JP2000143618A

JP2000143618A - 非対称ジスルフィドの合成方法

Info

Publication number: JP2000143618A
Application number: JP10317955A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Kamiyama; 裕章神山
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-11-09
Filing date: 1998-11-09
Publication date: 2000-05-26

Abstract

(57)【要約】【課題】非対称ジスルフィドの簡易な合成方法の提
供。【解決手段】式Ｘ¹ＳＳＸ²（式中、Ｘ¹およびＸ²は反
応に直接関与しない相異なる有機残基である。）で表さ
れる非対称ジスルフィドを合成するにあたり、式Ｘ¹Ｓ
ＳＸ¹および式Ｘ²ＳＳＸ²（式中、Ｘ¹およびＸ²は前記
と同意義である。）で表される対称ジスルフィドを反応
させることを特徴とする非対称ジスルフィドの合成方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、非対称ジスルフィ
ドの合成方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】式Ｘ¹ＳＳＸ²（式中、Ｘ¹およびＸ²は反
応に直接関与しない相異なる有機残基である。）で表さ
れる非対称ジスルフィドを合成する方法としては、種々
の方法が知られていた（大饗茂有機硫黄化学（合成
反応編） (株)化学同人発行）。

【０００３】しかしながら、いずれの方法によるも試薬
の調製が容易でない、収率が高くないなどの問題点を有
しており、簡易な操作で非対称ジスルフィドを合成する
方法は知られていなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、簡易な操作
で非対称ジスルフィドを合成することを課題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を解決すべく鋭意検討した結果、相異なる２種の対称ジ
スルフィドを極性溶媒に溶解させ、該液にアルカリ金属
水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液を加
えて塩基性下に反応させることにより、目的とする非対
称ジスルフィルドを高収率で合成できることを見出し、
本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は、式

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ｘ¹およびＸ²は前記と同意義であ
る。）で表される非対称ジスルフィドを合成するにあた
り、式

【０００９】

【化５】

【００１０】および式

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｘ¹およびＸ²は前記と同意義であ
る。）で表される対称ジスルフィドを反応させることを
特徴とする非対称ジスルフィドの合成方法である。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明における式［II］および式
［III］で表される２種の対称ジスルフィドは、チオー
ルを酸化するなどの既知の方法で容易に合成することが
できる。

【００１４】本発明におけるＸ¹およびＸ²で表される有
機残基は、本発明の合成方法において直接反応に関与し
なければ、いずれであってもよい。該有機残基は、例え
ば、アルキル基、アルケニル基などの脂肪族炭化水素
基、フェニル基、ピルジル基、ピリミジル基などの芳香
族炭化水素基などであり、それらは更に任意の官能基で
置換されていてもよい。

【００１５】本発明にかかる合成方法において、式［I
I］および式［III］で表される２種の対称ジスルフィド
は極性溶媒中で反応させるのが好ましく、極性溶媒とし
ては、水の他、メタノール、エタノールなどの一級アル
コール、イソプロピルアルコールなどの二級アルコー
ル、ｔ−ブチルアルコールなどの三級アルコール、トル
エン、キノリンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケ
トン類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムな
どのハロゲン系炭化水素、ピリジンなどのアミン類、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどが挙げ
られる。

【００１６】また、上記対称ジスルフィドは塩基性下に
反応させるのが好ましく、反応液を塩基性にする試薬と
しては、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属
水酸化物が好ましい。アルカリ金属水酸化物としては、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どが挙げられ、アルカリ土類金属水酸化物としては、水
酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられ
る。

【００１７】本発明は、組み替え平衡反応を利用して、
非対称ジスルフィドを合成する方法であって、反応を停
止させるには、平衡反応を停止させるのに必要な量の酸
を加えればよい。この平衡反応を停止させるための酸
は、特に限定されるものではないが、例えば、塩酸、硫
酸、炭酸などの鉱酸、酢酸、プロピオン酸などの有機
酸、酸性のイオン交換樹脂などが挙げられる。

【００１８】ここで、該有機残基Ｘ¹およびＸ²のうち少
なくとも１つが酸性または塩基性の官能基を有している
場合に、本発明における合成反応終了後、反応液の水素
イオン濃度を調整して、式［Ｉ］で表される非対称ジス
ルフィドを容易に単離することができる。

【００１９】酸性の官能基とは、カルボキシル基、スル
ホン酸基などであり、塩基性の官能基とは、アミノ基、
ピリジル基などである．

【００２０】

【発明の効果】本発明により、非対称ジスルフィドを簡
易な方法で合成することが可能となった。

【００２１】また、本発明は平衡反応を利用するもので
あるから、生成した式［Ｉ］で表される非対称ジスルフ
ィドを系外に除くことにより、反応を促進させ、目的と
する非対称ジスルフィドを高収率下に合成することが可
能となった。

【００２２】さらに、一方の対称ジスルフィドを過剰に
用いることにより、他方の対称ジスルフィドを効率よく
反応させることができるので、例えば、合成や精製が難
しく、少量しか入手できない対称ジスルフィドを反応系
に用いるときなどに特に有利である。

【００２３】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。

【００２４】（実施例１）２−メチルジスルファニルメチル−４−（４−メチルフ
ェニル）−４−オキソブタン酸（２）の合成ビス［２−カルボキシ−４−（４−メチルフェニル）−
４−オキソブチル］ジスルフィド（１）２．３７ｇ（５
ｍｍｏｌ）とジメチルジスルフィド９．４２ｇ（１００
ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶かした。得られた
黄色溶液に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム
０．４２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）と水１０ｍｌより調
製）を加えた。室温下で２時間３０分間撹拌することに
よりジスルフィド１とジメチルジスルフィドとジスルフ
ィド２の平衡混合物を得た。濃塩酸を加え酸性（ｐＨ＜
１）とすることにより平衡を止めた。この溶液を減圧下
で濃縮した後、更に、過剰のジメチルジスルフィドを水
との共沸（外温１００℃）により除いた。残渣をジエチ
ルエーテル１００ｍｌに溶かし、水３０ｍｌで３回洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮
することにより黄色油状物を得た。ジエチルエーテル／
ヘキサン混合溶媒中で結晶化させた後、シリカゲルカラ
ム（ヘキサン続いてヘキサン／酢酸エチル＝１／２）精
製を行い、更に酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒より再結
晶させた。析出した粉末を濾取し４０℃で２時間温風乾
燥させることによりＨＰＬＣ面積百分率９９．６％のジ
スルフィド２を０．６９ｇ（収率４９％）得た。無色粉末ｍｐ８４．０−８５．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，２００ＭＨｚ）δ：２．
３９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ₃），２．４２（ｓ，３Ｈ，
Ｓ−ＣＨ₃），２．８８−３．６０（ｍ，５Ｈ，ＣＨ₂×
２，ＣＨ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，メ
チル基のオルト位のプロトン），７．８９（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，メチル基のメタ位のプロトン），１
２．５３（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，ＣＯ
ＯＨ）Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ₁₃Ｈ₁₆Ｏ₃Ｓ₂：Ｃ，
５４．９０；Ｈ，５．６７；Ｎ，０．００；Ｓ，２２．
５５Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．９２；Ｈ，５．５５；
Ｎ，０．０８；Ｓ，２２．７１

【００２５】

【化７】

【００２６】（実施例２）（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル２−カル
ボキシ−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブチ
ルジスルフィド（３）の合成ジスルフィド１１８．９８ｇ（４０ｍｍｏｌ）とＬ−シ
スチン１．２０ｇ（５ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水
溶液（水酸化ナトリウム４．４７ｇ（１１２ｍｍｏｌ）
と水５００ｍｌより調製）に溶かした。室温下で３時間
撹拌することによりジスルフィド１とＬ−シスチンとジ
スルフィド３の平衡混合物を得た。ジエチルエーテル３
００ｍｌを加え激しく撹拌しながら、１規定塩酸１０８
ｍｌを加え平衡をとめると、一旦析出したＬ−シスチン
が塩酸塩として再び水相に逃げるとともに、無色粉末が
析出した。粉末を濾取しジエチルエーテル続いて水で洗
浄した後、更にエタノール５０ｍｌに懸濁させ室温下で
１０分間撹拌洗浄した。粉末を濾取し６０℃で４時間温
風乾燥させることによりＨＰＬＣ面積百分率９９．９％
のジスルフィド３を１．７３ｇ（収率４８％）得た。無色粉末ｍｐ１６７．０−１６８．０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，２００ＭＨｚ）δ：２．
３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．６８−３．７５（ｍ，
８Ｈ，ＣＨ₂×３，ＣＨ×２，ＮＨ₂），７．３４（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，メチル基のオルト位のプロト
ン），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，メチル基
のメタ位のプロトン），９．４５（ｂｒｓ，２Ｈ，ｅｘ
ｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，ＣＯＯＨ×２）Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ₁₅Ｈ₁₉Ｏ₅ＮＳ₂：
Ｃ，５０．４０；Ｈ，５．３６；Ｎ，３．９２；Ｓ，１
７．９４Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５０．４０；Ｈ，５．３
３；Ｎ，３．９３；Ｓ，１８．１０

【００２７】

【化８】

【００２８】（実施例３）（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル２−カル
ボキシ−４−（４−カルボキシフェニル）−４−オキソ
ブチルジスルフィド（５）の合成ビス［２−カルボキシ−４−（４−カルボキシフェニ
ル）−４−オキソブチル］ジスルフィド（４）１．０７
ｇ（２ｍｍｏｌ）とＬ−シスチン９．６１ｇ（４０ｍｍ
ｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム
４．２１ｇ（１０５ｍｍｏｌ）と水２００ｍｌより調
製）に溶かした。室温下で４時間撹拌することにより、
ジスルフィド４とＬ−シスチンとジスルフィド５の平衡
混合物を得た。テトラヒドロフラン２００ｍｌを加え激
しく攪拌しながら１規定塩酸１１６ｍｌを加えることに
より平衡を止めた。析出するＬ−シスチンを濾去した
後、母液を減圧下で濃縮し、水５０ｍｌを加え５分間撹
拌した。不溶物を濾別した後、母液に１規定塩酸６ｍｌ
を加え析出する粉末を濾取した。これをテトラヒドロフ
ラン３０ｍｌに懸濁させ、室温下で１時間撹拌洗浄し
た。更にテトラヒドロフラン１００ｍｌに懸濁させ、３
０分間加熱還流洗浄した。粉末を濾取し、５０℃で８時
間温風乾燥させることによりＨＰＬＣ面積百分率９９．
５％のジスルフィド５を０．８９ｇ（収率５７％）得
た。無色粉末ｍｐ１８５．０−１８７．０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ：２．
７１−３．７２（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ₂×３，ＣＨ×２，
ＮＨ₂），８．０６（ｓ，４Ｈ，ＡｒＨ）Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ₁₅Ｈ₁₇Ｏ₇ＮＳ₂・１
／５Ｈ₂Ｏ：Ｃ，４６．０７；Ｈ，４．４９；Ｎ，３．
５８；Ｓ，１６．４０Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４６．０５；
Ｈ，４．３９；Ｎ，３．５４；Ｓ，１６．５２

【００２９】

【化９】

【００３０】（実施例４）２−カルボキシ−４−（４−カルボキシフェニル）−４
−オキソブチル２−カルボキシ−４−（４−メチルフ
ェニル）−４−オキソブチルジスルフィド（７）の合
成ジスルフィド１９．４９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を水酸化カ
リウム水溶液（水酸化カリウム３．０９ｇ（５５ｍｍｏ
ｌ）と水５０ｍｌより調製）に溶かした。

【００３１】２−アセチルチオメチル−４−（４−カル
ボキシフェニル）−４−オキソブタン酸（６）２．４８
ｇ（８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム水溶液（水酸化カリ
ウム２．０６ｇ（３７ｍｍｏｌ）と水１２ｍｌより調
製）に溶かした。室温下で２５分間撹拌し脱アセチル化
した後、クロロホルム５ｍｌとヨウ素１．２２ｇ（４．
８ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間撹拌することにより酸
化生成物であるジスルフィド４を含む溶液を得た。これ
を上記のジスルフィド１を含む溶液に加えた。一晩室温
下で撹拌することによりジスルフィド１とジスルフィド
４とジスルフィド７を含む平衡混合物を得た。ジエチル
エーテル１００ｍｌを加え激しく撹拌しながら１規定塩
酸４１ｍｌを加えることにより、平衡を止めるとともに
ジスルフィド１をジエチルエーテル相に逃がした。水相
を分取し更にジエチルエーテル１００ｍｌを加え、激し
く撹拌しながら１規定塩酸２０ｍｌを加えることによ
り、ジスルフィド７をジエチルエーテル相に移動させ
た。ジエチルエーテル相を分取し、水酸化カリウム水溶
液（水酸化カリウム０．０８４ｇ（１．５ｍｍｏｌ）と
水５０ｍｌより調製）で洗浄した。続いて３０ｍｌの水
で２回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減
圧下で濃縮した後、残渣に熱アセトニトリル３０ｍｌを
加えた。一晩放冷した後、析出した結晶を濾取し８０℃
で６時間乾燥させることにより、ＨＰＬＣ面積百分率９
５．０％のジスルフィド７を１．２５ｇ（収率３１％）
得た。

【００３２】無色粉末ｍｐ９８．０−１０２．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ：２．
３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．９０−３．６０（ｍ，
１０Ｈ，ＣＨ₂×４，ＣＨ×２），７．３２（ｄｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．１，６．４Ｈｚ，メチル基のオルト位のプ
ロトン），７．８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．３，８．
１Ｈｚ，メチル基のメタ位のプロトン），８．０６
（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，カルボキシル基のオルト
及びメタ位のプロトン），１２．８３（ｂｒｓ，３
Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，ＣＯＯＨ×３）Ａｎａ
ｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ₂₄Ｈ₂₄Ｏ₈Ｓ₂・１／５Ｈ₂
Ｏ：Ｃ，５６．７２；Ｈ，４．８４；Ｎ，０．００；
Ｓ，１２．６２Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．５９；Ｈ，
４．７４；Ｎ，０．２１；Ｓ，１２．６９

【００３３】

【化１０】

【００３４】（実施例５）Ｎ−［（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）
メチル］−Ｎ−［４−ヒドロキシ−１−メチル−２−
（プロピルジチオ）−１−ブテニル］ホルムアミド（プ
ロスルチアミン（９），ビタミンＢ１誘導体）の合成チアミンジスルフィド（８）１．１３ｇ（２ｍｍｏｌ）
とジプロピルジスルフィド９．０５ｇ（６０ｍｍｏｌ）
をメタノール２０ｍｌに溶かし、水酸化ナトリウム水溶
液０．１０ｇ（０．２ｍｍｍｏｌ、水酸化ナトリウム８
２ｍｇと水０．９２ｇより調製）を加えた。室温下で９
時間攪拌することによりチアミンジスルフィド（８）と
ジプロピルジスルフィドとプロスルチアミン（９）を含
む平衡混合物を得た。濃塩酸０．０２ｇを加え平衡をと
めた後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をヘキサンで
洗浄することによりジプロピルジスルフィドを除いた。
得られた固体をトルエンから再結晶させることにより、
ＨＰＬＣ面積百分率９９．９３％のプロスルチアミン
（９）１．０２ｇ（収率７１．８％）を得た。

【００３５】微黄色粉末ｍｐ１２１．０−１２３．０
℃（分解）₁ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ：０．
８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ₃），１．３５
−１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．０１（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ₃），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．３４
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ₂），２．６９
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ₂），３．３６−
３．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），４．３６（ｂｒｓ，
２Ｈ，ＣＨ₂），４．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，ＯＨ），６．７７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），
７．８４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．９４（ｓ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ）Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ₁₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂Ｓ₂：
Ｃ，５０．５４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１５．７２Ｆｏ
ｕｎｄ：Ｃ，５０．６３；Ｈ，６．８１；Ｎ，１５．６
０

【００３６】

【化１１】

【００３７】実施例の中で示した純度は高速液体クロマ
トグラフィを用いて測定した。測定条件は下記の通りで
ある。プロスルチアミン以外カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬＯＤＳ−８０ＴM ４．６ｍ
ｍ１５０ｍｍ移動相：ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝４００：６００Ｈ₃ＰＯ₄
１ｍｌ／ｌ流量：１．２ｍｌ／ｍｉｎ温度：５０℃ 検出：２５０ｎｍプロスルチアミンカラム：ＴＳＫ−ＧＥＬＯＤＳ−８０ＴS ４．６ｍ
ｍ２５０ｍｍ移動相：ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝７００：３００Ｈ₃ＰＯ₄
１ｍｌ／ｌ流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ温度：４０℃ 検出：２５４ｎｍ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｘ¹およびＸ²は反応に直接関与しない相異なる
有機残基である。）で表される非対称ジスルフィドを合
成するにあたり、式【化２】および式【化３】（式中、Ｘ¹およびＸ²は前記と同意義である。）で表さ
れる対称ジスルフィドを反応させることを特徴とする非
対称ジスルフィドの合成方法。
【請求項２】塩基性下に行うことを特徴とする請求項
１に記載の合成方法。
【請求項３】極性溶媒中で行うことを特徴とする請求
項１に記載の合成方法。