CS203960B2 - Method of praparating 2-4-/4-chlorbenzoylaminoethyl/phenoxy-2-methylpropionic acid - Google Patents
Method of praparating 2-4-/4-chlorbenzoylaminoethyl/phenoxy-2-methylpropionic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS203960B2 CS203960B2 CS793234A CS323479A CS203960B2 CS 203960 B2 CS203960 B2 CS 203960B2 CS 793234 A CS793234 A CS 793234A CS 323479 A CS323479 A CS 323479A CS 203960 B2 CS203960 B2 CS 203960B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- phenoxy
- tyramine
- chlorobenzoyl
- chloroform
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- ZTLWJYCDAXUIBK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZTLWJYCDAXUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 4
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 8
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- -1 4-chlorobenzoylamino Chemical group 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(Br)C(O)=O XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N L-valinic acid Natural products CC(C)C(O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- ZOPSFRAJVKJCQG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-3,3-dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)OC1(Cl)Cl ZOPSFRAJVKJCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYCXCBCDXVFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(Cl)C(O)=O MYCXCBCDXVFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYFFEUORQASRF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxiran-2-one Chemical compound CC1(C)OC1=O USYFFEUORQASRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXRYLYLDCHDRSJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-ethylbenzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 TXRYLYLDCHDRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000017525 heat dissipation Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy kyseliny 2-[4-i(4-chlorbenzoylami.noethyl)fenoxy]-2-methylpropionové /— a-[4-(4-chlor2 benzoy laminoeťhy 1 )f enoxy ] isomáselné kyseliny/ vzorce
a jejích farmakologicky snášenlivých solí. Tato sloučenina má velice cenné terapeutické vlastnosti. Má účinek snižující hladinu lipidů a cholesterolu a má značně lepší účinky než známý clofibirat. Podle dříve popsaného způsobu přípravy v německém patentu č. 2 149 070 se nechá reagovat tyramin s 4-chloribenzoylchloridem, získaná dij(4-chlorbenzoyl)-sloučenina se zmýdelní louhem draselným v methanolu na N-(4-chlorbenzoyljtyramin a tento· se nechá reagovat s reaktivní kyselinou karboxylovou nebo příslušným esterem. Jako reaktivní sloučenina je vhodná například kyselina «-hromisomáselná nebo její ester. Tento způsob má nevýhodu, že je použitá kyselina a-bromisomáselná nebo její ester poměrně drahá. Kromě toho je zapotřebí dlouhé reakční doby mezi fenolem a kyselinou a-bromisomáselnou nebo jejím esterem, a to 70 hodin, dále je nezbytný vysoký strojový čas a vysoká spotřeba energie.
Při reakci s kyselinou a-bromisonnásalnou nebo jejím esterem vzniká mezistupeň, který se těžko čistí, při zpracování se musí odstranit zbytky jedovatého esteru kyseliny ar-bromisomáselné, což je problematické z důvodu ochrany životního prostředí a slzotvorného účinku. Mezistupeň se musí hydrolyzovat, přičemž se musí použít organická rozpouštědla jako zprostředkovatelé rozpouštění a vznikají další energetické náklady. Protože je konečný produkt ve velké míře znečištěn výchozím fenolem·, musí se dále pomocí uhličitanu sodného oddělit kyselina od fenolu.
Úkolem vynálezu je modifikovat výše uvedený způsob přípravy «-[4-(4-cihlorbenzoylaminoethyljfenoxy]-isomáselné kyseliny tak, aby se mohl provádět při nízké teplotě místnosti a přesto se získaly vysoké výtěžky a čistý .produkt a tak aby byl tento· způsob hospodárnější než obvyklé způsoby a pokud možno· se použily hodnotné reakční složky neohrožující okolí.
Tento- úkol se neočekávaně vyřeší tak, že se reaktivní složka kyseliny karboxylové nepoužije jako taková, nýbrž se -vytvoří - přechodně. Podle toho- - -se- nechá - reagovat N-(‘^•^chloi^i^.^i^í^T^^yl) tyramin s acetonem a chloroformem -za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu.
Způsob - přípravy kyseliny 2-[4-(4-chlorbenzoyiaminoetihy i) f enoxy ] -2-methylpropionové výše uvedeného vzorce se provádí tak, že se nechá reagovat jeden mol N-(4-chlorbenzoyl)tyřaminu -s 20 až 100 moly acetonu, - 2 až 10, s výhodou 3 až 6 moly chloroformu a 3 až - 4,s výhodou 3,2 až
3,5 molu alkálií na mol chloroformu, v teplotním rozmezí 10 -až 40 °C, s výhodou 15 až - 30 °C(
Jako -alkálie -se s výhodou použije -hydroxid - sodný nebo -draselný - nebo - uhličitan sodný nebo draselný. Přebytek -acetonu slouží současně jako· rozpouštědlo.
Tvorbu reaktivní složky - kyseliny karboxylové popsal Ch. Weizmann et all., J. Američan Chemical Society, sv. 70 (1948), 1153 a A. Merz et al., Chem. Ber. 110, 96. Jak uvedl A. Merz et -al., Chem. Ber. 110, 90,, obzvláště str. 99 a 100, vznikají :při cca 56 °C z acetonu a chloroformu v alkalickém prostředí směsi α-hydroxyisomáselné kyseliny (výtěžek - 5S'0%), methakrylové kyseliny (cca 10%) a pouze malého -množství - a-chlorisomáselné kyseliny. Protože a-hydroxyisomáselná kyselina a methakirylová kyselina nereagují s fenolem žádaným- způsobem, bylo překvapující, že při reakčních podmínkách podle vynálezu vznikne žádaný konečný produkt, -2-[4-(4-chlorbenzoylaminoethyl )fenoxy jisomáselná kyselina ve výtěžku, který je oproti -dříve používaným způsobům o- více než 20 % teorie, -maximálně o více než 40 % teorie, vyšší. Proto se předpokládá, že za -těchto podmínek vzniká a-chlorisomáseiná kyselina nebo příslušně reagující předstupně, jako 2,2-dichlor-3,3-dimethyloxiran a 2-oxo-3,3-dimethyloxiran, jako labilní mezistupně - v značně vyšší koncentraci, než se očekávalo podle výše - uvedené literatury.
Výchozí látky jsou podle - tohoto- způsobu vesměs - levnější. Reakční doba je podstatně kratší, - je maximálně 2 hodiny při teplotě zpětného - - toku, mimoto -může - odpadnout přívod energie. Ihned vznikne konečný produkt, který se může- snadno čistit. Při- zpracování se odstraní -pouze relativní škodlivé vedlejší produkty, například -kyselina hydroxyisomáseiná.
Vynález bude objasněn v následujícím·, příkladu provedení.
Ni( -4-chlorbenzoy1) tyramin
K roztoku 205,5 g (1,6 molu) tyraminu v
2,25 1 vody a '310- g (7,75 molu) hydroxidu sodného se přidá '5 g A-uhlí, ochladí se na
- °C, během cca 40 min se přidá při 5 °C za dobrého míchání 600 g (3,428 molu) 4-chlorbenzoylchloridu -a míchá se 15 minut při 5.°C. Potom, -se- míchá 2 hodiny bez vnějšího chlazení; vnitřní teplota se přitom pomalu -zvýší na - cca 28 °C. Po přídavku 4,5- 1 methanolu se míchá 3 hodiny -při teplotě okolí -55 Ύλ Reakční roztok se potom nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom se -ochladí na 5 °C, pH se upraví cca 350. ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové při 5 až 10 °C na 4,3 až 4,5 a míchá se 15 minut. Přitom se vyloučí N-(4-chlorbenzoyl)tyramin ve směsi s kyselinou 4-chlorbenzoovou. Odsaje -se, po částech se promyje 800 mililitrů vody, vlhký odparek se vnese po částech do 6 1 nasyceného roztoku - hydrogenuhličitanu sodného a míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom -se odsaje, promyje se po částech 800 ml vody a suší se přes- noc při 00 °C v sušárně s cirkulací vzduchu. Surový výtěžek je 358 g ;(87 % teorie, vztaženo na použitý tyramin), teplota tání 16'8/170 až 172 °C. Překrystalováním z 1750 ml ethanolu se získá -314 g (76 procent teorie, -vztaženo na tyramin), - teplota tání 170/171 až 172 °C. Z matečného· louhu se získá zahuštěním na objem cca 300 ml výtěžek 23 g N-(4-chlorbenzo·y1)tyraminu (5,6 % teorie, vztaženo na tyramin), teplota tání 166/168 až 170
Regenerace- 4-chlorbenzoové kyseliny
Z matečného louhu se získá po rozmíchání s uhličitanem sodným okyselením koncentroivanou kyselinou -chlorovodíkovou na pH 1 až -2, odsátí a trojnásobném promytí 300 ml vody a -vysušením při 60 °C v sušárně s cirkulací vzduchu, kyselina 4-chlorbenzoová - ve výtěžku 318 g (59,5 % teorie, vztaženo na použitý 4-chlorbenzoylchlorid), teplota tání -234/235 až 336 °C.
2- [ 4--p--hl-orbeezzo1aminoothy1l fenoxy] -2-methylpropio.nová kyselina; varianta 1
K -suspenzi 265 g -(0,961 molu) N-(chlorbenzoyl) tyraminu v 4,6 1 acetonu se přidá při vnitřní teplotě 10 až 15 °C, 560 g (14 molu) piráškiovitého hydroxidu sodného; vnitřní teplota se - přitom zvýší na 25 až 28 °CC Potom se přikape během 4 hodin 520 g (4,356 molu) chloroformu tak, aby se při současném vnějším chlazení tekoucí vodou udržela /vnitřní teplota 35 až 37 °C. Potom se míchá 30 minut při 35 až 37 °C, zahřívá se potom -2,5 hodiny pod zpětným chladičem a nechá se -stát potom přes noc při teplotě -místnosti.
Aceton se -oddestiluje, -pokud možno, pomocí vodní vývěvy, ke kašovitému odparku se přidá při -teplotě místnosti 8,7 -1 vody, minut se dobře míchá, přidá se 600 -m.l acetonu, pH se upraví -350 ml po-lokoncentrované kyseliny chlorovodíkové na. 3,5 (při cca 20 QC) a míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti.
Sraženina se odsaje, promyje se po částech 1,2 1 vody, к vlhké sraženině se přidá 2'50 ml acetonu, odsaje se a promyje se na nuči po částech 250 ml acetonu. Po vysušení při 70 “C v sušárně s cirkulací vzduchu se získá 3Ί4 g [90,3 % teorie, vztaženo na N-(4-chlorbenzoyl)tyramin], surového konečného produktu, teplota tání 177/178 až 180 °C; v chromatogramu na tenké vrstvě se dokáží vedle 0,5% N-(4-chlorbenzoyljtynaminu jedna až dvě velice slabé znečištěniny. Překrystalováním z 5,5 1 acetonu (horký acetonový roztok obsahuje 10 graimů A-uhlí), se získá po odsátí, promytí po částech 150 ml ledově studeného, acetonu a sušením v sušárně s cirkulací vzduchu při 70 °C přes noc 237,2 g [ 68,2 % teorie, vztaženo, na N-<(4-chlorbenzoyl)!tyramin], teplota tání 182/183 až 184 °C.
Zahuštěním matečného louhu z překrystalování na objem cca 800 ml a ochlazením v ledové lázni se získá ještě výtěžek 62 g 2- [ 4- (p-chlorbenzoylaminoethyl) fenoxy ]-2-methy lapropionové kyseliny [17,8 procent teorie, vztaženo na N-(4-chlorbenzoyl ) tyramin ], teplota tání 180 až 182 °C.
2-(4-( p-chloi’benzoy lamino ethy 1) fenoxy ] -2-imethylprc|piono vá kyselina; varianta 2 .(reakce při 20 .až 25 °C)
К suspenzi 72 g N-(4-c.hlorbenzoyl)tyraminu (0,262 molu) v 1,76 1 acetonu se vnese za vnějšího chlazení (ledová lázeň) při vnitřní teplotě 10 °C během 5 minut za míchání 184 g práškovitého hydroxidu sodného (4,6 molu); vnitřní teplota se přitom zvýší maximálně .na 21 °C. Potom se přikape během 4 hodin při vnitřní teplotě 20, max. 2'5°G, 171,6 g chloroformu (1,44 molu). Během přidávání chloroformu se chladí zpočátku tekoucí vodou, .asi po 1,5 hodiny le6 dovou vodou. Asi po 2 hodinách reakční siměs během přidávání chloroformu zhoustne a je poměrně těžko míchatelná. Nejlépe se použije účinné míchadlo z V4 A-materiálu, aby se mohlo na jedné straně dobře míchat, když obsah baňky zhoustne, a aby se mohlo na druhé straně zajistit během přídavku zbylého chloroformu dobré odvádění tepla .a dobré promíchávání reakčních složek. Po přídavku celkového, množství chloroformu se míchá přes .noc za chlazení tekoucí vodou; vnitřní teplota přitom klesne na 15 °C (pyrometr s registračním zařízením). Potom se oddestiluje pomocí vodní vývěvy při maximální teplotě lázně 25 °C zbylý, .neizreagovaný aceton, zbyteik se intenzívně míchá 1 hodinu se 750 ml toluenu a odsaje se. Zbyteik se promyje po částech 250 ml toluenu a potom se suspenduje ještě ve vlhkém stavu ve 3 litrech vody. Potom se upraví suspenze asi 138 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se produkt odsaje, promyje se 2X 50 ml vody a suší se přes noc při 60 °C v sušárně s cirkulací vzduchu. Výtěžek 87 g 2- [ 4-t( p-chlorbenzoylaminoethyl) fenoxy ] -2-imethylpropionové kyseliny, což odpovídá 91,5% teorie, Vztaženo na N-(4-chlorbenzoyljtyramin, teplota tání 178 až 180 °C.
2- [4- (p-chlorbenzoylaminoethyl) fenoxy ] -2-methy lpropionová kyselina; varianta 3 (reakce při 16 až 19 °C)
Při této teplotě se získá sloučenina ve výtěžku 81,4 % teorie.
Reakce se může samozřejmě provádět itaké ještě při nižší teplotě než 10 °C. Při reakční teplotě 0°C je reakce neúplná, v surovém produktu se může prokázat chnomatogriafií na tenké vrstvě vedle 50 až 70 % produktu asi 30 až 40% N-(4-chlorbenzoyl jtyraminu.
Claims (1)
- Způsob přípravy kyseliny 2-[4-(4-chlorbenzoylaminoethy 1 )f enoxy ] -2-methy 1propionové vzorce о-схсн^-со^н vyznačený tím, že se nechá reagovat jeden mol N-(4-chlorbenzoyljtyraminu s 20 až 100 moly .acetonu, 2 až 10, s výhodou 3 až 6 imoly chloroformu a 3 až 4, s výhodou 3,2 až 3,5 molu alkálií na mol chloroformu, v iteplotním rozmezí 10 až 40 °C, s výhodou 15 až 30 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2820759 | 1978-05-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203960B2 true CS203960B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=6039192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS793234A CS203960B2 (en) | 1978-05-12 | 1979-05-11 | Method of praparating 2-4-/4-chlorbenzoylaminoethyl/phenoxy-2-methylpropionic acid |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4370495A (cs) |
| JP (1) | JPS5649906B2 (cs) |
| AR (1) | AR219595A1 (cs) |
| AT (1) | AT365167B (cs) |
| AU (1) | AU520908B2 (cs) |
| BE (1) | BE876162A (cs) |
| CA (1) | CA1124260A (cs) |
| CH (1) | CH641762A5 (cs) |
| CS (1) | CS203960B2 (cs) |
| DD (1) | DD143520A5 (cs) |
| DK (1) | DK187579A (cs) |
| FI (1) | FI791466A7 (cs) |
| FR (1) | FR2425427B1 (cs) |
| GB (1) | GB2021575B (cs) |
| HU (1) | HU177958B (cs) |
| IL (1) | IL57220A (cs) |
| IT (1) | IT1166786B (cs) |
| NL (1) | NL183185C (cs) |
| PL (1) | PL114686B1 (cs) |
| SE (1) | SE433609B (cs) |
| SU (1) | SU828962A3 (cs) |
| YU (1) | YU41438B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL102707A (en) * | 1992-08-02 | 1996-11-14 | Cherkez Stephen | Processes for the preparation of tyramine derivatives |
| ATE157349T1 (de) * | 1993-05-12 | 1997-09-15 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Stabile und kristalline form von bezafibrat |
| CN101353315B (zh) * | 2008-08-08 | 2011-05-11 | 淮阴工学院 | 一种苯扎贝特的制备方法 |
| CN101445467B (zh) * | 2008-12-30 | 2013-01-23 | 浙江九洲药业股份有限公司 | N-(4-氯苯甲酰基)-酪胺的化学合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2108980A1 (en) * | 1970-10-27 | 1972-05-26 | Biosedra Lab | Pure ethyl alpha-p-iodophenoxyisobutyrate - with hypolipaemic activity |
| DE2230383C3 (de) * | 1971-10-01 | 1981-12-03 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| US3948973A (en) * | 1972-08-29 | 1976-04-06 | Sterling Drug Inc. | Halocyclopropyl substituted phenoxyalkanoic acids |
| GB1422679A (en) * | 1972-11-16 | 1976-01-28 | Funai Pharmaceutical Ind Ltd | Substituted phenoxy-a-methylpropionic acid derivatives and a process for producing the same |
| JPS5735171B2 (cs) * | 1973-07-02 | 1982-07-27 | ||
| DE2405622A1 (de) * | 1974-02-06 | 1975-08-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2541342A1 (de) * | 1975-09-17 | 1977-03-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben |
-
1979
- 1979-04-13 JP JP4441079A patent/JPS5649906B2/ja not_active Expired
- 1979-04-17 US US06/030,798 patent/US4370495A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-30 CA CA326,593A patent/CA1124260A/en not_active Expired
- 1979-05-06 IL IL57220A patent/IL57220A/xx unknown
- 1979-05-07 FI FI791466A patent/FI791466A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-05-07 AR AR276428A patent/AR219595A1/es active
- 1979-05-07 SU SU792761216A patent/SU828962A3/ru active
- 1979-05-07 DK DK187579A patent/DK187579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-08 PL PL1979215450A patent/PL114686B1/pl unknown
- 1979-05-08 DD DD79212723A patent/DD143520A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-08 SE SE7904008A patent/SE433609B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-08 IT IT22464/79A patent/IT1166786B/it active
- 1979-05-08 AU AU46790/79A patent/AU520908B2/en not_active Expired
- 1979-05-09 NL NLAANVRAGE7903631,A patent/NL183185C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-09 CH CH435079A patent/CH641762A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-09 GB GB7915965A patent/GB2021575B/en not_active Expired
- 1979-05-10 BE BE0/195085A patent/BE876162A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 YU YU1098/79A patent/YU41438B/xx unknown
- 1979-05-11 CS CS793234A patent/CS203960B2/cs unknown
- 1979-05-11 HU HU79BO1781A patent/HU177958B/hu unknown
- 1979-05-11 AT AT0352979A patent/AT365167B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-11 FR FR7911966A patent/FR2425427B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK187579A (da) | 1979-11-13 |
| DD143520A5 (de) | 1980-08-27 |
| US4370495A (en) | 1983-01-25 |
| IL57220A (en) | 1982-04-30 |
| SE433609B (sv) | 1984-06-04 |
| YU109879A (en) | 1982-10-31 |
| NL7903631A (nl) | 1979-11-14 |
| JPS5649906B2 (en) | 1981-11-25 |
| GB2021575A (en) | 1979-12-05 |
| IL57220A0 (en) | 1979-09-30 |
| SU828962A3 (ru) | 1981-05-07 |
| NL183185C (nl) | 1988-08-16 |
| AU520908B2 (en) | 1982-03-04 |
| GB2021575B (en) | 1982-07-07 |
| AT365167B (de) | 1981-12-28 |
| ATA352979A (de) | 1981-05-15 |
| AR219595A1 (es) | 1980-08-29 |
| AU4679079A (en) | 1979-11-15 |
| FI791466A7 (fi) | 1981-01-01 |
| IT7922464A0 (it) | 1979-05-08 |
| YU41438B (en) | 1987-06-30 |
| HU177958B (en) | 1982-02-28 |
| FR2425427A1 (fr) | 1979-12-07 |
| BE876162A (fr) | 1979-11-12 |
| PL114686B1 (en) | 1981-02-28 |
| IT1166786B (it) | 1987-05-06 |
| JPS54148742A (en) | 1979-11-21 |
| FR2425427B1 (fr) | 1984-08-24 |
| SE7904008L (sv) | 1979-11-13 |
| CA1124260A (en) | 1982-05-25 |
| CH641762A5 (de) | 1984-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0660158B2 (ja) | ３つの置換基を有する安息香酸中間体 | |
| JPS6013776A (ja) | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸誘導体の製造法 | |
| CS203960B2 (en) | Method of praparating 2-4-/4-chlorbenzoylaminoethyl/phenoxy-2-methylpropionic acid | |
| JPS5922711B2 (ja) | ベンゾオキサゾリノン誘導体の製造法 | |
| JP3190442B2 (ja) | α−アミノ酸、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの製造方法 | |
| JPH032134B2 (cs) | ||
| US3352885A (en) | Process for the production of 7-amino-3-phenyl-coumarine compounds | |
| US3890364A (en) | {60 -Aryl-b-(amino-phenyl)acrylonitriles with an O-dialkyl sulphamidoxy or sulfuric acid semi-ester group | |
| JPS5821626B2 (ja) | チカンサクサンユウドウタイ ノ セイゾウホウ | |
| US2521810A (en) | Process for preparing alpha-acylamido acetoacetic ester | |
| CN110357773A (zh) | 3-氯-4-羟基苯甲酸的合成 | |
| CN102898373B (zh) | Z-3-酰氧基-3-(1-乙基吡唑基)丙烯腈类化合物的制备方法 | |
| JPH0140832B2 (cs) | ||
| JPH03170451A (ja) | クロロフタル酸化合物からの塩素の選択的除去方法 | |
| JPH0359067B2 (cs) | ||
| CA1137997A (en) | Process for making 4-aroyl-substituted phenoxyacetic acids | |
| JPH02145564A (ja) | プロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| KR800001133B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 | |
| JP3538889B2 (ja) | アルキルチオアセタミドの製造方法 | |
| JPH0745468B2 (ja) | テトラクロル−３−イミノ−イソインドリン−１−オンの製法 | |
| JPH0235743B2 (ja) | Hokozokukarubonsanbenjiruesuteruruinoseiho | |
| JPH04230344A (ja) | ３−置換−２，４，５−トリフルオロ安息香酸及びその 製造方法 | |
| DK158512B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-(2-carboxyethyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat eller syreadditionssalte deraf | |
| JP2001163840A (ja) | ５−アルキルアミノ−１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| JPH1180133A5 (ja) | ６−メチル−２，３−ジ（フェノキシカルボニルチオ）キノキサリンの製造方法 |