0· 64g，3. 44mmol)，並將該混合物於60 °C攪拌6小時。將DMF於減壓下移除並將殘渣懸浮於水。 將產生的固體收集並乾燥以得到產物0901 ( 1.35g，93%)。 LC-MS: 420[M+1]+ 步驟53b:，乙醯氧基乙醯胺（化合物0902 -1 03) 將氯化羥基胺（1. 39g， 20mmol)、乙酸鈉（2. 46g， 1150-9129-PF;Kai 164 200829248 30mmol )及乙酸酐（20.4g，200mmol )於乙酸（40mL)之混合 物，加熱回流48小時。將反應混合物過濾並濃縮。將殘碴 添加水（2 OmL)，並以乙酸乙酯（30mLx3 )萃取。收集有機層， 並以飽和的NaHC〇3水溶液、濃鹽水清洗，乾燥（MgSOO、 過濾並濃縮以得到化合物0902-1 03黃色液體（2. llg， 90〇/〇) 〇 步驟53c·，乙醯氧基—於（6 —(4—(f 甲氧基喹唑啉-6-基氧）己基）乙醯胺（化合物0903-1 03) 將化合物 0902-103(117mg， l.Ommol)、化合物 0 901 (21 0mg, 0. 5mmo 1) PPha ( 5 24mg, 2. 0mmo 1)^ ^ M 水THF(5OmL)。將該反應混合物於室溫攪拌，並缓慢添加 (运)-二翼另墓二氮屬-1，交-二疑逐醋（iOimg，2· Ommoi )。 將該混合物加熱回流1小時並濃縮。將殘渣（4. 53g)以閃式 管柱層翁在擎膠土，以石油爾:乙儀乙爾=1 :1 精製’以得到化合物0903-103黃色固體（50mg，19%)。 步驟53d· #-(6-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）-7-甲氧基喹唑啉 - 6-基氧）己基羥基乙醯胺（化合物1〇3) 於化合物 0903(50mg，O.lmmol)於甲醇（2mL)及水（2mL) 之混合物中添加Li OH · H2〇( 6mg, 0· 1 5mmol )。將該反應混合 物於室溫攪拌30分鐘，並以乙酸中和。將該混合物蒸發以 移除甲醇。將產生的固體過濾，以水、二乙醚清洗，得到 標題化合物 103 橙色固體（32mg，70%)。LCMS: 477[M+1] + ; 'H NMRCDMSO-^/e)： 5 1.31(m, 2H), 1.50(m, 4H), 1.82(m, 2H), 1.94(s, 3H), 3. 46 (t, /=7. 2Hz, . 2H), 3. 97(s, 3H), 1150-9129-PF;Kai 165 200829248 4.14(t, /=6. 3Hz, 2H), 7. 28(s, 1H), 7. 54(t, /=9. 0Hz, 1H), 7.70(m, 1H), 8. 03(dd, 1H), 8. 16(s, 1H), 8. 82(s, 1H), 9· 70(s, 1H) 〇 實施例54:製備(6-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-曱氧 基喹唑啉-6-基氧）己基）-於羥基丙醯胺（化合物106) 步驟54a: (丙醯基氧）丙醯胺（化合物0902-1 06) ..... .V: ....- -'.. ：· .....·.. ,'+.-Γ·.-. ..:-:7 .-..，.：· ......... .·....... ...... ... ..... (20mL)。使此反應物以冰/鹽浴冷卻至-l〇°C。於此冷溶液 中添加Et3N(20mL, 1 20mmol)，接著緩慢添加丙醯氯（7. 4g, 8〇mm〇l) 〇添加後，將該混合物回溫至室溫，並擾摔1小時。 添加水（50mL)於反應混合物，並以乙酸乙酯（l〇〇mLx3)萃 ———-------------------------------------------------------___________________________ — 取。收集有機層，—豆—菟—石— (20mL)清洗，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，以得到標題產物 0 902-10 6 ^ ^ 10 0% ) ： LCMS : 146 [1 tl ] + 〇 步驟54b: 7-(4 -（3-氯-4-氟苯基胺基）-7 -甲氧基啥唾琳 -6-基氧）-#-羥基一舲甲基庚醯胺（化合物〇9〇3一1〇6) 對於化合物0902-1 06(795mg，5. 5mmol)、化合物 〇9〇卜l〇6(419mg，1·〇_〇ι)及 pph3(i.31g，5·0ππηο1)於無 水THF(40mL)之混合物，於室溫緩慢添加（Ε )—二異丙基二 氮烯-1，2-二羧酸酯（1 · 〇ig，5mmol)。將該混合物加熱回 流1小時’然後精製以得到粗製產物〇9〇3-1〇6(4. 53g)， 使用於次一步驟而不經進一步精製。 步驟54c: ’（6-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）_7-甲氧基喹唑 琳-6-基氧）己基）—f羥基丙醯胺（化合物ι〇6) 1150-9129-PF;Kai 166 200829248 於化合物0903-1 06(4· 53g粗製），於冰/水浴溫度，添 加NHs/EtOH溶液（20mL)。接著將此反應系回溫至室溫，於 室溫攪拌整夜。將談反應產物過濾並將濾液濃縮成殘渣， 以閃式管柱層析於矽膠以乙酸乙酯/石油醚（丨：丨）作為洗提 劑精製’得到標題化合物1 〇6白色固體（89mg，2步驟總產 率 19%): ιη·ρ·ΐ49·2〜158.0°C(dec); LCMS: 491[M+1] + ;沱 5 0. 9 2 (t, 7-7. 5Ήζ, 3Η), 1. 33 (m, 2H), 1.50(m, 4H), J.81(m, 2H), 2.29(m, 2H), 3_46(t, /-7.2Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 4. 09(t, /=5. 4Hz, 2H), 7.16(8, 1H), 7.41(t, /=9. 0Hz, 1H), 7. 76(s, IH), 7.78(s, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.46(s, 1H), 9.51(s, 1H), 9.53 Ts, IH ) 〇 ' 實施例55:製備（们-於羥基-5-(5_(7-曱氧基—4—(卜苯基 乙基胺基)夺全喻—6-基)峡喃 124) 步驟55a.(及）一6-碘-7-甲氧基-，（卜苯基乙基）喹唑啉一4-胺（化合物1 〇 〇 1) 將含濃H2S〇4(7.1g)、乙腈（96mL)、乙酸（96mL)及水 (96mL)的化合物0308(3· 0g，9· 4mmol)的混合物冷卻至0 C ’並授拌〇 · 5小時。該反應混合物變成澄清溶液。於此 溶液中’於0°C添加NaN〇2(0. 72g，10. 4mmol)。將產生的 溶液於室溫攪拌0.5小時，並於50°C滴加於KI(4.68g， 28mmol)溶於水（96mL)之溶液。反應完成後，將產生的溶液 於50 C再攪拌〇· 5小時。將反應混合物接著冷卻並過濾， 1150-9129-PF；Kai 167 200829248 以水清洗並乾燥以得到產物1001黃色固體（2. 5g，50%產 率）。4 NMRUrDMSO) 5 10.12(s，1H)，9.16(s，1H)， 8. 92(s， 1Η)， 8. 00(dd, Ji, J2=6. 9Hz, 2. 4Hz, 1H), 7.66-7.70(m，1H)，7.54(t，J = 9.0Hz，1H)，7.20(s，1H)。 LC-MS: 406(M+1) 〇 步驟55b_ U)-6-（呋喃-2-基）-7-甲氧基-#-(1-苯基乙基） 1 也 〇〇2) 將 1001(4· 29g，lOmmol)、2-furanbornic acid(2. 2g， 20mmol)、Pd(0Ac)2(224mg， 1 · 〇_ol)、PPh3(524mg， 2. Ommol)、三乙基胺（i〇mL)及二曱基甲醯胺（3〇mL)之混合 物，於80°C攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，並 加水（150mL)。將得到之混合物以乙I乙 (120mLx4)，乾燥並蒸發。將殘渣以管柱層析（乙酸乙酯： 石油醚=1: 3 )翁製，以得到產粉傭 產率hWNMtKDMSO - A) 5 10.01(s，1H)，8.83(s，1H)， 8. 53(s，1H)，8· 16-8· 17(m， 1H)，7· 84-7· 86(m，2H)， 7.41(t，J = 8. 1Hz, 1H), 7. 29(s, 1H), 7. 06(s, 1H), 6.66(s, 1H), 4.05(s， 3H)°LC-MS: 370(M+1)。 步驟55c. (A)-6-(吱喃-2-基）-7-甲氧基-#-(i-苯基乙基） 喹唑啉-4-胺（化合物1003) 於 1 002(1.48g，4mmol)於三氟乙酸（2mL)及乙腈（4〇mL) 之溶液，添加NIS(650mg, 5mmol)。將此溶液於室溫授掉 1 0为鐘。將该混合物以N a2 C 03水溶液中合並濃縮。將得到 之混合物以乙酸乙酯萃取，以水清洗、乾燥並濃縮，以得 1150-9129-PF;Kai 168 200829248 到殘渣，將殘渣以管柱層析精製，以得到1 003黃色固體 (l.lg，58%產率）。4 NMR(DMSO-A) 5 10.08(s，1H), 8.72(s, 1H), 8.15(dd, Ji, J2=6. 9Hz, 2. 7Hz, 1H), 7.79-7.83(m, 1H), 7. 45(t, J = 9. 0Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.00(d, J = 3.6Hz, 1H), 6.91(d, J-3. 6Hz, 1H), 4· 06(s，3H). LC-MS·· 496(M+1)。 步驟 55d·(们-甲基 喹唑琳-6-基）呋喃-2-基）ynoate(化合物1004-124) 將 1 003(250mg, 0· 5_〇1)、戊炔-4-酸甲酯（112mg， 1. 0mmo l) , Pd(0Ac)2( 35mg, 0. 0 5mmo l ) 、PPh3 (13mg， 0.05mmol)、CuI(10mg，0·05_〇1)，Et3N(0.5mL)及 DMF(3mL) [m，^ w m # if ^ w w w¥ ^ a 水（120mL)稀释，並以乙酸乙酯（i〇〇mLx4)萃取。將合併的 有機層儂縮並以管柱層析翁製（乙酸^❼ 提供 1 004-1 24 黃色固體（i8〇mg， 78% 產率）。LC-MS: 480(M+1)。 步驟55e. U)-，羥基-5-(5一（7一曱氧基一4一〇-苯基乙基胺 基）喧嗤琳-6-基）呋喃-2-基）戊-4-炔醯胺（化合物124) 於含有化合物1 004-1 24( 1 80mg，0·37_〇1)之燒瓶， 添加羥基胺溶於甲醇（3· 0mL)的溶液。將混合物於室溫攪拌 〇· 5小時。然後以乙酸調整為pH7。將該混合物過濾，以甲 醇清洗以得到產物124白色固體（i〇〇mg，55%產率）。4 NMR(DMSO^e) 510.52(8, 1H), 10.13(s, 1H), 8. 85(s, 1H), 8. 79(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8. 1 2~8. 1 6(in, 1H), 1150-9129-PF;Kai 169 200829248 7.79-7.83(m, 1H), 7. 43(t, J = 9. 6Hz, 1H), 7. 30(s, 1H), 7.09(d, J-3.6Hz, 1H), 6. 85(d, J-3. 6Hz, 1H), 4. 05(s, 3H), 2. 73(t, J = 7. 2Hz, 2H), 2. 26(t, J-7. 2Hz, 2H)-LC-MS: 481(M+1)。 實施例56:製備U)-#_羥基-6-(5-(7-甲氧基-4-(卜苯基 乙基胺基）喹唑啉-6-基）呋喃-2-基）己-5-炔醯胺（化合物 125) 步驟56a. 6-（5-（7 -曱氧基-4-(1-苯基乙基胺基）啥〇坐 啉-6-基）呋喃-2-基）己-5-炔酸甲酯（化合物1 004-1 25) 標題化合物1 004-125係從化合物1003(250mg， 〇· 5mmol)及甲基己-5-炔酸酯（126mg，1· Ommol)使用類似 菸哥¥兩Γ而 色固體（180mg，77%)·· LCMS: 494[Μ+1]+。 步驟56 b ·(讲-.羥 基）喧嗤琳-6 -基）12夫喃-2-基）己-5_炔醢胺（化合物125) 標題化合物125係從化合物1004-125( 1 60mg， 〇· 34mmol)及羥基胺於甲醇（3· OmL)製備成白色固體（60mg， 13%)： 'H NMRCDMSO-i/e) 5 1〇.43(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8. 79(s, 1H), 8. 73(s, 1H), 8. 53(s, 1H), 8. 12-8. 15(m, 1H), 7. 77-7. 82(m, 1H), 7.43(t, J = 9. 0Hz, 1H), 7. 30(s, 1H), 7.09(d, J = 3.6Hz, 1H), 6. 86(d, J = 3. 6Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 2.52(t, J = 6. 6Hz, 2H), 2.10(t, J = 7. 2Hz, 2H), 1.72-1.82(m, 2H)°LC-MS: 495(M+1)。 實施例57:製備5-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-曱氧基喹 1150-9129-PF;Kai 170 200829248 唑啉-6-基）戊-4-炔酸曱酯（化合物138) 步驟57a. 5-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）-7-曱氧基喹唑啉-6-基）戊-4-炔酸甲酯（化合物1101-l·犯 將 1001(215mg， 〇· 5mmol)、戊-4-炔酸甲酯（224mg， 2. Ommol)、Pd(0Ac)2(140mg， 0· 2mmol)、PPh3(52mg, 〇.2mmol)、CuI(76mg， 〇.4mmol)， Et3N(2.5mL)及 DMF(5mL) 之混合物，於Wl撤拌(120 ml )加入此反應， . 乂二：.二......... .... 二.·： ：-- - V _ · 並將得到之混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相合併，乾燥， 過濾並濃縮，得到一殘渣，將其以管柱層析（乙酸乙酯：石 油隱= 1: 4)精製，以提供u 01黃色固體（[B LC-MS: 414(M+1)。
步驟57b·甲基5-（4-（3-氯-4-氟苯基ID 唾琳-6-基）戊-4-炔酸酯（化合物138) 於含有化合物奸 中’添加新鮮製備的羥基胺於甲醇（3· OmL)之溶液。將混合 物於室溫攪拌〇· 5小時。然後以乙酸調整至PH7。將產生 的沉澱物過濾，並以曱醇清洗以得到產物138白色固體 (75mg，74%產率）。lH NMR(DMS〇—乂）5 1〇 49(s，1H)， 9.81(s, 1H), 8.81(S, in), 8.56(s, 1H), 8. 55(s, 1H), 8.17-8.20(m, 1H), 7. 79-7. 84(m, 1H), 7. 42(t, J = 9. 0Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 3.94(s, 3H), 2. 72(t, J = 7. 2Hz, 2H), 2.2'8(t，J = 7.2Hz，2{〇。1^-MS: 415(M+1)。 貫施例58:製備6〜（4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-甲氧基喹 坐琳6基）N-私基己—5 —炔醯胺（化合物139) 1150-9129-PF;Kai 171 200829248 步驟58a·甲基6-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）- 7-甲氧基喹 唑啉-6-基）己-5-炔酸酯（化合物1101-139) V 標題化合物 1101-139係從化合物 1001(1. 7g， • 3.96 mmol)及甲基己-5-炔酸西旨（378 mg, 3.0 mmol)使用類 似於針對化合物11(Π-138(實施例57)敘述之程序製備成 黃色固體（890mg，53% 產率）：LCMS: 428[M+1]+。 步歡 58b. 6- 基）-Ν-羥基己-5-炔醯胺（化合物139) 標題化合物 139係從化合物 1101-139(110mg， 〇· 26mmol )及新鮮製備的羥基胺於甲醇（3. OmL)的溶液，使 用類似於針對化合物138(實施例57)敘述之程序製備成白
If Μ¥ζΜΜζώτ δ ΙΟ. 42(s； ΓΙ), 9.91(s, 1Ή), 8.70(s, 1Η), 8.60(s, 1H), 8. 58(s, 1H), ^ ^ 1H 7. W-l43(t, J = 9. 0#z, 1H), 7.20(s, 1H), 3.95(s, 3H), 2.51(t, J = 7. 2Hz, 2H), 2·15(ΐ， J = 7. 2Hz, 2H), 1·75-1·84(ιιι， 2H)。LC-MS: 429(M+1) 〇 實施例59:製備5-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-曱氧基喹 17坐琳-6 -基）-N -經基戊醯胺（化合物14 4) 步驟59a. 6-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-曱氧基喹唑啉-6-基）己-5-炔酸甲酯（化合物1 1 02-144) 於 1 1 0 1-1 38 (500mg，0. 21mmol)溶於甲醇（3〇mL)之溶 液中，添加50mg的Pd/C(10%)。將該混合物於室溫在氳氣 氛圍中（1 atm)攪拌1 6小時。將談混合物過濾，將濾液濃 H50~9129-PF;Kai 172 200829248 ^ 、；^到粗製的1102-144(480 mg, 94%產率），直接用在 次一步驟。LC—MS: 418(M+1)。 ^ b · 5 (4〜（3 —氯一 4 -氟苯基胺基）-7 _甲氧基喧°坐琳- 6 - 基）—N-羥基戊醯胺（化合物144) 於 包含化合物1102-144(480 mg，1.14mmol )之燒瓶 中’添加新鮮製備的羥基胺溶於甲醇（5. OmL)的溶液。將混 合物於室溫挽拌〇 ·Τ 產生的固體過濾、以甲醇清洗以得到產物144白色固體 UOOmg，83%產率）。iHNmR(DMS0-A) 5 10.34(s，1Η)， 9. 69(s, 1H>, 8. 68(s, 1H>, 8. 53〇s, 1H), 8. 24(s, 1H), 8.19-8.23(m，1H), 7.80 —7·88(πι，1H)，7.41(t，J = 9.0Hz, IH)> T·1IF), 3. 94( s, 3Ή), 2. 71( t, J-6. 6Hz, 2H J, 2.〇〇(t, J = 7.2Hz, 2H), 1. 58-1. 60(in, 4H), 1.26-1.36(m, 2fl) ° LG-MS : 419 ) 〇 實施例60:製備5-(4-(3 —氣—4—氟苯基胺基）-7—曱氧基喹 口坐啉-6-基）-N-羥基戊醯胺（化合物145) 步驟60a·甲基6-（4 -（3-氯-4-氟苯基胺基）-7-甲氧基喹 唑啉-6-基）己-5-炔酸酯（化合物11〇2-145) 標題化合物1 1 02-145係從化合物ll(H-139(215mg， 0· 5mmol)，使用類似於針對化合物11〇2-144(實施例59) 敘述之程序製備成粗製產物（21〇mg，99%產率）：LCMS: 432[M+1]+ 。 步驟60b. 5-(4-(3-氣- 4-就苯基胺基）-7 -甲氧基喧唾琳-6-基）-N-經基戊醯胺（化合物145) 1150-9129-PF;Kai 173 200829248 標題化合物145係從化合物1102-145(21 Omg，0. 5mm〇l) 及新鮮製備的羥基胺於曱醇（3. 〇mL)之溶液，使用類似於針 對化合物144(實施例59 )敘述之程序製備成白色固體 (90mg, 43%): !H NMRCDMSO-i/e) 5 10.33(s, 1H), 9. 68(s, 1H), 8. 66(s, 1H), 8. 52(s, 1H), 8. 21(s, 1H), 8.15-8.19(m, 1H), 7. 80-7. 85(m, 1H), 7.41(t, J-9. 〇Hz, 3Ή), 2. 71 (t, J-7. 2Hz, 2Ή), 1.95(t, J = 7. 2Hz, 2H), 1.50-1.67(m, 4H), 1. 26-1. 36(m, 2H) 。 LC-MS: 433(M+1)。 實施例61:製備4-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-甲氧基啥 唑啉-6-基硫）-，羥基丁醯胺（化合物149) 步躁6la.S-4-(3 -氯-4 -氟苯基涵基）-7—曱氧墓m一 6- 基硫苯甲酸酯（化合物1201) 將化合物 1 001 (4· 8g, 11 · 4_〇1)、硫苯曱酸（7. 8g， 56.9mol)、1，10-菲咯啉（〇.45g，2.3mmol)、碘化銅（〇.22g， 1. lmmol)及 DIPEA(2. 94g, 22· 8mmol)於甲苯（2〇mL)中之混 合物，於11 0 C於氮氣氛圍下攪拌24小時。完成後，將溶 劑於減壓下移除，將殘渣以管柱層析精製，以得到粗製的 標的化合物棕色固體（1. 〇g，20%)。LCMS: 44(UM+；U+。 步驟61b·乙基2-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）—7-曱氧基喹 唑啉-6-基硫）乙酸酯（化合物12〇2-149) 將化合物 1201(0· 3g， 〇· 68mmol)及 K2C〇3(0· 14g， 1· Ommol)於DMF之混合物，於5(rc於氮氣下攪拌6小時。 接著以針筒添加4-溴丁酸乙酯（〇14g，〇·71_〇1)，並再 1150-9129-PF;Kai 174 200829248 攪拌3小時。於反應完成後，將溶劑於減壓下移除，將殘 ✓查以管柱層析精製’以得到標的化合物12 〇 2 -1 4 9微黃色固 M(50mg, 16%) 〇 LGMS: 450[M4l] 步驟61c. 4-(4-(3 -乳-4-亂苯基胺基）- 7 -甲氧基啥α坐琳一 6- 基硫羥基丁醯胺（化合物149) 將化合物1202-149(48 mg，0.1 lmmo 1)及新鮮製備之 龍2卵甲醇展 ' ..... ΛΛ::" ；" - - ： ....... ......... .................… ^ ----- . c. ---二…: L....... 分鐘。將該混合物以AcOH調整至ρΗ = 7· 0，並移除溶劑。 收集固體，並以管柱層析精製，以得到標的化合物丨4 9微 黃色粉末（14mg，30 W。 ^ l〇.72(s, 1H), 9.82(s, 1H), 8. 94(s, 1H), 8. 55(s, 1H), [卿，—取 8；T9Ts； ΪΤ): 8.ϋ6Γπι, 7：3~9Cm, IF), ^.20(s, 1H), 3.97(s, 3H), 3. 03(m, 2H), 2. 22(m, 2H), 91 (br«，娜）。 貫施例62:製備5-(4 —(3-氯—4-氟苯基胺基）_7-曱氧基喹 唾琳-6-基硫）—羥基戊醯胺（化合物ι51) 步驟62a· 5-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-甲氧基喹唑啉-6- 基硫）戊酸乙酯（化合物12〇2-151) 標題化合物1 202-1 51係從化合物1 201 (300mg， 0-68_〇1)，使用類似於針對化合物1202-149(實施例61) 敘述之程序製備成微黃色固體（9〇mg，28%產率）：LCMS: 464[M+1]+ 。 步驟62b. 5-(4-(3-氣-4-氟苯基胺基）-7-曱氧基喹唑啉-6- 基硫）-N-羥基戊醯胺（化合物151) 1150-9129-PF;Kai 175 200829248 標題化合物151係從化合物1202-151(87mg，0.19mmol) 及新鮮製備的羥基胺於甲醇（1. 77M，4. OmL)之溶液，使用 顧似於針對化合物149(實施例61)散述之程序，製備成微 黃色粉末（25mg，29%): LCMS: 451. 7[M+1] + ;沱 NMR(DMSO-A) ^10.74(brs, 1H), 10.40(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.99(m, 1H), 7. 67(m, 1H), 7. 52(m, 1H), 7.20(s, lH), 4. 01(8, 3H), 3. 12(brs, 2H), 2H), 1· 67(brs， 4H) o 實施例63:製備5-(4-(3-氯-4-氟苯基胺基）-7-甲氧基喹 唑啉-6-基硫）-N-羥基戊醯胺(化合物155) 步驟63a. 2 -（4 -（3-氯-4苯基胺基）- 甲氧基11 奎唾淋- 6 - rMFl55) 標題化合物 1 202-1 55係從化合物 1 201 (300mg， 〇: #8mmo l )，使條^齡^ 敘述之程序，製備成微黃色固體（87mg，26%產率）：LCMS: 492[M+1]+ 。 步驟63b. 7-(4-（3-氣-4 -氟苯基胺基）- 7 -甲氧基啥唾琳-6-基硫）-N-羥基庚醯胺（化合物155) 標題化合物1 55係從化合物1202-1 55 (85mg，0· 1 9mm〇l ) 及新鮮製備的羥基胺於甲醇（1. 77M, 4· OmL)之溶液，使用 類似於針對化合物149(實施例61)敘述之程序，製備成微 黃色粉末（28mg，34%): LCMS: 479. 7[M+1] + ; 4 NMR(DMS0〜〇^ ^10.32(brs, 1H), 9.76(s, 1H), 8. 65(s, 1H), 8.51(S) 1H), 8. 14(s, 1H>, 8. 09(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7. 44(m, 1150-9129-PF;Kai 176 200829248 1H)，7.19(8, 1H), 3.97(s, 3H), 3. 08(m, 2H), 1. 92(brs, 2H), 1.64(brs, 2H), 1.45(m, 4H), 1.28(m, 2H) ° 實施例64:製備7- (4_ (3_氣_4_氟苯基胺基）_6_甲氧基喹 唑啉―7-基氧）-於羥基庚醯胺（化合物161) 步驟64a. 4-(7-乙氧基-7-氧庚氧基）_3_羥基苯曱酸乙酯 (化合物 1301-161) DMF(50mL)之溶液，添加碳酸鉀（4· 6g, 33mm〇1)。將混合物 於室溫檀拌15分鐘，然後滴加7-溴庚酸乙酯（7.821g， 33皿 〇1)溶於 dmf cm^^ 12小時。反應後。將該混合物過濾，並於真空將濾液濃縮。 I產1戰w於:豕清洗。ir集r機 相，並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到粗製產物。將 粗製產物以管柱層析 到標題產物1301-161白色固體（2.44g， 22%): LCMS: 338 [M+1]+, !H NMRCDMSO-i/e)： ^1.177(t, /=7. 2Hz, 3H), 1· 247-1·438(m， 7H)， 1. 480-1. 553(m, 2H), 1. 579-1. 754(in, 2H), 2· 245-2· 2 94(t，/=1. 2Hz, 2H), 3. 972-4. 063(m, 4H), 4.1 90-4. 261 (q, /=7.2, 14. 1Hz 2H), 6· 958-6. 986(d，/=8. 4Hz， 1H), 7. 358-7. 404(m， 2H), 9·36(s, 1H)。 步驟64b .4-(7 -乙氧基-7-氧庚氧基）-3 -甲氧基苯甲酸乙酯 (化合物 1302-161) 將化合物 1301 -1 61 (1 · 2g, 3 · 55mmo 1)、碟曱烧（〇· 504g， 1150-9129-PF/Kai 177 200829248 3. 55_〇1)及碳酸鉀（1· 47g，10. 65mmol)於 DMF(15mL)之混 合物，於8 0 C攪拌3小時。反應後將該混合物過濾。將濾 液於真空中濃縮，並將得到的殘渣溶於二氯甲烷，並以濃 鹽水清洗2次。收集有機相，並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮，以得到標題產物1302-1 61白色固體（1. 2g，97%) : LCMS: 353[M+1 ]+, !H NMRCDMSO-i/e) ： ^ 1. 1 31 -1. 178(t, /=6. 9Hz, 3 H )， Γ· 2 6 7 ~1 · 39 5 ( m, 7Ή), 1. 4 7 8 -1 . 5 7 4 (in, 2 H ), --:-Ί-...............——. .. .................... ..... 1. 665-1. 75 5(m，2H)， 2· 242-2· 291 (t， /=7. 2Hz, 2H), 3. 792(s, 3H)，3.982-4.063(ra, 4H), 4.229-4.300(q, >7· 2Hz， 2H), 7. 025-7. 052(d, /-8. 1Hz, 1H), 7. 418-7. 424(d, /=1. 8Hz, 1H), 7. 529-7. 562(dd, /=8. 4Hz, Γ.8 Hz； 1H) 〇 步驟64c· 4-(7-乙氧基-7-氧庚氧基）-5-甲氧基-2-硝基苯 f L· m ( ^ 3 -161 ) 於攪拌中之化合物1302-161 ( 1.2g, 3.47mmol)溶於乙 酸（10mL)之溶液，於 20 °C滴加發煙硝酸（2· 18g, 34· 7mmol)。將反應混合物於20°C攪拌1小時，接著倒入 冰-水，並以二氯甲烷萃取2次。將合併的有機相以濃鹽 水、NaHC〇3水溶液及濃鹽水清洗，並以硫酸納乾燥，過渡 並濃縮，以得到標題產物1 303-1 61黃色油（ 1.375g，98%): LCMS: 398[M+1]+ 。 步驟64d· 2-胺基-4-(7-乙氧基-7-氧庚氧基）_5-曱氧基苯 曱酸乙酯（化合物1 304-1 61 ) 將 1303-161(1.375g， 3·46mmo1)、乙醇（30mL)、水 1150-9129-PF;Kai 178 200829248 (10mL)及鹽酸（ImL)之混合物，攪拌以得到澄清溶液。於上 述溶液中分次添加鐵粉（2. Og，34· 6mmol)。將該混合物回 流授拌30分鐘，接著泠卻至室溫。藉由添加1〇%氫氧化納 • 溶液將反應混合物之PH調整為8，並過濾。將濾液濃縮以 移除乙醇’並以二氯甲烧萃取2次。將合併的有機相以濃 鹽水清洗並以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到標題產物 ί 3ϋί~ (1.07g, 84%): ICIS: 3B8[MTI]+ ° 步驟64e. 7-(6 -甲氧基-4-氧-3，4-二氫喹唑啉-7-基氧）庚 酸乙酯（化合物1 305-1 61 ) 將化合物 1304-161 (1· 〇7g， 2.92mmol)、甲酸銨 (0.184g，3mmol)及曱醯胺（i〇mL)之混合物，於18(TC攪拌 3 ;l· sf ° K M W W lf li ¥ £ t1& 〇 ^ M 1 T # W ψ 醯胺，並將殘渣溶於二氯甲烷，並以濃鹽水清洗。將有機 相以疏酸納乾燥，過濾並濃縮，以得到樣題產物 棕色固體（0.684g，67%): LCMS: 349[M+1]+。 步驟64f· 7-(4-氯-6-曱氧基喹唑啉-7-基氧）庚酸乙酯（化 合物 1 306-1 61 ) 將產物 1305-1 61 (0. 684g， 1. 97mmol)及磷醯三氣 (20mL)之混合物回流攪拌4小時。反應後，將多餘的磷醯 三氯於減壓下移除，並將殘渣溶於二氯甲烷，以水、NaHC〇3 水溶液及濃鹽水清洗。將有機相以硫酸納乾综’過滤並濃 縮，以得到標題產物1 306-1 61黃色固體（0.59S，82°/。）·· LCMS: 367[M+1]+ 〇 步驟64g· 7-(4-(3-氯-4-1苯基胺基）-6-甲氧基喹唑啉-7- 1150-9129-PF/Kai 179 200829248 基氧）庚酸乙酯（化合物1 307-161 ) 將 1306-161(336 mg, 0· 92 mmo 1)及 3-氯-4-氟苯胺 (14Omg，〇 · 92讎01)於異丙醇（ 4小時。反應後將該混合物冷卻至室溫，將產生的沉澱物 分離，以異丙醇及醚清洗，乾燥得到標題化合物丨3〇7-丨61 黃色固體（389mg，89%): LCMS: 476 [M+1]+。 步驟 64h·7-氣-¾二 ........ -： - V.：.. ... · - ·-- -- - - - ' ：.*-. --.V,,,；-：, V, ... .. . , ... .....— 一 …- ' "： ' - "— - ·-.…心.：『_ 基氧經基庚醯胺（化合物161) 於新鮮製備的羥基胺溶液（2.5mL, 3.75mmol)中，添加 化合物13 〇 7-161 (3 5 9mg，〇 · 7 5mm〇 1)。將得到的瓦應 物於25°C攪拌24小時。反應後，將混合物以乙酸中和， $分羅11 白色固體（60mg， 17%): mp 238. 5-253. 4 °C , LCMS: 463 [M+l ]+, ^ Ni#(MS0-t/e): 6fl), 1-76-1.8(m, 2H), 1.96(t, /=7. 2Hz, 2H), 3. 96(s, 3H), 4. 13(t, /=6. 3Hz, 2H), 7. 19(s, 1H), 7. 20(m, 2H), 7.46(t, /=9Hz, 1H), 7. 78(d, /=7. 5Hz, 1H), 8.12-8.15(dd，/=2.4, 6·9Ηζ, 1H), 8.50(s，1H), 8.67(s, 1H)，9· 57(s, 1H)，10. 35(s，1H)。 實施例65:製備7-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-6-甲氧基喹 唑啉-7-基氧）-#-羥基庚醯胺（化合物162) 步驟65a· 7-(4-(3 -乙快基苯基胺基）-6 -甲氧基喧ϋ坐琳一 ？一 基氧）庚酸乙酯（化合物1 307-1 62) .標題化合物1 307-1 62係從化合物1 306-1 62(446mg， 1150-9129-PF;Kai 180 200829248 1· 22mmol)、3-乙炔基苯胺（142mg， 1. 22mmol)及異丙醇 (10mL)，使用類似於針對化合物1307-1 61 (實施例64)所述 程序製備成黃色固體（253mg， 46%產率）：LCMS: 448[M+1]+ 。 步驟65b· 7-（4-(3-乙炔基苯基胺基）-6 -甲氧基喹唑啉-7 -基氧）-#羥基庚醯胺（化合物162) 標題化合物162係從化合物1307-1 61 (246mg， 0. 0· 55mmol)及新鮮製備的羥基胺於甲醇（2. Omg， 2. 75mmol ) ’使用類似於針對化合物161 (實施例64)所述程 序製備成黃色粉末（20mg， 8%): LCMS: 435 [M + 1] +， 4 NMR(DMSO-^e) ： ^1. 301-1. 541 (m, 6H), 1. 740-1. 792(m, 2Ή), 1.929-1.977(m, 2H), 3.959(s, 3H), 4. 123(t, /=6·6Ηζ, 2H), 4. 192(s, 1H), 7· 1 76 - 7. 221 (m， 2H), 7. 360-7. 427(m, 1H), 7. 831-7. 890(m, 2H), 7.966(^1, 1H), 8.504(s, 1H), 8.642(s, 1H), 9. 547(s, 1H), 10.321(s, 1H)。 實施例66··製備7一（4 一（3 一氯一 4—氟苯基胺基）_6-(2—甲氧 基乙氧基）喧唾琳-7 -基氧）-於經基庚醢胺（化合物167) 步驟66a. 4-(7-乙氧基-7-氧庚氧基）-3-(2-甲氧基乙氧基） 苯曱酸乙酯（化合物1 302-1 67) 標題化合物1 302-1 67係從化合物1 301 ( 1 223mg， 3_ 62mmol)、2-甲氧基乙基4-甲基苯磺酸酯（〇· 834, 3· 62_〇1)、DMF(15mL)及碳酸鉀（1. 50g，10· 86mmol)，使 用類似於針對化合物1 30 2-1 61 (實施例64)所述程序製備 1150-9129-PF;Kai 181 200829248 成黃色固體（ 1400mg， 97°/◦產率）：LCMS: 397[M + 1]+，4 NMR(DMS0-A): J1.152(t, /=7·2Ηζ，3H)，1.264-1. 405(m， 7H), 1. 478-1. 572(m, 2H), 1. 663-1. 730 (m, 2H), 2. 267(t, /=7. 2Hz, 2H), 3.315(s, 3H), 3.650 (t, /=5. 4Hz, 2H), 3.990-4.062(m, 4H), 4.089-4.119(m, 3H), 4. 222-4. 293(q, /=7. 2Hz, 2H), 7.053(d, /=8. 1Hz, 1H), 7. 447-7. 486(m, 1H), 7. 539-7. 567(dd, /=8. 4Hz, 1. 8Hz, 1H)。 步驟66b.4-（7_乙氧基-7-氧庚氧基）-5-（2-曱氧基乙氧 基）-2-硝基苯曱酸乙酯（化合物1 303-1 67) 標題化合物1303-167係從化合物1302-I67(1400mg， 3· 5mmoΓ)，乙酸（TOmn 物1 303-161 (實施例64)所述程序製備成黃色油（1510mg， 97%產率）：LCMS: 442[Μ + ι]+。 步驟66c· 2-胺基-4-(7-乙氧基-7-氧庚氧基）-5-(2 -甲氧基 乙氧基）苯甲酸乙酯（化合物1 304 -1 67) 標題化合物1 304-1 67係從化合物1 303-1 67( 1 500mg， 3. 4mmol)，鐵粉（1· 9g，34mmol)，乙醇（30mL)、水（10mL) 及鹽酸（lmL)，使用類似於針對化合物1 304-1 61 (實施例64) 所述程序製備成黃色油（1210mg， 97%產率）：LCMS: 412[M+1]+ 。 步驟66d. 7-（6 -（2 -甲氧基乙氧基）- 4-0X0-3，4-二氫喧嗤 啉-7-基氧）庚酸乙酯（化合物1 305-1 67) 標題化合物1 305-1 67係從化合物1 304-1 67(1 21 0mg， 1150-9129-PF/Kai 182 200829248 2. 9mmol)、曱酸銨（0· 184g，3mmol)及甲醯胺（10mL)，使用 類似於針對化合物1 3 Ο 5 -1 61 (實施例6 4 )所述程序製備成 黃色固體（859mg，85%產率）：LCMS: 393 [M+1]+。 步驟66e. 7-(4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-7-基氧）庚 酸乙酯（化合物1 306-1 67) 標題化合物1 306-1 67係從化合物1 305-1 67(859mg， 2. 2mmol)及磷醯三氯（20mL)，使用類似於針對化合物 1306-1 61 (實施例64)所述程序製備成黃色固體（572mg， 63%產率）：LCMS: 411[M+1]+。 步驟66f· 7 -（4 -（3-氣-4-氟苯基胺基）-6 -（2 -甲氧基乙氧基） 喹唑啉-7-基氧）庚酸乙酯（化合物1 307-1 67) 標題化合物1 307-1 67係從化合物1 306- 1 67(251mg， 0· 6mmol)、3-氣-4- It 苯胺（90mg， 0· 6mmol)及異丙醇 (5mL)，使用類似於針對化合物1 307-1 61 (實施例64)所述 程序製備成黃色固體（238mg， 76%產率）：LCMS: 520[M+1]+ 。 步驟66g· 7-(4_(3-氯-4-氟苯基胺基）-6-(2-曱氧基乙氧基） 喹唑啉-7-基氧）-#-羥基庚醯胺（化合物167) 標題化合物167係從化合物1 307-1 67(232mg， 0· 45mmol)及）及新鮮製備的羥基胺溶液（2mL，2. lmmol )， 使用類似於針對化合物161(實施例64)所述程序製備成黃 色固體（20mg，9%產率）：LCMS·· 507 [M+1]+，4 NMR(DMS0-A): J1. 314-1· 539(m， 6H), 1 · 754-1 · 801 (ro， 2H), 1.926-1.975(m, 2H)，3.368(s, 3H), 3.770(1:，/=4. 8Hz ， 1150-9129-PF/Kai 183 200829248 2H), 4.135(t, /-6. 3Hz, 2H), 4.267(t, /=4. 8Hz, 2H), 7. 19(s, 1H), 7. 440(t, /=8. 4Hz, 1H), 7. 764-7. 833(m, 2H), 8. 095-8. 126(dd, /=2.7, 6. 9Hz, 1H), 8.499(s, 1H), 8.612(s, 1H), 8.635(s, 1H), 9.555(s, 1H), 10.314(s, 1H)。 貝施例67:製備7一（4 一（3 一乙快基苯基胺基）-6-(2 -曱氧基 乙氧基）喧嗤啉-7-基氧羥基庚醯胺（化合物i 68) 步驟67a· 7-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-6-(2-甲氧基乙氧基） 喧唾琳-7-基氧）庚酸乙酯（化合物13〇7_168) 標題化合物1 307-1 68係從化合物1 307-1 67(320mg， 0· 78_〇1)、3-乙炔基苯胺（92mg， 0· 78mmol)、異丙醇 (5mL)，使用類似於針對化合物1307-1 6Γ(實施例64)所述 程序’製備成黃色固體（214mg， 56%產率LCMS: 520[M+1]+ 。 步驟67b. 7-(4-(3-乙炔基苯基胺基）-6-(2-甲氧基乙氧基） 喧唾琳-7-基氧）-#-經基庚醯胺（化合物1 68)
標題化合物 168係從化合物 1 307-1 78(204mg， 0· 42mmol)及）及新鮮製備的經基胺溶液（2mL，2. lmmol)， 使用類似於針對化合物161(實施例64)所述程序，製備成 黃色固體（30mg， 15% 產率）：LCMS: 479[M+1]+， !H NMRCDMSO-i/e) : ^ 1. 314-1. 53 9(m, 6H), 1. 754-1. 80 0(m, 2H), 1. 925-1. 975(m, 2H), 3.370 (s, 3H), 3.771(t, /-4. 8Hz, 2H), 4.131(t, /=6. 3Hz, 2H), 4.186(s, 1H), 4.275(t, /=4. 8Hz, 2H), 7.19(d, /-7. 5Hz, 2H), 7. 390(t, 1150-9129-PF;Kai 184 200829248 女7·8Ηζ， 1Η), 7. 847-7. 900(m, 2H), 7. 975(s, 1H)， 8.487(s, 1H), 8.636(s, 1H), 9. 455(s, 1H), 10.316(s, 1H)。 將2-胺基苯甲酸甲酯（23g，i5.2_〇1)溶於水2〇〇mL 及濃鹽酸32mL;將此溶液冷卻至2〇°C。藉由將碘單氯化物 (iodine monochloride)以濃鹽酸 28mL 及冷水 i00mL 稀 釋’製備成其鹽酸溶液，添加正好量的碎冰，將溫度調成 5C ’並在單氣化物（25g，15.5mmol)中攪拌約分鐘。將此 蛾單氣化物快速地攪拌到2-胺基苯甲酸曱酯溶液中。2一胺 基-5-埃苯甲酸甲醋幾乎立即分離成顆粒的紫褐色沉澱 物。將該混合物攪拌1小時，接著過濾，以冷水清洗，於 真空中乾燥，以得到1402-174固體（17.8g，42%): LC-MS: 278 [M+1]+，4 NMR(DMS0-A): ^3. 70(s, 3H), 6. 64(d, ^9. 0Hz, lH) -6. 78(b, 2H), 7. 47(dd, /i = 9. 0Hz, /2-I. 8HZ, 1H)，7· 90(d，/=1· 8Hz，1H)。 貫施例68:製備3-((5-(4-(3-氣-4-(3-氟苄基氧）苯基胺 基）啥嗤琳基）呋喃-2-基）甲基胺基）—於羥基丙醯胺（化 合物174) 步驟68a· 2-胺基-5-碘苯曱酸曱酯（化合物1402-174 步驟68b· 6-碘喹唑啉—4(3#)-酮（化合物1403-1 74) 將2-胺基-5-碘苯甲酸甲酯（π. 8g，64mmol)於曱醯胺 3OOmL中，於190°c加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫， 並過渡固體產物，於真空中乾燥。使用形成的產物14〇3一 174 而不進一步精製.（l〇g， 561%): LC-MS: 273[M+1]+， 4 1150-9129-PF;Kai 185 200829248 NMRCDMSO-^): άΐ. 46(d, /=9. OHz, 1H), 8. 10(m, 2H), 8.36(d, /=2.1Hz，1H)，12.40(s，1H)。 步驟68c· 4-氯-6-碘喹唑啉（化合物1404-174) 將 6-蛾喧嗤琳-4(3H)_酮（1 Og， 37mmol)於 POCl3(100mL)回流整夜。接著將P0C13於真空中移除。將殘 渣溶於CH2Cl 2( 500mL)。將有機相以水清洗（l〇〇mL)並乾燥 (MgS〇4)。接著，將 CH2C12於真空中移徐，並得到 1404-174(5. 7g, 53°/〇)： LC-MS: 291[M + 1]+, NMRCCDCh)： ^7.81(d? /=9. 0Hz, 1H), 8.21(dd, /i = 9. 0Hz, /2=1. 8Hz, 1H), 8.65(d，7=1·8Ηζ, 1H)，9.06(s，1H)。 步驟68d.合成#-(3-氣-4-(3-氟苄基氧）苯基）-6-碘喹唑 啉-4-胺（化合物Γ4α5-Γ7〇^ 將 4-氯-6-碘喹唑啉（5.7g，19.7mmol)及 3-氯-4-(3 -氣节基氧）苯胺(4 · 9 g，19 · 7 _ 〇 1)於異丙醇（1 5 整夜。將該混合物冷卻至室溫。固體產物被沉澱，過濾並 於真空中乾燥。產物1405 -174足夠純，使用而不進一步精 製.（7.4g，74.2%): LC-MS: 506 [M+1]+，iNMIKDMSO - A): 汐 5.29(s，2H), 7.18(m，1H)，7.33(m，3H)，7.48(m，1H)， 7.66(ra, 1H), 7. 74(d, /=9. 0Hz, 1H), 7.90(d, /=2. 2Hz, 1H)，8.37(d，/=9·0Ηζ，1H), 8.94(s，1H)，9.29(s，1H)。 步驟68e· 5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧）苯基胺基）喹唑啉 - 6-基）呋喃-2-甲醛（化合物1406 -174) 將N-(3-氯-4-(3-氟苄基氧）苯基）—β —碘喹唑啉_4 一胺 (38 7mg，0· 77mmol)及5-曱醯基呋喃—2一基有機硼酸（129mg， 1150-9129-PF/Kai 186 200829248 〇·92_〇1)於氮氣氛圍下添加到THF(lOmL)、乙醇（5mL)及 Et3N(〇.3mL)之混合物中。然後，將 PdCl2(dpPf)(26mg， 0· 0 3mmo 1)添加到该混合物中。將該混合物回流整夜。然後 將此’合W於真空中移除’將殘渣於石夕膠上以乙酸乙醋層 析 X 得到產物 1406〜174(240mg， 66.2%)： LC-MS: 474[M+1]+, ^NMRCDMSO^,)： ^5.20(s, 2H), 7.17(m, 1H), 7· 29(m， 3H), 7.41(m, 2H), 7. 74(m, 2H)， 7· 86(d， /=9·0Ηζ， 1H), 7.97(s,lH), 8.31(d, /=9. 0Hz, 1H), 8.56(s, 1H)，8.96(s，1H)，9.66(s，1H)，10.11(s，1H)。 步驟68f· 3-((5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧）苯基胺基）喹唑 啉-6-基）呋喃_2_基）曱基胺基）丙酸乙酯（化合物 1407-174) 將化合物1406_1 74(240mg，〇·5_〇υ及3-胺基丙酸乙 酯鹽酸（7 7 mg，0· 5 m m 〇 l)溶解於T H F⑽
EtsNCO. lmL)。將該混合物攪拌丨〇分鐘。然後將 NaBH(AcO)3( 148mg，〇· 7_〇1)添加到該混合物中。將該混 合物再攪拌1小時。移除溶劑，並將殘渣在秒膠上以 CH2Cl2/MeOH(100:5)層析精製，以得到產物 1407-174(140mg, 47· 9%): LC-MS: 575[Μ+1]+, 'Η NMR(DMS0-g^): J1.13(t，/=6·9Ηζ，3H)，2 43(πι，2H)， 2.80(t, /=6. 9Hz, 3H), 3.76(s, 2H), 4.01(q, /=6. 9Hz, 2 H)，5. 21 (s，2 H)，6 · 4 6 ( s，1H)，7 · 〇 3 (m，i h )，7 · 1 6 ( m， 1H)，7.30(m，3H)，7.46(m，1H)，782(m，2H)，8.〇3(m， 1H), 8.14(m, 1H), 8.52(s, 1H), 8.71(s, 1H), 9.9〇(s» 1150-9129-PF;Kai 187 200829248 1H)。 步驟68g· 3-((5-( 4-(3-氯-4-(3 -氟苄基氧）苯基胺基）啥嗅 啉-6-基）呋喃-2-基）甲基胺基）-沪羥基丙醯胺（化合物 174) 將化合物140 7-174(1 10mg，〇· l9mmol)溶於新鮮製備 的NHAH甲醇溶液（lmL，1· 76mol/L)。將該混合物攪掉3〇 分鐘。並以TLC監控此反應。添加h〇Ac，將反應混合物之 pH調整到7。於真空中移除溶劑，並將殘渣以水清洗 (1 OmL)。將產物以製備性液相層析精製，得到化合物i以 黃色固體（41mg, 37.2%)·· Mp.l70°C· LC-MS: 562[Μ+1]+，ιΗ NMR(DMS0-i/〇 ： ^ 2. 14(t, /=6. 9Hz, 2H), 2. 77(t, /=6 9Hz 2H), 3.79(s, 2H), 5. 25(s, 2Ή), 6. 45(d, /=3. 0Hz, IH), 7. 03(d, /=3. 0Hz, 1H)， 7. 18(m， 1H)， 7. 31(m， 3H)， 7· 45(m， 1H)， 7. 72(m, 2H), 8. 0 0(m, 1H)， 8. 15(d， >7·5Ηζ, 1H)，8.53(s，1H)，8.71(s，2H)，9.92(s，1H)。 實施例69:製備6-((5-(4-(3-氣-4-(3-氟节基氧）苯基胺 基）喹嗤琳—6-基）吱喃—2-基）甲基胺基）—於經基己醯胺（化 合物177) 步驟69 a· 6-((5-(4-(3-氣-4-(3-氟苄基氧）苯基胺基）喹嗤 啉-6-基）呋喃-2-基）甲基胺基）己酸甲酯（化合物 1407-177) 標題化合物1407-1 77(260mg，21.6%產率）係從化合物 1406-174(960mg， 2. 0_〇1)及6 -胺基己酸甲g旨鹽酸 (362mg，2mmol)，使用類似於針對化合物H0 7-1 74(實施 1150-9129-PF;Kai 188 200829248 例68)敘述之程序製備：[CMS: 603 [M+1]+。 步驟69b_ 6-((5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧）苯基胺基）喹唑 琳-6-基）咬喃-2-基）甲基胺基羥基己醯胺（化合物 177) 標題化合物177係從化合物14〇7_177(1〇〇mg， 0· 1 7mmol)及新鮮製備的經基胺溶液（imL，1 · Mm〇i/l)，使 用類似於針對化合物17 4 (實施例68)敘述之程序製備成白 色固體（22mg，22% 產率）：Mp. 121°C· LC-MS: 604[M+1]+， 'H NMRCDMSO-^) ： ^l.〇3(t, /=6. 0Hz, 2H), 1.18(m, 2H), 1. 47(m, 4H), 1. 92(t, /=6. 0Hz, 2H), 2. 54(m, 2H), 3.41(s, 1H), 3.78(s, 2H), 5. 26(s, 2H), 6.40(s, 1H), 7. 02ts, 1Ή), 7/17(m/ 29(m, 3H), 7.46(m, 1Ή), 7.76(m， 2H)， 7. 99(s, 1H), 8. 16(d, /=8. 1Hz， 1H), 8. 53(s，1H)，8.7〇(m， 實施例70:製備7-((5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧）苯基胺 基）喹唾琳—6-基）呋喃—2-基）甲基胺基）一#一羥基庚醯胺（化 合物178) 步驟70a. 7-((5-(4-(3 -氯-4- (3-It苄基氧）苯基胺基）坐 啉-6-基）呋喃-2-基）甲基胺基）庚酸乙酯（化合物 1407-178) 標題化合物1407-1 78(270mg，21.4%產率）係從化合物 1406-174(960mg, 2. Ommol)及 methyl ethyl 7-aminoheptanoate hydrochloride hydrochloride(418mg, 2mmol)，使用類似於針對化合物1407-174(實施例68)敘述 1150-9129-PF;Kai 189 200829248 之程序製備：LCMS: 631[M+1]+。 步驟70b· 7-((5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧）苯基胺基）喹唑 啉-6-基）呋喃-2-基）甲基胺基）—於羥基庚醯胺（化合物 178) 標題化合物 178係從化合物 1407-178(1 10mg， 〇· 17_〇1)及新鮮製備的羥基胺溶液（lmL，丨· 76mol/L)，使 用類似於針對化合物Π4(實施例68)敘述之程序）製備成 白色固體（25mg，25%產率）：Mp. 120°C · LC_MS: 618[M+1 ] +， 'H NMR(DMS0~^)： ^1.22(m, 4H), 1.42(m, 4H), 1.90(t, /=7. 5Hz, 2H), 2.54(iii, 2H), 3. 76(s, 2H), 5. 24(s, 2H), 6.42(d, /=3. 0Hz, 1H), 7.01(d, /=3. 0Hz, 1H), , 7.19(m, 17· 31<m^ 3H), 7.44(m, 1H), 7. 70(ra, 2H), 7. 99(s, 1H), 8.14(m, 1H), 8. 52(s, 1H), 8. 69(m, 2H), 9.89(s, 1H), 10.30(s, 1H) ° 實施例71:製備7-(4-(3-氯-4-(3-氟苄基氧）苯基胺基） 喧嗤琳-6-基氧）-N-羥基庚醯胺（化合物ι98) 步驟71a.2-氣-l-(3-氟苄基氧）—4-硝基苯（化合物15〇2) 將氯-4-硝基笨酚（35g, 〇.2mol)、間-氟苄基溴 U5· 4g’ 0· 24mol>，K2C〇3(55. 2g，0· 4mol)及丙酮（800mL) 之混合物，於30 C攪拌1 6小時。將得到的混合物過濾， 並以丙酮清洗。將濾液濃縮以得到粗製產物，將其以石油 醚清洗，並乾燥以得到產物15〇2黃色固體（55 〇g，99%產 率）。4 NMR(DMS0-心）：^8. 33(d, J = 3· 3Hz， 1H)， 8_2卜8.26(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)， 1150-9129-PF;Kai 190 200829248 7.16-7.22(m，1H)，5.39(s，2HhLC-MS: 282(M+1)。 步驟71b.3-氯-4-(3-氟苄基氧）苯胺（化合物i5〇3) 將 1 502( 1 5g，53.4mmol)、鐵粉（3〇g，〇.534mol)、濃 鹽酸（5· 4mL)、乙醇（360mL)及水（1 2〇mL)之混合物，回流2 小時。將此熱溶液過濾，並將濾液濃縮，以得到產物丨5 〇 3 固體（ll.Og，82%產率）。4 NMR(DMS0-A):汐 7.37 - 7.45(m， 1Ή), 7. 21-7. 26(m, 2H), 7. 09-7. 16(m, 1H), 6. 90(d, J = 8. 7Hz, 1H), 6.63-6.34(ra, 1H), 6. 44(dd, Ji, J2 = 8. 7Hz, 1.8Hz， 1H), 5. 01(s, 2H), 4. 94(s, 2H)。LC-MS: 252(M+1)。 步驟71c·乙酸4-[3-氯-4-(3-氟-苄基氧）-苯基胺基]-喹 唑啉-6-基酯(化合物1501-198) 將化合物 0204(流程 2)(0. 85g, 3· 8nmol)及 3-氯-4-3-氟卞基氧）苯胺（1 5〇3) (1 · 26g, 5· Ommol)於異丙醇（2〇mL) 之混合物，攪拌並在9 0 °C加熱2 0分鐘。將反應系冷卻至 室溫’並分離沉澱物。將固體以異丙醇及甲醇清洗，乾燥， 以得到標題化合物1504-198暗黃色固體（i.5g，90%)。 LC-MS: 438[M+1]+ 。 步驟71d.4-[3 -氯-4-(3 -氟-苄基氧）-苯基胺基]-啥嗤琳 醇（化合物 1505_198) 將化合物1 504-1 98( 1.5g，3.4mmol)及氫氧化鋰單水 合物（0.29g, 6. 9mmol )於曱醇（40mL)/ 水（40mL)之混合 物’於室溫攪拌4小時。將pH以乙酸調整為4，並過濾。 將收集的黃色固體以水清洗並乾燥，得到標題化合物 1150-9129-PF;Kai 191 200829248 1 505-198 黃色固體（i.2g，89%hLC - MS: 395 [M+1] + 步驟71e.7-{4-[3 -氯- 4-(3 -氟-苄基氧）—苯基胺基]—喹唑 琳-6-基氧卜庚酸乙酯（化合物i 506 —1 98) 將化合物 1505-198(0· 12g，0· 30mmol)、3-溴丙酸乙 酯（72mg， 0.30mmol)及 K2C〇3(165mg， l.2mmol)於 DMF(5mL) 之混合物，攪拌並加熱至60°C整夜。將反應產物過濾並將 濾液蒸發。將得到的固體以醚蒸發，並以TLC精製，以得 到標題化合物1 506-1 98黃色固體（8〇mg，48%)。LC-MS: 551[M + 1] + : NMRCDMSO-^): ^1.15(t, /=7. 5Hz, 3H), 1.46(m， 8H), 1·79(πι， 2H), 2. 29(t， /=7. 2Hz， 2H), 3.24(s, 1H), 4.02(d, /1 = 6. 6Hz, Λ=14.4Ηζ, 2H), 4.12(t, /-6. 3Hz, 2Ή), 5. 2t(s, 2H), 7. 15(m, 1H), 7. 45(m, 3H), ^.48(ιη, 2H), 7. 85(d, /-2. 7Hz, 1H), 7. 98(d, /=2. 7Hz, IHX 8. 47U, 1 幻 步驟71f.7-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄基氧）-苯基胺基]-喹唑 啉-6-基氧}-庚酸羥基醯胺（化合物ι98)
對於化合物1506-198(70mg, 0.1 3mmo 1)添加新鮮製備 的羥基胺甲醇溶液（〇· 5mL, 0· 89mmol )。將反應過程以TLC 控。於反應元成後’將混合物以乙酸中和並於減壓下濃 縮成殘渣，再以水清洗，得到標題化合物1 98黃色固體 (35mg， 46%): LC-MS: 5 39 [M+1] + ; !H NMR(DMS0-^)： ^1.50(m, 8H), 1.79(t, /=6. 6Hz, 2H), 3. 24(s, 1H), 1.95(m, 2H), 4. 12(t, /=5. 1Hz, 2H), 5. 24(s, 2H), 7.15(m， 1H), 7. 45(m, 3H), 7. 48(m, 2H), 7. 7〇(d, H50-9129-PF;Kai 192 200829248 /-2. 7Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7. 97(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.67(s，1H)，9.70(s, 1H), l〇.35(s, ih)。 實施例72 :製備7-(4-(3-氣-4-(3—氟苄基氧）苯基胺 基）-7-曱氧基喹唑啉-6-基氧）-舲羥基庚醯胺（化合物199) 步驟72 a· 4-(3-氣-4-(3 -氟苄基氧）苯基胺基）_7-甲氧基喹 峻琳-6-基乙酸酯（化合物1504 -199) 將 0105(流程 l)(253mg，1· Omniol)及 1 503(252mg， l.Ommol)於丙醇（l〇mL)之混合物，攪拌加熱回流1小時。 將該混合物冷卻至室溫’並分離得到的沉殿物。將固體乾 燥’得到標題化合物1 504-1 99 as a pale固體（420mg， 90%): LCMS: 468[M+1]+ 。 步驟72b· 4-(3-氣-4-(3-氟节基氧）苯基胺基）_7 —甲氧基喹 唑啉-6-醇（化合物1 505-1 99) 將化合物 1504-1 99(418mg， 0· 89麵〇 1)、 Ι^ΌΗ·Η2〇(126π^，3.0mmol)於甲醇（2〇mL)& H2〇(10niL)之混 合物’於室溫攪拌1 〇分鐘。將該混合物以稀乙酸中和。分 離沉澱物，並乾燥，得到標題化合物丨5 〇 5-丨9g灰白色固體 (376mg， 99°/〇)： LCMS: 426 [M+1] + ； !H NMRCDMSO-i/e): 汐 3.97(s，3H), 5.24(s，2H)，7·19(ιη，3H)，7.32(m，2H)， 7.48(m， 1H), 7. 74(m, 2H), 8. 04(d, /=2. 4Hz, 1H), 8.43(s, 1H)，9.35(s, 1H), 9.66(s，1H)。 步驟72c· 7-(4-(3-氣-4-(3-氟苄基氧）苯基胺基）一7一曱氧 基喹唑啉-6-基氧）庚酸乙酯（化合物1 506-1 99 ) 將化合物1 505-1 99( 1 70mg，0· 4ππη〇1)、7-溴庚酸乙酯 1150-9129-PF;Kai 193 200829248 (95mg，0.4mmol)及碳酸鉀（166mg，1.2mraol)於先 I二甲 基甲醯胺（1 OmL)之混合物，攪拌並加熱至7i^c維持4小 時。將反應混合物過濾。將濾液於減壓下濃縮。將殘潰懸 浮於水，收集沉澱物，並乾燥得到標題化合物15〇6 —199黃 色固體（89mg, 38%): LCMS: 582 [M+1]+。 步驟72d· 7-(4-(3-氯-4-(3-氟节基氧）苯基胺基）—7-甲氧 基喹唑啉-6-基氧）-N-羥基庚醯胺（化合物1 99) 將化合物1 506-1 99 (88mg, 〇· l5mm〇i)及新鮮製備的 1.77mol/L NH2〇H/MeOH(3mL, 5.3mmol)之混合物，於室溫 授摔0 · 5小日守’將反應混合物以a c 〇 Η中和，分離沉殿物， 並乾燥得到標題化合物199微黃色固體（48mg，56?〇: lc：ms: "H NMR(DfSO-^)： ^1.35(m, 2H), 1.50(m, 4H), 1.83(m, 2H), 1.98(m, 2H), 3. 94(s, 3H), 4.13(m, 2H), 5. 26(s> 2H), 7.19(m, 2H), 7. 36(m, 3H), 7. 48(m, 1H), 7.69(m， 1H), 7. 80(s, 1H), 7. 95(d, /=2. 7Hz, 1H), 8.45(s, 1H)，8.68(s，1H)，9.43(s，1H)，1(K36(S，1H)。 生物學試驗： 如同前述，本發明所定義的衍生物，具有抗增生活性。 此等性質可例如使用一種以上下列程序評估： )體外（7/7 試驗，決定受測化合物抑制egfr激 酶之能力 义則化曰物抑制EGFR受體激酶之活性，使用gTscanTM EGF 文體激酶試驗套組（CeU SignaUng Techn〇i〇gies， Danvers，ΜΑ)評估。EGFR酪胺酸激酶以GST—激酶融合蛋 1150-9129-PF；Kai 194 200829248 白質之形式取得，係使用一桿狀病毒表現系統，具有一構 建物其表現具有一胺基末端 GST標籤之人類 EGFR(Hi s672~A1al210)(GenBank Accession No. NM一0 05228)。該蛋白質利用谷胱甘肽-瓊脂以單步驟親和層 析精製。抗構酸化酪胺酸單株抗體，p—Tyr-1 00，被用於横 測生物素化基質肽之磷酸化 （EGFR， Biotin-PTPlB(Tyr66)。酵素活性係於
MgCl2 5mM MnCl 2 200μΜ ΑΤΡ、1·25πιΜ DTT、3μΜ Na3V〇4、 1· 5mM肽及50ng EGF受體激酶中測定。已結合抗體，使用 DELFIA 系統（PerkinElmer，Wellesley，MA)偵測，該系統 由 DELFIA® 銪標記抗小鼠 igG(PerkinElmer，#AD0124)、
MtFT rkinElmer, fl 244-1 05)^^ DELF 鏈黴親和素（Streptavidin)包覆之96井盤（PerkinElmer， MAND-祕05)株息^ 測定’並以相對螢光單元（RFU)報告。資料可以使用 GraphPad Prism(v4.〇a)繪製成圖，並且使用s型 (s i gmo i da 1)拋物線劑量—回應曲線適合度演算法，叶算 IC50。
將受測化合物溶解於二甲基亞砜（DMS〇)，以得到2〇 m 的工作原濃度。各試驗設定如下··添加1〇〇/zl的i〇mMAT 到1.25ml的6mM基質肽。將該混合物以去離子水稀釋成 以得到2X ATP/基質混合物（[ATp]=4〇〇mM，[基質]= 3mM)。 立即將酵素從-8(TC轉送到冰中。使酵素於冰上解凍。於 。。輕微地微量離心，使液體沉在小試管底部。立即放 1150-9129-PF;Kai 195 200829248
中。添加 10 // 1 的 DTT(1· 25mM)至 2· 5ml 的 4X HTScanTM 酪 胺酸激酶緩衝液（240mMHEPESPH7.5，2〇mMfflgCl2，20mM MnCl，12mM NaV〇3)，以配成DTT/激酶援衝液。將L 25ml 的DTT/激酶緩衝液，移到酵素管，以配成4χ反應混合物 ([酵素]=4ng/ # L於4X反應混合物）。將1 2· 5 # 1的4X反 應混合物與12· 5// 1/井的關注的預稀釋化合物（通常約 10 // Μ )於室溫溫育5分鐘。添加2 5 μ i的2X ΑΤΡ/基質混 合物至2 5 // 1 /井的預溫育反應混合物/化合物。將反應平 盤在室溫溫育30分鐘。添加50# 1/井的停止緩衝液（5〇mM EDTA，pH8)，以停止該反應。將各反應25 v 1及75 // 1去 離子水/井，移到96井鏈黴親合物-包覆平盤，並於室溫溫 1 6 0 ^ m ° ^ 2 0 0 ^ ^ PB S / T ( P^^ 0 . 0 5 % T w e e n - 2 0 ) 清洗3次。將初級抗體、鱗酸化酪胺酸μι^ρ —Tyr-i 〇〇)， 1:綱 100//1/井的初級抗體。於室溫溫育分鐘。以 井PBS/T清洗3次。將銪標記之抗小鼠IgG 1:5〇〇於 PBS/T，以1%BSA稀釋。添加100#丨/井經稀釋的抗體。 於室溫溫育30分鐘。以20 0 # 1/井pBS/T清洗5次。添加 100 // 1/井DELFIA®增強溶液。於室溫温育5分鐘。以適 當的時間-解析（Time-Resolved)平盤讀取儀，偵測發射的 61 5nm螢光。 (b)—體外（in wy試驗，其決定受測化合物抑制經e(jf 刺激之EGFR磷酸化的能力 使用標準的組織培養程序使A431細胞生長在T75燒 1150-9129-PF;Kai 196 200829248 瓶，直到細胞達到接近匯合（confluency)(〜15xl〇?)細胞，· D-MEM，10%FBS)。於無菌狀態，在96井微平盤的每個井， 加入10 0 /Z 1的鈿胞懸浮液（χ各井的細胞）。接種並監控細 胞密度，直到井間一致地達到匯合；大約3天。以抽氣或手 動置換，從平盤之井移除完整的培養基。將各井之培養基 取代成50 # 1的預溫無血清培養基，並溫育4至i 6小時。 使甩預溫的製備2倍系列稀釋^ 抑制劑濃度，落於1 〇 # Μ至90 PM之範圍。從A43i細胞 平盤移除培養基。添加100 A丨的系列稀釋抑制劑到細胞 中，並溫育1至2小時。從平盤之井，以抽氣或手動置換， 移除抑制劑。添加無血清培養基使細胞休止（無效 CmOck片 100/z 1的休止/活化培養基。於37〇c溫育7. 5分鐘。手動 或以抽氣務除活化或刺激培養基。立即將細胞以 IX PBS固疋。在貫驗台上於室溫，不振盪地溫育分鐘。 以含〇· l%Trit〇nX-100之1XPBS清洗5次，每次5分鐘。 移除固定溶液。使用一多通道分注器，添加2〇〇 “丨的 Triton 清洗溶液（lx PBS + 〇.1% Trit〇n χ—1〇〇)。使洗液在 室溫，於旋轉器振盈5分鐘。於以手動清洗後，再重覆清 洗步驟4次。使用一多通道分注器，藉由添加1〇〇v丨的 U-COR Odyssey阻斷緩衝液至各井以阻斷細胞/井。於室 溫，在旋轉器上中度地振盪中，阻斷9〇分鐘。添加2種初 級抗體至含有Odyssey阻斷緩衝液之管中。在添加於井 前，將初級抗體溶液混合均勻（磷酸化—EGFR Tyrl〇45,（兔· 1150-9129-PF;Kai 197 200829248 1 · 100 稀釋，Cell Signaling Technology, 2237;總 EGFR， 小执，1.500 稀釋；B1〇s〇urceInternati〇nai，a服 5〇62)〇 從阻斷步驟移徐阻斷阻斷緩衝液，並添加的於 Odyssey阻斷緩衝液中的所望初級抗體或抗體，以覆蓋各 井底部。僅添加100# i的0dyssey阻斷緩衝液至控制井。 於室溫，溫和振盪下，將初級抗體溫育隔夜。將該平盤於 室溫、溫和振盪下，以lx PBS + 〇· 1% τ时 衝液清洗5次、5分鐘。使用多通道分注器，添加2〇〇 # j的 Tween清洗溶液。令洗液在旋轉器上於室溫振盪5分鐘。 再反複清洗步驟4次。將該螢光標記之二次抗體稀釋於 Odyssey阻斷緩衝液（山羊抗小鼠IRDyeTM 68〇(1:2〇〇稀釋； 11一C〇R 此 800CW( 1:800 稀釋；LI-COR Cat· # 926-3221 1 )。將抗體溶 液充分混合，添加4 〇仏l 溫和振盪下，溫育60分鐘。在溫育中，保護平盤免於受光。 以lx PBS+0. 1% Tween-20，在室溫、溫和振盪下，使用大 量緩衝液清洗5次、5分鐘。使用多通道分注器，添加2〇〇//工 的Tween清洗溶液。使洗液在旋轉器上於室溫振盪5分鐘。 重複再清洗4次。於最終清洗後，從井完全地移除清洗溶 液。反轉該平盤，並且溫合地用紙巾輕拍或擦去微量的清 洗緩衝液。使用Odyssey遠紅外影像系統，掃描並偵測此 平盤於70 0及800通道2者（700nm偵測IRDyeTM 680抗體， 800nm偵測IRDyeTM 800CW抗體）。使用Qdyssey軟體決定 全部對經磷酸化蛋白質（700/800 )之比例，並在Graphpad 1150-9129-PF/Kai 198 200829248
Prism(V4· Oa)繪製結果。結果可使用 GraphPad Prism(v4.0a)繪製，並且使用S型（sigmoidal)劑量-回應 曲線適合度演算法，計算IC50。 (c)一體外hire)試驗，決定受測化合物抑制HDAC酵 素活性之能力
HDAC抑制劑使用 HDAC 螢光測量試驗套組 (AK-500，BiOm〇l， PlymO 化合物溶於二甲基亞砜（DMSO)，以得到20mM工作原濃度。 螢光使用WALLAC Victor 2平盤讀取儀測定，並以相對登 光單位（RFU)報告。資料使用GraphPad Prism(v4.0a)繪 圖，並且使用S型（sigmoidal)劑量-回應曲線適合度演算 法，計箕1650。
各試驗設定如下：將所有的套組成分解凍，於使用前保 拣在冰上。將HeLa核萃取物以1:29稀釋於試驗緩衝液 (50mM Tris/Cl, pH8. 0, 137mM NaCl, 2. 7mM KC1, ImM
MgC12)。製備 Trichostatin A(TSA，positive 及受測化合物於試驗緩衝液（5x最終濃度）之稀釋物。將 Fluor de LysTM基稀釋於試驗緩衝液成1〇〇 uM(5〇倍=2χ 最終）。將Fluor deLysTM顯影劑濃縮物（例5〇# 1 + 95〇// i 試驗緩衝液）於冷試驗緩衝液稀釋2〇倍。第二，將〇 2mM TrichostatinAlOO-倍稀釋於 1X 顯影劑（例 1〇/M Klmi丨 最終Trichostatin A濃度於1χ顯影劑=2//M;添加hdac/ 基質反應後之最終濃度=1//Μ)。添加試驗緩衝液、經稀釋 trichostatin Α或受測抑制劑，至微滴定盤之適當的井。 1150-9129-PF;Kai 199 200829248 从、加I稀釋之|feLa萃取物或其他仙樣本，至所有井， 除了負控制組。使經稀釋之Fluor de LysTM基質及樣本 在微滴疋盤中平衡至試驗溫度（例如2 5或3 γ。〔）。藉由添 加、、i稀釋基負（2 5 #丨）至各井並充份混合，以起始化jjdac 反應。使HDAC反應進行1小時，接著藉由添加Flu〇r化 LysTM顯影劑（5〇 # 1)使反應停止。將平盤在室溫（25。〇) 溫育10 —盱 滴定盤讀取螢光儀，讀取樣本，並偵測在440-46Onm發射 之光。 以下表B列舉本發明代表化合物，及其在jjDAC及EGFR 試驗中之活性。於此等試驗，使用以下的分級丨匕^^ 10 ^ t 10 /z M > 11 > 1β Μ, 1 ^ Μ > 111 > 0 · Ι /τ Μ， aii d i f 客 0. 1 // Μ 〇 表Β
化合物No. HDAC EGFR HER2/ErB2 VEGFR 1 I IV 2 I IV 3 I IV 4 III IV 5 IV IV 6 IV IV IV III 7 I IV IV 8 I IV 9 III IV 10 III IV 11 IV IV III 12 IV IV III 13 I IV 14 II 「IV 15 IV III 1150-9129-PF;Kai 200 200829248
16 III IV 17 IY IV 18 IV IV III 19 I IV 21 II III 22 IY IV 23 IV III 24 IY III 30 IV IV III 36 IY IV 38 11 IV 40 IV IV III 42 III IV 43 III IV 44 IV IV III 45 I III 50 III in 63 III II 一 66— III -- IV............................- 一--..-———....-------------------——.-........... —.........................…———- 68 II IV 69 III IV 70 IV R IV 75 IV IV III 76 IV IV III 77 IV IV 78 IY III 79 IV IV III I 80 IV II 81 III III 82 III III 83 IV I 84 IV III 85 IV IV III II 86 IV III 87 IV III 88 IV IV II 89 IV III 90 IV N/A 1150-9129-PF;Kai 201 200829248 91 II IV 92 III IV 93 II IV 94 I IV 102 IV 103 I 107 III 112 I 118 II 121 I 124 ...................I—…… 125 III 138 II 139 II 144 III 145 IV IV IV 151 IV IV IV 155 IV IV IV 161 IV .................—.L — — -' — — — . — — 111 ........................................-.........-............. 162 IV IV III 167 IV IV III 168 IV IV III 174 I 177 III IV IV 178 III 198 IV IV IV 199 IV IV IV 200 IV IV IV 201 III IV IV 202 III 203 III 204 II 205 II 206 IV IV IV 207 IV IV IV 208 IV 209 IV 使用細胞增生試驗分析代表性數量之化合物對抗數種 1150-9129-PF;Kai 202 200829248 不同細胞株之作用： 細胞增生試驗： 癌細胞株被接種在具有各種化合物濃度之9 6井平底 盤的各井中，各井5, 000〜1 0, 000個細胞。將細胞與化合物 一起在存在0. 5%胎牛血清下，溫育72小時。生長抑制使 用Perkin Elmer ATPlite套組，藉由三構酸腺苦（ATP)含 量試驗評估。ATP 1 i te為一 ATP監控系統，利用螢火蟲之 冷光酶（luci f erase)。簡言之，將以每井25μ1的哺乳動物 細胞溶解溶液，添加於50μ 1的不含酚紅的培養基，將細胞 溶解，並且使ΑΤΡ安定。接著添加25μ1的基質溶液於井中， 接著測量發光。
結果如下表C所示。於此等試驗中，採用以下分級， ICso： Ι^10//Μ, 10/ζ Μ>ΙΙ>1//Μ, 1//Μ>111>0. 1/ζ Μ » IV m· i // μ。 表c
細胞株 化合物編號 6 12 18 40 44 66 70 77 79 85 Breast一MCF7 IV Breast_MDAMB468 IV Breast一SkBr3 III Colon一HCT116 III III III EpidermoicLA431 III Lung—HI703 III III II LungJ1975 III III II LungJ2122 III III II Lung—H292 IV Lung_H358 III III II Lung—H460 III III II Lung_HCC827 IV III III 1150-9129-PF;Kai 203 200829248
Pancreas_BxPC3 III IV III II II II II II II in Pancreas—Capanl 11 III II Pancreas一CFPAC III III II I II II II II Pancreas—HPAC II II II II I I I II Pancreas一MiaPaCa2 in III II II II in II II Pancreas一PANC1 III III II II II I II II Prostate_22RVl III Prostate__PC3 III III 第1圖顯示本發明之化合物，例如化合物6及12，在 EFGR酵素試驗及HDAC酵素試驗，較erlotinib及3八皿更 有活性。於EFGR酵素試驗，本發明之化合物，較eri〇tinib 有效約15-20倍。於HDAC酵素試驗，本發明之化合物較 SAHA有效約5-10倍。 赛2 1歷不 ......' — -..............-…… ........................... 改善抑制組蛋白乙醯化及EGFR磷酸化之效果。激酶（egfr) 及非激酶（HDAC)癌症之抑制，為化合物12之標乾。 表D顯不本發明化合物之效力。例如，化合物丨2相較 於Erlotinib及SAHA，在多種癌症細胞株（IC5〇以計） 活性較尚。來自5大主要癌症（肺癌、乳癌、前列腺癌、結 腸癌及胰臟癌）之細胞株，對於化合物12之回應優於 er lot imb及SAHA之組合。令人意外地，本發明化合物對 於Tarceva⑧and lressa®抗藥性細胞株，為有活性的。於 此等試驗中，使用以下分級，IC5。： D-5/zM， 〇· 5/z M，0· 5//M>B-0· 05/ζ Μ，0· 〇5# Μ。 、 1150-9129-PF;Kai 204 200829248
表D 腫瘤細胞株 腫瘤類型 SAHA Erlotinib Erlotinib/SAHA 組合 化合物12 MDA-MB-231 乳腺癌 B D *> * 的 «Λ < 〆> 外 4 HCI116 結勝癌 C D n 二c: -// …Ί……' •Λ Λ vw, ^ ^ ^ MCF-7 乳腺癌 C D mmm MDA-MB-468 乳腺癌 C C SKBr3 乳癌 C D ?^想浪;v 乂夂安 WcWi ^ PC-3 前列腺癌 C D τΛ:七，…V /V ί Caki-l 腎癌 B B > * ^ ^ vD^v/^V ί,； ，,ΐΠΛΙ) TV' ΛΛ A ,， A431 表皮癌 C C 、私‘攻: ^ ^ > * ,' /13', / a 22RV1 前列腺癌 B B M：{B^ 第3圖顯示對於數種不同癌細胞株之較高抗增生活性 之例。第3圖進一步顯示本發明化合物，相較於saha單 獨、Erlotinib單獨，及SAHA組合Erlotinib，更有效力。 ........................第4圖顯示化合物^在誘發結腸及乳癌細胞之細胞凋 亡的效力。化合物12藉由測量到之增加Caspase 3^ 性，誘發高於約4-11倍的細胞凋亡。Erl〇tinib在濃度 為不活性。所顯示之化合物12高於m〇tinTb之 效：，代表本發明化合物可以用於對於處理以1〇…比有 抗藥性之治療腫瘤細胞。 第5-1〇圖顯示化合物 夕 物12在夕種腫瘤異種移植模型中 之效力。下表E整理妒肉· 里體内（i/7 發之潜耒，此發 #達疗以得到第5-10圖之結果。 1150-9129-PF;Kai 205 200829248
表E
模型 癌症類型 劑量群 投予方法 投藥療程 (開-關-開） 處理前 腫瘤大小 A431 表皮 載體 6mg/kg 12mg/kg 24mg/kg 48mg/kg IP 每日1次，21日 156±57mm3 H358 NSCLC 載體 15rag/kg 30mg/kg 60mg/kg π-2分鐘 灌流 7-7-5 84+23mm3 H292 NSCLC 載體 15mg/kg 30mg/kg 60mg/kg IV-2分鐘 灌流 7-7-5 116±23mra3 BxPC3 胰臟 載體 TOmg/Kg 20mg/kg 40rag/kg I V-2分鐘 灌流 7-7-2 201±53mm3 PC3 前列腺 載體 lOmg/kg 20rag/kg 40rag/kg I V-2分鐘 灌流 7-7-5 195±50mm3 HCT116 結腸 載體 15mg/kg 30mg/kg 60rag/kg SAHA 20mg/kg IV-2分鐘 灌流 5-2-5 91±23ram3 HCC827 (細胞凋亡/ 抗增生） NSCLC 載體 30mg/kg IV-2分鐘 灌流 每曰1次，3曰 149±36ram3 BxPC3 (細胞凋亡/ 抗增生） 胰臟 60mg/kg IV-2分鐘 灌流 單一 IV灌流 NA 以下為體内實驗之一代表性實驗步驟： 1150-9129-PF;Kai 206 200829248 將1 ϊ 〇 x l 〇人類癌細胞以真皮下棺 小鼠。當腫瘤到達约彳η 3 胸腺（nu/nu) 届刿達約100_3體積，以對 灌流該化合物。例行地，需要5群（备小鼠尾部靜脈 九，包括一隻負抬岳丨丨，_ 測試組，為同樣化人_ u X控制，及三隻 7 7 5(H : 劑量。通常一般的研究使用 /開—關—開）的療程。腫瘤大小以電子式卡尺測量，每 ^ ^ # ^ £ ^ ί -〇 ^ ^ ^ ^ , ^ M ^ m ^ ^ /h ^ M ^ 〇 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ # ^ _8〇^ ^ 於PK或西方墨點分析。其他一半以福馬林固定。將經固定 的組織處理並包埋在石❹，切^χ供免疫組織染色。 針對HER2之放射性同位素試驗的實驗步驟 最後添加2mM MnCl” 1#Μ ΑΤΡ及l% DMS0。將該反應混合 物於室温溫育2小時。ΑΤΡ之轉換率為22V。 HER2(Accession number: GenBank Χ03363)以如下方 式定性： ’末端GST-標籤化、重組、人類HER2胺基酸 679-1255’由桿狀病毒於y/9昆蟲細胞中表現。依據SDS PAGE 及 Coomassie 藍染色之純度 >90%。mw=91. 6kDa。比活 性40U/mg，其中一單位活性，定義為，30°c，每分鐘將inmol 的磷酸根包含在30ug/ml P〇ly(Glu:Tyr)4:l基質，最終 ATP 濃度 ΙΟΟμΜ 的量。酵素處於 25mM Tris-HCl、ρΗ8· 0、 100mM NaCl、0· 05% Tween-20、50%甘油、l〇mM 還原的谷 胱甘肽及3mM DTT中。 1150-9129-PF;Kai 207 200829248 參考文獻： 1. Meyer, M. et al., EMBO J. 18, 363-374(1999) 2. Rahimi, N. et al., J. Biol Chem 275, 16986-16992 (2000) 本發明化合物被發現對抗多種激酶有活性。例如表F 顯示化合物12抑制一些激酶試驗之結果。再者，化合物 12在Her-2試驗中，遠較Erlotinib更有活性。 表F 試驗 濃度UM) 抑制(%) abl激酶 5 57 FGFR2激酶 5 76 FLT-3激酶 5 85 VEGFR2激酶 5 64 tck-激酶 ...............................5......................... 56 Lyn激酶 5 95 Ret激酶 5 93
Her - 2
化合物 12 IC5(M88nM Erlotinib IC50=1473nM 實施例73 :製備化合物12之Captisol配方 八.製備化合物12於30%〔奶\'\奶\之25，30，40，50及 60mg/inl 溶液 (i )以酒石酸 30% Captisol配方，係藉由添加2.7ml水至含〇.9g
Captisol之小瓶中製備。接著將該混合物於渦流器 (v 〇 r t e X e r)上^合’以得到〜3 in 1的澄清溶液。 為了製備化合物12之25mg/ml溶液配方，將lml的 30% Captisol溶液加入於含有25mg的化合物12及酒石酸 1150-9129-PF;Kai 208 200829248 8· 6mg之小瓶中，將得到之混合物在滿流器（v〇rtexer)上 混合或於超音波在30°c振盪15至20分鐘，以得到一澄清 的黃色溶液。該溶液於室溫為安定的。 為了製備化合物12之30mg/ml溶液配方，於室溫添加 lml的30% Captisol溶液到含有30mg的化合物12及 1 0 · 4mg酒石酸（1 · 〇當量）的小瓿中。 為了製備化含物12之 加lml的30% Captisol溶液到含有40mg的化合物12及 17. 9mg酒石酸（1· 3當量）的小瓶中。 為了製備50mg/ml化合物12於Captisol之配方，於 37C添加lml的30% Captisol到含有50mg化合物12、 22. 5mg酒石酸（Γ· 3 eq)之小并瓦中。 為了製備60mg/ml化合物12sCaptis〇1之配方，於 36。0將3⑽C a p t丄紙 酒石酸U.3當量）之小瓶中。將溶液以1χ水及2χ则稀 釋。該稀釋後的溶液在室溫穩定超過丨2小時。 (i i )以擰檬酸
黃色溶液。 mg/ml溶液配方，將lml的 25mg化合物12及11· img 將得到的混合物在渦流器上 1至20分鐘，以得到澄清的 (i i i )以鹽酸 為了製備化合物12之25mg/ml 溶液配方， 將1 m 1的 1150-9129-PF;Kai 209 200829248 30% Captisol溶液添加到含有託邶化合物。及π』#】 鹽酸（1 · 0當量）之小瓶中，將溫$丨 人 τ 肘侍到的混合物在渦流器上混 合’或至溫_ 波振湯1 5 Q η \ g 侬盈lb至20分鐘，以得到澄清的黃 色溶液。 (i i i i )以納鹽 為了製備化合物12之7.5mg/ml溶液配方，將imi的 3翁C仰tisol溶液添加對 瓶中’將得到的混合物在堝流器上混合，或於室溫超音波 振盪15至20分鐘，以得到澄清的黃色溶液。 B.溶液之過濾 將來自於A (i)之化合物12配太 Λ 0 J L配方，以〇· 2-μ m預殺菌 ^ ^ ^ ^ 8 % ο 製備凍乾粉劑 將來自A(i)及 化s物1就 涞乾燥以形成黃色次乾粉漱。 來自於A( i)配方之凟彦#v撕丄 化知劑，在以下溫度化學上是安 定的：-20°C、室溫，及4〇〇C $小0 uc至少2週。可在4。〇保存大於 2週而不分解。來自於A(iii) 之4疙|齋，在-2〇。 少2週。 D.稀釋研究 12 配方，以 D5W(10-、20-，及 ’並保持在溶液中而不沉澱（>48 將來自A (i)之化合物 50倍）稀釋，在化學上穩定 小時）。 將來自 A(ii) ' A(iii)及 12配方， 1150-9129-PF；Kai 210 200829248 以D5W(10倍）稀釋，保持在溶液中而不沉澱（>12小時）。 實施例74 :鈉、鹽酸、檸檬酸及酒石酸鹽或化合物12配方 ' 在CAPTIS0L之複合體之特性 - 式I之測試化合物之鈉、鹽酸、檸檬酸鹽及酒石酸 鹽，係製備於30% CAPTIS0L溶液中，並探討如下： 表G顯示化合物12之鈉、鹽酸、檸檬酸鹽及酒石酸鹽 的生理化學及藥動學（PK)及藥效學（PD)性質。
表G 鈉 HC1 檸檬酸 酒石酸 溶解度 7.5mg/ml 25mg/ml 25mg/ml 60mg/ml pH 10-11 2-3 4-5 3-4 IV組織 南 南 低 高 以D5W稀釋 >10x >10x >10x >50x 於溶液中的 化學安定性 >12 h >12 h >12 h >12 h 於凍乾物中之 2-週化學安定性 ND -20°C ND -20°C、室溫、 40°C 於人類可遞送之 最高每曰劑量 220-250mg >750mg >750mg >1800rag 實施例75:比較化合物12於30% CAPTIS0L之組合物、 erlotinib、EGFRi原型，在A549 NSCLC異種移植模型中 的抗腫瘤活性 投予於30% CAPTIS0L之化合物12，會減緩在NSCLC 異種移植模型中之腫瘤生長。如第11A圖所示，24小時後， 以化合物12處理之動物，顯示腫瘤大小增加1 50%，然而， 以載體處理之動物，顯示腫瘤大小約改變240%。如第11B 圖所示，以Ero 1 ot inib處理動物，相較於控制組，未顯著 地影響腫瘤大小。 1150-9129-PF;Kai 211 200829248
貫施例76:化合物12於30% Captisol之組合物在fjpAC 胰臟癌細胞中的功效 將 120mg/kg 的化合物 12 於 30% CAPTIS0L、5〇mg/kg e r 1 〇 t i n i b或載體，母曰投予給動物，並測量經時（日）的 腫瘤大小變化。如圖12A所示，投予i2〇mg/kg化合物12 於 30%CAPTISOL(iv/ip)之組，相較於 erl〇tinib(p〇)或載 體，對於腫瘤生長之減緩較大。 於小鼠、大鼠及狗中的藥動學研究 用於實施例77-8 3之實驗方法，敘述如下。 鳶#，· PK研究使用小鼠（cdh，雄，25-3〇g)、大鼠 (SpraqueDawle，260-30〇g)及狗（米格魯，雄，9 —Ukg)。 對動物提供任食粒狀食物及水，並維持室溫環境23±i弋、° 濕度5GL及12-小時明亮/12小時黑暗的循環。 秦歸祕好H合物i 2以等莫耳濃度的酒石酸 或HC1或檸檬酸或NaOH溶於3n captis〇l。化合物經由 靜脈内（iv)灌流投予。對於各動物之iv冑流料如下 示： 小鼠：20mg/kg及60mg/kg，2分鐘i_ v灌流 大鼠：20mg/kg，5分鐘i· v.灌流 米格魯：25mg/kg，30分鐘i v•灌流 將叙液收集在 並於分析前保 血液及組織樣本收集。在各個時間點 含肝素鈉抗凝劑的管中。以離心分離血嚷 存於-40°C。 血漿樣本卒取。藉由蛋白 沉澱製備血漿樣本。於立袭 H50-9129-PF;Kai 212 200829248 樣本中添加内標。將5〇// i的血漿與ί5〇以的乙腈合併， •振動此。，並於100〇〇 rpm離心1〇分鐘。將上清注射入 LC/MS/MS。 .將樣本與在血漿中作成的標準品比較。此等標準品係 以系列稀釋製備。將一内標添加到具有標準品的血裝中。 ，金，鱗#名萃屏使用肺及結腸樣本（20-200mg)於萃取。 將組織在0.8ml水中均質。將内標加到此組織均質物中。 將此均質物以卜ml乙酸乙酯萃取3次。於蒸發後，將殘渣 再溶於〇· lml乙腈中，以供LC/MS/MS試驗。 LC/MS/MS分析方法 LC條件如下所示： 儀器：Agi 1 ent HPLC t抓 自動取樣器：Agilent G1 367A自動取樣器 刀析官柱：YMC Pro Gig S3(3/z，2· 0*5〇mm，1201^ 防護管柱：YMC Pro Cl 8 S3防護管柱 (3 #，2· 0*1〇_，i2〇A) 管柱溫度··常溫 移動相·· A:乙腈：水：甲酸（5:95:〇· l v/v/v) 6.乙腈：水：甲酸（95:5:0.1，7/¥/¥) LC梯度程式〇〜imin:移動相人：1〇〇% 卜 2.5min:移動相 A: 100% 至 20% 2· 5〜3min:移動相 A: 2〇〇/0 3〜4min:移動相a: 20%至100% 流速：200 /z 1/min 1150-9129-PF;Kai 213 200829248 自動取樣器溫度：常溫 注射量：5 # 1 質譜儀條件如下： 儀器：PE Sciex API 3000 界面：Turbo Ion Spray(TIS) 極性：正離子 掃描：多重反應監控（MRM) 於小鼠及大鼠中之單次或多次劑量毒性研究 用於以下毒性研究之實驗方法敘述如下· 實驗設計：
1 ·於小鼠之單次劑量MTD a. CD-1 小鼠，雄，244^ b. 劑量 〇、50、100、20 0、400mg/kg，iv 灌流 2 分鐘 c·每組8隻小鼠
2.於大鼠之單次劑量MTD a. Sprague Dawl ey，雄及雌，240-260 克 b·劑量 〇、25、50、100、200mg/kg，iv 灌流 5 分鐘 c. 每組6隻大鼠（3雄及3雌） 3·於小鼠7日多次劑量MTD a.CD-Ι 小鼠、雄、24-26 克 b·劑量 0、50、100、200mg/kg/d ip c.每組6隻小鼠 d ·於第7日最後一次投劑後2小時收集血液及器官， 供血液學研究。 1150-9129-PF;Kai 214 200829248
4.於大鼠7日多次劑量MTD a. Sprague Daw 1 ey、雄及雌、220-250 克 b·劑量 25、50、100、200mg/kg/d)iv 灌流 5 分鐘 c.每組6隻（3雄及3雌） 於第7日最後一次投劑後2小時收集血液及器官，供 血液學研究。 化合物製備 將化合物以等莫耳濃度的酒石酸溶解於3〇%
Captisol。原溶液：25mg/ml 酒石酸形於 30% Captisol， lml/vial，保存在-40°C。例如l〇〇〇mg化合物、345mg酒 石酸（每mg化合物0· 345mg酒石酸）及4〇ml 30% Captisol 或1化合物、随 HC1)、12克Captisol ’添加水到4〇ml。將原溶液在使用 前以30% C ΑΡΤΙ SOL稀釋。 實施例77:測試鹽類於靜脈投予後，在血漿、肺及結腸中 之藥動學 將化合物12於30% CAPTIS〇L中之別呢/“的鹽酸、 檸檬酸鹽、鈉及酒石酸鹽，以靜脈内投予給小鼠，以決定 靜脈内投予化合物12後，在血漿、肺及結腸中經時（小時） 的濃度（ng/ml)。此等研究之結果如圖13所示。如此處所 示，對於鈉、鹽酸及酒石酸鹽，觀察到類似的血衆及組織 藥動學。 實施例78··化合物12配方於小鼠中之藥動學研究 將化合物 12 於 30% CAPTIS〇L 之 2〇mg/kg 及 6〇mg/kg 1150-9129-PF;Kai 215 200829248 的鹽酸鹽，以靜脈内（iv)及腹膜内（ip)投予給小鼠，並決 定半衰期（tl/2)、最大觀察濃度（Cmax)及曲線下面積 (AUC)。如下表Η所示，當靜脈内投予時，化合物12之濃 度與劑量成比例，但腹膜内投予則否。在組織中，化合物 12之半衰其大於在血浆中。 表Η Μ
20mgkg 60ΐΏβ/1φ： 60mg/fe 20mgkg： 60ΐΏβ/1φ： IV齊廬 丁 1/2 ㈣ 0.2 0.3 3.9 1.9 1.7 2.2 Cmax(uM) 27.7 61.7 15.2 96.9 8.5 29.4 AUC(h*ng/ml) 715 3124 1571 8313 5529 13473 IP齊廬 Tl/2 (hr) 0.26 0.51 2.2 3.5 NA NA Cmax(uM) 8.5 14.4 7.8 11.6 NA NA AUC (h*ng；/inl) 3751 5721 4433 8309 NA NA 實施例79 .·化合物1 2配方於大鼠中之藥動學研究 將化合物 1 2 於 30% CAPTIS0L 中之 20mg/kg 及 60mg/kg 的鹽酸鹽，以靜脈内（iv)投予給大鼠，並測量30小時中的 血漿中該化合物濃度（ng/ml)。如圖14所示，在大鼠血漿 中之化合物12濃度，與所投予之化合物12劑量成比例。 實施例80:在小鼠中，化合物12配方之單一劑量IV毒 性研究 將單一劑量的化合物12(25， 50， 100， 200 or 400 mg/kg)於30% C ΑΡΤΙ SOL，以靜脈内投予給小鼠，並在9 曰當中的體重改變，以評估各種劑量化合物1 2之毒性。如 圖15所示，至多投予化合物12200 mg/kg未造成體重的顯 著變化。 1150-9129-PF;Kai 216 200829248 實施例81 :於小鼠中使用化合物12配方之7日重複IP 毒性研究 在7日中重複將各劑量化合物12(25、50、100、2 00 或400mg/kg)於30% CAPTISOL，以腹膜内投予給小鼠，並 測量7曰當中的體重改變。如圖1 6所示，重複投予至多化 合物12100mg/kg，未造成體重的顯著變化。 貫施例82 :於大鼠使用化合物12配方之單一劑量I v毒 性研究 將單一劑量之化合物12(25、5〇、1〇〇或2〇〇mg/kg)於 30% CAPTISOL，以靜脈内投予給大鼠，並在8日中測量體 重變化，以評估不同化合物丨2之不同劑量的毒性。如圖 17所示导又予至多『来造成艘 此處參照之專利及科學性文獻建立對於熟悉此象技術 ^ A i T ^ m 〇 ^ # ^ ^ # ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ a 專利申請案，引入於此作兔灸本 乍為參考。所有此處引用的公開的 外國專利及專利申請崇， β ^ 係作為參考。所有此處引用之其 他公開的參考文獻、文件、 手稿及科學性文獻，係作為參 考。 雖然本發明已且I#砧 1 _顯示並參照丨較佳具體例說明， 但應瞭解，對於熟悉此象 旅拍u Μ由 技術之人士而言，可在不偏離本 發明附屬之專利申請範圍 -% - ^ ^ 的乾命下，對本發明之形式及細 郎進4丁各種改變。 圖式簡單說明 1150-9129-PF;Kai 217 200829248 前述及其他本發明的目標、特徵及優點，將由以上本 _务明較佳具體例參照附圖之更特定敘述而更為顯明。其中 同類的參照符號代表不同視點的相同的部分。該等圖式不 一定按比例，而是著重於說明本發明的原理。 第1圖：（a)繪示EGFR酵素試驗結果，（b)繪示hDAC酵 素试驗結果。 第2圖說明在MDA-MB-468乳癌細胞株中之HDAC及 EGFR 抑制：（a)Ac — H4 累積，（b)Ac—H3 累積，（c)EGFR 抑制· 第3圖顯示對抗數種不同癌症之抗增生活性比較：（a) 胰臟癌（BxPC3) ， (b)NSCLC(H1 703) ， （c)乳癌 (MDA-MB-468)，（d)前列腺癌（PC3)。 第4圖說明化合物12在誘發癌症細胞中之細胞〉周亡之 效力：（a)HCT-116(結腸，24 小時），（b)SKBr3(乳房，24 小 時）。 苐5圖顯示化合物12於A431類表皮（Epidermoid)腫 瘤異種移植模型（IP投藥）之效力。 第6圖顯示化合物12於H358 NSCLC異種移植模型（2 分鐘IV灌流）之效力。 第7圖顯示化合物12於H292 NSCLC異種移植模型（2 分鐘IV灌流）之效力。 第8圖顯示化合物12於BxPC3胰臟癌異種移植模型 (2分鐘IV灌流）之效力。 第9圖顯示化合物12於PC3前列腺癌異種移植模型（2 分鐘IV灌流）之效力。 1150-9129-PF;Kai 218 200829248 第10圖顯示化合物12於HCT116結腸癌異種移植模 型（2分鐘IV灌流）之效力。 第11A圖顯示在A549 NSCLC異種移植模型中，將動物 以化合物12或載體處理時，腫瘤大小的變化百分比。 第11B圖顯示顯示在A549 NSCLC異種移植模型中，將 動物以Er 1 ot inib處理，及控制組，腫瘤大小的變化百分 比0 弟1 2A圖顯示在HPAC騰臟癌細胞中，將動物以化合物 12、Er 1 〇t i n i b或載體處理時，腫瘤大小之變化百分比。 第1 2B圖顯示顯示在HPAC胰臟癌細胞中，將動物以化 合物12、Er loti nib或載體處理時，體重之變化百分比。 第13圖顯示投予化合物12之重酸、^捧^ 鈉及酒 石酸鹽後，在血漿、肺及結腸中的化合物12濃度。 第14圖顧示在投予化合物12於3〇% CAPTIS0L之小鼠 血漿中，化合物12的濃度。 第15圖顯示投予IV劑量化合物12(25、50、100、200 及400mg/kg)於30% CAPTIS0L後，小鼠體重變化百分比。 第16圖顯示於重複ip投藥化合物12(25、50、100、 20 0及400mg/kg)於30% CAPTIS0L7日後，小鼠體重變化百 分比。 第17圖顯示以IV投藥化合物12(25、5〇、1〇〇、2〇〇mg/kg) 於3 0% CAPTISOL後，大鼠體重變化百分比。 【主要元件符號說明】 1150-9129-PF;Kai 219 200829248 無0 1150-9129-PF;Kai 220

Claims (1)

  1. 200829248 十、申請專利範圍： 1 · 一種化合物，以式I表示：
    或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消 旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物，其中Ar為 芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基； Q為不存在或經取代或未經取代之烷基； X為0、S、NH或烷基胺基； B % - ^ ^ ® ； C擇自於： w R”人丫 A (a) 七& ;其中w為0或S;Y為不存在、1^或（：11;2 為N或CH; R?及R9獨立地為氫、〇R，或脂肪族基團，其中R, 為氫、脂肪族、經取代之脂肪族或醯基；惟，若R?及匕皆 存在，則R?或R9之一必為0R，，且若γ為不存在，則心 必為0R ;且R8為氳、醯基、脂肪族或經取代之脂肪族· w ’ (b) %其中w為0或S; J為〇 NH或NCH3·且 Ri。為氫或低級烷基； W (c) 〇 ;其中W為0或S; 丫1及Zl獨立地為Ν 221 1150-9129-PF;Kai 200829248 或CH ;以及 NH, 12 11，其中2、γ及w與上述定義相同；R" 及L獨立地擇自於：氫或脂肪族；Ri、&獨立地擇自 於:氫、羥基、胺基、齒素、烷氧基、經取代之烷氧基、烷 基胺基、經取代之烷基胺基、二烷基胺基、經取代之二烷 ^ ^ A - li m ^ t ^ Μ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 之烧基績醯基、CF3、CN、N3、N〇2、^^mn 經取代之脂肪族、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代 之雜方基、雜J哀及經取代之雜環· R4盤立祕自羞:氧、复美、誠、_素^3、^^ N:、_、梅、醯基、經取代或未經取代之烧基、經取 代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔&、芳基烷 2、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基絲、雜芳基烯基、雜 方基炔基、雜環院基、雜環烯基、雜環快基、芳基、雜芳 基、雜環、環烧基、環烯基、烧基芳基院基、烧基芳基稀 炫基芳基块基、稀基芳基院基、烯基芳基烯基、稀基 芳土炔基；^基芳基院基、炔基芳基婦基、炔基芳基快基、 貌基雜芳基院基、烧基雜芳基烯基、烧基雜芳基块基、烯 基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基 ，芳基烧基、块基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、貌基雜 裱烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、 烯基雜裱烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烷基、炔基雜環 1150-9129-PF;Kai 222 200829248 烯基、或炔基雜環炔基、其中一或複數個亞甲基可被以下 所令斷或終結..O's's⑻、s〇2、叫C⑻、經取代或 未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或 未經取代之雜環;其中Rs為氫、醯基、脂肪族或經取代之 月薄肪族。 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中B為-直接鍵結，或直鏈或分支鏈的經取代或未經取代之院基、 經取代或未經取代之稀基、經取代或未經取代之快基、芳 土烧基芳基烯基、芳基块基、雜芳基院基、雜芳基稀基、 ，芳基炔基、雜魏基、雜環烯基、雜環炔基、芳基、雜 方基、雜％，冑烧基、環烯基、烧基芳基烧基、烧基芳基 雜、職㈣職、龍芳基職、縣絲稀基、琢 基方基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔 基旄基雜方基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、 烯基雜方基烧基、烯基雜芳基縣、烯基雜芳基炔基、炔 土雜芳基烧基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烧基 雜％烷基、烷基雜環烯基、烷基雜環炔基、烯基雜環烷基、 歸基雜％烯基、烯基雜環炔基、炔基雜環烧基、炔基雜環 烯基、炔基雜環炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、& 烧基雜芳基、烯基雜芳基、或炔基雜芳基、其中—或複數 個亞甲基可被以下所中斷或終結：〇、s、s(〇)、s〇2、N(Re)、 c(0)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜 芳基、經取代或未經取代之雜環；其中R8為氫、醢基、脂 肪族或經取代之脂肪族。 曰 1150-9129-PF；Kai 223 200829248 表示： 3.如申請專利範圍帛1項所述之化合物，為以式(II) r8 r7
    (ID 或其幾何異構物、籍# 傅物鏡像異構物、非鏡像異 旋物、蔡學上可接受之韻、— h ^ 按又之鹽、則驅樂及溶劑合 B、Y、W、Z、Ar、R4、p : 中 Q X、 、Rs及r9之定義盘申士主轰# 第1項相同。 I、申-專利乾圍 表示： 4·如申請專利範圍第！項所述之化合物， 以式（111
    或其幾何異構物、鏡僮显媒你 ,,^ ^ 見像異構物、非鏡像異構物、外 敬物藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物，其中卩、) Β、Υ、Κ’ϋ及h之定義與申請專利範圍第1項相同 5.如申請專利範圍第1項所述之化合物，以式⑽ 示： R，〇、N 又 ，B4 一 B3—B2—Bf
    (IV) 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、 外消 1150-9129-PF;Kai 224 200829248 二二樂學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物，其中 〇、S、方基、雜芳基、雜環、NH或烷基胺基；b2 雜“：在。卜。6烷基、C2-烯基、C2 —C6炔基、芳基、 雜方基、雜環、CQ、S〇，或肌；β3為不存在、q、nh、烧基 土 ^ &烧基、C2 — C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳 土或雜=$為不存在、Κ8烷基、C2 - C8烯基、C2-C8炔 ”衣雜芳基或芳基；R2。、R21、R22獨立地擇自於：Rl · 同、。、及…義與申請專利範圍第i項相 示： 6.如申請專利範圍帛"員所述之化合物，以式⑺表
    0 R· Y B1 s k r7 鳥―IVl4HVI3-M2HVif (v) >或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消 敬物藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物，其中Βι為 不存在、〇、9、：5^1 、 方基、雜芳基、雜環、關或烷基胺基；B2 為不存在、c,-ce烷基、C2_Ce烯基、C2_Ce炔基、芳基、雜 芳基、雜環、co、so,或SQ2;B3為不存在m基胺 基^-C6烷基、C2_Ce稀基、C2_Ce炔基、芳基、雜芳基或 雜環；B4為不存在、Cl-c8貌基、c2-c8烯基、C2_C8炔基、雜 環、雜芳基或芳基I為不存在、Ci_C6烷基、〇、s、s〇、 S〇2 NH院基胺、c〇、芳基、雜芳基；m2為不存在、Ci —h 1150-9129-PF;Kai 225 200829248 燒基、c2-c6烯基、或C2_Ce炔基；M3為不存在、 院基胺、芳基、雜芳基；^為 ㈣烧基、^烯基、或C2_C6炔基；mgh、s : ::一…烧基—基、…基、 方土 ”方基或雜環；R2{)、R21、R”獨立地擇自於、 Y、R’ 、R^R8之定義與申請專利範圍f 1項相同。’ 7·如申請專利範圍第1項所述之化合物，為以式CVI) 表示：
    (VI) 或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消 旋物、秦畢土可接受之鹽、前驅秦及溶獬^ 不存在、0、s、芳基、雜芳基、雜環、龍或烷基胺基；匕 為不存在、c!-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜 芳基、雜環、C0、S0,或s〇2;b3為不存在、0、NH、烷基胺 基、Ci-C6烧基、C2 —C：6烯基、C2 —Ce炔基、芳基、雜芳基或 雜環；B4為不存在、Cl-C8烧基、匕―Cs烯基、C2 —Cs炔基、雜 環、雜芳基或芳基；M!為不存在、Cl-c6烷基、〇、s、s〇、 S〇2、NH、烷基胺、CO、芳基、雜芳基；為不存在、 烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；Ms為不存在、Cl —匕烷基、 0、s、SO、S〇2、、烷基胺、芳基、雜芳基；M4為不存在、 C!-c6 烷基、c2-C6 烯基、或 c2-c6 炔基；m5 為 〇H、SH、NR7R8、 H50-9129-PF;Kai 226 200829248 CO2R8、S0R8、S〇2R8、p r其、r r 以 Cl_C6坑基、c2-c6烯基、C2_C6炔基、 方基、雜芳基或雜環· ^ η P ^ ^ ， 衣，R2〇 K2I R22獨立地擇自於·· Rl ; Q、 Y、R 、R?及之定義與申請專利範圍第i項相同。 8·如申請專利範圍第1項所述之化合物，擇自於列於 表A之化合物或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構 物、外消旋物、藥學上可接受之鹽、前驅藥及溶劑合物· 化合物# 1 Γ^ΠΓΊ 2 Η ,Λ __£g：始一 3 M HN^^^CI 功— 4 H .XXI 5 ~~7)Γ^ ---~ 6 « v〇c _^__ 7 8 _^ϊχχ#： 1150-9129-PF/Kai 227 200829248 9 叉 10 11 H 、ΪΧ」 12 h HNXX^ 〇 、〇ΛΛΘ 13 0 HN^^^CI 14 h J〇C H。〆 N 15 〇 HO—访 16 XX HN入7^。丨 ΗΟ"Τ™°Ί〇νΝ 17 0 HN,^^^'CI v-。也 18 h jOC ，丫 19 1 HjX^ *说 1150-9129-PF;Kai 228 200829248 20 21 H。—。於 22 23 24 25 ................................-j〇cF 0 HN Cl 26 hXX: H°X〇oiN /0 27 XX Ο HN入丨 H〇、㈡久 28 XX 29 XX O HN^^^CI H /°v^〇XJCN^ 30 XX H HN^^^CI Η。/" 丫〜^丫^N 0 /0\^^〇人人> 1150-9129-PF;Kai 229 200829248
    1150-9129-PF;Kai 230 200829248 41 叉 Η Η0^：)〇> 1 42 h°V^:)〇6n 1 43 X Η ι......... 44 0 Η Η从 Η〇、㈡ 0 Ν 45 β ΝΗ, jQC' Ύ^ί 〇 HN^^CI 46 H、Vl Ί 双 47 Λ .νσ。一功 0 48 H、Vl 7^^ 。〜。切 49 .νσ。一 Oi ο 50 1150-9129-PF;Kai 231 200829248 51 ^YNHb H 52 ^yNHb HN-^-C. H 53 |^NHb HN^X, 54 r^yNHb HN-O^CI H Ian^ 55 56 57 58 59 r^yNHb hN^OC 60 fYNHb HNXX, 。功 61 232 1150-9129-PF;Kai 200829248 62 63 H0、Jj HN-^C/^C| 以。〜。功 64 H 65 j〇CF Η〇'Νγ^Χ^7 H、〇X^CNJ 0 66 H〇、K 义HN-C^Ci 67 〇 H HNXX： ho"^)〇6n 68 j〇C 69 〇 H xc 〇iN 70 j〇(F 0 H Hijr^^ci V-¢0^ 71 J H HnXX^ h°、^X〇5n 1150-9129-PF;Kai 233 200829248 72 H0"T^：OT 73 X H H0'«~ 74 0 H 75 H 爲H ° 叫、〇人〆^ 76 jo； H I ^CH ho，nY^^x/^/〇y^/Wn 77 ch3 H〇.N^^〇rat〇 [ 飞e、〇 78 ch3 79 fHs ΗΝ>^γ% 80 H 7¾ 〇 H3C-〇AAn^ 81 f«3 HO』丫丫丫、 ° 邸、。人人 82 CH3 H0』Y^^/\/0 丫丫〇〇^CI 0 印、〇A^AnJ 83 fH3 Η0』Υ^^\/^〇γ^γ0〇^ο^Η3 • 0 Η3〇.〇Λ^ν^ 84 jO OH 0 叩、〇人人〆 85 丫丫〇〇 ° Η3〇^〇Λ^ν^ 234 1150-9129-PF;Kai 200829248 86 OH ° H3C-〇A^Ln·^ 87 ?h ΤΎΎ' 〇 . H3C、。人 88 η ΗΝ-^γ^γ01 H0』丫'丫丫k^F ° Η3〇^〇Λ^Αν^ 89 ?h ° Br 90 ° ill CH 91 H jfY Η〇，ΝΥ、Τ?ίΓν1ΐ hn^5:^n'ci H3C、。AAnJ 92 h、"*Vi hn-〇Cc. 印、。人人2 93 jOC . o ch3 94 fyF CH3 Hljr^^^CI 。丫丫UN 95 .XX, H I ^CH ° h,c^〇A^n·^ 96 O h HN-^^CI HaC 人 97 Ο % 人〇Η 0 h,c^〇J^An^ 98 O HN^O^ cAV^oo^ CH 99 〇 jOx、 «3〇γΐ〇.«γ^-^^〇γγ4Ν CH CH, 〇 100 Ο H H 从CH 〇 H3C-〇X^XN^ 1150-9129-PF;Kai 235 200829248 101 (/0Ί^ 102 XX 〇 HN^^^CI 〇H 103 h3c^o η3〇.〇ΛΑν^ 104 〇 HNXX H H h3c^oJ^An^ 105 jQ(f 0 HN^^^CI h〇、人 106 HNXX 阳、八一^\/0 丫丫、 h3c>^A〇 h3c、〇J^AnJ 107 jOC, .γΧΜ:ΧόΝ 108 h HNai H。’ 109 HNX)^ H。/N 110 „丨 A H。’ 111 H°^ ^^^0ΧΧΪ5 112 j〇CF H。/N 113 η γ ην-Ο^ Η。/Ν 0 236 1150-9129-PF;Kai 200829248 114 HNj〇C 115 A 116 .XX 117 118 ΗΝχχ： OH 119 Λ OH 120 ——…——.—……—…——XXL m HNXX： ο 122 123 124 TOW^oif:' 125 126 1150-9129-PF;Kai 237 200829248 127 128 129 H J〇C .1 130 H〇 〇 HN^^^CI 1 131 t HXT: 1 132 X XC 1 133 ho-n r'~~\_ HN^iX^'CI 1 134 ' j〇C 1 135 ' ja: 136 137 138 .0〇6n 139 u t^X H〇』V^^^ hn-^^c. ^o6 1150-9129-PF;Kai 238 200829248 140 141 142 η。、又 143 H HXC 144 cob 145 H j〇C :^X)〇6n 146 〇 HN，^^CI 147 H j〇C 148 〇 HN^^^CI 149 „〇 J〇C HO^w0xxb 150 jfyF Ί:汾 151 H J〇C hcTNY\^^sY、An ° ^ 152 H xc ° 、ΛΛ> 1150-9129-PF;Kai 239 200829248 153 0 HN 八 H〇、jj 人 154 〇 Λ ^〇〇5ν 155 jQ(f 0 156 XX H HN^^^CI 157 太 ^C〇iN 158 χχρ Η0^γ-^-^0ΧΧ^ 0 160 h "°Iij 〇 161 HN^〇CCi 0〇6n 162 o /〇Y^| i Η。、人一^^〇 人 163 XX ο ^〇-^°γ:γ^Ν 、人八^〇ΛΑ> 164 〇、o^/〇Y"Y^ 165 χχρ Η 、〇^^〇Ύ^γ^Ν Η0^γ-^^〇Λ^ΛΝ^ ο 1150-9129-PF;Kai 240 200829248 166 Λ η 167 JOC O ^〇^^°Y^An HO、㈡人八人入〆 168 ο 、ο^/〇γ"γ^ 人入y 169 jOC 零。，xd o 170 介〜0〇5 o 171 HO 人|^N 丫5 〇 H \〇A^\n^ 172 rj^ HN^^CI ΉΟ 人丫U 〇 m fYF r^| 0 HN-^^CI 174 H"〇^^n χ^· ° |〇v 175 Hv( rr°'^F H巧从 °υφΝ 176 ho'K^h xx0^ ^ c， 177 ΗΆ 〜，从 °iX^ 178 /1。及 ^-VR a 洲人人c丨 241 1150-9129-PF;Kai 200829248 179 HO-S ^ a 180 〜H1 α 〇x>o^ 181 HO』 ° uiN 182 183 ΓϊΆ °^VfC， 184 HO』、 ^Y°vjCXF 185 ^Vf - ^ a c, 、。^ 186 ^〇XAn^ 187 ΗΆ ητΆ ί 从 、。XXNJ 188 HO』 xr^F 、。ΧίΝ^ 189 h。』 灯。 hn^-c, 〇ACv 190 、欠H OCT方 〇x〇t^ 191 h〇_Va 1150-9129-PF;Kai 242 200829248 192 ° ui 193 ΗΟ-Ν 〇>^^«v^xV^cl 〇Λχχ^Ν 194 \ ^y°jCXF ηϊ从 195 \ nr°^^F 、人八^〇人 196 N ^y°^CXr °^a-<v^ c, 197 s nr°^^F c， H。、人〆人 198 HN-^^\C| H°V^。功 199 HN^^CI HO, 丫'^\^\/0 丫丫UN ° 取〇义/1^ 200 xc^ wV^cooiN 201 j〇r々 ° TX? 202 HN>a: O 203 Ίχχ π、0ΛΑ2 204 XX ja：»6N 0 205 ηνΛΙ ^〇〇〇6 Η CH, 1150-9129-PF;Kai 243 200829248
    9. 一種藥學組合物，包含申請專利範圍第1項之化合 物作為活—性成分，以及_藥學±可接受之擔體。 1 〇·種/α療一需要治療個體中EFGR-酪胺酸激酶相關 疾病或病症的藥學組人私 A 直 予、、且ϋ物，包含一治療上有效量之申清导 利範圍第9項之藥學組合物。 11. 如申請專利範為第1G項所述之藥學組合物，^ 該EFGR-㈣酸激酶相關疾病或病症為—細胞增生性病 12. 如申明專利範為第！ ！項所述之藥學組合物， 該細胞增生性病症擇自於以下所構成之族群乳-、 經膠母細胞瘤（blastogl ioma)、卡波西氏肉瘤 ^ "黑色素 1150-9129-PF/Kai 244 200829248 非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、星形細 胞瘤、頭癌、頸部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、 甲狀腺癌、胰臟癌、胃癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇 金病（Hodgkin，s disease)及伯基特氏病（Burkiu，s disease)。 13. —種治療由HDAC所媒介之疾病的藥學組合物，包 含一治療I有致量 '' ................. ^ ....... ...... _ 14· 一種治療由EFGR-酪胺酸激酶及HDAC所媒介之疾 病的藥學組合物，包含一治療上有效量之申請專利範圍第 9項之藥學組合物。 1150-9129-PF;Kai 245
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