JP3281392B2 - 乾き目の治療方法及び治療用溶液 - Google Patents
乾き目の治療方法及び治療用溶液Info
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Description
国同時係属出願第07/529,657号の一部継続出
願である。上記出願第07/529,657号は、19
89年12月26日出願の米国同時係属出願第07/4
57,086号の一部継続出願である。この米国同時係
属出願第07/457,086号は1987年10月2
3日出願の米国特許出願第07/111,874号(現
在は米国特許第4,914,088号)の一部継続出願
である。米国特許出願第07/111,874号は19
87年4月2日出願の米国特許出願第07/033,1
85号(現在は放棄されている)の一部継続出願であ
る。
物の表面を濡らし、この表面を機械的に滑らかにし、眼
球面からの流体の蒸発を抑制し、また所望により眼球面
に薬剤(medicant)を与えることに関する。本
発明は中でも特に、眼球面上で安定した涙膜を増大、維
持し且つ/又は視界を実質的に暈けさせずに眼球面に薬
剤を与えることのできる組成物に関する。本発明の好ま
しい実施例では、本発明はかわき目(dry eye)
治療用の目薬組成物に関する。本発明の組成物は眼球面
及び眼球面と接する装用物の表面を濡らして、滑らかに
するので、本発明はコンタクトレンズのような眼球装用
物の使用者の治療に特に有用である。
の水分と滑らかさとを維持することは従来技術で知られ
ている。目から水分がなくなると不快を感じ得ることも
知られている。更には、乾き目治療用組成物が市販され
ていることは知られている。これらの組成物は主に涙膜
を補う水性材料である。
及び患者の状態によって、目の乾き、異物感、焼け、痛
み又は引掻き傷が含まれ得る。乾き目の原因、治療及び
症状は、本明細書の一部を構成するHollyの論文T
he PreocularTear Film in
Health, Disease, and Cont
act Lens Wear,( The Dry E
ye Institute, Lubbock, Te
xas 1986)の要約に記載されている。
を局所的に使用して、多量の液体を目及び関連付属器の
前面に与えることにより、乾き目の症状を一時的に緩和
することからなる。通常の涙液代用物用組成物は、水溶
性ポリマー溶液からなる。このような溶液の例として
は、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース又はカルボキシメチルセルロースの食塩水が
挙げられる。米国特許第4,421,748号は、水性
低張レシチン溶液と、粘度調整剤(例えば溶液に溶ける
セルロース)とからなる人工涙液組成物を開示してい
る。
ての涙液代用物の有効性を定量するために使用されてい
る方法は統一されていない。また、このような涙液代用
物用組成物を使用して得られる結果を定量するために使
用されている多数の方法はしばしば不正確である。この
ために、報告されている公知の涙液代用物による乾き目
の症状の緩和が患者によってかなり異なり、また涙液代
用物による乾き目の緩和を定量するために使用されてい
る方法であるにもかかわらず、乾き目がしばしば数分間
しか緩和されないことは知られている。
クトレンズのような眼球装用物を使用している患者で悪
化している。場合によっては、乾き目の状態及びその症
状によって、コンタクトレンズを部分的又は全体的に装
用できなくなる。更には、目からの流体の蒸発速度はコ
ンタクトレンズ面の種類により加速され、またコンタク
トレンズが物理的に存在することにより、適切な涙膜を
備えた患者であっても、付加的な物理作用及び蒸発作用
を伴うメニスカスが生じる。多くの患者の場合、涙液代
用物を局所的に適用してもコンタクトレンズを装用でき
るようにはならない。従って、乾き目状態の治療用組成
物及び治療方法を改善すると共に、眼球装用物の許容範
囲を改善する必要がある。
一部を構成する米国特許第4,914,088号の主題
である。この特許は、乾き目症状の治療のために帯電リ
ン脂質を使用すると述ベている。帯電リン脂質を点眼す
ると、眼中で自然に生じる涙膜を複製するのに役立つ。
この特許に基づく、好ましくは水性エマルションの形態
のリン脂質組成物を局所的に点眼すると、この組成物は
眼球面上に分散して、まばたきをする間に主にマイボー
ム腺から分泌される自然発生の脂質を拡散させることに
より形成される脂質層を複製する膜を形成すると考えら
れる。リン脂質は点眼すると実効電荷を帯びるので、整
列した分子は互いに反発して、複合凝集体が生成され
ず、それにより安定したリン脂質膜が得られると考えら
れる。この特許は、帯電リン脂質から形成される膜が水
性層の蒸発を抑制する遮断膜の形成に役立ち、それによ
り涙膜が保持されると推察している。
出願第07/529,657号では、乾き目治療のため
の更なる改善が開示されている。米国特許第4,91
4,088号の乾き目治療用組成物は、上記明細書の開
示内容に基づき実質的に無極性の油を目の治療用組成物
に加えて改善されている。乾き目治療用組成物の性能を
改善するために油を加えると、恐らく涙膜の外面上に脱
水遮断層(油層)を提供し且つ/又はこの脱水遮断層を
厚くすることにより、乾き目治療用溶液を加えた後に目
に形成される涙膜の寿命が増す。従って、油は乾き目治
療用溶液の効能を増して、患者による性能のばらつきを
少なくする。
この明細書に記載されているような乾き目の症状はなく
なる。しかしながら、この明細書の方法及び組成物の使
用時に、数人の患者は油を含んだ治療用組成物を点眼し
た後に目のかすみを経験している。目のかすみがなくな
るのに必要な時間はしばしば予想がつかない。更には、
乾き目の症状の緩和は患者によって幾分異なることが判
明した。
る発明は、先に引用した米国特許第4,914,088
号及び同時係属出願第07/529,657号に開示さ
れている発明を更に改善したものである。乾き目治療用
組成物の点眼用調整手段を備えることにより前記明細書
に開示されている発明に基づく乾き目治療用組成物及び
治療方法を更に改善すると、視界の暈けは少なくなるか
又はなくなり、また眼球上での涙膜の残留時間は長くな
る。
をまとめたものである。第1に、眼球面上に膜を形成す
るために使用され得る油の量全体を正確に調整すべきで
あることが判明した。第2に、従来考えられていたこと
とは反対に、乾き目治療用組成物がエマルションの形態
のときに、このエマルションを細分された安定エマルシ
ョンとしてではなく、準安定エマルションとして点眼す
るのが好ましいことが判明した。最後に、好ましい治療
用組成物の調製で使用する界面活性剤は、エマルション
中に含まれる油の量を調整して、眼球面上に速やかに油
膜を形成し得る界面活性剤であることが判明した。
を理解し、また本明細書に記載されている改良の根拠を
理解するためには、眼球上の遮断膜で乾き目の症状を緩
和させ得る機構を理解することが所望される。以下の説
明は、参考文献で報告されている症状の緩和に基づいて
いる。
合被膜からなることが報告されている。眼球面と接して
いる内層は主に粘液からなっていると言われ、疎水性上
皮細胞面を親水性にしている。涙膜の中間層は水性層で
ある。この層は涙膜の最も厚い部分で、目にとっては水
分供給及び潤滑源となり、また光学平坦化(plana
rizing)層として機能する。大気との界面にある
涙膜の外層は自然発生する無極性油脂質層である。この
油性脂質層は、水性層の蒸発を妨げる遮断層として作用
すると報告されている(Mishima and Ma
urice:The oily layer of t
he tear film andevaporati
on from the corneal surfa
ce, Exp. Eye Res・ 1961;
1:39−45)。最後に、油性層は極性界面リン脂質
層を通じて水性層に結合されている。
成分は、主にマイボーム腺の分泌物により生じると考え
られている。涙膜の油性層はこれらの分泌物から形成さ
れ、またマイボーム腺からの分泌物を圧出し、次いでこ
の分泌物を瞼により眼球面上に拡散させることにより、
まばたきをする間に絶えず補充される。まばたきをして
いる間に極性脂質及び無極性脂質を絶えず拡散させるこ
とにより、涙膜を維持して、涙膜の水性中間層の蒸発を
最小限にする。
十分であることが乾き目の原因であると考えられる。本
明細書では、乾き目の原因は涙膜の極性脂質層及び無極
性油脂質層のいずれか又はその両方に認められる欠陥に
あると仮定している。欠陥の原因の如何を問わず、弱体
化した脂質層は、涙膜の水性部分の蒸発に対して適切な
遮断層として作用し得ず、結果的に乾き目の状態とな
る。
基づいて、帯電リン脂質を好ましくは水中油滴型エマル
ションとして点眼する。エマルションを目と接触させる
と、リン脂質が眼球面上に分散して、まばたきをしてい
る間にマイボーム腺から分泌される自然発生の脂質を拡
散させて形成される脂質層を複製する膜を形成すると考
えられた。点眼されたリン脂質は好ましくは実効電荷を
帯び、このことに関しては、複合凝集体の生成を妨げ
て、リン脂質膜の結合性を維持するように、整列分子が
互いに反発すると考えられる。リン脂質層から形成され
た膜が遮断層として作用し、水性層の蒸発を抑制し、そ
れにより涙膜が保持されると考えられた。
に開示されているリン脂質組成物で乾き目の症状を治療
すると、従来技術の組成物で治療を行うよりも実質的な
改善が認められることが判明した。リン脂質を点眼して
形成される膜は持続性があることが判明した。この治療
用組成物を適用しても、従来技術による乾き目治療用組
成物又は生理食塩水を与えて生じるほどひどい目のかす
みは起きなかった。
治療用組成物を使用すると、この特許に開示されている
如く治療を行った大半の患者で乾き目の症状が緩和され
たが、この特許の認可に至るこの明細書の出願後に開発
された改良された試験方法を適用すると、患者によって
効能が異なることが判明した。
号では、改良された乾き目治療用組成物が開示されてい
る。この明細書は、乾き目状態の治療のために油を点眼
するのが好ましいと述べていた。従って、この同時係属
特許の発明は、実質的に無極性の油を点眼して乾き目治
療を補うことからなっていた。この発明の好ましい実施
例では、乾き目の治療は、帯電リン脂質と実質的に無極
性の油とを組み合わせたものを点眼することからなって
いた。この明細書に基づくと、帯電リン脂質及び無極性
油を別々に点眼することができるが、この2つの成分を
最も好ましくは細分された安定水中油滴型エマルション
の形態の単一の治療用組成物に組み合わせることが所望
された。容器内で長期貯蔵するには安定エマルションが
所望された。リン脂質及び油を別々に点眼するにせよ、
単一の治療用組成物として点眼するにせよ、負電荷を帯
びたリン脂質層が水性涙膜上に整列した膜を形成し、帯
電した末端が水性層に溶解し、疎水性末端が無極性油層
との結合に利用され得る水性層から最も遠くに移動する
と仮定した。これにより油層は、蒸発遮断層として機能
する連続する、安定薄層として目の上面に分散された。
眼中で自然に発生する涙膜ではリン脂質成分、油成分又
はこれらの両方が不足し得ることが認められるが、本明
細書の治療用組成物の好ましい実施例は涙膜の両方の成
分を補充しており、それにより患者による効能の違いが
減少した。
ると眼球上に涙膜が形成され、この明細書に記載されて
いる如く乾き目の症状が緩和されて、眼球装用物に対す
る患者の許容度が増す。しかしながらこの溶液で治療し
た結果、数人の患者は、治療用組成物を点眼した当初
に、また場合によっては長時間にわたって視界の暈けを
経験した。本明細書に記載された発明に基づく乾き目用
組成物は、先に引用した同時係属特許の組成物と少なく
とも同様に効果的に乾き目の症状を緩和し、患者の眼球
装用物に対する許容度を増し、また実質的に長時間の視
界の暈けを防止するという他の利点を提供する。更に
は、本発明に基づけば、膜の残留時間が増す。
施されれば、上述した改善が実現されることが判明し
た。
を調整する。
の形態で点眼する。
は、エマルション中の油含量を増して、リン脂質の含量
を少なくし、また眼球面上に治療用組成物の有効成分の
膜を速やかに形成させ得る界面活性剤を含んでいる。
ては、油層が薄層であり、この薄層を形成するのに必要
な油の量全体が極めて少量であることを認めるべきであ
る。涙膜の油成分が極めて厚いか又は不規則(ビーズ
状)ならば、患者は長時間の視界の暈けを経験するだろ
う。油が好ましい無極性油というよりむしろ極性油なら
ば問題は一層悪化する。
る方法は、多数の段階からなる動的方法である。治療用
組成物がエマルションの形態ならば、このエマルション
を点眼した直後に複数の方法を同時に開始する。分散し
た油相が眼球面上に拡散する間に、エマルションは分化
し始める。更には、目に保持される流体添加物の量は約
10ミクロリットル(μl)以下である。流体添加物の
量が約10μlを越えると、過剰流体は眼角に移動し
て、速やかに涙管内に入るか又は目から涙として圧出さ
れると考えられる。この状態は、治療用組成物を点眼し
た後に4〜5回まばたきをする内に生じ得る。過剰流体
を排出すると、流体の治療用成分が目から排出され、涙
膜を形成、維持するのにこの成分が使用できなくなる。
流体が遊離する治療用成分を急速には分化しないエマル
ションの形態ならば、この問題は一層悪化する。従っ
て、エマルションの治療用成分の濃度は、目の治療を行
い、目からの排出により失われた部分を補うのに十分な
濃度でなければならないが、過剰となって、目のかすみ
又は暈けを引き起こしてはならない。
的方法であることは認めるが、膜の形成に使用し得る油
の量全体は好ましくは25μlを越えず、更に好ましく
は約1〜10μl間で変動し、最も好ましくは約1〜5
μl間で変動する。この量の中で、眼球面上に油層を形
成するのに少量部分のみを使用し得る。膜の形成に使用
され得る油の量が約10μlを越えると、眼球上に形成
される油膜が極めて厚くなるか、あるいは油滴が眼球面
上に生じて、眼球上に均一に拡散し得ない。いずれの場
合でも、患者は過剰油のために目のかすみを経験する。
目のかすみが生じ始める油量は患者によって異なり、ま
た特定の油の使用に依存している。
発明の治療用組成物を調製するのが好ましい。患者が少
量の、即ち1〜10μlの治療用組成物を自己投与する
のは困難である。従って組成物を自己投与にふさわしい
ものにするには、患者によるより多量の投与を可能とす
る適切なビヒクル中に組成物の活性化合物を分散させる
のが好ましい。治療用組成物を目から過剰に排出させず
に涙膜を形成するのに使用され得る油の量を調整し、ま
た水を提供して涙膜の水性部分を増すために、治療毎に
点眼される液体治療用組成物の量全体は好ましくは10
0ミクロリットル(μl)(約2滴)を越えず、更に好
ましくは約25〜50μl間で変動する。過剰流体はま
ばたきすると目から排出され、また油の量全体を調整し
なければならないことは認めるが、点眼すべき治療用組
成物の量全体を制限するのが好ましいので、治療用溶液
中の油の濃度を調整して、所望する少量の油を目に与え
て、過剰な治療用組成物の排出により失われた部分を補
わねばならないことは明白である。
やかに形成されるのが好ましい。膜が速やかに形成され
なければ、治療用組成物中の油は、申し分のない膜を形
成し得る前に目から排出され得る。油をエマルションの
形態で与えると、このエマルションは目に入るとすぐに
分化し、過剰油が過剰な治療用組成物と共に目から排出
される前に油を提供して膜を形成するべきである。油膜
の形成は好ましくは、眼球上に油を拡散させるのに役立
つ界面活性剤を治療用組成物中に使用することにより助
けられる。界面活性剤は、急速な相分化を可能とするも
のでなければならず、更には組成物成分と適合性があ
り、また目と生理学的適合性のあるものでなければなら
ない。即ちこの界面活性剤は有毒であっても、刺すよう
な痛みを生じるものであってもならない。
療用組成物を過剰に安定したエマルションの形態で提供
することが好ましくないことは明白である。異なる分散
相が存在するために、エマルションはしばしば肉眼で見
ると不透明である。従って、眼球面上のエマルションは
目のかすみを引き起こすと予想される。目のかすみの続
く時間は、エマルションが分化して、涙膜を複製する別
々の相を形成するのに必要な時間によって決まる。従っ
て、目のかすみはエマルションが分化するまで続く。更
には前述した如く、エマルションが安定し過ぎている
と、過剰エマルションが目から排出される。エマルショ
ンが目から排出されると、涙膜が形成され得る前に治療
用溶液の有効成分が目から排出されて、涙膜の形成のた
めにこれらの成分を使用することができなくなる。従っ
て本発明では、エマルションが長時間の貯蔵では安定し
ているが、目に入るとすぐに分化するのが好ましい。既
存の技術でこのことを実現するのは困難であり、本明細
書に記載された目的のためには、エマルションは、均一
の用量を目に与えるには十分安定しているが、目に接触
すると比較的不安定になり、すぐに分化し、好ましくは
組成物を点眼した後に約5回まばたきをする内に、更に
好ましくは約30秒以内に分化する組成物として規定さ
れている準安定エマルションであるのが望ましい。過剰
液体の塊を眼角に移動させて、目から排出させるのに必
要な時間中に目のかすみが生じ得る。
質的な目のかすみを生じたので、乾き目の治療には無極
性油を使用した。無極性油が好ましいが、膜形成に使用
し得る極性油の量を好ましくは1〜5μlの濃度で、更
に好ましくは1〜3μlの濃度で注意深く調整するか又
は極性油を無極性油で希釈するならば、極性油を使用し
ても、それほど目のかすみを生じないで乾き目の症状を
緩和することができるというのが本発明の他の発見であ
る。
されている発明は、目のかすみを少なくするか又は排除
し、また眼球上に人工的に形成された複製涙膜の残留時
間を長くする量及び治療溶液形態で、帯電リン脂質若し
くは油(好ましくは実質的に無極性の油)又はこれらの
両方を使用して目を治療することからなる。
び油を含んでいる。この組成物を局所的に点眼する。各
成分を別々に又は好ましくはエマルションのような単一
の液体ビヒクル中に2種の成分を含んでいる単一の治療
用組成物として局所的に点眼する。更に好ましくは、エ
マルションは水性水中油滴型の準安定エマルションであ
り、油はエマルションの分散(有機)相を含んでいる。
あり、また使用状態では実効正電荷又は負電荷を帯びる
ことが従来技術で知られている。負電荷を帯びた材料は
負電荷を帯びた眼球面とは反発し、それにより比較的厚
い水性相が維持され得るので、好ましい材料は実効負電
荷を帯びた材料である。正電荷を帯びたリン脂質は負電
荷を帯びた眼球面に引き付けられ、従って涙膜を圧迫す
る。従って、正電荷を帯びたリン脂質は、負電荷を帯び
たリン脂質とは異なる機能をし、負電荷を帯びたリン脂
質ほど所望されない。
端に1個の極性基を含み、分子構造体の他方の末端に1
個の無極性基を含んでいることは知られている。本明細
書の一部を構成するBiochemistry, 2e
d., Worth Publishers, New
York, pp. 279−306にLening
erによるリン脂質の論文をみつけることができる。
いる。これらのリン脂質は、寸法、形状及びその頭部極
性基 (po1ar head groups)の電荷
が異なっている。ホスホグリセリドは、グリセロールの
1個の第1ヒドロキシル基をリン酸でエステル化し、他
の2つのヒドロキシル基を脂肪酸でエステル化する化合
物である。従ってこのシリーズの親化合物は、グリセロ
ールのリン酸エステルである。この化合物は不斉炭素原
子を有し、従ってホスホグリセリドという用語は立体異
性体を含んでいる。
塩基に負電荷を有する。この基のpKaは1〜2であ
る。ホスファチジルイノシトール、(通常カルジオリピ
ンと称する)ジホスファチジルグリセロールを含んでい
るホスファチジルグリセロール及びホスファチジル糖の
頭部の基は帯電しておらず、全てはヒドロキシル基の量
が多いために極性である。リン酸塩基が負電荷を帯び、
頭部の基が帯電していないので、これらの材料の各々の
実効電荷は負であり、これらの材料は本発明の範囲内に
ある。同様にホスファチジルセリンの頭部の基はα−ア
ミノ基(pKa=10)とカルボキシル基(pKa=
3)とを含んでおり、従って分子はpH7で2個の負電
荷と1個の正電荷とを含み、この化合物は実効負電荷を
帯びる。それによりこの化合物も本発明の範囲内にあ
る。
本発明の範囲内にあるが、上述した理由により、またこ
れらの化合物は価格が高く不足しているので、上述した
化合物ほどは所望されない。本発明の範囲内にある正電
荷を帯びた複合リン脂質の例としては、塩基性アシルア
ミノ酸基を含んでいるリン脂質が挙げられる。このよう
な化合物はo−アミノアシルホフファチジルグリセロー
ル族内の一群である。
ルエタノールアミン及びホスファチジルコリン(レシチ
ン)の頭部の基はpH7で正電荷を有し、従ってこのp
Hではこれら2つのホスホグリセリドは双極イオンであ
り、実効電荷はない。このような化合物は、化学反応し
て材料に負電荷を与えない限り、本発明の範囲内にはな
い。
を帯びたホスホグリセリドが好ましい。更に好ましいホ
スホグリセリドは以下の式:
原子を有する脂肪酸残基であり、Xは水素、ポリオール
又は3’−O−アミノアシルホスファチジルグリセロー
ルであり、Mは1当量の対陽イオンである)で表され
る。R及びR’は通常、偶数個の又は奇数個の炭素原子
を有する共通の天然脂肪酸である。これらの脂肪酸は同
一であっても、互いに異なってもよい。これらの脂肪酸
は飽和状態であっても、一方が不飽和状態であっても、
両方が不飽和状態であってもよい。脂肪酸残基の例とし
ては、ラウレート、ミリステート、パルミテート、ステ
アレート、オレエート、リノレエート、オクタノエー
ト、ドデケート、リグノセレート等が挙げられる。
に、卵黄、大豆等のような種々の源から入手できる。こ
れらの源には通常、天然脂質(例えばグリセリド、コレ
ステロール及びコレステロールエステル)、実効電荷が
ゼロのリン脂質(ホスファチジルコリン、ホスファチジ
ルエタノールアミン)、種々の不飽和脂肪酸及び飽和脂
肪酸、並びに帯電リン脂質(ホスファチジルグリセロー
ル及びホスファチジルイノシトール)を含む成分の混合
物が含まれる。帯電リン脂質は通常、組成物全体の1%
未満から10〜15%間で変動する低濃度で、これらの
天然の生成物中に含まれている。
電リン脂質の濃度は、本発明の治療のためには不十分で
あり、実効電荷、好ましくは実効負電荷を有する複合リ
ン脂質をこのようなリン脂質源に加えて、複合帯電リン
脂質の全濃度を、本発明の治療に必要な濃度まで増す。
明らかに、天然源からのリン脂質が負電荷を帯びている
ならば、負電荷を帯びたリン脂質を加えて、全実効電荷
が負のままのリン脂質の濃度を補う。
実効負電荷を帯びたポリオールである。最も好ましいポ
リオールリン脂質はホスファチジルグリセロール(例え
ばカルジオリピン及びホスファチジルイノシトール)で
ある。理論的に拘束されるものではないが、これらのリ
ン脂質の頭部の基のヒドロキシル基は、涙膜の水性部分
との水素結合に関与して、眼球上に形成された膜を長時
間安定化させると考えられる。
する。従来技術で知られているように、油は動物、植
物、木の実、石油等から得られ得る。動物、植物の種及
び木の実から得られる油は脂肪に類似しており、主にグ
リセリド又は脂肪酸である。従って極性を同一にする相
当数の酸及び/又はエステル基を含んでおり、本発明の
ためにはそれほど好ましくない。その代わりに、石油か
ら得られる油は通常、実質的に極性置換基のない脂肪族
炭化水素又は芳香族炭化水素であり、従ってこの油を眼
球面のようなヒトの組織と適合し得るように精製するな
らば、本発明の目的に適している。好ましくは油は10
〜50個の炭素原子を有する炭化水素油であり、更に好
ましくは14〜26個の炭素原子を有する飽和n−アル
カン又はイソアルカン炭化水素である。不飽和アルケン
炭化水素を使用してもよいが、二重結合は酸化する傾向
にあるので、化学的にはそれほど安定していない。芳香
族化合物は大半の部分が眼球面に適用するには不適切で
あることが知られているので、芳香族油はそれほど所望
されない。
しくは最初にリン脂質、次に油の順番で眼球面上に局所
的に与えてもよい。それぞれを水のような担体液体中に
分散させてリン脂質又は油の濃度を調整し、このように
分散した材料を局所的に点眼することにより各成分を目
に与えてもよい。あるいは、この方法では用量調整が困
難ではあるが、それぞれを未希釈材料として目に与えて
もよい。油成分はリン脂質よりも未希釈形態で使用する
のに適している。
リン脂質を水のような液体担体中に分散した結合された
治療用組成物として眼球面に与える。最も好ましい治療
用組成物は、油が分散相であり、水性相がエマルション
の連続相である準安定水中油滴型エマルションである。
点眼する前に2つの材料の混合物を水で振盪して、準安
定エマルションを生成することができる。点眼する治療
用組成物、即ちエマルションの形態の治療用溶液の濃度
範囲は、眼球装用物に直接付ける場合にも適している。
療用組成物の全容量は好ましくは100ミクロリットル
(μl)(標準的に約2滴)を越えず、更に好ましくは
約25〜50μl間で変動する。治療用材料を1滴点眼
させ得るディスペンサーを使用して組成物の量を調整す
ることができる。
るならば、適切な投与方法は、ガラスロッドディスペン
サーのボール状球体端部上にたっぷり1滴分の成分を与
えることからなる。液滴を振盪して、ロッド上に成分の
薄い表面膜を残すのが好ましい。次に、ロッドの先端を
下方のまぶたの裏(結膜)の内部に当てて、回転する。
このようにして目に分配される成分の量は1〜3μlで
あると考えられる。
ー、注入器、注射器等)は当業者には公知である。
ルションの形態で点眼するのであれ、油の量全体は好ま
しくは25μlを越えず、更に好ましくは約1〜10μ
l間で変動し、最も好ましくは約1〜5μl間で変動す
る。点眼した油の量が25μlを越えると、眼球面上の
油層は厚くなりすぎて、眼球面上に油滴が生じ得る。こ
の現象により、長時間目がかすむ。目への少量の油の自
己投与は困難であり、このために油をエマルションの形
態で点眼するのが好ましい。
療用組成物では、眼球上に保持されている油の量が前述
した如き調整された容量内にあるならば、油成分は妥当
な範囲内で変動し得る。組成物全体に対して少なくとも
0.1重量%の濃度の油を含んでいる治療用組成物によ
り利点が得られる。好ましい油の濃度は、治療用組成物
の少なくとも1.0重量%である。好ましくは治療用溶
液の油含量は組成物の約2.5〜12.5重量%間で変
動する。
る本発明の好ましい実施例では、点眼するエマルション
の全濃度を好ましくは100μl未満に調整し、更に好
ましくは自己投与のために実用的且つ低く維持する。油
成分及びリン脂質成分をエマルションとして点眼するな
らば、エマルション中の油の容量濃度を調整して、前述
した如く限定された用量(10μl以下)の油を与え
て、目からの排出により失われた分を補うべきであるこ
とは明白であろう。例えば点眼したエマルションの量が
50μl(標準的な1滴の量)ならば、大部分の油はエ
マルションを点眼してから最初に数回まばたきする間に
目から排出されるので、エマルション中の油の含量は好
ましくは約10容量%、即ち5μlである。
範囲内で変動し得る。組成物全体の0.01重量%と少
量の帯電リン脂質を含んでいる治療用組成物により、利
点が得られる。組成物全体の0.05〜7.0%間で変
動する帯電リン脂質の濃度は本発明のためには臨床的に
実用的な濃度範囲にある。一般にリン脂質の欠乏した患
者にとって好ましい帯電リン脂質濃度は組成物全体の約
0.05〜1.0重量%であり、患者によって、また乾
き目状態に作用するとして知られている他の要因によっ
て異なるが、組成物中の帯電リン脂質の最も好ましい濃
度が患者によって異なることに留意すべきである。好ま
しくは油/リン脂質の比率は少なくとも100:1であ
る。
黄及び大豆のような天然源から得らえるリン脂質中で検
出される材料)が存在し得る。このような材料には、当
業者には公知の如く、少量の中性脂質及び油(例えば1
種以上のトリグリセリド、コレステロールエステル、天
然ろう及びコレステロール)、高分子量イソプレノイ
ド、安定剤、界面活性剤、防腐剤、好ましくはpHが約
5.0〜8.5の、更に好ましくは6.0〜7.4の、
最も好ましくは約6.4〜7.2の組成物を提供するp
H調整剤、等張組成物又は僅かに低張な組成物を形成す
るには濃度の不十分な塩、グリセロール又は糖等が含ま
れる。
度を増す一方で、高価なリン脂質成分の含量を低減し、
また眼球上での油膜の拡散速度を増すには、上記添加剤
の中では界面活性剤が所望される。選択された界面活性
剤は治療用組成物の成分と適合性があり、また目と適合
性があり、好ましくは準安定エマルションを提供するべ
きであり、目のかすみを生じるべきではない。好ましい
界面活性剤はポリオキシエチレン脂肪酸エーテル及びエ
ステルである。少量の、好ましくは1.0重量%未満
の、更に好ましくは0.05〜0.25重量%の量の界
面活性剤を組成物に加える。
ば、本発明の組成物を使用して眼球面上に形成された膜
が長期的に安定すると、薬剤と目との接触時間が増すた
めに、目への薬剤の供給が改善されるからである。本発
明の膜形成用組成物を使用して目に供給されるのに適し
た薬剤は組成物の水性層又は油層に溶けるものである。
薬剤の例としては、本明細書の一部を構成する1983
年10月26日公開のヨーロッパ特許公開第0 092
453号の第5.3.1項及び5.3.2項で一部例
示されているような抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤
及び抗緑内障剤が挙げられる。
ば、簡単な混合技術を使用してエマルションを生成する
前に、他の添加剤を治療用組成物に加える。添加剤の濃
度は特定の添加剤に依存している。帯電リン脂質及び油
に加える添加剤の全含量は、油層中の有機物(orga
nics)の全重量がエマルションの全重量の15%を
越えない最大濃度レベルにあるのが好ましい。
要とする患者でも好ましく使用される。この場合、治療
用組成物により涙膜層が強化され、また装用物と眼球面
との境界が滑らかになる。眼球装用物と共に使用すると
きには、眼球装用物を目に入れる前に、この眼球装用物
の内面又は内面及び外面に治療用組成物を付けてもよ
い。付け方とは関係なく、油層を形成するために使用し
得る量は先に規定した範囲内になければならない。
理解されよう。全体的に、光源を眼球面上に投射し、光
源からの反射像をビデオスクリーン上で見ることによ
り、眼球面上に形成された涙膜を評価した。光源及びそ
の配置は、約10mm2の眼球面上の表面積を照射する
ものである。干渉パターン(interference
patterns)が形成され、パターンの色は油層
の厚さを示している。波の色は公知の膜の厚さの記録と
相関させる。このようにして涙膜を実時間で評価して、
以下の尺度に基づいてランク付けすることができる。
を使用して、脂質層厚さの変化を表してもよい。1.0
の数字段階はアルファベットが1段階変化したことを示
す。治療用溶液を1滴加える前にC段階にあった涙膜が
Bの段階に改善されると、数字段階は1.0とする。
2.0の数字段階はアルファベット2段階の改善を示
し、3.0の数字段階はアルファベット3段階の改善を
示している。以下の多くの実施例では、3.0の数字段
階はDからAへの改善を示しているが、段階Fの被験者
はスクリーニングして、試験から排除したので、Dから
Aへの改善が使用した試験方法に基づくできる限り最大
の改善となる。
ル(+)又は(−)は所定の標準値からの僅かな偏差を
意味している。全ての実施例では、目の治療用組成物を
点眼する前と点眼した後に、目を評価して、ランク付け
した。
の収集及び分析手段が調査の進行と共に更によく理解さ
れたので、異なるフォーマットを使用する。例えば実施
例1〜3では、患者の選択は無作為に行い、対照グルー
プを提供するためのスクリーニングは行わなかった。こ
のためにデータはばらつきがあり、他の実施例で示され
ているデータのような一貫性はなかった。
度に加熱する一方で、生理学的水性ビヒクルに加えられ
得るリン脂質及び油を撹拌して製造したエマルションの
形態の乾き目治療用組成物を例示している。均質な分散
液が得られるまで高温で撹拌を継続した。このようにし
て生成されたエマルションの粒子寸法は比較的大きく、
また安定性は適度であった。実施例全体を通じて説明す
るように種々の試験用溶液を示す。標準3mlの点滴瓶
から治療用組成物を点眼した。使用したホスファチジル
コリンは純粋な合成材料であった。治療用組成物を点眼
してから2分後に全ての膜を評価した。最初に評価した
試験用溶液の組成は以下の通りであった。
膜を有する患者の場合を除いて、改善の度合いは患者に
よって異なってはいたとはいえ、実質的に全ての試験で
ある程度の改善が認められた。
治療用溶液を使用して試験手順を繰り返した。試験用組
成物の組成は以下の通りである。
試験手順を繰り返した。2つの異なる極性油を評価し
た。治療用溶液の組成は以下の通りである。
で涙膜が改善されたことがデータから認められ得る。リ
ン脂質と無極性油とを組み合わせると、実質的に全ての
場合で涙膜が改善された。本実施例では示さなかった
が、油を使用すると、油を使用せずに治療した場合に比
べて涙膜が更に長く保持された。本明細書に記載の濃度
範囲に基づいて油の濃度を高くしても、遥かな改善が認
められた。極性油を使用しても改善されたが、大半の患
者が目のかすみを経験した。
用方法は実施例1と同様であったが、エマルションは米
国特許第4,533,254号の方法を使用して生成
し、それにより、細分した油相を含む非常に安定したエ
マルションが得られた。実施例2のエマルションは実施
例1のエマルションより実質的に安定していた。本実施
例で試験した組成物は実施例1の組成物1,2と類似し
ている。但し、エマルションの製造方法は異なり、また
リン脂質成分の各々の濃度は0.05%に下げた。これ
から、実施例1の組成物1に匹敵する組成物1’及び組
成物2に匹敵する組成物2’により得られた結果を説明
する。
改善されたが、2つの場合で結果が患者によって相当異
なっていた。得られた結果の相違は眼中に天然油が存在
し、帯電リン脂質が眼球上での調整された油膜の生成を
助けるためであると考えられる。本実施例で示す結果
は、本実施例2の方法を使用して生成したエマルション
の後続バッチでは再現できなかった。全ての後続バッチ
で改善が認められたが、結果は目をみはるものではな
く、大半の患者が目のかすみを感じた。従って、昔は微
流動(microfluidized)エマルションが
発明の好ましい実施例であるとみなされていたが、今で
は準安定エマルションが発明の好ましい実施例であると
みなされている。
示している。組成物5,6はそれぞれベニバナ油(極性
油)及び鉱油(無極性油)の純粋溶液であった。鉱油は
実施例1の組成物2で使用したものと同一である。たっ
ぷり1滴分(約50μl)の治療用溶液を直接点眼して
エマルションを与えた。点眼から1時間後に得られた結
果は以下の通りである。
て厚い膜が形成されて、実質的に目のかすみを生じた。
本発明の無極性油を使用すると、大半の場合で優れた膜
が得られたが、視界は暈けた。目に油を投与する方法を
適用した結果、過剰量の油の点眼により眼球面上に極め
て厚い油膜が生じ、それにより視界が暈けたと考えられ
る。経時的に、通常2時間を越えると膜は薄くなって、
長時間機能し、視界は暈けない。
の点眼を示している。3種の用量を試験した。用量1は
1〜3μl間で変動する量であり、用量2は約5〜10
μl間で変動する量であり、用量3は約50μlの量で
ある。1滴の治療用組成物をガラスロッドディスペンサ
ーのボール状球体端部上に加えて、最も少ない用量を目
に投与した。次いで、ロッドを3回振盪すると、ロッド
上に約1〜3μlの治療用組成物の薄い表面膜が残っ
た。次いで、ロッドの先端を下方のまぶたの裏の内部に
当てて、360度回転させた。ロッドの約2〜3mmの
区域が結膜と接触して、1〜3μlの用量が目に分配さ
れた。ガラスロッドが約10ミクロリットルの容量のみ
を保持し得るように、一方の端部がボール状球体になっ
ているガラスロッド上で微量注射器を使用してたっぷり
1滴分の用量を測定して、5〜10μlの用量を投与し
た。次いで、ガラスロッドのボール状球体端部を目と接
触させた。1滴の油を点眼して最も多い用量を与えた。
て、目に残つた膜の持続時間を測定した。各試験につい
て、数人の患者を検査した。得られた結果は被験者の平
均値である。結果を以下の表に示す。時間は分、用量は
μlで表し、“数”とは被験者数を意味する。
極性油の代わりにアルケン又は極性油を使用した。結果
を以下に示す。
性炭化水素又はアルカン油を使用する場合ほど改善され
なかったことを示している。
使用した種々の界面活性剤を比較し、またこの実施例に
より組成物中の油量を増加することができる。均質化に
より製造して使用した治療用組成物の組成は以下の通り
であった。
た炭化水素油であった。
ある。
lsから登録商標Brij 76として市販されている
ポリエトキシエチレンのステアリルエーテル。
deから登録商標Polyox WSR−N750とし
て市販されているポリエチレンオキシド。
トンのICIから登録商標Span60として市販され
ているポリソルベート。
lsから登録商標Myrj 52として市販されている
ポリエトキシエチレンステアレート。
トンのICIから登録商標Tween80として市販さ
れているポリソルベートのステアリルエーテル。
して、種々の時間間隔により涙膜の性能を測定した。い
ずれの場合も、約25μlの治療用エマルションを点眼
した。得られたデータは多数の試験をまとめたものであ
る。得られた結果を以下に示す。
上記実験を繰り返した。界面活性剤の含量が約0.05
%までの低い濃度では、生成される涙膜の品質は不良で
あるか又は普通であった。0.05〜0.15%の範囲
内で界面活性剤を使用すると、最良の結果が得られた。
界面活性剤を更に加えてもほとんど改善は認められず、
濃度が高くなると目のかすみが生じた。
実施例を示している。
Claims (10)
- 【請求項1】 実効電荷を有する複合リン脂質と油とを
含んでいる水性水中油滴型エマルジョンからなることを
特徴とする、人工涙膜の形成によって乾き目を治療する
ための眼用医薬組成物。 - 【請求項2】 準安定エマルジョンの形態であることを
特徴とする請求項1に記載の組成物。 - 【請求項3】 リン脂質が実効負電荷を有し、油が実質
的に無極性油であることを特徴とする請求項1に記載の
組成物。 - 【請求項4】 リン脂質成分及び実質的な無極性油がそ
れぞれ、少なくとも0.01重量%の濃度でエマルジョ
ン中に存在することを特徴とする請求項3に記載の組成
物。 - 【請求項5】 リン脂質成分が0.1〜7.0重量%の
濃度でエマルジョン中に存在し、油が0.2〜12.5
重量%の量で存在することを特徴とする請求項4に記載
の組成物。 - 【請求項6】 眼球上での膜形成のために約10μlを
越えない容量の油を提供するのに十分な濃度の油がエマ
ルジョン中に存在することを特徴とする請求項1に記載
の組成物。 - 【請求項7】 エマルジョンが、無毒で、成分適合性が
あり、刺すような痛みを生じない界面活性剤を含んでい
ることを特徴とする請求項1に記載の組成物。 - 【請求項8】 界面活性剤がポリエーテルエステル又は
ポリエーテル酸であることを特徴とする請求項7に記載
の組成物。 - 【請求項9】 エマルジョンが薬剤を含んでいることを
特徴とする請求項7に記載の組成物。 - 【請求項10】 リン脂質がホスファチジルグリセロー
ルであることを特徴とする請求項9に記載の組成物。
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