TW200396B - - Google Patents

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經濟部中央標準局0工消費合作社印製 200396 A 6 __B6 五、發明説明乜） 相關申請案之前後參照： 本案是1990年5月29日申請之審理中的U. S .專利申請案糸列07/529657號之部份連缠案。 申請案糸列07/529657號是1989年12月 26日申請之審理中的U. S.專利申請案条列07/ 457086號之部份連續案。後案是1 987年10月 23日申請之U. S.專利案糸列〇7/1 1 1874號 (現為U. S.專利49 14088號）之部份連續案。 申請案糸列07/111874號是現在已放棄之 1 987年3月2日申請之U. S.專利申請案糸列之部 份連鑛案。 發明背景： 1 .簡介 本發明係關於眼睛和/或假眼表面的潤濕，提供其機 械性潤滑作用；減少流髏從眼睛表面蒸發以及，若必要時 ,輸送藥物至眼球表面。更詳細而言，本發明傜關於可強 化及維持穩定之淚膜於眼球表面上和/或輸送藥物至前述 表面而不引起實際上之視力模猢。在本發明之理想體糸中 ，本發明像關於乾眼治療用之眼用組成物。本發明特別可 供治療帶有眼球彌補物（諸如隱形眼鏡）之個體，因為本 發明之組成物潤濕眼球表面及和其接觸之彌補物表面而産 生潤滑作用。 (請先閲讀背面之注意事項再蟥窝本頁) 太蚨珞K泞iA m Ψ S K定燋進招柊（210x297公分） -3 一 200396 經濟部屮央楳準局員工消赀合作社印製 A 6 _B_6 五、發明説明) 2.先前技藝之描述 在此藝中已知含水之淚膜遍佈整個眼球表面而保持眼 球表面潮濕及潤滑。吾人亦知濕氣從眼睛脱水可能造成不 舒服。此外，已知在供乾眼治療之市場上可買到組成物。 這些組成物主要為補充淚膜用之含水物質。 由乾眼情況引起之不舒服感覺包括眼球乾燥，有砂剌 感，發熱，疼痛或搔癢，其偽依不同個髏及個體之症狀而 定。乾眼之起因，治療及症狀載於Holly编輯之論文摘 要中： Holly, The Preocular Tear Film in Health. Disease， and Contact Lens Wear. The Dry Eye Institute，Lubbock，Texas 1 9 8 6 ,併為此文之參考 資料。 最常見之乾眼治療涉及由施用眼淚取代物以增加大量 液體至眼睛及相關附屬器之前表面而暫時性消除乾眼癖柄 。代表性眼淚取代組成物包含水溶性聚合體溶液。前述溶 液之實例包括聚乙烯醇，羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維 素之食鹽水溶液。美國專利4 4 2 1 7 4 8號教示人造眼 淚組成物，其包含卵燐脂和黏度調整劑（諸如溶液可溶性 纖雒素）之低滲性水溶液。 用以評估乾眼治療溶液之眼淚取代物效力之方法迄今 未盲標準化，而許多用以評估使用前述眼淚取代物所致結 果的方法經常是不正確的。為此之故，吾人知道用已知眼 淚取代物之所記載乾眼癥狀的舒解相當依不同個體而異， 而無論使用眼淚取代物之舒解的評估方法為何，舒解通常 太泞消丨柊（210乂297公货） 一4 一 (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 200396 A 6 B 6 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製τ' 五、發明説明（3 ) 不超過幾分鐘。 伴隨乾眼而生之癥狀經常在使用眼球彌補器（諸如隱 形眼鏡）之個體中更形嚴重。在某些倩況下，隱形眼鏡之 不耐受性俗部份或金部因乾眼情況及其癥狀而引起。此外 ,由眼睛蒸發之速率僳由隱形眼鏡表面之性質所加速而隱 形眼鏡之生理性存在造成具有額外物理及蒸發作用之彎月 面形成，縱使該個體具有適當之淚膜。對許多個體而言， 陲形眼鏡不耐受性不能由局部使用眼淚取代物而克服。因 此，亟需治療乾眼症狀及改善對眼球彌補器之耐受性的改 良組成物和方法。 乾眼治療用之改良組成物是美國專利4 9 1 4 0 8 8 (併為此文參考資料）之主題。此一專利教示使用帶電荷 之磷脂來治療乾眼癥狀。將帶電荷磷脂加至眼睛以協助恢 復天然産生於眼睛内之淚膜。依照該專利，磷脂組成物，（ 宜為水性乳液形態）是局部施加至眼睛之據相信可分散至 眼球表面而形成膜之處，該膜係重建一脂質層，該層可像 由眨眼期間内，主要從臉板腺分泌之天然産生脂質之散布 而形成。當施加至眼睛時，因為該磷脂帶有淨電荷，一般 咸倍經排列之分子彼此相排斥而避免形成複合體附聚物， 因而産生穩定之磷脂膜。該專利推想由帶電荷磷脂形成之 膜促進減低水層蒸發之障壁膜的形成而保有淚膜。 在審理中之1990年5月29日申請之美國專利申 請案条列0 7/5 2 9 6 5 7號中掲示在乾眼治療方面的 進一步改良。依照該申請案之掲示内容，美國專利 太址/iiS 用+ - 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線- _136_200396 A 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 4914088號之乾眼治療組成物由加入基本上非極性 之油至乾眼治療組成物中而得改善。該油之加入僳用以改 良乾眼治療組成物之性能，此傜由增加在加入乾眼治療溶 液後，眼睛上形成之淚膜壽命，其假設是由提供和/或調 化淚膜外表面之脱水障壁（油層）。因此，前述油增加了 乾眼治療溶液之效力及減低不同個體之性能差異性。 使用參考申請案之乾眼治療如申請案中所載的幫助克 服乾眼撖狀。但是，當使用該申請案之方法及组成物時， 某些値體在點入含油之治療組成物之後，感覺視力變模糊 。由模糊變成清晰所需之時間經常是不可預測的。此外， 據發現乾眼癥狀之舒解是有些因人而異的。 本發明總論 本文中掲示之本發明傜為以上提及之美國專利 t 4 9 1 4 ◦ 8 8號和審理中之申請案条列◦ 7 / 529657號中所掲示發明之進一步改良。依本文中所 掲示之本發明，乾眼治療組成物及方法是由提供施加乾眼 治療組成物至眼睛之經控制方式而減低或消除變模糊之視 力和延長淚膜在眼睛上之駐留時間，故而得進一步改良。 本發明是為幾個發現的結果。首先，吾人發現可供在 眼球表面形成膜之油總量必需駸密加以控制。其次，和先 前知識相反的，吾人發現當乾眼治療組成物是乳液形態時 ，該乳液宜以非完金安定之乳液形態，而非以徹細分離之 穩定性乳液形態加至眼睛。最後，吾人發現在製備理想之 太/ίΐΛ 用格（210x297 公货） —6 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂' 線. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 200396 A 6 _B6_ 五、發明説明（5 ) 治療組成物中所用之界面活性劑是為可以控制乳液中所含 油之數量和使油膜迅速形成於眼球表面上者。 為了解本發明之組成物的功能以及其中所述改良之根 據，宜了解眼睛上之障礙層可以消除乾眼癥狀之機轉。以 下說明僳根據信念以及文獻中所載者。 據記載天然産生之淚膜包含具有三分開層之複合體塗 層。眼睛之眼球表面接觸之内層據說主要由黏膜組成而使 疏水性上皮細胞表面成為親水性。淚膜之中層為淚膜之最 厚部份，為眼睛潮濕及潤濕之來源而供作光極化靥。淚膜 之外層（在大氣之界面處）是非極性油性之天然産生脂質 層。此一油性脂質層據記載是供作為避免水層蒸發之障壁 (Mishima and Maurice ： The oily layer of the tear film and evaporation from the cornea 1 surface， Exp .Eye Res . 1 9 6 1 ; 1 : 3 9 — 4 5 )。最後，此浊 性層係經極性界面内磷脂層結合至水層。 淚膜之極性磷脂和非極性油性脂質成份被認為是主要 來自瞼板腺分泌之起源。淚膜之油性層像由這些分泌物形 成且在眨眼期間固定地由瞼板腺分泌而由眼瞼散佈於眼睛 表面上予以補充。藉由眨眼期間固定地散布極性和非極性 脂質於眼睛上，淚膜可維持不變而淚膜中間水層之蒸發則 減至最小。 乾眼之起因據認為是瞼板腺之分泌數置不足或品質不 良。在此文中假設乾眼俗為缺乏淚膜之極性脂質層，非極 性之油性脂質層或兩者。不管缺乏之原因為何，所涉及之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太蚯铬R泞诎用屮因κ玄搮m(CNS) 痴格（2〗0297公分） —Ί 一 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 200396 Λ 6 _Β_6_ 五、發明説明（6 ) 脂質層失去充作阻止淚膜水層蒸發之適當障壁功作而造成 乾眼情況。 依照美國專利49 14088號之說明，將帶電荷之 磷脂（宜為油在水中之乳液型態）加至眼睛内。當乳液和 眼睛接觸時，一般咸認為磷脂散布於整値眼球表面上而形 成複製由眨眼期間，散佈由瞼板腺分泌之天然産生脂質而 形成之脂質層的膜。當施加至眼睛之磷脂帶有靜電荷之情 況下，一般咸信排列好之分子彼此相排斥而避免形成複合 體附聚物並保持磷脂膜之整體性。一般咸信由磷脂層形成 之膜係充作減少蒸發之障壁而保有淚膜。 實際上，據發現乾眼癥狀之使用如美國專利 49 14088中所請磷脂組成物處理産生實際上優於先 前技藝組成物的改良。由施加磷脂至眼睛而形成之膜據發 現持續甚久而施用治療組成物所引起之視力模糊不若施Ρ 先前技藝之乾眼治療用組成物或甚至是生理食鹽水所引起 之視力模糊來得嚴重。 雖然使用美國專利4 9 1 4 0 8 8號之乾眼治療組成 物可舒解大多數如前述專利中所述治療之病人的乾眼癥狀 ,而該案申請後所發展之改良測試方法導致該案獲准專利 ，據發現其效力卻依病人而異。 在共同審理之美國專利申請案糸列◦ 7 / 529657號中掲示改良之乾眼治療組成物。該案之發 明是為發現將油加至眼睛以供治療乾眼症狀的可行性。因 此，共同審理申請案之發明涉及由加入基本上非極性油至 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 200396 Λ 6 _13_6 五、發明説明（7 ) 眼睛以補充乾眼治療。在該發明之理想體条中，乾眼治療 涉及將帶電荷之磷脂和基本上非極性之油的綜合體加至眼 睛。根據該申請案，雖然帶電荷之磷脂及油可以各別施加 至眼睛，但.宜為二成份綜合在單一之治療組成物中，尤以 徹細分離之油在水中型乳液形態為宜。穩定之乳液是長時 間貯存於容器中所必需的。當施加磷脂和油至眼睛時，無 論是分別加入或為單一治療組成物，吾人假定帶負電荷之 磷脂層形成一排成直線之膜於含水淚膜上，以帶電荷末端 溶於水層中而疏水性末端更進一步從水層移除而使可以和 非極性油層結合。如此引起油層以連續及穩定之薄層分散 於眼睛之上表面而充作蒸發障壁層。了解眼中天然産生之 淚膜可能缺乏磷脂成份，油成份或二成份，該申請案之治 療組成物的理想體糸補充淚膜之二成份而減少依病人而異 之效率差異。 , 使用共同審理申請案之治療組成物導致淚膜形成於整 個眼睛上而如該申請案所述地消除乾眼癥狀及增加病人對 眼球彌補物之耐受性。但是，如使溶液治療之結果，某些 個體在剛施用治療組成物至眼睛之初及有些情況中，長時 間感到視力變模糊。依照此文中所述之發明，乾眼組成物 以至少和前面提及之共同審理申請案相同之效力消除乾眼 癥狀，增強病人對眼球彌補物之耐受性，且進一步提供基 本上避免長時間視力模糊之缺點。此外，依本發明，膜之 駐留時間加長。 依本發明，吾人已發現前述改良若實施任一或更多以 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 太蚨馁只泞这m Ψ团SC Ψ4姆格（210x297公分） 一 9 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 200396 A 6 _B6_ 五、發明説明（8 ) 下各項時得以達成： (1 )控制眼球表面上之膜中所含油之總數量； (2 )治療組成物以非完全穩定乳液之形態加至眼睛 ;和 (3)乳液形態之治療組成物含有界面活性劑，其可 讓乳液之油含量增加，同時減低磷脂含量且讓治療組成物 之有效成份膜迅速在眼球表面上形成。 關於眼睛上之膜中所含油之數量的控制，吾人需了解 油層是一薄膜而形成此一薄膜所需之油的總髏積極小。若 淚膜之油成份過於厚若不規則（成珠狀），則病人將長時 間感到視力模猢。當此油是極性油而非較理想之非極性油 時，此問題益形嚴重。 將治療組成物加至眼睛之後，形成淚膜之過程是為涉 及許多步驟之動力過程。若治療組成物是為乳液形態，$ 將乳液加至眼睛之後，立即同時産生幾種過程。在分散之 油層遍布於眼球表面之同時，乳液開始分化。此外，眼睛 所保有之流體添加物數量高達約1 0 // β。一般咸信若流 體添加物之體積升高至高於約1 ◦ w 5 ,則過量流體移動 至眼角而迅速進入淚管或流出為眼淚。此可在治療組成物 加至眼睛後之4-5次眨眼之間發生。過量流體之排出將 導致流體之治療成份由眼睛排出而使其不能形成及保持淚 膜形態。此一問題在流體為乳液形態（其不迅速各別釋出 治療成份）之時更為嚴重。結果，乳液之治療成份濃度必 需足以治療眼睛以及彌補由眼睛排出之損失，但必需不過 太级诀R疳熝用屮因阖犮说迆（(：；^)平4痴格（21(1乂297公分} - 1〇 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 200396 A 6 __B6 五、發明説明（9 ) 量而引起模糊。 依本發明，了解了淚膜之形成是為如上所述之動力過 程，可供形成膜之油的總數量宜為不大於25W又，更宜 為約l — lO/ii?,尤以約為佳。在此一數量 中，僅小部份將用以形成油層於眼球表面上。由於可供形 成膜之油數量大於約10 //又，所以，眼睛上形成之油膜 變成太厚，或者是，可能在眼睛表面上形成油球而不均勻 地散布於眼睛上。在任一情況下，病人可能因過量油而感 到視力模糊。導致視力模糊之數量傜因病人而異且依持定 使用之油而定。 本發明之治療組成物宜調製成可讓病人自己投服。病 人很難自己投服小體積之治療組成物（亦即，約1 _ 1〇 αβ)。因此，為使組成物適供自己投服，宜分散組成物 之活性化合物於可讓病人較大量投服之適當載體中。為控 制可供形成淚膜而無由眼睛排出過量治療組成物以及提供 水以強化淚膜之含水部份，則每次治療中加至每一眼睛之 液態治療組成物總數量宜為不超過1〇〇(約2滴） 且宜為約25 — 50/iP。因為在了解過量將由眨眼而從 眼睛排出且油之總體積必需加以控制之同時，必需限制加 至眼睛之治療組成物總體積，所以，顯然治療溶液中之油 的濃度必需加以調整以提供加至眼睛之所需小劑量以及彌 補因過量治療組成物排出而引起之損失。 由於上述理由，在角膜表面迅速形成油膜是合宜的。 若該膜不迅速形成，則在治療組成物中之油將在其可以形 太址锬尺/ίΐΛ用Ψ因K定ilU运（CNS)甲4闽格（2丨0x297公货） ™ 11 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200396 A 6 B 6 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（10) 成令人滿意之膜之前，由眼睛排出。當油係以乳液形態力D 入時，乳液必需在進入眼睛時迅速地歧化以供油在和過量 治療組成物一起從眼睛被排出前形成膜。油膜之形成宜藉 助於治療組成物中之界面活性劑，其協助油散布於眼睛上 。界面活性劑必需為可使迅速層面分化且進一步地，必需 可和組成物相容及和眼睛生理上相容者（亦即，無既無毒 性，亦不引起剌激）。 由以上討論顯見基於許多理由，提供過度穩定之乳液 形態治療組成物是不合宜的。乳液因獨特分散層之存在經 常是不透明的。因此，眼睛表面上之乳液預期會引起模猢 。模糊之時間長短係決定於分化乳液及形成複製淚膜之分 離層所需之時間上。因此，模糊可能直到乳液分化才不發 生。此外，過量乳液將由眼睛排出。乳液由眼睛排出將造 成治療溶液之有效成份於淚膜形成之前由眼睛排出而使璋 些成份不能供以形成淚膜。因此，依本發明，乳液宜為穩 定的以供長時間貯存，但又必需在眼睛内迅速地分化。對 現存之技術而言，此偽困難的，而對此文中之目的而言， 乳液必需是非完全穩定的，在此，非完全穩定乳液像定義 為足以穩定提供均勻劑量至眼睛，但在和眼睛接觸時，相 當不穩定而迅速分化，宜在施加組成物至眼睛後之約5次 眨眼期間内分化的組成物。模糊可能在移動過量液體至眼 角並由眼睛排出所需之期間内發生。 根據共同審理申請案，因為使用極性油引起視力模糊 ，所以，使用非極性油以供乾眼治療之用。本發明又發現 太《.诂尺/iii 丨+ 甲 4«?,格公發） -12 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,νφ - 線· 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 200396 A 6 ___ϋ_6 五、發明説明（11) 雖然非極性油為宜，但若小心地控制用以形成膜之極性油 體積至最1— 最理想濃度，更宜為或 者極性用非極性油加以稀釋的話，則極性油可供用以治療 乾眼癥狀而不産生顯著地視力模糊。 基於上述，此文中所述之發明包括使用帶電荷磷脂， 油（宜為基本上非極性油），或兩者治療眼睛，其數量及 治療溶液之形態為可減低或消除模糊及延長眼睛上人工成 形複製淚膜之駐留時間。 理想體条之描述： 本發明之治療組成物包含帶電荷之磷脂及油。它們僳 由局部投服至眼睛。局部投服係由分別投服每一成份或者 宜為包含二成份於單一液態載髏中之單一治療組成物（諸 如乳液）。更理想的是，乳液為含水之油在水中型不完全 穩定乳液，其中，油構成乳液之分散（有機）層。 適供本發明之磷脂係為此藝中已知之複合體而在使用 條件下帶有靜正電或負電荷。理想之材料是為帶淨負電荷 者，因為帶負電荷物質將排斥帶負電荷之眼球表面而使維 持相當厚之水層。帶正電荷之磷脂將為帶負電荷之眼球表 面吸引而壓擠淚膜。因此，帶正荷之磷脂以不同於帶負荷 磷脂之方式操作而較不理想。 已知磷脂複合體包含極性基團於其分子結構之一端以 及一非極基團於分子結構之另一端。磷脂之討論可見於： Leninger, Biochemistry, 2 ed.， Worth Publishers (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太蚯话疳ii m屮因S： ^:找谋iCNS)中4垛格（210x297公处） 13 — 200396 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（12) New York，ρρ. 279 — 306,併為此文之參考資料 0 許多磷脂複合髏像為此藝中已知的。它們之大小，形 狀與其極性頭一端之電荷不同。磷酸甘油酯是為甘油之一 主要羥基被酯化成磷酸，而另二個羥基則被脂肪酸酯化之 化合物。因此，此一条列之母體化合物是甘油之磷酸酯。 此一化合物具有不對稱碩原子，因此，磷酸甘油酯一詞包 括立髏異構物。 所有磷酸甘油酯在pH 7下，在磷酸酯基圍上具有負 電荷，而此一基團之PKa在1一2範圍内。磷脂醯肌醇 ，磷脂醯甘油（包括二磷脂醯甘油，其具有相同之俗名： cartdiolipins )及礎脂糖之前頭基團（head group )均不具有電荷，且因其羥基含量高而均為極性。因為磷 酸酯基團之負電荷及前頭基圃中無電荷，所以，這些物P 之淨電荷均為負值，因之，這些物質係在本發明範圍内。 相同的，磷脂醯絲胺酸之前頭基團含有α —胺基（pKa = 10)以及羧基（pKa = 3),因此，此分子含有二 個負電荷及一個正電荷（在pH = 70之下）而産生一値 淨負電荷，因而此一物質亦在本發明範圍内。 具有淨正電荷之磷脂複合體亦在本發明範圍内，但因 上述理由且因價錢高及這些化合物稀少而較不理想。在本 發明範圍内之帶正電荷磷脂複合體實例傜為含有鹼性醯基 胺基酸基團之化合物。前述化合物為鄰一胺基醯基醯甘油 族糸之副族。 /ί ϋί Ψ Η K 格（210x297公货） -14 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線< 200396 A 6 B 6 五、發明説明（13) 和帶電荷磷脂相反的，磷脂醯乙醇胺和磷脂醯膽鹼（ 卵磷脂）之前頭基圃在PH7下具有正電荷，因而，在此 一pH值下，這二種磷酸甘油酯為不具有淨電荷之雙極性 兩性離子。前述化合物排除非經化學反應以賦予負電荷， 否則不在本發明範圍内。 在上述磷脂當中，以帶淨負電荷之磷酸甘油酯為佳， 較佳之磷酸甘油酯族条像如下式所示： X— ο (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) o M+ 2 H c

C1K 2 Η ο I c 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 式中，R和R 2各別示脂肪酸殘基，宜為具有8 — 2 4 5男 原子，X示H,多元醇或3·— Ο -胺基醯基磷脂醯甘油 ;而刖示1當量之抗衡離子。R和R2示具有奇數或偶數 磺原子之代表性一般天然胺基酸；它們彼此可為相同或不 同之基圍；且其可為飽和，單一飽和或多不飽和的。脂肪 酸殘基之實例包括月桂酸酯，豆蔻酸酯，棕櫚酸酯，硬脂 酸酯，油酸酯，亞麻脂酸酯，辛酸酯，癸酸酯，廿四烷酸 醋，等。 磷脂傜得自各種來源，諸如蛋黃，黃豆，等，其係如 此藝中已知者。這些來源通常包含各成份之混合體，其包 _ 136_200396 Λ6 經濟部屮央標準局貝工消f合作社印製 五、發明説明（14) 括以甘油酯，膽固醇及膽固醇酯為例之天然脂質；以磷膽 醯膽鹼，磷脂醯乙醇胺為例之淨電荷為零之磷脂；各種不 飽和及飽和脂肪酸；以及帶電荷之磷脂，諸如磷脂醯甘油 和磷脂醯肌醇。帶電荷之磷脂通常以最小濃度包含在這些 天然産生之産物内，通常其濃度為全部組成物之低於1% 至高達1 ο— 1 5%。 因此，來自天然來源之帶電荷磷脂濃度可能不足供本 發明之治療目的使用，而具有淨電荷（宜為淨負電荷）之 磷脂複合髏將被加至此一磷脂來源以提高帶電荷磷脂複合 體之總濃度至本發明治療所需之濃度。顯然地，若來自天 然來源之磷脂係帶負電荷，則將加入帶負電荷磷脂以補充 其濃度而使總淨電荷仍為負值。 最適供本發明目的之磷脂是為具有淨負電荷之多元醇 。最理想之多元醇磷脂是為磷脂醯甘-油，其包括卡地歐flJ 品（cardiol i pins )和磷脂醯肌醇。吾人不希望受限於 理論而相信這些磷脂之前頭基團之羥基參與和淚膜之含水 部份的氫鍵而穩定眼睛上形成之膜經一段較長時間。 依本發明，油亦施加入眼睛作為治療物質。如此藝中 已知的，油可源自動物，植物，核仁，石油，等。源自動 物，植物種子及核仁之油類似脂肪且主要為甘油酯或脂肪 酸，因此，包含大量之酸和/或酯基團而使其具有極性， 因而，較不適供本發明之目的。另外，源自石油之油類通 常為脂族或芳族烴類，其基本上無極性取代基，因而適供 本發明之目的（只要該油經精煉而使和人類組織（諸如眼 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太R 泞 iA m Ψ 因 K 玄摁 m i CNS) Ψ 4 i® 格（210 X 297 公货） -16 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 200396 A 6 _J3_6_ 五、發明説明（15) 球表面）相容即可）。理想的是，前述油類為具有1 0 — 50碩原子之烴油，且更理想的是，前述油類為具有14 -26碩原子之飽和正烷或異烷經化物。可使用不飽和烯 烴類，但因雙鍵易於氧化而致化學上較不安定。芳族油類 因已知大部份不適供施加至眼球表面而較為不理想。 帶電荷磷脂及非極性油可分別局部施加至眼睛表面， 其施加順序宜包含先施加磷脂，再施加油。每一成份可由 分散於液態載體（諸如水）中以控制磷脂或油之濃度，再 局部地施加分散物質至眼睛。或者，每一成份可以未稀釋 物質施加至眼睛，雖然，此方法之劑量控制困難。油類成 份較磷脂更適供以未稀釋形態使用。 對自己投服而言，油和磷脂宜以分散於液態載體（諸 如水）中之综合治療組成物施加至眼球表面。最理想之治 療組成物是非完全穩定之油在水中型乳液，其中，油傜為 分散層而水層是乳液之連續層。非完全穩定之乳液可由施 至眼睛前搖晃二物質之混合物和水而形成。加至眼睛之治 療組成物的濃度限制亦適供直接施加至彌補物一亦即，乳 液型態之治療溶液。 當治療成份分散於載體中時，治療組成物之總體積宜 不大於1 0 ◦ w β (約2標準滴），更理想的是，總數量 為約25 — 50/iJ?。此數量可由使用配藥器（其使能力 入一滴治療物質至眼睛）控制。 若治療成份係以未稀釋形態加入，則適當之施加方法 渉及放置一整滴之成份於玻璃棒配藥器之球形端。此滴宜 太疳功丨?1屮因03宠:找格m〇x297公分） -17 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 200396 A 6 ___J3_6 五、發明説明（16) 經搖晃而在棒上形成該成分之表面薄膜。再將棒尖放置於 下眼瞼（結膜）内側並加以旋轉。一般咸信以此一方式分 散至眼睛之成份數量僳介於1 一 3 w P之間。 其他加入治療組成物之方法（諸如噴霧，注射器，針 筒等）將為熟悉此藝之士顯而易知。 加至眼睛之油的總數量（不管是以純組成物或乳液型 態加入）宜不大於25wi,更宜為介於約1至l〇wi2 之間，而以介於約1和5 ^ β之間為最理想。若加至眼睛 之油數量大於2 5 w β ,則眼睛表面上之油層可能太厚而 形成油球於眼睛表面上。此一現象可能會造成長時間之視 力模糊。自己投服小體積之油至眼睛是困難的，而因此原 因，以加入乳液形態之油至眼睛為宜。 在油和磷脂二成份之單一治療組成物中，只要保持在 眼睛上之油數量僳在先前所示之控制體積内，則油成份可 於合理限制内變化。含有濃度至少為總組成物之0 . 1重 量％油之組成物具有更多的優點。油之理想濃度為治療組 成物重量之至少1 %。理想的是，治療溶液之油含量 介於組成物之約2 . 5和1 2 . 5重量％之間。 在治療組成物係以乳液形態加至眼睛之本發明理想體 糸中，加至眼睛之乳液總濃度宜控制至小於1 0 0 w又， 且更宜為維持低至可供自己投服。若油和磷脂成份僳以乳 液形態加入，則很明顯的乳液中之油體積必需加以控制以 提供以上所述之油的限制劑量（1 ο w j?或更小），同時 彌補由眼睛排出之損失。例如，若加至眼睛之乳液數量為 (請先閲讀背面之注意事項再塌窝本頁) . 線. 太R 泞 ii ffl Ψ ® s 宅找miCNS) Ψ4相.柊（210x297公炝） 18 - 經濟部中央櫺準局员工消f合作社印製 200396 A 6 _ D6 五、發明説明（17) 5 0 u又(標準一滴）時，乳液之油含量宜為約1 ◦體積 %，或5 y β ,由於大部份之油易於在施加乳液至眼睛之 後的最先幾次眨眼期間内，由眼睛排出。 治療組成物中之帶電荷礎脂濃度亦可在廣大限制範圍 内變化。含有數量低至組成物總重量之0. 01%的帶電 荷磷脂的治療組成物産生少許好處。在組成物總重量之 ◦. 05至7. 0%之間的帶電荷磷脂濃度是為本發明目 的之臨床使用濃度。吾人需指出組成物中最合宜之帶電荷 磷脂濃度將依不同病人而異，但一般而言，對缺乏磷脂個 體之帶電荷磷脂之理想濃度介於組成物總重量之約 〇.05和1. 0%之間，但其將依病人及已知影鎏乾眼 症狀之其他因素而定。理想的是，油對磷脂之比值為至少 1 0〇比1。 其他添加物可存在於治療組成物中，其包括在源自天 然來源之磷脂（諸如蛋黃如黃豆）中發現之物質。前述物 質包括最少量之天然脂質和油（諸如1或更多之三酸甘油 酯，膽固醇酯，天然蜡及膽固醇）；高分子量異戊間二烯 化合物；安定劑，界面活性劑；防腐劑；使組成物宜具有 介於約5 . ◦和8 . 5 ,且更宜為介於6 . 0和7 . 4而 最宜為介於約6 . 4和7 . 2之間的ρ Η調整劑；鹽類， 甘油或糖類，其濃度為足以形成等張或中度低滲性之組成 物，等，以上各物質均為熟悉此藝之士所顯而易知的。 在以上添加物當中，某些界面活性劑係期望用以增加 非完全穩定乳液中所含之油濃度，同時降低昂貴磷脂成份 太蚯祛疋度iS用屮困囚宏棵讲（CNS)屮4組格（2川Χ297公分） -19 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線· 200396 Λ6 Β 6 經濟部屮央標準局员工消f合作社印製 五、發明説明（18) 之含量以及提高油膜散佈於眼睛上之速率。所選擇之界面 活性劑必需和治療組成物之成份相容，和眼睛相容，宜為 提供非完全穩定之乳液而不使視力模糊。理想之界面活性 劑俗為聚連氣伸乙基脂肪酸醚和酯。界面活性劑像以最少 數量加至組成物，宜為小於1.◦重量％，且宜為在 0. 05—0. 25重量％範圍内。 另一有用添加物是藥物，因為使用本發明之組成物而 形成於眼睛表面上之膜的長時間安定性可導致由於藥物和 眼睛之接觸時間較長而改善藥物輸送到眼睛。適供使用本 發明之組成物輸送到眼睛之藥物像為可溶於組成物之水層 或油靥中者。說明性藥物包括抗生素，抗病毒劑，抗發炎 劑和抗青光眼試劑，其諸如在公告之歐洲專利申請案 0092453 (1983 年 10 月 26 日公告，5. 3 .1和5. 3. 2節（併為此文之參考資料）中部份說B月 者。 若治療組成物偽為乳液形態，則其他添加物係在乳液 形成之前，使用簡單的混合技術加至治療組成物中。添加 物之濃度像依特定添加物而定，且宜為，除了帶電荷磷脂 和油之外的全部添加物含量為最大濃度而使油層中之有機 物總重量不大於乳液總重量之15%。 本發明之治療組成物亦宜用於需要眼球彌補器之個體 。在此一情況下，治療組成物加強了淚膜層且潤滑彌補器 和眼球之間的結合。當和眼球彌補器一起使用時，治療組 成物可在裝入彌補器至眼睛前，施加至彌補器之内表面或 太泞徜用屮81困宏找坩（〇^)屮4姒柊（210;<297公垃） -20 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 200396 A 6 ___B_6 五、發明説明（19) 内外表面。不管如何加入，可供形成油層之數量必需在以 上所示之限制範圍内。 本發明將由參考以下實例而愈形了解。在所有實例中 ,形成於眼球表面上之淚膜傜由投射光源至眼球表面内而 在影像螢幕上觀察來自光源之反射影像。光源及其位置是 為照明約1 Omni2之眼球表面上之表面積者。形成干擾圖 形，其顔色傜代表油層之厚度。彼之顔色僳和已知厚度膜 之實驗摘要相關。依此一方式，淚膜可於一段霣際時間内 評估且依以下级數分级： 鈒數 腾之特袢 品皙 A 有色波-尤其是綠色和藍色。波由下眼 極優異 瞼延伸至下瞳孔邊緣以上。膜之厚度大 於 1 7 Ο n m。 B 有色波一紅色，棕色，黃色，但無藍色。 良好 波從下眼瞼延伸至下瞳孔邊緣以上。膜 之厚度為約90nm。 C 有色波一僅存在黃色。波從下眼瞼延伸 良好 至下瞳孔。膜之厚度為約9 0 nm。 D 波為肉眼可見及但無顔色存在或為灰白 不良 色。波從下眼瞼延伸至下瞳孔邊緣。膜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太饭铬尺泞iSj用Φ因SS玄鸩诅（CNS) Ψ4掷格（21〇y 297公修） -21 200396 A 6 B 6 經濟部中央標準局貝工消#合作社印¾. 五、發明説明（20) 之厚度小於9 Ο n m。 F 無波及顔色。無任何可見及之淚膜的移 差 動。膜之厚度小於7 Ο n m。 除了以上分级之外，可使用數字程式來代表脂質層厚 度的變化。1. 〇之數字级數代表1個字级數之變化。若 由施加一滴治療溶液之前的C基準值改善淚膜至B ,則可 得1 . ◦之數字级數。2. 0數字级數代表2個字母级數 的改善而3. 0數字级數代表3値字母级數之改善。對許 多以下實例而言，3. 0數字级數代表從D至A之改善， 此係為依照此一測試方法之最大可能的改善，因為F级數 已由測試篩除。 在某些實例中，字母後之符號（+ )或（一）意指 由所示標準之最小偏差。在所有實例中，眼睛係在施加治 療組成物之前及之後加以評估分级。 在以下實例之數據表示中，依照研究過程中較能使人 了解之收集及分析資料的方式而使用不同的公式。在實例 1 - 3中，病人之選擇是任意而不加以篩選以作為對照組 。為此一原因，數據是散漫的而不與其他實例中所示之數 據相符合。 實例1 : 此一實例說明乳液形態之乾眼治療用組成物，其俗由 太泞徜 ΐί! Φ S3 K 灾枕iMCNSVM捣格（210x297公:访） -22 - (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝- 訂- 線· 200396 Λ 6 Β 6 五、發明説明（21) 攪拌磷脂和油而製成，其在溫熱組成物至高於磷脂熔點之 溫度時，可用於生理性含水載體中。攪拌在高溫下持續進 行至得到均勻分散液為止。依此一方式形成之乳液具有相 當大的粒徑而為中等穩定性。各種測試溶液係如整個實驗 ................. ......... ...---------- 中所示説明。治療組成物係用標準之3mβ滴瓶施加至眼 睛。所用之磷脂醯膽鹼傜為純的合成物質。所有膜均在施 加治療組成物至眼睛2分鐘後加以評估。所評估之第一種 測試溶液具有以下組成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 太板？4 K泞iS Ψ因W宏枕iVU CNS) Ψ 4娣格（2〗0 X 297公贷） -23 - 200396 A 6 B 6 五、發明説明（22) 組成物 燐脂醯膽鹼 烯脂醯甘油 山梨酸 乙二胺四乙酸 甘油 水 組成物 數晉（％重最） 0.05 0.05 0.100 0.100 至滲透性約2 3〇 至1升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 數目 組成物 治療前 治療後 1 1 F * D 2 1 F c - 3 1 D C _ 4 1 C B 5 1 C C + 6 1 C C 7 1 C C 8 1 C _ C 9 1 B B 10 1 A A 1 1 1 A A # 線· 太尺庶ii用Ψ Η B3宅鸩粜iCNS) V4»格f2;0x297公，泛） -24 - 200396 f正 附件一：第80104892號專利申請案中文說明書修正貢 本年月 民國81年12月修正 充 B~e_ ------ 五、發明說明（23) 基本上，在所有測試中均獲致少許改善，雖然改善傺 因人而異，但起初具有良好至極優異淚膜之個體，其改善 1"王度難以Μ®察〇 使周含有磔脂以及非極性油之治療溶液重複此方法。 測試組成物具有以下组成： 組成物 2 成份 燐脂醒膣鹼 燐脂藍甘油 山梨酸 乙二胺四乙酸 甘油 院油（1 ) 水 敦畺重畺） 0.05 0.050 . 1 0 〇 〇.10 0 至彦透性约2 3〇 1.000 至1升 (請先閱讀背面之注意事項再>:，寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 狄物油’以商品名D r a k e ο 1 21銷售，由Pen r e co c〇 r p . 〇 f Bu t 1 er，PA .所製造。 得到以下結果： 中 S E ^:过從iCNS) 辑拉（210x297公 -25 - 200396 66 ΛΟ 五、發明説明 (24) 病人 治療 级數 數目 組成物 治療前 治療後 12 2 F D + 13 2 F D 14 2 D * B 15 2 D c - 16 2 C B - 17 2 C B 18 2 C C 19 2 C C + 2〇 2 C A - 2 1 2 B B * 2 2 2 A A , 2 3 2 A A + 使用磷脂以及極性之 治療溶液重複以上方法。 評估二 種不同之極性油，治療溶液之組成如下： (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· *可' 線- 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 太蚯袼R巾S3 闽格（210x297公势） -26 - 200396 A 6 13 6 五、發明説明（25) 組成物 3 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 成份 數景 重畺） 燐脂醯膽鹼 0.05 燐脂醯甘油 0.05 乙二胺四乙酸 0 .10 0 山梨酸 0 .10 0 油酸棕櫚酯 〇 .300 甘油 至滲透性約2 3〇 水 至1升 組成物 4 成份 數畺 (%重畺） 燐脂醯膽鹼 0 .085 燐脂醯甘油 〇 .085 乙二胺四乙酸 〇 .10 0 山梨酸 0 .10 0 豆蔻酸乙酯 〇 .300 甘油 至滲透性約2 3〇 水 至1升 以下為所得結果： A体尺呤熇用Ψ因K犮熄iMCNS) Ψ4捣格（2U1 乂297公λΜ ···" ............ ' ν..Ι·Ι-»Μ·Ι·..- ...................... ............................. liMln ............. -27 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂' 線. 693 ο ο

6 6 AB 五、發明説明 (26) 病人 治療 级數 數目 組成物 治療前 治療後 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 2 4 3 F ^ c 2 5 3 D - C - 2 6 3 D B + 2 7 3 c - B 2 8 3 C B _ 2 9 3 C B + 3〇 3 B B 3 1 3 B B - 3 2 3 B - B - 3 3 3 A # A 3 4 3 A — A - 3 5 3 A A 3 6 4 F D 3 7 4 D C 3 8 4 D B - 3 9 4 C C + 4〇 4 c - B _ 4 1 4 C B + 4 2 4 . C C 4 3 4 C 一 B 一 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂_ 線. 太冷徜丨?1 Φ03 平4掬格（210乂297公— 28 — 200396

五、發明説明（2<7) 4 4 4 B * B + 4 5 4 B B 4 6 4 A * A 4 7 4 A - A — 4 8 4 A A 經濟部中央標準局员工消"合作社印製 由以上數據可看出用不含油之帶電荷磷脂治療在大多 數情況下改善淚膜。綜合使用磷脂和非極性油實例上在所 有情況下均改善淚膜且雖然此一實例中未示出，使用油之 淚膜駐留時間長於未使用油之治療。依此文中教示之濃度 限制範圍之較大濃度之油産生更大的改善。使用極性油亦 可獲致改善，但大多數病人感到視力模糊。 實例2 : 此處之治療組成物及其施用方法同於實例1 ,但乳液 俗由美國專利4 5 3 3 2 54號之方法形成而産生具有微 細分散油層之極穩定乳液。實例2之乳液實際上較實例1 之乳液穩定。此一實例中檢視之組成物類似於實例1之組 成物1和2 ,但乳液之製法不同且每一磷脂成份之濃度減 低至0 .◦ 5 %。所得結果示於以下，組成物1 ·相對於 實例1之組成物1而組成物2 ’相對於組成物2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 太试冷a m+因闽宏鸩纸iCNS)中·格（210乂297公货） -29 - 200386

66 AB 五、發明説明 (28) 病人 治療 级數 數目 組成物 治療前 治療後 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 1 1 ' F D 2 1 ' F A 一 3 1 ' F D 4 1 , F C 5 1 ' F B 6 1 ' F A 7 1 . F F 8 1 ' F A ^ 9 1 ' F B + 10 1 ' F B 1 1 1 ' F D 12 1 ' D A 13 1 ' D + B - 1 4 1 ' B A 15 1 ' B - B 16 1 · B - A 17 1 ' A - A 18 2 ’ F A 19 2 ' F A 2 0 2 ' D A ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝‘ 太紙？&尺泞ΙΛ m屮因BI定:找rn (CNS)屮4描格（210 乂 297公帒） -30 - 200396 A 6 B6

五、發明説明（29) 2 1 2 . D C + 2 2 2 . C A 2 3 2 . A A 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 在此一實例中，使用帶電荷磷脂在除了二値情況之外 的所有情況下結果均有改善，但結果卻明顯地因病人而異 。所得結果之不同據信是因為眼睛中某些天然油之存在和 帶電荷磷脂促使經控制油膜形成於眼睛上。此一實例中所 示之結果在使用此一實例2之方法形成之下一批乳液中並 不再現。雖然使用所有下一批乳液均得到改善，但其結果 並非如所預期的且大多數個髏感到視力模糊。因此，雖然 微流髏化乳液一時並不被視為本發明之理想體条，但現在 非完金穩定之乳液被視為是本發明之理想體糸。 實例3 : 以下實例說明僅加入油作為淚膜添加物，組成物5和 6分別為紅花油（極性油）和礦物油（非極性油）之純溶 液。礦物油偽和實例1，組成2中所用者相同，乳液傜由 直接將1整滴之治療溶液放在眼睛上而加入（約5 0 w又 )。所得結果（施加至眼睛1小時後）如下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* 線· 太《.張尺泞用ΨΗΚίί:摁格〇〇乂297公烚） -31 200396 A 6 13 6 五、發明説明（30) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 病人 治療 级數 數目 組成物 治療前 治療後 1 5 F F 2 5 D F 3 5 C D 4 5 B C 5 5 A F - 6 5 A F 7 5 A F 8 6 F A 9 6 F C 10 6 D A + 1 1 6 F A * , 12 6 F A 13 6 B h + 14 6 B A ^ 15 6 A A 16 6 A A 僅使用極性油治療乾眼産生過厚之膜於眼睛上而實際 上使視力模糊。使用依本發明之非極性油在大多數情況下 産生較優異之膜，但視力變模糊 。一般咸信模猢傜因投服 過童油而在眼球表面上形成過厚之油膜所致。隨著時間消 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線- 太蚯從尺泞用申因so宅熄诳（CNS)屮4妲格（210X297公婊） -32 - 經濟部屮央標準局員工消费合作社印製 200396 A6 _ B6 五、發明説明（31) 逝，通常大於2小時，該膜將變薄而此膜將在較長時間内 發揮作用而不産生視力模糊。 實例4 : 下以實例說明施加經控制劑量之純（未經稀釋）非極 性油至眼睛。測試三種劑量。劑量1為在1 一 3 w P間變 化之數量，劑量2則為在約5至1 0 w β間變化之數量而 劑量3偽為約50 wi?之數量。最低劑量像由加1滴治療 組成物至玻璃棒分配器之球形端上而投服至眼睛。此棒再 經搖晃3次而留下治療組成物之表面薄膜於棒上（亦即約 l—3/i 5)。再將棒尖端放置於下眼瞼内側並旋轉36 ◦度。約2-3mm之棒面積和結膜接觸而分配1一3w J2至眼睛。5 — 1 ◦ w β之劑量偽由使用微注射器測量一 整滴至一端為球形之玻璃棒上而使其可保持約1◦微升a 體積。玻璃棒之球形端再和眼睛接觸。最大之劑量傜由加 一滴油至眼睛而得。 在施加油至眼睛之後，週期性地檢視淚膜以測定該膜 保留在眼睛上之時間長短。在每一測試中，檢視幾個値體 而所示結果為其平均值。結果示於下表中，其中，時間以 分鐘，劑量以w ί表示而 ''數目〃僳指測試個體之數目。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 太蚯祺泞ΐΛ用中因03定说谁（CNSm·格（210乂297公分） -33 - 200396 A 6 B 6 五、發明説明（32) :/-(- ..Ξ5Λi s§ . = 1 iso;,:i Ulc-J(cvry 一 i^^UMilgil¾^¾ s-003; !H:{:

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:'1C-J;S ινΞΞ s-兰 iL-.oΞ3 1--)(：3 τΰΞ f」' inszJ c」' 0u5SJJ,j ^-soufnsl-j 太啟袼尺泞ίΛ ffl Ψ SJ K定过進（CNS) Ψ4痴格（2〗〇y 297公货） _ 34 - 200396 五、發明説明（33) 附註 (1 ) D R 係指可由 Penreco Co. of Butler，PA.取得 之Drakeol烷油。字母後之數目代表油之重量。 (2) 數據係由不同天數累積，再加以平均。 (3) 在240分鐘之级數為1 . ◦。次一天之殘餘作用 幾乎等於0. 8。極耐久及持久。在滴下 ，次一天之殘餘作用等於5_ 10 /ii?滴，或更大 0 (4 )施於次一A . Μ .評估之◦ . 6殘餘值。 (5 )施於次一 A . Μ .呼估之◦ . 3殘餘值。 (6)可由 Sigma Chemical Co. of St· Louis， Μ0.取 得之Pristane油。 實例5 : , 重複實例4之方法以供比較之用，以烯類或極性油取 代非極性烷類。結果示於以下。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 太级珥κ泞ΐΛ用Φ困因定找進（CNS)平4码格（21〇y297公货） 200396

66 AB 五、發明説明（34) -¾ -Sor-Jliss.l-SOC-J 塑| 埜^坌空:9);· ----- (5i s- s3!理 dsshl: Γ0 Γ0 【- 二ΓΛ-1 dis:/i_7t.§sis ~ϊ·κι::;::ΞΉ =i k-:>!;空Γπϋ-Ν3:-=3)33 纪1-Ν;111-?ί·€ :Miu-sps.rJisi赛二、 gis;!?-t!'-=;-一！L:-'J._'-rigs-'.1 ΐιι.^^-'']'一 ！~ί.ί-5ΐέ5ίί--'.:()-<!2:ί ^ΤΓΊ!钭 Ye 4?Η'ίϊ;τ^ --2:¾ wi-rx-To·.，、'''',: 丨 i-''.].l〕i,li Γ0 :0 -'J.i R·!

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=i-ic?S wz、？viii 一 Π π ί1「πί£1??¾I y I SS一 ί ^-,1^+^)-^1¾^¾^¾ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· :.丄 1,-*) 二 ί: 一 II」 線.· ·* 經濟部+央標準局员工消f合作社印製 SK5 35Φ— ΪΖ 亏3lil-s!ιρ!ν^—1芎3-'「芎 gi-x 3- 5ί 太蚯泞这用屮因83亥锶谁（CNShtM招格uifi乂297公分） _ 36 - 200396 A 6 _B6___ 五、發明説明（35) 附許 (1) 由不同天數收集數據而加以平均。 (2) 淚膜受損---無用之厚度增加，雖然膜較厚。測 量用之干擾現象在18 ◦ - 2 0 0 nm以上厚度下 不記錄。 由以上數據證明極性油可産生改善作用，但其改善作 用小於由非極性烴類或烷油所産生之改善作用。 實例6 : 此一實例比較用以形成乳液治療組成物而使組成物中 之油數量增加的不同界面活性劑。所用之治療組成物像由 均化以下組成份而製得： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1Φ - 成份 數畺（％重最） 燐脂醯甘油 0 . 1 〇 乙二胺四乙酸 0 . 1 0 甘油 2 . 0 0 烷油（1 ) 10. 〇 0 界面活性劑（2 ) 0 . 1 5 水 至 1 升 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (1)所用油是被稱為[)1'31<6〇13 5之煙油。 (2 )如以下所辨識的。 太蚯镊泞讷m Ψ @3 ®犮摁迆中4提格（210乂297公货） -Ύ1 _ 200396 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（36) 所測試之界面活性劑如下： 組成物1 :由ICI Chemical出售之商標為Brij 76的 聚連氧伸乙基硬脂基醚。 組成物2 :由Union Carbide出售之商標為Polyox WSR -N 750之聚環氣乙烷。 組成物 3 :由 ICI in Wilmington，Delaware 出售之商 標為Span 60的聚山梨糖酸酯。 組成物4 :由ICI Chemical出售之商標為Myrj 5 2之 聚連氧伸乙基山梨糖酸酯。 組成物 5 :由 ICI in Wilmington，Dalaware 出售之商 標為Tween 8 0的聚山梨糖酸酯之硬脂醚。 淚膜之性質係使用如實例1中所示之相同方法，在不同時 間間隔下測量。在所有情況下，加入約2 5 W j?之治療乳 液至眼睛。所得數據是許多試驗之組合。所得結果如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太泞ii Ψ因@3定找ift(CNS)甲4掬格（210x297公货） -38 - 200396 A 6 B6 - - - _ 五、發明説明（37) 組合物 在一次治療劑量後之時間間隔 號碼 内的改良 2 m i η · 30m i η . 60m i η . 120m i n· 1 2.7 1.5 .9 0.5 2 1.3 0.7 0.25 0.2 3 2.4 1 - 9 1.1 0.3 4 2.7 1.5 .9 .5 5 2.9 1.8 1.1 0.35 (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 以濃度在0. 02至0. 3%内之界面活性劑重複以 上簧驗。較低之濃度産生高至約◦. 05%界面活性劑含 量之差至不良的淚膜。最佳之結果像在0. 〇5_0. 1 5 %界面活性劑範圍内得到。其他界面活性劑産生極小之 改善，但在較高濃度下變模糊。 組成物1和4代表本發明之理想體糸。 太蚯帒团K犮找谁（CNS VP 4規榕ί 210 乂 297公资） -39 -

Claims (1)

1. 200396 修 i 81. m3 衣：f q H補C 附件^第圆觀號專利申請案中文補充資料 民國8 1年1 2月呈 說明書第2 5頁中之組成物2在此被稱為組成物A。再 製備同愫之組成物，只除了不含碟脂醛瞻齡及‘墙脂醯甘油 ，此組成物稱為組成物B:選出五位病人，已知其皆在眼 球表面之天然分泌物中缺乏礎脂，故這些病人皆在眼睛上 患有碟脂缺乏症：使用與本案實例1相同之試驗步驟，以 治療病人：得下列结果： 10 15 病人編號 治療用之 全fl 勿 級數. 治療前 治療後 l· Λ F A 1 Β F Β 八 D - Β 2 Β D - Β — r:> A F Β 3 I? F Β - 4- Λ C A 4 Β C 八 5 A D Β + 5 Β D Β T4 (21·Χ2»7^Μ)

   200396 六、申請專利範团 附件2A:第80104892號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國82年1月修訂 1·一種用以減低水性淚膜由眼睛表面蒸發之乳劑組 成物，此組成物包含非極性油在水中型之水性乳液，其中 該非極性油在乳液中傜以〇. 2至12. 5重量％之濃度 範圍存在，以使此組成物被施加至眼睛上時，加至眼睛之 油量不超2 5微升。 2.如申請專利範圍第i項之組成物，其中該油僳為 非極性之烴類油。 3 .如申饋專利範圍第i項之組成物，其中，該油為 礦物油。 4 .如申請專利範圍第丨項之組成物，其中，該加至 眼睛油量像在1至1◦微升範圍内。 5 .如申請專利範圍第丨項之組成物，其中，該組成 物僳可用微滴管（ microdropper )施加至眼睛上。 6·如申請專利範圍第1項之組成物，其中乳液含有 帶淨電荷之複合磷脂。 7·如申請專利範圍第i項之組成物，其中磷脂帶有 淨負電荷。 8 .如申請專利範圍第7項之組成物，其中，磷脂成 份像以0.1至7. 〇重量％範圍内之濃度存在於乳液中 本纸張尺度適用中國國家檁準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公釐）-1 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -丨裝_ 訂· «濟部中央標準局·〇:工消费合作杜印製 81.9.10,000 A7 200396 __ D7 六、申請專利範团 9 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中該乳液含 有無毒性，和各成份相容之無剌激性界面活性劑。 10.如申請專利範圍第9項之組成物，其中該界面 活性劑是聚醚酯或酸。 1 1 .如申諳專利範圍第6項之組成物，其中該礎脂 俗為璘脂醯甘油。 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝------玎-----j t 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 81.9.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）-2 -