SU1194279A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их легко гидролизуемых сложных эфиров или их солей с щелочными металлами - Google Patents

Способ получени производных цефалоспорина или их легко гидролизуемых сложных эфиров или их солей с щелочными металлами Download PDF

Info

Publication number
SU1194279A3
SU1194279A3 SU813248459A SU3248459A SU1194279A3 SU 1194279 A3 SU1194279 A3 SU 1194279A3 SU 813248459 A SU813248459 A SU 813248459A SU 3248459 A SU3248459 A SU 3248459A SU 1194279 A3 SU1194279 A3 SU 1194279A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
product
carboxylic acid
syn
acid
isomer
Prior art date
Application number
SU813248459A
Other languages
English (en)
Inventor
Эймэ Рене
Пронин Дидье
Original Assignee
Руссель-Юклаф (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель-Юклаф (Фирма) filed Critical Руссель-Юклаф (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1194279A3 publication Critical patent/SU1194279A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ ЛЕГКО ПЩРОЛИЗУЕМЫХ ,СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ формуюъ лы I СШН-, 1 N CH2-X-R3 ORt COOH-j, .в виде син-изомеров, где R - атом водорода, алкил , возможно замещенный атомом брома, карбоксиметил, этоксикарбонил, бензил, бензоил, 1-оксигексадецип ши циклододецилоксикарбонип; К.. атом водорода, остаток легко гвдролизуемой сложноэфирной группы или катион щелочного металла, такого как натрийi пр мой или разветвленный С,-Сф алкил, возможно прерванный атом кислорода, аллил или бензил X - атом кислорода или серы или сульфинил{ Г1 - О или 1, отличающийс  тем, что соединение формулы JL

Description

оксикарбонилметилового эфира в прос- кислоты или ее сложного легко гидротой карбоксиметиловый эфир и выдели- - лизуемого э(|ира или ее соли с щелочют целевой продукт в виде свободной ным металлом, таким как натрий.
1194279
1
Изобретение относитс  к способу получени  новых антибиотиков цефалоспоринового р да, а именно новых производных цефалоспорина или их легко гидролизуемых сложных эфиров или их солей с щелочными металлами, которые обладают антимикробной активностью и могут найти применение в медицине
Цель изобретени  - получение новых антибиотиков цефалоспоринового р да, обладак цих повышенной активностью как против грамположительньпс, так и против грамотрицательньк бактерий , в том числе устойчивых rio отношению к известньм антибиотикам.
Пример 1. 3-Метоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-Ш1)-2-(гидроксиимино )-ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
Стади  А: п-толуолсульфоновый 2- ( 2-тритиламинотиазол-4-шт)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино ) уксусный ангидрид, син-изомер.
Суспендируют 3,01 г соли тризтиламина 2-(2-тритйламинотиазш1-4-ил)-2- (1-метил-1-метоксиэтоксиимино) уксусной кислоты, син-изомера, в 15 см ацетона. Прибавл ют 1,05 г тозилхлорида и перемешивают в течение 1,5 ч. Ввод т 20 см этилового эфира в смесь, охлаждают до , отсасывают, промывают эфиром и прлучают 2,90 г продукта, состо щего из целевого ангидрида и хлоргидрата триэтиламина.
Стади  В: метоксиметил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(1-метил-1-метокси )-этоксиимино/-ацетамидо - -цеф-З-ем-4-карбонова  кислота, синизомер .
Раствор ют 0,732 г 7-амино-З-метоксиметш1цеф-3-ем-4-карбоновой кисло ты в 10 см хлористого метилена и 0,84 см триэтиламина, охлаждают до -20°С и прибавл ют 2,4 г полученной в стадии А смеси, дают температуре подн тьс  до комнатной, прибавл ют 0,5 см уксусной кислоты, промывают
2
водой, сушат, концентрируют досуха, растирают с этиловьм эфиром, отсасывают и получают 3,07 г сырого продукта , который перекристаплизуют в метаноле дл  получени  1,21 г целевого продукта.
ЯМР (CDClj), ч./мпн.: 1,52 (двойные CHj); 3,22-3,25 (-O-CHP, 3,45 (-CHjS); 4,25 (-CHjOMe), 4,99 (d, o j 5; H6)i 5,73 (dd, J 5, J 8; H7); 6,70 (Hr тиазола, сии); 7,28 (-С0з).
Стади  В: 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-гидроксиимино5 адетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота , син-иэомер.
При 45-50 0 перемешивают в течение 10 мин 1,1 г полученного продукта с 5 см водной муравьиной кисло6 . ты, прибавл ют 2 см вода, отсасывают , концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением ttpk , отгон   воду этанолом. Остаток кристаллизуют в врде. Отсасывают и 5 получают 0,54 г сырого продукта, который раствор ют при помощи триэтиламина в 5 см 50%-ного водного этанола . Подкисл ют до рН 2-3 прибавлением муравьиной кислоты, отсасывают 0 кристаллизованный продукт, проьагвают этанолом, а затем э4иром и получают 0,44 г сольвата.
Вычислено,%: С-39,9; Н 3,82N 16,58; S 15,18.
- уОб.З,-1/2 Н.,0 (мол.м. 422,43).
Найдено,%: С 40,0-, Н 4,0, N 16,1; S 14,8,
ИК-спектр (вазелиновое масло), см: 1757 ( i,-пактам-,) 1637-1638 (, )-, 1605-1572-1488 (ароматическое соединение).
УФ-спектр (ЕтОН, НС1 0,1 н.). Перегиб 220 ммк, Е 288; Лм кс . 262 ммк, Е 421, . 17400.
Спектр ЯМР (DMSO), ч./млн: 3,20 (ОСИ,); 3,50 (S-CHz); 4,17 (СНгО) 5,14 (d: J 5, Нб); 5,77 (dd-, J 5, / 8; Н7)-, 6,65 (Ну тиазола), 7,1 (NHj)-, 9,43 (d: J 8, NHCO). Пример 2. 1-Оксопропоксиме тиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ш1)-2-гидроксиими ноацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Стади  А: 1-оксопропоксиметиловый эфир 3-метоксиметш1-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-/(1-метил- 1-метокси) -этоксйимино/-ацетами до}-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. При комнатной температуре раствор ют 4,15 г 3-метоксиметил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил) -2-.(/ 1 -метоксиметил/-этоксиимино )-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты , син-изомер, и 0,456 г сухого карбоната кали  в 14 см .безводного диметилформамида. Охлаждают до О С, ввод т в течение 10 мин приготовлен ную, как это указано ниже, суспензию иодметилового эфира пропионовой кислоты и перемешивают 30 мин при ОС, а затем 30 мин при 20с. Реакционную среду выливают в смесь, состо щую из 340 см воды, 17 см нор мального водного раствора бикарбоната натри  и 50 см этилового эфир уксусной кислоты. Перемешивают, декантируют , экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением при темпе ратуре ниже . Остаток забирают в 25 см изопропилового эфира и отсасывают 4,42 г целевого продукта. ЯМР (CDClj), ч./млн: 1,15 (t, J 7); 2,40 (q, J 7, CzH 5)-, 3,34 (OCHj) 3,55 (5 SCH2)i 4,33 (CH OCH 5,05 (d, J 5i H6); 6,71 (Hj син-тиазола )) 7,33 (тритил). Получение иодметипового эфира пропионовой кислоты. Нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин 1,4 г хлормети лового эфира ПРОПИОНОВОЙ кислоты, 1,71 г йодида натри  и 23 см безводного ацетона. Получают суспензию которую употребл ют сразу. Стади  Б: 1-оксопропоксиметЮ1овы эфир 3-метоксиметш1-7 2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-гидроксииминоацетамидо - цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син -изомер. В течение 15 мин при 45-50 С перемешивают 4,37 г полученного про дукта в 22 см 65%-ного водного 9 раствора муравьиной кислоты. Разбавл ют с 90 см воды в гор чем состо нии отсасывают и отгон ют фильтрат под уменьшенным давлением при темйературе ниже . Остаток забирают в 100 см хлористого метилена, промывают разбавленным до 1/10 насыщенным раствором хлористого натри  и 7 см нормального раствора бикарбоната натри , а затем разбавленнымдо 1/10 насыщенным раствором хлористого натри . Органический слой сушат, перегон ют досуха под уменьшенным давлением и остаток забирают в. 100 см этилового эфира, отсасывают и получают 2,10 г сьфого продукта. Забирают его в 15 см этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают 30 мин, отсасывают, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем этиловым эфиром и получают. 1,69 г продукта. Раствор ют 1,57 г этого продукта в 15 см хлористого метилена, отфильтровывают, перегон ют под уменьшенным давлением,остатбк забирают в 10 см этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают 30 мин, отсасывают, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем эфиром и получают 1,29 г целевого продукта ()D +52±1i С 1,5% DMSO. ЯМР (CDClj), ч./млн: 1,13 (т; J 7); 2,41 (q; J 7; 0,4)1 3,30 . (ОСН,)., 3,53 (SCHjh 4,3 (CHj-OCHpV 5,02 (d; 5i H6)i 6,92 (Hj тиазола , син) . Пример 3. 3-Метоксиметил-7-С 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо }-цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер. Стади  А: г -толуолсульфоновый 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусный ангидрид, синизомер . Перемешивают 1,80 г триэтнпаминавой соли 2-(2-тритиламинотиазол-4-1ш )-2-метоксииминоуксусной кислоты , син-изомер, и 0,63 г хлорида тозила в 20 см безводного ацетона. Перемешивают в течение 1 ч при и получают суспензию, котора  сразу употребл етс  на следу  цей стадии. Сталин Б: 3-метоксиметил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-мет ксииминоацетамидо 3 цеф-3-ем-4-кар0онова  кислота, син-изомер. Приготавливают перед упЪтреблением следующий раствор при 20°С при
. -5 перемешивании в инертной атмосфере:
0,732 г З-метоксиметил-7-амино-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, 6,6 см мол рного раствора бикарбоната натри  и 3,4 см воды. Охлаждают до и за 5 мин ввод т полученную в стадии А суспензию смешанного ангидрида. Перемешивают 1 ч при а затем 1 ч при . Отфильтровьшают нерастворимое вещество и перегон ют ацетон под уменьшенным давлением при максимум 30 С. Подкисл ют прибавкой 0,7 см муравьиной кислоты, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и концентрируют досзгка под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 10 см этилового эфира, отсагьшают и получают 1,75 г продукта, который употребл ют в данном виде на следующей стадии. . ,
Стади  В: 3-мeтoкcимeтил-7- 2- (2-аминотиазол-4-Ш1) -2-метоксйиминоацетамидоД-цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
При 45-50 С в инертной атмосфере перемешивают в течение 12 мин 1,07 г полученного на предыдущей стадии продукта и 8,4 см 66%-ной водной муравьиной кислоты, при 45-50 6 прибавл ют 3,4 см воды и сразу отсасывают. Фильтрат перегон ют под уменьшенным давлением, сушат перегонкой с этанолом, растирают сухой экстракт с 10 см воды. Отсасывают, прополаскивают водой, а затем этиловым эфиром и ползгчают 0,436 г целевого продукта. Из маточных растворов рекуперируют после очистки- 0,111 г идентичного прод: кта. Забирают 0,542 г этого продукта в 5,5 см воды в течение 1 ч. Отсасывают, прополаскивают водой, а затем эфиром и получают 0,453 г продукта, который сгущают в ацетоне. Отсасьтают, сушат и ползгчают 0,379 г продукта. Этот продукт забираетс  в 10 см воды. Медленно прибавл ют 0,83 см мол рного раствора бикарбоната натри , разбавл ют 1 см 2 М раствора хлористого натри , отсасьгоают, прополаскивают водой. Фильтрат подкисл ют 0,5 см 2 н. раствора сол ной кислоты до рН 3, отсасывают, прополаскивают водой, эфиром, сгущают ацетоном и получают 0,227 г очищенного продукта.
Вычислено,%: С 42,15; Н 4,01; N 16,38; S 15,00.
94279«
(мол.м. 427,459). Найдено,%: С 42i Н 3,9; N.15,8, S 15,2.
ИК-спектр (вазелиновое масло), Г: 1756 ( Д-лактам) i 1660 (а
(амид)
Ч Сог
1637
Сопр ж.
N J 1623
+ амид 11 1562
-1
СОО
1031
УФ-спектр ЕтОН - HCl/10. Перегиб 244 ммк, Е 355; Д..-.. 262 ммк, Е; 437, 18700.
Спектр ЯМР (DMSO), ч./мин: 3,22 (ОСНз)} 3,85 (N-0-CHj)-, 3,53 (CHjS); 4,18 (CHjOCHj),- 5,14 (d; J 5; H6) 05,76 (d,di J- 5, J 8; H7); 6,76 (Ну тиазола, син), 9,60 (dj J 8J NHCO).
Пример 4. 3-Метилтиометил--7- 2- (2-аминотиазол-4-ш1)-2-гидрок5 сииминоацетамидо }-цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
Стади , А: 3-метилтиометил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил) 2-( /1-метил-1-метокси/-этоксиимино )-ацет0 амидоЗ-цеф-1-3-ем-4-карбонова  кислота , син-изомер.
Перемешивают 2,60 г З-метилтиометил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 37,5 см хлористого метилена
и 2,8 см триэтиламина, охлаждают до и ввод т 9,5 г паратолуолсульфонового 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-:(1-метил-1-метоксиэтоксиимино ) уксусного ангидрида, полученнод го как это указано в стадии А примера 1. Перемешивают при в течение 2ч, подкисл ют прибавкой 1,75 см уксусной кислоты, промьшают водой органический слой, сушат .
г и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 50 см этилового эфира, отсасывают, прополаскивают эфиром и получают 8,45 г сырого продукта. Забирают . его в 45 см метанола и перемешивают в течение 30 мин. Затравл ют кристаллизацию , отсасьгоают, прополаскивают метанолом, а затем этиловым эфиром и получают 5,2 г целевого продукта.
ЯМР (CDCI,), ч./млн: 1,85 (CHjS)-; 5,05 (d; J 5; Н6)-, 5,70 (d,d, J 5, J 8, H7)-, 6,71 (Ну тиазола, син), 7,28-тритил. Стади  Б: 3-Метилтиометил-7- 2- (2-аминотиаэол-4-ил)-2-(гидроксиимино ) ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер. При и в течение 10 мин пере мешивают 3,72 г полученного вьше пр дукта и 18,6 см 66%-ной водной муравьиной кислоты. Прибавл ют 7,4 см воды и сразу отсасывают. Фильтрат перегон ют под уменьшенным давлением при максимум 30°С, перегон ют 2 раза со смесью этанол-вода (2-1), забирают остаток в 10 см воды, отсасывают , прополаскивают водой, а затем этиловым эфиром и получают 1,945 г cbiporo продукта. Забирают его в 136 см 50%-ного водного этанола и медленно прибавл ют 0,63 см триэтиламина. Отсасывают нераствори мое вещество, подкисл ют фильтрат до рН ci 3-4 прибавкой 0,45 см 50%-ной водной муравьиной кислоты. Отсасывают, прополаскивают 50%-ным водным этанолом, безводным этанолом а затем этиловым эфиром и получают 1,392 г очищенного продукта. ИК-спектр (вазелиновое масло), см: 1772 ( -лактам) 1693 амид 16t9 (NHj,, .образование). Ароматическое Г1595 соединение 1533 . УФ-спёктр ЕтОН - 1/10 Н.НС1. Перегиб 220 ммк, Е 320; Д 262 ммк, Е; 444, Е 19100. Спектр ЯМР (DMSO), ч./млн: 1,98 (CHjS)- 3,58 (CHjS)- 5,17 (d,- J 5 Н6)-, 5,72 (d,d,, J 5, J 8; H7); 6,66 (Hj тиазола, син); 9,43 (d, J 8, NHCO). Пример 5. 1-Оксопропоксиметиловый эфир З-метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-гидрокси иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Стади  А: 1-оксопропоксиметиловы эфир 3-метиотиометил-7-С2-(2-тритил аминотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-мегоксиэток .сиимйно) -aцeтaмидoJ -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изоме При перемешивают 5,2 г 3-метш1Тиометил-7-Г2- (2-триткламинот азол-4-Ш1)-2-(1-метил-1-метокси-этоксиимино )ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 0,56 г карбоната кали  в 20 см безводного диметилформамцпа, охлаждают до 5С и прибавл ют при 28 см ацетоновой суспензии йодометилового эфира пропионовой кислот приготовленной перед употреблением, исход  из 1,715 г хлорметилового эфира пропионовой кислоты. Перемешивают 30 мин при , а затем 30 мин при . .Реакционную смесь выпивают в раствор, образованный 260 см воды при 10-15 С, 20 см н. водного раствора бикарбоната натри  и 50 см этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают , декантируют, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промьпзают водойi сушат и перегон ют досуха под уменьшенном давлением. Остаток забирают в 50 см изопропилового эфира, отсасывают и получают 5,53 г целевого продукта. Стади  Б: 1-оксопропоксиметиловый эфир 3-метилтиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-гидроксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. При в течение 10 мин перемешивают 3,75 г полученного вьш1е продукта в 18,7 см 66%-ной водной муравьиной кислоты. Прибавл ют 7,5 см воды, отсасывают, перегон ют фильтрат под уменьшенным давлением при максимум и производ т две перегонки со смесью этанол-вода (2-1). Остаток забирают в 10 см вода1, отсасывают , прополаскивают водой, а затем этиловым э |в1ром и получают 2,17 г сырого продукта. Этот последний хроматографируют на двуокиси кремни , элюируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты - ацетон (3-1), забирают сухой остаток в 10 см изопропилойого , отсасывают 1,55 г продукта, который забирают в 4,5 см этилового эфира уксусной кислоты, прибавл ют 7,5 см этилового эфира уксусной кислоты, отсасывают , прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем изопропиловым эфиром и получают 0,536 г це- левого продукта. УФ-спектр (этанол) . Аще,кс 222 ммк, Е{ 384J - 19,800i 262 ммк, Е, 271, Е.- 14,000, (этанол, 0,1 Н.НС1). Перегиб 218 ммк, Е{ 263 ммк, Е, 382, - 293; Я Е 19,700. СпеЛтр ЯМР (CDClj;, ч./млн: 1,17 (т; J - 7) 2,42 (,; J 7)2Hf 2,1 (CHjS); 5,11 (rfi J - 5, H6); 5,9 (СОО-СНгО); 7,1 (Н. тиазола).
9
ИК-спектр (вазелиновое маслоТ, см: 1779 (С 0;5-лактама)-, 1738, 1759 (сложный эфир + пропионат), 1664 (амид)} 1613 (NHj, обр.азовани  1528 (тиазол + амид 11).
Пример 6. 3-Метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокс имино-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
Стади  А: 3-метилтиометил-7-С2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамндо -цеф-3-ем-г4-карбонова  кислота, син-изомер.
В инертной атмосфере при перемешивают 2,6 г 3-метилтиометил 7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты , 26 см хлористого метилена и 3 см тиэтиламина, рхлаждают до -20 С и ввод т п-толуолсульфоновый 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-мет- оксииминоуксусный ангидрид, син-изомер , полученньй по примеру 3. 6 г соли триэтиламина 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-метрксииминоуксусной киcлotы перемешивают в течение 2 ч при 0.С, подкисл ют 1 см уксусной кислоты и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 50 см хлористого метилена , промывают водой, сушат и перегон ют досуха под уменьшенным давлением . Остаток забирают в 50 см этилового зфира, отсасывают. Получают 8,06 г целевого продукта.
Стади  Б: 3-метилтиометш1-7- 2- (2-аминотиазап:-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -цеф 3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
Перемешивают при в течение 20 мин, 6,15 г полученного продукта в 61 см трифторуксусной кислоты. Концентрируют до объема в 15 см перегонкой при и под уменьшенным давлением, прибавл ют при 10 С 150 см изопропилового эфира, перемешивают 15 мин при 20°С, отсасывают и получают 3,2 г сырого продукта . Этот продукт хроматографируют на двуокиси к емни , элюиру  смесью, состо щей из 2 М водного раствора хлористого натри  и 4% водного раствора. 1 М бикарбоната натри . Предварительно раствор ют сырой продукт в следующем растворе: 10 см элюента, 1,4 см 1 М водного раствора бикарбоната натри , 1 ск триэтиламина и 1 см насьш1енного раствора з4лористого натри . Интерес9427910
ные фракции подкисл ют до рН 3 при помощи муравьиной кислоты, содержащей 50% воды, отсасывают, прЪмывают водой, а затем этиловьм эфиром и получают 0,99 г целевого продукта. Вычислено,%: С 40,62; Н 3,86; N 15,79; S 21,69.
(мол.вес. 443,524). Найдено,%: С 40,U Н 3,8; N 15,5, 10 S 20,8.
ИК-спектр (вазелиновое масло), см: 1770 плечо; 1760 макс ( -лактам); 1660 амид; 1628 (СОО и рН2 образовани ). 15 Амид 11 1545 Тиазол J 1529
, УФ-спектр (ЕтОН). дцс 235 ммк, EU389, 17300. Перегиб 255 ммк, , 15200. Перегиб 280 ммк, 20 .
(ЕтОН, 1/10 н.НС1).,5. 266 ммк, , 1 18,900. Перегиб 280 ммк, .
Спектр ЯМР (DMSO), ч./мпн: 1,98 25 (CH,S); 3,62 (СНгЗ); 3,85 (ОСН j)-, 5,02 (d; J 5; Н6); 5,74 (d,d; Д 5, J 8; Н7); 6,78 (Н, тиазола); 9,62 (di J 8; NHCO).
П р и i е р 7. 3-Этилтиометил30 (2-аминотиазол-4-ил-(2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
Стади  А: 3-этилтиометил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-гидрок ,с сииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
При комнатной температуре и в инертной атмосфере раствор ют 1,37 г 3-этилтиометил-7-аминоцеф-3-ем-4- -карбоновой кислоты в 15 см хлористого метилена и 1,75 см триэтиламина . Охлаждают до , чтобы ввести заодин раз 3,97 г смешанного тозилового ангидрида 2-(2-тритиламинотиа5 зол-4-ил)-2- (2-метил-1-метокси)-этоксиимино -уксусной кислоты, синггизомер . Дают температуре подн тьс  до , перемешивают в течение 2 ч при этой температуре, а затем нейтQ рализуют 0,75 см уксусной кислоты. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением при 30 С. Остаток растирают в 20 см эфира, отсасывают 3,55 г сырого продукта. После перекристаллизации в метаноле получают 2,17 г целевого продукта.
Стади  Б: 3-этилтиометил-/- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-гцдроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-иэомер.
Раствор ют 2,16 г полученного выше продукта в 10,8 см 66%-ной водной муравьиной кислоты, перемещива .ют 10 мин при ЗОс и прибавл ют 4,3 см воды. Отсасывают нераство ,римое вещество, концентрируют досуха фильтрат под уменьшенным давлением при температуре ниже, чем и затем забирают остаток в 6 см воды дл  сгущени  продукта. Отсасывают, с.ушат и получают 1,168 г сьфого продукта. Его очищают растворением в 6 см воды и 0,4 см триэтиламина Соль триэтиламина кристаллизуетс . Прибавл ют 10 см воды. Отфильтровывают Нерастворимое вещество, промывают его с 5 см ь танола, прибавл ют к фильтрату 11 см этанола и подкисл ют до рН 3-4 прибавкой 1 см м фавьиной кислоты с 50% воды. После поко  Bj30 мин при , отсасывают кристаллизбваннь й продукт, прополаскивают его безводным этанолом и, наконец, этиловым эфиром. Получают 0,885 г целевого продукта.
УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 H.HCI). Перегиб 218 ммк, Е 320
19900 м«кс 263 ммк, Е 448
Спектр ЯМР (DMSO), ч./млн.:
1,15 (т: J. 7)
I -S-ET 2,62 (q; J 7)
3,61 (); 11,5 (N-C«),6 ,75 (Н5тиазола); 5,12 (5,2 Н;);
5,61 -5,71 V
5,75 5,83 J 1 9,62-9,48
Употребл ема  З-этилтиометил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбонова  кислота получена следующим образом: перемешивают 54,4. г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 544 см уксусной кислоты , прибавл ют 170 см эфирной выТ жки трифторида бора, а затем 45 см этандиола и перемешивают в течение 2 ч при 45-50 С, охлаждают до 20-30 С, прибавл ют 170 см триэтиламина и отсасывают йбразованный осадок. Прополаскивают его уксусной кислотой, ацетоном и этиловым эфиром и получают 32,45 г целевого продукта , УФ-спектр (ЕтОН 1/10 Н.НС1). мчкс 262, Е 217, 5950.
ЯМР-спектр (DMSO), ч./нпн.: 1,13 (т: J 7) ) 2,46 (q: J 7) 3,6 (CHjS), 4,72-4,79 и 4,98-5,05 Н -лактама.
Пример 8. 3-Этоксиметш1-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновал кислота, син-изомер. Стади  А: 3-этоксиметил-7- 2-(2-тритнламинотиазол-4-Ш1 )-2-(1-метокcи-1-мeтилэтoкcи )-иминoaцeтaмидoJ -цеф-З-ем-4-карбрнова  кислота, син-изомер .
Действуют, как это указано в стадии А примера 7, употребл   1,29 г З-этоксиметил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты дл  получени  3,74 г сырого продукта, который перекристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты дл  того, чтобы ввделить 1,791 г целевого продукта.
УФ-спектр (ЕтОН)
Перегиб 230ммк, Е, 370 перегиб 260 ммк, Е 233, 17300; перегиб 300 ммк, Е 80, 5900. (ЕтОН, 1/10 H.HCI)
Лм кс 271 ммк, Е , 256, 19000. Спектр ЯМР (Cpcij), ч./мпн.:
1,05-1,13-1,21 и 3,23-3,31-3,38-3,47 (ОСНг-СНз); 1,54 (парн&й CH,) 3,24 (OCHj); 3,51 (-S-CH,); 4,15 (-CHj-O); 4,98-5,05 (Hf)j 5,68-5,87 (H) 6,75 (Ну тиазола).
Стади  Б: 3-этоксиметил-7-1 2-(2-аминотиазол-4-ш1 )-2-гидроксииминаацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота , син-изомер. При перемешивании раствор ют
1,735 г 3-этокснмётил-7- 2-(2-тритЯламинотиазол-4-ил )-2-(1-метокси-1-метилэтоксиимино )ацетамидо -цеф-3-ем-4-1сарбоновой кислоты, син-изомер, в 8,6 см 66%-ной водной муравьиной кислоты. Нагревают при 50° С в течение 10 мин и прибавл ют в гор чем виде 3,5 см воды. Образовавшийс  триенилкарбинол отсасывают, фильтрат концентрируют досуха под уменьшенным авлением, прибавл ют 5 см этанола, содержащего 50% воды, и концентрирут досуха при температуре, не превыающей . Остаток забирают в 6 см 55 воды, растирают, чтобы сгустить продукт , отсасывают, прополаскивают водой, а затем эфиром и получают 0,915 г сырого продукта, который
13
раствор ют 0,813 г в 10-см 50%-ног водного этанола и 0,А5 см триэтиламина . Отфильтровывают, прополаскивают 6 см водного этанола, подкис .л ют фильтрат до рН 3,4, прибавл  0,7 см 50%-ной муравьиной кислоты. Затравл ют кристаллизацию, отсасывают , прополаскивают водным этанолом и эфиром, чтобы получить 0,688 г целевого продукта.
УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 H.HCI), ;Перегиб 219 ммк, Е 288, 1230 ммк, Е, 409, 17500
ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 1,11 (т: )l 3,40 (q: )) ° 4,22 (); 5,11-5,19 (Н); 5,675 ,75-5,8-5,87 (K) 6,75 (Hj тиазола ); 7,17 (NHj)i 9,47-9,6 (ШСО).
3-Этоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбонова  кислота, котора  JOIOTребл етс  в начале примера, может быть получена следукицим образом.
Перемешивают 27,2 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 272 см безводного ацетонитрила, прибавл ют 128 см эфирной выт жки трифторида бора, а затем 71 см этанола и нагревают при 45-50 С в течение 16 ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждают до 15-20 С и прибавл ют 15 мин 98 см триэтиламина. Отсасывают осадок, прополаскивают ацетонитрилом, ацетоном, а затем этиловым эфиром, чтобы получить 19,25 г сырого продукта, 18 г этого продукта раствор ют в 54 см 2 н. сол ной кислоты, нагревают цри 45°С обрабатывают активированным углем, отфильтровьшают и нейтрализуют фильтрат прибавкой в гор чем виде 11 см гидрата окиси аммони . Полученный осадок отсасывают при 20 С, прополаскивают водой, ацетоном и эфиром и получают 8,6 г продукта. Забирают 5,86 г этого последнего в 24 см 2 н. сол ной кислоты, перемешивают в течение 1 ч при и прибавл ют 4 см гидрата окиси аммони  в гор чем состо нии. Отсасывают при , прополаскивают водой, ацетоном, а затем этиловым эфиром и получают 4,75 г целевого продукта.
УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 н.НС). AWOIM: 259 мкм, EI 239, 6200.
ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 1,08 (т: 1 7)1
ОЕт 3,39 (q: J 7)j
9427914
4,18 (-0-СН-); 4,72-4,8 и 4,98-5,03 , (Н и Н).
Пример 9. 3-(2-Пропенилоксиметил )(2-аминотиазол-4-ил)-25 -метоксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
Перемешивают 0,96 г 2-(2-аминотиа3ОЛ-4-ИЛ )-2-метоксииминоуксусной кислотъг, син-изомер, 0,912 хлористого тозила и 4 см безводного диметиладетамида . Охлаждают до -20с и прибавл ют 0,67 см триэтиламина, . вьщерживают перемешивание и температуру в течение 1 ч. Эту суспензию
15 в 5 мин и при -20с прибавл ют к pafcTBOpy, охлажденному до (-65) (-70)°С, полученному смешением 0,992 г З-аллилоксиметил-7-амино-ц ф-З-ем-4-карбоновой кислоты,
20 10 см хлористого метилена и 1,5 см триэтиламина при 15-20 С. Перемешивают в течение 30 мин при -65±2°С, прибавл ют 2 см смеси уксусна  кислота - хлористый метилен (1-1), перемешивают еще 15 мин, дают температуре дойти до -50С, чтобы ввести 2 см воды. При прибавл ют 4 см 50%-ной водной муравьиной кислоты. Удал ют хлористый метилен перегонкой
30 при температуре ниже при пониженном давлении, причем прибавл   11 см воды. Прибавл ют 50 см насыщенного водного раствора хлористого натри . Водный слой декантируют и
35 превращают в тесто смолистый осадок с 5 см воды. Отсасывают, прополаскивают водой, а затем эфиром, чтобы получить 0,728 г сьфого продукта. К декантированному водному слою и
4Q к водам.сгущени  и прополаскивани  прибавл ют 20 см насыщенного водного раствора хлористого натри  и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат органический слой,
45 концентрируют досуха и забирают
остаток в 20. см насьш1енного водного раствора хлористого натри . Собирают осадок, превращают в тесто в 5 см воды дл  получени  еще 0,338 г сырого продукта. Хроматографируют на
двуокиси кремни  1,060 г сьфого продукта , элюиру  2 М раствором хлористого натри , содержащим 4 ч/мин 1 М раствора бикарбоната натри . Подкисл ют до рН 3-4 собранные,водные фракции при помопщ 50%-ного водного ра створа муравьиной кислоты, отсасьгоают и получают Ojl80 г целевого продукта.
15 Из фильтрата снова рекуперируют 0,368 г целевого продукта при помощи экстракции с метиловым эфиром уксусной кислоты.
УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 Н.НС1). 265 ммк, Е; - 423, 19200.
ЯМР-спектр (DMSO), ч./мп.: 3,84 (N-0-СНз); 3,86-3,93 (O-CHj-CH)} 4,24 (CHjO)v 5,13-5,33 (СН2 и Н), 5,7-6,1 ( и Н7); 6,72 (Нj тиазола); 9,5-9,6 (-NHCO-)..
Используема  в начале примера 3-аллилоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбонова  кислота получена так же как и З-этоксиметил-7-аминодеф-З-ем-4-карбонова  кислота в примере 8. Употребл ют 27,2 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 170 см эфирной выт жки трифторцда бора, 136 см аллилового спирта и 115 см триэтиламина . Также очищают сырой продукт (9 г) два последовательных раза, с гор чей сол ной кислотой и гидратом окиси аммони . Получают 4,72 г целевого продук/га.
УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 H.HCI). мйке 259-260 ммк, 244, « 6600.
ЯМР-спектр (ШЗО) , ч. /млн. : 4,23 ()i 5,62-6,25 ()-, 4,724 ,8 и 4,95-5,03 (Н -лактама).
Прим е р 10. З-Пропрксиметил-7- 2- (2-амийотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
Перемешивают 1,440 г 2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминЬуксусной кислоты, син-изомер, 1,368 г хлористого тозила и 6 см безводного диметилацетамида , охлаждают до (-15) (-20)С в инертной атмосфере дл  того, чтобы ввести в течение 2 мин 1 см триэтиламина при (-15)-(-20) С Перемевшвают в течение 1 ч при (-15)-(-20). В течение 5 мин эту суспензию при -20°G прибавл ют к охлажденному до (-65)-(-70)С раствору , полученному смешением 1,5 г 3-пропоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 15 см хлористого метилена и 2,25 см триэтиламина при 15-20 С. Перемешивают в течение 30 мин при -65t2C, прибавл ют 3 см смеси уксусна  кислота хлористый метилен (1-1) и перемешивают еще 15 мин при -65 С. При ввод т 3 см воды и при прибавл ют 6 см 50%-ной муравьиной
9427916
кислоты. Удал ют хлористый метилёй из реакционной смеси, ввод  16,5 см воды и перегон   под уменьшенным давлением при температуре ниже 5 . Прибавл ют 25 см воды и
25 см насыщенного водного раствора хлористого натри  и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают полуна10 сьоценным водным раствором хлористого натри , обрабатывают активированным углем, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают .в 100 см насьш1ен15 ного водного раствора хлористого натри  и декантируют водный слой. Остающийс  смолистый остаток превращают в тесто в 5 см воды, сгущают продукт, отсасывают, прополаскивают
20 водой, а затем эфиром и получают 1,682 г сырого продукта. Маточные растворы экстрагируют метиловым I эфиром уксусной кислоты, сушат органический слой, концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Забирают остаток в 50 см водного, насыщенного раствора хлористого натри , отсасывают образовавшийс  осадок и получают 0,538 г сырого продукта. Этот последний забирают в 20 см воды и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты, сушат органический слой, концентрируют досуха под уменьшенным давлением. 5 Растирают остаток в 5 см эфира, .отсасывают и получают 0,450 г целевого продукта.
УФ-спектр (ЕтОН)
0 Яжакс 237 ммк, Е{ - 359, - 16400, перегиб 251 ммк, Е 322, « 14700; перегиб 290 ммк, Е 157. (ЕтОН, 1/10 Н.НС1).
««КС 263 ммк, Е 388, 17700.
5 ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 0,85 (т: 3 7j СНзпропила)$ 3,32 (т: Г 7, 0-CH2-CHj-)i 4,23 (); 5,12-5,2 (Н); 5,65-5,73 и 5,785 ,87 (Ну); 6,81 (Hj тиазола); 3,9
0 (N-G-CHj); 3,55 (-СН,-8-); 9,589 ,72 (-NH-CO-).
3-Пропоксиметш1-7-аминоцеф-3-ем-4-карбонова  кислота получена так же, как и 3-этоксиметш1-7-амино-цеф5 -З-ем-4-карбонова  кислота в примере 8. Употребл ют 27,2 г 7-амино-цефалоспорановой кислоты, 170 см эфирной выт жки трифторида бора. 131 см пропанола и 128 см триэтиламина . Так же очищают сьгрой продукт (t7,4 г) при помощи гор чей сол ной кислоты и гидрата окиси аммони . Получают 7,45 г целевого продукта. УФ-спектр (ЕтОН, 1/tO H.HCJ). 269 ммк Е, 238, 6500. ЯМР-спектр (DMSO), ч7/млн.: 0,720 ,85-0,97 (СНз), 1,2-1,8 (CHj-CHj-)i 3,2-3,3-3,4 (O-CHi-CHj); 4,2 (-CHj-O-CjH7); 4,7-4,78 и 4,95-5,03 (Н и Н,). Пример 11. 3-Этоксиметил-7- 2- (2- аминотиазол-4-ил) -2-метокси имино-ацетамидо -цеф-3-ем-4-кар6онова  кислота, син-изомер. Действуют как и в примере 9, употребл   0,949 г З-этоксиметил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, до стадии удалени  хлористого метилена и прибавки воды. Прибавл ют 60 см насыщенного водного раствора хлористого натри . Отсасывают осадок прополаскивают водой, а затем эфиром дл  получени  0,250 г сырого продук Маточные растворы экстрагируютс  метиловым эфиром уксусной кислоты, сушат органический слой, концентрируют досуха. Остаток забирают в 50 см насыщенного водного раствора хлористого натри . Полученный осадо отдел ют, превращают его в тесто с 5 см воды и отсасывают 0,361 г сыр го продукта (целевого). Первую фракцию очищают на двуоки си кремни  хроматографически, эл1Шру  раствором 2 М хлорида натри , содержащим 4% 1 М раствора бикарбоната натри . Фракции, содержащие целевой продукт, подкисл ют до рН 3-4 прибавкой 50%-ной муравьиной кислоты и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат, органический слой, концентрируют досуха и забирают в 5 см эфира, растирают и отсасывают 0,122 г продукта . Этот последний присоедин ют к второй фракции и забирают в 5 см воды, 1,4 см 1 М водного раствора бикарбоната натри , обрабатывают активированнЕА4 углем, подкисл ют до рН 3-4 прибавкой 0,3 см 50%-ной муравьиной кислоты, и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат органический слой, концентр ируют досуха и забирают остаток эфиром . Получают 0,366 г целевого продукта . . УФ-спектр (ЕтОН). 235 ммк, Е; 411, I8l00i перегиб 251 ммк, Е, 361, 15900, перегиб 290 ммк, Е 174. (ЕтОН, 1/10 и.НС1). wenttc 263-264 ммк, Е 429, Е 18900. ЯМР-спектр (DMSG), ч./млн.: 1,11 (т: J 7)1 3,28-3,35, 3,37-3,51 J 3,83 (-N-OCHi)-, 3,80 (-0-СН), 5,115 ,17 (Hj)-, 5,68-5,73 и 5,77-5,82 (HT)-, 6,73 (Ну тиазола); 9,51-9,6 ( -NHCO-). Пример 12. 3-(1-Метилэтокси )-метил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацётамидо -цефгЗ-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер . Действуют по примеру 9, исход  из 1 г 3-(1-метилэтокси)-метил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты до стадии удалени  хлористого метитлена и прибавлени  воды. Прибавл ют 40 см полунасыщенного раствора хлорида натри  и экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. После сушки органических слоев перегон ют досуха под уменьшенным давлением. Масл нистый осадок забирают в 50 см насьш енного водного раствора хлорида натри , растирают , а затем отсасывают образовавшийс  осадок, прополаскивают водои , и получают 0,602 г целевого продукта. Маточные растворы . экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и забирают остаток в 50 см эфира. Отсасывают 0,686 г целевого продукта. УФ-спектр (ЕтОН) 236 ммк, Е, 359, 16400-, перегиб 252 ммк, Е 318, 14500; перегиб 291 ммк, Е 151. мйкс 263 ммк, Е{ 385, 1 17500. ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 1,05-1,15 : СН - CHj 3,57 (-CHj-S-),, 4,23 (-O-CHj-); 3,88 (-N-0-СНз), 5,12-5,2 (Н); . 5,65-5,73 и 5,78-5,87 (Н,)-, 6,82 (Ну тиазола)-, .v 9,58-9,72 (-NH-CO). 3-(1-Метилэтокси)-метил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбонова  кислота получена так же, как и З-этоксиметил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбокова  кислота в примере 8. Употребл ют 27,2 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты 170 см эфирной выт жки трифторида бора, 134 см изопропанола и 125 см триэтиламина. Также очищают сьфой продукт (16,25 г) два последовательных раза, употребл   сол ную кислоту в гор чем виде и гидрат окиси аммони . Получают 5,8 г целевого, продукта .
УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 н.НС1). 259 ммк, Е, 233, бЗОО.
ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.:
1,02-1,12 : СН - СИ,
X
СНз
4,2 (СН,-0)-, 4,72-4,8 и 4,95-5,03 (HC и Н,).
Пример 13. З-(Фенилметокси) -метил-7- 2-(2-аминотиаз ол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
Действу19Т по примеру 9, использу  1,175 г 3-(фенилэтокси)-метил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, до стадии удалени  хлористого метилена и прибавлени  воды.
Прибавл ют насыщенный водный раст вор хлористого натри , отсасывают образовавшийс  осадок, прополаскивают водой, а затем этиловым эфиром и получают 0,905 г, л затем 0,590 г продукта. Раствор ют 0,707 г продукт в 7 см воды и 0,2 см триэтиламина После обработки активированным углем прибавл ют 0,15 см 50%-ной муравьиной кислоты. Отсасывают 0,484 г осадкаj прибавл ют 0,590 г продукта и растирают все в 10 см 50%-ного водного раствора этанола, содержащег 0,6 см муравьиной кислоты, в течение 15 мин при 20с. Отсасывают нерастворимое вещество и к фильтрату прибавл ют 1,6 см гидрата окиси аммони  и-20 см воды, а затем экстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой органический слой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток растирают с 10 см этанола, отсасывают, прополаскивают этанолом, а затем эфиром и получают 0,283 г целевого продукта.
УФ-спектр. (ЕтОН). ммк, Е, 350, Е 17700, перегиб 255 ммк, Е I, 308; перегиб 290 ммк, Elj 154. (ЕтОН, 1/10 Н.НС1). Л«акс:262 ммк, Е; 367, 18500.
ЯМР-спектр (DMSO), ч./мпн.: 3,85 (N-O-CHj)- 4,31 (-CHj-O); 4,45 (-0-СН -О); 5,12-5,2 (Н)-, 5,685 ,77 и 5,82-5,9 (Н); 6,7 (И; тиазола )} 7,33 (фенила); л 9,52-9,65 (-NH-CO-). .
3-(Фенилметокси)метил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбонова  кислота получена , как и 3-этокси-метил-7-амиьоцеф-З-ем-4-карбонова  кислота примера 8. Употребл ют 27,2 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 128 см эфирной выт жки трифторида бора, 126 см бензилового спирта и 90 см триэтиламина и получают 27,1 г сырого продукта.
Перемешивают 25 г сырого продукта и 250 см уксусной кислоты, прибавл ют 25 см эфирной выт жки трифторида бора, осаждают раствор прибавкой уксусной кислотой, ацетоном, а затем эфиром и получают 4,6 г. Раствор ют при 45°С 4,8 г продукта в 20 см 2н. раствора сол ной кислоты и 8 см концентрированной сол ной кислоты; обрабатывают активированным углем, прибавл ют 6 см гидрата окиси аммони . Отсасывают образовавшийс  осадок, промывают его водой, ацетоном и эфиром и получают 2 г целевого продукта.
УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 -н.НС). 250 ммк, Е, 216, Е 6900.
ЯМР-спектр (DMSO). 4,28 и 4,45 (-CHj-O-CH)i 4,73-4,82 и 4,95-5,03 (Hj и Н); 7,33 (ароматические соединени ).
Пример 14. 3-(2-Метоксиэтокси )-метил-7- 2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-метоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
Действуют по примеру 9, употребл   1,160 г 3-(2-метоксиэтокси)метил-7-аминоцеф-3-ем 4-карбоновой кислоты, до стадии удалени  хлористого метилена и прибавлени  воды. Прибавл ют 50 см насьш;енного вод- , ного раствора хлористого натри , отсасывают образовавшеес  нерастворимое вещество и экстрагируют фильтрат метиловым эфиром уксусной кислоты . Органический слой промывают водой , сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток
21
забирают в 50 см насыщенного водного раствора хлорида натри . Образовавшийс  осадок удал ют декантированием и экстрагируют плавающее вещество .метиловым эфиром уксусной кислоты Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют досуха под , уменьшенным давлением при температуре ниже чем . Остаток растирают в 20 см этилового эфира, отсасывают и получают 0,725 г сырого продукта , 0,720 г этого продукта забирают в 15 см, перемешивают в течение 5 мин при , отсасывают нерастворимое вещество и экстрагируют фильтрат метиловым эфиром уксусной кисдоты . Промывают водой органический слой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток растирают в 20 см эфира, отсасьюают и получают 0,500 г продукта.
УФ-спектр. (ЕтОН).
.кс238 ммк, Е « 342, 16100; перегиб 250 ммк, Е 313; перегиб 290 ммк, Е , 141. (ЕтОН, 0,1 Н.НС1).
w«Ko265 ммк, Е( 369, 17400.
- ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 3,32 (0-СНз)-, 3,45 (О(еН)г-О), 3,83 (N-0-CHj)-, 4,28 (-CH2-0-)i 5,11-5,17 (Ei); 5,69-5,74 и 5,77-5,83 (Н)-, 6,74 (HS тиазола); 7,22 (NHj), 9,59 ,6 (NHCO).
3-(2-Метоксиэтокси)-метил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбонова  кислота полу чена так, как и З-этоксиметил-7-аминоцеф-З-ем-4-карбонова  кислота примера 8. Употребл ют 27,2 г 7-аминоцефапоспорановой кислотыj 170 см эфирной выт жки трифторида бора, 136 см метоксиэтанола, 125 см триэтиламина и получают 19,25 г сырого продукта. Перемешивают 17 г последнего, 170 см хлористого метилена и 8,3 см триэтиламина в течение 20 мин, отсасывают нерастворимое вещество и прибавл ют к фильтрату 8,3 см уксусной кислоты. Отсасывают образовавшийс  осадок, после сушки забирают 9,28 г в 130 см ацетона с 2% воды и 4,5 см триэтиламина и перемешивают в течение 15 мин. Отфильтровывают нерастворимое вещество и оса адают фильтрат с 4j5 см муравьиной кислоты. Отсасывают осадок , прополаскивают его ацетоном, а затемЭфиром и получают 6,35 г продукта, который заново обрабаты9427922
вают таким же образом дл  получени  5,77 г целевого продукта.
УФ-спектр (ЕтОН 0.1 H.HCt). мсхкс 260-261 ммк, Е{ 226, J 650р, перегиб 330 ммк, Е{ 9.
ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 3,23 (O-CHj); 3,45 (CHj-S- и -0(CH2)20-)i 4,23 (), 4,7-4,77 и 4,92-5 (Н4 и H).
Пример 15. З-Метоксиметил-5-оксид-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо J-цеф-З -ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
Стади  А: 3-меТоксиметнл-5-ок15 сид-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- (1-метил-1-метоксиэтоксиимино)ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
При комнатной температуре раствор ют 1,45 г 3-метоксиметш17-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино )ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер , в. 14 см хлористого метилена охлаждают до , прибавл ют 440 г метахлорнадбензойной кислоты, перемешивают 15 м н и дают температуре подн тьс  до комнатной. Прибавл ют 10 см изопропилового эфира, отгон ют хлористый метилен, заново прибавл ют 10 см изопропилового эфира, отсасывают 1,47 г сырого продукта.
Стади  Б: З-метоксиметил-5-оксид-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксии (даноацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
Перемешивают 1,47 г полученного в стадии А продукта и 5 см 66%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Прибавл ют 50 см этилового эфира, отсасывают осадок, получают 0,785 г сырого продукта, который забирают в 1 см воды и две капли пиридина, прибавл ют 10 см этанола, отсасывают , промьшают эт.анолом, а затем эфкром и получают 0,51 г целевого продукта. .
УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС1). - Перегиб 218 ммк, Е . 303,. м«кс261 ммк, Е( 423, 18200. Перегиб 375 мкм, El| 2.
ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 3,25 (OHCj)-, 4,3-4,5 и ,21 (); 4,98-5,06 (Н); 6,83 (Н. тиазола), 5,95-5,98 и 6,05-6,13
(HI).
р р и м е р 16. 3-Метилсульфинилметил-5-оксид-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил )-2-гидрооксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер. Действуют по примеру 15, исход  из 0,744 г 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ш1 )-2-(1-мeтнл -1-мeтoкcиэтoкcииминo)-aцeтaмидoJ-цeф-3-eм-4-кapбoнoвoй кислоты, син -изомер, и 0,404 г метахлорнадбензойной кислоты. Получают 0,250 г целевого продукта. УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 н.НС1). 269 ммк, Е{ 396, 18300. ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 2,6 (CHj-5-O)-, 5-5,08 (Hf); 5,88-5,96 1 6,03-5,12 т 6,78 (Hf тиазола). Пример 17. 3-Метилтиометил (2-аминотиазол-4-ил)-2-(фенил метил оксиимино)-ацетамчцо}-цеф-3-ем -4-карбонова  кислота, син-изомёр. Стади  А: к-толуолсульфойовый 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(фенилметилоксиимиио )-уксусный ангидрид , син-и омер. При перемешивают 2,6 г 2-(2-тритиламинотиазол-4-йл )-2-(феиилметилоксиимино )-уксусной кислоты, син-изомер, в 26 см ацетона, прибавл ют 0,95 г хлористого тозила и 0,7 см триэтиламина, дают температ ре подн тьс  до комнатной, перемешивают 1 ч и получают суспензию, котора  употребл етс  сразу в следу щей стадии. Стади  Б: 3-меткптиометип-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(фенилметилоксиимино )-ацетамидо j-цеф-З -ем-4-карбонова  кислота, син-изоме Полученную на стадии А суспензию выливают в предварительно охлажденньй раствор 1,3 г 7-амино-З-метилтиометилцеф-З-ем-4-карбоновой кисло ты в 13 см хлористого метилена и 1,4 см триэтиламина. Дают температуре дойти до комнатной, перемешивают в течение 45 мин, прибавл ют 0,7 см уксусной кислоты, а затем отгон ют растворители под уменьшенным дaвлeниe. Остаток забирают в 40 см хлористого метилена и 40 см О,1 и. раствора сол ной кислоты, де кантируют, промывают водой органиче кой слой, сушат, отгон ют растворители под уменьшенным давлением и собирают 4,44 г остатка. Стади  В: 3-метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(фенилметил 9 оксиимино)ацетамидо }-цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер. Остаток забирают в 22 см 67%-ной муравьиной кислоты, перемешивают 15 мин при 45С, прибавл ют 10 см воды, удал ют нерастворимое вещество , отгон ют растворители под уменьшенным давлением при 35 С, забирают остаток в 50%-ный водный раствор этанола, а затем в воду, отсасывают, сушат под уменьшенньм давлением, и получают 2,28 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремни  (элюент: 3 М водный раствор хлористого натри , содержащий 0,4% бикарбоната натри ). Органический слой подкисл ют 1 н. раствором сол ной кислоты, отсасывают , сгущают в воде, сушат и получают 0,911 г продукта, который забирают в 8 см хлористого, метилена, содержащего 10% метанола, прибавл ют немного сульфата магни , отсасывают . Фильтрат концентрируют досуха под уменьшенным давлением, забирают остаток в этиловый эфир, отсасывают сушат и собирают 0,686 г чистого целевого продукта. Т.пл. 168 С (разложение ) . УФ-спектр (ЕтОН). woKC 236 ммк, 18100, перегиб 257 ммк, перегиб 301 ммк, 6700. (ЕтОН, 0,1 Н.НС1). Д)ле(кс 266 ммк, Е 18800. ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 1,92 (8-СНз); 3-4,14 ()j 6,8 (Ну тиазола); 7,41 (Н фенила). 5,2 (). 2-(2-Тритш1аминотиазол-4-ил)-2- (фенилметилоксииьмно)-уксусна  кислота , син-изомер, может быть получена . следукицим образом. а) Этиловый эфир 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(фенилметилоксиимино)карбоновой кислоты. Перемешивают 9,88 г хлоргидрата этилового эфира 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-гидроксииминокарбоновой кислоты, 50 см диметилформамида и 13,8 г карбоната кали . При и в течение 5 мин прибавл ют 23 см хлористого бензила и оставл ют в течение 20 ч при перемешивании при комнатной температуре. Прибавл ют 500 см воды и 100 см этилового эфира уксусной кислоты, декантируют, промьшают водой органический слой, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. После хроматографии
25
на двуокиси кремни  (элюент: циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 9-1) получают 5,51 целевого продукта. .
б) 2-(2-Тритиламинотиазапг4-ил)-2- (фенилметилоксиимино)-уксусна  кислота, син-изомер.
Смешивают 5,3 г полученного в предыдущей стадии продукта в 30 см этанола, 8 см диоксана и 4,8 см 2 н. раствора едкого натра. .
Перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, отсасывают, прополаскивают смесью этанол диоксан (4-1), а затем этиловым эфи ром и собирают 4,.452 г соли натри . 11рибавл 1Ьт 50-см воды, 50 см хлористого метилена и 6. см 2 н. раствора сол ной кислоты. Декантируют, промывают водой органический-слой, сушат, отгон ют растворители под уменьшенным давлением, забирают остаток , в изопропиловый эфир и после сушки получают .3,708 г целевой кислоты . Т.пл. J53C;.
.ЯМР-спектр (CDC13), ч./млн.: 7,3 ( 6,5 (Н 5 тиазола)-, 5,25
(СН,-).. :
И р и м е р 18. 3-Метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил -2-{2-бромэтилрксиимино )-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер.
Действуют как и в примере 17, исход  из 1,909 г 2-(2-тритиламинотазол-4-ил )-2- (2-бромэтил) -.оксиимино -уксусной кислоты, син-изомер, и 0,68 г хлористого тозила, 0,927 г 7-амино-3-метилтиомет 1Лцеф- 3-ем-4-карбоновой кислоты, и 15 см 67%-но муравьиной кислоты . Получают 0,615 чистого целевого продукта.. Т.пл. 185°С (разложение).
УФ-спектр (ЕтОН) .
232 ммк, 18000, перегиб .255 ммк, перегиб 296 ммк, 7600. (ЕтОН, 0,1 Н.НС1) 265 ммк, Е 18800, перегиб 280 ммк. .
ЯМР-спектр (DMSO), ч./мин.: . 2 (S-CHj); 3,44-5,2 ( и СН -З-СНз)-, 4,32-4,45 (CHj-CHj-Br); 6,9 (Н тиазола). Пример 19. 1-(1-Оксопропил )окси }-пропиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбон .овой кислоты, син-изоме
Стади  А:.1- (1-оксопропил)окси пропиловый эфир З-метилтиометил-794279 .26
-С2-(2-тритш1аминотиазол-4-ил)-2-1-метил-1-метоксиэтоксииминоацетамидо}-цеф-3-ем-4-карбоновой кисло .ты, син-изомер. . 5 В инертной атмосфере смешивают 5 г 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4- ил ) -2- (1 -метил-1 -метоксиэтоксиимино )-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер,
10 в 16,5 см диметилформамида и 0,49 г карбоната кали . Прибавл ют по капле 3 см бромпропилового эфира пропановой кислоты и перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь выливают в 200 см воды, а затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты . Органический слой промывают насьш;енным водным раствором хлористого натри ,-.сушат, концентрируют досуха
20 под уменьшенным давлением при температуре , ниже и получают 6,3 г сырого .продукта. .
Стади  Б: 1-(1-оксопропил)-окси1 пропиловый эфир З-метилтиометил-75 (2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-гидpookcииминoaцeтaмидo }-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
.В течение 1 .ч 45 мин перемешивают 6,3 г полученного в предьздущей ста ( дии продукта в 53.см 90%-ного раствора муравьиной кислоты, отфильтровывают , прибавл ют к фильтрату 500 см воды, перемешивают. 5 мк.н и экстрагируют этиловьм эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат, концентрируют досуха . под уменьшенным давлением и получают 2,66 г целевого продукта, .который
0 очищают хроматографически на двуокиси кремни  (элюент: хлористый метилен метанол 92-8). Упаривают досуха, раствор ют остаток в метаноле и пере: кристаллизовьшают в изопропиловом
5 эфире. Получают 1,11 г чистого целевого продукта. Т.пл. (разложение ) . .
УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС).. 71„акс 264 ммк, Е 347, € 18800.
0 ЯМР-спектр (СВС1з), ч./млн.: 2,06 (ЗСНэ)-, 1,03-1.,26 и 2,21-2,56
(C-ET)V 6,83-7,08 (С02-СН-); II .
,0 ..
0,85- 1,83 (Ет).
Употребл емый, в стадии А примера 19 бромпропиловый эфир пропановой кислоты получен следующим образом. При перемешивании смешивают 180 мг хлористого цинка и 30 см бромистого пропирнила, охлаждают до Зс и в течение 25 мин прибавл ют 26,4 см пропионавого альдегида. Оставл ют в течение 15 ч при перемешивании и при комнатной температу ре, а затем перегон ют под уменьшен ным давлением и собирают 14,27 г це левого продукта, употребл емого в данном виде в следующей стадии. Пример 20. Цианометиловый эфир 3-метилтиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-гидроксииминоацетамидоЗ цеф-3-ем-4-ка .рбоновой кислоты , син-изомер. Действуют по примеру 19, исход  из 5 г 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-Ш1 )-2-(1-метил- 1-метоксиэтоксиимино) -ацет амиrtoJ-цeф-3-eм-4-кapбoнoвoй кислоты, .ин-изомер, 2,2 см бромистого / щетонитршта. Получают 0,767 г кристаллизованного продукта, кр торый очи щают прибавкой изопропилового эфира Т.пл. ... УФ-спектр (ЕтОН, 1/10 н.НС). ; Лмак-с 265 ммк, Е 3157, 17200., ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 2,01 (SCH3)i 5,23 (СООСН)} 6,75 (Н тиазола). Пример 21. 1-(1-Оксоэтилокси )-пропиловый эфир 3-метилтиометил-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-1сарбоно вой кислоты, син-изомер. Действуют по примеру 19, исход  из 5 г 3-мeтилтиoмeтил-7-C2-(2-тpитилaминoтиaзoл-4-ил )-2-(1 -метил-1-метоксиэтоксиимино )-ацетамидо}-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер , и 7 см 3-бромпропилового эфир уксусной кислоты в хлороформовом ра растворе. Получают 0,965 г чистого, продукта. Т.пл. 130С (разложение).. УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 H.HCI). 264 ммк, Е{ 347, 18400. ЯМР-спектр (СПС1з), ч./млн.: 0,85-1,08 (CH2-CH3)i 1,88 и 1,93 (SCH, и 0-С-СН,)-, 7,01 (Н; тиазола) 3 и O-C-CHj)-, 7,01 6,83-7,16 (СООСН-0). Употребл емый в примере 21 3-бро пропиловый эфир уксусной кислоты получен следующим образом. Смешивают 37 см ацетилбромида и 0,242 г хлористого цинка, а затем прибавл ют 12 мин при 15С 40 см пропионового альдегида. Оставл ют 11 28 5ч при перемешивании и при комнатой температуре, а затем перегон ют ри 53-58 С (80-90 мм Не). При комнатой температуре смешивают при перемеивании 5 см собранного продукта 5 см хлороформа, прибавл ют маленьими фракци ми 840 мг гексаметиленетрамина , перемешивают 10 мин и олучают ослороформовый раствор 3-бромрошшового эфира уксусной кислоты, оторый сразу употребл ют. Пример 22. 1-Ацетилоксиэтиовый эфир. 3-метилтиометш1-7- 2-(2аминотиазол-4-ил )-2-гидроксиими-ноцетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой ислоты, син-изомер. Действуют по примеру 19, исход  з 5 г 3-метилтиометил-7- 2-(2-трииламинотиазол-4-ил ) -2- (1 -метил-1.метоксиэтоксиимино )-ацетамидо.-цефЗ-ем-4-карбоновой кислоты, синизомер и 1,55 см бромэтилового фира уксусной кислоты и получают ,867 г целевого продукта. ТгПЛ. . 1-150 С (разложение). УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 H.HCJ) 265 ммк, Е, 347, 17800. ЯМР-спектр (СПС1з), ч./мли.: 2,26-2,35 (CHj-CH); 3,06-3,12 (S.-CHj и OAc)i 5,38 (CHj)-, fO,4 (Hj. тиазола и -СНС ). Пример 23. 2-Хлор-2-про- . пиленовый эфир 3-метилтиометш1-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо3-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Стади  А: 2-хлор-2-пропениловый эфир 3-метилт иометил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино )-ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер . В инертной атмосфере раствор ют 5 г 3-метш1Тиометил-7-С2-(2-тритиламинотиазоп-4-ил )-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино )ацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер , в 16 см диметилформамида и 0,477 г карбоната кали . Прибавл ют по капле ацетоновый раствор 3-йодо-2-хлор-1-пропена. По истечении 30 мин отгон ют ацетон под уменьшенным давлением при температуре ниже 40 С. Раствор диметилформамида смешивают с 250 мл изопрошшового эфира, декантируют, сушат остаток под уменьшенным давлением и собирают 7,8 г сырого продукта. Стади  Б: 2-хлор-2-пропениловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-амино тиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетам доЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. . Действуют как в стадии Б примера 19, исход  из 7,8 г полученного в предыдущей стадии продукта, и собирают 1,18 г .целевого продукта. Т.пл. л/146 С (разложение). , УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС). .,-А лс 265 ммк, Е( 377, f 19000 ЯМР-спектр (СВС1з), ч./млн.: 2,03 (8-СНз); 3,63 (З-СИр; 4,835 ,6 ( и CHj )-, 5,1-5,18 (Н) Употребл емый в стадии А этого примера ацетоновый- раствор З-йодо-хлор-1-пропена получен следующем образом. Смешивают в инертной атмосфере 6,1 см 2,3-дихлор-1-пропена и 10 г йодида натри  в 43 мл ацетона. Нагревают с обратным холодильником в течение 40 мин, довод т до комнат ной температ.уры и отсасывают образовавшийс  хлорид натри . Ацетоновьй раствор 3-йодо-2-хлор-1-пропена употребл етс  сразу. Пример 24, Метилтиометиловый эфир 2-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-гидроксииминоацетамидо1-деф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Стади  А: метилтиометиловый эфир 2-метилтиометил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(1-метил-1-мeтoкcи этoкcииминo)-aцeтaм щoJ-цeф-3-eм-4-карбоновой кислоты, син-изомер. В инертной атмосфере раствор ют 5 г 3-метилтиометил-7-,-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино )ацетамидо j-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изоме в 16 см диметилформамида и 480 мг карбоната кали . По : капле прибавл  ют 3,4 см хлорметил метилсульфид и перемеишвают в течение 25 мин. Смесь выливают в 200 см насьщенного водного раствора хлористого натри , отсасывают образовавшийс  осадок , раствбр ют его в хлороформе, промывают насыщенным раствором (вод ным) .Х.ПОРЙСТОГО натри , сушат и кон центрируют досуха под уменьшенным давлением при температуре, ниже . Остаток.забирают в петролейный эфир (т.кип. 60-80 С) до сгущени  целевого продукта. Получают , 2 г продукта, который употребл ют данном виде в следующей стадии. Стади  Б: метилтиометиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол4-ил )-2-гидрок,сииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, синизомер . Раствор ют 5,05 г полученного в стадии А в 50 см метанола и остав ют 3 дн  при комнатной температуре. Концентрируют под уменьшенным давлением при температуре ниже 40 С, забирают остаток в 15 см изопропилового эфира и перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Отсасывают образовавшийс  осадок, прополаскивают его изопропиловым эфиром и получают 4,5 г продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремни  (элюент: хлористый метилен метанол 92-8). Концентрируют досуха, забирают остаток хлороформом, осаждают прибавкой изопропилового эфира, отсасывают, сушат и получают 0,969 г целевого продукта, т.пл. 140 С (разложение ) . УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС). м«кс 265 ммк, Е 379, 18600. ЯМР-спектр (СБС1з) ч./млн.: 2,08 (S-CH5 в 3)-,,2,3 (S-CHj в 4); 5,51 (). Пример 25. .1-С(2,2-Диметил-1-оксопропил )-окси -этиловый эфир З-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-Ш1 ) -2-гидроксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбонрвой кислоты,син-изомер. Стади  А: 1-L(2,2-димeтил-1-oкcoпpoпил )oкcи этиловый эфир 3-метилTHOMefил-7-С2- (2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино )-ацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. В инертной атмосфере медленно ввод т 3,72 г 3-метилтиометил-7-С2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1 -метилметоксиэтоксиимино)-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, в 7,5 см тетраметилмочевины . Прибавл ют 9,375 г карбоната кали , а затем 1-иодэтилового ; эфира трет.-бутилкарбоновой кислоты и снова в течение 1 ч 10 мин 1,125 г карбоната кали . Перемешивают 10 мин, а затем заливают реакционную смесь на смесь, состо щую из 500 см воды, 250 г льда и 25 см 0,1 н. сол ной кислоты. Перемешивают 15 мин и экстрагируют этиловым ;)фиром уксусной кислоты. Органический слой промы31
вают водой, а затем при помощи на- сьщенного водного раствора хлористго натри , сушат и концентрируют досуха при температуре ниже . Получают 8,69 г сырого продукта, который забирают в петролейный эфщ ( бО-вО С) до сгущени . Получают 5,42 г целевого продукта.
Стади  Б: 1-(2,2-димeтйл 1-oкcoпpoш л )-oкcи этилoвый эфир 3-метш1Тиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил )72 гидроксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, сииэомер .
Полученный в предьщущей стадии продукт забирают в 55 см 88%-ной муравьиной кислоты, перемешивают в течение 1 ч 30 мин, отфильтровывают , прибавл ют к фильтрату 650 с лед ной воды и экстрагируют хлороформом . Органический слой промываю водой, а затем насыщенным растворо хлористого натри , сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлейием при, температуре ниже . Собирают 3,04 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремни  (элюент: хлористьй метилен метанол 98-2). Концентрируют досуха и: остаток забирают хлороформом и осаждают прибавкой изопропилового эфира, сушат и получают 0,733 г целевого продукта. Т.пл. 140 °С
УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НСТ). Перегиб 219 ммк, Е 265; 265 ммк, Е, 337, Е; 18800.
ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: 2,06 (CHj-S); .1,19-1,23 (т-Bu)} 1,5-1,6 (СН,-СН ); 3,33 и 3,9 (CHi-S).
Употребл емьш в стадии А данного примера 1-иодэтштс)вьй эфир трет.бутипкарбоновой кислоты получен следующим способом.
а)2-Хлорэтиловый эфир пиваловой кислоты.
Смешивают 61,4 см хлорида триметилацетила и 250 мг хлорида цинка, перемешивают 5 мин, охлаждают до и прибавл ют в 1 ч 40 см ацетальдегида . После 15 ч при комнатной температуре, перегон ют под умень- . шенным давлением и собирают 29,01 г продукта, перегон емого между 56 и 58С (27 мм Ни).
б)1-Йодэтйловый эфир трет.-бутилкарбоновой кислоты.
9427932
Медленно ввод т в 20 см тетраметил мочевины 7,45 г иодида натри , перемешивают 10 мин и прибавл ют 5 см 2-ХЛОРЭТШ1ОВОГО эфира пивало , вой кислоты. Перемешивают 30 мин при и употребл ют сразу этот реактив .
Пример 26. Фенилметилов.ый эфир 3-метилтиометил-7-С2- (2-акино10 тиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем- .4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Стади  А: соль натри  3-метилтиометил-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-215 -гидроксииминоацетамидо -цеф-3-е«-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Раствор ют 1 г 3-метилтиометил-7- 2-{2-аминотиазол-4-ил )-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоно20 вой кислоты, син-изомер, в 2 см диметилформамида , а затем прибавл ют 3,5 см метанолового раствора ацетата натри  и 30 см этанола. Отсасывают осадок, прополаскивают этанолом, а затем этиловым эфиром и получают 0,804 г целевого продукта.
Стади  Б: фенилмет.иловый эфир 3-метилтиометил 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-гидроксииминоацетамидоЗ-цеф30 -З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер .
Смешивают 0,84 г полученного в стадии А продукта и 4 см диметилформамида , медленно прибавл ют ,, 0,21 см бромбензила и оставл ют 1 ч при комнатной температуре. Прибавл ют 40 см воды, отсасывают осадок , прополаскивают водой, а затем изопропиловым эфиром, сушат и полуQ чают 0,605 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремни  (элюент: хлористый метилен метанол 95-5). После кристаллизации в изопропиловом эфире получают 5 0,225 г чистого продукта, Т.пл. .
УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС1). U«KC 263-264 NWK. 19400.
ЯМР-спектр (СПС1з). ч./млн.: 2,01 (S-CHj); 7,08 (Н тиазола);, 0 7,43 (Н фенила) i 5,3 (COiCHj 0).
Пример 27., (1-Оксогексадвканокси )-метиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазал-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. , Действуют по примеру 19, исход  из 5 г 3-метилтиометш1-7-С2-(2-тритиламинотиазал-4-ил )-2-(1-метил33 и
-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 20 см ацетонового раствора йодометилового эфира пальмитиновой кислоты. Получают 2,02 г продукта после перекристаллизации в петролейном эфире (60-80 С). Т.пл. 125С.
УФ-спектр (ЕтОН, 0,Гн.НС1). АМ«ИС 264 ммк, Е 268, Е 18700.
ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: 0,89 (CHj сложного эфира); 2,37 (СНг сложного эфира)} 2,04 (S-CHj).
Йодомётиловый эфир пальмитиновой кислоты получают следующим образ oi.
Стади  А: хлорметиларый эфир пальмитиновой кислоты. ,
Нагревают в инертной атмосфере при и в течение 20 мин. 33 см хпористого пальмитина, 3 г параформальдегида и 50 кг хлористого цинка. Довод т до комнатной температуры отсасывают осадок и раствор ют его в 10 см хлороформа, прибавл ют 100 см этанола, отсасывают и получают 5 г кристаллизованного продукта
Стади  Б: Йодомётиловый эфир пальмитиновой кислоты.
Нагревают с обратным холодильником в течение.20 мин в инертной атмосфере смесь, состо щую из 4,116 г продукта, полученного в стадии А и 2,025 г йодида натри  в 20 см ацетона. Дают температуре дойти до комнатной, отфил,ьтровывают нерастворимое веществ и собирают ацетоновый раствор, который сразу . употреб(л ют.
При-мер 28-. 2,2-Диметил-1-оксопропокси )-метиловый эфир 3-метилтио1 тнл-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил ) -2-гидр ксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изо мер., ; . Действуют как и в стадии А примера 19, исход  из 5 г 3-метилтиометил-7-С2- (2-:тритиламинотиазол-4-ил) -2-(1-метш1-1-метоксиэтоксиимнно -ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и раствора йодметилового эфира пиваловой кислоты , полученногр, исход  из хлорметилового эфира пиваловой кислоты и йодида натри  в ацетоне. После сгущени  в изопропиловом эфире получают 4,1 г сьфого продукта, который употребл ют дл  продолжени  синтеза. Действуют как в стадии Б примера 19
427934
и получают 1,98 г целевого продукта. Т.пл. .
УФ-спектр (ЕтОН, н.НС). ; MctKc 264 ммк, Е 325, 17700. 5ЯМР-спектр (CDClj) ч./млн.:
2.02(CHj-S)i 3,61 (CHj-S); 6,93 (Hj тиаэола), 1,24 (т. Bu).
Пример 29. 1-Оксопентоксиметиповый эфир 3-метилтиометил-7-С210 -(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо |-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Действуют как и в стадии А примера 19, исход  иэ 3,72 г 3-метилтио15 метил 7-С,2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимйI но)ацетамидо}-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и раствора йодометилового эфира н-валериановой 20 кислоты.
Реакционна  смесь экстрагируетс  хлороформом. Органический слой промываетс  насыщенным водным раствором
5 хлористого натри  и концентрируетс  досуха. Забирают петролейным эфиром (т.кип. 60-80 с), концентрируют досуха , забирают петролейным эфиром до сгущени  и собирают 4,8 г целевого
0 продукта.
Действуют как и в стадии Б примера 19, исход  из 4,7 г полученного продукта и 28,2 см 90%-ного раствора муравьиной кислоты. После экстракции хлороформом и кристаллизации в изопропиловом эфире получают 0,6 г целево го продукта. Т.пл. v-158c (разложение).
УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 H.HCt). MrtKc 265 ммк, Е{ 360, 8 19600. ЯМР-спектр (СОСХз), ч./Млн.:
2.03(S-CHi)v 0,82-0,97 (CH3-CH2)i 2,3-2,46 (C-CH),v6,96 (HS тиазола)..
5°
Йодомётиловый эфир н-валериановой
кислоты получают следующим образом.
Перемешивают в течение 4 ч при 90°С смесь 12 г параформальдегида -и 48,2 г хлорида, н-валериановой кислоты, в которую прибавл ют 0,3 г хлорида цинка. Перегон ют под уменьшенным давлением при 71,5-73С. (20 мм Н). Ввод т 2,94 см собранного продукта и 2,25 г йодида натри  в 15 см ацетона, нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин, дают дойти до комнатной температуры, отсасывают нерастворимое вещество, и 35 собирают ацетоновый раствор йодомет лового эфира н-валериановой кислоты который употребл ют сразу. Пример 30. 1-Оксобутоксиме ТШ1ОВЫЙ эфир З-метилтиометил-7-f2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксиими ноацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как в стадии А примера 25, исход  из 3,72 г 3-метилтиометил 7-С2-(2-тритиламинотиазол-4 .-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимино )ацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и раствора йодометилового эфира н-масл ной кис лоты. Получают 4,52 г продукта, который смешивают с 45 см 90%-ной муравьиной кислоты. Продолжают синтез как в стадии Б примера 25 и собирают 0,627 г целевого продукта. Т.пл. 160С (разложение). УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 H.HCI). Перегиб 261 ммк, Е, 290, f 15300; 264 ммк, Е; 355, е 18800. ЯМР-спектр, ч.млн.: 0,86-1,02 (СН, пропила); 2,27-2,43 (CG-CHi), 5,88 (C-O-CHj-O-); 6,94 (Hg тиазола 6 Йодометиловьй эфир н-масл ной кислоты получен следующим способом. Смешивают 12 г п-формальдегида и 42,6 г хлористого н-бутирила и прибавл ют 1 г хлористого цинка, перемешивают 3 ч при комнатной температуре , а затем 4 ч при 90С. Перегон ют под давлением в 180-190 мм На и фракцию, точка кипени  которой находитс  между 104-107 С. Медленно ввод т 2,8 см продукта, отобранного в смеси 6 см тетраметилмочевины и 3,4 г йодида натри  перемешивают в течение 2ч, отсасывают и сразу употребл ют фильтрат. Пример 31. Ацетилоксиметиловый эфир 3-метилтиометил-7-.2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-гидроксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой ки лоты, син-изомер. Действуют как в лримере 19, исхо д  из 5 г 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(1-метил -1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син -изомер, и 20 см ацетонового раствора йодометилового эфира уксусной кислоты, содержащего 1,92 г хлорметилового эфира уксусной кислоты и 2,67 г йодида натри . До очищени  9 хроматографическим способом остаточную муравьиную кислоту удал ют перегонкой с нитрометаном. Собирают 1,677 г целевого продукта (чистого). Т.пл. (разложение). УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС). 263 ммк, Е 354, 17800. ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 2 (CHjS); 2,04 (ОАС), 5,86 (СООСН О) 6,72 (Hj тиазола). Пример 32. 3,3-Диметил-2-оксобутиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Стади  А: 3,3-диметил-2-оксобугиловый эфир 3-мeтилтиoмeтил-7- 2-(2-тpитилaминoтиaзoл-4-ил ) -2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимин6 )-ацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер . Действуют как в стадии А примера 25, исход  из 5 г З-метклтиометил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- (1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, 0,47 г карбоната кали , 27 см тетраметилмочевины и 0,95 см бромопинаколина, Получают 7,5 г продукта, который употребл ют в данном виде в следующей стадии. Стади  Б: 3,3-диметил-2-оксобутиловый эфир 3-метш1тиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-Ш1)-2-гидроксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как в стадии Б примера 25, исход  из полученного в стадии А продукта и 53 см 90%-ной муравьиной кислоты. До очищени  хроматографическим способом перегон ют с нитрометаном дл  удалени  остаточной муравьиной кислоты. Получают 1,392 г целевого продукта. Т.пл. 160°С 3 (разложение). УФ-спектр (ЕтОН, О , 1 н.НС) . ;1ммис264 ммк, Е 388, 20500. ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: 1,23 (т.Ви); 4,82-5.1 и 5,13-5,41 (cbo-CHjCO). Пример 33. 1-(1-Оксопропилокси )-этиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ип)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как и в примере 19, исход  из 10 г 3-метилтиометил-7-С2- (2-тритиламинотиазол-4-нл)-2-(137
-метил-1-метоксиэтоксиимино -ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 5,4 см приготовленного перед употреблением бромэтиловог эфира пропионовой кислоты. После обработки муравьиной кислотой перегон ют с нитрометаном дл  удалени  остаточной муравьиной кислоты. Получают 1,5 г целевого продукта, который заново очищаетс  хроматографичесКИМ способом на двуокиси кремни  (элюент: хлористый метилен - метанол 92,5-7,5). Собирают 0,566 г чистого продукта, Т.пл. л130с.
УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 H.HCf). м.ик.с 264 ммк, Е 364, 19300.
ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: 1,5-1,6 (CHj-CH), 7,05 (Hj тиазола).
Этот броэтиловый эфир пропионовой кислоты получен следующим образом.
Под уменьшенным давлением смешивают 9 см бромистого пропионила и 50 мг хлористого цинка, охлаждают раствор до -15°С, по капле прибавл ют 5,4 см ацетальдегида, а затем дают температуре дЬйти до комнатной.
Пример 34. 1-(1-Оксобутил)-оксиэтиловый эфир 3-метилтиометил-7- .2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо 3-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Действуют как и в примере 19, исход  из 5 г 3-метш1тиометил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксйимино )-аметамидрЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты , син-изомер, и раствора йодоэтипового эфира масл ной кислоты. До очищени  хроматографическим способом остаточную муравьиную кислоту удал ют перегонкой с нитрометаном. Получают 0,530 г чистого целевого продукта. Т.пл. .
УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС). 264 ммк, Е, 353, 19200.
ЯМР-спектр (CDClj), ч./мпн.: 0,87-1,03 (CHj-CCHg)); 1,54-1,6 (CHj-CH); 2,09 (CHj-S)-, 7,08 (Hj тиазола).
Йодоэтиловьй эфир масл ной кислоты получают следукщим образом.
Стади  А: хлорэтиловьй эфир масл ной кислоты.
В инертной атмосфере и при 16°С смешивают 52 см хлорида бутирила и 31 см ацетальдегида, выпивают в скл нку, прибавл ют 0,11 г трихлорида железа и закрывают герметически скл нку. По истечении 18 ч при ком9427938
натной температуре и в покое реакционную смесь выливают в 200 см петролейного эфира (т.кип. 6t)-80c), обрабатывают активированным углем, отфильтровьгаают и перегон ют фильтрат под уменьшенным давлением при температуре ниже 30°С. Собирают фракцию, .котора  перегон етс  между 64 и ( 34 мм Нз-).
Q Стади  Б: йодоэтиловый эфир масл ной кислоты.
Смешивают 4 г хлорэтилойого эфира масл ной кислоты в 16 см диметилацетамида и прибавл ют понемногу
5 г йодида натри . Перемешивают в течение 15 мин и-употребл ют сразу смесь..
Пример 35. 1-(1-Оксогексадецил )-оксиэтиловый эфир 3-метил20 тиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбЬновой кислоты, син-изомер.
Действуют как в примере 25, исход .из 744 мг 3-метилтиометил-7-С225 -(2-тритиламинотиазол-4-ш1)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксйимино )-ацетамидо}-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты , син-изомер, 1,5 см тетраметилмочевины , 78 мг карбоната; кали ,
30 приготовленного до употреблени  йодоэтилового эфира пальмитиновой кислоты, и снова ввод т 210 мг карбоната кали . После экстрагировани  хлороформом продукт забираетс  в 45 см 98%-ной муравьиной кислоты. После экстрагировани  хлороформом и сгущени  в петролейном эфире (т.кип. 60-80с) получают 0,353 г целевого продукта. Т.пл. 108°С.
ц УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС). Перегиб 218 ммк, Е 215, - ««.с 265 ммк, Е 266, 6 18900.
ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: , 0,88 (CHj(CH2)n)i 1,5-1,6 (СНз-СН),
j 2,06 (CH3-S)i 3,63 .(CHjS).
Пример 36. 2-Пропенштовый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-Ш1 )-2-гидроксииминоацетамидо }-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, . син-изомер.
Действуют как в примере 19, исход  из 3,72 г 3-метилтиометш1-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил- 1 -метоксиэтоксйимино) -ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер , в диметилацетамиде вместо диметилформамида и 1,85 см йодида аллила. Получают 1,128 г чистого продукта . Т.пл. /« 137°С (разложение).
УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС). 262 ммк, Е 393, 18500,
ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: 2,08 (CHiS), 4,73-4,83 (COO-CHj)-, 5,08-6,5 ( 2 и Н /3-лактама) -,з
7,08 (Ну тиазола).
Пример 37. 2,2-Диметилэтиловый эфир 3-метш1тиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой О
кислоты, син-изомер.
Стади  А: 2,2-диметилэтш1овый эфир 3-мет лтиометил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(1-метил-1-метоксиими-. но)-ацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбо о- 5 вой кислоты, син-изомер.
Нагревают с обратным холодильником раствор 1,49 г 3-метилтиометил-7-L 2-(2-тритиламинотиазал-4-ил )-2-{1-метил-1-метоксиэтоксиимино - 20 -ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 30 см этилового эфира уксусной кислоты и 0,8 г О (третбутил) N-N диизопропнлмочевины. Лед н т, отсасываютИ концентрируют досуха фильтр под уменьшенным давлением.
Стади  Б: 2,2-диметилэтиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазод-4-ил )-2-гидроксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кисло- 30 ты, син-изомер.
Остаток забирают в 7,5 см 67%ной муравьиной кислоты, перемешивают 15 мин при 49с, прибавл ют 3 см воды, отсасывают, удал ют нераство- 35 римое вещество, удал ют растворитель из фильтра под уменьшенным давлением при , забирают остаток при помощи водного раствора этанола (1-1), а затем водой, су- 40 шат и получают 1,237 г сырого продукта , которьй очищают хроматографически на двуокиси кремни  (элюент: хлористый метилен - метанол 9-1). Получают 0,45 г чистого продукта. 45 Т.пл. 107С (разложение).
УФ-спектр (ЕтОН). .1д,„кс 223 ммк, 18100, 260 ммк, 13500.
(ЕтОН, 0,1 Н.НС1).50
Перегиб 220 ммк, 2.64 ммк, I 18600.
ЯМР-спектр (CDClj), ч./нпн.: 1,54 (T.Bu)i 2,11 (CHj-S); 7,08 (Ну тиазола).55
П РИМ ер 38. 2-Метокси-2-оксоэтиловый эфир З-метилтиометил-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо}-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Действуют как и в примере 19, исход  из 3,44 г 3-метилтиометил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- (1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо З-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 10 см ацетонового раствора иодометилового эфира уксусной кислоты. Получают 2,8 г продукта, который растирают в течение 10 мин,при бОС с 5,6 см чистой муравьиной кислоты и 16,8 см 50%-ной муравьиной кислоты, удал ют осадок, перегон ют с нитрометанслом фильтрат и концентрируют д,осуха. Остаток забирают в хлороформ и осаждают изопропиловым эфиром, суша и собирают 1,65 г сырого продукта Остаток забирают в 90 см этилового эфира уксусной кислоты и 90 см О,1 н. сол ной кислоты, экстрагирую этиловым эфиром уксусной кислоты, концентрируют досуха соединенные органические слои, забирают в хлороформ остаток и осаждают прибавкой изопропилового эфира. Очищают заново хро матографическ им способом на двуокиси кремни  (элюент: хлористый метилен - метанол 92,5-7,5) и получают 0,4 г чистого целевого продукта Т.пл. 156°С (разложение).
УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 н.НС1). с 264 ммк, Е 383, е 19200.
ЯМР-спектр (CDC1.3), ч./млн.: 2,07 (S-СНз); 3,68 (S-CH); 3,8 (СОО-СНз), 7 (Н, тиазола).
Йодометиловый эфир уксусной кислоты получен следующим образом.
В инертной атмосфере смешивают 1,6 см метилового эфира монохлор уксусной кислоты, 2,72 г иодида натри  в 20 см ацетона и нагревают 25 мин с обратным холодильником, отсасывают и собирают фильтрат, которы употребл ют сразу.
-П р им е р 39. 1-Ацетш1оксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты , син-изомер.
Стади  А: 1-ацетш1оксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-нл )-2-(1-метил-1-метоксиэтокси )-иминоацетамидо J-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
В течение 15 мин при 20С перемешивают смесь 10,92 г 3-метоксиметил 1 (2-тритиламинотиаэол-4-ил)- (1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацет амидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты син-изомер, 55 см диметилформамида и .1,28 г карбоната кали . Раствор охлаждают до и прибавл ют 3,4 см 1-бромэтилового эфира уксусной кислоты , перемешивают 20 мин, прибавл ют 0,1 г карбоната кали  и 0,3 см 1-бромэтилового эфира уксусной кислоты , перемешивают 25 мин, прибавл ют 550 см воды, 150 см этилового эфира уксусной кислоты и 25 см (М) водного раствора бикарбоната натри  декантируют, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и при температуре ниже 30°С. Получают 14,3 г продукта. Стади  Б: 1-ацетилоксиэтш1овьй эфир 3-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ш1 )-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер. Раствор ют 14,3 г продукта стадии А в 61 см 66%-ной муравьиной кислоты, перемешивают 10 мин при , прибавл ют 24 см воды,удал ют осадок, концентрируют фильтрат под уменьшенным давлением, забирают в -50 см хлористого метилена, 350 см воды и 10 см водного раствора бикарбоната натри , декантирую экстрагируют хлористым метиленом, промьшают водой, сушат, перегон ют досуха под уменьшенным давлением, ; забирают этиловым эфиром уксусной кислоты, отсасывают и сушат 4,87 г целевого продукта. УФ-спектр (ЕтОН). 223 ммк, Е{ 287, 19300, Лм кс 259 ммк, Е 285, 14200. (ЕтОН, 0,1 H.HCI). Перегиб 219 ммк, EI 286, м кс 261-262 ммк, Е 390, 19500, ЯМР-спектр CDMSO), ч./мпн.: 1,43-1,51 (СНз-СН-) 2,08 (ОАс); 3,58 (CHj-S) 3,25 (0-CH5)i (Hj тиазола). Пример 40. 1-С( 1-Оксоэтил) -окси этиповьй эфир 3-этоксиметил -7-С2-(2-аминртиазол-4-ил)-2-гидрок сииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как в примере 39, исход  из 6 г 3-этоксиметил-7-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(1-метил -1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо 942 -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, приготовленной по примеру 8, и 2,1 см 1-бромэтилового эфира уксусной кислоты . Получают 1,76 г целевого продукта . УФ-спектр (ETQH). Перегиб 220 ммк, Е 268, гл 264 ммк, Е, 369, 18900. (ЕтОН, 0,1 Н.НС1). Перегиб 219 ммк, Е 286, макс 261 ммк, Е 390, 19500. ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 1-1, 12-1,23 (СНз 0-Ет)-, 1,45-1,53 (); 2,06 (ОАс)-, 6,73 (Hj тиазола ). П р.и м е р . 41. 1.-Метоксикарбонилоксиэтиловьй эфир 3-метилтиомеТШ1-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как в примере 19, исход  из 3,72 г 3-метиптиометш1-7- 2- (2-тритиг1аминотиазол-4-ил)-2- (1-метил-1-метокси-этоксиимино)-ацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 3,2 г карбоната йодэтила и метила и получают 1,12 г чистого целевого продукта. УФ-спектр (ЕтОН, 0,1 Н.НС1). Лддйкс 265 ммк, Ej, 365, t 19400. ЯМР-спектр(CDClj), ч;/млн.: 1,53-1,63 (CHj-GH)-, 2,06 (S-СНр-, 3,83 (COOCHj); 7,95 (Hg тиазола), 6,75-7,16 (CH-CHj). Карбонат йодоэтила и метила получен следующим образом. а)1-ХлорэтилоБЫй эфир хлоругольной кцслоты. Барботируют хлор в 200 см этилового эфира хлормзфавьиной кислоты в течение 8 ч, закупоривают герметически и оставл ют 5 дней в покое. Концентрируют под уменьшенным давлением (50 мм Н) и собирают фракцию, перегон емую между :42 и .. б)Карбонат хлорэтила и метила. В инертной атмосфере смешивают 5 см этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 16 см метанола и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. в) Карбонат йодоэтила и метила. Забирают смесь в 38 см ацетона, прибавл ют 10,9 г иодида натри , . нагревают 5 мин с обратным холодиль НИКОМ, а затем дают температуре подн тьс  до комнатной. Перегон ют под уменьшенным давлением при температуре ниже 40°С, забирают остаток Р 43 100 см эфира и 75 см воды. Декантируют , экстрагируют эфиром водный слой, промьшают органический слой водой, а затем 0,25 М водным раство ром метабисульфита натри , а затем водой и, наконец, насыщенным водным раствором хлористого натри . Сушат концентрируют досуха под уменьшенны давлением (макс, температура ) и сразу употребл ют эту смесь. Пример 42. 1-С(Этоксикарбо нил)окси этиловый эфир 3-метилтиоме тил-7-t(2-2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как и в примере 19, исход  из 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритш1аминотиазол-4-ил )-2-(1-метил -1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер и карбоната йодоэтила и этила. Карбонат йодоэтила и этила получен так же, как и карбонат йодоэтила и метилу в примере 41. ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: 1,2-1,45 (CHj СОО-Ет)} 1,55-1,64 (CHj-CH) 6,9 (Hj тиазола); 2,08 (S-CHj). Пример 43. (Метоксикарбонил )оксиЗ-метиловый эфир 3-метилтио ме.тил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4 -карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как в примере 19, исхо д  из 5 г 3-метш1ТИометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(1-метил- 1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син изомер, и 7,93 г карбоната моно йодида. Получают 0,537 г чистого продукта. УФ-спектр (ЕтОН, О,1 н.НС1). 265 ммк, Е{ 371, е 19200 ЯМР-спектр (CDClj), ч./млн.: 2,03 (S-CHj) 3,85 (); 6,96 (Ну тиазола) 5,91 (). Карбонат монойодида получен следующим способом. а) Карбонат монохлорида. При 65с и в инертной атмосфере нагревают 30 см диметилкарбоната и барботируют хлор в течение 5 ч, а затем составл ют в покое 56 ч. Концентрируют под уменьшенным давлением и собирают 7,8 см продукта, перегон емого между 59 и 50 мм Hq.), 7944 б) Карбонат монойодида. Нагревают 1 ч 30 мин при 5 см полученного продукта, 7,8 гиодида натри  и 30 см ацетона. Концентрируют досуха, забирают остаток в 100 см эфира и 100 см воды, перемешивают 5 мин, декантируют и экстрагируют эфиром водный слой. Органический слой промывают водным раствором метабисульфита натри  ( М), а затем водой и наконец насьш(енным водным раствором хлористого натри . Сушат и упаривают досуха под уменьшенным давлением (макс. температура .40°С). Получают 7,93 г реактива, который употребл ют сразу. Пример 44. 3-Метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер . Стади  А: соль триэтиламина 3-метилтиометил-7-С2- (2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-гидроксииминоацетамидо3-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты , син-изомер. Раствор ют 14,88 г 3-метилтиометил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- (1-метил-1-метоксиэтоксиимино)-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, в 60 см ацетона при помощи 20 см 2н. сол ной кислоты. Перемешивают 1 ч 10 мин при комнатной температуре, отгон ют ацетон, разбавл ют со 100 см воды, отсасывают и промьгоают водой. Сырой продукт забирают в 60 см ацетона и 6 см воды. Прибавл ют 2,8 см триэтиламина, затравл ют кристаллизацию и разрушают в 20 см ацетона, отсасывают, сгущают в ацетоне, а затем в эфире. Получают первый выброс в 11,4 г, а затем после вз ти  остатка в ацетон получают 0,85 г второго выброса. Так получают в общем 12,25 г продукта. ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 1,96 (CHj-S-); 6,66 (протон в 5 тиазола ), 7,36 (протоны тритила). Стади  Б: соль триэтиламина 3метилтиометш1-7-С2- (2-тритилами отиазол-4-ил)-2-(/1,1-диметилэтоки/-карбонилметоксиимино )-ацетамио}-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, ин-изомер. Смешивают 3,09 г полученной в тадии А соли триэтиламина с 30 см бессоленной воды и 60 см хлористо45 го метилена, а затем прибавл ют при 5 см триэтиламина, а затем 4,8 г третбутилового эфира бромуксу ной кислоты. Перемешивают в течение 2 ч 30 мин при 20-25с. Подкисл ют 10 см 2 н. сол ной кислоты, декантируют , промывают хлористь1м метиленом , а затеь 2 раза 100 см воды. Экстрагируют промывочные воды хлори тым метиленом (2 раза 20 см ). Суша органические слои, отсасывают, прополаскивают и перегон ют досуха в вакууме. Образовавшуюс  смолу превр щают в тесто в эфире, отсасывают прополаскивают эфиром и сушат в вакууме при . Получают 3 г кислоты . Продукт забираетс  в смесь бензола 7,5 см и триэтиламкна 0,7 см . После растворени  разбавл  ют 75 см эфира, от,сасывают осадок и прополаскивают 3 раза 2 см эфира Сушат полученный продукт, т.е. 2,4 Продукт употребл етс  в данном виде в следующей стадии. ЯМР-спектр (СБС1з), ч./мпн.: 2,04 (CHj-S-); 4,76 (N-0-CH2)-, 6,9 (протон в 5 тиазола), 7,36 (протоны тритила). Стади  В: 3-метиптиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксимет оксииминоацетамидо -деф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер. Перемешивают в течение 25 мин при смесь 2,3 г полученной в стадии Б соли в 11,5 см трифторуксусной кислоты. На вод ной бане перегон ют большую часть трифторуксусной кислоты. Забирают в 100 см изопропилового эфира при охлаждении Перемешивают 30 шн при 20с, отсасывают , прополаскивают изопропиловы эфиром и сушат продукт в вакууме пр 20с. Получают 1,957 г сырого продукта . Продукт очичают следующим образо СьфоА продукт раствор ют в смеси 5 см мол рного раствора бикарбонат натри  и 0,3 см триэтиламина и это раствор разбавл ют в 5 см насьш1енной соленой воды. Хроматографируют на двуокиси кремни  элкжру  соленой водой (2 М) с 4% мол рного раствора бисульфита натри . Осаждают элюции при рН 4 50%-ным водным раствором муравьиной кислоты. После промывани и сушки получают 0,376 г целевого продукта. Вычислено,%: С 3,42; Н 3,51; N 14,36; S 19,73. 46 9 ( мол.м. 487,534). CifH,TO,NsS3 НайденоД: С 39,6-, Н 3,7, N 14,2S 18,7. S ЯМР-спектр (DMSO), ч./млн.: 2 (CHj-S-); 4,63 (N-O-CHp, 6,85 (протон в 5 тиазола). П р и м е р 45. З-Метилтиометил-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилоксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер . Стади  А: соль триэтилаьшна 3-метилтиометил-7-С2- (2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-этоксикарбонилоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Смешивают 2,32 г полученной в стадии А примера 44 соли триэтиламина в смеси 23 см сухого хлористого метилена и 0,5 см пиридина. В 3 мин прибавл ют (при комнатной температуре ) 0,6 см этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Оставл ют в течение 15 мин при комнатной температуре . Прибавл ют 25 см воды, содержащей 6 см 1 н. сол ной кислоты. Декантируют и прополаскивают водный слой 5 см хлористого метилена. Соедин ют органические слои и сушат их. Отсасывают, прополаскивают хлористым метиленом, а затем отгон ют растворитель. Остаток забирают в 2D см этилового эфира уксусной кислоты и перемешивают до полного растворени . Прибавл ют 0,5 см триэтиламина . Срль осаждаетс . Отсасывают, прополаскивают этиловым эфиром, а затем эфиром. Сушат и получают 1, 1,49 г продукта. Стади  Б: З-метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилоксииминоацетамидо -цефгЗ-ем-4-карбонова  кислота, син-изомер. Полученна  в предьщущеи стадии соль полностью забираетс  в 7,6 см 67%-ной муравьиной кислоты. Перемешивают 10 мин при 45 С. Отсасьшают трифенилкарбинол и прополаскивают 67%-ной муравьиной кислотой. После сушки получают 0,434 г продукта. Растворитель отгон етс  под уменьшенным давлением при около З5с. Остаток забираетс  водой, его разрушают , отсасывают, а затем прополаскивают водой. К полученному сырому продукту прибавл ют 0,319 г сырого продукта, таким же образом как и врем  другой манипул ции.
47
Продукт раствор етс  в 0,5 М раство ре бикарбоната натри , а затем осаждаетс  на 30 г двуокиси кремни . Элюирзпот соленой водой (3 М), содержащей 4% бикарбоната натри . Фракции, содержащие целевой продукт, подкисл ют уксусной кислотой (рН 3). Очищенный продукт осаждаетс , его оставл ют 30 мин при комнатной температуре , а затем отсасывают и сгущают 4 раза в воде, сушат под зменьшенным давлением и получают 0,708 г целевого продукта.
Вычислено,%: С 40,7 Н 3,8; N 14,0; S 19,2.
(мол.м. 501,56).
Найдено,%: С 40,7; Н 3,7j N 13,9 S 19,3.
ЯМР-спектр (MDSO), .: 1,26 (т. СОзСН -СНз J 7 Гц), 2 (CHj-S-), 4,25 (о, COj-CH -СН, J 7 Гц).
Пример 46. Фенилацетоксиметиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Стади  А: фенилацетоксиметиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-тритш1аминотиазол-4-ил )-2-(1-метил-1-мeтoкcи )-этbкcииминoaцeтaмидoЗ-цeф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер
В течение 15 мин при комнатной температуре смешивают 3,72 г 3-метилометил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(1-метил-1-метокси)-этоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, с 0,43 г карбоната кали  в 18 см диметилформамида . Охлаждают до и медленно добавл ют 20 см суспензии йодометилфеНИЛацетата, полученной перед самым употреблением, перемешивают 30 мин при 5-10 С, снова добавл ют 0,215 г карбоната кали , затем после перемешивани  в течение 9 мин - остальнзта часть иодосодержащего реагента. Перемешивают 15 мин и оставл ют температуру медленно повышатьс  до комнатной. Реакционную среду вьшивают в смесь воды с этилацетатом, перемешивают, добавл ют водный раствор хлорида натри , декантир.уют, экстрагируют этилацетатом , промывают органическую фазу водным раствором хлорида натри , сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатыва27948
ют диэтиловым эфиром, отсасывают и получают 4,6 г целевого продукта, используемого дл  следующей стадии. Стади  Б: фенилацетоксиметиповый эфир 3-метилтИометш1-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер.
Нагревают при 50-55 С в течение 2-5 мин папученнь1й в стадии А продукт в 23 см водного 66%-ного раствора муравьиной кислоты, концентрируют досуха при пониженном давлении, остаток обрабатьшают 200 см смеси воды с этилацетатом (1:1), добавл ют 12,5 см водного раствора (М) бикарбоната натри , декантируют, водную фазу экстрагируют этнпацетатом , органическую фазу экстрагируют этилацетатом, органическую фазу высупшвают и.концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, отсасывают , сушат и получают 2,14 г
продукта, который очищают путем хроматографии на двуокиси кремни  (элюирукмцее средство: метиленхлорид - метанол 93:7) и перекристаллизуют из диизопропилового эфира.
Получают 0,67 г целевого продукта. ЯМР-спектр (CDClj), м.д.: 7,07 (Hj тиазола); 2,05 (8СНз) 5,085 ,17 (Н в положении 6); 5,97 (Н в положении 7).
П р и М е р 47. 1-(2-Пропенилоксикарбонилокси )-этиловый эфир 3-метилтиометил-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер .
Стади  А: 1-(2-пропенилоксикарбонил )-этиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- (/1-метил-1-метокси/-этоксиимино )-ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоно- вой кислоты, син-изомер. .
В инертной атмосфере смешивают 200 г карбоната кали  с 10 см диметилформамида , перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и добавл ют 1,05 г 3-метилтиометил-7гС2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- (/1-метил-1-метокси/-этоксиимино)-ацетамидо -4-карбоновой кислоты,
син-изомер. К полученному раствору добавл ют суспензию смешанного 1-йодметил и аплилкарбоната, приготовленную непосредственно перед 49 употреблением. Перемептвают в течение 30 мин при комнатной температуре , выливают в смесь, содержащую 300 см лед ной воды и 100 см этилацетата, к которой добавлено 3 см 1 н. сол ной кислоты, декантируют , экстрагируют этилацетатом, промывают на ьпценным раствором хлорида натри , затем 0,5 М раствором тиосульфата натри , затем снова раствором хлорида натри , сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни  злюирующее средство: зтилацетат - этанол - вода 7:2:1) и осазвдают диизопропиловым эфиром. Получают 1,19 г целевого продукта. Т.пл. 200-210 С. Стади  Б: 1-(2-пропенилокси-карбонилокси )-зтиловый эфир 3-метилтио метил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-кар боновой кислоты, син-изомер. 920 мг полученного в стадии А пр дукта раствор ют в 11 см метанола, добавл ют 1,3 см 1 н. сол ной кисл ты и перемешивают 18 ч при комнатной температуре, концентрируют наполовину при пониженном давлении без нагревани , выпивают в лед ную воду, нейтрализуют с помощью водног раствора бикарбоната натри , декантируют , экстрагируют метиленхлоридом , промывают насыщенным раствором хлорида натри , сушат и концентриру ют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают диизопропиловы эфиром, отсасывают, сушат и получаю 437 мг целевого продукта, Т.пл. 120 , otj -18±2 (с 0,5%, CHClj . Следу  методике примера 1 или 2, исход  из 3-метиптиометил-7- 2-(2-триткламинотиазол-4-ил )-2-(/1-метил- 1-метокси/-этоксиимино)-ацетами до -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и соответствующего галоидпроизводного, получают сложны эфиры 3-метилтиометил-7-С2-(2-амииотиазол-4-ш1 )-2-этоксииминоацетами доЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, из соединений.приведенных в табл.1.
Таким образом, получены следующие соединени .
П .р и м е р 48. 1-(2-7Метоксиэтокси-карбонилокси )-этиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазолПример 56. 1-(2-Метоксиэтокси-карбонилокси )этиловый эфир 3-метоксиметш1-7-С2- (2-аминотиазол-4-ш1 )-2-оксииминоацетамидЬ -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. 7950 -А-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Пример 49. 1-(2-Метокси-1-оксо-этилокси )-этиловый эфир 3-метш1тиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4- карбоновой кислоты, син-изомер. Пример 50. 1-(2-Тиенилметокси-карбонилокси )-этиловый эфир 3-метилтиометил-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Пример 51. 1-Метилтиокарбонилоксиэтиловый эфир 3-метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Пример 52. 1-(2-Триметилсили-этилоксикарбонш1окси )-этиловь1й эфир 3-метилтиометил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер . Пример 53. N-Метилфталимид 3-метилтиометил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидоj-цеф-З-:ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Пример. 54. 1-Циклопропилкарбонилоксиэтиловый эфир 3-метилтиометил-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Аналогично примеру 46 или 47, исход  из 3-метоксиметил-7- 2-(2-тритипаминотиазол-4-ил )-2-(1-метил-1-метокси )-этоксиимино-ацетиламидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и соответствующего гало генированного производного, получают сложные эфиры 3-метоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино-ацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и соединени , представлены в табл. 2. . Таким образом, получены следующие соединени . П р и м е р 55. 1-Метоксикарбонилоксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
51
Пример 57. 1-(2-Цианоэтокскарбонил-окси )этиловый эфир 3-метилоксиметш1-7- 2- (2-аминотиазол-4-Ш1 )-2-оксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбонопой кислоты, син-изомер .
Пример 58. (2-Метокси )-этокси-этоксикарбонилокси -этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты , .син-изомер.
Пример 59. 1-(2-Трифторэтокси )-карбонилокси -этиловый эфир, 3-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамиДо1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Пример. 60. 1-(1,3-Бензодиоксол-б-ил )-метокси-карбонилокси этиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-оксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты , син-из омер.
П р и м е р 61. 1-(Фенилкарбонипокси )-Э1 иловый эфир 3-метоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо2 цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Пример 62. 1-С(2-ОкЬйэтш1тио )-карбонилокси -этиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изоме
Пример 63. 1-(Пропоксикарбонш1окси )-этиловый эфир 3-метоксиметил-7- .2- (2-аьа1Нотиазол 4-ил ) -2-сксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Пример 64. 1-(Этоксикарбонилметоксикарбонилокси )-этиловый эфир 3-метоксимет1Ш-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-оксиимиНоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Пример 65. (2-Хл6рэтй -оксиэтоксикарбонш1окси -этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидо -ц -З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер .
П р и м е р 66. 1-(Хлорметш1карбнилокси )-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2 (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Пример 67. 1-(Метнлкарбониокси )-бутш1овьй эфир 3-метоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-окси7952
иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Пример 68. 1- ,2,3,4-бис-0- (1-Метилэтнлиден) -ot ,Б-галакгопиранозилкарбонилокси j-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Пример 69. 1-(2-Оксиэтоксикарбонилокси )-этиловьй эфир 3-метоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо2-цеф-3-ем--4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Пример 70. 1-(2-Ацетаминоэтоксикарбонилокси )-этиловый эфир, (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Пример 71. 1-(2-Этоксикарбонилокси )этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол 4-ил) -2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Пример 72. 1-(2-Метилтиоэтоксикарбонилокси )-этиловый эфир, 3-метоксиметил-7- 2-(2-а;минотиазол-4-ил )-2 оксииминоацетамидоj-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер,
Пример 73. 1-(Этоксикарбонилметилтиокарбонилокси )-этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидо 3цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер .
Пример 74.. 1-(1 Метилэтилкарбонилокси )-этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоЗ цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Пример 75. 1-(2-Фенш1метил-4-фуранилметоксикарбонилокси )-этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2 аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4- карбоновой кислоты , син-изомер.
Пример 76. 1-(2-Тиоцианатоэтилоксикарбонш1окси )-з1тиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидо -З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер .
Пример 77. 1-(1-Метилэтилоксикарбонилокси )-этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2- (2-аминотиазал-4-ил )-2-оксииминоацетамидо -цеф-3 -ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер .
Пример 78. 1-(Циклопентилметоксикарбонилокси )-этиловьм эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер ,
Пример 79. 1-(Бутилоксикарбонилокси )-этиловьй эфир 3-метоксиметил-7-П2- (2-аминотиазол-4-ил)-2 -оксииминоацетамидо -цеф-3-ем 4-карбоновой кислоты, син-изомеро
Пример 80. 1-(К-Метокси-метиламинокарбонилокси )-этиловый эфир 3-метоксиметнл-7- 2-(2-амннотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер .
Приме р 81. 1-(2-Метилсульфонилэтилоксикарбонилокси )-этиловый эфир 3-метоксиметил-7гС2-(2-аминртиазап-4-ил )-2-оксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты , син-изомер.
Пример 82. 1,3-Дигидpo-3-oкco-изoбeнзoфypaн- 1-этиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ш1 )-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер .
Пример 83. 1-(2-Формилокси -этокси-карбонилокси)-этиловый эфир 3-метоксиматил-7-,2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-оксиимино-ацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбонов6й кислоты, син-изомер ,
В течение 2 ч при перемешивают 174 мг полученного в примере 24 продукта в 2 см 98%-ной муравьиной кислоты, концентрирзпот досуха при пониженном давлении, остаток обрабатывают 2см 98%-ной муравьиной кислоты, перемешивают 2,4 ч при и концентрируют досуха . Остаток обрабатывают 10 см этилацетата , к Которому добавлено 10 см водного 1 М раствора бикарбоната натри . Отфильтровывают нерастворившуюс  часть, отдел ют путем декантации органическую фазу, промывают ее водой, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении.. Остаток очищают путем хроматографии на двуокиси кремни , элюиру  этнпацетатом, и получают 48 мг целевого соединени 
51МР-спектр (DMCO), м.д.: 6,63 (Hj тиазола), 5,83 (Hj; 5,16 (fij), 4,33 (COj-(CHj)-Cbi); 4,11 (); 3,2 (OCHj)i 1,48-1,54 (CHjCH-).
Пример 84. 3-Метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2;-(бен1зоилокси )-иминоацетамидо2-цеф-3-ем-4-карбонова  кислота. 5 Стади  А: 3-метилтиометил-7- 2- (2-тритиламйнотиазол-4-ил)-2-(бензоилокси )-иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота.2 ,32 г соли триэтиламина 3-метил0 тиометил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(1,1-диметилэтокси-карбонил-метокси )аминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер , смешивают с 23 см метиленхлори5 да и 0,5 см пиридина. Добавл ют по капл м 0,7 см бензоилхлорида, перемешивают в течение 1 ч, добавл ют 25 см 0,25 н. сол ной кислоты, промывают водой, сушат, удал ют раство0 ритель Остаток обрабатывают 25 см этилацетата, удал ют отфильтрованием нерастворенную часть, добавл ют 1 см триэтиламина к фильтрату, затем медленно добавл ют 50 см диэтилового
5 эфира. Охлаждают, отсасьшают, споласкивают эфиром, сушат и получают 0,7 г целевого продукта.
Стади  Б: 3-метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(бензоилок0 си)иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбо .нова  кислота.
3,.5 см 67%-ной муравьиной кислоты добавл ют к полученному в ста-: дии А продукту и перемешивают в теJ чение 10 мин при , удал ют нерастворимую часть и удал ют растворитель при пониженном давлении при . .Остаток обрабатывают водой, .отсасьшают, сушат, очищают путем
0 хроматографии на двуокиси кремни , элюиру  водньм 3 М раствором гидроксида натри  с 0,4% бикарбоната натри . Получают 0,593 г целевого продукта. Т.пЛо 200С (разложение).
5 Вычислено,%: С 4.7,3; Н 3,6{ N 13,1j S 18,0.
CziHijO NsSj (533,606). Найдено,%: С 47,3-, Н 3,7, N 13,0, S 17,3.
0 Пример 85. 1-(1-Оксоэтш1)-оксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2- (2-аминотиазол-4-нп)-2-метроксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-кар- боковой кислоты.
5 513 мг 3-метоксиметил-7- |2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксиимино aцeтaмидoЗ-цeф-3-e г-4-кapбoнoвoй кислоты, син-изомер, раствор ют в
55 .
2 см Ш метанольного раствора ацетата натри . Добавл ют 5 см этанрла , отсасывают, промывают этанолом, затем эфиром и сушат полученную натриевую соль. Обрабатывают ее при 0°С в 3 см диметипформамида, добавл ют 0,2 см 1-бромэтилацетата, перемешивают 20 мин при комнатной температуре, добавл ют 5 см этилацетата , 10 см воды, декантируют, экстрагируют снова этилацетатом, промывают с помощью водного раствор бикарбоната , затем водой, сушат, концентрируют досуха при пониженном давлении, обрабатьгоают эфиром и сушат. Получают 173 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр СВС1з), м.д.: 6,9 (HS тиазола); 5,93-6,15 (Н),- 5,055 ,13 (Hf)-, 4,36 (); 3,35 (OCHj) 2,1 (ОАс).
Пример 86. 3-Метилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-Ш1)-2-(1-оксигексадецилокси ) - имИноацетамиг до -цеф-З-ем-4-гкарбонова  кислота.
0,827 г3-метилоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой килоты раствор ют в 8 см воды и 0,7 см триэтиламина. Добавл ют 0,62 см пальмитоилхлорида, перемешивают в течение 1 ч., удал ют нерасворимую часть, добавл ют 30 см метиленхлорида к фильтрату и подкисл 1рт до рН 4 путем добавлени  98%ной муравьиной кислоты, удал ют снова нерастворимую часть и удал ют растворитель из фильтра при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 50 см ацетона, обрабатьшают активным углем, фильтруют, споласкивают ацетоном и концентрируют досуха при пониженном давлении.. Остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром отсасывают, сушат и получают 0,376 целевого продукта..
ЯМР-спектр (ДМСО),м.д.: 7,05 (Н5 тиазола) 5,14-5,21 (Н); 5,77 (;Й); 4,16 (CHjO); 3,18 (ОСНз)..
Пример 87. З-Метоксиметил-7-С2- (2-аминотиазол-4-шт)-2-(циклододецилокси-карбонилокси-иминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбонова  кислота.
0,827 г 3-метоксиметил-7- ;2-(2-аминотиазоЛ-4-ил )-2-оксинминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-А-карбоновой кислоты , син-изомер, раствор ют в 8 см
94279.56 .
;3оды и 0,56 см триэтиламина. Прикапывают при перемешивании 0,5 см циклододеканоилхлорформиата и перемешивают в течение 15 мин. Отсасывают, споласкивают водой, раствор ют остаток в смеси, состо щей из 2 см ацетона, 2 см метанола и 2 капель триэтиламина, отфильтровывают, разбавл ют фильтра 20 см воды и
10 подкисл ют до рН 4 с помощью 0,3 см 98%-ной муравьиной кислоты. Отсасывают осадок, споласкивают его водой, затем эфиром и высушивают его. Получают 0,853 г целевого продукта.
15 Вычислено,%: С 51,99; Н 5,98; N 11,23; S 10,28.
C THj OjNjSj. (623,752). Найдено,%: С 52,1j Н 6,2; N 11,2, S 10,1.
20 Исходный циклододеканоилхлорформиат , используемый в примере 42, получают следукмцим образом.
5,4 г Н,Н-диметиланилина смешивают с 62 см бензольного раствора
25 фосгена (0,13 г/см). Прикапывают при перемешивании и в инертной атмосфере 6,8 г циклододеканола, растворенные в 20 см бензола, и ввдерживают при перемешивании в течение
30 16 ч. Охлаждают, подкисл ют 24 см 1 Н. сол ной кислоты, декантируют, органическую фазу промывают 0,1 н. сол ной кислотой, сушат и выпаривают растворитель при пониженном давле3J НИИ. Получают 9,18 г целевого продукта;
Пример 88. Диметилоксифосфинилоксиметиловый эфир 3-метоксиметил-7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-240 -оксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Стади  А: диметилоксифосфинилоксИметиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(145 -метокси-1-метилэтокси)-иминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
В течение 30 мин 7,28 г 3-метоксиметил-7-С2- (2-тритиламинотиазол50 -4-ил)-2-(1-метокси-1-метилзтокси)-иминоацетамидоЗ-цеф-З- ем-4-карбоновой кислоты и 2 г карбоната кали  перемешивают в 35 см диметилформами ,да« Добавл ют 5,32 г триметилмоноее хлорфосфата, перемешивают 3 ч при
20С, снова добавл куг 0,4 г карбоната кали , затем, спуст  10 мин перемешивани , 1,4т триметилмо57 нохдорфосфата. Перемешивают 1 ч при 20°Cs, добавл ют 2,5 см уксусной кислоты, затем реакционную смес выпивают в воду. Отсасывают, споласкивают водой, обрабатьгоают 200 CMV метиле хлорида, декантируют высушивают, концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру  этилацетатом.
Концентрируют досуха гомогенные фракции, остаток обрабатывают . 50 см метиленхлорида, добавл ют несколько миллиграммой паратолуолсульфокислоты и 10 см простого изопропенилметилового эфира. Перемешивают 1 ч при 20С, выпаривают растворители при пониженном давлеготи , по меньшей мере, при и получают 4,9 г целевого продукта.
Стади  Б: диметоксифосфинилоксил-З ei - и р -сульфоксид 3-метоксиметил-7 .2-(2-тритиламинотиазол-А-нл )2-(1-метокси-1-метш1окси)-иминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоно вой кислоты, син-изомер.
Полученный в стадии А продукт . раствор ют в 45 см метиленхлорида, охлаждают до 5С и добавл ют в течение пример 15 мин раствор 2 г метахлорнадбензойной кислоты в 2.5 см метиленхлорида. Перемешивают 45 мин при , добавл ют 50 см этилацетата и удал ют метиленхлорид отгонкой при пониженном давлении и температуре ндасе 30 С. Добавл ют 25 см этилацетата, промывают водны раствором гидроксида натри , содержащим бикарбонат натри , затем водным раствором гидроксида натри  вплоть до нейтрализации. Высушивают концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 5,42 г целевого продуктао
Стади  В: диметоксифосфинилоксиметиловьй эфир 3-метоксиметил-7- С.2 (2-тритщ1аминотиазол-4-ил)-2(1-метокси-1-метилэтокси )-иминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты , син-изомер.
Полученный в стадии Б продукт раствор ют в 27 см диметилформамида и охлаждают до (-20)(-25)С и добавл ют по капл м 2,7 см трихлорида; фосфора и вьщерживают при перемешивании 10 мин. Выпивают в бикарбоната натри , охлажденньй льдом, осадок.отсасывают, раствор 9427958
ют его в этилацетате, декантируют и высушивают органическую фазу. Кон центрируют досуха при пониженном давлении и температуре ниже , 5 остаток обрабатьшают 100 см петролейного эфира (т.кип, бО-вО С), отсасывают и высушивают 4,10 г целевого продукта i
Сери  Д: диметоксифосфинилокси10 метиловый эфир 3-метоксиметил-7- 2- (2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-oкcииминoaцeтaмидo -цeф-3-eм-4-кapбoнoвoй кислоты, син-изомер,
В течение 10 мин при 50-55 0 перемешивают 3,8 г полученного в стадии В продукта в 19 см 67%-ной чуравьиной кислоты, концентрируют досуха при пониженном давлении и температуре ниже и остаток обрабатывают 30 см этилацетата и 20 см воды. Декантируют, экстрагируют этилацетатом , промьгоают водным раствором бикарбоната натри , затем водой, сушат и удал ют растворитель. Остаток обрабатьгоают 20 см эфира, отсасывают , и сушат, получа  0,91 г целевого продукта. Растирают его в этилацетате, отсасывают, высушивают смачивают метанолом, отсасывают, 0 споласкивают этилацетатом, затем эфиром, высушивают и получают 0,35 г очищенного продукта.
ЯМР-спектр (DMCO), м.д. (Чне наблюдалось): 6,67 (Hj тиазола) , 5 5,5 (Нт и СООСН2Р)} 5,16-5,23 (Н) 4,2 (CHj-OCH,); 3,23 (CHjOCHj)-, 3,63 ,8 (-Р ( ).
П р, и м е р 89. 2-(1,3-бис)-Ацетилоксипропиловый эфир З-метоксиметил-7-С2- (2-аминотиазол-4 ил)-2 оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Стади  А: 2-(1,3-биc)-aцeтилoкcипpoпилoвый эфир 3-метоксиметил-7 С2 5 -(2-гpитилaминoтиaзoл-4-ил)-2-(1-мeтoкcи-1-мeтилэтoкcи )-иминoaцeт- амидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты , син-изомер.
3,63 г 3-метоксиметил-7- 2-(20 -тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метокси- 1 -метилэтокси-шшноацетамидо}-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, 1,55 г глицерин-193-диацетата5 30 кг 4-диметиламинопиридина раствор ют в 36 см метиленхлорида. Охлаж,дают до 5-10с и добавл ют 1,2 дициклогексилкарбодиимида . Довод т до комнатной температуры и выдержи59И
вают 30 мин при перемешивании, отфильтровывают , органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 4,5 г целевого продукта.
Стади  Б: 2-(1,3-биc)-aцeтилoкcипpoпил .-5 0 - и ii-оксид 3-метоксиметил-7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- (1-метокси-1-метилэтокси)-иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой килоты .
Используют 4,5 г полученного в . стадии А продукта и работают как в стадии Б примера 88.
Рекуперируют 4,3 г целевого продукта .
Стади  В: 2-(1,3-биc)-aцeтилoкcипpoпилoвый эфир 3-метоксиметил-7-t2- (2-тритш1аминотиазол-4-ил)-2- (1-метокси-1-метилзтокси)-иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Исход  из 4,3 г полученного на предьщущей стадии продукта осуществл ют восстановление сульфоксида как указано в стадии В примера 88. Получают 4,4 г целевого продукта.
Стади  Г: 2-(1,3-бис)-ацетилрксипропиловый эфир З-метоксиметил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо З-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
Работают как в стадии Г примера 88, замен   зтилацетат метиленхлоридом . Получают 2,65 г сырого продукта, который очищают хроматографией на двуокиси кремни , элюиру  этилацетатом. После удалени  растворителей при пониженном давлении остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром, отсасьтают и высушивают . Получают 0,97 г искомого продукта .
ЯМР-спектр (ДМСО), м.д.: 6,69 (HS тиазола)} 5,83 (Н) 5,2-5,25 (Hj); 4,22 (группы CHj сложного эфира и CHjOCHj); 3,21 (OCHj)i 2,02 (группа ОАс).
Пример 90. 1-Метил-1-метил-карбонилоксиэтиловый эфир 3-метоксиметил-7- .2-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-оксииминоацетамидоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.
По примеру 88 на стади х А, Б и В, исход  из 5,82 г 3-метоксиметил-7- 2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- (1-метил-1-метокси)-этоксииминоацетамидо}-цеф-3-ем-4-карбоновой
427960
кислоты и 12 г 1,1-хлор-1-метил)-этилацетата , рекуперируют 3 г сложного эфира (смесь и Aj затем после превращени  в сульфоксил и восстанов5 лени  трихлоридом фосфора получают 1,64 г сложного эфира Л Перемешивают в течение 20 ч 1,60 г этого сложного эфира в 48 см метанола и 3 см 1 н. сол ной кисло10 ты. Концентрируют при пониженном давлении и температуре ниже 30°С, затем выливают в смесь лед ной воды с метиленхлоридом (1:1). Нейтрализуют насьш1енным водным раствором 15 бикарбоната натри , декантируют,
экстрагируют метиленхлоридом, промывают органическую фазу раствором бикарбоната натри , затем водой, высушивают и концентрируют досуха. 20 Получают 1,1 г сырого продукта, который очищают с помощью диизопропилового эфира и получают 0,46 г целевого продукта.
ЯМР-спектр (CDCIj), м.д.: 7,02
25 (Hj тиазола)} 5,02-5,07 (Н), 5,89 (H,)i 4,28 (CHzOCH,); 3,32 (HjOCHg)-, 2,07 (-COOCHj)i 1,87-1,93 (-C(CHj)2). Используемый в примере 90 (1-хлор-1-метил )-этилацетат получаетс  следующим образом.
В инертной атмосфере при ввод т по капл м 76,8 см ацетона в 74,6 см ацетилхлорида. Добавл ют несколько миллиграммов хлорида цинка:,,
5 перемешивают 2ч при и добавл ют 1 см трифенилметиламина. Перегон ют последовательно 2 раза и получают 46 г целевого продукта. Т.кип. мм рт.ст.
0 Пример 91. 2-(2-Этилокси-, Iэтилокси)-этилового эфира 3-метипгиометил-7-С 2-(2-аминотиазал-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
5 Стади  А: 2-(2-этилоксиэтилокси)-этиловы эфир З-метилтиометил-7-С2- (2-тритш1аминотиазол-4-ил)-2-1-метил-1-метокси )-этилоксииминоaцeтaмидoJ-цeф-3-eм-4-кapбoнoвoй кислоты, син-изомер.
Действуют как указано в стадии А примера 1, исход  из 5 г З-метилтиометил 7- 2-(2-тритнламинотиазол-4-ил )-2-(1-метил-1-метокси)-этокси5 иминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, 0,49 г карбоната кали , 15 см диметилформамида и 7,04 г -2-(2-этилокси-этилокси)-этилоидида. 61 Стади  Б: 2-(2-этилоксиэтилокси -этиловый эфир З-метилтиометил-7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиими ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Действуют как указано в стадии примера 2. После перемешивани  в т чение 1 ч 45 мин при комнатной температуре вьщел ют после очистки 328 мг целевого продукта, Т.пл. Ц JJr 0,29 (метиленхлорид-метанол 9 Получение исходных продуктов. I.Используемый в примере 46 йодометилфенилацетат. Кип т т в течение 15 мин с обра ным холодильником в инертной атмос ре 5,6 г хлорметилфенилацетата и 4,5 г иодида натри  в 20 см ацето затем охлаждают до комнатной темпе ратуры суспензию, которую тотчас используют. II.Смешанный 1-йодэтил- и алли -карбонат, используемый в примере 47. Действуют как указано вьше, исх д  из 2,1 г смешанного 1-хлорэтили -агшил-карбоната и 1,92 г иодида натри , нагрева  в течение 30 мин. III.Смешанный 2-метоксиэтил- и 1-иодоэтил-карбонат, используемый в примерах 48 и 56. 1)Смешанный 2-метоксиэтил- и 1-клорэтшт-карбонат. Смешивают 7,15 г 1-хлорэтилхлор формиата и 3,95 см 2-метоксиэтано и добавл ют в течение 15 мин 4,05 пиридина. Спуст  пребьтание 1 ч пр комнатной температуре выпивают в 50 ,см 0,1 н. сол ной кислоты, экстрагиру  эфиром. Растворитель удал ют при пониженном давлении и получают целевой продукт. 2)Смешанный 2-метоксиэтил- и 1-йодоэтил-карбонат. Кип т т с обратным холодильнико в течение 15 мин 3,86 г карбоната, полученного в стадии 1 и 5,08 г иодида .натри  в 39 см ацетона. Уд л ют растворитель при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой , экстрагируют эфиром и концент рируют досуха. Получают 4,73 г целевого продукта. IV.1- Йодрэтил-метокси-ацетат, используемый в примере 49. 1) 1-Хлорэтил-метоксиацетат. К 54,3 г метоксиацетилхлорида медленно; при перемешивании добавл 962 ют 3 см ацетальдегида, затем примерно 100 мг хлорида цинка. Охлаждают до , затем добавл ют в течение 5 мин 25 см ацетальдегида, после чего оставл ют перемешиватьс  в течение 1 ч при 15-20С. Перегон ют полученный продукт и получают фракцию, т.кип. при 15 мм рт.ст. 2) 1-Йодоэтилметоксиацетат. Кип т т в течение 15 мин с обратным холодильником 12,2 г полученного как в стадии 1 продукта и 12 г иодида натри  в 100 см ацетона. Охлаждают до 20 С, отсасывают нерастворимую часть, споласкивают ацетоном и эфиром, вьтивают фильтрат в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Высушивают и удал ют растворитель при пониженном давлении. Получают 10,8 г целевого продукта. V Смешанный 1-йодоэтил- и 2-метилтиенил-карбонат (R.S.), используемый в примере 50. Действуют как при приготовлении I, исход  иэ 3,3 г смешанного 1-хлорэтил- и 2-метилтиенш1-карбоната и 2,25 иодида натри . VI. Смешанный 1-йодоэ1тш1- и метил-тиокарбонат (R.S.), используемый в примере 51. Действуют как при приготовлении I, исход  из 6,9 г хлорнГрованного производного и 6,75 г иодида натри . VII. 1-ЙОДОЭТШ1- и (2-триметилсилилэтил )-карбонат (R.S.), используемый в примере 52. Действуют как при приготовлении I, исход  из 3,59 г хлорированного прокзводного и 2,4 иодида натри . VIII. 1-Бромэтш1циклопропилкарбоксилат , используемый в примере 54. 1) Бромангидрид циклопропанкарбоновой кислоты. При в инертной атмосфере прикапьгоают 48,6 см циклопропанкарбоновой кислоты в 19 см бромида фосфора . Перемешивают 5 мин, затем оставл ют температуру повышатьс  до комнатной и перемешивают 6 ч. Декантируют и перегон ют верхнюю фазу при пониженном давлении при 70+5С. Получают 70 г целевого продукта. Т.кип. при 20 мм рт.ст. 2) 1-Броэтилциклопропилкарбоксит лат. Охлаждают до 32 см полученного в стадии 1 продукта, добавл ют
несколько мг хлорида цинка и прикапывают при пониженном давлении 19 см ацетальдегида. Перемешивают
30мин при комнатной температуре и перегон ют при пониженном давлении при 13015 С. Собирают фракцию, перегон ющуюс  при 71-70 0 при 20 мм рт.ст.
IX.Смешанный 1-йодоэтил и метил-карбонат , используемый в примере 55
Его получают согласно известному способу.
X.Смешанный 1-йодоэтил- и (2-циано )-этил-карбонат (R.S.), .используемый в примере 57.
1)1-Хлорэтил- и (2-циано)-этил-карбонат (R.S.
В 300 см бензола ввод т 14,34 см 3-оксипропионитрила, затем 30 см тетрагидрофурана. Прикапывают в течение 10 мин раствор 23,25 см хлорэтилхлорформиата в 50 см бензола , затем в течение 30 мин 30 см триэтиламина в виде раствора в 30 см бензола. Вьщерживают при перемешивании в течерие 1 ч при комнатной темнературе , затем реакционную смесь выливают на лед. Экстрагируют эфиром, промыва.ют водным раствором хлорида натри , сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают
31г хлорированного производного.
2)1-Йодэтил- и (2-цианоэтил)-карбонат (R.S.).
Действуют как при приготовлении II из 8 г производного, полученного в стадии 1.
XI.1-йодоэтил- и 2-(метоксиэтокси )-этил-карбонат используемый в примере 58.
В 18 г 2-(2-метоксиэтокси)-этилового спирта и 50 см тетрагидрофурана в течение 15 мин ввод т 11 см 1-хлорэтилхлррформиата. Смесь охлаждают , в течение 15 мин добавл ют 14 см триэтиламина, затем оставл ют на 1 ч при комнатной температуре, отсасывают, удал ют растворитель из фильтрата при пониженном давлении . Хроматографируют остаток на двуокиси кремни , элюиру  метиленхло РИДОМ, и получают 14,4 г хлорированного производного.
1,6 г предыдущего продукта смешивают с 16 см ацетона и 1,7 г иодида натри , кип т т с обратным холодильНИКОМ в течение 30 мин, удал ют растворитель при пониженном давлении при , остаток обрабатывают д этиловым эфиром, отсасывают и удал ют растворитель из фильтрата при пониженном давлении.
XII.2-Трифторэтил- и 1-йодэтил-карбонат , испрльзуемьш в примере 59.
Действуют как при приготовле- . НИИ XI, использу  15 г трифторэтанола . Получают иодированное производное из 1,4 г хлорированного производного .
XIII.1-ЙОДОЭТШ1- и (1,3-бензодиоксол-6-ил )-метил-карбонат, используемьй в примере 60.
Действуют как при приготовлении XI, использу  23 г гиперонилового спирта. Полученное хлорированное производное очищают хроматографией на двуокиси кремни  (элюиру  смесь циклогексанметиленхлорид 6:4). Используют 9,05 г очищенного хлорированного производного дл  получени  иодированного производного.
XIV.1-Бромэтил-фенил-карбоксилат , используемый в примере 61.
Действуют как в стадии 2 приготовлени  VIII, исход  из 60 см бензоилбромида и 28 см ацетальдегида . Собирают фракцию, перегон ющую с  при 82-85 С при 0,1 мм рт.ст.
XV.1-Йод-1-(2-оксиэтил)-тиокарбонилокси-этил (R.S.), используемый в примере 62.
1) 1-Хлор-1-C(2-oкcиэтил)-тиoкapбoнилoкcи -этил.
Действуют как при приготовлении XI, исход  из 17,25 см 1-хлорэтип- хлорформиата и 10,5 см 2-меркаптоэтанола . Очищают хлорированное производное хроматографией на двуокиси кремни , элюиру  метиленхлоридом , затем диэтиповым эфиром. олучают 17,19 г целевого продукта.
2) 1-ЙОД-1-С(2-оксиэтил)-тиокарбоипокси}-этил (R.S.).
Действуют как при приготовлеии II, .исход  из 4,5 г продукта, поученного на стадии 1, и 3,75 г одида натри .
XVI.1-йодоэтил- и Н-пропил-каронат , используемый в примере 63.
Действуют как при приготовлеии XI использу  11 см н-пропанола.
XVII.Смешанный 1-йодоэтил-(этокикарбонил )-метил-карбонат, испольуемый в примере 64.
Действуют как при приготовлеии XI, использу  15 см этилглигол та . Сырой продукт хроматографируют на двуокиси кремни  (элюиру  метиленхлоридом с циклогексаном 1:1),
XVIII.1-ЙОДОЭТШ1- 2-(2-хлорэтил) -окси-этил-гкарбонат, используемый
в примере 65.
Действуют как при приготовлении XI, использу  19 г 2-(2-хлорэтокси )-этанола.
X-IX. 1-Вромэтил-хлорацетат (R.S.) используемый в примере 66.
1)Бромангидрид хлоруксусной кислоты .
Охлаждают до ,5 г хлоруксусной кислоты в 300 см толуола ив течение 15 мин добавл ют 31 см бромида фосфора. Перемешивают 16 ч при 20°С, затем 40 ч при 50±5С. После охлаждени  декантируют и перегон ют верхнюю фазу. Собирают 30,2 г целевого продукта. Т.кип. 2730с при 18 мм рт.ст.
2)1-Бромметил-хлорацетат (R.S.).
Действуют как в стадий 2 приготовлени  VIII, исход  из 25,2 г бромида полученного в стадии 1.
XX.1-Бромбутилацетат, используемый в примере 67.
Действуют как при приготовлении VIII стадии 2, исход  из 12,2 см ацетилбромида и 15 см бутироальдегида . Перед перегонкой добавл ют осторожно 0,3 см триэтиламина. Перегон ют при пониженном давлении и получают 23,5 г .целевого продукта. Т.кип. 65°С при 13 мм рт.ст.
XXI.Смешанный 1-йодоэтил- и
6-0- 1,2,3,4-биc O-(1-мeтилэтшIидeн) -в6-D-гaпaктoпиpaнoзил 3 карбонат, используемый в примере 68.
Получают хлорированное производное , работа  как при приготовлении XI, использу  31 г D-галактозодиацетамида .
Полученный после концентрировани  остаток хроматографирувдт на двуокиси кремни , элюиру  смесью циклогексана с метиленхдоридом 1:1. Получают 22,75 г очищенного продукта , 12,8 г которого используютс  дл  получени  иодированного производного .
XXII.1-Йод-1-С(2-оксиэтокси)-карбонилокси -зтил (R.S,), используемый в примере 69.
Получают хлорированное производное , работа  как при приготовлении XI, использу  28 см зтиленгликол . Полученный сырой продукт хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру  метиленхлоридом с 5 диэтилового эфира. Собирают 9,46 г очищенного продукта, 6,8 г которого используют дл  получени  иодированного производного.
XXIII.1-Йодоэтил- и 2-ацетамидоэтил-карбонат , используемый в примере 70.
Получают хлорированное производное , действу  как при полу 1ении XI и использу  25 г 2-ацетамидоэтанола 22 см 1-хлорэтилхлорформиата и 28 см триэтиламина. Сырой продукт хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру  метиленхлоридом с 20% диэтилового эфира. Получают 17,4 г очищенного продукта, 2,9 г которого используют дл  получени  йодированного производного. Остаток обрабатывают метиленхлоридом и полученный раствор используют таким, какой есть, дп  реакции.
XXIV.1.ЙОДОЭТИЛ- и 2-этоксиэтил-карбонат , используемый в примере 7 1 .
Получают хлорированное производное , действу  как при приготовлении XI, использу  15 см моноэтилового эфира этиленгликоп . Сьфой продукт хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру  метиленхлоридом. Получают 14,15 г очищенного продукта , 6,9 г которого используют дл  получени  иодированного производного .
XXV.1-Йодоэтил- и (2-метилтио)-зтил-карбонат (R.S.), используемый в примере 72.
Получают хлорированное производное , действу  согласно способу, приготовлени  XI, ликвидиру  тетрагидрофуран и использу  12,9 г метилтиоэтанола и 15,5 см 1-хлорэтилхлорформиата . Полученный СЬФОЙ продукт перегон ют и получают 22,5 г хлорированного производного с
т.кип. 70-72 С пои 0.1 мм от.ст. Получают иодированного производное
как при приготовлении II из 17,88 г хлорированного производного.
XXVI.Этил-2-С(/1-йодэтокси/-карбонил )-тиоЗ-ацетат, используемые в примере 73.
Получают :хлорированное производное как при приготовлении XI, использу  15,5 г 1-хлорэтилхлорформиата и 12 г .этилтиогликол та. Сьфой продукт хроматографируют на двуокис кремни , элюиру  метиленхлоридом с 110% диэтилового эфира. Получают 22,58 г очищенного продукта, 11,3 г которого смешивают с 7,5 г иодида натри  в 60 см ацетона, кип т т с обратным холодильником в течение 1ч, растворитель удал ют при пониженном давлении и получают целевое иодированное производное. XXVII. 1-Бромэтил-2-метил-пропио нат (R.S.), используемый в примере 74. 1) 2-Метил-пропиоНИЛбромид. Работают как при приготовлении VIII, стади  1, исход  из 88,1 2-метилпропионовой кислоты и 108,3 бромида фосфора. Получают 99,8 целе Т.кип. Л15-116 С при вого продукта 760 мм рт.ст. : 2) 1-Бромэтил-2-метил-пропионат (R.S.). Работают как при приготовлении VIII, тади  2, исход  из 40 г полученного бромида и 11,67 г ацет .Получают 49,6 г целевого альдегида Т.кип. 49-51 С при продукта. 13 мм рт.ст. XXVIII.Смешанный (1-иодоэтил) и 2-(фенилметил)-4-фуранилметил -карбонат , используемый в примере 7 Работают как при приготовлении X iиспользу  23 г бензилфурола. После хроматографии на двуокиси кремни  (элюиру  смесью циклогексана с метнпенхлорвдом 7:3) получают 24,5 г очищенного продукта, 10,3 г которого используетс  дл  получени  йоди- рованного производного. XXIX.1-Йодоэтил- и (2-тиоцианато )-этил-карбонат (R.S.), используе мый в примере 76. Работают как при получении X, ис ход  из 7,2 г тиоцианатоэтанола и 7,75 см 1-хлорэтил-хлорформиата. Получают 12 г хлорированного произв ного, 9,4 г которого используют дл  получени  йод-производного. XXX.1-Йодоэтил- и (1-метил)-эти -карбонат (R.S.) используемый д при мере 77. Работают как при приготовлении X исход  из 8,41 г изопропанола и 15,5 г 1-хлорэтил-хлорформиата. Получают 21 г хлорпроизводного, . 14,995 г которого исползуютс  дл  получени  йодпроизводного. 968 XXXI.(1-Йодоэтокси)-карбонилокси-циклопентан (R.S.), используемый в примере 78. Смешивают 10,3 г (1-хлорэтокси)-карбонилоксиметилциклопентана и 7,5 г иодида натри  в 60 см ацетона и кип т т с обратным холодильни-. ком в течение 45 мин. Растворитель удал ют при пониженном давлении и получают суспензию. XXXII.1-С(1-Йодоэтокси)-карбонипокси -н-бутан , используемый в примере 79. Работают как при приготовлеНИИ XII, использу  9,15 см н-бутанола . После хроматографировани  на двуокиси кремни  (элюиру  метиленхлоридом с 5% эфира), получают 15,2 г хлорпроизводного, 9 г которого используютс  дл  получени  йодпроизводного , как в получении XXXI. XXXIII.(Н-Метил-Ы-метокси)-карбамош1окси-1-йод-э ил , используемый в примере 80. 1)(Н-Метил-Н-метокси)-карбамоилокси-1-хлорэтил . Охлаждают до 0°С 60 г 1-хлорэтилхлорформиата и 120.см метиленхлорида и добавл ют з течение 30 мин 51,18 г 0,Н-диметш1-гидроксиламина. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, отфильтровывают , концентрируют досуха фильтрат остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, отфильтровывают снова, и концентрируют досуха. Перегон ют при пониженном давлении сырой продукт и получают 58 г хлорпроизводного , т.кип. 68-69°С при 1 мм рт.ст. 2)(К-Мет1 л-Н-метокси)-карбамоилокси-1-йодэтил . Смешивают 21,24 г иодида натри  в 106 см ацетона и добавл ют 23,73 г полученного в стадии 1 хлорпроизводного . Перемешивают 1 ч при комнатной температуре и удал ют нерастворимую часть отфильтрованием. XXXIV.С2-Метилсульфоннл)-этили 1-йодоэтил-карбонат, используемый в примере 71. Работают как при приготовлении II, исход  из 20,76 г хлорпроизвод ого и 13,5 г иодида натри . Смешанный 1-хлорэтил- и (2-метилсульфон1ш)-этил-карбонат (R.S.) получаетс  путем окислени  с помощью метахлорнадбензойной кислоты в метиленхлори це, полученный при приготовлении
XXV смешанный 1-хлорэтил- и (2-метилтио )-этил-карбонат (R.S.). Исход  из 35 г исходного продукта и 75 г метахлорнадбензойной кислоты в 7.50 см метиленхлорида. После перемешивани  в течение 1 ч получают 39 г целевого сырого продукта, затем 33,8 г чистого продукта. Т.Ш1. 45-50°С.
Фармакологические исследовани .
1.Активность антибиотиков ин виво перорально на мьшга.
Используют мьш1ей самцов (GDI Charles River) со средним весом 21-22 г
Заражение реализуют интраперито|неально с помощью 0,5 мл 22-часовой культуры штамма staphylococcus aureus IP 54 146 (среда антибиотика 3 при рН 7,0), разбавленной 1:6 физиологической водой.
Продукты ввод тс  в различных дозах в 0,5 МП дистиллированной воды перорально, путем инкубации, парти ми по 10 животных, спуст  1 ч, 5 ч и,24 ч ,после заражающей инъекции.
Получают следукнцие результаты, выраженные в DP 50 (доза, обеспечивающа  защиту 50% мышей), мг/кг Пример DP-50
5511,05
568,7 59 11,65
6112
6213
6414,35
6515,1 6713
7110,6
7215,1 7410,6 779,48 80 17,3
2.Активность антибиотиков в пробирке , способ разбавлений в жидкой среде.
Готов т серию пробирок, в которые распредел ют одинаковое количество стерильной питательной среды. В каждую пробирку распредел ют увеличивающиес  количества иззгчаемого продукта , а затем каждзпо пробирку засеивают микробным штаммом.
После инкубации 24 ч или 48 ч в термостате при 37°С торможение роста исследуетс  просвечиванием, что .позвод ет определить минимальные тормоз щие концентрации (МТК), вьфаженные в мкг/см .
Полученные результаты представлены в табл. 3-6 по примерам 1-4, в табл. 7-9 по примерам 6-8, в табл.1011 по примерам 17-18 и в табл. 12-13 по примерам 44-45.
В табл. 14-15 даны употребл емые штаммы.
3. Результаты сравнительных испытаний между, с одной стороны, продуктами предлагаемых примеров 1 и 4 и, с другой стороны: продуктом 11 - известным цефалоспориновьм антибиотиком общей формулы
- S
Н2
т J1 /соын-1-Y - oW,
с и
СН
N С07.Н
,
ОСНз
и цефуроксимом общей формулы
.
сошг
о- -с
-N
0
сад о
ОСИз
в табл. 16 и 17 приведены сравнительные испытани  дл  известных и новых цефалоспориновых антибиотиков, выраженных в виде минимальных ингибирующих концентрагрй через 24 ч как на грамположительных (табл.16), так и на грамотрицательных (табл.17) штаммах.
Как видно из приведенных в табл. 16 и 17 данных, новые цефалоспориновые антибиотики обладают улучшенными свойствами по сравнению с известными цефалоспориновыми антибиотиками.
1- ;(2-/Метокси90%-на  муравьиэтокси/-карбонилна  кислота -окси -этил
1-(/2-Кетокси66%-на  муравьи-1-оксо/-этил )на  кислота -окси -этил
1- t( 2-Тие нилме тHCI окси)-карбонил-окси -этил
1 - (Метилтио) НС1
-карбонил-оксиJ-этил
1-2-(ТриметилсиHCI лил)-этилокси (карбонилокси)-этил
НС1
N-метилфталимид
54 1-(ЦиклопропилНС1 карбонилокси)Т .пл.
Вьгчисленог,%: С 41,7; Н 4,4; N 12,2; S 16,7 CjoHjsOgN Sj ( 575,64) Найдёно,%: С 41,5, Н 4,3, N 11,9, S 16,4.
Вычислено,%: С 41,83; Н 4,25 N 12,83,- S 17,63 CigHzsOgNyS, (545,615) Найдено,%: С 42,0 Н 4,2; N 12,8-, S 17,3.
Т.пл. ПО-иОС (разложение) с/2 17,5±2 (с 0,5%, снег,)
Т.пл. 135-140 С (разложение) ) -16+1 (с 1%, СНС1з)
Т.пл. 125-130 С
eij -16,5±1 (с 1%, CHCjj)
Т.пл. 195-200°С. Вычислено,%: С 46,93; Н 3,42; N 14,27; S 16,34 CjjHjj (588,643) Найдено,%: С 46,8-, Н 3,4; N 14,1; .S 15,7.
Т.пл. 130-140 С (разложение) oij 8±1 (с 1%, CHClj)
1-(2-Метоксиэток- 90%-на  муравьи56 си) -карбонил -окси на  кислота
-ЭТИЛ1-С (2-Циано-этилНС1
оксикарбонил)окси1-этил
1- СС(2-С(2-МетокНС1 -си)-этокси этокси )карбонил J-OK-си1-этш1
(2-ТрифторНС1 этокси)-карбонил -оксиЗ-этил
1- {t( 1,3-БензодиHCI оксол-6-ил)-метокси -карбонил-оксиЗ-этил
1-(Фенилкарбонил61
HCI окси)-этип
62 1- {(2-ОКСИЭТШ1- 66%-на  муравьитио )карбонил -окси - на  кислота -этил
Т.пл. 124С.
Вычислено,%: С 42,9; Н 4,5-, N- 12,5j S 11,5.
(559,58) Найдено,%: С 43,2; Н 4,5, N 12,5; S 11,5.
Т.гш. UO-UOC. . 27,5±1(с 0,8%, CHCPj )
Т.пл. (разложение). Вычислено,%: С 43,8 Н 4,8 N. 11,6; S 10,6. Cj. Nj-Sj (603,63). Найдено,%: С 43,7; Н 4,8) N 11,4; S 10,4.
Т.пл. (разложение ) Вычислено,%: С 39,1 Н 3,5; N 12,0; S 11,0; F 9 8.
. OjNjSjF (583,52). Наидено,%: С 39,8) Н3,6; .N 12,1; S 11,1;
F 9,1.
Т.пл. (разложение) Вычислено,%: С 47,2-, Н 4,0;
N 11.0; S 10,1. CjjH,jsO,,NjSj -(635,63) Найдено,%: С 48,0; Н 4,1) N 10,8; S 9,9.
.пл. UOC..
Вычислено,%: С 4.9,19; Н 4,12, N 12,47; S 11,41 CjjH NyOySi (561,59). Найдено,%: С 49,5 Н 4,3-, N 12,0-, S 10,5.
МР-спектр (ДМСО) с.д.: 6,62 (Hj. тиазола); 5,8 (Н), 4,11 (CHjO); 3,18 (OCHj); 1,481 ,53 (CHj-CH-).
1- {(/ЭтоксикарбоНСГ нил/-метокси)-карбонил -окси j-этил
1- (2-/2-Хпорэтш1/НС1 -окси-этил)-окси -карбонил J-окси- -этил
1-(Хлорметилкар66
НС1 бонил)-окси-этил
1-(МетилкарбонилHCI окси)-бутил
1-{1б-0-С1,2,3,4НС1 -бис-0-(1-метил-этилиден )-ei-D-галактопиранозил -карбонш1 -окси1-этил
1- {./2-(Окси)-эт66%-на  муравьиоксиХ- карбонил на  кислота
-окси -этил
1-{С(2-/Ацетиламино)- НС1 -этокси )-Kap6oHmiJ-окси1-этил (продукт получен в виде хлоргидрата
1- (2-/ЭТОКСИ/-ЭТ-HCI
окон)-карбонил -окси -этил
Т.пл. . ЯМР-спектр (CDCIj М.Д.: 6,98 (Ну тиаэола)J 4,345 ,89 (Н,); 3,31 (QCHj)-, 4,65 (COjCHjСО); 1,59-1,64 ()
Т.пл. IIOC
Вычислено,%: С 41,5; Н 4,3, N 11,5-, S 10,6; С1 5,8.
(608,05). Найдено,%: С 41,5; Н 4,3) N 11,6; S 10,3; С1 5,8.
Т.пл. 120-130 С, ЯМР-спектр (СДСВз), М.Д.: 6,95 (N5 тиазол 4,1 (COjCHj), 5,94 (Н,), 3,32 (OCHj); 4,33 (CHjiO).
Т.пл. 120-130С (разложение), XD 2911 (с 1%, CHCtj).
Т.пл. UOC, ЯМР-спектр (CDC1,), 6,94 (HS тиазола), 3,54 () 5,88 (HT)-, 3,31 (OCHj), 4,32 (); 1,25-1,6 (СИ,-С и CHj-CH-)..
ЯМР-спектр (ДМСО)м.д.: 6,64 (HS тиазола), 4,07 (СН.-ОСН,),
vnj тиазола , ч,и/ ьп, -и
3,55 5,83 (И,), 3,2 (ОСНз), 3,
с ио /и 10 Лпоч ч о ее ( CHjS и CHjOH)-, 1,48-1,54 (CHj-CH-).
Т.пл. IIOC (разложение), ЯМР-спектр (ДМСО), м.д.: 6,95 (HS тиазола)I 4,16 (COjCHj), 4,23 (CHjOCHj)i 3,26 (OCHj); 1,48-1,58 (CHj-CH-).
Т.пл. .
Вычислено, С 44,0; Н 4,7
N 12,2; S 11,2. 2j QIC N5 Si (573,60). Найдено,%: С 44,0$ Н 4,7; N 12,2; S 11,0.
21- {С(2-Метилтио)НС1 -этилоксикарбонил -окси -этил
1- СЭтоксикарбонил- 66%-на  муравьи73 ( метилтио)-карбо-- на  кислота нил -оксиу-этил
1 { (1-Метил)этилHCt карбонил -окси - ) -этил
1- ((2-Фенилметил)НС1 -4-фуранил-меток-си )-карбонид -ок-си -этш1
1-{ (2-Тиоцианато)HCt -этш1окси -карбоНШ1 -ОКСИ-ЭТИЛ
1-{С(/1-Метил/HCl -этилокси)-карбонилокси -этил (RS) 1-tС(Циклопентил)
66%-на  муравьиметоксикарбонил на  кислота -окси -этил
1- {(Бутилокей)66%-на  муравьи-карбонил2-окси1на  кислота -этил
1-{(/-N-MeToKНС1 -си/-метиламино)-карббнил -оксиЬ -этил
1- { (2-МетилсульНС1
фонш1)-этилокси-карбонил -окси -этил
66%-на  муравьи1 ,3-Дигидро-З-ок-со-изобензофуранна  кислота
-1-ин
Т.пл. (разложение). ЯМР-спектр (ДМСО), м.д.: 6,69 (Ну тиазола) 5,85 (Н,), 3,24 ()-, 1,52-1,58 (СНз-СН-)
Вычислено,%: С 41,78, Н 4,17;
N 11,6; S 15,94. ., (603,652) Найдено,%: С 42,0; Н 4,2;
N 11,6; S 16,0.
Т.пл. 130С, 8ijj 69t2C (с 1%, CHCl)
Т.пл. . ЯМР-спектр (CDClj), М.Д.: 7,02 (Hg тиазола); 7,22 (фенил); 7,27 и 6,05 (фурил); 6,94 (СНСНз); 6,88 (Н)} 3,9 (CHjS), 3,56 (СНгЗ); 3,31-3,32 (ОСНз); 1,54-1,61 (СНз-СН). Т.пл. 120-130С (разложение), ЯМР-спектр (ДМСО), м.д.: 6,64 (HS тиазол); 5,83 (Н,), 6,83 (CHj-Qp-); 4,33 (СНгО); 3,18 (CHjO-); 1,48-1,54 (CHj-CH-).
Т.пл. 130-132С,
17,5+1 ( с 1%, CHClj).
Вычислено, %:
С 47,33; Н 5,01; N 12,00; D 10,99. (583,643)
CjjH OjNsSj 47,3; Н 5,1;
Най№(ено,%: С 12,0; S 11,0.
N
Вычислено,%: С 45,23) Н 4,88; N 12,56; S 11,50. (557,605).
CaiHziOjNfSi Найдено,%: С 45,5; Н 5,0; Т2,3; S 11,3.
N
Т.пл. 150°С
Вычислено,%: С 41,80 Н 4,44;
N 15,43; S 11,77. (544,56) Найдено,%: С 42,0, Н 4,4) ..N 15,3; S 11,7.
Т.пл. около (разложение) o6j, 25+1,5° (с 1%, СНС1з)
о1т, 28+1,5« (с 1%, ДМСО)
79
j19427980
Таблица 3
Штамм
Streptococcus pyogenes А 561 Bacillus subtilis АТСС 6 633
Чувствительный Тетрациклину АТСС 9 637 Escherichia Coli
Резистентный Тетрациклину
Пен-чувствительный staphylococc aureus АТСС 6 538
Пен-резистент. staphylococcus a
UC 1 128
Staphylococcus aureus exp.n54 Streptococcus pyogenes A 561 Streptococcus faecalis 5 432 Streptococcus faecalis 99 F 74 Bacollus subtilis ATCC 6 633
Чувствительный Тетрациклину
АТСС 9 637 Escherichia Coli
Резнет.Тетрациклину АТСС 11 303 Eschericbia Coli
НТК, мкг/смЗ 24 ч Т 48 ч
0,3 0,5 10 20
20
20
Резист.Гентамицин Тобрамицину R 55 123 D Escherichia Coli
85
Штамм Klebsiella pneumonias Ехр.52 145
езист Гентамицин Klebsiella
pneumoniae 2 536
Proteus mirabilis (индол-) A 235
Salmonella typhimurium .
Штамм
Пен-чувствит. staphylococcus
aureus АТСС 6 538
Пен-резист. staphylococcus aureus
UC t 128
Staphylococcus aureus exp.n 54 14
Streptococcus pyogenes A 561
Streptococcus faecalis 5.432
Streptococcus faecalis 99 F 74
Bacillus subtills ATCC 6 633
Чувствйт. Тетрациклину ATCC 9637
Escherichia Coli .
Реэйст. Тетрациклину ATCC 11 303
Escherichia Coli
Escherichia Coli Exp.
Рёзист. Гентамйцнн Тобрамицину
R 55 123 D Escherichia Coli
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145
Рёзист, Гентамицину Klebsiella
pneumoniae 2 536
Proteus mirabilis Хиндоп-) A 235
Salmonella typhimurium 420
Рёзист. Гентамицину 2 532 Serratia
1194279
Т
Пен-чувств, staphylococcus aureus ATCT 6 538
Пен-резист. staphylococcus aureus UC t 128
Staphylococcus aureus exp.n 56 146 Streptococcus pyrogenes A 561 Streptococcus faecalis 5 432 Streptococcus faecalis 99 F 74
Чувствит. Тетрациклину 7624 Escherichia Coli
Резист. Тетрациклину АТСС 11 303
0,5
0,2
0,5 0,5
rO,02
20 .
20
89
ГОтамм
Streptococcus pyrogenes А 561
.
Streptococcus faecalis 5 432 Streptococcus faecalis 99 F 74
Чувствит. Тетрациклину 7624 Escherichia Coli
Резист. Тетрациклину ATCC 11 303
Штамм
Пен-чувствит. Staphylococcus aureus АТСТ 6 538
Пен-резист. Staphylococcus aureus UC 1 128
Staphylococcus aureus exp.n° 54 146 Streptococcus pyrogenes A 561
Чувствит. тетрациклину 7624 Escherichia Coli
Резистен. Тетрациклину ATCC 11 303 Eschierichia Coli
Escherichia Coli Exp.
90 Продолжение табл. 9
МТК, мкг/смЗ 24 ч I 48. ч
0,05 0,05 5 10 2 10
1
Таблица 10
МТК, мкг/см ..
24 ч 48 ч
0,5
0,5
.91 . 119427992
Штамм
Резист. Гентамицину, Тобрамицину
R 55 123 D Escherichia Coli
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145
Резист. Гентамицину Klebsiella
pneumoniae 2 536
Proteus mirabilis (индол-) A 235
Salmonella typhinurium 420
Штамм
Пен-чувствит. staphylococcus aureus
АТСТ 6 538
Пен-резист, staphylococcus aureus
UC 1 128
Staphylococcus aureus exp. n 54.146
Streptococcus pyrogenes A 561
Чувствит. Тетрациклину 7624
Escherichia Coli
Резист. Тетрациклину АТСС 11 303
Escherichia Coli
Escherichia Coli Exp.
Резист. Гентамицин, Тобрамицину
R 55 123 D Escherichia Coli
Klebsiella pneumoniae Exo. 52 145
Резист. Гентамицину Klebsiella
pneumoniae 2 536
Proteus mirabilis (индол-) A 235
Salmonella typhimurium 420
Продолжение атбл. 10
МТК, мкг/смЗ
I
24 ч 48 ч
Таблица 11 МТК, пcг/cм
Г
24 ч48 ч
93
Пен-чувств, staphylococcus aureus
АТСТ 6 538
Пен-резист. staphylococcus aureus
UC 1 128
Staphylococcus aureus exp.n 54 146 Streptococcus pyrogenes A 561
Чувствит. Тетрациклину 7624
Escherichia Coli
Реэйст. Тетрациклину АТСС 11 303
Пен-чувствит.- Staphylococcus aureus
АТСТ 6 5380,50,5
Пен-резист. Staphylococcus aureus
UC 1 1281
119427994
Таблица 12
5
10 0,2
Таблица 13
тамм А Staphylococcus aureus
АТСС 6 538 Пен-чувствит.
В Staphylococcus aureus UC 1 128 Пен-резисТент.
С Staphylococcus aureus exp-n 54 146
D Streptococcus pyogeneg A 561
E Bacillus subtilis AtCC 6 699
F Escherichia Coli Резист. Тетрациклину ATCC 11 303
Продолжение табл. 13
1194279
G Escherichia Coli Exp.
Н Escherichia Coli Резист.
I Klebsiella pneumoniae
J Klebsiella pneumoniae
К Proteus mirabilis (индол-)
L Proteus vulgaris A 232
M Salmonella typhimuriUm 420
98 Продолжение табл. 14 Гентамицин Тобрамицину R 55 123 D Exp. 52 145
2 536 Реэист. Гентамицину A 235
99
Staphylococcus aureus
1194279100
Таблица 16
101
&
i-i;r
Г
1194279102
Таблица 17

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД-
    НЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ ЛЕГКО ГИДРОЛИЗУЕМЫХ .СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ формулы I (0)п
    CONH‘0
    COORo в виде син-изомеров, где R., - атом водорода, алкил, возможно замещенный атомом брома, карбоксиметил, этоксикарбонил, бензил, бензоил, 1-оксигексадецил йли циклододецилоксикарбонил;
    R2 - атом водорода, остаток легко гидролизуемой сложноэфирной группы или катион щелочного металла, такого как натрий;
    R3 - прямой или разветвленный С,-С4 алкил, возможно прерванный атом кислорода, аллил или бензил;
    X - атом кислорода или серы или сульфинил;
    и - 0 или 1, отличающийся тем, что соединение формулы й где Rj, Хи п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным кислоты формулы I»
    N—7Т-С-СООН .«W™ s и где R^ - 1-метип-1-метоксиэтип, С^-С? алкил, возможно замещенный атомом брома, бензил, бензоил, 1-оксигексадецил или циклододецилоксикарбонил, в среде инертного органического растворителя в присутствии основания при температуре от -70 С до комнатной ив полученной продукте удаляют защитные тритильную и
    1-метил-1-метоксиэтипьн^о группы йли предварительно удаляют 1-метил-1-метоксиэтильную группу, этерифицируют гидроксильную группу с получением ее простого трет.-бутоксикарбонилметилового эфира или сложного эфира этоксикарбоновой кислоты с последующим удалением тритильной группы в случае необходимости с одновременным переводом простого трет.-бут-
    1194279 оксикарбонйлметилового эфира в прос- кислоты или ее сложного легко гидротой карбоксиметиловый эфир и выдели- - лизуемого эфира или ее соли с щелочют целевой продукт в виде свободной дым металлом, таким как натрий.
SU813248459A 1980-02-18 1981-02-17 Способ получени производных цефалоспорина или их легко гидролизуемых сложных эфиров или их солей с щелочными металлами SU1194279A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8003479A FR2476087A1 (fr) 1980-02-18 1980-02-18 Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR8214575A FR2532313A2 (fr) 1980-02-18 1982-08-25 Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthio-methyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1194279A3 true SU1194279A3 (ru) 1985-11-23

Family

ID=26221608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813248459A SU1194279A3 (ru) 1980-02-18 1981-02-17 Способ получени производных цефалоспорина или их легко гидролизуемых сложных эфиров или их солей с щелочными металлами

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4992431A (ru)
EP (1) EP0034536B1 (ru)
JP (3) JPS56128786A (ru)
AT (1) ATE10941T1 (ru)
AU (1) AU542325B2 (ru)
CA (1) CA1181740A (ru)
DE (3) DE3167891D1 (ru)
ES (2) ES499487A0 (ru)
FR (2) FR2476087A1 (ru)
GR (1) GR73815B (ru)
HU (1) HU185628B (ru)
PT (1) PT72512B (ru)
SU (1) SU1194279A3 (ru)
ZA (1) ZA81800B (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US5243043A (en) * 1980-02-18 1993-09-07 Roussel Uclaf Cephalosporins
FR2482587A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores
JPS5759894A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sankyo Co Ltd Cephalosporin for oral administration
US4486425A (en) * 1980-09-30 1984-12-04 Sankyo Company Limited 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
FR2499995A1 (fr) * 1981-02-13 1982-08-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiomethyl 7-amino thiazolylacetamido cephalosporanique, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.
JPS5896091A (ja) * 1981-12-01 1983-06-07 Sankyo Co Ltd ３−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法
JPS5965094A (ja) * 1982-10-06 1984-04-13 Sumitomo Chem Co Ltd セフアロスポリン化合物の製造法
JPS5984889A (ja) * 1982-11-05 1984-05-16 Sumitomo Chem Co Ltd セフアロスポリン誘導体およびその製造方法
US4499088A (en) * 1983-01-04 1985-02-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
JPS58159496A (ja) * 1983-03-02 1983-09-21 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk セフエム系化合物
FR2551058B1 (fr) * 1983-08-26 1986-09-26 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de preparation de chloroformiates a-chlores
GB8329030D0 (en) * 1983-10-31 1983-11-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
GB8400024D0 (en) * 1984-01-03 1984-02-08 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
JPH0631259B2 (ja) * 1984-02-17 1994-04-27 三共株式会社 経口用セフアロスポリン化合物
JPH0613530B2 (ja) * 1984-06-08 1994-02-23 武田薬品工業株式会社 セフエム化合物
JPS6140291A (ja) * 1984-07-31 1986-02-26 Shionogi & Co Ltd ヒドロキシアルキルチオセフアロスポリン
JPS63269027A (ja) * 1987-04-25 1988-11-07 Sukegawa Denki Kogyo Kk シース型測温ケーブルの接続端子
DK637888A (da) * 1987-11-24 1989-05-25 Hoffmann La Roche Carboxylsyreestere
DE3804841A1 (de) * 1988-02-17 1989-08-31 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1224252B (it) * 1988-04-08 1990-09-26 Sclavo Spa Metodo di protezione del gruppo carbossilico nella chimica dei composti beta lattamici
NO175152C (no) * 1988-10-07 1994-09-07 Sankyo Co Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aryloksymetyl-cefalosporinderivater
DE3901405A1 (de) * 1989-01-19 1990-07-26 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3910093A1 (de) * 1989-03-29 1990-10-04 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3919259A1 (de) * 1989-06-13 1990-12-20 Hoechst Ag Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
YU48484B (sh) * 1991-05-24 1998-09-18 Hoechst Aktiengesellschaft Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline
ES2215161T3 (es) * 1991-09-07 2004-10-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diastereoisomero del ester 1-(isopropoxicarboniloxi)-etilico del acido 3-cefem-4-carboxilico y procedimiento para su preparacion.
TW212181B (ru) * 1992-02-14 1993-09-01 Hoechst Ag
ES2117066T3 (es) * 1992-05-21 1998-08-01 Hoechst Ag Procedimiento para la disociacion de esteres profarmacos de cefalosporina para dar acido 7-amino-3-metoximetil-cef-3-em-4-carboxilico.
FR2716110B1 (fr) 1994-02-16 1996-04-05 Roussel Uclaf Compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant des liposomes.
EP1178992A2 (en) * 1999-05-07 2002-02-13 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for the preparation of cefpodoxime acid
CN1188410C (zh) 1999-08-06 2005-02-09 詹森药业有限公司 非类固醇类的il－5抑制剂,其制备的方法以及包含该抑制剂的医药组合物
EP1404324B2 (en) * 2001-06-11 2011-04-06 XenoPort, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
BRPI0413908A (pt) * 2003-08-25 2006-10-24 Revaax Pharmaceuticals Llc formulação farmacêutica neuroterapêutica em forma de dosagem oral, composto, e, método de tratamento de um distúrbio comportamental ou um distúrbio cognitivo
EP1621536A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
FR2896504B1 (fr) 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
JP5013795B2 (ja) * 2006-09-25 2012-08-29 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 経口投与用カルバペネム
FR2907453B1 (fr) 2006-10-24 2008-12-26 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
CN102417451B (zh) * 2011-12-20 2013-12-04 浙江国邦药业有限公司 一种合成（r，s）1-溴代乙基乙酸酯的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS502518B1 (ru) * 1970-12-24 1975-01-27
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
GB1565941A (en) * 1977-02-08 1980-04-23 Toyama Chemical Co Ltd Process for producing 7-(substituted)amino-3-substituted thiomethyl cephem carboxylic acids
JPS53103493A (en) * 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2410655A1 (fr) * 1977-12-05 1979-06-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
ZA806977B (en) * 1979-11-19 1981-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS5759894A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sankyo Co Ltd Cephalosporin for oral administration

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент FR № 2348218, кл. С 07 D 5.01/20, опублик. 1977. . Патент FR № 2137899, кл. А 61 К 21/00, опублик. 1972. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES8206520A1 (es) 1982-08-16
ZA81800B (en) 1982-02-24
PT72512B (fr) 1982-10-21
DE3177185D1 (de) 1990-06-28
EP0034536B1 (fr) 1984-12-27
AU6738181A (en) 1981-08-27
JPH0794462B2 (ja) 1995-10-11
JPH0143757B2 (ru) 1989-09-22
JPS58170789A (ja) 1983-10-07
GR73815B (ru) 1984-04-18
ES509128A0 (es) 1983-01-01
AU542325B2 (en) 1985-02-21
JPS56128786A (en) 1981-10-08
FR2532313A2 (fr) 1984-03-02
JPS6452784A (en) 1989-02-28
FR2476087B1 (ru) 1983-07-18
HU185628B (en) 1985-03-28
US4992431A (en) 1991-02-12
DE3177186D1 (de) 1990-06-28
CA1181740A (fr) 1985-01-29
EP0034536A2 (fr) 1981-08-26
FR2476087A1 (fr) 1981-08-21
ES499487A0 (es) 1982-08-16
EP0034536A3 (en) 1981-11-04
DE3167891D1 (en) 1985-02-07
PT72512A (fr) 1981-03-01
JPH0639476B2 (ja) 1994-05-25
ATE10941T1 (de) 1985-01-15
FR2532313B2 (ru) 1985-03-22
ES8302003A1 (es) 1983-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1194279A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина или их легко гидролизуемых сложных эфиров или их солей с щелочными металлами
FI73440B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)karbonyloxialkyl-7-/2- (aminotiazol-4-yl)-2-metoxi-(eller etoxi-)iminoacetamido/- 3-metoxi-metyl-3-cefem-4-karboxylat.
DE2706413C2 (de) Acyloxyethylester des Cefuroxims, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2707565C2 (ru)
SE457256B (sv) 1-sulfo-2-oxazetidinderivat med antimikrobiella och beta-laktamasinhiberande egenskaper, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition daerav
DE2760287C2 (ru)
FR2479229A1 (fr) Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives
FR2503712A1 (fr) Composes de la cephalosporine et procede pour leur preparation
KR870000826B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
EP0088853B1 (fr) Nouveaux dérivés de pyridinium thiométhyl céphalosporines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CH653035A5 (de) 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1-alkyl)-alkoxyimino)-acetamido)-cephem-sulfoxide und sie enthaltende arzneimittel.
DE2263861A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure
US4297352A (en) Novel oximes
DD283629A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephemcarbonsaeureestern
AT406773B (de) Neues salz von 7-(2-(aminothiazol-4yl)-2-
CH629815A5 (en) Oximes derived from 7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid, process of preparation and pharmaceutical compositions
AT390956B (de) Verfahren zur herstellung von neuen, in 3-stellung substituierten propenylaminothiazolylcephalosporansaeuren und deren estern
EP0392796A2 (en) Cephalosporin derivatives
CH637656A5 (de) Verfahren zur reduktion von cephalosporinsulfoxiden.
DE3109761A1 (de) Hydroxamsaeure-derivate von 7-((2-amino-4-thiazolyl)-oximino)-cephalosporinen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen
DE3782260T2 (de) Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel.
CA1152061A (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
EP0379132A2 (de) Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3809561A1 (de) Ester der 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroxyiminoacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
FR2499995A1 (fr) Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiomethyl 7-amino thiazolylacetamido cephalosporanique, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.