Opis patentowy opublikowano: 30.09.1982 114686 Int. Cl.' C07C 103/78 CZYTELNIA i Urzedu Patentowego Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Roehringer Mannheim GmbH, Mannheim (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania kwasu a-(4-/4-chlorobenzoiIoamino- -fenoksy) - izomaslowego etylo)- Przedimiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu a-/4-/4-chlor ksy/-izomaslowego o wzorze przedstawionym na rysunku oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych -soli.Zwiazek ten posiada bardzo cenne wlasciwosci terapeutyczne, a mianowicie wykazuje dzialanie obnizajace poziom lipidów oraz cholesterolu we krwi i w duzej mierze przewyzsza dzialanie zna- ngo Clofrbratu.Wedlug opisu patentowego RFN nr 2149070 w sposobie wytwarzania poddaje sie reakcji tyrami- ne z chlorkiem 4-chlorobenzoilu, otrzymany zwia¬ zek dwu-/4-chlorobenzoilowy zmydla sie lugiem potasowym w meanolu do N-/4-chlorobenzoilo-ty- raminy, która poddaje sie reakcji z reakywnym kwasem karboksylowym wzglednie jego odpowied¬ nimi estrem. Jako reaktywny zwiazek stosuje sie np. kwas a-bromoizomaslowy wzglednie jego estry.Jednak sposób ten wykazuje niedogodnosc polega¬ jaca na tym, ze stosowany kwas a-bromoizoma¬ slowy wzglednie jego estry sa stosunkowo drogie.Poza tym sposób ten wymaga dlugiego czasu reak¬ cji fenolu z kawsem a-bromoizomaslowym wzgle¬ dnie jego estrami, a mianowicie dkolo 70 godzin, co pociaga za soba duze obciazenie maszyn oraz wysokie zuzycie energii.W wyrózniajacej sie reakcji- z kwasem a-bro¬ moizomaslowym wzglednie jego estrami, powstaje trudny do oczyszczenia zwiazek posredni i przy 10 15 przerobie nalezy usunac reszty trujacego estru kwasu a-bromoizomaslowego, co stwarza problem ze wzgledu na ochrone srodowiska oraz dzialanie lzawiace. Zwiazek posredni nalezy zhydrolizowac, przy czym musi sie stosowac rozpuszczalniki or¬ ganiczne jako substancje posredniczace w rozpu¬ szczaniu co powoduje dodatkowe koszty energii.Produkt koncowy zanieczyszczony jest w duzym stopniu wyjsciowy fenolem, który nalezy usunac za pomoca weglanu sodowego.Zadaniem wynalazku jest zmodyfikowanie spo¬ sobu wytwarzania kwasu a-/4-/4-chlorobenzoilo- aminoetylo/-fenoksy/-izomaslowego tak, zeby pro¬ ces prowadzic w nizszej, temperaturze pokojowej i pomimo to otrzymywac wysokie wydajnosci czy¬ stego produktu, a wiec bardziej ekonomicznie niz dotychczasowe sposoby oraz stosowac mozliwie nieszkodliwe dla otoczenia i niedrogie skladniki reakcji.Zadanie to rozwiazano niespodziewanie w ten sposób, ze nie stosuje sie reaktywnych kwasów karlboksylowych jako takich, lecz powstaja one po¬ srednio. Zgodnie z tym N-/4-chlorobenzoilo/-ityra- mine poddaje sie reakcji z acetonem i chlorofor¬ mem w obecnosci wodorotlenków metali alkalicz¬ nych.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 1 mol N-/4-chlorobenzoilo/tyraiminy poddaje sie re¬ akcji z 20—dOO molami acetonu, 2—ilO, zwlaszcza 3—6, molami chloroformu oraz 3—4, zwlaszcza 3,2— 1146863 --',.114186'- 4 3,5, molami substancji alkalicznej na mol chloro¬ formu, w temperaturze okolo 10—40^C, korzystnie 15^30°C, a zwlaszcza 20—2J5°C. Jako substancje alkaliczne stosuje sie korzystanie wodorotlenek al¬ bo weglan sodowy lub potasowy. Nadmiar acetonu sluzy jednoczesnie jako rozpuszczalnik.Tworzenie reaktywnych kwasów kartooksylo- wych jako skladników opisane jest w Ch. Weiz- mann et al-, J. American Chemical Society, tom 70 (1948), 1U53 i A. Merz et al., Chem. Ber. 110, 96.Jak wynika z A. Merz et al., Chem. Ber. 110, 96, zwlaszcza strony 99 d 100, z acetonu i chloroformu w temperaturze okolo 56°C, w srodowisku alkali¬ cznym powstaja mieszaniny zloozne z 55% kwasu a-hydroksyizomaslowego, okolo 10% kwasu metakrylowego i tylko; malej ilosci kwasu a-chlo- roizomaslowego. r Poniewaz kwas a-hydrofcsyizomaslowy i kwas : metakrylowy nie reaguja z fenolem w poza¬ dany sposób, - zaskakujace bylo, ze w wa¬ runkach reakcji wedlug wynalazku powstaje jako pozadany produkt koncowy kwas a-/4-<4-chloro- be9izoiloam!inoetylo)-ifeinoksy/^izomaslowy z wydaj¬ noscia, która przewyzsza o wiecej niz 20%, maksy¬ malnie o wiecej niz 40%, wydajnosc teortetyczna stosowanych dotychczas sposobów. Dlatego przyj¬ muje sie, ze w warunkach tych kwas a-chloroizo- maslówy.wzglednie odpowiednio reagujace sub¬ stancje wstepne jak 2,2-dwuchioro-3,3-dwumety- looksiran oraz', 2-keto^^-ClWumetylooksiran t Jako labilne substncje posrednie 'powstaja w znacznie wyzszym stezeniu niz nalezalo oczekiwac na pod¬ stawie powyzszej literatury.Substancje wyjsciowe do procesu sposobem we¬ dlug wynalazku sa lacznie tansze. Czas reakcji jest znacznie krótszy, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wynosi on najwyzej 2 godziny, przez -cp zmniejsza sie doprowadzanie energii. Na¬ tychmiast powstaje produkt koncowy, latwy do oczyszczenia. Przy przerobie nalezy usunac tylko wzglednie nieszkodliwe produkty uboczne, np. kwas hydroksyizomaslowy. Ponizszy przyklad ob¬ jasnia bjizej sposób wedlug wynalazku.Wytwarzanie Nn(4^Morobenzoilo)-tyraminy , Roztwór 205,5 g .(1,5 mola), tyraminy w 2,25 1 wody i 310 g (7,75 mola) wodorotlenku sodowego zadaje sie 5 g wegla aktywnego, ochladza do tem¬ peratury 5°C i w tej temperaturze zadaje w ciagu okolo 40 manut, przy dobrym mieszaniu 600 g <3,4l28 mola) chlorku 4-chlorobenzoiliu, a nastepnie miesza dalej przez 15 minut tez w temperaturze 5°Ci Potem miesza sie calosc w ciagu 2 godzin bez zewnetrznego chlodzenia, przy czym tempera¬ tura wewnetrzna wzrasta powoli do okolo 28°C.Po dodaniu 4^5 1 metanolu miesza sie przez 3 go¬ dziny przy temperaturze zewnetrznej 55°C. Na¬ stepnie roztwór rekreacyjny pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej, potem chlodzi go do temperatury 5°C i w temperaturze 5-^10° do¬ daje okolo 350 ml stezonego kwasu solnego w celu doprowadzenia do pH 4,3—4,6 i miesza dalej przez 15 minut Wypada przy tym N-(4-chlorobenzoilo)- Htyramina w mieszaninie z kwasem 4-chlorobenzp- esowym. Odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa 800 ml wody w porcjach, wilgotna po¬ zostalosc przenosi porcjami do 6 1 nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i miesza przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemy- 5 wa ®00 ml wody w porcjach i suszy w suszarce szafkowej z Obiegiem powietrza przez noc w tem¬ peraturze 60°C. Tak otrzymuje sie surowy produkt w ilosci 358 g, czyli 87% wydajnosci teoretycznej w stosunku do uzytej tyrairuimy, o temperaturze 10 topnienia 168/170—172°C. Po przekrystalizowaniu z 1750 ml etanolu otrzymuje sie 314 g, co stanowi 76% wydajnosci teoretycznej w stosunku do tyra- mriny, N-l(4-chloro!benzoiloj-tyraminy o temperatu¬ rze topnienia 170/171—172°C. Przez zatezenie lugu 15 macierzystego do objetosci okolo 300 ml otrzy¬ muje sie 23 g, co odpowiada 5,6% wydajnosci te¬ oretycznej w stosunku dc* tyraminy, N-i(4-chloro- benzoilotyraminy o temperaturze topndeiiia 166/ /168-h170°C 20 Odzyskanie kwasu 4schlorobenzoesowego Lug macierzysty miesza sie z weglanem sodo¬ wym, a nastepnie zakwasza stezonym kwasem sol¬ nym do pH l—2, odsacza pod zmniejszonym cisnie¬ niem i trzykrotnie przemywa woda po 300 ml, po 25 czym suszy w suszarce szafkowej z obiegiem po¬ wietrza w temperaturze 60°C. Tak otrzymuje sie kwas 4-chlorobenzoesowy w ilosci 318 g, co sta¬ nowi 59,5% wydajnosci teoretycznej w odniesieniu do uzytego chlorku 4-chlorobenzoilu, o temperatu¬ ro: rze topnienia. 234/2^5^36°C. .,.,,,., Wytwarzanie kwasu a-/4-<4-chiorobenzoiloamd- noetylo)-fenoksy/-dzomaslowego — wariant 1 Do zawiesiny 265 g (0,961 mola) N-<4-chloroben- zoilo)-tyraminy w 4,6 1 acetonu dodaje sie przy 35 temperaturze wewnetrznej 10—15°C 560 g (14 mo¬ li) sproszkowanego wodorotlenku sodowego, przy czym temperatura wewnetrzna wzrasta do 215— 28°C. Nastepnie wkrapla sie 520 g (4,356 mola) chloroformu w ciagu 4 godzin tak, ze przy jedno- 40 czesnym chlodzeniu zewnetrznym za pomoca stru¬ mienia wody utrzymuje sie temperature wewnetrz¬ na na 35—37°C. Calosc miesza sie dalej przez 30 minut w temperaturze 35—37°C, po czym ogrzewa przez 2,5 godziny w temperaturze wrzenia pod 45 chlodnica zwrotna, a nastepnie pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej.Przy uzyciu ssawkowej pompy wodnej od- destylowuje sie aceton w mozliwie jak naj¬ wiekszym stopniu, pozostala breje zadaje w 50 temperaturze pokojowej 8,7 1 wdy, miesza ener¬ gicznie przez 15 minut, zadaje 600 ml acetonu, do¬ daje w temperaturze okolo 20°C 350 ml 18% kwa¬ su solnego w celu ustawienia pH 3,5 i miesza ca¬ losc przez 3 godziny temperaturze pokojowe. Osad 56 odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemy¬ wa go 1,21 wódy w porcjach, i wilgotny rozrabia z 250 ml acetonu, po czym odsacza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i na nuczy przemywa 250 ml ace¬ tonu w porcjach. Po wysuszeniu w suszarce szaf¬ uj kowej z obiegiem powietrza w temiperaturze 70°C ^otrzymuje sie 314 g, czyli 90,3% wydajnosci teore¬ tycznej w stosunku do N-<4-chlorobenzoilo)-tyra- nrny, surowego produktu koncowego o temperatu¬ rze topnienia 177/178—180°C.« Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje5 114 €86 € obok 0,5% (N-<4-chlorobenzoilo)-tyraminy je¬ den do dwóch bardzo slabych zanieczysz¬ czen. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z 5,5 1 acetonu, przy czym do goracego roz¬ tworu acetonowego dodaje sie 10 g wegla aktyw¬ nego, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, prze¬ mywa 150 ml lodowato zimnego acetonu w por¬ cjach, suszy w suszarce szalkowej z obiegiem po¬ wietrza w temperaturze 70°C przez noc. Tak otrzy¬ muje sie 237,2 g, co stanowi 68,2% wydajnosci teoretycznej w stosunku do NH(4-chloro!benzoi.lo)- tyraminy, produktu reakcji o temperaturze topnie¬ nia 181/18I3^184°C.Przez zaitezenie lugu macierzystego z przekrysta- lizowania do objetosci, okolo 800 ml ,j ochlodzeniu w lazni lodowej otrzymuje sie jeszcze 62 g, czyli 17,8% wydajnosci teoretycznej w stosunku do N-)04-chlorobenzoilo)-tyraminy), kwasu a-/4"^^0!1!0- robenzoilomaiinoetylo)-fenoksy/-iizomaslowego o tem¬ peraturze topnienia 180—'18©°C.Wytwarzanie kwasu a-/4^(4-chlorobenzoiljoamino- etylo)-tfenoksy/-izO(maslowego — wariant $ (reakcja w temperaturze 20-^25°C). : Do zawiesiny 72 g <0,262 mola) N-(4-chlorobenzo- ilo)-tyramiiny w 1,76 1 acetonu wprowadza sie w ciagu 5 minut, przy mieszaniu i chlodzeniu zew¬ netrznym w lazni, lodowej dla utrzymania tempe¬ ratury wewnetrznej 10PC, 184 g (4,6 mola) sprosz¬ kowanego wodorotlenku sodowego; temperatura wewnetrzna moze przy tym wzrosnac maksymal¬ nie do 21°C. Nastepnie, w ciagu 4 godzin, przy temperaturze wewnetrznej 20°C do maksymalnie 25°C, wkrapla sie 171,6 g (1,44 mola) chlorofor¬ mu. W czasie dodawania chloroformu chlodzi sie najpierw strumieniem wody, a po okolo 1,5 godzi¬ ny woda z lodem. W czasie dodawania chlorofor¬ mu, po okolo 2 godzinach mieszanina1 rekcyjna gestnieje i stosunkowo trudno daje sie mieszac.Najlepiej stosuje sie silne mieszadlo z materialu V4A, aby z jednej strony utrzymac dobre miesza¬ nie, gdy zawartosc kolby zgestnieje, i aby z dru¬ giej strony w czasie dodawania reszty chloroformu zapewnic dobre odprowadzenie ciepla i dobre wy¬ mieszanie skladników reakcji. Po dodaniu calko¬ witej ilosci chloroformu miesza sie calosc przez noc przy chlodzeniu strumieniem wody. Tempera¬ tura wewnetrzna spada przy tym do 15°C, co zo¬ staje zarejestrowane na wykresie temperatur. Na¬ stepnie, przy uzyciu ssawkowej pompy wodnej i lazni, o maksymalnej temperaturze 25°C, usuwa sie w jak najwiekszym stopniu pozostaly, nieprze- reagowany aceton, pozostalosc miesza energicznie z 750 ml toluenu przez godzine i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przemywa sie 250 ml toluenu w por¬ cjach i nastepnie w jeszcze wilgotnym stanie roz¬ prasza w 3 1 wody. Do zawiesiny dodaje sie okolo 138 ml 18% kwasu solnego w celu otrzymania pH 1 i miesza dalej przez 1 godzine w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa go dwa razy 50 ml wody i suszy w suszarce szalkowej z obiegiem powietrza przez noc w temperaturze 60°C. Tak otrzymuje sie 87 g, co stanowi 91,5% wydajnosci teoretycznej w stosunku do N-<4-chlo- robenzoilo)-tyraminy, kwasu a-/4-(4-chlorobenzo- iloaminoetylo)-fenoksy/nizomaslowego o temperatu¬ rze topnienia 178—-18l0oC.Wytwarzanie kwasu a-/4n(4-cmo(ixbenzoiaoamino- etylo)-fenoksy/-izomaslowego — wariant 3 (reakcja w temperaturze 16—19°C).W temperaturze tej otrzymuje sie zwiazek z wy¬ dajnoscia 81,4%. Reakcje mozna oczywiscie prowa¬ dzic takze w temperaturach nizszych od 10°C.Przy temperaturze reakcji wynoszacej 0°C reakcja przebiega niecalkowicie i wedlug chromatografii cienkowarstwowej produktu surowego olbok 50— 70% produktu reakcji wystepuje okolo 30—40% N-(4-chlorobenzoilo)-tyraminy. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL