BE1022523B1 - Vaccination - Google Patents

Abstract

Composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine, un agoniste des TLR-4 et des liposomes, utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique pendant au moins 4 ans après la vaccination.

Description

VACCINATION

Domaine technique

La présente invention concerne des méthodes destinées à protéger contre, et à prévenir l'herpès zoster (zona) ou la névralgie post-herpétique avec une efficacité élevée, en particulier chez les patients humains âgés et immunodéprimés.

Contexte L'Herpès Zoster (HZ), également connu sous le nom de zona, est une maladie courante et souvent débilitante qui survient principalement chez les individus âgés ou immunodéprimés. Le zona est provoqué par la réactivation symptomatique du virus varicelle-zona (VZV) latent dans les ganglions racinaires dorsaux et les ganglions crâniens. Le virus est généralement acquis au cours de l'enfance sous forme de varicelle.

Le seul vaccin actuellement disponible ayant une efficacité démontrée contre le zona ou la névralgie post-herpétique est un vaccin atténué vivant à base de la souche VZV OKA, commercialisé sous le nom de Zostavax®. Au niveau de la population mondiale (> 60 ans), le Zostavax® a réduit l'incidence du zona de 51,3 % (valeur p < 0,001), bien que son efficacité diminue avec l'âge du vacciné. En particulier, l'efficacité vaccinale (EV) est tombée à 37,6 % chez les personnes dans les groupes les plus âgés ( > 7 0 ans) . Le Zostavax® est contre-indiqué chez les personnes présentant une immunodéficience due à une malignité, à l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou sous thérapie médicale immunosuppressive. (Zostavax®EMA SPC 2012 ; Oxman et al. NEJM 2005 ; Schmader et al. CID 2012) .

Morrison V.A. et al. ont rapporté, concernant le déclin d'efficacité du Zostavax®, qu'il est de plus en plus limité au-delà de 5 à 8 'ans après la vaccination et n'est plus statistiquement significatif au-delà de 8 ans (Morrison et al. CID advance access publication 20 Novembre, 2014).

Une composition vaccinale avec adjuvant contre le VZV de type sous-unités est décrite dans WO2006/094756. Leroux-Roels I. et al. (JID 2012:206 1280-1290) décrivent un essai clinique en phase I/II du vaccin avec adjuvant comprenant des sous-unités gE du VZV évaluant son innocuité et immunogénicité. A ce jour, aucun corrélât immunologique de protection n'a été identifié.

Il existe toujours un besoin en termes de vaccination contre le zona à efficacité élevée à destination de toutes les populations à risque' et/ou présentant un profil de protection prolongée, ainsi qu'un profil d'innocuité favorable.

Exposé de 1'invention

La présente invention concerne des méthodes de protection contre le zona ayant une efficacité et une durée de protection inégalées moyennant un nombre minimal d'administrations du vaccin.

De plus, après l'immunisation d'individus humains contre le zona (HZ) ou la névralgie post-herpétique (NPH) à l'aide de la composition vaccinale, l'efficacité ne décline pas avec l'âge et reste exceptionnellement élevée aux âges avancés. Ces niveaux élevés d'efficacité restent en outre constamment élevés des années après l'immunisation. L'invention concerne par conséquent une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine, un agoniste des TLR-4 et des liposomes, utilisable dans une méthode destinée à protéger contre, ou à prévenir le zona (herpès zoster - HZ) et/ou la névralgie post-herpétique pendant au moins 4 ans après la vaccination. L'invention concerne en outre une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine, un agoniste des TLR-4 et des liposomes, utilisable dans une méthode destinée à protéger contre, ou à prévenir le zona (herpès zoster - HZ) et/ou la névralgie postherpétique comprenant l'étape d'administration de 2 doses de la composition vaccinale à un individu de plus de 70 ans. L'invention concerne également une méthode destinée à protéger contre, ou à prévenir le zona (herpès zoster - HZ) et/ou la névralgie post-herpétique pendant au moins 4 ans après la vaccination comprenant 1''étape d'administration à un individu humain d'une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine, un agoniste des TLR-4 et des liposomes.

Description des dessins

La Figure 1 représente schématiquement la conception de l'étude portant sur l'essai clinique décrit dans l'Exemple 1.

Description détaillée

La composition vaccinale selon l'invention comprend un antigène gE recombiné du VZV en combinaison avec un adjuvant. L'antigène gE du VZV selon la présente invention est la glycoprotéine gE (également connue sous le nom de gpl) du VZV ou un variant immunogène de celle-ci, tronquée pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale. La protéine gE de type sauvage ou complète se compose de 623 acides aminés comprenant un peptide signal, la partie principale de la protéine, une région d'ancrage hydrophobe (résidus 546-558) et une queue C-terminale. Selon un aspect, une troncature gE C-terminale du VZV (également appelée gE tronquée ou troncature gE) est utilisée, laquelle troncature élimine de 4 à 20 pourcent des résidus acides aminés totaux de l'extrémité carboxy-terminale, par ex. les résidus 547 à 623. Selon un autre aspect, la gE tronquée est, privée de sa région d'ancrage carboxy-terminale (convenablement environ les acides aminés 547 à 558 de la séquence de type sauvage). Dans un autre mode de réalisation, l'antigène gE du VZV est une gE tronquée comprenant la séquence de SEQ ID No : 1. L'antigène gE du VZV et ses variants sans ancrage (qui sont également des variants immunogènes) et leur production sont décrits dans EP0405867 et les références citées dans ce document [voir également Vafai A. Antibody binding sites on truncated forms of varicalla-zoster virus gpl (gE) glycoprotein Vaccine · 1994 12:1265-9]. EP0192902 décrit également gE et sa production.

La protéine gE tronquée est également décrite par Haumont et al. Virus Research (1996) vol 40, p. 199-204, incorporé ici dans sa totalité par référence. Une composition gE du VZV avec adjuvant utilisable selon la présente invention est décrite dans W02006/094756, à savoir une gE tronquée à son extrémité carboxyterminale en combinaison avec un adjuvant comprenant QS21, 3D-MPL et des liposomes contenant en outre un cholestérol. Leroux-Roels I. et al. (JID 2012:206 1280-1290) ont décrit un essai clinique de phase I/II évaluant le vaccin avec adjuvant de type à sous-unités gE tronquées du VZV.

Tel qu'il est utilisé ici, le terme "variant" ou "variant immunogène" désigne un antigène qui est modifié par rapport à sa forme naturelle. Les variants selon la présente invention sont suffisamment similaires aux antigènes natifs pour retenir des propriétés antigéniques et restent capables d'induire une réponse immunitaire ayant des réactions croisées avec l'antigène natif. Un variant polypeptidique peut contenir un certain nombre de substitutions, de préférence des substitutions conservatives, (par exemple, 1 à 50, tel que 1 à 25, en particulier, 1 à 10, et notamment 1 résidu(s) acide aminé peut/peuvent être altéré(s)) comparativement à la séquence de référence. De manière convenable, ces substitutions ne se produisent pas dans la région d'un épitope majeur, et n'ont par conséquent pas d'impact significatif sur les propriétés immunogènes de l'antigène. Les variants protéiques peuvent également inclure ceux dans lesquels des acides aminés supplémentaires sont insérés comparativement à la séquence de référence, ces insertions pouvant, par exemple, se produire à 1-10 positions (telles qu'à 1-5 positions, convenablement à 1 ou 2 positions, en particulier à 1 position) et pouvant, par exemple, impliquer l'addition de 50 acides aminés ou moins à chaque position (comme 20 ou moins, en- particulier 10 ou moins, notamment 5 ou moins) . De manière convenable, ces insertions ne se produisent pas dans la région d'un épitope, et n'ont par conséquent pas d'impact significatif sur les propriétés immunogènes de l'antigène. Un exemple d'insertion comprend une courte extension de résidus histidine (par ex., 2 à 6 résidus) pour faciliter l'expression et/ou la purification de l'antigène en question. Les variants comprennent également ceux dans lesquels des acides aminés ont été délétés comparativement à la séquence de référence, ces délétions pouvant, par exemple, se produire à 1-10 positions (telles qu'à 1-5 positions, convenablement à 1 ou 2 positions, .en particulier à 1 position) et pouvant, par exemple, impliquer la délétion de 20 acides aminés ou moins à chaque position (comme 10 ou moins, en particulier 5 ou moins, notamment 2 ou moins). De manière convenable, ces délétions ne se produisent pas dans la région d'un épitope, et n'ont par conséquent pas d'impact significatif sur les propriétés immunogènes de l'antigène. L'homme du métier saura qu'un variant protéique particulier peut comprendre des substitutions, des délétions et des additions (ou une combinaison quelconque de celles-ci). Les variants présentent de préférence une identité d'au moins environ 70 %, de manière plus préférée une identité d'au moins environ 80 % et de manière préférée entre toutes une identité d'au moins environ 90.% (telle que d'au moins environ 95 %, au moins environ 98 % ou au moins environ 99 %) à la séquence de référence associée. Des exemples d'algorithmes qui permettent de déterminer l'identité de séquences et la similarité de séquences en pourcentage sont les algorithmes BLAST et BLAST 2.0, qui sont décrits dans Altschul et al., Nue. Acids Res. 25:3389-3402 (1977) et Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990), respectivement. Le fait qu'un variant donné déclenche une réponse immunitaire ou pas peut être mesuré par un dosage immunologique approprié tel qu'un dosage ELISA ou la cytométrie de flux. 1

La quantité d’antigène gE de VZV choisie est la quantité qui induit une réponse immunoprotectrice sans effets secondaires négatifs, significatifs chez les vaccinés typiques. Cette quantité variera selon l’antigène spécifique qui est utilisé et la façon dont il est présenté. Généralement, chaque dose devrait comprendre de 1 à 1000 pg de protéine, comme par exemple de 2 à 100 pg, ou de 5 à 60 pg. Quand l’antigène gE du VZV est utilisé, alors selon un aspect de 25 à 100 pg de gE peuvent être utilisés chez l’homme, comme par exemple de 40 à 100 pg de gE pour un usage humain, selon un aspect environ 25 pg, environ 50 pg ou environ 100 pg de gE, convenablement, 25, 50 ou 100 pg de gE. Dans un mode de réalisation préféré, l’antigène gE du VZV est utilisé à une dose de 50 pg. L’adjuvant selon l'invention comprend un agoniste des TLR-4, et une saponine dans une formulation liposomale.

Par "formulation liposomale", on entend que la saponine et l'agoniste des TLR-4 sont formulés avec des liposomes. Dans le cadre de la présente invention, les liposomes contiennent un lipide neutre, par exemple une phosphatidylcholine, qui est de manière convenable non cristalline à température ambiante, par exemple une phosphatidylcholine de jaune d'œuf, une dioléoyl-phosphatidylcholine (DOPC) ou une dilauryl-phosphatidylcholine. Dans un mode de réalisation préféré, les liposomes selon la présente invention contiennent une DOPC. Les liposomes peuvent également contenir un lipide chargé qui augmente la stabilité de la structure liposome-QS21 des liposomes composés de lipides saturés. Dans ces cas-là, la quantité de lipide chargé est convenablement de 1 à 20 % p/p, de préférence de 5 à 10 %.

La saponine est fournie sous sa composition la moins réactogène où elle est désactivée à l'aide d'un stérol exogène. Les stérols convenables comprennent le β-sitostérol, le stigmastérôl,'T'ergostérol, 1'ergocalciférol et le cholestérol. Dans un mode de réalisation particulier, la composition de l'adjuvant comprend un cholestérol à titre de stérol. Ces stérols .sont bien connus dans la technique, par exemple le cholestérol est décrit dans le Merck Index, llème Ed., page 341, en tant que stérol naturellement présent dans la graisse animale. Il existe plusieurs formes particulières de compositions moins réactogènes dans lesquelles QS21 est désactivé par un cholestérol exogène. La structure saponine/stérol est formulée dans une formulation liposomale. Des procédés permettant d'obtenir des structures saponine/stérol dans une formulation liposomale sont décrits dans WO 96/33739, en particulier l'Exemple 1. Le rapport du stérol au phospholipide est de 1 à 50 % (mol/mol), convenablement de 20 à 25 %.

Une saponine particulièrement convenable pour une utilisation dans la présente invention est Quil A et ses dérivés. Quil A est une préparation de saponine isolée de l'arbre sud-américain Quillaja Saponaria Molina qui a été décrite pour la première fois par Dalsgaard et al. en 1974 ("Saponin adjuvants", Archiv., .für ....die gesamte Virusforschung, Vol. 44, Springer Verlag, Berlin, p. 243-254) comme ayant une activité adjuvante.

Des fractions purifiées de Quil A qui conservent cette activité adjuvante sans la toxicité du Quil A ont été isolées par HPLC (EP 0 362 278), par exemple QS7 et QS21 (également connues sous les noms de QA7 et QA21) . QS21 est une saponine naturelle dérivée de l'écorce de Quillaja saponaria Molina, qui induit typiquement des cellules T cytotoxiques (CTL) CD8 + , des cellules Thl et une réponse prédominante en anticorps IgG2a et est une saponine préférée dans le cadre de la présente invention.

Quand la fraction de saponine active est QS21, le rapport QS21:stérol sera typiquement de l'ordre de 1:100 à 1:1 (p/p), convenablement entre 1:10 et 1:1 (p/p), et de préférence de 1:5 à 1:1 (w/w). -Du stérol en excédent est avantageusement présent, le rapport QS21:stérol étant d’au moins 1:2 (p/p). Dans un mode de réalisation, le rapport QS21: stérol est de 1:5 (p/p) . De manière convenable, le stérol est le cholestérol.

La composition aqueuse d’adjuvant comprend un agoniste des TLR-4. Un exemple convenable d’agoniste des TLR-4 est un lipopolysaccharide, convenablement un dérivé non toxique du lipide A, en particulier le lipide A monophosphorylé ou plus particulièrement le lipide A monophosphorylé 3-désacylé (3D-MPL) .

Le 3D-MPL est commercialisé sous le nom de MPL par GlaxoSmithKline Biologicals N.A., et est désigné dans le présent document sous les noms de MPL ou 3D-MPL, voir, par exemple, les brevets US Nos. 4 436 727 ; 4 877 611 ; 4 866 034 et 4 912 094. Le 3D-MPL favorise avant tout les réponses en cellules T CD4+ ayant un phénotype IFN-γ (Thl). Il peut être produit selon les procédés décrits dans GB 2 220 211 A. Chimiquement c'est un mélange de lipide A monophosphorylé 3-désacylé avec 4, 5 ou 6 chaînes acylées. Dans les compositions selon la présente invention, un 3D-MPL à petites particules peut être utilisé pour préparer la composition d'adjuvant aqueuse. Le 3D-MPL à petites . particules a une taille de particules telle qu'il peut être stérilisé par filtration sur membrane de 0,22 pm. Ces préparations sont décrites dans W094/21292. De préférence, un 3D-MPL réduit en poudre est utilisé pour préparer les compositions d'adjuvant aqueuses selon la présente invention. D'autres agonistes des TLR4 qui peuvent être utilisés sont les alkylphosphates de glucosaminide (AGP) tels que ceux décrits dans WO 98/50399 ou le brevet US No. 6 303 347 (des procédés de préparation des AGP sont également décrits), convenablement RC527 ou RC529 ou les sels pharmaceutiquement acceptables d'AGP décrits dans le brevet US No. 6 764 840. Certains AGP sont des agonistes des TLR-4, d'autres des antagonistes des TLR-4. Dans la présente invention, 1 'utilisation dJun agoniste des TLR-4 est envisagée. D'autres ligands des TLR-4 convenables sont ceux décrits dans WO 2003/011223 et dans WO 2003/099195, tels que le composé I, le composé II et le composé III décrits aux pages 4-5 de W02003/011223 ou aux pages 3-4 de WO2003/099195 et en particulier les composés décrits dans W02003/011223 comme ER803022, ER803058, ER803732, ER804053, ER804057, ER804058, ER804059, ER804442, ER804680, et ER804764. Par exemple, un ligand des TLR-4 convenable est ER804057.

La composition d'adjuvant aqueuse comprend à la fois une saponine et un agoniste des TLR4. Dans un exemple spécifique, la composition d'adjuvant aqueuse comprend QS21 et 3D-MPL.

Un agoniste des TLR-4 tel' qu'un lipopolysaccharide comme 3D-MPL peut être utilisé en des quantités entre 1 et 100 pg par dose humaine de composition d'adjuvant. 3D-MPL peut être utilisé à raison d'environ 50 pg, par exemple entre 40-60 pg, convenablement entre 45-55 pg ou entre 49 et 51 pg ou 50 pg. Dans un autre mode de réalisation, la dose humaine de la composition d'adjuvant contient le 3D-MPL à raison d'environ 25 pg, par exemple entre 20-30 pg, convenablement entre 21-29 pg ou entre 22-28 μg ou entre 23 et 27 pg ou entre 24 et 26 pg, ou 25 pg.

Une saponine, telle que QS21, peut être utilisée en des quantités entre 1 et 100 pg par dose humaine de composition d'adjuvant. QS21 peut être utilisée à raison d'environ 50 pg, par exemple entre 40-60 pg, convenablement entre 45-55 pg ou entre 49 et 51 pg ou 50 pg. Dans un autre mode de réalisation, la dose humaine de la composition d'adjuvant contient QS21 à raison d'environ 25 pg, par exemple entre 20-30 pg, convenablement entre 21-29 pg ou entre 22-28 pg ou entre 23 et 27 pg ou entre 24 et 26 pg, ou 25 pg.

Le rapport en-poids de l'agoniste des TLR-4 à la saponine · est convenablement entre 1:5 et 5:1, convenablement de 1:1. Par exemple, quand -3D-MPL est présent en une quantité de 50 ou 25 pg, alors convenablement la saponine QS21 peut également être présente en une quantité de 50 ou 25 pg par dose humaine de composition d'adjuvant aqueuse. WO2013/041572, en particulier les exemples 3 et 4, décrit en outre des procédés de production d'une préparation en vrac de liposomes - de type liposomes DOPC contenant en outre du cholestérol et du 3D-MPL, destinée à être en outre mélangée à une saponine QS21, pour obtenir ainsi un adjuvant pouvant être utilisé selon la présente invention.

Le schéma des immunisations peut comprendre plusieurs doses de la composition vaccinale. Dans un mode de réalisation selon l'invention, au moins 2 doses de la composition vaccinale sont administrées à l'individu. Dans un autre mode de réalisation, la vaccination consiste en 2 doses de composition vaccinale, à savoir qu'après une vaccination initiale à deux doses, l'individu ne reçoit aucune autre administration de la composition vaccinale pendant au moins 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. ans. La composition est typiquement administrée par voie intramusculaire, bien que des voies alternatives, par ex., intradermique ou sous-cutanée puissent être considérées. L'intervalle entre l'administration de plusieurs (ou 2) doses du vaccin peut varier entre 1 semaine et environ 1 an (à . savoir 12 mois), ou entre 1 mois et 1 an, ou entre 1 et 3 mois, ou entre 2 et 12 mois, ou entre 2 et 6 mois. Dans un mode de réalisation l'intervalle est de 2, 6 ou 12 mois. En particulier, l'intervalle est de 2 mois. En particulier également, l'intervalle est de 12 mois. En variante, l'intervalle est de 1 an.

La composition vaccinale selon l'invention est utilisée en vaccination, à savoir pour protéger contre, ou prévenir la réactivation de l'herpès zoster (HZ), également appelé zona , et/ou* de -la névralgie post-herpétique (NPH) chez l'homme. Dans un mode de réalisation, la composition vaccinale est utilisée pour protéger contre ou prévenir l'incidence du zona. Quand l'herpès zoster (HZ)survient, alors la sévérité du zona est convenablement réduite comparativement à un individu non vacciné (à savoir, amélioration du zona) . En plus, quand le zona survient, d'autres syndromes pathologiques peuvent se développer tels que la névralgie post-herpétique (NPH). Dans un autre mode de réalisation, l'invention concerne l'utilisation dans le but de protéger contre ou prévenir l'incidence de la névralgie postherpétique. Quand la NPH survient, alors sa sévérité est convenablement réduite comparativement à un individu non vacciné (à savoir, amélioration de la NPH). L'utilisation ou la méthode de protection selon la présente invention (vaccination) engendre des efficacités exceptionnellement élevées. Dans un mode de réalisation, l'efficacité de la vaccination est exprimée sous forme de réduction de l'occurrence du zona au sein d'une population ayant reçu la composition vaccinale comparativement au placebo. L'efficacité de la vaccination en termes de réduction de l'occurrence du zona au sein d'une population comparativement au placebo est de 60 % ou plus, convenablement de 70 % ou plus, convenablement de 80 % ou plus, convenablement de 85 % ou plus, convenablement de 90 % ou plus, convenablement de 95 % ou plus, voire même de 97 % ou plus. Dans des modes de réalisation particuliers, l'efficacité est de 80 % ou plus, ou l'efficacité est de 90 % ou plus.

Dans un mode de réalisation, l'efficacité est exprimée sous forme de réduction de l'occurrence de la névralgie postherpétique au sein d'une population ayant reçu la composition vaccinale comparativement au placebo. L'efficacité de la vaccination en termes'·· de réduction de l’occurrence de la N PH au sein d'une population comparativement au placebo est de 70 % ou plus, convenablement de 80 % ou plus, convenablement de 85 % ou plus, convenablement de 90 % ou plus, convenablement de 95 % ou plus, ou, convenablement de 97 % ou plus.

De plus, on a découvert de manière surprenante que l'efficacité selon la présente invention est exceptionnellement élevée chez toutes les populations cibles. Contrairement au déclin usuel de l'efficacité du vaccin chez les sujets ayant un système immunitaire défaillant, l'efficacité de la vaccination à l'aide de la composition vaccinale selon la présente invention est exceptionnellement élevée chez toutes les populations cibles, même chez les individus de plus de 70 ans.

Les populations cibles particulières considérées selon la présente invention sont les individus humains > 50 ans, > 60 ans, > 70 ans, entre 50 et 59 ans, ou, entre 60 et 69 ans ; et plus particulièrement, les sujets considérés s.ont ceux de > 70 ans, tels que > 71 ans, par ex. > 72 ans, tels que > 73 ans, par ex. > 74 ans, tels que > 75 ans, par ex. > 80 ans ou > 81 ans. Dans un mode de réalisation particulier, la population cible comprend les individus humains de plus de 70 ans. D'autres populations particulières sont les populations ou les individus immunodéprimés,, tels que les patients positifs au VIH ou les patients souffrant du SIDA, les patients greffés par ex. les patients ayant subi une greffe rénale ou une greffe de cellules hématopoïétiques, les patients souffrant de malignités hématologiques, les patients porteurs de tumeurs solides ou les patients souffrant potentiellement par ailleurs d'une immunodéficience acquise par ex. les patients recevant ou enrôlés pour recevoir une thérapie immunosuppressive, telle qu'une chimiothérapie ou radiothérapie.

De plus, on a découvert de manière surprenante que 1'efficacité selon la présente invention est prolongée pendant au moins 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ans après la vaccination, à savoir après la dernière administration d'une · dose de la composition vaccinale administrée à l'individu. Dans un mode de réalisation, la protection ou la prévention est fournie pendant au moins 5 ans après la vaccination. Dans un autre mode de réalisation, la protection ou la prévention est fournie pendant au moins 8 ans après la vaccination. Dans un autre mode de réalisation encore, la protection ou la prévention est fournie pendant au moins 10 ans après la vaccination.

Les modes de réalisation préférés selon l'invention comprennent : - Une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxyterminale ou un dérivé de celui-ci, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine QS21, un 3D-MPL et des liposomes contenant du cholestérol utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique chez des individus de 70 ans ou plus pendant au moins 5 ans. - Une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale ou un dérivé de celui-ci, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine QS21, un 3D-MPL et des liposomes contenant du cholestérol utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique chez des ' individus de plus de 70 ans pendant au moins 5 ans.

- Une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale ou un dérivé de celui-ci, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine QS21, un 3D-MPL et des liposomes contenant du cholestérol utilisable dans une méthode destinée à p'rotéqer contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique chez des individus immunodéprimés pendant au moins 5 ans. - Une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxyterminale ou un dérivé de celui-ci, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine QS21, un 3D-MPL et des liposomes contenant du cholestérol utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique chez des individus de 50 ans ou plus réduisant l'incidence du zona d'au moins 80 % pendant au moins 5 ans. - Une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxyterminale ou un dérivé de celui-ci, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine QS21, un 3D-MPL et des liposomes contenant du cholestérol utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique chez des individus de plus de 7 0 ans réduisant l'incidence du zona d'au moins 80 % pendant au moins 5 ans. - Une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale ou un dérivé de celui-ci, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine QS21, un 3D-MPL et des liposomes contenant du cholestérol utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique chez des individus immunodéprimés réduisant l'incidence du zona d'au moins 80 % pendant au moins 5 ans.

Les modes de réalisation particulièrement préférés sont les modes de réalisation préférés ci-dessus dans lesquels la méthode 1 fournit une protection pendant au moins 8 ans après la vaccination. Les modes de réalisation plus particulièrement préférés sont les modes de réalisation préférés ci-dessus dans lesquels la méthode fournit une protection pendant au moins 10 ans après la vaccination.

Les modes de réalisation particulièrement préférés également sont les modes de réalisation préférés ci-dessus dans lesquels la méthode réduit l'incidence du zona d'au moins 90 %.

Les modes de réalisation plus particulièrement préférés sont les modes de réalisation préférés ci-dessus dans lesquels la méthode réduit l'incidence du zona d'au moins 95 %.

Les modes de réalisation encore plus particulièrement préférés sont chacun des modes de réalisation préférés et particulièrement préférés ci-dessus dans lesquels l'antigène gE du VZV a la séquence de SEQ ID No : 1 et est présent à une dose de 50 pg, et dans lesquels QS21 et 3D-MPL sont également présents à une dose de 50 pg.

La présente invention est illustrée par les exemples non limitatifs qui suivent.

Exemple 1 L'exemple 1 décrit un essai de vaccination clinique randomisé de phase III, multicentrique, contrôlé par placebo, en aveugle pour l'observateur pour évaluer l'efficacité, l'innocuité, et l'immunogénicité prophylactiques du vaccin gE/ASOle de GSK Biologicals quand il est administré par voie intramusculaire sur un schéma de 0-2 mois à des adultes de 50 ans et plus.

La population de l'étude comprend des hommes et des femmes sans pathologies caractéristiques des patients sévèrement immunodéprimés dans les tranches d'âges de 50-59 ans, 60-69 ans, 70-79 ans et > 80 ans. Les strates 70-79 ans et > 80 ans ont été combinées pour"les analyses primaires. La répartition d'environ 20-25 % de la cohorte > 70 ans dans celle des personnes > 80 ans a garanti que cette population particulièrement vulnérable est représentée de manière adéquate.

Le vaccin-candidat contre le zona testé dans cet essai est un vaccin recombinant avec adjuvant à gE du VZV. Une solution salée est utilisée à titre de témoin négatif (placebo) dans l'étude pour évaluer le profil d'efficacité et d'innocuité du vaccin-candidat contre le zona.

Les objectifs de l'essai de vaccination clinique comprenaient l'évaluation de l'efficacité du vaccin à prévenir le zona, mesurée par la réduction du risque de zona, comparativement au placebo chez les sujets dans chacune des tranches d'âges suivantes : 50-59 ans, 60-69 ans et > 70 ans.

La conception de l'étude est illustrée sur la Figure 1. L'étude comprenait deux groupes de traitement, un groupe placebo et un groupe à vaccin. Le groupe placebo a reçu une solution de NaCl à titre de témoin. La solution de NaCl était fournie dans des flacons monodoses (0,5 mL/dose) contenant 150 mM de NaCl par dose de 0,5 mL. Le groupe à vaccin a reçu le vaccin de l'étude. Chaque dose de 0,5 mL du vaccin de l'étude contenait 50 μg d'antigène gE du VZV, 50 pg de 3D-MPL, 50 μg de QS21, et des liposomes (DOPC + cholestérol) . Le vaccin de l'étude était fourni dans 2 flacons, l'un contenant l'antigène gE du VZV, l'autre le système adjuvant AS01B. • Le Système Adjuvant AS01B est fourni sous forme d'une formulation liquide dans des flacons monodoses, chaque flacon contenant au moins 0,5 mL d'adjuvant. Une dose de 0,5 mL de formulation AS01B contient 50 pg de 3D-MPL et 50 pg de QS21 mélangés à des liposomes. Le système adjuvant a été formulé selon le procédé de préparation décrit dans les exemples 3 et 4 de WO 2013/041572. • L'antigène gE du VZV était un gE tronqué ayant la séquence de SEQ ID No : 1. L'a-ntigène a été obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 2 de W02006/094756. L'antigène gE de VZV était fourni sous une forme lyophilisée dans des flacons monodoses. Chaque flacon contenait 62,5 pg de gE recombinant purifié et des excipients de formulation. Par conséquent, quand les 62,5 pg de gE du VZV dans chaque flacon ont été reconstitués avec tout le volume de l'adjuvant AS01B, chaque dose de vaccin contenait 50 pg d'antigène gE du VZV par dose de 0,5 mL de vaccin reconstitué.

Le schéma de vaccination était de deux doses du vaccin de l'étude ou de solution salée témoin pour le groupe à vaccin et le groupe placebo, respectivement, la première dose au mois 0 (visite 1) et la seconde au mois 2 (visite 2). Le vaccin a été administré par voie intramusculaire.

Les sujets éligibles ont été randomisés dans les groupes à vaccin/placebo dans un rapport (vaccin:placebo) de 1:1. Les sujets ont été stratifiés par âge : 50-59 ans ; 60-69 ans ; 7079 ans et h 80 ans dans un rapport d'environ 8:5:3:1. Les strates 70-79 ans et h80 ans ont été combinées pour les analyses primaires. L'analyse primaire d'efficacité du zona a eu lieu quand la condition suivante s'est trouvée satisfaite : au moins 196 cas , de zona confirmés sont cumulés dans la cohorte vaccinée totale modifiée (mTVc) . La cohorte mTVC est la cohorte primaire pour l'analyse de l'efficacité qui exclut de l'analyse de l'efficacité les sujets de la cohorte TVc qui n'ont pas reçu la seconde vaccination ou qui ont développé un cas confirmé de zona dans le mois ayant suivi la seconde vaccination.

Le Tableau 1 indique le nombre de sujets de la cohorte mTVc inclus dans l'analyse primaire.

Les cas suspectés de zona ont été confirmés de deux façons : 1. Par réaction en chaîne de la polymérase (PCR) :

Des échantillons de lésions de grattage ont été collectés auprès des sujets cliniquement diagnostiqués comme cas suspectés de zona. Les échantillons ont été transférés chez GSK Biologicals ou dans un laboratoire validé désigné par GSK

Biologicals par des procédures normalisées et validées à des fins de diagnostic de zona en laboratoire par PCR. 2. Par un comité de confirmation de zona :

Tous les cas suspectés de zona ont été soumis à un Comité de confirmation de zona (HZAC). Le comité HZAC a classé tous les cas soumis en "zona" ou "non-zona". Toutefois la classification du Comité n'a servi à définir un cas final uniquement quand le cas n'a pas pu être confirmé ou exclu par PCR, par ex., quand tous les échantillons provenant d'un sujet donné étaient inadéquats, ou quand aucun échantillon pour un sujet donné n'était disponible. Par conséquent, les résultats de PCR définitifs, si disponibles, ont déterminé l'attribution finale des cas de zona. Dans ces cas-là, la classification du Comité HZAC n'a pas contribué à la décision de détermination des cas de zona.

Le comité HZAC comptait de trois à cinq médecins experts en zona. Les membres du comité, participant à cette étude en tant qu'investigateur, n'évaluaient pas les cas à partir de leur propre site de l'étude. Ils étaient "aveugles" vis-à-vis des affectations de traitement. Pour chaque cas, il était demandé à chaque membre du comité HZAC de déterminer sur un plan clinique si le cas était un zona ou pas sur la base d'une revue des informations cliniques disponibles (par ex., résumé des évaluations du grattage et de la douleur, photographies numériques du grattage du sujet, et notes d'évolution clinique). Un cas suspecté de zona était considéré comme un "zona" si les membres du comité HZAC étaient d'accord à l'unanimité ; sinon, il était classé "non-zona". Comme décrit ci-dessus, l'affectation des cas par le comité HZAC n'était considérée comme affectation de cas final uniquement si des résultats de PCR définitifs n'étaient pas disponibles.

Le Tableau 2 indique le résultat de l'analyse d'efficacité primaire du zona.

N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe n = nombre de sujets ayant au moins un cas confirmé de zona (herpès zoster - HZ) n/T (pour 1000) = Taux d'incidence de sujets signalant au moins un événement par an LL, UL = Limites de confiance à 95 % Basse (LL) et Haute (UL) LISTE DES SEQUENCES <110> Glaxosmithkline biologicals <T20> vaccin <160> 1 <170> FastSEQ pour Windows Version 4.0 <210> 1 .

<211> 546 <212> PRT <213> gE tronquée du VZV <400> 1

Met Gly Thr Val Asn Lys Pro Val Val Gly Val Leu Met Gly Phe Gly 15 10 15

Ile Ile Thr Gly Thr Leu Arg Ile Thr Asn Pro Val Arg Ala Ser Val 20 25 30

Leu Arg Tyr Asp Asp Phe His Ile Asp Glu Asp Lys Leu Asp Thr Asn 35 40 45

Ser Val Tyr Glu Pro Tyr Tyr His Ser Asp His Ala Glu Ser Ser Trp 50 55 60

Val Asn Arg Gly Glu Ser Ser Arg Lys Ala Tyr Asp His Asn Ser Pro 65 70 75 80

Tyr Ile Trp Pro Arg Asn Asp Tyr Asp Gly Phe Leu Glu Asn Ala His 85 90 95

Glu His His Gly Val Tyr Asn Gin Gly Arg Gly Ile Asp Ser Gly Glu 100 105 110

Arg Leu Met Gin Pro Thr Gin Met Ser Ala Gin Glu Asp Leu Gly Asp 115 120 125

Asp Thr Gly Ile His Val Ile Pro Thr Leu Asn Gly Asp Asp Arg His 130 135 140

Lys Ile Val Asn Val Asp Gin Arg Gin Tyr Gly Asp Val Phe Lys Gly 145 150 155 160

Asp Leu Asn Pro Lys Pro Gin Gly Gin Arg Leu Ile Glu Val Ser Val 165 170 175

Glu Glu Asn His Pro Phe Thr Leu Arg Ala Pro Ile Gin Arg Ile Tyr 180 185 190

Gly Val Arg Tyr Thr Glu Thr Trp Ser Phe Leu Pro Ser Leu Thr Cys 195 200 205

Thr Gly Asp Ala Ala Pro Ala Ile Gin His Ile Cys Leu Lys His Thr 210 215 220

Thr Cys Phe Gin Asp Val Val Val Asp Val Asp Cys Ala Glu Asn Thr 225 230 235 240

Lys Glu Asp Gin Leu Ala Glu Ile Ser Tyr Arg Phe Gin Gly Lys Lys 245 250 255

Glu Ala Asp Gin Pro Trp Ile Val Val Asn Thr Ser Thr Leu Phe Asp 260 265 270

Glu Leu Glu Leu Asp Pro Pro Glu Ile Glu Pro Gly Val Leu Lys Val 275 280 285

Leu Arg Thr Glu Lys Gin Tyr Leu Gly Val Tyr Ile Trp Asn Met Arg 290 295 300

Gly Ser Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Val Thr Trp Lys 305 310 315 320

Gly Asp Glu Lys Thr Arg Asn Pro Thr Pro Ala Val Thr Pro Gin Pro 325 330 335

Arg Gly Ala Glu Phe His Met Trp Asn Tyr His Ser His Val Phe Ser 340 345 350

Val Gly Asp Thr "Phe Ser Leu Ala'-Met His I.-eu Gl π Tyr Lys Ile His 355 360 365

Glu Ala Pro Phe Asp Leu Leu Leu Glu Trp Leu Tyr Val Pro Ile Asp 370 375 380

Pro Thr Cys Gin Pro Met Arg Leu Tyr Ser Thr Cys Leu Tyr His Pro 385 390 395 400

Asn Ala Pro Gin C,ys Leu Ser His Met Asn Ser Gly Cys Thr Phe Thr 405 410 415

Ser Pro His Leu Ala Gin Arg Val Ala Ser Thr Val Tyr Gin Asn Cys 420 425 430

Glu His Ala Asp Asn Tyr Thr Ala Tyr Cys Leu Gly Ile Ser His Met 435 440 445

Glu Pro Ser Phe Gly Leu Ile Leu His Asp Gly Gly Thr Thr Leu Lys 450 455 460

Phe Val Asp Thr Pro Glu Ser Leu Ser Gly Leu Tyr Val Phe Val Val 465 470 475 480

Tyr Phe Asn Gly His Val Glu Ala Val Ala Tyr Thr Val Val Ser Thr 485 490 495

Val Asp His Phe Val Asn Ala Ile Glu Glu Arg Gly Phe Pro Pro Thr 500 505 510

Ala Gly Gin Pro Pro Ala Thr Thr Lys Pro Lys Glu Ile Thr Pro Val 515 520 525

Asn Pro Gly Thr Ser Pro Leu Ile Arg Tyr Ala Ala Trp Thr Gly Gly 530 535 540

Leu Ala 545

Claims (36)

1. REVENDICATIONS

   1. Composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine, un agoniste des TLR-4 et des liposomes, utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique pendant au moins 4 ans après la vaccination.
2. 2. Composition vaccinale selon la revendication 1, utilisable dans ,une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie postherpétique pendant au moins 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12 ou 15 ans après la vaccination.
3. 3. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique pendant au moins 5 ans après la vaccination.
4. 4. Composition vaccinale selon la revendication 1 ou 2, utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie postherpétique pendant au moins 8 ans après la vaccination.
5. 5. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, utilisable chez un sujet humain ayant > 50 ans, > 60 ans, > 70 ans, entre 50 et 59 ans, ou, entre 60 et 69 ans.
6. 6. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, utilisable chez un sujet humain ayant > 70 ans, > 71 ans, > 72 ans, > 73 ans, > 74 ans, > 75 ans ou > 80 ans.
7. 7. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, utilisable chez un sujet humain de plus de 70 ans.
8. 8. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, utilisable chez un individu immunodéprimé.
9. 9. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la méthode a une efficacité de réduction de l'occurrence du zona de 60 % ou plus.
10. 10. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la méthode est destinée à réduire l'occurrence du zona de 60 % ou plus.
11. 11. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, destinée à réduire l'occurrence du zona de 60 % ou plus.
12. 12. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'occurrence du zona est réduite de 70 % ou plus, 80 % ou plus, 85 % ou plus, 90 % ou plus, 95 % ou plus, ou, 97 % ou plus.
13. 13. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans- laquelle la méthode comprend l'administration de 2 doses de la composition vaccinale.
14. 14. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle deux doses de la composition vaccinale sont administrées à un intervalle entre 1 semaine et 12 mois.
15. 15. Composition vaccinale selon les revendications 13 ou 14, dans laquelle les deux doses de la composition vaccinale sont administrées à un intervalle de 2, 6 ou 12 mois.
16. 16. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, dans laquelle les deux doses de la composition vaccinale sont administrées à un intervalle de 2 mois.
17. 17. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'antigène gE du VZV n'est pas sous la forme d'une protéine de fusion.
18. 18. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'antigène gE du VZV comprend la séquence de SEQ ID No : 1.
19. 19. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'antigène gE du VZV est présent en une quantité de 20 à 100 pg, telle que de 25 pg, 50 pg ou 100 pg par dose.
20. 20. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'antigène gE du VZV est présent en une quantité de 50 pg par dose. ,
21. 21. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la saponine est QS21.
22. 22. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la saponine telle que QS21 est présente en une quantité de 1 à 100 pg, telle que de 25 pg ou 50 pg par dose.
23. 23. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la saponine telle que QS21 est présente en une quantité de 50 pg par dose.
24. 24. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'agoniste des TLR-4 est 3D-MPL.
25. 25. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'agoniste des TLR-4 tel que 3D-MPL est présent en une quantité de 25 ou 50 pg par dose, telle que de 50 pg par dose.
26. 26. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle les liposomes comprennent en outre un stérol, convenablement un cholestérol.
27. 27. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle les liposomes comprennent ou consistent en un lipide liposomal de type dioléyl-phosphatidylcholine (DOPC) et en cholestérol.
28. 28. Composition vaccinale selon l'une quelconque des revendications précédentes ne comprenant aucun autre antigène du VZV, tel que la souche OKA vivante atténuée ou tuée du VZV.
29. 29. Composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine, un agoniste des TLR-4 et des liposomes, utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique comprenant l'étape d'administration de 2 doses de la composition vaccinale à un individu de plus de 70 ans.
30. 30. Composition vaccinale selon la revendication 29, comprenant en outre une ou plusieurs des caractéristiques selon les revendications'·2 à 4, 6, 8 à 12, et, 14 à 28.
31. 31. Composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale, en combinaison avec un adjuvant comprenant QS21, 3D-MPL et des liposomes contenant un stérol, utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique pendant au moins 5 ans après la vaccination chez un individu de 70 ans ou plus, la méthode comprenant deux administrations de la composition vaccinale à un intervalle de 2, 6 ou 12 mois.
32. 32. Composition vaccinale selon la revendication 31, contenant en outre une ou plusieurs des caractéristiques selon les revendications 18, 19, 20, 22, 23 ou 25.
33. 33. Méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique pendant au moins 4 ans après la vaccination comprenant l'étape d'administration à un individu humain d'une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer , la région d'ancrage carboxy-terminale, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine, un agoniste des TLR-4 et des liposomes.
34. 34. Méthode selon la revendication 33, comprenant en outre une ou plusieurs des caractéristiques selon l'une quelconque des revendications 2 à 28.
35. 35. Méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique comprenant l'étape d'administration de 2 doses d'une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région 'd’ancrage -carboxy-terminale, en combinaison avec un · adjuvant comprenant une saponine, un agoniste des. TLR-4 et des liposomes à un individu humain de plus de 70 ans.
36. 36. Méthode selon la revendication 35, comprenant en outre une. ou plusieurs des caractéristiques selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, 6, 8 à 12, et, 14 à 28.