TW200418482A - Method of treatment of transplant rejection - Google Patents

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TW200418482A
TW200418482A TW092132613A TW92132613A TW200418482A TW 200418482 A TW200418482 A TW 200418482A TW 092132613 A TW092132613 A TW 092132613A TW 92132613 A TW92132613 A TW 92132613A TW 200418482 A TW200418482 A TW 200418482A
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Description

200418482 Π) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】
本發明是有關一種利用吡咯並[2,3-d]嘧啶類化合物以 治療或預防器官移植慢性或急性排斥之方法，該類化合物 係蛋白質激酶（如酵素Janus Kinase 3，以下亦稱爲JAK3 )之抑制劑，以治療哺乳動物（尤其是人類）上述適應症 ;本發明亦有關可用於該治療或預防之藥學組成物。 【先前技術】
JAK3是蛋白質激酶中Janus家族中的一員，雖然該 家族的其他成員是由基本上所有組織來表現，但JAK3的 表現則限於造血（h e m a t ο ρ 〇 e t i c )細胞，這與其透過I L - 2 、IL-4、IL-7、IL-9、及IL-15的受體藉JAK3與這些多鏈 受體所共通的伽馬鏈非共價結合而發出訊號的基本角色相 符。在XSCID病患群中發現其JAK3蛋白質嚴重減少或者 在共通的伽馬鏈有基因缺陷，這表示免疫抑制應該是阻斷 了透過JAK3途徑發出訊號所造成。動物硏究顯示，：ί AK3 不僅在Β淋巴細胞與Τ淋巴細胞的成熟扮演重要角色， 而且在構成上亦屬必需，以維持Τ細胞的功能。透過這種 新穎的機制調節免疫活性可證明可用於治療Τ細胞增生性 之病症如移植排斥以及自體免疫疾病。 【發明內容】 本發明是有關一種用於治療或預防哺乳動物（包括人 -4 - (2) 200418482 類）器官移植慢性排斥（同種移植、異種移植）之方法’ 包括對該哺乳動物投與可有效治療該病狀之用量的下式化
R R
或其藥學可接受鹽；其中 R1爲如下式之基
其中y爲〇、1或2 ; R4係選自氫、（C1-C6)院基、d-Cs)院基釀基、 (C2-C6)燒基、（C2-C6)快基’其中該烷基、_基與快基係 選擇性被氘、羥基、胺基、三氟甲基、（c】-C4)院氧基、 (c】-c6)醯氧基、（Ci-C6)院基胺基、（（Ci-Cd垸基）2 te基、 氰基、硝基、（C2-C6)嫌基、（C2eC6)炔基、或（Cl_C6)醯胺 基所取代；或者R4爲（c^c ] G)環院基，其中該環院基係選 擇性被被氘、羥基、肢基、三氟甲基、（CI-C6)醯氧基、 (C ] _ C 6 )醯胺基、（C】-C 6 )院基胺基、（（C】-C 6 )院基）2胺基' 氰基、氰基（C「c6)烷基、三氟甲基（C]-C6)烷基、硝基、 (3) 200418482 硝基（CrCJ烷基、或（cvc6)醯胺基所取代；
R5爲（C2-C9)雜環烷基，其中該雜環烷基必須被一至 五個選自殘基、氛基、胺基、氛、淫基、（Ci-C6)院基、 (C^C6)烷氧基、鹵基、醯基、（C^Ce)烷基胺基、 胺基（C^C6)烷基、（CrCJ烷氧基-CO-NH、（C]-C6)烷基胺 基- CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（Ci-C6)烷基胺基、 胺基（C^Cd烷基、羥基（C「C6)烷基、（C^CJ烷氧基（C!-c6)烷基、（C^-Cd醯氧基（CKC6)烷基、硝基、氰基（C^Ce) 烷基、鹵基（C^Cd烷基、硝基（C^CJ烷基、三氟甲基、 三氟甲基（C^Cd烷基、（C〗-C6)醯胺基、（CrCd醯胺基 (Ci-C6)烷基、（(^-(：6)烷氧基（Ci-CJ醯胺基、胺基（c】-c6) 釀基、胺基（C1-C6)釀基（Ci-Ce)院基、（C1-C6)院基胺基 (c「c6)醯基、（（C「C6)烷基）2 胺基（C^CJ 醯基、r15r]6n-CO-O-、RURWN-CO^CrCJ烷基、（CrC6)烷基-S(0)m、 R15R]6N S(0)m 、 R15R16NS(0)m(C1-C6)烷 基 、
1^58(〇)1^16!^、11153(〇)1111116>^((：1-0：6)烷基之取代基所取代 ，其中m爲0、1或2，而R15與R16各獨立選自氫或（C]-C6)院基；或者爲如下式之基
(4) (4)200418482 13、。、6、€及§各獨立爲0或1; d 爲 0、1、2 或 3 ; X爲S(0)n (其中η爲0、1或2)、氧、羰基、或 -C( = N-氰基）-； Y爲S(0)n (其中η爲0、1或2)或羰基；且 Ζ爲羰基、C(〇）0-、C(0)NR-或S(0)n (其中η爲0、 1 或 2 )； R6、R7、R8、R9、R]G及R11係各獨立選自氫或選擇 性被氘、羥基、胺基、三氟甲基、（C^CJ醯氧基、（Ci-C6)醯胺基、（C^CJ烷基胺基、（（Ci-CJ烷基）2胺基、氰基 、氰基（C^Cd烷基、三氟甲基（C「C6)烷基、硝基、硝基 (C^CJ烷基、或（CrCd醯胺基所取代之（Κ6)烷基； R12爲羧基、氰基、胺基、酮基、氘、羥基、三氟甲 基、（C]-C6)烷基、三氟甲基（C〗-C6)烷基、（C]-C6)烷氧基 、鹵基、（C^c6)醯基、（C^CJ烷基胺基、（（c】-c6)烷基）2 胺基、胺基（c】-c6)烷基、（Ci-Cd烷氧基-CO-NH、（Ci-C6) 烷基胺基- CO-、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、（c「c6)烷基 胺基、羥基（C^Cd烷基、（C〗-C6)烷氧基（Ci-Cd烷基、 (CrCd醯氧基（C^CJ烷基、硝基、氰基（C^Ce)烷基、鹵 基（C]-C6)烷基、硝基（C^CJ烷基、三氟甲基、三氟甲基 (c〗-c6)烷基、（C^CJ醯胺基、（Κ6)醯胺基（c〗-c6)烷基 、烷氧基（C^Ce)醯胺基、胺基（C^CJ醯基、胺基 (c]-c6)醯基（C】-C6)烷基、（CVC6)烷基胺基（CVC6)醯基、 ((c】-c6)烷基）2 胺基（c]-c6)醯基、R】5R】6N-C0-0-、 >7- (5) (5)200418482 R15R16N_C0.(C】_C6)烷基、r]5c(o)nh、r】5oc(o)nh、 R15NHC(0)NH、（C^Ce)烷基，s(0)m、（C!-C6)烷基- s(0)m-(C】-C6)烷基、R]5RI6N S(0)m、R】5R16NS(0)m(C】-C6)烷基 、R]5S(0)mR16N、R15S(〇）mR]6N(Ci-C6)烷基，其中 m 爲 〇 、：[或2，而R】5與R16係各獨立選自氫或（c】-c6)烷基； R2與R3係各獨立選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、 硝基、羧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、三氟甲基、三 氯甲氧基、（Ci-C6)院基、（Ci-C6)!^兀氧基、（C3-C10)環院基 ，其中該烷基 '烷氧基或環烷基係選擇性被一至三個選自 鹵基、羥基、羧基、胺基（CrC6)烷基硫基、（CVC6)烷基 胺基、（（C^Cd烷基）2胺基、（c5-c9)雜芳基、（c2-c9)雜環 烷基、（c3-c9)環烷基、或（c6_c1G)芳基之取代基所取代； 或者R2與R3各獨立爲（C3-C1G)環烷基、（C3-C1G)環烷氧基 、（c】-c6)烷基胺基、（（<^-(：6)烷基）2胺基、（C6-C】G)芳胺 基、（C】-C6)院基硫基、（C6-Ci〇)方硫基、（C〗-C6)院基亞擴 醯基、（C6-C1G)芳基亞磺醯基、（C^Cd烷基磺醯基、（c6-ci0)芳磺醯基、（CKC6)醯基、（CrCJ烷氧基-CO-NH… (CrCd烷基胺基-CO·、（c5-c9)雜芳基、（c2-c9)雜環烷基 或（C6-C1G)芳基，其中該雜芳基、雜環烷基及芳基係選擇 性被一至三個選自鹵基、（Ci-C6)烷基、（C】-C6)烷基-c〇_ NH-、（CrCJ 烷氧基-CO-NH·、（C】-C6)烷基-C〇-NH.(Cl-C6)烷基 ' (C^Ce)烷氧基·CO-NH-CCVCe)烷基、（κ6)院 氧基-CO-NH-(C】-C6)烷氧基、羧基、羧基（C】-C6)烷基、殘 基（C】-C6)烷氧基、苄氧羰基（C]-C6)烷氧基、（C^C6)j：完氧 (6) 200418482
羰基（C^Cd烷氧基、（c6-cIG)芳基、胺基、胺基（c】_c6)^ 基、（C】-C6)院氧鑛胺基、（C6-C1G)方基（C1-C6)院氧鑛胺基 、（c]-c6)烷基胺基、（（C】-C6)烷基）2胺基、（c】-c6)烷基胺 基（c】-c6)烷基、（（c】-c6)烷基）2胺基（Κ6)烷基、羥基、 (C「C6)烷氧基、羧基、羧基（C「C6)烷基、（Ci-C6)烷氧簾 基、（C】-C6)烷氧羰基（CrCd烷基、（C^-Cd烷氧基-C0_ NH-、（CrCJ烷基-CO-NH-、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺 基- CO-NH-、 （〇1-(：6)烷基胺基-(：0，11-、（（€1-(：6)烷基
)2 胺基-CO-NH-、（C6-C】G)芳胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳胺 基-CO-NH-、（C]-C6)烷基胺基-CO-NH-(C]-C6)烷基、（（C】一 C6)烷基）2 胺基-CO-NH-(C]-C6)烷基、（C6-C]〇)芳胺基-CO-nh-(c]-c6)烷基、（C5-C9)雜芳胺基-CO-NH-(C]-C6)烷基、 (c^c6)烷基磺醯基、（H6)烷基磺醯基胺基、（c】-c6)烷 基磺醯基胺基（C^Cd烷基、（c^c^o)芳磺醯基、（c6-c1(〇 芳磺醯基胺基、（C6-C1G)芳磺醯基胺基（C】-C6)烷基、（Ιο： 6) 烷基 磺醯基 胺基、 （ C ! - C 6) 烷基 磺醯 基胺基 （ C ! - C 6) 烷基 、（C5-C9)雜芳基或（c2-c9)雜環烷基之取代基所取代。 本發明亦有關式I化合物之藥學可接受酸加成鹽。用 於製備本發明前述鹼化合物之藥學可接受酸加成鹽的酸類 爲可形成無毒性酸加成鹽（即含有藥理可接受陰離子之鹽 類）者，這些鹽類之例子如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽 、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式憐酸鹽、乙 酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒 石酸氫鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡 -9- (7) (7)200418482 萄糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙擴酸 鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、以及pam〇ate (即M，-亞 甲-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽）等。 本發明亦有關式I化合物之鹼加成鹽。可作爲酸性式 Ϊ化合物之藥學可接受鹼鹽製備用試劑的化學鹼爲可與這 種化合物形成無毒性鹼鹽者，這種無毒性之鹼鹽包括（但 不限於）由諸如鹼金屬陽離子（如鉀與鈉）及驗土金屬陽 離子（如鈣與鎂）等藥理可接受陽離子所得到者、錢鹽或 水溶性胺加成鹽（如N-甲基還原葡糖胺、葡甲胺））、以 及低烷醇銨鹽和其他的藥學可接受有機胺之驗鹽。 文中所用「烷基」一詞除非另有指明，否則包括具有 直鏈或分支部份或其組合之飽和單價烴基。 文中所用「院氧基」一詞包括 〇-焼基，其中該「院 基」係如以上所定義。 文中所用「鹵基」一詞除非另有指明，否則包括氟、 氯、溴或硕。 本發明化合物可含有雙鍵；若含雙鍵，則該化合物可 呈順式組態、反式組態、及其混合物。 除非另有指明，否則文中所指烷基與烯基以及其他基 (如烷氧基）中的烷基部份係可爲直鏈或分支者，亦可爲 環狀者（如環丙基、環丁基 '環戊基、環己基、或環庚基 )或呈直鏈或分支且含有環狀部份者。除非另有指明，否 則鹵素包括氟、氯、溴及碘。 文中所用「（C2-C 9)雜環烷基」是指吡咯啶基、四氫 -10- (8) (8)200418482 呋喃基、二氫呋喃基、四氫哌喃基、哌喃基、硫哌喃基、 吖基、環氧乙烷基、亞甲二氧基、晛旧烯基、異Df唑 啶基、1，3 - Df唑啶-3 _基、異噻唑啶基、i，3 _噻唑啶-3 _基、 1，2 -吡唑啶-2 -基、1，3 _吡唑啶—卜基、哌啶基、硫嗎福啉基 、1，2 -四氫噻D井-2 -基、1 ; 3 -四氫噻畊-3 -基、四氫噻二畊基 、嗎福啉基、1 5 2 -四氫二d井-2 -基、1，3 -四氫二畊-1 -基、四 氫吖庚因基、哌啡基、晛基等。此技術領域中具有通 常技能者可瞭解，該（C2-C9)雜環烷基環是透過碳或透過 s p 3混成之氮雜原子連接。 文中所用「（C2-C9)雜芳基」是指呋喃基、噻吩基、 噻唑基、吡唑基、異噻唑基、鸣唑基、異哼唑基、吡咯、 三唑基、四唑基、咪唑基、丨，3 5 5 -哼二唑基、1,2，4 -卩f二唑 基、1，2,3-哼二唑基、ns噻二唑基、l52,3-噻二唑基、 1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒畊基、 1，2,4-三D并基、i，2,3-三畊基、1,3,5-三哄基、吡唑並[3,4_ b ]吡啶基、啐啉基、喋啶基、嘌呤基、6，7 -二氫-5 Η - [ 1 ] D比 啶基、苯並[b]噻吩基、5,6,7,8-四氫喹啉-3-基、苯並哼唑 基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並異Df唑基、苯並咪 唑基、噻茚基、異噻茚基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、 異吲哚基、吲哚基、吲畊基、吲唑基、異D|啉基、喹啉基 、酞畊基、喹鸣啉基、喹唑啉基、苯並Df畊基等。此技術 領域中具有通常技能者可瞭解，該（C2-C9)雜環烷基環是 透過碳原子或透過SP 3混成之氮雜原子連接。 文中所用「（C6-C]G)芳基」是指苯基或萘基。 -11 > (9) (9)200418482 式（I)化合物可以藥學可接受之型態單獨投與、或與 一或多種可調節哺乳動物免疫系統之其他藥劑一倂投與、 或與抗發炎性藥劑一倂投與。這些藥劑可包括（但不限於 )王孩抱园素 A (如 S a n d i m m u n e ◦或 Neoral®) 、rapamycin 、F K - 5 0 6 ( tacrolimus ) 、leflunomide、deoxyspergualin 、mycophenolate (如 Cellcept® ) 、a z a t h i o p r i n e (如
Imuran®) 、 d a c 1 i z u m a b (如 Zenapax ⑧）、0KT3 (如 Orthoclone ) 、AtGam、阿斯匹靈、acetaminophen、 ibuprofen、naproxen、piroxicam 以及抗發炎類固醇（如 prednisolone 或 dexamethasone ) 〇此等藥劑可依據標準 藥學實務，以同一劑型的一部份或分開劑型、經由相同或 相異之投藥途徑、依相同或相異的投與時間表來投與。 本發明化合物包含所有構形異構物（c ο n f 〇 r m a t i ο n a 1 isomers )(如順式與反式異構物）。本發明化合物具有 不對稱中心，因此可呈不同的鏡像異構形式與非鏡像異構 形式。本發明有關本發明化合物所有光學異構物與立體異 構物及其混合物之用途，且有關可使用或含有該等物之所 有藥學組成物及治療方法。在此方面，本發明包括E組態 與Z組態（E and Z configurations)。式I化合物也可呈 互變異構物。本發明亦有關所有此種互變異構物及其混合 物的用途。 本發明也涵蓋含有式I化合物之前藥（prodrugs)的 樂學組成物；本發明也涵蓋用於治療或預防可藉由抑制蛋 白質激酶（如酵素J a n u s K i n a s e 3 )而加以治療或預防之 -12- (10) (10)200418482 病症的方法’包括投與式i化合物之前藥。含有自由胺基 、酿胺基、羥基、或羧基之式I化合物可轉化爲前藥，前 藥包括化合物中有胺基酸殘基或二或多個（如二、三、四 個）以共價方式透過肽鍵連接的多肽鏈接到式I化合物之 自由胺基、羥基或羧酸基者。該等胺基酸殘基包括常以三 個字母的符號表示的2 0種天然胺基酸，也包括4 -羥基脯 胺酸、键基離胺酸、d e m 〇 s i n e、i s 〇 d e m 〇 s i n e、3 -甲基組胺 酸、norvlin、β_丙胺酸、胺基丁酸、瓜胺酸、升半胱胺 酉夕 升絲肢酸、鳥β女酸、及methioine sulfone^前藥也包 括化合物中碳酸酯、胺甲酸酯、醯胺及烷基酯透過羰基碳 前藥側鏈共價鍵結到式I之上述取代基者。 本發明之較佳方法包括式I化合物中a爲〇 ; b爲1 ; X爲羰基；C爲0; d爲0; e爲〇; f爲0;且g爲〇者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中a爲〇 ; b 爲1，X爲基，c爲0，d爲l;e爲〇;f爲〇;且g爲 〇者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中a爲0 ; b 爲1;X爲羰基；c爲l;d爲0;e爲0;£爲0;且g爲 0者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中a爲0 ; b 爲1; X爲- C( = N =氰基）-;c爲I; d爲〇; e爲〇; f爲0 ;且g爲〇者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中a爲0 ; b 爲〇;c爲〇;d爲0;e爲0;f爲〇;g爲];且2爲- -13 - (11) (11)200418482 c(〇）-〇-者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中a爲0 ; b 爲1，X爲S(〇）n，η爲2，c爲0，d爲0，e爲0 ; f爲〇 ;且g爲◦者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中a爲0 ; b 爲1 ; X爲S(〇）n; η爲2; C爲0; d爲2; e爲0; f爲1 ;8爲1;且2爲羰基者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中a爲0 ; b 爲 1 ; X 爲 S(0)n; η 爲 2; c 爲 0; d 爲 2; e 爲 0; f 爲 1 ;且g爲〇者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中a爲〇 ; b 爲l;x爲羰基；C爲l;d爲0;e爲1;Y爲s(0)„;n 爲2;f爲0;且g爲◦者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中a爲0 ; b 爲 1，X 爲 S (Ο) η，η 爲 2，c 爲 1，d 爲 0，e 爲 0，f 爲 0 ;且g爲〇者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中a爲1 ; b 爲爲羰基；C爲l;d爲0;e爲0;f爲〇;且g爲 0者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中a爲0 ; b 爲 1，X 爲 S (Ο) n，c 爲 0，d 爲 1，e 爲 1，Y 爲 S (Ο) η，η 爲2;f爲0;且g爲0者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中a爲0 ; b 爲 1，λ 爲 S (0) n，c 爲 0，d 爲 1，e 爲 1，Y 爲 S (Ο) η，η -14 - (12) (12)200418482 爲2;f爲1;且g爲〇者。 本發明之其他較佳方法包括式丨化合物中a爲〇 ; b 爲1 ; X爲氧；C爲0 ; d爲1 ; e爲1 ; Y爲S(0)n ·，η爲2 ’ f爲1 ;且g爲〇者。 本發明之其他較佳方法包括式丨化合物中a爲〇 ; b 爲1 ’ X爲氧’ C爲Q; d爲1 ; e爲1; γ爲s(〇)n; η爲2 ;f爲0 ;且g爲〇者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中a爲〇 ; b 爲1;X爲鑛基，c爲爲i;e爲ι;γ爲s(〇)n;f 爲〇 ;且g爲〇者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中a爲〇 ; b 爲1，X爲鑛基，c爲l’d爲l;e爲爲s(〇)n;n 爲2，f爲1;且g爲0者。 本發明之其他較佳方法包括式I化合物中R 1 2爲氰基 、三氟甲基、（Ci-D烷基、三氟甲基（Cl-C6)烷基、（C]-C 6 )院基胺基、（（C〗-C 6 )院基）2胺基、（C 2 - C 6 )炔基、氰基 (c]-c6)院基、（Ci-C6)院基- S(0)m，其中！^爲 0、1 或 2。 本發明之具體較佳方法包括式I化合物中該化合物爲 選自以下者： 甲基-[4 -甲基-1 -(丙烷-1 -磺醯基）-哌啶-3 -基]-(7 Η -吡 咯並[2,3-d]嘧啶-4·基）-胺； 4 -甲基-3 -[甲基·（ 7 Η -吡略並[2 5 3 - d ]嘧啶-4 -基）-胺基]- 哌啶-1-羧酸甲酯； 3 5 3 5 3 -三氟-1 - { 4 -甲基-3 -[甲基·（ 7 Η -吼咯並[2，3 - d ]嘧 -15 - (13) (13)200418482 口疋-心基）-胺基]-呢卩疋-卜基}-丙院-1-鋼； 4-甲基-3-[甲基- (7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]- 哌啶-1-羧酸二甲基醯胺； ({4-甲基-3-[甲基- (7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基 ]-哌B定-1-鑛基}-胺基）-乙酸乙醋； 3-{4 -甲基-3-[甲基- (7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）·胺 基]-哌啶-卜基卜3 -酮基-丙腈； 35 3 ,3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-71!-吼咯並 [2,34]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮； 1-{4-甲基-3-[甲基- (7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺 基]-幡Π疋- l-基}-丁 - 3-快-1-嗣， 1 - {3-[(5-氯- 7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-甲基-胺基]-4 -甲基-呢卩疋-l-基}-丙院-1-酬； 1-{3-[(5-氟-71^吼咯並[253-0]嘧啶-4-基）-甲基-胺基]-4_甲基-呢D疋- l-基}-丙院-1-酬， N -氰基-4 -甲基· 3 -[甲基-(7 Η -吼咯並[2 ; 3 - d ]嘧啶-4 -基 )-胺基]-Ν’-丙基-哌啶-1-甲醯脒； Ν-氰基- 4，Ν’，Ν乂三甲基-3-[甲基- (7Η-吼咯並[2;3-d]嘧 啶-4-基）-胺基]-哌啶-卜甲醯脒； 甲基- [(3R，4R)-4-甲基-1-(丙烷-1-磺醯基）-哌啶-3-基]-(7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶-心基）-胺； (311，411)-)-4-甲基-3-[甲基-(71^〇比咯並[2,3-(1]嘧啶-4-基）-胺基；l·哌啶-卜羧酸甲酯； 3,3:3 -三氟- l-{(3R，4R)-4 -甲基-3-[甲基- (7H -吼咯並 -16- (14) 200418482 [2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]啶-1-基卜丙烷-卜酮； (3R，4R)-4-甲基-3-[甲基- (7H1tt 咯並[2,3-d]嘧啶-4-基 )-胺基：1-哌啶-1-羧酸二甲醯胺； {(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基- (7Hltt 咯並[ 2 5 3 -d]嘧啶 基）-胺基]-哌啶-1-羰基卜胺基）-乙酸乙酯； 3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基- (7H-D比咯並[2,3-d]嘧 a定、 4-基）-胺基]-哌啶-卜基}-3·酮基-丙腈；
3,3,3-三氟- l-{(3R，4R)-4 -甲基-3-[甲基- (5 -甲基- 7H_ 吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基卜丙烷-1-酮； 1-{(3115411)-4-甲基-3-[甲基-(711-吼咯並[2 5 3 -(1]嘧1]定-4 -基）-|女基]-呢卩疋- l-基}-丁 - 3-快-1-酬， 1-{(311;411)-3-[(5-氯-711-卩比咯並[2,3-(1]嘧啶-4-基卜甲 基- fee基]-4 -甲基-呢卩定- l-基}-丙院-1-酬； 1»{(3 11，411)-3-[(5-氟-71^〇1±咯並[2,3-(1]嘧啶-4-基）-甲 基-胺基]-4-甲基-哌啶-1-基卜丙烷-1-酮；
(3R，4R)-N-氰基-4-甲基-3-[甲基- (7H-吼咯並[2,3-dp密 啶-4-基）-胺基]-Ν’-丙基-哌啶-1-甲醯脒；及 (3R54R)-N-氰基-45Ν55Ν，-三甲基-3-[甲基- (7Η-吼咯並 [2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-卜甲醯脒。 本發明有關一種用於治療或預防哺乳動物（包括人類 )器官移植（同種移植、異種移植）急性排斥之方法，包 括對該哺乳動物投與可有效治療該病狀之用量的下式化合 物 -17 - 200418482
或其藥學可接受鹽；其中 R1爲如下式之基 R5 a
其中y爲ο、1或2 ; R4係選自氫、（C^cd烷基、（C <6)烷基磺醯基 (CrC6)烯基、（C2_C6)炔基，其中該烷基 烯基與炔基係 選擇性被氘、羥基、胺基、三氟甲_ (C】~C6)醯氧基、（C】-C6)烷基胺基、（（C 氯基、硝基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔 基所取代；或者R4爲（C3-C1G)環烷基， 、（C ! - c 4 )院氧基、 κ6)烷基）2胺基、 _、或（C】-C6)酸胺 其中該環院基係選 擇性被被氘、羥基、胺基、三氟甲基、（C1_C6)醯氧基 (CK6)酿胺基、（Cl_C6)烷基胺基、（（(VC6)院基）2胺基 氰基、氰基（Cl-C6)烷基、三氟甲基（Ci_c6)烷基、硝基 硝基（C”C6)烷基、或（Cl-C6)醯胺基所取代； r5爲（CyC9)雜環烷基，其中該雜環烷基必須被一至 五個選自殘基、氰基、胺基、気、趙基、（C1_C6)院基、 -18- (16) (16)200418482 (C】_C6)烷氧基、鹵基、（C]-C6)醯基、（CrC6)烷基胺基、 胺基（C「c6)烷基、（C】-C6)烷氧基-CO-NH、（C]-C6)烷基胺 基-CO-、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、（c】-c6)烷基胺基、 胺基（CrC6)烷基、羥基（C「C6)烷基、（(^-(：6)烷氧基（Cl-c6)烷基、（κ6)醯氧基（c】-c6)烷基、硝基、氰基（c「c6) 烷基、鹵基（c】-c6)烷基、硝基（c】-c6)烷基、三氟甲基、 三氟甲基（c】-c6)烷基、（Ci-Cd醯胺基、（c】-c6)醯胺基 (C^Cs)烷基、（C】-C6)烷氧基（C^C6)醯胺基、胺基（C^Cd 醯基、胺基（c]-c6)醯基（CrCd烷基、（c]-c6)院基胺基 (CrCJ 醯基、（（CrCd 烷基）2 胺基（C^Cs)醯基、r]5rI6n-CO-O-、R^RMN-CCKCrCJ烷基、（CrCJ烷基-S(〇）m、 R15R16N S(0)m 、 R15R16NS(0)m(C]-C6)烷 基 、 ，其中m爲0、1或2，而R15與R16各獨立選自氫或（Cr C6)垸基；或者爲如下式之基
其中a爲0、1、2、3、或4; 13、。、£、『及§各獨立爲0或1; d 爲 0、1、2 或 3 ; > 19 - (17) (17)200418482 X爲s(0)n (其中η爲0、1或2)、氧、羰基、或 -C( = N-氛基）-; Y爲S(0)n (其中η爲0、1或2)或羰基；且 Ζ 爲羰基 ' C(0)0-、C(0)NR-或 S(0)n (其中 η 爲 0、 1 或 2 ); R6、R7、R8、R9、RIG及R11係各獨立選自氫或選擇 性被氘、羥基、胺基、三氟甲基、（C】-C6)醯氧基、（C〗-C6)醯胺基、（CrCU烷基胺基、（（CkC6)烷基）2胺基、氰基 、氰基（Ci-Cd烷基、三氟甲基（Ci-Cd烷基、硝基、硝基 (C「C6)烷基、或（C]-C6)醯胺基所取代之（Κ6)烷基； R12爲羧基、氰基、胺基、酮基、氘、羥基、三氟甲 基、（Ci-C6)烷基、三氟甲基（C】、C6)烷基、（Ci-C6)烷氧基 、鹵基、（Ci-C6)釀基、（C〗-C6)院基胺基、（（C〗-C6)院基）2 胺基、胺基（c】-c6)烷基、（C^CJ烷氧基-CO-NH、（C^Cd 烷基胺基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C]-C6)烷基 胺基、羥基（C^Cd烷基、（C「C6)烷氧基（C^CU烷基、 (C]-C6)醯氧基（C】-C6)烷基、硝基、氰基（C】-C6)烷基、鹵 基（C^Cd烷基、硝基（C^Cd烷基、三氟甲基、三氟甲基 (CrCJ烷基、（C】-C6)醯胺基、（C^CJ醯胺基（c】-c6)烷基 、（CpCe)烷氧基（(^-(：6)醯胺基、胺基（C^CJ醯基、胺基 (C^Cd醯基（C】-C6)烷基、（C^C6)烷基胺基（C^Cd醯基、 ((CrCd 烷基）2 胺基（c】-c6)醯基、rI5rI6n-co-cu、 R】5R16N-C〇-(C 1-C6)烷基、R]5C(0)NH、 R]5〇C(0)NH、 R]5NHC(0)NH、（c]-c6)烷基-s(o)m、（c]-c6)烷基-s(o)nr -20- (18) (18)200418482 (Ci-C6)院基、RI5R]6N S(0)m、R R NSCC^md-Cs)；!：完基 、11】53(0)1^】6^^、1^】58(0)1111116>^((^]-(：6)院基’其中111爲〇 、]或2，而Ri5與R16係各獨立選自氫或（CrC6)烷基； R2與R3係各獨立選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、 硝基、羧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、三氟甲基、三 氟甲氧基、（C^-Cd烷基、（Ci-C6)烷氧基、（C3-C】G)環烷基 ，其中該院基、烷氧基或環院基係選擇性被一至三個選自 鹵基、經基、殘基、胺基（C ! - C 6)院基硫基、（C i - c 6)院基 胺基、（（Ci-C6)烷基）2胺基、（C5-C9)雜芳基、（c2-c9)雜環 烷基、（C3-C9)環烷基、或（C6-C]G)芳基之取代基所取代； 或者R2與R3各獨立爲（C3-CIG)環烷基、（CrCu)環烷氧基 、（C^Cs)烷基胺基、（（C^c6)烷基）2胺基、（c6-c1())芳胺 基、（C!-C6)院基硫基、（C6_CiG)芳硫基、（C〗-C6)院基亞磺 醯基、（C6-C】G)芳基亞磺醯基、（C^Cd烷基磺醯基、（c6-C10)芳磺醯基、（C〗-C6)醯基、（(：丨-(：6)烷氧基-CO-NH-、 (C^-Cd烷基胺基-CO…（c5-c9)雜芳基、（c2-c9)雜環烷基 或（c6-c1G)芳基，其中該雜芳基、雜環烷基及芳基係選擇 性被一至三個選自鹵基、（(：广(：6)烷基、（c〗-c6)烷基-CO-NH-、（CrC6)烷氧基-CO-NH-、（C^Cd 烷基-CO-NH^Cr C6)烷基、（C^CJ烷氧基-CO-NH-(C】-C6)烷基、 氧基烷氧基、羧基、羧基（c】-c6)烷基、羧 基（C^CJ烷氧基、苄氧羰基（CVC6)烷氧基、（c^cy烷氧 羰基（C「C6);I：完氧基、（C6-C]())芳基、胺基、胺基（C】-C6)院 基、（C!-C6)院氧羰胺基、（C6-C1G)芳基（C「C6)院氧羯胺基 >21 - (19) 200418482
、（c】-c6)烷基胺基、（（c】-c6)烷基）2胺基、（c】-c6)烷基胺 基烷基、（（C^Ce)烷基）2胺基（C^Ce)烷基、羥基、 (C「C6)烷氧基、羧基、羧基（C^C6)烷基、（C】-C6)烷氧羰 基、（C】-C6)烷氧羰基（C^Cd烷基、（C^C6)烷氧基-CO-NH-、（CkCJ烷基-CO-NH-、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺 基-CO-NH-、 （CrCJ烷基胺基-CO-NH-、（（(：】-(：6)烷基 )2 胺基-CO-NH-、（C6-C1G)芳胺基-CO-NH-、（C5-C9)雜芳胺 基-CO-NH-、（Ci-C6)烷基胺基-CO-NH^CrCJ 烷基、（（C]-C6)烷基）2 胺基-CO-NH-CC^Cd 烷基、（C6-C]〇)芳胺基-CO-NHJCrCd 烷基、（C5-C9)雜芳胺基-CO-NH-d-CJ 烷基、 (C^CO烷基磺醯基、（C]-C6)烷基磺醯基胺基、（Ci-C6)烷 基磺醯基胺基（C】-C6)烷基、（C6-C1())芳磺醯基、（C6-CI0) 芳磺醯基胺基、（C6-C1G)芳磺醯基胺基（C^Cd烷基、（C^ c6)烷基磺醯基胺基、（C^Cd烷基磺醯基胺基（CKC6)烷基 、（C5-C9)雜芳基或（c2-c9)雜環烷基之取代基所取代。 本發明亦有關一種用於治療或預防哺乳動物（包括人 類）器官移植慢性排斥之藥學組成物，包括可有效治療或 預防該病症或病狀之含量的下式化合物
R1 R
或其藥學可接受鹽；其中 -22- (20) R ]爲如下式之基
(CH21 y爲0、l或2 ; R4係選自氫、（CrC6)烷基、（C]、 其中 (C 2 . c ^ 6 )院基擴釀基 _、烯基與炔基係 氟甲基、 〇稀基、（C2_C6)炔基，其中該烷 性被氘、羥基、胺基、 .〜、 (Cj.c _ (CVC4)烷氧基 醯氧基、（Cl_C6)烷基胺基、（（ci、e mil胺其 氰_、C 6 )烷基）2 fe基、 僻基、（c2_c6)烯基、（〇2-(：6)炔趑 ^、祥… _所取什 霉、或（C】-C6)醯月女 K ;或考R4爲（C3-C]G)環烷基，知 擇性祕姑— 每中該環烷基係選 王被被氘'羥基、胺基、三氟甲基 (C^c (c]-c6)醯氧基、 6發胺基、（Cl_C6)烷基胺基、（（c 氰基、 c6)烷基）2妝基、 m基（C”C6)烷基、三氟甲基（Cl 硝基（C1、C w C6H兀基' 硝基、 烷基、或（C^C：6)醯胺基所取代； 舄（C 2、C 9)雜環烷基，其中該雜環烷基必須被一至 五個選自和> 曰羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（C]_C6)烷基、 (C 1 - C 6 ) ^ 氧基、鹵基、（CVC6)醯基、（c^Ce)烷基胺基' 胺基（C卜c、分 6)虮基、（C]-C6)烷氧基- CO-NH、（Ci-Cs)烷基胺 基-C 0 -、γ。 lL^C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CrCd烷基胺基、 胺基（C η ^ 卜6)烷基、羥基（c〗-c6)烷基、（C^CU)烷氧基（C]- c6)烷基、f r ^ _ (L1-C6)醯氧基（C】-C6)烷基、硝基、氰基（c]-c6) 院基、l^j 、慈（c"c6)烷基、硝基（CrCe)烷基、三氟甲基、 - 23- (21) (21)200418482 三氟甲基（c〗-c6)烷基、（C】-C6)醯胺基、（Ci-C6)醯胺基 (c】-c6)烷基、（C】-C6)烷氧基（CrC6)醯胺基、胺基（C^Cd 醯基、胺基（C]-C6)醯基（CrC6)烷基、（(^-(：6)烷基胺基 (c]-c6)醯基、（（c〗-c6)烷基）2 胺基（c】-c6)醯基、r]5r16n-C〇-0-、R15R16N-CO-(C]-C6)烷基、（C]-C6)烷基-S(0)m、 R15RI6N S(0)m 、 R]5R16NS(0)m(C!-C6)烷 基 、 ，其中m爲0、1或2，而R15與R16各獨立選自氫或（Cl-C 6)烷基；或者爲如下式之基
其中a爲0、1、2、3、或4; b、c、e、f及g各獨立爲0或1 ; d 爲 0、1、2 或 3 ; X爲S(0)n (其中η爲0、1或2)、氧、羰基、或 -C( = N-氰基）-； Y爲S(0)n (其中η爲0、1或2)或羰基·，且 Ζ 爲羰基、C(0)0-、C(0)NR-或 S(0)n (其中 η 爲 0、 1 或 2 )； R6、R7、R8、R9、R]Q及R]1係各獨立選自氫或選擇 -24- (22) (22)200418482 性被氘、羥基、胺基、三氟甲基、（c】-c6)醯氧基、（c]-c6)醯胺基、（c】-c6)烷基胺基、（（c】-c6)烷基）2胺基、氰基 、氰基（C^Cd烷基、三氟甲基（CI-C6)烷基、硝基、硝基 (C^CJ烷基、或（Ci-CJ醯胺基所取代之（G-C6)烷基； R12爲殘基、氰基、胺基、酮基、氖、經基、三氟甲 基、（c〗-c6)烷基、三氟甲基（C^Cs)烷基、（c]-c6)烷氧基 、鹵基、（c]-c6)醯基、（c】-c6)烷基胺基、（（c]-c6)烷基）2 胺基、胺基（c〗-c6)烷基、（C^Cd烷氧基-CO-NH、（C】-C6) 院基胺基- CO-、（C2-C6)嫌基、（C2-C6)快基、（C】-C6)院基 胺基、羥基（C^Cd烷基、（Ci-CJ烷氧基（C^Cd烷基、 (CrCd醯氧基（C^Cd烷基、硝基、氰基（C^CJ烷基、鹵 基（C^-Cd烷基、硝基（C^Ce)烷基、三氟甲基、三氟甲基 (C「C6)烷基、（C]-C6)醯胺基、（C^Cd醯胺基（Ci-C6)烷基 、（Κ6)烷氧基（C「C6)醯胺基、胺基（C^Cd醯基、胺基 (C]-C6)醯基（C〗-C6)烷基、（Ci-C6)烷基胺基（C「C6)醯基、 ((c]-c6)烷基）2 胺基（CrCJ 醯基、RI5RI6N-C0-0-、 R】5R16N-CO-(C】-c6)烷基、r15c(o)nh、r15oc(o)nh、 R]5NHC(0)NH、（C】，C6)烷基-S(0)m、（C】-C6)烷基-S(0)ni-(CrC6)烷基、R]5R】6N S(0)m、RI5R】6NS(0)m(C】-C6)烷基 、尺】53(〇)1111116]^、11153(〇)11111161^((：]-〇6)烷基，其中111爲0 、1或2，而R15與R]6係各獨立選自氫或（C^Ce)烷基； R2與R3係各獨立選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基、 硝基、羧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、三氟甲基、三 氟甲氧基、（C】-C6)烷基、（CrCd烷氧基、（C3-C]())環烷基 - 25 - (23) (23)200418482 ，其中該烷基、烷氧基或環烷基係選擇性被一至三個選自 鹵基、羥基、羧基、胺基（c^c6)烷基硫基、（C^Cd烷基 胺基、（（c】-c6)烷基）2胺基、（c5-c9)雜芳基、（c2-c9)雜環 烷基、（c3-c9)環烷基、或（C6-C1G)芳基之取代基所取代； 或者R2與R3各獨立爲（C3-C]G)環烷基、（C3-C]G)環烷氧基 、（C^CJ烷基胺基、（（CrCJ烷基）2胺基、（C6-C]G)芳胺 基、（C^CJ烷基硫基、（c6-c]())芳硫基、（c】-c6)烷基亞磺 醯基、（C^Cio)芳基亞磺醯基、（C^Cd烷基磺醯基、（c6-Cio)芳磺醯基、（C^Cd醯基、（Ci-Cd烷氧基-CO-NH-、 (c]-c6)烷基胺基-CO-、（c5-c9)雜芳基、（c2-c9)雜環烷基 或（c6-cIG)芳基，其中該雜芳基、雜環烷基及芳基係選擇 性被一至三個選自鹵基、（C]-C6)烷基、（C】-C6)烷基- CO-NH-、（C]-C6)烷氧基-CO-NH-、（C]-C6)烷基-CO-NH-(C】-C6)烷基、（CrCd 烷氧基-CO-NH-d-CJ 烷基、（Ci-CJ 烷 氧基-CO-NH^C^CJ烷氧基、羧基、羧基（C】-C6)烷基、羧 基（C^Cd烷氧基、苄氧羰基（C「C6)烷氧基、（CrCs)烷氧 羰基（C^Cd烷氧基、（C6-C】G)芳基、胺基、胺基（C^CJ烷 基、（CKC6)烷氧羰胺基、（C6-C1G)芳基（c】-c6)烷氧羰胺基 、（Ci-cu)烷基胺基、（（Κ6)烷基）2胺基、（c]-c6)烷基胺 基（C^Cd烷基、（（c]-c6)烷基）2胺基（c]-c6)烷基、羥基、 (C】-C6)烷氧基、羧基、羧基（(^-(：6)烷基、（c】-c6)烷氧羰 基、（Ci-C6)烷氧羰基（c「c6)烷基、（c]-c6)烷氧基-co-NH-、（CrCd烷基- CO-NH-、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺 基-CO-NtL·、 （C]-C6)烷基胺基-CO-NH …（（C】-C6)烷基 -26- (24) 200418482 )2 胺基-CO-NH，、（C6-C1G)芳胺基-CO-NH-、（C5-cQ、处 J雜艿胺 ((c 基- CO-NH-、（C]-C6)烷基胺基- CO-NH-(C】-C6)院基
Co、 )棱基、
C6)烷基）2胺基，CO-NH-(C】-C6)烷基、（C6-C1())芳胺基 NH-(CrC6)烷基、（C5-C9)雜芳胺基-CO-NH-(CVC (CrCd烷基磺醯基、（G-C6)烷基磺醯基胺基、（v ]^c, 基磺醯基胺基（C】_C6)烷基、（c6-c1G)芳磺醯基、 芳磺醯基胺基、（C6_C1Q)芳磺醯基胺基（CrC6)烷基、 C6)烷基磺醯基胺基、（C^c6)烷基磺醯基胺基（c ^ 6 ' (C5_C9)雜芳基或（CrCO雜環烷基之取代基所取代· 藥學可接受載體。 )烷 C 1 〇) (C】、 )烷_ 及 【實施方式】 下列反應示意圖說明本發明化合物的製備方法。除非 另有指明’否則反應示意圖與以下說明中的R2、R3、 及R5悉如以上所定義者。 -27- XXI (25)200418482
製備圖A
Cl
R 1
V
XIX
R3
XVI -28- (26)200418482 製備圖B Cl
R
XXI
-29- (27)200418482
-30- (28)200418482 τκ竟圖2
XX
XXIV
XV -31 - (29) (29)200418482 /1、意圖3
在製備圖A之反應1中，令R爲氫或保護基（如苯 磺醯基或苄基）之式XXI的4-氯吡咯並[2,3-d]嘧D定化合 物與N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺或N_換丁二酿亞 胺反應，而將該式XXI化合物轉化成γ爲氯、溴或碘之 式XX的4_氯齒基吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物。將反應 混合物在氯仿中加熱至迴流約1小時至約3小時的時間（ 以約1小時爲較佳）。或者，在製備圖a之反應】中， -32- (30) (30)200418482 將R爲氫之式XXI的4-氯吡略並[ 2 5 3 -d]^D定化合物與硝 酸在硫酸中於約_l〇°C至約10°C之溫度下（以約〇。〇爲 較佳）反應約5分鐘至約1 5分鐘（以約1 〇分鐘爲較佳） 的時間’而將該式XX〗化合物轉化成γ爲硝基之對應的 式X X化合物4 -氣· 5 -硝基卩比咯並[2，3 - d ]喂b定。令γ爲硝 基之式XXI化合物在熟習此項技術者已知之各種條件下 (如鈀氫解或氯化錫（iv)及氫氯酸）反應，使其轉化成γ 爲胺基之kt應4 -氣-5 -胺基D[：t略並[2 5 3 - d ] 0>密卩定的式X X化 合物。 在製備圖Α之反應2中，R爲氫之如式XX的4_氯_ 5 -鹵基吡咯並[2 5 3 - d ]嘧啶化合物是透過正丁基鋰在約_ 7 8 ° C:溫度下之處理並將形成的二陰離子中間物與鹵化院 或苄基鹵化物在約-78 °C至室溫之溫度下（以室溫爲較佳 )反應，而使該式XX化合物轉化成R2爲（C]-C6)烷基或 苄基之對應的式XIX化合物。或者，令該形成的二陰離 子與氧分子反應而形成R2爲羥基之對應的式XIX 4-氯-5-羥基吡略並[2，3-d]嘧啶化合物。Y爲溴或碘、而R爲苯 磺酸酯之式XX化合物藉由以下方式而轉化成R2爲（C6-U芳基或乙烯基之式XIX化合物：令其與正丁基鋰在 約-78°C之溫度下反應，然後在約-78。(：之溫度下添加氯 化鋅’接著使產生的對應有機鋅中間物與芳基碘或碘乙烯 在有催化量鈀的情況下反應，於約5 0。C至約8 0。C的溫度 下（以約7 0。C爲較佳）攪拌反應混合物一段約1小時至 約3小時的時間（以約1小時爲較佳）。 -33 - (31) (31)200418482 在製備圖A之反應3中，式χιχ化合物藉以下方式 轉化爲對應的式XVI化合物。以正丁基鋰、二異丙基胺 化鋰或氫化鈉在約-78 下且有極性非質子溶劑（如四氣 呋喃）的情況下處理式XIX化合物，形成的陰離子中間 物再進一步進行以下反應：（&)當R3爲烷基或苄基時，與 齒烷或苄基鹵在約-78°C至室溫的溫度下（以爲較 佳）反應，（b)當R3爲烷氧基時，與醛或酮在約_78。^至 室溫的溫度下（以-7 8。C爲較佳）反應，及（c )與氯化鋅在 約-7 8 ° C至室溫的溫度下（以_ 7 8。c爲較佳）反應，接著 使形;成的封應有機鲜中間物與芳基确：或确乙燒在有催化量 納的情況下反應。把所得反應混合物於約5 0。C至約8 0。C 的溫度下（以約7 0。C爲較佳）攪拌約1小時至約3小時 的時間（以約1小時爲較佳）。或者，使形成的陰離子與 氧分子反應，而形成R3爲羥基之對應的式XV；[之氯-6_ 羥基吡咯並[2，3 - d ]嘧啶化合物。 在製備圖B之反應1中，依以上所述製備圖a反應3 之步驟，把式XXI之4 -氯吡咯並[2 5 3 - d ]嘧啶化合物轉化 爲對應的式XXII化合物。 在製備圖B之反應2中，依以上所述製備圖a反應1 、2之步驟，把式ΧχΠ化合物轉化爲對應的式χνι化合 物。 在示意圖1之反應1中，把式XVII之4-氯吡咯並 [2，3-d]嘧啶化合物以苯磺醯氯、苄基氯或苄基溴在有鹼（ 如氫化鈉或碳酸鉀）與極性非質子溶劑（如二甲基甲醯胺 -34- (32) (32)200418482 或四氫呋喃）的情況下加以處理，而將該式χνπ化合物 轉化成R爲苯磺醯基或苄基之對應的式χ V 化合物。反 應混合物是在約〇°C至約7CTC的溫度下（以約3〇C)C爲 較佳）攪拌一段約1小時至約3小時的時間（以約2小時 爲較佳）。 在示意圖1之反應2中，式乂^之4_氯吡咯並[2,3_ d]嚼啶化合物係藉由與式HNR4R5之胺耦合而轉化成式 X V的對應4 -胺基吡咯並[2，3 - d ]嚼D定化合物。此反應是在 約6 0 ° C至約1 2 0 ° C之溫度下（以約8 〇。C爲較佳）於醇 類溶劑（如第三丁醇、甲醇或乙醇）或其他高沸點有機溶 劑（如二甲基甲醯胺、三乙胺、1 5 4 -二哼烷或1，2 -二氯乙 烷）中進行。典型的反應時間爲約2小時至約4 8小時， 以約1 6小時爲較佳。當R5爲含氮之雜環烷基時，各個氮 必須以保護基（如苄基）加以保護。R5保護基的去除是 在適於該特定保護基但不影響吡咯並[2 5 3 - d ]嘧啶環上R保 護基的條件下進行。當R5保護基爲苄基時，則此保護基 的去除是在醇類溶劑（如乙醇）中且有氫與觸媒（如載於 碳上的氫氧化鈀）的情況下進行。產生之R5含氮雜環烷 基可再與各種不同的式II親電子物反應。爲了形成尿素 ，將式II之親電子物（如異氰酸酯、胺甲酸酯、及胺甲 醯基氯化物）與雜烷基之R5氮在溶劑（如乙腈或二甲基 甲醯胺）中且有鹼（如碳酸鈉或碳酸鉀）的情況下，於約 2 0。C至約1 〇 〇 ° C之溫度下反應一段約2 4小時至約7 2小 時的時間。爲了形成醯胺與磺醯胺，將式Π之親電子物 -35- (33) (33)200418482 (如醯氯與磺醯氯）與雜烷基之R5氮在溶劑（如二氯甲 烷）中且有鹼（如吡啶）的情況下，於周圍溫度下反應一 段約1 2小時至約2 4小時的時間。醯胺的形成也可藉由羧 酸與雜烷基在有碳二亞胺（如1-(3 -二甲胺丙基）-3 -乙基碳 二亞胺）的情況下在溶劑（如二氯甲烷）內於周圍溫度下 反應12-24小時的時間來進行。爲了烷基的形成，將式II 之親電子物（如α、β -不飽和醯胺類、酸類、腈類、酯類 及α-鹵基醯胺類）與雜烷基之R5氮在溶劑（如甲醇）中 於周圍溫度下反應一段約1 2小時至約1 8小時的時間。烷 基的形成也可藉由醛類與雜烷基在有還原劑（如氰硼氫化 鈉）的情況下在溶劑（如甲醇）內於周圍溫度下反應一段 約1 2小時至約1 8小時的時間來進行。 在示意圖1之反應3中，從R爲苯磺醯基之式XV化 合物去除保護基以得到對應之式I化合物，是藉由在醇溶 劑（如甲醇或乙醇）或混合溶劑（如醇/四氫呋喃、或醇 /水）中’以鹼金屬鹼（如氫氧化鈉或氫氧化鉀）處理該 式X V化合物來進行。此反應是在室溫下進行一段約i 5 分鐘至約1小時的時間，以約3 〇分鐘爲較佳。R爲苄基 之式XV化合物其保護基之去除是在氨中使用鈉在約- 7 8 °C之溫度下處理該式XV化合物約1 5分鐘至約1小時 的時間來進行。 在示意圖2之反應1中，依前述示意圖1反應2之步 驟’把式XX之4_氯吡咯並[2,3_d]嘧啶化合物轉化成對應 之式XXIV的彳·胺基吡咯並[2· 3 嘧啶化合物。 -36> (34) (34)200418482 在示意圖2之反應2中，將R爲苯磺酸酯而z爲溴 或碘之式XXIV的4-胺基-5-氯吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物 轉化成對應的式ΧΧΙΠ化合物，其方式爲：（a)當R2爲芳 基時，令式XXIV化合物與芳基硼酸（aryiboronic acid ) 於非質子溶劑（如四氫呋喃或二Qf烷）中在有催化量鈀 (〇 )的情況下在約5 0。C至約1 〇 〇。C之溫度下（以約7 0。C 爲較佳）反應一段約2小時至約4 8小時的時間（以約12 小時爲較佳）；（b)當R2爲炔基時，令式χχΐν化合物與 炔類在有催化量碘化銅（I)及鈀（0 )與極性溶劑（如二甲基 甲醯胺）的情況下，在室溫下反應一段約1小時至約5小 時的時間（以約3小時爲較佳）；（c)當R2爲乙嫌基或苯 乙烯基時，令式XXIV化合物與烯類或苯乙烯類在二甲基 甲醯胺、二鳄烷或四氫呋喃中、且有催化量鈀的情況下， 於約80°C至約100°C之溫度下（以約100°C爲較佳）反 應一段約2小時至約4 8小時的時間（以約4 8小時爲較佳 )° 在示意圖2之反應3中，依前述製備圖A反應3之 步驟，將式XXIII化合物轉化成對應之式XV化合物。 在示意圖3之反應1中，依前述示意圖1反應2之步 驟’將式X V11化合物轉化爲對應的式I化合物。 本發明化合物中呈鹼性者可與各種無機酸與有機酸形 成各種不同的鹽類，雖然此等鹽類必須爲藥學可接受以對 動物之投與，不過實務上多會想先將本發明化合物以非藥 學可接受鹽的型態從反應混合物中單離出來，接著藉鹼性 -37- (35) (35)200418482 試劑之處理將該非藥學可接受鹽轉化爲自由驗型態之化合 物’然後把該自由鹼轉化成藥學可接受之酸加成鹽。本發 明鹼化合物之酸加成鹽在製備上可對該鹼化合物以實質上 等量所選礦物酸或有機酸，於含水溶劑介質中或於適當有 機溶劑（如甲醇或乙醇）裡處理而達成，在小心蒸發溶劑 後，即得到所要的固態鹽。所要的酸鹽也可藉由在含有該 自由鹼的有機溶劑溶液裡添加適當的礦物酸或有機酸而沈 锻出來。 本發明化合物中呈酸性者可與各種藥理可接受之陽離 子形成鹼鹽，此等鹽類的例子包括鹼金屬鹽與鹼土金屬鹽 ’尤其是鈉鹽與鉀鹽，這些鹽類均是以習用技術製成。作 爲用以製備本發明藥學可接受鹼鹽之試劑的鹼類爲可與本 發明酸性化合物形成無毒性鹼鹽者，這種無毒性鹼鹽包括 由藥理可接受陽離子如鈉、鉀、鈣、鎂等得到者。此等鹽 類容易製成，可對對應之酸性化合物以含有所需藥理可接 受陽離子之水溶液處理之’然後把所得溶液蒸發到乾燥（ 以在減壓下進行爲較佳）而製得。或者，也可以藉由將該 酸性化合物的低烷醇溶液與所要的鹼金屬烷氧化物混合在 一起’然後以前述相同方式把所得溶液蒸發到乾燥。不論 採用哪一種方式，宜使用化學計量用量的試劑，以確保反 應完全以及所要終產物的最大產率。 本發明組成物可藉習知方式利用一或多種藥學可接受 載體調製而成，因此本發明之活性化合物可經調製以供口 服、頰內、鼻內 '非經腸（如靜脈內、肌內或皮下）或直 -38- (36) (36)200418482 腸投與，或呈適於以吸入或吹入方式投與的型式。本發明 活性化合物也可經過調製以供延續性的藥物釋放。 供口服之用時，此藥學組成物可呈例如錠劑或膠囊的 型態’係藉習用方式以藥學可接受之賦形劑製成，該賦形 劑如黏合劑（如預膠化玉米源粉、聚乙烯基吡咯U定酮、或 羥丙基甲基纖維素）、塡料（如乳糖、微晶纖維素、或磷 酸鈣）、潤滑劑（如硬脂酸鎂、滑石、或矽石）、崩解劑 (如馬鈴薯澱粉或澱粉羥乙酸鈉（sodium starch glycolate ))、或濕潤劑（如十二基硫酸鈉）。這些錠劑 可藉已知方法加以塗覆。口服用的液體製劑可呈例如溶液 、糖漿、或懸浮液的型態，或呈乾燥產品狀態以於使用前 與水或其他適當的載劑倂用。此種液體製劑可藉習用方式 ’利用藥學可接受之添加劑，如懸浮劑（例如山梨醇糖漿 、甲基纖維素、或經過氫化的食用性脂肪）；乳化劑（例 如卵磷脂或亞拉伯膠）；非水載劑（例如杏仁油、油性酯 或乙醇）；以及保存劑（例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、 或山梨酸）而製得。 用於頰內投與時，本發明組成物可藉習用方式調製， 而呈錠劑或口含錠的型態。 本發明活性化合物可加以調製，以供注射（包括使用 習知之插管技術或灌流）之非經腸投與。注射用的調合物 可呈單位劑型而連同添加之保存劑而置於例如安瓿內或多 劑容器裡。本發明組成物可呈油性或水性載劑的懸浮液、 溶液或乳化液，而且可含調製劑如懸浮劑、安定劑及/或 -39- (37) (37)200418482 分散劑。或者，該活性成分也可呈粉末型態，以於使用前 與適當的載劑（如無菌且無熱原的水）倂用。 本發明活性化合物也可調製成直腸用組成物，如栓劑 或含有例如習用栓劑用基質（如可可脂或其他甘油酯）的 保留灌腸劑。 用於鼻內投與或以吸入方式投與時，本發明活性化合 物係以溶液或懸浮液的型態，藉由患者的擠壓或泵取，而 方便地從泵噴霧容器釋出；或係利用適當的推進劑（例如 一氣一氣甲焼、三氯氟甲院、二氯四氟乙院、二氧化碳或 其他適當氣體）而從加壓容器或霧化器中以氣溶膠噴霧的 型態呈現。若爲加壓氣溶膠，則劑量單位可藉由提供閥體 以釋出定量來確定。加壓容器或霧化器內可含該活性化合 物之溶液或懸浮液；用於吸入器或吹入器之膠囊與藥匣（ 例如由明膠製成者）可加以調製而含有本發明化合物與適 當粉末基質（如乳糖或澱粉）的粉末混合物。 本發明活性化合物用於以口服、非經腸或頰內方式投 與一般成人，以治療上述病狀（例如類風濕性關節炎）的 建議劑量爲每單劑0 . 1至1 〇 〇 〇 m g該活性成分，每天可投 與例如1至4次。 用於治療一般成人前述病狀（如氣喘）的氣溶膠調合 物宜經過調整’使每一次定量單劑或每一「噴」之氣溶膠 裡含有20 pg至1000 lag的本發明化合物。 使用氣溶膠的每日總劑量爲〇.〗mg至1〇〇() mg之範 圍內。每日可投與數次，例如2、3、4、或8次，每次給 -40- (38) (38)200418482 與例如1、2或3劑。 式（I)化合物可以藥學可接受之型態單獨投與，或與 一或多種額外之可調節哺乳動物免疫系統之藥劑或與抗發 炎藥劑倂用’這些藥劑包括（但不限於）環孢菌素A (如 Sandimmune® 或 Neoral® ) 、 rapamycin 、 FK- 5 0 6 ( tacrolimus ) 、 leflunomide 、 deoxyspergualin 、 mycophenolate (如 Cellcept® ) 、 azathioprine (如
Imuran⑧）、daclizumab (如 Zenapax® ) 、 OKT3 (如
Orthocolone ) 、AtGam、阿斯匹靈 'acetaminophen、 ibuprofen、naproxen、piroxicam 以及抗發炎類固醇（如 prednisolone 或 dexamethasone )。此等藥劑可依據標準 藥學實務，以同一劑型的一部份或分開劑型、經由相同或 相異之投藥途徑、依相同或相異的投與時間表來投與。 FK5 0 6 ( Tacrolimus )的用量在術後的前4 8小時內， 每1 2小時以口服給與0 · 1 〇 - 〇 . 1 5 m g / k g體重。劑量以血淸 Tacrolimus 的低値量（trough levels)監控。 環孢菌素A ( S a n d i m m u n e 口服或靜脈內使用之調合 物，或N e o r a 1 ®，口服溶液或膠囊）的用量在術後的4 8小 時內，每1 2小時以口服給與5 mg/kg體重。劑量以血液 環孢菌素A的低値量（t r 〇 u g h 1 e v e 1 s )監控。 活性藥劑可依此技術領域之人士所熟知的方法加以調 製以供持續性的釋放。這類調合物在美國專利第 3,5 3 8;214 、 4;060,5 9 8 、4，1 7 3,6 2 6 、 3，1 1 9 5 7 4 2 、及 3，4 9 2 5 3 9 7中有相關例示。 -41 - (39) (39)200418482 式Ϊ化合物或其藥學可接受鹽在抑制janus激酶3及 因此顯現其於治療以J an υ s激酶3爲特徵之病症或病況的 效果之能力可從以下之活體外分析試驗顯示出來。 生物分析 JAK3 ( JH1 : GST)酵素分析 此JAK3激酶分析使用一種在被桿狀病毒感染之SF9 細胞內所表現的蛋白質（GST與人類JAK3催化性功能部 位的融合蛋白質），該蛋白質藉親和性層析法以榖胱甘 肽-Sep ah arose純化。反應用的受質爲聚-麩胺酸-酪胺酸（ PGT (4:1)，Sigma 目錄 # P0275)，在 37°C 下以 100 pg /ml塗覆於Nunc Maxi Sorp平皿上一夜。塗覆之後的早 上，將平皿洗三次，並將JAK3加入內含1〇〇 μΐ激酶緩衝 液（50 mM HEPES、pH 7.3、125 m M NaCl、24 mM MgCl2 ) + 0·2 μΜ ATP + 1 mM正釩酸鈉）的井中。此反 應在室溫下進行3 0分鐘，然後再將平皿洗三次。井中磷 酸化的酪胺酸量藉標準ELISA分析，利用抗磷酸基酪胺 酸抗體（ICNPY20，目錄 #69-151-1)來定量。 人類IL-2依賴性T細胞胚增生之抑制 此篩選在於測量化合物對於IL-2依賴性T細胞胚增 生的活體外抑制效果。由於透過IL-2受體發出訊號需要 JAK-3，因此JAK-3的細胞活性抑制齊U應會抑制IL-2依賴 性T細胞胚增生。 -42- (40) (40)200418482 此分析所用的細胞是從人類的新鮮血液中單離出來。 在使用 Accuspin System-Histopaque-1077 ( Sigma # A7 0 5 4 )分離出單核細胞之後，利用 Lympho-Kwik T ( One Lamda，Inc·，目錄 # L K - 5 0 T )藉負選擇（n e g a t i v e selection)把初級人類T細胞單離出來。T細胞以卜2 x 1 06/ml於介質（RPMI + 1 0% 以熱去活化的牛胎兒血淸（ Hyclone目錄 # A - 1 1 1 1 · L ) + 1 %盤尼西林/鏈黴素（
Gibco ))中培養，並藉添加 10 pg/ml PHA ( Murex Diagnostics.，目錄 # HA 16)以誘發增生。在 37°C、5% C02中3天之後，令細胞於介質中洗三次，以1-2 X 1〇6 細胞/ml的密度再懸浮於介質中加上1 00單位/ml的人類 重組 IL-2 (R&D Systems，目錄 # 202-IL)。經過一週後 ，細胞爲IL-2依賴性，且可藉每週供應兩次等體積之介 質 + 100早位/ml之IL-2而維持至多二週的時間。 爲了分析測試化合物抑制IL - 2依賴性T細胞增生的 能力，將IL - 2依賴性細胞洗三次' 並再懸浮於介質中， 然後接種（plate) ( 50,000細胞/井/ o.i mi )在平底 9 6井的微量滴定平皿（F a 1 c ο η # 3 5 3 0 7 5 )裡。從測試化 合物在D M S Ο裡的1 0 mM母液，把連續兩倍稀釋的化合 物從1 0 μ Μ開始加入三個井裡，1小時之後將1 〇單位/ m 1的IL - 2加入各個測試井內。接著在3 7。c、5 % C 0 2下 溫育平皿72小時。然後對平皿以胸腺核苷（〇.5 uCi/ 井）（NEN目錄# NET- 02 7A )加以脈衝，並再溫育1 8 小時。接著使用9 6井平皿採集器對培養平皿進行採集， -43> (41) (41)200418482 而摻進增生細胞的3H-胸腺核苷量則利用Packard Τ〇ρ 閃爍計數器來測定。數據透過抑制增生的百分比對 測試化合物的濃度作圖加以分析，再由此圖測得I c 5 〇値 (μ Μ )。 以下實施例在於說明本發明化合物之製備，但並不限 於其中所述之細節。其中，熔點並未經過校正；N M R數 據是以每百萬份之份數（δ )表示，且是以來自試樣溶劑 (除非另有指明，否則爲氘氯仿）的氘鎖定訊號爲參考； 巾售試劑在未經進一步純化下使用。THF爲四氫呋喃； DMF爲Ν，Ν -二甲基甲醯胺。低解析質譜（LRMS)是以 Hewlett Packard 5 8 9 8 ®利用化學離子化（銨）記錄，或以 Fisons (或 Micro Mass)大氣壓化學離子化 Atmospheric Pressure Chemical Ionization ( APCI )平台（使用含有 0 . 1 %甲酸作爲離子化劑之乙腈/水比例爲5 0/5 〇之混合物 )記錄。室溫或周圍溫度爲20-25。(：。 實施例1
卜{4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[ 2 5 3 -d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌 啶-1-基卜乙酮 方法A (1-苄基-I甲基-哌啶-3 _基卜甲基-胺 在溶有依 M.A. Iorio 及 G. Damia 於 Tetrahedron，26, 55]9 (19 7 0)及 Grieco 等人於 Journal of the American -44- (42) 200418482
Chemical Society，107，1768 (1985)所述方法製得之卜苄 基-4 -甲基-哌啶-3 -酮（2.3 g、1 1 · 5 m m ο 1 )(以5 °/〇甲醇爲 共溶劑加以改質）的甲基胺濃度爲2 Μ之23 mL四氫口夫 喃的攪拌溶液裡添加1 . 4 m L (2 3 m m ο 1)乙酸，並於室溫下 將所得混合物於密封管內攪拌1 6小時。添加三乙醯氧基 硼氫化鈉（4.9 g、2 3 mm ο 1 )，再於室溫下令此新混合物 於密封管內攪拌24小時，此時，添加1 N氫氧化鈉（50 mL )後中止反應。接著以3 X 8 0 mL乙醚對反應混合物進 行卒取，合併後的乙醚層以硫酸納（N a 2 S Ο 4 )加以乾燥並 真空濃縮至乾燥而得到1 · 7 g呈白色固體的標題化合物（
6 9%) ，LRMS: 219.1 (M+1)。 方法B (1-干基-4-甲基-呢卩疋-3-基）-甲基- (7H-D比略並[2,3-(1]嚼1]定-4 -基）-胺
把依 Davoll 在 J. Am· Chem. Soc·，82，131 (1960)中 所述方法製得之 4-氯吡咯並[2,3-d]嘧啶（2.4 g、15.9 mmol)以及方法A所得產物（1.7 g、7.95 mmol)溶在2 當量三乙基胺所得之溶液置於密封管內以100 加熱3天 。在冷卻至室溫並減壓濃縮之後，殘餘物以快速層析法（ 矽石；二氯甲烷中3 %甲醇）加以純化，而得到1 .3 g呈 無色油狀物的標題化合物（50% ) ，LRMS ·· 3 3 6.1 ( M + 1 -45 - (43) (43)200418482
方法C
甲基-(4 -甲基-哌Π定-3 -基）-(7 Η - D比略並[2,3 - d ]嚼π定· 4 -基）-胺 在溶於15 mL乙醇之方法B產物（0.7 g、2.19 mmol )中添加1 · 5 m L之2 N鹽酸，再藉氮氣之淸滌使反應混 合物脫氣。接著在反應混合物中加入0.5 g之2 0 %氫氧化 鈀/碳（5 0 %水）（Aldrich)，所得混合物在室溫及5 0 psi之氫氣氛下搖盪（Parr-Shaker) 2天。反應混合物經 Celite過濾後，真空濃縮至乾燥，殘餘物以快速層析法（ 矽石；二氯甲烷中5 %甲醇）純化而得到〇 · 4 8 g標題化合 物（90% ) ，LRMS : 246· 1 ( M+1 )。 方法D 卜{4-甲基一3-[甲基- (7Η-〇ϋ咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌 D定- l-基}-乙酬 在方法C之產物（0·03 g、0.114 mmol)溶於5 ml、 1 0 : 1二氯甲烷//吡啶的攪拌溶液中添加乙醯氯（〇 . 〇丨8 g ^ 0.2 2 8 mmol)，並於室溫下將所得混合物攪拌1 8小時 。接著令反應混合物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉（ NaHCCh)之間進行分配，有機層以飽和NaHC03再次洗 過後’以硫酸鈉乾燥並真空濃縮到乾燥。殘餘物以製備性 薄層層析法（PTLC)(矽石；二氯甲烷中4%甲醇）純化 而得到〇·00 5 g呈無色油狀物的標題化合物（15% )， LRMS : 2 8 8· 1 ( M+1 )。 實施例2至實施例2 6之標題化合物以實施例1之類 -46- (44) (44)200418482 似方法製得。 實施例2 [1-(2-胺基-乙烷磺醯基）-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基- (7H-吡 咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺 [1-(2-胺基-乙烷磺醯基）_4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-胺 ，LRMS ： 3 5 3。 實施例3 (1-乙烷磺醯基-4-甲基-哌啶-3-基）-甲基- (7H-Dfc咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺 (卜乙烷磺醯基-4-甲基-哌啶-3-基）-甲基-胺，LRMS: 3 3 8 ° 實施例4 [1 - ( 丁烷-卜磺醯基）-4 -甲基-哌啶-3 -基]-甲基-(7 Η -吼咯並 [2,3-d]嘧啶-4-基）-胺 [1-(丁烷-卜磺醯基）-4 -甲基-哌啶-3-基]-甲基-胺， LRMS ： 3 66。 實施例5 4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-心基）-胺基]-哌啶-1-羧酸異丁酯 4·甲基-3-甲基胺基-哌啶-卜羧酸異丁酯，LRMS : 346 -47- (45) (45)200418482 實施例6 N-(2-{4-甲基-3-[甲基- (7H-Dtt咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基 ]-哌啶-1-磺醯基I乙基）-丙醯胺 N-[2-(4-甲基-3-甲基胺基-哌啶-1-磺醯基）-乙基]-丙醯 胺，LRMS: 409。 實施例7 (2-{4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-磺醯基卜乙基）-胺基甲酸甲酯 [2-(4-甲基-3-甲基胺基-哌啶-1-磺醯基）-乙基]-胺基甲 酸甲酯，LRMS : 41 1。 實施例8 N-(2-{4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基 ]-哌啶-卜磺醯基卜乙基）-異丁醯胺 N-[2-(4-甲基-3-甲基胺基-哌啶-1-磺醯基）·乙基]-異丁 醯胺，LRMS : 423。 實施例9 (1-甲烷磺醯基-哌啶-3-基）-甲基- (7H-吡咯並[2J-d]嘧啶-4 -基）-胺 (卜甲烷磺醯基-哌啶-3-基）-甲基-胺，LRMS : 310。 -48- (46) (46)200418482 實施例1〇 (1-乙烷磺醯基-哌啶-3-基）-甲基- (7H-吼咯並[ 2 5 3 -d]嘧啶-4 -基）-胺 (1-乙烷磺醯基-丨派啶-3-基）-甲基-胺，LRMS : 3 24。 實施例1 1 甲基-[1-(丙烷-1-磺醯基）-哌啶-3-基]-(7H-吼咯並[2,3-d]嘧 啶-4 -基）-胺 (1-丙基磺醯基-哌啶-3-基）-甲基-胺，LRMS : 3 3 8。 實施例1 2 [1-( 丁院-1-礦酿基）-呢B定-3-基]-甲基- (7H-D比略並[253-d]嚼 啶-4-基）-胺 (卜丁基磺醯基-哌啶-3-基）-甲基·胺，LRMS : 3 5 2。 實施例1 3 2,2-二甲基-N-(2-{4-甲基-3-[甲基-(7Η-〇1± 咯並[2,3-d]嘧 啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-磺醯基卜乙基）-丙醯胺 2,2-二甲基-N-[2-(4-甲基-3-甲基胺基-哌啶·1·磺醯基 )-乙基；l·丙醯胺，LRMS : 43 7。 實施例1 4 3_{4-甲基-3-[甲基- (7H-Dt±咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）·胺基卜哌 陡-卜基-嗣基-丙膳 -49- (47) (47)200418482 3-(4 -甲基-3 -甲基胺基-哌啶-1-基）-3-酮基-丙腈， LRMS : 313。 實施例1 5 (3· {4 -甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-卜基卜3-酮基-丙基）-胺基甲酸第三丁酯 [3-(ζμ甲基-3-甲基胺基-哌啶-1-基）-3-酮基-丙基]-胺 基甲酸第三丁酯，LRMS: 417。 實施例1 6 甲基-[4·甲基-1-(丙院-1-礦酿基）-P尼Π定-3-基]-(7H-D比略並 [2,3-d]嘧啶-4-基）-胺 甲基-[4 -甲基-1-(丙院-1-擴酸基）-呢D定-3-基]-胺， LRMS ·· 3 5 2。 實施例1 7 3-胺基- 甲基-3-[甲基- (7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）- 胺基]-呢卩定-卜基}-丙院-1-酬 3-胺基-1-(4-甲基-3-甲基胺基-暖啶-1-基）-丙烷-1-酮 ，LRMS : 317。 實施例1 8 2-甲氧基- 甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[ 2 5 3 -d]嘧啶-4-基 )-胺基]-暖啶-卜基卜乙酮 -50- (48) (48)200418482 2 -甲氧基-1-(4 -甲基-3*•甲基胺基Π定-卜基）-乙酬， LRMS : 3 1 8。 實施例1 9 2-二甲基胺基-1-{心甲基-3-[甲基- (7H-吡略並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基乙酮 2-二甲基胺基-1-(4 -甲基-3-甲基胺基-哌啶-1·基）-乙 酮，LRMS : 3 31。 實施例2 0 (3-{4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基卜3-酮基·丙基）-胺基甲酸第三丁酯 [3-(4 -甲基-3-甲基胺基-哌啶-1-基）-3-酮基-丙基]•胺 基甲酸第三丁酯，LRMS ·· 417。 實施例2 1 3 5 3 5 3 -三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(7：9-吼咯並[2,3-(1]嘧啶-4-基）**胺基]-呢卩定-1-基}-丙院-卜酬 3,3,3-三氟-1-(4-甲基-3-甲基胺基-哌啶-1-基）-丙烷-1- 酮0 實施例2 2 _ N_(2-{4-甲基-3-[甲基- (7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基 ]-哌啶-卜基}-2-酮基-乙基）-乙醯胺 -51 - (49) (49)200418482 N-[2-(4 -甲基-3-甲基胺基-哌啶-1-基）-2-酮基-乙基]-乙醯胺，LRMS : 3 4 5。 實施例2 3 3-乙氧基- l- {4 -甲基-3-[甲基- (7H-D比略並[2,3-d]嚼卩定-4-基 )-胺基]-哌啶-1-基卜丙烷-1-酮 3 -乙氧基-1-(4 -甲基-3-甲基胺基-哌D定-1-基）-丙院-1-酮，LRMS : 3 4 6。 實施例2 4 4-甲基-3-[甲基-(7 Η-D比咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-羧酸甲基醯胺 4-甲基-3-甲基胺基-哌啶-1-羧酸甲基醯胺，LRMS : 3 0 3 ° 實施例2 5 4-甲基-3-[甲基- (7H-Dtt咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1 -羧酸二乙基醯胺 4_甲基-3-甲基胺基-哌啶-卜羧酸二乙基醯胺，LRMS ：3 4 5 ° 實施例2 6 甲基-[4-甲基-1-(2-甲基胺基-乙烷磺醯基）-哌啶-3-基]-(7H-吼咯並[2 ; 3-d]嘧啶-4·基）·胺 -52- 200418482 (50) 甲基-[4-甲基-1-(2-甲基胺基-乙烷磺醯基）-哌啶-3-基 卜胺，LRMS: 367〇

Claims (1)

  1. (1) 200418482 拾、申請專利範圍 1 · 一種用於治療或預防哺乳動物（包括人類）器官 移植慢性或急性排斥之藥學組成物，包括如下式之化合物 式I
    或其藥學可接受鹽；其中 R]爲如下式之基
    a 其中y爲〇、1或2 ; R4係選自氫、（C1 (Cr C6)烯基、（CrC6)^ 运擇性被氖 '經基 '月安 /6)烷基' (C]-C6)烷基磺醯基、 襄，其中該烷基、烯基與炔基係 _、二氣甲基、（C】-C4)院氧基、 v读基胺基、（（κ6)烷基）2胺基、 (CrC6)酿氧基、（Ci-C6)>7 ^ ^ 方 _、（C2_c6)炔基、或（c]-c6)醯胺 乂〗0)環烷基，其中該環烷基係選 氰基、硝基、（C2_C6)_梦 _、三氟甲基、（C^Cd醯氧基、 病基胺基、（（CrC6)烷基）2胺基、 -54- 基所取代；或％ R4爲（（ 擇性被被気、經基、I麥 (C ] · C 6 )醯胺基、（c 〗_ C 6 ) (2) 200418482 氰基、氰基（c]-c6)烷基、三氟甲基（c】-c6)烷基、硝基、 硝基（c】-c6)烷基、或（C^CU醯胺基所取代； R5爲（C2-C9)雜環烷基，其中該雜環烷基必須被一至 五個選自羧基、氰基、胺基、氘、羥基、（Ci-Cd烷基、 (Ci-CJ烷氧基、鹵基、（Ci-C6)醯基、（c】-c6)烷基胺基、 胺基（CrCd烷基、（C^Cd烷氧基-CO-NH、（C】-C6)烷基胺 基-CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CM6)烷基胺基、 胺基（C^Cd烷基、羥基（C^Cd烷基、（C】-C6)烷氧基（C!-c6)烷基、（C^Cd醯氧基（C^-Cd烷基、硝基、氰基（C^Cd 院基、鹵基（c】-c6)烷基、硝基（c】-c6)烷基、三氟甲基、 三氟甲基（c】-c6)烷基、（C】-C6)醯胺基、（C^Cd醯胺基 (C^-Cd烷基、（CrCd烷氧基（Ci-Cd醯胺基、胺基（c「c6) 醯基、胺基（CrC6)醯基（Ci-Cd烷基、（c「c6)烷基胺基 (C^CJ 醯基、（（C^Cd 烷基）2 胺基（C^Cd 醯基、r]5r]6n-C〇-0-、RUR^N-CO^CrCJ烷基、（CrCJ 烷基-S(〇）m、 R】5R】6N s(o) V I R15R16NS(0)m(C]-C6)烷 基 ，其中m爲0、1或2，而R15與R16各獨立選自氫或（Cr C6)烷基；或者爲如下式之基
    -55- (3) (3)200418482 其中a爲0、1、2、3、或4; b、c、e、f及g各獨立爲0或1; d 爲 0、1、2 或 3 ; X爲S(0)n (其中η爲0、1或2)、氧、羰基、或 -C( = N-氰基）-; Y爲S(0)n (其中η爲0、1或2)或羰基；且 Ζ 爲羰基、C(0)0-、C(0)NR-或 S(0)n (其中 η 爲 0、 1 或 2 ); R6、R7、R8、R9、R1G及 R11係各獨立選自氫或選擇 性被氘、羥基、胺基、三氟甲基、（C^CJ醯氧基、（C】-C6)醯胺基、（C^CJ烷基胺基、（（C】-C6)烷基）2胺基、氰基 、氰基（Ci-C6)烷基、三氟甲基（C^CJ烷基、硝基、硝基 (C]-C6)烷基、或醯胺基所取代之（CrCd烷基； R12爲殘基、氰基、胺基、酮I基、氣、經基、三氟甲 基、（Ci-C6)烷基、三氟甲基（Ci-C6)烷基、（(^-(：6)烷氧基 、鹵基、（c】-c6)醯基、（c】-c6)烷基胺基、（（c】-c6)烷基）2 胺基、胺基（C^CJ 烷基、（C]-C6)烷氧基-CO-NH、（C!-C6) 烷基胺基- CO-、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CrCd烷基 胺基、羥基（CkD烷基、（c】-c6)烷氧基（c】-c6)烷基、 (c】-c6)醯氧基（c「c6)烷基、硝基、氰基（c「c6)烷基、鹵 基（c]-c6)烷基、硝基（c】-c6)烷基、三氟甲基、三氟甲基 (c〗-c6)烷基、（c】-c6)醯胺基、（c]-c6)醯胺基（c]-c6)烷基 、（c】-c6)烷氧基（c]-c6)醯胺基、胺基（c^c6)醯基、胺基 -56- (4) 200418482 (c】-c6)醯基（C】-C6)烷基、（C】-C6)烷基胺基（CrCd醯基、 ((c】-c6)院基）2 胺基（C】_C6)醯基、R15R】6N-C0-CU、 R15R16N-CO-(C】-C6)烷基、R】5C(0)NH、R】5〇C(〇)nH、 R】5NHC(0)NH、（C】-C6)烷基- s(〇）m、（Ci-C6)院基- S(〇)m-(c]-c6)烷基、R15R16N S(0)m、R15R】6NS(0)m(C】-C6)烷基 、R15S(0)mR16N、R15S(0)mR]6N(C]-C6)烷基’其中 m 爲 〇 、1或2，而R15與R16係各獨立選自氫或（Cl —C6)烷基； R2與R3係各獨立選自氫、氘、胺基、鹵基、羥基' 硝基、羧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、三氟甲基、三 氟甲氧基、（C]-C6)烷基、（c】-c6)烷氧基、（c3_c1())環院基 ，其中該院基、烷氧基或環烷基係選擇性被一至三個選自 鹵基、羥基、羧基、胺基（c】-C6)烷基硫基、（Ci_C6)院基 胺基、（（c]-c6)烷基）2胺基、（C5-C9)雜芳基、雜環 烷基、（c3-c9)環烷基、或（c6-c1())芳基之s 心取代基所取代； c 10)環烷氧基 或者R2與R3各獨立爲（C3-CiG)環烷基、（c (C^Cd烷基胺基、（（C^Cd烷基）2胺基、 (C6-C1G)芳胺 基、（Ci-C6)院基硫基、（C6-C】〇)芳硫基、广 (c】-c6)烷基亞磺 醯基、（c6-c1G)芳基亞磺醯基、（c】-c6)焓教~ 机荽磺醯基、（C 6 - C]0)芳磺醯基、（c】-c6)醯基、（C^Cy燒备# ’仇氧基-CO-NH-、 (C〗-C6)院基胺基- CO-、（C5-C9)雜方基、 (c^c9)雜環烷基 或（C6-C】G)芳基，其中該雜芳基、雜環燒^ _ # &基及芳基係選擇 性被一至三個選自鹵基、（C 1 - C 6 )院基、r p (C1-C6)烷基-CO· NH-、（C】-C6)院氧基-CO-NH-、（Ci-C6)徐甘 ”如基-C〇-NH-(C】- C6)烷基、（C〗-C6)烷氧基-CO，NH-(C卜怜# 基、（C】-C6)烷 -57- (5) (5)200418482 氧基-CO-NH-(C】-C6)烷氧基、羧基、羧基（CrC6)烷基、羧 基（C!-C6)烷氧基、苄氧羰基（C^Cs)烷氧基、（C^CJ烷氧 羰基（C^Cd烷氧基、（c6-c1G)芳基、胺基、胺基（C^-Cd烷 基、（c】-c6)烷氧羰胺基、（C6-Ci〇)芳基（Κ6)烷氧羰胺基 、（c^-c6)烷基胺基、（（c】-c6)烷基）2胺基、（c】-c6)烷基胺 基（c]-c6)烷基、（（Cj-Cd烷基）2胺基（c】-c6)烷基、羥基、 (C^Cd烷氧基、羧基、羧基（C^Cd烷基、（C^Cd烷氧羰 基、（C^Cd烷氧羰基（c】-c6)烷基、（c]-c6)烷氧基-CO· NH-、（C〗-C6)烷基-CO-NH-、氰基、（C5-C9)雜環烷基、胺 基- CO-NH·、（C]-C6)垸基胺基- CO-NH-、（（Ci-C6)院基）2 胺 基-CO-NH-、（C6-C1())芳胺基-CO-NH·、（C5-C9)雜芳胺基-CO-NH-、（C]-C6)烷基胺基-CO-NH-d-CJ 烷基、（（C】-C6) 烷基 h 胺基-CO-NH^CrCd 烷基、（C6-C1())芳胺基-CO-NH-(CrCd 烷基、（C5-C9)雜芳胺基·CO-NH^CrCJ 烷基、（C】-C6)烷基磺醯基、（CpCJ烷基磺醯基胺基、（C】-C6)烷基磺 醯基胺基（CrC6)烷基、（C6-C1G)芳磺醯基、（C6-C]G)芳磺 釀基fe：基、（C6-Cig)芳擴釀基胺基（Ci-C6)院基、（C!-C6)院 基磺醯基胺基、（cvc6)烷基磺醯基胺基（C^Cd烷基、（c5-C9)雜芳基或（c2-c9)雜環烷基之取代基所取代；及 藥學可接受載體。 2 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中a爲 〇;b爲1;X爲羰基；0爲〇;d爲0;e爲0;f爲0;且 g爲〇。 3 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中a爲 -58- (6) (6)200418482 0;b爲1;X爲羰基；C爲0;d爲l;e爲0;f爲0;且 g爲〇。 4 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中a爲 0;b爲1;X爲羰基；c爲l;d爲0;e爲0;f爲〇;且 g爲〇。 5 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中a爲 0; b 爲 1; X 爲- C( = N =截基）-;c 爲 1; d 爲 0; e 爲 0; f 爲〇 ;且g爲〇。 6 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中a爲 〇;b爲0;c爲0;d爲0;e爲0;f爲0;g爲1;且Z 爲-C(0)-0-。 7 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中a爲 0，b 爲 1，X 爲 S (Ο) η，η 爲 2，c 爲 0，d 爲 0 ; e 爲 0 ; f 爲0 ;且g爲0。 8 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中a爲 0，b 爲 1，X 爲 S (Ο) η，η 爲 2，c 爲 0，d 爲 2 ; e 爲 0 ; f 爲1; g爲1;且Z爲鑛基。 9 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中a爲 0; b 爲 1 ; X 爲 S(0)n; η 爲 2; c 爲 0; d 爲 2; e 爲 0; f 爲1，且g爲〇。 1 〇 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中a 爲0，b爲1，X爲羯基，c爲l，d爲0，e爲1;Y爲 S(0)n; η 爲 2; f 爲 0;且 g 爲 0。 1 1 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中a -59- (7) (7)200418482 爲 0; b 爲 1 ; X 爲 S(0)n; η 爲 2; c 爲 1; d 爲 0; e 爲 0 ，f爲0，且g爲0。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中 R12爲氰基、三氟甲基、（c】-c6)烷基、三氟甲基（C〗-C6)烷 基、（Ci-C6)烷基胺基、（（c】-c6)烷基）2胺基、（c2-c6)炔基 、氰基（CrC6)烷基、（C]-C6)烷基- S(0)m，其中m爲0、1 或2。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該 化合物爲選自以下者： 甲基-[4 -甲基-1-(丙院-1-擴酿基）·呢卩定-3-基]-(7H-D比 咯並[2,3-d]嘧啶-4-基卜胺； 4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]- 哌啶-卜羧酸甲酯； 3,3,3-三氟- 甲基-3·[甲基- (7H-D比咯並[2,3-d]嘧 啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-基卜丙烷-1-酮； 4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]- PJfx啶-1·羧酸二甲基醯胺； ({4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基 ]-哌啶-1-羰基卜胺基）-乙酸乙酯； 3-{4-甲基-3-[甲基-(7H_吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺 基]-暖D定-卜基}-3-嗣基-丙腈； 3;3,3 -三氟-甲基-3-[甲基-(5 -甲基-7H -吼咯並 [2,3-d]嘧啶基）-胺基]-哌啶-1-基卜丙烷-1-酮； ^{4 -甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[2;3-d]嘧啶-4-基）-胺 -60- (8) (8)200418482 基]卩jR卩疋-1 -基卜丁 - 3 -快-1 -嗣； 1-{3-[(5-氯-71吼咯並[2;3-(1]嘧啶-4-基）-甲基-胺基]一 4 -甲基-瞻Π定-]-基}•丙院-卜酮1 ; 1-{3-[(5-氟-7：«-吼咯並[2,3-(]]嘧啶-4-基）-甲基-胺基卜 4 -甲基-哌啶-1 -基卜丙烷-1 -酮； N-氰基-4-甲基-3-[甲基- (7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基 )-胺基]-N ’ -丙基-P浪D定-1 -甲酿脉； N-氰基-4，!^，1^-三甲基-3-[甲基-(711-吼咯並[2,3-(1]嘧 啶-4-基）-胺基]-哌啶-卜甲醯脒； 甲基-[(3R，4R)-4 -甲基-1-(丙院-卜擴酿基）-派卩定-3-基]_ (7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺； (3尺5411)-)-4-甲基-3-[甲基-(711-吼咯並[2,3-(1]嘧陡-4-基）-胺基]-呢卩定-1 -竣酸甲醋； 3,3,3-三氟-1-{(311，411)-4-甲基-3-[甲基-(71^吼咯並 [2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-卜基卜丙烷-1-酮； (3R，4R)-4 -甲基-3-[甲基- (7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶-4-基 )-胺基]-P尼啶-卜羧酸二甲醯胺； {(31154&)-4-甲基-3-[甲基-(7：«-〇1±略並[2 5 3 4]嘧啶-4-基）-胺基l·哌啶-1-羰基卜胺基）-乙酸乙酯； 3-{(3115411)-4-甲基-3-[甲基-(7：9-吼咯並[2,3-(1]嘧啶-4-基）-胺基;l·哌啶-卜基卜3-酮基-丙腈； 3 , 3 5 3 -三氟- l-{(3R，4R)-4 -甲基-3-[甲基-(5 -甲基- 7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶Μ-基）-胺基]-哌啶-1-基卜丙烷酮； l-{(3R;4R)-4-甲基-3-[甲基- (7Η> 吼咯並[2;3-d]嘧啶- -61 - 200418482 Ο) 4 -基）-胺基]-呢卩定- l-基}-丁 - 3-快-1-嗣； 1-{(3 11，411)-3-[(5-氯-7：«-〇比咯並[2 5 3 -(1 ]嘧啶-4-基）-甲 基-胺基]-4 -甲基-P恨Π定- l-基}-丙院-1*•嗣； l-{(3R，4R)-3-[(5-氟- 7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶-4-基卜甲 基-胺基]-4 -甲基-嘛D疋- l-基}-丙院-1-酮| ; (311，411)->^氰基-4-甲基-3-[甲基-(71^毗咯並[2,3-(1]嘧 啶-4-基）-胺基卜Ν’-丙基·哌啶-1-甲醯脒；及 (3尺，411)-1^氰基-4，>1’3’-三甲基-3-[甲基-(71^吼咯並 [2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-1-甲醯脒。 200418482 柒、（一）、本案指定代表囷為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無 -3-
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