SU828962A3 - Способ получени 2-/4-(4-хлор-бЕНзОилАМиНОэТил)-фЕНОКСи/-2-МЕТил--пРОпиОНОВОй КиСлОТы - Google Patents

Description

Цель изобретени  - увеличение выхода целевого продукта и упрощение технологии процесса за счет исключени  перечисленных недостатков. Поставленна  цель достигаетс  предлагаемым способом, отличительна  особенность которого состоит во взаимодействии М-(4-хлорбензоил)-тирамина с ацетоном и хлороформом при мольном соотношении 1 : : 20-100:2-10 соответственно и проведении процесса в присутствии щелочи при мольном соотношении щелочи и хлороформа , равном 3-4 : 1, и температуре 10-40°С. Предпочтительное мольное соотношение М-(4-хлорбензоил)-тирамина, ацетона и хлороформа, равное 1:20-100:3-4 и щелочи и хлороформа 3,2-3,5:1. Процесс предпочтительно ведут при 15-30°С, особенно при 20-25°С. Исходные вещества при этом способе дешевы . Врем  реакции существенно короче, оно составл ет максимально 2 ч при температуре дефлегмации, впрочем, можно отказатьс  вообще от подвода энергии. Сразу же образуетс  целевой продукт, который может быть легко очищен. При обработке следует устран ть только относительно безвредные побочные продукты, как, например оксиизомасл ную кислоту. Получение Ы-(4-Хлорбензоил)-тирамина. Раствор 205,5 г (1,5 мол ) тирамина в 2,25 л воды и 340 г (0,75 мол ) едкого натра обрабатывают 5 г А-угл , охлаждают до 5°С, обрабатывают в течение примерно 40 мин при 5°С и при хорошем перемешивании 600 г (3,428 мол ) 4-хлорбензоил хлорида и затем еще 15 мин перемешивают реакционную смесь. Затем перемешивают еще 2 ч без охлаждени  извне, температура реакционной смеси медленно возрастает примерно до 28°С. После прибавлени  4,5 л метанола перемещивают 3 ч при наружной температуре 55°С. Реакционный раствор оставл ют затем при 20°С до следующего утра, затем охлаждают до 5°С, устанавливают рН среды 4,3-4,5 при 5-10°С прибавлением примерно 350 л концентрированной сол ной кислоты и перемешивают еше 15 мин. При этом выпадает в осадок N-(4-хлорбензоил)тирамин вместе с 4-хлорбензойной кислотой . Отфильтровывают под разрежением, промывают по част м 800 мл воды, влажный осадок перенос т част ми в 6 л насыщенного раствора бикарбоната натри  и перемешивают 3 ч при температуре около - 20°С. Затем отфильтровывают под разрежением , промывают част ми 800 мл воды и высушивают в сушильном шкафе с циркул цией воздуха при 60°С до следующего утра. Выход неочищенного продукта составл ет 358 г (87% от теоретического) в расчете на вз тый тирамин, т. пл. 168/ /170-172°С. Перекристаллизацией на 1750 мл этанола получают 314 г (76% от теоретического в расчете на тирамин), т. пл. 170/171 -172°С. Из маточника концентрированием его до объема около 300мл получают 23 г Ы-(4-хлорбензоил)-тирамина (выход 5,6% от теоретического, в расчете на тирамин), т. пл. 166/168-170°С. Регенераци  4-хлорбензойной кислоты, Из маточника после перемешивани  с карбонатом натри  подкислением концентрированной сол ной кислотой до рН 1-2 отфильтровывани  под разрежением и трехкратной промывки водой до 200 мл каждый раз и сушки в воздушном шкафу с циркул цией воздуха при 60°С получают 4-хлорбензойную кислоту с выходом 318 г (59,5% от рассчитанного, в расчете на вз тый 4-хлорбензоилхлорид), т. пл. 234/235- 236°С. Получение (4-хлорбензоиламиноэтил ) -фенокси -2метилпропионовой кислоты . Пример 1. К суспензии 265 г (0,961 мол ) М-(4-хлорбензоил)-тирамина в 4,6 л ацетона прибавл ют при температуре суспензии 10-15°С 560 г (14 молей) порошка гидроокиси натри , при этом температура в реакционной смеси возрастает до 25- 28°С. Затем в течение 4 ч прибавл ют по капл м 520 г (4,356 молей) хлороформа таким образом, чтобы при одновременном охлаждении снаружи проточной водой температура в реакционной смеси поддерживалась на уровне 35-37°С. Перемешивают 30 мин при 35-37°С, нагревают затем 2,5 ч при дефлегмации и затем оставл ют при 20°С до следующего утра, Максимально возможно отгон ют ацетон под разрежением, создаваемым водоструйным насосом, обрабатывают кашеобразный осадок при 20°С 8,7 л воды, хорошо перемешивают 15 мин, прибавл ют 600 мл ацетона , устанавливают рН среды 3,5 (примерно при 20°С) при помощи полуконцентрированной сол ной кислоты и перемешивают 3 ч при температуре около 20°С. Осадок отфильтровывают под разрежением , порци ми промывают 1,2 л воды, во влажном состо нии размешивают с 250 мл ацетона до пасты. Отфильтровывают пасту под разрежением и на нутче промывают 250 мл ацетона (порци ми). После высушивани  в сущильном шкафу с циркул цией воздуха при 70°С получают 314 г ( 90,3% от теоретического в расчете на N-(4-хлорбензоил)/-тирамин) неочишенный целевой продукт (т. пл. 177/178- 180°С), при хроматографировании в тонком слое нар ду с 0,5% N-(4-хлорбензоил)тирамина онредел етс  1-2 очень слабых примеси. Перекристаллизацией из 5,5 л ацетона , причем гор чий ацетоновый раствор при этом обрабатывают 10 г А-угл , после фильтрации под разрежением, промывки ( порци ми) 150 мл ацетона, охлажденного

льдом, и сушки в сушильном шкафу с циркул цией воздуха при 70°С в течение ночи получают 238,2 г продукта (168,2% от теоретического , в расчете на М-(4-хлорбензоил )-тирамин); т. пл. 182/183-184°С. Концентрированием маточного раствора от перекристаллизации до объема около 800 мл и охлаждени  на бане со льдом получают 62 г (4-хлорбензоиламиноэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты (17,8% от теоретического в расчете на N-4-хлорбензоил )-тирамин); т. пл. 180-182°С.

Пример 2 (взаимодер1ствие при 20- 25°С).

К суспензии 72 г Ы-(4-хлорбензоил)-тирамина (0,262 мол ) в 1,76 г ацетона прибавл ют при охлаждении снаружи (лед на  бан ) при температуре в суспензии 10°С 184 г порошка NaOH (4,6 мол ) в течение 5 мин при перемешивании, при этом температура в реакционной смеси может возрастать максимально до 21°С. Затем прибавл ют по капл м 171,6 г хлороформа (1,44 мол ) в течение 4 ч при температуре реакционной смеси от 20°С до максимально 25°С. Охлаждают в ходе прибавлени  хлороформа сначала проточной водой, затем около 1,5 ч лед ной водой. Примерно через 2 ч реакционна  смесь в ходе прибавлени  хлороформа становитс  густой и относительно плохо перемешивающейс .

Примен ют предпочтительно сильную мешалку из Vu А материала, чтобы, с одной стороны, создать хорошее перемешивание, когда содержимое колбы загустевает, а, с другой стороны, чтобы обеспечить в ходе прибавлени  хлороформа хороший теплоотвод и хорошее перемешивание реагентов. После прибавлени  всего количества хлороформа при охлаждении проточной водой перемешивают до следующего утра, при этом температура в реакционной среде снижаетс  до 15°С (температурный датчик). Затем под разрежением, создаваемым водоструйным насосом, при максимальной температуре в бане 25°С отгон ют почти полностью остаточный, не поступивший в рсакцтго ацетон, перемешивают интенсивно

в течение 1 ч остаток с 75 мл толуола и отфильтровывают. Остаток промывают толуолом порци ми (всего 250 мл) и затем в еще влажном состо нии суспендируют его в 3 л воды. Устанавливают величину рН

суспензии, равной 1, прибавл   дл  этого 138 мл полуконцентрированной сол ной кислоты и перемешивают 1 ч при температуре около 20°С. Затем продукт отфильтровывают под разрежением, промывают

дважды 50 мл воды н высушивают в сушильном шкафу с циркул цией воздуха при 60°С в течение ночи; выход 87 г 2-,4 (п-хлорбензоиламиноэтил) - фенокси -2-метилпропионовой кислотой, что соответствует

91,5% от теоретического в расчете на N-(4хлорбензоил )-тирамин, т. пл. 178-180°С.

Пример 3. При температуре 16-19°С получают соединение с выходом 81,4% от теоретического.

Реакцию мо.жно проводить и при более низкой температуре, чем 10°С. Однако при температуре реакции, равной 0°С, взаимодействие неполное, в неочишенном продукте методом хроматографии в тонком слое

можно определить нар ду с 50-70% целевого продукта около 30-40% М-(4-хлорбензоил )-тирам пна.

В таблице приведены данные указанных примеров -3 и 4-6.

Claims (1)

1. Примечание. Привод тс  мольные отношени  ацетона и щелочи к хлороформу. Формула изобретени  Способ получени  (4-хлорбензоиламиноэтил ) - фенокси -2-метилпропионовой кислоты с иснользованием М-(4-хлорбензоил )-тирамина, отличающийс  тем, что, 45 хлороформа к тпрамлну, мольное отношение с целью увеличени  выхода целевого продукта и упрощени  технологии процесса, .N- (4-хлорбензоил) -тираминподвергают взаимодействию с ацетоном и хлороформом при мольном соотношении 1:20-100:2- ;0 соответственно и процесс ведут в присутствии щелочи при мольном соотношении щелочи и хлороформа, равном 3-4 : 1, и темнературе 10-40°С.

   Источники информации, ирин тые во внимание ири экспертизе 1. Патент ФРГ № 2149070, кл. С 07С 103/08, оиублик. 1973 (ирототип).