TW200406198A - O-substituted hydroxyaryl derivatives - Google Patents

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Susumu Muto
Akiko Itai
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Description

200406198 ⑴ 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種具有抑制白介素（interlukin )( 1L ) -1、1L-6、1L-8、腫瘤壞死因子（TNF-α )等發炎性 細胞激素（cytokine)之產生游離作用及阻礙NF-zcB活 性化作用之醫藥。
【先前技術】
發炎係一般對各種侵襲所產生之基本的生物防禦反應 ，其中已知者例如發炎性細胞激素之白介素（1 L ) -1或 TNF-a (腫瘤壞死因子））。隨著對發炎性細胞激素或發 炎性連接因子之遺傳基因進行硏究結果，得知其係受共通 之轉寫因子（亦稱爲轉寫調節因子）之控制。此轉寫因子 係爲NF-zcB (—般亦稱爲NF/cB)之蛋白質（「Nucleic Acids Research」，英國，1986年，第 14卷，第 20號， p.7897-7914 ； 「Cold Spring Harbor Symposia on
Quantitative Biology」，美國，i 9 8 6 年，第 5 1 卷，第 1 部 ，p.611-624) ° 此NF-/CB爲p65(亦稱爲Rel A)與p50(亦稱爲 NF-zcB-1)之雜二量體（亦稱爲複合物），一般，於未有 外界刺激狀態下則與I- /c B結合，以不活性型形式存在於 細胞質中。I - /c B若受到外界刺激時（例如氧化性應力、 細胞激素、核多醣、病毒、UV、自由基、蛋白激酶C等 )使磷氧化而形成泛激素化，其後受蛋白解體（ -5 - (2) 200406198 proteasome )戶斤分角军(厂 Genes & Development」，美國’ 1 99 5 年，第 9卷，第 22 號，ρ·2723 -273 5 )。由 I-/cB 脫離 之NF- /c B快速地向核內移動，而結合於具有NF- /c B之 熟知序列的啓動子（promoter )區域，而達到作爲轉寫因 子之工作。
於1 997年時，與I- /c B之磷酸化之相關之磷酸化酵素 (亦稱爲I /c B酵素，簡稱爲IKK )受到定序（「Nature 」，英國，1 997 年，第 3 8 8 卷，p.54 8- 5 54 ; 「Cell」，美 國，1 997年，第90卷，第2號，ρ·3 73 -3 8 3 ) 。IKK存在著 極爲近似之ΙΚΚ-οι (亦稱爲IKK1 )與ΙΚΚ-β (亦稱爲 ΙΚΚ2 )，已知此2種於形成複合物後與I_ /c Β直接結合， 使I-/CB磷酸化（「Science」，美國，1 99 7年，第27 8卷 ，p.866-869; 「Cell」，美國，1 997年，第 91卷，第 2號 ，p.243 -252 ) °
近年來，對於常被使用之作爲抗發炎症之阿斯匹林中 ，因推測其具有環氧激酶阻礙作用以外之作用機制，而確 定其係經抑制NF- /c B活性化所得者（「Science」，美國 ，1994年，第265卷，ρ·956-959)。又，已知阿斯匹林經 由I /c B激酶之IKK-β與ATP競爭而產生可逆性結合，而 阻礙I /c Β之磷酸化，而抑制NF- /c Β之游離、活性化（ 「Nature」，英國，1 99 8 年，第 3 96 卷，ρ·77 - 80 )。原本 阿斯匹林欲充分抑制NF- /c B活性化時必須進行大量投藥 ，而會增加因阻礙荷爾蒙（purostagrnign )合成所造成之 腸胃障礙或因抗血液凝固作用而增加出血傾向等副作用之 -6- (3) (3)200406198 機率。 阿斯匹林以外，已知亦有其他具有抑制N F - /c B活性 化作用之藥劑。例如皮質類固醇（dexamethasome )等副 腎上腺荷爾蒙（gluc〇cortic〇ide )(膽固醇荷爾蒙）與其 受體（亦稱爲副腎上腺荷爾蒙受體）結合而抑制NF- /c B 之活性化（「Science」，美國，1995年，第270卷， ρ·2 8 3 -2 86 )，但因容易增加感染、發生消化性潰瘍、降 低骨質密度、阻礙中樞神經作用等重症副作用而不適合長 期使用。免疫抑制劑之異唑（isoxazole )系藥劑雷福德（ lefuunomide)亦具有抑制 NF-/CB 之作用（「Journal of Immunology」，美國，1999年，第162卷，第4號， p.2095-2 1 02 )，但因容易產生重症副作用而不適合長時 間使用。其他例如NF- /c B活性阻礙劑例如取代之嘧啶衍 生物（特表平1 1 -5 1 23 99號公報，及 （「Journal of Medicinal Chemistry」，美國，1 998 年，第 41卷，第 4號 ，p.413-419)，黃嘌卩令（Xanthine)衍生物（特開平9-2275 6 1號公報），異D奎啉衍生物（特開平1 0-8 749 1號公報 )，茚滿衍生物（國際公開第00/05 234號公報），環氧喹 啉黴素C、D及其衍生物（特開平1 0-45 73 8號公報，及（ 「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」，英國， 2000年，第 10卷，第 9號，ρ·865-869))。 又，水楊醯胺衍生物，例如有美國專利第4 3 5 84G號 專利之N-苯基水楊醯胺衍生物作爲植物成長阻礙劑使用 之內容。又，於醫藥方面，則有歐洲專利第〇22 1211號說 (4) (4)200406198 明書、特開昭6 2 - 9 9 3 2 9號公報、及美國專利第6 1 1 7 8 5 9號 說明書則記載有作爲抗發炎使用之內容。國際公開第 99/65499號公報中則記載具有NF-KB阻礙作用之N -苯基 水楊醯胺衍生物’但實際可測定抗炎活性或NF_ ^ B阻礙 活性之化合物極少’且僅限於與苯胺部位之構造有關的取 代基之取代位置之硏究。國際公開第02/4963 2號公報中， 則有含N -芳基水楊醯胺衍生物之羥基芳基衍生物具有N F -/c B阻礙作用之記載，但僅硏究至羥基芳基之〇-取代物 中，.取代水楊醯胺之0-乙醯體而已。其他具有NF- /c B 阻礙作用之N-苯基水楊醯胺衍生物，例如國際公開第 02/0769 1 8號公報所揭示者。國際公開第02/05 1 3 97號公報 中，則記載N-苯基水楊醯胺衍生物可作爲細胞激素抑制 劑等內容。 【發明內容】 本發明之目的，即是提供一種具有NF- /c B活性化阻 礙作用之醫藥。本發明者們，對於各種羥基芳基衍生物中 有關〇·取代物之合成，TNF-α刺激下之NF- /c B活性化抑 制作用經標記分析法硏究結果，發現〇 -取代羥基芳基衍 生物具有強大抑制NF- /c B活性化之活性，因而完成本發 明。 即’本發明係有關 (1 ) 一種NF- /c B活性化阻礙作用之醫藥，其係含 有式（ί)所示化合物及其藥理學上所許可之鹽，與含有 -8- (5) (5)200406198 由其水合物及溶媒合物所成群中所選出之物質作爲有效成 分；
[式中， X爲主鏈之原子數爲2至5之連結基（該連結基可具有 取代基）， A爲可具有取代基之醯基（但，未取代之乙醯基與未 取代之丙烯醯基除外）’或爲可具有取代基之碳數1至6的 烷基，或與連結基X鍵結形成可具有取代基之環構造， E爲可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基， 環Z爲式-〇-A (式中，AS有與上記定義相同之意義 )及-X-E (式中，X與E具有與上記定義相同之意義）所 示基以外尙可具有取代基之芳烴，或爲式-Ο-A (式中，A 具有與上記定義相同之意義）及-X-E (式中，X與E具有 與上記定義相同之意義）所示基以外尙可具有取代基之雜 芳烴]。 本發明之較佳醫藥，例如 (2)如上述之醫藥，其係含有X爲由下述連結基群 α所選出之基（該基可具有取代基）之化合物及其藥理學 上所許可之鹽，與含有由其水合物及溶媒合物所成群中所 選出之物質作爲有效成分； -9 - (6)200406198 [連結基群α ]係爲下述式所示者；
(式中’左側之鍵結鍵係與環Ζ鍵結，右側之鍵結鍵 係與Ε鍵結）。
(3)如上述之醫藥，其係含有X爲下述式（式中， 左側之鍵結鍵係與環Ζ鍵結，右側之鍵結鍵係與Ε鍵結 )所示之基（該基可具有取代基）之化合物及其藥理學上 所許可之鹽’與含有由其水合物及溶媒合物所成群中所選 出之物質作爲有效成分； ——C —Ν—
II I Ο Η (4)如上述之醫藥，其中Α爲由下述取代基群ω : -10- (7) (7) 200406198 [取代基群ω ]可具有取代基之烴-羰基、可具有取代 基之雜環-羰基、可具有取代基之烴-氧-羰基、可具有取 代基之烴-磺醯基、可具有取代基之胺磺醯基、可具有取 代基之磺基、可具有取代基之膦酸基，及可具有取代基之 胺基甲醯基 所選出之基（但，未取代之乙醯基與未取代之丙烯醯 基除外）之化合物及其藥理學上所許可之鹽，與含有由其 水合物及溶媒合物所成群中所選出之物質作爲有效成分。 (5) 如上述之醫藥，其中環Ζ爲由碳數6至10之芳烴 [該芳烴係爲除式-〇_ A (式中，Α具有與式（I)定義相同 之定義）與式-X-E (式中，X與E具有與式（I)定義相 同之意義）所示基以外尙可具有取代基]之化合物及其藥 理學上所許可之鹽，與含有由其水合物及溶媒合物所成群 中所選出之物質作爲有效成分。 (6) 如上述之醫藥，其中環Z爲除式-〇-A(式中， A具有與式（I)定義相同之定義）與式-X-E (式中，X 與E具有與式（Ο定義相同之意義）所示基以外尙可具 有取代基的苯環之化合物及其藥理學上所許可之鹽，與含 有由其水合物及溶媒合物所成群中所選出之物質作爲有效 成分。 (7) 如上述之醫藥，其中環Z爲除式_0-A (式中， A具有與式（I)定義相同之定義）與式-X-E (式中，X 與E具有與式（1)定義相同之意羲）所示基以外尙可具 有鹵素原子的苯環之化合物及其藥理學上所許可之鹽，與 -11 - (8) (8)200406198 含有由其水合物及溶媒合物所成群中所選出之物質作爲有 效成分。 (8) 如上述之醫藥，其中環z爲除式-Ο-A (式中， A具有與式（I)定義相同之定義）與式_χ-Ε (式中，X 與E具有與式（I)定義相同之意義）所示基以外尙可具 有取代基的萘環之化合物及其藥理學上所許可之鹽，與含 有由其水合物及溶媒合物所成群中所選出之物質作爲有效 成分。 (9) 如上述之醫藥，其中E爲可具有取代基之碳數6 至10之芳基’或可具有取代基的5圜雜芳基之化合物及其 藥理學上所許可之鹽，與含有由其水合物及溶媒合物所成 群中所選出之物質作爲有效成分。 (10) 如上述之醫藥，其中E爲可具有取代基的苯基 之化合物及其藥理學上所許可之鹽，與含有由其水合物及 溶媒合物所成群中所選出之物質作爲有效成分。 (11) 如上述之醫藥，其中E爲3,5 -雙（三氟甲基） 苯基之化合物及其藥理學上所許可之鹽，與含有由其水合 物及溶媒合物所成群中所選出之物質作爲有效成分。 (12) 如上述之醫藥，其中E爲可具有取代基的噻唑 基之化合物及其藥理學上所許可之鹽，與含有由其水合物 及溶媒合物所成群中所選出之物質作爲有效成分。 又，以另外觀點而言，本發明並提供爲製造上記（1 )至（1 2 )之醫藥的各種物質之使用，含上記各種物値的 NF- /c B活性化阻礙劑，及包含人類之哺乳動物中阻礙 -12- (9) (9)200406198 NF- /c B活性化之方法中，將上記各物質之有效量投予包 含人類之哺乳類動物之步驟的方法。 又，本發明係提供有關 (1 ) 一種下記式（I -1 )所示化合物或其鹽，或其水 合物或其溶媒合物；
[式中， A爲可具有取代基之釀基（但，未取代之乙醯基與未 取代之丙烯醯基除外），或爲可具有取代基之醯-氧-伸甲 基， E1爲可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基， 環Z1爲式- O- Ai (式中，A1具有與上記定義相同之意 義）及-CONH-E1 (式中’ W具有與上記定義相同之意義 )所示基以外尙可具有取代基之芳烴，或爲式_〇-Al (式 中，A具有與上R己疋義相同之意義）及-cqnh-E1 (式中 ’ E 1具有與上記疋義相同之意義）所示基以外尙可具有取 代基之雜芳烴]。 (2 )如上述化合物或其鹽，或其水合物或其溶媒合 物，其中， A1爲N，N-一取代之胺基甲醯基（該胺基甲醯基之2個 取代基可一起，與鍵結之氮原子共同形成可具有取代基之 • 13- (10) (10)200406198 含氮雜環式基）° (3 )如上述化合物或其鹽，或其水合物或其溶媒合 物，其中， A1爲（嗎啉·4-基）羰基。 (4 )如上述化合物或其鹽，或其水合物或其溶媒合 物，其中， A 1爲可具有取代基之膦酸基。 (5 )如上述化合物或其鹽，或其水合物或其溶媒合 物，其中，環Z1爲式-〇-Αι (式中，Αι具有與式定 義相同之意義）及- CONH-E^式中，E1具有與式 定義相同之意義）所不基以外尙可具有取代基之苯環。 (6 )如上述化合物或其鹽，或其水合物或其溶媒合 物，其中，環Z1爲式- Ο- Α^式中，A1具有與式定 義相同之意義）及-式中，Ε1具有與式（I]) 定義相同之意義）所示基以外尙可具有鹵素原子之苯環。 (7 )如上述化合物或其鹽，或其水合物或其溶媒合 物，其中，環Z1爲式- O-A^式中，A1具有與式（i_i)定 義相同之意義）及-CONH-E1 (式中’ E1具有與式（I]) 定義相同之意義）所示基以外尙可具有取代基之萘環。 (8 )如上述化合物或其鹽，或其水合物或其溶媒合 物，其中，E1爲可具有取代基之苯基。 (9 )如上述化合物或其鹽’或其水合物或其溶媒合 物，其中，E 1爲2，5 -二取代苯基或3，5 -二取代苯基。 (1 0 )如上述化合物或其鹽’或其水合物或其溶媒合 -14- (11) (11)200406198 物，其中，E1爲3,5-二（三氟甲基）苯基。 (1 1 )如上；化合物臨，甘 j /Ur* 口切义兵_ 驭其水合物或其溶媒合 物，其中，E1爲可具有取代基之噻D坐基。 就另外觀點而言，本發明復提供含有上記（丨）至（ 1 1 )之化合物或其鹽，或其水合物或其溶媒合物之醫藥； 欲製造上記醫藥之上記（1)至（11)之化合物或其鹽， 或其水合物或其溶媒合物之使用；含有以上記（丨）至（ 1 1 )之化合物或其鹽，或其水合物或其溶媒合物作爲有效 成分之NF- /c B活性化阻礙作用之醫藥；含有以上記（1 )至（11 )之化合物或其鹽，或其水合物或其溶媒合物作 爲有效成分之NF - /c B活性化阻礙劑；及於包含人類之哺 乳動物之N F - /c B活性化阻礙方法中，將有效量之上記（ 1 )至（1 1 )之化合物或其鹽，或其水合物或其溶媒合物 投予包含人類之哺乳動物的步驟等方法。 實施發明之最佳形態 爲理解本發明之技術內容，可參酌「國際公開第 02/4 9 632號公報」之記載內容。又，上述「國際公開第 02/4963 2號公報」之記載內容亦屬於本發明說明書揭示之 內容。 本發明中，所使用技術用語之意義係如下所示。 「鹵素原子」，除特別說明外，係指氟原子、氯原子 、溴原子或碘原子中任——者。 「烴基」，例如脂肪族烴基、芳基、芳烴、芳院基、 -15- (12) 200406198 交聯環式烴基、螺環式烴基及萜烴等。 「脂肪族烴基」，例如烷基、烯基、炔基、伸烯基、 亞烷基等直鏈狀或支鏈狀之1價或2價非環式烴基；環烷基 、環烯基、環鏈二烯基、環烷-烷基、環伸烷基、環伸烯 基等飽和或不飽和之1價或2價的脂環式烴基等。
「烷基」，例如甲基、乙基、η-丙基、異丙基、η-丁 基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、η-戊基、異戊基、2-甲基丁基、卜甲基丁基、新戊基、1，2-二甲基丙基、1-乙 基丙基、η-己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基 、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1，1_二 甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2,3-二甲 基丁基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、 η -庚基、η -辛基、η -壬基、η -癸基、n-~f ^垸基、η -十二 烷基、η-十三烷基、η-十四烷基、η-十五烷基等碳數1至 1 5之直鏈狀或支鏈狀烷基。
「烯基」，例如乙烯基、丙-卜烯-：1 -基、芳基、異丙 傭基、丁 -1-儲-1-基、丁 -2-嫌-1-基、丁 - 3-細-1-基、2 -甲 基丙-2·烯-1-基、卜甲基丙-2·烯-1-基、戊-1-烯-1-基、戊· 2- 烯-1-基、戊-3-烯-卜基、戊-4_烯-卜基、3-甲基丁 -2-烯-1-基、3·甲基丁 -3-烯-1·基、己-1-烯-卜基、己-2-烯-1-基 、己-3-稀-1-基、己-4-稀-1-基、己-5-嫌-1-基、4·甲基戊_ 3- 烯-1·基、庚-卜烯-卜基、庚-6-烯-卜基、辛-卜烯-1-基、 午-7-嫌-1-基、壬-1-傭-1-基、壬-8-嫌-1-基、癸-1-嫌-1· 基、癸-9 -烯-1·基、~i---1·嫌-1-基、~1 *·1〇 -嫌-1-基、 -16- (13) 200406198 十二-1-烯-1-基、十二烯-丨-基、十三烯-^基、十 三-12 -烯-1-基、十四-:^烯-丨·基、十四-13 -烯_卜基、十五_ 卜儲-卜基、十五-14-烯-b基等碳數2至15之直鏈狀或支鏈 狀烯基。
「炔基」，例如乙炔基、丙-1 -炔-1 -基、丙-2 -炔-1 -基 、丁 -1 -炔-1 -基、丁 - 3 -炔-1 -基、1 _甲基丙-2 -炔-1 -基、戊-1 -炔-1 -基、戊· 4 -炔-1 -基、己-丨_炔-丨_基、己-5 _炔-丨_基、 庚-1 -炔-1 -基、庚-6 -炔-1 _基、辛-1 ·炔-1 _基、辛· 7 -炔-1-基、壬-1 -炔· 1 -基、壬-8 -炔-1 -基、癸-1 -炔-1 -基、癸-9 -快·1-基、十一快-1-基、十^~*-10 -快-1-基、十二-1-快_ 1-基、十—快基、十二-1-快-1-基、十二-12 -快-1-基、十四-1 -炔-1 -基、十四· i 3 _炔-丨-基、十五-i _炔-丨·基 、十五-14-炔-1-基等碳數2至i 5之直鏈狀或支鏈狀炔基。
「伸烷基」，例如伸甲基、伸乙基、乙烷-1，1 -二基、 丙烷-1,3 -二基、丙烷-1，2 -二基、丙烷-2,2 -二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基、己烷-1，6-二基、1，1，4,4-四甲 基丁烷-1，4-二基等碳數1至8之直鏈狀或支鏈狀伸烷基。 「伸烯基」，例如乙烯-1，2 -二基、丙烯-1，3 -二基、 丁 -1-烯·1，4-二基、丁 -2-烯-1,4-二基、2-甲基丙烯·1，3-二 基、戊-2·烯-1，5·二基、己-3-烯-1，6-二基等碳數1至6之直 鏈狀或支鏈狀伸烯基。 「亞烷基」，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙 基、亞丁基、亞戊基、亞己基等碳數1至6之直鏈狀或支鏈 狀亞烷基。 -17- (14) (14)200406198 「環院基」，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基 、環庚基、環辛基等碳數3至8之環烷基。 又，上記「環烷基」例如可與苯環、萘環形成縮合環 ，例如1-茚滿基、2-茚滿基、1，2,3,4-四氫萘-1-基、 1，2,3,4·四氫萘-2-基等。 「環烯基」，例如2 -環丙烯-1 -基、2 -環丁烯-1 -基、 2-環戊烯-1-基、3-環戊烯·1-基、2-環己烯-1-基、3-環己 烯-卜基、1-環丁烯-1-基、1-環戊烯-1-基等碳數3至6之環 烯基等。 又，上記「環烯基」例如可與苯環、萘環等形成縮合 環，例如；1 ·茚滿基、2 -茚滿基、1，2，3，4 ·四氫萘-1 -基、 1，2,3,4_四氫萘基、l-gp基、2-茚基等。 「環烷-烷基」，例如「烷基」中1個氫原子被「環烷 基」所取代者，例如，環丙甲基、1 -環丙乙基、2 -環丙乙 基、3 -環丙丙基、4 -環丙丁基、5_環丙戊基、6 -環丙己基 、環丁甲基、環戊甲基、環己甲基、環己丙基、環己丁基 、環庚甲基、環辛甲基、6-環辛己基等碳數4至14之環烷_ 烷基等。 「環伸院基」，例如環丙院-1，1 -二基、環丙院-1，2 -二基、環丁烷-1，1 -二基、環丁烷-1，2 ·二基、環丁烷-1，3 -二基、環戊烷-1，1-二基、環戊烷-1，2-二基、環戊烷-1，3· 二基、環己烷_1，1_二基、環己烷-1，2 -二基、環己烷-1，3_ 二基、環己烷-1，4 -二基、環庚烷-ib二基、環庚烷-1，2-二基、環辛烷二基、環辛烷-1，2-二基等碳數3至8之 -18- (15) (15)200406198 環伸烷基等。 「伸環烯基」，例如2-環丙烯-1，卜二基、2-環丁烯-1，卜二烯、2 -環戊烯_1;1-二烯、3 -環戊烯·1，1-二基、2 -環 己烯-1，1-二基、2 -環己烯- -二基、2-環己烯-1，4 -二基、 3 -環己烯-1，1 -二基、丨_環丁烯-；[，2 -二基、1 ·環戊烯-1，2 -二 基、1-環己烯-1，2-二基等碳數3至6之伸環烯基。 「芳基」’例如單環視或縮合多環式芳香族烴基，例 如苯基、1 -萘基、2 -萘基、蒽基、啡基、苊基等。 又，上記「芳基」，可與「碳數3至8之環烷基」、「 碳數3至6之環烯基」或「碳數5至6之環鏈烷二烯基」等形 成縮合環，例如4 -茚滿基、5 -茚滿基、1，2，3，4 -四氫萘-5 -基、1，2,3,4 -四氣桌-6-基、3 - 一^氨危基、4 -二氯危基、 4-基、節-5-基、節-6-基、節-7-基、4-啡基、5-啡基、6-啡基、7 -啡基、8 -啡基、9 -啡基等〇 「伸芳基」，例如1，2 -伸苯基、1，3 -伸苯基、1,4 -伸 苯基、萘-1,2-二基、萘-i，3_二基、萘-二基、萘-1,5-二基、萘-1，6-二基、萘-1,7-二基、萘-i，8-二基、萘-2,3-二基、萘-2,4-二基、萘-2,5-二基、萘 _2,6-二基、萘-2,7-二基、萘-2,8 -二基、蒽·1，4·二基等碳數6至14之伸芳基。 「芳烷基」，例如「烷基」中1個氫原子被「芳基」 所取代之基，例如苄基、1-萘甲基、2_萘甲基、蒽甲基、 啡甲基、苊甲基、1-苯乙基、2 -苯乙基、1-(卜萘基）乙 基、1-(2 -萘基）乙基、3 -苯基丙基、3-(1-萘基）丙基 、3-(2-萘基）丙基、4_苯基丁基、4-(卜萘基）丁基、 -19- (16) (16)200406198 4-(2-萘基）丁基、5-苯基戊基、5_(卜萘基）戊基、％ (2-奈基）戊基、6_苯基己基、6_(卜萘基）己基、6-( 2-萘基）己基等碳數7至16之芳院基。 父聯環式煙基」，例如二環[2.1 · 〇 ]戊基、二環 [2.2.1]庚基、二環[2.2.1]辛基、金剛烷基等。 螺環式煙基」，例如螺[3 · 4 ]辛基、螺[4 · 5 ]癸-1，6 - 二烯等。 「萜系烴基」，例如香葉草基、苊肉基、沉香基、植 基、盖基、冰片基等。 「鹵化烷基」，例如「烷基」之1個氫原子被「鹵素 原子」所取代之基等，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基 、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三 溴甲基、碘甲基、二碘甲基、三碘甲基、2，2,2-三氟乙基 、五氟乙基、3，3, 3-三氟丙基、七氟丙基、七氟異丙基、 九氟丁基、全氟己基等被1至13個鹵素原子取代之碳數1至 6之直鏈狀或支鏈狀鹵化烷基等。 「雜環基」，例如構成環系之原子（雜原子），係含 有由氧原子、硫原子與氮原子等所選出之1至3種中之至少 1種的單環式或縮合多環式雜芳基，又，構成環系之原子 (環原子），係含有由氧原子、硫原子與氮原子等所選出 之1至3種中之至少1種的單環式或縮合多環式非芳香族雜 環基等。 「單環式雜芳基」，例如卜呋喃基、2-呋喃基、2-噻 嗯基、3 -噻嗯基、1 -吡咯基、2 -吡咯基、3 -吡咯基、2 -噁 -20- (17) 200406198 口坐基、4 - B惡D坐基、5 -噁_基、3 -異噁D坐基、4 -異B惡Π坐基、 5 -異噁唑基、2 -噻唑基、4 -噻唑基、5 -噻唑基、3 -異噻唑 基、4 -異噻唑基、5 -異噻唑基、1 -咪唑基、2 -咪唑基、4 -咪唑基、5 -咪唑基、1 -吡唑基、3 -哦唑基、4 -吼唑基、5 -吡唑基、（1,2，3 -噁二唑）-4 -基、（1，2,3 -噁二唑）-5 -基 ' (1，2，4 -噁二唑）-3 -基、（1，2，4 -噁二唑）-5 -基、（
1，2,5-噁二唑）-3-基、（1，2,5-噁二唑）-4-基、（1，3,4-噁二唑）-2-基、（1，3,4-噁二唑）-5-基、呋吖基、（ 1，2,3-噻二唑）-4-基、（1,2,3-噻二唑）-5-基、（1，2,4-噻二唑）-3-基、（1,2,4-噻二唑）-5·基、（1，2,5-噻二唑 )-3-基、噻二唑）-4-基、（1，3,4-噻二唑）-2-基 、（1，3,4_ 噻二唑）-5 -基、（1H-1，2,3-三唑）-1-基、、
(1H_1，2,3-三唑）-4 -基、（1H-1，2,3-三唑）-5 -基、（ 2Η·1，2,3-三唑）-2 -基、（2H-1，2,3-三唑）-4 -基、、（ 1H-1，2,4-三唑）-1•基、（1H-1，2,4-三唑）-3 -基、（1H-1，2,4-三唑）-5 -基、（411-1，2,4-三唑）-3-基、（4H-1，2,4-三唑）-4 -基、（1H-四唑）-1-基、（1H-四唑）-5-基、（2H-四唑）-2 -基、（2H -四三唑）-2 -基、（2H·四 唑）-5 -基、2 -吡啶、3 -吡啶、4 -吡啶、3 -噠畊、4 -噠畊、 2 ·嘧啶基、4 ·嘧啶基、5 -嘧啶基、2 -吡畊基、（1，2，3 -三哄 )-4·基、（1，2,3-三卩井）-5-基、（1，2,4-三哄）-3-基、（ 1，2,4-三哄）-5-基、（1，2,4-三畊）-6-基、（1，3,5-三畊 )-2 -基、1-氮雑罩、2 -氣雜卓、3 -氣雑卓、4 -氣雜卓、( 1，4 -氧雜罩）-2 -基、（1，4 -氧雜罩）-3 -基、（1，4·氧雜罩 -21 - (18) 200406198 )-5-基、（1，4-氧雜罩）-6-基、（1，4-氧雜罩）-7-基、 (1，4-硫雜罩）-2-基、（1，4-硫雜罩）-3-基、（1,4-硫雜 罩）-5·基、（1，4-硫雜箪）-6-基、（1，4-硫雜罩）-7-基 等5至7圜單環式雜芳基。
「縮合多環式雜芳基」，例如2-苯并呋喃、3-苯并呋 喃、4 -苯并呋喃、5 -苯并呋喃、6 ·苯并呋喃、7 -苯并呋喃 、1-異苯并咲喃、4 -異苯并咲喃、5 -異苯并咲喃、2 -苯并 [b]噻蒽基、3-苯并[b]噻蒽基、4-苯并[b]噻蒽基、5-苯并 [b] 噻蒽基、6-苯并[b]噻蒽基、7-苯并[b]噻蒽基、1-苯并 [c] 噻蒽基、4-苯并[c]噻蒽基、5-苯并[c]噻蒽基、1-吲哚 基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚 基、7-吲哚基、（2H-異吲哚）·1-基、（2Η-異吲哚）-2-基、（2Η-異吲哚）-4-基、（2Η-異吲哚）-5-基、（1Η-吲唑）-1 -基、（1 Η - D引唑）-3 -基、（1 Η - D引唑）-4 -基、（
1 Η - D弓丨唑）-6 -基、（1 Η - 口弓丨唑）-7 -基、（2 Η - D弓丨唑）-1 -基 、（2 Η - D引唑）-2 -基' (2 Η - D引唑）-4 -基、（2 Η - D引唑）-5 -基、1-苯并噁唑基、2 -苯并噁唑基、4 -苯并噁唑基、5 -苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基、（1，2-苯并 異噁唑）-3-基、（1，2-苯并異噁唑）-4-基、（1，2-苯并異 噁唑）-5-基、（1，2-苯并異噁唑）-6-基、（1，2-苯并異噁 唑）-7-基、（2，1-苯并噁唑）-3-基、（2，1-苯并噁唑）- 4 -基、（2，1 ·苯并噁唑）-5 -基、（2，1 -苯并噁唑）-6 -基、 (2，1 -苯并噁唑）-7 -基、2 -苯并噻唑基、4 ·苯并噻唑基、 5 -苯并噻唑基、6 -苯并噻唑基、7 -苯并噻唑基、（1，2 -苯 -22- (19) 200406198
并異噻唑）-3-基、（1，2-苯并異噻唑）-4-基、（1，2-苯并 異噻唑）-5·基、（1，2-苯并異噻唑）-6-基、（1，2-苯并異 噻唑）-7 -基、（2,1-苯并異噻唑）-3·基、（2,1-苯并異噻 唑）-4 -基、（2，1 -苯并異噻唑）-5 -基、（2，1 -苯并異噻唑 )-6-基、（2，1-苯并異噻唑）-7-基、（1，2,3-苯并噁二唑 )-4 -基、（1，2，3 -苯并噁二唑）-5 -基、（1,2 5 3 -苯并噁二 唑）-6 -基、（1，2，3 -苯并噁二唑）-7 -基、（2，1，3 -苯并噁 二唑）-4-基、（2,1，3-苯并噁二唑）-5-基、（1，2,3-苯并 硫二唑）-4-基、（1，2,3-苯并硫二唑）-5-基、（1，2,3-苯 并硫二唑）-6-基、（1，2,3-苯并硫二唑）-7-基、（2，l，3-苯并硫二唑）-4-基、（2，l，3-苯并硫二唑）-5-基、（lH-苯并三唑）-l-基、（lH-苯并三唑）-4-基、（lH-苯并三 唑）-5 -基、（1H -苯并三唑）-6 -基、（1H -苯并三唑）-7-基、（2H-苯并三唑）-2-基、（2H-苯并三唑）-4-基、（ 2 Η -苯并三唑）-5 -基、2 -喹啉基、3 -喹啉基、4 -哇啉基、
5 -喹啉基、6 -喹啉基、7 -喹啉基、8 - D奎啉基、1 -異咱啉基 、3 -異喹啉基、4 -異喹啉基、5 -異喹啉基、6 -異喹啉基、 7 -異喹啉基、8 -異喹啉基、3 -噌啉基、4 -噌啉基、5 ·噌啉 基、6 -噌啉基、7 -噌啉基、8 -噌啉基、2 -喹唑啉、4 -喹唑 啉、4 -喹唑啉、5 -喹唑啉、6 -喹唑啉、7 -喹唑啉、8 -喹唑 啉、2 -喹喔啉、5 -喹喔啉、6 -喹喔啉、1 -酞畊基、5 -酞畊 基、6-酞啡基、2-萘錠基、3-萘錠基、4-萘錠基、2-嘌呤 基、6 -嘌呤基、7 -嘌呤基、8 -嘌呤基、2 -蝶啶基、4 -蝶啶 基、6 -蝶啶基、7 -蝶啶基、1 -咔唑基、2 -咔唑基、3 -咔唑 -23- (20) 200406198 基、4 -咔唑基、9 -咔唑基、2 - ( α -咔啉基）、3 - ( α -咔 琳基）、4 - ( -昨琳基）、5 - ( (2 -昨琳基）、6 - ( -昨 〇林基）、7 - ( a -昨G林基）、8 - ( a - D卡琳基）、9 - ( (2 -昨 琳基）、1-( /3-昨琳基）、3-( /3 -昨琳基）、4-( /3-昨 琳基）、5-( /3-昨琳基）、6-( /5 -昨琳基）、7-( /3 -昨 琳基）、8-(石-昨琳基）、9-( /3-0卡琳基）、1-( 口卡 啉基）、2 - ( 7 -咔啉基）、4 - ( 7 -咔啉基）、5 - ( r -咔
啉基）、6 - ( 7 -咔啉基）、7 - ( 7 -咔啉基）、8 - ( r -咔
啉基）、9 - ( r -咔啉基）、1 -吖啶基、2 -吖啶基、3 -吖啶 基、4 -吖啶基、9 _吖啶基、1 -啡噁哄基、2 -啡噁畊基、3 -啡噁哄基、4 -啡噁畊基、1 0 -啡噁畊基、1 -啡噻畊基、2 -啡 噻哄基、3 -啡噻哄基、4 -啡噻哄基、1 0 -啡噻畊基、1 -啡哄 基、2 -啡畊基、1 -啡啶基、2 -啡啶基、3 -啡啶基、4 -啡啶 基、6 -啡啶基、7 -啡啶基、8 -啡啶基、9 -啡啶基、1 0 -啡啶 基、2 -啡繞啉基、3 -啡繞啉基、4 -啡繞啉基、5 -啡繞啉基 、6 -啡繞啉基、7 -啡繞啉基、8 -啡繞啉基、9 -啡繞啉基、 1 〇 -啡繞啉基、1 -噻蒽基、2 -噻蒽基、1 -吲哚啉基、2 -吲哚 啉基、3 -吲哚啉基、5 -吲哚啉基、6 -吲哚啉基、7 -吲哚啉 基、8 -吲哚啉基、1 -啡噻畊基、2 -啡噻畊基、3 -啡噻畊基 、4-啡噻畊基、噻酚并[2,3-b]呋喃基、吡咯并[l，2-b]噠哄 基、吡唑啉并[l，5-a]吡啶、咪唑并[1 l，2-a]吡啶、咪唑并 [1,5-a]口比啶、咪唑并[ll，2-a]吡啶、咪唑并[l，5-a]吡啶、 咪唑并[l，2-b] 噠哄、咪唑并[l，2-a]嘧啶、1，2,4·三唑 [4,3-a]吼啶、1，2,4-三唑[4,3-a]噠畊等8至14圜縮合多環 -24- (21) (21)200406198 式雜芳基等。 「單環式非芳香族雜環基」，例如τ _氮雜環丙烷基、 1- 氮雜環丁烷基、1-吡咯烷基、2_吡咯烷基、3_吡咯烷基 、2 -四氫呋喃基、3 -四氫呋喃基、四氫噻酚基、丨_咪唑啉 基、2-咪唑啉基、4_咪唑啉基、^吡唑啉基、3_吡唑啉基 、4 -卩比坐啉基、1 - ( 2 ·卩比咯啉基）、1 - ( 2 -咪卩坐啉基）、 2- ( 2-咪唑啉基）、1- ( 2-吡唑啉基）、3_ ( 2_吡唑啉基 )、八氫吡啶基' 2 -六氫吡啶基、3 -六氫吡啶基、4 -六氫 吡啶基、1 -四氫吡喃基、2_四氫吡喃基、嗎啉基、（硫代 嗎啉）-4-基、1-六氫吡哄基、^氟代六氫吡哄基等3至7圜 之飽和或不飽和單環式非芳香族雜環基等。 「I®合多環式非芳香族雜環基」，例如2 -喹寧環基、 2-晛基、3-晛基、4_晛基、晛基、6_晛基、7_晛基、8_ 晛基、1-異晛基、3-異晛基、4-異晛基、5-異晛基、6-異 口克基、7 -異晛基、8 -異晛基、2 -硫晛基、3 -硫晛基、4 -硫 晛基、5-硫晛基、6_硫晛基、7_硫晛基、8_硫晛基、^異 硫晚基3 -異硫晚基' 4 -異硫晚基、5 -異硫晚基、6 -異硫 晛基、7-異硫晛基、8_異硫晛基、吲哚滿基、2_吲哚滿 基、3 -吲哚滿基、4 -吲哚滿基、5 -吲哚滿基、6 -吲哚滿基 、7 -吲哚滿基、1 -異吲哚滿基、2 -異吲哚滿基、4 -異吲哚 滿基、5 -異吲哚滿基、2 - ( 4 Η - Ρ克烯基）、3 - ( 4 Η -晛烯基 )、4- ( 4Η-晛烯基）、5- ( 4Η-Ρ克烯基）、6- ( 4Η-晛烯 基）、7- ( 411-晛烯基）、8- ( 4Η-1^烯基）、1_異晛烯基 、3 -異晛烯基、4 _異晛烯基、5 _異晛烯基、6 _異晛烯基、 -25- (22) (22)200406198 7-異晛烯基、8-異晛烯基、卜（1H-吡咯烷基）、2- ( 1H- 吡咯烷基）、3- ( 1H-吡咯烷基）、5- ( 1H-吡咯烷基）、 6· ( 1H-吡略烷基）、7- ( 1H-吡咯烷基）等8至10圜飽和 或不飽和縮合多環式非芳香族雜環基。 上記「雜環基」中，構成環系之原子，除具有鍵結鍵 之氮原子外，其他例如亦可使用具有1至3種選自氧原子、 硫原子與氮原子中之雜原子的單環式或縮合多環式雜芳基 ’及構成環系之原子，除具有鍵結鍵之氮原子外，其他例 如亦可使用具有1至3種選自氧原子、硫原子與氮原子中之 雜原子的單環式或縮合多環式非芳香族雜環基之「環狀胺 基」，例如1 -吡咯烷基、1 -咪唑啉基、1 -吡唑烷基、1 -噁 唑烷基、1 _噻唑烷、六氫吡啶基、嗎啉基、1 -六氫吡畊、 硫代碼啉-4 -基、1 -六氫吡啶基、1 -六氫吡哄、2 -吡咯啉- 1 -基、2 ·咪唑啉-；1 -基、2 -吡唑烷-1 -基、1 -吲哚滿基、2 -異 吲哚滿基、1，2，3，4 -四氫喹啉-卜基、1，2，3，4 -四氫異D奎啉- 2 -基、1 -吡咯啉基、1 -咪唑啉基、吡唑烷基、1 -吲哚啉 基、1-吲唑基、2-異吲哚啉基等。 上述「環烷基」、「環烯基」、「環烯二烯基」、「 芳基」、「環伸烷基」、「環伸烯基」、「伸芳基」、「 交聯環式烴基」、「螺環式烴基」與「雜環基」總稱爲「 環式基」。該「環式基」中，「芳基」、「伸芳基」、「 單環式雜芳基」與「縮合多環式雜芳基」則統稱爲「芳香 ϊ哀式基。 「烴-氧基」，係爲「羥基」中之氫原子被「烴基」 -26 - (23) 200406198 所取代之基，「烴」之內容則例如與上記「烴基」內容爲 相同之基。「烴-氧基」，例如烷氧基（烷-氧基）、烯_ 氧基、炔-氧基、環烷-氧基、環烷-烷-氧基等脂肪族烴-氧 基；芳氧基；芳烷-氧基；烯-二氧基等。
「烷氧基（烷-氧基）」，例如例如甲氧基、乙氧基 、η-丙氧基、異丙氧基、η-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧 基、tert -丁氧基、η -戊氧基、異戊氧基、2 -甲基丁氧基、 1-甲基丁氧基、新戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙 氧基、η-己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基 戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3 - _•甲基丁氧基、2，2 - __甲基 丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二 甲基丁氧基、2，3 -二甲基丁氧基、2 -乙基丁氧基、1_乙基 丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、η-庚氧基、η-辛氧基、η- 壬氧基、η -癸氧基、--^院氧基、η -十二院氧基、η -十
三烷氧基、η-十四烷氧基、η-十五烷氧基等碳數1至15之 直鏈狀或支鏈狀烷氧基。 「嫌-氧基」’例如乙傭氧基、（丙-1-儲-1-基）氧、方 氧基、異丙燒氧基、（丁 -1-儲-1-基）氧、（丁 - 2-傭-1-基） 氧、（丁 -3·烯-1·基）氧、（2-甲基丙-2-烯-卜基）氧、（1-甲基 丙-2-稀-1-基）氧、（戊-1-傭-1-基）氧、（戊-2-讎-1-基）氧、（ 戊-3-烯-1-基）氧、（戊-4·烯·1-基）氧、（3-甲基丁 -2-烯-1-基 )氧、（3-甲基丁 -3-烯-卜基）氧、（己-1-烯-卜基）氧、（己-2-嫌-1-基）氧、（己-3-傭-1-基）氧、（己-4·餘-1-基）氧、（己- 5-嫌-1-基）氧、（4 -甲基戊-3-煉-1-基）氧、（庚-1-嫌-1-基）氧 -27- (24) 200406198 、（庚-6-嫌-1-基）氧、（羊-1-燒-1-基）氧、（半-7-燒-1-基）氧 、（壬-1-嫌-1-基）氧、（壬-8-矯-1-基）氧、（癸-1-傭-1-基）氧 、（癸-9-烯-卜基）氧、（十一-卜烯-1-基）氧、（十一 -10-烯-卜 基）氧、（十一^-1-儲-1-基）氧、（十—^-11-嫌-1-基）氧、（十 三-1-烯-1-基）氧、（十三-12-烯-1-基）氧、（十四-1-烯-1-基） 氧、（十四·13·儲-1-基）氧、（十五-1-嫌-1-基）氧、（十五-14-烯-1-基）氧等碳數2至15之直鏈狀或支鏈狀烯-氧基。
「炔-氧基」，例如乙炔氧基、（丙-1 -炔-1 -基）氧、（ 丙-2·炔-1-基）氧、（丁 -1-炔-1-基）氧、（丁 -3-炔-1-基）氧、 (1-甲基丙-2-炔-1-基）氧、（戊-1-炔-卜基）氧、（戊-4-炔-1-基）氧、（己-1-炔-1·基）氧、（己-5-炔-1-基）氧、（庚-1·炔-1-基）氧、（庚-6-炔-1-基）氧、（辛-1-炔-1-基）氧、（辛-7-炔-1-基）氧、（壬-1-炔-卜基）氧、（壬-8-炔-1·基）氧、（癸-1-炔-1-基）氧、（癸-9-炔-1-基）氧、（十一 -1-炔-卜基）氧、（十一-10-炔-1-基）氧、（十二-卜炔-1-基）氧、（十二-11-炔-1-基） 氧、（十三-1-炔-1-基）氧、（十三-12-炔-1-基）氧、（十四-1-炔-卜基）氧、（十四-1 3 -炔-1 -基）氧、（十五-1 -炔-1 -基）氧、 (十五-14-炔-1-基）氧等碳數2至15之直鏈狀或支鏈狀炔-氧 基。 「環烷-氧基」，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧 基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基等碳數3至8之環烷-氧基。 「環烷-烷-氧基」，例如，環丙甲氧基、1 _環丙乙氧 基、2-環丙乙氧基、3-環丙丙氧基、4-環丙丁氧基、5-環 -28- (25) (25)200406198 丙戊氧基、6-環丙己氧基、環丁甲氧基、環戊甲氧基、環 己甲氧基、2-環己乙氧基、3_環己丙氧基、4-環己丁氧基 、環庚甲氧基、6-環辛己氧基碳數4至I4之環烷-烷-氧基 等。 「芳氧基」，例如苯氧基、卜萘氧基、2-萘氧基、蒽 氧基、啡氧基、苊氧基等。 「芳垸-氧基」，例如苄氧基、1-萘甲氧基、2 -萘甲 氧基、蒽甲氧基、啡甲氧基、苊甲氧基、二苯基甲氧基、 1-苯乙氧基、2_苯乙氧基、1·(1-萘基）乙氧基、1-(2-萘基）乙氧基、2-(丨·萘基）乙氧基、2-(2-萘基）乙氧 基、3-苯基丙氧基、3-(1-萘基）丙氧基、3-(2-萘基） 丙氧基、4_苯基丁氧基、4-(卜萘基）丁氧基、4-(2_萘 基）丁氧基、5 -本基戊氧基、5-(1-桌基）戊氧基、5-( 2 -萘基）戊氧基、6 -苯基己氧基、6-(1-萘基）己氧基、 6_(2-萘基）己氧基等碳數7至之芳烷氧基。 「伸烷二氧基」，例如伸甲二氧基、伸乙二氧基、1 · 甲基伸甲二氧基、1，1_二甲基伸甲二氧基等。 「鹵化烷氧基（鹵化烷-氧基）」，例如「羥基」中 之氫原子被「鹵化烷基」所取代之基等，例如氟甲氧基、 二氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、碘甲氧基-甲氧基-三 氯甲氧基、2,2,2 -三氟乙氧基、五氟乙氧基、3，353 -三氧丙 氧基、七氟丙氧基、七氟異丙氧基、九氟丁氧基、全氟己 氧基等被1至13個鹵素原子取代之碳數1至6之直鏈狀或支 鏈狀鹵化烷氧基等。 -29- (26) (26)200406198 「雜環-氧基」，例如「羥基」中之氫原子被「雜環 基」所取代之基等，「雜環」例如與前記「雜環基」所列 舉之內容相同。「雜環-氧基」，例如單環式雜芳氧基、 縮合多環式雜芳氧基、單環式非芳香族雜環-氧基、縮合 多環式非芳香族雜環-氧基等。 「單環式雜芳—氧基」，例如3 ·噻嗯氧基、（異噻唑-3-基）氧基、（異噻唑-4-基）氧基、2-吡啶氧基、3-吡啶 氧基、4 -吡啶氧基、（嘧啶-4 -基）氧基等。 「縮合多環式雜芳-氧基」，例如5 -吲哚啉氧基、） 、（苯并咪唑2 -基）氧、2 -喹啉氧基、3 - D奎啉氧基、4 -喹 啉氧基等。 「單環式非芳香族雜環-氧基」，例如3 -吡咯啉氧基 、4 -六氫吡啶氧基等。 「縮合多環式非芳香族雜環-氧基」，例如3 -吲哚滿 氧基、4-晛氧基等。 「烴-硫（sulfanyl )基」，例如甲基硫基、乙基硫基 、η-丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁基硫基、 sec -丁基硫基、tert -丁基硫基、η -戊基硫基、異戊基硫基 、（2-甲基丁基）硫基、（1-甲基丁基）硫基、新戊基硫 基、（1，2 - 一·甲基丙基）硫基、（1-乙基丙基）硫基、η-己基硫基、（4-甲基戊基）硫基、（3-甲基戊基）硫基、 (2 -甲基戊基）硫基、（1-甲基戊基）硫基、（3, 3 -二甲 基丁基）硫基、（2,2-二甲基丁基）硫基、（1,1-二甲基 丁基）硫基、（1,2 -二甲基丁基）硫基、（1，3 -二甲基丁 -30- (27) 200406198 基）硫基、（2,3 - 一^甲基丁基）硫基、（1-乙基丁基）硫 基、（1-乙基-1-甲基丙基）硫基、η-庚基硫基、η-辛基硫 基、η -壬基硫基、η -癸基硫基、η -十一*院基硫基、η -十__. 烷基硫基、η-十三烷基硫基、η-十四烷基硫基、η-十五烷 基硫基等碳數1至1 5之直鏈狀或支鏈狀烷-硫基。
「嫌-硫基」’例如乙儲基硫基、（丙-1-稀-1-基）硫 基、芳基硫基、異丙烯基硫基、（丁 -1 -烯-1 -基）硫基、 (丁 - 2-烯-1-基）硫基、（丁 - 3-烯-1-基）硫基、（2-甲基 丙-2 -儲-1-基）硫基、（1-甲基丙-2-燒-1-基）硫基、（ 戊-1-嫌-1-基）硫基、（戊-2-燒-1-基）硫基、（戊-3-儲_ 1-基）硫基、（戊-4-燒-1-基）硫基、（3 -甲基丁 -2 -嫌-1_ 基）硫基、（3 -甲基丁 - 3-嫌-1-基）硫基、（己-1-嫌-1-基 )硫基、（己-2-儲-1-基）硫基、（己-3-傭-1-基）硫基、 (己-4-稀-1-基）硫基、（己-5-嫌-1-基）硫基、（4 -甲基 戊-3-傭-1-基）硫基、（4 -甲基戊-2-嫌-1-基）硫基、（4_ 甲基戊-1-烯-1·基）硫基、（庚-1-烯-1-基）硫基、（庚-6 -矯-1-基）硫基、（半-1-矯-1-基）硫基、（半-7 -傭-1_ 基）硫基、（壬-1-燒-1-基）硫基、（壬-8 -嫌-1-基）硫基 、（癸-1-嫌-1-基）硫基、（十一*-1-嫌-1-基）硫基、（十 一*-10-讎-1-基）硫基、（十—^-1-稀-1-基）硫基、（十一 11·稀-1-基）硫基、（十二-1-稀-1·基）硫基、（十二-12-燒-1-基）硫基、（十四-1-嫌-1-基）硫基、（十四-13 -讎_ 1-基）硫基、（十五-1-嫌-1-基）硫基、（十五-14 -稀-1-基）硫基等碳數2至15之直鏈狀或支鏈狀烯-硫基。 -31 - (28) 200406198 「炔-硫基」，例如乙炔基硫基、（丙· 1 -炔-1 -基）硫 基、（丙-2-炔-卜基）硫基、（丁-丨-炔_卜基）硫基、（ 丁 - 3 -炔-1 -基）硫基、（1 -甲基丙-2 -炔-1-基）硫基、（ 戊-1 -炔-1 -基）硫基、（戊-4 -炔-卜基）硫基、（己-1 -炔-1-基）硫基、（己-5-炔-1-基）硫基、（庚-1-炔-1-基）硫 基、（庚-6-炔-卜基）硫基、（辛-1-炔-1·基）硫基、（ 辛-7 -炔-1 -基）硫基、（壬-1 -炔-1 -基）硫基、（壬-8 -炔-卜基）硫基、（癸-1-炔-1-基）硫基、（癸-9-炔-1·基）硫
基、（^ '-1-炔-1-基）硫基、（~{--*-10 -炔-1-基）硫基 、（十二-1 -炔-卜基）硫基、（十二-1 1 -炔-1 -基）硫基、 (十三-1 -炔-1 -基）硫基、（十三_ i 2 -炔-1 -基）硫基、（ 十四-1 -炔-1 -基）硫基、（十四_ ：1 3 -炔-1 -基）硫基、（十 五-1 -炔-1 -基）硫基、（十五-1 4 -炔-1 -基）硫基等碳數2至 1 5之直鏈狀或支鏈狀炔-硫基。
「環烷基-硫基」，例如環丙基硫基、環丁基硫基、 環戊基硫基、環己基硫基、環庚基硫基、環辛基硫基等碳 數3至8之環烷基-硫基。 「環院基-院基-硫基」，例如（環丙甲基）硫基、（ 1 -環丙乙基）硫基、（2 -環丙乙基）硫基、（3 -環丙丙基 )硫基、（4 -環丙丁基）硫基、（5 -環丙戊基）硫基、（ 6-環丙己基）硫基、（環丁甲基）硫基、（環戊甲基）硫 基、（環己甲基）硫基、（2 -環己乙基）硫基、（3 -環己 丙基）硫基、（4-環己丁基）硫基、（環庚甲基）硫基、 (環辛甲基）硫基、（6-環辛己基）硫基等碳數4至14之 -32- (29) (29)200406198 環院基-院基-硫基。 「芳基-硫基」，例如苯基硫基、1 -萘基硫基、2 -萘 基硫基、蒽基硫基、啡基硫基、苊基硫基等碳數6至1 4之 芳基-硫基。 「芳烷基-硫基」，例如苄基硫基、（1 -萘基甲基） 硫基、（2 -萘基甲基）硫基、（蒽基甲基）硫基、（啡基甲基 )硫基、（危基甲基）硫基、（二苯基甲基）硫基、（1-苯基乙 基）硫基、（2 -苯基乙基）硫基、（1- ( 1 —萘基）乙基）硫基、 (1- (2 -萘基）乙基）硫基、（2- ( 1-萘基）乙基）硫基、（2-(2-萘基）乙基）硫基、（3-苯基丙基）硫基、（3- ( 1-萘基） 丙基）硫基、（3- (2-萘基）丙基）硫基、（4-苯基丁基）硫基 、（4-(1-萘基）丁基）硫基、（4- (2 -萘基）丁基）硫基、 (5-苯基戊基）硫基、（5- ( 1-萘基）戊基）硫基、（5- (2-萘 基）戊基）硫基、（6 -苯基己基）硫基、（6- ( 1-蔡基）己基） 硫基、（6- ( 2-萘基）己基）硫基等等碳數7至16之芳烷-硫 基。 「鹵化烷基-硫基」，例如「硫基」中之氫原子被「 鹵化烷基」所取代之基等，例如（氟甲基）硫基、（氯甲基） 硫基、（溴甲基）硫基、（碘甲基）硫基、（二氟甲基）硫基、（ 三氟甲基）硫基、（三氯甲基）硫基、（2,2,2-三氟乙基）硫基 、（五氟乙基）硫基、（3,3,3_三氟丙基）硫基、（七氟丙基）硫 基、（七氟異丙基）硫基、（九氟丁基）硫基、（全氟己基）硫 基等被1至13個鹵素原子取代之碳數1至6之直鏈狀或支鏈 狀鹵化烷-硫基等。 -33- (30) 200406198 「雜環-硫基基」，例如「硫基」中之氫原子被「雜 環基」所取代之基等’ 「雜環」例如與前記「雜環基」所 列舉之內容相同。「雜環、硫基」，例如單環式雜芳硫基 、縮合多環式雜芳硫基、單環式非芳香族雜環-硫基、縮 合多環式非芳香族雜環-硫基等。 「單環式雜方_硫基」，例如（咪哗2 _基）硫基、（ 1,2,4-三唑2-基）硫基、（吡啶_2-基）硫基、（吡啶_4_基 )硫基、（嚼D定-2-基）硫基等。 「縮合多运式雜芳-硫基」，例如（苯并咪唑2 -基）硫基 、（喹啉_ 2 -基）硫基、（喹啉_ 4 _基）硫基等。 「單環式非芳香族雜環-硫基」，例如（3-吡咯啉基）硫 基、（4-六氫吡啶基）硫基等。 「縮合多環式非芳香族雜環-硫基」，例如（3 -间哚滿 基）硫基、（4-晛基）硫基等。 「醯基」，例如甲醯基、乙醛醯基、硫代甲醯基、胺 基甲醯基、硫代胺基甲醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、羧 基、磺醯基、膦酸基，及下記式： —C—Ra1 II 〇 丨一 1 A) -C —0 —Rai IIo »— 2 A) *-C 一C —Ra Η II 〇 〇 —c —c —〇 —Ra1 II II (ω-4Α)〇 o
-C—S—Ra1 O 5 A)
-c—Ra1 || (ω — 6A) S -34- (31)200406198 —C—O—RII s —C—N—Ra1 II I Ο H —C—N—Ra1 II I s H o II a1 —S—N—Ra1 II I Ο H —S—N—Ra1 II I o H o —S—O—Ra1II 0 O—Ra11 —P=0 O—Rb1 —S—Ra1II o (ω — 7 A) (ω — 9 A) (ω — 1 1 A) (ω — 1 3 A) U— 1 5 A) (ω— 1 7 A) (ω — 1 9 A) (ω — 2 1 A) —C—S—Ra1II s —C—N—Ra1II lb1 o Rb1 —C—N—Ra1 o II a1 —S—N—Ra1 O Rbl —S—N—Ra1 —S—O—Ra1II o (ω — 8 A) (ω- 1 0 A) (ω — 1 2 A) (ω — 1 4 A) (ω- 1 6 A) (ω — 1 8 A)
Ra1-R o=s=o (ω — 2 0 A)
-35 - (32) 200406198 —C—C—Ra1II II o o —C—S—Ra1II o —C—O—Ra1II s —C—N—Ra1 II I Ο H —C—N—Ra1 II I s H o II a1 —S—N—Ra1 II I o H —S—N—Ra1 II I Ο H oII —S—O—Ra1II 0 O—Ra1 1 —p =〇 O—Rb1 —S—Ra1II o (ω — 3 A) (ω-5 A) » (ω — 7 A) (ω — 9 A) (ω— 1 1 A) (ω — 1 3 A) (ω— 1 5 A) (ω- 1 7 A) (ω— 1 9 A) (ω — 2 1 A) •C —C 一Ο —R4tl II o o -C—Ra1II s -C—S—Ra1II s -C —N—R' a1 a1 (ω 一 4 A) 6 A) -8 A) (〇)- 1 0 A) C—N—Rai Π ^b1 (ω- 1 2 A) O -S—N—Ra1
(ω — 1 4 A) -S—N—Ra1 及心1 (①-16 A) -S—O—Ra1 / λ O II (ω — 1 8 A) OoII al -S—R (ω — 2 0 A) II ,o
(式中，Ral與Rbl可爲相同或不同之烴基或雜環基， 或Ral與Rbl可一起與其結合之氮原子共同形成環狀胺基 所示之基等。 上記「醯基」之定義中， 式（ω-lA)所示基中，Ral爲烴基之基爲「烴-羰基 -36- (33) (33)200406198 」（具體之例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊 醯基、異戊醯基、月桂醯基、肉宣蔻醯基、棕櫚醯基、丙 烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、異巴豆醯 基、環己基羰基、環己甲基羰基、苯甲醯基、1-萘醯基、 2-萘醯基 '苯乙醯基等基），Ral爲雜環基之「雜環-羰基 」（具體之例如2 -噻酚甲醯基、3 -呋喃甲醯基、煙鹼醯基 、異煙鹼醯基等基）。 式（ω -2A )所示基中，Ral爲烴基之基爲「烴-氧-羰 基」（具體之例如甲氧基羯基、乙氧基羯基、苯氧基鑛基 、苄氧基羰基等基），Ral爲雜環基之「雜環-氧-羰基」 (具體之例如3-吡啶氧羰基等基）。 式（ω -3A )所示基中，Ral爲烴基之基爲「烴-羰-羰 基」（具體之例如丙酮醯基等），Ral爲雜環基時則稱爲 「雜環-羰-羰基」。 式（ω-4Α)所示基中，Ral爲烴基之基爲「烴-氧-羰_ 羰基」（具體之例如甲草醯基、乙草醯基等基），Ral爲 雜環基之基則稱爲「雜環-氧-羰-羰基」。 式（ω -5 A )所示基中，Ral爲烴基之基爲「烴-硫基_ 羰基」，Ral爲雜環基之基爲「雜環-硫基-羰基」。 式（ω -6A )所示基中，Ral爲烴基之基爲「烴-硫羰 基」，Ral爲雜環基之基稱爲「雜環-硫羰基」。 式（ω-7Α)所示基中，Ral爲烴基之基爲「烴-氧-硫 羰基」，Ral爲雜環基之基稱爲「雜環-氧·硫羰基」。 式（ω-8Α)所示基中，Ral爲烴基之基爲「烴-硫基- -37- (34) (34)200406198 硫鑛基」’ Ral爲雜環基之基稱爲「雜環-硫基-硫羰基」 〇 式（ω-9Α)所示基中，Ral爲烴基之基爲「N_烴-胺 » ¥醯基」（具體之例如，N-甲基胺基甲醯基等），Ral 爲雜環基之基稱爲「N-雜環-胺基甲醯基」。 式（ω-10Α)所示基中，Ral與Rbl爲烴基之基爲「 N，N'•二（烴胺基甲醯基」（具體例如N，N-二甲基胺基甲 醯基等之基），Ral與Rbl爲雜環基之基爲「N，N-二（雜環 )_胺基甲醯基」，Ral爲烴基，Rbl爲雜環基之基爲「N-烴-N-雜環-取代胺基甲醯基」，Ral與Rbi可一起與其鍵結之 氮原子共同形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺-羰基」（具 體例如嗎啉羰基等基）。 式（ω -1 1 A )所示基中，Ral爲烴基之基爲「N-烴-硫 代胺基甲醯基」，Ral爲雜環基之基稱爲「N-雜環-硫代胺 基甲醯基」。 式（ω-12Α)所示基中，尺31與Rbl爲烴基之基爲「 N，N-二（烴）-硫代胺基甲醯基」，Ral與Rbl爲雜環基之基 爲「N，N-二（雜環）-硫代胺基甲醯基」，Ral爲烴基，Rbl爲 雜環基之基爲「N-烴-N-雜環-硫代胺基甲醯基」，Ral與 Rb 1可一起與其鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之基稱爲 「環狀胺-硫代羰基」。 式（ω -13A )所示基中，Ral爲烴基之基爲「N-烴-胺 磺醯基」，Ral爲雜環基之基稱爲「N_雜環-胺磺醯基」。 式（ω-14Α)所示基中，Ral與Rbl爲烴基之基爲「 -38- (35) (35)200406198 N，N-二（烴）-胺磺醯基」（具體例如N，N-:甲基胺磺醯基 等之基），Ral與Rbl爲雜環基之基爲「n，N-二（雜環）-胺 磺醯基」，Ral爲烴基，Rbl爲雜環基之基爲「N_烴·1雜 環-胺擴醯基」，Ra ]與Rb 1可一起與其鍵結之氮原子共同 形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺-胺磺醯基」（具體例如 1 -吡咯基胺磺醯基等基）。 式（ω - HA )所示基中，Rai爲烴基之基爲「N_烴-胺 亞磺醯基」，Ral爲雜環基之基稱爲「N-雜環-胺亞磺醯基 j ° 式（ω-16Α)所示基中，Ral與Rb】爲烴基之基爲Γ N，N-二（烴）-胺亞磺醯基」，Ral與Rbl爲雜環基之基爲「 N，N-二（雜環）-胺亞磺醯基」，Ral爲烴基，Rbl爲雜環基之 基爲「N-烴-N-雜環-胺亞磺醯基」，Ral與RbI可一起與其 鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺-亞磺 醯基」。 式（ω-17Α)所示基中，Ral爲烴基之基爲「烴-氧-磺醯基」，Ral爲雜環基之基稱爲「雜環-氧-磺醯基」。 式（ω-18Α)所示基中，Ral爲烴基之基爲「烴-氧-亞磺醯基」，Ral爲雜環基之基稱爲「雜環-氧-亞磺醯基 J ° 式（ω-19Α)所示基中，Ral與Rbl爲烴基之基爲「 二（烴）-膦酸基」，Ral與Rbl爲雜環基之基爲「〇,〇’-二（雜環）-膦酸基」，Ral爲烴基，Rbl爲雜環基之基爲「〇_ 煙-〇 y -雜ϊ哀-隣酸基」。 -39- (36) (36)200406198 式（ω-20Α)所示基中，Ral爲烴基之基爲「烴_磺醯 基」（具體例如甲烷磺醯基、苄擴酸基等基），Ral爲雜 環基之基稱爲「雜環-磺醯基」° 式（ω-21Α)所示基中，Ral爲烴基之基爲「烴-亞磺 醯基」（具體例如甲基亞磺醯基、；亞擴醯基等基）’ Ral爲雜環基之基稱爲「雜環-亞磺醯基」。 式（ω -1A )至式（ω -21A )所示基中「烴」’例如 與上記「烴」相同之基。例如式（ω -1A )所示之「烴-羰 基」，例如烷-羰基、烯-羰基、炔-羰基、環烷-羰基、環 烯-羰基、環烷二烯-羰基、環烷-烷-羰基等脂肪族烴-羰基 ;芳羰基；芳烷-羰基；交聯環式烴-羰基；螺環式烴-羰 基；萜系烴-羰基等。 以下，式（ω-2Α)至式（ω_21Α)所示之基亦爲相 同。 式（ω-lA)至式（ω-21Α)所示基中「雜環」，例 如與上記「雜環」相同之基。例如式（ω -1A )所示之「 雜環·羰基」，例如單環式雜芳基-羰基、縮合多環式雜芳 基基、單環式非芳香族雜環-碳基、縮合多環式非芳香 族雜環-羰基等。 以下’式（ω-2Α)至式（0-21A)所示之基亦爲相 同。 式（ω-10Α)至式（ω_16Α)所示基中「環狀胺基」 ’例如與上記「環狀胺基」爲相同之基。 本說明書中，某官能基爲「可具有取代基」之意，除 -40- (37) 200406198
未特別說明外，係指該官能基於化學上可能位置上具有i 個或2個以上「取代基」之意。存在於官能基上之「取代 基」，例如鹵素原子、羰基、硫羰基、硝基、硝羰基、月安 基、異胺基、截基、硫代氰酸基、異氰酸基、異硫代氰酸 基、羥基、氫硫基、酸草醯基、中酸草醯基、硫代羧基、 二硫代羧基、胺基甲醯基、硫代胺基甲醯基、亞硕基、月安 磺醯基、膦酸基、羥基膦酸基、烴基、雜環基、烴-氧基 、雜環-氧基、烴-對胺基苯磺醯基、雜環-對胺基苯碼酿 基、醯基、胺基、哄基、亞哄基、二氮烯基（diaZenyl ) 、尿基、硫尿基、胍基、胺基甲醯咪唑基（咪基）、疊氮 基、亞胺基、羥胺基、羥亞胺基、胺氧基、二偶氮基、半 哄基、半咔唑基、尿羰基、海因基、膦酸基、磷醯基、憐 酸酯基、甲矽烷基、錫烷基、絲胺醯基、氧離子基等。
又，上述「可具有取代基」定義中之「取代基」若存 在2個以上時，該2個以上之取代基，可與其鍵結之原子一 起形成環式基。前述環式基中，構成環系之原子（環原子 )例如以至少含有1個由氧原子、硫原子及氮原子等所選 出之1至3種爲佳，該環上可存在1個以上之取代基亦可。 該環，可爲單環式或縮合多環式亦可，亦可爲芳香族;^非 芳香族。 又，上述「可具有取代基」定義中之「取代基」，可 於該取代基上化學性可能位置上，被上述「取代基」取代 亦可。取代基之種類、取代基之個數、取代基之位置等並 未有特別之限定’右被2個以上取代基所取代時，其可爲 -41 - (38)200406198 相同或不同。其例如鹵化烷-羰基（具體例如三氟乙醯基 等）、鹵化烷基-磺醯基（具體例如三氟甲烷磺醯基等基 )、醯-氧基、醯-對胺基苯磺醯基、N-烴基-胺基、N，N-二（烴）-胺基、N-雜環-胺基、N-烴-N_雜環-胺基、醯-胺 基、二（醯基）-胺基等基。又，上記「取代基」上亦可 再進行多數次之取代。 「醯-氧基」，係爲「羥基」之氫原子被「醯基」所 取代之基，例如甲醯氧基、乙醛醯氧基、硫代甲醯氧基、 胺基甲醯氧基、硫代胺基甲醯氧基、磺醯氧基、亞磺醯氧 基、殘氧基、次硫酸基、鱗酸基’及下式： -Ο—C —Ra2 || (ω — 1 B)Ο ·〇 —C —O—Ra2 IIo (ω — 2 B) -O—C—C—Ra2 II II o o 3 B) -Ο —C —C —O —Ra2 || || (ω — 4 B)o o -O—C—S—Ra2 IIo (ω — 5 B) -O—C—Ra2 IIs (ω — 6 B)
—O—C—O—Ra2 , 、 II (ω-7Β)S -O—C—S—Ra2 IIs 一 8B)
-Ο—C —N —R ‘ II IΟ H -O—C—N—RJ II I s H a2 a2 (ω — 9 B) (ω — 1 IB) -O—C—N—Ra2 -O—C—N—Ra2 II I, (ω- 1 0 B) S R丨 b2 (ω — 1 2 B)
O •O —S —N —Ra^ (ω — 1 3 B) o II-O—S—N—R' a2 O Rb2 (ω — 1 4 B) -42- (39)200406198 -Ο —S —Ν —Ra2 II I Ο Η (ω- 1 5 Β) —Ο—S—Ν—Ra2 II I (ω- 1 6 Β) Ο Rb2
Ο —Ο—S—Ο—Ra2 (ω- 1 7 Β) II Ο Ο—Ra2 I —Ο—Ρ=0 (ω— 1 9 Β) _〇_S_〇_R^ (ω_18Β) Ο ο II a2 -Ο一S—R (ω — 2 0Β) II ， ο ~〇_y_Ra2 (ω-2 1 Β)
Ο (式中，Ra2與Rb2可爲相同或不同之烴基或雜環基， 或Ra2與Rb2可一起與其結合之氮原子共同形成環狀胺基 所示之基等。 上記「醯-氧基」之定義中，
式（ω -1B )所示基中，Ra2爲烴基之基爲「烴-羰-氧 基」（具體之例如乙醯氧基、苯醯氧基等基），Ra2爲雜 環基之「雜環-羰-氧基」。 式（ω -2B )所示基中，Ra2爲烴基之基爲「烴-氧-羰-氧基」’ Ra2爲雑ί哀基之「雜ί哀-氧-鑛-氧基」。 式（ω -3Β )所示基中，Ra2爲烴基之基爲「烴-羰-羰-氧基」，Ra2爲雜環基時則稱爲「雜環-羰-羰-氧基」。 式（ω -4B )所示基中，Ra2爲烴基之基爲「烴-氧-羰-羰-氧基」，Ra2爲雜環基之基則稱爲「雜環-氧-羰-羰-氧 基」。 式（ω -5B )所示基中，Ra2爲烴基之基爲「烴-硫基- -43- (40) (40)200406198 羰-氧基」，Ra2爲雜環基之基爲「雜環-硫基-羰-氧基」。 式（ω -6B )所示基中，Ra2爲烴基之基爲「烴-硫羰-氧基」’ Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環-硫類-氧基」。 式（ω_7Β)所不基中’ Ra2爲煙基之基爲「煙-氧-硫 羰-氧基」，Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環-氧-硫羰-氧基」 式（ω -8B )所示基中，Ra2爲烴基之基爲「烴-硫基-硫羰-氧基」，Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環-硫基-硫羰-氧 基」。 式（ω -9B )所示基中，Ra2爲烴基之基爲「N-烴-胺 基甲醯-氧基」，Ra2爲雜環基之基稱爲「N-雜環-胺基甲 醯-氧基」。 式（ω -10B )所示基中，Ra2與以2爲烴基之基爲「 Ν，Ν·二（烴）-胺基甲醯-氧基」，Ra2與Rb2爲雜環基之基爲 「N，N-二（雜環胺基甲醯-氧基」，爲烴基，Rb2爲雜 環基之基爲「N-烴-N-雜環-取代胺基甲醯·氧基」，Ra2與
Rb2可一起與其鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之基稱爲 「環狀胺-羰-氧基」。 式（ω-llB)所示基中，爲烴基之基爲「N_烴-硫 代胺基甲醯-氧基」，Ra2爲雜環基之基稱爲「N-雜環-硫 代胺基甲釀-氧基」。 式（ω-12Β)所示基中，；^2與Rb2爲烴基之基爲「 N，N-二（烴硫代胺基甲醯-氧基」，Ra2與Rb2爲雜環基之 基爲「N，N-二（雜環）_硫代胺基甲醯·氧基」，爲烴基， -44- (41) (41)200406198
Rb2爲雜環基之基爲「N-烴-N-雜環，硫代胺基甲醯-氧基」 ，Ra2與Rb2可一起與其鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之 基稱爲「環狀胺-硫代羰-氧基」。 式（ω -13B )所示基中，Ra2爲烴基之基爲「N-烴-胺 磺醯-氧基」，Ra2爲雜環基之基稱爲「N-雜環-胺磺醯-氧 基」。 式（ω -14B )所示基中，Ra2與Rb2爲烴基之基爲「 N，N -二（烴）-胺磺醯·氧基」，Ra2與Rb2爲雜環基之基爲「 N，N-二（雜環）-胺磺醯·氧基」，Ra2爲烴基，Rb2爲雜環基 之基爲「N-烴-N-雜環·胺磺醯·氧基」，Ra2與Rb2可一起 與其鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺_ 磺醯-氧基」。 式（ω -15B )所示基中，Ra2爲烴基之基爲「N-烴-胺 亞磺醯-氧基」，Ra2爲雜環基之基稱爲「N-雜環-胺亞磺 醯-氧基」。 式（ω -16B )所示基中，Ra2與Rb2爲烴基之基爲「 N，N -二（烴）-胺亞磺醯-氧基」，Ra2與Rb2爲雜環基之基爲 「N，N_:(雜環）-胺亞磺醯-氧基」，Ra2爲烴基，Rb2爲雜 環基之基爲「N-烴-N-雜環-胺亞磺醯-氧基」，1132與Rb2 可一起與其鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之基稱爲「環 狀胺-亞磺醯-氧基」。 式（ω -17B )所示基中，Ra2爲烴基之基爲「烴_氧_ 磺醯-氧基」，Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環-氧-磺醯-氧基 -45- (42) (42)200406198 式（ω-18Β)所示基中，Ra2爲經基之基爲「烴-氧-亞磺醯-氧基」，Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環-氧-亞磺醯- 氧基」。 式（ω -19B )所示基中，尺32與Rb2爲烴基之基爲「 〇,〇、=(烴）-膦酸-氧基」，Ra2與Rb2爲雜環基之基爲「 〇,〇’_=(雜環）-膦酸-氧基」，Ra2爲烴基，Rb2爲雜環基之 基爲「Ο -烴-〇，-雜環-膦酸-氧基」。 式（ω -2 0B )所示基中，Ra2爲烴基之基爲「烴-磺 醯-氧基」，Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環-磺醯-氧基」。 式（ω-21Β)所示基中，Ra2爲烴基之基爲「烴-亞磺 醯-氧基」，Ra2爲雜環基之基稱爲「雜環-亞擴氧基」 〇 式（ω-lB)至式（ω-21Β)所示基中「烴」，例如 與上記「烴」相同之基。例如式（ω -1Β )所示之「烴_ 鑛-氧基」，例如烷-羰-氧基、烯-羰-氧基、炔-羰-氧基、 環烷-羰·氧基、環烯_羰_氧基、環烷二烯_羰_氧基、環烷_ 院-羯-氧基等脂肪族烴-羰—氧基；芳羰-氧基；芳院-類-氧 基；交聯環式烴-羰-氧基；螺環式烴-羰-氧基；結系煙_ 鑛-氧基等。以下，式（ω-lB)至式（ω-21Β)所示之基 亦爲相同。 式（ω-lB)至式（ω-2 1Β)所示基中「雜環」，例 如與上記「雜環」相同之基。例如式（ω -1Β )所示之「 雜環-羰基」，例如單環式雜芳基_羰基、縮合多環式雜芳 基-羰基、單環式非芳香族雜環-羰基、縮合多環式非芳香 •46- (43) 200406198 族雜環-羰基等。 以下，式（ω -2B )至式（ω -21B )所示之基亦爲相 同。 式（ω-10Β)至式（ω-16Β)所示基中 ’例如與上記「環狀胺基」爲相同之基 上紀「醯-氧基」、「烴·氧基」，與「雜環_氧基」 統稱爲「取彳十每I ^ 代氧基」。又，此「取代氧基」與「羥基」赖
稱爲「可具有取代基之經基」。「酿-硫基」係爲「氫插 :」中氫原子被「醯基」取代之基’例如，甲醯硫基、^ 醛醯硫基、硫代申_硫基、 月女基甲醯硫基、硫代胺基甲g 石爪基、S貝酿硫基、亞磺醯硫 於供宜 ^ 酸硫基，及下式： *繼、次硫酸硫基、腺 —S—C—Ra3 Ο (ω — 1 c)
•S C—C—Ra3 I II ο ο -S —C —O —Ra3 II o kC0 2 C) 3C) -S· -S—C—S—Ra3 , I (ω〜5(：) Ο -S ~ Ο R 3 I (①〜7C) •S —
S C—N—Ra3 I I Ο H -S—C—Ra3 II (c s -s—C—S—Ra3 II s (ω — 4 C) C) $ :c〇 〜8 c)
9C)
S—C —N —Ra3 I I S H o -S—S—N—Ra3 II I Ο H -S —C —N—Ra3 II o 1 0 c) 11C) 1 3 C) -S —C —N—Ra3 II S R丨 o -S —S —N—Ra3 II I, b3 1 2 C) o r丨 b3 1 AC) -47- (44)200406198
-S—S—N—Ra3 II (ω — 1 5 C)
_S Ο Η -S- II ο -N—Ra3 Rb3 (ω — 1 6 C) 3 a T 01 o=s=oI s (ω — 1 7 C) -S—S—O—Ra3 II o (ω — 1 8 C) >s3 O—Ra -S —P=0 (ω - 1 9 C)
O
O—R b3 S—S—R! II o a3 (ω-2 OC) ，S—S—Ra3 II o (ω — 2 1 C) (式中，Ra3與Rb3可爲相同或不同之烴基或雜環基， 或Ra3與Rb3可一起與其結合之氮原子共同形成環狀胺基 所示之基等。 上記「醯-硫基」之定義中， 式（ω -1C )所示基中，Ra3爲烴基之基爲「烴-羰-硫 」，Ra3爲雜環基之「雜環-羰-硫基」。 式（ω -2C )所示基中，Ra3爲烴基之基爲「烴-氧-羰-流基」’ Ra3爲雑ί哀基之「雑ϊ哀-氧-鑛"·硫基」。 式（ω -3C )所示基中，Ra3爲烴基之基爲「烴-羰-羰-流基」，Ra3爲雜環基時則稱爲「雜環-羰-羰-硫基」。 式（ω-4〇所示基中，Ra3爲烴基之基爲「烴-氧-羰-碳-硫基」5 Ra3爲雜環基之基則稱爲「雜运-氧-擬-鑛-硫 式（ω -5C )所示基中，Ra3爲烴基之基爲「烴-硫基-鑛-硫基」’ Ra3爲雜ϊ哀基之基爲「雑ϊ哀-硫基-鑛-硫基」。 -48- (45) (45)200406198 式（ω -6C )所示基中，Ra3爲烴基之基爲「烴-硫羰-硫基」’ Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環-硫羰-硫基」。 式（ω _7C )所示基中，Ra3爲烴基之基爲「烴-氧-硫 羰-硫基」’ Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環-氧-硫羰-硫基」 0 式（ω -8C )所示基中，爲烴基之基爲「烴-硫基- 硫羯-硫基」’ Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環-硫基-硫羰-硫 基」。 式（ω -9C )所示基中，y3爲烴基之基爲r N_烴-胺 基甲釀-硫基」，Ra3爲雜環基之基稱爲「N-雜環-胺基甲 釀-硫基」。 式（ω -10C )所示基中，ρ/3與Rb3爲烴基之基爲「 N，N-—(烴）-胺基甲醯_硫基」，與Rb3爲雜環基之基爲 「N，N-一（雜環）_胺基甲醯-硫基」，Rd爲烴基，Rb3爲雜 環基之基爲「N-烴-N_雜環_取代胺基甲醯_硫基」，與 R可一起與其鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之基稱爲 「環狀胺-羰··硫基」。 式（ω -1 1C )所示基中，Ra3爲烴基之基爲「N_烴-硫 代胺基甲醯-硫基」，爲雜環基之基稱爲「N_雜環_硫 代胺基甲醯-硫基」。 式（ω -12C )所禾基中，Ra3與Rb3爲烴基之基爲「 N，N-一（烴）_硫代胺基甲醯_硫基」，^3與RbS爲雜環基之 基爲「N，N-二（雜環）_硫代胺基甲醯_硫基」，RaS爲烴基， Rb3爲雜環基之基爲「烴_N_雜環-硫代胺基甲醯_硫基」 -49- (46) (46)200406198 ，1133與Rb3可一起與其鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之 基稱爲「環狀胺-硫代鑛-硫基」。 式（ω-13〇所示基中，R/3爲烴基之基爲「N_烴-胺 磺醯-硫基」，Ra3爲雜環基之基稱爲「Ν-雜環-胺磺醯-硫 基」。 式（o-14C)所示基中，Ra3與Rb3爲烴基之基爲「 N，N-二（烴）-胺磺醯-硫基」，Ra3與Rb3爲雜環基之基爲「 N，N-二（雜環）-胺磺醯-硫基」，Ra3爲烴基，以3爲雜環基 之基爲「N-烴-N-雜環-胺磺醯-硫基」，Ra3與Rb3可一起 與其鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之基稱爲「環狀胺― 磺醯-硫基」。 式（ω -15C )所示基中，Ra3爲烴基之基爲「N-烴-胺 亞磺醯-硫基」，Ra3爲雜環基之基稱爲「N-雜環-胺亞磺 醯-硫基」。 式（ω -16C )所示基中，Ra3與Rb3爲烴基之基爲「 Ν,Ν-二（烴）-胺亞磺醯-硫基」，Ra3與Rb3爲雜環基之基爲 「N，N-二（雜環）-胺亞磺醯-硫基」，Ra3爲烴基，Rb3爲雜 環基之基爲「N-烴_N-雜環-胺亞磺醯-硫基」，Ra3與Rb3 可一起與其鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之基稱爲「環 狀胺-亞磺醯-硫基」。 式（ω -17C )所示基中，Ra3爲烴基之基爲「烴-氧· 磺醯-硫基」，Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環-氧-磺醯-硫基 j ° 式（6；-18C)所示基中，Ra3爲烴基之基爲「烴-氧_ -50- (47) 200406198 亞磺醯-硫基」，Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環-氧-亞磺醯-硫基」。 式（ω-19〇所示基中，Ra3與Rb3爲烴基之基爲「 二（烴）-膦酸-硫基」，Ra3與Rb3爲雜環基之基爲「 二（雜環）-膦酸-硫基」，Ra3爲烴基，Rb3爲雜環基之 基爲「0-烴雜環-膦酸-硫基」。 式（ω -2 0C )所示基中，Ra3爲烴基之基爲「烴··磺 醯-硫基」，Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環-磺醯-硫基」。 式（ω -21C )所示基中，Ra3爲烴基之基爲「烴-亞磺 醯-硫基」，Ra3爲雜環基之基稱爲「雜環-亞磺醯-硫基」
式（ω -1 C )至式（ω - 2 1 C )所示基中「烴」，例如 與上記「烴」相同之基。例如式（ω -1C )所示之「烴-鑛-硫基」5例如院-滕-硫基、讎-鑛-硫基、快-鑛-硫基、 環烷-羰-硫基、環烯-羰-硫基、環烷二烯-羰-硫基、環烷-院-鐵-硫基％脂肪族煙-鑛-硫基；方線-硫基；芳院-鑛-硫 基；交聯環式烴-羰-硫基；螺環式烴-羰-硫基；萜系烴-羰-硫基等。 以下，式至式（ω-21〇所示之基亦爲相 同。 式（ω-lC)至式（ω-21〇所示基中「雜環」，例 如與上記「雜環」相同之基。例如式（ω -1C )所示之「 雜環-羰-硫基」，例如單環式雜芳基-羰-硫基、縮合多環 式雜芳基-羰-硫基、單環式非芳香族雜環-羰-硫基、縮合 -51 - (48) (48)200406198 多環式非芳香族雜環-羰-硫基等。 以下，式（ω-2〇至式（ω-21〇所示之基亦爲相 同。 式（ω-lOC)至式（ω_16〇所示基中「環狀胺基」 ，例如與上記「環狀胺基」爲相同之基。 上記「醯-硫基」、「烴-硫基」，與「雜環-硫基」 統稱爲「取代氫硫基」。又，此「取代氫硫基」與「硫基 」統稱爲「可具有取代基之氫硫基」。 「Ν-烴-胺基」係爲「胺基」中丨個氫原子被「烴基」 取代之基，例如，N-烷基-胺基、N-烯基·胺基、N-炔基-胺基、N-環烷基-胺基、N-環烷基-烷基-胺基、N-芳胺基 ' 1芳烷基-胺基等。 「N-烷基-胺基」，例如甲基胺基、乙基胺基、η-丙 基B女基、異丙基胺基、η-丁基胺基、異丁基胺基、sec_丁 基fee基、tert-丁基胺基、η-戊基胺基、異戊胺基、（2 -甲 基丁基）胺基、（1-甲基丁基）胺基、新戊基胺基、（ 二甲基丙基）胺基、（1-乙基丙基）胺基、n-己基胺 基、（4_甲基戊基）胺基、（3-甲基戊基）胺基、（2-甲 基戊基）胺基、（1-甲基戊基）胺基、（3 ,3 -二甲基丁基 )胺基、（2,2_二甲基丁基）胺基、（1，1-二甲基丁基） 胺基、（I，2-二甲基丁基）胺基、（I，3-二甲基丁基）胺 基、（2,3-二甲基丁基）胺基、（2-乙基丁基）胺基、（ Κ乙基丁基）胺基、（卜乙基-1-甲基丙基）胺基、η-庚基 胺基、η_辛基胺基、η-壬基胺基、η_癸基胺基、η-十一烷 -52- (49) 200406198 基胺基、η -十二院基胺基、η -十三院基胺基、η -十四院基 胺基、η-十五烷基胺基等碳數1至15之直鏈狀或支鏈狀Ν-烷-胺基。
「Ν -嫌-胺基」’例如乙燒基胺基、（丙-1 -矯-1 ·基） 胺基、芳基胺基、異丙烯基胺基、（丁 -1 -烯-1 -基）胺基 、（丁 - 2-嫌-1-基）胺基、（丁 - 3-燒-1-基）胺基、（2 -甲 基丙-2-烯-1-基）胺基、（1-甲基丙-2-烯-1-基）胺基、（ 戊-1-烯-1-基）胺基、（戊-2-烯-1·基）胺基、（戊-3-烯-1-基）胺基、（戊-4-烯-1-基）胺基、（3-甲基丁 - 2-烯-1-基）胺基、（3 -甲基丁 - 3-儲-1*•基）胺基、（己-1-細-1-基 )胺基、（己-2-嫌-1-基）胺基、（己-3-稀-1-基）胺基、 (己-4-烯-卜基）胺基、（己-5-烯-1-基）胺基、（4-甲基 戊-3-燃-1-基）胺基、（4 -甲基戊-2-嫌-1-基）胺基、（4_ 甲基戊-1-燒-1-基）胺基、（庚-1-燒-1-基）胺基、（庚· 6 -烯-1 -基）胺基、（辛-1 -烯-1 -基）胺基、（辛-7 -烯-1 -基）胺基、（壬-1-儲-1-基）胺基、（壬-8-傭-1-基）胺基 、（癸-1-烯-1-基）胺基、（癸-9-烯-1-基）胺基、（十 一 -1-烯-1-基）胺基、（十一 -10-烯-1-基）胺基、（十二_ 卜烯-1-基）胺基、（十二-11-烯-1-基）胺基、（十三-1-烯-1·基）胺基、（十三-12-烯-1-基）胺基、（十四-卜烯-卜基）胺基、（十四-13 -嫌-1-基）胺基、（十五-1-稀 基）胺基、（十五-14-烯-1-基）胺基等碳數2至15之直鏈 狀或支鏈狀Ν-烯·胺基。 「Ν ·快-胺基」’例如乙诀基胺基、（丙-1 -快-1 -基） -53- (50) 200406198
胺基、（丙-2-炔-1-基）胺基、（丁 -1-炔-1-基）胺基、（ 丁 - 3-快-1-基）胺基 '(卜甲基丙-2-快基）胺基、（ 戊-1-炔-1-基）胺基、（戊-4-炔-卜基）胺基、（己-1-炔_ 卜基）胺基、（己-5 -炔-1 -基）胺基、（庚-1 -炔-1 -基）胺 基、（庚-6-快-1-基）fee基、（辛"I -块-1-基）胺基、（ 辛-7-炔-1-基）胺基、（壬-1·炔-卜基）胺基、（壬-8-炔-1-基）胺基、（癸-卜炔-1-基）胺基、（癸-9-炔-1-基）胺 基、（Η— -1 -炔-卜基）胺基、（Η -1 (κ炔-1 ·基）胺基 、（十二-1 -炔-卜基）胺基、（十二-11 -炔-1 -基）胺基、 (十三-1-炔-1-基）胺基、（十三_12_炔-1-基）胺基、（ 十四-1 -炔-1 -基）胺基、（十四-13 -炔-:u基）胺基、（十 五-1 -炔-卜基）胺基、（十五-1 4 -炔-1 -基）胺基等碳數2至 15之直鏈狀或支鏈狀N-炔-胺基。
「N-環烷基-胺基」，例如環丙基胺基、環丁基胺基 、環戊基胺基、環己基胺基、環庚基胺基、環辛基胺基等 碳數3至8之N-環烷基-胺基。 「N-環烷基_烷基-胺基」，例如（環丙甲基）胺基、 (1-環丙乙基）胺基、（2 -環丙乙基）胺基、（3 -環丙丙 基）胺基、（4-環丙丁基）胺基、（5_環丙戊基）胺基、 (6-環丙己基）胺基、（環丁甲基"安基、（環戊甲基） 胺基、（環己甲基）胺基、（2·環己乙基）胺基、（3_環 己丙基^胺基、（4_環己丁基）胺基、（環庚甲基）胺基 (½羊甲基）胺基、（6_環辛己基）胺基等碳數4至14 之N -環烷基-烷基·胺基。 -54 - (51) 200406198 「N -芳基-胺基」，例如苯基胺基、1-萘基胺基、2-奈基胺基、蒽基胺基、啡基胺基、苊基胺基等碳數6至1 4 之N -單-芳基·胺基。
「N-芳烷基-胺基」，例如苄基胺基、（；!_萘基甲基 )胺基、（2 -萘基甲基）胺基、（蒽基甲基）胺基、（啡基甲 基）胺基、（苊基甲基）胺基、（二苯基甲基）胺基、（1_苯基 乙基）胺基、（2-苯基乙基）胺基、（1- ( 萘基）乙基）胺基 、（1· (2 -奈基）乙基）胺基、（2-(1-萘基）乙基）胺基、 (2- (2-萘基）乙基）胺基、（3_苯基丙基）胺基、（3- ( ^萘 基）丙基）胺基、（3- (2 -萘基）丙基）胺基、（4-苯基丁基） 胺基、（4- ( 1-萘基）丁基）胺基、（4- (2 -萘基）丁基）胺基 、（5-苯基戊基）胺基、（5-(1-萘基）戊基）胺基、（5-(2_ 萘基）戊基）胺基、（6_苯基己基）胺基、（6- ( 1-萘基）己 基）胺基、（6- (2-萘基）己基）胺基等等碳數7至16之N-芳 烷-胺基。
「二（烴）·胺基」，例如「胺基」中之2個氫原 子「烴基」所取代之基等’例如N，N-二甲基胺基、N，N-一乙其胺其、N-乙基-N-甲基胺基、N，N-二-n-丙基胺基、 Ν，Ν-二異丙棊胺基、Ν_芳基甲基胺基、Ν-(丙矯_卜 基）甲基肢基、Ν，Ν-二環己基胺基、Ν-環己基-Ν-甲基 胺基、…環3基甲基胺基-Ν-甲基胺基、Ν，Ν-二苯基胺基 、Ν_甲基苯基胺基、Ν，Ν-二苄基胺基、.爷基-Ν-甲基 胺基等基。 「Ν-雜瓌-胺基」，例如「胺基」中之1個氫原子被「 -55- (52) 200406198 雜環基」所取代之基等，例如（3-吡咯烷基）胺基、（4-六氣D比Π定基）胺基、（2 -四氨D比喃基）胺基、（3 -问丨D朵滿 基）胺基、（4-晛基）胺基、（3-噻蒽基）胺基、（3-吡 啶基）胺基、（3 -喹啉基）胺基、（5 -吲哚基）胺基等基 〇 「N-烴-N-雜環-胺基」，例如「胺基」中之2個氫原 子被「烴基」與「雜環基」分別取代之基等，例如N-甲 基-N- ( 4-吡咯烷基）胺基、N- ( 4-晛基）-N -甲基胺基、 N-甲基-N- ( 3-噻蒽基）胺基、N-甲基-N· ( 3-吡啶基）胺 基、N-甲基_N- ( 3-喹啉基）胺基等基。 「醯-胺基」，例如「胺基」中之1個氫原子被「醯基 」所取代之基等，例如甲醯胺基、乙醛醯胺基、硫代甲醯 胺基、胺基甲醯胺基、硫代胺基甲醯胺基、胺基磺醯胺基 、亞磺醯胺基、羧胺基、磺醯胺基、膦酸胺基，及下記式
-N—C—Ra4 I II Η Ο ID)
-N—C—C—Ra4 I II II (ω — 3 D) Η Ο O —-N—C—S—Ra4 I I! Η O -N 一C —O —Ra^ -N—C—O—Ra^ I II “ Η O -N—C—C—O—Ra4 I II II h o o r 2D) U-4D) (c〇-5D)
-N—C—Ra4 I II H S (ω — 6 D) (ω- 7D)
H S ——N—C—N—Ra4 I II I Η Ο H
-N—C—S—Ra I II H S (ω — 8 D) U-9D) -N—C—N—Rj I II lM h o rm a4 (ω — 1 0 D) 56- (53)200406198 •N—C —N—R“ (ω— 1 1 D) 9 —Ν—C—Ν—Ra4 1 II 1 H S Η 1 II lb4 Η S Rb4 (ω — 1 2D) ο ο II Ν S Ν R 1 II 1 (ω — 1 3 D) II —Ν—S—Ν—Ra4 1 II ΙΜ Η ο rm (ω — 1 4 D) 1 II 1 Η 0 Η y Ν—S—Ν—Ra4 1 II 1 (ω — 1 5 D) —Ν—S—Ν—Ra4 1 II 1 (ω — 1 6 D) Η 0 Η J Η Ο Rb4 Ο
—Ν—S—Ο—Ra4 (ω- 1 7D) I II Η Ο Ο—Ra4 I —Ν—Ρ=0 (ω- 1 9D) Η Ο—Rb4 ’ —HRa4 (ω- 2 ID) HO (ω- 1 8 D) Η Ο
R34-R OHSHO I N——H (ω — 2 Ο D) (式中，Ra4與Rb4可爲相同或不同之可具有取代基的 烴基，或可具有取代基之雜環基，或Ra4與Rb4可一起與 其結合之氮原子共同形成可具有取代基之環狀胺基） 所示之基等。 上記「醯基」之定義中， 式（ω-ID)所不基中’ Ra4爲煙基之基爲「煙-鑛基_ 胺基」，Ra4爲雜環基之「雜環-羰基-胺基」。 式（ω -2D)所不基中’ Ra4爲煙基之基爲「煙-氧-鑛-胺基」，Ra4爲雜環基之「雜環-氧-羰-胺基」。 式（ω -3D)所示基中，Ra4爲烴基之基爲「烴-羰-羰-胺基」，Ra4爲雜環基時則稱爲「雜環-羰-羰-胺基」。 式（ω 4D)所示基中，Ra4爲烴基之基爲「烴-氧-羰- 羰-胺基」，Ra4爲雜環基之基則稱爲「雜環-氧-羰-羰-胺 -57-
(54) (54)200406198 基」。 式（ω -5D )所示基中，Ra4爲烴基之基爲「烴-硫基_ 碳-胺基」’ Ra4爲雜環基之基爲「雜環-硫基-羰-胺基」。 式（ω -6D )所示基中，rm爲烴基之基爲「烴-硫羰 基」，Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環-硫羰基」。 式（ω -7D )所示基中，Ra4爲烴基之基爲「烴-氧-硫 碳-胺基」’ Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環-氧-硫羯-胺基」 〇 式（ω -8D )所示基中，Ra4爲烴基之基爲「烴-硫基-硫羰-胺基」，Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環·硫基-硫羰-胺 基」。 式（ω -9D )所示基中，Ra4爲烴基之基爲「N-烴-胺 基甲醯-胺基」，Ra4爲雜環基之基稱爲「N-雜環-胺基甲 醯-胺基」。 式（ω-lOD)所示基中，Ra4與Rb4爲烴基之基爲「 N，N-二（烴）-胺基甲醯-胺基」，Ra4與Rb4爲雜環基之基爲 「N，N -二（雜環）_胺基甲醯-胺基」’ Ra4爲煙基’ Rb4爲雜 環基之基爲「N-烴-N-雜環-取代胺基甲醯·胺基」’ 1^4與 Rb4可一起與其鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之基稱爲 「環狀胺-羰·胺基」。 式（ω-llD)所示基中，Ra4爲烴基之基爲「N-煙·硫 代胺基甲醯-胺基」’ Ra4爲雜環基之基稱爲-雜環硫 代胺基甲醯-胺基」。 式（6；-12D)所示基中，Ra4與Rb4爲烴基之基爲「 -58- (55) (55)200406198 N，N-二（烴）-硫代胺基甲醯-胺基」，Ra4與Rb4爲雜環基之 基爲「N，N-二（雜環）_硫代胺基甲醯-胺基」，R“爲烴基， Rb4爲雜環基之基爲「N-烴-N-雜環-硫代胺基甲醯-胺基」 ，Ra4與Rb4可一起與其鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之 基稱爲「環狀胺-硫代羰-胺基」。 式（ω -13D )所示基中，Ra4爲烴基之基爲「.烴-胺 磺醯-胺基」，Ra4爲雜環基之基稱爲「N-雜環-胺磺醯-胺 基」。 式（ω -14D )所示基中，Ra4與Rb4爲烴基之基爲r N，N-二（烴）-胺磺醯-胺基」，Ra4與Rb4爲雜環基之基爲「 N，N-二 (雜環）-胺磺醯-胺基」 ，Ra4 爲 烴 基，Rb4爲雜環 基 之基爲 「Ν-烴-Ν-雜環·胺磺醯 -胺基」 ， Ra4與 Rb4 可一 起 與其鍵 結之氮原子共同形成環 狀胺基 之 基稱爲 「環狀胺- 胺磺醯· -胺基」。 式 (W-15D)所示基中， Ra4爲烴 :基 之基爲 Γ N_ 烴- 胺 亞磺醯 -胺基」，Ra4爲雜環基 之基稱 爲 「N_雜 環-胺亞 磺 醯-胺基 j ° 式 (W-16D)所示基中， Ra4與 Rb 4爲烴基之基爲 厂 N，N-二 (烴）-胺亞磺醯-胺基」 ，Ra4 與 Rb4爲雜環基之基 爲 「Ν,Ν- 二（雜環）-胺亞磺醯-胺 基」，： Ra4 爲烴基 ，Rb4 爲 雜 環基之 基爲「N-烴-N-雜環-胺 亞磺醯 -胺 基」， Ra4 與 Rb4 可一起與其鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之基稱爲「環 狀胺-亞磺醯-胺基」。 式（ω -17D )所示基中，Ra4爲烴基之基爲「烴-氧- (56) (56)200406198 磺醯-胺基」，Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環-氧-磺醯-胺基 j ° 式（6J-18D)所不基中’ Ra4爲煙基之基爲「煙-氧-亞磺醯-胺基」，Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環-氧-亞磺醯-胺基」。 式（ω -19D )所示基中，Ra4與Rb4爲烴基之基爲「 二（烴）-膦酸-胺基」，Ra4與Rb4爲雜環基之基爲「 二（雜環）-膦酸-胺基」，Ra4爲烴基，Rb4爲雜環基之 基爲「〇-烴雜環-膦酸-胺基」。 式（ω -2 0D )所示基中，Ra4爲烴基之基爲「烴-磺 醯-胺基」，Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環-磺醯-胺基」。 式（ω -2 1D )所示基中，Ra4爲烴基之基爲「烴-亞磺 醯-胺基」，Ra4爲雜環基之基稱爲「雜環-亞磺醯-胺基」 〇 式（ω - 1 D )至式（ω -2 1 D )所示基中「烴」，例如 與上記「烴」相同之基。例如式（ω -1D )所示之「烴-羰-胺基」，例如烷-羰-胺基、烯-羰-胺基、炔-羰-胺基、 環烷-羰-胺基、環烯-羰-胺基、環烷二烯-羰-胺基、環烷-烷-羰-胺基等脂肪族烴-羰-胺基；芳羰-胺基；芳烷-羰-胺 基；交聯環式烴-羰-胺基；螺環式烴-羰-胺基；萜系烴··羰 基等。 以下，式（〇-2D)至式（6J-21D)所示之基亦爲相 同。 式（ω-ID)至式（ω-2 1ϋ)所示基中「雜環」，例 -60- (5?) (5?)200406198 如與上％ <「雜環」相同之基。例如式（-1D )所示之「 雜ί哀-缴 β 、胺基」，例如單環式雜芳基-羰-胺基、縮合多環 式雜芳為； % '羰-胺基、單環式非芳香族雜環-羰-胺基、縮合 多環式非〜 $方香族雜環-羰-胺基等。 ，式（ω-2ϋ)至式（U-21D)所示之基亦爲相 同0 1 ω -10D )至式（ω _16D )所示基中「環狀胺基」 ，例如與^ 、上記「環狀胺基」爲相同之基。 〜（醯）-胺基」，係爲「胺基」中2個氫原子被上記 「可具有取代基」之「取代基」定義中之「醯基」所取代 之基，例如二（甲醯）-胺基、二（乙醛醯）-胺基、二（硫代甲 醯）-胺基、二（胺基甲醯）-胺基、二（硫代胺基甲醯）-胺基、 二（擴醯）-胺基、二（亞擴胺基、二（竣）-胺基、二（次硫 酸）-胺基、二（膦酸）-胺基，及下式：
-61 - (58) 200406198
(ω-9Ε), (ω-1 ΙΕ) (ω— 1 3 Ε) (ω- 1 5 Ε), (ω-1 7 Ε) (ω- 1 9 Ε), (ω — 2 1 Ε)
(ω — 2 Ε), (ω — 4 Ε)
-Ν C —C—Ο—Ra5 II II
-N-fC—Ν—Ra5,ϋ k- -N-/-C —Ν —Ra II (ω— 1 Ο Ε),
S R b5 :ω— 1 2 Ε), -N+-S—Ν—Ra5 11 k -N-/s—Ν—Ra5> (ω~ 1 4 Ε)
Rb5 (ω- 1 6 Ε)
(ω-1 8Ε), 2 (ω- 2 Ο Ε),
(式中，Ra5與Rb5可爲相同或不同之氫原子、可具有 取代基的烴基，或可具有取代基之雜環基，或以5與Rb5 可一起與其結合之氮原子共同形成可具有取代基之環狀胺 基） 所示之基等。 -62- (59) 200406198 上記「二（醯）-胺基」之定義中， 式（ω -1E )所示基中，Ra5爲烴基之基爲「二（烴-羰 基）-胺基」，Ra5爲雜環基之「二（雜環-羰基）-胺基」。 式（ω-2Ε)所不基中’ Ra5爲煙基之基爲「_•(煙-氧-羰）-胺基」，Ra5爲雜環基之「二（雜環-氧-羰）-胺基」。 式（ω -3E )所示基中，Ra5爲烴基之基爲「二（烴-羰-羰胺基」，Ra5爲雜環基時則稱爲「二（雜環-羰-羰）-胺基 j ° 式（ω -4E )所示基中，Ra5爲烴基之基爲「二（烴-氧-羰-羰）-胺基」，Ra5爲雜環基之基則稱爲「二（雜環-氧-羰-凝）-胺基」。 式（ω -5E )所示基中，Ra5爲烴基之基爲「二（烴-硫 基-羰）-胺基」，Ra5爲雜環基之基爲「二（雜環-硫基-羰）- 胺基」。
式（ω-6Ε)所不基中’ Ra5爲煙基之基爲「一·（煙-硫 羰）-胺基」，Ra5爲雜環基之基稱爲「二（雜環-硫羰）-胺基 式（ω -7E)所示基中，Ra5爲烴基之基爲「二（烴-氧-硫羰）-胺基」，Ra5爲雜環基之基稱爲「二（雜環-氧-硫羰）- 胺基」。 式（ω -8E )所示基中，Ra5爲烴基之基爲「二（烴-硫 基-硫鑛）-胺基」^ Ra5爲雜ϊ哀基之基稱爲「—^雜環-硫基-硫端）-胺基」。 式（ω -9E )所示基中，Ra5爲烴基之基爲「二（N-烴- -63- (60) (60)200406198 胺基甲醯）-胺基」，Ra5爲雜環基之基稱爲「二（N-雜環-胺 基甲醯）-胺基」。 式（ω-10Ε)所示基中，Ra5與Rb5爲烴基之基爲「二 (Ν,Ν-二（烴）-胺基甲醯）-胺基」，Ra5與Rb5爲雜環基之基 爲「二（N，N-二（雜環胺基甲醯）-胺基」，Ra5爲烴基，Rb5 爲雜環基之基爲「二（N-烴-N-雜環-胺基甲醯）-胺基」’ Ra5與Rb5可一起與其鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之基 稱爲「二（環狀胺-羰）-胺基」。 式（ω-llE)所示基中，Ra5爲烴基之基爲「二（N-烴-硫代胺基甲醯）-胺基」，Ra5爲雜環基之基稱爲「二（N-雜環-硫代胺基甲醯）-胺基」。 式（ω-12Ε)所示基中，Ra5與Rb5爲烴基之基爲「二 (N，N-二（烴）-硫代胺基甲醯）_胺基」，Ra5與Rb5爲雜環基 之基爲「二（N，N-二（雜環）_硫代胺基甲醯）_胺基」，Ra5爲 烴基，Rb5爲雜環基之基爲「二（N-烴-N-雜環-硫代胺基甲 醯）-胺基」，Ra5與Rb5可一起與其鍵結之氮原子共同形成 環狀胺基之基稱爲「二（環狀胺-硫代羰）-胺基」。 式（ω -13E )所示基中，爲烴基之基爲「二（N-烴-胺磺醯）-胺基」，Ra5爲雜環基之基稱爲「二（N-雜環-胺磺醯）-胺基」。 式（ω-14Ε)所示基中，Rd與Rb5爲烴基之基爲「二 (N，N-二（烴）-胺磺醯胺基」，Ra5與Rb5爲雜環基之基爲 「二（N，N-二（雜環）-胺磺醯）_胺基」，Ra5爲烴基，Rb5爲雜 環基之基爲「二（NUn-雜環-胺磺醯）-胺基」，Ra5與Rb5 (61) (61)200406198 可一起與其鍵結之氮原子共同形成環狀胺基之基稱爲「二 (環狀胺-胺磺醯）-胺基」。 式（ω-15Ε)所示基中，Ra5爲烴基之基爲「二（N_ 烴-胺亞擴醯）-胺基」’ R a 5爲雜環基之基稱爲「一（ N -雜 環-胺亞擴醯）-胺基」。 式（Μ -16E)所示基中，1^5與Rb5爲烴基之基爲「二 (n，n-二（烴）-胺亞磺醯）·胺基」，Ra5與Rb5爲雜環基之基 爲「二（ν,ν-二（雜環胺亞磺醯）_胺基」’ Ra5爲烴基，Rb5 爲雜環其之基爲「二（N-煙-N-雑環-胺亞磺醯）-胺基」’ Ra515i Rb5可一起與其鍵結之氮原子共冋形成環狀胺基之基 稱爲「二（環狀胺-亞磺醯）-胺基」° 式（所示基中’以5爲烴基之基爲「二（烴· 氧-磺醯）-胺基」，Ra 5爲雜環基之基稱爲「二（雜環-氧-磺 醯）-胺基」。 式（ω -18E )所示基中，Ra5爲烴基之基爲「二（烴_ 氧-亞確醯）-胺基」’ Ra5爲雜環基之基稱爲「一雑環-氧_ 亞磺醯）-胺基」° 式（^ -19E)所示基中，尺35與Rb5爲烴基之基爲「二 (〇,〇，-二（烴）-膦酸）-胺基」’尺35與Rb5爲雜環基之基爲「 二（〇,〇，-二（雜環）-膦酸）·胺基」’ Ra5爲烴基，Rb5爲雜環 基之基爲「二（〇-烴雜環·膦酸）-胺基」。 式（ω -2 0E )所示基中，Ra5爲烴基之基爲「二（烴-磺 醯）-胺基」，Ra5爲雜環基之基稱爲「二（雜環-磺醯）-胺基 -65- (62) (62)200406198 式（ω-21Ε)所示基中，Ra5爲烴基之基爲「二（烴-亞 磺醯）-胺基」，Ra5爲雜環基之基稱爲「二（雜環-亞磺醯）_ 胺基」。 式（ω - 1E )至式（ω -21E )所示基中「烴」，例如 與上記「烴」相同之基。例如式（ω -1Ε )所示之「二（ 烴-羰）-胺基」，例如二（烷-羰）-胺基、二（烯-羰胺基、 二（炔-羰胺基、二（環烷-羰）-胺基、二（環烯-羰）_胺基、 二（環烷二烯-羰胺基、二（環烷-烷-羰）-胺基等二（脂肪族 ® -羰）-胺基；二（芳羰）-胺基；二（芳烷-羰胺基；二（交 聯環式烴-羰）-胺基；二（螺環式烴-羰）-胺基；二（萜系烴）-羰基等。 以下，式（ω-2Ε)至式（ω-21Ε)所示之基亦爲相 同。 式（ω-lE)至式（ω-21Ε)所示基中「雜環」，例 如與上記「雜環」相同之基。例如式（ω -1Ε )所示之「 二（雜環-羰）-胺基」，例如二（單環式雜芳基-羰）-胺基、二 (输合多環式雜芳基-羰胺基、二（單環式非芳香族雜環_ 胺基、二（縮合多環式非芳香族雜環-羰）-胺基等。 以下’式（ω-2Ε)至式（ω-21Ε)所示之基亦爲相 同。 式（ω-1〇Ε)至式（ω·16Ε)所示基中「環狀胺基」 ’例如與上記「環狀胺基」爲相同之基。 上g5「醯-胺基」與「二（醯）-胺基」統稱爲「醯基取 代胺基」。又，上記「N _烴_胺基」、「N 5 N -二（烴卜胺基 -66 - (63) (63)200406198 」、「N-雜環-胺基」、「N-烴-N-雜環-胺基」、「環狀 胺基」、「醯-胺基」與「二（醯）-胺基」統稱爲「取代胺 基j ° 以下，將對上記式（I )所示合物作具體之說明。 X定義中「主鏈之原子數爲2至5之連結基」’係指環 Z與E之間，主鏈原子由2至5個連接所得之連結基。上記 「主鏈之原子數」並無關是否具有雜原子’只要其爲存在 於環Z與E間原子數中最小之數。例如，1，2 _環戊烯基之 原子數爲2個，1，3-環戊烯基之原子數爲3個，1，4 -伸苯基 之原子數爲4個，2,6-嘧啶二基之原子數爲3個。 上記「主鏈之原子數爲2至5之連結基」，可由「2價 基群Γ -1」所選出之基以1個形成’或由「2價基群Γ -2」 所選出之1至4種基以2至4個結合方式形成。 「2價基群Γ -1」係爲下記式： II —C=C— I —N=N— \ Η H H O· 「2價基群Γ -2」係爲下記式：
-67- (64)200406198 該2價基爲2個以上結合時’各基可爲相同或不同皆可 。上記「主鏈之原子數爲2至5之連結基」，較佳以由下舌己 連結基群α所選出之基。 「連結基群α」係爲下記式：
—C-N — II I Ο H HICIH I NIH- cllo H 丨C—H I HICIH I NIH I cllo HICIH I HICIH 轉 cllo C—Hcllo
HIC
c丨H H丨c NIH 1 ollsllo
CMO- NIH
OHS no I NIH
Η —C 一Ν— —C —N ~N =C — II II I I Η H * OH H NIH I cllo I HICIH I NIH I cllo
cllo I ΝΙΗ I Ν il C—H ΝΙΗ 麵 cllo- ΝΙΗ cllo- Ν丨Η I ΝΙΗ I cllo HICIH- ΝΙΗ I ΝΙΗ- cllo NIH I NIH 1 cllo
NIH I N II C—H —c -Ο — II Ο
HICIH
(式中，左側之鍵結鍵與環Ζ結合，右側之鍵結鍵與 Ε結合) 最佳者，例如 -C —Ν- II I Ο Η (式中，左側之鍵結鍵與環Ζ結合，右側之鍵結鍵與 Ε結合） 所示之基。 「主鏈之原子數爲2至5之連結基」之定義中，「該連 -68- (65) 200406198 結基可具有取代基」中之取代基，例如與上記「可具有取 代基」定義中之「取代基」相同之基。較佳者爲碳數i杂 ^ 6 之烷基，更佳者爲甲基。該取代基可與環Z或E所具有 之取代基一起與其鍵結之原子，共同形成可具有取代基& 環式基。其下記式（I )所示化合物中，例如下式：
所示化合物。
上記A之定義中，「可具有取代基之醯基（但， 取代之乙醯基與未取代之丙烯醯基除外）」之「取代基 ，例如與上記「可具有取代基」定義中之「取代基」相⑵ 之基。又，該取代基存在2個以上時，其可爲相同或不同 上記A之定義中，「可具有取代基之醯基（但，未 取代之乙醯基與未取代之丙烯醯基除外）」之「醯基」， 例如與上記定義中之「醯基」爲相同之基。 上記A之定義中，「可具有取代基之醯基」並不包 含未取代之乙醯基與未取代之丙燒醯基。 上記A之定義中，「可具有取代基之醯基（但，未 -69- (66) 200406198 取代之乙醯基與未取代之丙烯醯基除外）」，較佳者例如 由下記[取代基群ω ]所選出之基，更佳者，例如可具有取 代基之雜環-幾基、可具有取代基之膦酸基與可具有取代 基之胺基甲醯基。 [取代基群ω ]可具有取代基之烴_羰基、可具有取代 基之雜環-羰基、可具有取代基之烴_氧_羰基、可具有取 代基之烴_磺醯基、可具有取代基之胺磺醯基、可具有取 代基之磺基、可具有取代基之膦酸基所選出之基與可具有 取代基之胺基甲醯基。 可具有取代基之醯基」爲「可 」時，該「雜環基」，例如與上 上日己 Α 之定義中， 具有取代基之雜環-羰基 記「雜環基」爲相同之基 上記A之定義中，「可具有取代基之醯基」爲Γ可 -、有取代基之雜環-羰基」時，較佳之具體例是如下記「 取代基群δ -1 a」所示之基。 「取代基群5 - 1 a」煙醯基[(吡啶· 3 _基）羧基]、異 煙釀基[(吼啶-4 -基）羰基]、（吡咯烷-丨_基）羰基、（ 嗎啉_ 4 -基）羰基[嗎啉羰基]、（4 -甲基六氫吡啶_ 1 - _ ) 羰基、[4_(乙氧基羰基）六氫吡啶_丨_基]羰基、（扣羧六 氮吡啶-1-基）羰基。 上記A之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之雜環-羰基」時，更佳爲「5至6圜非芳香族 雜環-擬基，且構成該雜環之原子（環原子）至少含有Η固 氮原子’且介由羰基與氮原子鍵結之基」，更佳者例如（ -70- (67) 200406198 吡咯烷-1-基）羰基、（嗎啉-4-基）羰基、（4-甲基六氫 口比卩定-1-基）鑛基、[4-(乙氧基羯基）六氨D[：t卩定-1-基]鑛 基、（4 -殘六氨吼卩定_ 1 -基）鑛基寺’最佳者例如（嗎琳_ 4-基）羰基。 上記A之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之膦酸基」時，較佳者如膦酸基，及二苄基膦 酸基，更佳爲膦酸基。
上記 A之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之胺基甲醯基」時，較佳基之具體例如下記「 取代基群5 - 2 a」。
「取代基群δ -2a」N-異丙基胺基甲醯基、N-苄基胺 基甲醯基、N-(乙氧羰甲基）胺基甲醯基、N-(羧甲基）胺 基甲醯基、N-(l -甲氧羰乙基）胺基甲醯基、N-(l -甲氧羰 基-2-苯乙基）胺基甲醯基、N-[l-甲氧基羰基-2-(tert-丁氧 羰基）乙基]胺基甲醯基、N-({N-[l-(tert-丁氧羰基）-2-苯基 乙基]胺基甲醯基}甲基）胺基甲醯基、N-{[N-(1-羧基-2-苯 基乙基）胺基甲醯基]甲基}胺基甲醯基、N-({N-[1，2-二 〇6^-丁氧羰基）-乙基]胺基甲醯基}甲基）胺基甲醯基、1 {[1^(1，2-二羧乙基）胺基甲醯基]甲基}胺基甲醯基、1 ({>1-[1，5-二〇€；^丁氧羰基）-乙基]胺基甲醯基}甲基）胺基 甲醯基、N-[(4 -甲基硫基）苯基]胺基甲醯基、N，N-二甲基 胺基甲醯基、N，N-二乙基胺基甲醯基、N-甲基-N-苯基胺 基甲醯基、N，N-二[(乙氧基羰基）甲基]胺基甲醯基、 N，N-二（羧甲基）胺基甲醯基。 •71 · (68) 200406198 上記A之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之胺基甲醯基」時，更佳基之具體例如^ N，N-二取代胺基甲醯基」，更佳者例如N，N-二甲基胺基甲醯 基、N，N-二乙基胺基甲醯基、N -甲基-N-苯基胺基甲醯基 、N，N-二[(乙氧基羰基）甲基]胺基甲醯基、N，N-二（羧 甲基）胺基甲醯基。
上記 A之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之烴-羰基」時，該「烴基」與上記定義中之 「烴」爲具有相同意義之基。 上記 A之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之烴-羰基」時，較佳基之具體例如下記「取 代基群5 _3a」。
「取代基群6-3a」三甲基乙醯基[(2,2-二甲基）丙 醯基]、戊醯基、癸醯基、苯醯基、2-乙醯氧苯醯基、苯 乙醯基、（3,4-二甲基二氧苯基）乙醯基、甲氧乙醯基、 乙醯氧乙醯基、苯氧乙醯基、（4-氯苯氧基）乙醯基、（ 2,3-二氯苯氧基）乙醯基、2-苯氧丙醯基、2- (4-氯苯氧 基）異丁醯基、（tert-丁氧羰基）乙醯基、3-(苄氧羰基 )丙醯基、3 -(六氫吡啶羰基）丙醯基、（乙醯胺基）乙 醯基、[(苄氧羰基）胺基]乙醯基、[(tert-丁氧羰基）胺 基]乙醯基、胺基乙醯基、2-[(tert-丁氧羰基）胺基]異戊 醯基、2-胺基異戊醯基、2-[(tert-丁氧羰基）胺基]-4-甲 基戊釀基、2 -胺基-4-甲基戊薩基、2-[ (tert -丁氧鐵基） 胺基]-3 -苯基丙薩基、2 -胺基-3-苯基丙釀基、2-[ ( tert -丁 -72- (69) (69)200406198 氧羰基）胺基]-3- ( tert-丁氧羰基）丙醯基、2-[ ( tert-丁 氧羰基）胺基]-4- ( tert-丁氧羰基）丁醯基、2-胺基-4-羧 丁醯基、2,6-二[(tert-丁氧羰基）胺基]己醯基、2,6-二 胺基己醯基、2-{2-[ ( tert-丁氧羰基）胺基]-3-苯基丙醯 基}胺基-4-甲基戊醯基、2-{2,3-二[(tert-丁氧羰基）胺 基]丙釀基}胺基-4-甲基戊釀基、2- (2 -胺基-3-殘丙釀基 )胺基-4-甲基戊薩基、2-{2,6 - 一 [(tert -丁氧擬基）胺基] 己醯基}胺基-4-甲基戊醯基、2- (2,6-二胺基己醯基）胺 基-4-甲基戊醯基、2- (2-胺基-4-甲基戊醯基）胺基-3-苯 基丙醯基、2- (2-胺基-3-羧丙醯基）胺基-3-苯基丙醯基 〇 上記 A之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之烴-氧-羰基」時，該「烴基」與上記定義中 之「烴」爲具有相同意義之基。 上記 A之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之烴-氧-羰基」時，較佳基之具體例如甲氧基 羰基。 上記 A之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之烴-磺醯基」時，該「烴基」與上記定義中 之「烴」爲具有相同意義之基。 上記 A之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之烴-磺醯基」時，較佳基之具體例如甲基磺 醯基[甲磺醯基]、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、與P-甲苯 磺醯基[甲苯磺醯基]等。 -73- (70) (70)200406198 上記A之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之氫硫基」時，較佳基之具體例如N，N -二甲 基硫基。 上記A之疋義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之磺基」時，較佳基之具體例如磺基等。 上記A之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「5至 6圜之非芳香族雜環-羰基，且構成該雜環之原子（環原子 )至少含有1個氮原子’且羰基係介由氮原子鍵結之基」 ’與「N，N-二取代之胺基甲醯基」之情形皆定義爲「N，N_ 一^取代之肢基甲酿基（該fee基甲醒基之2個取代基一起與 鍵結之氮原子共同形成可具有取代基之含氮雜環式基）」 。此時，較佳基之具體例如，（吡咯院-1 -基）羰基、（ 嗎啉-4-基）基、（4 -甲基六氫D比D井-1-基）羯基、（4_ 乙氧基六氫吼D定-1 -基）鑛基、（4 -殘基六氫吡D定-1 _基） 碳基、N，N-二甲基胺甲醯基、N，N-二乙基胺基甲醯基、N-甲基·Ν-苯基胺基甲醯基、N，N-二[(乙氧羰基）甲基]胺 基甲醯基、與N，N-二（竣甲基）胺基甲醯基等，最佳者 例如（嗎啉-4-基）羰基。 上記A之定義中，「可具有取代基之碳數丨至6之烷 基」之「取代基」，例如與上記「可具有取代基」中之「 取代基」爲具有相同意義之基。該取代基之院基上的取代 位置並未有特別限定。又’該取代基若存在2個以上時， 其可爲相同或相異。 上記A之定義中，「可具有取代基之碳數1至6之烷 (71) 200406198 基」之「碳數1至6之烷基」，例如甲基、乙基、n_丙基、 異丙基、η-丁基、異丁基' sec· 丁基、丁基、戊基 、異戊基、2-甲基丁基、i-甲基丁基、新戊基、1;2-二甲 基丙基、1-乙基丙基、η-己基、甲基戊基、3_甲基戊基 2甲基戊基' 1-甲基戊基、3,3 -二甲基丁基、2,2 -二甲 基丁基、1，1-一甲基丁基、1,2-二甲基丁基、丨，3_二甲基 丁基、2,3-二甲基丁基、2_乙基丁基、卜乙基丁基、卜乙 基-1-甲基丙基等碳數1至6之直鏈狀或支鏈狀烷基。 上記Α之定義中’ 「可具有取代基之碳數1至6之烷 基」之較佳具體例如下記「取代基群5 _4a」。 「取代基群（5_4a」乙基、異丙基、甲氧基甲基、乙 釀氧甲基、（二甲基乙醯氧基）甲基、丨_ (乙氧羰氧基） 乙基、[(六氫吡啶羰基）氧基]甲基、六氫吡啶-卜基） 擬基]氧基}甲基]、[(嗎啉羰基）氧基]甲基、[{[(嗎啉-〇 基）鐵基]氧基}甲基]、（{[4-(乙氧羰基）六氫吡啶-丨_基]羰 基}氧基）甲基]、{[(4-羰基六氫吡啶基）羰基]氧基）甲基 、（{N，N-二[(乙氧羰基）甲基]胺基甲醯基}氧基）甲基、 {[Ν,Ν-二（羧甲基）胺基甲醯基]氧基}甲基、2_經乙基、（ 乙氧碳基）甲基、羧甲基、（苄氧羰基）甲基、3,4,5,6_ 甲醯基甲基
四乙醯氧-四氫吡喃-2-基、N-鄰 上§5上記A之定義中，「可具有取代基之碳數丨至（ 之烷基」中更佳之例示爲可具有取代基之醯-氧-伸甲基， 更佳者爲乙醯氧甲基、乙醯氧甲基、（三甲基乙酷氧基） 甲基、1-(乙氧羰氧基）乙基、[(六氫吡啶羰基）氧基] -75 - (72) (72)200406198 甲基、[(嗎啉羰基）氧基]甲基、（{[4-(乙氧鑛基）六氫口比 U疋-1-基]羰基}氧基）甲基]、{[(4 -鑛基六氫吼π定-卜基）鑛基] 氧基}甲基、（{N，N-二[(乙氧羰基）甲基]胺基甲醯基}氧基） 甲基、與{[Ν,Ν-二（羧甲基）胺基甲醯基]氧基}甲基等。 A，亦可與連結基X鍵結形成可具有取代基之環結構 〇 此時’式（Ϊ )所不化合物之具體例示例如下記式：
所示化合物等。 環Z之定義中，「式-Ο-A (式中，A具有與上記定義 相同之意義）及-X-E (式中’ X與E具有與上記定義相同 之意義）所示基以外尙可具有取代基之芳烴」中之「芳烴 」例如爲單環式或縮合多環式芳香族烴，例如苯環、蔡環 、蒽環、啡環、苊環等。較適合者例如苯環、萘環等碳數 6至1 0之方煙’更佳者例如本ϊ哀與蔡環，最佳者爲苯環。 上記環Z定義中，「式·〇-Α(式中，a具有與上記定 -76- (73) (73)200406198 義相同之意義）及-X-E (式中，X與E具有與上記定義相 同之意義）所示基以外尙可具有取代基之芳烴」中之「取 代基」，例如以上記「可具有取代基」定義中之「取代基 」爲相同之基。該取代基於芳烴上之取代位置並未有特別 限定，又’該取代基存在2個以上時，其可爲相同或相異 〇 上記環Z定義中，「式- 〇_A (式中，A具有與上記定 義相同之意義）及-X-E (式中，X與E具有與上記定義相 同之意義）所示基以外尙可具有取代基之芳烴」爲「式-Ο-A (式中，A具有與上記定義相同之意義）及-X-E (式 中’ X與E具有與上記定義相同之意義）所示基以外尙可 具有取代基之苯環」時，較佳者爲，「式-0 - A (式中，A 具有與上記定義相同之意義）及- X- E(式中，X與E具有 與上記定義相同之意義）所示基以外尙具1或2個取代基之 苯環」，更佳者爲，「式-Ο-A (式中，A具有與上記定義 相同之意義）及-X-E (式中，X與E具有與上記定義相同 之意義）所示基以外尙具有1個取代基之苯環」。此時， 該取代基例如爲可由下記「取代基群r - 1 z」中所選出之 基’更佳者爲鹵素原子與tert-丁基[(1，1-二甲基）乙基] ’最佳者爲鹵素原子。 「取代基群7-lz」鹵素原子、tert_ 丁基、2-苯基乙 煉-1-基、三氟甲基、苯基、3-噻嗯基[噻吩-3-基] 上記環Z定義中，「式- Ο- A (式中，A具有與上記定 義相同之意義）及-X-E (式中，X與E具有與上記定義相 -77- (74) 200406198 同之蒽義）所示基以外尙可具有取代基之芳烴」爲「式_ 0-A (式中，a具有與上記定義相同之意義）及-X-E (式 中’ X與E具有與上記定義相同之意義）所示基以外尙可 具有取代基之苯環」時，以該取代基爲1個，且存在於包 含式（I)中環z之下記部分結構式（Iz-1 ):
爲下記式（Iz-2 )
所不情形中之Rz位置爲最佳。此時，該取代基定義 爲Rz ° Rz較佳例如爲可由下記「取代基群r -2z」中所選 出之基’更佳者爲鹵素原子與tert-丁基，最佳者爲鹵素 原子。 「取代基群r -2z」鹵素原子、tert_ 丁基、2_苯基乙 稀-卜基、三氟甲基、苯基、3 -噻嗯基。 上記環Z定義中，「式- 〇-A(式中，A具有與上記定 義相同之意義）及-X-E (式中，X與E具有與上記定義相 -78- (75) 200406198 同之意義）所示基以外尙亘有宵
介佝具有取代基之芳烴」爲「式-0-A (式中，A 具有與上目 口己疋我相同之意義）及·Χ-Ε (式中， X與Ε具有與上記定義相同之 a ^ 我怕丨」Z思_ )所示基以外尙可具有 取代基之蔡環」時，較佳者爲萘環。 Ά (式中，A具有與上記定 ’ X與E具有與上記定義相 取代基之雜芳烴」之「雜芳 (環原子），係含有由氧原 上記環Z定義中，「式_〇 義相同之意義）及-X-E (式中 同之意義）所示基以外尙具有 烴」爲，環系構成原子之原子
子、硫原子與氮原子等所選出之丨至3種中之至少丨種的單 環式或縮合多環式非芳香族雜環基等。例如呋喃環、噻嗯 環、吡咯環、噁唑環、異噁唑環、噻唑環、異噻唑環、咪 唾環、D|t哩環、1，2,3-B惡二唑環、；1，2,3 -噻二Π坐環、〗2 3_ 二13坐環基、卩比卩疋環、噠畊環、喃D定環、吼哄環、丨2 3
哄環、1，2,4-三哄環、1H-氮雜罩環、氧雜簞環、U4_ 硫雜罩環、苯并呋喃環、異苯并呋喃環、苯并[b]噻蒽環 、苯并[c]噻蒽環、吲哚環、2H_異吲哚環、坐環、 2H-D引哩環、苯并噁唑環、12 —苯并異噁唑環、苯并噻唑 環、1，2-苯并異噻唑環、2，1-苯并異噻唑環、l52,3_苯并噁 二哗環、2，1，3-苯并噁二唑環、l52,3_苯并硫二唑環、 2，1，3-苯并硫二卩坐環、1^1-苯并三唑環、211-苯幷三1]坐環、 喹啉環、異D奎啉環、噌啉環、D奎唑啉環、_喔啉環、献哄 環、萘紅環、1 Η -1，5 -苯并氮雜罩環、咔哗環、α -昨啉環 、/S -咔啉環、7 -咔啉環、吖啶環、啡噁畊環、啡噻d井環 、啡畊環、啡啶環、啡繞啉環、噻蒽環、吲哚啉環、啡噻 -79- (76) 200406198 哄環等5至14圜之單環式或縮合多環式雜芳基等。 E疋我之「可具有取代基之芳基」中「芳基」，例如 與上記「烴基」定義中之「芳基」爲相同之基，較佳者爲 苯基、卜蔡基、萘基等碳數6至10之芳基，最佳者爲苯 基。
上記E定義之「可具有取代基之芳基」中之「取代基 」例如與上S3「可具有取代基」定義中之「取代基」爲 相同之基。δ亥取代基於芳基上之取代位置並未有限定，該 取代基存在2個以上時，其可爲相同或不同。 上β Ε疋義之「可具有取代基之芳基」爲「可具有取 代基之苯基」時，較佳者例如「單取代苯基」，及「二取 代苯基」，最佳者爲「二取代苯基」。 上纪Ε定義之「可具有取代基之芳基」爲「二取代苯 基」時，較佳基之具體例如下記「取代基群5 _le」所示 之基。
取代基群5-le」3,5 -二（二氟甲基）苯基、3,5-二 氯苯基、2-氯_5_(三氟甲基）苯基、3,5-二[(1，卜二甲基 )乙基]苯基、2,5-二（三氟甲基）苯基、％甲氧基_5_ ( 三氟甲基）苯基、2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基、2_氯· 4_(二氣甲基）苯基、5_(l5l•二甲基）丙基_2·苯氧基苯 基、甲氧基苯氧基）-5-(三氟甲基）苯基。 上記E定義之「可具有取代基之芳基」爲「二取代苯 基」時，更佳者例如「2,5-二取代苯基」，及「3,5-二取 代苯基」。 -80- (77) ^0198 上纪E定義之「可具有取代基之芳基」爲「2ς 代苯其 5 _二取 逢」時，較佳基之具體例如下記「取代基群 所希之基。 、 _ 「取代基群（5-2e」2-氯- 5-(三氟甲基）苯基、2 〜氟申基）苯基、2 -甲氧基- 5-(二氟甲基）衆 (4 A 基、2 ’氧基苯氧基）_5_(三氟甲基）苯基。 上記E定義之「可具有取代基之芳基 爲 代本基」時，較佳者例如「2,5_二取代苯基（其中 2丄 取 M i 1個爲二氧甲基）」，最佳者爲例如由下％ 該取代 代基群0 _2e」所選出之基，特佳者爲2,5- 苯基。 氟甲基
2,5 2 「取代基群5_3e」2_氯-5-(三氟甲基）苯基 三氟甲基）苯基、2_甲氧基(三氟甲基） 」本_ 、 (4_甲氧基苯氧基）_5_(三氟甲基）苯基。 上記E定義之「可具有取代基之芳基」爲 代苯基」時，較佳者例如下記「取代基群δ _ 4 ^ 基。
[取代基群（5 -4e」3,5-二（三氟甲基）苯基、^ 氯苯基、3,5·二[(1，1-二甲基）乙基]苯基、3 ’〜 — 干氧基 (二氟甲基）苯基。
上記「可具有取代基之芳基」爲「3,5_二I 代苯基 時，較佳者例如「3,5-二取代苯基（其中該取件 」 — — 之中至少 1個爲三氟甲基）」，最佳者爲例如由下記「的# 5e 驭代基群ό 」所選出之基，特佳者爲3,5·二（三氟甲基） ' 本基。 -81 - (78) (78)200406198 取代基群（5_5e」3，％二（三氟甲基）苯基、夂甲氧 基_5-(h氟甲基）苯基。 上記E定義之「可具有取代基之芳基」爲「單取代苯 基」時，較佳者例如聯苯-4-基。 E定義之「可具有取代基之芳基」之「雜芳基」，例 如與上記「雜環基」定義中&「單環式雜芳基」與「縮合 多環式雜芳基」相同之基。較佳者爲5圜環之雜芳基，最 佳者爲噻唑基。 上記E定義之「可具有取代基之雜芳基」之「取代基 」，例如與上記「可具有取代基」定義中之「取代基」2 鬥之基。s亥取代基於雜方基上之取代位置並未有特別限定 ，該取代基存在2個以上時，其可爲相同或不同。 上記E定義之「可具有取代基之雜芳基」爲「可具有 取代基之噻唑基」時，更佳者爲「可具有取代基之噻唑_ 基」，最ί土者爲「一取代噻d坐_2_基」，特佳者爲4-[( i，1、二甲基）乙基]-5-[(2,2-二甲基）丙醯基]噻唑基 〇 以下，將對上式（I · 1 )所示化合物作具體之說明 〇 A1之定義中，「可具有取代基之醯基（但，未取代之 乙醯基與未取代之丙烯醯基除外）」之「取代基」，例如 與上記「可具有取代基」定義中之「取代基」相同之基。 口4取代基於醯基上之取代（il置並未有特別限定，該取代基 存在2個以上時，其可爲相同或不同。 •82- (79) 200406198 A之疋義中’ 「可具有取代基之醯基（但，未取代之 乙醯基與未取代之丙烯醯基除外）」$「酸基」，例如與 上記定義中之「醯基」爲相同之基。 A之定義中，「可具有取代基之醯基」，不包含未取 代之乙醯基與未取代之丙烯醯基。 上記A1之定義中，「可具有取代基之醯基（但，未 取代之乙醯基與未取代之丙烯醯基除外）」，較佳者爲由
下「取代基群ω 1」所選出之基，更佳者爲可具有取代 基之雑環-幾基、可具有取代基之膦酸基、即可具有取代 基之胺基甲醯基。 巧乂 碁群ω」可具有取代基之烴-羰基、可具有取 代基之雜環-羰基、可具有取代基之烴-氧-羰基、可具有 取代基之烴-磺醯基、可具有取代基之胺磺醯基、可具有 取代基之細基、可具有取代基之膦酸基，及可具有取代基 之胺基甲醯基。
上記Α1之定羲中，「可具有取代基之醯基」爲「可 -、有取代基之雜環_羰基」時，該「雜環基」例如與上記 定義中之「雜環基」爲相同之基。 Α1之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可具有取 代基之雜環-羰基」，較佳之具體例如下記「取代基群 δ 1 _1 a」所示之基。 「取代基群（5 Lla」煙醯基[(吡啶_3_基）羧基]、異 煙醯基[(吡啶_4_基）羰基]、（吡咯烷-1-基）羰基、（ 嗎啉· 4 - λ 細甘r… 巷）基[嗎啉羰基]、（4-甲基六氫吡啶-丨_基） -83- (80) (80)200406198 鑛基、[4-(乙氧基羰基）六氫吡啶-丨-基]羰基、（4_羧六 氫吡啶_ 1 _基）羰基。 上記A1之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之雜環-羰基」時，更佳爲「5至6圜非芳香族 雜環-鑛基，且構成該雜環之原子（環原子）至少含有i個 m原子’且介由羰基與氮原子鍵結之基」，更佳者例如（ 口比略院-1-基）羰基、（嗎啉-4-基）羰基、（4_甲基六氫 D比D定-1 -基）羰基、[4 -(乙氧基羰基）六氫吡啶-卜基]羰 基、（4 -羧六氫吡啶-1 _基）羰基等，最佳者例如（嗎啉-4_基）羰基。 上記A1之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之膦酸基」時，較佳者如膦酸基，及二苄基膦 酸基’更佳爲膦酸基。 上記A1之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之胺基甲醯基」時，較佳基之具體例如下記「 取代基群（5 2 - 2 a」。 「取代基群（5 -2a」N-異丙基胺基甲醯基、N-苄基胺 基甲醯基、N-(乙氧羰甲基）胺基甲醯基、N-(羧甲基）胺 基甲醯基、N-(l_甲氧羰乙基）胺基甲醯基、N-(l -甲氧羰 基-2-苯乙基）胺基甲醯基、N-Π -甲氧基羰基- 2-(tert-丁氧 羰基）乙基]胺基甲醯基、N-({N-[卜（tert-丁氧羰基苯基 乙基]胺基甲醯基}甲基）胺基甲醯基、N-{[N-(1-羧基-2-苯 基乙基）胺基甲醯基]甲基}胺基甲醯基、N-({N-[1，2-二 (tert-丁氧羰基）-乙基]胺基甲醯基}甲基）胺基甲醯基、N- (81) 200406198 { [N-(1,2-二羧乙基）胺基甲醯基]甲基}胺基甲醯基、N-({N-[l，5-二（tert-丁氧羰基）-乙基]胺基甲醯基}甲基）胺基 甲醯基、N-[(4-甲基硫基）苯基]胺基甲醯基、N，N-二甲基 胺基甲醯基、N，N-二乙基胺基甲醯基、N-甲基-N-苯基胺 基甲醯基、N，N-二[(乙氧基羰基）甲基]胺基甲醯基、 N，N-二（羧甲基）胺基甲醯基。
上記 A1之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之胺基甲醯基」時，更佳基之具體例如「N，N-二取代胺基甲醯基」，更佳者例如N5N-二甲基胺基甲醯 基、N，N-二乙基胺基甲醯基、N-甲基-N-苯基胺基甲醯基 、N，N-二[(乙氧基羰基）甲基]胺基甲醯基、N，N-二（羧 甲基）胺基甲醯基。 上記 A1之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之烴-羰基」時，該「烴基」與上記定義中之 「烴基」爲相同之基。
上記 A1之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之烴-羰基」時，較佳基之具體例如下記「取 代基群（5、3a」。 「取代基群三甲基乙醯基[(2,2-二甲基）丙 醯基]、戊醯基、癸醯基、苯醯基、2-乙醯氧苯醯基、苯 乙醯基、（3,4-二甲基二氧苯基）乙醯基、甲氧乙醯基、 乙醯氧乙醯基、苯氧乙醯基、（4-氯苯氧基）乙醯基、（ 2,3-二氯苯氧基）乙醯基、2-苯氧丙醯基、2- (4-氯苯氧 基）異丁醯基、（tert-丁氧羰基）乙醯基、3-(苄氧羰基 -85- (82) 200406198
)丙醯基、3-(六氫吡啶羰基）丙醯基、（乙醯胺基）乙 醯基、[(苄氧羰基）胺基]乙醯基、[(tert-丁氧羰基）胺 基]乙醯基、胺基乙醯基、2-[( tert-丁氧羰基）胺基]異戊 醯基、2-胺基異戊醯基、2-[( tert-丁氧羰基）胺基]-4-甲 基戊醯基、2-胺基-4-甲基戊醯基' 2-[(terU丁氧羰基） 胺基]-3-苯基丙醯基、2-胺基-3-苯基丙醯基、2-[ (te ft-丁 氧羰基）胺基]-3-(tert-丁氧羰基）丙醯基、2-[(tert-丁 氧羰基）胺基]-4-( tert-丁氧羰基）丁醯基、2-胺基-4-羧 丁醯基、2,6-二[(tert-丁氧羰基）胺基]己醯基、2,6-二 胺基己醯基、2-{2-[ ( tert-丁氧羰基）胺基]-3-苯基丙醯 基}胺基-4-甲基戊醯基、2-{2,3-二[(tert-丁氧羰基）胺 基]丙醯基}胺基-4 -甲基戊醯基、2- (2 -胺基-3-羧丙醯基 )胺基-4-甲基戊醯基、2-{2,6-二[(tert-丁氧羰基）胺基] 己醯基}胺基-4-甲基戊醯基、2- (2,6 -二胺基己醯基）胺 基-4 -甲基戊醯基、2-(2 -胺基-4*·甲基戊醯基）胺基-3-苯 基两醯基、2- (2 -胺基-3 -羧丙醯基）胺基苯基丙醯基 上記A1之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之烴-氧-羰基」時，該「烴基」與上記定義中 之「烴」爲具有相同意義之基。 上記A1之定義中’ 「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之烴-氧-羰基」時’較佳基之具體例如甲氧基 羰基。 上記A1之定義中’ 「可具有取代基之醯基」爲「可 -86- (83) (83)200406198 具有取代基之烴-磺醯基」時，該「烴基」與上記定義中 之「烴」爲具有相同意義之基。 上記A1之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之烴-磺醯基」時，較佳基之具體例如甲院石黃 醯基[甲磺醯基]、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、與p_甲苯 擴醯基[甲苯擴酿基]等。 上記A1之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之氫硫基」時，較佳基之具體例如N，N_二甲 基硫基。 ♦ 上記A1之定義中，「可具有取代基之醯基」爲「可 具有取代基之磺基」時，較佳基之具體例如磺基等。 上A之疋義中’ 「可具有取代基之醯基」爲「5至 6園之非芳香族雜環-羰基，且構成該雜環之原子（環原子 )至少含有1個氮原子，且羰基係介由氮原子鍵結之基」 ’與「N，N-二取代之胺基甲醯基」之情形皆定義爲「ν，Ν· 一取代之胺基甲醯基（該胺基甲醯基之2個取代基一起與 $ 鍵結之氮原子共同形成可具有取代基之含氮雜環式基）」 。此時’較佳基之具體例如，（吡咯烷-1 -基）羰基、（ 嗎啉-4 -基）羰基、（4 _甲基六氫吡畊-1 _基）羰基、（4 -乙氧基六氫吼啶-丨_基）羰基、（4 -羧基六氫吡啶-1 -基） 鑛基、Ν，Ν -二甲基胺甲醯基、Ν，Ν_二乙基胺基甲醯基、Ν-甲基_Ν-苯基胺基甲醯基、Ν，Ν-二[(乙氧羰基）甲基]胺 基甲酿基、與Ν,Ν-二（羧甲基）胺基甲醯基等，最佳者 例如（嗎啉-4 -基）羰基。 -87- (84) (84)200406198 上記A 1之定義中，「可具有取代基之碳數1至6之烷 基」之「取代基」，例如與上記「可具有取代基」中之「 取代基」爲具有相同意義之基。該取代基之烷基上的取代 位置並未有特別限定。又，該取代基若存在2個以上時’ 其可爲相同或相異。 上記A1之定義中，「可具有取代基之碳數1至6之烷 基」之「碳數1至6之烷基」，例如甲基、乙基、n-丙基、 異丙基、η-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、η-戊基 、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、新戊基、1,2-二甲 基丙基、1-乙基丙基、η-己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基 、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2,2-二甲 基丁基、1，1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、二甲基 丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、b乙基丁基、卜乙 基-1-甲基丙基％碳數1至6之直鍵狀或支鍵狀院基。 上記A1之定義中，「可具有取代基之碳數1至6之烷 基」之較佳具體例如下記「取代基群5 1 -4a」。 「取代基群δ、4a」乙基、異丙基、甲氧基甲基、乙 醯氧甲基、（三甲基乙醯氧基）甲基、1-(乙氧羰氧基） 乙基、[(六氫哦D定鑛基）氧基]甲基、[{[(六氫吼D定-1 -基） 羰基]氧基}甲基]、[(嗎啉羰基）氧基]甲基、[{[(嗎啉-4_ 基）羰基]氧基}甲基]、（{[4_(乙氧羰基）六氫吡啶-1-基]羰 基}氧基）甲基]、{[(4-羰基六氫吡啶-1-基）羰基]氧基}甲基 、（{N，N-二[(乙氧羰基）甲基]胺基甲醯基}氧基）甲基、 {[N，N-二（羧甲基）胺基甲醯基]氧基}甲基、2-羥乙基、（ (85) (85)200406198 乙氧羰基）甲基、羧甲基、（苄氧羰基）甲基、3,4,5,6_ 四乙醯氧-四氫吡喃-2-基、N-鄰苯二甲酿基甲其。 上記上記A1之定義中，「可具有取代基之碳數1至6 之ί完基」中更佳之例示爲可具有取代基之醯—氧-伸甲基， 更佳者爲乙醯氧甲基、（三甲基乙醯氧基）甲基、卜（乙 氧嫉氧基）乙基、[(六氫吡Π定羯基）氧基]甲基、[(嗎 啉羰基）氧基]甲基、（{[4-(乙氧羰基）六氫吡啶―丨―基]羰基 }氧基）甲基]、{[(4-羰基六氫吡啶基）羰基]氧基}甲基、 ({N，N-二[(乙氧羰基）甲基]胺基甲醯基}氧基）甲基、與 {[N，N-二（羧甲基）胺基甲醯基]氧基}甲基等。 A1，亦可與-CONH基鍵結形成可具有取代基之環結 構。 此時’式（I -1 )所不化合物之具體例示例如下記式
所示化合物等。 環z1之定義中，「式- Ο- A1 (式中，A1具有與上記定 義相同之意義）及- CONH-E1 (式中，E1具有與上記定義 相同之意義）所示基以外尙可具有取代基之芳烴」中之「 -89- (86) (86)200406198 方煙」例如爲單環式或_合多環式芳香族烴，例如苯環、 ^恩^ 啡^、苊環等。較適合者例如苯環、萘環等 碳數6至1 〇之方烴’更佳者例如苯環與萘胃，最佳者爲苯 rra 场。 上η己環2疋_中，「式_〇_Α】（式中，A1具有與上記 定義相同之意義）及-c〇NH_El (式中，E!具有與上記定 義相同之意義）所示基以外尙可具有取代基之芳烴」中之 「取代基」’例如以上記「可具有取代基」定義中之「取 代基」爲相同之基。該取代基於芳烴上之位置並未有特別 限定’又，該取代基存在2個以上時，其可爲相同或不同 〇 上記環Z1定義中，「式_〇_Αι(式中，Αι具有與上記 定義相同之思義）及_C〇NH-Ei (式中，E1具有與上記定 義相同之意義）所示基以外尙可具有取代基之芳烴」爲「 式-Ο-A1 (式中，A1具有與上記定義相同之意義）及-CONH-E1 (式中，E1具有與上言己定義相同之意義）所示基 以外尙可具有取代基之苯環」時，較佳者爲，「式-〇-A 1 (式中’ A1具有與上記定義相同之意義）及- CONH-E^ 式中，E1具有與上記定義相同之意義）所示基以外尙具1 或2個取代基之苯環」，更佳者爲，「式- 〇-A](式中，A1 具有與上記定義相同之意義）及- CONH-E^式中，E1具 有與上記定義相同之意義）所示基以外尙具有1個取代基 之苯環」。此時，該取代基例如爲可由下記「取代基群r Liz」中所選出之基，更佳者爲鹵素原子與tert-丁基[( -90- (87) 200406198 1，1-二甲基）乙基]，最佳者爲鹵素原子。 「取代基群7」鹵素原子、tert-丁基、2-苯基乙 烯-1 -基、三氟甲基、苯基、3 -噻嗯基[噻吩-3 -基] 上記環Z1定義中，「式- 式中，A1具有與上記 定義相同之意義）及- CON 式中，E1具有與上記定 義相同之意義）所示基以外尙可具有取代基之芳烴」爲「 式-Ο-A1 (式中，A1具有與上記定義相同之意義）及-CONH-E1 (式中，E1具有與上言己定義相同之意義）所示基 以外尙可具有取代基之苯環」時，以該取代基爲1個，且 存在於包含式（1-1)中環Z1之下記部分結構式（Ιζ1-!)
爲下記式（Ιζ^2 ) Ο
(I Ζ1- 2) 所示情形中之Rzl位置爲最佳。此時，該取代基定義 爲Rzl。Rzl較佳例如爲可由下記「取代基群r L2Z」中所 選出之基，更佳者爲鹵素原子與ter卜丁基，最佳者爲鹵 -91 - (88) 200406198 素原子。 「取代基群7】-2ζ」鹵素原子、tert_丁基' 2·苯基乙 烯-1 -基、三氟甲基、苯基、3 _噻嗯基。
上記ί哀Ζ1定義中，「式（式中，Αι具有與上記 疋我相R之思義）及-CONH-E1 (式中，E1具有與上記定 義相同之意義）所示基以外尙具有取代基之芳烴」爲「 式-O-Ai (式中，Αι具有與上記定義相同之意義）及_ CONH-Ei (式中，&具有與上記定義相同之意義）所示基 以外尙可具有取代基之萘環」時，較佳者爲萘環。
環Z1定義中，「式_〇_Αι (式中，^具有與上記定義 相同之意義）及-C0NH-E1 (式中，E!具有與上記定義相 同之意義）所示基以外尙具有取代基之雜芳烴」之「雜芳 烴」爲，環系構成原子之原子（環原子），係含有由氧原 子、硫原子與氮原子等所選出之1至3種中之至少1種的單 環式或縮合多環式非芳香族雜環基等。例如呋喃環、噻嗯 環、吡咯環、噁唑環、異噁唑環、噻唑環、異噻唑環、咪 唑環、吡唑環、1，2，3 -噁二唑環、丨，2，3 -噻二唑環、1，2，3 _ 三唑環基、吡啶環、噠畊環、嘧啶環、吡畊環、I，〗，％三 哄環、1，2,4-三畊環、1H-氮雜簞環、丨，心氧雜罩環、丨，仁 硫雜罩環、苯并咲喃環、異苯并呋喃環、苯并噻蒽環 本并[c ] D泰蒽環、吲哚環、2 Η -異吲哚環、1 Η -吲哇環、 2 Η - D引嗤環、苯并噁唑環、丨，2 _苯并異噁唑環、苯并噻唑 运、1，2 -苯并異噻唑環、2，苯并異噻唑環、〗，2，3 _苯并噁 二唑環、2，1，3-苯幷噁二唑環、苯并硫二唑環、 -92- (89) 200406198 2，1，3_本并硫一卩坐環、1H -苯幷三唑環、2H -苯杜〜 外二D坐環 嗤啉環、異〔奎啉環 '嗜啉環、D|D坐琳環、嗤喔q林環、孩、 Ϊ哀、奈錠Ϊ哀、1 Η -1，5 -苯幷氮雜箪環、咔唑環、 ' 井 、咔啉環 、/3 _咔啉ί哀、7’ _咔啉環、吖啶環、啡噁哄環、 并嚷D井環 、啡啡環、啡啶環、啡繞啉環、噻蒽環、吲哚啉環、 哄環等5至1 4圜之單環式或縮合多環式雜芳基等。 ’例如 E1定義之「可具有取代基之芳基」中「芳基 與上記「烴基」定義中之「芳基」爲相同之基，較佳者爲
本基、1-奈基、2-萘基等碳數6至1〇之芳基，最佳者爲苯 基。 上記El定義之「可具有取代基之芳基」中之「取代 基」，例如與上記「可具有取代基」定義中之「取代基」 爲相同之基。該取代基於芳基上之取代位置並未有限定， 該取代基存在2個以上時，其可爲相同或不同。 可具 及「 上g3 E疋義之「可具有取代基之芳基」爲 取代基之苯基」時，較佳者例如「單取代苯基」
取代苯基」，最佳者爲「二取代苯基」。 上記E1定義之「可具有取代基之芳基」爲「一取 本基」時，較佳基之具體例如下記「取代基群3 1 _ ^ e 示之基。 「取代基群SMe」3,5-二（三氟甲基）苯基、3 二氯苯基、2-氯- 5-(三氟甲基）苯基、3，5·二[(ll — 基）乙基]苯基、2，5_二（二氛甲基）苯基、％甲氧其 (二氣甲基）本基、2-甲莉基_5-(〜^藏甲基）苯其 -93- (90) (90)200406198 氯-4-(三氟甲基）苯基、5- (1,1-二甲基）丙基-2-苯氧 基苯基、2-(4-甲氧基苯氧基）-5-(三氟甲基）苯基。 上記E1定義之「可具有取代基之芳基」爲『二取代 苯基」時，更佳者例如「2，5 -二取代苯基」，及「3，5 -二 取代苯基」。 上記E定義之「可具有取代基之芳基」爲「2,5 -二取 代苯基」時，較佳基之具體例如下記「取代基群5 1 -2 e」 所示之基。 「取代基群（5、2e」2-氯-5-(三氟甲基）苯基、2,5-二（三氟甲基）苯基、2-甲氧基- 5-(三氟甲基）苯基、2-(4-甲氧基苯氧基）-5-(三氟甲基）苯基。 上記E1定義之「可具有取代基之芳基」爲「2,5-二取 代苯基」時，較佳者例如「2,5_二取代苯基（其中該取代 基中至少1個爲三氟甲基）」，最佳者爲例如由下記「取 代基群所選出之基，特佳者爲2,5-二（三氟甲基
「取代基群2-氯-5-(三氟甲基）苯基、2,5-二（三氟甲基）苯基、2-甲氧基- 5-(三氟甲基）苯基、2-(4-甲氧基苯氧基）-5-(三氟甲基）苯基。 上記E1定義之『可具有取代基之芳基」爲^ 3,5-二取 代苯基」時，較佳者例如下記「取代基群（5 」所示之 基。 「取代基群3,5-二（三氟甲基）苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二[(1,1-二甲基）乙基]苯基、3-甲氧基- 94- (91) 200406198 5-(三氟甲基）苯基。 上記「可具有取代基之芳基」爲「3,5 -二取代苯基」 時，較佳者例如「3，5 -二取代苯基（其中該取代基中至少 1個爲三氟甲基）」，最佳者爲例如由下記「取代基群5 ^5e」所選出之基，特佳者爲3,5 -二（三氟甲基）苯基。 「取代基群5 3,5-—(三氟甲基）苯基、甲 氧基-5-(三氟甲基）苯基。
上記E1定義之「可具有取代基之芳基」爲「單取代 苯基」時，較佳者例如聯苯-4-基。
El定義之「可具有取代基之芳基」之「雜芳基」，例 如與上記「雜環基」定義中之「單環式雜芳基」與「縮合 夕^式雜芳基」相同之基。較佳者爲5圜環之雜芳基，最 k者爲噻D坐基。 上記El定義之「可具有取代基之雜芳基」之「取代 基」，例如與上記「可具有取代基」定義中之「取代基」
定 "*。該取代基於雜芳基上之取代位置並未有特別限 μ取代基存在2個以上時，其可爲相同或不同。 有β上記El定義之「可具有取代基之雜芳基」爲「可具 唑▲之噻唑基」時，更佳者爲「可具有取代基之噻 (1基」，最佳者爲「二取代噻唑_2-基」，特佳者爲4-[ 〜甲基）乙基]-5·[(2,2·二甲基）丙醯基]噻唑_2_ (Χ-1 所示 j巧式（I )所不化合物，較佳者例如「下記 所示取代苯甲酸衍生物’及/或下記化合物群《 -95- 200406198 (92) 化合物」以外之化合物。 R湖
(X — 1) [式中，
RlGGl爲下記式（X-2 ) 0
0 (X — 2)
或卞記式（X -3 ) OR1009
(式中，R1()()3、R1()()4與R1G()5各自獨立爲氫原子、碳 數1至6之烷基或碳數1至6之烷氧基，R1G()9與R1G1G各自獨 立爲氫原子、碳數1至6之烷基或碳數2至11之醯基）； R1 ^ ^2爲氫原子、可取代之碳數1至6之低級垸基、可 取代之碳數6至12之芳基、可取代之碳數4至11之雜芳基、 可取代之碳數7至1 4之芳烷基、可取代之碳數5至1 3之雜芳 基烷基，或碳數2至11之醯基； -96- (93)200406198 X 10 G1爲可酯化或醯胺化之羧基] [化合物群0 -1]
上記式（I -1 )所定義之化合物或藥理學上所許可之 鹽，或其水合物或其溶媒合物皆屬新穎化合物，依本物質 發明爲基礎之化合物用途並無須且未有特別之限定。 上記式（I)及（I- 1 )所示化合物可形成鹽。藥理學 上所許可之鹽，於存在酸性基時，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽 、鎂鹽、鈣鹽等金屬鹽，或爲銨鹽、甲基銨鹽、二甲基銨 鹽、三甲基銨鹽、二環己基銨鹽等銨鹽，於存在鹼性基時 ，例如鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等礦酸 鹽，或甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、 丙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草 酸鹽、琥珀酸鹽、枸椽酸鹽、苯甲酸鹽、苦杏仁酸鹽、桂 皮酸鹽、乳酸鹽等有機酸鹽。亦有與甘胺酸等胺基酸形成 鹽之情形。本發明之作爲醫藥之有效成分’可使用上記任 何一種物質。又，上記式（I )及（I-1 )所示化合物具有 1個以上不對稱碳時，亦包含光學活性化合物或非對稱立 體異構物等立體異構物之情形。作爲本發明之醫藥組成物 時，可使用純粹形態之立體異構物、光學對掌化合物或非 對稱立體異構物所得之任意混合物、消旋異構物等。 -97- (94) (94)200406198 又，上記式（I )及（1-1 )所示化合物例如具有2-羥 基吼Π定構造時’亦有以其互變異構物（t a u t 〇 m e r )之2 - 口比 啶酮構造存在之情形。作爲本發明之醫藥組成物之有效成 分時，可使用純粹形態之互變異構物或其混合物。又，上 記式（I )及（I -1 )所示化合物具有烯烴性雙重鍵結時， 其位置可爲Z 1位置或E位置皆可，於作爲本發明醫藥之 有效成分時，可使用任一位零之幾何異構物或其混合物。 可作爲本發明醫藥有效成分之包含於式（I)及（1_1 )化合物例如以下之例示，但本發明之醫藥有效成分並不 僅限定於下記化合物。 又，下記表所使用之簡稱例如下所示內容。
Me :甲基，Et :乙基。
-98- (95)200406198
-99- (96) 200406198 (96)
6 Cl "V CF3 A, 7 N〇rV Cl "V cf3 戍 8 ΟΛ φτ Cl cf3 Λ, 9 <1ΧΧλ〇 Cl Λτ cf3 ACF3 10 o Me0^A0 φτ Cl cf3 ACF3 1 1 0 MeY°-A〇 。t Cl "V cf3 成 -100- (97)200406198 12 Cl "V cf3 Λ, 13 Cl cf3 成 14 Cl CF3 A, 15 Cl cf3 Λ, 16 Cl Λτ cf3 A, 1 7 Me 0 O ::火 〇ΛΛ〇 Cl cf3
-101 - (98)200406198 18 。扣 Cl "V cf3 A, 19 Ογ^χ 。扣 Cl Λ, 2 0 Ά 。扣 Cl Λτ cf3 A, 2 1 CX〇Y^〇 1 Cl Λτ cf3 A, 2 2 ::丫νΛ Me0 Cl cf3 A, 2 3 0 Η2Ν^Λ〇 HC, ^ a CF3 瓜
-102- (99)200406198 2 4 Me 0 二 5 、0 e 7 c\ Λτ cf3 A, 2 5 HCI 0 Η2ΝγΛ〇 Me^^Me Φ Cl CF3 成 2 6 H 0 ：I^°yV Me 0 r ΎΊ 、〇 Cl CF3 A, 2 7 HCI O Η2Ν^Λ〇 Cl r cf3 a. 2 8 ：Iy°tM Me O 二 σΊ 、0 Cl cf3 A,
-103- (100)200406198 2 9 HCI 0 Η2Ν^Λ〇 Cl r CF3 A, 3 0 ::丫。丫¥ Me 0 二 ::丫。r二 r Me 0 O Cl CF3 A, 3 1 Η 0 Me 〇 nJ -ie T 4 Me ::乂人( 0 V Cl cf3 众3 3 2 〇 ho2c、^ Cl r Λτ cf3 ACF3 3 3 Me/ X i Λ ：：Y°YNH Me 0 \ 、0 Cl "V cf3 AF3
-104- (101)200406198 3 4 HCI 0 Η2ΝγΛ0 /ir nh2 T HCI Cl Λτ cf3 成 3 5 f0 Me 0 V u 0 H ΰ £ Μγφ- Cl Λτ CF3 Λ, 3 6 f9。 H2Nw。 HCI O £ Mef φτ Cl cf3 成 3 7 O Me Λ〇Κ. Me Ο V u O ::义。人人认 H 6 Ξ Merpr Cl cf3 成
-105- (102)200406198 3 8 co2h H人认 HCI 〇 二 Mef φτ Cl cf3 Λ, 3 9 Me 0 H \ Me Ο 1 u 0 H ο Ξ ΜΥφτ Cl CF3 Λ, 4 0 HCI h2NV，。 HCI 〇 二 ΜβΓφτ Cl X- cf3 A, 4 1 Me HCI 〇 - σφτ Cl X- cf3 戍
-106- (103)200406198 4 2 COOH HCI cl 三 Cl Λτ cf3 A, 4 3 ο χ MeO 八 Ο Cl "V cf3 A, 4 4 Me、/ 〇"χ φτ Cl CF3 A, 4 5 Me 〇X φτ Cl cf3 A, 4 6 Me φτ Cl "V cf3 A, 4 7 MeXi/ Cl "V CF3 A,
-107- (104)200406198 4 8 Me Me><〇 φτ Cl Λτ cf3 成 4 9 H〇3s、〇 φτ Cl CF3 Λ, 5 0 CUv。 Cl cf3 A, 5 1 φτ Cl "V cf3 λ„3 5 2 NaO、/? Hi/、？ φτ Cl CF3 A, 5 3 HO、〆？ HO7 ? Br OMe
-108- (105)200406198 5 4 Me 0 Me 人 n1〇 V Cl Λτ cf3 Λ, 5 5 Cl Λ〆 CF3 众3 5 6 o Et02C^N^0 V Cl Λ- cf3 ACF3 5 7 0 ho2c^n^o V Cl cf3 A, 5 8 Me 0 Me02C 八 N Cl Λ- cf3 A, 5 9 a—。 又X Mb02C H^O V Cl cf3 A,
-109- (106)200406198 6 0 Me 0、 Μβ-Ιχ Me02C N 0 V Cl cf3 Λ, 6 1 Me O H 〇 ::义〇\^八 Cl "V cf3 Λ, 6 2 HOjCrV^? Ο1。f Cl cf3 众, 6 3 Me 0 M 0 Cl cf3 A, 6 4 h〇2CtV^〇 H。2。。φτ Cl Λτ cf3 6 5 Me 0 H 0 /° V Me 0 NH Cl -IT cf3 A,
-110- (107)200406198 6 6 M6Sxu。 Λτ j〇 6 7 0 '儿〇 Cl "V cf3 成 6 8 ο Et、人 Cl Λτ cf3 A, 6 9 ζΧΛ〇 Cl Λτ A, 7 0 ο 广N人。 Cl "V CF3 AF3 7 1 0 广N人0 Cl cf3 戍
-111 - (108)200406198 7 2 Cl CF3 A, 7 3 0 |^N^O (φ^ Cl "V CF3 戍 7 4 0 广N人。 Η〇2〇Λ^ (φ^ Cl "V cf3 成 7 5 ο II Et02C 八 1^八0 Et〇2cJ φτ Cl X- cf3 A, 7 6 0 II H02C八Ν八0 H〇zcJ φτ Cl CF3 ACF3 7 7 0 °cy Br cf3 A,
-112- (109)200406198 7 8 ο 广Ν人Ο Ml， Λτ CF3 Λ, 7 9 Ο 广N人Ο CF3 Λτ cf3 A, 8 0 ο % cf3 A, 8 1 0 广Ν人。 τ CF3 ACF3 8 2 0 广Ν人。 Ar cf3 A, 8 3 0 Λτ cf3 众F3
-113- (110)200406198 8 4 0 广、人。 CI cf3 Cl 8 5 广N人。 Br cf3 Cl 8 6 0 Br Λ- cf3 OMe 8 7 0 r^N^o Br cf3 A. 8 8 0 广N人0 Br j?CF3 Cl 8 9 0 广N人0 α A,
-114 - (111)200406198 9 0 0 广N^O Br Me^Me 9 1 0 广N人。 Cl Λτ cf3 cf3 9 2 Ο 广Ν人） Cl Me Me如 9 3 OMe φτ Cl Λτ cf3 A, 9 4 OMe 6r Λτ CF3 ACF3 9 5 OEt Cl cf3 A, 9 6 Me Me人。 φτ Cl "V cf3 AF3
-115- (112)200406198 9 7 MeO 八 0 Cl Λτ cf3 成 9 8 0 Me人0八0 Cl Λτ cf3 A, 9 9 0 Me Cl CF3 A, 10 0 0 Me £扣人〇人〇 φτ Cl CF3 A, 10 1 0 ° Cl Λτ cf3 AF3 10 2 0 ° ^ Cl cf3 A, 10 3 0 人。八。 Cl Λτ cf3 ACFj
-116- (113)200406198 10 4 0 广N人。八。 η〇2〇λ^ φτ C! 4 cf3 A, 10 5 0 E^C^N^O^O Et〇2cJ φτ Cl cf3 λ,3 10 6 0 ho2c^n^o^o h〇2cJ φτ Cl Λ- cf3 jX 10 7 H〇^-〇 φτ Cl "V 10 8 Et02C 八 0 φτ Cl CF3 ACF3 10 9 H02C 八 o φτ Cl cf3 A, 110 Ol^o Cl X- cf3 Λ,
-117- (114)200406198
-118- (115)200406198
-119- (116)200406198
-120- (117)200406198 12 3 〇L。、/ Cl "V cf3 Cl 12 4 HO、/? HO^〇 φτ Cl "V cf3 Cl 12 5 NaO、/? HO^〇 Cl Λτ cf3 Cl 12 6 〇L。、/ Cl Λτ Me MeiMe 12 7 HO、/? HO^〇 φτ Cl Me 12 8 NaO、，？ HO^〇 Cl Λτ Me >Me MeikMe
-121 - (118)200406198 12 9 0 广N人。 Br Λτ cf3 CF3 13 0 0 〇Αϊ 。岭 Br cf3 cf3 13 1 OH 0 Λτ cf3 cf3 13 2 0 人〇 °(y cf3 cf3 13 3 0 r^N 人。 Cl Λτ cf3 13 4 〇L。'/ Br 4 cf3 Cl
-122 - (119)200406198 13 5 HO、，？ HO^O φτ Br cf3 Cl 13 6 NaO、/? ho' ? φτ Br Λτ cf3 Cl 13 7 〇L。、/ MeihMe Λτ CF3 A, 13 8 HO, /P HO^〇 cf3 众F3 13 9 NaO、P HO^〇 0r MeihMe Λ- cf3 九
-123- (120)200406198
-124- (121)200406198 14 6 0 。人0 T 0 人/ H cf3 A, 14 7 〇w Br "V CF3 A. 14 8 HO、/? HO^O Br Λτ cf3 A. 14 9 NaO、/? ho" ? Br cf3 A. 15 0 0 N 人。 T Λτ cf3 A,
-125- (122) 200406198
式（I )所示之化合物，例如可依下式方法製得。首 先，依以下所示 < 方法1 >至 < 方法5 >等方法，製造可作 爲式（I )所示化合物之先驅物的羥基芳基衍生物（相當 於式（I )中A爲氫原子之化合物），其次，依以下所示 <方法6 >等方法，將該羥基芳基衍生物之羥基經醯化或 ^化’而製造式（I )所示化合物。 <方法1 > 於式（1)中，A爲氫原子，X爲-CONH-(氮上之氫 原子可被π、 Μ代）所示化合物，例如可依反應步驟式1所示 方法製得。 反應步驟式1
第2步驟，去保£ 修飾官能基 ΟΗ Ο
-126- (4) (123) (123)200406198 (式中’環Z與E，具有與式（i)中之定義相同之 意義’ A 1 ^1爲氫原子或羥基之保護基（較佳者，例如甲基 等烷基；苄基等芳烷基；乙醯基；甲氧甲基等烷氧烷基； 三甲基矽烷基等取代之矽烷基），R 1 G 1爲氫原子、碳數1 至6之烷基，E1()1爲式（；[)定義中之e或E的先驅物，G 爲羥基、鹵素原子（較佳爲氯原子）、烴-氧基（較佳爲 可被鹵素原子取代之芳氧基）、醯-氧基、醯亞胺-氧基） (第1步驟） 將羧酸衍生物（1 )與胺（2 )經由脫水縮合反應而製 得醯胺（3 )。此反應可於酸鹵化劑或脫水縮合劑之存在 下、鹼基之存在下或未存在下，於無溶媒或非質子性溶媒 中，於〇 °C至1 8 0 °C之反應溫度下進行。 此反應可於酸鹵化劑或脫水縮合劑之存在下、鹼基之 存在下或未存在下，於無溶媒或非質子性溶媒中，於0 t 至180°C之反應溫度下進行。 酸鹵化劑，例如氯化亞硫醯、溴化亞硫醯、氯化硫醯 、氧代氯化磷、三氯化磷、五氯化磷等，A1G1爲氫原子時 爲三氯化磷，A 1G1爲乙醯基等情形時爲含氧鹽化磷爲佳。 脫水縮合劑例如Ν,Ν’-二環己基碳化二醯亞胺、1-乙基-3-(3 -二甲基胺丙基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽、二苯基膦酸二 疊氮等。鹼，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼， 或吡啶、三乙基胺、Ν，Ν’-二乙基苯胺等有機鹼。非質子 性溶媒例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、1，4- -127- (124) (124)200406198 二噁烷、苯、甲苯、單氯苯、〇-二氯苯、N，N’-二甲基甲 醯胺、N-甲基吡略烷酮等，於酸鹵化劑之存在下進行反應 時，特別是以甲苯、單氯苯、〇-二氯苯等爲佳。 又’例如依「Journal of Medicinal Chemistry」（美 國）1998年，第41卷，第16號，p.2939-2945所記載之方法及 依該方法爲準，可預先由羧酸製造酸氯化物、單離，隨後 與具有E 1 ^1之胺反應而製得目的物之醯胺。 G爲羥基時之較佳反應條件，例如依「Archiv Pharmazine」（德國）1 9 9 8年，第331卷，第1號，p.3-6所記載 之反應條件進行反應。 羧酸衍生物（1 )與胺（2 )之種類並未有特別限定， 例如可參考文獻上公知之製造方法進行新穎之合成，或使 用市售藥品進行上記反應。 (第2步驟） 於醯胺（3)爲具有保護基之情形及/或具有利於官能基 修飾之取代基（例如胺基及其保護體之或其先驅物；羧基 及其保護體或其先驅物；羥基及其保護體或其先驅物等） 時，可於此步驟中進行脫保護及/或官能基修飾反應以製 得醯胺（4)。該反應可使用各種公知之方法，脫保護反應 及官能基修飾反應例如 Theodora W· Green，Peter G. M.Wuts 編「Protective Groups in Organic Synthesis」，( 美國），第 3 版 John Wiley & Sons，Inc. 1 999 年 4月；「 Handbook of Reagents for Organic Synthesis」，（美國）， -128- (125) 200406198 共4卷 John Wiley & Sons，Inc. 1999年6月；等所記載之 方法進行；官能基修飾反應例如可使用 Richard F. Heck 著 「Palladi um Rearents in Organic Synthesis」，（美國 )，Academic Press 1985 年；J. Tsuji 著「Palladium Reagents and Catalysts : Innovations in Organic Synthesis 」，（美國），第 3 版 John Wiley & Sons, Inc· 1999年；等 所記載之方法。 上記方法中，於X爲其他連結基（例如- S02NH-、-NHCO-、-NHS02-、-CONHCH2-、-CONHCH2CH2-、- CONHCH2CONH-、-CONHNHCO-、-CONHNHCH2-、_COO_ 、-CONHNH-;該連結基上之氫原子可被取代）時，亦可 與原料適度組合使用。 <方法2 > 於式（I)中’ A爲氫原子’ X爲_CH2NH -所示化合物 ，例如可依反應步驟式2所示方法製得。 反應步驟式2
第1步驟 醯胺化
(式中，環Z與E，具有與式（1)中之定義相同之 意義，A2()I爲氫原子或羥基之保護基（較佳者，例如甲基 寺院基；卡基％方院基，乙釀基；甲氧甲基等院氧院其· -129- (126) (126)200406198 三甲基矽烷基等取代之矽烷基）） 首先’將醛（5 )與胺（6 )經由脫水縮合反應而可製 得式（7 )之亞胺衍生物。此反應可於脫水劑之存在下或 未存在下’於溶媒中、〇〇c至l〇(rc之反應溫度下進行。脫 水劑例如無水硫酸鎂、分子篩等。溶媒例如非反應性溶媒 等，又以四氫呋喃、1，4 -二噁烷、甲醇、乙醇等爲佳。 上記方法中，於X爲其他連結基（例如- CONHN二 CH-、-CH^NNHCO-、-CHNNH-;該連結基上之氫原子可 被取代）時，亦可與原料適度組合使用。 亞胺衍生物（7 )之A2G1爲羥基之保護基時，可依去 保護反應而製得a2G1爲氫原子之化合物。該反應可使用各 種已知方法進 f了，例如 T h e 〇 d 〇 r a W · G r e e η，P e t e r G · M.Wuts 編「Protective Groups in Organic Synthesis」，（ 美國），第 3 版 John Wiley & Sons, Inc· 1 999年 4 月；「 Handbook of Reagents for Organic Synthesis」，（美國）， 共4卷 John Wiley & Sons，Inc. 1999年6月；等所記載之 方法。 亞胺化合物（7 )可經由還原而製得目的化合物之（8 )。此反應，可在還原劑之存在下，於溶媒中、於〇 °C至 1 〇 〇 C之反應溫度下進行。還原劑例如氫化氟鈉、氫化赢 鋰等。溶媒例如可使用非反應性溶媒等，又以四氫呋喃、 1，4-二噁烷、甲醇、乙醇等爲佳。 又，此反應可使用接觸氫添加法進行。觸媒例如可使 用碳化鈀、碳化鉑、氫化鈀、鈀黑等。溶媒例如可使用非 -130- (127) 200406198 反應性溶媒等，又以四氫呋喃、丨，4 _二噁烷、甲醇、乙醇 、水等爲佳。反應於〇°c至200艺之反應溫度，氫氣壓爲常 壓或加壓下進行。 <方法3 > 於式（I )中，X爲_CH= CH·(該連結基上之氫原子 可被取代）所示化合物，例如可依反應步驟式3 -1、或反 應步驟3 - 2所示方法製得。 反應步驟式3 -1 W301 Le
(式中，環Z與E，具有與式（I)中之定義相同之 意義，W3G1爲0,0，-二-烴-膦酸基或三芳基亞鱗酸基） 首先，將醛（9 -1 )與磷化合物（1 〇 -1 )經由脫水縮 合反應而可製得目的化合物之（11)。此反應可於鹼存在 下，於溶媒中、〇 °C至溶媒沸點之反應溫度下進行。鹼’ 例如可使用碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼，或吡啶 、三乙胺、N，N ·二乙基苯胺等有機鹼。溶媒例如非反應性 溶媒等，又以四氫D夫喃、1，4 -二II惡院、甲醇、乙醇、水等 爲佳。 -131 - (128)200406198 反應步驟式3 _ 2
OH
VE (1 0 - 2) 偶合反應 (11) (式中，Ε具有與式（I)中之定義相同之意義， W3()2爲鹵素原子（較佳爲碘原子、溴原子）、（三氟甲烷 磺醯基）氧基等） 首先，將鹵化物（9-2 )與苯乙烯衍生物（10-2 )於 過渡金屬錯合物觸媒之存在下，經由偶合反應而可製得目 的化合物之（1 1 )。此反應可於過渡金屬錯合物之存在下 ，配位基及/或鹼之存在下，於溶媒中、0 °C至溶媒沸點之 反應溫度下進行。過渡金屬錯合物，例如乙酸鈀、二氯雙 (三苯基膦）鈀等鈀系觸媒。配位基例如三苯基膦等膦系 配位基。驗，例如可使用碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無 機鹼，或吡啶、三乙胺、N，N-二乙基苯胺等有機鹼。溶媒 例如非反應性溶媒等，又以N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋 喃、1，4 -二噁烷等爲佳。 <方法4 > 於式（I)中，X 爲-COCH^CH-與- COCH2CH2-(該 連結基上之氫原子可被取代）所示化合物，例如可依反應 步驟式4所示方法製得。 反應步驟式4 -132- (129)200406198
(12) Η ο^Ε (13) ΟΗ Ο 第1步驟 醯胺化 ΟΗ Ο
(14) 第2步驟 還原 (15) (式 意義） 首先 製得目的 溶媒中、 使用氫氧 無機鹼， 媒例如非 醇、乙醇 其次 1 5 )。此 至 1 〇 0 t：: 氟鋰等。 、：I，4-二丨 觸氫添加 鈀、鈀黑 呋喃、1， 至 2 0 0 °c i <方法5 ：: 於式 中，環ζ與Ε，具有與式（I)中之定義相同之 ，將酮（1 2 )與醛（1 3 )經由脫水縮合反應而可 化合物之烯酮（1 4 )。此反應可於鹼存在下，於 〇 °C至溶媒沸點之反應溫度下進行。鹼，例如可 化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等 或吡啶、三乙胺、N，N-二乙基苯胺等有機鹼。溶 反應性溶媒等，又以四氫呋喃、1，4-二噁烷、甲 、水等爲佳。 ，可將烯酮（1 4 )經由還原而製得目的化合物（ 反應，可於還原劑之存在下，於溶媒中、於0 °C L反應溫度下進行。還原劑例如氫化氟鈉、氫化 溶媒例如可使用非反應性溶媒等，又以四氫呋喃 惡烷、甲醇、乙醇等爲佳。又，此反應可使用接 法進行。觸媒例如可使用碳化鈀、碳化鉑、氫化 等。溶媒例如可使用非反應性溶媒等，又以四氫 4-二噁烷、甲醇、乙醇、水等爲佳。反應於〇 °C 1反應溫度，氫氣壓爲常壓或加壓下進行。 (I)中，X爲-NHCONH-(該連結基上之氫原子 •133- (130) 200406198 可被取代）所示化合物，例如可依反應步驟式5所示方法 製得。 反應步驟式5
0=C=N~E (17)
(式中，環Z與E，具有與式（I)中之定義相同之 意義） 首先，將胺（1 6 )與異氰酸酯（1 7 )經由反應而可製 得目的化合物之脲（1 8 )。此反應可於鹼之存在或未存在 下’於溶媒中、0 °C至溶媒沸點之反應溫度下進行。鹼， 例如可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀 '碳酸 氫鈉等無機鹼，或吡啶、三乙胺、N，N-二乙基苯胺等有機 鹼。溶媒例如非反應性溶媒等，又以四氫呋喃、丨，4_二囉 烷、甲醇、乙醇、水等爲佳。 上記各方法所得之氫芳基衍生物（1 9 )(式（I )中 A爲氫原子之化合物），經由醯胺化或烷化，而得到最終 目的物之式（I )中A爲具有取代基之醯胺基（例如，未 取代之乙醯基及未取代之丙烯醯基除外），或可具有取代 基之碳數1至6之烷基，或可與連結基X鍵結之可具有取 代基的形成環結構之化合物（反應步驟式6 )。 -134- (131)200406198 反應步驟式6 OH I γ 5 Ε 醯胺化或烷化 (19) (I) (式中，A、X與E，具有與式（I)中之定義 意義） 羥基芳基衍生物（1 9 )之醯胺化及烷化反應可 種公知之方法。 醯胺化反應，例如與羧酸之脫水縮合反應，與 酸鹵化物、羧酸酐、磺酸酐、磺酸之酸鹵化物、磺 磷酸之酸鹵化物、或磷酸酐等之取代反應，與異氰 異硫氰酸酯、三氧化硫磺等加成反應，烷化反應， 鹵化院基等之取代反應等。 羥基芳基衍生物（1 9 )與羧酸之脫水縮合反應 可於酸鹵化劑或脫水縮合劑之存在下，於鹼之存在 在下，於無溶媒或非質子性溶媒中、於0 °C至1 8 0 °C 溫度下進行。酸鹵化劑例如氯化亞硫醯、溴化亞硫 化硫醯、氯氧化磷、三氯化磷、五氯化磷等。脫水 例如N，N’-二環己基碳化二醯亞胺、1-乙基-3- ( 3-胺丙基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽、二苯基膦酸二疊氮 ’例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼，或吡 乙基胺、N，N’·二乙基苯胺等有機鹼。非質子性溶 二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、1，4 -二噁 、甲苯、單氯苯、〇-二氯苯、N，N’-二甲基甲醯胺 相同之 使用各 羧酸之 酸酐、 酸酯、 例如與 ，例如 或未存 之反應 酿、氯 縮合劑 二甲基 等。驗 啶、三 媒例如 烷、苯 、N_甲 -135- (132) 200406198 基吡咯烷酮等，於酸鹵化劑之存在下進行反應時，特gij胃 以甲苯、單氯苯、〇-二氯苯等爲佳。
羥基芳基衍生物（1 9 )與羧酸之酸鹵化物、羧酸酌：、 磺酸酐、磺酸之酸鹵化物、磺酸酐、磷酸之酸鹵化物、或 磷酸酐等之取代反應，係於鹼之存在或未存在下，於無胃 媒或非質子性溶媒中，於-50 °C至18CTC之反應溫度下進行 。鹼，例如可使用碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機驗， 或吡啶、三乙胺、N，N-二乙基苯胺等有機鹼。非質子性溶 媒例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、1，4-二嚼 烷、苯、甲苯、單氯苯、二氯苯、N，N’-二甲基甲醯胺 、N-甲基吡咯烷酮等。 例如，式（I )中，A爲（嗎啉-4-基）羰基之化合物 ，可由羥基芳基衍生物（19 )與（嗎啉-4-基）羰基氯化 物，於三乙胺、4 -二甲基胺基吡啶之存在下，於四氫呋喃 中反應而製得。
式（I)中，A爲二苄基膦酸基之化合物，可由羥基 芳基衍生物（1 9 )與膦酸二苄基，於二異丙基乙基胺、 二甲基胺基吡啶之存在下，於四氫化碳中反應而製得。 式（I )中，A爲磺基之化合物，可由羥基芳基衍生 物（1 9 )與三氧化硫-吡啶複合物，於吡啶中反應而製得 又，可將X爲- CONH-基之羥基芳基衍生物（19 )與 氯甲酸乙酯，於吡啶中加熱迴流，而製得環Z上之羥基 與-CONH-可藉由羰基結合之化合物。 -136- (133) (133)200406198 羥基芳基衍生物（1 9 )與異氰酸酯、異硫氰酸酯、三 氧化硫等加成反應，可於鹼之存在或未存在下，於無溶媒 或非質子性溶媒中，在-5 (TC至1 8 之反應溫度下進行。 鹼，例如可使用碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼，或 吡啶、三乙胺、N，N-二乙基苯胺等有機鹼。非質子性溶媒 例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、i，4_二噁烷 、苯、甲苯、單氯苯、〇-二氯苯、Ν,Ν，-二甲基甲醯胺、 Ν -甲基吡咯烷酮等。 羥基芳基衍生物（1 9 )與鹵化烷基之取代反應，可於 鹼之存在或未存在下，於無溶媒或非質子性溶媒中，在-5 0 °C至1 8 0 °C之反應溫度下進行。鹼，例如可使用碳酸鈉 、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼，或吡啶、三乙胺、N, N -二 乙基苯胺等有機鹼。非質子性溶媒例如二氯甲烷、二氯乙 烷、氯仿、四氫呋喃、1，4 -二噁烷、苯、甲苯、單氯苯、 〇 -二氯苯、N，N’-二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯烷酮等。 使用上記羥基芳基衍生物（1 9 )之各種反應，可先將 (19)先變換爲鈉鹽、鉀鹽等金屬鹽後再進行各種反應亦 可。 依此方式製得之式（I )所示化合物爲具有保護基之 情形及/或具有利於官能基修飾之取代基（例如胺基及其 保護體之或其先驅物；羧基及其保護體或其先驅物；羥基 及其保護體或其先驅物等）時，可於此步驟中進行脫保護 及/或官能基修飾反應。該反應可使用各種公知之方法， 脫保護反應及官能基修飾反應例如Theodora W. Green， -137- (134) (134)200406198
Peter G. M.Wuts 編 「 Protective Groups i n Organic Synthesis」，（ 美國 ) ，第3版 John Wiley & Sons, Inc. 1999年4月 ； 「 Handbook of Reagents f ο r Organic Synthesis」，（ 美國 ) ，共4卷 John Wiley & Sons, Inc. 1 9 99年6月；等所記載之方法進行；官能基修飾反應例如 可使用 Richard F. Heck 著 「Palladium Rearents in Organic Synthesis」，（美國）^Academic Press 1 9 8 5 年；J. Tsuji 著「Palladium Reagents and Catalysts : Innovations in Organic Synthesis」，（美國），第 3 版 John Wiley & Sons，Inc. 1 999年；等所記載之方法。 上記式（I- 1 )所示化合物，亦可依上記式（I )相同 方法製得。 依上述方法製得之式（I )與（I - 1 )所示之化合物， 可依熟悉該項技術者所習知之方法，例如萃取、沉澱、色 層分析、各別結晶、懸濁洗淨、再結晶等方法進行單離、 精製。又，本發明化合物之藥理學上所許可之鹽，及其水 合物與溶媒合物，亦可依熟悉該項技術者所習知之方法製 得。 又，本發明說明書之實施例中，係將具體說明包含於 式（I )與（I -1 )所示之化合物之製造方法。因此，熟悉 該項技術之人士可參照上記一般製造方法之說明與實施例 所示具體之製造方法，適當地選擇反應原料、反應試齊IJ、 反應條件等，必要時可對此方法作適當之修正或改變，而 製造任一包含於式（I )與（I -1 )所示之任一化合物。 -138- (135) (135)200406198 式（I)與（I-1 )所示之本發明化合物，係具有阻礙 NF- /c B活性化作用及抑制發炎性細胞激素（cytokine )產 生游離之作用，故極適合作爲醫藥有效成分中之N F - /c B 活性阻礙劑與抑制發炎性細胞激素（c y t 〇 k i n e )產生游離 之抑制劑。上記醫藥，極適合作爲抑制腫瘤壞死因子（ TNF )、白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8、顆 粒細胞刺激因子、白介素、干擾素（interferon ) /3、細 胞粘著素之I CAM-1或VCAM-1與ELAM-1、一氧化氮合 成酵素、主要組織之抗原系I、主要組織之抗原系II、/3 2-微球蛋白（microglobulin)、免疫球蛋白鏈、血淸類蛋 白（amyloid) A、高壓素原（angiotensinogen)、補體 B、 補體C4、c-myc、由ΗIV遺傳基因產生之轉寫物質、由 HTLV-1遺傳基因產生之轉寫物質、由猴病毒（Simian Virus ) 40之遺傳基因產生之轉寫物質、由巨細胞病毒（ Cytomegalovirus)之遺傳基因產生之轉寫物質、與由腺病 毒之遺傳基因產生之轉寫物質所成群中所選出之1種或2種 以上物質的遺傳基因產生之抑制劑。又，上記醫藥，亦適 用於因NF- /c B活性化爲起因之疾病，與因發炎性細胞激 素（cytokine)過量產生爲起因之疾病的預防及/或治療之 醫藥。 式（I )與（I- 1 )所示之本發明化合物，係具有不影 響其他訊號傳達路線下，即不會產生重症等副作用下，可 達到目的之抑制發炎性細胞激素（c y t 〇 k i n e )產生游離之 作用，及抑制發炎性細胞連結分子的產生。由於外界刺激 -139- (136) (136)200406198 造成NF- /c B活性化，而於其中發現發炎性細胞激素等蛋 白質。例如發炎性細胞激素中特別是由TNF-α與白介素 (1L) -1可基於其遺傳基因本身受NF-/cB正向控制而構 成回1貝路徑[T N F - a — N F -> /C B — T N F - a ]，而使得發炎性形 成慢性化（第1 8次日本炎症學會，專題「抗風濕藥之作用 機制與新希望」，東京，2000年）。因此，本發明之化合 物對於慢性化之發炎性疾病與NF_a、IL-1所引起之疾病 爲一具有極高有效性之醫藥。 更具體而言，本發明之醫藥，係有關以下所示與NF_ /c B之活性化及/或發炎性細胞激素有關之疾病，例如極 適合用於慢性關節風濕、變形性關節炎、全身性狼瘡、全 身性硬皮症、膠原症候群、血管炎症候群、抗磷脂値症候 群、慢性關節炎（Still’s disease )、白塞氏病（Behcet's disease)、結節性動脈週邊炎、潰瘍性大腸炎、□隆氏病 (Crohn’s Disease)、活動性慢性肝炎、絲球體腎篕炎等自 體免疫疾病，慢性腎炎、慢性胰臟炎、痛風、腫瘤（ aterom )硬化症、多發性硬化症、動脈硬化、血管內膜肥 厚、乾癬、乾癬性關節炎、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎 、花粉症等過敏性疾病，氣喘、支氣管炎、間質性肺炎、 肉牙腫所產生之肺病、慢性阻塞性肺病、慢性肺血栓塞症 、發炎性大腸炎、胰島素阻抗性、肥胖症、糖尿病等及其 倂發症（腎臟病、網膜症、神經症、高胰島素血症、動脈 硬化、高血壓、末梢血管阻塞等），高脂血症、網膜症等 異常血管增値所引起之疾病，肺炎、阿茲海默症、腦脊椎 -140- (137) (137)200406198 炎、急性肝炎、慢性肝炎、藥物中毒肝炎、酒精性肝炎、 病毒性肝炎、黃疸、肝硬化、肝損害、心房黏液腫、癌前 病變（Castleman disease)、增殖性腎炎（meSangial )、腎 臟癌、肺癌、肝癌、乳癌、子宮癌、胰臟癌、其他固體癌 、肉腫、骨肉腫、癌之移轉浸潤、癌症性病灶、癌性惡液 質、癌移轉、急性骨髓芽球性白血病、多發性骨髓腫、細 胞性淋巴腫、惡性淋巴腫、癌之抗癌劑耐性化、病毒性肝 炎與肝硬化等病灶之癌化，大腸息肉所產生之癌化、腦腫 瘤、神經腫瘤、良性淋巴肉芽腫、內毒素、敗血症、巨細 胞病毒（Cytomegalovirus )性肺炎、巨細胞病毒性網膜症 、腺病毒（A d e η 〇 v i r u s )性眼炎、結膜炎、愛滋病、葡萄 膜炎、其他細菌-病毒-真菌等感染所引起之疾病或倂發症 ，全身發炎症候群等外科手術後之合倂症、經皮性管狀動 脈重製手術後之再狹窄、貧血再灌流障礙所造成之血管阻 塞開通後之再灌流障礙、心臟或肝臟或腎臟等臟器移植後 之拮抗反應與再灌流障礙、搔癢、牙周病、食慾不振、倦 怠、慢性疲勞等病之預防及/或治療爲極有效者。又，因 發炎性細胞激素與NF- /c B係具有有關破骨細胞分化與活 性化之作用，故本發明之醫藥亦可利用於有關骨質疏鬆症 、骨癌性疼痛等代謝性骨骼疾病之預防及/或治療。亦可 利用於臟器移植前之保存期中防止臟器劣化等用途。 本發明之醫藥有效成分，例如可使用式（I)與式（ I-1 )所示化合物及其藥理學上所許可之鹽，與由其水合 物及溶媒合物所成群中所選出之1種或2種以上的物質。 -141 - (138) (138)200406198 本發明之醫藥亦可使用上記物質本身，較佳者例如提 供本發明有效物質之上記物質與1或2種以上藥理學上所許 可之製劑用添加物的醫藥組成物形態。上記醫藥組成物中 ，對於製劑用添加物之有效成分之比例，一般爲1重量％ 至90重量％爲佳。式（I )與式（1-1 )所示化合物中一部 分之化合物，於經口投予後移至血液中，經血中脂酶等作 用產生水解等化學反應，而變化爲具有阻礙N F - /c B活性 化作用之另一化合物。具有此性質之化合物即可作爲「抗 生素」，故上記使用形態亦包含於本發明之範圍。 本發明之醫藥，例如可作爲顆粒劑、細粒劑、粉劑、 硬膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑、乳劑、懸濁劑、或液劑等 經口投予之醫藥組成物。或作爲靜脈投予、肌肉投予、或 皮下投予用之注射劑、點滴劑、塞劑、經皮吸收劑、經黏 膜吸收劑、點鼻劑、點耳劑、點眼劑、吸入劑等非經口投 予用之醫藥組成物形式投予。以粉末形式之醫藥組成物製 得之製劑於使用時可將其溶解以作爲注射劑或點滴劑使用 。製造醫藥組成物時，可添加固體或液體之製劑用添加物 。製劑用添加物可爲有機或無機者皆可。即，製造經口投 予用固體製劑時，主要藥劑可於添加結合劑、崩壞劑、滑 潤劑、著色劑、矯味矯臭劑等後，依一般方法製造錠劑、 包覆錠劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑等形態之製劑。所使用 之賦形劑例如乳糖、蔗糖、白糖、葡萄糖、玉米澱粉、澱 粉、滑石、山梨糖醇、結晶纖維素、糊精、高嶺土、碳酸 鈣、二氧化矽等。結合劑例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基 -142· (139) (139)200406198 纖維素、甲基纖維素、阿拉伯橡膠、西黃耆膠、明膠、蟲 膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、苟椽酸鈣、糊精 、果膠等。潤滑劑例如硬酯酸鎂、滑石、聚乙二醇、氧化 矽、硬化植物油等。著色劑例如依般可添加於醫藥品所使 用者即可。矯味矯臭劑例如可可粉末、薄荷腦、芳香酸、 薄荷油、龍腦、桂皮等。前述錠劑、顆粒劑等，於必要時 可再包覆明膠膜、或其他必要且適當之外膜。又，必要時 可再添加防腐劑、抗氧化劑等。 經口投予之液體製劑，例如乳劑、糖漿劑、懸濁劑、 液劑之製造上，可使用一般所使用之不活性稀釋劑，例如 水或植物油。此製劑中，除不活性稀釋劑以外，例如可再 添加輔助劑，例如濕潤劑、懸濁補助劑、甘味劑、芳香劑 、著色劑或保存劑。於製造液體製劑後，可塡充例如明膠 等物質於膠囊中。製造非經口投予之製劑，例如注射劑或 塞劑所使用之溶劑或懸濁劑，例如可使用水、丙二醇、聚 乙二醇、苄醇、油酸乙酯、卵磷脂等。製造塞劑所使用之 基劑，例如可使用可可脂、乳化可可脂、月桂脂、威利溶 膠等。製劑之製造方法並未有特別限定，可使用業界所常 用之方法即可。 注射劑之形態中，其載體例如水、乙醇、聚氧乙烯二 醇（m a c r 〇 g ο 1 )、丙二醇、苟椽酸、醋酸、磷酸、乳酸、 乳酸鈉與磷酸鈉等pH調整劑及緩衝劑；焦膦酸鈉、乙烯 二胺四乙酸、硫二醇酸及硫乳酸等安定化劑。又，此時， 於調製等張性溶液時，則可於製劑中添加充分量之食鹽、 -143- (140) (140)200406198 葡甸糖、甘露糖醇或甘油，亦可使用一般之溶解輔助劑、 無痛化劑或局部麻醉劑等。 軟膏劑，例如爲糊劑、乳霜與凝膠形態時，可使用一 般所使用之基劑、安定劑、濕潤劑與保存劑等，並可使用 一般常用方法將成分混合製劑。基劑例如可使用白色凡士 林、聚乙烯、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽 油與膨潤土等。保存劑例如可使用對羥基苯甲酸甲酯、對 經基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。貼附劑之形態中 ’一般可於支撐體上依一般方法塗覆上記軟膏、乳霜、凝 膠或糊料等。支撐體例如可使用棉、短纖維與化學纖維所 1%之織布或不織布；軟質氯化乙稀、聚乙儲及聚脲院等薄 膜或發泡體薄片。 本發明之醫藥投予量並未有特別之限定，於經口投予 時’成人一日之有效成分之上記物質的重量一般爲0.01至 5,000mg。此投予量依患者之年齡、病況、症狀等可作適 度之增減。前記一日量爲一日一次，或間隔適當時間下分 2至3次投藥亦可，或以間隔數日方式投藥亦可。作爲注射 劑使用時，成人一日之有效成分爲上記物質重量之0.001 至1 0 0 m g之間。 【實施方式】 實施例 以下，將以實施例對本發明作更具體之說明，氮本發 明並不受下記實施例所限定。實施例中，化合物編號係對 -144- (141) (141)200406198 應於上述表中所示之化合物編號。又，本實施例中，亦包 含購入市售試劑後隨即可進行試驗之化合物。前述化合物 則標記S式劑之販賣公司與記載於目錄之編號。 例1 :化合物編號1之化合物的製造 (1) 5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺 將5 -氯基水楊酸（6.90g，40mmol) 、3,5 -二（三氟 甲基）苯胺（9.16g，40mmol)、三氯化磷（1.74mL， 2 0mmol )、甲苯（8 0 mL )之混合物，於氬氣環境下，經3 小時加熱迴流。將反應混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙酯 (240mL )稀釋，並依序使用水、飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥後，將溶媒減壓餾除所得之殘渣以矽凝膠柱 狀層析法（η-己烷：乙酸乙酯二4 : 1 )精製，得標題化合 物之微黃色固體（13.12g，85.5% )。 1H-NMR(DMSO-d6) · 5 7·05(1Η，d，J = 8.7Hz)，7·49(1Η，dd，J = 8.7，2·7Ηζ)， 7·85(1Η，s)，7·87(1Η，d，J = 2.7Hz)， 8·45(2Η，s)，1〇·85(1Η，s)，11·39(1Η，s)。 此化合物，亦可使用單氯苯取代甲苯之方式製得（產 率：85.5% )。 以下實施例中，於引用例1 ( 1 )之方法時，酸鹵化劑 可使用三氯化磷。又，反應溶媒例如可使用單氯苯、甲苯 等溶媒。 -145- (142) (142)200406198 (2) 5-氯-2-三甲基乙烯氧基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯 基]苯并醯胺（化合物編號1 ) 於含60%氫化鈉（21.8mg，0.55mmol)之四氫咲喃（ 3 m L )懸濁液中，於冰浴下，加入5 -氯-2 -經基-N - [ 3，5 -二 (三氟甲基）苯基]苯并醯胺（0.20g，0.52mmol )之四氫 呋喃（3mL )溶液，並攪拌5分鐘。隨後加入三甲基乙烯 氯化物（71 // L，0.5 7 mmol )後攪拌10分鐘。將反應混合 物倒入水中，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依序使用水、 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除 所得之殘渣以異丙醚/η-己烷懸濁液洗淨後，得標題化合 物之白色結晶（1 95mg，80.2% )。 1H-NMR(DMSO-d6) · 5 1·21(9Η，s)，7.35(1H，d，J = 8.7Hz)， 7·70(1Η，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.85(2H，d，J = 2.4Hz)， 8·36(2Η，s)，1 1.10(1H，s)。 例2 :化合物編號2之化合物的製造 於含有5-氯-2·•羥基-Ν-[3,5·二（三氟甲基）苯基]苯并 醯胺（例1 (1)之化合物；200mg，0.5mmol)、戊酸（ 8〇mg，0.8mmol )之二氯甲烷溶液（5mL )中，於氬氣環 境下，加入1-(3 -二甲基胺丙基）-3 -乙基羰二醯亞胺鹽酸 鹽（以下，簡稱爲 WSC-HC1，150mg，0.8mmol)，並於 室溫下攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並依序 -146- (143) (143)200406198 使用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒 減壓餾除所得之殘渣以矽凝膠柱狀層析法（η-己烷：乙酸 乙酯=6: 1)精製，得標題化合物之白色粉末（250mg， 100% )。 ^-NMRCCDCls) · 5 0.89(3H，t，J = 7.5Hz)， 1.38(2H，sext，J = 7.5Hz)， 1 .70(2H，q，J = 7.5Hz)， 2.62(2H，t，J = 7.5Hz)， 7.11(1H，d，J = 8.9Hz)， 7.46(1H，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7·63(1Η，s)，7.72(1H，d，J = 2.4Hz)， 8·07(2Η，s)，8·49(1Η，brs) o 例3 :化合物編號3之化合物的製造 於含有5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并 醯胺（例1 (1)之化合物；l〇0mg，0.261mmo1)、三乙 基胺（50//L，0.359mmol)之 N，N-二甲基甲醯胺（1.5mL )溶液中，於氬氣環境下，加入癸醯氯化物（7 0 # L， 0 · 3 3 9 m m ο 1 )，並於室溫下擾伴1小時。反應混合物中加入 水後以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依序使用水、飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除所得之殘 渣以矽凝膠柱狀層析法（η-己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精製 ，得標題化合物之無色油狀物（125mg，89·3% )。 -147- (144) 200406198 W-NMRCCDCh) : (5 0·87(3Η，t，J = 7.2Hz)， 1.21_1·33(12Η，m)， 1 .65-1 ·75(2Η，m)， 2.61(2H，t，J = 7.2Hz)， 7·13(1Η，d，J = 9.0Hz)， 7.50(1H，dd，J = 8.7，2·4Ηζ)， 7.66(1H，s)，7.80(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.09(2H，s)，8.38(1H，s) 0 例4 :化合物編號4之化合物的製造 苯基]苯并 、口比D定（ 於冰冷下 :於室溫下 [m L )與水 =使用水、 I減壓餾除 3 醇=95 : ，92.7% ) 於含有5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基） 醯胺（例1 ( 1)之化合物；192mg，0.5mmol) 47mg，0.6mmol)之四氫口夫喃（5mL)溶液中， ，加入苯醯氯化物（64μί，〇.55mmol)，隨後 攪拌2小時。於反應混合物中加入2當量鹽酸（： (5 0 m L )後以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依房 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶矣 所得之殘渣以矽凝膠柱狀層析法（二氯甲烷：E 5 )精製，得標題化合物之微黃色固體（226mg 〇 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 7.5 3 -7.5 8 (3 H，m)， 7.70-7.76( 1 H，m)， -148 > (145) (145) 200406198 7 · 7 8 (1 Η，d d，J = 9 · 〇，3 · 0 Η z)， 7.80(1H，s)，7·94(1Η ’ d ’ J-2·7Ηζ) 8.07-8.1〇(2Η 5 m) ? 8.25(2H 9 s) 1 1 ·13(1Η，s)。 例5 :化合物編號5之化合物的表b 將5_氯_2·羥基-N-[3,5 -二（二氣甲基）本基]苯并醯胺 (例1 ( 1 )之化合物；〇·20§，0.52mmo1)溶解於四氫呋 喃（5mL )中，再加入 〇-乙醯水楊醯氯化物（〇· 124g， 0.6 2 m m ο 1 )、二乙基胺（〇.2mL’ 1.43mmol)後’於室溫 下攪拌3小時。將反應混合物倒入稀鹽酸中，以無水硫酸 鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除所得之殘渣以矽凝膠柱狀層析 法（η-己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )精製，並使用異丙基醚/n_ 己烷懸濁液洗淨’得標題化合物之白色粉末（2 3 6 · 7mg， 83.4% )。 】H-NMR(DMSO-d6) : δ 2·13(3Η， s) ’ 7 · 2 9 (1 H ’ d d，J = 8 · 4，l · 2 H z) 7.45(1Η， t d， 1 J = 7.8，1.2Hz)， 7·48(1Η， d， J = 8.7Hz)， 7·76(1Η， td 5 ，J = 8.4，1.8Hz)， 7·77(1Η， dd ’ J = 8.4，2.4Hz)， 7.82(1Η， s) ’ 7 · 9 4 (1 H，d，J = 2 · 4 H z)， 8·16(1Η， dd ，J = 7.8，1.5Hz)， 8·29(2Η， s) ’ 1 1 1 · 12(1H，s)。 -149- (146) (146)200406198 例6 :化合物編號6之化合物的製造 於含有5_氯-2-羥基-N-[3, 5-二（三氟甲基）苯基]苯并 醯胺（例 1 ( 1 )之化合物·，100mg，〇.261mmo1 )之 Ν，Ν· 二甲基甲醯胺（1.5mL)溶液中，加入三乙基胺（80//L ，0.547mmol)、煙酸氯化物鹽酸鹽（4 9 2 m g，0.2 7 4 m m ο 1 )後，於室溫下攪拌1小時。反應液中加入水後以乙酸乙 酯萃取。乙酸乙酯層依序使用水、飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓觀除所得之殘渣以砍凝膠柱 狀層析法（η-己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精製’得標題化合 物之白色固體（120mg，94.5% )。 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 7.60((1H，d，J = 8.7Hz)， 7·62(1Η，dd，J = 8.1，4.8，〇·9Ηζ)， 7·81(1Η，dd，J = 8.7，2·7Ηζ)， 7 · 8 1 (1 Η，s )，7 · 9 8 (1 Η，d，J = 2 · 4 Η z)， 8 · 2 6 (2 H，s )，8.4 3 (1 H，d d d，J = 8 · 1，2 · 1，1 · 5 H z)， 8·88(1Η，dd，J = 4.8，1 ·5Ηζ)， 9·23(1Η，dd，J = 2.1，0.9Hz)， 1 1·16(ιη，s)。 例7 :化合物編號7之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基(三氟甲基）苯基]苯 并酿胺（例1 ( 1 )之化合物）’及獒煙酸氯化物鹽酸鹽外 -150、 (147) 200406198 ，其他皆依例6相同方法進行操作，得標題化合物。 產率：5 5.9 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) ： δ 7·60(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·81(1Η，dd，J 二 8.7，2.7Hz)， 7,82(1H，s)，7.96(2H，dd，J = 4.5，1.8Hz)， 7.99(1H，d，J = 2.7Hz)，
8.26(2H，s)，8.85(2H，dd，J = 4.5，1 ·8Ηζ)， 1 1 . 1 6 (1 H，s )。 例8 :化合物編號8之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及苯基乙醯氯化物外，其 他皆依例3相同方法進行操作，得標題化合物。 產率：7 1 . 0 % 。
^-NMRCCDCh) · 5 3·89(2Η，s)，7·03-7·09(1Η，m)， 7·12·7.17(3Η，m)，7.22-7·27(3Η，m)， 7.51(1H，dd，J = 9.0，3.0Hz)， 7.63(1H，s)，7.77(1H，d，J = 3.0Hz)， 7.82(2H，s)，7·91(1Η，s)。 例9 :化合物編號9之化合物的製造 於含有5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并 -151 - (148) (148)200406198 醯胺（例1 ( 1)之化合物；〇.20g，0.52mmol)之四氫口夫 喃（5mL )溶液中，加入3,4-伸甲基二氧苯基乙酸（ l〇3.1mg，0.5 7 mmo 1 ) 、WSC-HC1 ( 0.13g j 0.6 8 m m o 1 )、 4-二甲基胺吡啶（1 〇mg )後，攪拌5小時◦將反應混合物 加入稀鹽酸後以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依序使用水、 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除 所得之殘渣以矽凝膠柱狀層析法（n-己烷：乙酸乙酯二3 :1 )精製，得標題化合物之白色結晶（22 8.3 mg，80.4% )。 iH-NMR^DMSO-cU) : 5 3.83(2H，s)，5.89(2H，s)， 6·56-6·73(2Η，m)，6.79(1H，d，J=1.2Hz)， 7·37(1Η，d，J = 8.4Hz)， 7·71(1Η，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7·85(2Η，d，J = 2.7Hz)， 8.32(2H，s)，1 1·01(1Η，s)。 例1 〇 :化合物編號l 〇之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-N43,5-一（二氟甲基）本基]本 并醯胺（例1(1)之化合物），及甲氧基乙酸外，其他皆 依例9相同方法進行操作’得標題化合物。 產率：6 3.4 % 。 1H-NMR(CDC13) · δ 3·55(3Η，s)，4.38(2Η，s) ’ .152- (149) (149)200406198 7·37(1Η，d，J = 9.0Hz)， 7·56(1Η，dd，J = 9.0，2·7Ηζ)， 7·67(1Η，s)，8·16(1Η，d，J = 2.7HZ)， 8·22(2Η，s)，9·28(1Η，s)。 例1 1 :化合物編號1 1之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及乙醯氧乙醯氯化物外， 其他皆依例3相同方法進行操作，得標題化合物。 產率：5 2 · 4 % 。 】H-NMR(CDC13) : (5 2.1 8(3H，s)，4.84(2H，s)， 7 · 1 8 (1 Η，d，J = 8 · 4 Η z)， 7·52(1Η，dd，J = 9.0，2·7Ηζ)， 7·67(1Η，s)，7·83(1Η，d，J = 2.7Hz)， 8·17(2Η，s)，8.31(1H，s)。 例1 2 :化合物編號i 2之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及苯氧基乙醯氯化物外， 其他皆依例3相同方法進行操作，得標題化合物。 產率：5 2.9 % 。 】H-NMR(CDC13) : (5 4.94(2H，s)，6_89-7·02(3Η，m)， -153- (150) 200406198 7·21-7·29(3Η，m)，7·55(1Η，dd，J = 8.7，2·4Ηζ)， 7·64(1Η，s)，7·94(1Η，d，J = 2.4Hz)， 8·10(2Η，s)，8·63(1Η，s)。 例1 3 :化合物編號1 3之化合物的製造
原料使用5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及4-氯苯氧基乙酸外，其 他皆依例9相同方法進行操作，得標題化合物。 產率·· 3 4.1 % 。 iH-NMRCCDCh) : (5 4.91(2H，s)，6·85(2Η，d，J = 8.7Hz)， 7.17(2H，d，J = 9.0Hz)， 7.24(1H，d，J = 8.4Hz)， 7·56(1Η，dd，J = 8.7，2.1Hz)， 7.67(1H，s)，7.86(1H，d，J = 2.4Hz)，
8.08)(2H，s)，8.42(1H，s)。 例1 4 :化合物編號1 4之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-Ν·[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及2,3-二氯苯氧基乙酸外 ，其他皆依例9相同方法進行操作，得標題化合物。 產率：1 0 · 6 % 。 ^-NMRCCDCh) · δ 4.99(2Η，s)，6·90(1Η，dd，J = 8.1，1.5Hz)， -154- (151) 200406198 7.03(1H，t，J = 8.1Hz)， 7. 12(1H，dd，J = 8. 1，1 .5Hz)， 7.23(1H，d，J = 9.0Hz)， 7.56(1H，dd，J 二 9.0，2.4Hz)， 7.65(1H，s)，7.87(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.08(2H，s)，8.49(1H，s)。
例1 5 :化合物編號1 5之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及2 -苯氧基丙醯氯化物外 ，其他皆依例3相同方法進行操作，得標題化合物。 產率：8 0.6 % 。 iH-NMR^CDCh) : (5 1.74(3H，d，J = 6.9Hz)， 5·02(1Η，q，J = 6.9Hz)，
6.86-6·96(3Η，m)，7·16-7·23(3Η，m)， 7·52(21Η，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7·63(1Η，s)，7·95(1Η，d，J = 2.4Hz)， 8· 1 1(2H，s)_，8·75(1Η，s)。 例1 6 :化合物編號1 6之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及2- ( 4-氯基苯氧基）異 丁酸外，其他皆依例9相同方法進行操作，得標題化合物 -155- (152) 200406198 產率：9 5.7 % 。 1H-NMR(CDC13) : δ 1.69(6Η，s)，6.77(2H，d，J = 9.0Hz)， 7.13(2H，d，J = 9.0Hz)， 7.36(1H，dd，8.7，2.4Hz)， 7.59(1H，s)，8.07(2H，s)，
8.14(1H，d，J = 2.4Hz)，9.13(1H，s)。 例17 :化合物編號17之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及丙二酸單tert-丁酯外 ，其他皆依例2相同方法進行操作，得標題化合物。 產率：2 9.2 % 。
W-NMRCCDCh) : δ 1 ·42(9Η，s)，3 ·65(2Η，s)， 7.19(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·53(1Η，dd，J 二 8.7，2·4Ηζ)， 7·66(1Η，brs)， 8.10(1Η，D，J = 2.4Hz)， 8·25(2Η，s)，9.07(1H，brs)。 例1 8 :化合物編號1 8之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-N_[3,5_:(三氟甲基）苯基]苯 -156- (153) (153)200406198 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及琥珀酸單苄酯外，其他 皆依例2相同方法進行操作，得標題化合物。 產率：9 9.3 % 。 1H-NMR(CDC13) ： (5 2.81-2·93(4Η，m)，5·09(2Η，s) ’ 7·12(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·27-7·34(5Η，m)， 7 · 4 8 (1 H，d d，J = 8 · 7，2 · 4 H z)， 7·65(1Η，s)，7.88(1H，m)， 8.20(2H’ s)’ 8.58(1H，brs)。 例1 9 :化合物編號〗9之化合物的製造 原料使用5 -氯-2-羥基-N-[3,5·二（二氟甲基）本基]本 并酿胺（例1 ( 1 )之化合物），及號班酸單六氫吡陡醯胺 外，其他皆依例2相同方法進行操作，得標題化合物。 產率：9 7.5 % 。 1H-NMR(CDC13) ： (5 1·45-1·67(6Η，m)，2.77-2·89(4Η，m)， 3·39-3·49(4Η，m)，7·32(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.4 7 (1 H ’ d d，J = 8 · 7，2.7 H z)， 7.62(1H，s)，8.04(1H，dd，J = 2.7，〇·6Ηζ)， 8.38(2Hs)，9.73(1H，s)。 例2 0 :化合物編號2 〇之化合物的製造 -157- (154) 200406198 原料使用5 -氣-2-經基-N-[3,5 - 一（二截甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及N-乙醯甘胺酸外，其 他皆依例2相同方法進行操作，得標題化合物。 產率：9 5.0 % 。 】H-NMR(CDC13) : 5 2.04(3H，s)，4· 1 7(2H，d，J = 5 ·4Ηζ)， 6·17(1Η，m)，7.16(1H，d，J = 8.7Hz)，
7.50(1H，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7.61(1H，brs)，7.83(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.24(2H，s)，8.78(1H，brs)。 例2 1 :化合物編號2 1之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及N-(苄氧羰基）甘胺 酸外，其他皆依例9相同方法進行操作，得標題化合物。
產率：7 4.4 % 。 1H-NMR(CDC13) * 5 4.19(2H，d，J = 6.0Hz)， 5·12(2Η，s)，5·36(1Η，t，J = 5.7Hz)， 7·16(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.32(5H，s)，7.53(1H，dd，：[二8.7，2.4Hz)， 7·67(1Η，s)，7.86(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.21(2H，s)，8.40(1H，s)。 -158- (155) (155)200406198 例22 :化合物編號22之化合物的製造 原料使用5·氛-2-經基-N-[3,5 - 一（二氟/甲基）苯基]本 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及N- ( tert-丁氧羰基） 甘胺酸外，其他皆依例2相同方法進行操作，得標題化合 物。 產率：7 0 · 9 % 。 1 H-NMR(CDC13) · (5 1·41(9Η，s)，4·10(2Η，d，J = 6.0Hz)， 5·16(1Η，brt，J = 6.0Hz)， 7·15(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.50(1H，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7.65(1H，s)，7.89(1H，s)， 8.23(2H，s)，8.74(1H，brs)。 例23 :化合物編號23之化合物的製造 於2-[1(41^-丁氧羰基）甘胺醯基]氧基-5-氯-. [3，5 -二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號22 ; 146mg，0.27mmol)中，加入4當量氯化氫/乙酸乙醋溶液 (8mL )後，於室溫下攪拌1小時。將溶媒減壓餾除所得 之殘渣以η-己烷/乙酸乙酯晶析，得標題化合物之白色粉 末（1 1 0.7mg，85.9% )。 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 4.09(2H，brs)，7·42(1Η，dd，J = 8.7，1·8Ηζ)， 7·79(1Η，dd，J = 8.7，2·7Ηζ)， -159- (156) 200406198 7·88(1Η，s)，8·01(1Η，d，2·7Ηζ) 8.41(2Η，s)，8·44_8·62(3Η，brs) 1 1 ·21(1Η，brd，J = 8.1Hz)。 例24 :化合物編號24之化合物的製造
於含有5_氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并 醯胺（例1 ( 1 )之化合物；〇.2〇g，0.52mmo1 )之四氫呋 喃（3mL)溶液中，加入N-(tert -丁氧鑛基）-L-額胺酸 (135.8mg，0.62mmol ) 、W S C - H C 1 ( 0 · 2 0 g ’ 1 . 0 4 m m o 1 ) 、4 -二甲基胺吼啶 （1 0 m g ) 、N -甲基-2 -吡咯酮 （
Pyrrolidinone) ( 1.5mL)後，於室溫下攪拌1.5小時。將 反應混合物加入水中後以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依序 使用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒 減壓餾除所得之殘渣以矽凝膠柱狀層析法（η-己烷：乙酸 乙酯=4 : 1 )精製，得標題化合物之白色固體（2 7 7 · 2 m g ^ 9 1.4% )。 h-NMRCCDCh) : 5 1.06(3H，d，J = 6.9Hz)， 1·11(3Η，d，J = 6.9Hz)， 1 ·37(9Η，s)，2·24(1Η，m)， 4·16(1Η，t，J = 6.9Hz)， 5·00(1Η，d，J = 6.9Hz)， 7.22(1H，d，J = 9.0Hz)， 7.50(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， -160- (157) 200406198 7·66(1Η，s)，8·01(1Η，d，J = 2.4Hz)， 8·26(2Η，s)，8·96(1Η，s)。 例2 5 :化合物編號2 5之化合物的製造
於2-[N- ( tert -丁氧鑛基）-韻胺醯基]氧基-5-氯-N· [3,5 -二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號24; 226.1mg，0.39mmol)中，力□入4當量氯化氫/乙酸乙醋溶 液（2 m L )後，於室溫下攪拌1 6小時。將溶媒減壓餾除所 得之殘渣以異丙基醚/η-己烷懸濁液洗淨，得標題化合物 之白色粉末（199.8 mg，93.6% )。 1H-NMR(DMSO-d6) · 5 〇·99(3Η，d，J = 6，9Hz)， 1.0 1 (1 H，d，J = 6 · 9 H z)， 2.26-2.3 5 (lH，m)，4·20_4·25(1Η，m)， 7.42(1H，d，J = 8.7Hz)，
7·78(1Η，dd，J = 8.7，2·7Ηζ)， 7·87(1Η，s)，7·97(1Η，d，J = 2.7Hz)， 8·3 9(2Η，s)，8.54(3H，s)，11·21(1Η，s)。 例26 :化合物編號26之化合物的製造 原料使用5_氯_2_羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及N- ( tert-丁氧羰基）- I- 0胺酸外，其他皆依例24相同方法進行操作，得標題化 合物。 -161 - (158) (158)200406198 產率：9 6.6 % 。 ^-NMRiCDCh) : δ 0·93(3Η，d，J = 6.0Hz)， 0.95(3H.d.J = 6.0Hz)， 1 ·37(9Η，s)，1 .5 8 - 1 .7 9 (3 H，m)， 4·3 1-4·38(1Η，m)， 4.92(1H，d，J 二 6.6Hz)， 7.20(1H，d，J = 8.7Hz)， 7·50(1Η，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.65(1H，s)，7.99(1H，d，d，J = 2.7Hz)， 8.27(2H，s)， ，8.91(1H，s)。 例27 :化合物編號27之化合物的製造 原料使用2-[N- ( tert-丁氧羰基）-L -白胺醯基]氧- 5· 氯-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號26 )外，其他皆依例2 5相同方法進行操作，得標題化合物。 產率：8 9.9 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · δ 0.77-0.8 1 (6Η，m)， 1 .63(1 Η，d，J = 7.2Hz)， 1·73-1·81(2Η，m)， 4·18(1Η，s)，7·46(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·79(1Η，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7.88(1H，s)，7.96(1H，d，J = 2.4Hz)， -162- (159) 200406198 8.43(2H，s)，8·69(1Η，s)， 1 1 ·28(1Η，s)。 氟甲基）苯基]苯 tert-丁氧羰基）-:進行操作，得標 例2 8 :化合物編號2 8之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-N-[3,5-二 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及Ν -( L-苯基丙胺酸外，其他皆依例24相同方名 題化合物。 產率：9 1 . 9 % 。 1H-NMR(CDC13) : (5 1·32(9Η，s)，3.18(1H，d，J = 7.2Hz)， 3 · 1 9 (1 Η，d，J = 6 · 9 Η z)， 4.61(1H，td，J = 7.2，6.6Hz)， 5 〇〇(lH，d，J = 6.3Hz)， 6.84(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.23-7.36(5H 5 m) 5 7.44(1H，dd，J = 9.0，3 • 0Hz)， 7·65(1Η，s)，8.02(1H， d，J = 2.4Hz) 8·23(2Η，s)，8·91(1Η， s) ° W 2 9 :化合物編號2 9之化合物的製造 原料使用2·[Ν_ ( tert -丁氧鑛基）-L- 苯基丙胺醯基]氧 并醯胺（化合物 :操作，得標題化 基氯-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 _ ^ 2 8 )外，其他皆依例2 5相同方法進f -163- (160) 200406198 合物。 產率：7 8 . 1 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) ： δ 3.16(1Η，dd，J二 14.7，6.9Hz)， 3.31(1H，d，J二 14.7，6·9Ηζ)， 4·60(1Η，s)，7·22-7·35(6Η，m)，
7·78(1Η，dd，J = 8.7，2.4Hz)，7·88(1Η，s)， 7.99(1H，d，J二2.7Hz)， 8.41(2H，s)，8·66(3Η，s)， 1 1.21(1H，s)。 例30 :化合物編號30之化合物的製造
原料使用5 -氣-2-經基-N-[3,5 - 一（二截甲基）本基]本 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及N- ( tert-丁氧羰基）-L-天冬醯胺酸/3 - ( tert-丁基）酯外，其他皆依例24相同 方法進行操作，得標題化合物。 產率：8 7.6 % 。 ^-NMRCCDCla) · δ 1.42(9Η，s)，1·42(9Η，s)， 2·77(1Η，dd，J = 17.1，4·8Ηζ)， 3.05(1H，dd，J = 17.1，4·8Ηζ)， 4·67-4·74(1Η，m)， 5.68(1H，d，J = 8.4Hz)， 7.18(1H，d，J = 9.0Hz)， -164- (161) (161)200406198 7·52(1Η，dd，J二 8·4，2·4Ηζ)， 7.66(1Η，s)，8·07(1Η，d，J = 2.4Hz)， 8·36(2Η，s)，8·93(1Η，s)。 例3 1 :化合物編號3 1之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及N- ( tert-丁氧羰基）-L-谷胺酸r - ( tert-丁基）酯外，其他皆依例24相同方法 進行操作，得標題化合物。 產率：8 3 . 3 % 。 1H-NMR(CDC13) : (5 1 .3 8(9H，s)，1 .4 1 (9H，s)， 2.05-2·26(2Η，m)， 2.42-2.48 (2H，m)， 4.34-4·41(1Η，m)， 5·39(1Η，d，J = 6.9Hz)， 7.24-7·27(1Η，m)， 7.51(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.65(1H，s)，8.00(1H，d，J = 2.7Hz)， 8.28(2H，s)，9·02(1Η，s)。 例32 :化合物編號32之化合物的製造 原料使用 2_[N- ( tert-丁 氧羰基）-r -0· ( tert-丁基 )- α-L -谷胺釀基]氧基-5-氯- N- [3,5 - 一^ (二氟^甲基）本基 -165- 100406198 (162) ]苯并醯胺（化合物編號3 1 )外，其他皆依例25相同方法 進行操作，得標題化合物。 產率：7 8 . 1 % 。 】H-NMR(CD3OD) : 5 2·17-2·29(1Η，m)，2·35-2·47(1Η，m)， 2.63(2H，t，J = 7.5Hz)，4.32(1H，t，J = 6.6Hz)， 7·35-7·38(1Η，m)，7.68(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.72(1H，s)，7.89-7.91(lH，m)，8·32(2Η，s)。 例3 3 :化合物編號3 3之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及Να，Νε •二（tert-丁氧 羰基）-L-賴胺酸外，其他皆依例24相同方法進行操作， 得標題化合物。 產率·· 8 7.8 % 。 】H-NMR(CDC13) ·· (5 1 ·38(9Η，s)，1 ·43(9Η，s)， 1·46-1·49(4Η，m)，1·88-1·93(2Η，m)， 3·03-3·17(2Η，m)，4·27(1Η，dd，J=13.2，6.0Hz)， 4.5 8-4.62( 1 H，m)，5.57(1H，d，J = 5.7Hz)， 7.21(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.50(1H，dd，J = 9.0，2.7Hz)， 7.65(1H，s)，7.99(1H，d，J = 2.1Hz)， 8.28(2H，s)，9.04(1H，s)。 -166- (163) 200406198 例3 4 :化合物編號3 4之化合物的製造 原料使用5 -氯- 2- [Να，Νε -二（tert -丁氧鑛基）-L -賴 胺酸]氧基-N-[3，5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合 物編號3 3 )外，其他皆依例2 5相同方法進行操作，得標題 化合物。 產率：9 5 · 8 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · 5
1·55(4Η，br s)，1.91-2.02(2H，m)， 2·72((2Η，d，J = 4.5Hz)，4 · 2 3 (1 H，b r s)， 7.49(1H，dd，J = 8.4Hz)， 7.79(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.87(1H，s)， 8.00(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.01(3H，br s)，8.45(2H，s)， 8.88(3H，br s)，1 1.341H，s)。
例3 5 :化合物編號3 5之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-N-[3, 5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及ΜΗΝ- ( tert_r氧鑛基 )-L-苯基丙胺醯基卜L-白胺酸外，其他皆依例24相同方法 進行操作，得標題化合物。 產率：3 2.6 % 。 W-NMRCCDCh) : δ -167- (164) (164)200406198 0.87(3H，d，J = 6.3Hz)， 0.90(3H，d，J = 6.3Hz)， 1.38(9H，s)， 1·54-1·73(3Η，m)， 3·00(1Η，dd，J=14.1，7.2Hz)， 3·07(1Η，dd，J=13.8，6.9Hz)， 4·44-4·51(1Η，m)， 4.88(1H，br s)，6.49(1H，d，J二2.4Hz)， 7.12-7·28(7Η，m)，7·50(1Η，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.66(1H，s)，7.98(1H，d，J = 2.7Hz)， 8.33(2H，s)，8.96(1H，s)。 例36 :化合物編號36之化合物的製造 原料使用2-{>^-[>1-(^1*卜丁氧羰基）-1^苯基丙胺醯基 ]L-白胺醯基}氧基-5-氯基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（化合物編號3 5 )外，其他皆依例2 5相同方法進行 操作，得標題化合物。 產率：8 4.3 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) : δ 0.77(6H，t，J = 6.0Hz)， 1 .53-1 ·67(3Η，m)， 2·92(1Η，dd，J=14· 1，8· 1Hz)， 3·12(1Η，dd，J=14.4，5·4Ηζ)， 4·06(1Η，br s)，4.51-4.56(1H，m)， -168- (165) (165)200406198 7·23-7·28(6Η ， m)， 7.75(1Η，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7·84(1Η，s)，7.90(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.23(3H，s)，8.40(2H，s)， 9.12(1H，d，J = 7.2Hz)， 1 1 ·22(1Η，s)。 例37 :化合物編號37之化合物的製造 原料使用5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及N-[N- ( tert-丁氧羰基 )-/3 -0- ( tert-丁基）-a 天冬胺醯基]-L -白胺酸外， 其他皆依例24相同方法進行操作，得標題化合物。 產率：3 1 . 2 % 。 ^-NMRCCDCh) · (5 0·90(3Η，d，J = 6.0Hz)， 0·95(3Η，d，J = 6.0Hz)， 1.37(9H，s)， 1.43(9H，s)，1.69- 1.7 8(3H，m)， 2.60(1H，dd，J = 1 7. 1，7.5Hz)， 2.78(1H，dd，J=17.1，4.5Hz)， 4·45-4·54(2Η，m)，5.52(1H，d，J = 7.2Hz)， 7.18(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.23 -7.27(lH，m)，7.49((1H，dd，J = 9.0，2.4Hz)， 7.66(1H，s)，7.95(1H，d，J = 2.4Hz)， -169- (166) 200406198 8·30(2Η，s)，8·91(1Η，s)。 例3 8 :化合物編號3 8之化合物的製造 原料使用 2-{N-[N- ( tert-丁氧羰基）-β_〇- ( tert-丁基 )-α-L-天冬胺醯基]-白胺醯基}氧基-5-氯基-N-[3,5-二（ 三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號3 7 )外，其他皆 依例2 5相同方法進行操作，得標題化合物。 產率：7 6.5 % 。 φ 1H-NMR(DMSO-d6) ： δ 〇·75(6Η，t，J = 6.6Hz)，1·53-1·69(3Η，m)， 2.72-2.89(2H，m)，3·49(2Η，brs)，4.14(1H，br s)， 4.43·4·51(1Η，m)， 7.28(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.70·7·74(1Η，m)， 7.87(1H，s)， 7.89(1H，d，J = 2.7Hz)，8.30(3H，s)， φ 8 · 4 2 (2 H，s)，9 · 0 5 (1 H，d，J = 6 · 9 H z) ’ 11.23(1h，s)。 例3 9 :化合物編號3 9之化合物的製造 (三氟甲基）苯基]苯 則N«，Nf -二（tert，丁 ，其他皆依例2 4相同方 原料使用5-氯-2-羥基[3,5 -二 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物）’及 氧羰基）-L -賴胺醯基]-L -白胺酸外’ 法進行操作，得標題化合物。 -170- (167) 200406198 產率：4 4.5 % 。 1H-NMR(CDC13) · (5 0·93(3Η，d，J = 6.0Hz)， 〇.98(3H，d，J = 6.0Hz)， 1.3 3 - 1.40(5H，m)，1.40(9H，s)，
1·44(9Η，s)，1.7 2- 1.8 5 (4H，m)， 2·87-2·93(2Η，m)，4·01-4·07(1Η，m)， 4·56-4·61(2Η，m)，5.22(1H，br s)， 6·65(1Η，br s)，7.17(1H，d，J = 8.4Hz)， 7.48(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.64(1H，s)，7.87(1H，s)， 8.33(2H，s)，9.58(1H，s)。 例4 0 :化合物編號4 0之化合物的製造
原料使用2-{Ν-[Να，Νε -二（tert-丁氧羰基）-L-賴胺 釀基]-L -白胺釀基}氧基-5-氣基-N-[3,5 - _* (二Μ甲基） 苯基]苯并醯胺（化合物編號3 9 )外，其他皆依例2 5相同 方法進行操作，得標題化合物。 產率：8 6.8 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) ： δ 0·73(3Η，d，J = 6.3Hz)， 〇·76(3Η，d，J = 6.3Hz)， 1·41-1·79(9Η，m)， 2·67-2·76(2Η，m)， -171 - (168) 200406198 3·86(1Η，br s)，4·45·4·51(1Η，m)， 7.27(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.74(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.88(1H，s)，7.90(1H，d，J = 2.4Hz)， 8·00(3Η，s)，8·37(3Η，s)， 8.45(2H，s)，9.14(1H，d，J = 7.2Hz)， 1 1 ·32(1Η，s)。
例4 1 :化合物編號4 1之化合物的製造 (1 ) 2-{N-[N- ( tert· 丁氧羰基）-L -白胺醯基]苯 基丙胺釀基}氧基-5-氯基-N-[3,5 - _*(二飯/甲基）苯基]本 并醯胺
原料使用5 -氣-2-經基-N-[3,5 - —(二氣甲基）本基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及N-[N-二（tert-丁氧羰 基）-L-白胺醯基]-L-苯基丙胺酸，其他皆依例24相同方法 進行操作，得標題化合物。 產率：3 8 · 5 % 。 ]H-NMR(CDC13): (5 0·93(6Η，s)，1.41(9H，s)， 1.65-1·79(4Η，m)，3·34(2Η，d，J = 7.5Hz)， 4·54-4·62(1Η，m)，5·11(1Η，d，J = 7.2Hz)， 5.18(1H，d，J = 7.2Hz)， 7.2 卜7.28(5H，m)， 7.47(1H，dd，J = 8.4，2.4Hz)， -172- (169) (169)200406198 7.52(1H，s)，7·60(1Η，d，J = 2.4Hz)， 7.64(1H，d，J = 7.8Hz)， 7.91(2H.s)，9.06(1H，s)。 (2) 5·氯基-2-[N-( L·白胺醯基）-L-苯基丙胺醯基]氧 基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號41 ) 原料使用2-{N-[N- ( tert-丁氧羰基）-L-白胺醯基]-L- 苯基丙胺醯基}氧基-5-氯基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺，其他皆依例25相同方法進行操作，得標題化合 物。 產率：7 1 . 7 % 。 ^-NMRCDMS 0-d6) · δ 0.66(3Η，d，J = 6.0Hz)， 0·71(3Η，d，J = 6.0Hz)， 1·55-1·61(1Η，m)，1·70-1·79(3Η，m)， 3.06(1H，dd，J二 13.8，10.2Hz)， 3.25(1H，dd，J=13.8，4.8Hz)， 4.08(1H，m)，4·73-4·80(1Η，m)， 7·21-7·27(1Η，m)，7·29-7·35(2Η，m)， 7.42(2H，d，J = 7.2Hz)， 7.45(1H，d，J = 2.7Hz)， 7.68(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.79(1H，s)，8.33(2H，s)， -173- (170) 200406198 8·57(3Η，s)，9·08(1Η，d，J = 8.1Hz)， 1 1·09(1Η，s)。 例4 2 :化合物編號4 2之化合物的製造 (1) 2-{N-[N- ( tert-丁 氧羰基）-/3 -0- ( tert-丁基 )- α-L-天冬胺醯基]苯基丙胺醯基}氧基-5-氯基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺
原料使用5-氯-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物），及N-[N-二（tert-丁氧羰 基）-/3-0-(1^卜丁基）-6^-1^天冬胺醯基]4-苯基丙胺 酸，其他皆依例24相同方法進行操作，得標題化合物。 產率：1 9.6 % 。 iH-NMRCCDCh) : δ 1 ·40(9Η，s)，1 ·44(9Η，s)， 2·78(1Η，dd，J=17.4，4.5Hz)，
3.02(1H，dd，J=17.1，4.8Hz)， 3.39(2H，d，J = 7.5Hz)， 4·82-4·85(1Η，m)，5·07-5·15(1Η，m)， 5.83(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.13(1H，d，J = 8.7Hz)， 7·29(5Η，m)，7.48(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.50(1H，s)，7.57(1H，d，J = 7.8Hz)， 7·69(1Η，d，J=1.8Hz)，7.88(2H.s)，9.07(1H，s)。 -174- (171) (171)200406198 (2) 2-[N-( α-L-天冬胺醯基）-L-苯基丙胺醯基]氧基-5-氯基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺鹽酸鹽（化 合物編號4 2 ) 原料使用 2-{N-[N- ( tert-丁 氧羰基）-/3 -0- ( tert-丁 基）·α -L -天冬胺釀基]-L -本基丙胺釀基}氧基-5-氯基-N_ [3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺，其他皆依例25相同 方法進行操作，得標題化合物。 產率：6 7.4 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) ： 5 2.82-2.96(2H，m)， 3·1 1-3.17(1H，m)， 3.24-3.31(1Η，m)， 4.60-4.6 8( 1 H，m)， 4.88-4·95(1Η，m)， 6·97(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·18-7·23(1Η，m)， 7·26-7·36(4Η，m)， 7.44(1H，dd，J = 9.0，2.7Hz)， 7.80(1H，s)， 7.98(1H，d，J = 3.0Hz)， 8.31(4H，s)， 9.13(1H，d，J = 7.8Hz)， 11.12(1H，s)，12.04(1H，s)。 -175- (172) (172)200406198 例43 :化合物編號43之化合物的製造 (1) 5 -氯基-2-羥基-N-[3,5 -二（二氟甲基）苯基]苯 并醯胺 1鈉鹽 於含有5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物；3·84§，10mmo1 )之乙醇溶 液中，加入2當量之氫氧化鈉水溶液（5mL，lOmmol )後 ，於室溫下攪拌1分鐘。溶液以減壓餾除’得標題化合物 之白色固體（4.06g，100% )。 1H-NMR(DMSO-d6) · 5 6.43(1H，d，J = 8.7Hz)， 6·97(1Η，dd，J = 8.7，3·0Ηζ)， 7.59(1H，s)， 7.62(1H，d，J = 3.0Hz)， 8.29(2H，s)。 (2) 5 -氯基- 2-(甲氧基鑛基）氧-N-[3, 5 -二（三氟甲基 )苯基]苯并醯胺（化合物編號4 3 ) 將5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯 胺 1鈉鹽（200mg，0.49mmol)之四氫呋喃（5mL)溶液 中，於冰冷下，加入氯基甲酸甲酯（42//L，〇.54mmol) 後’於室溫下攪拌1 〇分鐘。將反應混合物倒入水中，以乙 酸乙酯萃取，乙酸乙酯層依序使用水、飽和食鹽水洗淨， 並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除所得殘渣以n-己烷懸濁洗淨，得標題化合物之白色固體（171 .2mg， -176- (173) 200406198 7 8.6% )。 1H-NMR(DMSO-d6) · δ 3·80(3Η，s)， 7.48(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7,74(1Η，dd，J 二 8.7，2.7Hz) 7·87(1Η，s)，
7·92(1Η，d，J = 2.7Hz)， 8.36(2H，s)， 11·11(1Η，s)。 例4 4 :化合物編號4 4之化合物的& m 5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）本基]本并醯胺 (例1 ( 1 )之化合物；〇.20g，0.52mmo1 )之四氯咲喃（ 5mL· )溶液中，加入三乙胺（〇· 1 5mL，1 ·07ιηιηο1 )、甲烷 磺醯氯化物（45//L，0.58mm〇l)後’於室溫下攪拌1〇分 鐘。將反應混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯 層依序使用水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後 ，將溶媒減壓餾除所得殘渣以矽凝膠柱狀色層分析法（η· 己烷：乙酸乙酯=3 : 1 — 2 : 1 )精製，得標題化合物之白 色固體（214.3mg，89.2% )。 1H-NMR(DMSO-d6) ： 5 3.43(3H，s)，7·59((1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·77(1Η，dd，J = 9.0，2·7Ηζ)， 7·87(1Η，s)，7·91(1Η，d，J = 3.0Hz)， -177- (174) 200406198 8·36(2Η，s)，1·14(1Η，s)。 (三氟甲基）苯基] 烷磺醯氯化物外， 物0 例45 :化合物編號45之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二 苯并醯胺（例1 ( 1 )之化合物）與卜丙 其他皆依例44之方法操作，得標題化合 產率：8 6 . 1 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · 5 〇·91(3Η，t，J = 7.2Hz)， 1·7 1]·83(2Η，m)， 3.52-3.57(2H，m)， 7.53(1H，d，J = 8.7Hz)， 7·75(1Η，dd，J = 8.7，2·7Ηζ)， 7.86(1H，s)， 7.88(1H，d，J = 3.0Hz)， 8·36(2Η，s)，1 1·16(1Η，s)。 (三氟甲基）苯基] 院磺醯氯化物外， 物。 例4 6 :化合物編號4 6之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[3,5_ = 苯并醯胺（例1 ( 1 )之化合物）與丙 其他皆依例4 4之方法操作，得標題化合 產率：5 9.7 % 。 W-NMRCCDCh) : 5 1·57(6Η，d，J = 6.9Hz)， ^ 178- (175) 200406198 3·54'3·68(1Η，m)， 7·41(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.54(1h，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.67(1H，s)，7·87(1Η，d，J = 2.7Hz)， 8·21(2Η，s)，9·ι〇(ιη，s)。 M 47 :化合物編號47之化合物的製造
原料使用5-氯基-2-羥基-Ν-[3,5·二（三氟甲基）苯基] 本并酶胺（例1 ( 1 )之化合物）與對甲苯擴醯氯化物外， 其他皆依例44之方法操作，得標題化合物。 產率：8 4.8 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) ： 5 2· 1 9(3H，s)， 7·24(2Η ’ d，J = 8.4Hz) ’ 7·36(1Η，d，J = 8.7Hz)，
7.60(2H，d，J = 8.4Hz)， 7.73(1H ’ dd ’ J = 8.7 ’ 2.7Hz)， 7.77( 1 H 5 d，J = 2.7Hz)， 7.86(1H，s)，8.19(2H，s)， 10.80(1H，s)。 例4 8 ··化合物編號4 8之化合物的製造 5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺 1鈉鹽（例43 ( 1 )之化合物；〇.2〇g，〇.49mmol )之四氫 -179- (176) (176)200406198 呋喃（5 m L )溶液中，於冰冷下，加入N，N -二甲基胺磺醯 氯化物（5 2 // L，0 · 4 8 m m ο 1 )後，於室溫下攪拌1 2小時。 隨後再加入N，N - 一^甲基肢石貝釀氯化物（40//L，〇.37mmol )後，於60 °C下攪拌6小時。將反應混合物倒入水中，以 乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層依序使用水、飽和食鹽水洗淨 ，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除所得殘渣以矽 凝膠柱狀色層分析法（η-己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精製， 得標題化合物之白色結晶（2 3 0.7mg，95.9% )。 1H-NMR(DMSO-d6) ： (5 2·85(6Η，s)， 7.53(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·74(1Η，dd，J = 9.0 5 2.7 Hz)， 7.86(2H，d，J = 2.7Hz)， 8.38(2H，s)，1 1·16(1Η，s)。 例4 9 :化合物編號4 9之化合物的製造 5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺 (例1 ( 1 )之化合物；〇.4g，lmm〇i )之吡啶（i〇mL )溶 液中，加入二氧化硫-吼Π定複合物（6 6 4 m g，4 m m ο 1 )，於 氬氣環境中，室溫下攪拌8小時。將溶媒減壓餾除所得之 殘渣以乙酸乙酯（1 5 mL )稀釋，並依序使用水、飽和食 鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除所得 殘渣以n_己烷/氯仿晶析，得標題化合物之白色粉末（ 425mg，87.9% ) 〇 -180- (177) 200406198 1H-NMR(DMSO-d6) ： 5 7·51(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.61(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz) ’ 7·70(1Η，d，J二2.7Hz)， 7.85(1H，s)，8·36(2Η，s)， 1 1 ·04(1Η，s)。 例50 :化合物編號50之化合物的$造 5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氯甲基 (例 1 ( 1 )之化合物；〇.2g，〇·5πιηι()1 > )溶液中，於氬氣環境中，〇 下’依序 401mg，5.6mmol)、二異丙基乙細S女（ )、二甲基胺吡啶（觸媒量）、膦酸二 〇.7mmol )，隨後於同溫度下攪拌4 0分鐘 乙酸乙酯（50mL )稀釋，並依序使用2當 和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後， 所得殘渣以矽凝膠柱狀色層分析法（η_己 3 : 1 )精製，得標題化合物之白色粉末 )° W-NMRCCDCh) : (5 5·04-5·17(4Η，m)， 7.1 5(1 Η，dd，J = 9.0，1 ·2Ηζ)， 7.22-7.3 3( 1 1 H，m)， 7·61(1Η，s)， )苯基]苯并醯胺 之乙醯腈（8mL 加入四氯化碳（ 1 4 1 mg，1 . 1 mmol 苄酯（198mg， 。反應混合物以 量鹽酸、水、飽 將溶媒減壓餾除 烷：乙酸乙酯= (338mg ， 100% -181 - (178) 200406198 7·85(1Η，dd，J = 2.7，0·9Ηζ) 8.20(2H，s) ’ 9·25(1Η，s)。 例5 1 :化合物編號5 1之化合物的製造
5 -氯基- 2-(二爷基膦酸基）氧5 -二（三氟甲基 )苯基]苯并醯胺（化合物編號50; 100mg，0.16mmo1) 之乙酸乙醋（l〇mL)溶液中’加入氫氧化祀-碳（l〇mg) ，於氫氣環境中，室溫下攪拌1小時。反應混合物以矽藻 土過濾，將溶媒減壓餾除，得標題化合物之白色粉末（ 78mg，10 0% ) ° 1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7.41(1H，dd，J = 9.0，0·12Ηζ) ’ 7·63(1Η，dd，J = 9.0，2.7Hz)， 7.70(1H，d，J = 3.0Hz)， 7.84(1H，br s)，8.40(2H，s)，
1 1.35(1H，br s)。 例52 :化合物編號52之化合物的製造 5-氯基-2-膦酸基氧-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并 醯胺（化合物編號5 1 ; 102mg，0.2mmol )之乙醇（2mL ) 溶液中，加入乙氧化鈉（1 8 m g，Ο · 3 m m ο 1 )，後’於室溫 下攪拌3 0分鐘。反應混合物以矽藻土過濾，將溶媒減壓餾 除所得殘渣以η-己烷/乙酸乙酯晶析，得標題化合物之淡 褐色粉末（llOmg，100% )。 -182- (179) 200406198 1H-NMR(DMSO-d6) : 5 7·30(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.52(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz) ’ 7.63(1H，d，J = 2.7Hz)， 7.77(1H，br s)，8·52(2Η，s)。 例5 3 :化合物編號5 3之化合物 苯化合物係使用市售化合物。 販賣公司：南開瀨公司 目錄編號：23 8-22 例5 4 :化合物編號5 4之化合物的製造 苯基]苯并醯胺 |之四氫呋喃（ 加入三乙胺（ 酯（33.3mg， ί應混合物中加 L酯層以飽和食 某減壓餾除所得 匿化合物之白色 5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基） (例 1 ( 1 )之化合物；〇 · 1 〇 g，〇 · 2 6 mm ο 1 : 2mL )溶液中，於氬氣環境中，〇°C下， 0.05 5mL，0.3 9mmol )、異氰酸異丙 〇.39mmol )，隨後於室溫下攪拌1晝夜。ί 入1當量鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。乙酸^ 鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶i 殘渣以η-己烷/乙酸乙酯懸濁洗淨，得標| 粉末（3 3mg，27.0% )。 ^-NMRCCDCls) ： 5 1·21(6Η，d’ J = 6.3Hz)， 3.8 4 - 3.9 3 (1 Η，m)， -183- (180) 200406198 5·24(1Η，d，J = 7.2Hz)， 7·07(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.40(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7，61(1H，s)， 7.72(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.09(2H，s)，9.08(1H，s)。
例5 5 :化合物編號5 5之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺（例1 ( 1 )之化合物）與異氰酸苄酯外，其他皆 依例54之方法操作，得標題化合物。 產率：4 8.2 % 。 】H-NMR(DMSO-d6) : ά 4·21(2Η，d，J = 6.0Hz)， 7.12-7·15(3Η，m)，7.20-7.23(2H，m)，
7·34(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.65(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.80(1H，d，J = 2.7Hz)， 7.85(1H，s)，8.40(2H，s)， 8.41(1H，t，J = 6.3Hz)， 1 1 .03(1H，s)。 例56 :化合物編號56之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] -184- (181) 200406198 外， 苯并醯胺（例1(1)之化合物）與2 -異氰酸乙酸乙酯 其他皆依例5 4之方法操作，得標題化合物。 產率：4 0.0 % 。 1 H-NMR(DMSO-d6) ： (5 1·12(3Η，t，J = 7.2Hz)， 3.76(2H，d，J = 6.0Hz)， 4.02(2H，q，J = 7.2Hz)， 7.31(1H，d，J = 9.0Hz)， 7.65(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.80(1H，d，J = 3.0Hz)， 7.84(1H，s)，8.30((1H，t，J = 6.0Hz)， 8.37(2H，s)，10.98(1H，s)。 例5 7 :化合物編號5 7之化合物的製造 I -Ν-56 ； 水（ 將反 以乙 淨， 異丙 .4mg 5-氯基-2-{N-[(乙氧羰基）甲基]胺基甲醯基Μ [3, 5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號 70mg，0.14mmol)之四氫咲喃（3mL)溶液中，加入 O.lmL )、濃鹽酸（3滴）後，於60 °C下攪拌1 1小時。 應混合物冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰水中， 酸乙酯萃取，乙酸乙酯層依序使用水、飽和食鹽水洗 並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除所得殘渣以 醚/η-己烷懸濁洗淨，得標題化合物之白色結晶（6 1 ，93.2% ) 〇 1H-NMR(DMSO-d6) · δ -185- (182) 200406198 3·68(2Η，d，J = 6.0Hz)， 7.31(1H，d，J = 9.0Hz)， 7.65(1H，dd，J = 9.0，2·7Ηζ)， 7.79(1H，d，J = 2.7Hz)， 7.83(1H，s)， 8.19(1H，d，J = 6.0Hz)， 8.36(2H，s)，10·98(1Η，s)，
12.62(1H，br s)。 例5 8 :化合物編號5 8之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺（例1 ( 1 )之化合物）與（S ) - ( - ) -2異氰酸 丙酸甲酯外，其他皆依例5 4之方法操作，得標題化合物。 產率：6 2 · 5 % 。
^-NMRCCDCls) · δ 1 ·46(3Η，d，J = 7.2Hz)， 3.75(3H，s)，4·37(1Η，m)， 5.92(1H，d，J = 7.8Hz)， 7.13(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.47(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.64(1H，s)， 7.82((1H，d，J = 2，7Hz)， 8.15(2H，s)，8.78(1H，s)。 -186- (183) 200406198 例5 9 :化合物編號5 9之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-Ν-[3,5·二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺（例1 ( 1 )之化合物）與（S ) - ( - ) -2異氰酸 根-3-苯基丙酸甲酯外，其他皆依例54之方法操作，得標 題化合物。 產率：5 3.0 % 。 ^-NMRCCDCls) · 5
3·15(2Η，dd，J = 6.0，4.2Hz)， 3·75(3Η，s)， 4.66(1H，dt，J = 7.2，6.0Hz)， 5.74(1H，d，J = 8.1Hz)， 7·04-7·08(3Η，m)，7.20-7.27 (3H，m)， 7.45(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.63(1H，s)，7.81(1H，d，J = 2.7Hz)， 8.1 1(2H，s)，8·72(1Η，s)。
例6 0 :化合物編號6 0之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺（例1 ( 1 )之化合物）與（S ) - ( - ) -2異氰酸 根-3- ( tert-丁氧基）丙酸甲酯外，其他皆依例54之方法 操作，得標題化合物。 產率：2 6.0 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 3.51(2H，d，J = 5.1Hz)， -187- (184) (184)200406198 3.57(3H，s)，4·17(1Η，dt，J二8·4’ 5.1Hz)’ 7.30(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.65(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz) ’ 7.80(1H，d，卜2.7Hz)， 7.83(1H，s)， 8.27(1H，d，J二8.1Hz)， 8·39(2Η，s)，10·94(1Η，s) ο 例6 1 :化合物編號6 1之化合物的製造 2-[N-(羧甲基）胺基甲醯基]氧_5_氯基-N_[3,5-二（ 三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號57; 0.20g， 0.4 1 mmol )之N -甲基-2-吼咯二酮（4mL )溶液中，於冰 冷下，加入 L-苯基丙胺酸（tert- 丁基）酯鹽酸鹽（ 159.4mg，〇.62mmol) 、1-羥基苯并三 口坐（83.6mg， 0.62mmol ) 、WSC-HC1 ( 158.2mg，0.82mmol)後，於室 溫下攪拌4小時。將反應混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃 取，乙酸乙酯層依序使用水、飽和食鹽水洗淨，並以無水 硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓飽除所得殘渣以砂凝膠柱狀色 層分析法（η -己院：乙酸乙酯=3 : 2 -> 1 : 1 )精製，以η -己院結晶化，得標題化合物之白色固體（i 5 7.9 m g，5 6.0 % ) 〇 1H-NMR(CDC13) ： (5 1 .40(9H，s)，2.96-2·99(2Η，m)， 3·86(2Η，d，J = 5.7Hz)， -188- (185) 200406198 4·72(1Η，dt，J = 7.5，6·0Ηζ)， 6·12(1Η，m)，6·35(1Η，m)， 7.06-7·12(3Η，m)，7.20-7.26(3Η，m)， 7.44(1 Η ^ dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7·62(1Η，s)， 7.79(1Η，d，J = 2.4Hz)， 8·15(2Η，s)，9.00(1Η，s)。
例62 :化合物編號62之化合物的製造 (S) ( {N-[l- ( tert-丁 氧羰基）-2-苯基乙基] 胺基甲醯基}甲基）胺基甲醯基]氧-5-氯基-N-[3,5-二（三 氟甲基）苯基]苯并醯胺 （化合物編號61 ; 106m g，
0.15mmol)中，加入4當量氯化氫/乙酸乙酯溶液（lmL) ，於室溫下攪拌4小時。反應混合物中加入異丙基醚/η-己 烷，濾取析出之粉末，得標題化合物之白色粉末（8 1 mg ，83.2% )。 1H-NMR(DMSO-d6) · 5 2.84(1H，dd，J=13.8，9.0Hz) ^ 3.01(1H，dd，J=13.8，5.1Hz)， 3.60(1H，t，J = 6.6Hz)， 4.37].45(1H，m)，7.15-7.26(5H，m)， 7·30(1Η，d，J = 8.4Hz)， 7.65(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.80(1H，d，J = 3.0Hz)， -189- (186) (186)200406198 7·83(1Η，s)， 8·05(1Η，t，J = 9.0Hz)， 8·18(1Η，d，J = 7.8Hz)， 8·36(2Η，s)， 10·98(1Η，s)。 例63 :化合物編號63之化合物的製造 原料使用2-[N-(羧甲基）胺基甲醯基]氧-5-氯基-2-經基-N-[3,5 - _•(二Μ甲基）苯基]苯并釀胺（化合物編號 57)與L-天冬胺酸二（tert-丁氧基）酯鹽酸鹽外，其他 皆依例6 1之方法操作，得標題化合物。 產率：3 5.7 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · δ 1 .36(1 8Η，s)，2.46-2·54(1Η，m)， 2.62(1H，dd，J=16.5，6.0Hz)， 3.64(2H，d，J = 6.0Hz)， 4.46(1H，dt，J = 7.5，6.6Hz)， 7.31(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.65(1H，dd，J = 9.0，2.4Hz)， 7.80(1H，d，J = 2.7Hz)， 7.83(1H，s)，8.1 1(1H，t，J = 6.0Hz)， 8.20(1H，d，J = 8.4Hz)， 8·37(2Η，s)，10.97(1H，s)。 -190- (187) 200406198 例64 :化合物編號64之化合物的製造 原料使用（S ) -2-[N- ( {N-[l，2-二（tert-丁氧羰基） 乙基]胺基甲醯基}甲基）胺基甲醯基]氧-5-氯基-N-[3, 5-二 (三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號6 3 )外，其他 皆依例6 2之方法操作，得標題化合物。 產率：7 4.0 % 。
1H-NMR(DMSO-d6) ： δ 2·56(1Η，dd，J=16.5，6.6Hz)， 2·66(1Η，dd，J=16.5，5.7Hz)， 3·65(2Η，d，J = 6.0Hz)， 4.53(1H，dt，J = 8. 1 ’ 6.3Hz)， 7·32(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.65(1H，dd，J = 8.7，3.0Hz)， 7.79( 1 H，d，J = 2.7Hz)， 7.83(1H，s)，
8·09(1Η，t，J = 6.3Hz)， 8·23(1Η，d，J = 8· 1Hz)， 8·37(2Η，s)，10.97(1H，s)， 12.2-12·9(2Η，br)。 例65 :化合物編號65之化合物的製造 原料使用2-[N-(羧甲基）胺基甲醯基]氧，5-氯基-& [3,5 -二（三氟甲基）苯基]苯幷醯胺（化合物編號57)與 Ν ε - ( tert-丁氧基）羰基-L-賴胺酸（tert-丁基）酯鹽酸鹽 外’其他皆依例6 1之方法操作，得標題化合物。 -191 - (188) (188)200406198 產率：1 4 · 3 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) : 5 1 . 1 8-1 ·43(4Η，m)，1 ·36(9Η，s) ’ 1·37(9Η，s)，1·5 卜 1·64(2Η，m) ’ 2·84(1Η，t，J = 6.6Hz)， 2·86(1Η，t，J = 6.3Hz)， 3.64·3·68(2Η，m)，4·02-4·10(1Η ’ m) ’ 6 · 7 1 (1 H，m)，7.3 2(1 H，d，8 · 7 ) 7.65(1H，dd，J = 8.7，2·7Ηζ) ’ 7.80(1H，d，J = 2.7Hz)， 7.82(1H，s)，8.0".06(2H，m) ’ 8·37(2Η，s)，10.93(1H，s)。 例66 :化合物編號66之化合物 本化合物係爲市售化合物° 販賣公司：西可瑪公司 目錄編號：S71824-6 例6 7 :化合物編號6 7之化合物的製造 於含有氯基_2_羥基(二氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物；丨·15^，3mmo1 )、吡啶（ 2 8 5 mg 5 3.6mmol)之四氫咲喃（l〇mL)溶液中，於冰冷 下，加入N，N-二甲基胺基甲醯氯化物（304//L，3.3mmol )，隨後於室溫下攪拌3 · 5小時。反應混合物中加入三乙 -192- (189) 200406198 胺（0.5mL，3.6mmol) 、N，N -二甲基胺基甲醯氯化物（ 3 0 4 // L 5 3 . 3 mmo 1 )，及 4-二甲基胺基 D比 D定（llOmg， 0· 9mm〇1 )後，再於室溫下攪拌20小時。反應混合物中加 入2當量鹽酸（6mL)與水（30mL)，並以乙酸乙酯萃取 。乙酸乙酯層依序以水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸 鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除，得標題化合物之白色固體（ 1.29g， 94.2% ) 〇
1H-NMR(DMSO-d6) ： 5 2·81(3Η，s)，2·98(3Η，s)， 7·36(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.66(1H，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7.80(1H，d，J = 2.4Hz)， 7.84(1H，s)，8.35(1H，s)， 1 1·03(1Η，s)。
例6 8 :化合物編號6 8之化合物的製造 於含有5·氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 (1)之化合物；0.20g，0.52mmol)之D比π定 (3mL )溶液中，力□入N，N-二乙基胺基甲醯氯化物（80 // L，0.63mmol )，隨後於6 Ot：下攪拌4小時。將反應混合 物加入2當量鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依 序以水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶 媒減壓餾除所得殘渣以異丙基醚/η-己烷結晶化，得標題 化合物之白色結晶（231.2mg，92.1% )。 -193- (190) (190)200406198 iH-NMRCCDCh) ·· δ 1 · 1 6(3H，t，J = 7.2Hz)， 1.20(3H，t，J = 7.2Hz)， 3·41(2Η，q，J = 7.2Hz)， 3.45(2H，q，J = 7.2Hz)， 7·05(1Η，d，J = 9.0Hz)， 7,44(1H，dd，J = 9.0，2.7Hz) ’ 7·62(1Η，s)， 7.70(1H，d，J = 2.7Hz)， 8·09(2Η，s)，9.25(1H，s)。 例69 :化合物編號69之化合物的製造 於含有5-氯基-2-羥基二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 (1)之化合物；0.20g’ Ο·52ιηιηο1)之四氯 呋喃（3mL )溶液中，加入Ν-甲基-Ν•苯基胺基甲酸氯化 物（105.8mg，0.6 2mm〇l )、三乙胺（〇.2mL，1.4 3 m m ο 1 )、4 -二甲基胺吡0定（1 0 m g )，隨後於室溫下攪拌3小時 。將反應混合物加入稀鹽酸中，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙 酯層依序以水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後 ，將溶媒減壓餾除所得殘渣以異丙基醚/η-己烷懸濁洗淨 ，得標題化合物之白色粉末（239.3mg，89.0% )。 1H-NMR(DMSO-d6) : (5 3·28(3Η，s)，7·15-7·34(5Η，m)， 7.39(1H，d，J = 8.4Hz)， -194- (191) (191)200406198 7.66(1H，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7.81(1H，d，J = 2.4Hz)， 7·87(1Η，s)，8·34(2Η，s)， 11·〇(1Η，s)。 例70 :化合物編號7〇之化合物的製造 原料使用5_氯基_2_羥基-N-[3,5 ——（二氟甲基）苯基-苯并醯胺（例1 ( 1 )之化合物）與卜吼略院羰基氯化物外 ，其他皆依例6 9之方法操作，得標題化合物。 產率：7 0.4 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) ： (5 1·71_1.81(4Η，m)， 3.19(2H，t，J = 6.6Hz)， 3.45(2H，t，J = 6.6Hz)， 7.37(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.66(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.79(1H，d，J = 2.4Hz)， 7.85(1H，s)，8.34(2H，s)， 1 1 ·03(1Η，s)。 例7 1 :化合物編號7 1之化合物的製造 於含有5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物；〇.2〇g ’ 0.52mmo1 )之四氫 口夫喃（3 m L )溶液中，加入嗎啉-4 -簾基氯化物（7 3 // L， 0.62mmol )、三乙胺（0.2mL，1.43mmol) 、4 -二甲基胺 -195 - (192) (192)200406198 吡啶（1 Omg )，隨後於室溫下攪拌2小時。將反應混合物 加入稀鹽酸中，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依序以水、 飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾 除所得殘渣以異丙基醚/η-己烷懸濁洗淨，得標題化合物 之白色粉末（23 7.2mg，91.8% )。 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 3·35(4Η，s)，3.54(4H，s)， 7.37(1H，d，J = 9.0Hz)， 7.68(1H，dd，J = 9.0，3.0Hz)， 7.83(1H，d，J = 2.7Hz)， 7·87(1Η，s)，8.39(2H，s)， 1 1.06(1H，s” 例7 2 :化合物編號7 2之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺（例1 ( 1 )之化合物）與4 -甲基六氫吡啡-；1 -羰 基氯化物外，其他皆依例6 9之方法操作，得標題化合物。 產率：6 9.9 % 。 1 H-NMR(CDC13) : δ 2·28(3Η，s)，2·34-2·44(4Η，m)， 3.60-3.73 (4H，m)， 7·〇2(1Η，d，J = 9.0Hz)， 7.33(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.61(1H，s)， -196- (193) (193)200406198 7.65(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.05(2H，s)，9.18(1H，s)。 例73 :化合物編號73之化合物的製造 於含有3-碳醯氯（ 549mg，1.85mmol)之二氯乙烷（ 1 OmL )溶液中，於冰冷下，加入異六氫吡啶酸乙酯（ 786mg，5.0 0 m m ο 1 )、三乙胺（ 506mg，5.00mmol)之二 氯乙烷（5mL )溶液，隨後於室溫下攪拌1小時。將反應 混合物減壓餾除所得殘渣溶解於四氫呋喃（1 OmL )中， 於冰冷下，加入5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯 基]苯并醯胺（例1 ( 1 )之化合物；1 .92g，5.00mmol )之 四氫 D夫喃（l〇mL)、三乙胺（ 54 9mg，5.00mmol) 、4 -二 甲基胺吡啶（l〇〇mg )，隨後於室溫下攪拌32小時，將反 應混合物以稀鹽酸水溶液洗淨，將溶媒減壓餾除所得殘渣 以矽凝膠柱狀色層分析法（心己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )精 製，得標題化合物之白色結晶（1.814g，64.0% )。。 1H-NMR(CDC13) : δ 1·25(3Η，t，J = 7.2Hz)，1.63-1·73(2Η，m)， 1·95-2·00(2Η，m)，2.48-2.5 8( 1 Η，m)， 3.05-3.13(1H，m)，3·18-3·25(1Η，m)， 4.08-4.18(2H，m)， 4·15(2Η，q，J = 7.2Hz)， 7.05(1H，d，J = 9.0Hz)， 7.42(1H，dd，J = 9.0，3.0Hz)， -197- (194) (194)200406198 7·62(1Η，s)， 7·69(1Η，d，J = 2.7Hz)， 8·06(2Η，s)，9·13(1Η，s)。 例74 :化合物編號74之化合物的製造 於含有5-氯基-2-{[4-(乙氧基羰基）六氫吡啶-卜基] 鑛基}氧->1-[3,5 -二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物 編號73 ; 504mg，0.889mmol)之四氫咲喃（l〇mL)溶液 中，加入水（〇 · 6 m L )、濃硫酸（2 0滴），隨後於6 0 °C下 攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，再倒入冰水中， 濾取析出之固體，使用乙酸乙酯/η-己烷再結晶，得標題 化合物之白色結晶（419.8mg，87.6% )。 1H-NMR(DMSO-d6) ： (5 1.24- 1.3 4( 1 H，m)，1 . 3 9 -1 · 5 1 (1 Η，m)， 1 ·77(2Η，d，J=1 2.3Hz)， 2·38-2·46(1Η，m)， 2·90((1Η，t，J=1 1 ·4Ηζ)， 3.08(1H，t，J=12.0Hz)， 3.80(1H，d，J=12.0Hz)， 4.02-4·07(1Η，m)， 7.36(1H，d，J = 9.0Hz)， 7.66(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.80(1H，d，J = 2.4Hz)， 7·82(1Η，s)，8·36(2Η，s)， -198- (195) 200406198 1 1·03(1Η，s)，12·21(1Η，br s)。 例75 :化合物編號75之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺（例1 ( 1 )之化合物）與亞胺二醋酸二乙酯外， 其他皆依例73之方法操作，得標題化合物。 產率：6 4.4 % 。
1H-NMR(DMSO-d6) · (5 1。1 1(1H，t，J = 7.5Hz)， 1·13(1Η，t，J = 6.9Hz)， 4·01(2Η，q，J = 7.2Hz)， 4·02(2Η，q，J = 6.9Hz)， 4.08(2H，s)，4.27(2H，s)， 7·29(1Η，d，J = 9.0Hz)， 7·67(1Η，dd，J = 8.7，2.4Hz)，
7.80(1H，d，J = 2.4Hz)， 7.84(1H，s)，8·37(2Η，s)， 10.98(1H，s)。 例76 :化合物編號76之化合物的製造 原料使用2-{N，N-二[(乙氧基羰基）甲基]胺基甲醯 基}氧基-5-氯基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（ 化合物編號75 )外，其他皆依例74之方法操作，得標題化 合物。 -199- (196) 200406198 產率：3 6 _ 5 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) ： ά 3 ·98(2Η，s)，4· 1 8(2Η，s)， 7.28(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.67(1Η，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7·79(1Η，d，J = 2.7Hz)，
7.82(1H，s)，8.35(2H，s)， 10.96(1H，s)，12.75(2H，br s)。 例77 :化合物編號77之化合物的製造 (1) 5-溴基-2-羥基-N-[3, 5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺 原料使用5 -溴基水楊酸、及3，5 -二（三氟甲基）苯胺 ，並依例1 ( 1 )之方法操作，得標題化合物。 產率：8 8.5 % 。
1H-NMR(DMSO-d6) ： 5 6·98(1Η，d，J = 8.8Hz)， 7.59(1H，dd，J = 8.8，2.8Hz)， 7.83(1H，s)，7.98(1H，d，J = 2.8Hz)， 8·43(2Η，s)，10·82(1Η，s)，11.37(1H，s)。 (2 ) 5-溴基-2-(嗎啉羰基）氧基-N-[3,5-二（三氟甲基 )苯基]苯并醯胺（化合物編號77) 原料使用5-溴基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] -200- (197) (197)200406198 苯并醯胺，及嗎啉-I羰基氯化物外，其他皆依例W之方 法操作，得標題化合物。 產率：8 7 . 1 % 。 ^-NMRCCDC^) : 5 3·59-3·70(8Η，m)， 7·01(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·55(1Η，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7·63(1Η，s)，7.80(1H，d，J = 2」Hz)， 8.05(2H，s) ’ 8.99(1H，s)。 例7 8 :化合物編號7 8之化合物的製造 (1 ) 5-[ ( ΐ，ι·二甲基）乙基]水楊酸 於含有5-[(l，i-二甲基）乙基卜2-羥基苯醛（2.15g， 12.1mmol )之 1，4-二噁烷（lOOmL )、水（40mL )溶液中 ，加入胺基磺酸（1 .76g，1 8. 1 mmol )、磷酸一鈉（7.33 g ，4 7mmol )。於冰冷下，將亞氯酸鈉（1 · 7 6 g，1 5.5 mm ο 1 )之水溶液（1 OmL )滴入此混合物中，並攪拌1小時。隨 後於此混合物中，加入亞硫酸鈉（1 . 8 0 g，1 4 · 3 mmo 1 )後 ，攪拌3 0分鐘。反應混合物中加入濃鹽酸使PH値爲1。 將1，4-二噁烷減壓餾除所得殘渣以乙酸乙酯萃取。有機層 以水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減 壓餾除所得之殘渣以η-己烷懸濁洗淨，得標題化合物之 白色粉末（1.81g，77.4% )。 1H-NMR(DMSO-d6) : 5 -201 - (198) 200406198 126(9¾，s)，6·90(1Η，d，J = 9.0Hz)， 7·58(1Η，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7·75(1Η，d，J = 2.4Hz)， ll.〇7(4jj，br s)。 (2) 1 2 3、[(1，1-二甲基）乙基]乙基-2-羥基-N-[3,5-二（三 氣甲基）苯基]苯并醯胺
原料使用5 - [( 1，卜二甲基）乙基]水楊酸，與3，5 -二（ 三氟甲基）苯胺外，其他皆依例1 ( 1 )相同之方法操作， 得標題化合物。 產率：5 3.8 % 1H-NMR(DMSO-d6) : 5 1·30(9Η，s)，6·96(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.50(1H ’ dd ’ J = 8.7 5 2.4 Hz) ’ 7.8 2 (1 H 5 d，J = 2.4Hz)，
7·83(1Η，s)，8·46(2Η，s)， 1〇·80(1Η，s)，1 1·12(1Η，s)。 -202 - 1 5-[(l，l -二甲基）乙基]乙基-2-[(嗎啉基羰基）氧 基]-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號 78 ) 2 原料使用5-[(1，1-二甲基）乙基]乙基-2-羥基-N- 3 [3, 5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化 物外，其他皆依例7 1相同之方法操作，得標題化合物。 (199) 200406198 產率：9 5.0 % ^-NMRCCDCls) · δ 1 ·35(9Η，s)，3·60-3·67(8Η，m)， 7.05(1Η，d，J = 8.4Hz)， 7·54(1Η，dd，J = 8.7，2·4Ηζ)， 7·64(1Η，s)，7·74(1Η，d，J = 2.7Hz)， 8·12(2Η，s)，9·02(1Η，s)。
例7 9 :化合物編號7 9之化合物的製造 (1) 2-羥基-5-三氟甲基-N-[3, 5-二（三氟甲基）苯 基]苯并醯胺 原料使用2-羥基- 5-(三氟甲基）苯甲酸，與3,5 -二（ 三氟甲基）苯胺外，其他皆依例1 ( 1 )相同之方法操作， 得標題化合物。 產率：4 4.7 %
^-NMRCCDCh) · δ 7· 1 7(1Η，d，J = 9.0Hz)， 7·72-7·75(2Η，m)，7·86(1Η，s) 8· 17(2H，s)，8·35(1Η，s)， 1 1 ·88(1Η，s)。 [2-羥基-5-(三氟甲基）苯甲酸·· Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1996年，第 44卷，第 4號，ρ·734-745 ] (2 ) 2-(嗎啉基羰基）氧基-5-三氟甲基· Ν-[3,5-二（三 -203 - (200) (200)200406198 氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號79) 原料使用2-羥基-5-三氟甲基-N-[3,5_:(三氟甲基） 苯基]苯并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例71 相同之方法操作，得標題化合物。 產率：8 3.6 % 1H-NMR(DMSO-d6) · δ 3.3 0 -3.3 8 (2H，m)，3·48-3·58(6Η，m)， 7·59(1Η，d，J = 8.4Hz)， 7·87(1Η，s)，8·01(1Η，ddd，J = 8，4，2·4，0.6Hz)， 8.13(1H，d，J = 2.1Hz)， 8·39(2Η，s)，1 1·14(1Η，s)。 例8 0 :化合物編號80之化合物的製造 (1) 4-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺 原料使用4-氯基水楊酸，與3,5-二（三氟甲基）苯胺 外，其他皆依例1 ( 1 )相同之方法操作，得標題化合物。 產率：5 5 . 8 % 1H-NMR(DMSO-d6) ： δ 7.05-7·08(2Η，m)，7.84-7.8 7(2Η，m)， 8·45(2Η，s)，10·84(1Η，s)， 1 1 ·64(1Η，br s) (2) 4 -氯基-2·(嗎琳基鑛基）氧基-N-[3,5 - —« (二氣甲 基）苯基]苯并醯胺（化合物編號80) -204- (201)200406198 原料使用4 -氯基-2-經基-N-[3,5 - 一（二藏甲基）本基] 苯并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例7 1相同 之方法操作，得標題化合物。 產率：8 4.1 % 1H-NMR(CDC13) ： (5 3 5 6 _3·68(8Η，m)， 7· 1 8(1H，d，J=1 ·8Ηζ)， 7·35(1Η，dd，J = 8.4，1 ·8Ηζ)， 7·64(1Η，s)，7·67(1Η，d，J = 8.4HZ)， 8·08(2Η，s)，8.91(1H，s)。
例8 1 :化合物編號8 i之化合物的製造 (1 ) 2 -經基-5 -确:基-N-[3,5 -二 并醯胺 三氟甲基）苯基]苯 原料使用5 -碘基水楊酸，與3，、^ 外，其他皆依例1 ( 1 )相同之方法操作 產率：6 2.2 % 三氟甲基）苯胺 得標題化合物。 1H-NMR(DMSO-d6) · δ 6·86(1Η，d，J = 8.4Hz)， 7·74(1Η，dd，J = 8，7，2·4Ηζ)，
7.84(1H，s)，8·13(1Η，d，J = 2.iHz)， 8·84(2Η，s)，10·82(1Η，s)，11.41(1h (2 ) 2-羥基-5-苯基-N-[3,5-二 氟甲基）苯基]苯并醯 •205- (202) 200406198 胺 於含有2-羥基-5-碘基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺（ 200mg，〇.42mmol)之1，2 -二甲氧基乙烷（ 3 m L )溶液中，於氬氣環境中，加入四（三苯基膦）鈀（ 1 6mg ? 0.001 4mmol )，於室溫下攪拌5分鐘。隨後再加入 二羥基苯硼（57mg，0.47mmo1) ，lm〇l/L碳酸氫鈉水溶 液（1 · 3 m L ) ’並經2小時加熱迴流。
反應混合物冷卻至室溫後，倒入稀鹽酸中，以乙酸乙 酯萃取。乙酸乙酯層依序以水、飽和食鹽水洗淨，並以無 水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除所得殘渣以矽凝膠柱狀 色層分析法（η-己烷：乙酸乙酯=6 : 1— 3 : 1 )精製，得 標題化合物之白色結晶（l〇9mg，61.1% )。 1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7·12(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·33-7·38(1Η，m)，
7·48(2Η，t，J = 7.5Hz)， 7·67-7·70(2Η，m)，7·79(1Η，dd，J = 8.4，2.4Hz)， 7·87(1Η，s)，8.17(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.49(2H，s)，10·92(1Η，s)，11·41(1Η，s)。 (3) 2-(嗎啉基羰基）氧基-5-苯基-N-[3, 5·二（三氟甲 基）苯基]苯并醯胺（化合物編號8 1 ) 原料使用2-羥基·5-苯基·Ν-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例71相同 -206- (203) 200406198 之方法操作，得標題化合物。 產率：9 1.4 % 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 3.30-3.39(2H， m)， 3.48-3.6 1 (6H， m) 7·39-7·45(2Η， m)， 7·49-7·54(2Η， m) 7·76-7·79(2Η， m)， 7.85(1H，s)， 7·90((1Η，dd ，J = 8 · 7，2.4Hz)， 8.01(1H，d，J = 2.4Hz)， 8·43(2Η，s)，1 1 ·05(1Η，s)。
例82 :化合物編號82之化合物的製造 (1) 3-羥基-Ν·[3,5-二（三氟甲基）苯基]-2-萘并醯 胺 原料使用3-羥基萘-2-羧酸，與3,5-二（三氟甲基）苯 胺外，其他皆依例1 ( 1 )相同之方法操作，得標題化合物
產率：4 6.9 % 1H-NMR(DMSO-d6) ： δ 7.36-7·41(2Η，m)，7.50-7·55(1Η，m)， 7·79(1Η，d，J = 8.2Hz)， 7.85(1H，d，J = 0.6Hz)， 7.96(1H，d，J = 8.0Hz)， 8.51(2H，s)，10.98(1H，s)， 1 1.05(1H，s)。 -207- (204) (204)200406198 (2) 3-(嗎啉基羰基）氧基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基 ]-2-萘并醯胺（化合物編號82) 原料使用3-羥基·Ν·[3,5-二（三氟甲基）苯基]-2-萘并 醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例7 1相同之方 法操作，得標題化合物。 產率：8 1 . 2 % 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 3·42-3·65(8Η，m)，7.59-7.70(2H，m)， 7·82-7·87(2Η，m)，7.99(1H，d，J = 7.8Hz)， 8.09(1H，d，J = 7.8Hz)， 8.38(1H，s)，8.46(2H，s)，11·15(1Η，s)。 例8 3 :化合物編號8 3之化合物的製造 (1) 2-羥基·Ν-[3,5-二（三氟甲基）苯基]-1-萘并醯 胺 原料使用2-羥基萘-卜羧酸，與3,5-二（三氟甲基）苯 胺外，其他皆依例1 ( 1 )相同之方法操作，得標題化合物 〇 產率：3 0.2 % 1H-NMR(DMSO-d6) · δ 7·27(1Η，d，J = 8.8Hz)， 7·32-7·38(1Η，m)，7.45 -7.5 0( 1 H，m)， 7.72(1H，d，J = 8.5Hz)， 7.8 2-7.9 3 (3H，m)，8·50(1Η，s)， -208- (205) 200406198 10·28(1Η，s)，1 1.07(1H，br s)。 (2) 2-(嗎啉基羰基）氧基-N-[3, 5-二（三氟甲基）苯基 萘并醯胺（化合物編號83 ) 原料使用3-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]-2-萘并 醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例7 1相同之方 法操作，得標題化合物。
產率：9 8.0 % 1H-NMR(CDC13) : (5 3.43 -3.67(8H，m)，7.25(1H，d，J = 9.0Hz)， 7.54-7·65(2Η，m)，7·69(1Η，s)， 7.92(1H，d，J = 7.8，2· 1Hz)， 7.98(1H，d，J = 9.0Hz)， 8.08(1H，d，J = 8. 1，1.2Hz)， 8.20(2H，s)，8·92(1Η，s)。
例84 :化合物編號84之化合物的製造 (1) 5-氯基-N-[2-氯基- 5-(三氟甲基）苯基]· 2-羥基苯并 醯胺 原料使用5-氯基水楊酸，與2-氯基-5-(三氟甲基）苯 胺外，其他皆依例1 ( 1 )相同之方法操作，得標題化合物 產率：4 9 · 1 % 1H-NMR(DMSO-d6) · δ -209- (206) 200406198 7.09(1H，d，J = 9.0Hz)， 7.53(1H， dd ，J = 9.0，3.0Hz) 7·55(1Η， dd ，J = 8.4，2.7Hz) 7.83(1Η， d， J = 8 • 4Hz)， 7·98(1Η， d， J = 3 • 0Hz)， 8·88(1Η， d， J = 2 .7Hz)， 1 1 · 14(1H，s)，12.39(1H，s)。
(2) 5-氯基-N-[2-氯基- 5-(三氟甲基）苯基]-2-[(嗎啉 基羰基）氧基]苯并醯胺（化合物編號84) 原料使用5-氯基-N-[2-氯基·5·(三氟甲基）苯基]-2-羥基苯并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例71 相同之方法操作，得標題化合物。 產率：9 5 . 1 %
^-NMRCCDCls) ： (5 3·54-3·68(8Η，m)， 7· 14(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.35 -7.3 9( 1 H，m)， 7.50(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.54(1H，d，J = 8.4Hz)， 7.84(1H，d，J = 2.7Hz)， 8.61(1H，s)，8·87(1Η，d，J=1 .8Hz)。 例85 :化合物編號85之化合物的製造 -210- (207) 200406198 (1) 5-溴基-N-[2-氯基-5-(三氟甲基）苯基]-2-羥基 苯并醯胺 原料使用5-溴基水楊酸，與2-氯基-5-(三氟甲基）苯 胺外，其他皆依例1 ( 1 )相同之方法操作，得標題化合物 產率：3 4.2 %
1H-NMR(DMSO-d6) · (5 7·04(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·56(1Η，ddd，J = 8.1，2·4，1.2Hz)， 7.64(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.83(1H，dd，J = 8. 1，1 ·2Ηζ)， 8·11(1Η，d，J = 2.7Hz)， 8.87(1H，d，J = 2.4Hz)， 1 1.12(1H，s)，12.42(1H，s)。 (2) 5-溴基-N-[2-氯基-5-(三氟甲基）苯基]-2-[(嗎啉 基碳基）氧基]苯并醯胺（化合物編號8 5 ) 原料使用5-溴基-N-[2-氯基-5-(三氟甲基）苯基]-2-羥基苯并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例7 1 相同之方法操作，得標題化合物。 產率：6 8 . 1 % 1H-NMR(DMSO-d6) · δ 3.3 0- 3.7 5 ( 8 Η，m)， 7.29(1H，d，J = 8.4Hz)， -211 - (208) 200406198 7·67(1Η，dd，J = 8.4，1.8Hz)， 7.78(1H，dd，J = 8.4，2·4Ηζ)， 7·83(1Η，d，J = 8.4Hz)， 7.91(1H，d，J = 2.4Hz)， 8·04(1Η，d，J = 2.1Hz)， 10.39(1H，s)。
例86 :化合物編號86之化合物的製造 (1) 5 -漠基-2-經基-N-[2 -甲氧基- 5-(二銳甲基）本 基]苯并醯胺 原料使用5-溴基水楊酸，與2-甲氧基-5-(三氟甲基） 苯胺外，其他皆依例1 ( 1 )相同之方法操作，得標題化合 物。 產率：7 1 · 3 % 1H-NMR(DMSO-d6) * 5
3·99(3Η，s)，7·03(1Η，d，J = 9.0Hz)， 7.30(1H，d，J = 8.7Hz)， 7·47-7·51(1Η，m)， 7.61(1H，dd，J = 9.0，2.4Hz)， 8.10(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.82(1H，d，J = 2.1Hz)， 1 1.03(1H，s)，12.19(1H，s)。 (2 ) 5-溴基-N-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-2-[(嗎 -212- (209) (209)200406198 琳基鑛基）氧基]苯并酷胺（化合物編號86) 原料使用5 -漠基-2-經基-N-[2 -甲氧基-5-(二氣甲基 )苯基]苯并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例 7 1相同之方法操作，得標題化合物。 產率：9 4.9 % ^-NMRCCDCls) · δ 3·52-3·65(8Η，m)，3·94(3Η，s)， 6·98(1Η，d，J = 9.0Hz)， 7.10(1H，d，J = 8.4Hz)， 7·37-7·41(1Η，m)， 7.62(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.89(1H，d，J = 2.4Hz)， 8·52(1Η，s)，8.84(1H，d，J=1 ·8Ηζ)。 例87 :化合物編號87之化合物的製造 (1) 5-溴基-2-羥基-N-[3-甲氧基- 5-(三氟甲基）苯 基]苯并醯胺 原料使用5-溴基水楊酸，與3-甲氧基-5-(三氟甲基） 苯胺外，其他皆依例1 ( 1 )相同之方法操作，得標題化合 物。 產率：5 8.8 % ^-NMRCDMSO-de) ： (5 3·85(3Η，s)，6.98(1H，d，J = 8.7Hz)， 7·03(1Η，s)，7·57-7·61(2Η，m)， -213· (210) (210)200406198 7.77(1H，s)，8·00(1Η，d，J = 2.4Hz) 10·57(1Η，s)，1 1.56(1H，s)。 (2) 5 -溴基-N-[3 -甲氧基- 5-(三氟甲基）苯基]-2-[(嗎 啉基羰基）氧基]苯并醯胺（化合物編號8 7 ) 原料使用5-溴基-2-羥基-N-[3 -甲氧基-5-(三氟甲基 )苯基]苯并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例 7 1相同之方法操作，得標題化合物。 | 產率：8 5.8 % ^-NMRCCDCh) : 5 3.56-·3·66(8Η，m)，3·87(3Η，s)， 6·92(1Η，m)，7·03(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.23(1H，m)，7·57-7·61(2Η，m)， 7.83(1H，d，J = 2.7Hz)， 8.54(1H，s)。 例8 8 :化合物編號8 8之化合物的製造 (1) 5·溴基-N-[2-氯基_4-(三氟甲基）苯基]-2-羥基 苯并醯胺 原料使用5 -溴基水楊酸，與2 ·氯基-4 -(三氟甲基）苯 胺外’其他皆依例1 ( 1 )相同之方法操作，得標題化合物 產率：3 4.9 % 1H-NMR(〇MSO-d6) · δ -214- (211) 200406198 7·04(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.64(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.79(1H，dd，J = 9.0，2.1Hz)， 7.99(1H，d，J = 2.1Hz)， 8.1 1(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.73(1H，d，J二9.0Hz)， 1 1.15(1H，s)，12.42(1H，s)。
(2 ) 5-溴基-N-[2-氯基-4-(三氟甲基）苯基]-2-[(嗎啉 基羰基）氧基]苯并醯胺（化合物編號8 8 ) 原料使用5 -漠基-N-[2 -氣基-4-(二氟/甲基）苯基]-2-羥基苯并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例71 相同之方法操作，得標題化合物。 產率：9 3 · 5 % ^-NMRCCDCh) ： (5
3.54-3·68(8Η，m)， 7·08(1Η，d，J二 8.7Hz)， 7.61(1H，d，J = 9.0Hz)， 7.66(1H，dd，J = 8.4，2.4Hz)， 7.69(1 H，d，J=1 .8Hz)， 7.99(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.65(1H，s)，8.70(1H，d，J = 8.7Hz)。 例8 9 :化合物編號8 9之化合物的製造 -215- (212) 200406198 (1) 5-氯基-N-(3，5-二氯苯基）-2-羥基苯并醯胺 原料使用5-氯基水楊酸，與3,5-二氯基苯胺外，其他 皆依例1 ( 1 )相同之方法操作，得標題化合物。 產率：4 1 . 2 % 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 7·03(1Η，d，J = 9.0Hz)， 7·36-7·37(1Η，m)，
7.48(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.8 3 -7.84(3H，m)，10.56(1H，s)， 1 1.44(1H，s)。 (2) 5-氯基-N-(3,5-二氯苯基）_2·[(嗎啉基羰基）氧 基]苯并醯胺（化合物編號89)
原料使用5-氯基-Ν-(3,5-二氯苯基）-2-羥基苯并醯 胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例71相同之方法 操作，得標題化合物。 產率：8 3.2 % 1H-NMR(DMSO-d6) ： δ 3·33(2Η，s)，3·53(6Η，s)， 7·34-7·37(2Η，m)，7·65((1Η，dd，J = 8.7，2·7Ηζ)， 7.74-7.76(3H，m)，10·74(1Η，s)。 例90 :化合物編號90之化合物的製造 (1) 5-溴基-Ν·{3,5-二[(1，1-二甲基）乙基]苯基}- -216- (213) (213)200406198 2-羥基苯并醯胺 原料使用5 -溴基水楊酸，與3，5 -二[(1，卜二甲基）乙 基]苯胺外，其他皆依例1 ( 1 )相同之方法操作，得標題 化合物。 產率：4 5.2 % 1H-NMR(DMSO-d6) ： 5 1·30(18Η，s)，6.95(1H，d，J = 8.7Hz)， 7·20(1Η，t，J=1 ·5Ηζ)， 7·56(2Η，d，J=1 .5Hz)， 7.58(1H，dd，J = 8.7，2·4Ηζ)， 8. 12(1H，d，J = 2.7Hz)， 10.39(1H，s)，1 1·98(1Η，s)。 (2) 5-溴基·Ν-{3,5-二[(1,1-二甲基）乙基]苯基}-2-[( 嗎啉基羰基）氧基]苯并醯胺（化合物編號90 ) 原料使用5-溴基-N-{3,5-二[(1，1-二甲基）乙基]苯基 卜2-羥基苯并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例 7 1相同之方法操作，得標題化合物。 產率：9 3.6 % ^-NMRiCDCh) · (5 1.33(18H，s)，3·54-3·64(8Η，m)， 7.05(1Η，d，J = 8.4Hz)， 7·22(1Η，t，J=1 ·5Ηζ)， 7·44(2Η，d，J=1 ·5Ηζ)， -217- (214) (214)200406198 7·59(1Η，dd，J = 8.7，2·7Ηζ)， 7·87(1Η，d，J = 2.1Hz)， 8·13(1Η，s)。 例9 1 :化合物編號9 1之化合物的製造 (1) 5-氯基-2-羥基-[2,5-二（三氟甲基）苯基]苯并 醯胺 原料使用5 -氯基水楊酸，與2，5 -二（三氟甲基）苯胺 外，其他皆依例1 ( 1 )相同之方法操作，得標題化合物。 產率：3.6 % 1H-NMR(CDC13) · δ 7·03(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·43-7·48(2Η，m)， 6.61(1H，d，J = 8.1Hz)， 7.85(1H，d，J = 8.4Hz)， 8·36(1Η，br s)， 8.60(1H，s)，1 ，s)。 (2 ) 5-氯基-2-(嗎啉基羰基）氧基-N-[2,5-二（三氟甲 基）苯基]苯并醯胺（化合物編號9 1 ) 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[2,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例71相同 之方法操作，得標題化合物。 產率：9 2 · 1 % -218- (215) (215)200406198 ^-NMRCCDCh) : (5 3.5 5 -3.69 ( 8 H，m)， 7·12((1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.50(1H，dd，J = 8.4，2.4Hz)， 7.57(1H，d，J = 8.4Hz)， 7.81(1H，d，J = 8.4Hz)， 7.82(1H，d，J = 2.7Hz)， 8·41(1Η，s)，8·59(1Η，s)。 例92 :化合物編號92之化合物的製造 (1) 4-溴基- 2,2,6,6-四甲基- 3,5-庚烷二酮[α-溴基-二-三甲基乙醯甲烷] 於含有2，2,6，6-四甲基-3, 5-庚烷二酮（二-三甲基乙醯 甲院；l.OOg，5.42mmol)之四氯化碳（10mL)溶液中， 加入N -溴基號拍酸醯亞胺（9 6 5 · 8 m g，5 · 4 2 m m ο 1 )，並經 2小時加熱迴流，反應混合物冷卻至室溫後，將不溶物過 濾去除，將濾液減壓餾除，得標題化合物之白色結晶（ 1.42g，定量）。 1 H-NMR(CDC13) · 5 1.27(1 8H，s)，5.67(1H，s)， (2) 2-胺基- 4-[(l，l-二甲基）乙基]-5·[(2,2-二甲基） 丙醯基]噻唑 將4·溴基·2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮（0-溴基-二- -219- (216) (216)200406198 三甲基乙醯甲烷；1.42g，5.40mmol)、硫尿（451.8mg， 5 · 9 4 m m ο 1 )、乙醇（1 5 m L )之混合物經2小時加熱迴流。 反應混合物冷卻至室溫後，將其倒入飽和碳酸氫鈉水溶液 中，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依序以水、飽和食鹽水 洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除所得殘渣 以二氯甲烷/η-己烷結晶化，得標題化合物之白色結晶（ 1 . 2 3 g，9 4 · 5 % )。 ^-NMRCCDCh) · δ 1.26(9Η，s)，1.29(9Η，s)，5·03(2Η，s)。 (3) 5-氯基-Ν-{4-[(1，1·二甲基）乙基]-5-[(2,2-二甲基 )丙醯基]噻唑-2-基}-2-羥基苯并醯胺 將 5-氯基水楊酸（143.6mg，〇.83mmol) 、2-胺基-4_[ (1,1-二甲基）乙基]-5-[ (2,2 -二甲基）丙醯基]噻唑（ 200.0mg ’ 0.8 3 mmo 1 )、二氯化碟（40// L，〇.46mmol) 、氯基苯（4mL )之混合物經3小時加熱迴流。反應混合 物冷卻至室溫後，將溶媒減壓餾除所得殘渣以矽凝膠柱狀 色層分析法（η ·己院：乙酸乙酯=：3 : 1 )精製，得標題化 合物之白色粉末（159.1mg，48.4% )。 1H-NMR(CDC13) ： δ 1·33(9Η，s)，1.35(9H，s)， 6·99(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·43(1Η，dd，J = 9.0，2·7Ηζ), 7.70(1H，d，J = 2.7Hz)， -220- (217) (217)200406198 10·52(2Η，br s)。 (4) 5-氯基·Ν-{4-[(1，1-二甲基）乙基]-5-[(2,2-二甲基 )丙醯基]噻唑-2 -基卜2 -[(嗎啉羰基）氧基]苯并醯胺（ 化合物編號92 ) 原料使用5-氯基-N-{4-[(M-二甲基）乙基]_5_[( 2,2-二甲基）丙酿基]噻哩-2-基}-2-羥基苯并醯胺，與嗎 啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例71相同之方法操作’得 標題化合物。 產率：9 3 . 1 % 1H-NMR(CDC13) * (5 1 ·32(9Η，s)，1 .33(9H，s)， 3.60(2，br s)3.75(2H，br s)，3 · 83 (4hH，br s)， 7·21(1Η，d，J = 8.4Hz)， 7.54(1H，dd，J = 8.4，2.7Hz)， 8.01(1H，d，J = 2.7Hz)， 9.78(1H，br s)。 例93 :化合物編號93之化合物的製造
將5·氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯 胺 1鈉鹽（例43 ( 1 )之化合物；203mg，0.50mmol )、 溴化甲酯（85mg，0.60mmol) 、Ν，Ν·二甲基甲醯胺（5mL )之混合物於60 °C下經2小時加熱迴流。將溶媒減壓餾除 所得殘渣以矽凝膠柱狀色層分析法（η-己烷：乙酸乙酯二 -221 - (218) 200406198 3 : 1 )精製，得標題化合物之白色結晶（156.9mg，79·1 % ) ° 1H-NMR(DMSO-d6) : 5 3.89(3H，s)，7.25(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.60(1H，dd，J = 9.0，2.7Hz)， 7.66(1H，d，J = 2.7Hz)， 7.84(1H，s)，8.43(2H，s)，10·83(1Η，s)。
例94 :化合物編號94之化合物的製造 原料使用5-[(1，1-二甲基）乙基]-2-甲氧基苯甲酸， 與3,5-二（三氟甲基）苯胺外，其他皆依例1 ( 1 )相同之 方法操作，得標題化合物。 產率：7 5.0 % 1H-NMR(DMSO-d6) : 5 1.29(9H，s)，3.89(3H，s)，
7· 13(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·63(1Η，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.65(1H，d，J = 2.4Hz)， 7·80(1Η，s)，8.47(2H，s)， l〇.7〇(lH，s)。 M 95 :化合物編號95之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] $并醯胺1鈉鹽（例43 ( 1 )之化合物），與溴化乙酯外 -222- (219) (219)200406198 ，其他皆依例93相同之方法操作’得標題化合物。 產率：7 0.7 % 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 1.34(3H，t，J = 6.9Hz)， 4·16(4Η，q，J = 6.9Hz)， 7.23(1H，d，J = 9.0Hz)， 7.57(1H，dd，J二9·0，2·7Ηζ)， 7·65(1Η，d，J = 2.7Hz)， 7·83(1Η，s)，8·40(2Η，s)， 10·80(1Η，s)。 例96 :化合物編號96之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺（例1 ( 1 )之化合物；〇.20g，0.52mmol )之 N，N-二甲基甲醯胺（4mL )溶液中，加入異丙基溴化物（ 60// L，〇.64mmol)、碳酸鉀（143.7mg，1.04mmol )， 於60 °C下攪拌60小時。反應混合物冷卻至室溫後，倒入水 中，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依序以水、飽和食鹽水 洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除所得殘渣 以矽凝膠柱狀色層分析法（η-己烷：乙酸乙酯二4 : 1 )精 製，得標題化合物之白色結晶（164.9mg，74.5% )。 ^-NMRiCDCls) * δ 1·55(6Η，d，J = 6.0Hz)，4·85(1Η，m)， 7.00(1H，d，J = 9.0Hz)， -223- (220) (220)200406198 7·46(1Η，dd，J = 8.7，2·7Ηζ)， 7·63(1Η，s)，8·14(2Η，s)， 8·26(1Η，d，J = 2.7Hz)， 10·47(1Η，s)。 例9 7 :化合物編號9 7之化合物的製造 於 60% 氫氧化鈉（41.6mg，1.04mmol)之 N，N -二甲 基甲醯胺（ImL )懸濁液中，加入5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（例1 ( 1 )之化合物； 0.20g，0.5 2mmol )之四氫呋喃（2mL )溶液中，於室溫 下攪拌10分鐘。隨後加入氯甲基甲基醚（50μΙ^， 〇.65mmol )，再於室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入 稀鹽酸中，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和食鹽水洗 淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除所得殘渣以 矽凝膠柱狀色層分析法（η-己烷：乙酸乙酯=4 : 1 -> 3 : 1 )精製，得標題化合物之白色結晶（44.5mg，20.0% )。 1H-NMR(DMSO-d6) · 5 3·38(3Η，s)，5·30(2Η，s)， 7·3 1(1Η，d，J = 9.0Hz)， 7·57(1Η，dd，J = 8.7，2·7Ηζ)， 7·66(1Η，d，J = 2.7Hz)， 7·84(1Η，s)，8·41(2Η，s)，10·93(1Η，s)。 例9 8 :化合物編號9 8之化合物的製造 -224- (221) 200406198 將5-氯基-2-羥基·Ν-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯 胺 1鈉鹽（例43(1)之化合物；406mg，l.OOmmol)、 乙酸-溴基甲醋（184mg，1.20mmol)、溴化鈉（30mg， 0.20mmol ) 、N，N -二甲基甲醯胺（5 m L )之混合物中，於 氬氣環境下，於5(TC下攪拌1小時。將溶媒減壓餾除所得 殘渣以矽凝膠柱狀色層分析法（η-己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )精製，得標題化合物之白色結晶（2 8 1 . 3 mg，6 1 · 7 % ) 〇
1H-NMR(DMSO-d6) ： 5 2·05(3Η，s)，5·82(2Η，s)， 7·40(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·64(1Η，dd，J = 8.7，2·7Ηζ)， 7·70(1Η，d，J = 2.7Hz)， 7·85(1Η，s)，8.38(2H，s)， 10.88(1H，s)。
例99 :化合物編號99之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-Ν-[3,5·二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺 1鈉鹽（例4 3 ( 1 )之化合物）、與三甲基乙酸-氯甲基酯外，其他皆依例9 8相同方法操作，得標題化合物 產率：7 1 . 3 % 。 ^-NMRCCDCh) · (5 1·13(9Η，s)，5·97(2Η，s)，7.17(1H，d，J = 9.0Hz)， -225- (222) (222)200406198 7·51(1Η，dd，J = 8.7，2·7Ηζ)， 7.64(1H，s)，8.24(1H，d，J = 2.7Hz) 8.32(2H，s)，9.84(1H，s)。 例100 :化合物編號100之化合物的_㈤ > r二氟甲基）苯基]苯并醯 將5-氯基-2-羥基-N-[3,5-—（一弗+土』+打獅 胺（例1 ( 1)之化合物；〇.2g，0.5mmol)、碳酸小氯乙 基-乙基酯（119mg，〇.8mmol)、鉀-ter卜丁氧化物（
88mg，0.5mm〇1) 、18-冠_6-(觸媒里）之乙嫌月月（8mL )溶液中，於氬氣環境下，於60 °C下攪拌8小時。反應混 合物冷卻至室溫後，以乙酸乙酯萃取，並依序以水、飽和 食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除所 得殘渣以矽凝膠柱狀色層分析法（η-己烷：乙酸乙酯二3 :1 )精製，得標題化合物之白色粉末（56mg，21.5% ) 〇 ^-NMRCCDCls) : δ 1 ·24(3Η，t，J = 7.2Hz)， 1·85((3Η，d，J = 5.4Hz)， 4.01-4.27(2H，m)， 6.50(1H，q，J = 5.4Hz)， 7. 1 1(1H，d，J = 9.0Hz)， 7.48(1H，dd，J = 9.0，2.7Hz)， 7.64(1H，d，J = 0.9Hz)， 8.14(1H，d，J = 2.7Hz)， •226- (223) (223)200406198 8.19(2H，s)，9.83(1H，br s)。 例1 〇 l :化合物編號1 0 1之化合物的製造 (1) 1-[(氯基甲氧基）羯基]六氨吼D疋 於含有氯基甲酸-氯基甲酯（ 645m§，5mmo1)之n -己 烷（1 5mL )溶液中，於氬氣環境下，在〇°C下加入六氫吼 啶（1.06g，12.5mm〇l )，於同溫度下攪拌3 0分鐘。反應 混合物以己烷稀釋，並依序以1當量鹽酸（20mL)、水、 飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾 除，得標題化合物之無色油狀物（796mg，89.6% )。 ^-NMRCCDCls) ： δ 1.54-1 ·63(6Η，m)， 3.43 -3.47(4H，m)，5·80(2Η，s)。 (2) 5-氯基-2-[(六氫吡啶羰基）氧基]甲氧基-N-[3,5-二 (三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號1〇1) 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺 1鈉鹽（例43 ( 1 )之化合物）、與1 -[(氯甲氧 基）鑛基]六氫吡D定外，其他皆依例9 8相同方法操作，得 標題化合物。 產率：8 6.2 % 。 1H-NMR(CDC13) ： δ 1.38-1·58(6Η，m)， 3·34(4Η，t，J = 5.7Hz)， 227- (224) (224)200406198 5·93(2Η，s)，712(1H，d，j = 9.0Hz)， 7·50(1Η，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7·62(1Η，s)，8·22(1Η，d，J = 2.7Hz)， 8·41(2Η，s)，1〇·〇7(1Η，s)。 例1 0 2 :化合物編號1 0 2之化合物的製造 (1 ) 4-[(氯基甲氧基）羰基]嗎啉 原料使用氯基甲酸-氯基甲酯，與嗎啉外，其他皆依 Μ 1 ^ 1 ( 1 )相同方法操作，得標題化合物之粗產物，於無 須精製下即可用於下一反應。 (2) 5 -氯基-2-[(嗎琳鑛基）氧基]甲氧基- Ν- [3,5 - 一* (三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號102 ) 原料使用5 -氯基-2-羥基-Ν-[3,5_二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺1鈉鹽（例43 ( 1 )之化合物）、與4-[(氯甲氧 基）羰基]嗎啉外，其他皆依例9 8相同方法操作，得標題 化合物。 產率：6 1 . 5 % 。 ^-NMRCCDCh) : ^ 3 · 4 0 · 3 · 4 2 (4 Η，m)，3 · 5 5 - 3 . 5 8 (4 Η，m)， 5.95(2H，s)，7·12(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.50(1 H，dd，J = 9.0，2.7Hz)， 7.63(1H，s)，8.22(1H，d，J = 2.7Hz)， 8.38(2H，s)，1〇·〇〇(1Η，s)。 -228- (225) 200406198 例103 :化合物編號103之化合物的製造 (1) 1-[(氯基甲氧基）羰基]異六氫吡啶酸乙酯 原料使用氯基甲酸-氯基甲酯，與異六氫吡啶酸乙酯 外’其他皆依例1 0 1 ( 1 )相同方法操作，得標題化合物之 粗產物，於無須精製下即可用於下一反應。
(2 ) 5-氯基-2- ( {[4-(乙氧基羰基）六氫吡啶-b基]羰基 }氧基）甲氧基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（ 化合物編號103 ) 原料使用5-氯基-2-羥基-N_[3,5_:(三氟甲基）苯基] 苯并醯胺1鈉鹽（例4 3 ( 1 )之化合物）、與1 -[(氯甲氧 基）羰基]異六氫吡啶酸乙酯外，其他皆依例9 8相同方法 操作，得標題化合物。 產率·· 6 5.7 % 。
^-NMRCCDCh) ： δ 1 ·24(3Η，t，J = 7.2Hz)， 1·49-1·61(2Η ’ m)，1·82(2Η , m)， 2·38-2·48(1Η，m)，2·81-2·98(2Η，m)， 3.87·3·98(2Η，m)，4·12((1Η，q，J = 7.2Hz)， 5.89(1H，d，J = 6.3Hz)， 5，98(1H，d，J = 6.6Hz)， 7.12(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.50(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.62(1H，s)，8.22(1H，d，J = 2.7Hz)， -229- (226) (226)200406198 8·39(1Η，s)，10·03(1Η，s)。 例1 0 4 :化合物編號1 0 4之化合物的製造 於含有5 -氯基- 2-( {[4-(乙氧基猿基）六氯D比卩疋-1-基]羰基}氧基）甲氧基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并 醯胺（化合物編號103 ; 149mg，0.25mm〇l )之甲醇（5mL )溶液中，2當量氫氧化鈉水溶液（0.25mL，0.5mmol ) ，於5 0 °C下攪拌3 0分鐘。反應混合物冷卻至室溫後，倒入 稀鹽酸中，濾取析出之固體，經水洗後以乙酸乙酯/η-己 烷再結晶，得標題化合物之白色結晶（76』mg，53.4% ) 〇 ]H-NMR(DMSO-d6) : (5 1.2 8 - 1.3 9(2H，m)，1.75(2H，d，J=12.3Hz)， 2.36-2.41(1H，m)，2.7 8-2.95(2H，m)， 3.80(2H，d，J=13.5Hz)， 5.83(2H，d，J = 5.1Hz)， 7.43(1H，d，J = 9.3Hz)， 7.64(1H，dd，J = 9 · 0 · 2.7 H z)， 7.71(1H，d，J = 2.4Hz)， 7.84(1H，s)，8.39(2H，s)， 10.80(1H，s)。 例105 :化合物編號105之化合物的製造 (1) N-[(氯基甲氧基）羰基]醯亞胺基二乙酸二乙 -230- (227) (227)200406198 酯 原料使用氯基甲酸-氯基甲酯，與醯亞胺基二乙酸二 乙酯外，其他皆依例1 〇 1 ( 1 )相同方法操作，得標題化合 物之粗產物，於無須精製下即可用於下一反應。 (2) 2- ({N，N-二[(乙氧基羰基）甲基]胺基甲醯基 }氧基）甲氧基-5-氣基-N-[3,5 - 一*(二截甲基）苯基]本并 醯胺（化合物編號105 ) 原料使用5 -氣基-2-經基-N-[3,5 - 一(二銳甲基）苯基] 苯并醯胺 1鈉鹽（例43 ( 1 )之化合物）、與N-[(氯甲 氧基）羰基]醯亞胺基二乙酸二乙酯外，其他皆依例98相 同方法操作，得標題化合物。 產率：3 8 · 6 % 。 1 H-NMR(CDCIb) ： (5 1 · 1 6(3H ’ 1 t 5 J = 7.2Hz)， 1·20(3Η， t， J = 7.2Hz)， 3·99(2Η， Q 5 J = 7.2Hz)， 4·01(2Η， s) ’ | 4·07(2Η，s)， 4·08(2Η， q， J = 7.2Hz)， 5·97(2Η， s)， '7.10(1H，d，J = 9.0Hz)， 7.47(1Η， dd ，J = 9.0，2.7Hz)， 7·61(1Η， s) ’ ，8.19(1H，d，J = 2.7Hz)， 8·37(2Η， s)， ，9·82(1Η，s)。 例106 :化合物編號106之化合物的製造 (228) (228)200406198 於含有2- ( {N，N-二[(乙氧基羰基）甲基]胺基甲醯 基}氧基）甲氧基-5-氯基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（化合物編號1 05 )外，其他皆依例1 04相同方法操 作，得標題化合物。 產率：9 8.3 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · 5 3·96(2Η，s)，4.02(2H，s)， 5.84(2H，s)， 7.34(1H，d，J = 9.0Hz)， 7·59(1Η，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7.72(1H，d，J = 2.7Hz)， 7.84(1H，s)，8.40(2H，s)， 10·77(1Η，s)，12.77(2H，br s)。 例107 :化合物編號107之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺 1鈉鹽（例43 ( 1 )之化合物）、與2-溴基乙醇 外，其他皆依例98相同方法操作，得標題化合物。 產率：6 9.0 % 。 1H-NMR(CDC13) : (5 2.10(1H，t，J = 4.8Hz)， 4.18-4·22(2Η，m)， 4·33(2Η，t，J = 4.8Hz)， 6·96(1Η，d，J = 8.7Hz)， -232 - (229) (229)200406198 7·44(1Η，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7·59(1Η，s)，8·21(1Η，d，J = 2.7Hz)， 8.35(2H，s)，10·54(1Η，s)。 例1 〇 8 :化合物編號1 0 8之化合物的製造 將5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯 胺（例1 ( 1 )之化合物；6 0 0 m g，1 · 6 m m ο 1 )、碳酸鉀（ 1.10g，8.0mmol)、氯基乙酸乙酯（ 383mg，3.2mmol) 、丙酮（1 OmL觸媒量）之混合物，於氬氣環境下，經1小 時加熱迴流。反應混合物冷卻至室溫後，將不溶物過濾’ 將濾液減壓濃縮所得之殘渣以乙酸乙酯（1 5mL )稀釋。 乙酸乙酯溶液依序以水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸 鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除所得殘渣以矽凝膠柱狀色層分 析法（η-己烷：乙酸乙酯二3 : 1 )精製，得標題化合物之 白色粉末（427mg，58.1% )。 lH-NMR(CDCl3) : (5 1 ·3 8(3H， t，J = 7.2Hz)， 4.41(2H， q，J = 7.2Hz)， 4·79(2Η， s)， 6.86(1Η， d，J = 8.7Hz)， 7·46(1Η， dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7·62(1Η， s)，8.27(1H，d，J = 2.7Hz)， 8·52(2Η， s)，10·88((1Η，br s)。 -233- (230) (230)200406198 例1 09 :化合物編號1 1 〇之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-Ν-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺（例1 ( 1 )之化合物）、與氯基乙酸苄酯外，其 他皆依例1 0 8相同方法操作，得標題化合物。 產率·· 3 0.3 % 。 】H-NMR(CDC13) ·· 5 4·83(2Η，s)，5·35(2Η，s)， 6·84(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·38-7·41(6Η，m)， 7·63(1Η，br s)， 8.28(1H，d，J = 2.7Hz)， 8.54(2H，s)，10.86(1H，br s)。 例1 1 0 :化合物編號1 09之化合物的製造 將2-[(苄氧基）羰基]甲氧基-5-氯基-Ν_[3,5·二（三 氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號110 ; 43 0mg， 0.8mmol)之甲醇/水（5mL + 5mL)混合溶液中，加入氫氧 化鈉（66.7mg，1.6mmol)，於60 °C下攪拌40分鐘。反應 混合物冷卻至室溫後，將溶媒減壓餾除所得殘渣以乙酸乙 酯（1 5 mL )稀釋。乙酸乙酯溶液依序以2當量鹽酸、水、 飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾 除所得殘渣以η-己烷/乙酸乙酯晶析，得標題化合物之白 色粉末（3 10mg，86.8% )。 1H-NMR(DMSO-d6) ： δ (231) 200406198 4·95(2Η，s)，7·28(1Η，d ’ J = 8.7Hz)， 7·65(1Η，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.85(1H，br s)，7·90(1Η，d，J = 2.7Hz)， 8，53(2H，s)，1 1·12(1Η，s)。 例1 1 1 :化合物編號Π 1之化合物的製造 )苯基] 氯甲基 得檩題 原料使用5_氯基羥基(Ξ氟甲基 苯并醯胺1鈉鹽（例4 3 ( 1 )之化合物）、與Ν · )鄰苯二醯亞胺外，其他皆依例9 8相同方法操作 化合物。 產率：8 0 · 7 % 。 1H-NMR(CDC13) : δ 5·94(2Η，s)，7.36(1H，d，J = 8.7Hz)， 7 · 7 0 (1 H，d d，J = 8 · 7，2 · 7 H z) ’ 7·62(1Η，s)，7·78-·7·85(2Η，m)， 7·90-7·96(2Η，m)，8.17(1H，d，J = 2.7Hz)， 8.37(2H，s)，（1H，s)，9.90ΠΗ，s). 例1 1 2 :化合物編號1 1 2之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺（例1 ( 1 )之化合物）、與2,3,4,6-四-0-乙醯 基-^ -吡喃葡糖基溴酯外，其他皆依例1 〇 8相同方法操作 ，得標題化合物。 產率：26.9% 。 -235- (232) 200406198 ^-NMRCCDCls) ： 5 1 ·99(3Η，s)，2·03(3Η，s)， 2.05(3H，s)，2.06(3H，s)， 3.92(1H，ddd，J二 10.2，5.4，2.4Hz)， 4·11-4·16(1Η，m)，
4.33((1H，dd，J=12.6，5·7Ηζ)， 5」5-5·21(1Η，m)，5.30-5.40(3H，m)， 7·08(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·48(1Η，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.67(1H，s)，8，18(1H，d，J = 2.7Hz)， 8·26(2Η，s)，9.27(1H，s)。 例1 1 3 :化合物編號H 3之化合物 本化合物爲市售化合物。 販賣公司：MAYBRIDGE公司。
冃錄編號· RDR03 099。 1 H-NMR(DMSO-d6) ： 5 7·67(1Η，dd，J = 8. 1，1·2Ηζ)， 7·99(1Η，dd，J = 9.9，2.7Hz)， 8·01(1Η，s)，8·27(2Η，s)，8.35(1H，s)。 例1 1 4 :化合物編號1 1 4之化合物的製造 於含有5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺（例1 ( 1 )之化合物；〇.2g，0.5mmol )與三乙胺 -236 - (233) 200406198 (0 · 5 m L )之二氯甲烷（8 m L )溶液中，於冰冷、氬氣環 境下，加入琥珀酸二氯化物（121mg，0.8mmol )，隨後 於室溫下攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並依 序以2當量鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉 乾燥後，將溶媒減壓餾除所得殘渣以矽凝膠柱狀色層分析 法（η-己烷：乙酸乙酯二3 : 1 )精製，得標題化合物之淡 黃色粉末（161mg，66% )。
^-NMRCCDCls) ： (5 2.25(1H，dt，J=13.5，10.0Hz)， 2.55(1H，ddd，J=18.0，10.0，1.8Hz)， 2.75(1H，ddd，J=13.5，9.3，2.4Hz)， 2.99(1H，dt，J=1 8.9，9.3Hz)， 7.07(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.58(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7·88(2Η，s)，8.00(1H，d，J = 2.7Hz)，
8.01(1H，s)。 例1 1 5 :化合物編號1 1 5之化合物的製造 原料使用5 -氯基-2_經基(Η氟甲基）苯基] 本并酸女（例1 ( 1 )之化合物）、與〜氣乙酸甲酯，溶媒 使用乙醯腈外，其他皆依例1 0 8相同方法操作，得標題化 合物。 產率：7 9.1 % 。 1H-NMR(CDC13) · δ -237- (234) (234)200406198 3·77(3Η，s)，5·99(1Η，s)， 7·1 U(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.52(1H，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7·87(1Η，s)，7.95(2H，s)， 7·99((1Η，d，J = 2.4Hz)。 例1 1 6 :化合物編號1 1 6之化合物的製造 原料使用6 -氯基-3,4-二羥基氧基_3_[3,5 -二（三氟 甲基）苯基]_211-1，3_苯并噁畊-2-羧酸甲酯（化合物編號 1 1 5 )外，其他皆依例丨10相同方法操作，得標題化合物。 產率：8 9.4 % 。 1H-NMR(CDC13) · 5 6·02(1Η，s)， 7·12(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.53(1H，dd，J = 8.7，2·4Ηζ)， 7.87(1H，br)7.95(2H，s)，7·99(1Η，br s)。 例117 :化合物編號117之化合物的製造 於氬氣環境下，將金屬鈉（1.2mg )加入無水甲醇（ 2 · OmL )中，並於室溫下攪拌、溶解。於此溶液中，力□入 5-氯基-2-羥基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（例 1 (1)之化合物；200mg，0.521 mmol)，再將乙醯二羧 酸甲酯（81mg，0.573mmol)乙40分鐘時間滴入，隨後於 室溫下攪拌4 8小時。反應混合物中加入飽和食鹽水後以四 -238- (235) (235)200406198 氫呋喃萃取。四氫呋喃層以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減 壓餾除所得殘渣以矽凝膠柱狀色層分析法（n_己院··乙酸 乙酯=4 : 1 )精製，得標題化合物之白色 G 固體（1 4 1 mg， 5 1.5% ) 〇 1H-NMR(CDC13) · (5 3·14(1Η，d，J=16.2Hz)， 3·25(1Η，d，J=16.2Hz)， 3.39(3H，s)，3.79(3H，s)， 7.05(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.50(1H，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7·93(1Η，d，J = 2.7Hz)， 7.94(2H，s)。 例1 1 8 :化合物編號1 1 8之化合物的製造 (1 ) 5-氯基-N-[5- ( 1,1-二甲基） ]-2-羥基苯并醯胺 原料使用5 -氯基水楊酸，與5 - ( 1，1-〜田甘λ 0 〜甲基）丙基-2- 苯氧基苯胺外，其他皆依例1 ( 1 )相同方法操作，得標題 化合物。 產率：6 5.2 % 。 1H-NMR(CDC13) : (5 0.69(3H，t，J = 7.6Hz)， 1·29(6Η，s)，1·64(2Η，q，J = 7.6Hz)， 6.91(1H，dd，J=1 ·7，7·6Ηζ)， -239- (236) (236)200406198 6.96(1H，d，J = 8.9Hz)， 7.03(2H，d，J = 8.9Hz)， 7.10(1H，dt，J = 1.7，7.6Hz)， 7· 16(1H，dt，J=1 .7，7.6Hz)， 7·31-7·40(4Η，m)， 8.42(1H，dd，J二2.0，7.9Hz)， 8·53(1Η，br s)，1 1·94(1Η，s)。 (2) 6-氯基-3-[5-(l，l-二甲基）丙基-2-苯氧基苯基]-3 ? 4 - 一^氣- 2H-1，3 -苯并D惡哄-2,4_ 一^醒（化合物編號118) 將5-氯基-N-[5-(l，l-二甲基）丙基-2-苯氧基苯基]-2·羥基苯并醯胺（99mg，0.24mmol )、氯甲酸乙酯（25 // L，0.2 6 m m ο 1 )、吼Π定（1 m L )之混合物經1小時加熱迴 流。反應混合物冷卻至室溫後，將溶媒減壓餾除所得殘渣 以矽凝膠柱狀色層分析法（η-己烷：乙酸乙酯=1 0 : 1 ) 精製，得標題化合物之白色固體（46mg，43.6% )。 1 H-NMR(CDC13) : δ 0·65((3Η，t，J = 7.5Hz)， 1 ·24(6Η，s)， 1.59(2H，q，J = 7.5Hz)， 6.96(3H，m)， 7·18-7·29(4Η，m)， 7·33(1Η，dd，J = 8.0，1 .6Hz)， 7.40(1H，dt，J = 8.4，1 ·5Ηζ)， -240- (237) 200406198 7.65(1H，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 8.06(1H，d，J = 2.4Hz)，。 例1 1 9 :化合物編號1 1 9之化合物的製造 原料使用N- ( 4-聯苯基）-2-羥基-5-(三氟甲基）苯 并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例71相同方 法操作，得標題化合物。
產率：8 8。9 % 。 ^-NMRCDMSO-de) · (5 3.29·3.38(2Η，m)，3·48-3·58(6Η，m)， 7·31-7·37(1Η，m)，7·44-7·49(2Η，m)， 7·57(1Η，d，J = 8.4Hz)， 7.67-7·71(4Η，m)， 7·79(2Η，d，J = 8.7Hz)， 7·95(1Η，dd，J = 9.0，2.4Hz)，
8·02(1Η，d，J=1 .5Hz)， 10.60(1H，s)。 [N- ( 4-聯苯基）-2-羥基-5-(三氟甲基）苯并醯胺：請參 酌國際公開第99/65449號內容] 例1 2 0 :化合物編號1 2 0之化合物的製造 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[2,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺（例9 1 ( 1 )之化合物），與膦酸二苄酯外，其 他皆依例50相同方法操作，得標題化合物。 -241 - (238) 200406198 產率：9 0.6 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · δ 5·14((2Η，d，J = 8.4Hz)， 5.15(2H，d，J = 7.5Hz)， 7.29-7.3 5 ( 1 0H，m)，
7.43(1H，dd，J = 8.7，0·9Ηζ)， 7.64(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.74(1H，d，J = 2.1Hz)， 7.91(1H，d，J = 8.1Hz)， 8·05(1Η，d，J = 8.4Hz)， 8·09(1Η，s)，10.61(1H，s)。 例1 2 1 :化合物編號1 2 1之化合物的製造
原料使用5-氯基-2-(二苄基膦酸基）氧基- N-[2,5-二 (三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號1 20 )外，其他 皆依例5 1相同方法操作，得標題化合物。 產率：9 5.7 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 7.47(1H，dd，J = 8.7，0·9Ηζ)， 7.63-7.68 (2H，m)，7.90(1H，d，J = 8.4Hz)， 8.05(1H，d，J = 8.1Hz)，8.15(1H，s)， 10.38(1H，s)。 例122 :化合物編號122之化合物的製造 -242- (239) 200406198 原料使用5-氯基-2-膦酸氧基-N-[2,5-二（三氟甲基） 苯基]苯并醯胺（化合物編號121 )外，其他皆依例52相同 方法操作，得標題化合物。 產率：9 3 . 8 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) ： δ 7·40(1Η，dd，J = 8，7，0·9Ηζ)， 7·52(1Η，dd，J = 8.7，3·0Ηζ)，
7.59(1H，d，J = 3.0Hz)， 7.86(1H，d，J = 8.4Hz)， 7.98(1H，s)，8.02(1H，d，J = 8.4Hz)， 1 1 ·95(1Η，s)。 例123 :化合物編號123之化合物的製造
原料使用5 -氣基-N-[2 -氣基-5·(二氣/甲基）本基]-2-羥基苯并醯胺（例84 ( 1 )之化合物），與膦酸二苄酯外 ，其他皆依例50相同方法操作，得標題化合物。 產率：9 9 . 1 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 5·13(2Η，d，J = 8.1Hz)， 5·14(2Η，d，J = 8.1Hz)， 7·27-7·33(10Η，m)， 7.43(1H，d，J = 9.3Hz)， 7.61-7.66(2H，m)，7.77-7.80(2H，m)， 8.19(1H，s)，10.43(1H，s)。 -243- (240) (240)200406198 例124 :化合物編號124之化合物的製造 原料使用5 -氯基-氯基-5-(三氟甲基）苯基]-2-[ (二爷基膦酸基）氧基]苯并醯胺（化合物編號123 )外， 其他皆依例5 1相同方法操作，得標題化合物。 產率：9 5.8 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) ： (5 7·52(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.60(1H，dd，J = 8.1，2·1Ηζ)， 7.6 6 (1 H 5 dd，J = 8.7，3.0Hz)， 7.79-7.82(2H，m)，8.44(1H，s)， 10.31(1H，s)。 例1 2 5 :化合物編號i 2 5之化合物的製造 原料使用5-氯基-N-[2-氯基-5-(三氟甲基）苯基]-2-(膦酸氧基）苯并醯胺（化合物編號1 24 )外，其他皆依 例5 2相同方法操作，得標題化合物。 產率：9 0.2 % 。 1 H-NMR(DMSO-d6) ： δ 7·48(1Η，dd，J = 9.0，3·0Ηζ)， 7.53(1H，dd，J = 8.7，2· 1Hz)， 7.58(1H，d，J = 8.7Hz)， 7.69-7.72(2H，m)， 8.36(1H，d，J = 2.1Hz)， •244- (241) 200406198 11·70(1Η，s)。 例1 2 6 :化合物編號1 2 6之化合物的製造 原料使用5-氯基-N-{4-[ ( 1，1-二甲基）乙基]-5-[( 2,2-二甲基）丙醯基]噻嗤-2-基}-2 -經基苯并醯胺（例92 (3 )之化合物），與亞磷酸二苄酯外，其他皆依例5 〇相 同方法操作，得標題化合物。 產率：1 0 0 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) : 5 1_21(9H，s)，1.25(9H，s)， 5·09(2Η，d，J = 8.4Hz)， 5.1 1(2H，d，J = 7.8Hz)， 7·23-7·38(11Η，m)，7.63(1H，dd，卜 8.7，2.7Hz) ’ 7.82(1H，dd，J = 2.7，〇·9Ηζ) ’ 13.00(1H，s)。 例127 :化合物編號127之化合物的l $ / 一 $其膦酸基）氧基-N_{4-[ 原料使用5-氯基-2-( 一卞蔡u 甲基）丙醯基]噻唑-2-基} 二甲基）乙基]-5-[ ( 2,2- a <咕μ、瓜，其他皆依例5 1相同方法 苯并醯胺（化合物編號1 2 6 )外 操作，得標題化合物。 產率：9 8 . 1 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 1 ·26(9Η，s)，1 _28(9H，s)， (242) (242)200406198 7·43(1Η，dd，J = 8.7，1 ·2Ηζ)， 7.61(1H，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7·67(1Η，d，J = 2.4Hz)， 例1 2 8 :化合物編號1 2 8之化合物的製造 原料使用5-氯基-N-{4-[ ( 1，卜二甲基）乙基]-5-[( 2,2-二甲基）丙醯基]噻唑-2-基卜2-(膦酸基氧基）苯并 醯胺（化合物編號127 )外，其他皆依例52相同方法操作 ，得標題化合物。 產率：3 5.8 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 1 .26(9H，s)，1 .27(9H，s)， 7·37(1Η，d，J = 9.0Hz)， 7.55(1H，dd，J = 9.0，2.7Hz)， 7.64(1H，d，J = 2.4Hz)。 例129 :化合物編號129之化合物的製造 (1) 5-溴基-2-羥基-Ν-[2,5·二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺 原料使用5 ·溴基水楊酸，與2，5 -二（三氟甲基）苯胺 外，其他皆依例1 ( 1 )相同方法操作，得標題化合物。 產率：2 4.0 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · δ 7.03(1Η，d，J = 8.7Hz)， -246- (243) (243)200406198 7·65(1Η，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.76(1H，d，J = 8.4Hz)， 8·〇3(1Η，d，J = 8.1Hz)， 8.1 1(1H，d , J = 2.7Hz)， 8.74(1H，s)，1 1.02(1H，s)， 12.34(ih，s)。 (2 ) 5-溴基-2-(嗎啉基羰基）氧基-N-[2,5-二（三氟甲 基）苯基]苯并醯胺（化合物編號1 2 9 ) 原料使用5-溴基-2-羥基-N-[2,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例71相同 方法操作，得標題化合物。 產率：89.4% 。 ^-NMRCCDCls) : δ 3.5 5 -3.6 8 (8H，m)， 7·06(1Η，d，J = 9.0Hz)， 7.57(1H，d，J = 8.1Hz)， 7.65(1H，dd，J = 9.0，2.7Hz)， 7.81(1H，d，J = 8.4Hz)， 7.97(1H，d，J = 2.7Hz)， 8.39(1H，s)，8·60(1Η，s)。 例1 3 0 :化合物編號1 3 0之化合物的製造 (1) 羥基-N-[2,5-二（三氟甲基）苯基]本并釀胺 -247- (244) 200406198 將水楊酸（6.90g，50mm〇l) 、2,5 - 一（二截甲基） 苯胺（11.46g ’ 50mmol)、三氯化憐（2.18ml ’ 25mmol )、氯基苯（1 5 0 m 1 )之混合物經4小時加熱迴流。將反應 混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋。有機層依序以水 、飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鎂乾燥。溶媒經減壓餾除所 得殘渣以η-己烷洗淨，得標題化合物之白色固體（8.4 g， 4 7.8% )。
^-NMRCCDsOD) ： (5 7·00-7·06(2Η，m)， 7·48(1Η，dt，J=1 ·5，7·5Ηζ)， 7·74(1Η，d，J = 8.4Hz)， 8.01-8.08(2H，m)，8·79(1Η，s) ’ 1 1.09(1H，s)，12.03(1H，s)。 (2) 3,5·二溴基-2-羥基-N_[2,5-二（三氟甲基）苯基]苯 并醯胺 於2-羥基-N-[2,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（ 175mg，0.5mmol)之四氯化碳（5mL)溶液中，加入鐵（ 3mg，0.05mmol)、溴（129// L，2.5mmol)，於 50°C 下 攪拌1 2小時。反應混合物冷卻至室溫後’依序以飽和碳酸 氫鈉溶液、水、飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鎂乾燥。將溶 媒減壓餾除所得殘渣以矽凝膠柱狀色層分析法（η-己烷： 乙酸乙酯二2 : 1 )精製，得標題化合物之白色結晶（ 184.2mg，72.70/〇 ) ° -248- (245) 200406198 1H-NMR(DMSO-d6) · δ 7.92-7.9 8 ( 1 H，m)， 8·06(1Η，d，J = 2.1Hz)， 8.09(1H，d，J = 8.4Hz)， 8.22(1H，d，J = 2.1Hz)， 8·27-8·32(1Η，m)， 1 1.31(1H，s)。
(3) 3,5-二溴基-2-(嗎啉基羰基）氧基-N-[2,5-二（三氟 甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號1 3 0 ) 原料使用3,5-二溴基-2-羥基·Ν-[2,5-二（三氟甲基） 苯基]苯并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外，其他皆依例71 相同方法操作，得標題化合物。 產率：7 0.6 % 。
1H-NMR(CDC13) · δ 3·54-3·77(8Η，m)， 7.58(1H，d，J = 8.4Hz)， 7.81(1H，d，J = 8.4Hz)， 7.91(1H，d，J = 2.1Hz)， 7·94(1Η，d，J = 2.1Hz)， 8.54(2H，br s) 〇 例1 3 1 :化合物編號1 3 1之化合物的製造 由例1 3 0 ( 1 )之η-己烷洗滌液得標題化合物之白色 - 249- (246) 200406198 固體（21 1 .7mg，0.9% )。 iH-NMR^DMSO-cU) : 5 6·98(1Η，t，J = 7.5Hz)， 7.03(1H，d，J = 8.4Hz)， 7·46-7·60(3Η，m)，7·67_7·72(1Η，m)， 7.80-7.84(2H，m)， 7.88-7·91(1Η，m)，
7.97(1H，dd，J=1.2，8· 1Hz)， 8.02(1H，dd，J = 8.1Hz)， 10.23(1H，s)，10.52(1H，s)。 例1 3 2 :化合物編號1 3 2之化合物的製造
原料使用2-羥基-N-[2,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯 胺（例130 ( 1 )之化合物），與嗎啉-4-羰基氯化物外， 其他皆依例7 1相同方法操作，得標題化合物。 iH-NMRCCDCh) : (5 3·57-3·71(8Η，m)， 7.18(1H，d，J = 8.4Hz)， 7·37(1Η，dt，J = 7.8，1 ·2Ηζ)， 7·53-7·59(2Η，m)， 7·79(1Η，d，J = 8.4Hz)， 7.84(1H，dd，J=1 .5，7.8Hz)， 8·42(1Η，br s)，8.68(1H，s)。 -250- (247) (247)200406198 例1 3 3 :化合物編號1 3 3之化合物的製造 (1) 5 -氣基-2-經基-N-[2-(4 -甲氧基本氧基）-5-( 三氟甲基）苯基]苯并醯胺 原料使用5-氯基水楊酸，與3-胺基-4- ( 4-甲氧基苯氧 基）苯并三氟化物外，其他皆依例1 ( 1 )相同方法操作， 得標題化合物。 產率：8 8 . 1 % 。 1H-NMR(CDC13) · 5 3·85(3Η，s)，6.81(1H，d，J = 8.5Hz)， 6·97-7·02(3Η，m)，7.08(2H，d，J = 8.8Hz)， 7.30(1H，m)，7.40(1H，dd，J = 8.8，1·9Ηζ)， 7.45(1H，d，J = 2.2Hz)， 8.70(1H，s)，8·78(1Η，d，J=1 .6Hz)， 1 1 ·76(1Η，s)。 (2) 5-氯基-N-[2-(4 -甲氧基苯氧基）-5-(三氟甲基） 苯基]-2-[(嗎琳鐵基）氧基]本并酸胺（化合物編號133) 原料使用5-氯基-2-羥基-N-[2- ( 4-甲氧基苯氧基）-5-(三氟甲基）苯基]苯并醯胺，與嗎啉-4-羰基氯化物外， 其他皆依例7 1相同方法操作，得標題化合物。 產率：6 0 · 0 % 。 i-NMRCCDCh) : δ 3.37-3.41(2H，m)，3.62(6H，s)， 3.83(3Η，s)，6.78(1Η，d，J = 8.7Hz)， -251 - (248) (248)200406198 6·93-7·03(4Η，m)，7·11(1Η，d，J = 8.4Hz)， 7.24-7.2 8 ( 1 Η，m)， 7.47(1H，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7.86(1H，d，J = 2.7Hz)， 8·90-8·93(2Η，m)。 例134 :化合物編號134之化合物的製造 原料使用5-溴基-N-[2-氯基-5-(三氟甲基）苯基]-2-羥基苯并醯胺（例8 5 ( 1 )之化合物），與亞磷酸二苄酯 外，其他皆依例50相同方法操作，得標題化合物。 產率：8 9.8 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 5·1 1(2H，d，J = 8.4Hz)， 5· 13(2H，d，J = 8.7Hz)， 7·23-7·39(1 1H，m)， 7·61-7·64(1Η，m)，7·74-7·80(2Η，m)， 7·91(1Η，m)，8·19(1Η，m)，10.45(1H，s)。 例1 3 5 :化合物編號1 3 5之化合物的製造 原料使用5 -漠基_1^-[2 -氯基-5-(二氣甲基）苯基]-2-[ (二苄基膦酸基）氧基]苯并醯胺（化合物編號1 3 4 )外， 其他皆依例5 1相同方法操作，得標題化合物。 產率：8 9 · 6 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · δ -252- (249) 200406198 7·46(1Η，dd，J = 9.0，1 ·2Ηζ)， 7·61(1Η，dd，J = 8.4，2.1Hz)， 7.78(1H，dd，J = 9.0，2.4Hz)， 7.81(1H，d，J = 8.1Hz)， 7_92(1H，d，J二 1 .8Hz)， 8·44(1Η，d，J=1.2Hz)， 10.27(1H，s)。
例136 :化合物編號136之化合物的製造 原料使用5 -漠基-N-[2 -氯基-5-(二氯甲基）苯基]-2-(膦酸基氧基）苯并醯胺（化合物編號1 3 5 )外，其他皆 依例52相同方法操作，得標題 化合物。 產率：10 0.0% 。
1 H-NMR(DMSO-d6) · (5 7·49(1Η，dd，J = 8.7，0·9Ηζ)， 7·56(1Η，dd，J = 8.4，1 ·8Ηζ)， 7·61(1Η，dd，J = 8.7，2·4Ηζ)， 7.73(1H，d，J = 8.4Hz)， 7.83(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.31(1H，d，J=1.5Hz)， 1 · 196(1H，s)。 例137 :化合物編號137之化合物的製造 -253- (250) 200406198 原料使用5-[ ( 1，卜二甲基）乙基]_2_羥基·Ν_[3,5-二 (三氟甲基）苯基]苯并醯胺（例78(1)之化合物），與 亞磷酸二苄酯外，其他皆依例5 0相同方法操作，得標題化 合物。 產率：94.4% 。 1H-NMR(DMSO-d6) ： 5 1 ·32(9Η，s)，
5·09(2Η，d，J = 8.1Hz)， 5. 10(2H，d，J = 7.8Hz)， 7·22-7·36(11Η，m)， 7.60(1H，dd，J = 8.7，2.4Hz)， 7.65(1H，d，J = 2.4Hz)， 7·80(1Η，s)，8·39(3Η，s)， 1 1.05(1 1H，s)。 例1 3 8 :化合物編號1 3 8之化合物的製造 φ 原料使用2-(二苄基膦酸基）氧基- 5-[(l，l-二甲基 )乙基]-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物 編號1 3 7 )外，其他皆依例5 1相同方法操作，得標題化合 物。 產率：1 0 0.0 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · 5 1·31(9Η，s)，7·32(1Η，d，J = 8.1Hz)， 7.5 8-7.63 (2H，m)，7·82(1Η，s)， -254- (251) (251)200406198 8·43(2Η，s)，1 1·1 1(1H，s)。 例139 :化合物編號139之化合物的製造 原料使用5-[ ( 1，1-二甲基）乙基]-2-膦酸基氧基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號138 )外 ，其他皆依例52相同方法操作，得標題化合物。 產率：8 5 · 0 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · 5 1 ·29(9Η，s)， 7·23(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7·48(1Η，dd，J = 8.7，2·4Ηζ)， 7.63(1H，d，J = 2.7Hz)， 7·74(1Η，s)，8.55(2H，s)，13.47(1H，s)。 例1 4 0 :化合物編號1 4 0之化合物的製造 原料使用5 -漠基-2-經基- N- [2,5 - _·(二每/甲基）苯基] 苯并醯胺（例1 29 ( 1 )之化合物），與亞磷酸二苄酯外， 其他皆依例50相同方法操作，得標題化合物。 產率：8 4.1 % 。 h-NMR^DMSO-cU) : 5 5.14(2H，d，J = 7.8Hz)， 5.15(2H，d，J = 7.8Hz)， 7.26-7.39( 1 1 H，m)， 7.76(1H，dd，J = 8.7，2.1Hz)， -255- (252) 200406198 7·87(1Η，m)，7.91(1H，d，J = 8.7Hz)， 8·05(1Η，d，J = 7.8Hz)， 8.09(1H，s)，10.61(1H，s)。 例1 4 1 :化合物編號1 4 1之化合物的製造
原料使用5-溴基-2-(二苄基膦酸基）氧基-N-[2,5-二 (三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號140 )外，其他 皆依例5 1相同方法操作，得標題化合物。 產率：8 5.4 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · δ 7·41(1Η，d，J = 8.4Hz)， 7·75-7·79(2Η，m)， 7·90(1Η，d，J = 7.8Hz)， 8.05(1H，d，J = 8.1Hz)， 8.15(1H，s)，
10.42(1H，s)， 例142 :化合物編號142之化合物的製造 原料使用5-溴基-2-膦酸基氧基-N_[2,5-二（三氟甲基 )苯基]苯并醯胺（化合物編號141 )外，其他皆依例52相 同方法操作，得標題化合物。 產率：8 9.3 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) : δ 7·32(1Η，d，J = 8.4Hz)， -256- (253) (253)200406198 7.62(1H，dd，J = 8.4，2·7Ηζ)， 7.69(1H，d，J = 2.4Hz)， 7·86(1Η，d，J = 8.1Hz)， 7·92(1Η，s)，8·〇2(1Η，d，J二 8.4Hz)， 12·44(1Η，s)。 例1 4 3 :化合物編號1 4 3之化合物的製造 原料使用5-溴基-N-{3,5-二[(1，1-二甲基）乙基]苯基 }-2-羥基苯并醯胺（例90 ( 1 )之化合物），與亞磷酸二 苄酯外，其他皆依例5 0相同方法操作，得標題化合物。 產率：9 4.7 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) ： δ 1.23(18Η，s)，5.08(2H，d，J = 8.4Hz)， 5.10(2H，d，J = 7.2Hz)， 7.16-7·34(12Η，m)， 7.65(2H，d，J = Hz)，1.5Hz)， 7.71(1H，dd，J = 9.0，2.7Hz)， 7·82-7·83(1Η，m)， 10.43(1H，s)。 例1 4 4 :化合物編號1 4 4之化合物的製造 原料使用5-溴基-2-(二苄基膦酸基）氧基-N-{3,5-二 [(1，1-二甲基）乙基]苯基}苯并醯胺（化合物編號143 ) 外，其他皆依例5 1相同方法操作，得標題化合物。 -257- (254) 200406198 產率：9 4.8 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · (5 1 .28(1 8H，s)，
7· 1 5(1 Η，t，卜1 ·5Ηζ)， 7·38(1Η，dd，J = 8.7，0.9Hz)， 7·61(2Η，d，J = 2.1Hz)， 7.70(1Η，dd，J 二 8.7，2.4Hz)， 7·77(1Η，dd，J = 2.7，0.6Hz)， 10·31(1Η，s)。 例145 :化合物編號145之化合物的製造 原料使用5-溴基-N-{3,5-二[(1，1-二甲基）乙基]苯基 }-2-(膦酸基氧基）苯并醯胺（化合物編號144 )外，其 他皆依例52相同方法操作，得標題化合物。 產率：7 5.7 % 。
1H-NMR(DMSO-d6) · (5 1·28(18Η，s)，7.1 1(1H，t，J=1.5Hz)， 7·30(1Η，dd，J = 8.7，0.6Hz)， 7·55(1Η，dd，J = 8.7，2.7Hz)， 7.72(2H，d，J = 2.1Hz)， 7.79(1H，d，J = 2.7Hz)， 12.00(1H，s)。 例146 :化合物編號146之化合物的製造 -258- (255) 200406198 3-噻嗯基）-N-[3,5-二（三氟甲基） (1 ) 2-羥基-5- 苯基]苯并醯胺 原料使用羥基碘基-N-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺（例8 1 ( 1 )之化合物），與3 -噻吩硼酸外，其 他皆依例8 1 ( 1 )相同方法操作，得標題化合物。 產率：3 8.7 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) ： 5
7·〇6(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.57(1H，dd，J = 4.8，i ·5Ηζ)， 7·66(1Η，dd，J = 4.8，3·〇ηζ)，·7·8 卜 7·84(2Η，m)， 7·86(1Η，s)，8.18(1Η，d，J = 2.1Hz)， 8·49(2Η，s)，10.90(1H，s)， 1 1·33(1Η，s)
(2)2-(嗎琳鑛基）氧基-5-(3-喧嗯基）-1^-[3,5 - 一《(二 氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號1 4 6 ) 原料使用2 -羥基-5 - ( 3 -噻嗯基）-N - [ 3,5 -二（三氟甲 基）苯基]苯并醯胺，與嗎啉羰基氯化物外，其他皆依 例7 1相同方法操作，得標題化合物。 產率：9 2.7 % 。 1H-NMR(CDC13) ·占 3·58-3·72(8Η，m)，7·〇5(1Η，d，J = 8.4Hz)， 7.36(1H，dd，J = 4.8，1 ·2Ηζ)， 7·43(1Η，dd，J = 5.1，3·〇Ηζ)， -259- (256) (256)200406198 7·48(1Η，dd，J = 3.0，1 ·5Ηζ)， 7·60-7·64(2Η，m)， 7·89(1Η，d，J = 2.7Hz)， 8.09(2H，s)，9· 15(1H，s)。 例147 :化合物編號147之化合物的製造 γ =氟甲基 原料使用5-溴基-2·羥基-Ν-[3-甲氧基-5-( — 米两扣一爷 )苯基]苯并醯胺（例87 ( 1 )之化合物），與亞碟又一 酯外，其他皆依例5 0相同方法操作’得標題化合物 產率：7 7.7 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) ： 5 3·78(3Η，s)，5.09(2H，d，J = 8.lHz)， 5·10(2Η，d，J = 7.5Hz)， 7.00(1H，s)，7.23 -7.3 6( 1 1 H，m)， 7·56(1Η，m)，7.73_7.77(2H，m)， 7.87(1H，d，J=1.8Hz)， 1〇·84(1Η，s) o 例1 4 8 ·•化合物編號1 4 8之化合物的製造 原料使用5-溴基-2-(二苄基膦酸酯）氧基-N-[3-甲氧 基_5-(三氟甲基）苯基]苯并醯胺（化合物編號147 )外 ’其他皆依例5 1相同方法操作，得標題化合物。 產率：9 8 . 1 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) : ^ -260- (257) 200406198 3·83(3Η，s)，7·00(1Η，s)， 7·37(1Η，d，J = 8.7Hz)， 7_57(1H，s)，7·71-7·77(3Η，m) 10·80(1Η，s)。 例149 :化合物編號149之化合物的製造
原料使用5-溴基-N-[3-甲氧基二氟甲基）苯基卜 2 -(膦酸基氧基）苯并醯胺（化合物編號1 4 8 )外’其他 皆依例52相同方法操作，得標題化合物。 產率：9 8.6 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) · 5 3·82(3Η，s)，6·95(1Η，s)， 7·26((1Η，d，J = 8.7Hz)， 7.61(1H，dd，J = 8.7，2·4Ηζ)， 7.70(1H，s)，
7.74(1H，d，J = 2.4Hz)， 7.86(1H，s)，12.62((1H，br s) ° 例1 5 〇 :化合物編號1 5 0之化合物的製造 (1) 2-羥基-5-苯基乙烯_-N_[3,5-二（三氟甲基） 苯基]苯并醯胺 原料使用2_羥基-5-碘基-N43,5·二（三氟甲基）苯基] 苯并醯胺（例81 ( 1 )之化合物；475mg，lmmo1 )、苯乙 烯（13〇mg，1.25mmol)、乙酸鈀（4.5mg，0.02mmol) .261 ^ (258) 200406198 、三（正-甲苯基）膦酸（12.2mg,0.04mmol)、二異丙 基胺（ 388mg，3mmol) 、N，N -二甲基甲醯胺（2mL)之 混合物經8小時加熱迴流。將反應混合物冷卻至室溫後， 加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽和食鹽酸 洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓餾除所得殘渣以 矽凝膠柱狀色層分析法（η-己烷：異丙基醚二2 : 1 — 1 : 1 )精製，得標題化合物之淡黃色固體（173 mg，38.3% ) 〇
1H-NMR(DMSO-d6) ： 5 7.04(1H，d，J = 8.4Hz)， 7·20-7·29(3Η，m)， 7·38(2Η，t，J = 7.5Hz)， 7.59(2H，d，J = 7.5Hz)， 7.72(1H，dd，J = 8.4，2.1Hz)， 7.86(1H，s)，8.07(1H，d，J = 2.1Hz)，
8.49(2H，s)，10·89(1Η，s)， 11.33(1H，br s)。 -262 - (259) 200406198 ^-NMRiCDCls) · (5 3.61-3.69(8H，m)，7.08_7.12(3H，m)， 7.32(1H，d，J二7.2Hz)， 7.36-7·41(2Η，m)， 7.51-7.53(2H，m)， 7.59(1H，dd，J = 8.4，2.4Hz)，
7.65(1H，s)，7.87(1H，d，J = 2.1Hz)， 8·11(2Η，s)，9·05(1Η，s)。 例1 5 1 :化合物編號1 5 1之化合物的製造 原料使用2-羥基-5-苯基乙烯基-N-[3,5_:(三氟甲基 )苯基]苯并醯胺（例150(1)之化合物），與亞磷酸二 苄酯外，其他皆依例5 0相同方法操作，得標題化合物。 產率：8 2.0 % 。 1H-NMR(DMSO-d6) ： 5
5. 12(2H，d，J = 8.4Hz)， 5·13(2Η，d，J = 7.5Hz)， 7.25 -7.43 ( 1 6H，m)， 7.63(2H，d，J = 7.2Hz)， 7.7 8 -7.8 2(2H，m)， 7·96(1Η，s)，8.40(2H，s)， 11.17(1H，s)。 試驗例：NF- /c B活性化阻礙效果測定 -263 - (260) 200406198
NF- /c B活性化阻礙作用係參考Hill等之方法「Cell, 美國，1 993年，第73卷，第2號，p.3 8 5 -406」而實施者。 將以5個N F - /c B鍵結序歹IJ ( TGGGGACTTTCCGC )連結（ 串聯）所得之寡核甘酸（ο 1 i g 〇 n u c 1 e 〇 t i d e )連結於螢光素 酵素（Luciferase)遺傳基因（Luc)之上流所得之質體（ pNF- κ B-Luc Reporter Pasmid ： STRATAGENE 公司製 )，以基因移轉試劑（Effection，QIAGEN公司製）對肝 癌原細胞株HepG2依QIAGEN公司之規則進行移轉，並進 行6至2 4小時之培養。其後，於被檢測化合物之存在下或 未存在下，加入 TNF-a(40ng/ml)後培養4小時後，以 PicaGene LT (東洋油墨公司製）及化學發光測定裝置（ SPECTRAFLUORPLUS，TECAN公司製）測J定糸田月包內之螢 光素酵素之活性，並求得受檢化合物未存在下時，對螢光 素酵素活性質之比例以求得阻礙率。受檢化合物於1 〇 // g/ml與1 // g/ml存在下時之NF- /c B阻礙率係如下表所記
化合物編號 NF_kB活性化阻礙率W 藥物濃度1 〇Kg/mL 藥物濃度1 Kg/rnL 1 95.8 94.9 2 98.6 97.9 3 98.4 96.1 4 97.5 94.2 5 98.0 96.1 -264- (261)200406198 6 98.1 94.4 7 98.8 93.9 8 97.9 95.0 9 97.3 94.6 10 97.4 95.3 11 99.2 97.3 12 97.5 95.5 13 98.7 96.6 14 99.4 98.9 15 99.1 97.9 16 98.4 96.6 17 96.8 97.0 18 98.1 95.4 19 98.8 97.9 2 0 98.1 94.8 2 1 98.7 96.7 22 98.7 35.3 23 97.3 19.8 24 96.8 96.3 25 97.2 93.4 26 98.9 97.8 27 99.2 95.8 28 98.4 96.4 29 97.5 90.2 (262)200406198 30 97.0 96.4 3 1 97.2 97.2 32 98.8 98.0 33 98.6 96.6 34 99.5 5 1.9 3 5 98.3 96.9 36 98.7 97.8 37 98.1 96.6 3 8 98.6 97.8 39 98.4 96.7 40 97.5 96.2 4 1 99.1 9 1.4 42 96.9 92.7 43 97.6 94.9 44 986 85.9 45 95.4 84.7 46 96.3 89.5 47 92.5 84.7 48 90.4 37.9 49 99.0 80.1 50 97.1 90.7 5 1 96.6 89.7 52 96.5 76.3 53 92.0 21.5 •266- (263) 200406198 (263)
54 98.0 96.0 55 99.1 97.1 56 98.9 96.8 5 7 97.2 95.4 58 98.8 97.9 59 97.8 96.2 60 98.9 97.7 6 1 99.2 98.6 62 97.8 96.8 63 98.2 97.1 64 97.5 96.3 65 97.3 95.8 66 4 1.4 12.2 68 47.4 53.0 69 18.7 29.7 70 89.6 48.1 7 1 78.0 70.6 72 35.2 39.4 74 5 8.1 56.2 75 94.9 94.3 76 98.2 98.9 77 3 1.0 69.7 79 70.2 88.1 80 68.4 9 1.4 -267- (264)200406198 8 1 29.2 26.4 83 18.0 23.5 85 29.8 2 1.4 86 11.9 23.4 87 55.4 29.7 89 3 5.9 48.3 92 93.9 86.3 93 24.0 44.3 94 5 1.7 56.1 95 7 1.4 3 1.3 96 96.1 54.1 97 94.4 2 1.6 98 96.6 94.9 99 94.7 92.3 100 98.5 96.1 10 1 42.8 4 1.0 102 70.0 39.1 103 45.9 40.4 104 58.8 48.4 105 56.0 71.8 106 8 3 .5 61.0 107 52.1 47.4 109 95.9 2 1.0 110 39.2 38.5 -268- (265) 200406198 111 96.0 94.3 112 49.5 47.2 113 97.9 96.8 114 98.5 97.2 115 92.2 41.8 116 20.1 35.1 117 56.7 34.8 118 97.4 94.0 119 >99.9 >99.9 122 >99.9 >99.9 125 >99.9 >99.9 128 >99.9 >99.9 130 N.T. 18.9 13 1 N.T. >99.9 132 N.T. 32.3 133 12.5 N.T. 136 N.T. >99.9 139 N.T. 64.3 142 N.T. >99.9 145 N.T. 93.1 149 N.T. >99.9 N . T :未試驗
產業上之利用性 -269- (266) (266)200406198 本發明之醫藥因具有轉寫因子活性化之阻礙作用，且 具有抑制發炎性細胞激素（cytokine )之產生游離作用， 故極適合用於因NF- /c B活性化爲起因之疾病，及因發炎 性細胞激素（cytokine )之過量產生爲起因之疾病的預防 及/或治療劑。
•270-

Claims (1)

  1. (1) 200406198 拾、申請專利範圍 1·~種具有NF- /c B活性化阻礙作用之醫藥，其係含 有式（Ϊ)所示化合物及其藥理學上所許可之鹽，與含有 由其水合物及溶媒合物所成群中所選出之物質作爲有效成 分；
    [式中， X爲主鏈之原子數爲2至5之連結基（該連結基可具有 取代基）， Α爲可具有取代基之醯基（但，未取代之乙醯基與未 取代之丙烯醯基除外），或爲可具有取代基之碳數1至6的 烷基，或與連結基X鍵結形成可具有取代基之環構造， E爲可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基， 環Z爲式A (式中，A具有與上記定義相同之意義 )及-X-E (式中，X與E具有與上記定義相同之意義）所 示基以外尙可具有取代基之芳烴，或爲式-Ο-A (式中，A 具有與上記定義相同之意義）及-X-E (式中，χ與e具有 與上記定義相同之意義）所示基以外尙可具有取代基之雜 芳烴]。. 2·如申請專利範圍第1項之醫藥，其中X爲由下述連 結基群α所選出之基（該基可具有取代基）； -271 - (2)200406198 [連結基群α ]下述式所示； •C 一Ν· I省 I Ο Η —C-N-C — II I I Ο Η Η H丨c丨H 一 HICIH I N丨H I c=o H—C—H I H丨c丨H I cllo cllo Η 1C II C—H Η 1C II C—H Ν—Η I OIISHO -N-C- I II Η Ο Ο II -N-S — I II Η Ο
    (式中，左側之鍵結鍵係與環ζ鍵結，右側之鍵結鍵 係與Ε鍵結）。 3 .如申請專利範圍第1項之醫藥，其中X爲下述式所 示者； -C—Ν- II I Ο Η 4 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥，其中 A 爲由下述取代基群ω: [取代基群ω ]可具有取代基之烴-羰基、可具有取代 基之雜環-羰基、可具有取代基之烴-氧-羰基、可具有取 -272- (3) (3)200406198 代基之烴-磺醯基、可具有取代基之胺磺基、可具有取 代基之磺基、可具有取代基之膦酸基，及可具有取代基之 胺基甲醯基所選出之基（但，未取代之乙酿基與未取代之 丙烯醯基除外）。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥，其中環 Z爲由fe數6至10之方煙[該芳烴於式_〇_α(式中，A具有 與式（I)定義相同之定義）與式- Χ- Ε(式中，X與E具 有與式（I)定義相同之意義）所示基以外，尙可具有取 代基]。 6·如申請專利範圍第5項之醫藥，其中環ζ爲式_〇-Α (式中’ Α具有與式（I)定義相同之定義）與式_χ_Ε( 式中，X與Ε具有與式（I)定義相同之意義）所示基以 外尙可具有取代基的苯環。 7 ·如申請專利範圍第6項之醫藥，其中環ζ爲式a (式中’ A具有與式（I)定義相同之定義）與式_χ_Ε( 式中，X與Ε具有與式（；[)定義相同之意義）所示基以 外尙可具有鹵素原子的苯環。 8.如申請專利範圍第7項之醫藥，其中環ζ爲式-〇_Α (式中’Α具有與式（：[)定義相同之定義）與式_χ_Ε ( 式中，X與Ε具有與式（1)定義相同之意義）所示基以 外尙可具有取代基的萘環。 9·如申請專利範圍第〗至8項中任一項之醫藥，其中Ε 爲可具有取代基之碳數6至10之芳基，或可具有取代基的5 圜雜芳基。 -273- (4) (4)200406198 1 〇 .如申請專利範圍第9項之醫藥，其中E爲可具有取 代基的苯基。 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之醫藥，其中E爲3，5 -雙（ 三氟甲基）苯基。 12·如申請專利範圍第9項之醫藥，其中E爲可具有取 代基的噻唑基。 13·如申請專利範圍第1至12項中任一項之醫藥，其係 爲抑制由下記物質群<5所選出之1種或2種以上物質之遺傳 基因產生的抑制劑； [物質群（5] 腫瘤壞死因子（TNF )、白介素-1、白介素_2、白介 素-6、白介素_8、顆粒細胞刺激因子、干擾素（interferon )/3、細胞粘著素之I CAM-1或VCAM-1與ELAM-1、一 氧化氮合成酵素、主要組織之抗原系I、主要組織之抗原 系II、冷2-微球蛋白（microglobulin)、免疫球蛋白鏈、 血淸類蛋白（amyloid) A、商壓素原（angiotensinogen)補 體B、補體C4、c_myc、由HIV遺傳基因產生之轉寫物質 、由 ΗΊΓίν-Ι遺傳基因產生之轉寫物質、由猴病毒（ Simian Virus) 40之遺傳基因產生之轉寫物質、由巨細胞 病毒（Cytomegalovirus)之遺傳基因產生之轉寫物質、與 由腺病毒之遺傳基因產生之轉寫物質。 1 4 ·如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之醫藥，其係 爲發炎性傳遞媒介（mediator )產生游離之抑制劑或免疫 抑制劑。 -274- (5)200406198 1 5 · —種下記式 物或其溶媒合物； η)所示化合物或其鹽，或其水合
    (I — 1) [式中， Α1爲可具有取代基之醯基（但，未取代之乙醯基與未 取代之丙烯醯基除外），或爲可具有取代基之醯-氧-伸甲 基， Ε1爲可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基， 環Ζ1爲式-O-Ai (式中，Αι具有與上記定義相同之意 義）及-CONH-E1 (式中’ E1具有與上記定義相同之意義 )所不基以外尙可具有取代基之方煙，或爲式- Q- A1 (式 中，A1具有與上記疋義相同之意義）及- CONH-E1 (式中 ，E1具有與上記定義相同之意義）所示基以外尙可具有取 代基之雜芳烴]。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之化合物或其鹽，或其水 合物或其.溶媒合物，其中， A1爲N，N-二取代之胺基甲醯基（該胺基甲醯基之2個 取代基可一起與鍵結之氮原子共同形成可具有取代基之含 氮雜環式基）。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之化合物或其鹽，或其水 合物或其溶媒合物，其中， -275- (6) (6)200406198 A1爲（嗎啉-4-基）羰基。 1 8 ·如申請專利範圍第丨5項之化合物或其鹽，或其水 合物或其溶媒合物，其中， A 1爲可具有取代基之膦酸基。 1 9 ·如申請專利範圍第1 5至1 8項中任一項之化合物或 其鹽，或其水合物或其溶媒合物，其中，環ζι爲式-〇_Al (式中’ A1具有與式（1-1)定義相同之意義） E1 (式中’ E1具有與式（i_i)定義相同之意義）所示基 以外尙可具有取代基之苯環。 2 0 ·如申g靑專利範圍第1 9項之化合物或其鹽，或其水 合物或其溶媒合物，其中，環Ζι爲式- 〇_A!(式中，^具 有與式（1-1)定義相同之意義）及-CONH-E1 (式中， 具有與式（1-1)定義相同之意義）所示基以外尙可具有 鹵素原子之苯環。 21·如申請專利範圍第15至18項中任一項之化合物或 其鹽，或其水合物或其溶媒合物，其中，環zl爲式_〇_ A ι (式中’A1具有與式（Μ)定義相同之意義）及 E1 (式中，E1具有與式（Η)定義相同之意義）所示基 以外尙可具有取代基之萘環。 22.如申請專利範圍第Β至h項中任〜項之化合物或 其鹽，或其水合物或其溶媒合物，其中，£1爲可具有取、 基之苯基。 23·如申請專利範圍第22項之化合物或其鹽，或其水 合物或其溶媒合物，其中，E1爲2,5-二取代苯基或3 5 _ -276- (7) 200406198 取代苯基。 2 4 .如申請專利範圍第2 3項之化合物或其鹽，或其水 合物或其溶媒合物，其中，E1爲3,5 -二（三氟甲基）苯基 〇 2 5 .如申請專利範圍第1 5至2 1項中任一項之化合物或 其鹽，或其水合物或其溶媒合物，其中，E 1爲可具有取代 基之噻唑基。 -277- 200406198 柒、（一）、本案指定代表圖為··無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    -4-
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