TR201809397T4 - Varicella zoster virüsü aşısı. - Google Patents
Varicella zoster virüsü aşısı. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201809397T4 TR201809397T4 TR2018/09397T TR201809397T TR201809397T4 TR 201809397 T4 TR201809397 T4 TR 201809397T4 TR 2018/09397 T TR2018/09397 T TR 2018/09397T TR 201809397 T TR201809397 T TR 201809397T TR 201809397 T4 TR201809397 T4 TR 201809397T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- month
- vzv
- day
- antigen
- gevar
- Prior art date
Links
- 229940124863 Varicella-zoster virus vaccine Drugs 0.000 title 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 137
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 137
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 137
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 68
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 58
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 39
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 19
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 101900123149 Varicella-zoster virus Envelope glycoprotein E Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 59
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 43
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 12
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 8
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 12
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 140
- 230000004044 response Effects 0.000 description 58
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 54
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 46
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 46
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 42
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 41
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 26
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 15
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 15
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 15
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 108010084884 GDP-mannose transporter Proteins 0.000 description 13
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 12
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 8
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 7
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 238000009021 pre-vaccination Methods 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 101710134694 Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 4
- 101710176004 Major viral transcription factor ICP4 homolog Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- XEPSCVXTCUUHDT-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XEPSCVXTCUUHDT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 2
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 2
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 2
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000601 reactogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011012 sanitization Methods 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- AOJYORNRFWWEIV-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AOJYORNRFWWEIV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PAXHINASXXXILC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asp-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PAXHINASXXXILC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GIQCDTKOIPUDSG-GARJFASQSA-N Asn-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O GIQCDTKOIPUDSG-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- KRQFMDNIUOVRIF-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KRQFMDNIUOVRIF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100129500 Caenorhabditis elegans max-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031725 Cortactin-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000289669 Erinaceus europaeus Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241001316290 Gypsophila Species 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- WEDDFMCSUNNZJR-WDSKDSINSA-N Met-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WEDDFMCSUNNZJR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001092142 Molina Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- GVUVRRPYYDHHGK-VQVTYTSYSA-N Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 GVUVRRPYYDHHGK-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- ZYJMLBCDFPIGNL-JYJNAYRXSA-N Pro-Tyr-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O ZYJMLBCDFPIGNL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 101710197985 Probable protein Rev Proteins 0.000 description 1
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 description 1
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 1
- 241000498984 Sabella Species 0.000 description 1
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 1
- 241000219287 Saponaria Species 0.000 description 1
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 241000219289 Silene Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102100033130 T-box transcription factor T Human genes 0.000 description 1
- 101710086566 T-box transcription factor T Proteins 0.000 description 1
- UQTNIFUCMBFWEJ-IWGUZYHVSA-N Thr-Asn Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O UQTNIFUCMBFWEJ-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 1
- AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- UHXOYRWHIQZAKV-SZMVWBNQSA-N Trp-Pro-Arg Chemical compound O=C([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UHXOYRWHIQZAKV-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- ONWMQORSVZYVNH-UWVGGRQHSA-N Tyr-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ONWMQORSVZYVNH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N [2-[3-[6-[3-[(5R,6aS,6bR,12aR)-10-[6-[2-[2-[4,5-dihydroxy-3-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]ethoxy]ethyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carbonyl]peroxypropyl]-5-[[5-[8-[3,5-dihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]octoxy]-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]propoxymethyl]-5-hydroxy-3-[(6S)-6-hydroxy-2,6-dimethylocta-2,7-dienoyl]oxy-6-methyloxan-4-yl] (2E,6S)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methylocta-2,7-dienoate Chemical compound C=C[C@@](C)(O)CCC=C(C)C(=O)OC1C(OC(=O)C(\CO)=C\CC[C@](C)(O)C=C)C(O)C(C)OC1COCCCC1C(O)C(O)C(OCC2C(C(O)C(OCCCCCCCCC3C(C(OC4C(C(O)C(O)CO4)O)C(O)CO3)O)C(C)O2)O)C(CCCOOC(=O)C23C(CC(C)(C)CC2)C=2[C@@]([C@]4(C)CCC5C(C)(C)C(OC6C(C(O)C(O)C(CCOCCC7C(C(O)C(O)CO7)OC7C(C(O)C(O)CO7)O)O6)O)CC[C@]5(C)C4CC=2)(C)C[C@H]3O)O1 FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 108010080488 arginyl-arginyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000012538 diafiltration buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004120 green S Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L nickel sulfate Chemical compound [Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000363 nickel(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 229940021648 varicella vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
- A61K39/25—Varicella-zoster virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
- C12N2710/16722—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
- C12N2710/16734—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
VZV gE, veya bunun immünojenik bir fragmanı ve bir TH-1 adjuvanı içeren immünojenik bir kompozisyonun, zona ve/veya post herpetik nöraljinin önlenmesi veya iyileştirilmesi amaçlı bir ilacın hazırlanmasında kullanılması. Kesik bir VZV gE antijeni ve QS21, kolesterol ve 3D MPL ihtiva eden bir adjuvan içeren kompozisyonlar da istemde bulunulur.
Description
TARIFNAMEVARICELLA ZOSTER VIRUSU ASISIBu bulus, Varicella-Zoster Virüsüne karsi bir immün tepkisi
indükleyebilen kompozisyonlar ile ilgilidir.Varicella- Zoster Virüsü (VZV), suçiçegi (varicella) ve zonanin
(zoster) etiyolojik ajani olan bir insan herpes Virüsüdür. Varicella
genellikle çocuklukta alinan ve nispeten benin olan bir ilk veya primer
enfeksiyondan kaynaklanir. Bununla birlikte çocuklukta varicella'ya
maruz kalmamis yetiskinler ve zaman zaman bagisikligi bozulmus
kisiler için VZV yasami tehdit edebilir. Benzer sekilde bir VZV
enfeksiyonu, Virüs plasentayi geçebildiginden yenidoganlar için
yasami tehdit edici olabilir. Direkt temasta varicella'nin çok bulasici
enfeksiyöz bir hastalik oldugu bilinir.Herpes Virüslerinin büyük kisminda oldugu gibi VZV, kendi
gelisiminin sekteye ugradigi bazi hücrelere enfekte olina egilimi
gösterir. Degisken bir gizli kalma süresinden sonra Varicella-Zoster
(VZ) Virüsü, baska hücrelerde enfeksiyon baslatmak üzere serbest
kalabilir. VZ virüsünün bu yeniden aktiflesmesi, her yil tahmini 5
milyon zoster vakasina neden olur (Plotkin ve arkadaslari, Postgrad
Med J 61: 155-63 (1985)). Zoster, serebral ganglia ve periferal
sinirlerin enflamasyonu ile karakterize edilir ve akut agri ile
baglantilidir.Attenüe VZV suslari ile asilanmis insanlarin VZV enfeksiyonlarinakarsi koruyucu iininünite edindikleri gösterilmistir (Arbeter vearkadaslari, J. Pediatr 100 8236-93 (1982) ve Brunell ve arkadaslari,
Lancet ii: 1069- 72 (1982)). Ozellikle VZV'nin OKA susu, herpes
zoster ve post herpetik nöraljinin `Önlenmesine yönelik deneylerde
kullanilmistir. OKA susu, uzun yillardan suçiçegi asilarinin
hazirlanmasinda kullanilinistir ve iyi karakterize edilmistir - örnegin
bakiniz EP651789 ve buradaki referanslar.Zoster indikasyonu için OKA susunun kullanildigi büyük bir klinik
deney, The New England Journal of Medicine 2005, sayi 22, Cilt
352z227l-2284 (M.N. Oxman ve arkadaslari)'nda yayinlanmistir.
Herpes zoster'a ve post herpetik nöral ji (PHN) gibi ilgili hastaliklara
karsi gelistirilmis bir asiya hala ihtiyaç vardir.Bulusun BeyaniMevcut bulus, gE°nin karboksi terminal ankraj bölgesini ekarte etmek
için bir C-terminal kesigi oldugu ve gE”nin bir füzyon proteini
formunda olmadigi VZV gEsyi ve Q821”e ve 3D-MPL'ye sahip bir
TH-l adjuvanini içeren bir immünojenik bilesimin 50 yas üzerindeki
ve immün yetmezligi olan bir birey popülasyonunda zona hastaliginin
ve/Veya post herpetik nöraljinin önlenmesi ya da iyilestirilmesi için bir
ilacin preparasyonunda kullanimini saglar. Bulus ayni zamanda, 50
yas üzerindeki ve immün yetmezligi olan bir birey popülasyonunda
zona hastaliginin ve/Veya post herpetik nöraljinin 'Önlenmesi ya da
iyilestirilmesi için kullanilmak üzere yukarida tanimlandigi gibi TH-l
adjuvanini ve VZV gE anti jenini ayri bilesenler olarak içeren ve bir
asi bilesiminin ekstamporane preparasyonu için uygun bir kiti saglar.
Bulus ayrica, 50 yas üzerindeki ve immün yetmezligi olan bir bireypopülasyonunda zona hastaliginin ve/Veya post herpetik nöraljininönlenmesi ya da iyilestirilmesi için kullanilmak üzere karboksi
terminal ankraj bölgesini ekarte etmek için bir C-terminal kesigi olan
ve bir füyon proteini formunda olmayan VZV gE7yi saglar, burada
VZV gE, QSZl ve 3D-MPL içeren bir TH-l adjuvani ilekombinasyonlu olarak tatbik edilir.SekillerSekil 1, kesik bir VZV gE'nin sekansini gösterir.Sekil 2 - 4, isteinlerde tanimlanan kompozisyonlar kullanilarak insan
klinik deneylerinde elde edilen humoral tepkileri açiklar.Sekil 5 ve 6, istemlerde tanimlanan kompozisyonlar kullanilarak insanklinik deneylerinde elde edilen hücre aracili iinmüniteyi açiklar.Detayli tarifnameEn genis yönünde mevcut açiklama, VZV'ye karsi bir immün
tepkisiniii uyandirilinasina yönelik, burada tarif edilenler gibi
kompozisyonlar ve rejimler ile ilgilidir. Bir yönde bu
kompozisyoiilara maruz kalma ile üretilen immün tepkisi, bulusa ait
kompozisyonlara maruz kalmamis kisilerde elde edilene kiyasla
uygun olarak tekrar edilebilir sekilde daha yüksek ve istatistiksel
olarak anlamlidir. Immün tepkisi, CMI tepkisinin ve/veya antikor
tepkilerinin bir veya daha fazla yönünün asagida belirtilen
tekniklerden biri kullanilarak analiz edilmesi suretiyle
degerlendirilebilir.Bir baska yönde açiklama, herpes zoster ve/Veya post herpetik
nöraljinin (PHN) önlenmesine ve/veya siddetinin azaltilmasina
yönelik yaklasimlar ile ilgilidir. Süpheye yer birakmamak içintarifname bir yönde zoster olusumunu önlemede kullanilma ileilgilidir. Zoster meydana geldiginde zoster yeniden aktivasyonunun
siddeti uygun asilanmamis kontrole kiyasla azalir (zoster'in
iyilestirilmesi). Bir diger yönde zoster meydana geldiginde bulus,
PHN olusumunu önlemede kullanilma ile ilgilidir. Bir diger yönde
PHN meydana geldiginde PHN siddeti uygun asilanmamis kontrole
kiyasla azalir (PHN'nin iyilestirilmesi). Siddetteki azalma, zoster veya
PHN'nin neden oldugu agridaki bir azalma ile örnegin bilinen agri
yükü ölçütleri kullanilarak degerlendirilebilir (örn., C0plan ve
arkadaslari, J Pain 2004; 5 (6) 344 - 56). Siddetteki azalma da zoster
veya PHN süresi, zoster veya PHN'den etkilenen vücut alani orani
veya zoster/PHN sahasi gibi baska kriterlerle degerlendirilebilir.
Yukaridaki beyanlar, açiklamanin tüm yönleri ile ilgilidir.Açiklamada canli attenüe bir sus kullanildiginda bir yönde canli
attenüe VZV susu, OKA susu olup bu da örnegin Arbeter ve
arkadaslari, (Journal of Pediatrics, cilt 100, No 6, p886 ff),
W09402596 ve bunlardaki referanslar ömegin US 3985615'te
açiklandigi gibi bu konuda iyi bilinen bir sustur. Baska bir uygun canli
attenüe sus da bulusta kullanilabilir. Ornegin Varilrixm ve Varivaxm
suslarinin her ikisi de uygundur ve ticari olarak temin edilebilir ve
bulusta kullanilabilir.Bütün eylemsizlestirilmis VZV suslari örnegin eylemsizlestirilmis
VZV OKA da açiklamaya göre kullanilmaya uygundur.Açiklamaya göre kullanilmaya yöiielik VZV antijeni, herhangi bir
VZV antijeni veya bunun immünojenik türevi olabilir, uygun sekilde
saflastirilmis bir VZV anti jenidir.Bir yönde anti jen veya türev, canli attenüe bir VZV susu veya bütün
eylemsizlestirilmis VZV ile kombinasyon halinde, ayni anda veyasirayla verildiginde, tek basina canli attenüe/bütün eylemsizlestirilmissus tarafindan veya tek basina VZV antijeni tarafindan uyarilana
kiyasla gelistirilmis bir immün tepkisi uyarabilendir. Böyle bir tepki
örnegin immün tepkisi büyüklügü, immün tepkisi süresi, tepki
verenlerin sayisi veya %'si veya tepki genisliginden (örn., antikor
yelpazesi veya saptaiian T hücresi tepkileri) bir veya daha fazlasi
baglaminda gelisebilir veya insidans, agrinin veya semptomlarin
azalmasi baglaminda klinik düzeyde bir gelisme saglayabilir. Immün
tepkisindeki gelismeler 'Örnegin antikor düzeyleri veya hücre aracili
inimünite (CMI) aktivitesi ile bu konuda bilinen standart teknikler
kullanilarak degerlendirilebilir; klinik düzeydeki gelismeler de bilinen
klinik kriterler kullanilarak degerlendirilebilir.Ozellikle açiklanan kompozisyon veya asi ile uyarilan immün tepkisi,
sunlarin birini veya daha fazlasini gösterir:0 tek basina VZV antijeni veya canli attenüe sus/bütün
eylemsizlestirilmis sus ile karsilastirildiginda asilama öncesi
düzeylere göre CMI ve/Veya antikor tepkisinde istatistiksel açidan
anlamli bir artis;. tek basina VZV antijeni veya canli attenüe sus/bütün
eylemsizlestirilmis sus ile karsilastirildiginda asilaina öncesi
düzeylere göre gelismis bir multivalent CMI tepkisi; bir multivalent
CMI tepkisi, CMI için bir dizi markeri örnegin (bunlarla sinirli
olmamakla birlikte) IFN gamma, IL2, TNF alfa ve CD40L'yi dikkate
alir ve gelismis bir multivalent tepkisi, tek basina bir VZV antijeni
veya canli attenüe sus/bütün eylemsizlestirilmis sus ile
karsilastirildiginda bu markerleriii daha genis bir yelpazesi boyunca
bir CMI tepkisini veya bir veya daha fazla markerde daha yüksek bir
tepkisi indükler;0 tek basina VZV antijeni veya canli attenüe sus/bütüneylemsizlestirilmis sus ile karsilastirildiginda asilama öncesi
düzeylere göre daha kalici bir CMI veya antikor tepkisi. Bir yönde
kalicilik, 1 ay, 2 ay, 3 ay, 4 ay, 5 ay, 6 ay, 12 ay, 24 ay, 36 ay veya 48
ay sonra ölçülür.Bir yönde immün tepkisindeki gelismeler, yasli popülasyonunda,
uygun sekilde zoster veya PHN riski, 50 yasin altindaki popülasyona
göre artmis olan 50 yasin üzerindeki popülasyonlarda degerlendirilir.
Gelismis iminün tepkisi ayrica bagisikligi bozulmus popülasyonlarda
incelenebilir. Bir yönde bu popülasyonlar, mevcut açiklamanin
herhangi bir düzenegi açisindan hedef popülasyonlardir.Bir yönde popülasyon, 50 yasin üzerinde, uygun sekilde 60 yasin
üzerinde, 70 yasin üzerinde veya hatta 80 yas ve üzerindedir. Bir
yönde popülasyon, 50-70 yasindadir.Böylelikle bir yönde bulus, istenilerde tanimlandigi gibi bulusa ait
koinpozisyonlarin ve yaklasimlarin, 50 yasin üzerindeki insanlarda
zoster veya PHN'nin önlenmesinde ve/Veya bunlarin siddetinin
azaltilmasinda kullanilmasi ile ilgilidir. Bir yönde açiklama,
istemlerde tanimlandigi gibi bulusa ait kompozisyonlarin ve
yaklasimlarin, transplant hastalari veya HIV pozitif olanlar gibi
bagisikligi bozulmus kisilerde zoster veya PHN'nin önlenmesinde
ve/Veya bunlariii siddetinin azaltilinasinda kullanilmasi ile ilgilidir.
“Immünojenik türev” terimi, insanlara uygulama sonrasinda VZV'ye
karsi bir immün tepkisi indükleme yeterliligini muhafaza eden bir
molekülü kapsar. Buradaki immünojenik bilesikler uygun sekilde bir
immünodeneyde (bir ELISA veya T hücresi uyarma deneyi gibi)
VZV'li bir hastadan alinan antiserumlar ve/Veya T hücreleri ile
saptanabilir sekilde reaksiyona girebilir. Immünojenik aktiviteniiitaranmasi, uzinan kisilerce iyi bilinen teknikler kullanilarakyapilabilir. Örnegin bu taramalar, Harlow ve Lane, Antibodies: A
Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988'de tarif
edilenler gibi yöntemler kullanilarak yapilabilir.Türevlerin üretilinesi için uygun yönteinler bu konuda iyi
bilinmektedir ve bunlar arasinda ömegiii Sambrook ve arkadaslari
[Molecular Cloning: A Laboratory Manual, üçüncü baski, 2000, Cold
Spring Harbor Laboratory Press]'te açiklananlar gibi standart
moleküler biyoloji teknikleri, örnegin amiiio asitlerin ilavesi,
delesyonu, ikamesi veya yeniden düzenlenmesi veya bunlarin
kimyasal niodifikasyonlari bulunur. Bir yönde türevleri arasinda
örnegin kesikler veya baska fragmanlar bulunur.Bir yönde bu açiklama baglaminda türevler, epitoplar içeren amino
asit sekanslari, yani bir polipeptitin immünojenik özelliklerinden
önemli ölçüde sorumlu ve bir iminün tepkisini uyarabilen antijenik
determinantlardir; bir yönde T hücresi epitoplaridir.Bir yönde immünojenik türevin iminünojenik aktivitesi, yukarida tarif
edilen immünodeney teknikleri ile uygun sekilde degerlendirildiginde
türetildigi polipeptite ait immünojenikligin en az yaklasik %50'si, bir
yönde en az yaklasik %70'i ve bir yönde en az yaklasik %90'indan
fazlasidir. Bazi yönlerde karsilik gelen tam uzunlukta
polipeptitinkinden daha yüksek immünojenik aktivite düzeyine sahip,
örn. yaklasik %100 veya %150'den yüksek veya daha fazla
immünojenik aktiviteye sahip immüiiojenik kisimlar tanimlanabilir.
Bir yönde VZV aiitijeni, bir glikoproteindir, bir yönde gE antijeni
(ayrica gpl olarak bilinir) veya bunun immünojenik türevidir.gE anti jeni, bunun ankrajsiz türevleri (bunlar da imniünojenik
türevlerdir) ve buiilariii üretimi, EP0405867'de ve buradakireferanslarda tarif edilir [bakiniz ayrica Vafai A. Antibody bindingsites on truncated forms of varicalla-zoster virus gpl(gE) glycoprotein
Vaccine 1994 12:1265-9]. EP192902 de gE'yi ve bunun üretiinini
açiklar.
Bir yönde gE, buradaki sekil 1'in sekansina sahip ve Virus research,
cilt 40, 1996 p199 ff'de açiklanan kesik gE'dir. Asagida gE'ye yapilan
referans, içerikten aksi anlasilmadikça kesik gE'ye yapilan referansi
içerir.
Diger uygun antijenler arasinda 'Örnek olarak gB, gH, gC, gl, IE63
(örn. bakiniz Huang ve arkadaslari, J. Virol. 1992, 66: 2664, Sharp ve
arkadaslari, .1. lnf. Dis. 1992, 165:852, Debrus, .I Virol. 1995
May;69(5):3240-5 ve bunlardaki referanslar), IE62 (Örn. bakiniz
Arvin ve arkadaslari, J. lmmunol. 1991 146:257, Sabella J Virol. 1993
Dec;67(12):7673-6 ve bunlardaki referanslar) ORF4 veya ORF 10
(Arvin ve arkadaslari, Viral Immunol. 2002 15: 507) bulunur.
Açiklama, antijen kombinasyonlarinin canli attenüe veya öldürülmüs
VZV ile kullanilabilecegini öngörür ve bir yönde, böyle bir
kombinasyon içine gE dahil edilebilir. gE'nin IE63 ile ve gE'nin IE62
ile kombinasyonlari da diger örneklerdir.
VZV anti jenleri ve VZV anti jenlerinin türevleri, uygun iminünojenik
aktivite açisindan, mevcut basvurunun Orneklerinde tarif edilen model
sistemlerde veya insanlarda klinik deneylerle test edilebilir. Asagidaki
aktivite göstergelerinden biri veya daha fazlasi, immünojenik
aktivitenin degerlendirilmesinde ele alinmak üzere uygundur:. VZV'ye veya antijen türevlerine karsi artmis CD4 veya CD8 Thücresi tepkileri.
o VZV'ye veya anti jen türevine spesifik antikorlarda yükselme.
o Interferon 7 veya lL-2 veya TNFa gibi sitokinlerin daha fazlaüretilinesio CD40L'nin CD4 ve CD8 T hücreleri üzerinde artan
ekspresyonu.Zoster insidansinin, benzer risk tasiyan kisilerin geiiel
popülasyonunda bulunan insidansin altina ininesi ve benzer sekilde
hastalik siddetinin ve/veya baglantili agrinin benzer risk tasiyan
kisilerin geiiel popülasyonunda buluiian iiisidaiisin altiiia inmesi.
Yukarida tarif edildigi gibi artislar ve azalmalar uygun sekilde yas
eslesmeli asilaiiniamis bir grup gibi uygun kontrollere göre
istatistiksel açidan anlamlidir. Bir yönde canli attenüe VZV veya
öldürülmüs VZV ve VZV antijeni veya anti jen türevleri, birbirlerine
anlamli düzeyde müdahale etmez, böylelikle kombinasyon halinde
kullanildiginda 2 bilesen hala VZV'ye karsi bir immünojenik tepki
verebilir. Bir yöiide 2 bilesen isterse bir kompozisyon halinde
kullanilsin, isterse sirali uygulamada veya birlikte uygulamada
kullaiiilsin tepki, bir koruyucu immüiiojenik tepkidir. Bir miktar
müdahalenin tolere edildigi takdir edilecektir, bununla birlikte genel
koruyucu tepki, tek tek kullanilan orijinal bilesenlerin herhangi birine
göre bir sekilde gelismistir (örnegin büyüklügü artmis, tepki
vereiileriii %'si artmis veya anti jenik tepkiler gelismistir).
Bir yöiide aciklama, herhangi bir sirada es zamanli veya sirali
uygulama için kullanilan gE anti jeni ve OKA susu kombinasyonu ile
ilgilidir. Verme islemi es zamanli oldugunda 2 bilesen, farkli
enjeksiyon sahalarina öriiegin ayiii gün içinde verilir. Bir yönde 2
bilesen için farkli verme yollari kullanilir, özellikle OKA gibi virüs
susu için subkütan verme ve gE gibi anti jen için iiitramüsküler verme
kullanilir.
Açiklama ayrica tarif edilen tüm yönlerde VZV aiitijeiileriiiin veyatürevlerinin canli bir attenüe VZV susu veya öldürülmüs VZV ile10koinbinasyonlarinin kullanilmasini kapsayacak sekilde genisletilir.
Antijenlerin uygun kombinasyonlari bir yönde gE veya bunun
immünojenik türevini içerir.Kombine kompozisyon veya tek tek bilesenlerin her biri veya her ikisi
ek olarak bunlarla sinirli olmamakla birlikte herhangi bir kaynaktan
detoksifiye edilmis lipit A ve lipit A'nin toksik olinayan türevleri,
saponinler ve uygun sekilde bir THl tipi tepkiyi uyarabilen baska
reaktif ler gibi bir ad juvan veya immüno-uyarici içerebilir.Bir yönde kompozisyon, bir THl tipi tepkiyi uyarabilen bir ad juvan
içerir.Yüksek düzeylerde Thl tipi sitokinler, belirli bir anti jene karsi hücre
aracili immün tepkilerinin indüklenmesine yardimci olma egilimi
gösterirken yüksek düzeylerde Th2 tipi sitokinler, antijene karsi
humoral iminün tepkilerinin indüklenmesine yardimci olma egilimi
gösterir.Thl ve Th2 tipi immün tepkisi arasindaki ayriin mutlak degildir.
Gerçekte bir kisi, asil olarak Thl veya asil olarak Th2 seklinde tarif
edilmis bir immün tepkisini destekleyecektir. Bununla birlikte siklikla
sitokin familyalarini, murin CD4 +Ve T hücresi klonlarinda Mosinann
ve Coffman tarafindan tarif edilenler (Mosmann, T.R. ve Coffman,
RL. (1989) TH] and TH2 cells: different patterns of lymphokine
secretion lead to different functional properties. Annual Review of
Immunology, 7, sayfa 145-173) açisindan ele almak elverislidir.
Geleneksel olarak Thl tipi tepkiler, T lenfositleri tarafindan INF-y ve
IL-2 sitokinlerinin üretilmesi ile baglantilidir. Siklikla direkt olarak
Thl tipi immün tepkilerinin uyarilmasi ile baglantili diger sitokinler,
IL-12 gibi T hücreleri tarafindan üretilmez. Buna karsilik Th2 tipi
tepkiler, lL-4, lL-5, lL-6, lL-lO salgisi ile baglantilidir.llBaskin sekilde bir Thl tepkisini tesvik eden uygun adjuvan sistemleri
arasinda Monofosforil lipit A veya bunun bir türevi, özellikle 3-de-O-
asile edilmis monofosforil lipit A bulunur. Enterobakteriyel
lipopolisakaritin (LPS), immün sistemin güçlü bir uyaricisi oldugu
uzun zamandir bilinmesine ragmen bunun adjuvanlarda kullanimi,
toksik etkilerinden dolayi kesintiye ugramistir. Nüve karbohidrat
grubunun ve fosfatin indirgeme ucundaki glukozaminden
çikarilmasiyla üretilen toksik olmayan bir LPS türevi olan
monofosforil lipit A (MPL), Ribi ve arkadaslari (1986, Immunology
and lmmunopharmacology of bacterial endotoxins, Plenum Publ.
Corp., NY, sayfa 407-419) tarafindan tarif edilmistir ve asagidaki
yapiya sahiptir: MPL”nin baska bir detoksifiye edilmis versiyonu, disakarit
omurgasinin 3. pozisyonundan asil zincirinin çikarilmasindankaynaklanir ve 3-O-Deasile edilmis monofosforil lipit A (3D-MPL)12olarak anilir. Bu, G82122204B°de ögretilen yöntemlerle
saflastirilabilir ve hazirlanabilir, bu referans ayni zamanda difosforil
lipit A ve bunun 3-0 ile deasile edilmis varyantlarinin preparasyonunu
da açiklar.Bir yönde 3D-MPL, çap olarak 0.2um,nin altinda küçük bir partikül
ebadina sahip bir emülsiyon formundadir ve bunun üretim yöntemi,
WO 94/21292”de açiklanir. Monofosforil lipit A ve bir surfektan
içeren sulu formülasyonlar, WO9843670A2°de tarif edilmistir.
Mevcut tarifnameye ait kompozisyonlarda formüle edilecek,
bakteriyel tipopolisakaritten türetilmis adjuvanlar, bakteriyel
kaynaklardan saflastirilabilir ve islenebilir veya alternatif olarak
sentetik olabilir. Örnegin saflastirilmis monofosforil lipit A, Ribi ve
arkadaslari, 1986 (yukarida),da tarif edilmistir ve 3-O-Deasile edilmis
inonofosforil veya Salmonella sp.°den türetilmis difosforil lipit A, GB
2220211 ve US 4912094”te tarif edilmistir. Baska saflastirilmis ve
sentetik lipopolisakaritler tarif edilmistir (Hilgers ve arkadaslari, 1986,
Int.Arch.Allergy.1mmunol., 79(4):392-6; Hilgers ve arkadaslari, 1987,
Immunology, 60(1): 141-6; ve EP 0 549 074 B1). Mevcut bulusun
baglaminda, bakteriyel lipopolisakarit ad juvani, 3D-MPL”dir.Buna göre mevcut bulusta kullanilabilen LPS türevleri, LPS veya
MPL veya 3D-MPL'nin yapisina benzer immüno-uyaricilardir. Bir
baska yönde LPS türevleri, MPL”nin yukarida yapisina göre bir alt
kisiin olan asile edilmis bir monosakarit olabilir.Saponinler, Lacaille-Dubois, M ve Wagner H. (1996. A review of the
biological and pharmacological activities of saponins. Phytomedicine
cilt 2 sayfa 363-386)°da ögretilir. Saponinler, bitki ve deniz hayvani
alemlerinde yaygin sekilde yer alan steroid veya triterpenglikosidlerdir. Saponinlerin, çalkalaninasi üzerine köpüren su içinde13koloidal çözeltiler olusturduklari ve kolesterolü çökelttikleri
kaydedilir. Saponinler, hücre ineinbranlarina yaklastiklarinda
membranda, membranin patlamasina neden olan gözenek benzeri
yapilar yaratir. Eritrositlerin hemolizi, tamami olinainakla birlikte
belirli saponinlerin bir özelligi olan bu olayin bir örnegidir.
Saponinler, sistemik uygulamaya yönelik asilarda adjuvanlar olarak
bilinir. Ayri ayri saponinlerin adjuvan ve hemolitik aktivitesi üzerinde
teknolojide yogun sekilde çalisilmistir (Lacaille-Dubois ve Wagner,
yukarida). Ornegin Quil A (Güney Amerika agaci Quillaja Saponaria
Molina”nin kabugundan türetilmistir) ve bunun fraksiyonlari, US
,057,540 ve "Saponins as vaccine adjuvants", Kensil, C. R., Crit Rev
Ther Drug Carrier Syst, 1996, 12 (1-2): 1-55 ve EP 0 362 279 Bl'de
tarif edilir. Quil A fraksiyonlari içeren, Immün Uyarici Kompleksler
(ISCOMlar) olarak adlandirilan partikülat yapilari, heinolitiktir ve
asilarin üretiminde kullanilmaktadir (Morein, B., EP 0 109 942 B1;
WO 96/11711; WO 96/33739). Hemolitik saponinler QSZl ve QSl7
(Quil A,nin HPLC ile saflastirilmis fraksiyonlari), potansiyel sistemik
ad juvanlar olarak tarif edilmislerdir ve bunlarin üretim yöntemi, ABD
Patent No. 5,057,540 ve EP 0 362 279 B'l”de ortaya konulinustur.
Sisteniik asilama çalismalarinda kullanilmakta olan diger saponinler
arasinda Gypsophila ve Saponaria gibi diger bitki türlerinden
türetilmis olaiilar yer alir (Bomford ve arkadaslari, Vaccine,
lO(9):572-577, 1992).Güçlendirilmis bir sistem, toksik olmayan bir lipit A türevi ve bir
saponin türevinin kombinasyonunu, özellikle WO 94/00153'te
açiklanan QSZl ve 3D-MPL kombinasyonunu veya QSZl'in
kolesterol ile söndürüldügü, WO96/33739'da açiklandigi gibi daha az
reaktojenik bir kompozisyonu içerir. QSZl'in 3D MPL ile14kombinasyonu mevcut bulusun baglaminda kullanilir. Bir yönde
bulusta kullanilmaya yönelik ad juvan, QSZl ve kolesterol ve 3D MPL
içeren bir lipozom formülasyonu içerir.Bir su içinde yag emülsiyonu içinde QSZl ve 3D-MPL içeren
özellikle güçlü bir adjuvan formülasyonu, WO 95/17210'da tarif
edilmistir ve mevcut bulusta kullanilmaya da uygundur.Buna göre bir yönde detoksifiye edilmis lipit A veya lipit A”nin toksik
olmayan bir türevi ile adjuvanlanmis mevcut tarifnamenin bir VZV
anti jeni veya türev içeren bir kompozisyon sunulur. Bir yönde
kompozisyon, bir monofosforil lipit A veya bunun türevi ile
adjuvanlanir.Bir yönde kompozisyon ek olarak bir saponin içerir, bu da bir yönde
QSZl'dir ve bir baska yönde WO 96/33739'da açiklandigi gibi
kolesterol ile söndürülmüs QSZl'dir.Açiklanan kompozisyon istege bagli olarak bir su içinde yag
emülsiyonu içerir, bu da yukarida açiklandigi gibi QSZl ve/ veya 3D
MPL gibi baska ad juvanlar ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Bir
su içinde yag emülsiyonu içeren ad juvan formülasyonlari,
WO991 124] ve WO9912565'te açiklanir.Alternatif bir ad juvan seçimi, metile edilmemis CpG dinükleotitleridir
("CpG"). CpG, nükleik asit içinde bulunan sitosin-guanosin
dinükleotit motiflerine ait bir kisaltmadir. CpG oligonükleotitleri, WO
96/02555 ve EP 468520'de açiklanir.Bir yönde burada tarif edilen adjuvanlarin bir kombinasyonu (QSZl
veya kolesterol + 3DMPL ile söndürülmüs QSZl, istege bagli olarak
bir su içinde yag emülsiyonu ile birlikte), gE veya bunun
immünojenik türevi ile birlikte kullanilir, bir canli attenüe VZV veyaeylemsizlestirilmis bütün VZV ile es zamanli veya sirali uygulamada15kullanilir.Ayrica zostere karsi bir immün tepkisiiiin indüklenmesi için uygun bir
kitin üretilmesine yönelik bir yöntem açiklanir; yöntem, mevcut
tarifnameye ait bir VZV anti jeni preparasyonunun bir ad juvan veya
ad juvan koinbinasyonu karistirilinasini ve bir kit içinde canli atteni'ie
bir VZV ile birlestirilmesini içerir.VZV aiitijeni miktari, tipik asilarda anlamli ve olumsuz yan etkiler
olmadan bir immüno-koruyucu tepki indükleyen bir miktar olarak
seçilir. Bu miktar, kullanilan spesifik immunojene ve nasil
sunulduguna bagli olarak degisiklik gösterecektir. Genel olarak her
dozun 1-1000ug protein, örnegin 2-100 ug veya 5-60 ug içermesi
beklenir. gE kullanildiginda bir yönde insanlarda 25 - lOOug gE
kullanilabilir, örnegin insan kullanimi için 40-100ug gE, bir yönde
yaklasik 25ug, yaklasik SOug veya yaklasik lOOug gE, uygun sekilde
25ug, 50ug veya 100ug gE kullanilabilir. OKA susu için örnegin
uygun bir doz, 500 - 50000 pfu/0.5 ml, örnegin 2000 - 6000 pfu/0.5
ml'dir ve uygun bir GSK Varilrix Oka susu dozu örnegin doz basina
6000-25,000, örnegin 10,000 pfu/dozdur. 30,000 pfu, 40000 pfu,
50,000 pfu 60,000 pfu, 70000 pfu, 80000 pfu, 90000 pfu veya hatta
100000 pfu gibi daha yüksek dozlar kullanilabilir.Belirli bir asi için optimum miktar, süjelerde uygun immün
tepkilerinin gözlenmesini içeren standart çalismalar ile tespit
edilebilir. Ilk asilamanin ardiiidan süjeler, bir veya yeterli aralik
verilmis birkaç booster immünizasyon alabilir.K0mpozisyon(lar) örnegin topik, oral, nazal, mukozal, intravenöz,
intradermal, intraperitonal, subkütan ve intramûsküler yoldan
uygulama dahil herhangi bir uygun uygulama tarzi için formüleedilebilir. OKA susunun verilmesi bir yönde subk'ûtan vermedir.16Immünojenik kompozisyon, bir asi kompozisyonu içinde, istege bagli
olarak bir adjuvan ve/veya (baska) uygun tasiyici ile kombinasyon
halinde kullanilabilir.VZV antijeni ve attenüe VZV, bir kompozisyonda birlikte VZV'ye
karsi bir immün tepkisini tahrik etmek için veya ayri ayri - bir prime
boost re jiminde es zamanli veya sirayla kullanilabilir. Es zamanli veya
sirali verme için asi bilesenleri herhangi bir sirada kullanilabilir. Bir
yönde canli attenüe bir VZV'nin veya bütün eylemsizlestirilmis
VZV'nin verilmesini bir VZV anti jeni veya bunun immünojenik türevi
takip eder. Bir baska yönde bir VZV anti jeninin veya bunun
immünojenik türevinin verilmesini, canli attenüe VZV'nin veya bütün
eylemsizlestirilmis VZV'nin verilmesi takip eder.Ayrica herpes zoster ve/veya post herpetik nöraljinin önlenmesine
ve/veya siddetinin azaltilmasina yönelik, zoster riski tasiyan bir
süjeye, canli attenüe bir VZV ve bir VZV antijeni içeren bir
imm'ûnojenik kompozisyonun verilmesini içeren bir yöntem açiklanir.
Bir diger yönde herpes zoster ve/veya post herpetik nöraljinin
'Önlenmesine ve/veya siddetinin azaltilmasina yönelik, zoster riski
tasiyan bir süjeye, canli attenüe bir VZV ile bir VZV anti jeninin sirali
veya es zamanli verilmesini içeren bir yöntein açiklanir.Bir yönde bir prime boost rejimi açiklanir, burada bir VZV anti jeni,
bir yönde adjuvanlanmis bir antijen ilk önce verilir, bundan sonra
immün sistem, attenüe bir VZV verilerek boost edilir.Insanlarda bir prime boost rejimi bir yönde QSZ] (örnegin yukarida
tarif edildigi gibi kolesterol ile söndür'ûlmüs QSZI) ve 3D-MPL ile
adjuvanlanmis 25 - 100 ag gE, bir yönde 40 - 100 ug gE örnegin 50
veya yaklasik 50 ug gE veya bunun immünojenik bir türevi ile primeetmeyi ve VZV'nin OKA susu ile boost etmeyi içerir.17Prime boost rejimleri kullanildiginda veya çoklu asilama rejimleri
kullanildiginda 2, 3, 4 veya daha fazla immünizasyon kullanilabilir.
Prime boost için uygun rejimler arasinda tek tek immünizasyonlar
arasinda 1, 2, 3, 4, 5 veya 6 ay içerir.Bir prime boost plani bir yönde bir VZV antijeninin veya bunun
immünojenik türevinin, uygun sekilde adjvanlanmis bir VZV
anti jeninin veya türevinin 0. ayda verilmesini ve canli attenüe bir
VZV ile 2. ayda boost etmeyi içerir.Alternatif bir verme planinda her iki tekli bilesen (VZV anti jeni veya
türevi ve canli attenüe VZV) hem 0 hem 2. aylarda es zamanli olarak
verilir.Yine bir baska yönde canli attenüe bir VZV veya eylemsizlestirilmis
bütün VZV ve bir VZV anti jeni içeren bir kit açiklanir.Ayrica bir immünojenik kompozisyon üretmeye yönelik bir yöntem
açiklanir; yöntem, canli attenüe bir VZV/bütün eylemsizlestirilmis ile
bir VZV anti jeninin birlestirilinesini içerir.Ayrica canli attenüe bir VZV susunun, herpes zoster'in önlenmesine
yönelik bir VZV anti jeni ile bir kombinasyon asisinin hazirlanmasinda
kullanilmasi ve bir VZV antijeninin, herpes zoster'in önlenmesine
yönelik canli attenüe bir VZV susu ile bir kombinasyon asisinin
hazirlanmasinda kullanilmasi açiklanir.Açiklamanin bir ikinci yönünde bir gE anti jeni veya immünojenik
türev veya bunlarin immünojenik fragmani, bir immünojenik
kompozisyon veya asi saglamak amaciyla bir adjuvan ile birlikte
kullanilabilir. Yani gE anti jeni veya immünojenik türev veya bunlarin
immünojenik fragmani, bir canli attenüe sus veya bütün
eyleinsizlestirilmis sus olmadan bir asilama planinda kullanilabilir.Böylelikle açiklamanin ikinci yönü, gE veya immünojenik türevi veya18bunlarin immünojenik fragmani ile kombinasyon halinde bir TH'l
adjuvani içeren immünojenik bir koinpozisyon veya asi ile ilgilidir.
Ozellikle gE veya bir immünojenik türev veya bunlarin immünojenik
fragmanini bir TH-l adjuvani ile kombinasyon halinde içeren bir
kompozisyonun, herpes zoster yeniden aktiflesmesinin ve/veya post
herpetik nöraljinin önlenmesine veya iyilestirilmesine yönelik bir
ilacin hazirlanmasinda kullanilmasi açiklanir.gE ile ilgili olarak "immünojenik türev" terimi, gE fragmanlari gibi bu
türevleri elde etme yöntemleri ile birlikte yukarida tarif edildigi
gibidir. Burada tarif edilen immünojenik fragmanlar, insanlara
uygulama sonrasinda VZV'ye karsi bir immün tepkisi indükleme
yeterliligini muhafaza eden immünojenik türevlerdir.Bir yönde bir gE kesigi kullanilir, buradaki gE, bir C terminal kesigine
sahiptir.Bir yönde kesme ile karboksi terminal ucundaki bütün amino asit
tortularinin yüzde 4 ila 20'si çikarilir.Bulus baglaminda, gE, karboksi terminal ankraj bölgesini tasimaz
(uygun sekilde vahsi tip sekansin 547-623 amino asidi).Bir yönde gE, buradaki sekil 1 'in sekansina sahip ve Virus research'te
(Haumont ve arkadaslari, Cilt 40, 1996, sayfa 199 - 204) açiklanan
kesik gE'dir.Asagida gE'ye yapilan referans, içerikten aksi anlasilmadikça kesik
gE'ye veya gE'nin diger fragmanlarina veya türevine yapilan referansi
içerir.Bir baska düzenekte kompozisyon, tam uzunlukta gE içerir.Bir baska yönde gE veya türev veya bunlarin fragmani liyofilize
edilir. Bir baska yönde gE veya türev veya bunlarin fragmani, verilmeöncesinde bir adjuvan (örnegin QSZl, kolesterol ve 3D MPL ihtiva19eden bir adjuvan) ihtiva eden bir çözelti içinde yeniden olusturulur.
Bir yönde isteinlerle tanimlanan kompozisyon veya asi, bir IE63
antijeni veya bunun bir kismini içermez. Bir yönde istemlerle
taniinlanan kompozisyon veya asi, baska bir VZV anti jeni içermez.
Bir yönde istemlerle tanimlanan kompozisyon veya asi, baska bir Viral
anti jen içermez.Bir yönde, gE veya bunun immünojenik fragmani, bir füzyon proteini
formunda degildir.Bir yönde kompozisyon veya asi esasen QSZl, kesik bir VZV gE
anti jeni ve kolesterol ve 3D-MPL içeren lipozomlardan olusur.Bir yönde kompozisyon veya asi, 3D-MPL, QSZl, kesik bir VZV gE
antijeni, kolesterol içeren lipozoinlar ve farmasötik açidan kabul
edilebilir bir tasiyicidan olusur.Kompozisyon, herpes zoster yeniden aktivasyonunun ve/Veya post
herpetik nöraljinin önleninesine veya iyilestirilmesine yönelik bir
ilacin hazirlanmasinda kullanilabilir.Kompozisyon veya asi uygun sekilde 50 yas veya 50'yasin 'uzerindeki
insanlarin olusturdugu popülasyonda kullanilir. Uygun sekilde
popülasyon, 55'in üzerinde, 60, 65, 70, 75, 80 veya 80'in
üzerindekilerin popülasyonudur. Uygun sekilde popülasyon, 50-70
yasindadir.Bir yönde kisi popülasyonu, varicella'ya sahip olmus veya canli bir
varicella asisi yapilmis kisilerdir.Böylelikle bulus, istemlerde tanimlandigi gibi bir kompozisyonun,
herpes zoster yeniden aktivasyonunun ve/veya post herpetik nöraljinin
50 yas ve üzerindeki insanlarin olusturdugu bir popülasyonda
'Önlenmesine veya iyilestirilmesine yönelik bir ilacin hazirlanmasindakullanilmasi ile ilgilidir.20Böylelikle bulus ayrica herpes zoster yeniden aktiflesmesinin ve/veya
post herpetik nöraljinin Önlenmesine veya iyilestirilinesine yönelik
istemlerde tanimlandigi gibi bilesim ile ilgilidir; yöntem, buna
istemlerde tanimlandigi gibi bir kisiye istemlerde tanimlandigi gibi bir
kompozisyonuii verilmesini içerir.Bir yönde kompozisyon, varicella zoster virüsünün yeniden
aktiflesmedigi kisilerde kullanilir.Kompozisyon, açiklamanin birinci yönü için yukarida belirtilen
dozlarda ve verine yollarinda kullanilabilir. Spesifik olarak gE anti jeni
miktari, tipik asilarda anlamli ve olumsuz yan etkiler olmadan bir
immüno-koruyucu tepki indükleyen bir miktar olarak seçilir. Bu
miktar, kullanilan spesifik immünojene ve nasil sunulduguna bagli
olarak degisiklik gösterecektir. Genel olarak her dozun l-lOOOug
protein, örnegin 2-100 ug veya 5-60 ug içermesi beklenir. gE
kullanildiginda uygun sekilde 25 - IOOug gE kullanilir, bir yönde 40-
IOOug gE, örnegin yaklasik 25pg, SOug veya yaklasik lOOug gE,
uygun sekilde 25ug, 50ug veya 100ug gE kullanilir. Belirli bir asi için
Optimum miktar, süjelerde uygun immün tepkilerinin gözlenmesini
içeren standart çalismalar ile tespit edilebilir. Ilk asilamanin ardindan
süjeler, bir veya yeterli aralik verilmis birkaç booster immünizasyon
alabilir.Bir yönde gE ve adjuvan kompozisyonu veya asisi, bir dozluk bir
verme rejiminde kullanilir. Bir yönde gE ve adjuvan kompozisyonu
veya asisi, iki dozluk bir verme re jiminde kullanilir.Bir yönde kompozisyon veya asi, doz aralarinda 2 ay aralik ile 2 dozlu
bir re jiinde kullanilir.Bir yönde TH-l adjuvani, yukarida açiklamanin birinci yönü içintanimlanan bir adjuvandir. Ozellikle 3D MPL ve QSZl21kombinasyonu, örnegin WO94/00153'te açiklanan veya QSZl'in WO
96/33739 ve US6846489'da açiklandigi gibi kolesterol ile
söndürüldügü daha az reaktojeriik bir kompozisyon kullanilabilir.
Alternatif bir ad juvan, WO95/17210'da tarif edildigi gibi bir su içinde
yag emülsiyonu içinde QSZl ve 3D-MPL içerir.
Bir yönde bir formülasyon, VZV gE antijeninin, ömegin Sekil 1'de
verilenin bir C terminal kesigi ile kombinasyon halinde 3D MPL ve
QSZ] içerir.
Bir baska yönde, ayri bilesenler halinde yukarida tarif edildigi gibi bir
Tl-l-l adjuvani ve bir gE anti jeni veya bunun immünojenik fragmanini
içeren ve bir asi kompozisyonunun ekstremporane hazirlanmasi için
uygun bir kit açiklanmistir. Bir yönde her iki bilesen de sividir. Bir
yönde bir bilesen liyofilize edilir ve baska bir bilesen ile yeniden
olusturulmaya uygundur. Bir yönde kit, sekil l'in sekansina sahip bir
gE antijeni ve QSZl ve kolesterol ve 3D MPL içeren lipozoinlar
içeren bir ad juvan içerir.Asi preparasyonu genellikle New Trends ve Developinents inVaccines, Voller ve arkadaslari, (eds), University Park Press,Baltimore, Maryland, 1978'de tarif edilir.Açiklainaiiin yönleri sunlari içerir:A. Canli attenüe bir VZV veya bütün eylemsizlestirilmis VZV ile
kombinasyon halinde bir VZV anti jeni veya bunun immünojenik
türevini içeren immünojenik bir kompozisyon.B. Herpes zoster ve/veya post herpetik nöraljinin (PHN) önlenmesine
ve/Veya siddetinin azaltilmasina yönelik, bir kisiye, canli attenüe
bir VZV veya bütün eylemsizlestirilmis VZV ile kombinasyon
halinde bir VZV anti jeni veya bunun immünojenik türeVini içerenimmünojenik bir kompozisyonun verilmesini içeren bir yöntem.22.Herpes zoster ve/veya post herpetik nöraljinin önlenmesineve/veya siddetinin azaltilmasina yönelik, bir kisiye, bir VZV
anti jeninin veya bunun immünojenik türevinin ve canli atteni'ie bir
VZV'nin veya bütün eyleinsizlestirilmis VZV'nin sirali veya eszainanli verilmesini içeren bir yöntem.. Paragraf C'ye göre bir yöntem, burada bir VZV antijeni, canliattenüe VZV'den 'Önce verilir.. Paragraf C'ye göre bir yöntem, burada bir VZV anti jeni, canliattenüe VZV'den sonra verilir.. Paragraf C'ye göre bir yöntem, burada bir VZV antijeni, canliattenüe VZV ile es zamanli olarak, tercihen her bilesen hastaninfarkli bir koluna olmak üzere verilir..Canli attenüe bir VZV veya bütün eylemsizlestirilmis VZV veayrica bir VZV antijeni veya bunun immünojenik türevini içeren
bir kit; bilesenler, es zamanli veya sirali verme veya verilme`Öncesinde tek bir kompozisyon halinde karistirma için uygundur..Bir immünojenik kompozisyon üretmeye yönelik bir yöntem;yöntem, canli attenüe bir VZV veya bütün eylemsizlestirilmis VZV
ile bir VZV antijeninin veya bunun immünojenik türevinin
birlestirilinesini içerir.Canli attenüe bir VZV susunun, herpes zoster ve/Veya post herpetik
nöraljinin önlenmesine ve/veya siddetinin azaltilmasina yönelik
immünojenik bir kompozisyoiiun hazirlanmasinda kullanilmasi,
burada canli attenüe VZV susu, bir VZV antijeni veya bununimmünojenik türevi ile kombinasyon halinde kullanilir.. Bütün eylemsizlestirilmis bir VZV susunun, herpes zoster ve/Veyapost herpetik nöraljinin önlenmesine ve/veya siddetininazaltilmasina yönelik immünojenik bir kompozisyonun23hazirlanmasinda kullanilmasi, burada bütün eylemsizlestirilmis
VZV susu, bir VZV anti jeni veya bunun immünojenik türevi ile
kombinasyon halinde kullanilir.K. Bir VZV anti jeninin veya bunun immünojenik türevinin, herpes
zoster ve/veya post herpetik n'oraljinin önlenmesine ve/veya
siddetinin azaltilmasina yönelik immünojenik bir kompozisyonun
hazirlanmasinda kullanilmasi, burada VZV anti jeni, canli attenüe
bir VZV susu veya bütün eylemsizlestirilmis VZV susu ile
kombinasyon halinde kullanilir.L. Paragraf I-K'den herhangi birine göre kullanim, burada antijen
veya bunun türevi, bir prime boost yaklasiminda VZV susundan
önce verilir.M. Paragraf I-K'den herhangi birine göre kullanim, burada antijen
veya bunun türevi, bir prime boost yaklasiminda VZV susundan
sonra verilir.N. Paragraf I-K'den herhangi birine göre kullanim, burada antijen
veya bunun türevi, VZV susu ile es zamanli olarak verilir.0. Paragraf I-K'den herhangi birine göre kullanim, burada antijen
veya bunun türevi, VZV susu ile karisim halinde verilir.P. Onceki paragraflardan herhangi birine göre bir kullanim, yöntem,
kit veya kompozisyon, buradaki canli attenüe VZV susu, OKA
susudurQ. Onceki paragraflardan herhangi birine göre bir kullanim, yöntem,
kit, kompozisyon, buradaki VZV anti jeni, gE anti jeni veya bunun
immünojenik türevidir.R. Onceki paragraflardan herhangi birine göre bir kullanim, yöntem,
kit, kompozisyon veya asi, buradaki VZV antijeni, bir THl tipitepki uyarabilen bir ad juvan ile birlikte verilir.
524Mevcut bulus asagidaki Omeklerle açiklanir.Örnek 1
Bulusu çalismak için üç deney grubu olusturulabilir:Rejim
50 tig gE + adjuvan ASI (MPL®/ QSZl) 0, 2 ay
OKA sus (Varilrixm) -10,000 pfu/doz 0,2 ay50 ug gE + ASl grubunun (l'deki gibi) VarilrixIM (2'deki gibi) ile es 0, 2 ayzamanli uygulanmasi MPL® = 3D-MPL Kullanilan gE, Sekil 1'de açiklandigi gibi kesik gE olabilir.Varilrixm ticari olarak temin edilebilen bir OKA susudur.Insan gönüllüler (örnegin grup basina 50 - saglikli, 50- 70 yaslarinda),
yukaridaki protokole göre seçilebilir ve sonuçlar, hem hücre aracili
immünitenin hem antikor tepkilerinin ölçülmesi suretiyle, 'Örnegin
sirasiyla hücre içi boyama (ICS, Roederer ve arkadaslari, 2004 Clin.
Immunol. 110: 199) veya ELISA teknikleri ile degerlendirilebilir,
bunlar bu konuda iyi bilinmektedir.Spesifik hücre aracili immünite, 'Örnegin hasta PBMC'sinin varicella-
zoster Virüs özütleri ile ve ayrica spesifik VZV anti jenleri veya gE,
IE63 ve IE62 peptitleri ile in vitro inkübasyonu yoluyla
degerlendirilebilir, Analiz örnegin su düzeylerde yapilabilir:a. Lenfo-proliferasyon (veriler, Uyarma Endeksi [SI] olarak ifade
edilir): GM, GM'deki artis kati ve tepki verenler %'sib. CD4 ve CD8 hücreleri tarafindan IFNy veya 1L2 veya TNFoi veyaCD 40L ekspresyonunun ICS (hücre içi sitokin boyama) yoluyla
analizi: GM, GM'deki artis kati ve tepki verenler %'siVerimlilik, asilama 'oncesi düzeylere kiyasla CMI ve/veya antikor
tepkisinde anlainli bir artis aranarak degerlendirilebilir.Baska antijeiilerin veya yaklasimlarin etkinligi, bu veya benzer
teknikler kullanilarak ve asilama öncesi düzeylerin asilama sonrasidüzeyler ile karsilastirilmasi suretiyle degerlendirilebilir.Ornek 2Örnek l'in deneyi, farkli yaslardaki insan gönüllülerde su sekilde
yapildi:A Grubu 18-30 yaslari arasi yetiskinlerde gE ASIB Grubu Varilrix OKA susu ile es zamanli verilen gE, 18 -30 yas
C Grubu 50-70 yaslari arasi yetiskinlerde tek basina Varilrix OKA
susuD Grubu 50-70 yaslari arasi yetiskinlerde gE ASIE Grubu Varilrix OKA susu ile es zamanli verilen gE, 50 -70 yasAsilama plani asagidaki sekildeydi:Grup Yas (Y) N Asi 1 (0. Ay) Asi 2 (2. Ay)A 18-30 10 gE-ASI gE-AS]B 18-30 10 gE-ASI + Varilrix!“ gE ASI+Varilrixm
C 50-70 45 Varilrixm VarilrixmD 50-70 45 gE-ASI gE-AS]E 50-70 45 gE-ASI + Varilrix“ gE-ASHVarilrix'MASl adjuvani, 3D MPL ve kolesterol ile söndürülmüs formda QSZl
içerir ve WO9633739”da tarif edildigi gibi yapildi. Ozellikle ASI26adjuvani esasen WO9633739°daki Örnek 1.] gibi hazirlandi. Adjuvan
sunlari içerir: lipozomlar, bu da dioleoil fosfatidilkolin (DOPC),
kolesterol ve 3D MPL [1000ug DOPC, 250 ug kolesterol ve 50 ug 3D
MPL miktarinda, her deger, asi dozu basina yaklasik olarak verilir],
QSZl [50ug/doz], PBS ve 0.5ml hacme kadar su.MPL ihtiva eden lipozomlarin üretimi prosesinde DOPC (Dioleil
fosfatidilkolin), kolesterol ve MPL, etanol içinde çözülür. Bir lipit
film, vakum altinda solvent buharlastirilarak olusturulur. Fosfat
Tamponlu Tuz veya PES (9 mM NazHPO4, 41 mM KH2P04, IOOmM
NaCl), pH 6.1”de ilave edilir ve karisim, `on homojenlestirmeye,
ardindan 15,000 psiade (20 döngü) mikro-akiskanlastirmaya tabi
tutulur. Bu, lipozomlarin üretilmesine yol açar, bunlar da 022 um°lik
bir membrandan aseptik (sinif 100) bir alanda steril filtre edilir. Daha
sonra steril ürün, steril cam kaplara dagitilir ve soguk bir odada (+2 ila
+8°C) saklanir.Bu sekilde üretilen lipozomlar, membran içinde MPL ihtiva eder
(WO9633739 düzenegindeki "MPL").Sekil l'e ait kesik gE, CHO K1 hücreleri içinde standart teknikler
kullanilarak eksprese edildi ve sirasiyla anyon degistirme
kromatografisi, hidrofobik etkilesim kromatografisi, iyon degistirme
kromatografisi, diya-filtreleme ve nano-filtreleme, ardindan 0.22
um'lik bir filtre üzerinden sterilizasyon kullanilarak saflastirildi.Ozellikle gE'nin saflastirilmasinda asagidaki adimlar kullanildiBirinci asama: anyon degistirme kromatografisi
gE ihtiva eden kültür süpernatani (yaklasik 30 mg/l) ya hücre
süspansiyonunun berraklastirilmasindan sonra direkt olarak ya da4°C'de defrost edildikten sonra saflastirilir. 20 litrelik bir damacanaya27aktarildiktan sonra süpematan pH'i 6'ya ayarlanir. Yakalama asamasi,
ortam sicakliginda bir Q Sepharose XL resini ihtiva eden bir
kromatografi kolonu üzerinde gerçeklesir. Sodyum hidroksid ile sihhi
hale getirildikten sonra kolon, yakalama tainponu (piperazin 20 inM
pH 6) içinde kosullandirilir. Daha soiira koloiia süpernatan yüklenir ve
kolon, dengeleme tamponu ve bir piperazin 20 mM + NaCl 150 mM
pH 6 çözeltisi ile yikanir.gE'yi ihtiva edeii fraksiyon daha sonra bir piperazin 20 iiiM + NaCl
250 mM çözeltisi ile pH 6'da elüte edilir.Ikinci asama: hidrofobik etkilesim kromatografisiBu kromatografi asamasi, ortam sicakliginda bir Toyopearl butil-650
M resini (Tosoh Biosep) `uzerinde gerçeklesir.20 mM piperazin + 250 mM NaCl ile Q Sepharose XL asamasinda
elüte edilen fraksiyon, amonyuni sülfat içiiide l M'ye tamamlanir ve
pH 7.5'e ayarlanir.Sodyum hidroksid ile sihhi hale getirildikten sonra ve bu fraksiyon
yüklenmeden önce kolon, yakalama tamponu (50 mM KH2P04 + lM
amonyuin sülfat pH 7.5) içinde kosullandirilir. Yüklemeden soiira
kolon, tainpoii 50 mM KH2P04 + 100 mM (NH4)ZSO4 pH 7.5 ile
yikanir. gE, tampon 50 mM KHZPO4 + 25 mM (NH4)ZSO4 pH 7.5 ileelüte edilir.Uçüncü asama: immobilize edilmis metal iyonu üzerinde afinite
kromatografisiBu kromatografi asamasi, ortam sicakliginda bir Chelating Sepharose
Fast Flow resiiii 'uzerinde gerçeklesir. Bu resin, bir nikel sülfatçözeltisi (%1) uygulanarak inetal iyonu (Ni) açisindan doyurulur ve28fazla baglaninamis iyonlar (Ni), yikanarak çikarilir. 50 mM KH2P04 +
mM (NH4)ZSO4 pH 7.5'te hidrofobik fazda elüte edilmis gE
fraksiyonu, 0.5 M NaCl'ye tamamlanir ve pH 75'e ayarlanir.Sihhi hale getirildikten sonra kolon, yakalama tamponu (50 mM
KH2PO4 + 0.5 M NaCl pH 7.5) içinde dengelenir. gE çözeltisi kolona
yüklenir, bu da daha sonra bir 50 mM KH2P04 + 0.5 M NaCl pH 5.6
çözeltisi ile yikanir. gE daha sonra 50 mM sodyum asetat + 0.5 M
NaCl pH 5 tamponu ile elüte edilir ve bir Tris lM çözeltisi pH 9.5 ilenötralize edilir.Dördüncü asama: diya-filtrelemeTampon degistirme ve tuzlarin önceki asamada pH 5'te elüte edilmis
gE fraksiyonundan temizlenmesi, tegetsel ultra-filtreleme yoluyla
yapilir. Bu asama tamamen +4°C'de gerçeklestirilir.Ultra-filtreleme, limit nominal moleküler agirliga ve 0.1 m2 yüzey
alanina sahip, bir Pellicon2 mini kaset yuvasi (kat. XX42PMINI) içine
konulmus 10 kDa Pellicon2 Mini membran rejenere selüloz (kat:
P2C010C01) takilmis Millipore Proflux M12 sistemi ile çalistirilir.Su ile durulandiktan ve sodsnim hidroksid ile sihhilestirildikten sonra
membranli bütün sistem, 2 litre modifiye PBS tainponu (= 8.1 mM
NazHPO42H20, 1.47 mM KHZPO4,137 mM NaCl, 2.68 mM KCL pH
7.2) ile durulanir ve sonra 2 litre ayni tampon ile permeatta 7.2 pH
degerine ulasilana kadar dengelenir.Membran geçirgenliginin ölçümü teyit edilir. Membran üzerinde
bütünlük testi, sistemin diyafiltreleme asamasindan önce ve sonunda 1
bara kadar olan basinca konulmasi ile yapilir. Bu membran, bir hafta
arayla iki kez kullanilirsa bütünlük 3 kez test edilecektir (herultrafiltreleme öncesinde bir kez ve ikinci filtrelemeden sonra bir kez).295 dakika boyunca kaydedilen basinç kaybi 0.1 barin altinda ise
meinbran bozulmamis kabul edilir.Afinite asamasinda pH 5'te elüte edilen gE fraksiyonunun
konsantrasyonu, 280 nm'de optik yogunlugun ölçülmesi suretiyle
degerlendirilir. 280 nm'de absorbans ile microBCA'ya göre gE'nin
protein konsantrasyonu arasindaki iliski, 1 OD280 = 1.75 mg/ml'de
sabitlenir.gE ihtiva eden çözelti, 10 hacim modifiye PBS tainponuna (= 8.1 1nM
Na2HP042HZO, 1.47 mM KH2P04, 137 1nM NaCl, 2.68 1nM KCL pH
7.2) karsi diya-filtre edilir. Diyafiltreleme süresi yaklasik '11/2 -2 saat
(permeat akisi yaklasik 60 ml/dak) olacak sekilde basinç kosullari
ayarlanir. Diyafiltreleme tortusu daha sonra geri kazanilir ve taban
çizgisi OD280 bazinda membran, modifiye edilmis PBS ile yikanarak0.4 mg/ml'lik yaklasik nihai konsantrasyon elde edilir.Besinci asama: nanofiltrelemeBu bir sonraki asama, çapi 15 nm'den büyük olan virüslerin tutulma
yoluyla temizlenmesini mümkün kilar. Asama tamamen +4°C'de
gerçeklestirilir.Nanofiltreleine, bir PLANOVA 15N filtre üzerinde yapilir (ortalaina
gözenek ebadi 15 nm; filtreleme yüzey alani 0.12 1112 (ASAHI kat:
15NZ-120)). 0.45 bar sabit basinç altinda gE çözeltisi membran
üzerinde filtre edilir ve diger tarafta Virüsler temizlenmis olarak elde
edilir.Borular ve yuva (kolon XKSO), 2 saat süreyle bir NaOH 0.5M
çözeltisi ile sihhilestirilir. Tamami daha sonra durulanir ve modifiye
edilmis PBS tainponu (diyafiltreleme için kullanilan ile ayni tampon)ile 7.2 pH degerine ulasilana kadar nötralize edilir.30Nanofiltre PLANOVA 15N (besleme tarafi) muhafazanin altina
sabitlendikten sonra filtre durulanir ve modifiye edilmis PBS çözeltisi
ile dengelenir.gE çözeltisini ihtiva eden diyafiltreleine tortusu ilk olarak 0.22 um
üzerinden `Ön filtre edilir (mini kleenpak OU Acropak20, filtre
edilecek hacme bagli olarak), ardindan 0.45 bar sabit basinçta
PLANOVA 15N üzerinde nano-filtre edilir. Nanofiltrelemenin
sonunda filtre, yeterli hacimde modifiye edilmis PBS ile durulanarak
yaklasik 0.3 mg/ml'lik dökme nihai konsantrasyonu saglanir.Bitirmek için membran, 50 ml modifiye edilmis PBS ile yikanir.
Çözelti, çikistan geri kazanilir.PLANOVA 15N membrani üzerinde bütünlük testleri su sekilde
yapilir:- birinci test, membranin basinç altiiia (1.0 kg/cmz) sokulmasindan ve
hava kabarciklarinin olusumunun gözlenmesinden olusur. Bu test,
büyük ayrilmalari saptar.- ikinci test: altin partiküllerinin temizlenmesi
(PARTICORPLANOVA-QCVAL4), membran yapisini teyit eder(büyük gözeneklerin ve kilcallarin iyi bir dagilimi).Asi kompozisyonuAsinin gE bileseni, 50 ug gE ve eksipiyanlar sodyum klorid, potasyum
klorid, moiiopotasyum fosfat, disodyum fosfat ve en jeksiyonluk suyun
yani sira ASI adjuvani içerir. Inorganik tuzlarin fonksiyonu,
izotonikligi ve fizyolojik pH'i saglamaktir.Steril bir cam kap içinde enjeksiyonluk su, konsantre fosfat tamponlu
tuz ve gE anti jeni, asagidaki gibi muhteviyat konsantrasyonunaulasmak üzere karistirilir:31 Muhteviyatlar Niceliksel (doz basina)gE 50 ugSodyum klorid (NaCl) 1603 ugDisodyum fosfat (NaH2P04) 288 ug
Monopotasyum fosfat (KH2P04) 40 ugPotasyum klorid (KCl) 40 ugEn jeksiyonluk su 02 mL'ye kadar yeterli miktar Çözelti 30 ila 40 dakika süreyle karistirilir. pH kontrol edilir ve 7.2 ±
0.1'de HCl veya NaCl ile ayarlanir veya uygunsa ve ilave 10 dakika
süreyle karistirilir.Nihai dökme, polipropilen siseler içinde -20°C'de saklanir ve dolum
için GSK Bio'ya transfer edilir. Asi, 3 ml, steril, silikonize cam siseler
(0.25 nil/sise) içine doldurulur, gri klorobutil kauçuk stoper ile
kapatilir ve ortasi yirtilinalik alüminyum baslik ile kapatilir. Incelenenonayli siseler daha sonra - 20°C'de saklanir.Asinin verilmesiUygulama için gE-AS] asisi, sivi anti jen preparasyonunun sivi AS]
ad juvani ile enjeksiyondan hemen önce (enjeksiyondan maksimum bir
saat önce) karistirilmasi suretiyle elde edildi. OKA (Varilrixm),üreticinin talimatlarina göre hazirlanmis, ticari olarak temin edilebilen bir partiydi.Asi formülasyonlari su sekildeydi:Asi gEFormülasyon 0.2 ml hacimde 50 ug VZV (gE) anti jeni, 0.5 ml haciinde AS]
Sunum Sivi gE ihtiva eden cam siseToplam Doz Hacmi* 0.7ml (yeniden olusturulduktan sonra)
32 Asi Seyrelticili Varilrix
Formülasyon Yaklasik 104'0 pfu/doz O/Sml hacim
Sunum Yeniden olusturulmak üzere liyofilize edilmis asi ihtiva eden cain siseT0plam Doz Hacmi* 0.5 mlgE ASl bileseni, intramüsküler enjeksiyon yoluyla uygulandi.Varilrix bileseni, subkütan enjeksiyon yoluyla uygulandi.Sonuçlarin analiziKlinik deneye hazirlik sirasinda dosyalanan klinik deney protokolü,
deneyde gerçeklestirilecek çalisma tiplerini su sekilde belirledi:a. Lenfo-proliferasyon (veriler, Uyarma Endeksi [SI] olarak ifade
edilir): VZV lizati ile uyarma sonrasinda GM, GM'deki artis kati ve
tepki verenler %'sib. ICS'ye (hücre içi boyama) göre IFN gamma ve/Veya ILZ, TNF alfa,
CD4OL, CD4 ve CD8 tepkisi: VZV lizati ve gE, IE62 ve lE63
peptitleri ile uyarma sonrasinda GM, GM'deki artis kati ve tepkiverenler %'si.LenfoproliferasyonPeriferal kan anti jene spesifik lenfositler, karsilik gelen anti jenleri ile
inkübe edilirse prolifere olmak üzere in Vitro yeniden uyarilabilir.
Sonuç olarak antijene spesifik lenfositlerin miktari, tritiye edilmis
timidin dahil etme deneyi ile tahmin edilebilir. Mevcut çalismada
VZV antijeni veya VZV proteinlerinden türetilmis peptit, VZV'ye
spesifik lenfositleri yeniden uyarmak için antijen olarak
kullanilacaktir. Sonuçlar, antijene spesifik ve arka planlenfoproliferasyon arasindaki orana karsilik gelen bir uyarma endeksi33(Sl) seklinde ifade edilecektir.Sitokin Akis Sitoinetresi (CFC)Periferal kan antijenine spesifik CD4 ve CDS T hücreleri, in vitro
yeniden uyarilarak karsilik gelen antijenleri ile inkübe edildigi
takdirde CD40L, IL-2, TNF alphaD ve IFN gamma eksprese edebilir.
Sonuç olarak antijene spesifik CD4 ve CD8 T hücreleri, hücre içi
sitokin üretiminin yani sira hücre fenotipinin geleneksel immüno-
floresaii etiketlemesini takiben akis sitoinetresi ile sayilabilir. Mevcut
çalismada VZV antijeni veya VZV proteinlerinden türetilmis peptit,
VZV'ye spesifik T hücrelerini yeniden uyarmak için antijen olarak
kullanilacaktir. Sonuçlar, CD4 veya CD8 T hücresi alt popülasyonu
içinde sitokin-pozitif CD4 veya CD8 T hücresi frekansi olarak ifadeedilecektir.Spesifik antikor (anti-VZV ve anti-gE)VZV ve gE'ye karsi antikor düzeyleri, klasik ELISA deneyleri
kullanilarak ölçülecektir.Deneyin sonuçlari, tablo formunda gösterilir. Sekil 2-6, antikor (Sekil
2-4, bakiniz tablolar 1.1 a - c) ve CMI tepkileri (Sekil 5 ve 6 - bakiniz
tablo Cl / "CD4 tüm ikililer" testi, gE anti jen veya Varilirix ile,niedyan degerler) için sonuçlari grafik formunda sunar.HUMORAL IMMUN TEPKISITablo I.la VZV IGG antikorlari için sero-pozitiflik oranlari ve
GMT'ler (immünojeniklik için ATP kümesi)Tablo I.lb VZV.GE antikorlari için sero-pozitiflik oranlari ve
GMT'ler (iinmünojeniklik için ATP kümesi)
Tablo l.'lc lFA antikorlari için sero-pozitiflik oranlari ve GMT'ler34(immünojeniklik için ATP kümesi)Tablo 1.2b - Asilama sonrasi her zaman noktasinda gE antikor titeriiçin sero-dönüsüm oranlari (immünojeniklik için ATP kümesi). 5 Tablo 1.3a- Asilama sonrasi her zaman noktasinda VZV antikor titeri
için asi tepkisi (immünojeniklik için ATP kümesi).
Tablo 1.3b - Asilama sonrasi her zaman noktasinda gE antikor titeri
için asi tepkisi (immünojeniklik için ATP kümesi).
Tablo 130 - Asilama sonrasi her zaman noktasinda IFA antikor titeri
için asi tepkisi (imniünojeniklik için ATP kümesi).
Tablo I.1a VZV IGG antikorlari için sero-pozitiilik oranlari ve GMT'ler
(immîinojeniklik için ATP kümesi)
>= 50 MlU/ML G1\1T
%95 C1 %95 C1
Antikor Grup Zaman N n % LL UL deger LL UL Min Maks
VZV IGG gE/Y PRE 10 10 100 69.2 100 18759 10772 32668 455.0 46340
PI(Ml) 10 10 100 69.2 100 148430 8457.7 260490 60510 652420
PI(M2) 10 10 100 69.2 100 106976 67682 169084 31670 296220
P11(M3) 10 10 100 69.2 100 143306 104929 195719 71730 308940
gEVAR/Y PRE 10 10 100 69.2 100 10474 519.3 21126 300.0 57540
PI(Ml) 10 10 100 69.2 100 128594 70630 234128 33460 491630
PI(M2) 10 10 100 69.2 100 100722 56314 18014.7 36780 362890
P11(M3) 10 10 100 69.2 100 152457 99309 234048 63810 365340
VAR/E PRE 45 45 100 92.1 100 856.9 647.5 1134.] 100.0 53770
PI(Ml) 45 45 100 92.] 100 25388 20723 31103 288.0 80340
PI(M2) 45 45 100 92.] 100 22922 18806 27939 3740 75490
P11(M3) 45 45 100 92.1 100 23383 19336 28277 523.0 169940
gE/E PRE 45 45 100 92.1 100 940.1 744.2 1187.6 208.0 42210
PI(Ml) 45 45 100 92.1 100 58974 45947 75695 659.0 270420
PI(M2) 45 45 100 92.1 100 45230 35706 57294 598.0 192680
P11(M3) 45 45 100 92.] 100 90839 74376 110945 24930 420730
>= 50 MIU/ML GMT
%95 C1 %95 C1
Antikor Grup Zaman N n % LL UL deger LL UL Min Maks
gEVAR/E PRE 44 44 100 92.0 100 11651 954.6 1422.l 209.0 55580
PI(M1) 44 44 100 92.0 100 83717 66372 105595 25090 560660
PI(M2) 44 44 100 92.0 100 68491 54226 86508 17530 559580
P11(M3)44 44 100 920 100 98491 82017 118273 35280 386640
gE/Y : gE-ASl/18-30 yas
gEVAR/Y = gE-ASl+Varilrix/18-30 yas
VAR/E : Varilrix/50-70 yas
gE/E = gE-AS 1/50-70 yas
gEVAR/E = gE-AS]+Vari1rix/50-70 yas
GMC = tüm süjeler üzerinden hesaplanan geometrik ortalamali antikor konsantrasyonu
N = mevcut sonuçlari olan sü je sayisi
11/% : belirtilen aralik dahilinde konsantrasyona sahip sü jelerin sayisi/yüzdesi
%95 C1 = %95 güven araligi; LL = Alt Limit, UL = Ust Limit
MIN/MAKS= Minimum/Maksimum
PRE = Asilama öncesi doz l
P1(M1)= Asilama sonrasi doz l (1 Ay)
PI(M2) : Asilama sonrasi doz 1 (2 Ay)
PIl(M3) = Asilama sonrasi doz 2 (3 Ay)
Tablo I.1b VZV.GE antikorlari için sero-pozitiflik oranlari ve GMT'ler
(imm'i'iiiojeniklik için ATP kümesi)
>= 109 ELU/ML GMT
%95 C1 %95 C1
Antikor Grup Zaman N n % LL UL deger LL UL Min Maks
VZV.GEgE/Y PRE 10 8 80.0 44.4 97.5 302.6 120.5 759.9 <1090 21690
PI(MI) 10 10 100 69.2 100 183650 96106 350941 56970 1068290
PI(M2) 10 10 100 69.2 100 110766 7037.4 174339 35280 301900
Pll(M3) 10 10 100 69.2 100 158426 115434 217431 75020 304870
gEVAR/YPRE 10 7 70.0 34.8 93.3 190.3 96.4 375.6 <1090 661.0
PI(MI) 10 10 100 69.2 100 162257 86573 304106 36130 589500
PI(M2) 10 10 100 69.2 100 115547 63125 211504 36560 474230
36 >= 109 ELU/ML GMT
%95 C1 %95 C1
Antikor Grup Zaman N n % LL UL deger LL UL Min Maks
PII(M3) 10 10 100 69.2 100 181012 113847 287800 76490 445390
VAR/E PRE 44 35 79.5 64.7 90.2 266.9 189.6 375.8 <109.0 58660 PI(M1) 45 45 100 92.1 100 10113 770.0 13282 1770 63860 PI(M2) 45 45 100 92,1 100 948.1 701.6 12812 1270 67590 PII(M3) 45 45 100 92.1 100 11469 841.5 15630 164.0 162490 gE/E PRE 45 37 82.2 67.9 92.0 231.1 178.8 298.7 <1090 899.0 PI(M1) 45 45 100 92.1 100 60991 44019 84508 367.0 401010 PI(M2) 45 45 100 92.] 100 48442 34065 68888 2880 424880 PII(M3) 45 45 100 92.1 100 148168 121222 181102 30470 587920 gEVAR/E PRE 44 42 95.5 84.5 99.4 336.1 268.0 421.5 <109.0 15310 PI(M1) 44 44 100 92.0 100 82726 6071.] 112724 3630 548780 PI(MZ) 44 44 100 92.0 100 78704 59370 104334 15120 844650 PII(M3) 44 44 100 92.0 100 166160 139723 197600 47740 615580 gE/Y = gE-ASl/18-30 yasgEVAR/Y = gE-ASl+VarilriX/18-30 yasVAR/E = Varilrix/50-70 yasgE/E : gE-AS 1/50-70 yasgEVAR/E = gE-AS 1+Varilrix/50-70 yasGMC = tüm sü jeler üzerinden hesaplanan geometrik ortalamali antikor konsantrasyonu
N = mevcut sonuçlari olan süje sayisin/% = belirtilen aralik dahilinde konsantrasyoiia sahip süjelerin sayisi/yüzdesi
%95 C1 : %95 güven araligi; LL : Alt Limit, UL : Ust LimitMIN/MAKS= Minimum/MaksimumPRE = Asilama Öncesi doz lPI(M1) = Asilama sonrasi doz l ( 1 Ay)P1(M2)= Asilama sonrasi doz 1 (2 Ay)PII(M3) = Asilama sonrasi doz 2 (3 Ay)
37Tablo I.lc IFA antikorlari için sero-pozitiflik oranlari ve GMT'ler
(imm'i'inojeniklik için ATP k'i'imesi) >= 41/DlL GMT
%95 C1 %95 C1
Antikor Grup Zaman N n % LL UL deger LL UL rMin MaksIFA gE/Y PRE 10 10 100 69.2 100 13512 691.9 26388 2560 40960
P1(M1) 10 10 100 69.2 100 108094 60400 193451 40960 655360P1(M2) 10 10 100 69.2 100 124168 66316 232487 20480 327680PII(M3) 10 10 100 692 100 142631 104236 195168 81920 327680gEVAR/Y PRE 10 10 100 69.2 100 776.0 321.6 18725 2560 163840
P1(M1) 10 10 100 69.2 100 9410.] 56388 157037 40960 327680P1(M2) 10 10 100 692 100 142631 85469 238024 81920 655360PII(M3) 10 10 100 69.2 100 124168 81736 188626 81920 327680VAR/E PRE 45 45 100 92.] 100 686.1 508.5 925.6 128.0 81920
P1(M1) 45 45 100 92.1 100 27024 21156 34519 5120 327680P1(M2) 45 45 100 921 100 18387 14540 23252 256.0 163840PII(M3) 45 45 100 92.1 100 21449 17074 26944 256.0 81920gE/E PRE 45 45 100 92.] 100 597.3 452.8 787.8 1280 81920
P1(M1) 45 45 100 92.1 100 64026 47992 85418 512.0 327680P1(M2) 45 45 100 92.1 100 43563 32470 58447 256.0 327680PII(M3) 45 45 100 921 100 101635 84264 122587 10240 327680gEVAR/E PRE 44 44 100 92.0 100 783.4 620.8 988.7 128.0 40960
P1(M1) 44 44 100 92.0 100 90041 69464 116713 20480 655360P1(M2) 44 44 100 920 100 61694 49082 77546 20480 327680PII(M3) 44 44 100 92.0 100 112259 92845 135733 40960 327680 gE/Y :gE-ASI/18-30 yas
gEVAR/Y : gE-ASHVarilrix/18-30 yas
VAR/E = Varilrix/50-70 yas
gE/E = gE-ASl/50-70 yasgEVAR/E = gE-ASl+Varilrix/50-7O yasN : mevcut sonuçlari olan süje sayisin/% = belirtilen aralik dahilinde titere sahip süjelerin sayisi/yüzdesi
%95 C1 = %95 güven araligi; LL = Alt Limit, UL = Ust Limit
MIN/MAKS= Minimum/MaksimumGMT = tüm süjeler üzerinden hesaplanan geometrik ortalamali antikor titeri
38 PRE = Asilama 'oncesi doz lPl(M1) = Asilama sonrasi doz 1 (1 Ay)
P1(M2) = Asilama sonrasi doz 1 (2 Ay)
PlI(M3) = Asilama sonrasi doz 2 (3 Ay) Tablo I.2b - Asilama sonrasi her zaman noktasinda gE antikor titeri içinsero-d'on'ûs'ûm oranlari (imm'i'inojeniklik için ATP k'i'imesi). Sero-d'ön'i'is'i'im
Grup Zaman N n o o %950
LL ULgE/Y 1. Ay 2 2 100.0 15.8 100.0
2. Ay 2 2 1000 15.8 100.0
3. Ay 2 2 [00.0 15.8 100.0gEVAR/Y 1. Ay 3 3 100.0 29.2 100.0
2. Ay 3 3 1000 29.2 100.0
3. Ay 3 3 100.0 29.2 100.0VAR/E 1. Ay 9 9 [00.0 66.4 100.0
2. Ay 9 9 100.0 66.4 100.0
3. Ay 9 9 100.0 66.4 100.0gE/E 1. Ay 8 8 [00.0 63.1 1000
2. Ay 8 8 1000 63.1 100.0
3. Ay 8 8 100.0 63.1 100.0gEVAR/E 1. Ay 2 2 100.0 15.8 100.0
2. Ay 2 2 1000 15.8 100.0
1 Ay 2 2 M @8 MgE/Y = gE-ASl/18-3O yasgEVAR/Y = gE-ASHVarilrix/18-3O yasVAR/E : VarilriX/50-70 yasgE/E = gE-AS 1/50-70 yasgEVAR/E = gE-ASI+Varilrix/50-70 yasN = 0. günde gem-negatif olan sü je sayisin/°/o = belirtilen asilama sonrasi zaman noktasinda sero-pozitif hale gelmis, baslangiçtasom-negatif olan sü jelerin sayisi/yüzdesi%95 C1 = %95 güven araligi; LL = Alt Limit, UL = Ust Limit
39Tablo I.3a- Asilama sonrasi her zaman noktasinda VZV antikor titeri içinasi tepkisi (imm'i'inojeniklik için ATP kümesi). Asi tepkisi
Grup Zaman N %95Cl
n %LL ULgE/Y 1. Ay 10 7 70.0 34.8 93.3
2. Ay 10 6 60.0 26.2 87.83. Ay 10 9 90.0 55.5 99.7
gEVAR/Y 1. Ay 10 10 100.0 69.2 100.0
2. Ay 10 10 100.0 69.2 100.0
3. Ay 10 10 100.0 69.2 100.0VAR/E 1. Ay 45 11 24.4 12.9 39.5
2. Ay 45 10 22.2 11.2 37.13. Ay 45 11 24.4 12.9 39.5gE/E 1. Ay 45 29 64.4 48.8 78.1
2. Ay 45 24 53.3 37.9 68.33. Ay 45 39 86.7 73.2 94.9gEVAR/E 1. Ay 44 33 75.0 59.7 86.8
2. Ay 44 27 61.4 45.5 75.63. Ay 44 38 86.4 72.6 94.8 gE/Y = gE-ASl/18-30 yasgEVAR/Y = gE-AS]+Varilrix/1 8-30 yasVAR/E = Varilrix/ 50-70 yasgE/E = gE-ASl/50-7O yasgEVAR/E = gE-AS]+Vari1rx/50-70 yasN = 0. günde sero-pozitif olan süje sayisin/% = belirtilen asilama sonrasi zaman noktasinda dört kat artisa sahip, baslangiçta sero-
pozitif olan süjelerin sayisi/yüzdesi%95 C1 : %95 güven araligi; LL : Alt Limit, UL : Ust Limit
40Tablo I.3b- Asilama sonrasi her zaman noktasinda gE antikor titeri için asitepkisi (imm'i'inojeniklik için ATP kümesi). Asi tepkisi
Grup Zaman N %95Cl
n %
LL UL
gE/Y 1. Ay 8 7 87.5 47.3 99.7
2. Ay 8 7 87.5 47.3 99.7
3. Ay 8 8 100.0 63.1 100.0
gEVAR/Y 1. Ay 7 7 100.0 59.0 100.0
2. Ay 7 7 100.0 59.0 100.0
3. Ay 7 7 100.0 59.0 100.0
VAR/E 1. Ay 35 10 28.6 14.6 46.3
2. Ay 35 10 28.6 14.6 46.3
3. Ay 35 12 34.3 19.1 52.2
gE/E 1. Ay 37 35 94.6 81.8 99.3
2. Ay 37 33 89.2 74.6 97.0
3. Ay 37 37 100.0 90.5 100.0
gEVAR/E 1. Ay 42 41 97.6 87.4 99.9
2. Ay 42 41 97.6 87.4 99.9
3. Ay 42 42 100.0 91.6 100.0 gE/Y =gE-ASl/18-3O yasgEVAR/Y = gE-AS]+Varilrix/l 8-30 yasVAR/E = Varilrix/ 50-70 yasgE/E = gE-ASl/50-7O yasgEVAR/E = gE-AS 1 +Vari1rix/50-7O yasN = 0. günde sero-pozitif olan süje sayisin/% = belirtilen asilama sonrasi zaman noktasinda dört kat artisa sahip, baslangiçta sero-
pozitif olan süjelerin sayisi/yüzdesi%95 C1 : %95 güven araligi; LL : Alt Limit, UL : Ust Limit
41Tablo I.3c- Asilama sonrasi her zaman noktasinda IFA antikor titeri için asitepkisi (imm'i'inojeniklik için ATP ki'imesi). Asi tepkisi
Grup Zaman N %95Cl
n %LL UL
gE/Y 1. Ay 10 8 80.0 44.4 97.5
gE/Y 2. Ay 10 8 80.0 44.4 97.5
gE/Y 3. Ay 10 10 100.0 69.2 100.0
gEVAR/Y 11 Ay 10 9 90.0 55.5 99.7
gEVAR/Y 2. Ay 10 9 90.0 55.5 99.7
gEVAR/Y 3. Ay 10 9 90.0 55.5 99.7
VAIUE 1. Ay 45 27 60.0 44.3 74.3
VAR/E 2. Ay 45 19 42.2 27.7 57.8
VAR/E 31 Ay 45 28 62.2 46.5 76.2
gE/E 1. Ay 45 41 91.1 78.8 97.5
gE/E 2. Ay 45 37 82.2 67.9 92.0
gE/E 31 Ay 45 45 100.0 92.1 100.0
gEVAR/E 1. Ay 44 41 93.2 81.3 98.6
gEVAR/E 2. Ay 44 41 93.2 81.3 98.6
gEVAR/E 3. Ay 44 43 97.7 88.0 99.9 gE/Y = gE-ASl/18-30 yasgEVAR/Y = gE-AS]+Varilrix/l 8-30 yas
VAR/E = Varilrix/ 50-70 yasgE/E = gE-ASl/50-7O yasgEVAR/E = gE-AS 1 +Vari1rix/50-7O yasN = 0. günde sero-pozitif olan süje sayisin/% = belirtilen asilama sonrasi zaman noktasinda dört kat artisa sahip, baslangiçta sero-pozitif olan süjelerin sayisi/yüzdesi %95 CI : %95 güven araligi; LL : Alt Limit, UL : Ust Limit 42TABLO LISTESI _ ANALIZ HÜCRE ARACIL] IMMUN
YANITLARTablo C.l Hücre içi sitokin boyamasi (ICS): Her zaman noktasinda
CD4 T hücreleri hakkinda Betimleyici Istatistikler (Toplam Asilanmis
Küme).Yardimci Tablo C.1 Hücre içi sitokin boyamasi (ICS): Her zaman
noktasinda CD8 T hücreleri hakkinda Betimleyici Istatistikler
(T0pla1n Asilanmis Küme).Tablo C.2 Hücre içi sitokin boyamasi (ICS): Çikarimsal istatistikler:
Her zaman noktasinda CD4 T hücreleri için Kruskal-Wallis
Testlerinden alinan P-degerleri (Toplam Asilanmis Küme).Yardimci Tablo C2 Hücre içi sitokin boyamasi (ICS): Çikarimsa]
istatistikler: Her zaman noktasinda CDS T hücreleri için Kruskal-
Wallis Testlerinden alinan P-degerleri (Toplam Asilanmis Küme).
Tablo C.3 Hücre içi sitokin boyamasi (ICS): SONRA-ONCE'de CD4
T hücreleri hakkinda Betimleyici Istatistikler (Toplam Asilanmis
Küme).Yardimci Tablo C3 Hücre içi sitokin boyamasi (ICS): SONRA-
ONCE'de CD8 T hücreleri hakkinda Betimleyici Istatistikler (Toplam
Asilanmis Küme).Tablo C.4 Hücre içi sitokin boyamasi (ICS): Çikarimsal istatistikler:
SONRA-ONCE'de CD4 T hücreleri için Kruskal-Wallis Testlerinden
alinan P-degerleri (Toplam Asilanmis Küme).Yardimci Tablo C.4 Hücre içi sitokin boyamasi (ICS): Çikarimsal
istatistikler: SONRA-ONCE'de CD8 T hücreleri için Kruskal-WallisTestlerinden alinan P-degerleri (Toplam Asilanmis Küme).
43Tablo C.l H'i'icre içi sitokin boyamasi (ICS): Her zaman noktasinda CD4 T hücreleri hakkinda Betimleyici Istatistikler (Toplam
Asilanmis K'i'ime) Test Antijen Grup Zaman N Nmiss. Ortalama SD Min Ql Medyan Q3 Maks
CD4-TUM Havuz gE gE/Y 0. Gün 9 1 213.44 202.59 1.00 1.00 139.00 385.00 490.00
IKILILER 1. Ay 9 1 1383.78 1629.94 256.00 342.00 807.00 1333.00 5207.002. Ay 9 1 1787.56 1818.51 497.00 677.00 919.00 1775.00 5539.00
3. Ay 9 1 2739.89 1856.98 581.00 177000 223400 290900 6963.00
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 253.20 246.76 1.00 1.00 246.00 391.00 783.00
1. Ay 10 0 1179.70 991.68 1.00 567.00 979.00 1364.00 3535.00
2. Ay 9 1 1546.44 886.57 116.00 846.00 1996.00 2092.00 2538.00
3. Ay 10 O 3298.50 1477.17 1699.00 1970.00 2944.00 4924.00 5840.00
VAIUE 0. Gün 44 1 299.98 922,48 1.00 1.00 126.00 238.00 615200
1. Ay 43 2 458.28 1256.04 1.00 89.00 194.00 294.00 8000.00
2. Ay 44 1 246.09 243.71 1.00 87.50 177.00 339.00 1252.00
3. Ay 45 0 476.40 1149.12 1.00 1.00 151.00 365.00 6264.00
gE/E 0. Gün 44 1 166.27 180.38 1.00 1.00 104.50 291.50 657.00
1. Ay 42 3 849.10 1090.91 1.00 226.00 540.00 949.00 4487.00
2. Ay 43 2 522.12 577.93 1.00 115.00 402.00 627.00 2372.00
3. Ay 43 2 3221.91 2534.70 1.00 1184.00 2323.00 4767.00 1148000
gEVAR/E 0. Gün 45 0 206.02 265.71 1.00 36.00 158.00 249.00 1552.00
1. Ay 44 1 826.70 614.40 1.00 322.50 770.00 1158.50 2927.00
2. Ay 45 0 509.16 41189 100 166.00 447.00 737.00 1553.00
3. Ay 45 O 2918.04 252239 800 1081.00 190200 425100 1046800
Varilrix gE/Y 0. Gün 9 1 1045.78 770.48 369.00 544.00 761.00 1067.00 2590.00
1. Ay 9 1 1302.67 1378.05 1.00 314.00 597.00 1877.00 4109.00
2. Ay 9 1 1656.00 1224.33 561.00 890.00 1238.00 2019.00 4494.00
3. Ay 9 1 1816.33 994.51 590.00 124100 136800 254000 3755.00
gEVAR/Y . Gün 10 O 1188.40 580.19 412.00 783.00 1058.50 1535.00 2332.00
44 Test Antijen Grup Zaman N Nmiss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
1. Ay 10 O 1090.00 1168.31 1.00 610.00 770.00 1123.00 4267.002. Ay 9 1 2659.78 1316.29 873.00 1868.00 2282.00 4171.00 4246.003. Ay 10 0 3369.70 2127.99 1147.00 1738.00 2854.50 4494.00 7745.00VAR/E 0. Gün 44 1 581.02 635.92 1.00 129.50 415.00 753.50 3327.00
1. Ay 43 2 992.35 1093.91 100 268.00 661.00 1447.00 5359.002. Ay 44 1 815.75 92807 100 222.50 517.00 106500 4575003. Ay 45 0 984.67 832.16 100 364.00 774.00 1278.00 3287.00gE/E 0. Gün 44 1 758.18 982.52 1.00 81.50 395.00 929.50 4479.00
1. Ay 42 3 1216.60 1674.07 1.00 307.00 591.00 1410.00 7779.002. Ay 43 2 869.35 1017.90 1.00 217.00 543.00 1072.00 4556.003. Ay 43 2 2192.42 1977.14 56.00 840.00 1862.00 2557.00 9167.00gEVAR/E .Gün 45 0 510.73 512.13 100 219.00 376.00 675.00 2218.00
1. Ay 44 1 1179.50 1005.41 1.00 434.50 982.00 1529.00 4478.002. Ay 45 0 961.78 915,99 1.00 292.00 704.00 1078.00 3975.003. Ay 45 0 2484.47 1713.46 109.00 1270.00 2008.00 3429.00 6585.00CD4-CD40L Havuz gE gE/Y 0. Gün 9 1 204.67 19366 100 1.00 139.00 356.00 490.00
1. Ay 9 1 1347.33 1570.63 244.00 400.00 768,00 127300 5021.002. Ay 9 1 1724.44 1737.50 466.00 660.00 869.00 1859.00 5252.003. Ay 9 1 2567.89 1723.12 514.00 1744.00 1905.00 2813.00 6414.00gEVAR/Y 0. Gün 10 0 253.80 240.23 1.00 41.00 265.50 361.00 752.00
1. Ay 10 0 1122.30 999.38 100 480.00 948.00 1266.00 3534.002. Ay 9 1 1520.33 898.50 116.00 732.00 2045.00 2068.00 2633.003. Ay 10 0 3169.30 1452.28 1555.00 1857.00 2910.50 4539.00 5840.00VAR/E 0. Gün 44 1 292.50 872,61 1.00 1.00 119.50 238.50 5812.00
1. Ay 43 2 444.93 1175.20 1.00 70.00 214.00 316.00 7453.002. Ay 44 1 242.66 242.66 1.00 95.00 178.00 333.00 1252.003. Ay 45 0 465.67 112433 100 18.00 154.00 365.00 6072.00
45 Test Antijen Grup Zaman N Nmiss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
gE/E 0. Gün 44 1 158.55 173.14 1.00 5.50 98.50 290.50 564.00
1. Ay 42 3 840.79 1061.43 1.00 237.00 530.00 910.00 4428.00
2. Ay 43 2 529.58 558.23 1.00 147.00 365.00 645.00 2251.00
3. Ay 43 2 3133.65 2453.67 1.00 1172.00 229400 470300 1056100
gEVAR/E . Gün 45 0 206.16 257.80 1.00 35.00 167.00 278.00 1525.00
1. Ay 44 1 814.57 60693 100 314.00 773.00 115300 276200
2. Ay 45 0 515.11 400.69 100 204.00 459.00 737.00 1523.00
3. Ay 45 0 2898.40 2512.50 97.00 1073.00 1915.00 4200.00 1041800
Varilrix gE/Y 0. Gün 9 1 1027.78 746.06 373.00 544.00 761.00 1033.00 2507.00
1. Ay 9 1 1264.11 1345.95 1.00 277.00 554.00 1854.00 3992.00
2. Ay 9 l 1609.67 1112.38 561.00 978.00 1238.00 1992.00 409400
3. Ay 9 1 1750.67 987.16 573.00 1039.00 1329.00 2556.00 3598.00
gEVAR/Y . Gün 10 0 1174.60 581.33 379.00 747.00 1061.50 1535.00 2327.00
1. Ay 10 0 1051.70 1159.05 1.00 610.00 706.50 1019.00 4211.00
2. Ay 9 1 2623.56 1344.14 873.00 1726.00 2281.00 4168.00 4273.00
3. Ay 10 O 3229.20 2099.64 1089.00 162400 279700 4400.00 7592.00
VAR/E 0. Gün 44 1 574.57 61751 100 129.50 410.00 785.50 3268.00
1. Ay 43 2 976.98 1068.41 1.00 282.00 661.00 1386.00 5305.00
2. Ay 44 1 801.14 922.73 1.00 230.50 519.50 1044.00 4601.00
3. Ay 45 0 965.73 817.64 1.00 409.00 733.00 1255.00 3264.00
gE/E . Gün 44 1 742.41 978.83 1.00 85.00 367.50 906.00 4506.00
1. Ay 42 3 1184.31 1577.03 1.00 307.00 608.00 1410.00 7748.00
2. Ay 43 2 868.70 1000.52 2.00 195.00 521.00 1020.00 4435.00
3. Ay 43 2 2143.84 1963.92 64.00 840.00 1849.00 2508.00 9008.00
gEVAR/E 0. Gün 45 0 506.91 508.06 1.00 177.00 367.00 586.00 2191.00
1. Ay 44 1 1172.11 100552 19.00 452.00 949.50 1507.50 4478.00
2. Ay 45 0 963.98 90743 700 325.00 680.00 1091.00 3975.00
46 Test Antijen Grup Zaman N Nmiss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
3. Ay 45 O 2438.44 1675.69 73.00 1239.00 2008.00 3372.00 6538.00
CD4- IFNy Havuz gE gE/Y 0. Gün 9 1 111.00 101,80 1.00 1.00 104.00 154.00 295.00
1. Ay 9 1 966.89 1288.87 1.00 212.00 499.00 824.00 3972.00
2. Ay 9 1 1263.67 1422.73 193.00 498.00 665.00 1298.00 4705.00
3. Ay 9 1 1952.44 1798.75 358.00 1189.00 1302.00 2103.00 6292.00
gEVAR/Y . Gün 10 0 177.30 11858 24.00 112.00 138.00 242.00 437.00
1. Ay 10 0 823.50 948.60 100 272.00 591.00 851.00 3334.00
2. Ay 9 1 1087.22 751.60 39.00 503.00 1290.00 1626.00 2226.00
3. Ay 10 0 2285.60 1272.75 1146.00 1243.00 1967.00 2691.00 5437.00
VAR/E 0. Gün 44 1 174.95 478,34 1.00 29.50 54,50 154,00 3179.00
1. Ay 43 2 290.14 764,08 1.00 47.00 92,00 220,00 498800
2. Ay 44 1 172.70 201.53 1.00 40.50 117.00 216.00 1105.00
3. Ay 45 0 279.49 586.44 1.00 1.00 100.00 193.00 3226.00
gE/E . Gün 44 1 128.91 150,94 1.00 10.50 75,50 197.00 586.00
1. Ay 42 3 513.38 768,05 1.00 55.00 250.00 520.00 3471.00
2. Ay 43 2 293.86 41490 100 48.00 144.00 333.00 1894.00
3. Ay 43 2 1672.33 1602.24 100 596.00 1307.00 2104.00 6309.00
gEVAIUE 0. Gün 45 0 123.78 173.17 1.00 36.00 76.00 159.00 1078.00
1. Ay 44 1 474.86 405.90 1.00 161.00 326.00 746.50 1536.00
2. Ay 45 0 295.87 316.87 1.00 68.00 190.00 425.00 1132.00
3. Ay 45 0 1516.18 1303.21 67.00 620.00 102400 218800 5829.00
Varilrix gE/Y 0. Gün 9 1 855.44 722.82 310.00 391.00 577.00 839.00 2466.00
1. Ay 9 1 1051.89 1228.06 1.00 247.00 384.00 1462.00 3637.00
2. Ay 9 1 1283.67 1065.12 410.00 475.00 966.00 1482.00 3808.00
3. Ay 9 1 1362.44 910.53 448.00 833.00 1045.00 1873.00 3297.00
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 946.70 536.60 438.00 548.00 822.50 1097.00 2162.00
1. Ay 10 0 921.30 1143.99 100 365.00 586.00 1047.00 4042.00
47 Test Antijen Grup Zaman N Nmiss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
2. Ay 9 1 2176.56 1249.74 838.00 1181.00 1711.00 3439.00 3885.00
3. Ay 10 0 2715.60 1892.41 716.00 1327.00 2380.50 3836.00 6992.00
VAR/E 0. Gün 44 1 481.73 550,51 1.00 95.50 367.50 600.00 2960.00
1. Ay 43 2 827.30 941.73 1.00 253.00 529.00 1287.00 4765.00
2. Ay 44 1 641.86 757.75 300 160.00 444.50 797.50 3922.00
3. Ay 45 0 772.67 690.72 100 244.00 580.00 100300 279700
gE/E . Gün 44 1 629.98 847.28 1.00 72.50 228.00 819.00 3920.00
1. Ay 42 3 972.52 1380.48 1.00 186.00 419.00 1154.00 6695.00
2. Ay 43 2 673.05 857,44 1.00 137.00 371.00 730.00 4126.00
3. Ay 43 2 1581.98 1625.99 58.00 618.00 1381.00 1735.00 7796.00
gEVAR/E 0. Gün 45 0 386.82 39599 100 92.00 263.00 483.00 157900
1. Ay 44 1 937.20 879.65 100 338.50 656.50 1132.50 3637.00
2. Ay 45 0 786.73 775.90 1.00 343.00 566.00 901.00 3205.00
3. Ay 45 0 1769.78 1236.32 1.00 884.00 1439.00 2289.00 4992.00
CD4-IL2 Havuz gE gE/Y 0. Gün 9 1 166.44 178,37 1.00 1.00 66,00 337.00 420.00
1. Ay 9 1 1259.44 1464.99 240.00 371.00 768.00 1119.00 4701.00
2. Ay 9 1 1662.11 1698.78 402.00 593.00 892,00 172100 5076.00
3. Ay 9 1 2317.67 1497.67 410.00 1423.00 2011.00 2595.00 5534.00
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 237.20 233.77 1.00 50.00 231.00 349.00 751.00
1. Ay 10 0 987.90 796.31 1.00 509.00 751.50 1361.00 2799.00
2. Ay 9 1 1404.67 723.26 270.00 802.00 190500 197500 2029.00
3. Ay 10 O 2747.80 1210.11 1436.00 1563.00 2367.50 4296.00 4451.00
VAR/E 0. Gün 44 1 269.98 833,31 1.00 33.00 119.00 212.00 5582.00
gE/E 1. Ay 43 2 388.26 995,89 1.00 58.00 164.00 293.00 6248.00
2. Ay 44 1 211.18 231,64 1.00 53.50 158.00 286.50 1182.00
3. Ay 45 0 397.51 916.41 1.00 2.00 146.00 329.00 4728.00
gE/E 0. Gün 44 1 149.86 15306 100 1.00 95.50 252.00 550.00
48 Test Antijen Grup Zaman N Nmiss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks1. Ay 42 3 761.98 992.38 5.00 157.00 451.50 800.00 4039.002. Ay 43 2 467.58 523,51 1.00 103.00 329.00 54100 2094.003. Ay 43 2 2809.07 2307.31 1.00 1037.00 2177.00 4347.00 1031600gEVAR/E 0. Gün 45 0 165.16 246.51 1.00 35.00 116.00 203.00 1551.00
1. Ay 44 1 712.59 540.93 100 228.00 728.50 1048.00 2381.002. Ay 45 0 465.58 35474 100 184.00 385.00 667.00 1239003. Ay 45 0 2550.27 230436 100 945.00 1713.00 3910.00 9561.00Varilrix gE/Y 0. Gün 9 1 941.44 645.88 446.00 492.00 617.00 967.00 2217.00
1. Ay 9 1 1092.22 1164.69 1.00 249.00 469.00 1576.00 3480.002. Ay 9 1 1482.00 1067.28 393.00 906.00 -1148.00 1715.00 3938.003. Ay 9 1 1551.22 851.75 484.00 869.00 1275.00 2083.00 3112.00gEVAR/Y . Gün 10 O 1074.70 505.73 414.00 748.00 988.00 1265.00 2094.00
1. Ay 10 0 903.00 887.48 1.00 486.00 650.50 880.00 3256.002. Ay 9 1 2403.33 1122.05 989.00 1679.00 2086.00 3309.00 4127.003. Ay 10 O 2791.90 1716.41 1043.00 1472.00 2186.50 3978.00 6004.00VAR/E 0. Gün 44 1 536.80 59224 100 135.50 403.50 71000 3190.00
1. Ay 43 2 866.63 98453 100 220.00 608,00 115400 4813.002. Ay 44 1 711.09 830.59 1.00 204.50 452.50 907.50 4261.003. Ay 45 0 828.56 733.60 1.00 331.00 632.00 1076.00 2948.00gE/E 0. Gün 44 1 701.02 866.81 1.00 97.50 280.00 885.50 3493.00
1. Ay 42 3 1076.55 1440.99 100 233.00 548.00 1316.00 6726.002. Ay 43 2 785.88 884.51 1.00 167.00 515.00 97100 3707.003. Ay 43 2 1866.37 1721.01 1.00 670.00 1569.00 2295.00 7835.00gEVAR/E 0. Gün 45 0 465.67 489,70 1.00 142.00 334.00 55700 2107.00
1. Ay 44 1 1056.59 942.76 18.00 441.50 802.00 1408.50 4071.002. Ay 45 0 885.89 853.16 100 328.00 628.00 1013.00 3815.003. Ay 45 0 2114.20 1524.74 72.00 993.00 166000 319900 5671.00
49 Test Antijen Grup Zaman N Nmiss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
CD4-TNFO. Havuz gE gE/Y 0. Gün 9 1 99.33 94.45 1.00 32.00 68.00 189.00 245.00
1. Ay 9 1 659.56 926.82 114.00 155.00 201.00 757.00 2960.002. Ay 9 1 891.11 1360.20 71.00 261.00 347.00 868.00 4435.003. Ay 9 1 1423.33 1570.82 238.00 494.00 914.00 1350.00 5269.00gEVAR/Y . Gün 10 0 117.00 157.25 1.00 1.00 28.00 265.00 380.001. Ay 10 0 649.30 52337 34.00 352.00 551.00 805.00 1952002. Ay 9 1 804.67 520.96 39.00 504.00 717.00 1191.00 1578.003. Ay 10 0 1770.00 890.04 470.00 1223.00 1865.00 2258.00 3054.00VAR/E 0. Gün 44 1 211.11 697.05 1.00 1.00 73.00 158.00 4652.001. Ay 43 2 271.98 755.07 1.00 43.00 109.00 217.00 4812.002. Ay 44 1 149.80 17234 100 38.50 109.00 233.00 1007003. Ay 45 0 291.98 713.57 1.00 1.00 108.00 198.00 4213.00gE/E .Gün 44 1 125.23 143.92 1.00 1.00 54.00 213.00 531.001. Ay 42 3 444.05 585.76 1.00 64.00 283.50 473.00 2574.002. Ay 43 2 319.30 371.77 1.00 103.00 225.00 425.00 1808.003. Ay 43 2 1902.56 1602.67 100 779.00 1414.00 2860.00 7655.00gEVAR/E 0. Gün 45 0 153.76 19378 100 33.00 129.00 190.00 1025.001. Ay 44 1 432.39 326.71 1.00 135.50 410.50 694.50 1479.002. Ay 45 0 318.69 273.85 1.00 96.00 265.00 438.00 1097.003. Ay 45 0 1662.40 1570.03 1.00 671.00 109100 219400 6609.00Varilrix gE/Y . Gün 9 1 754.44 694.51 260.00 286.00 315.00 902.00 2217.00
1. Ay 9 1 812.11 925.84 1.00 131.00 370.00 1275.00 2851.002. Ay 9 1 1204.56 980.05 420.00 690.00 738.00 1436.00 3581.003. Ay 9 1 1129.33 872.35 286.00 592.00 719.00 1539.00 2972.00gEVAR/Y 0. Gün 10 0 816.50 449.18 239.00 597.00 733.00 1024.00 1577.00Ay 1. Ay 10 0 660.20 520.39 217.00 342.00 482.50 895.00 1965.002. Ay 9 1 1789.67 952.77 418.00 1084.00 1396.00 2627.00 3273.00
50 Test Antijen Grup Zaman N Nmiss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
3. Ay 10 O 2016.50 1220.42 437.00 1321.00 1774.00 3179.00 4156.00
VAR/E 0. Gün 44 1 467.02 590,33 1.00 86.50 303.00 607.50 3075.00
1. Ay 43 2 751.72 934,46 1.00 223.00 405.00 1079.00 4794.00
2. Ay 44 1 638.30 813.04 1.00 215.50 340.00 812.00 3974.00
3. Ay 45 0 711.04 662.11 100 268.00 535.00 865.00 2893.00
gE/E . Gün 44 1 623.09 80032 100 96.50 257.50 833.50 342600
1. Ay 42 3 862.48 120333 100 197.00 389.00 1091.00 5641.00
2. Ay 43 2 664.63 820.99 22.00 142.00 334.00 845.00 3582.00
3. Ay 43 2 1508.67 1419.81 1.00 537.00 1353.00 1836.00 6451.00
gEVAR/E 0. Gün 45 0 405.42 379,35 1.00 168.00 260.00 558.00 1616.00
1. Ay 44 1 814.70 78082 100 274.50 574.50 989.00 331100
2. Ay 45 0 699.20 628.49 100 232.00 549.00 898.00 2501.00
3. Ay 45 0 1634.80 1 160.30 73.00 854.00 1450.00 2097.00 4405.00 gE/Y :gE-ASI/18-30 yasgEVAR/Y = gE-ASHVarilrix/18-30 yas
VAR/E =Varilrix/50-7O yasgE/E :gE-AS 1/50-70 yasgEVAR/E : gE-ASl+VarilriX/50-7O yasN : mevcut sonuçlari olan süje sayisiN miss. = sonuçlari eksik olan süje sayisiSD : Standan SapniaMin/Maks: Minimum, Maksimum
Ql,Q3 Birinci, Üçüncü çeyrek
51Yardimci Tablo C.1 H'i'icre içi sitokîn boyamasi (ICS): Her zaman noktasinda CDS T hücreleri hakkinda Betimleyici Istatistikler(Toplam Asilanmis K'ûme) Test Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Ql Medyan Q3 Maks
CD8-TUM Havuz gE gE/Y 0. Gün 9 1 37.78 48.76 1.00 1.00 1.00 68.00 137.00
IKILILER 1. Ay 9 1 61.78 1 11.15 1.00 1.00 1.00 68.00 345.002. Ay 9 1 587.67 1585.68 1.00 1.00 100 137.00 4811.003. Ay 9 1 38.67 50.04 1.00 1.00 1.00 67.00 141.00gEVAR/Y 0. Gün 10 0 151.00 246.45 1.00 1.00 35.00 206.00 742.00
I. Ay 10 0 34.30 65.70 1.00 1.00 1.00 64.00 205.002. Ay 9 1 39.00 1 14.00 1.00 1.00 1.00 1.00 343.003. Ay 10 0 177.80 313.49 1.00 1.00 36.00 272.00 1013.00VAR/E 0. Gün 44 1 40.32 79.95 1.00 1.00 1.00 68.00 348.00
1. Ay 43 2 33.16 59.81 1.00 1.00 1.00 72.00 216.002. Ay 43 2 41.14 75.20 1.00 1.00 1.00 70.00 284.003. Ay 45 0 29.20 62.99 1.00 1.00 1.00 1.00 286.00gE/E 0. Gün 44 1 23.64 50.66 1.00 1.00 1.00 1.00 221.00
1. Ay 42 3 35.17 82.74 1.00 1.00 1.00 28.00 422.002. Ay 43 2 45.02 72.29 1.00 1.00 1.00 73.00 368.003. Ay 43 2 34.74 86.80 1.00 1.00 1.00 1.00 46100gEVAR/E 0. Gün 43 2 15.58 39.75 1.00 1.00 1.00 1.00 220.00
1. Ay 44 1 40.25 63.63 1.00 1.00 1.00 70.50 296.002. Ay 45 0 30.38 55.59 1.00 1.00 1.00 68.00 267.003. Ay 45 0 77.04 205.13 1.00 1.00 1.00 71.00 1135.00Varilrix gE/Y 0. Gün 9 I 506.] 1 138623 100 1.00 2.00 69.00 4I98.00
I. Ay 9 1 594.89 165925 100 1.00 100 120.00 5015.002. Ay 9 1 990.22 2761.19 1.00 1.00 68.00 136.00 8351.003. Ay 9 1 419.33 1152.89 1.00 1.00 1.00 71.00 3491.00
52 Test Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Ql Medyan Q3 Maks
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 42.30 68.03 1.00 1.00 1.00 67.00 214.00
1. Ay 10 0 21.50 45.55 1.00 1.00 1.00 1.00 13400
2. Ay 9 1 77.33 105.58 1.00 1.00 100 142.00 274.00
3. Ay 10 0 98.40 149.12 1.00 1.00 37.00 141.00 481.00
VAR/E 0. Gün 44 1 228.18 753.26 1.00 1.00 100 138.00 4822.00
1. Ay 43 2 205.77 502.36 1.00 1.00 70.00 149.00 3021.00
2. Ay 44 1 191.41 509.66 1.00 1.00 34.00 136.00 3158.00
3. Ay 45 0 356.69 1417.74 1.00 1.00 70.00 170.00 9496.00
gE/E 0. Gün 44 1 244.86 491.44 1.00 1.00 71.50 224.50 2300.00
1. Ay 42 3 279.14 611.61 1.00 1.00 68.00 225.00 2909.00
2. Ay 43 2 236.79 551.54 1.00 1.00 66.00 225.00 2663.00
3. Ay 43 2 245.67 489.68 1.00 1.00 71.00 201.00 2491.00
gEVAR/E 0. Gün 43 2 159.93 381.14 1.00 1.00 1.00 130.00 2072.00
1. Ay 44 1 188.82 311.58 1.00 1.00 69.50 217.00 1398.00
2. Ay 45 0 223.47 517.02 1.00 1.00 100 212.00 2491.00
3. Ay 45 0 304.16 520.03 1.00 1.00 143.00 290.00 2487.00
CD8-CD40L Havuz gE gE/Y 0. Gün 9 1 30.11 34.57 1.00 1.00 1.00 68.00 68.00
1. Ay 9 1 54.22 112.89 1.00 1.00 1.00 67.00 345.00
2. Ay 9 1 565.11 1593.60 1.00 1.00 1.00 6800 4811.00
3. Ay 9 1 16.22 30.21 1.00 1.00 1.00 1.00 70.00
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 130.10 235.43 1.00 1.00 100 206.00 674.00
1. Ay 10 0 34.30 65.70 1.00 1.00 1.00 64.00 205.00
2. Ay 9 1 31.33 91.00 1.00 1.00 1.00 1.00 27400
3. Ay 10 0 164.20 315.17 1.00 1.00 200 204.00 1013.00
VAR/E 0. Gün 44 1 13.66 31.15 1.00 1.00 1.00 1.00 142.00
1. Ay 43 2 9.65 29.29 1.00 1.00 1.00 1.00 15300
53 Test Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Ql Medyan Q3 Maks
2. Ay 43 2 5.19 19.42 1.00 1.00 1.00 1.00 105.00
3. Ay 45 0 12.62 31.58 1.00 1.00 1.00 1.00 14200
gE/E 0. Gün 44 1 12.32 26.28 1.00 1.00 1.00 1.00 76.00
1. Ay 42 3 14.31 27.82 1.00 1.00 1.00 1.00 78.00
2. Ay 43 2 17.26 33.86 1.00 1.00 1.00 1.00 146.00
3. Ay 43 2 14.16 32.29 1.00 1.00 1.00 1.00 150.00
gEVAR/E 0. Gün 43 2 7.16 19.48 1.00 1.00 1.00 1.00 71.00
1. Ay 44 1 18.95 46.55 1.00 1.00 1.00 100 221.00
2. Ay 45 0 22.71 43.70 1.00 1.00 1.00 1.00 200.00
3. Ay 45 0 45.80 146.31 1.00 1.00 1.00 1.00 78000
Varilrix gE/Y 0. Gün 9 1 260.56 651.12 1.00 1.00 68.00 69.00 1992.00
1. Ay 9 1 235.78 609.46 1.00 1.00 100 120.00 1854.00
2. Ay 9 1 291.22 741.43 1.00 1.00 68.00 71.00 2264.00
3. Ay 9 1 240.78 64421 100 1.00 1.00 7000 1954.00
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 21.00 32.21 1.00 1.00 1.00 67.00 69.00
1. Ay 10 0 1.00 0.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
2. Ay 9 1 24.00 49.34 1.00 1.00 1.00 1.00 14200
3. Ay 10 0 62.60 15310 100 1.00 1.00 1.00 48100
VAR/E 0. Gün 44 1 15.89 33.39 1.00 1.00 1.00 1.00 152.00
1. Ay 43 2 31.95 58.90 1.00 1.00 1.00 68.00 261.00
2. Ay 44 1 17.93 45.21 1.00 1.00 1.00 1.00 156.00
3. Ay 45 0 17.84 39.12 1.00 1.00 1.00 1.00 152.00
gE/E 0. Gün 44 1 23.45 53.70 1.00 1.00 1.00 1.50 22700
1. Ay 42 3 25.02 65.40 1.00 1.00 1.00 1.00 36300
2. Ay 43 2 11.16 30.54 1.00 1.00 1.00 1.00 154.00
3. Ay 43 2 20.49 44.84 1.00 1.00 1.00 1.00 21800
54 Test Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Ql Medyan Q3 Maks
gEVAR/E 0. Gün 43 2 25.58 48.47 1.00 1.00 1.00 1.00 147.00
1. Ay 44 1 27.93 55.29 1.00 1.00 1.00 68.00 304.00
2. Ay 45 0 12.18 38.15 1.00 1.00 1.00 1.00 22500
3. Ay 45 0 19.80 43.49 1.00 1.00 1.00 1.00 209.00
CD8-IFNy Havuz gE gE/Y 0. Gün 9 1 15.22 28.26 1.00 1.00 1.00 1.00 68.00
1. Ay 9 1 38.44 35.55 1.00 1.00 67.00 68.00 72.00
2. Ay 9 1 215.78 472,21 1.00 1.00 68.00 135.00 1464.00
3. Ay 9 1 31.11 50.03 1.00 1.00 1.00 66.00 141.00
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 89.40 11049 100 1.00 68.00 143.00 336.00
1. Ay 10 0 13.90 27.20 1.00 1.00 1.00 1.00 67.00
2. Ay 9 1 31.11 68.87 1.00 1.00 1.00 1.00 20500
3. Ay 10 0 62.40 66.91 1.00 1.00 68.00 76.00 202.00
VAR/E 0. Gün 44 1 30.77 74.58 1.00 1.00 1.00 1.00 348.00
1. Ay 43 2 21.30 50.45 1.00 1.00 1.00 1.00 216.00
2. Ay 43 2 38.81 69.55 1.00 1.00 1.00 70.00 284.00
3. Ay 45 0 15.13 38.77 1.00 1.00 1.00 1.00 146.00
gE/E 0. Gün 44 1 12.91 28.23 1.00 1.00 1.00 1.00 11000
1. Ay 42 3 30.40 71.67 1.00 1.00 1.00 1.00 35100
2. Ay 43 2 36.77 73.76 1.00 1.00 1.00 66.00 368.00
3. Ay 43 2 31.33 85.07 1.00 1.00 1.00 1.00 461.00
gEVAR/E 0. Gün 43 2 12.63 38.39 1.00 1.00 1.00 1.00 220.00
1. Ay 44 1 25.36 49.38 1.00 1.00 1.00 35.00 230.00
2. Ay 45 0 11.67 25.17 1.00 1.00 1.00 1.00 75.00
3. Ay 45 0 58.51 14737 100 1.00 1.00 70.00 851.00
Varilrix gE/Y 0. Gün 9 1 475.11 1319.18 1.00 1.00 1.00 1.00 3984.00
1. Ay 9 1 561.78 1644.43 1.00 1.00 1.00 1.00 4946.00
55 Test Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Ql Medyan Q3 Maks
2. Ay 9 1 935.22 2701.84 1.00 1.00 1.00 70.00 8139.00
3. Ay 9 1 403.89 118338 100 1.00 1.00 1.00 3559.00
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 49.30 87.98 1.00 1.00 1.00 68.00 283.00
1. Ay 10 0 28.60 58.23 1.00 1.00 1.00 1.00 144.00
2. Ay 9 1 61.44 86.91 1.00 1.00 1.00 68.00 208.00
3. Ay 10 0 78.20 100.95 1.00 1.00 34.50 147.00 274.00
VAR/E 0. Gün 44 1 223.32 ?19.34 1.00 1.00 100 134.00 4534.00
1. Ay 43 2 208.47 507.58 1.00 1.00 70.00 213.00 302100
2. Ay 44 1 185.43 49914 100 1.00 150 145.50 3085.00
3. Ay 45 0 342.33 1408.21 1.00 1.00 31.00 147.00 9423.00
gE/E 0. Gün 44 1 227.52 482.15 1.00 1.00 1.00 20450 2216.00
1. Ay 42 3 273.88 613.11 1.00 1.00 66.00 225.00 2909.00
2. Ay 43 2 228.79 542.44 1.00 1.00 70.00 206.00 2591.00
3. Ay 43 2 235.33 49073 100 1.00 69.00 189.00 2491.00
gEVAR/E 0. Gün 43 2 156.53 390.28 1.00 1.00 1.00 7600 2000.00
1. Ay 44 1 177.48 309.13 1.00 1.00 67.00 217.00 1398.00
2. Ay 45 0 220.84 51838 100 1.00 1.00 147.00 2491.00
3. Ay 45 0 291.38 51567 100 1.00 92.00 290.00 2418.00
CD8-1L2 Havuz gE gE/Y 0. Gün 9 1 22.67 32.55 1.00 1.00 1.00 62.00 68.00
1. Ay 9 1 61.78 111.15 1.00 1.00 1.00 68.00 345.00
2. Ay 9 1 557.67 1595.67 1.00 1.00 1.00 6800 4811.00
3. Ay 9 1 31.33 50.21 1.00 1.00 1.00 66.00 141.00
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 136.90 232.25 1.00 1.00 100 206.00 674.00
1. Ay 10 0 34.30 65.70 1.00 1.00 1.00 64.00 205.00
2. Ay 9 1 39.00 114.00 1.00 1.00 1.00 1.00 343.00
3. Ay 10 0 170.70 315.26 1.00 1.00 35.50 272.00 1013.00
56 Test Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Ql Medyan Q3 Maks
VAR/E. 0. Gün 44 1 20.30 46.60 1.00 1.00 1.00 1.00 223.00
1. Ay 43 2 13.14 36.17 1.00 1.00 1.00 1.00 15300
2. Ay 43 2 16.26 43.32 1.00 1.00 1.00 1.00 21200
3. Ay 45 0 17.49 38.46 1.00 1.00 1.00 1.00 152.00
gE/E 0. Gün 44 1 16.55 43.92 1.00 1.00 1.00 1.00 212.00
1. Ay 42 3 19.29 36.16 1.00 1.00 1.00 1.00 140.00
2. Ay 43 2 28.53 54.26 1.00 1.00 1.00 66.00 221.00
3. Ay 43 2 16.28 44.66 1.00 1.00 1.00 100 229.00
gEVAR/E 0. Gün 43 2 7.21 19.47 1.00 1.00 1.00 1.00 71.00
1. Ay 44 1 25.84 51.64 1.00 1.00 1.00 6.50 22100
2. Ay 45 0 24.18 44.41 1.00 1.00 1.00 3.00 14900
3. Ay 45 0 45.76 148.50 1.00 1.00 1.00 1.00 851.00
Varilrix gE/Y 0. Gün 9 1 102.78 207.48 1.00 1.00 1.00 69.00 640.00
1. Ay 9 1 151.78 35931 100 1.00 1.00 12000 1098.00
2. Ay 9 1 227.78 503.56 1.00 1.00 68.00 136.00 1556.00
3. Ay 9 1 93.56 181.12 1.00 1.00 1.00 71.00 559.00
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 14.40 28.25 1.00 1.00 1.00 1.00 69.00
1. Ay 10 0 7.60 20.87 1.00 1.00 1.00 1.00 67.00
2. Ay 9 1 39.11 60.89 1.00 1.00 1.00 67.00 142.00
3. Ay 10 0 62.60 153.10 1.00 1.00 1.00 1.00 481.00
VAR/E 0. Gün 44 1 99.27 241.07 1.00 1.00 1.00 7300 1223.00
1. Ay 43 2 78.49 122.70 1.00 1.00 66.00 109.00 575.00
2. Ay 44 1 97.00 226.12 1.00 1.00 1.00 7550 1028.00
3. Ay 45 0 144.38 45296 100 1.00 1.00 13700 2994.00
gE/E 0. Gün 44 1 140.34 240.41 1.00 1.00 33.50 153.00 1271.00
1. Ay 42 3 124.21 246.93 1.00 1.00 1.00 145.00 1017.00
57 Test Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Ql Medyan Q3 Maks
2. Ay 43 2 99.79 166.75 1.00 1.00 100 144.00 863.00
3. Ay 43 2 148.19 26430 100 1.00 14.00 145.00 1173.00
gEVAR/E 0. Gün 43 2 68.81 11627 100 1.00 1.00 77.00 573.00
1. Ay 44 1 87.89 122.66 1.00 1.00 68.00 141.00 521.00
2. Ay 45 0 113.91 231.46 1.00 1.00 100 138.00 1127.00
3. Ay 45 0 163.44 232.53 1.00 1.00 71.00 215.00 967.00
CD8-TNF0L Hawz gE gE/Y 0. Gün 9 1 23.33 33.50 1.00 1.00 1.00 68.00 68.00
1. Ay 9 1 1.00 0.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
2. Ay 9 1 15.89 44.67 1.00 1.00 1.00 1.00 135.00
3. Ay 9 1 23.89 49.04 1.00 1.00 1.00 1.00 14100
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 35.00 65.20 1.00 1.00 1.00 68.00 201.00
1. Ay 10 0 1.00 0.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
2. Ay 9 1 8.56 22.67 1.00 1.00 1.00 1.00 69.00
3. Ay 10 0 8.00 21.10 1.00 1.00 1.00 1.00 68.00
VAR/E 0. Gün 44 1 32.20 75.14 1.00 1.00 1.00 1.50 348.00
1. Ay 43 2 33.05 63.48 1.00 1.00 1.00 72.00 288.00
2. Ay 43 2 31.40 67.10 1.00 1.00 1.00 12.00 284.00
3. Ay 45 0 19.80 48.19 1.00 1.00 1.00 1.00 20700
gE/E 0. Gün 44 1 18.80 44.11 1.00 1.00 1.00 1.00 221.00
1. Ay 42 3 32.60 77.37 1.00 1.00 1.00 37.00 422.00
2. Ay 43 2 30.02 47.35 1.00 1.00 1.00 66.00 221.00
3. Ay 43 2 24.53 67.55 1.00 1.00 1.00 1.00 306.00
gEVAR/E 0. Gün 43 2 15.79 40.14 1.00 1.00 1.00 1.00 22000
1. Ay 44 1 28.91 57.44 1.00 1.00 1.00 33.50 230.00
2. Ay 45 0 21.13 41.06 1.00 1.00 1.00 1.00 149.00
3. Ay 45 0 52.49 124.92 1.00 1.00 1.00 69.00 709.00
58 Test Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Ql Medyan Q3 Maks
Varilrix gE/Y 0. Gün 9 1 459.33 1297.02 1.00 1.00 1.00 2.00 3913.00
1. Ay 9 1 535.67 152603 100 1.00 1.00 70.00 4603.002. Ay 9 1 928.11 273086 100 1.00 1.00 67.00 8210.003. Ay 9 1 373.22 1090.66 1.00 1.00 1.00 1.00 3281.00gEVAR/Y 0. Gün 10 0 35.60 68.51 1.00 1.00 1.00 67.00 214.00
1. Ay 10 0 21.50 45.55 1.00 1.00 1.00 1.00 134.002. Ay 9 1 69.33 102.76 1.00 1.00 1.00 70.00 274.003. Ay 10 0 44.20 77.20 1.00 1.00 1.00 73.00 215.00VAR/E 0. Gün 44 1 200.27 72998 100 1.00 1.00 7500 4678.00
1. Ay 43 2 168.60 469.56 1.00 1.00 34.00 141.00 2805.002. Ay 44 1 159.45 432.79 1.00 1.00 1.00 129.50 2717.003. Ay 45 0 309.73 1310.43 1.00 1.00 100 133.00 8765.00gE/E 0. Gün 44 1 201.23 441.88 1.00 1.00 1.00 150.50 2057.00
I. Ay 42 3 230.05 53194 100 1.00 47.50 225.00 2545.002. Ay 43 2 221.44 535.05 1.00 1.00 66.00 225.00 2591.003. Ay 43 2 189.44 402.52 1.00 1.00 61.00 189.00 2125.00GET ARSE 0. Gün 43 2 133.88 33242 100 1.00 1.00 72.00 1712.00
1. Ay 44 1 172.50 30632 100 1.00 67.00 212.50 1398002. Ay 45 0 190.29 47052 100 1.00 100 147.00 2340.003. Ay 45 0 255.16 490.59 1.00 1.00 71.00 215.00 2279.00 gE/Y : gE-AS 1/18-30 yasgEVAR/Y : gE-AS 1+Vari1rix/1 8-30 yas
VAR/E = Varilrix/50-70 yasgE/E : gE-ASl/50-70 yas
gEVAR/E : gE-ASHVarilrix/50-7O yas
N : mevcut sonuçlari olan süje sayisi
59 Test i Antijen Grup ` Zaman i N `Nmiss.`0rtalama` SD 'Min` Ql `Medyan` Q3 i Maks N miss. : sonuçlari eksik olan süje sayisi
SD = Standart SapmaMiii/Maks= Minimum, Maksimum
Ql,Q3 : Birinci, Uçüncü çeyrek
60Tablo C.2 Hi'icre içi sitokin boyamasi (ICS): Çikarimsal istatistikler: Her zaman
noktasinda C D4 T h'i'icreleri için Kruskal-Wallis Testlerinden alinan P-degerleri(Toplam Asilanmis K'i'ime) T HücreleriKarsilastirilan Anti jen Test 0. günde 1. ayda 2. ayda 3. ayda
gruplar P_degeri P_degeri P_degeri P_degeriCD4 VAR\ E ve Havuz gE TUM 0.5025 0.0000 0.0015 0.0000
gEVAR\ E IKILILERCD40L 0.4448 0.0000 0.0004 0.0000IFNy 0.5900 0.0001 0.0956 0.0000IL2 0.6415 0.0000 0.0001 0.0000TNFoi 0.2634 0.0000 0.0019 0.0000Varilrix TUM 0.7118 0.1489 0.3148 0.0000
IKILILERCD40L 0.6488 0.1664 0.2609 0.0000IFNy 0.3602 0.2905 0.2277 0.0000IL2 0.4880 0.1442 0.2406 0.0000TNFOL 0.8631 0.2624 0.2455 0.0000VAR\ E ve Havuz gE TUM 0.9764 0.0004 0.0100 0.0000
gE\ E IKILILERCD4OL 0.9765 0.0003 0.0026 0.0000IFNy 0.9665 0.0228 0.2961 0.0000IL2 0.7183 0.0001 0.0035 0.0000TNFa 0.9026 0.0069 0.0053 0.0000Varilrix TUM 0.9069 0.9965 0.8552 0.0002
IKILILERCD40L 0.8904 0.9790 0.9155 0.0002lFNy 0.8806 0.5797 0.6868 0.0010lL2 0.9601 0.9860 0.9054 0.0003TNFOL 0.6073 0.9719 0.8154 0.0016gE\E ve Havuz gE TUM 0.4951 0.1777 0.5702 0.4832
gEVAR\ E IKILILERCD40L 0.3731 0.2215 0.5312 0.5368lFNy 0.7732 0.2331 0.5958 0.85761L2 0.9406 0.3059 0.4181 0.5069TNFOL 0.3949 0.2039 0.5613 0.3287Varilrix TUM 0.8469 0.1876 0.2409 0.2687
IKILILERCD40L 0.9803 0.1980 0.2060 0.2277IFNy 0.7520 0.2103 0.1205 0.2182lL2 0.7211 0.2135 0.2375 0.3045TNFu 0.8118 0.2134 0.1817 0.2778 VAR/E = Varilrix/ 50-70 yas
gE/E = gE-ASl/50-7O yas
gEVAR/E = gE-AS 1+Vari1rix/50-70 yas
Yardimci Tablo C.2 H'i'icre içi sitokin boyamasi (ICS): Çikarimsal61istatistikler: Her zaman noktasinda CD8 T hücreleri için KruskaI-Wallis
Testlerinden alinan P-degerleri (Toplam Asilanmis K'i'ime) T Hücreleri Karsilastirilan Antijen Test 0. günde 1. ayda 2. ayda 3. ayda
gruplar P_degeri P_degeri P_degeri P_degeriCD8 VAR\ E ve Havuz gE TUM 0.1477 0.4418 0.8141 0.2762
gEVAR\E IKILILERCD40L 0.2897 0.2513 0.0126 0.3511IFNy 0.1695 0.4069 0.0478 0.0478IL2 0.2705 0.1316 0.2008 0.5872TNFoi 0.2968 0.7017 0.6470 0.0947Varilrix TUM 0.9267 0.7605 0.9651 0.1197
IKILILERCD40L 0.6260 0.91 11 0.6512 0.8826IFNy 0.9846 0.9611 0.9225 0.1009IL2 0.7027 0.6963 0.4626 0.1181TNFa 0.9047 0.4655 0.9929 0.1639VAR\ E ve Hawiz gE TUM 0.4117 0.9608 0.4570 0.9320
gE\ E IKILILERCD40L 0.7891 0.2636 0.0315 0.7302IFNy 0.4922 0.5672 0.7960 0.3690IL2 0.6092 0.2137 0.1416 0.6416TNFoi 0.5891 0.8828 0.4633 0.9530Varilrix TUM 0.2336 0.9168 0.4792 0.6436
IKILILERCD40L 0.5969 0.3443 0.6968 0.8133IFNy 0.3606 0.9342 0.3019 0.5406IL2 0.1743 0.6509 0.2577 0.4652TNFoi 0.3405 0.7627 0.3869 0.5577gE\ E ve Havuz gE TUM 0.4942 0.3322 0.2975 0.3120
gEVAR\ E IKILILERCD40L 0.1831 0.9898 0.6047 0.5555[FNy 0.4515 0.8129 0.0948 0.2325IL2 0.6171 0.7224 0.8439 0.3147TNFa. 0.6064 0.7472 0.2571 0.1078Varilrix TUM 0.2524 0.8479 0.4410 0.2783
IKILILERCD40L 0.9594 0.3385 0.9095 0.9433IFNy 0.3465 0.9277 0.3691 0.2849IL2 0.2333 0.5263 0.7101 0.4173TNFa 0.4678 0.7167 0.3198 0.4684 VAR/E : Varilrix/ 50-70 yas
gE/E = gE-AS1/50-70 yas
gEVAIUE = gE-AS]+Varilrix/50-70 yas
62Tablo C.3 H'i'icre içi sitokin boyamasi (ICS): SONRA-ONCE'de CD4 T hücreleri hakkinda Betimleyici Istatistikler (Toplam Asilanmis K'ûme).Test Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Ql Medyan Q3 Maks
CD4-TUM Havuz gE gE/Y 1. Ay 9 1 1170.33 1640.79 -80.00 230.00 434.00 1332.00 5096.00
IKILILER 2. Ay 9 1 1574.11 1884.90 256.00 496.00 723.00 1285.00 5428.003, Ay 9 1 252644 1927.96 442.00 1329.00 2233.00 2647.00 6852.00gEVAR/Y 1. Ay 10 0 926.50 846.70 -348.00 393.00 865.50 1363.00 275200
2. Ay 9 1 130856 846.35 -233.00 845.00 1681.00 1995.00 2178.003. Ay 10 0 3045.30 1361.87 1288.00 1969.00 2830.50 4533.00 5057.00VAR/E 1. Ay 42 3 147.90 460.77 -436.00 -49.00 25.50 155.00 1898.00
2. Ay 43 2 -84.23 947.38 -5979.00 -60.00 35.00 179.00 658.003. Ay 44 1 173.16 1441.28 -5191.00 -128.00 0.00 146.00 6263.00gE/E 1. Ay 42 3 691.74 1008.97 -163.00 135.00 310.00 826.00 4210.00
2. Ay 43 2 352.00 515.95 -337.00 39.00 206.00 485.00 1974.003. Ay 42 3 3118.48 2537.47 -112.00 1324.00 2344.50 4620.00 1147900gEVAR/E 1. Ay 44 1 616.02 505.69 -184.00 165.00 597.50 902.00 2377.00
2. Ay 45 0 303.13 389.20 -549.00 52.00 266.00 515.00 1234.003. Ay 45 0 2712.02 2508.85 -542.00 925.00 1601.00 4223.00 1046700Varilrix gE/Y 1. Ay 9 1 256.89 842.23 -811.00 -214.00 -87.00 712.00 1612.00
2. Ay 9 1 610.22 651.41 -72.00 129.00 361.00 831.00 1904.003. Ay 9 1 770.56 891.01 -787.00 548.00 718.00 1165.00 2343.00gEVAR/Y 1. Ay 10 0 -98.40 1180.58 -161000 -647.00 -31.50 75.00 273200
2. Ay 9 1 154767 993.79 225.00 797.00 1286.00 2179.00 3188.003. Ay 10 0 2181.30 1781.51 151.00 698.00 1867.00 2861.00 6210.00VAR/E 1. Ay 42 3 366.95 798.30 -663.00 0.00 173.00 536.00 4145.00
2. Ay 43 2 169.07 569.41 -2100.00 -39.00 197.00 325.00 1608.003. Ay 44 1 362.93 662.91 -2100.00 54.00 267.50 633.50 1906.00gE/E 1. Ay 42 3 524.74 946.86 -660.00 0.00 229.00 734.00 4178.00
63 Test Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
2. Ay 43 2 95.30 633.65 -1405.00 -205.00 18.00 254.00 1961.003. Ay 42 3 153369 1557.01 -600.00 528.00 1090.00 2181.00 7044.00gEVAlUE 1. Ay 44 1 664.14 765.08 -555.00 184.50 575.00 1109.00 3364.002. Ay 45 0 451.04 652.53 -397.00 34.00 244.00 639.00 2601.003. Ay 45 0 197373 1577.30 70.00 918.00 1480.00 2659.00 6575.00CD4 - CD4OLHavuz gE gE/Y 1. Ay 9 1 114267 1567.96 -77.00 290.00 434.00 127200 488900
2. Ay 9 1 1519.78 1786.74 336.00 465.00 680.00 1369.00 5120.003. Ay 9 1 2363.22 1772.92 375.00 1303.00 1870.00 2323.00 6282.00gEVAlUY 1. Ay 10 0 868.50 852.69 -348.00 381.00 813.00 1265.00 2782.002. Ay 9 1 1278.44 841.17 -233.00 691.00 1620.00 2027.00 2048.003. Ay 10 0 2915.50 1350.46 1150.00 1816.00 2785.50 4273.00 5088.00VAR/E 1. Ay 42 3 141.24 434.95 -487.00 -22.00 44.00 161.00 1837.002. Ay 43 2 -80.09 893.99 -5627.00 -74.00 26.00 195.00 601.003. Ay 44 1 169.66 1401.60 4969.00 -100.00 6.50 136.00 6071.00gE/E 1. Ay 42 3 691.05 975.64 -183.00 154.00 323.00 814.00 4153.002. Ay 43 2 367.37 493.31 -306.00 64.00 222.00 546.00 197600
3. Ay 42 3 3036.88 2447.00 -189.00 1342.00 2320.00 4568.00 1050900gEVAR/E 1. Ay 44 1 603.75 496.38 -112.00 183.00 583.50 878.50 2268.002. Ay 45 0 308.96 364.06 -493.00 115.00 266.00 515.00 118500
3. Ay 45 0 2692.24 2497.48 -397.00 918.00 1652.00 4189.00 1041700Varilri'x gE/Y 1. Ay 9 1 236.33 828.70 -790.00 -212.00 -62.00 634.00 159400
2. Ay 9 1 581.89 584.04 -74.00 217.00 361.00 781.00 1587.003. Ay 9 1 722.89 892.40 -737.00 210.00 747.00 1091.00 2284.00gEVAlUY 1. Ay 10 0 -122.90 1156.16 -1604.00 -613.00 -114.50 7500 2676.002. Ay 9 1 1519.67 1018.54 259.00 684.00 1228.00 2137.00 3210.003. Ay 10 0 2054.60 1759.67 36.00 554.00 1840.50 2421.00 6057.00VAR/E 1. Ay 42 3 355.62 780.99 -62300 25.00 150.50 529.00 4128.00
64 Test Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
2. Ay 43 2 160.72 567.36 -2024.00 -32.00 158.00 349.00 1631.00
3. Ay 44 1 351.45 663.33 -2024.00 4.00 199.00 616.50 1972.00
gE/E 1. Ay 42 3 509.52 852.27 -679.00 -5.00 213.50 747.00 3242.00
2. Ay 43 2 109.05 630.36 -1378.00 -181.00 27.00 257.00 2004.00
3. Ay 42 3 150102 1546.41 -88100 562.00 1036.50 2095.00 7128.00
g E VAR/E 1. Ay 44 1 661.55 75832 -48700 155.50 593.50 106650 351900
2. Ay 45 0 457.07 652.72 -411.00 33.00 290.00 580.00 2646.00
3. Ay 45 0 193153 1542.71 71.00 916.00 1427.00 2686.00 6529.00
CD4 - IFNy Havuz gE gE/Y 1. Ay 9 1 855.89 1270.64 -83.00 56.00 498.00 823.00 3836.00
2. Ay 9 1 1152.67 1414.76 192.00 402.00 511.00 1087.00 4569.00
3. Ay 9 1 1841.44 1805.38 254.00 894.00 1227.00 1892.00 6156.00
gEVAR/Y 1, Ay 10 0 646.20 866.49 -241.00 194.00 402.00 739.00 2897.00
2. Ay 9 1 898.89 743.23 -203.00 367.00 1064.00 1602.00 1789.00
3. Ay 10 0 2108.30 1216.76 920.00 1089.00 1854.50 2667.00 5000.00
VAR/E 1. Ay 42 3 104.52 323.14 -231.00 -17.00 29.50 8400 1809.00
2. Ay 43 2 -25.56 505.62 -3122.00 -24.00 33.00 117.00 561.00
3. Ay 44 1 99.75 731.24 -2787.00 -32.00 11.00 8850 3037.00
gE/E 1. Ay 42 3 395.14 676.51 -72.00 45.00 174.50 333.00 3116.00
2. Ay 43 2 161.98 330.61 -305.00 5.00 54.00 219.00 153900
3. Ay 42 3 1583.48 1568.34 -47.00 491.00 1224.00 2077.00 6308.00
gEVAR/E 1. Ay 44 1 350.95 333.21 -34.00 91.00 270.50 554.00 134900
2. Ay 45 0 172.09 273.80 -186.00 8.00 82.00 274.00 1062.00
3. Ay 45 0 139240 1301.10 -29.00 484.00 875.00 1961.00 5786.00
Varilrix gE/Y 1. Ay 9 1 196.44 699.90 -663.00 -156.00 -144.00 431.00 1472.00
2. Ay 9 1 428.22 503.10 432.00 84.00 332.00 743.00 1342.00
3. Ay 9 1 507.00 696.10 -781.00 196.00 471.00 831.00 1563.00
gEVAR/Y 1. Ay 10 0 -25.40 1073.83 -1588.00 -456.00 -20.00 106.00 2599.00
65 Test Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
2. Ay 9 1 1246.56 985.49 88.00 467.00 945.00 1661.00 3056.003. Ay 10 0 176890 1593.80 168.00 634.00 1485.50 2136.00 5549.00VAR/E 1. Ay 42 3 309.07 689.54 -701.00 16.00 187.50 396.00 3829.002. Ay 43 2 1 16.07 496.80 -1934.00 -74.00 134.00 283.00 1515.003. Ay 44 1 254.25 539.74 -1750.00 23.00 161.50 445.00 1861.00gE/E 1. Ay 42 3 405.48 72330 -63100 -25.00 204.00 515.00 2775002. Ay 43 2 33.23 464.33 -1258.00 -102.00 42.00 204.00 1236.003. Ay 42 3 1042.86 1155.33 -529.00 402.00 805.00 1590.00 6357.00gEVAlUE 1. Ay 44 1 548.59 714.90 -621.00 111.00 374.50 757.50 3276.002. Ay 45 0 399.91 618.77 -454,00 47.00 231.00 474.00 2730.003. Ay 45 0 1382.96 1099.42 -1.00 652.00 1088.00 1679.00 4831.00CD4-1L2 Havuz gE gE/Y 1, Ay 9 1 1093.00 1486.37 -40.00 228.00 465.00 1118.00 4669.00
2. Ay 9 1 1495.67 1762.08 316.00 524.00 623.00 1301.00 5044.003. Ay 9 1 2151.22 1569.05 344.00 1086.00 2010.00 2510.00 5502.00gEVAR/Y 1. Ay 10 0 750.70 647.88 -348.00 466.00 613.00 1063.00 2048.002. Ay 9 1 1167.22 708.40 -79.00 801.00 1192.00 1802.00 1974003. Ay 10 0 2510.60 1142.73 1026.00 1562.00 2307.50 3545.00 4153.00VAR/E 1. Ay 42 3 106.40 368.83 -361.00 -83.00 54.00 126.00 1897.002. Ay 43 2 -85.70 860.78 -5429.00 -81.00 0.00 159.00 634.003. Ay 44 1 125.25 1203.10 -4856.00 -80.50 0.00 13700 4576.00gE/E 1. Ay 42 3 617.10 907.63 -49.00 128.00 312.50 692.00 3736002. Ay 43 2 314.26 460.49 -271.00 25.00 189.00 389.00 1723.00
3. Ay 42 3 271176 2304.96 000 1008.00 2082.00 4222.00 10315.00gEVAlUE 1. Ay 44 1 543.70 465.89 -111.00 104.00 508.50 826.00 1920.002. Ay 45 0 300.42 336.69 -460.00 103.00 300.00 429.00 1088.003. Ay 45 0 2385.11 2307.17 -460.00 819.00 1478.00 3888.00 9485.00Varilrix gE/Y 1. Ay 9 1 150.78 735.34 -81200 -271.00 -77.00 664.00 1263.00
66 Test Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
2. Ay 9 1 540.56 597.57 -125.00 211.00 316.00 712.00 1721.003. Ay 9 1 609.78 735.25 -565.00 377.00 576.00 895.00 1986.00gEVAlUY 1. Ay 10 0 -171.70 949.81 -149800 -545.00 -111.00 135.00 1991.00
2. Ay 9 1 1396.11 925.12 443.00 678.00 1111.00 1980.00 3192.003. Ay 10 0 171720 1413.72 133.00 532.00 1356.50 2606.00 4739.00VAR/E 1. Ay 42 3 290.62 71495 -68900 500 161.00 401.00 378400
2. Ay 43 2 121.05 534.68 -2122.00 -83.00 134.00 369.00 1492.003. Ay 44 1 257.48 599.43 -1964.00 -17.00 196.00 504.50 1857.00gE/E 1. Ay 42 3 438.14 817.33 -695.00 -21.00 173.00 644.00 3233.00
2. Ay 43 2 71.42 575.91 -1320.00 -274.00 69.00 255.00 1678.003. Ay 42 3 1254.76 1389.73 -548.00 382.00 827.50 1798.00 6315.00gE VAR/E 1, Ay 44 1 586.45 695.20 -363.00 169.50 437.50 858.00 3292.00
2. Ay 45 0 420.22 582.63 -416.00 78.00 185.00 545.00 2287.003. Ay 45 0 1648.53 1355.42 71.00 742.00 1148.00 2418.00 5462.00CD4-TNF01 Havuz gE gE/Y 1. Ay 9 1 560.22 934.14 12.00 65.00 123.00 756.00 2903.00
2. Ay 9 1 791.78 137533 300 149.00 315.00 623.00 4378003, Ay 9 1 1324.00 1590.20 206.00 415.00 831.00 1105.00 5212.00gEVAR/Y 1. Ay 10 0 532.30 452.83 -11.00 253.00 503.50 651.00 1572.00
2. Ay 9 1 715.00 462.65 38.00 503.00 712.00 1039.00 1314003. Ay 10 0 1653.00 811.66 465.00 1195.00 1850.50 1931.00 2902.00VAR/E 1, Ay 42 3 51.69 229.81 -470.00 -57.00 41.00 115.00 121500
2. Ay 43 2 -86.14 688.49 -4412.00 -46.00 2.00 126.00 254.003. Ay 44 1 77.75 960.07 -3944.00 -80.00 1.00 9400 4212.00gE/E 1. Ay 42 3 325.40 519.68 -165.00 0.00 161.50 419.00 2302.00
2. Ay 43 2 191.19 319.19 -246.00 000 119.00 225.00 1367.003. Ay 42 3 1815.83 1594.15 -152.00 690.00 1389.50 2762.00 7491.00g E VAR/E 1. Ay 44 1 275.16 261.28 -15600 57.50 233.50 480.00 1045.00
67 Test Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
2. Ay 45 0 164.93 267.03 -494.00 26.00 126.00 316.00 675.003. Ay 45 0 1508.64 1548.74 -433.00 508.00 875.00 2193.00 6403.00Varilrix gE/Y 1. Ay 9 1 57.67 443.72 -683.00 -219.00 47.00 528.00 634.00
2. Ay 9 1 450.11 411.03 -101.00 184.00 411.00 513.00 1364.003. Ay 9 1 374.89 664.84 -945.00 1 13.00 404.00 637.00 1536.00gEVAR/Y 1. Ay 10 0 -156.30 634.57 -1203.00 -36500 -107.50 217.00 941.002. Ay 9 1 1047.56 757.92 179.00 535.00 765.00 1585.00 2566.003. Ay 10 0 120000 918.82 -123.00 626.00 1214.50 1693.00 3132.00VAR/E 1. Ay 42 3 250.64 695.21 -805.00 -33.00 138.50 287.00 3707.002. Ay 43 2 110.26 519.34 -1984.00 -121.00 103.00 294.00 1491.003. Ay 44 1 210.23 548.98 -198400 -10.00 167.50 423.50 1806.00gE/E 1, Ay 42 3 298.93 637.78 -566.00 -45.00 146.50 405.00 2494.002. Ay 43 2 29.81 538.43 -1359.00 -171.00 13.00 150.00 1845.003. Ay 42 3 967.05 1085.98 -609.00 239.00 707.50 1502.00 4441.00gEVAR/E 1. Ay 44 1 405.30 604.26 -432.00 90.00 304.50 554.50 2871.002. Ay 45 0 293.78 495.54 -347.00 -34.00 167.00 324.00 2242003, Ay 45 0 1229.38 1061.80 -73.00 492.00 913.00 1565.00 4380.00 gE/Y :gE-AS1/18-30 yas
gEVAR/Y : gE-AS 1+Vari1rix/1 8-30 yas
VAR/E = Varilrix/50-70 yas
gE/E = gE-ASl/50-70 yasgEVAR/E : gE-ASHVarilrix/SO-70 yas
N : mevcut sonuçlari olan süje sayisi
N miss. : sonuçlari eksik olan süje sayisi
SD = Standart Sapma
Min/Maks: Minimum, Maksimum
Q1,Q3 : Birinci, Uçüncü çeyrek
68Yardimci Tablo C.3 H'i'icre içi sitokin boyamasi (ICS): SONRA-ONCE'de CD8 T hücreleri hakkinda Betimleyici Istatistikler (ToplamAsilanmis K'ûme). Test Antijen Grup POST N N miss. Ortalama SD Min Ql Medyan Q3 Maks
CD8-TUM Havuz gE gE/Y 1. Ay 9 1 24.00 136.52 -136.00 -61.00 0.00 67.00 344.00
IKILILER 2. Ay 9 1 549.89 159952 -6700 -2.00 0.00 69.00 4810.003. Ay 9 1 0.89 83.03 -136.00 -61.00 0.00 65.00 140.00
gEVAR/Y 1. Ay 10 0 -116.70 198.88 -537.00 -139.00 -34.00 0.00 63.00
2. Ay 9 1 -128.67 170.57 -413.00 -205.00 -68.00 0.00 0.00
3. Ay 10 0 26.80 117.89 -142.00 -68.00 0.00 69.00 271.00
VAR/E 1. Ay 42 3 -13.38 97.87 -278.00 -65.00 0.00 0.00 210.00
2. Ay 42 3 -3.50 76.50 -222.00 -22.00 0.00 0.00 209.00
3. Ay 44 1 -10.48 107.47 -34700 -11.00 0.00 0.00 28500
gE/E 1. Ay 42 3 10.45 95.31 -211.00 0.00 0.00 1.00 421.00
2. Ay 43 2 22.51 95.28 -22000 0.00 0.00 70.00 367.00
3. Ay 42 3 7.29 88.24 -211.00 0.00 0.00 000 460.00
gEVAR/E 1. Ay 42 3 26.12 69.05 -71.00 0.00 0.00 68.00 295.00
2. Ay 43 2 16.16 62.56 -147.00 0.00 0.00 67.00 201.00
3. Ay 43 2 65.00 217.39 -21900 0.00 0.00 70.00 1134.00
Varilrix gE/Y 1. Ay 9 1 88.78 274.69 -67.00 -1.00 0.00 0.00 817.00
2. Ay 9 1 484.11 1376.23 -l .00 0.00 1.00 68.00 4153.00
3. Ay 9 1 -86.78 246.23 -707.00 -68.00 0.00 0.00 135.00
gEVAR/Y 1. Ay 10 0 -20.80 71.94 -14100 -66.00 0.00 0.00 133.00
2. Ay 9 1 30.44 143.10 -213.00 -66.00 000 139.00 273.00
3. Ay 10 0 56.10 163.61 -213.00 0.00 35.00 140.00 414.00
VAIUE 1. Ay 42 3 -31.67 340.22 -1801.00 -71.00 0.00 74.00 491.00
2. Ay 43 2 -52.51 298.58 -1664.00 -68.00 0.00 68.00 362.00
3. Ay 44 1 131.75 725.55 -61 1.00 -26.00 0.00 104.50 4674.00
gE/E 1. Ay 42 3 59.62 265.24 -29600 -72.00 0.00 8100 1015.00
69 Test Antijen Grup POST N N miss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
2. Ay 43 2 -10.51 382.79 -1736.00 -42.00 0.00 71.00 1242.00
3. Ay 42 3 28.60 190.71 -423.00 -71.00 0.00 72.00 597.00
gEVAR/E 1. Ay 42 3 5.90 351.50 -1924.00 -1.00 0.00 73.00 694.00
2. Ay 43 2 15.98 365.42 -159400 -70.00 0.00 143.00 1213.00
3. Ay 43 2 129.19 225.91 -149.00 0.00 16.00 265.00 916.00
CD8-CD40L Hawz gE gE/Y 1. Ay 9 1 24.11 127.75 -67.00 -61.00 0.00 0.00 34400
2. Ay 9 1 535.00 1604.13 -67.00 0.00 0.00 0.00 4810.00
3. Ay 9 1 -13.89 55.72 -67.00 -67.00 0.00 0.00 69.00
gEVAR/Y 1. Ay 10 0 -95.80 189.16 -469.00 -139.00 0.00 0.00 63.00
2. Ay 9 1 -113.11 179.39 -413.00 -205.00 0.00 0.00 0.00
3. Ay 10 0 34.10 138.26 -210.00 0.00 0.00 69.00 339.00
VAR/E 1. Ay 42 3 -4.40 43.17 -141.00 0.00 0.00 0.00 152.00
2. Ay 42 3 -7.29 37.64 -141.00 0.00 0.00 0.00 104.00
3. Ay 44 1 -0.77 37.03 -73.00 0.00 0.00 0.00 102.00
gE/E 1. Ay 42 3 1.45 39.39 -7500 0.00 0.00 0.00 76.00
2. Ay 43 2 6.33 45.80 -75.00 0.00 0.00 000 145.00
3. Ay 42 3 -1.93 36.10 -75.00 0.00 0.00 0.00 72.00
gEVAR/E 1. Ay 42 3 10.86 48.91 -7000 0.00 0.00 000 220.00
2. Ay 43 2 16.56 45.02 -70.00 0.00 0.00 65.00 145.00
3. Ay 43 2 40.72 15263 -70.00 0.00 0.00 0.00 779.00
Varilrix gE/Y 1. Ay 9 1 -24.78 56.16 -138.00 -67.00 0.00 0.00 51.00
2. Ay 9 1 30.67 102.65 -6800 -1.00 0.00 69.00 272.00
3. Ay 9 1 -19.78 46.08 -73.00 -67.00 0.00 0.00 68.00
gEVAR/Y 1. Ay 10 0 -20.00 32.21 -6800 -66.00 0.00 0.00 0.00
2. Ay 9 1 0.78 68.53 -6800 -66.00 0.00 0.00 141.00
3. Ay 10 0 41.60 134.83 -6800 0.00 0.00 0.00 414.00
VAR/E 1. Ay 42 3 16.17 63.26 -72.00 0.00 0.00 0.00 260.00
70 Test Antijen Grup POST N N miss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
2. Ay 43 2 2.09 48.77 -73.00 0.00 0.00 0.00 153.00
3. Ay 44 1 2.34 43.59 -73.00 0.00 0.00 0.00 146.00
gE/E 1. Ay 42 3 2.14 80.48 -149.00 0.00 0.00 0.00 362.00
2. Ay 43 2 -1123 59.14 -218.00 0.00 0.00 0.00 152.00
3. Ay 42 3 -1.93 76.17 -226.00 0.00 0.00 0.00 217.00
GEVARIE 1. Ay 42 3 3.05 51.88 -135.00 0.00 0.00 0.00 15700
2. Ay 43 2 -12.88 47.07 -145.00 0.00 0.00 0.00 78.00
3. Ay 43 2 -4.91 46.80 -145.00 0.00 0.00 0.00 73.00
CD8-IFNy Havuz gE gE/Y 1. Ay 9 1 23.22 45.52 -61.00 0.00 4.00 66.00 67.00
2. Ay 9 1 200.56 477.92 -6100 0.00 67.00 133.00 1463.00
3. Ay 9 1 15.89 65.31 -67.00 0.00 0.00 65.00 140.00
gEVAR/Y 1. Ay 10 0 -75.50 120.41 -335.00 -142.00 -34.00 0.00 63.00
2. Ay 9 1 -68.11 59.39 -142.00 -131.00 -67.00 0.00 0.00
3. Ay 10 0 -27.00 56.93 -134.00 -68.00 0.00 0.00 67.00
VAR/E 1. Ay 42 3 -15.52 75.76 -278.00 0.00 0.00 000 193.00
2. Ay 42 3 2.43 62.84 -139.00 0.00 0.00 000 192.00
3. Ay 44 1 -15.32 79.50 -347.00 0.00 0.00 0.00 75.00
gE/E 1. Ay 42 3 16.93 72.52 -109.00 0.00 0.00 000 282.00
2. Ay 43 2 23.58 84.49 -109.00 0.00 0.00 65.00 367.00
3. Ay 42 3 18.57 70.71 -66.00 0.00 0.00 0.00 392.00
gEVAR/E 1. Ay 42 3 13.55 62.27 -146.00 0.00 0.00 0.00 229.00
2. Ay 43 2 -0.47 40.58 -147.00 0.00 0.00 0.00 74.00
3. Ay 43 2 48.56 146.44 -144.00 0.00 0.00 68.00 781.00
Varilrix gE/Y 1. Ay 9 1 86.67 344.40 -284.00 0.00 0.00 0.00 962.00
2. Ay 9 1 460.11 1388.68 -215.00 0.00 0.00 66.00 4155.00
3. Ay 9 1 -71.22 165.93 -425.00 0.00 0.00 0.00 68.00
gEVAR/Y 1. Ay 10 0 -20.70 71.64 -13900 -67.00 0.00 0.00 133.00
71 Test Antijen Grup POST N N miss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
2. Ay 9 1 6.78 136.42 -282.00 -1.00 0.00 67.00 204.00
3. Ay 10 0 28.90 155.44 -282.00 0.00 0.50 146.00 273.00
VAIUE 1. Ay 42 3 -23.81 304.92 -1513.00 0.00 0.00 73.00 561.00
2. Ay 43 2 -53.65 284.04 -144900 0.00 0.00 65.00 289.00
3. Ay 44 1 121.93 758.36 -610.00 -0.50 0.00 73.00 4889.00
gE/E 1. Ay 42 3 74.10 267.93 -296.00 -2.00 0.00 71.00 1088.00
2. Ay 43 2 -4.00 372.80 -1652.00 -66.00 0.00 6800 1170.00
3. Ay 42 3 37.74 175.85 -339.00 -3.00 0.00 74.00 670.00
gEVAR/E 1. Ay 42 3 -0.81 360.67 -1999.00 0.00 0.00 73.00 694.00
2. Ay 43 2 16.63 341.39 -1452.00 -66.00 0.00 7200 1213.00
3. Ay 43 2 119.21 197.20 -28400 0.00 16.00 221.00 659.00
CD8-1L2 Havuz gE gE/Y 1. Ay 9 1 39.11 127.97 -67.00 -61.00 0.00 67.00 344.00
2. Ay 9 1 535.00 1604.48 -67.00 -61.00 0.00 67.00 4810.00
3. Ay 9 1 8.67 71.13 -67.00 -61.00 0.00 65.00 140.00
gEAR/Y 1. Ay 10 0 -10260 186.54 -469.00 -139.00 0.00 0.00 63.00
2. Ay 9 1 -113.00 162.73 -413.00 -205.00 0.00 0.00 0.00
3. Ay 10 0 33.80 125.98 -142.00 0.00 0.00 69.00 339.00
VAR/E 1. Ay 42 3 -7.79 57.52 -148.00 0.00 0.00 000 152.00
2. Ay 42 3 -2.90 68.64 -222.00 0.00 0.00 0.00 21 1.00
3. Ay 44 1 -4.02 64.96 -222.00 0.00 0.00 0.00 151.00
gE/E 1. Ay 42 3 2.00 52.68 -211.00 0.00 0.00 0.00 139.00
2. Ay 43 2 13.28 64.17 -211.00 0.00 0.00 65.00 218.00
3. Ay 42 3 -4.19 59.14 -211.00 0.00 0.00 0.00 228.00
gEVAR/E 1. Ay 42 3 19.67 59.09 -70.00 0.00 0.00 11.00 220.00
2. Ay 43 2 18.05 48.05 -70.00 0.00 0.00 65.00 148.00
3. Ay 43 2 40.63 153.41 -66.00 0.00 0.00 0.00 850.00
Varilrix gE/Y 1. Ay 9 1 49.00 156.22 -67.00 0.00 0.00 0.00 458.00
72 Test Antijen Grup POST N N miss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
2. Ay 9 1 125.00 298.57 -1.00 0.00 0.00 70.00 916.00
3. Ay 9 1 -9.22 73.85 -8100 -68.00 0.00 0.00 136.00
gEVAR/Y 1. Ay 10 0 -6.80 37.82 -6800 0.00 0.00 0.00 66.00
2. Ay 9 1 23.22 76.53 -68.00 0.00 0.00 66.00 141.00
3. Ay 10 0 48.20 155.17 -68.00 0.00 0.00 0.00 480.00
VAR/E 1. Ay 42 3 -23.52 167.46 -648.00 -67.00 0.00 69.00 21 1.00
2. Ay 43 2 -10.63 110.07 -28900 -72.00 0.00 100 361.00
3. Ay 44 1 46.75 299.86 -687.00 0.00 0.00 69.00 1771.00
gE/E 1. Ay 42 3 -10.98 155.68 -266.00 -110.00 0.00 0.00 539.00
2. Ay 43 2 -40.56 207.85 -1030.00 -72.00 0.00 000 367.00
3. Ay 42 3 13.12 137.98 -22600 -71.00 0.00 60.00 662.00
gEVAR/E 1. Ay 42 3 21.33 123.99 -425.00 -2.00 0.00 71.00 488.00
2. Ay 43 2 29.33 179.40 -301.00 -66.00 0.00 68.00 831.00
3. Ay 43 2 86.84 165.87 -136.00 0.00 0.00 199.00 709.00
CD8-TNF01 Havuz gE gE/Y 1. Ay 9 1 -22.33 33.50 -6700 -67.00 0.00 0.00 0.00
2. Ay 9 1 -7.44 40.26 -67.00 0.00 0.00 0.00 67.00
3. Ay 9 1 0.56 59.77 -67.00 -1.00 0.00 0.00 140.00
gEVAR/Y 1. Ay 10 0 -34.00 65.20 -200.00 -67.00 0.00 0.00 0.00
2. Ay 9 1 -30.22 68.1 1 -200.00 0.00 0.00 0.00 1.00
3. Ay 10 0 -27.00 71.95 -200.00 -67.00 0.00 0.00 67.00
VAR/E 1. Ay 42 3 -6.71 90.36 -27800 0.00 0.00 0.00 210.00
2. Ay 42 3 -6.67 78.03 -219.00 -1.00 0.00 0.00 209.00
3. Ay 44 1 -11.98 89.66 -347.00 0.00 0.00 0.00 206.00
gE/E 1. Ay 42 3 12.95 86.37 -184.00 0.00 0.00 7.00 421.00
2. Ay 43 2 10.81 69.64 -220.00 0.00 0.00 65.00 220.00
3. Ay 42 3 5.45 65.44 -140.00 0.00 0.00 0.00 305.00
gEVAR/E 1. Ay 42 3 14.10 72.50 -219.00 0.00 0.00 000 229.00
73 Test Antijen Grup POST N N miss. Ortalama SD Min Q] Medyan Q3 Maks
2. Ay 43 2 6.28 57.99 -21900 0.00 0.00 0.00 148.00
3. Ay 43 2 39.09 129.10 -219.00 0.00 0.00 68.00 639.00
Varilrix gE/Y 1. Ay 9 1 76.33 232.77 -71.00 0.00 0.00 0.00 690.00
2. Ay 9 1 468.78 1436.63 -143.00 0.00 0.00 0.00 4297.00
3. Ay 9 1 -8611 218.67 -632.00 -1.00 0.00 0.00 70.00
gEVAR/Y 1. Ay 10 0 -14.10 70.26 -141.00 -66.00 0.00 0.00 13300
2. Ay 9 1 29.89 146.91 -213.00 -66.00 0.00 69.00 273.00
3. Ay 10 0 8.60 118.21 -213.00 -66.00 0.00 72.00 214.00
VAIUE 1. Ay 42 3 -40.52 354.84 -1873.00 -68.00 0.00 69.00 491.00
2. Ay 43 2 -51.70 327.59 -1961.00 0.00 0.00 600 361.00
3. Ay 44 1 110.00 653.00 -99100 0.00 0.00 73.00 4087.00
gE/E 1. Ay 42 3 52.86 220.80 -455.00 -4.00 0.00 71.00 869.00
2. Ay 43 2 17.14 356.23 -1493.00 -19.00 0.00 71.00 1312.00
3. Ay 42 3 15.07 172.57 -571.00 0.00 0.00 70.00 449.00
gEVAR/E 1. Ay 42 3 15.48 312.96 -1711.00 0.00 0.00 134.00 694.00
2. Ay 43 2 10.81 297.77 -l440.00 -66.00 0.00 67.00 838.00
3. Ay 43 2 109.00 211.09 -148.00 0.00 0.00 205.00 904.00 gE/Y : gE-ASl/18-30 yas;gEVAR/Y : gE-AS 1+Vari1rix/1 8-30 yas
VAR/E = Varilrix/50-70 yas;gE/E = gE-ASl/50-70 yas;gEVAR/E : gE-ASl+Varilrix/50-70 yas
N : mevcut sonuçlari olan süje sayisi;
N miss. : sonuçlari eksik olan si'ije sayisi
SD = Standart Sapma
Min/Maks: Minimum, Maksimum
Q1,Q3 : Birinci, Uçüncü çeyrek
74Tablo C.4 I-l'i'icre içi sitokin boyamasi (ICS): Çikarimsal istatistikler: SONRA-
ONCE'de CD4 T h'i'icreleri için Kruskal-Wallis Testlerinden alman P-degerleri
(Toplam Asilanmis K'i'ime) T KarsilastirilanAntijen Test 1. ayda 2. ayda 3. ayda
hücreleri gruplar P_degeri- P_degeri- P_degeri-ONCE ONCE ONCECD4 VAR\E ve Havuz gE TUM 0.0000 0.0004 0.0000
gEVAR\ E IKILILERCD40L 0.0000 0.0002 0.0000IFNy 0.0000 0.0429 0.0000IL2 0.0000 0.0000 0.0000TNFa 0.0000 0.0009 0.0000Varilrix TUM 0.0078 0.1736 0.0000
IKILILERCD40L 0.0090 0.0727 0.0000IFNy 0.0261 0.0447 0.0000IL2 0.0067 0.0575 0.0000TNFU. 0.0620 0.1957 0.0000VAR\ E ve Havuz gE TUM 0.0000 0.0004 0.0000
gE\E IKILILERCD40L 0.0000 0.0001 0.0000lFNy 0.0001 0.0880 0.0000IL2 0.0000 0.0003 0.0000TNFa 0.0009 0.0018 0.0000Varilrix TUM 0.5370 0.1120 0.0000
IKILILERCD40L 0.5137 0.2217 0.0000IFNy 0.7205 0.2367 0.0000IL2 0.5791 0.3599 0.0000TNFa 0.8440 0.0880 0.0001gE\ E ve Havuz gE TUM 0.3100 0.6612 0.3060
gEVAR\E IKILILERCD40L 0.3996 0.7134 0.3350lFNy 0.2366 0.7134 0.6835IL2 0.4707 0.3629 0.4148TNFu 0.3923 0.7134 0.2480Varilrix TUM 0.1034 0.0049 0.1231
IKILILERCD40L, 0.1262 0.0054 0.1305lFNy 0.0832 0.0021 0.0910IL2 0.0921 0.0040 0.0831TNFu 0.1179 0.0035 0.1372 VAR/E = VarilriX/50-70 yasgE/E = gE-ASl/50-7O yasgEVAR/E = gE-ASl+Varilrix/50-7O yas
75Yardimci Tablo C.4 H'i'icre içi sitokin boyamasi (ICS): _Cikarimsal istatistikler:
SON RA-ONCE'de CD8 T hücreleri için Kruskal-Wallis Testlerinden alinan P-
degerleri (Toplam Asilanmis K'i'ime) T KarsilastirilanAntijen Test Tarifi 1. ayda 2. ayda 3. ayda
hücrelerigruplar P_degeri- P_degeri- P_degeri-ONCE ONCE ONCECD8 VAR\ E ve Havuz TUM 0.0575 0.2069 0.1364
gEVAR\ E gE IKILILERCD40L 0.1647 0.0113 0.1579IFNy 0.1411 0.8759 0.0360IL2 0.0456 0.1080 0.1442TNFoi 0.2938 0.3356 0.0499Varilrix TUM 0.6363 0.81 16 0.1785
IKILILERCD40L 0.6944 0.4151 0.9266IFNy 0.5953 0.8108 0.0486IL2 0.6656 0.5567 0.1544TNFOL 0.3677 0.8788 0.2679VAR\ E ve gE\ Havuz TUM 0.2913 0.1159 0.9259
E gE IKILILERCD40L 0.5885 0.2542 0.9217IFNy 0.1900 0.3113 0.4158IL2 0.1687 0.1288 0.8127TNFoi 0.3700 0.2008 0.8454Varilrix TUM 0.9067 0.9436 0.4197
IKILILERCD4OL 0.1382 0.4574 0.7783IFNy 0.7445 0.6841 0.8567IL2 0.1893 0.3980 0.3536TNFoz 0.6716 0.8132 0.6206gE\ E ve Havuz TUM 0.3308 0.6165 0.1380
gEVAR\ E gE IKILILERCD40L 0.4801 0.2231 0.1503IFNy 0.9259 0.2911 0.11571L2 0.4306 1.0000 0.0678TNFoi 0.9797 0.6343 0.0646Varilrix TUM 0.5447 0.7670 0.0227
IKILILERCD40L 0.2490 0.9913 0.8265IFNy 0.4940 0.5395 0.0801IL2 0.0705 0.1827 0.0264TNFOL 0.6200 0.7754 0.1098 VAR/E = Varilrix/50-70 yas
gE/E = gE-ASl/50-70 yas
gEVAR/E = gE-AS]+Vari1rix/50-70 yas 76TABLO LISTESI-LENFOPROLIFERASYON
SAYFATablo L.l Lenfoproliferasyon için Uyarma Endeksi ile ilgili
betimleyici istatistikler (immünojeniklik için ATP kümesi)Tablo L.2 Lenfoproliferasyon: Geometrik Ortalama
(immünojeniklik için ATP kümesi).Tablo L.3 Lenfoproliferasyon: Uyarma Endeksi ile ilgili Çikarimsal
istatistikler (immünojeniklik için ATP kümesi).Tablo L.4 Lenfoproliferasyon: Geometrik Ortalamada (GMR) artiskati (immünojeniklik için ATP kümesi).
77Tablo L.1 Lenl'oprolil'erasyon için Uyarma Endeksi ile ilgili betimleyici istatistikler (imm'i'inojeniklik için ATP kümesi) Konsantrasyon Uyarici Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Ql Medyan Q3 Maks
0,1 CPAU/ml VZV VAIUE 0. Gün 44 1 27.40 35.81 1.06 9.90 17.22 33.96 221.53
1. Ay 44 1 29.82 25.70 0.94 9.36 23.66 45.66 92.162. Ay 43 2 27.50 17.97 5.61 13.90 24.01 34.62 95.323. Ay 43 2 29.34 24.53 6.72 13.62 20.55 36.93 124.46gE/E 0. Gün 43 2 21.86 17.72 1.21 9.66 17.76 28.15 91.051. Ay 42 3 28.36 23.99 2.55 12.13 21.85 31.99 107.182. Ay 42 3 27.47 22.90 1.62 14.85 20.71 32.88 138.043. Ay 42 3 28.52 17.80 2.16 15.28 24.92 40.87 87.26gE/Y . Gün 10 0 37.50 16.31 9.36 28.85 33.88 43.11 67.301. Ay 9 1 42.87 28.45 5.42 24.89 38.04 44.23 102.822. Ay 10 0 47.78 29.73 12.35 24.79 42.91 63.27 108.213. Ay 10 0 47.77 25.64 8.87 25.98 44.79 74.27 82.49gEVAR/E .Gün 42 2 19.30 21.14 1.35 6.27 17.79 22.49 136.881. Ay 42 2 28.63 18.39 3.31 15.08 21.69 44.13 68.922. Ay 42 2 30.92 24.15 1.97 11.97 23.06 49.92 96.333. Ay 43 1 37.51 29.04 4.45 19.92 29.98 43.02 142.50gEVAR/Y 0. Gün 10 0 49.64 22.42 29.45 39.22 41.28 57.67 106.721. Ay 10 0 54.43 29.44 18.42 27.53 49.96 77.50 105.662. Ay 9 1 51.83 24.74 11.07 34.87 52.85 74.34 82.693. Ay 10 0 47.69 21.37 16.19 34.27 50.79 66.25 77.751 CPAU/ml VZV VAR/E O. Gün 44 1 35.73 29.28 0.81 15.47 27.32 49.16 143.45
1. Ay 44 1 43.08 28.02 1.58 22.67 34.43 58.49 122.152. Ay 43 2 50.16 87.00 12.27 23.16 34.68 41.08 586.253. Ay 43 2 36.02 23.73 8.56 17.36 28.63 46.93 116.31gE/E O. Gün 43 2 32.54 26.56 4.59 17.91 27.88 39.18 139.71
78 Konsantrasyon Uyarici Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Ql Medyan Q3 Maks
1. Ay 42 3 35.02 25.59 1.54 19.97 28.32 37.30 110.93
2. Ay 42 3 35.73 22.52 1.46 21.91 31.20 41.19 107.683. Ay 42 3 37.34 19.84 8.37 20.36 32.55 52.92 85.04gE/Y O. Gün 10 0 43.97 23.26 9.30 31.05 43.43 53.02 87.99
1. Ay 9 1 51.10 35.47 6.31 37.60 44.42 57.47 132.582. Ay 10 0 54.24 20.58 16.73 44.20 51.53 71.02 88.07
3. Ay 10 0 56.04 37.19 13.72 35.84 45.31 68.27 143.80
gEVAR/E 0. Gün 42 2 29.13 24.91 1.20 12.54 23.70 39.25 146.46
1. Ay 42 2 39.10 23.60 3.01 22.28 33.18 52.91 108.05
2. Ay 42 2 41.11 26.67 7.67 21.90 35.00 55.75 126.343. Ay 43 1 46.67 33.81 3.98 24.34 35.11 64.97 151.51
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 59.60 32.75 27.66 39.90 46.26 75.47 138.10
1. Ay 10 0 71.90 45.92 21.95 24.54 61.95 117.28 145.08
2. Ay 9 1 68.71 36.16 28.77 34.89 69.01 94.82 128.29
3. Ay 10 0 67.50 34.90 18.29 36.67 62.03 92.64 118.2420 ug/ml gE VAR/E 0. Gün 44 1 2.85 3.08 0.77 1.24 1.68 2.81 14.30
1. Ay 44 1 3.53 3.87 0.57 1.34 2.03 4.31 20.962. Ay 43 2 4.09 5.08 0.86 1.54 2.12 4.64 30.333. Ay 43 2 3.66 3.01 0.60 1.53 2.48 5.72 14.05gE/E O. Gün 43 2 3.45 5.78 0.78 1.11 1.93 2.99 37.21
1. Ay 42 3 12.69 10.72 0.76 5.41 8.88 17.63 45.952. Ay 42 3 11.76 11.43 0.93 4.35 8.44 14.46 51.08
3. Ay 42 3 30.34 21.83 1.97 15.69 21.16 40.12 101.46gE/Y .Gün 10 0 2.62 1.24 1.01 1.75 2.18 3.71 4.88
1. Ay 9 1 19.09 15.69 2.17 6.67 13.12 35.81 43.152. Ay 10 0 25.50 18.51 9.37 10.31 16.67 32.61 60.583. Ay 10 0 37.46 21.69 4.72 27.78 31.11 52.84 76.56
79 Konsantrasyon Uyarici Antijen Grup Zaman N N miss. Ortalama SD Min Ql Medyan Q3 Maks
gEVAR/E 0. Gün 42 2 3.84 7.70 0.59 1.17 1.49 3.61 49.50
1. Ay 42 2 9.78 9.70 0.94 3.82 6.44 12.74 49.372. Ay 42 2 9.89 8.26 0.79 3.88 8.90 13.30 43.68
3. Ay 43 1 34.03 25.88 3.01 14.92 30.69 45.24 117.38
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 5.78 5.63 1.85 2.42 3.26 7.53 20.39
1. Ay 10 0 19.80 16.75 5.89 9.80 13.77 18.38 51.542. Ay 9 1 24.38 14.38 8.00 9.03 22.40 38.49 44.113. Ay 10 0 33.17 19.70 6.72 11.15 32.50 52.45 58.004 pg/ml gE VAIUE O. Gün 44 1 2.19 2.64 0.67 1.14 1.37 2.30 14.80
1. Ay 44 1 3.47 3.55 0.26 1.31 1.87 4.70 17.202. Ay 43 2 2.86 2.94 0.62 1.10 1.52 3.55 15.403. Ay 43 2 3.30 2.69 0.47 1.36 2.36 4.20 11.36gE/E 0. Gün 43 2 2.74 4.00 0.29 1.04 1.37 3.24 25.55
1. Ay 42 3 10.08 12.66 0.65 2.84 4.49 14.49 67.462. Ay 42 3 8.07 8.23 0.87 2.88 4.02 10.16 38.39
3. Ay 42 3 28.13 21.36 1.78 14.58 20.83 36.28 104.34gE/Y 0. Gün 10 0 2.85 1.95 0.85 1.12 2.70 3.69 6.21
1. Ay 9 1 14.39 15.26 0.83 5.17 9.06 13.73 49.062. Ay 10 0 19.81 14.60 4.71 9.75 13.64 28.99 51.203. Ay 10 0 32.53 17.61 3.93 26.84 32.60 43.71 56.99gEVAR/E .Gün 42 2 3.30 6.69 0.66 1.11 1.56 2.64 43.49
1. Ay 42 2 7.40 9.69 0.88 2.33 4.80 8.10 58.762. Ay 42 2 6.94 6.77 0.91 2.25 5.37 9.28 40.34
3. Ay 43 1 30.45 25.08 4.02 9.63 24.42 43.85 110.76
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 4.15 3.07 1.31 1.91 2.85 5.65 10.99
1. Ay 10 0 15.96 10.92 3.86 10.96 13.00 15.98 40.772. Ay 9 1 21.57 14.61 3.08 8.91 22.20 26.82 47.30
80 KonsantrasyonUyarici AntijenGrupZamanN miss.OrtalamaSD1WinQlMedyanQ3Maks 3. Ay 30.11 19.58 3.58 8.61 30.13 51.66 54.23 gE/Y : gE-ASl/18-30 yas
gEVAR/Y : gE-ASl+Varilrix/18-30 yas
VAR/E : Varilrix/ 50-70 yas
gE/E = gE-ASl/50-7O yasgEVAR/E : gE-ASI+Vari1rix/50-7O yasN : mevcut sonuçlari olan süje sayisiN miss. : sonuçlari eksik olan süje sayisi
SD = Standart SapmaMin/Maks= Minimum, Maksimum
Q1,Q3 : Birinci, Üçüncü çeyrek
Tablo L.2 Lenfoproliferasyon: Uyarma endeksinin geometrik ortalamasi81(imm'i'inojeniklik için ATP k'i'imesi). Konsantrasyon Uyarici Grup Zaman N N miss. GMT Min Maks
Antijen0,1 CPA U/iiil VZV VAR/E 0. Gün 44 1 15.69 1.06 221.53
1. Ay 44 1 19.10 0.94 92.162. Ay 43 2 22.62 5.61 95.323. Ay 43 2 22.77 6.72 124.46gE/E 0. Gün 43 2 15.38 1.21 91.05
1. Ay 42 3 20.48 2.55 107.182. Ay 42 3 21.23 1.62 138.043. Ay 42 3 22.60 2.16 87.26gE/Y 0. Gün 10 0 33.69 9.36 67.30
1. Ay 9 1 33.79 5.42 102.822. Ay 10 0 39.66 12.35 108.213. Ay 10 0 40.08 8.87 82.49gEVAR/E 0. Gün 42 2 12.94 1.35 136.88
1. Ay 42 2 22.67 3.31 68.922. Ay 42 2 22.03 1.97 96.333. Ay 43 1 28.62 4.45 142.50gEVAR/Y 0. Gün 10 0 46.28 29.45 106.72
1. Ay 10 0 46.68 18.42 105.662. Ay 9 1 44.87 11.07 82.693. Ay 10 0 42.48 16.19 77.751 CPAU/nil VZV VAR/E 0. Gün 44 1 22.89 0.81 143.45
1. Ay 44 1 33.48 1.58 122.152. Ay 43 2 34.44 12.27 586.253. Ay 43 2 29.76 8.56 116.31gE/E 0. Gün 43 2 24.61 4.59 139.71
1. Ay 42 3 27.63 1.54 110.932. Ay 42 3 29.72 1.46 107.683. Ay 42 3 31.84 8.37 85.04gE/Y 0. Gün 10 0 37.53 9.30 87.99
1. Ay 9 1 39.83 6.31 132.582. Ay 10 0 49.89 16.73 88.073. Ay 10 0 46.60 13.72 143.80gEVAR/E 0. Gün 42 2 20.59 1.20 146.46
1. Ay 42 2 32.04 3.01 108.052. Ay 42 2 33.52 7.67 126.343. Ay 43 1 35.94 3.98 151.51gEVAR/Y 0. Gün 10 0 53.44 27.66 138.10
1. Ay 10 0 57.76 21.95 145.082. Ay 9 1 60.28 28.77 128.293. Ay 10 0 58.44 18.29 118.24
82 Konsantrasyon Uyarici Grup Zaman N N miss. GMT Min Maks
Antijen
ug/ml gE VAR/E 0. Gün 44 1 2.05 0.77 14.30
1. Ay 44 1 2.41 0.57 20.96
2. Ay 43 2 2.75 0.86 30.33
3. Ay 43 2 2.71 0.60 14.05
gE/E 0.G'1'111 43 2 2.15 0.78 37.21
1. Ay 42 3 8.48 0.76 45.95
2. Ay 42 3 7.76 0.93 51.08
3. Ay 42 3 23.31 1.97 101.46
gE/Y 0. Gün 10 0 2.36 1.01 4.88
1.Ay 9 1 12.71 2.17 43.15
2. Ay 10 0 20.50 9.37 60.58
3. Ay 10 0 30.14 4.72 76.56
gEVAR/E 0. Gün 42 2 2.08 0.59 49.50
1. Ay 42 2 6.68 0.94 49.37
2. Ay 42 2 7.09 0.79 43.68
3. Ay 43 1 25.27 3.01 117.38
gEVAfUY 0. Gün 10 0 4.29 1.85 20.39
1. Ay 10 0 15.21 5.89 51.54
2. Ay 9 1 20.06 8.00 44.11
3. Ay 10 0 26.11 6.72 58.00
4pg/ml gE VAR/E 0. Gün 44 1 1.63 0.67 14.80
1. Ay 44 1 2.37 0.26 17.20
2. Ay 43 2 2.03 0.62 15.40
3. Ay 43 2 2.48 0.47 11.36
gE/E 0. Gün 43 2 1.75 0.29 25.55
1. Ay 42 3 5.74 0.65 67.46
2. Ay 42 3 5.36 0.87 38.39
3. Ay 42 3 20.95 1.78 104.34
gE/Y 0. Gün 10 0 2.26 0.85 6.21
1. Ay 9 1 8.55 0.83 49.06
2. Ay 10 0 15.55 4.71 51.20
3. Ay 10 0 25.27 3.93 56.99
gEVAR/E 0. Gün 42 2 1.94 0.66 43.49
1. Ay 42 2 4.64 0.88 58.76
2. Ay 42 2 4.90 0.91 40.34
3. Ay 43 1 21.47 4.02 110.76
gEVAR/Y 0. Gün 10 0 3.31 1.31 10.99
1. Ay 10 0 13.14 3.86 40.77
2. Ay 9 1 16.14 3.08 47.30
3. Ay 10 0 22.09 3.58 54.23 gE/Y = gE-AS1/18-30 yas
gEVAR/Y = gE-AS]+Varilrix/18-30 yas
83 Konsantrasyon Uyarici Grup
Antijen Zaman N N miss. GMT Min Maks VAR/E = Varilrix/50-7O yasgE/E : gE-ASl/50-7O yasgEVAR/E = gE-AS 1+Varilrix/ 50-70 yas
N : mevcut sonuçlari olan süje sayisiN miss. : sonuçlari eksik olan sü je sayisi
GMT = Geometrik Ortalamali Titer
LL,UL: %95 güven araliginin Alt, Ust Limiti
Min, Maks: Minimum, Maksimum Tablo L.3 Lenl'oproliferasyon: Uyarma endeksi ile ilgili çikarimsal istatistikler
(imm'i'mojeniklik için ATP kümesi). Karsilastirilan gruplar Konsantrasyon Uyarici Antijen Zaman P-degeriKruskal-Wallis
gE\ Y ve gEVAR\ Y 0,1CPAU/ml VZV 0. Gün 0.1509
1. Ay 0.3272
2. Ay 0.6242
3. Ay 0.8206
1 CPAU/ml VZV 0. Gün 0.3643
1. Ay 0.3691
2. Ay 0.5676
3. Ay 0.3643
;lg/ml gE 0. Gün 0.0963
1. Ay 0.7440
2. Ay 0.8065
3. Ay 0.7624
4 ng/ml gE O. Gün 0.2899
1. Ay 0.3691
2. Ay 0.9349
3. Ay 0.7624
VAR\ E ve gE\ E 0,1CPAU/ml VZV 0. Gün 0.9594
1. Ay 0.9037
2. Ay 0.7317
3. Ay 0.6226
1 CPAU/ml VZV O. Gün 0.6899
1. Ay 0.1062
2. Ay 0.5041
3. Ay 0.4657
!ag/ml gE 0. Gün 0.9526
1. Ay 0.0000
2. Ay 0.0000
3. Ay 0.0000
4 ;Lg/ml gE 0. Gün 0.7342
1. Ay 0.0002
84 Karsilastirilan gruplar Konsantrasyon Uyarici Antîjen Zaman P-degeriKruskal-Wallis
2. Ay 0.0000
3. Ay 0.0000
gE\ E ve gEVAR\ E 0,1CPAU/m1 VzAg 0. Gün 0.3794
1. Ay 0.5489
2. Ay 0.6939
3. Ay 0.1903
1 CPAU/ml VzAg O. Gün 0.5097
1. Ay 0.2412
2. Ay 0.3855
3. Ay 03653
;Lg/m1 gE 0. Gün 0.6226
1. Ay 0.1375
2. Ay 0.6164
3. Ay 0.5737
4 ug/ml gE 0. Gün 0.6226
1. Ay 0.4524
2. Ay 0.8161
3. Ay 0.9160
VAR\E ve gEVAR\E 0,1 CPAU/m] VzAg 0. Gün 0.5059
1. Ay 0.5922
2. Ay 0.8812
3. Ay 0.0913
1 CPAU/ml VzAg O. Gün 0.2688
1. Ay 0.5803
2. Ay 0.7450
3. Ay 0.1253
pg/ml gE 0. Gün 0.7690
1. Ay 0.0000
2. Ay 0.0000
3. Ay 0.0000
4 ;Lg/m1 gE 0. Gün 0.3553
1. Ay 0.0016
2. Ay 0.0000
3. Ay 00000 gE/Y = gE-AS 1/18-30 yasgEAR/Y = gE-ASl+Vari1rix/18-30 yas
VAR/E : Varilrix/50-70 yasgE/E = gE-ASl/50-70 yasgEVAR/E : gE-AS 1+VarilriX/50-70 yaS
85Tablo L.4 Lenfoprolil'erasyon: Geometrik Ortalamada (GMR) artis kati (imm'i'inojeniklik için ATP kümesi). Konsantrasyon Uyarici Antijen Grup SONRA/ONCE orani N N miss. GMR LL UL Min Maks
0.1 CPAU/ml VZV VAR/E 1. Ay/O. Ay 43 2 1.54 1.01 2.34 0.04 27.05
2, Ay/O. Ay 42 3 1.65 1.05 2.58 0.09 52.56
3. Ay/O. Ay 42 3 2.04 1.39 2.99 0.29 48.92
gE/E 1. Ay/O. Ay 41 4 1.39 1.01 1.92 0.15 18.32
2. Ay/0. Ay 41 4 1.42 0.94 2.12 0.02 20.08
3. Ay/O. Ay 41 4 1.86 1.38 2.52 0.13 14.83
gE/Y 1. Ay/0. Ay 9 1 0.68 0.28 1.61 0.05 1.53
2. Ay/O. Ay 10 0 1.01 0.73 1.40 0.44 1.72
3. Ay/O. Ay 10 0 1.16 0.88 1.53 0.61 2.17
gEVAR/E 1. Ay/O. Ay 40 4 2.10 1.45 3.04 0.13 31.67
2. Ay/O. Ay 40 4 2.06 1.36 3.11 0.06 58.19
3. Ay/O. Ay 41 3 3.22 2.28 4.54 0.86 82.33
gEVAR/Y 1. Ay/O. Ay 10 0 0.87 0.63 1.20 0.34 1.44
2. Ay/0. Ay 1 0.87 0.52 1.43 0.18 1.37
3. Ay/0. Ay 10 0 0.64 0.37 1.11 0.12 1.06
1 CPAU/ml VZV VAR/E 1. Ay/0. Ay 43 2 1.73 1.17 2.56 0.06 86.17
2. Ay/O. Ay 42 3 1.63 1.06 2.51 008 124.71
3. Ay/O. Ay 42 3 1.79 1.24 2.59 0.47 70.57
gE/E 1. Ay/O. Ay 41 4 1.18 0.90 1.53 0.05 13.44
2. Ay/0. Ay 41 4 1.16 0.82 1.64 0.01 18.94
3. Ay/O. Ay 41 4 1.64 1.23 2.18 0.09 19.91
gE/Y 1. Ay/O. Ay 9 1 0.75 0.32 1.73 0.05 1.38
2. Ay/O. Ay 10 0 1.14 0.91 1.42 0.78 1.81
3. Ay/O. Ay 10 0 1.21 1.01 1.46 0.83 1.69
86 Konsantrasyon Uyarici Antijen Grup SONRA/ONCE orani N N miss. GMR LL UL Min Maks
gEVAR/E 1. Ay/0. Ay 40 4 1.85 1.40 2.43 0.46 15.65
2. Ay/O. Ay 40 4 1.82 1.33 2.49 0.13 48.63
3. Ay/O. Ay 41 3 2.52 1.88 3.38 0.88 80.53
gEVAR/Y 1. Ay/O. Ay 10 0 0.93 0.75 1.17 0.48 1.33
2. Ay/O. Ay 9 1 0.98 0.79 1.22 0.60 1.26
3. Ay/O. Ay 10 0 0.76 0.46 1.26 0.15 1.29
;Lg/m1 gE VAR/E 1. Ay/0. Ay 43 2 1.35 1.04 1.75 0.16 11.02
2. Ay/O. Ay 42 3 1.46 1.10 1.94 0.27 20.90
3. Ay/O. Ay 42 3 1.90 1.42 2.54 0.39 26.66
gE/E 1. Ay/0. Ay 41 4 4.26 2.98 6.07 0.22 74.67
2. Ay/O. Ay 41 4 3.62 2.41 5.46 0.05 28.79
3. Ay/O. Ay 41 4 13.90 9.16 21.07 0.31 20573
gE/Y 1. Ay/O. Ay 9 1 3.84 1.17 12.65 0.11 12.75
2. Ay/O. Ay 10 0 7.45 5.15 10.77 3.91 15.23
3. Ay/O. Ay 10 0 12.50 7.41 21.10 3.14 37.77
gEVAR/E 1. Ay/O. Ay 40 4 3.89 2.90 5.22 0.95 28.69
2. Ay/O. Ay 40 4 3.86 2.54 5.87 0.03 38.27
3. Ay/O. Ay 41 3 17.92 12.65 25.38 1.38 172.56
gEVAIUY 1. Ay/O. Ay 10 0 3.07 1.40 6.72 0.38 15.77
2. Ay/0. Ay 9 1 4.09 2.10 7.98 1.85 15.42
3. Ay/0. Ay 10 0 4.25 1.60 11.30 0.28 15.60
4 ug/ml gE VAR/E 1. Ay/O. Ay 43 2 1.75 1.36 2.25 0.08 8.82
2. Ay/O. Ay 42 3 1.40 1.03 1.89 0.12 36.27
3. Ay/O. Ay 42 3 2.17 1.60 2.95 0.51 66.05
gE/E 1. Ay/O. Ay 41 4 3.32 2.34 4.69 0.31 36.29
87 Konsantrasyon Uyarici Antijen Grup SONRA/ONCE orani N N miss. GMR LL UL Min Maks
2. Ay/O. Ay 41 4 3.10 2.02 4.76 0.04 25.223. Ay/O. Ay 41 4 14.32 9.39 21.82 026 110.97
gE/Y 1. Ay/O. Ay 9 1 2.88 0.75 11.06 0.07 21.03
2. Ay/O. Ay 10 0 5.91 3.32 10.52 2.49 31.743. Ay/O. Ay 10 0 10.95 5.62 21.37 3.07 48.19gEVAR/E 1. Ay/O. Ay 40 4 2.90 2.26 3.71 0.54 22.40
2. Ay/O. Ay 40 4 2.96 2.08 4.21 0.10 35.983. Ay/O. Ay 41 3 16.40 11.62 23.15 1.51 237.09gEVAR/Y 1. Ay/O. Ay 10 0 3.43 1.61 7.32 0.41 16.60
2. Ay/O. Ay 9 1 3.98 1.76 9.01 0.91 31.37
3. Ay/O. Ay 10 0 4.65 1.72 12.60 0.30 19.48 gE/Y = gE-ASI/18-30 yasgEVAfUY = gE-AS1+Varilrix/18-3O yasVAR/E : Varilrix/50-7O yasgE/E : gE-AS 1/50-70 yasgEVAR/E : gE-AS 1+Varilrix/50-70 yasN = mevcut sonuçlari olan süje sayisiN miss. = sonuçlari eksik olan süje sayisiGMR = Geometrik Ortalamali oranLL,UL: GMR için %95 güven araliginin Alt, Ust Limiti
Min, Maks: Minimum, Maksimum
88Sonuçlar
gE ASl asisi ve gE AS l'in OKA susu ile es zamanli verilmesi, tek
basina OKA susu ile elde edilen tepkiye kiyasla iyi bir immün tepkisiuyandirir.Ornek 3Immünojenisite, ASl ad juvani içeren ya da içermeyen gE”nin farkli
dozlari (25, 50 ve 100 ug) ve yasli popülasyonda (260 YOA) farkli
tatbik planlari (100 ug°lik gE ile 1 asilamaya kiyasla gE°nin farkli
dozlari ile 2 asilama) kullanilarak test edilmistir. bes deney grubuasagidaki gibi ayarlanmistir:Grup Asi Asilama plani (Ay)
gE251B gE 25 pg+ASl 0,2
gESOlB gE 50 ug+ASl 0,2
gElOOl gE 100 ug+B ASl 0” 2
gE 100 ug +gElOOS Tuzlu su 0, 2S gElB Tuzlu su 0E100 +
âsi ”g 2Iki aga strate yani 60-69 YOA ve 270 YOA boyunca test edilen
popülasyonun l:4°l'1'ik bir oranini saglamak için insan gönüllülerseçilmistir.Ad juvan ASl formülasyonu fosfat tamponu içindeki 0.5 mL°lik doz
basina 1000 ug°lik dioleilfosfatidilkolin (DOPC), 250 ug°lik
kolesterol, 50 ug°lik MPL ve 50 ugilik QSZl içerir ve örnek 2”de tarif
edildigi gibi elde edilebilir.89Tuzlu su formülasyonu 150 mM NaCl°yi ihtiva eder. Ornek 2°de tarif
edildigi gibi kesilmis gE kullanilmistir ve sakkaroz ve fosfat tamponu
için 62.5 ug”lik reakombinant saflastirilmis gE içeren monodozViyalleri olarak liyofilize forinda tedarik edilmistir.Tatbik asilari, enjeksiyonun hemen öncesinde asinin sulandirilmasiyla
(enjeksiyondan maksimum bir saat önce) elde edilmistir. Asifonnülasyonlari asagidaki gibidir:0 gE251B - 25 ug doz: 2 Viyal AS] ve 0.5 mL'lik sulandirilmis asi
enjeksiyonu ile sulandirilmis l Viyallik gE
~ 50 ug”lik doz: l Viyal AS] ve 0.5 mL”1ik sulandirilmis asi
enjeksiyonu ile sulaiidirilmis l Viyallik gE
° 100 ug°lik doz: l Viyal ASl ve 0.5 mL,1ik sulandirilmis asienjeksiyonu ile sulandirilmis 2 Viyallik gEgE'nin ASl adjuvani olmadan tatbik edildigi kontrol grubunda,
liyofilize gE antijeni asagidaki gibi enjeksiyonuii hemen öncesinde(en jeksiyondan maksimum bir saat önce) Tuzlu su ile sulandirilmistir:° 100 ug°lik doz: l Viyal Tuzlu su ve 0.5 mL”lik sulandirilmis asienjeksiyonu ile sulandirilmis 2 Viyallik gE
Asilarin immünojenisitesi ve/Veya etkililigi hem hûmoral hem de
hücre aracili immün yaiiitlara dayanarak degerlendirilmistir. Deneyinsonuçlari asagida gösterilmistir. Hücre aracili immün yanitlar.Spesifik CM] asagidaki gibi degerlendirilmistir: gE proteini ile
90stimülasyonundan sonra Sitokin Akis Sitometrisi kullanilarak (CFC,
bakiniz 'Örnek 2) ICS ile IFN-y ve/veya lL-2, TNF-oi, CD40L,
CD4/CD8 T hücre yaniti.- 2 asilamanin ardindan en az iki farkli sitokini üreten gE-spesifikCD4 T hücrelerinin sikligi (3.Ay)gE”ye cevaben en az 2 Sitokin (bütün çiftler) üreten gE-Spesifik CD4
T hücrelerinin sikligini, genel ve yasa göre kohortu açiklayici
istatistikler sirasiyla Tablo C.5°te ve Tablo C.6”da sunulmustur. CD4
T hücrelerinin sikligi, gE tarafindan indüksiyondaki siklik ve arka
plandaki siklik arasindaki farktir. Sifir ya da negatif oldugu zaman,
analiz 'Öncesinde logaritma dönüsüniünün kullanilmasina izin vermek
için deger milyon CD4 T hücreleri basina 1 gE-spesifik CD4 Thücresi olarak rapor edilmistir.Tablo C .5 Immünojenisite için Milyon Hücre 7 ATP Kohortu basina
en az 2 farkli Sitokin (TUM ÇIFT Sitokinleri) salgilayan gE-spesiifk
CD4 T Hücrelerinin Sikliginin Açiklayici Istatistikleri Zaman Tedavi N Ortala- SD Min. Q1 Orta Q3 Maks.
maPRE 95251 B 152 194.47 214.96 1.00 55.07 151.20 260.53 1654.55(DO) 95501 B 146 225.47 370.67 1.00 62.30 122.13 290.22 323346
951001 B 142 201.17 230.96 1.00 36.32 159.55 272.23 1719.33
s 951 B 149 203.70 221.97 0.21 59.50 137.57 256.33 1256.29
951003 43 145.95 164.57 1.00 36.31 110.70 199.59 334.72PI(M2) 95251 B 152 459.01 401.25 1.00 217.97 363.54 554.61 2794.49
95501B 150 432.34 425.73 0.37 236.79 332.57 615.51 344270
951001 B 142 439.45 423.52 1.00 215.02 376.97 614.32 2537.94
s gE1B 150 173.91 181.86 1.00 45.55 121.59 255.71 955.56
91 gE1008 48 230.28 250.70 1.00 56.66 134.93 346.05 1292.10
Pll(M3) gE251B 151 2246.29 1976.42 30.09 946.28 1751.75 2882.54 1228075
gE501B 148 2372.07 1877.43 194.23 1210.80 1755.39 2987.71 1284161
gE1001B 144 2569.29 2052.74 218.66 1155.40 1792.20 3458.09 1402093
8 gE1B 148 670.80 606.93 1.00 328.65 524.87 777.55 4516.89
gE1OOS 47 550.11 448.15 1.00 250.00 468.30 636.31 1873.65 1. gE251 B = 25 ug gE/AS1; gE501B = 50 pg gE/AS1;gE1001B = 100 ug gE/AS1S gE1B = Saline +100 pg gE/AS1;
gE1OOS = 100 pg gE/Tuzlu su2. N = Sonuç alinan alt setlerdeki süje sayisi3. SD = Standart Sapma; 01, 03 = Birinci ve üçüncü çeyrekler; MlN/MAKS = Minimum/Maksimum4. PRE(DO)=0.G'ünde ön asilama; PI(M2) = 2.Ayda asilama sonrasi 1; Pll(M3) :3. Ayda asilama sonrasi 2
92Tablo C.6 Immünojenisite için yas Kohortu - ATP Kohortuna göre Milyon Hücre basina en az 2 farkli Sitokin (TUM
ÇIFT Sitokinleri) salgilayan gE-spesifik CD4 T Hücrelerinin Sikliginin Açiklayici Istatistikleri Yas kohorlu Zaman Tedavi N ?rta- SD Min Q1 Orta 03 Maks.
ama
60-69y PRE(D0) gE251 B 31 173.55 175.60 1.00 64.17 165.59 214.58 890.30
gE501 B 23 159.63 127.97 1.00 73.29 134.28 263.76 451.97
gE1001B 25 206.84 234.37 1.00 22.55 159.92 213.55 1037.53
S gE1B 29 243.91 212.08 9.53 83.01 216.42 305.16 1074.26
gE1OOS 11 128.50 82.34 1.00 41.47 124.86 195.22 263.04
Pl(M2) gE251 B 30 450.12 311.60 1.00 209.80 353.71 672.76 1238.41
gE501 B 28 490.02 33889 92.44 236.17 404.75 661.21 1359.15
gE1001 B 25 541.36 454.92 1.00 281.97 466.02 683.23 2237.14
S gE1B 29 161.54 152.95 1.00 35.44 108.84 255.71 489.00
gE1OOS 11 222.19 281.64 1.00 98.66 116.29 338.35 1003.27
PlI(M3) gE251B 32 215875 2155.36 159.59 1058.54 1748.30 2605.10 1189207
gE501B 28 207259 679.03 1117.25 1518.84 1909.78 2702.29 3264.07
gE1001 B 27 3086.65 2872.14 218.66 1267.76 2549.45 4596.53 1402093
8 gE1B 30 827.81 282.47 154.06 398.05 639.08 813.32 1306.21
gE1OOS 11 673.01 388.22 143.11 468.30 601.09 892.65 1603.47
70y+ PRE(DO) gE251 B 121 199.84 224.27 1.00 53.37 150.26 296.11 1654.55
gE501 B 123 237.77 399.22 1.00 58.96 118.34 299.26 3238.46
(devami) Yas kohorlu Zaman Tedavi N Prta- SD Min Q1 Orta OS Maks.
ama
gE1001B 117 199.96 231.23 1.00 38.88 151.98 272.28 1719.38
S gE1 B 120 193.99 224.07 0.21 48.23 127.69 235.62 1256.29
gE1OOS 37 151.14 182.63 1.00 36.64 96.48 203.96 884.72
Pl(M2) gE251 B 122 461.20 421.46 1.00 220.09 372.72 514.13 2794.49
gE501 B 122 481.19 444.46 0.87 236.79 382.57 600.56 3442.70
gE1001 B 117 478.36 417.74 1.00 215.02 355.22 599.02 2537.94
S gE1B 121 176.88 188.58 1.00 51.57 123.16 250.71 955.56
gE1OOS 37 232.69 244,94 1.00 41.92 160.89 362.28 1292.10
PlI(M3) gE251 B 119 2269.84 1934.55 30.09 907.17 1801.23 2930.71 1228075
gE501B 120 2441.95 2055.11 194.23 1172.96 1722.83 3229.73 1284161
gE1001 B 117 2449.90 1808.00 256.63 1154.88 1778.48 3407.91 7963.65
S gE1 B 118 681.73 665.17 100 320.65 491.03 768.17 4516.89
gE100$ 36 512.55 463.35 100 208.57 388.49 610.66 1873.65 1. 60-69y = 60-69 YOA; 70y+ = 2 70 `(0A
2. gE251 B = 25 pg gE/AS1; gE501B = 50 pg gE/AS1 ; gE1001 B = 100 pg gE/AS1SgE1B = Saline +100 pg gE/AS1; gE1OOS =100 pg gE/Tuzlu su3. N = Sonuç alinan alt setlerdeki süje sayisi4. SD = Standart Sapma; Q1, Q3 = Birinci ve üçüncü çeyrekler; MIN/MAKS = Minimum/Maksimum5. PRE(D0)= &Günde 'On asilama; Pl(M2)=2.Ayda asilama sonrasi 1;PlI(M3)=3. Ayda asilama sonrasi 2
94- Asi formülasyonlari arasinda gE°ye gE°ye özgü frekans yanitininkiyaslamasi1 yollu ANOVA (t-testi) genel ve yasa göre kohortu kullanilarak en az5 2 sitokinin (bütün çiftler) salgilanmasi olarak tanimlanan gE-spesifikCD4 T hücrelerinin sikliginin sira transformasyonuna dayananistatistiki analiz sirasiyla Tablo C.7”de ve Tablo C.8,de sunulmustur.3.Aydaki ortalama sikliklar, en iyi tedaviye karsi çoklu kiyaslamalariçin Hsu prosedürüne uygun olarak ayarlanan en iyi tedavi ile sira10 farkinin 'l -yanli p-degerleri ile birlikte sunulmustur.Tablo C.7 Immünojenisite için Hsu'nun Prosedürüne 7 ATPKohortuna göre 3.Ayda BUTUN ÇIFT Sitokinleri salgilayan gE-spesifik CD4 T Hücresi Salgilama sikliginin ve asi gruplari arasindaki 15 en iyisi ile çoklu kiyaslamalar için p-Degerlerinin ortalamasiGrup Ql Orta Q3 En iyi tedavi p-
degerineinferiyoritegE251B 946.28 1751.75 2882.54 0.0952gE501B 1210.80 1755.39 2987.71 0.6241gElOOIB 1155.40 1792.20 3458.09s gElB 328.65 524.87 777.55 <
0.0001gElOOS 250.00 468.30 636.31 <
0.0001 gE251B = 25 ug gE/ASl;gE501B = 50 ug gE/ASl;gE1001B = 100 pg gE/ASl
S gElB = Saline + 100 ug gE/ASl; gElOOS = 100 ug gE/Tuzlu suEn iyi tedavi p-degerine inferiyorite : En iyi tedavi olarak bu grubun pOpülasyon ortalamasininreddedilebilecegi en küçük (iL-seviyesiOrtalama tahminleri sira dönüsümü kullanilirken tedarik edilir; sira dönüsümü kullanilarak normalizasyon Tablo C.8 Immünojenisite için Yas Kohortu - ATP Kohortu Hsu
Prosedürüiie göre 3.Ayda BUTUN ÇIFT Sitokinleri salgilayan gE-spesifik CD4 T Hücresi Salgilama sikliginin ve asi gruplari arasindakien iyisi ile çoklu kiyaslamalar için p-Degerlerinin ortalamasi Yas Grup Ql Orta Q3 En iyi tedavi p-
grubu degerine
inferiyorite
60-69y gE251B 1058.54 1748.30 2605.10 0.1214
gESOlB 1518.84 1909.78 2702.29 0.5635
gElOOlB 1267.76 2549.45 4596.53 .
S gElB 398.05 639.08 813.32 <
0.0001
gElOOS 468.30 601.09 892.65 <
0.0001
70y+ gE251 B 907.17 1801.23 2930.71 0.2997
gE501B 1172.96 1722.83 3229.73 0.7449
gElOOl B 1154.88 1778.48 3407.91
S gElB 320.65 491.03 768.17 <
0.0001
gElOOS 208.57 388.49 610.66 <
0.0001 60-69y = 60-69 YOA; 70y+ = 2 70 YOAgE251B : 25 tig gE/ASI; gE501B : 50 tig gE/ASl;gE1001B : 100 ug gE/AS]S gEl B = Tuzlu su + 100 iig gE/ASl; gElOOS = 100 ug gE/Tuzlu suEn iyi tedavi p-degerine inferiyorite = En iyi tedavi olarak bu grubun popülasyonortalamasinin reddedilebilecegi en küçük a-seviyesiOrtalama tahminleri sira dönüsümü kullanilirken tedarik edilir; sira dönüsümü kullanilarak
normalizasyon - 2 asilama sonrasinda en az 2 sitokin üretan gE-spesifik CD4 Thücreleri için arka plan üzerindeki frekans farklarinin orani (3.Ay)Sitokin salgilayan CD4 T hücrelerinin küçük frekanslari için, frekansfarklari sayisal olarak frekansin kendisine çok yakindir. Sonuç olarakarka plan üzerinde frekans farklarinin orani spesifik olinayan sitokin
96salgilayan CD4 T hücresiz seviyesine (arka plana) kiyasla indüksiyon
sonrasinda gE anti jenik-spesifik CD4 T hücresiz yanitindaki kat artisi
olarak yorumlanabilir. Genel olarak ve yas kohortuna göre en az 2
sitokin üreten olarak tanimlanan gE-spesifik CD4 T hücrelerinin
frekans fark oraninin tanimlayici istatistikleri sirasiyla Tablo C.9°dave Tablo C.10,da sunulmustur.Tablo C.9 Iinmünojenisite için en az 2 farkli sitokin (BUTUN
ÇIFTLER) salgilayan gE-spesifik CD4 T Hücrelerinin Frekans FarkOraninin açiklayici istatistikleri Zaman Tedavi N Orta- SD Min 01 Orta Q3 Maks.
lamaPRE gE251B 152 1.98 1.14 0.47 1.26 1.66 2.45 9.40(DO) gE501B 146 3.14 7.46 0.42 1.29 1.60 2.48 71.71
gE1001B 142 2.20 2.30 0.34 1.18 1.68 2.34 20.12
8 gE1B 149 3.14 8.37 0.33 1.28 1.70 2.74 92.02
gE1OOS 48 1.85 1.16 0.60 1.15 1.62 1.97 7.32PI(M2) gE251B 152 4.03 4.08 0.79 1.92 2.76 4.37 28.44
gE501 B 150 4.16 4.65 0.42 1.90 2.82 4.48 33.69
gE1001B 142 4.31 4.83 0.75 2.04 3.12 4.56 46.82
8 gE1B 150 2.65 3.85 0.14 1.23 1.63 2.74 33.76
gE1008 48 2.78 4.38 0.85 1.26 1.92 2.71 31.29PII(M3) gE251B 151 12.96 13.45 1.10 5.12 8.89 15.62 96.62
gE501B 148 14.28 14.73 1.86 5.39 9.24 16.51 85.94
gE1001B 144 21.16 65.17 1.86 5.75 10.58 21.81 779.89
S gE1B 148 6.40 10.11 0.33 2.36 4.00 6.73 98.54
gE1OOS 47 4.21 3.16 0.81 2.07 3.23 5.16 14.71 gE251 B = 25 pg gE/AS1; gE501B = 50 ug gE/AS1;gE1001B = 100 pg gE/AS1S gE1 B = Tuzlu su +100 ug gE/AS1; gE1OOS :100 ug gE/Tuzlu su
N = Sonuç alinan alt setlerdeki süje sayisiSD = Standart Sapma; 01, 03 = Birinci ve üçüncü çeyrekler; MlN/MAKS = Minimum/Maksimum
PRE(DO)= 0.Günde ön asilama; PI(M2) =2.Ayda asilama sonrasi 1; PII(M3) :3. Ayda asilama sonrasi 2
Fark oranlari. numeratörde spesifik antijenler in vitro stimülasyon üzerine CD4 salgilayici sitokinlerin frekansi ve
denominatörde sadece vasatla (arka plan seviyesi) CD4 salgilayici sitokinlerin frekansi kullanilarak hesaplanmistir.
Fark oranlari, arka plan seviyesine kiyasla spesifik yanittaki kat artisini temsil eder. Farklar (f I 1-f) ve hani
frekanslar (f) sayisal olarak esdegerdir ve toplam CD4 üzerinde CD4 salgilayan sitokinlerin çok düsük frekanslarina
bagli olarak ayni sekilde yorumlanabilir.
Tablo C .10 Immünojenisite için yas Kohortu - ATP Kohortuna göre97en az 2 farkli sitokin:BUTUN ÇIFTLERI salgilayan gE-spesifik CD4T Hücrelerinin Frekans Fark Oraninin açiklayici istatistikleri Yas Zaman Tedavi N Orta- SD Min Q1 Orta Q3 Maks.
kohort lama
60-69y PRE gE251B 31 1.86 0.75 0.47 1.34 1.72 2.37 3.69
(DO) gE501B 23 1.86 1.07 0.70 1.29 1.55 2.14 5.50
gE1001B 25 1.93 0.99 0.53 1.09 1.75 2.65 4.81
8 gE1B 29 4.10 8.34 1.07 1.59 2.06 2.83 45.64
gE1OOS 11 2.30 1.89 0.89 1.15 1.59 2.33 7.32
PI(M2) gE251B 30 4.53 5.06 0.95 2.28 2.92 4.26 28.44
gE501B 28 3.52 2.67 1.24 1.88 2.62 4.41 11.93
gE1001B 25 4.40 2.93 0.75 2.44 3.84 5.10 13.91
8 gE1B 29 2.62 2.86 0.14 1.20 1.66 2.74 13.86
gE1OOS 11 2.31 1.46 0.94 1.17 1.44 3.75 5.06
PII(M3) gE251B 32 13.42 14.80 1.67 4.32 9.00 15.55 71.13
gE501B 28 11.19 7.77 3.46 5.99 8.82 14.46 34.77
gE1001B 27 19.52 15.91 1.86 7.43 14.86 29.11 64.63
8 gE1B 30 8.29 12.03 1.75 2.85 4.43 8.31 65.43
gE1008 11 4.74 3.10 1.77 2.64 4.15 5.16 12.37
70y+ PRE gE251B 121 2.01 1.23 0.62 1.24 1.65 2.47 9.40
(DO) gE501B 123 3.38 8.10 0.42 1.28 1.66 2.59 71.71
gE1001B 117 2.26 2.49 0.34 1.19 1.65 2.11 20.12
8 gE1B 120 2.91 8.39 0.33 1.22 1.56 2.67 92.02
gE1OOS 37 1.72 0.82 0.60 1.16 1.65 1.96 4.40
PI(M2) gE251B 122 3.90 3.82 0.79 1.87 2.76 4.47 25.63
gE501B 122 4.30 4.99 0.42 1.93 2.99 4.48 33.69
98 (devami)
Yas Zaman Tedavi N Orta- SD Min 01 Orta Q3 Maks.
kohort lama
gE1001B 117 4.29 5.16 0.95 2.02 2.94 4.45 46.82
8 gE1B 121 2.66 4.06 0.15 1.25 1.62 2.66 33.76
gE1008 37 2.92 4.94 0.85 1.28 1.93 2.43 31.29
PII(M3) gE251B 119 12.83 13.13 1.10 5.37 8.83 15.72 96.62
gE501B 120 15.00 15.86 1.86 5.27 9.57 18.60 85.94
gE1001B 117 21.53 71.96 2.41 5.66 10.34 21.03 779.89
8 gE1B 118 5.92 9.56 0.33 2.23 3.91 6.66 98.54
gE1008 36 4.05 3.20 0.81 1.89 2.93 5.37 14.71 60-69y = 60-69 YOA; 70y+ = 2 70 YOA
gE251 B = 25 pg gE/AS1; gE501 B = 50 pg gE/AS1; gE1001 B = 100 pg gE/AS1
S gE1B = Tuzlu su +100 pg gE/AS1; gE1OOS :100 pg gE/Tuzlu suN = Sonuç alinan alt setlerdeki süje sayisiSD = Standart Sapma; Q1, Q3 = Birinci ve üçüncü çeyrekler; MIN/MAKS = Minimum/Maksimum
PRE(DO) = O.G'L'inde Ön asilama; Pl(M2) = 2.Ayda asilama sonrasi 1; PII(M3) = 3. Ayda asilama sonrasi 2Fark oranlari, numeratörde spesifik antijenler in vitro stim'ülasyon üzerine CD4 salgilayici sitokinlerin frekansi ve
denominatörde sadece vasatla (arka plan seviyesi) CD4 salgilayici sitokinlerin frekansi kullanilarak hesaplanmistir. Fark
oranlari, arka plan seviyesine kiyasla spesifik yanittaki kat artisini temsil eder. Farklar (f / 1-f) ve ham frekanslar (f)
sayisal olarak esdegerdir ve toplam CD4 üzerinde CD4 salgilayan sitokinlerin çok düsük frekanslarina bagli olarak ayni
sekilde yorumlanabilir. Hümoral bagisiklikHümoral yanit, klasik ELISA miktar tayinleri kullanilarak ölçülenanti-gE veanti-VZVdegerlendirilmistir.- Anti-gE antikorlariantikor konsantrasyonlarinadayanarakTablo 1.4 Immünojenisite için Anti-gE Antikorlari - ATP KohortununSeropozitivite Oranlari ve Geometrik Ortalama Konsantrasyonlari
99 2109 EU/mL GMC (EU/mL)
%95 Ol %95 ClGrup Zaman N n % LL UL deger LL UL Min Maks.
gE251B PRE 157 147 93.6 88.6 96.9 351.6 306.2 403.8 <1090 36240(DO)PI(M2) 157 157 100 97.7 100 36676 31586 42587 275.0 327830PII(M3) 155 155 100 97.6 100 93153 82832 1047651 10160 386320
gE501B PRE 156 141 90.4 84.6 94.5 312.8 268.1 365.0 <1090 86590(DO)PI(M2) 156 154 98.7 95.4 99.8 41394 34438 49754 <1090 422650PII(M3) 156 156 100 97.7 100 128980 116812 142416 716.0 527430(devami)
2109 EU/mL GMC (EU/mL)
%95 CI %95 ClGrup Zaman N n % LL UL deger LL UL Min Maks.
gE1001 B PRE 151 145 96.0 91.6 98.5 416.1 355.0 487.7 <1090 744300(DO)PI(M2) 151 151 100 97.6 100 54856 46572 64613 219.0 408780PII(M3) 151 151 100 97.6 100 156265 140303 174043 21490 1595310
8 gE1B PRE 153 144 94.1 89.1 97.3 337.2 285.8 397.7 <109.0 222060(DO)PI(M2) 153 144 94.1 89.1 97.3 361.5 304.6 429.0 <109.0 172610PII(M3) 153 153 100 97.6 100 62872 53720 73583 668.0 1328610
gE1OOS PRE 50 46 92.0 80.8 97.8 323.7 245.2 427.3 <1090 46590(DO)PI(M2) 50 49 98.0 89.4 99.9 21489 14618 31589 <1090 164100PII(M3) 49 49 100 92.7 100 42983 32200 57377 2290 202280 gE251B = 25 pg gE/AS1; gE501B = 50 pg gE/AS1; gE1001B :100 pg gE/AS1; S gE1 = Tuzlu su +100 pg gE/AS1;
gE1OOS = 100 09 gE/Tuzlu su; N = Sonuç alinan alt setlerdeki süje sayisi; MlN/MAKS = Minimum/Maksimum; n/% =
109 EU/mL); GMC
Konsantrasyonu; %95 Cl = %95 kesinlik araligi, LL = Alt Limit, UL = Ust Limit; PRE(D0) = 0.G'ünde 'ön asilama; PI(M2) =seropozitif sujelerin sayisi/yüzdesi (anti-gE Ab konsantrasyonu 22.Ayda asilama sonrasi 1; PII(M3) = 3. Ayda asilama sonrasi 2Geometrik Ortalama
100Tablo 1.5 Immünojenisite için Yas Kohortu - ATP Kohortuna göre Anti-gE Antikorlarmin Seropozitivite Oranlari veGeometrik Ortalama Konsantrasyonlari 2109 EU/mL GMC (EU/mL)
%95 Cl %95 ClYas kohortu Grup Zaman N n "/o LL UL deger LL UL Min Maks.60-69y gE251B PRE(DO) 32 32 100 89.1 100 465.2 350.4 617.5 142.0 36240
PI(M2) 32 32 100 89.1 100 50028 36518 68536 7430 327830PIl(M3) 32 32 100 89.1 100 121319 95221 154570 36300 386320gE501B PRE(D0) 29 27 93.1 77.2 99.2 335.2 239.3 469.6 <109.0 28620PI(M2) 29 29 100 88.1 100 65002 49548 85276 12720 191300PIl(M3) 29 29 100 88,1 100 131059 107360 159988 43960 527430gE1001 B PRE(DO) 29 28 96.6 822 99.9 357.8 255.6 500.8 <109.0 22970PI(M2) 29 29 100 88.1 100 72834 51751 102508 817.0 352960PIl(M3) 29 29 100 88.1 100 209000 167994 26001.4 83960 8081208 gE1B PRE(DO) 31 28 90.3 74.2 98.0 294.0 210.4 410.9 <1090 23900PI(M2) 31 27 87.1 70.2 96.4 298.4 205.1 434.1 <1090 22680
PIl(M3) 31 31 100 88.8 100 88639 62928 124855 13260 1328610gE1OOS PRE(D0) 11 11 100 71.5 100 457.0 322.0 648.7 255.0 14060PI(M2) 11 11 100 71.5 100 39566 2134.4 7334.4 7280 164100PIl(M3) 11 11 100 71.5 100 56279 34313 92307 15720 18291070y+ gE251B PRE(DO) 125 115 92.0 85.8 96.1 327.3 2796 3830 <109.0 2901 .O
PI(M2) 125 125 100 97,1 100 33874 28615 40100 2750 324130
101 PII(M3) 123 123 100 97.0 100 86966 76151 99318 10160 378290
gE501B PRE(DO) 127 114 89.8 83.1 94.4 307.9 258.5 366.8 <109.0 86590
PI(M2) 127 125 98.4 944 99.8 37341 301248 462749 <1090 422650
Pll(M3) 127 127 100 971 100 128510 114660 1440343 7160 382500
(devami)
2109 EU/mL GMC (EU/mL)
%95 CI %95
CI
Yas kohortu Grup Zaman N n % LL UL deger LL UL Min Maks.
gE1001 B PRE(DO) 122 117 95.9 90.7 98.7 431.3 359.8 517.0 <109.0 744300
PI(M2) 122 122 100 97.0 100 51281 42587 6175.1 219.0 408780
PII(M3) 122 122 100 97.0 100 145829 129217 164576 21490 1595310
8 gE1B PRE(DO) 122 116 95.1 89.6 98.2 349.1 288.5 422.5 <109.0 222060
PI(M2) 122 117 95.9 90.7 98.7 3795 31216 4608 <109.0 172610
PII(M3) 122 122 100 97.0 100 57618 48319 68707 6680 976140
gE1OOS PRE(DO) 39 35 89.7 75.8 97.1 293.7 208.6 413.5 <1090 46590
PI(M2) 39 38 97.4 86.5 99.9 18090 11426 28642 <109.0 125510
PII(M3) 38 38 100 90.7 100 39757 28001 56448 2290 202280 60-69y : 60-69 YOA ; 70y+ : 2 70 YOA
gE251B : 25 ug gE/ASl;gE501B : 50 ug gE/ASl; gElOOlB :100 pg gE/ASI;S gEl = Tuzlu su + 100 iig gE/ASl; gElOOS = 100 ;lg gE/Tuzlu su;N = Sonuç alinan alt setlerdeki süje sayisi; MIN/MAKS = Minimum/Maksimum;n/% : seropozitif sujelcrin sayisi/yüzdesi (anti-gE Ab konsantrasyonu Z 109 EU/mL);
102 GMC = Geometrik Ortalama Konsantrasyonu; %95 C] = %95 kesinlik araligi, LL = Alt Limit, UL = Ust Limit;
PRE(D0) = 0.Gi`mde ön asilama; PI(M2) = 2.Ayda asilama sonrasi 1; PII(M3) = 3. Ayda asilama sonrasi 2
103Anti-gE Abs, genel ve yas kohortu için asi yaniti oranlari sirasiyla
Tablo 1.6”da ve Tablo 1.7”de sunulmustur. Asi yaniti, baslangiçta
seronegative süjeler için asilama sonrasinda bir anti-gE Ab
konsantrasyonu 2 109 EU/mL ve baslangiçta seropozitif sü jeler için 2
4-kat `Ön asilama Ab konsantrasyonuiiun asilainasindan sonra anti-gEAb konsantrasyonunda bir artis olarak tanimlanir.Tablo 1.6 Iinmünojenisite için Pl(M2) ve PII(M3) - ATP Kohortunda
Anti-gE Antikorlari için Asi Yaniti Oranlari Asi yaniti
%95 ClAntikor Grup Zaman N n % LL UL
VZV-gE Ab gE251B Pl(M2) 157 130 82.8 78.0 88.4
Pl|(M3) 155 149 96.1 91.8 98.6gE501B Pl(M2) 156 134 85.9 79.4 90.9Pll(M3) 156 154 98.7 95.4 99.8gE10018 Pl(M2) 151 129 85.4 78.8 90.6PII(M3) 151 148 98.0 94.3 99.68 gE1B Pl(M2) 153 4 2.6 0.7 6.6Pll(M3) 153 139 90.8 85.1 94.9gE1OOS Pl(M2) 50 34 68.0 53.3 80.5PlI(M3) 49 44 89.8 77.8 96.6 gE251 B = 25 ug gE/AS1; gE501B = 50 ug gE/AS1; gE1001 = 100 ug gE/AS1S gE1 = Tuzlu su +100 119 gE/AS1; gE1008 :100 11 g gE/Tuzlu suAsi yaniti asagidaki gibi tanimlanir: baslangiçtaki seronegative sujeler için, anti-gE Ab konsantrasyonu 2 109 EU/mL
asilama sonrasiBaslangiçta seropozitif olan s'L'ijeIer için, asilama sonrasi Ab konsantrasyonu 2 4-kat asilama öncesi Ab
konsantrasyonuN = Elde edilen asilama öncesi ve sonrasi sonuçlarla sujelerin sayisin/% = Yanit verenlerin sayisi/yüzdesi%95 CI = %95 kesinlik araligi, LL = Alt Limit, UL = Ust LimitPl(M2) = 2.Ayda asilama sonrasi 1; PII(M3) = 3. Ayda asilama sonrasi 2
104Tablo 1.7 Immünojenisite için Yas Kohortu - ATP Kohortuna göre
PI(M2) ve PII(M3)”te Anti-gE Antikorlari için Asi Yaniti Oranlari Asi yaniti
%95 CI
Antikor Yas kohort Grup Zaman N n % LL UL
VZV-gE Ab 60-89y gE251B PI(M2) 32 27 84.4 67.2 94.7
PII(M3) 32 31 96.9 83.8 99.9
gE501B PI(M2) 29 28 96.6 82.2 99.9
PII(M3) 29 29 100 88.1 100
gE1001B PI(M2) 29 27 93.1 77.2 99.2
PII(M3) 29 29 100 88.1 100
s gE1B PI(M2) 31 1 3.2 0.1 16.7
PII(M3) 31 31 100 88.8 100
gE1OOS PI(M2) 11 9 81.8 48.2 97.7
PII(M3) 11 11 100 71.5 100
(devami)
Asi yaniti
%95 CI
Antikor Yas kohort Grup Zaman N n % LL UL
70y+ gE251B PI(M2) 125 103 82.4 74.6 88.6
PII(M3) 123 118 95.9 90.8 98.7
gE501B PI(M2) 127 106 83.5 75.8 89.5
PII(M3) 127 125 98.4 94.4 99.8
gE1001B Pl(M2) 122 102 83.6 75.8 89.7
PII(M3) 122 119 97.5 93.0 99.5
8 gE1B PI(M2) 122 3 2.5 0.5 7.0
PII(M3) 122 108 88.5 81.5 93.6
gE1OOS PI(M2) 39 25 64.1 47.2 78.8
PII(M3) 38 33 86.8 71.9 95.6
105 60-69y = 60-69 YOA ; 70y+ = 2 70 YOAgE251 B = 25 ug gE/AS1; gE501B = 50 ug gE/AS1; gE1001 = 100 ug gE/AS1S gE1 = Tuzlu su +1OO ug gE/AS1; gE1OOS =100 11 g gE/Tuzlu suAsi yaniti su sekilde tanimlanir: Baslangiçta seronegative süjeler için asilama sonrasinda, anti-gE Ab
konsantrasyonu 2 109 EU/mL Baslangiçta seronegative süjeler için asilama sonrasinda Ab konsantrasyonu 2 4-kat
asilama öncesi Ab konsantrasyonuN = Elde edilen asilama Öncesi ve sonrasi sonuçlarla sujelerin sayisin/% = Sero dönüstürülmüs s'üjelerin sayisi/yüzdesi%95 Cl = %95 kesinlik araligi, LL = Alt Limit, UL = Ust LimitPI(M2) = 2.Ayda asilama sonrasi 1; PII(M3) = 3. Ayda asilama sonrasi 2 Anti-VZV antikorlari
Tablo 1.8 Immünojenisite için Anti-VZV Antikorlarinin - ATP Kohortunun Seropozitivite Oranlari ve Geometrik Ortalama 5 Konsantrasyonlari
2 50 mIU/mL GMC (mIU/mL)
%9501 %95 ci
Grup Zaman N n % LL UL deger LL UL Min Maks
gE251B PRE 157 156 99.4 96.5 100 13349 11619 15077 <50.0 68440
(DO) PI(M2) 157 156 99.4 96.5 100 4408.1 38477 50501 <50.0 381640 PII(M3) 155 155 100 97.6 100 88216 79593 9777.4 1321.0 325980 gE501B PRE 156 156 100 97.7 100 12120 10639 1380.? 64.0 126620
(DO) P|(M2) 156 156 100 97.7 100 51319 44698 58920 421.0 44613.0 Pll(M3) 156 156 100 977 100 114510 105079 124787 1524.0 494740 (devami)
2 50 mIU/mL GMC (mIU/mL)
%95 Ol %95 CI
Grup Zaman N n °/o LL UL deger LL UL Min Maks.
gE1001B PRE 151 151 100 97.6 100 1510.? 13364 1707.? 1520 683820(DO) Pl(M2) 151 151 100 97.6 100 65117 57231 74090 508.0 336210 PII(M3) 151 151 100 97.6 100 141435 128769 155347 2158.0 780400 SgE1B PRE 153 153 100 97.5 100 13563 11849 15526 117.0 363430
(DO)
106 Pl(M2) 153 153 100 97.6 100 13416 1177.7 15283 1320 152720PII(M3) 153 153 100 97.6 100 64322 5591.8 73989 808.0 749660
gE1OOS PRE 50 50 100 92.9 100 14225 11534 17545 166.0 73680(DO)Pl(M2) 50 50 100 92.9 100 34812 27560 43973 493.0 156560P||(M3) 49 49 100 92.7 100 53576 42973 66794 5850 215670 gE251B = 25 ug gE/AS1; 95501 B = 50 ug gE/AS1; gE1001 B =100 pg gE/AS1;
S gE1 = Tuzlu su +100 pg gE/AS1; gE1OOS :100 ug gE/Tuzlu su;
N = Sonuç alinan alt setlerdeki süje sayisi; MlN/MAKS = Minimum/Maksimum;n/% = seropozitif sujelerin sayisi/yüzdesi (anti-gE Ab konsantrasyonu 2 50 EU/mL);
GMC = Geometrik Ortalama Konsantrasyonu; %95 CI = %95 kesinlik araligi, LL = Alt Limit, UL = Ust Limit;
PRE(D0) = 0.G`i'inde ön asilama; Pl(M2) = 2.Ayda asilama sonrasi 1; PII(M3) = 3. Ayda asilama sonrasi 2
107Tablo 1.9 Immünojenisite için Anti-VZV AntikorlarinmYasa göre Kohortunun - ATP Kohortunun SeropozitiviteOranlari ve Geometrik Ortalama Konsantrasyonlari 2 50 mlU/mL GMC (mlU/mL)
%95 CI %95 ClYas kohortu Grup Zaman N n % LL UL deger LL UL Min Maks.
60-69y gE251B B PRE(DO) 32 32 100 89.1 100 16303 12432 21378 388.0 68440
Pl(M2) 32 31 96.9 83.8 99.9 52022 33990 79619 <50.0 349200
PII(M3) 32 32 100 89.1 100 110452 89543 136242 42350 325370gE501B B PRE(DO) 29 29 100 88.1 100 15669 12310 19944 387.0 58560
Pl(M2) 29 29 100 88.1 100 76830 58518 100871 23200 446130
F'II(M3) 29 29 100 881 100 120901 101805 143580 60560 494740gE1001B PRE(DO) 29 29 100 881 100 12508 8881 17616 1520 49810
Pl(M2) 29 29 100 88.1 100 76980 57490 103079 14490 276930
PlI(M3) 29 29 100 88.1 100 183309 153295 219200 77200 4503908 gE1 B PRE(DO) 31 31 100 88.8 100 12857 1007.7 16405 450.0 55900Pl(M2) 31 31 100 88.8 100 13203 10335 16866 351.0 46320
PlI(M3) 31 31 100 888 100 90535 67920 120679 19900 515040gE1OOS PRE(DO) 11 11 100 71.5 100 14293 10343 19753 708.0 33770
Pl(M2) 11 11 100 71.5 100 40657 27689 59699 12230 122300
PII(M3) 11 11 100 71.5 100 51642 36301 73465 27830 12374070y+ gE251B B PRE(DO) 125 124 99.2 956 100 12683 11063 14540 <50.0 52210
Pl(M2) 125 125 100 97.1 100 42250 36927 48341 503.0 381640
108 PII(M3) 123 123 100 97.0 100 83205 74037 93506 13210 325980
gE501B B PRE(D0) 127 127 100 97,1 100 11430 9840 13276 64.0 126620
Pl(M2) 127 127 100 971 100 46801 40084 54644 4210 391590
PII(M3) 127 127 100 97.1 100 113099 102450 124854 15240 404450
(devami)
2 50 mlU/mL GMC (mlU/mL)
%95 Ol %95 Cl
Yas kohorlu Grup Zamanlama N n % LL UL deger LL UL Min Maks.
gE1001B PRE(D0) 122 122 100 970 100 15801 1388.1 17986 2620 683820
Pl(M2) 122 122 100 97.0 100 62578 54132 7234.1 508.0 336210
PII(M3) 122 122 100 970 100 132980 119583 147877 215840 780400
SgE1B PRE(D0) 122 122 100 970 100 13740 11725 16122 1170 363430
Pl(M2) 122 122 100 97.0 100 13471 11564 15693 132.0 152720
PII(M3) 122 122 100 97,0 100 5897.1 50360 69054 8080 749660
gE1OOS PRE(D0) 39 39 100 91,0 100 14206 10959 18416 1660 73680
Pl(M2) 39 39 100 91.0 100 33321 25043 44336 493.0 156560
PII(M3) 38 38 100 90.? 100 54149 41213 71145 585.0 215670
109 60-69y = 60-69 YOA ; 70y+ = 2 7D YOAgE251B = 25 pg gE/AS1; gE501B = 50 ;19 gE/AS1; gE1001B = 100 pg gE/AS1;S gE1= Tuzlu su +1OO pg gE/AS1; gE1OOS =100 pg gE/Tuzlu su;N = Sonuç alinan alt setlerdeki süje sayisi; MIN/MAKS = Minimum/Maksimum;nl% = seropozilif sujelerin sayisi/yüzdesi (anti-gE Ab konsantrasyonu 2 50 EU/mL);GMC = Geometrik Oi1alama Konsantrasyonu; %95 Cl = %95 kesinlik araligi, LL = Alt Limit, UL = Ust Limit;
PRE(DO) = &Günde ön asilama; PI(M2) = 2.Ayda asilama sonrasi 1; PII(M3) = 3. Ayda asilama sonrasi 2
110Anti-VZV Abs, genel ve yasa göre kohort içiii asi yaniti oranlari,
sirasiyla Tablo I.10”da ve Tablo 1.11°de sunulmustur. Asi yaniti,
baslangiç çizgisinde seronegative sujeler için asilama sonrasinda bir
anti-VZV Ab konsantrasyonu 2 50 mIU/mL olarak tanimlanmistir ve
baslangiçta seropozitif sujeler için asilama sonrasi anti-VZV Ab
konsantrasyonunda bir artis Z 4-kat asilama 'Öncesi Ab konsantrasyonuolarak tanimlanmistir.Tablo 1.10 Immünojenisite için PI(M2) ve PII(M3) - ATP Kohortunda
Anti-VZV Antikorlari için Asi Yaniti Oranlari Asi Yaniti
%95 CIAntikor Grup Zaman N n % LL UL
VZVIgG gE251B PI(M2) 157 58 36.9 29.4 45.0
PII(M3) 155 108 69.7 61.8 76.8gE501B PI(M2) 156 84 53.8 45.7 61.8PII(M3) 156 128 82.1 75.1 87.7gE1001B PI(M2) 151 81 53.6 45.4 61.8PlI(M3) 151 122 80.8 73.6 86.73 gE1B PI(M2) 153 0 0.0 0.0 2.4PII(M3) 153 81 52.9 44.7 61.1gE1008 PI(M2) 50 14 28.0 16.2 42.5PII(M3) 49 19 38.8 25.2 53.8 gE251 B = 25 ug gE/AS1; gE501 B = 50 ug gE/ASt; gE1001 = 100 ug gE/AS1
S gE1 = Tuzlu su +100 09 gE/AS1; gE1OOS :100 p 9 gE/Tuzlu suAsi yaniti su sekilde tanimlanir: Baslangiçta seronegative s'L'ijeler için asilama sonrasinda, anti-VZV Ab konsantrasyonu 2
50 mIU/mL Baslangiçta seronegative süjeler için asilama sonrasinda Ab konsantrasyonu 2 4-kat asilama 'öncesi Ab
konsantrasyonuN = Elde edilen asilama 'öncesi ve sonrasi sonuçlarla sujelerin sayisi
nl% = Sero dönüstürülmüs süjelerin sayisi/yüzdesi%95 CI = %95 kesinlik araligi, LL = Alt Limit, UL = Ust LimitPI(M2) = 2.Ayda asilama sonrasi 1; PII(M3) = 3. Ayda asilama sonrasi 2
111Tablo 1.1 1 Immünojenisite için PI(M2) ve PII(M3) Yas Kohortu -
ATP Kohortunda Anti-VZV Antikorlari için Asi Yaniti Oranlari Asi yaniti
%95 CI
Antikor Yas Kohortu Grup Zamanlama N n % LL UL
VZVIgG 60-69y gE251B PI(M2) 32 12 37.5 21.1 56.3
PII(M3) 32 23 71.9 53.3 86.3
gE501B PI(M2) 29 16 55.2 35.7 73.6
PII(M3) 29 22 75.9 56.5 89.7
gE1001B PI(M2) 29 20 69.0 49.2 84.7
PII(M3) 29 28 96.6 82.2 99.9
8 gE1B PI(M2) 31 0 0.0 0.0 11.2
PII(M3) 31 22 71.0 52.0 85.8
gE1008 PI(M2) 11 4 36.4 10.9 69.2
PII(M3) 11 4 36.4 10.9 69.2
(devami)
Asi yaniti
%95 CI
Antikor Yas kohortu Grup Zamanlama N n % LL UL
70y+ gE251B PI(M2) 125 46 36.8 28.4 45.9
PII(M3) 123 85 69.1 60.1 77.1
gE501B PI(M2) 127 68 53.5 44.5 62.4
PII(M3) 127 105 83.5 75.8 89.5
gE1001B PI(M2) 122 61 50.0 40.8 59.2
PII(M3) 122 94 77.0 68.6 84.2
8 gE1B PI(M2) 122 0 0.0 0.0 3.0
PII(M3) 122 59 48.4 39.2 57.6
gE1OOS PI(M2) 39 10 25.6 13.0 42.1
PII(M3) 38 15 39.5 24.0 56.6
112 60-69y = 60-69 YOA ; 70y+ = 2 70 YOA
gE251B = 25 ug gE/AS1; gE501B = 50 ug gE/AS1; gE1001 = 100 pg gE/AS1
S gE1 = Tuzlu su +100 ug gE/A81;gE1OOS :100 p 9 gE/Tuzlu suAsi yaniti su sekilde tanimlanir: Baslangiçta seronegative s'L'ijeIer için asilama sonrasinda, anti-gE Ab konsantrasyonu 2 50
mlU/mL Baslangiçta seronegative s'üjeler için asilama sonrasinda Ab konsantrasyonu 2 4-kat asilama Öncesi Ab
konsantrasyonuN = Elde edilen asilama öncesi ve sonrasi sonuçlarla sujelerin sayisi
n/% = Sero dönüstürülmüs süjelerin sayisi/yüzdesi%95 Cl = %95 kesinlik araligi, LL = Alt Limit, UL = Ust LimitPI(M2) = 2.Ayda asilama sonrasi 1; PII(M3) = 3. Ayda asilama sonrasi 2 SonuçlargE/ASl asisi, 2 60 ve 2 70 YOA arasindaki yasli popülasyonlarda ve5 degisen bir gE dozaj araliginda iyi bir immün yaniti saglar.SEKANS LISTESI<110> HANON, Emmanuel Jules STEPHENNE, Jean
<120> VARICELLA ZOSTER VIRUSU ASISI<130> VBöl301CON/GSK004CON15 <140> 12/784,296
<141> 2010-05-20<150> US ll/8l7,l75
<151> 2007-08-2720
<150> PCT/EP2006/002070
<151> 2006-03-03 113<150> G80504436.7
<151> 2005-03-03<160> 1<170> Patentln versiyon 3.5<210> 1
<211> 546
<212> PRT<213> varicella zoster<400> 1Met Gîy Thr Vaî Asn Lys Pro vaî va] Gîy
lIîe Iîe Thr Gîy Thr Leu Arg Iîe Thr Asn
25Leu Arg Tyr Asp Asp Phe His Iîe Asp Gîu
40Ser vaî Tyr Gîu Pro Tyr Tyr His Ser Asp
50 55Va1 Asn Arg Gîy Gîu Ser Ser Arg Lys A1a
65 70Tyr Iîe Trp Pro Arg Asn Asp Tyr Asp Gîy
85 90Gîu His His Gîy Vaî Tyr Asn Gîn Gîy ArgArg Leu Met Gîn Pro Thr Gîn Met Ser Aîa
115 120Asp Thr Gîy Iîe His Vaî Iîe Pro Thr Leu
130 135vaîPr'oAspHisTyr75PheGîyGînAsnLeuVa]LysAîa60AspLeuIîeGîuGîyMetArgLEU45G1uHisGîuAspAspAspGîyAîa30AspSer'ASF]AsnSer110LeuAspPhe15SerThrSEI"SerAîa95GîyGîyArgGîyVaîAsnTrpPFO80HisGîuAspHis
Lys145AspG`luGîyThrThr225LysG`luGîuLeuArgVa]G1uPro385AsnIîeLEUGîuvaîGîy210CysGîuAîaLeuArg290SerAspGîyG`|yAîa370ThrAîaVaîAsnASFIArgAspPheAspAspGîu275Thr'ASDG'IuA`IaAsp355ProCysProAsnPFOHîs180TyrAîaGînG1nGîn260LeuGîuGîyLysGîu340ThrPheGînGînvaîPFOThrAîaAspLeu245ProAspLysThrThr325PhepheAspPFOCysASD150PFOPheGîuPFOVaî230A1aTrpPFOGînSer310ArgHisSerLeuMet390LEUG'lnGînThrThrAîa215VaîGîuIîePFOTyr295ThrAsnMetLEULeu375ArgSerArgGîyLeuTrp200IîeVaîIîeVaîGîu280LEUTyrPI"0TrpA'la360LeuLeuHisG`|nGînArg185SerGînAspSEI"Va]265IîeGîyA151ThrAsn345MetG`luTyrMet114TyrArgA1&PheH1'sVaîTyr250ASDGîuVaîThrPro330TyrH'ISTrpSerAsn
410G`IyLEUPFOLeuIîeAspArgThrPr`0Tyr'Phe315A1&HisLeuLELIThr395SerASDIîeI`|ePFOCysCysPheSerGîyIîe300LeuvaîSerGînTyrCysGîyVa`lG1uGînSer205LeuAîaG1nThrVaî285TrpVaîThrH1'STyr365Va`lLeuCysPhevaî(V9LeuLysG`luGîyLeu270LeuAsnThrProVaî350LysProTyrThrLysSer175IîeThrHisAsnLys255PheLysMetTrpGîn335PheIîeI'IeH'isPhe
415G'IyVaîTyrCysThrThr240LysAspVaîArgLys320PI'OSerH'iSAspPro400Thr
SerG1uG1uPhe465Tyrva]AîaASF'ILeu
545PFOHîsPro450VaîPheAspGîyPro530A'IaH'ISAîa435SerAspASF]Gîn
515G`IyLeu420ASDPheThrG`IyPhe500PFOThrA1aASF!G`IyProH1's485vaîPFOSerG1nTyrLeUGîu470Va`|ASI'1AîaPFOArgThr118455SerGîuAîaThrLeu
535vaîAîa440LeULGLIAîaI1eThr520IîeAM425TyrHisSerVa]G1u505LysArg115SerCysASDGîyAîa490GîuPFOTyrThi*LeUGîyLEU475TyrArgLysA`IaVaîGîyG1y460TyrThrG1yG1uA1a
540Tyr'Iîe445ThrVaîvaîPheIîe525TrpGîn430SerThrPheVa'lPro510ThrThrAsnHisLeUVaîSer495PFOProG`IyCysMetLySVaî480ThrThrVaîG`Iy116TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu. liste,yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin birkismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük'Önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:. EP 651789 A [0004]. wo 9402596 A [0011]
. Us 3985615 A [0011]- EP 0405867 A [0013]. EP 192902 A [0013]. GB 2122204 B [0019]. wo 9421292 A [0019]
. WO 9843670 A2 [0019]
- GB 2220211 A [0019]. US 4912094 A [0019]. EP 0549074 B] [0019]
. us 5057540 A [0021]. EP 0362279 B] [0021]
. EP 0109942 B1, Morein, B. [0021]. WO 9611711 A [0021]
- wo 9633739 A [0021] [0022] [0023] [0042]
[0050] [0051]- wo 9400153 A [0022] [0042]. wo 9517210 A [0022] [0042]. wo 9911241 A [0023]- wo 9912565 A [0023]. WO 9602555 A [0023]- EP 468520 A [0023]- US 6846489 B [0042]. wo 12784296 A [0091]. us 11817175 B [0091]- EP 2006002070 W [0091]- GB 0504436 A [0091]Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür:0 PLOTKIN et al. Postgrad Med J _,
1985, vol. 61,155-63 [0003]° ARBETER et al. J. Pediatr, 1982,
vol. 100, 886-93 [0004]° BRUNELL et al. Lancet, 1982, vol.
ii, 1069-72 [0004]- M.N. OXMAN. The New England
Journal of Medicine, 2005, vol. 352
(22), 2271-2284 [0005]° COPLAN et al. J Pain, 2004, vol. 5
(6), 344-56 [0010]- ARBETER et al. Journal of
Pediatrics, vol. 100 (6), 886 ff [0011]
o HARLOW ; LANE. Antibodies: A
Laboratory Manual. Cold Spring
Harbor Laboratory, 1988 [0012]° MOSMANN, T.R. ; COFFMAN,
R.L. TH] and TH2 cells: different
pattems of lymphokine secretion lead
to different functional properties.
Annual Review of lmmunology, 1989,
vol. 7, 145-173 [0018]- RlBI et al. lmmunology and
Immunopharmacology of bacterial
endotoxins. Plenum Publ. Corp, 1986,
407-419 [0019]° HILGERS et al.
lnt.Arch.AlIergy.lmmunol., 1986, vol.
79 (4), 392-6 [0019]° HILGERS et al. Iininunology, 1987,
v01.60(1),141-6|0019]° LACAILLE-DUBOIS, M ;117o SAMBROOK et al. Molecular
Cloning: A Laboratory Manual. Cold
Spring Harbor Laboratory Press, 2000
[0012]o Vaccine, 1994, vol. 12, 1265-9 [0013]
° Virus research, 1996, vol. 40, 199 ff
[0014]- HUANG et al. 1. Virol., 1992, vol.
66, 2664 [0014]° SHARP et al. J. lnf. Dis., 1992, vol.
165, 852 [0014]o DEBRUS. J Virol., May 1995, vol. 69
(5), 3240-5 [0014]° ARVIN et al. J. lmmunol., 1991, vol.
146, 257 [0014]o SABELLA. J Virol., December 1993,
vol. 67 (12), 7673-6 [0014]WAGNER H. A review ofthe biological and pharmacological
activities of saponins.Phytomedicine,
1996, vol. 2, 363-386 [0020]o KENSIL, C. R. Saponins as vaccine
ad juvants. Crit Rev Ther Drug Carrier
Syst, 1996, vol. 12 (1-2), 1-55 [0021]
- BOM FORD et al. Vaccine, 1992,
vol. 10 (9), 572-577 [0021]o HAUMONT et al. Virus research,
1996, vol. 40, 199-204 [0032]° New Trends and Developments in
Vaccines. University Park Press, 1978
[0045]° ROEDERER et al. Clin. lmmunol.,
2004, vol. 110, 199 [0048]
Claims (13)
1. gE7nin karboksi terminal ankraj bölgesini ekarte etmek için bir C- terminal kesigi oldugu ve gE°nin bir füzyon proteini formunda olmadigi VZV gE'yi ve QSZl°e ve 3D-MPLiye sahip bir TH-l adjuvanini içeren bir immünojenik bilesimin 50 yas üzerindeki ve immün yetmezligi olan bir birey popülasyonunda zona hastaliginin ve/Veya post herpetik nöraljinin 'Önlenmesi ya da iyilestirilmesi için bir ilacin preparasyonunda kullanimidir.
2. Istem lse göre kullanim olup, burada popülasyon 60 yas üzeri bireylerden meydana gelir.
3. Onceki isteinlerden herhangi birine göre kullanim olup, burada birey popülasyonu 70 yasin üzerindedir.
4. Istem 1,e göre kullanim olup, burada p0pülasyon immün yetmezligi bulunan bireylerdir.
5. Onceki isteinlerden herhangi birine göre kullanim olup, burada bireyler varieella geçirmistir ya da canli bir varieella asisi olmustur.
6. Onceki isteinlerden herhangi birine göre kullanim olup, burada bireylerde varieella zoster virüsü yeniden active edilmemistir.
7. Onceki isteinlerden herhangi birine göre kullanim olup, burada ad juvan kolesterol içeren lipozomlari ihtiva eder.
8. Önceki istemlerden herhangi birine göre kullanim olup, burada 3D- MPL bir lipozom içinde yer alir.
9. Önceki istemlerden herhangi birine göre kullanim olup, burada gE, SEK. KIM. NO: 1 ”in amino asit sekansina sahiptir.
10. Önceki istemlerden herhangi birine göre kullanim olup, burada bilesim 25 ila 100 ug gE içerir.
11. 2 dozlu bir tatbik rejiminde önceki istemlerden herhangi birine göre kullanimdir.
12. 50 yas üzerindeki ve immün yetmezligi olan bir birey popülasyonunda zona hastaliginin ve/Veya post herpetik nöraljinin önlenmesi ya da iyilestirilmesi için kullanilmak üzere önceki istemlerden herhangi birinde tanimlandigi gibi TH-l adjuvanini ve VZV gE anti jenini ayri bilesenler olarak içeren ve bir asi bilesiminin ekstamporane preparasyonu için uygun bir kiti saglanmistir.
13. 50 yas üzerindeki ve immün yetmezligi olan bir birey popülasyonunda zona hastaliginin ve/veya post herpetik nöraljinin önlenmesi ya da iyilestirilmesi için kullanilmak üzere karboksi terminal ankraj bölgesini ekarte etmek için bir C-terminal kesigi olan ve bir füzyon proteini formunda olmayan VZV gE olup, burada VZV gE, QSZl ve 3D-MPL içeren bir TH-l adjuvani ile kombinasyonlu olarak tatbik edilir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0504436.7A GB0504436D0 (en) | 2005-03-03 | 2005-03-03 | Vaccine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201809397T4 true TR201809397T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=34430592
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/09397T TR201809397T4 (tr) | 2005-03-03 | 2006-03-01 | Varicella zoster virüsü aşısı. |
| TR2018/09393T TR201809393T4 (tr) | 2005-03-03 | 2006-03-01 | Varicella zoster virüsü aşısı. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/09393T TR201809393T4 (tr) | 2005-03-03 | 2006-03-01 | Varicella zoster virüsü aşısı. |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20080171079A1 (tr) |
| EP (4) | EP1858917B8 (tr) |
| JP (2) | JP5420842B2 (tr) |
| KR (2) | KR101357204B1 (tr) |
| CN (2) | CN101189254B (tr) |
| AR (2) | AR052498A1 (tr) |
| AU (1) | AU2006222225B2 (tr) |
| BR (1) | BRPI0607840B1 (tr) |
| CA (2) | CA2882255C (tr) |
| CY (5) | CY1116108T1 (tr) |
| DK (4) | DK1858917T3 (tr) |
| EA (1) | EA011884B1 (tr) |
| ES (4) | ES2675054T3 (tr) |
| GB (1) | GB0504436D0 (tr) |
| HK (1) | HK1111427A1 (tr) |
| HR (4) | HRP20150142T1 (tr) |
| HU (4) | HUE032544T2 (tr) |
| IL (1) | IL185442A (tr) |
| LT (4) | LT2301955T (tr) |
| LU (1) | LUC00087I2 (tr) |
| MA (1) | MA29714B1 (tr) |
| MX (2) | MX346865B (tr) |
| MY (1) | MY148464A (tr) |
| NL (1) | NL300951I2 (tr) |
| NO (1) | NO341841B1 (tr) |
| NZ (1) | NZ561075A (tr) |
| PE (2) | PE20100658A1 (tr) |
| PL (4) | PL2281831T3 (tr) |
| PT (4) | PT1858917E (tr) |
| SI (4) | SI1858917T1 (tr) |
| TR (2) | TR201809397T4 (tr) |
| TW (1) | TWI403517B (tr) |
| UA (1) | UA94900C2 (tr) |
| WO (1) | WO2006094756A2 (tr) |
| ZA (1) | ZA200707144B (tr) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0504436D0 (en) * | 2005-03-03 | 2005-04-06 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| TWI457133B (zh) | 2005-12-13 | 2014-10-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 新穎組合物 |
| CN101801412A (zh) * | 2007-07-19 | 2010-08-11 | 诺瓦瓦克斯股份有限公司 | 水痘带状疱疹病毒-病毒样颗粒(vlp)和抗原 |
| FR2952825B1 (fr) | 2009-11-24 | 2012-05-25 | Goaster Jacqueline Le | Utilisation d'un vaccin contre le virus vzv/hsv3 pour traiter les infections herpetiques par le virus hsv1 et/ou le virus hsv2 |
| PT2591114T (pt) | 2010-07-06 | 2016-08-02 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Imunização de mamíferos de grande porte com doses baixas de arn |
| HUE047796T2 (hu) | 2010-07-06 | 2020-05-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | RNS bevitele több immunútvonal bekapcsolására |
| WO2012006378A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Novartis Ag | Liposomes with lipids having an advantageous pka- value for rna delivery |
| UA112970C2 (uk) * | 2010-08-05 | 2016-11-25 | Мерк Шарп Енд Доме Корп. | Інактивований вірус вітряної віспи, спосіб його одержання і застосування |
| LT4066855T (lt) | 2010-08-31 | 2023-03-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pegilintos liposomos, skirtos imunogeną koduojančios rnr tiekimui |
| ES2716243T3 (es) | 2010-10-11 | 2019-06-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Plataformas de suministro de antígenos |
| ES2656050T3 (es) | 2011-07-06 | 2018-02-22 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composiciones de combinación inmunogénica y usos de las mismas |
| US9849066B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-12-26 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9962439B2 (en) | 2013-10-03 | 2018-05-08 | Nitto Denko Corporation | Injectable vaccine composition |
| JP6499420B2 (ja) * | 2014-11-13 | 2019-04-10 | 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 | ワクチン及び感染防御キット |
| US20180008700A1 (en) * | 2014-12-18 | 2018-01-11 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccination |
| BE1022523B1 (fr) * | 2014-12-18 | 2016-05-20 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccination |
| EP4011451A1 (en) | 2015-10-22 | 2022-06-15 | ModernaTX, Inc. | Metapneumovirus mrna vaccines |
| TW201729838A (zh) * | 2015-10-22 | 2017-09-01 | 現代公司 | 用於水痘帶狀疱疹病毒 (vzv)之核酸疫苗 |
| US20180327436A1 (en) | 2015-11-06 | 2018-11-15 | Adjuvance Technologies, Inc. | Triterpene saponin analogues |
| EP3538146A4 (en) | 2016-11-11 | 2020-07-15 | ModernaTX, Inc. | INFLUENZA VACCINE |
| WO2018097642A1 (ko) * | 2016-11-25 | 2018-05-31 | 재단법인 목암생명과학연구소 | 바리셀라 조스터 바이러스 백신 |
| KR102028463B1 (ko) | 2016-11-25 | 2019-10-04 | 재단법인 목암생명과학연구소 | 바리셀라 조스터 바이러스 백신 |
| CN107022559A (zh) * | 2016-12-08 | 2017-08-08 | 长春祈健生物制品有限公司 | 一种水痘‑带状疱疹病毒糖蛋白e胞外区蛋白的制备方法 |
| GB201621686D0 (en) | 2016-12-20 | 2017-02-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods for inducing an immune response |
| PE20191547A1 (es) * | 2016-12-26 | 2019-10-24 | Mogam Inst Biomedical Res | Composicion de vacuna contra el herpes zoster |
| CN108727503A (zh) * | 2017-04-18 | 2018-11-02 | 武汉博沃生物科技有限公司 | VZV重组gE-鞭毛素融合蛋白及其制备方法和应用 |
| CN110730666A (zh) * | 2017-04-25 | 2020-01-24 | 佐剂技术公司 | 三萜皂苷类似物 |
| SG11201909584QA (en) * | 2017-04-25 | 2019-11-28 | Adjuvance Technologies Inc | Triterpene saponin analogues |
| US20210187098A1 (en) | 2017-04-28 | 2021-06-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccination |
| GB201707700D0 (en) | 2017-05-12 | 2017-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Dried composition |
| CN111032080A (zh) | 2017-05-30 | 2020-04-17 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 用于制造佐剂的新型方法 |
| US11324821B2 (en) | 2017-10-16 | 2022-05-10 | Adjuvance Technologies, Inc. | Triterpene saponin analogues |
| WO2019106192A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Saponin purification |
| CN108315344A (zh) * | 2018-02-14 | 2018-07-24 | 武汉博沃生物科技有限公司 | Vzv糖蛋白e基因表达载体及其重组酵母菌株与应用 |
| KR102337922B1 (ko) | 2018-04-19 | 2021-12-09 | 가천대학교 산학협력단 | 담팔수 추출물에서 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스 억제용 약학적 조성물 |
| KR20190121956A (ko) | 2018-04-19 | 2019-10-29 | 가천대학교 산학협력단 | 담팔수 추출물에서 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스 억제용 약학적 조성물 |
| WO2019225962A1 (ko) * | 2018-05-23 | 2019-11-28 | 재단법인 목암생명과학연구소 | 바리셀라 조스터 바이러스의 항원 변이체 및 이의 용도 |
| MX2021001479A (es) | 2018-08-07 | 2021-04-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novedosos procesos y vacunas. |
| CN108992667A (zh) * | 2018-08-09 | 2018-12-14 | 安徽智飞龙科马生物制药有限公司 | 一种带状疱疹疫苗及其制备方法、应用 |
| KR102270048B1 (ko) * | 2020-07-10 | 2021-06-28 | 주식회사 녹십자 | 바리셀라 조스터 바이러스 표면 단백질 항원의 생산 방법 |
| EP3868399A4 (en) * | 2018-09-27 | 2022-07-20 | Bravovax Co., Ltd. | IMMUNE COMPOSITION, METHOD FOR PREPARATION AND ASSOCIATED APPLICATION |
| US20220339282A1 (en) | 2018-11-29 | 2022-10-27 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Methods for manufacturing an adjuvant |
| CN109602901B (zh) * | 2019-01-08 | 2022-05-27 | 成都迈科康生物科技有限公司 | 一种带状疱疹病毒疫苗及其制备方法和应用 |
| EP3980044A1 (en) | 2019-06-05 | 2022-04-13 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Saponin purification |
| CN112142828B (zh) * | 2019-06-28 | 2022-02-01 | 怡道生物科技(苏州)有限公司 | 一种gE基因及表达该基因的载体 |
| JP2023506439A (ja) * | 2019-12-13 | 2023-02-16 | 遠大賽威信生命科学（南京）有限公司 | 医薬組成物及びその用途 |
| US20230110839A1 (en) * | 2020-02-28 | 2023-04-13 | Celltrion Inc. | Varicella zoster virus fusion protein and immunogenic composition comprising same |
| MX2023001586A (es) | 2020-08-07 | 2023-05-03 | Access To Advanced Health Inst | Saponinas purificadas y proceso cromatografico para purificacion de las mismas. |
| KR102660479B1 (ko) * | 2020-09-11 | 2024-04-25 | 주식회사 유바이오로직스 | 수두 또는 대상포진 백신 조성물 및 이를 이용하는 방법 |
| RU2750818C1 (ru) * | 2020-11-19 | 2021-07-05 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова" (ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова | Вирусный штамм для получения аттенуированной живой культуральной вакцины для профилактики и лечения опоясывающего герпеса для взрослого населения |
| WO2023056912A1 (en) * | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Nucleic acid vaccines for vzv |
| WO2023064612A2 (en) | 2021-10-15 | 2023-04-20 | BioNTech SE | Pharmaceutical compositions for delivery of viral antigens and related methods |
| WO2023096963A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Varicella-zoster virus immunogen compositions and their uses |
| CN116350770A (zh) * | 2021-12-28 | 2023-06-30 | 成都迈科康生物科技有限公司 | 一种带状疱疹疫苗制剂及其制备方法 |
| WO2024017827A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Continuous process for vaccine production |
| CN116655748A (zh) * | 2023-02-28 | 2023-08-29 | 易慧生物技术(上海)有限公司 | 一种截短型水痘-带状疱疹病毒gE蛋白及其应用 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5341202B2 (tr) | 1974-03-12 | 1978-11-01 | ||
| US4436727A (en) | 1982-05-26 | 1984-03-13 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
| SE8205892D0 (sv) | 1982-10-18 | 1982-10-18 | Bror Morein | Immunogent membranproteinkomplex, sett for framstellning och anvendning derav som immunstimulerande medel och sasom vaccin |
| US4769239A (en) | 1984-08-21 | 1988-09-06 | Merck & Co., Inc. | Vaccine against varicella-zoster virus |
| CA1331443C (en) | 1987-05-29 | 1994-08-16 | Charlotte A. Kensil | Saponin adjuvant |
| US5057540A (en) | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
| US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| EP0405867B1 (en) | 1989-06-27 | 1995-03-15 | SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. | Novel compounds |
| EP0468520A3 (en) | 1990-07-27 | 1992-07-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Immunostimulatory remedies containing palindromic dna sequences |
| CA2085827C (en) | 1991-12-23 | 2003-10-14 | Lucas A. T. Hilgers | Adjuvant composition containing synthetic hydrophobic lipopolysaccharide |
| DK0761231T3 (da) | 1992-06-25 | 2000-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccinepræparat indeholdende adjuvanser |
| JP4562812B2 (ja) | 1992-07-17 | 2010-10-13 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 帯状疱疹の予防または水痘関連ヘルペス後神経痛の緩和方法 |
| KR100310510B1 (ko) | 1993-03-23 | 2002-07-04 | 장 스테판느 | 3-0-탈아세틸화모노포스포릴지질a를함유하는백신조성물 |
| US5976552A (en) * | 1995-04-28 | 1999-11-02 | Protein Sciences Corporation | Virus vaccines |
| GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| ATE420171T1 (de) | 1994-07-15 | 2009-01-15 | Univ Iowa Res Found | Immunomodulatorische oligonukleotide |
| AUPM873294A0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-03 | Csl Limited | Saponin preparations and use thereof in iscoms |
| MX9707021A (es) * | 1995-03-23 | 1997-11-29 | Immunex Corp | Receptor de il-7. |
| US6846489B1 (en) | 1995-04-25 | 2005-01-25 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Vaccines containing a saponin and a sterol |
| UA56132C2 (uk) * | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
| KR0177323B1 (ko) * | 1996-02-16 | 1999-04-01 | 성재갑 | 바이러스 백신 생산에 유용한 사람 이배체 폐세포 및 이를 이용한 수두 백신의 제조방법 |
| IL132126A0 (en) | 1997-04-01 | 2001-03-19 | Ribi Immunochem Research Inc | Aqueous immunologic adjuvant compositions of monophosphoryl lipid a |
| GB9718901D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| ES2298316T3 (es) | 1997-09-05 | 2008-05-16 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Emulsiones de aceite en agua que contienen saponinas. |
| GB9901254D0 (en) * | 1999-01-20 | 1999-03-10 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| PL208755B1 (pl) * | 2000-10-18 | 2011-06-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Kompozycja immunogenna oraz zastosowanie połączenia saponiny, oligonukleotydu immunostymulującego i lipopolisacharydu |
| GB0504436D0 (en) * | 2005-03-03 | 2005-04-06 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
-
2005
- 2005-03-03 GB GBGB0504436.7A patent/GB0504436D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-03-01 KR KR1020077022672A patent/KR101357204B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-03-01 LT LTEP10188215.7T patent/LT2301955T/lt unknown
- 2006-03-01 SI SI200631890T patent/SI1858917T1/sl unknown
- 2006-03-01 AR ARP060100773A patent/AR052498A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-01 HU HUE10188214A patent/HUE032544T2/en unknown
- 2006-03-01 SI SI200632138A patent/SI2281830T1/sl unknown
- 2006-03-01 PT PT67074468T patent/PT1858917E/pt unknown
- 2006-03-01 MY MYPI20060879A patent/MY148464A/en unknown
- 2006-03-01 CA CA2882255A patent/CA2882255C/en active Active
- 2006-03-01 PL PL10188256T patent/PL2281831T3/pl unknown
- 2006-03-01 DK DK06707446.8T patent/DK1858917T3/da active
- 2006-03-01 DK DK10188214.0T patent/DK2281830T3/en active
- 2006-03-01 HU HUE10188215A patent/HUE038468T2/hu unknown
- 2006-03-01 US US11/817,175 patent/US20080171079A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-01 NZ NZ561075A patent/NZ561075A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-01 TR TR2018/09397T patent/TR201809397T4/tr unknown
- 2006-03-01 BR BRPI0607840-0A patent/BRPI0607840B1/pt active IP Right Grant
- 2006-03-01 ES ES10188215.7T patent/ES2675054T3/es active Active
- 2006-03-01 PL PL10188215T patent/PL2301955T3/pl unknown
- 2006-03-01 AU AU2006222225A patent/AU2006222225B2/en active Active
- 2006-03-01 DK DK10188215.7T patent/DK2301955T3/en active
- 2006-03-01 SI SI200632265T patent/SI2281831T1/en unknown
- 2006-03-01 EP EP20060707446 patent/EP1858917B8/en active Active
- 2006-03-01 LT LTEP10188214.0T patent/LT2281830T/lt unknown
- 2006-03-01 SI SI200632264T patent/SI2301955T1/en unknown
- 2006-03-01 EA EA200701632A patent/EA011884B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-01 HU HUE10188256A patent/HUE038467T2/hu unknown
- 2006-03-01 DK DK10188256.1T patent/DK2281831T3/en active
- 2006-03-01 WO PCT/EP2006/002070 patent/WO2006094756A2/en active Application Filing
- 2006-03-01 MX MX2012004471A patent/MX346865B/es unknown
- 2006-03-01 TW TW095106863A patent/TWI403517B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-03-01 CN CN2006800152455A patent/CN101189254B/zh active Active
- 2006-03-01 JP JP2007557447A patent/JP5420842B2/ja active Active
- 2006-03-01 KR KR1020137034242A patent/KR20140006115A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-03-01 PT PT101882140T patent/PT2281830T/pt unknown
- 2006-03-01 ES ES06707446.8T patent/ES2532803T3/es active Active
- 2006-03-01 CN CN201210552767.6A patent/CN103028113B/zh active Active
- 2006-03-01 TR TR2018/09393T patent/TR201809393T4/tr unknown
- 2006-03-01 PE PE2010000522A patent/PE20100658A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-01 LT LTEP10188256.1T patent/LT2281831T/lt unknown
- 2006-03-01 UA UAA200709537A patent/UA94900C2/uk unknown
- 2006-03-01 PE PE2006000237A patent/PE20061287A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-01 PL PL10188214T patent/PL2281830T3/pl unknown
- 2006-03-01 EP EP10188256.1A patent/EP2281831B1/en active Active
- 2006-03-01 ES ES10188214.0T patent/ES2618037T3/es active Active
- 2006-03-01 EP EP10188214.0A patent/EP2281830B1/en active Active
- 2006-03-01 ES ES10188256.1T patent/ES2675055T3/es active Active
- 2006-03-01 EP EP10188215.7A patent/EP2301955B1/en active Active
- 2006-03-01 CA CA2600905A patent/CA2600905C/en active Active
- 2006-03-01 PT PT101882561T patent/PT2281831T/pt unknown
- 2006-03-01 PT PT101882157T patent/PT2301955T/pt unknown
- 2006-03-01 PL PL06707446T patent/PL1858917T3/pl unknown
- 2006-03-01 MX MX2007010626A patent/MX2007010626A/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-08-22 IL IL185442A patent/IL185442A/en active IP Right Grant
- 2007-08-23 ZA ZA200707144A patent/ZA200707144B/xx unknown
- 2007-08-29 NO NO20074392A patent/NO341841B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2007-09-24 MA MA30239A patent/MA29714B1/fr unknown
-
2008
- 2008-02-25 HK HK08102085.4A patent/HK1111427A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-20 US US12/784,296 patent/US20110045059A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-01-07 US US12/986,928 patent/US7939084B1/en active Active
-
2013
- 2013-04-08 JP JP2013080447A patent/JP5840167B2/ja active Active
-
2015
- 2015-02-04 HR HRP20150142TT patent/HRP20150142T1/hr unknown
- 2015-02-20 CY CY20151100179T patent/CY1116108T1/el unknown
-
2017
- 2017-01-03 AR ARP170100008A patent/AR107285A2/es not_active Application Discontinuation
- 2017-01-18 HR HRP20170081TT patent/HRP20170081T1/hr unknown
- 2017-02-10 CY CY20171100188T patent/CY1118629T1/el unknown
-
2018
- 2018-06-19 CY CY20181100637T patent/CY1120347T1/el unknown
- 2018-06-19 CY CY20181100636T patent/CY1121211T1/el unknown
- 2018-06-26 HR HRP20180988TT patent/HRP20180988T1/hr unknown
- 2018-06-26 HR HRP20180989TT patent/HRP20180989T1/hr unknown
- 2018-09-17 CY CY2018025C patent/CY2018025I2/el unknown
- 2018-09-20 NL NL300951C patent/NL300951I2/nl unknown
- 2018-09-20 HU HUS1800038C patent/HUS1800038I1/hu unknown
- 2018-09-20 LU LU00087C patent/LUC00087I2/fr unknown
- 2018-09-20 LT LTPA2018012C patent/LTC2281831I2/lt unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201809397T4 (tr) | Varicella zoster virüsü aşısı. | |
| CN109602901B (zh) | 一种带状疱疹病毒疫苗及其制备方法和应用 | |
| AU2012213948B2 (en) | Vaccine | |
| US20050053623A1 (en) | Novel vaccination |