ES2618037T3 - Vacuna del virus varicela-zóster - Google Patents

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Abstract

Uso de un antígeno gE de VZV en la preparación de un medicamento para administración concomitante o secuencial con un VZV atenuado vivo para evitar o disminuir la gravedad de herpes zóster y/o neuralgia postherpética en individuos en riesgo de tales enfermedades en el que el antígeno gE de VZV es el antígeno GE truncado para eliminar la región de unión carboxiterminal y el antígeno de VZV se administra con un adyuvante que comprende 3D-MPL, QS21 y liposomas que comprenden colesterol.

Description

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Estados Unidos N.º: 5.057.540 y en el documento EP 0 362 279 B1. Otras saponinas que se han usado en estudios de vacunación sistémicos incluyen las derivadas de otras especies vegetales tales como Gypsophila y Saponaria (Bomford et al., Vaccine, 10(9): 572-577, 1992).
Un sistema potenciado implica la combinación de un derivado de lípido A no tóxico y un derivado de saponina en particular la combinación de QS21 y 3D-MPL como se describe en el documento WO 94/00153, o una composición menos reactógena en la que el QS21 se inactiva con colesterol como se divulga en el documento WO 96/33739. En un aspecto la combinación de QS21 con 3D MPL se usa en la presente invención.
El adyuvante para su uso en la invención comprende QS21 y una formulación liposomal que comprende colesterol y 3D MPL.
Una formulación adyuvante particularmente potente que implica QS21 y 3D-MPL en una emulsión de aceite en agua se describe en el documento WO 95/17210 y también es adecuada para su uso de acuerdo con la divulgación.
Por consiguiente en un aspecto de la divulgación se proporciona una composición que comprende un antígeno de VZV o derivado coadyuvado con lípido A destoxificado o un derivado de lípido A no tóxico. En un aspecto la composición está coadyuvada con un monofosforil lípido A o uno de sus derivados.
En un aspecto la composición comprende además una saponina, que en un aspecto es QS21 y en otro aspecto es QS21 inactivada con colesterol como se describe en el documento WO 96/33739.
La composición inmunógena divulgada comprende opcionalmente una emulsión de aceite en agua, que se puede usar en combinación con otros adyuvantes tales como QS21 y/o 3D MPL como se ha descrito antes. Formulaciones adyuvantes que comprenden una emulsión de aceite en agua se describen en los documentos WO9911241 y WO9912565.
Una elección de adyuvante alternativa es un dinucleótido CpG no metilado (“CpG”). CpG es una abreviatura de los motivos dinucleotídicos citosina-guanosina presentes en el ácido nucleico. Los oligonucleótidos CpG se divulgan en los documentos WO 96/02555 y EP 468520.
En un aspecto se usa con gE, o con derivado inmunógeno del mismo, una combinación de cualesquiera de los adyuvantes descritos en el presente documento (QS21 o QS21 inactivado con colesterol + 3DMPL, opcionalmente con una emulsión de aceite en agua), usada en administración concomitante o secuencial con un VZV atenuado vivo atenuado o con un VZV por completo inactivado.
La presente divulgación también proporciona un procedimiento para producir un kit adecuado para inducir una respuesta inmune contra herpes zóster, comprendiendo el procedimiento mezclar una preparación antigénica de VZV de la presente invención junto con un adyuvante o combinación de adyuvantes y combinarlo en un kit con un VZV atenuado vivo.
La cantidad de antígeno de VZV se selecciona como una cantidad que induce una respuesta inmunoprotectora sin efectos secundarios adversos, significativos en vacunas típicas. Tal cantidad variará dependiendo de qué inmunógeno específico se emplea y de cómo se presente. Por lo general, se espera que cada dosis comprenda 1 1000 g de proteína, tal como 2 -100 g, o 5 -60 g. Donde se usa gE después en un aspecto se pueden usar 25 – 100 g de gE en seres humanos, tal como 40-100 g de gE para uso humano, en un aspecto aproximadamente 25 g, aproximadamente 50 g o aproximadamente 100 g de gE, de forma adecuada 25 g, 50 g o 100 g de gE. Para la cepa OKA, por ejemplo, una dosis adecuada es 500 – 50000 ufc/0,5 ml, tal como 2000 – 6000 ufc/0,5 ml, siendo una dosis adecuada de la cepa OKA Varilrix de GSK por ejemplo 6000-25.000 por dosis, por ejemplo 10.000 ufc/dosis. Se pueden emplear dosis más altas tales como 30.000 ufc, 40.000 ufc, 50.000 ufc, 60.000 ufc, 70.000 ufc,
80.000 ufc, 90.000 ufc o incluso 100.000 ufc.
Una cantidad óptima para una vacuna particular se puede determinar por estudios estándar que implican observación de respuestas inmunes apropiadas en sujetos. Después de una vacunación inicial, los sujetos pueden recibir una o varias inmunizaciones de refuerzo separadas adecuadamente.
La(s) composición(es) de la presente divulgación se puede(n) formular para cualquier forma apropiada de administración, incluyendo por ejemplo, la administración tópica, oral, nasal, mucosal, intravenosa, intradérmica, intraperitoneal, subcutánea e intramuscular. La administración de la cepa OKA es, en un aspecto, por medio de administración subcutánea.
La composición inmunógena de la presente divulgación se puede usar en una composición de vacuna, opcionalmente en combinación con un adyuvante y/o (otro) vehículo adecuado.
El antígeno de VZV y el VZV atenuado para su uso de acuerdo con la presente invención se pueden usar juntos en una composición para provocar una respuesta inmune a VZV, o por separado – bien de forma concomitante o bien de forma secuencial en una pauta de inmunización de refuerzo. Para administración concomitante o secuencial los componentes de la vacuna se pueden usar en cualquier orden. En una realización, la administración de VZV
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atenuado vivo o VZV inactivado por completo va seguida por un antígeno de VZV o uno de sus derivados inmunógenos. En otra realización la administración de un antígeno de VZV o uno de sus derivados inmunógenos va seguida por la administración de VZV atenuado vivo o VZV inactivado por completo.
Se divulga además un procedimiento para evitar y/o reducir la gravedad de herpes zóster y/o neuralgia postherpética que comprende administrar a un individuo que tiene riesgo de herpes zóster una composición inmunógena que comprende un VZV atenuado vivo y un antígeno de VZV.
En un aspecto adicional la divulgación se refiere a un procedimiento para evitar y/o reducir la gravedad de herpes zóster y/o neuralgia postherpética que comprende la administración secuencial o concomitante a un individuo que tiene riesgo de herpes zóster de un VZV atenuado vivo y un antígeno de VZV.
En un aspecto la divulgación se refiere a una pauta de inmunización de preparación y refuerzo en la que un antígeno de VZV, en un aspecto un antígeno con adyuvante, se administra primero, después de lo que el sistema inmune se refuerza con la administración de un VZV atenuado.
Una pauta de inmunización de refuerzo en seres humanos comprende, en un aspecto, inmunizar con 25 – 100 g de gE, en un aspecto 40 – 100 g de gE, tal como 50 o aproximadamente 50 g de gE, o con un derivado inmunógeno del mismo, coadyuvado con QS21 (por ejemplo QS21 inactivado con colesterol como se describe antes) y 3D-MPL y reforzar con la cepa OKA de VZV.
Donde se usan pautas de inmunización de refuerzo, o donde se usan pautas de vacunación múltiple, después se pueden emplear 2, 3, 4 o más inmunizaciones. Pautas adecuadas de administración para inmunización de preparación y refuerzo incluyen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 meses entre inmunizaciones individuales.
Un calendario de inmunización de refuerzo comprende, en un aspecto, la administración de un antígeno de VZV o de un derivado inmunógeno del mismo, de forma adecuada un antígeno de VZV o derivado con adyuvante, a 0 meses y reforzar con un VZV atenuado vivo a 2M.
En un calendario de administración alternativo hay administración concomitante de ambos componentes individuales (antígeno de VZV o derivado y VZV atenuado vivo) tanto a los 0 como a los 2 meses.
En aún una realización adicional la invención se refiere a un kit que comprende un VZV atenuado vivo y un antígeno de VZV como se define en las reivindicaciones.
La divulgación también se refiere a un procedimiento para la fabricación de una composición inmunógena, comprendiendo el procedimiento combinar un VZV atenuado vivo/inactivado completo y un antígeno de VZV.
La divulgación se refiere adicionalmente al uso de una cepa de VZV atenuado vivo en la preparación de una vacuna de combinación con un antígeno de VZV para la prevención de herpes zóster y al uso de un antígeno de VZV en la preparación de una vacuna de combinación con una cepa de VZV atenuado vivo para la prevención de herpes zóster.
En un segundo aspecto de la divulgación se puede usar un antígeno gE, o derivado inmunógeno o fragmento inmunógeno del mismo con un adyuvante para proporcionar una composición inmunógena o vacuna. Es decir, el antígeno gE o un derivado inmunógeno o fragmento inmunógeno del mismo se puede usar en un calendario de vacunación en ausencia de una cepa atenuada viva o cepa inactivada por completo.
Así el segundo aspecto de la divulgación se refiere a una composición inmunógena o vacuna que comprende gE o un derivado inmunógeno o fragmento inmunógeno del mismo en combinación con un adyuvante TH1.
La divulgación también se refiere particularmente al uso de una composición que comprende gE o un derivado inmunógeno o fragmento inmunógeno del mismo en combinación con un adyuvante TH-1, en la preparación de un medicamento para la prevención o alivio de la reactivación de herpes zóster y/o neuralgia postherpética.
El término “derivado inmunógeno” con respecto a gE es como se ha descrito antes, junto con procedimientos para obtener tales derivados tales como fragmentos de gE. Fragmentos inmunógenos como se describen en el presente documento son derivados inmunógenos que retienen la capacidad de inducir una respuesta inmune frente a VZV después de la administración a un ser humano.
En un aspecto de la divulgación, se usa un gE truncado en el que gE tiene un truncamiento en el extremo C terminal.
En un aspecto el truncamiento elimina desde el 4 a 20 por ciento de los residuos aminoacídicos totales en el extremo carboxilo terminal.
En un aspecto el gE carece de la región de unión carboxiterminal (adecuadamente aproximadamente los aminoácidos 547-623 de la secuencia de tipo silvestre).
En un aspecto el gE es un gE truncado que tiene la secuencia de la figura 1 en el presente documento de la
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presente memoria y según se divulga en Virus research, (Haumont et al. Vol. 40, 1996 páginas 199 – 204).
De ahora en adelante la referencia a gE incluye la referencia a gE truncado, u otros fragmentos o derivados de gE, a menos que sea evidente por el contexto otra cosa.
En otro aspecto la composición comprende gE de longitud completa.
En otro aspecto el gE o derivado o fragmento del mismo está liofilizado. En otro aspecto el gE o derivado o fragmento del mismo se reconstituye en una solución que contiene un adyuvante (tal como un adyuvante que contiene QS21, colesterol y 3D MPL) antes de su administración.
En un aspecto la composición o vacuna comprende gE y un adyuvante de TH-1 y no comprende un antígeno de IE63 o porción del mismo. En un aspecto la composición o vacuna comprende gE y un adyuvante de TH-1 y no comprende ningún otro antígeno de VZV. En un aspecto la composición o vacuna comprende gE y un adyuvante de TH-1 y no comprende ningún otro antígeno vírico.
En un aspecto el gE o fragmento inmunógeno del mismo no está en la forma de una proteína de fusión.
En un aspecto la composición o vacuna consiste esencialmente en QS21, un antígeno gE de VZV truncado y liposomas que comprenden colesterol y 3D-MPL.
En un aspecto la composición o vacuna consiste en 3D-MPL, QS21, un antígeno gE de VZV truncado, liposomas que comprenden colesterol y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición se puede usar en la preparación de un medicamento para la prevención o alivio de la reactivación de herpes zóster y/o neuralgia postherpética.
La composición o vacuna se usa de forma adecuada en la población de personas de 50 años o más mayores. De forma adecuada la población es la población de los mayores de 55, 60, 65, 70, 75, 80, o mayores de 80. De forma adecuada, la población tiene de 50 a 70 años.
En un aspecto la población de individuos son aquellos que han pasado varicela o que han tenido una vacuna de varicela viva.
Así la divulgación se refiere al uso de una composición según se describe antes en la preparación de un medicamento para la prevención o alivio de la reactivación de herpes zóster y/o neuralgia postherpética en una población de gente de 50 o más años.
La divulgación se refiere también así a un procedimiento para la prevención o alivio de la reactivación de herpes zóster y/o neuralgia postherpética, comprendiendo el procedimiento administrar a un individuo en necesidad de la misma una composición como se divulga.
En un aspecto la composición de la invención se usa en aquellos individuos en quienes no se ha reactivado el virus de varicela zóster.
La composición se puede usar en las dosis y vías de administración que se han descrito antes para el primer aspecto de la divulgación. De forma específica la cantidad de antígeno gE se selecciona como una cantidad que induce una respuesta inmunoprotectora sin los efectos secundarios adversos, significativos en las vacunas típicas. Dicha cantidad variará dependiendo del inmunógeno específico que se emplea y de cómo se presente. Por lo general, se espera que cada dosis comprenda 1-1000 g de proteína, tal como 2-100 g, o 5-60 g. Cuando se usa gE después se usan adecuadamente 25 – 100 g de gE, en un aspecto 40 – 100 g de gE, tal como aproximadamente 25 g, 50 g o aproximadamente 100 g de gE, de forma adecuada 25 g, 50 g o 100 g de gE. Se puede determinar una cantidad óptima para una vacuna particular por estudios estándar que implican la observación de respuestas inmunes apropiadas en sujetos. Tras una vacunación inicial, los sujetos pueden recibir una o varias inmunizaciones de refuerzo separadas de forma adecuada.
En un aspecto la composición o vacuna de gE y adyuvante se usa en una pauta de administración de una dosis. En un aspecto la composición o vacuna de gE y adyuvante se usa en una pauta de administración de dos dosis.
En un aspecto la composición o vacuna de la invención se usa en una pauta de administración de dos dosis con un intervalo de 2 meses entre dosis.
En un aspecto el adyuvante TH-1 es cualquier adyuvante identificado antes para el primer aspecto de la divulgación. En particular, se puede usar una combinación de 3D MPL y QS21, por ejemplo como se divulga en el documento WO94/00153, o una composición menos reactógena en la que QS21 está inactivado con colesterol como se divulga en los documentos WO 96/33739 y US6846489. Un adyuvante alternativo comprende QS21 y 3D-MPL en una emulsión de aceite en agua como se describe en el documento WO 95/17210.
En un aspecto, una formulación comprende un truncamiento del extremo C terminal del antígeno gE de VZV, por
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de VZV es antígeno gE o derivado inmunógeno del mismo.
R Un uso, procedimiento, kit, composición o vacuna según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en los que el antígeno de VZV se administra con un adyuvante capaz de estimular una respuesta tipo TH1. La presente invención se ilustra por los siguientes Ejemplos, no limitantes.
Ejemplo 1
Se pueden establecer tres grupos experimentales para estudiar la invención:
Pauta de administración 1 50 g gE + adyuvante AS1 (MPL/QS21) 0, 2 meses 2 cepa OKA (Varilrix) ~10.000 ufc/dosis 0, 2 meses 3 Administración concomitante de 50 g de gE + grupo AS1 (como en 1) con 0, 2 meses
Varilrix (como en 2)
MPL = 3D-MPL
El gE usado puede ser gE truncado, como se divulga en la Figura 1.
Varilrix™ es una cepa OKA disponible comercialmente.
Se pueden seleccionar voluntarios humanos (por ejemplo, 50 por grupo – saludables, de edades comprendidas entre 50 y 70 años) para vacunarse según el protocolo anterior y se pueden valorar los resultados midiendo tanto la inmunidad mediada por células como las respuestas de anticuerpos, por ejemplo por tinción intracelular (ICS, Roederer et al. 2004 Clin. Immunol. 110: 199) o técnicas ELISA respectivamente, siendo estas bien conocidas en la técnica.
La inmunidad mediada por células específica se puede evaluar, por ejemplo, por incubación in vitro de PBMC de pacientes con extractos del virus de la varicela zóster así como antígenos de VZV o péptidos gE específicos, IE63 y IE62. El análisis se puede realizar a nivel de, por ejemplo:
a Linfoproliferación (datos expresados como Índice de estimulación [SI]): media geométrica, número de veces que aumenta la media geométrica y % de pacientes que responden
b Análisis de la expresión de IFNγ o IL2 o TNF, o CD 40L por linfocitos CD4 y CD8 por ICS (tinción de citocinas intracelular): media geométrica, número de veces que aumenta la media geométrica y % de pacientes que responden
La eficacia se puede valorar buscando un aumento significativo en la CMI y/o respuesta de anticuerpos en comparación con los niveles previos a la vacunación.
La eficacia de otros antígenos o enfoques se puede valorar usando estas o similares técnicas y comparando los niveles anteriores a la vacunación con los niveles después de la vacunación.
Ejemplo 2
Se llevó a cabo el experimento del Ejemplo 1 en voluntarios humanos de diferentes edades como sigue: Grupo A gE AS1 en adultos de 18-30 años Grupo B gE administrado concomitantemente con la cepa de OKA de Varilrix en adultos de 18-30 años Grupo C Cepa OKA de Varilrix sola en adultos de 50-70 años Grupo D gE AS1 en adultos de 50-70 años Grupo E gE administrado concomitantemente con la cepa de OKA de Varilrix en adultos de 50-70 años El calendario de vacunación fue como sigue:
Grupo Edad (Años) N Vac 1 (Mes 0) Vac 2 (Mes 2)
A 18-30 10 gE-AS1 gE-AS1
11 5
10
15
20
25
30
35
40
(continuación)
Grupo
Edad (Años) N Vac 1 (Mes 0) Vac 2 (Mes 2)
B
18-30 10 gE-AS1 + Varilrix™ gE-AS1 + Varilrix™
C
50-70 45 Varilrix™ Varilrix™
D
50-70 45 gE-AS1 gE-AS1
E
50-70 45 gE-AS1 + Varilrix™ gE-AS1 + Varilrix™
El adyuvante AS1 comprende 3D MPL y QS21 en una forma inactivada con colesterol y se preparó como se describe en el documento WO9633739, incorporado en el presente documento como referencia. En particular el adyuvante AS1 se preparó esencialmente como en el Ejemplo 1.1 del documento WO9633739. El adyuvante comprende: liposomas, que a su vez comprenden dioleoil fosfatidilcolina (DOPC), colesterol y 3D MPL [en una cantidad de 1000 g de DOPC, 250 g de colesterol y 50 g de 3D MPL, siendo cada valor aproximado por dosis de vacuna], QS21 [50 g/dosis], PBS y agua hasta un volumen de 0,5 ml.
En el proceso de producción de liposomas que contienen MPL la DOPC (dioleil fosfatidilcolina), colesterol y MPL se disuelven en etanol. Se forma una película lipídica por evaporación del disolvente al vacío. Se añade solución salina tamponada con fosfato o PBS (Na2HPO4 9 mM, KH2PO4 41 mM, NaCl 100 mM) a pH 6,1 y la mezcla se somete a una homogeneización previa, seguida de microfluidización a 103,4 x 106 Pa (15.000 psi) (20 ciclos). Esto conduce a la producción de liposomas que se filtraron de forma estéril a través de una membrana de 0,22 m en un área aséptica (clase 100). El producto estéril se distribuye después en recipientes de vidrio estériles y se almacena en una sala fría (+2 a +8ºC).
De este modo los liposomas producidos contienen MPL en la membrana (el “MPL en” realización del documento WO9633739).
El gE truncado de la Figura 1 se expresó en células CHO K1 usando técnicas estándar y se purificó usando, en orden, cromatografía de intercambio aniónico, cromatografía de interacción hidrófoba, cromatografía de intercambio iónico, diafiltración y nanofiltración, seguido por esterilización a través de un filtro de 0,22 m.
En particular, se usaron las siguientes etapas en la purificación de gE.
Primera etapa: cromatografía de intercambio aniónico
El sobrenadante del cultivo que contiene el gE (aproximadamente 30 mg/l) se purifica, bien directamente después de la clarificación de la suspensión celular o bien después de descongelar a 4ºC. Después de transferir a un recipiente Carboy de 20 litros, se ajusta el pH del sobrenadante a 6.
La etapa de captura tiene lugar a temperatura ambiente en una columna de cromatografía que contiene una resina Q Sepharose XL.
Después de higienización con hidróxido sódico, la columna se acondiciona en tampón de captura (piperazina 20 mM, pH 6). Después se carga el líquido sobrenadante en la columna y se lava la columna con tampón de equilibrado y una solución de piperazina 20 mM + NaCl 150 mM pH 6.
La fracción que contiene el gE se eluye después con una solución de piperazina 20 mM + NaCl 250 mM a pH 6.
Segunda etapa: cromatografía de interacción hidrófoba
Esta etapa de cromatografía tiene lugar a temperatura ambiente en una resina Toyopearl butil-650 M (Tosoh Biosep).
La fracción eluida con piperazina 20 mM + NaCl 250 mM en la etapa con Q Sepharose XL se prepara hasta 1 M en sulfato amónico y se ajusta hasta pH 7,5.
Después de higienización con hidróxido sódico y antes de cargar esta fracción, se acondiciona la columna en tampón de captura (KH2PO4 50 mM + sulfato amónico 1M pH 7,5). Después de cargar, se lava la columna con tampón KH2PO4 50 mM + (NH4)2SO4 100 mM pH 7,5. El gE se eluye con el tampón KH2PO4 50 mM + (NH4)2SO4 25 mM pH 7,5.
Tercera etapa: cromatografía de afinidad en ion metálico inmovilizado
Esta etapa de cromatografía tiene lugar a temperatura ambiente en una resina Chelating Sepharose Fast Flow. Esta resina se satura en ion metálico (Ni) mediante la aplicación de una solución de sulfato de níquel (1%) y los iones no ligados en exceso (Ni), se eliminan por lavado. La fracción eluida de gE en KH2PO4 50 mM + (NH4)2SO4 25 mM pH
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
7,5 en la fase hidrófoba se lleva hasta NaCl 0,5 M y se ajusta a pH 7,5.
Después de higienización, la columna se equilibra en el tampón de captura (KH2PO4 50 mM + NaCl 0,5 M pH 7,5). La solución de gE se carga en la columna, que se lava después con una solución de KH2PO4 50 mM + NaCl 0,5 M pH 5,6. El gE se eluye luego con un tampón de acetato sódico 50 mM + NaCl 0,5 M pH 5 y se neutraliza con una solución de Tris 1M pH 9,5.
Cuarta etapa: diafiltración
El intercambio de tampón y la eliminación de sales de la fracción de gE eluida a pH 5 en la etapa anterior se llevan a cabo por ultrafiltración tangencial. Esta etapa se lleva a cabo enteramente a +4ºC.
La ultrafiltración se ejecuta por el sistema Proflux M12 de Millipore, dotado de una membrana Pellicon2 Mini de 10 kDa de celulosa regenerada (n.º de catálogo: P2C010C01) de peso molecular nominal límite y un área de la superficie de 0,1 m2 colocada en un soporte de minicartucho Pellicon2 (catálogo: XX42PMINI).
Después de aclarar con agua e higienizar con hidróxido sódico, se aclara todo el sistema con membrana con 2 litros de tampón PBS modificado (= Na2HPO42H2O 8,1 mM, KH2PO4 1,47 mM, NaCl 137 mM, KCl 2,68 mM pH 7,2) y luego se equilibra con 2 litros del mismo tampón hasta que se alcanza un valor de pH de 7,2 en el filtrado.
La medida de la permeabilidad de la membrana se verifica. El ensayo de integridad en la membrana se lleva a cabo colocando el sistema a presión de hasta 1 x 105 Pa (1 bar) antes y al finalizar la etapa de diafiltración. Si se usa esta membrana dos veces con un intervalo de una semana, se ensayará la integridad 3 veces (una vez antes de cada ultrafiltración y una vez después de la segunda filtración). Se considera que la membrana está intacta si la caída de presión registrada durante 5 minutos es menor que 0,1 x 105 Pa (0,1 bar).
La concentración de la fracción de gE eluida a pH 5 en la etapa de afinidad se evalúa midiendo la densidad óptica a 280 nm. La correlación entre la absorbancia a 280 nm y la concentración de proteína del gE por microBCA se fija a 1 DO280 = 1,75 mg/ml.
La solución que contiene gE se diafiltra frente a 10 volúmenes de tampón PBS modificado (= Na2HPO42H2O 8,1 mM, KH2PO4 1,47 mM, NaCl 137 mM, KCl 2,68 mM pH 7,2). Las condiciones de presión se fijan de tal modo que el período de diafiltración es aproximadamente de 1½-2 horas (flujo filtrado aproximadamente 60 ml/min). El residuo de diafiltración se recupera después y en base a la DO280 basal se aclara la membrana con PBS modificado para dar una concentración final aproximada de 0,4 mg/ml.
Quinta etapa: nanofiltración
Esta siguiente etapa hace posible eliminar virus con un diámetro mayor que 15 nm por retención. La etapa se lleva a cabo enteramente a +4ºC.
La nanofiltración se lleva a cabo en un filtro PLANOVA 15N (tamaño medio de poros 15 nm; área de la superficie de filtración 0,12 m2 (ASAHI catálogo: 15NZ-120)). A una presión constante de 0,45 x 105 Pa, se filtra la solución de gE en la membrana y se recupera en el otro lado con los virus eliminados.
Los conductos y soporte (columna XK50) se higienizan durante 2 horas con una solución de NaOH 0,5 M. Luego se aclara todo y se neutraliza con el tampón PBS modificado (mismo tampón que para la diafiltración) hasta que se consigue un valor de pH de 7,2.
Después de fijar el nanofiltro PLANOVA 15N (lado de alimentación) bajo la carcasa, el filtro se aclara y equilibra con una solución de PBS modificada.
El residuo de diafiltración que contiene la solución de gE se filtra previamente primero a través de un filtro de 0,22 m (mini kleenpak OU Acropak20, dependiendo del volumen a filtrar) antes de ser sometido a nanofiltración a una presión constante de 0,45 x 105 Pa (0,45 bar) en el PLANOVA 15N.
Al finalizar la nanofiltración, se aclara el filtro con un volumen suficiente de PBS modificada para dar una concentración final de la masa de aproximadamente 0,3 mg/ml.
Para finalizar, la membrana se lava con 50 ml de PBS modificada. La solución se recupera a través de la salida de residuo.
Los ensayos de integridad en la membrana PLANOVA 15N se llevan a cabo a continuación como sigue:
-el primer ensayo consiste en poner la membrana a presión (9,8 x 104 Pa (1,0 kg/cm2)) y observar la formación de burbujas de aire. Este ensayo detecta cualesquiera divisiones grandes.
-el segundo ensayo: la eliminación de partículas de oro (PARTICORPLANOVA-QCVAL4) verifica la estructura de la membrana (buena distribución de poros grandes y capilares).
5
10
15
20
25
30
35
Composición de vacuna
El componente gE de la vacuna comprende 50 g de gE y los excipientes cloruro sódico, cloruro potásico, fosfato monopotásico, fosfato disódico y agua para inyección así como el adyuvante AS1. La función de las sales inorgánicas es garantizar isotonicidad y el pH fisiológico.
En un recipiente de vidrio estéril, se mezclaron agua para inyección, solución salina tamponada con fosfato concentrada y antígeno gE con el fin de alcanzar la concentración de ingredientes como sigue:
Ingredientes
Cuantitativo (por dosis)
gE
50 g
Cloruro sódico (NaCl) Fosfato disódico (NaH2PO4) Fosfato monopotásico (KH2PO4) Cloruro potásico (KCl) Agua para inyección
1603 g 288 g 40 g 40 g c.s. para 0,2 ml
La solución se mezcla durante 30 a 40 minutos. Se comprueba el pH y se ajusta a 7,2  0,1 con HCl o NaCl o lo apropiado y se agita durante otros 10 minutos.
La masa final se almacenó en frascos de polipropileno a -20ºC y se transfirió a GSK Bio para el llenado. La vacuna se llena en viales de vidrio siliconizados de 3 ml, estériles, (0,25 ml/vial) que se cierran con tapones de caucho de clorobutilo grises y se sellan con un precinto de aluminio con una parte central desprendible. Los viales inspeccionados aprobados se almacenan después a –20ºC.
Administración de la vacuna
La vacuna gE-AS1 para administración se obtuvo mezclando la preparación de antígeno líquida con el adyuvante AS1 líquido inmediatamente antes de la inyección (un máximo de una hora antes de la inyección). La OKA (Varilrix™) era un lote disponible comercialmente preparado de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Las formulaciones de vacuna fueron como sigue:
Vacuna
gE
Formulación
50 µg de antígeno de VZV (gE) en un volumen de 0,2 ml AS1 en un volumen de 0,5 ml
Presentación
Vial de vidrio que contiene gE líquido
Volumen total de dosis*
0,7 ml (después de la reconstitución)
Vacuna
Varilrix con diluyente
Formulación
Aproximadamente 10 4,0 ufc/dosis 0/5 ml de volumen
Presentación
Vial de vidrio que contiene la vacuna liofilizada para reconstitución
Volumen total de dosis*
0,5 ml
El componente gE AS1 se administró por inyección intramuscular. El componente Varilrix se administró por inyección subcutánea.
Análisis de los resultados
El protocolo de ensayo clínico, presentado en la preparación para el ensayo clínico, describe los tipos de estudios que se llevaron a cabo en el ensayo, como sigue:
a Linfoproliferación (datos expresados como Índice de estimulación [SI]): media geométrica, número de veces que aumenta la media geométrica y % de pacientes que responden después de la estimulación por lisado de VZV.
b respuesta de IFN gamma y/o IL2, TNF alfa, CD40L, CD4 y CD8 por ICS (tinción intracelular): media geométrica, número de veces que aumenta la media geométrica y % de pacientes que responden después de la estimulación por lisado de VZV y péptidos gE, IE62 y IE63.
imagen7
(continuación)
>= 50 MIU/ml
GMT
IC de 95%
IC de 95%
Anticuerpo
Grupo Momento N n % LI LS valor LI LS Mín. Máx.
gEVAR/Y
PI(M1) 10 10 100 69,2 100 12859,4 7063,0 23412,8 3346,0 49163,0
PI(M2)
10 10 100 69,2 100 10072,2 5631,4 18014,7 3678,0 36289,0
PII(M3)
10 10 100 69,2 100 15245,7 9930,9 23404,8 6381,0 36534,0
VAR/E
PRE 45 45 100 92,1 100 856,9 647,5 1134,1 100,0 5377,0
PI(M1)
45 45 100 92,1 100 2538,8 2072,3 3110,3 288,0 8034,0
PI(M2)
45 45 100 92,1 100 2292,2 1880,6 2793,9 374,0 7549,0
PII(M3)
45 45 100 92,1 100 2338,3 1933,6 2827,7 523,0 16994,0
gE/E
PRE 45 45 100 92,1 100 940,1 744,2 1187,6 208,0 4221,0
PI(M1)
45 45 100 92,1 100 5897,4 4594,7 7569,5 659,0 27042,0
PI(M2)
45 45 100 92,1 100 4523,0 3570,6 5729,4 598,0 19268,0
PII(M3)
45 45 100 92,1 100 9083,9 7437,6 11094,5 2493,0 42073,0
gEVAR/E
PRE 44 44 100 92,0 100 1165,1 954,6 1422,1 209,0 5558,0
PI(M1)
44 44 100 92,0 100 8371,7 6637,2 10559,5 2509,0 56066,0
PI(M2)
44 44 100 92,0 100 6849,1 5422,6 8650,8 1753,0 55958,0
PII(M3)
44 44 100 92,0 100 9849,1 8201,7 11827,3 3528,0 38664,0
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años GMC = concentración de anticuerpo media geométrica calculada sobre todos los sujetos N = número de sujetos con resultados disponibles n/% = número/porcentaje de sujetos con concentración en el intervalo especificado IC de 95% = intervalo de confianza del 95%; LI = Límite Inferior, LS = Límite Superior MÍN./MÁX. = Mínimo/Máximo PRE = Dosis prevacunación 1 PI(M1) = Dosis postvacunación 1 (Mes 1) PI(M2) = Dosis postvacunación 1 (Mes 2) PII(M3) = Dosis postvacunación 2 (Mes 3)
Tabla I.1b. Tasas de seropositividad y GMT para anticuerpos gE de VZV (cohorte ATP para inmunogenicidad)
>= 109 ELU/ml
GMT
IC de 95%
IC de 95%
Anticuerpo
Grupo Momento N n % LI LS valor LI LS Mín. Máx.
gE de VZV
gE/Y PRE 10 8 80,0 44,4 97,5 302,6 120,5 759,9 <109,0 2169,0
PI(M1)
10 10 100 69,2 100 18365,0 9610,6 35094,1 5697,0 106829,0
PI(M2)
10 10 100 69,2 100 11076,6 7037,4 17433,9 3528,0 30190,0
PII(M3)
10 10 100 69,2 100 15842,6 11543,4 21743,1 7502,0 30487,0
gEVAR/Y
PRE 10 7 70,0 34,8 93,3 190,3 96,4 375,6 <109,0 661,0
PI(M1)
10 10 100 69,2 100 16225,7 8657,3 30410,6 3613,0 58950,0
PI(M2)
10 10 100 69,2 100 11554,7 6312,5 21150,4 3656,0 47423,0
PII(M3)
10 10 100 69,2 100 18101,2 11384,7 28780,0 7649,0 44539,0
VAR/E
PRE 44 35 79,5 64,7 90,2 266,9 189,6 375,8 <109,0 5866,0
PI(M1)
45 45 100 92,1 100 1011,3 770,0 1328,2 177,0 6386,0
PI(M2)
45 45 100 92,1 100 948,1 701,6 1281,2 127,0 6759,0
PII(M3)
45 45 100 92,1 100 1146,9 841,5 1563,0 164,0 16249,0
gE/E
PRE 45 37 82,2 67,9 92,0 231,1 178,8 298,7 <109,0 899,0
PI(M1)
45 45 100 92,1 100 6099,1 4401,9 8450,8 367,0 40101,0
PI(M2)
45 45 100 92,1 100 4844,2 3406,5 6888,8 288,0 42488,0
PII(M3)
45 45 100 92,1 100 14816,8 12122,2 18110,2 3047,0 58792,0
gEVAR/E
PRE 44 42 95,5 84,5 99,4 336,1 268,0 421,5 <109,0 1531,0
PI(M1)
44 44 100 92,0 100 8272,6 6071,1 11272,4 363,0 54878,0
PI(M2)
44 44 100 92,0 100 7870,4 5937,0 10433,4 1512,0 84465,0
PII(M3)
44 44 100 92,0 100 16616,0 13972,3 19760,0 4774,0 61558,0
(continuación)
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años GMC = concentración de anticuerpo media geométrica calculada sobre todos los sujetos N = número de sujetos con resultados disponibles n/% = número/porcentaje de sujetos con concentración en el intervalo especificado IC de 95% = intervalo de confianza del 95%; LI = límite inferior, LS = límite superior MÍN./MÁX. = Mínimo/Máximo PRE = Dosis prevacunación 1 PI(M1) = Dosis postvacunación 1 (Mes 1) PI(M2) = Dosis postvacunación 1 (Mes 2) PII(M3) = Dosis postvacunación 2 (Mes 3)
Tabla I.1c. Tasas de seropositividad y GMT para anticuerpos IFA (cohorte ATP para inmunogenicidad)
>= 4 1/DIL
GMT
IC de 95%
IC de 95%
Anticuerpo
Grupo Momento N n % LI LS valor LI LS Mín. Máx.
IFA
gE/Y PRE 10 10 100 69,2 100 1351,2 691,9 2638,8 256,0 4096,0
PI(M1)
10 10 100 69,2 100 10809,4 6040,0 19345,1 4096,0 65536,0
PI(M2)
10 10 100 69,2 100 12416,8 6631,6 23248,7 2048,0 32768,0
PII(M3)
10 10 100 69,2 100 14263,1 10423,6 19516,8 8192,0 32768,0
gEVAR/Y
PRE 10 10 100 69,2 100 776,0 321,6 1872,5 256,0 16384,0
PI(M1)
10 10 100 69,2 100 9410,1 5638,8 15703,7 4096,0 32768,0
PI(M2)
10 10 100 69,2 100 14263,1 8546,9 23802,4 8192,0 65536,0
PII(M3)
10 10 100 69,2 100 12416,8 8173,6 18862,6 8192,0 32768,0
VAR/E
PRE 45 45 100 92,1 100 686,1 508,5 925,6 128,0 8192,0
PI(M1)
45 45 100 92,1 100 2702,4 2115,6 3451,9 512,0 32768,0
PI(M2)
45 45 100 92,1 100 1838,7 1454,0 2325,2 256,0 16384,0
PII(M3)
45 45 100 92,1 100 2144,9 1707,4 2694,4 256,0 8192,0
gE/E
PRE 45 45 100 92,1 100 597,3 452,8 787,8 128,0 8192,0
PI(M1)
45 45 100 92,1 100 6402,6 4799,2 8541,8 512,0 32768,0
PI(M2)
45 45 100 92,1 100 4356,3 3247,0 5844,7 256,0 32768,0
PII(M3)
45 45 100 92,1 100 10163,5 8426,4 12258,7 1024,0 32768,0
gEVAR/E
PRE 44 44 100 92,0 100 783,4 620,8 988,7 128,0 4096,0
(continuación)
>= 4 1/DIL
GMT
IC de 95%
IC de 95%
Anticuerpo
Grupo Momento N n % LI LS valor LI LS Mín. Máx.
PI(M1)
44 44 100 92,0 100 9004,1 6946,4 11671,3 2048,0 65536,0
PI(M2)
44 44 100 92,0 100 6169,4 4908,2 7754,6 2048,0 32768,0
PII(M3)
44 44 100 92,0 100 11225,9 9284,5 13573,3 4096,0 32768,0
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años GMT = título de anticuerpos medio geométrico calculado en todos los sujetos N = número de sujetos con resultados disponibles n/% = número/porcentaje de sujetos con título en el intervalo especificado IC de 95% = intervalo de confianza del 95%; LI = límite inferior, LS = límite superior MÍN./MÁX. = Mínimo/Máximo PRE = Dosis prevacunación 1 PI(M1) = Dosis postvacunación 1 (Mes 1) PI(M2) = Dosis postvacunación 1 (Mes 2) PII(M3) = Dosis postvacunación 2 (Mes 3)
Tabla I.2b. Tasas de seroconversión para título de anticuerpo gE en cada momento después de lavacunación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Grupo
Momento N Seroconversión
n
% IC de 95%
LI
LS
gE/Y
Mes 1 2 2 100,0 15,8 100,0
Mes 2
2 2 100,0 15,8 100,0
Mes 3
2 2 100,0 15,8 100,0
gEVAR/Y
Mes 1 3 3 100,0 29,2 100,0
Mes 2
3 3 100,0 29,2 100,0
Mes 3
3 3 100,0 29,2 100,0
VAR/E
Mes 1 9 9 100,0 66,4 100,0
Mes 2
9 9 100,0 66,4 100,0
Mes 3
9 9 100,0 66,4 100,0
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(continuación)
Grupo
Momento N Respuesta de la vacuna
n
% IC de 95%
LI
LS
gE/E
Mes 1 45 29 64,4 48,8 78,1
Mes 2
45 24 53,3 37,9 68,3
Mes 3
45 39 86,7 73,2 94,9
gEVAR/E
Mes 1 44 33 75,0 59,7 86,8
Mes 2
44 27 61,4 45,5 75,6
Mes 3
44 38 86,4 72,6 94,8
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años N = número de sujetos seropositivos el día 0 n/% = número/porcentaje de sujetos inicialmente seropositivos con un aumento de cuatro veces en el momento especificado después de la vacunación IC de 95% = intervalo de confianza del 95%; LI = límite inferior, LS = límite superior
Tabla I.3b. Respuesta de la vacuna para título de anticuerpos gE en cada momento después de la vacunación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Grupo
Momento N Respuesta de la vacuna
n
% IC de 95%
LI
LS
gE/Y
Mes 1 8 7 87,5 47,3 99,7
Mes 2
8 7 87,5 47,3 99,7
Mes 3
8 8 100,0 63,1 100,0
gEVAR/Y
Mes 1 7 7 100,0 59,0 100,0
Mes 2
7 7 100,0 59,0 100,0
Mes 3
7 7 100,0 59,0 100,0
VAR/E
Mes 1 35 10 28,6 14,6 46,3
Mes 2
35 10 28,6 14,6 46,3
Mes 3
35 12 34,3 19,1 52,2
gE/E
Mes 1 37 35 94,6 81,8 99,3
Mes 2
37 33 89,2 74,6 97,0
(continuación)
Grupo
Momento N Respuesta de la vacuna
n
% IC de 95%
LI
LS
Mes 3
37 37 100,0 90,5 100,0
gEVAR/E
Mes 1 42 41 97,6 87,4 99,9
Mes 2
42 41 97,6 87,4 99,9
Mes 3
42 42 100,0 91,6 100,0
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años N = número de sujetos seropositivos el día 0 n/% = número/porcentaje de sujetos inicialmente seropositivos con un aumento de cuatro veces en el momento especificado después de la vacunación IC de 95% = intervalo de confianza del 95%; LI = límite inferior, LS = límite superior
Tabla I.3c. Respuesta de la vacuna para título de anticuerpos IFA en cada momento después de la vacunación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Grupo
Momento N Respuesta de la vacuna
n
% IC de 95%
LI
LS
gE/Y
Mes 1 10 8 80,0 44,4 97,5
gE/Y
Mes 2 10 8 80,0 44,4 97,5
gE/Y
Mes 3 10 10 100,0 69,2 100,0
gEVAR/Y
Mes 1 10 9 90,0 55,5 99,7
gEVAR/Y
Mes 2 10 9 90,0 55,5 99,7
gEVAR/Y
Mes 3 10 9 90,0 55,5 99,7
VAR/E
Mes 1 45 27 60,0 44,3 74,3
VAR/E
Mes 2 45 19 42,2 27,7 57,8
VAR/E
Mes 3 45 28 62,2 46,5 76,2
gE/E
Mes 1 45 41 91,1 78,8 97,5
gE/E
Mes 2 45 37 82,2 67,9 92,0
gE/E
Mes 3 45 45 100,0 92,1 100,0
gEVAR/E
Mes 1 44 41 93,2 81,3 98,6
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Tabla C.2. Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística deductiva: valores P de las pruebas de Kruskal-Wallis para linfocitos T CD4 en cada momento (cohorte vacunada total)
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Ensayo Valor P el día 0 Valor P el Mes 1 Valor P el Mes 2 Valor P el Mes 3
CD4
VAR\ E y gEVAR\ E Reserva de gE ALL DOUBLES 0,5025 0,0000 0,0015 0,0000
CD40L
0,4448 0,0000 0,0004 0,0000
IFN
0,5900 0,0001 0,0956 0,0000
IL2
0,6415 0,0000 0,0001 0,0000
TNF
0,2634 0,0000 0,0019 0,0000
Varilrix
ALL DOUBLES 0,7118 0,1489 0,3148 0,0000
CD40L
0,6488 0,1664 0,2609 0,0000
IFN
0,3602 0,2905 0,2277 0,0000
IL2
0,4880 0,1442 0,2406 0,0000
TNF
0,8631 0,2624 0,2455 0,0000
VAR\ E y gE\ E
Reserva de gE ALL DOUBLES 0,9764 0,0004 0,0100 0,0000
CD40L
0,9765 0,0003 0,0026 0,0000
IFN
0,9665 0,0228 0,2961 0,0000
IL2
0,7183 0,0001 0,0035 0,0000
TNF
0,9026 0,0069 0,0053 0,0000
Varilrix
ALL DOUBLES 0,9069 0,9965 0,8552 0,0002
CD40L
0,8904 0,9790 0,9155 0,0002
IFN
0,8806 0,5797 0,6868 0,0010
IL2
0,9601 0,9860 0,9054 0,0003
TNF
0,6073 0,9719 0,8154 0,0016
gE\ E y gEVAR\ E
Reserva de gE ALL DOUBLES 0,4951 0,1777 0,5702 0,4832
CD40L
0,3731 0,2215 0,5312 0,5368
IFN
0,7732 0,2331 0,5958 0,8576
IL2
0,9406 0,3059 0,4181 0,5069
TNF
0,3949 0,2039 0,5613 0,3287
Varilrix
ALL DOUBLES 0,8469 0,1876 0,2409 0,2687
CD40L
0,9803 0,1980 0,2060 0,2277
IFN
0,7520 0,2103 0,1205 0,2182
IL2
0,7211 0,2135 0,2375 0,3045
(continuación)
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Ensayo Valor P el día 0 Valor P el Mes 1 Valor P el Mes 2 Valor P el Mes 3
TNF
0,8118 0,2134 0,1817 0,2778
VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años

Tabla C.2 suplementaria. Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística deductiva: valores P de las pruebas de Kruskal-Wallis para linfocitos T CD8 en cada momento (cohorte vacunada total)
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Ensayo Valor P el día 0 Valor P el Mes 1 Valor P el Mes 2 Valor P el Mes 3
CD8
VAR\ E y gEVAR\ E Reserva de gE ALL DOUBLES 0,1477 0,4418 0,8141 0,2762
CD40L
0,2897 0,2513 0,0126 0,3511
IFN
0,1695 0,4069 0,0478 0,0478
IL2
0,2705 0,1316 0,2008 0,5872
TNF
0,2968 0,7017 0,6470 0,0947
Varilrix
ALL DOUBLES 0,9267 0,7605 0,9651 0,1197
CD40L
0,6260 0,9111 0,6512 0,8826
IFN
0,9846 0,9611 0,9225 0,1009
IL2
0,7027 0,6963 0,4626 0,1181
TNF
0,9047 0,4655 0,9929 0,1639
VAR\ E y gE\ E
Reserva de gE ALL DOUBLES 0,4117 0,9608 0,4570 0,9320
CD40L
0,7891 0,2636 0,0315 0,7302
IFN
0,4922 0,5672 0,7960 0,3690
IL2
0,6092 0,2137 0,1416 0,6416
TNF
0,5891 0,8828 0,4633 0,9530
Varilrix
ALL DOUBLES 0,2336 0,9168 0,4792 0,6436
CD40L
0,5969 0,3443 0,6968 0,8133
IFN
0,3606 0,9342 0,3019 0,5406
IL2
0,1743 0,6509 0,2577 0,4652
TNF
0,3405 0,7627 0,3869 0,5577
gE\ E y gEVAR\ E
Reserva de gE ALL DOUBLES 0,4942 0,3322 0,2975 0,3120
CD40L
0,1831 0,9898 0,6047 0,5555
IFN
0,4515 0,8129 0,0948 0,2325
(continuación)
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Ensayo Valor P el día 0 Valor P el Mes 1 Valor P el Mes 2 Valor P el Mes 3
IL2
0,6171 0,7224 0,8439 0,3147
TNF
0,6064 0,7472 0,2571 0,1078
Varilrix
ALL DOUBLES 0,2524 0,8479 0,4410 0,2783
CD40L
0,9594 0,3385 0,9095 0,9433
IFN
0,3465 0,9277 0,3691 0,2849
IL2
0,2333 0,5263 0,7101 0,4173
TNF
0,4678 0,7167 0,3198 0,4684
VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años
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Tabla C.4. Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística deductiva: valores P de las pruebas de Kruskal-Wallis para linfocitos T CD4 en POST-PRE (cohorte vacunada total)
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Ensayo Valor P el Mes 1-PRE Valor P el Mes 2-PRE Valor P el Mes 3-PRE
CD4
VAR\ E y gEVAR\ E Reserva de gE ALL DOUBLES 0,0000 0,0004 0,0000
CD40L
0,0000 0,0002 0,0000
IFN
0,0000 0,0429 0,0000
IL2
0,0000 0,0000 0,0000
TNF
0,0000 0,0009 0,0000
Varilrix
ALL DOUBLES 0,0078 0,1736 0,0000
CD40L
0,0090 0,0727 0,0000
IFN
0,0261 0,0447 0,0000
IL2
0,0067 0,0575 0,0000
TNF
0,0620 0,1957 0,0000
VAR\ E y gE\ E
Reserva de gE ALL DOUBLES 0,0000 0,0004 0,0000
CD40L
0,0000 0,0001 0,0000
IFN
0,0001 0,0880 0,0000
IL2
0,0000 0,0003 0,0000
TNF
0,0009 0,0018 0,0000
Varilrix
ALL DOUBLES 0,5370 0,1120 0,0000
CD40L
0,5137 0,2217 0,0000
IFN
0,7205 0,2367 0,0000
IL2
0,5791 0,3599 0,0000
TNF
0,8440 0,0880 0,0001
gE\ E y gEVAR\ E
Reserva de gE ALL DOUBLES 0,3100 0,6612 0,3060
CD40L
0,3996 0,7134 0,3350
IFN
0,2366 0,7134 0,6835
IL2
0,4707 0,3629 0,4148
TNF
0,3923 0,7134 0,2480
Varilrix
ALL DOUBLES 0,1034 0,0049 0,1231
CD40L
0,1262 0,0054 0,1305
IFN
0,0832 0,0021 0,0910
IL2
0,0921 0,0040 0,0831
(continuación)
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Ensayo Valor P el Mes 1-PRE Valor P el Mes 2-PRE Valor P el Mes 3-PRE
TNF
0,1179 0,0035 0,1372
VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años

Tabla C.4 suplementaria. Tinción de Citocinas Intracelulares (ICS): estadística deductiva: valores P de las pruebas de Kruskal-Wallis para linfocitos T CD8 en POST-PRE (cohorte vacunada total)
Linfocitos T
Grupos comparados Antígeno Descripción Ensayo del Valor P el Mes 1-PRE Valor P el Mes 2-PRE Valor P el Mes 3-PRE
CD8
VAR\ E y gEVAR\ E Reserva de gE ALL DOUBLES 0,0575 0,2069 0,1364
CD40L
0,1647 0,0113 0,1579
IFN
0,1411 0,8759 0,0360
IL2
0,0456 0,1080 0,1442
TNF
0,2938 0,3356 0,0499
Varilrix
ALL DOUBLES 0,6363 0,8116 0,1785
CD40L
0,6944 0,4151 0,9266
IFN
0,5953 0,8108 0,0486
IL2
0,6656 0,5567 0,1544
TNF
0,3677 0,8788 0,2679
VAR\ E y gE\ E
Reserva de gE ALL DOUBLES 0,2913 0,1159 0,9259
CD40L
0,5885 0,2542 0,9217
IFN
0,1900 0,3113 0,4158
IL2
0,1687 0,1288 0,8127
TNF
0,3700 0,2008 0,8454
Varilrix
ALL DOUBLES 0,9067 0,9436 0,4197
CD40L
0,1382 0,4574 0,7783
IFN
0,7445 0,6841 0,8567
IL2
0,1893 0,3980 0,3536
TNF
0,6716 0,8132 0,6206
gE\ E y gEVAR\ E
Reserva de gE ALL DOUBLES 0,3308 0,6165 0,1380
CD40L
0,4801 0,2231 0,1503
IFN
0,9259 0,2911 0,1157
IL2
0,4306 1,0000 0,0678
TNF
0,9797 0,6343 0,0646
Varilrix
ALL DOUBLES 0,5447 0,7670 0,0227
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imagen44
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Tabla L.2. Linfoproliferación: media geométrica del índice de estimulación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Concentración
Antígeno estimulador Grupo Momento N N perd. GMT Mín. Máx.
0,1 CPAU/ml
VZV VAR/E Día 0 44 1 15,69 1,06 221,53
Mes 1
44 1 19,10 0,94 92,16
Mes 2
43 2 22,62 5,61 95,32
Mes 3
43 2 22,77 6,72 124,46
gE/E
Día 0 43 2 15,38 1,21 91,05
Mes 1
42 3 20,48 2,55 107,18
Mes 2
42 3 21,23 1,62 138,04
Mes 3
42 3 22,60 2,16 87,26
gE/Y
Día 0 10 0 33,69 9,36 67,30
Mes 1
9 1 33,79 5,42 102,82
Mes 2
10 0 39,66 12,35 108,21
Mes 3
10 0 40,08 8,87 82,49
gEVAR /E
Día 0 42 2 12,94 1,35 136,88
Mes 1
42 2 22,67 3,31 68,92
Mes 2
42 2 22,03 1,97 96,33
Mes 3
43 1 28,62 4,45 142,50
gEVAR /Y
Día 0 10 0 46,28 29,45 106,72
Mes 1
10 0 46,68 18,42 105,66
Mes 2
9 1 44,87 11,07 82,69
Mes 3
10 0 42,48 16,19 77,75
1 CPAU/ml
VZV VAR/E Día 0 44 1 22,89 0,81 143,45
Mes 1
44 1 33,48 1,58 122,15
Mes 2
43 2 34,44 12,27 586,25
Mes 3
43 2 29,76 8,56 116,31
gE/E
Día 0 43 2 24,61 4,59 139,71
Mes 1
42 3 27,63 1,54 110,93
Mes 2
42 3 29,72 1,46 107,68
Mes 3
42 3 31,84 8,37 85,04
gE/Y
Día 0 10 0 37,53 9,30 87,99
Mes 1
9 1 39,83 6,31 132,58
Mes 2
10 0 49,89 16,73 88,07
Mes 3
10 0 46,60 13,72 143,80
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Concentración
Antígeno estimulador Grupo Momento N N perd. GMT Mín. Máx.
gEVAR/ E
Día 0 42 2 20,59 1,20 146,46
Mes 1
42 2 32,04 3,01 108,05
Mes 2
42 2 33,52 7,67 126,34
Mes 3
43 1 35,94 3,98 151,51
gEVAR/ Y
Día 0 10 0 53,44 27,66 138,10
Mes 1
10 0 57,76 21,95 145,08
Mes 2
9 1 60,28 28,77 128,29
Mes 3
10 0 58,44 18,29 118,24
20 µg/ml
gE VAR/E Día 0 44 1 2,05 0,77 14,30
Mes 1
44 1 2,41 0,57 20,96
Mes 2
43 2 2,75 0,86 30,33
Mes 3
43 2 2,71 0,60 14,05
gE/E
Día 0 43 2 2,15 0,78 37,21
Mes 1
42 3 8,48 0,76 45,95
Mes 2
42 3 7,76 0,93 51,08
Mes 3
42 3 23,31 1,97 101,46
gE/Y
Día 0 10 0 2,36 1,01 4,88
Mes 1
9 1 12,71 2,17 43,15
Mes 2
10 0 20,50 9,37 60,58
Mes 3
10 0 30,14 4,72 76,56
gEVAR/ E
Día 0 42 2 2,08 0,59 49,50
Mes 1
42 2 6,68 0,94 49,37
Mes 2
42 2 7,09 0,79 43,68
Mes 3
43 1 25,27 3,01 117,38
gEVAR/ Y
Día 0 10 0 4,29 1,85 20,39
Mes 1
10 0 15,21 5,89 51,54
Mes 2
9 1 20,06 8,00 44,11
Mes 3
10 0 26,11 6,72 58,00
4 µg/ml
gE VAR/E Día 0 44 1 1,63 0,67 14,80
Mes 1
44 1 2,37 0,26 17,20
Mes 2
43 2 2,03 0,62 15,40
Mes 3
43 2 2,48 0,47 11,36
gE/E
Día 0 43 2 1,75 0,29 25,55
Concentración
Antígeno estimulador Grupo Momento N N perd. GMT Mín. Máx.
Mes 1
42 3 5,74 0,65 67,46
Mes 2
42 3 5,36 0,87 38,39
Mes 3
42 3 20,95 1,78 104,34
gE/Y
Día 0 10 0 2,26 0,85 6,21
Mes 1
9 1 8,55 0,83 49,06
Mes 2
10 0 15,55 4,71 51,20
Mes 3
10 0 25,27 3,93 56,99
gEVAR/ E
Día 0 42 2 1,94 0,66 43,49
Mes 1
42 2 4,64 0,88 58,76
Mes 2
42 2 4,90 0,91 40,34
Mes 3
43 1 21,47 4,02 110,76
gEVAR/ Y
Día 0 10 0 3,31 1,31 10,99
Mes 1
10 0 13,14 3,86 40,77
Mes 2
9 1 16,14 3,08 47,30
Mes 3
10 0 22,09 3,58 54,23
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años N = número de sujetos con resultados disponibles N perd. = número de sujetos con resultados perdidos GMT= Valor Medio Geométrico del título LI, LS = Límite Inferior, Límite Superior del Intervalo de Confianza del 95% Mín., Máx. = Mínimo, Máximo

Tabla L.3. Linfoproliferación: estadística deductiva sobre el índice de estimulación (cohorte ATP para inmunogenicidad)
Grupos comparados
Concentración Antígeno estimulador Momento valor P Kruskal-Wallis
gE\Y y gEVAR\Y
0,1 CPAU/ml VZV Día 0 0,1509
Mes 1
0,3272
Mes 2
0,6242
Mes 3
0,8206
Grupos comparados
Concentración Antígeno estimulador Momento valor P Kruskal-Wallis
1 CPAU/ml
VZV Día 0 0,3643
Mes 1
0,3691
Mes 2
0,5676
Mes 3
0,3643
20 µg/ml
gE Día 0 0,0963
Mes 1
0,7440
Mes 2
0,8065
Mes 3
0,7624
4 µg/ml
gE Día 0 0,2899
Mes 1
0,3691
Mes 2
0,9349
Mes 3
0,7624
VAR\ E y gE\ E
0,1 CPAU/ml VZV Día 0 0,9594
Mes 1
0,9037
Mes 2
0,7317
Mes 3
0,6226
1 CPAU/ml
VZV Día 0 0,6899
Mes 1
0,1062
Mes 2
0,5041
Mes 3
0,4657
20 µg/ml
gE Día 0 0,9526
Mes 1
0,0000
Mes 2
0,0000
Mes 3
0,0000
4 µg/ml
gE Día 0 0,7342
Mes 1
0,0002
Mes 2
0,0000
Mes 3
0,0000
gE\ E y gEVAR\ E
0,1 CPAU/ml VzAg Día 0 0,3794
Mes 1
0,5489
Mes 2
0,6939
Mes 3
0,1903
1 CPAU/ml
VzAg Día 0 0,5097
Grupos comparados
Concentración Antígeno estimulador Momento valor P Kruskal-Wallis
Mes 1
0,2412
Mes 2
0,3855
Mes 3
0,3653
20 µg/ml
gE Día 0 0,6226
Mes 1
0,1375
Mes 2
0,6164
Mes 3
0,5737
4 µg/ml
gE Día 0 0,6226
Mes 1
0,4524
Mes 2
0,8161
Mes 3
0,9160
VAR\ E y gEVAR\ E
0,1CPAU/ml VzAg Día 0 0,5059
Mes 1
0,5922
Mes 2
0,8812
Mes 3
0,0913
1 CPAU/ml
VzAg Día 0 0,2688
Mes 1
0,5803
Mes 2
0,7450
Mes 3
0,1253
20 µg/ml
gE Día 0 0,7690
Mes 1
0,0000
Mes 2
0,0000
Mes 3
0,0000
4 µg/ml
gE Día 0 0,3553
Mes 1
0,0016
Mes 2
0,0000
Mes 3
0,0000
gE/Y = gE-AS1/18-30 años gEVAR/Y = gE-AS1+Varilrix/18-30 años VAR/E = Varilrix/50-70 años gE/E = gE-AS1/50-70 años gEVAR/E = gE-AS1+Varilrix/50-70 años
imagen47
imagen48
imagen49

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  1. imagen1
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