DD143520A5 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ALPHA-ECKIGE KLAMMER &UF4-(4-CHLORBENZOYLAMINOAETHYL)-PHENOXY ECKIGE KLAMMER ZU-2-METHYLPROPIONSAEURE - Google Patents
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ALPHA-ECKIGE KLAMMER &UF4-(4-CHLORBENZOYLAMINOAETHYL)-PHENOXY ECKIGE KLAMMER ZU-2-METHYLPROPIONSAEURE Download PDFInfo
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Abstract
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-[ 4--(4-Chlorbenzoylamino-äthyl)-phenoxy]-2-methy!propionsäure (=a-I4-(4-Chlorbenzoylamino-äthy1)-phenoxy] -isobuttersäure) der Formel. Erfindungsgemäß wird derart
Description
Verfahren zur Herstellung von 2-|_4-(4-Chlorbenzoylamino· £*thyl)-phenoxvj-2~raethylpropionsäure
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-K-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyJ-2-methy!propionsäure (= £C-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure) der Formel
0-C(CH-J0-1
sowie dessen pharmakologisch verträglichen Salzen· Diese Verbindung besitzt sehr wertvolle therapeutische Eigenschaften· Sie hat lipid- und cholesterinsenkende Wirkung und ist dem bekannten Chofibrat weit überlegen.
Bei dem bisher beschriebenen Herstellungsverfahren wird gemäß DE-PS 21 49 070 Tyramin mit 4-Chlor-benzoylchlorid umgesetzt, die erhaltene Di-(4-chlorbenzoyl)-Verbindung mit Kalilauge in Methanol zu H-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin verseift und dieses mit einer reaktiven Carbonsäure bzw· dem entsprechenden Ester umgesetzt· Als reaktive Verbindung hat sich z.B. die OC-Bromisobuttersäure bzw. deren Ester bewährt. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß die eingesetzte GC-Bromisobuttersäure bzw· deren Ester relativ teuer sind. Außerdem bedarf es einer langen Reaktionszeit zwischen dem Phenol und der cc-Bromisobuttersäure bzw· deren Ester, und zwar etwa
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70 Stunden, weiterhin ist eine hohe Maschinenzeit und hoher Energieverbrauch erforderlich·
Bei der bevorzugten Umsetzung mit CC-Bromisobuttersäure bzw· deren Ester entsteht eine schwer zu reinigende Zwischenstufe, bei der Aufarbeitung sind Reste des giftigen ££-Bromisobuttersäureesters zu beseitigen, was problematisch ist aus Gründen des Umweltschutzes und der lachrymatorischen Wirkung, Die Zwischenstufe muß hydrolysiert werden, wobei organische Lösungsmittel als Lösungsvermittler eingesetzt werden müssen und zusätzliche Energiekosten entstehen» Da das Endprodukt in starkem Umfang mit dem Ausgangsphenol verunreinigt ist, muß ferner mittels Natriumcarbonat die Säure vom Phenol getrennt werden* ·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen Verfahrens, das zu hohen Ausbeuten und einem reinen Produkt führt und somit wirtschaftlicher ist als die üblichen Verfahren und möglichst umweltfreundliche und preiswerte Reaktionskomponenten verwendet* -
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das obige Verfahren zur Herstellung von oc~£4-(4-Chlorbenzoylamino-äthyl)-phenoxyj-isobuttersäure so zu modifizieren, daß es bei niedriger Raumtemperatur durchführbar ist·
Diese Aufgabe wird überraschend dadurch gelöst, daß man die reaktive Carbonsäurekomponente nicht als solche einsetzt, sondern daß man sie vielmehr intermediär sich bilden laßt·
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Demgemäß setzt nan N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin mit Aceton lind Chloroform in Gegenwart von Alkalihydroxid um·
Erfindungsgemäß setzt man hierbei 1 Mol U-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin mit 20 - .100 Mol Aceton, 2-10 vorzugsweise 3-6 Mol Chloroform und 3-4 vorzugsweise 3,2 - 3,5 Mol Alkali pro Mol Chloroform im Temperaturbereich von ungefähr 10 - 40 0C, bevorzugt 15 - 30 0C, besonders bevorzugt 20 - 25 0C, um. Als Alkali wird vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat verwendet. Der Acetonüberschuß dient gleichzeitig als Lösungsmittel«
Die Bildung der reaktiven Carbonsäurekomponenten ist beschrieben in Ch. Weizmann et al, J· American Chemical Society, Vol. ^O (1948), 1153 und A, Merz et al., Chem, Ber. 110, 96. Wie'aus A, Merz et al., Chem. Ber. 110, 96, insbesondere Seiten 99 und 100 hervorgeht, entstehen bei ca. 56 0C aus Aceton und Chloroform in alkalischem Medium Gemische aus C-Hydroxyisobuttersäure (Ausbeute 55 %) > Methacrylsäure (ca. 10 %) und nur wenig OC-Chlorisobuttersäure. Da Ce-Hydroxyisobutt er säure und .Methacrylsäure mit Phenol nicht in der gewünschten Weise reagieren, war es überraschend, daß bei den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen das gewünschte Endprodukt 2- £4-(4-Chlorbenzoylamino-ethyl)-phenoxyj-isobuttersäure in einer Ausbeute entsteht, welche um mehr als 20 % d.Th., maximal mehr als 40 % d.Th. gegenüber den bisher angewandten Verfahren gesteigert wird· Es ist deshalb anzunehmen, daß unter diesen Bedingungen die QC-Chlorisobuttersäure bzw. entsprechend reagierende Vorstufen wie 2,2-Dichlor~3,3-dimethyloxiran und 2-0xo-3,3-dimethyloxiran als labile Zwischen-
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stufen in wesentlich höherer Konzentration entstehen als nach der obigen literatirr zu erwarten war.
Die Ausgangssubstanzen sind bei diesem Verfahren insgesamt billiger. Die Reaktionszeit ist wesentlich kürzer, sie beträgt maximal 2 Stunden bei Rückflußtemperatur, ansonsten kann auf Energiezufuhr verzichtet werden. Es entsteht sofort das Endprodukt, welches leicht zu reinigen ist. Bei der Aufarbeitung sind nur relativ harmlose Nebenprodukte, z.B« Hydroxyisobuttersäure, zu beseitigen.
Ausfuhrun^sbeispiel
Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher erläutert:
N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin
Eine Lösung von 205,5 g (1,5 Mol) Tyramin.in 2,25 1 Wasser und 310 g (7,75 Mol) Natriumhydroxyd wird mit 5 g A-Kohle gekohlt, auf 5 °C abgekühlt, innerhalb von ca, 40 Minuten mit 600 g (3,428 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid bei 5 0C unter gutem Rühren versetzt und anschließend 15 Minuten bei 5 C nachgerührt. Man rührt dann zwei Stunden ohne Außenlcühlung nach; die Innentemperatur steigt dabei langsam auf ca. 28 C an. Nach Zugabe von 4,5 1 Methanol wird drei Stunden bei einer Außentemperatur von 55 °C gerührt. Die Reaktionslösung bleibt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wird dann auf 5 0G abgekühlt, mit ca. 350 ml konz. Salzsäure bei 5-10 0C auf pH 4,3 ~ 4,5 gestellt und 15' Minuten nachgerührt. Hierbei fällt H-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin im Gemisch mit 4-Chlorbensoesäure aus. Man saugt ab, wäscht portionsweise mit 800 ml Wasser nach, trägt den
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feuchten Rückstand in 6 1 gesättigte ITatriumbicarbonat-Lösung portionsweise ein und rührt bei Raumtemperatur 3 Stunden nach. Anschließend wird, abgesaugt, mit 800 ml Wasser portionsweise gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 60 0C über Nacht getrocknet. Die Rohausbeute beträgt 358 g (87 % d· Th«), bezogen auf eingesetztes Tyramin); Pp, 168/170-172 0C, Durch Umkristallisation aus 1750 ml Äthanol erhält man 314 "g (76 % d« Th8 bezogen auf Tyramin, Pp. 170/171-172 0C). Aus der Mutterlauge erhält XHBXi durch Einengen auf ein Volumen von ca» 300 ml eine Ausbeute von 23 g N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin (5,6 % d. Th,, bezogen auf Tyramin, Fp, 166/168-170 °C),
Zurückgewinnung von 4-Chlorbenzoesäure
Aus der Mutterlauge nach Ausrühren mit Natriumcarbonat erhält man durch Ansäuern mit konz. Salzsäure auf pH 1-2, Absaugen und dreimaligem Waschen mit je 3OC ml Wasser nach dem Trocknen im Umlufttrockenschrank bei 60 0C 4-Chlorbenzoesäure in einer Ausbeute von 318 g (59,5 % d, Th,, bezogen auf eingesetztes 4-Chlorbenzoylchlorid, Fp, 234/235-236 0C).
2- [4-(p~Chlorbenzoylamino-äthyl)-phenoxyj -2-methylpropionsäure;
Variante 1 ; __
Zur Suspension von 265 g (0,961 Mol) H-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin in 4,6 1 Aceton gibt man bei einer Innentemperatur von 10-15 0C 56Og (14 Mol) pulverisiertes Natriumhydroxyd; die Innentemperatur steigt dabei auf 25-28 0C an. Anschließend werden 520 g (4»356 Mol) Chloroform innerhalb von 4 Stunden so zugetropft, daß bei gleichzeitiger Außenkühlung mit Fließwasser eine Innentemperatur von 35-37 0C eingehalten wird. Man rührt 30 Minuten bei 35-37 0C nach,
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erhitzt anschließend 2,5 Stunden unter Rückfluß und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen« .
Man destilliert das Aceton im Wasserstrahlvakuum soweit wie möglich ab, versetzt den breiartigen Rückstand bei Raumtemperatur mit 8,7 1 Wasser, rührt 15 Minuten gut durch, versetzt mit 600 ml Aceton, stellt mit 350 ml halbkonzentrierter Salzsäure pH 3,5 ein (bei ca· 20 C) und rührt drei Stunden bei Raumtemoeratur nach« Der Niederschlag wird abgesaugt, portionsweise mit 1,2 1 Wasser gev/aschen, wasserfeucht mit 250 ml Aceton angeteigt. abgesaugt und mit 250 ml Aceton portionsweise auf der Nutsche gewaschen· Nach dem Trocknen im Umlufttrockenschrank bei 70 0C erhält man 314 g (90,3 % d. Th., bezogen auf N-(4~ ChlorbenzoyD-tyramin) rohes Endprodukt, Fp, 177/178-180 QC; im Dünnschichtchromatogranmi werden neben 0,5 % N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin ein bis zwei sehr schwache Verunreinigungen nachgewiesen. Durch Umkristallisation aus 5,5 1 Aceton, wobei die heiße Ac.etonlösung dabei mit 10 g Α-Kohle gekohlt wird, erhält man nach dem Absaugen, portionsweisem Waschen mit 150 ml eiskaltem Aceton und Trocknen im Umlufttrockenschrank bei 70 0C über Nacht 237,2 g (68,2 % d.Th·, bezogen auf N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin), Pp. 182/183-184 0C.
Durch Einengen der Umkristallisationsmutterlauge auf ein Volumen von ca, 800 ml und Kühlung im- Eisbad erhält man noch eine Ausbeute von 62 g 2-[4-(p-Chlorbenzoylamino-äthyl)-phenoxyj-2-methylpropionsäure (17,8 % d· Th,, bezogen .auf · N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin), Fp. 180 - 182 0C.
2-r4-(p-Chlorbensoylamino-äthyl)-phenoxyJ~2-methylpropion~ säure;
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Variante 2 (Umsetzung bei 20 - 25 0C)
Zur Suspension von 72 g N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin (0,262 Mol) in 1,76 1 Aceton trägt man unter Außenkühlung (Eisbad) bei einer Innentemperatur von 10 C 184 g pulverisiertes Natriumhydroxyd (4f6 Mol) innerhalb von 5 Minuten unter Rühren ein; die Innentemperatur kann dabei auf maximal 21 0C ansteigen. Anschließend tropft -man 171,6 g Chloroform (1j44 Mol) innerhalb von 4 Stunden bei einer Innentemperatur von 20 bis maximal 25 °C zu· Man kühlt während- der Chloroform-Zugabe anfangs mit Fließwasser, nach ca· 1,5 Stunden mit Eiswasser, Nach ca, 2 Stunden wird die Reaktionsmischung während der Chloroform-Zugabe dickflüssig und relativ schwer rührbar· Man verwendet am besten ein kräftiges Rührwerk aus V.A-Material, um einerseits' gut ' durchrühren zu können, wenn der Kolbeninhalt dickflüssig wird, und um andererseits während der Zugabe des restlichen Chloroforms für eine gute Wärmeabfuhr und gute Durchmischung der Reaktionspartner zu sorgen* Nach Zugabe der gesamten Chloroformmenge wird.unter Pließwasserkühlung über Nacht nachgerührt; die Innentemperatur fällt dabei auf 15 0C (Temperaturschreiber), Anschließend destilliert man im Wasserstrahlvakuum bei einer maximalen Badtemperatur von 25 0C das restliche, nicht umgesetzte Aceton weitgehend ab, rührt den Rückstand mit 750 ml Toluol eine Stunde kräftig durch und saugt ab. Der Rückstand wird mit 250 ml Toluol portionsweise nachgewaschen und anschließend im noch feuchten Zustand in 3 1 Wasser suspendiert. Man stellt mit ca, 138 ml halbkonzentrierter Salzsäure die Suspension auf pH 1 und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Anschließend saugt man das Produkt ab, 7/äscht zweimal mit 50 ml Wasser nach und trocknet im Umlufttrockenschrank bei 60 0C über Nacht; Ausbeute 87 g 2-|_4-(p-Chlorbenzoylamino-äthyD-phenoxyj -2-methy!propionsäure, das entspricht
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91 »5 % d. Th., bezogen auf Έ-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin, Smp. 178 - 180 0C.
2~ |4-(p-Chlorbenzoylamino-äthyl)-pheno:xyJ -2-methylpropionsäure; Variante 3 (Umsetzung bei 16 - 19 0C)
Bei dieser Temperatur erhält man die Verbindung in einer Ausbeute von 81,4 % d. Th.
Die Reaktion läßt sich selbstverständlich- auch noch bei niedrigeren Temperaturen als 10 0C durchführen. Bei einer Reaktionstemperatur von O0C ist die Umsetzung unvollständig, im Rohprodukt lassen sich neben 50 - 70 % ca. 30 - 40 % H-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin dünnschichtchromatographisch nachweisen* ·
Claims (1)
- 2127 23 -9- . 23.8.1979AP C.07 C/212 (55 407/12)ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung von 2-[4-(4-Chlorbenzoylamino« äthyl)-phenoxy]-2~methylpropionsäure der FormelCl-O- co-m-gekennzeichnet dadurch, daß man 1 Mol IT-( 4-Chlorbenzoyl)-tyramin mit 20 - 100 Mol Aceton, 2-10 vorzugsweise 3- 6 Mol Chloroform und 3-4 vorzugsweise 3,2 -3,5 Mol Alkali pro Mol Chloroform im Temperaturbereich von ungefähr 10 - 40 0C vorzugsweise 15 - 30 0C umsetzt«
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