HU185628B - Process for the preparation of new oxime derivatives of 3-bracket-alkoxy-methyl-bracket closed- or 3-bracket-alkylthia-methyl-bracket closed-7-bracket-amino-thiazolyl-acetamido-bracket closed-ceph-3-em-4-carboxylic acids - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 3-(aIkoxi-metil)- vagy

3-(alkiltio-metil)-7-(amino-tiazol-acetamido)-cef-3-em-4karbonsavak új oximszármazékainak, az előállítására. Az új szin-konfigurációjú oxi-származékok az I’ általános képlettel - a képletben

Ra jelentése 2—5 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy adott esetben fenil-csoporttal helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy 1-9 szénatomos alkil-csoport;

R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal vagy karboxi- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy — C(O)—Rí általános képietű csoport, és az utóbbiban Rj 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, fenil-, legfeljebb 16 szénatomot tartalmazó alkil- vagy legfeljebb 14 szénatomot tartalmazó cikloalkil-oxicsoportot jelent, és

A jelentése hidrogénatom, adott esetben ciano-, fenilvagy 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal helyettesített 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, omega(1—4 szénatomos)alkoxi-(l— 4 szénatomos)alkoxi(1-4 szénatomos)alkilcsoport, di((2-4 szénatomos)alkanoil-oxi-(l —4 szénatomos)alkil]-metilcsoport, ftálimido-metilcsoport, l(3H)-izo(benzo-furanon)-3-il-csoport,

O O 11 I) hidroxi-(l —4 szénatomos) alkiltio-C—C—CH(CH₃)-csoport, di(l—4 szénatomos)alkoxi-P(O)—OCH₂-csoport

I!

vagy -C/E//B/-O-C-D általános képietű csoport, és az utóbbiban B és E egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

1- 4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, és

D jelentése legfeljebb 15 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, fenil-(l-4 szénatomosjalkil-, halogén(1-4 szénatomos)alkil-, (1-4 szénatomos) alkoxi (1-4 szénatomos)alkil-, 2-tienil-metoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 1—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 2—5 szénatomot tartalmazó alkeniloxi-, tri(l—4 szénatomos)alkil-szilil-(l-4 szénatomos)alkoxi-, (1 —4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkoxi-, ciano-(l-4 szénatomos)alkoxi-, omega(l—4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkoxi-, halogén(1—4 szénatomos)alkoxi-, 1,3-benzodioxol-6-il-metoxi-, (1—4 szénatnmos)alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)alkoxi-, halogénül—4 szénatomos)alkoxi(1-4 szénatomos)alkoxi-, 6-0-(1,2,3,4-bisz-0-(lmetil-etilidén)-alfa-D-galaktopir ozilj-metoxi-, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkoA,, (2—4 szénatomos) alkanoil-amino-(l -4 szénatomos)alkoxi-, (1 4 szénatomos)alkiltio-(l—4 szénatomos)alkoxi-,

2- (fenil-metil)4-furaníI-metoxi-, tiocianáto-(l-4 szénatomos)alkoxi-, (3—6 szénatomos)cikloalkil(1-4 szénatomos)alkoxi-, (1-4 szénatomos)alkilszulfonil-(l-4 szénatomos)alkoxi-, formil-(l-4 szénatomos) alkoxi-, hidroxi-(l-4 szénatomos)alkiltio-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiltio-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos) alkiltio- vagy -NR₂R₃ általános képietű csoport, és az utóbbiban R₂ és R₃ egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkil- vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoportot jelentenek, n értéke 0 vagy 1, és

X' jelentése oxigén- vagy kénatom vagy szulfmilcsoport - jellemezhetők.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek belső sók formájában is képződhetnek.

Az I általános képietű vegyületek közül előnyösek továbbá azok, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó, adott esetben kar- ‘ boxiicso porttal helyettesített alkilcsoport és Ra jelentése legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Az utóbbi vegyületcsoportból is különösen előnyösek azok, amelyekben Ra jelentése metilcsoport és n értéke 0.

Az I általános képietű vegyületek előnyös szűkebb csoportját alkotják továbbá az I_A általános képietű vegyületek — a képletben R, η, X és Ra jelentése az I általános képletnél megadott, B hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó, alkilcsoportot jelent és D jelentése az I általános képletnél megadott —, illetve ezek ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sói.

Az I_A általános képietű vegyületek közül is kiemeljük azokat, amelyekben B hidrogénatomot vagy metilvagy etilcsoportot jelent és D jelentése metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen előnyösek a kiviteli példákban ismertetettek és ezek közül is a következő vegyületek:

3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-ace tilj-amino } -cef-3 -em-4-k arbonsav. __

3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxiimino)-ace tilj-amino <}cef-3-em-4-karbonsav, 3-(metiltio-metil)-7-{(2-(2-amino-4-tiazoIil)-2-metoxiimino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav,

3-(etoxi-metii)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxiimino)-acetil]-amino} -cef-3-em-4-karbonsav, valamint

3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi’t imino)-acetil]-amino-i}-cef-3-em-4-karbonsav-l-acetiloxi-etilészter,

3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazoli!)-2-(hid.roxiinúno)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-l-acetiloxietilészter és

3-(etoxi-metil )-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxiimino)-acetil]-anúno}-cef-3-em-4-karbonsav-l-acetiloxietilészter.

Szakember számára érthető, hogy az Γ általános képietű vegyületek a megfelelő i'z tautomer formában is lehetnek. ~

Az I' általános képietű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy

a) valamely II általános képietű vegyületet - a képletben η, X' és R a jelentése az I' általános képletnél meg- adott, míg A' hidrogénatomot vagy könnyen lehasítható észterezőcsoportot jelent — valamely III általános képietű vegyülettel - a képletben Rj jelentése azonos R jelentésével, de hidroxi-védőcsoportot is jelenthet.

b) valamely II általános képietű vegyületet a III általános képietű vegyületek szűkebb csoportját alkotó HÍ általános képietű vegyületek — a képletben Rj jelentése amino-védőcsoport — valamelyikével vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, egy így kapott IV' általános képietű vegyületet — a képletben A’, R i, Ra, X' és n jelentése a korábban megadott —

-2185 628 enyhe körülmények között egy sawal kezeljük, majd kívánt esetben egy így kapott VI általános képletü vegyületet észterezünk vagy sókötésbe viszünk és ezután egy R'-Hal általános képletü vegyülettel - a képletben R' jelentése azonos R jelentésével, de hidrogénatomtól 5 eltérő, továbbá Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk egy bázis jelenlétében, és kívánt esetben egy így kapott IV, VI vagy VII általános képletü vegyületet a következőkben ismertetett műveletek közül egynek vagy többnek vetünk alá: 10 (i) n = 0 értékű és X' helyén kén- vagy oxigénatomot tartalmazó IV általános képletű-vegyületet η = 1 értékű és X' helyén szulfinilcsoportot vagy oxigénatomot tartalmazó IV általános képletü vegyületté oxidálunk, (ii) az észtercsoportok mindegyikét vagy egy részét, 15 vagy pedig az aminocsoportot vagy -csoportokat vagy a hidroxilcsoportot védő csoportokat hidrolízis, hidrogenolízis vagy tiokarbamiddal végzett kezelés útján lehasítjuk, és (iii) a karboxilcsoportot vagy -csoportokat észterez- 20 zük.

A korábbiakban már felsorolt csoportokon túlmenően A' könnyen lehasítható észterezc csoportként jelenthet továbbá butil-, izobutil-, terc-butü-, pentil-, hexil-, acetoxi-metil-, propioniloxi-metil-, butiriloxi-metil-, valeril- 25 oxi-metil-, pivaloiloxi-metil-, 2-acetoxi-etil-, 2-propioniloxi-etil- vagy 2-buntiriloxi-etilcsoportot.

A' jelentésére megemlíthetjük továbbá a 2-jód-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, vinil-, allil-, etinil-, propinil-, benzil-,

4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, fenetil-, tritil-, difenilmetil- vagy 3,4-dimetoxi-fenilcsoportot.

Ugyancsak megemlíthető a fenil-, 4-klór-fenil-, tolilvagy a terc-butil-fenilcsoport.

Rí jelentésében az amino-védőcsoportra megemlíthetjük például az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, előnyösen a terc-butil- vagy a terc-amilcsoportot. Rí jelenthet továbbá egy alifás, aromás vagy heterociklusos acilcsoportot vagy egy karbamoilcsoportot.

Az acilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a rövidszénláncú alkanoilcsoportokat, így például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, oxalil-, szukcinil- vagy a pivaloilcsoportot.

Rí jelenthet továbbá egy alkoxi- vagy egy cikloalkil(rövidszénláncú)alkoxi-karbonilcsoportot, így például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentoxi-karbonilvagy hexoxi-karbonilcsoportot. R_t jelenthet továbbá például benzoil-, toluoil-, naftoil-, ftaloil-, mezil-, fenilacetil- vagy fenil-propionílcsoportot, vagy pedig egy aralkoxi-karbonilcsoportot, például benziloxi-karbonilcsoportot.

Az acilcsoportok helyettesítve lehetnek például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratommal. Megemlíthető a klóracetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, bróm-acetil- vagy trifluor-acetilcsoport.

Rí jelenthet továbbá adott esetben helyettesített aril-(rövidszénláncú)alkilcsoportot, így például benzil-,

4-metoxi-benzil-, fenetil-, tritil-, 3,4-dimetoxi-benziivagy benzhidrilcsoportot.

R] jelenthet egy halogén-alkilcsoportot, például triklór-etUcsoportot is.

R, további lehetséges jelentései közül megemlíthetjük a klór-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, 4-(terc-butil)-benzoil-, fenoxi-acetil-, kapriloil·, η-dekanoil-, akriloil- vagy triklór-etoxi-karbonilcsoportot.

Rí jelenthet továbbá metil-karbamoil-, fenil-karbamoil- vagy naftil-karbamoilcsoportot, illetve a megfelelő tiokarbamoilcsoportokat.

A fentiekben közölt felsorolás semmiképpen nem korlátozó jellegű, hiszen szakember számára kézenfekvő, hogy más, az aminocsoport védelmére alkalmas csoport, például a peptidkémiában szokásosan használt védőcscport is alkalmazható.

R' jelentésében a hidroxi-védőcsoprt lehet egy acilcsoport, például formil-, acetil-, klór-acetil-, bróm-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, metoxiacetil-, fenoxi-acetil-, benzoil-, benzoil-formil- vagy

4-r,itro-benzoilcsoport. Megemlíthető továbbá az etoxikarbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, 2,2,2-triklcr-etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, metoxi-tetrahidropiranil-, tritil-, benzil-, 4-metoxi benzil-, benzhidril-, trikiór-etil-, 1-metU1-metoxi-etil- vagy ftaioilcsoport.

Más acilcsoportok, például a propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, oxalil-, szukcinil- vagy a pivaloilcsoport is említhető.

Ugyancsak megemlíthető a fenil-acetil-, fenil-propionii-, mezil-, klór-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, 4-(terc-butil)benzoil-, kapriloil-, akriloil-, metil-karbamoil-, fenilka bamoil- és naftil-karbamoilcsoport.

A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében valamely II általános képletü vegyületet valamely III általános képletü vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk. Reakcióképes származékként például egy halogenidet, egy szimmetrikus vagy vegyes anhidridet, az amidot, az azidot vagy egy reakcióképes észtert használunk.

A vegyes anhidridre példaképpen megemlíthetjük a klór-hangyasav-izobutilésztenel vagy a pivaloil-kloriddal képzetteket, vagy pedig a vegyes karbonsav-szulfonsav-anhidrideket, például a p-toluol-szulfonil-kloriddal képzett vegyes anhidridet.

A reakcióképes észterre példaképpen említhetjük a

2,4-dinitro-fenollal vagy a hidroxi-benztiazollal alkotott észtereket.

A halogenidekre példaképpen említhetjük a kloridokat vagy a bromidokat.

Az anhidrid előállítható in situ egy N.N'-diszubsztituált karbodiimiddel, például N,N'-diciklohexil-karboditmiddel.

Az acilezési reakciót előnyösen egy szerves oldószerben, pélr* 4 metilén-kloridban hajtjuk végre, de természetesen egyéb oldószerek, például tetrahidrofurán, kloroform vagy dimetil-formamid is használhatók.

Ha egy acil-halogeniddel dolgozunk - ekkor általában egy molekuíányi halogénhidrogén szabadul fel a reakció során —, akkor a reagáltatást előnyösen egy bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát vagy hidrogén-karbonát, nátrium-acetát, trietil-amin, piridin, morfolin vagy N-metil-morfolin jelenlétében hajtjuk végre.

A reagáltatást általában szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre.

Ha R] jelentése hidrogénatom, akkor reakcióképes származékként előnyösen egy vegyes karbonsav-szulfonsav-anhidridet használunk.

-3185 628

Az éterképzést előnyösen egy réz(II)-só, például réz(II)-klorid jelenlétében hajtjuk végre.

Valamely IV általános képletű vegyület oxidálását egy persavval, például perecetsavval, perftálsawal, 3-klórperbenzoesawal vagy perbenzoesawal, illetve hidrogénperoxiddal hajthatjuk végre.

Rj, R' és A' jelentésétől függően a IV általános képletű vegyületek I általános képletű végtermékek vagy ezektől eltérő vegyületek lehetnek.

A IV általános képletű vegyületek abban az esetben I általános képletű végtermékek, ha Rj hidrogénatomot jelent, ha R' nem jelent olyan hidroxi-védőcsoportot, amelyet kívánatos eltávolítani és ha A' a könnyen lehasítható észtercsoportok közül nem olyan csoportot jelent, amelyet kívánatos eltávolítani.

Más esetekben a IV általános képletű vegyületeket azért reagáltatjuk egy vagy több hidrolizáló vagy hidrogenolizáló ágenssel vagy tiokarbamiddal, hogy Rj helyén az amino-védőcsoportot, R' helyén a hidroxi-védőcsoportot és/vagy A' helyén az olyan könnyen iehasítható észtercsoportot el távolítsuk, amelynek jelenléte nem kívánatos.

Továbbá természetesen mód van arra is, hogy Rj helyén az amino-védőcsoportot az R' és A' helyettesítők változatlanul maradása mellett távolítsuk el. Ugyancsak eltávolítható R’ anélkül, hogy a másik két helyettesítő változna, így például A' helyén olyan észtercsoport, mint a propioniloxi-metilcsoport, ne lépjen reakcióba.

Szakember számára jól ismert, hogy ilyen esetekben milyen reagenseket szükséges használni. Ezekre a reakciókra a kiviteli példákban egyébként még példákat fogunk bemutatni.

A következőkben egy nem teljes felsorolását adjuk azoknak a módszereknek, illetve reagenseknek, amelyekkel különböző fent említett csoportok eltávolíthatók.

így például Rj helyén az amino-védőcsoport eltávolítható hidrolizálással savas vagy bázikus körülmények között, vagy pedig hidrazint használva.

A savas hidrolizálást előnyösen adott esetben helyettesített alkoxi- és cikioalkil-alkoxi-karbonilcsoportok, például terc-pentoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonilcsoport; adott esetben helyettesített aralkoxi-karbonilcsoportok, például benziloxi-karbonilcsoport, valamint a tritil-, benzhidril-, terc-butil- vagy a 4-metoxi-benzilcsoport eltávolítására használjuk.

A savas hidrolizáláshoz savként előnyösen sósavat, benzol-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, hangyasavat vagy trifluor-ecetsavat használunk, de természetesen használhatók más szervetlen vagy szerves savak.

A bázikus hidrolizálást előnyösen acilcsoportok, például trifluor-acetilcsoport eltávolítására használjuk

A bázikus hidrolizáláshoz bázisként előnyösen egy ásványi bázist, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk. Használható továbbá a magnézium-oxid, barit, valamint alkálifémek karbonátjai és hidrogénkarbonátjai, például a nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát.

A nátrium- vagy a kálium-acetát is hasznosítható e célra.

A hidrazinnal végrehajtott hidrolizálást előnyösen olyan csoportok eltávolítására használjuk, mint például a ftaloilcsoport.

Rj helyén egy amino-védőcsoport, például a triklóretilcsoport eltávolítható cinkből és ecetsavból álló rend4 szerrel, míg a benzhidril- és benziloxi-karbonilcsoportok eltávolíthatók katalitikus hidrogénezéssel.

Aklór-acetilcsoport tiokarbamiddal savas vagy bázikus közegben a Masaki által a Journal of American Chemical Society, 90, 4508 (1968) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel távolítható'el.

Természetesen alkalmazhatók a szakirodalomból a védőcsoportok eltávolítására ismert egyéb módszerek is.

Az előnyösnek tartott védőcsoportok közé tartozik a formil-, acetil-, etoxi-karbonil-, mezil-, trifluor-acetil-, klór-acetil- és a tritilcsoport.

Az előnyösen alkalmazott sav a trifluor-ecetsav.

Szükséges esetben az A' és R' csoportok eltávolítása az Rj helyén szereplő védőcsoportok eltávolítására ismert módszerekhez hasonló módszerekkel történhet.

így például többek között a savas hidrolízis használható fel adott esetben helyettesített alkil- vagy aralkilcsoportok eltávolítására. E célra savként előnyösen sósavat, hangyasavat, trifluor-ecetsavat és p-toluol-szulfonsavat használhatunk.

Szükséges esetben A' és R' helyén a savas hidrolizálással el nem távolítható csoportok a szakember számára jól ismert módszerek valamelyikével távolíthatók el. Ezeket az eltávolítási módszereket előnyösen enyhe körülmények között, például szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben hajtjuk végre.

Természetesen ha valamely IV általános képletű vegyületben Rj, A' és R' különböző módon eltávolítható csoportok, akkor a IV általános képletű vegyületet az előzőekben felsorolt reagensek közül többel is kezelhetjük.

Az I általános képlet alá eső észterek előállítását szintén önmagában ismert módon végezzük. Általában valamely í általános képletű savat vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát valamely Z-Re általános képletű vegyülettel — a képletben Z jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom és Re a beviendő észtercsoportot, mégpedig a korábbiakban említett, természetesen nem kimerítő felsorolásban feltüntetett csoportok valamelyikét jelenti - reagáltatjuk. Bizonyos esetekben előnyös lehet az észterképzés olyan szabad savval, amelynek aminocsoportja és/vagy lehetséges hidroxi-iminocsoportja előzetesen védve lett.

A korábbiakban meghatározott I' általános képletű vegyületek előállítása során az a) eljárás szerint tehát előnyösen úgy járunk el, hogy Rj helyén amino-védőcsoportot hordozó 111 általános képletű vegyületet használunk, és az utóbbit reakcióképes származéka, mégpedig karbonsav-szuifonsav típusú vegyes anhidridje formájában hasznosítjuk.

Az említett típusú anhidridként előnyösen p-toluolszulfonsawal alkotott vegyes anhidridet használunk.

Rí jelentésében a védőcsoport előnyösen egy tritilcsoport.

Miként említettük, az Γ általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely II általános képletű vegyületet a III általános képletű vegyületek szőkébb csoportját alkotó III' általános képletű vegyületek — a képletben Rj jelentése amino-védőcsoport - valamelyikével vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, egy így kapott IV' általános képletű vegyületet — a képletben A', R''j, Ra, X' és n jelentése a korábban megadott — enyhe körülmények között egy savval kezeljük, majd kívánt esetben egy így kapott VI

185 628 általános képletü vegyületet észterezünk vagy sókötésbe viszünk és ezután egy R'-Hal általános képletü vegyülettel — a képletben R' és Hal jelentése a korábban megadott — reagáltatunk egy bázis jelenlétében, ezt követően egy így kapott VII általános képletü vegyületet 5 vagy pedig egy VI általános képletü vegyületet hidrolizáIunk, hidro^enolizálunk vagy tiokarbamiddal reagáltatunk az R i amino-védőcsoport eltávolítása céljából és végül kívánt esetben az említett vegyületek valamelyikét a következő műveletek közül egynek vagy többnek 10 vetjük alá tetszőleges sorrendben:

(i) az észtercsoport vagy -csoportok eltávolítása; és (ii) a karboxilcsoport vagy -csoportok észterezése.

R”i helyettesítőként az amino-védőcsoport Rj jelentésének korábban megadott felsorolásánál említett bár- 15 melyik csoportot jelentheti.

A IIÍ általános képletü vegyületek reakcióképes származéka a III általános képletü vegyületek reakcióképes származékainak felsorolásánál említettek bármelyike lehet. 20

A IV' általános képletü vegyületek VI általános képletü vegyületekké való átalakításához savként előnyösen vizes sósavoldatot használunk.

A VI általános képletü vegyületek és az Rd—Hal általános képletü vegyületek reagáltatásához bázisként elő- 25 nyösen trietil-amint vagy piridint használunk.

A VI és a VII általános képletü vegyületek kezelését a IV általános képletü vegyületekéhez hasonló módon hajtjuk végre.

Az Γ általános képletü vegyületek rendkívül kedvező 30 antibiotikus hatásúak Gram-pozitív baktériumok, például Staphylococcusok és Treptococcusok, de különösen penicillinnel szemben rezisztens Staphylococcusok ellen. Ugyancsak figyelemre méltó hatékonyságnak Gramnegatív baktériumokkal, különösen Coliform, Klebsiella, 35 Salmonella és Proteus baktériumokkal szemben.

E hatásukra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek az említett mikroorganizmusok, de elsősorban Staphylococcusok 40 okozta fertőzések, például vérmérgezés, kóros felületi vagy bőrfertőzések, gennyes bőrgyulladás, szeptikus vagy gennyesedő sebek, farunkul us, kötőszövetgyulladás, orbánc, akut primer vagy posztinfluenzás staphylococcusos fertőzések, tüdőgyulladás és tűdőgennyesedés keze- 45 lésére hasznosíthatók.

Az említett gyógyászati készítmények felhasználhatók továbbá a kólibacillus okozta fertőzések és ezekkel együtt jelentkező járulékos fertőzések, továbbá a Proteus, Klebsiella és Salmonella baktériumok és más 50 Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések kezelésére.

A gyógyászati készítményekben hatóanyagként különösen előnyösen hasznosíthatók azok az I általános képletü vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített, 55 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxiesoport,

Ra jelentése legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, különösen előnyösen metilc-'cport és n értéke 0.

Még inkább előnyös hatóanyagok az I általános képletü vegyületek szűkebb csoportját alkotó 1_A általános 6° képletü vegyületek — a képletben R, η, X és Ra jelentése az I általános képletnél megadott, B jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és D jelentése az I általános képletnél megadott -, és az I_A általános képletü vegyületek közül különösen elő- 55 nyösek azok, amelyekben B jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport és D metil-, etil-, metoxivagy etoxiesoportot jelent.

Különösen előnyös hatóanyagok a következőkben felsorolt vegyületek:

3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazoliI)-2-(hidroxiimino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav,

3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxiimir.o)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav, (metiltio-me til)-7- {[2 -(2 -amino4-tiazolil)-2-(hidroxi-ímino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav,

3-(metiltio-metiI)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav, és

3-(etoxi-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(hidroxiimino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav,

Előnyös hatóanyagok továbbá a következő észterek: 3-(metiltio-metü)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(hidroxiimino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-l-acetiloxietilészter,

3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(hidroxiimino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-l-acetiloxietilészter, és

3-(etoxi-metil)-7-{ [2-(2-amino4-tiazolil)-2-(hidroxiimino)-acetil]-amino)-cef-3-em4-karbonsav-l-acetiloxietilészter.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekből a korábban említett gyógyászati készítményekben hatóanyagként egy vagy több használható fel.

Ezek a gyógyászati készítmények beadhatók bukkálisan, rektálisan vagy parenterálisan, különösen intramuszkulárisan, vagy helyi kezeléssel a bőrre vagy a nyálkahártyákra juttathatók .

Az A helyén könnyen lehasítható észtercsoportot hordozó f általános képletü vegyületek és ezek közül is különösen az I_A általános képletnek megfelelőek, például az 1-metoxi-karboniloxi-etilészterekvagy az 1-acetiloxi-etilészterek orálisan alkalmazhatók.

Ezek a gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek és az embergyógyászatban szokásosan használt bármilyen formában, például bevonat nélkül vagy cukorbevonattal ellátott sajtolt tablettákként, zselatinkapszulákként, granulákként, kúpokként, injektálható készítményekként, kenőcsökként, krémekként, vagy zselékként készíthetők el. Az említett típusú készítmények szokásos módon állíthatók elő. A hatóanyagot vagy -anyagokat a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjjal, vizes vagy rem-vizf folyékony hordozóanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsiradékokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel és/vagy konzerválószerekkel keverjük össze.

Ezek a gyógyászati készítmények különösen előnyösen készíthetők el olyan por formájában, amelyet a beadást közvetlenül megelőzően egy alkalmas folyékony hordozóanyagban, például lázkeltó'ktől mentes steril vízben kell feloldani.

A beadott dózis számos tényezőtől, például a kezelt betegség jellegétől, a kezelendő személytől, a beadás módjától vagy az adott vegyület típusától függően változhat. így például ember esetén orális beadással a napi dózis 0,25 g és 4 g között változhat az 5. példában ismertetett vegyiiletből, míg intramuszkuláris beadás 5

-5185 628 esetén ugyanebből a vegyületböl napi három beadással 0,5 g és 1 g közötti dózis alkalmazható.

Az 1' általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sóik felhasználhatók továbbá sebészeti műszerek és berendezések fertőtlenítésére.

Az Γ általános képletü vegyületek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás végrehajtása során a VIII általános képlettel — a képletben X', Ra, n és A jelentése a korábban megadott, továbbá R\ amino-védőcsoportot jelent és ekkor R” jelentése azonos R' jelentésével (R^r jelentése a korábban megadott), vagy pedig R\ hidrogénatomot jelent és ilyenkor R jelentése hidroxi-védőcsoport — jellemezhető új köztitermékek képződnek. A VIII általános képletü vegyületek közül kdön kiemelhetjük a korábban már említett IV' és VI általános képletü vegyületeket.

A II általános képiéin vegyületek ismert vegyületek és például a 2 379 540 vagy 2 119 074 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. A III és az V általános képletü vegyületeket például a 2 346 014 és a 2 385 722 számú francia szabadalmi leírásban ismertetik.

A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

J. példa

Szin-3-(metoxi-me til)-7-{[2-(2-amino-4-tíazoliI)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav

a) lépés

Szin-2-(2-tritilamino-4-tiazoliI)-2-(l-metil-l-metoxietoxi-lmino)-ecetsav p-toluol-szulfonsawal alkotott vegyes anhidridje

3,01 g 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(l-metil-l-metoxietoxi-imino)-ecetsav-trietil-aminsó 15 ml acetonnal készült szuszpenziójához 1,05 g tozil-kloridot adunk, majd a kapott keveréket 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a keverékhez 20 ml dietil-étert adunk, majd az így kapott elegyet —10 °C-ra lehűtjük. Az ekkor kivált terméket dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk, 2,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyes anhidridet kapva, amely azonban trietil-amir-hidrokloridoi is tartalmaz.

b) lépés

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-tritilamino-4-tÍazolil)2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3em-4-karbonsav

0,732 g 7-amino-3-(metoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 10 ml metilén-klorid és 0,84 ml trietilamin elegyében, majd a kapott oldatot -20 °C-ra lehűtjük és az a) lépésben kapott termékből 2,4 g-ot adunk hozzá. Az így kapott keveréket szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 0,5 ml ecetsavat adagolunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és a szilárd anyagot kiszűrjük. Így 3,07 g mennyiségben nyers terméket,kapunk, amelyet azután metanolból átkristályosítunk. így 1,21 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet.

NMR-spektrum (CDC1₃): 1,52 (geminális CH₃), 3,22—

3,25 (-0-CH₃), 3,45 (-CH₂S),

4,25 (-CHjOMe), 4,99/(d, J=5Hz, 6H), 5,73 (dd,J = 5Hz és 8Hz, 7H), 6,70 (a szin-tiazol 5 hidrogénatomjának megfelelő csúcs) és 7,28 (C</>₃) p.p.m.

c) lépés

Szin-3 -(me toxi-met il)-7 - {[ 2-(2-amino-4-tiazolil)-2 (hidroxi-imÍno)-acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsav A b) lépésben kapott termékből 1,1 g-ot 5 ml vizes hangyasav-oldattal 45-50 °C-on 10 percen át keverünk, majd a keverékhez 2 ml vizet adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson 30 °C-on szárazra pároljuk, a vizet etanollal kiszorítva. Λ maradékot vízből kristályosítjuk, majd elkülönítjük, így 0,54 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet azután trietil-amin használata mellett 5 ml 50%-os vizes etanolban oldunk. Az így kapott oldat pH-ját hangyasavval 2-3-ra beállítjuk, majd a kivált kristályos lennéket elkülönítjük. Etanollal, majd dietil-éterrel végzett mosást követően 0,44 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk szolvatált ^formában.

Elemzési eredmények a C_]4Hi₅O₆N₅S₂ · 1/2 H₂O képletre (molekulasúly = 422,43):

számított: C% = 39,9, H% = 3,82, N%= 16,58, S% = 15,18;

talált: C% = 40,0, H% = 4,0, N%=16,1,

S% = 14,8.

Infravörös spektrum (nujol): 1755 cm ¹ (béta-laktámgyűrű karbonilcsoportja), 1637—1638 cm^-1 (C=C és C=N) és 1605-1572-1488 cm^-1 (aromások).

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat), infl.: 220 nnt Ej^% cm = 288 Xmax = 262 nm cm = 421 e: 17 400

NMR-spektrum (DNSO): 3,2 (-OCH₃), 3,5 (-SCH₂),

4,17 (-CH₂0), 5,14 (d,J=5Hz, 6H), 5,77 (dd, J=5 és 8Hz, 7H), 6,65 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja), 7,1 (NH₂) és 9,43 (d, J=8Hz,NHCO).

2. példa

Szin-3 -(metoxi-metil)-7- {[2-(2-amino4-tiazolil)-2(hÍdroxi-Í!nino)-aeetil]-atnino}-cef-3-ein4-karbönsav-loxo-propoxi-metilészter

a) lépés

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{(2 -(2 -tritilamino4-tiazolil)2-(l -metil-1 -metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3em4-karbonsav-l-oxo-propoxi-metilészter

Szobahőmérsékleten 14 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk 4,15 g szin-3-{metoxi-metil)-7-{[2(2-tritil-amino4-triazolil)-2-(l-metoxí-l -metil -etoxiimino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsavat és 0,456 g vízmentes kalcium-karbonátot, majd a kapott keveréket 0 °C-ra lehűtjük és 10 perc leforgása alatt hozzáadunk a következőkben ismertetett módon előállított propionsav-jód-metilészter-szuszpenziót. A reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 0,5 órán át, majd 20 °C-on

-6185 628 ugyancsak 0,5 órán át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet 340 ml vízből, 17 ml n vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatból és 50 ml etil-acetátból álló elegybe öntjük, majd az ekkor kapott reakeióelegyet keverés után dekantáljuk. A folyadékfázist etil-acetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 25 ml diizopropil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. Ekkor 4,42 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃): 1,15 (t, J=7Hz), 2,40 (q, J==7Hz, C₂H_s), 3,34 (-CH₃),

3,55 (-SCHa), 4,33 (-CH₂-OCH3), 5,05 (d, J=5Hz, 6H), 6,71 íszin-tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja) és 7,33 (tritilcsoport).

A kiindulási anyagként használt propionsav-jódmetilésztert úgy állítjuk elő, hogy 1,4 g propionsavklór-metilészter, 1,71 g nátrium-jodid és 25 ml vízmentes aceton keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk, majd a kapott szuszpenziót azonnal felhasználjuk.

b) lépés

Szin-3 -(metoxi-metil)-7 -{[ 2 -(2-amino-4-tiazolil)-2 (hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav1 -oxo-propoxi-metilészter

Az a) lépésben kapott termékből 4,37 g-ot 22 ml 65 %-os vizes hangyasav-oldattal 45-50 °C-on 15 percen át keverünk, majd 90 ml forró vízzel hígítjuk. Akivált csapadékot kiszűrjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson, 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloriddal felvesszük, majd telített nátrium-klorid-oldattal, (amelyet előzetesen 10-szeres hígításnak vetünk alá) 7 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét 10-szeresére hígított telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően a szerves fázist szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. Ekkor 2,1 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet elkülönítése után 15 ml etil-acetáttal felveszünk. A kapott oldatot 30 percen át keveqük, majd állni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítése után etil-acetáttal, majd dietil-éterrel mossuk, 1,69 g mennyiségű terméket kapva. Ebből a termékből 1,57 g-ot feloldunk 15 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetáttal felvesszük, majd 30 percen át keveqük a kapott oldatot. Ezután az oldatot állni hagyjuk, majd a kivált terméket elkülönítjük és először etil-acetáttal, majd dietil-éterrel mossuk. így 1,29 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége (a)_D =+52° ±1° (c = 1,5%, DMSO). NMR-spektrum (CDC1₃ ):1,13 (t, J=7Hz), 2,41 (q, J=7Hz, C₂H₅), 3,3 (-OCH3), 3,53 (-SCH₂),4,3 (CH₂OCH₃), 5,02 (d, J=5Hz, 6H) és 6,92 (szin-trazolgyűrű 5 hidrogénatomja).

3. példa

Szin-3-(me toxi-metil)-7- {^-J-aminoN-tiazoliljNfmetoxi-iminoj-acetilj-aminoj-cef-S-emA-karbonsav

a) lépés

Szin-2-(2-tritilamino-4-tiazolü)-2-(2-metoxi-imino)ecetsav p-toluol-szulfonsawal alkotott vegyes anhidridje ml vízmentes acétonban összekeverünk l,8gszin2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ecetsav-trietf-aminsót és 0,63 g tozil-kloridot, majd az így kapott keveréket 20 °C-on 1 órán át keveqük. Az ekkor kapott szuszpenziót azonnal felhasználjuk a következő lépésben.

b) lépés

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-tritilannno-4-tiazolil)2-(metoxi-imino)-acetii]-amino)-cef-3-em-4-karbonsav

Keverés közben közömbös atmoszférában 20 °C-on elkészítjük 0,732 g 3-(metoxi-metiI)-7-amino-cef-3-em-4karbonsav 6,6 ml M nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és

3,4 ml víz elegyével készült oldatát, majd a kapott oldatot +5 °C-ra lehűtjük és 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk az a) lépésben kapott szuszpenziót. Az így kapott reakeióelegyet ezt követően 0-5 °C-on 1 órán át, majd 20 °C-on szintén 1 órán át keveqük. Ezután az oldhatatlan részt kiszűrjük, az acetont pedig csökkentett nyomáson legfeljebb 30 °C-on lehajtjuk. A maradékot 0,7 ml hangyasav adagolása útján megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az ekkor kipott maradékot 10 ml dietil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. Ekkor 1,75 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználunk.

c) lépés

Szin-3-(metoxÍ-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav

A b) lépésben kapott termékből 1,07 g és 8,4 ml 66 %-os vizes hangyasav-oldat keverékét 45-50 °C-on 12 percen át keverjük közömbös atmoszférában, majd ugyanezen a hőmérsékleten 3,4 ml vizet adunk hozzá. Ekkor azonnal csapadék kiválás indul meg. A csapadéktól elválasztott szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd etanollai végzett kezelés útján szárítjuk. A maradékot 10 ml vízzel eldörzsöljük. A kivált csapadékot kiszűrjük, őször vízzel, majd dietil-éterrel mossuk. így 0,436 g mennyiségben a várt terméket kapjuk. Az anyalúgokból tisztítás után további 0,111 g termék különíthető el. A termékből összesen 0,542 g-ot 5,5 ml vízzel íelveszünk, majd az így kapott oldatot 1 órán át állni hagyjuk. A kicsapódott terméket vízzel, majd dietiléterrel átöblítjük, 0,453 g anyagot kapva. Ezt azután acetonnal elpépesítjük. Ismételten csapadék kiválás megy égbe. Szárítás után 0,379 g terméket kapunk. Ezt azután felvesszük 10 ml vízzel, majd a kapott oldathoz lassan hozzáadunk 0,83 ml M nátrium-hidrogén-karbonátoldatot. Az így kapott elegyet ezután 1 ml 2 mólos nátrium-klorid-oldattal hígítjuk. A kivált csapadékot vízzel átöblítjük, az öblítő folyadékot pedig a szűrlethez hozzáadjuk. Az így kapott elegyet 0,5 ml 2 n sósavoldat adagolása útján pH 3-ig savanyítjuk. A kivált csapa7

-7185 628 dékot elkülönítjük, vízzel, majd dietil-éterrel átöblítjük és végül acetonnal elpépesítjük. Szárítás után 0,227 g mennyiségben tisztított terméket kapunk.

Elemzési eredmények a C15H17O4N5S2 képlet alapján (molekulasúly = 427,459):

számított: C% = 42,15, H% = 4,01, N% = 16,38, S% = 15,00;

talált: C% = 42, H% = 3,9, N%=15,8,

S% = 15,2.

IR-spektrum (nujol):

1756 cm ¹ (béta-laktámgyűrű karbonilcsoportja)

1660 cm^-1 (amid)

b) lépés

	í C = C
1637	1 1 C = N
1623	+ amid
1562	coo-
1031	cm 1 (C = NOR)

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): infl, 244 nm Ej = 355 λ max 262 nm Ej = 437 e = 18 700.

NMR-spektrum (DMSO):3,22 (0CH₃), 3,85 (-NOCH3), 3,53 (-CH₂S), 4,18 (~CH₂-0CH₃), 5,14 (d, J=5Hz, 6H),

5.76 (dd, J=5 és 8Hz, 7H),

6.76 (szin-tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja) és 9,60 (d, J = 8Hz, NHCO).

4. példa

Szin-3 -(metiitio-metil)-7 - {[2-(2-amino-4-tíazolil)-2 (hidroxi-imino)-acetílJ-amino}-cef-3-em4-karborsav

a) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(h droxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav

Az a) lépésben kapott termékből 3,72 g és 18,6 ml vizes hangyasav-oldat keverékét 50 °C-on 10 percen át keverjük, majd 7,4 ml vizet adunk hozzá, amikor csapadék válik ki. A csapadéktól elválasztott szűrletet csökkentett nyomáson legfeljebb 30 °C-on bepároljuk, majd a maradékot egymás után etanol és víz 2:1 térfogatarányú elegyében bepároljuk. Az így kapott maradékot 10 ml vízzel felvesszük, majd állni hagyjuk. A kivált csapadékot vízzel, majd dietil-éterrel átöblítjük, 1,945 g mennyiségben nyers terméket kapva. Ezt azután 136 ml 50%-os vizes etanollal felvesszük, majd a kapott oldathoz lassan 0,63 ml trietil-amint adunk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrlet pH-ját pedig 3 és 4 közötti értékre beállítjuk 0,45 ml 50%-os vizes hangyasav-oldat adagolása útján. Az ekkor kivált csapadékot elkülönítése után sorban 50%-os vizes etanollal, vízmentes etanollal és dietil-éterrel átöblítjük. így 1,392 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadő vegyületét kapjuk tisztított formában.

R-spektrum (nujol):

1772 cm^-1 (béta-laktámgyűrű karbonilcsoportja) (amid) (képződött aminocsoport)

1693 cm ¹ 1619 cm ¹

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat) infl. 220 nm Ej = 320 λ max 262 nm Ej — 444 e = 19 100.

NMR-spektrum (DMSO): 1,98 (-CH3S), 3,58 (-CH₂S), 5,17 (d, J=5Hz, 6H), 5,72 (dd, J = 5 és 8Hz, 7H), 6,66 (szin-tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja) és 9,43 (d, J=8Hz, NHCO).

Szin-3-(mctiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino-4-triazolil)2-(l -metil-1 -metoxi-etoxi-imíno)-acetil]-amino}-cef-3em-4-karbonsav

2,6 3-(metiltio-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav,

37,5 ml metilén-klorid és 2,8 ml trietil-amin keverékéhez —20 °C-on hozzáadunk az 1. példa a) lépésében ismertetett módon előállított vegyes anhidridből 9,5 g-ot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük, és ezután 1,75 ml ecetsavval megsavanyítjuk. Ezt követően a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítése után dietil-éterrel átöblítjük, 8,45 g mennyiségben nyers terméket kapva. Ezt azután 45 ml metanollal felvesszük, majd a kapott oldatot 30 percen át keverjük. Ezt követően a kristályosodást megindítjuk, A kivált terméket metanollal, majd dietiléterrel átöblítve, 5,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃): 1,35 (CH₃S), 5,05 (d, J=5Hz, 6H), 5,70 (dd, 1-5 és 8Hz,

6,71 (szin-tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja), és 7,28 (tritilcsoport).

5. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-245 (hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav1- oxo-propoxi-metilészter

a) lépés

Szín -3 -(me tilt io-metil)-7 - {[2 -(2-tr itüamino-4-tiazolil)2- (l-rnetil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-l-oxo-propoxi-metil észter °C-on 5,2 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(l-inetil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetilj55 amino}-cef-3-em-4-karbonsav és 0,56 g kálium-karbonát 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült keverékét keverjük, majd 5 °C-ra lehűtjük és 5-10 °C-on hozzáadjuk 1,715 g propionsav-klór-metilészterből a második példában ismertetett módon előállított propionsav-jód60 metilészter 28 ml acetonnal készült szuszpenzióját. Az így kapott reakcióelegyet 5 °C-on 0,5 órán át, majd 20 °C-on ugyancsak 0,5 órán át keverjük. Ezt követően 10 15 °C-on a reakcióelegyet beíeöntjük 260 ml víz, 20 ml n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 50 ml 35 etil-acetát elegyébe, majd az ekkor kapott elegyet kever-81

185 628 jük, dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, az utóbbit pedig vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml diizopropii-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. Ekkor 5,53 g mennyiségben a kívánt termék válik ki. 5

b) lépés)

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2- 10 (hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav1 -oxo-propoxi-metilészter

Az a) lépésben kapott termékből 3,75 g és 18,7 ml 66 %-os vizes hangyasav-oldat keverékét 50 °C-on 10 percen át keveijük, majd 7,5 mlvizet adunk hozzá. Akivált csapadéktól elkülönített szűrletet csökkentett nyomáson 30 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk, majd a maradékot metanol és víz 2 :1 arányú elegyében kétszer bepároljuk.

Az ekkor kapott maradékot 10 ml vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot állni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítése után vízzel, majd dietil-éterrel átöblítjük,

2,17 g mennyiségben nyers terméket kapva. Ezt azután szilikagélből készült oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, etil-acetát és aceton 3:1 térfogatarányú elegyével eluálva. Az eluátumból elkülönített maradékot szárítása után 10 ml diizopropii-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. A kivált 1,55 g mennyiségű terméket elkülönítése után 4,5 ml etil-acetáttal felvesszük. A kapott oldathoz 7,5 ml etil-acetátot adunk, majd a hígítást állni hagyjuk. A kivált terméket etil-acetáttal, majd diizopropii-éterrel átöblítjük, 0,536 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapva.

UV-spektrum:

(etanol) λ max 222 nm Ej = 384 e = 19 800 λ max 262 nm Ej = 271 e = 14 000 (etanol, 0,1 n sósavoldat) infl. 218 nm Ej = 293 λ max 263 nm Ej = 382 e= 19 700 NMR-spektrum (CDC1₃): 1,17 (t, J=7Hz, C₂H₅), 2,42 (q, J=7Hz, C₂H_s),2,1 (CH₃S), 5,11 (d, J=5Hz, 6H), 5,9 (COO-CZZ₂O) és 7,1 (tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja).

IR-spektrum (nujol):

1799 cm^-1 (béta-laktámgyűrű karbonilcsoport) 1738-1759 cm^-1 (észter + propionát)

1664 cm^-1 (amid)

1613 cnT¹ (képződött aminocsoport)

1528 cm^-1 (tiazol 4- II. amid).

6. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav

a) lépés

Szin-3-(metiltÍo-metil)-7- [2-(2-tritilamino-4-tiazolil)2-(metoxi-imino)-acetil]-amino -céf-3-em-4-karbonsav

Közömbös atmoszférában 2,6 g 3-(metiltio-metil)2-amino-cef-3-em-4-karbonsav, 26 ml metilén-klorid és 3 ml trietil-amin keverékét 20 °C-on keverjük, majd -20 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk .6 g 2-(2-tritilamino55

4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ecetsav-trietil-aminsóból a 3. példában ismertetett módon előállított, szin-2-{2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ecetsav és p-toluolszulfonsav alkotta vegyes anhidrid et. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük, majd 1 ml ecetsavval megsavanyítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml metilén-kloriddal felvesszük, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az ekkor kapott maradékot 50 ml dietil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. Ekkor 8,06 g mennyiségben a kívánt termék válik ki.

b) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{(2-(2-amino-4-tiazolil)-2(metoxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsav Az a) lépésben kapott termékből 6,15 g 61 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát 20 °C-on 20 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson 30 °C alatti hőmérsékleten ve'gzett desztillálás útján 15 ml-re betöményítjük. A koncentrátumhoz 10 °C-on 150 ml diizopiopil-étert adunk, majd az így kapott keveréket 20°C-on 15 percen át keveijük. A kivált terméket kiszűrve 3,2 g mennyiségű nyers terméket kapunk. Ezt azután szilikagclen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást olyan keverékkel végezve, amely 2 mólos vizes nátrium-kloridoldatból és 4% 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatból áll. Az oszlopra való felvitel céljából a nyers terméket a következő összetételű elegyben oldjuk: 10 ml említett eluálószer, 1,4 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, 1 ml trietil-amin és 1 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntésük után hangyasavval (amely 50% vizet tartalmaz) pH 3-ig savanyítjuk, ezután a kivált terméket elkülönítjük, és végül vízzel, majd dietil-éterrel mossuk. így 0,99 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.

Elemzési eredmények a Ci5H₁₇0sN₅S3 képlet alapján (molekulasúly = 443,524):

számított:C% = 40,62,H% = 3,86, N%= 15,79,

S% =21,69;

talált: C% = 40,1. H% = 3,8, N%=15,5,

S% = 20,8.

IR-spektrum (nujol):

1770 cm^-1 (váll; béta-laktámgyűrű karboniicsoportja) 1760 cm^-1 (maximum)

1660 cm^-1 (amid)

1628 cm^-1 (képződött aminocsoport és COO)

1545 cm^-’ (II. amid)

1529 cm'¹ (tiazol)

VV-spektrum:

(etanol) max 235 nm Ej = 389 e = 17 300 infl. 255 nm Ej = 343 e = 15 200 infl. 280 nm Ej = 236 (etanol, 0,1 n sósavoldat) max 266 nm Ej = 427 e = 18 900 infl. 280 nm Ej = 364

NMR-spektrum (DMSO): 1,98 (CH₃S), 3,62 (CH₂S),

3,85 (OCH₃), 5,02 (D,J=5Hz, 6H), 5,74 (dd, J=5 és 8Hz, 7H), 6,78 (tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja) és 9,62 (d, J = 8Hz, NHCO).

-9185 628

7. példa

Szin-3-(etiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazol)-2-(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav

a) lépés

Szin-3-(etiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)2-(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav

Szobahőmérsékleten inért atmoszférában 1,37 g 3(etiltio-metil)-7-amino-cef-3-em4-karbonsavat feloldunk 15 ml metilén-klorid és 1,75 ml trietil-amin elegyében, majd az így kapott oldatot —30 °C-ra lehűtjük és egyszerre hozzáadunk 3,97 g-ot szin-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(l -metil-l-metoxi-etoxi-imino)-ecetsav és tozilklorid alkotta vegyes anhidridből. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra melegedni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten 2 órán át keveijük és 0,75 ml ecetsav hozzáadása útján semlegesítjük. Ezt követően metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml dietil-éterben eldörzsöjük, majd a kivált 3,55 g nyers terméket elkülönítjük. Metanolból végzett átkristályosítás után 2,17 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

b) lépés

Szin-3-(etiltio-metil)·'⁷· {[2-(2-ainino-4-tiazolil)-2-hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav

Az a) lépésben kapott termékből 2,16 g-ot feloldunk

10,8 mi 66 %-os vizes hangyasav-oldatban, majd a kapott oldatot 50 °C-on 10 percen át keveijük. Ezt követően 4,3 ml vizet adunk az oldathoz. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szürletet pedig csökkentett nyomáson 35 °C hőmérsékletet meg nem haladó hőfokon szárazta pároljuk. A maradékot 6 ml vízzel felvesszük, hogy megszilárdítsuk. Elkülönítés és szárítás után 1,168 g mennyiségben nyers terméket kapunk. Ezt azután úgy tisztítjuk, hogy feloldjuk 6 ml víz és 0,1 ml trietil-amin elegyében. A trietil-aminsó kikristályosodik. A csapadékos elegyhez 10 ml vizet adunk, majd az oldhatatlan terméket kiszűrjük és 5 ml metanollal mossuk. A szűrlethez 11 ml etanolt adunk, majd az így kapott elegyet 1 ml 50% víztartalmú hangyasawal pH 3—4-ig savanyítjuk. A megsavanyított elegyet 20 °C-on 0,5 órán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályos cím szerinti vegyületet elkülönítjük. Vízmentes etanollal és végül dietil-éterrel végzett átöblítés eredményeképpen 0,885 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

infl. 218 nm El = 320 λ max 263 nm E* = 448 e = 19,900

NMR-spektrum (DMSO): 1,15 (t, J=7Hz, -s—Et), 2,62 (q, J=7Hz, — s—Et), 3,61 (CH₂S-Et), 11,4 (N-OH),

6,75 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja), 5,12 és 5,2 (s, 6H), 5,61 5,7, 5,75 és 5,83 (s, 7H), 9,48-9,62 (NH_C = 0).

A példában kiindulási anyagként használt 3-(etiItio-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:

Összekeverünk 54,4 g 7-amino-cefalosporánsavat és

540 ml ecetsavat, majd a kapott elegyhez 170 ml bórtrifluorid-dietil-éter komplexet és ezután 45 ml etándiolt adunk. Az így kapott reakcióelegyet 45—55 °C-on 2 órán át keveijük, majd 20-30 °C-ra hú'tjük és 170 ml trietilamint adunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd egymás után ecetsawal, acetonnal és dietil-éterrel átöblítjük. Így 32,45 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 262 nm Ej = 217 e = 5 950

NMR-spektrum (DMSO): 1,13 (t, J=7Hz, S-Et), 2,46 (q, J=7Hz, S-Et), 3,6 (CH₂S), 4,72-4,79 és 4,98-5,05 (bétalaktámgyűrű hidrogénatomja).

8. példa

Szín-3-(etoxi-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-hidroxi-imino)acetil]-amino}-cef-3-em4 -karbonsav

a) lépés

Szin-3-(etoxi-metil)-7-{[2-(2-triti]amino-4-tiazolil)-2(l-metoxi-l-metil-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav

1,29 g 3-(etoxi-metil)-7-amino-cef-3-em4-karbonsavból kiindulva a 7. példa a) lépésében ismertetett módon járunk el és így 3,74 g nyers terméket kapunk. Ezt azután etil-acetátból átkristályosítva 1,791 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet.

UV-spektrum:

(etanol) infl. 230 nm Ej = 370 infl. 260 nm Ej = 233 e= 17 300 infl. 300 nm Ej - 80 e = 5 900 (etanol, 0,1 n sósavoldat) λ max 271 nm Ej = 256 e = 19 000 NMR-spektrum (CDC1₃): 1,05-1,13-1,21 és 3,233,31—3,38—3,47 (OCH₂—CH₃), 1,54 (geminális CH₃), 3,24 (OCH₃), 3,51 (SCH₂), 4,15 (CH₂Ö), 4,98-5,05 (6H),

5,68-5,87 (7H), és 6,75 (tiazolgyűrű 5-hidrogénje).

b) lépés

Szin-3-(etoxi-metil)-7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-acetil]-amino -cef-3-em-4-karbonsav

Keverés közben 8,6 ml 66 %-os vizes hangyasavoldatban feloldunk az a) lépésben kapott termékből 1,735 g-ot, majd a kapott oldatot 10 percen át 50 °C-on tartjuk. Az oldathoz ezután még forrón hozzáadunk

3,5 ml vizet, majd a kivált trifenil-karbinolt elkülönítjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson csaknem szárazra pároljuk. A maradékot hozzáadjuk 5 ml 50% víztartalmú etanolhoz, majd az így kapott keveréket 35 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárazra pároljuk. Az ekkor kapott maradékot 6 ml vízzel felvesszük, majd dörzsöljük a termék megszilárdítása céljából. Akivált anyagot vízzel, majd dietil-éterrel átöblítjük, 0,915 g mennyiségben nyers terméket kapva. A nyers termékből 0,813 g-ot feloldunk 10 ml 50% víztartalmú etanol és 0,45 ml trietil-amin elegyében. Az így kapott elegyet

-10185 628 szűrjük, a kiszűrt anyagot 6 mi vizes etanollal átöblítjük, a szűrlet és a mosófolyadék elegyét pedig 0,7 ml 50 %-os hangyasav adagolása útján pH 3—4-ig savanyítjuk. A kristályosodást megindítjuk, majd később a kivált kristályokat elkülönítjük, először vizes etanollal és végül dietil- 5 éterrel mossuk. így 0,688 g mennyiségben a kívánt terméket kapjuk.

UV-spektrum (etanol) 0,1 n sósavoldat): infl. 219 nm Ej = 288 e= 12 300 λ max 261 nm Ej = 409 e = 17 500 NMR-spektrum (DMSO): 1,11 (t, J=7Hz, -OEt), 3,40 (q, J =7Hz, OEt), 4,22 (CH₂0),

5,11 és 5,19 (s, 6H), 5,67— 5,75-5,8-5,87 (s, 7H), 6,75 (tiazol 5-hidrogénatomja), 7,17 15 (NH₂), és 9,47-9,6 (NHCO).

A példában kiindulási anyagként használt 3-(etoximetil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:

Keverés közben 27,2 g 7-amino-cefalosporánsav és 20 Π2 ml vízmentes acetonitril keverékéhez hozzáadunk először 128 ml bór-trifluorid—dietil-éter komplexet, majd ezután 71 ml etanolt. Az így kapott keveréket közömbös atmoszférában 45-50 °C-on 16 órán át keveijük, majd 15—20 °C-ra lehűtjük és 15 perc leforgása 25 alatt 98 ml trietil-amint adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűijük, majd egymás után acetonitrillel, acetonnal és dietil-éterrel átöblítjük, 19,25 g mennyiségben nyers terméket kapva. Ebből ezután 18 g-ot feloldunk 54 ml 2 n sósavoldatban, majd az így kapott oldatot 30 45 °C-ra melegítjük, aktív szénnel kezeljük és szűrjük.

A szűrletet még forrón 11 ml ammónium-hidroxid-oldat adagolása útján semlegesítjük. A kivált csapadékot 20 °C-on kiszűrjük, majd egymás után vízzel, acetonnal és dietil-éterrel átöblítjük, 8,6 g terméket kapva. Ebből 35 5,86 g-ot felveszünk 24 ml 2 n sósavoldattal, majd a kapott oldatot 45 °C-on 1 órán át keveijük és 4 ml ainmónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. 20 C-on csapadék válik ki. Ezt azután egymás után vízzel, acetonnal és dietil-éterrel átöblítve 4,75 g mennyiségben az 40 előállítani kívánt terméket kapjuk.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat), λ max 259 nm Ej = 239 e = 6 200 NMR-spektrum (DMSO): 1,08 (t, J=7Hz, -OEt), 3,39 (q,

J=7Hz, -OEt), 4,18 (OCH₂), 45 4,72-4,8 és 4,93-5,03 (s, 6H, illetve 7H).

9. példa

Szin-3-(2-propeniloxi-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)2-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav

Összekeverünk 0,96 g szin-2-(2-aniino-4-tiazolil)-2(metoxi-imino)-ecetsavat, 0,912 g tozil-kloridot és 4 ml vízmentes dimetil-acetamidot, majd a kapott keveréket 55 -20 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 0,67 ml trietil-amint. Ezután az utóbb említett hőmérsékleten a keveréket egy órán át kevegük, majd 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk _65 --70 C hőmérsékleten olyan oldathoz, amelyet

0,992 g 3-{alliloxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav, 60 10 ml metilén-klorid és 1,5 ml trietil-amin 15-20 °C-on történt összekeverése útján kaptunk. A reakcióelegyet ezután —65 ±2 °C-on 0,5 órán át keveijük, majd hozzáadunk ecetsav és metilén-klorid 1 :1. térfogatarányú elegyéből 2 ml-t. További 15 perces keverést követően 65 a reakcióelegy hőmérsékletét -50 °C-ra emelkedni hagyjuk, majd hozzáadunk 2 ml vizet. A hőmérsékletet 0 °C-ra emelkedni hagyva 4 ml 50 %-os víztartalmú hangyasavat adagolunk. Ezután a metilén-kloridot csökkentett nyomáson 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten lehajtjuk, a maradékhoz pedig először 11 ml vizet, ezután 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagolunk. A vizes fázist dekantáljuk, a gyantaszerű maradékot pedig 5 ml vízzel elpépesítjük, hogy a terméket 10 megszilárdítsuk. Elkülönítése után a terméket vízzel, majd dietil-éterrel átöblítjük, 0,228 g mennyiségben nyers terméket kapva. A dekántált vizes fázishoz, illetve az elpépesítéshez és az átöblítéshez használt vízhez összesen 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd az egészet metil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal felvesszük, majd állni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd 5 ml vízzel elpépesítjük, további 0,338 g nyers terméket kapva. A nyers termékből 1,06 g-ot szilikagélen kromatografálunk, az eluáláshoz 2 mólos, 4 ezreléknyi 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot tartalmazó nátrium-klorid-oldatot használunk. A kiválasztott vizes frakciókat elegyítésük után 50% víztartalmú hangyasawal pH 3-4-ig savanyítjuk. Az ekkor k'vált 0,18 g terméket szűréssel elkülönítjük. A szűrletbol további 0,368 g termék különíthető el, ha a metilacetáttal végzett extrahálást illetve a további műveleteket megismételjük.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): λ max 265 nm Ej = 423 e — 19 200 NMR-spektrum (DMSO): 3,84 (N-0-CH₃), 3,86-3,93 (O-CH₂-CH=), 4,24 (CH₂O), 5,13-5,33 (=CH₂ és 6H), 5,7-6,1 (CH = CH₂ és 7H),

6,72 (tiazol 5-hidrogénatomja) és 9,5-9,6 (NHCO).

A példában kiindulási anyagként használt 3-(allil-oximetil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat ugyanúgy állítjuk elő, mint a 8. példában említett 3-(etoxi-metil)-7amino-cef-3-em4-karbonsavat, 27,2 g 7-amino-cefalosporánsavból 170 ml bór-trifluorid — dietil-éter komplexből, 136 ml allilalkoholból és 115 ml trietil-aminből kiindulva. Hasonlóan a 9 g-nyi nyers terméket kétszer tisztítjuk forró sósavval és ammónium-hidroxid-oldattal.

4,72 g mennyiségben kapjuk a várt terméket. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

> max 259-260 nm Ej = 244 e = 6 600 NMR-spektrum (DMSO):4,23 (CH₂0), 5,62-6,25 (O-CH = CH₂), 4,72-4,8 és 4,95-5,03 (béta-laktámgyűrű hidrogénatomja).

10. példa

Szin-3-(propoxi-metil)-7-{[2-amino-4-tiazolil)-2(metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav

Közömbös atmoszférában —15--20 °C-on 1,44 g szin-2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ecetsav,

1,368 g tozil-klorid és 6 ml vízmentes dimetil-acetamid keverékéhez 2 perc leforgása alatt hozzáadunk 1 ml trietil-amint, majd a kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át keveijük. Ezt követően a —20 C-ra ^:ehűtött keveréket 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk alyan, -65 °C és -70 L közötti hőmérsékletre lehűtött 11

-11185 628 oldathoz, amelyet 1,5 g 3-(propoxi-metiI)-7-amino-cef3-em-4-karbonsav, 15 ml metilén-klorid és 2,25 ml trietil-amin 15—20 °C-on történt összekeverése útján kaptunk. A reakcióelegyet ezután —65 ± 2 °C-on 0,5 órán át keverjük, majd hozzáadunk ecetsav és metilén-klorid 1 :1 arányú elegyéből 3 ml-t. —65 °C-on további 15 percen át keverünk, majd —50 °C-on 3 ml vizet és 0-5 °C-on 6 ml 50% víztartalmú hangyasavat adagolunk. Ezután a metilén-kloridot csökkentett nyomáson 30 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten lehajtjuk, a desztillálás közben 16,5 ml vizet adagolva. A kapott vizes elegyhez 25 ml vizet és 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagolunk, majd az egészet metil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist nátrium-kloriddal félig telített vizes oldattal mossuk, aktív szénnel kezeljük, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml telített vizes nátrium-kloriddal felvesszük, majd állni hagyjuk. A vizes fázist a kivált gyantás csapadékról leöntjük, az utóbbit pedig 5 ml vízzel elpépesítjük megszilárdítása céljából. A kivált anyagot elkülönítjük, majd vízzel és ezután dietil-éterrel átöblítjük, 1,682 g nyers terméket kapva. Az anyalúgokat metil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal felvesszük, majd állni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítve további 0,538 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket azután 20 ml vízzel felvesszük, majd a kapott oldatot metilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml dietil-éterben eldörzsöljük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük 0,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.

UV-spektrum:

(etanol) λ max 237 nm Ej = 359 e = 16 400 infl. 251 nm El = 322 e = 14 700 infl. 290 nm Ej = 157 (etanol, 0,1 n sósavoldat) λ max 263 nm Ej = 388 e = 17 700

NMR-spektrum (DMSO): 0,85 (t, J=7Hz, propilcsoport CH₃-csoportja), 3,32 (t, J=7Hz, -O-CH₂-CH₂_), 4,23 (CH₂0), 5,12-5,2 (6H), 5,655,63-5,78-5,87 (711). 6,81 (tiazol 5-hidrogénatomja), 3,9 (-N0CH,), 3,55 (CH₂S), 9,589,72 (NHCO).

A példában kiindulási anyagként használt 3-(propoximetil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat ugyanúgy állítjuk elő, mint a 8. példában említett 3-(etoxi-metil)-7-aminocef-3-em-4-karbonsavat. Kiindulási anyagként 27,2 g 7-amino-cefalosporánsavat, 170 ml bór-trifiuorid-dietiléter komplexet, 131 ml propanolt és 128 ml trietilamint használunk. Hasonló módon a kapott 17,4 g-nyi nyers terméket forró sósavval és ammónium-hidroxidoldattal tisztítjuk. 7,45 g mennyiségben kapjuk az előállítani kívánt terméket.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): λ max 259 nm Ej «= 238 e = 6 500 NMR-spektrum (DMSO): 0,72-0,85-0,97 (CH₃), 1,21,8 (CH₃-CH₂), 3,2-3,3-3,4 (O-CH₂-CH₂), 4,2 (-CH₂-O-C₃H₇), 4,7-4,78 és 4,955,03 (6Hés7H).

77. példa

Szin-3-(etoxi-metil)-7-([2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav

0,949 g 3-(etoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavból kiindulva a 9. példában ismertetett módon járunk el egészen addig a lépésig, amikor a metilén-kloridot elpárologtatjuk és vizet adagolunk. Ezt követően 60 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagolunk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és először vízzel, majd dietil-éterrel ábötlítjük, 0,250 g mennyiségben nyers terméket kapva. Az anyalúgokat metil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal felvesszük, majd állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, 5 ml vízzel elpépesítjük és a 0,361 g súlyú nyers terméket elkülönítjük.

Az első termékfrakciót szilikagélből álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2 mólos, 4 ezreléknyi mennyiségben 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot tartalmazó nátrium-klorid-oldattal végezve. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntésük után 50% víztartalmú hangyasavval pH 3—

4-ig megsavanyítjuk, majd metil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml dietil-éterrel felvesszük, majd eldörzsöljíik és a kivált 0,122 g terméket elkülönítjük. Ezt azután kombináljuk a második termékfrakcióval, majd a kapott keveréket 5 ml vízzel felvesszük. A vizes oldathoz 1,4 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk, majd a kapott elegyet aktív szénnel kezeljük, 0,3 ml 50% víztartalmú hangyasavval pH 3—4-ig savanyítjuk. Ezt követően metil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. Ekkor 0,366 g mennyiségben a cím szerinti vegyület válik ki.

UV-spektrum (etanol) λ max 235 nm Ej = 411 e = 18 100 infl. 251 nm Ej = 361 e= 15 900 infl. 290 nm Ej =174 (etanol, 0,1 n sósavoldat) λ max 263-264 nm Ej = 429 e = 18 900 NMR-spektrum (DMSO): 1,11 (t, J = 7Hz, OEt), 3,283,35 és 3,37-3,51 (OEt), 3,83 (NOCH₃), 3,80 (OCH₂), 5,115,17 (6H), 5,68-5,73 és 5,77—

5,82 (7H), 6,73 (tiazol 5hidrogénatomja) és 9,51—9,6 (NHCO).

72. példa

Szin-3-(l -metil -etoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)2-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav g 3-(l-metil-etoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavból kiindulva a 9. példában ismertetett módon járunk el a metilén-klorid eltávolításának és a víz beadagolásának lépéséig. Ezt követően 40 ml, nátriumkloridra nézve félig telített vizes oldatot adagolunk, majd az egészet metil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátrium-12185 628 klorid-oldattal felvesszük, majd eldörzsölést végzünk.

A kivált csapadékot elkülönítjük, majd ezután vízzel és dietil-éterrel átöblítjük 0,602 g terméket kapva. Az anyalúgokat etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra párol- 5 juk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. 0,686 g termék válik ki.

UV-spektrum (etanol) λ max 236 nm Ej = 359 e = 16 400 10 infl. 252 nm Ej = 318 e= 14 500 inti. 291 nm Ej = 151 (etanol, 0,1 n sósavoldat) λ max 263 nm Ej - 385 e = 17 500

NMR-spektrum (DMSO): 1,03—1,15 fCH-CH₃); 3,57 15

Χ/η, (CH₂S), 4,23 (0CH₂), 3,88 (NOCH₃), 5,12-5,2 (6H),

5,65-5,73 és 5,78-5,87 (7H), 20

6,82 (tiazol 5-hidrogénatornja) és 9,58-9,72 (NHCO).

A példa kiindulási anyagaként használt 3-(l-metiletoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat ugyanúgy állítjuk elő, mint a 8. példában említett 3-(etoxi-metil)- 25 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat. Kiindulási anyagként 27,2g7-amino-cefalosporánsavat, 170 ml bór-trifluorid dietil-éter komplexet, 134 ml izopropanolt és 125 ml trietil-amint használunk. Hasonló módon a 16,25 g súlyú nyers terméket kétszeres tisztításnaK. vetjük alá forró 30 sósavoldattal és ammónium-hidroxid-oldattal. 5,8 g mennyiségben kapjuk az előállítani kívánt terméket. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 259 nm Ej = 2,33 e = 6 300

NMR-spektrum (DMSO): 1,02-1,12 (CH-CH₃), 4,2 35

CH₃ (CH₂O), 4,72-4,8 és 4,955,03 (6H és 7H).

13. példa

Szin-3-(fenil-metoxi-metil)-7 - {[2-(2-amino-4-tiazolil)2-(metoxi-imlno)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav 45

1,175 g 3-(fenil-metoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4karbonsavból kiindulva a 9. példában ismertetett módon járunk el a metilén-klorid eltávolításának és a víz adagolásának lépéséig. Ezután telített vizes nátrium-kloridoldatot adagolunk, majd a kivált csapadékot elkülönít- 50 jük és először vízzel, majd dietil-éterrel átöblítjük. így 0,905 g, majd 0,590 g terméket kapunk. 0,707 g terméket feloldunk 7 ml víz és 0,2 ml trietil-amin elegyében, majd a kapott oldathoz aktív szénnel végzett kezelés után 0,15 ml 50% víztartalmú hangyasavat adunk. 55 0,484 g csapadék válik ki. Ezt hozzáadjuk a 0,590 g termékhez, majd a kapott keveréket J0 ml, 50% vizet, illetve 0,6 ml hangyasavat tartalmazó etanolban 20°C-on 15 percen át dörzsöljük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrlethez pedig 1,6 ml ammónium- ⁶⁰ hidroxid-oldatot és 20 ml vizet adunk. Az így kapott elegyet ezután metil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot eldörzsöljük 10 ml etanollal, majd a kivált csapadékot elkülö- ®5 nítjük, etanollal, végül pedig dietil-éterrel átöblítjük, így 0,283 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

UV-spektrum (etanol) λ max 237 nm Ej =350 e = 17 700 infl. 255 nm Ej = 308 infl. 290 nm Ej = 154 (etanol, 0,1 n sósavoldat) λ max 262 nm Ej = 367 e = 18 500

NMR-spektrum (DMSO): 3,85 (N0CH₃), 4,31 (CH₂O), 4,45 (OCH₂-0), 5,12—5,2 (6H), 5,68-5,77 és 5,82-5,9 (7H), 6,75 (a tiazol 5-hidrogénatomja), 7,33 (fenil) és 9,52-9,65 (NHCO).

A példa kiindulási anyagaként használt 3-(fenil-metoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat ugyanúgy állítjuk elő, mint a 8. példában a 3-(etoxi-metil)-7-aminocef-3-em-4-karbonsavat. Kiindulási anyagként 7-aminoccfalosporánsavat 27,2 g mennyiségben, tövábbá 128 ml bór-trifluorid-dietil-éter komplexet, 126 ml benzilalkoholt és 90 ml trietil-amint használunk. 27,1 g nyers terméket kapunk.

g nyers terméket összekeverünk 250 ml ecetsavval, majd 25 ml-t hozzáadunk az előző bekezdésben említett komplexből. Ezt követően 25 ml trietil-amint adagolunk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, ezt követően pedig egymás után ecetsavval, acetonnal és dietil-éterrel át öblítjük. így 4,8 g terméket kapunk, amelyet ezután fe'oldunk 45 °C-on 20 ml 2 n sósavoldat és 8 ml tömény sósavoldat elegyében. A kapott oldatot aktív szénnel kezeljük, majd 6 ml ammónium-hidroxid-oidatot adunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítjük, ezután pedig egymás után vízzel, acetonnal és dietil-éterrel átöblítjük, 2 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapva. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 259 nm Ej = 216 e = 6 900

NMR-spektrum (DMSO):4,28 és 4,45 (CH₂-O-CH₂), 4,73-4,82 és 4,95-5,03 (6H és 7H), és 7,33 (aromás).

14. példa

Szin-3-(2-metoxi-etoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-aceti!]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav

A 9. példában ismertetett módon járunk el 1,16 g

3-(2-ωβυ ^;-etoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavbol kiindulva egészen a metilén-klorid eltávolítása és a víz hozzáadása lépéséig. Ezt követően 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagolunk, majd a képződött oldhatatlan részt kiszűrjük és a szürletet metilacetáttal extraháljuk. Az így kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal felvesszük. A kivált csapadékot dekantáliissal elválasztjuk, a folyadékfázist pedig metil-acetáttal estrahaíjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml dietiléterben eldörzsöljiik, a kivált szilárd csapadékot pedig elkülönítjük. Az így kapott 0,725 g nyers termékből C,720 g-ot felveszünk 15 ml vízzel, majd a kapott olda13

-13185 628 tót 20 °C-on 5 percen át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrletet pedig metilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 20 ml dietil-éterben eldörzsöljük, majd a kivált 0,5 g terméket elkülönítjük. UV-spektrum:

(etanol) λ max 238 nm Ej = 342 e = 16 100 infl.: 250 nm Ej = 313 infl.:290nm Ej = 141

NMR-spektrum (DMSO): 3,23 (O-CH₃),3,45 (OCII₂)₂-O), 3,83 (N-0-CH₃), 4,28 (CH₂-O), 5,11-5,17 (6H),

5,69-5,74 és 5,77-5,83 (7H), 6,74 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja), 7,22 (NH₂) és 9,5—

9,6 (NHCO).

A példában kiindulási anyagként használt 3-(2-metoxi-etoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat ugyanúgy állítjuk elő, mint a 8. példában említett 3-(etoxirnetil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat, kiindulási anyagként 27,2 g 7-amino-cefalosporánsavat, 170 ml bór-trifluorid-dietil-éter komplexet, 136 ml metoxi-etanolt és 125 ml trietil-amint használva. így 19,25 g nyers terméket kapunk. Ebből 17 g-ot összekeverünk 170 ml metilén-kloriddal és 8,3 ml trietil-aminnal, majd az így kapott keveréket 20 percen át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szürlethez pedig 8,3 ml ecetsavat adunk. Az ekkor képződött csapadékot elválasztjuk, majd szárítjuk. 9,28 g nyers terméket kapva. Ezt azután 130 ml, 2 % vizet tartalmazó aceton és 4,5 ml trietil amin elegyével felvesszük, majd a kapott keveréket 15 percen át keverjük. Az oldhatatlan részt ismét kiszűrjük, a szürlethez pedig 4,5 ml hangyasavat adunk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd egymás után acetonnal és dietil-éterrel átöblítjük. így 6,35 g terméket kapunk, amelyet az előzőekben ismertetett tisztítási lépéssorozatnak még egyszer alávetünk. így 5,77 g mennyiségben kapjuk az előállítani kívánt terméket. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max. 260—261 nm Ej = 226 e — 6 500 infl. 330 nm Ej = 9

NMR-spektrum (DMSO): 3,23 (O-CH₃), 3,45 (CH₂-S és O-CHj)₂-O), 4,23 (CH₂ -O), 4,7-4,77 és 4,92-5,0 (6H és 7H).

15. példa

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsavS-oxid

a) lépés

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{f2-(2-tritilamino-4-tiazoIil)2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino-}cef-3em-4-karbonsav-S-oxid

Szobahőmérsékleten 14 ml metilén-kloridban feloldunk 1,45 g szin-3-(mefoxi-metfl)-7-{[2-(2-tritilamino-4tiazolil)-2-(1 -metil-1-metoxi-etoxi-imino) acetilj-ainino}cef-3-em-4-karbonsavat, majd a kapott oldatot —20 °C-ra lehűtjük és 440 mg metaklór-perbenzoesavat adunk 14 hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután 10 ml diizopropil-étert adunk hozzá, majd a metilén-kloridot lehajtjuk és újabb 10 ml diizopropil-étert adagolunk. így 1,47 g mennyiségben a lépés címében megnevezett vegyület képződik nyers termékként, b) lépés

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsavS-oxid

Az a) lépésben kapott 1,47 g termékhez hozzáadunk ml 66 %-os vizes hangyasav-oldatot, majd 50 ml dietilétert. Az ekkor kivált csapadékot elkülönítve 0,785 g nyers terméket kapunk. Ezt azután 1 ml víz és 2 csepp piridin elegyével felvesszük, majd a kapott oldathoz 10 ml etanolt adunk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd egymás után etanollal és dietil-éterrel mossuk. így 0,51 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületet kapjuk.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): infl. 218 nm Ej = 303 λ max 261 nm Ej = 423 e= 18 200 infl. 375 nm Ej = 2

NMR-spektrum (DMSO): 3.25 (OCH₃), 4,3-4,5 és 44,21 (CH₂0), 4,98-5,06 (6H),

6,83 (tiazoígyűrű 5-hidrogénatomja), 5,95-5,98 és 6,Οδό,13 (7H).

16. példa

Szin-3-(metil-szulfiníi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)2-(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsavS-oxid

A 15. példában ismertetett módon járunk el 0,744 g szin-3-(metiltio-metil-7-{[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(lmetil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4karbonsavból és 0,404 g metaklór-perbenzoesavbóí kiindulva. így a cím szerinti vegyületet 0,25 g mennyiségben kapjuk.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 269 nm Ej = 396 e - 18 300

NMR-spektrum (DMSO). 2,6 (CH₃-S-O), 5-5,08 (6H), 5,88-5,96 (7ÍT), 6,03-6,12 (7H) és 6,78 (tiazolgyűrű 5hidrogénatomja).

17. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(fenil-metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav

a) lépés

Szin-2-(2-tritilamÍno4-tiazolil)-2-(fenil-metoxi-imino)ecetsav és p-toluol-szulfonsav alkotta vegyes anhidrid ^eC-on összekeverünk 2,6 g szin-2-(2-tritil-amino-4tiazolil)-2-(fenil-metoxi-imino)-ecetsavat 26 ml acetonnal, majd a kapott oldathoz 0,95 g tozil-kloridot és 0,7 ml trietil-amint adunk. Az így kapott reakció-14185 628 elegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd egy órán át keverjük, olyan szuszpenziót kapva, amelyet azonnal felhasználunk a következő lépésben.

b) lépés 5

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)2-(fenil-metoxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsav

Az a) lépésben kapott szuszpenziót hozzáöntjük 1,3 g 10 7-amino-3-(metiltio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav 13 ml metilén-klorid és 1,4 ml trietil-amin elegyével készült és előzetesen lehűtött oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és 45 percen át keverjük. Ezután 0,7 ml ecetsavat adunk 15 a reakcióelegyhez, majd az oldószereket csökkentett nyomáson lehajtjuk. A maradékot 40 ml metilén-klorid és 40 ml 0,1 n sósavoldat elegyével felvesszük. Dekantálást követően a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 4,44 g maradékot 20 kapva.

c) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2- 25 fenil-metoxi-imíno)-acetil]-amino -cef-3-em-4-karbonsav

Az előző lépésben kapott maradékot 22 ml 67 %-os vizes hangyasav-oldattal felvesszük, majd az így kapott oldatot 45 °C-on 15 percen át keveqük. Ezt követően az oldathoz 10 ml vizet adunk, majd a kapott elegyből 30 az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson 35 °C-on bepároljuk, a maradékot pedig etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyével, majd vízzel felvesszük. Szárítás után csökkentett nyomáson bepárlást végzünk, amikor 2,28 g mennyiségű nyers terméket 35 kapunk. Ezt azután szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás tisztításnak véljük alá, eluálószerként olyan 3 mólos vizes nátrium-klorid-oldatot használva, amely 0,4 súly% mennyiségben nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot tartalmaz. Az így kapott terméket 40 szerves oldószerrel felvesszük, majd a kapott oldatot n sósavoldattal megsavanyítjuk, a kivált terméket pedig elkülönítjük. Ezt követően a terméket vízzel elpépesítjükmajd a kapott pépet megszárítjuk. így 0,911 g mennyiségű terméket kapunk. Ezt azután 8 ml, 10 térfogat % 45 metanolt tartalmazó metilén-kloriddal felvesszük, majd a kapott oldathoz kis mennyiségű magnézium-szulfátot adunk, és szűrést végzünk. A szűrletet csökkentett nyomáson bépároljuk, majd a maradékot dietil-éterrel felvesszük. A kapott oldatot állni hagytuk, majd a kivált 50 csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. Így 0,686 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 168 °C (bomlik). UV-spektrum (etanol) 55 λ max 236 nm e = 18 100 infl. 257 nm infl. 301 nm e= 6 700 (etanol, 0,1 n sósavoldat) λ max 266 nm e = 18 800 60

NMR-spektrum (DMSO): 1,92 (S-CH₃), 3-4,16 (CH₂—S), 6,8 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja), 7,41 (fenilgyürű hidrogénatomja), 5,2 (CH₂fenil). 65

A kiindulási anyagként használt szin-2-(2-tritil-amino4-tiazolil)2-(fenil-meíoxi-imino)-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő:

a) lépés)

2-(2-Tritilamino-4-tiazolil)-2-(fenil-metoxi-imino)karbonsav-etilészter összekeverünk 9,88 g, a 2 383 188 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható 2-(2tritilamino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-karbonsav-etilészter-hidrokloridot 50 ml dimetil-formamiddal és 13,8 g kálium-karbonáttal. Az így kapott keverékhez 0 °C-on 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 23 ml benzil-kloridot, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 500 ml vizet és 100 ml etil-acetátot adunk, majd dekantálást és fáziselválasztást végzünk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 téi fogatarányú elegyét használva. így 5,51 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

b) lépés

Szin-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(fenil-metoxi-imino)ecetsav

Az előző lépésben kapott 5,3 g termékhez 30 ml etanolban való feloldása után 8 ml dioxánt és 4,8 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az igy kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A kivált csapadékot elkülönítése után először etanol és dioxán 4 :1 térfogatarányú elegyével, majd dietil-éterrel átcblítjük, 4,452 g nátriumsót kapva. Ehhez azután 50 ml vizet, 50 ml metilén-kloridot és 50 ml 2 n sósavoldatot adunk. Az így kapott keveréket dekantálásnak, majd fáziselválasztásnak vetjük alá. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. Elkülönítés és szárítás után 3,708 gmenynyiségben az előállítani kívánt savat kapjuk, melynek olvadáspontja 153 °C körüli.

NMR-spektrum (CDC1₃): 7,3 (fenilcsoportok), 6,5 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja),

5,25 (CH₂-fenil).

18. példa

3zin-3-(metiltio-metil) 7- {[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2bróm-etoxi-imiiio)-acetil]amino}-cef-3-em-4-karbonsav

A 17. példában ismertetett módon járunk el, 1,909 g, a 2 438 050 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható szin-2-(2-tritilamíno-4-tiazolil)-2-(2bróm-etoxi-imino)-ecetsavból, 0,68 g tozil-kloridból, 0,927 g 3-(metiltio-metil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavból és 15 ml 67 %-os vizes hangyasav-oldatból kiindulva, így 0,615 g mennyiségben a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 185 °C-on bomlás közben olvad. UV-spektrum (etanol):

λ max 232 nm e = Í8Q00 infl 255 nm infl. 296 nm e = 7 600 (etanol, 0,1 n sósavoldat)

-15185 628 λ max 265 nm e = 18 800 infl. 280 nm

NMR-spektrum (DMSO): 2,0 (S-CH₃), 3,44-5,2 (CH₂—CH₂—Br és CH₂-S-CH₃), 4,32-4,45 (CH₂-CH₂-Br) és

6,9 (tiazolgyűríí 5-hidrogénatomja).

19. példa

Szin-3-(metiltia-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-l(1 -oxo-propoxi)-propilészter

a) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)2-(l-metíl-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3em4-karbonsav-l -(1 -oxo-propoxi)-propilészter

Közömbös atmoszférában összekeverünk 5 g szin-3(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(l-metill-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amÍno)-cef-3-em4-karbonsavat, 16,5 ml dimetil-formamidot és 0,49 g káliumkarbonátot, majd az így kapott keverékhez cseppenként hozzáadunk 3 ml, a későbbiekben ismertetett módon előállított brompropil-propionátot. Az így kapott reakcióelegyet ezután 15 percen át keveijük, majd 200 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson 40 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk. így 6,3 g nyers terméket kapunk.

b) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7- [2-(2-amino4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino -cef-3-em-4-karbonsav-l(1 -oxo-propoxi)-propilészter

Az előző lépésben kapott 6,3 g terméket 53 ml 90%-os vizes hangyasav-oldattal 1,75 órán át keveijük, majd a keveréket szűrjük és a szűrlethez 500 ml vizet adunk. Az így kapott elegyet 5 percen át keveijük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,66 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk nyers formában. Ezt azután szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 92 :8 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot metanolban oldjuk és a metanolos oldatot állni hagyjuk. A kivált terméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így 1,11 g mennyiségben a lépés és egyben ajiélda címadó vegyületet kapjuk tiszta állapotban. 140 C-on bomlás közben olvad.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 264 nm E* = 347 e = 18 800

NMR-spektrum (CDC1₃): 2,06 (SCH₃), 1,03-1,26 és 2,21-2,56 (CO-etil), 6,837,08 (CO₂-CH), és 0,85-1,83 (etil).

A példa a) lépésében használt brómpropil-propionátot a következőképpen állítjuk elő:

Keverés közben 180 mg cink-kloridot és 30 ml propionil-bromidot összekeverünk, majd a kapott keveréket + 5 C-ra lehűtjük és 25 perc leforgása alatt hozzáadunk

26,4 ml propionaldehidet. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson desztillálásnak vetjük alá. így 14,27 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket különíthetjük el, amelyet azután további tisztítás nélkül felhasználunk.

20. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7 - {[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsavciano-metilészter

A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 5 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{í2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(l-metÍl-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]amino)-cef-3-em-4-karbonsavat és 2,2 ml bróm-acetonitrilt használva. így 0,767 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos csapadék formájában. A csapadékot diizopropil-éter adagolása útján tisztítjuk. Olvadáspontja 145 v körüli.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 265 nm Ej = 367 e = 17 200

NMR-spektrum (DMSO): 2,01 (S-CH₃), 5,23 (COOCH₂), és 6,75 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja).

21. példa

Szin-3-(nietiltio-metil)-7{-[2-(2-amino4-tiazolil)-2(hidroxi-ímino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-l(1 -oxo-e toxi)-propil észter

A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 5 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]amino}-cef-3-em-4-karbonsavat és 7 ml kloroformos 3-bróm-propil-acetát-oldatot használva. így 0,965 g mennyiségben, kapunk tiszta terméket, amely 130 °C-on bomlás közben olvad.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 264 nm Ej = 347 e = 18 400

NMR-spektrum (CDClj): 0,85-1,08 (CH₂-CH₃), 1,88 és 1,93 (SCH₃ és 0-CO-CH₃), 7,01 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja) és 6,83—7,16 (COOCH-O).

A kiindulási anyagként használt 3-bróm-propilacetátot a következőképpen állítjuk elő:

Összekeverünk 37 ml acetil-bromidot és 0,242 g cinkkloridot, majd a kapott keverékhez 15 °C-on 12 perc leforgása alatt 40 ml propionaldehidet adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd 53-58 °C-on 80-90 mmHg nyomáson desztilláljuk. Az így elkülönített 5 ml terméket keverés közben 5 ml kloroformmal elegyítjük, majd szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 840 mg hexametiléntetramint. Az így kapott keveréket ezután még 10 percen át keveijük, majd a kapott kloroformos 3-bróm-propilacetát-oldatot azonnal felhasználjuk.

-16185 628

22. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tíazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil ]-amino }-cef-3-em-4-karbonsav-1 acetiloxi-etilészter 5

A 19. példában ismertetett módon járunk el kiindulási anyagként 5 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]amino}-cef-3-em-4-karbonsavat és 1,55 ml bróm-etilacedátot használva. így 0,867 g mennyiségben olyan 10 terméket kapunk, amely 150 °C körül bomlás közben olvad.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 265 nm Ej = 347 e = 17 800

NMR-spektrum (CDC1₃): 2,26-2,35 (C7/₃CH), 3,06-15

3,12 (SCH₃ és OAc), 5,38 (a CH₂S -csoportok) és 10,4 /° (tiazolgyűrű és -CH< ).

O ²⁰

23. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-2klór-2 -propenilészter

a) lépés 30

Szin-3-(metil tio-metil)-7-{ [2-(2-tritilamino4-tiazolil)2- (l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-ainino-}cef-3-em4-karbonsav-2-klór-2-propenilészter

Közömbös atmoszférában 16 ml dimetil-formamid-35 bán feloldunk 5 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]amino}-cef-3-em-4-karbonsavat, majd a kapott oldathoz 0,477 g kálium-karbonátot és ezután cseppenként a későbbiekben ismertetett módon előállítható acetonos 40

3- jód-2-klór-l-propén-oldatot adunk. 30 perc elteltével csökkentett nyomáson 40 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten az acetont ledesztilláljuk, majd a visszamaradó dimetil-formamidos oldatot 250 ml diizopropiléterrel összekeverjük. Dekantálás után a maradékot 45 csökkentett nyomáson szárítjuk, 7,8 g mennyiségben nyers terméket kapva.

b) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-2klór-2-propenilészter

A 19. példa b) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként az előző lépésben kapott 7,8 g terméket használva. így 1,18 g mennyiségben kapjuk a lépés és egyben a példa címadó vegyületét, amelynek olvadáspontja 146 °C körüli (bomlik).

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 265 nm Eí = 377 e = 19 000 ⁶⁰

NMR-spektrum (CDC1₃): 2,03 (S-CH₃), 3,63 (S-CH₂),

4,83—5,6 (CO₂CH₂ és CH₂=), és 5,1-5,18 (6H).

A példa a) lépésében használt acetonos 3-jód-2-klór1 -propén-oldatot a következőképpen állítjuk elő: θ⁵

Közömbös atmoszférában 43 ml acetonban összekeverünk 6,1 ml 2,3-diklór-l-propént és 10 g nátriumjodidot, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 percen át forraljuk. A keveréket ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kivált nátriumkloridot kiszűqük. Az így kapott acetonos 3-jód-2-klór1-propén-oldatot azonnal felhasználjuk.

24. példa

Szin-3 -(metil tio -in etil) -7 - {[2-(2-amino4-tiazolil)-2 (hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsavmetiltio-metilészter

a) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino4-tiazolil)2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3em4-karbonsav-metiltio-metilészter

Közömbös atmoszférában 16 ml dimetil-formamidban feloldunk 5 g szin-3 -(metiltio-metiI)-7- [2-(2-tritilaιnino4-tiazolil)-2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]a nino -cef-3-em4-karbonsavat, majd a kapott oldathoz 480 mg kálium-karbonátot és ezután cseppenként 3,4 ml klórmetil-metil-szulfidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 25 percen át keveijük, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. A képződött csapadékot elkülönítése után kloroformban oldjuk, majd a kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson 40 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot addig kezeljük 60—80 °C forráspontú petroléterrel, míg az előállítani kívánt termék megszilárdul. így 5,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.

b) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsavmetiltio-metilészter

Az a) lépésben kapott 5,05 g terméket feloldjuk 50 ml metanolban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk. Ezt követően csökkentett nyomáson 40 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten az oldatot bepároljuk, a maradékot pedig 15 ml diizopropil-éterrel felvesszük. Az így kapott oldatot szobahőmérsék''tcn 20 percen át keveijük, majd a képződött csapadékot elkülönítjük és diizopropil-éterrel átöblítjük. Az így kapott 4,5 g nyers terméket szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilénklorid és metanol 92:8 arányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciót szárazra pároljuk, majd a maradékot kloroformmal felvesszük, diizopropil-éter adagolása útján újból kicsapjuk, kiszűrjiik és szárítjuk. így 0,969 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 140 °C (bomlik).

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 265 nm Ej = 379 e = 18 600

NMR-spektrum (CDC1₃): 2,08 (3-helyzetű S—CH₃), 2,3 (4-helyzetű (S-CH₃) és 5,51 (CO₂-CH₂-S).

-17185 628

25. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7 - ([2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-ceM-em-4-karbonsav-l(2,2 -dimetil-1 -oxo-propoxi)-e tilészter

a) Közömbös atmoszférában 7,5 ml tetrametil-karbamidhoz lassan hozzáadunk 3,72 g szin-3-(metiltio-metil)7-{ [2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-( 1 -metil-1 -metoxi-e toxiimino)-acetill-amino)-cef-3-em-4-karbonsavat. Az igy kapott keverékhez ezután 0,375 g kálium-karbonátot, majd a későbbiekben ismertetett módon előállított 1-jód-etilterc-butil-karboxilátot és 1 óra 10 perc elteltével ismét 1,125 g kálium-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keveijük, ezután pedig 500 ml víz, 250 g jég és 25 ml 0,1 n sósavoldat keverékébe öntjük. Az ekkor kapott vizes elegyet 15 percen át keveijük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárazra pároljuk. A kapott 8,69 g súlyú nyers terméket 60-80 C forráspontú petroléterrel megszilárdítjuk, így végül 5,42 g mennyiségben szin-3-(metiltio-metil)7-{[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(l-metiJ-Í-metoxi-etoxiimino)-acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-]-(2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi)-etilésztert kapunk.

b)lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-iinino)-acetil]-amino)-cef-3-ein-4-karbonsav-l(2,2-dime til-1 -oxo-propoxi)-e tilészter

Az előző lépésben kapott terméket 55 ml 88 %-os vizes hangyasav-oldattal felvesszük, majd a kapott oldatot 1,5 órán át keveijük és ezután szűrjük. A szűrlethez 650 ml jéghideg vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson 35 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárazra pároljuk. A kapott 3,04 g nyers terméket szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciót szárazra pároljuk, majd a maradékot kloroformmal felvesszük és a terméket diizopropiléterrel kicsapjuk. Szárítás után 0,733 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 140 °C körüli.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

infl. 219 nm Ej = 265 λ max 265 nm E* = 357 e = 18 800

NMR-spektrum (CDC1₃): 2,06 (CH₃-S), 1,19-1,23 (tercbutil), 1,5-1,6 (CH₃-CH),3,33 és 3,9 (CH₂-S).

A példa a) lépésébe:! kiindulási anyagként, használt

1-jód-etil-terc-butil-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:

a) lépés.

2-Klór-etil-pivalát

61,4 ml pivaloil-kloridot és 250 mg cink-kloridot összekeverünk, majd a keveréket 5 percen át keveijük és ezután + 15 °C-ra lehűtjük. Ezt követően 1 óra leforgása alatt 40 ml acetaldehidet adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten 18 állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson frakcionált desztillálásnak vetjük alá. így 29,01 g mennyiségben a 27 mmHg nyomáson 56—58 °C forró terméket kapjuk,

b) lépés

-Jód-etil-terc-butil-karboxilát ml tetrametil-karbamidhoz lassan hozzáadunk

7,45 g nátrium-jodidot, majd a kapott keveréket 10 percen át keveijük és ezután 5 ml 2-klór-etil-pivalátot adunk hozzá. Az ekkor kapott reakcióelegyet 18 °C-on 30 percen át keveijük, majd azonnal felhasználjuk.

26. példa

Szin-3 -(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino ) -cef-3-em-4-karbonsav-fenil-metil-észter

a) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2hidroxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsavnátriumső ml dimetil-formamidban feloldunk 1 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)acetil]-ainino}-cef-3-em-4-karbonsavat, majd a kapott oldathoz 3,5 ml metanolos nátrium-acetát-oldatot és 30 ml etanolt adunk. A kivált csapadékot elkülönítjük, ezután pedig etanollal, majd dietil-éterrel átöblítjük. így 0,804 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét.

b) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidrox>-ímino)-acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsavfenil-metilészter

Az a) lépésben kapott 0,804 g terméket összekeveqük 4 ml dimetil-formamiddal, majd a keverékhez lassan hozzáadunk 0,21 ml benzil-bromidot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd 40 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítése után vízzel, majd diizopropil-éterrel mossuk. Szárítás után 0,605 g nyers terméket kapunk. Ezt azután szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95 :5 tárfogatarányú elegyét használva. Diizopropil-éterből végzett kristályosítás után 0,225 g tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 114 °C.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 263-264 nm e = 19 400

NMR-spektrum (CDC1₃): 2,01 (SCH₃), 7,08 (tiazolgyűrű

5-hidrogénatomja), 7,43 (fenilgyűrű hidrogénatomja), 5,3 (CO₂-CH₂-fenil).

27. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2(hidroxi -imino)-acetil]-amino} -cef-3-em-4-karbonsav-1 (oxo-hexadekánoxi)-metilészter

A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 5 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritil-18185 628 amino-4-tiazolil)-2-(l-metil-l -metoxi-etoxi-inűno)-acetil]amino}-cef-3-em-4-karbonsavat és 20 ml, a későbbiekben ismertetett módon előállított acetonos jódmetilpalmitát-oldatot használva. 60-80 °C forráspontú petroléterből végzett átkristályosítást követően 2,02 g mennyiségben a 125 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): λ max 264 nm Ej = 268 e= 18 700 NMR-spektrum (CDC1₃): 0,89 (az észter metilcsoportja), 2,37 (az észter CH₂-csoportja) és 2,04 (S-CH₃).

A példában kiindulási anyagként használt jódmetilpalmitátot a következőképpen állítjuk elő:

a) lépés

Klór-metil-palmitát

Közömbös atmoszférában 33 ml palmitoil-klorid, 3 g paraformaldehid és 50 mg cink-klorid keveréket 80 °C-on tartjuk 20 percen át, majd szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd 10 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz 100 ml etanolt adva csapadék kiválás észlelhető és 5 g kristályos termék különíthető el.

b) lépés

Jódmetil-palmitát

Az a) lépésben kapott termékből 4,116 g-ot összekeverünk 2,025 g nátrium-jodiddal és 20 ml acetonnal, majd az így kapott keveréket közömbös atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletként kapott acetonos oldatot azonnal felhasználjuk.

28. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-l(2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi)-metil észter

A 19. példa a) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 5 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2tritilamino-4-tiazolil)-2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsavat, továbbá klórmetil-pivalátból és nátrium-jodidból acetonban előállított jódmetil-pivalát-oldatot használva. Miután diizopropiléterben megszilárdítottuk, 4,1 g nyers terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a szintézis további folytatásánál. Ezután a 19. példa b) lépésében ismertetett módon eljárva 1,98 g mennyiségben a 140 C olvadáspontú cím szerinti vegyületet állítjuk elő. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 264 nm Ej = 325 e = 17 700 .

NMR-spektrum (CDC1₃): 2,02 (CH.S), 3,61 (CH₂S), 6,93 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja), 1,24 (terc-butil).

29. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-ace til]-amino }-ce f-3 -e m-4-karbonsav-1 (1 -oxo-pentoxi)-metilészter

A 19. példa a) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 3,72 g szin-3-(metiltio-metil)7-{[2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-(l-metil-l-metoxi-etoxiimino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsavat, továbbá az alábbiakban ismertetett módon előállított n-valeriánsav-jódmetilésztert használva. Az így kapott reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot 60-80 °C forráspontú petroléterrel felvesszük, majd szárazra pároljuk és ezeket a műveleteket addig ismételjük, míg szilárd terméket kapunk. így 4,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő védett köztiterméket kapjuk.

Ezután a 19. példa b) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként az előző bekezdés szerint előállított termékből 4,7 g-ot és 28,2 mi 90%-os vizes fangyasav-oldatot használva. Kloroformmal végzett extrahálás, majd diizopropil-éterböl végzett kristályosítás eredményeképpen 0,6 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 158 °C körüli hőmérsékleten bomlás közben olvad.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sosavoldat):

max 265 nm Ej = 360 e - 19 600

NMR-spektrum (CDC1₃):2,03 (S-CH₃), 0,82-0,97 (CH₃-CH₂), 2,3-2,46 (CO-CH₂) és 6,96 (tiazolgyűrű

5-hidrogénatomja).

A példában kiindulási anyagként használt n-valeriánsav-jódmetilészter a következőképpen állítható elő:

g paraformaldehid, 48,2 g n-valeriánsavklorid és

0,3 g cink-klorid keverékét 90 °C-on 4 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. így 20 mmHg nyomáson 71,5—73 C forráspontú termék különíthető el 2,94 ml mennyiségben. Ehhez azután hozzáadjuk 2,25 g nátrium-jodid 15 ml acetonnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk. Szobahőmérsékletre lehűlése után a kapott elegyet az oldhatatlan rész eltávolítása céljából szűrjük, majd a szűrletként kapott acetonos n-valeriánsav-jódmetilészter-oldatot azonnal felhasználjuk.

30. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-([2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-iinino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-l(1 -oxo-butoxi)-metilészter

A 25. példa a) lépésében ismertetett módon járunk el, kiind 'ási anyagként 3,72 g szin-3-(metiltio-metil)7- { [2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(l-metil-1 -metoxi-etoxii-nino)-acetil]-amino}-cef-3-eni-4-karbonsavat, továbbá a későbbiekben ismertetett módon előállított n-vajsavjódmetilésztert használva. így 4,52 g köztiterméket kapunk, amelyhez azután 45 ml 90%-os hangyasavoldatot adunk, majd a továbbiakban a 25. példa b) lépésében ismertetett módon járunk el. így 0,627 g mennyiségben a 160 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

infl. 261 nm Ej = 290 e = 15 300 λ max 264 nm Ej = 355 e = 18 800

NMR-spektrum (CDC1₃): 0,86-1,02 (propilcsoport metilcsoportja), 2,27—2,43 (CO— -CH₂), 5,88 (C0-O-CH₂—O),

-19185 628 és 6,94 (tiazolgyíírű 5-hidrogénatomja).

A példában kiindulási anyagként használt n-vajsavjódmetilésztert a következőképpen állítjuk elő:

g paraformaldehid és 42,6 g n-butiril-klorid keverékéhez 1 g cink-kloridot adunk, majd a kapott keveréket először szobahőmérsékleten 3 órán át, majd 90 °C-on 4 órán át keveijük. Ezt követően 180—190 mmHg nyomáson desztilláljuk, a 104 °C és 107 °C között átdesztilláló frakciót elkülönítve. Az így kapott 2,8 ml anyagot hozzáadjuk 6 ml tetrametil-karbamid és 3,4 g nátriumjodid keverékéhezi majd a kapott reakeióelegyet 2 órán át keverjük, szűrjük és a szűrletet azonnal felhasználjuk.

31. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-ani!no-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsavacetiloxi-metilészter

A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként egyrészt 5 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2(2-tritilarnino-4-tiazolii)-2-(l-metil-l-rnetoxi-etoxi-iminoacetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsavat, másrészt előzetesen 1,92 g ecetsav-klórmetilészterből és 2,67 g nátriumjodidból acétonban előállított, 20 ml térfogatú acetonos ecetsav-jódmetilészter-oldatot használva. A kromatográfiás tisztítást megelőzően a visszamaradt hangyasayat nitrometánnal végzett bepárlás útján eltávolítjuk. így 1,677 g mennyiségben kapjuk a tiszta cím szerinti vegyületet, amely 120 °C körüli hőmérsékleten bomlás közben olvad.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 263 nm Ej = 354 e = 17 800

NMR-spektrum (DMSO):2,0 (CH₃S), 2,04 (OAc), 5,86 (COOCH₂O), és 6,75 (tiazolgyűrű 5-hidrogénaíomja).

32. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-iinino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-3,3dimetil-2-oxo-butil észter

a) lépés

Szin-3-(meti!tio-nieti!l-7-{[2-(2-tritiIan)ino-4-tiazoiil) 2-(l -metil-1 -metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino} -cef-3em-4-karbonsav-3,3-dimetil-2-oxo-butilészter

A 25. példa a) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 5 g szin-3-(metiltio-metil)-7 {[2-(2tritilamino-4-tiazolil)-2-(l -metil-1 -metoxi-etoxi-imino)acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsavat, 0,47 g káliumkarbonátot, 27 ml tetrametil-karbamidot és 0,95 ml bróm-pinakolont használva. Az így kapott 7,5 g terméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.

b) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-3,3dimetil-2-oxo-butilészter

A 25. példa b) lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként az a) lépésben kapott terméket 20 és 53 ml 90%-os hangyasav-oldatot használva. A visszamaradó hangyasav eltávolítása céljából nitrometánnal bepárlást végzünk a kromatográfiás tisztítás előtt. így l, 392 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amely 160 °C körüli hőmérsékleten olvad bomlás közben.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): λ max 264 nm E* — 388 e ~ 20 500 NMR-spektrum (CDC1₃): 1,23 (terc-butil), 4,82—5,1 és 5,13-5,41 (COO-CH₂CO).

33. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-l(l-oxo-propoxi)-etil észter

A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 10 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2tritilamino4-tiazolil)-2-(l -metil-1 -metoxi-etoxi-imino)ac. etil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsavat és 5,4 ml, a későbbiekben ismertetett módon előállítható propionsav-brómetilésztert használva. A hangyasawal végzett kezelés után nitrometánnal bepárlást hajtunk végre a maradék hangyasav eltávolítása céljából. 1.5 g nyers terméket kapunk, amelyet azután szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 92,5 :7,5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,566 g mennyiségben a 130 °C körüli olvadáspontú tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk,

UV-spektrum: (etanol, 0,1 n sósavoldat): λ max 264 nnr Ej = 364 e = 19 30Ö NMR-spektrum (CDC1₃): 1,5-1,6 (CH₃-CH) és 7,05 (tiazolgyűrü 5-hidrogénatomja). A kiindulási anyagként használt propionsav-brómetilésztert a következőképpen állítjuk elő:

Csökkentett nyomáson összekeverünk 9 ml propionilbromidot és 50 mg cink-kloridot, majd a kapott oldatot -15 °C-ra lehűtjük. Ezután az oldathoz cseppenként hozzáadunk 5,4 ml acetaldehidet, majd a kapott keveréket szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk.

34. példa

Szin-3-(inetiltio-metil)-7-{f2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-l(l-oxo-butoxi)-etilészter

A 19. példában ismertetett módon járunk el, dimetilformamid helyett dimetil-acetamidban dolgozva és kiindulási anyagként 5 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{(2-(2tritilamino4-tiaz.olil)-2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsavat ill. a későbbiekben ismertetett módon előállított vajsav-jód-etilészteroldatot használva. A kromatográfiás tisztítást megelőzően a visszamaradt hangyasavat nitrometánnal végzett bepárlás útján eltávolítjuk. így 0,53 g mennyiségben a 127 °C olvadáspontú tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 264 nm Ej = 353 e = 19 200

NMR-spektrum (CDC1₃): 0,87-1,03 (CH₃-(CH₂)₂),

1,54-1,6 (CH₃-CH=), 2,09 (CH₃_S) és 7,08 (tiazolgyűrü

5-hidrogénatomja).

-20185 628

A példában kiindulási anyagként használt vajsavjód-etilésztert a következőképpen állítjuk elő:

a) lépés

Vajsav-klór-etilészter

Közömbös atmoszférában 16 °C-on összekeverünk 52 ml butiril-kloridot és 31 ml acetaldehidet, majd a kapott keveréket egy reakcióedénybe öntjük, 0,11 g vas(III)-kloridot adunk, és az edényt hermetikusan lezár- 10 juk. Az edényt ezután szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd tartalmát 200 ml 60-80 °C forráspontú petroléterbe öntjük. Az így kapott elegyet aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson 30 °C alatti hőmérsékleten desztilláljuk. 15 A 34 mmHg nyomáson 64 °C és 68 °C között átdesztilláló frakciót elkülönítjük.

b) lépés

Vajsav-jód-etilészter

Az a) lépésben kapott 4 g vajsav-klór-etilészterhez 16 ml dimetil-acetamidot, majd ezután kis adagokban 4 g nátrium-jodidot adunk. Az így kapott keveréket 15 percen át keveijük, majd azonnal felhasználjuk. ²θ

35. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-l(1 -oxo-hexadeciloxi)-etilészter

A 25. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 744 mg szín-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2- 35 tritilamino-4-tiazolil)-2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsavat, 1,5 ml tetrametilkarbamidot, 78 mg kálium-karbonátot, a későbbiekben ismertetett módon előállított tetrametil-karbamidos palmitinsav-jód-etilészter-oldatot és ismét 210 mg kálium- 40 karbonátot használva. Kloroformmal végzett, extrahálás után az elkülönített köztiterméket 45 ml 98 %-os hangyasavval felvesszük. Kloroformmal végzett extrahálás, bepárlás és a maradék 60-80 °C forráspontú petroléterrel végzett megszilárdítása után 0,353 g mennyiségben a 45 108 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

infl. 218 nm Ε| = 215 λ max. 265 nm Ej = 266 e — 18 900

NMR-spektrum (CDCÍ₃): 0,88 (CH₃(CH₂)₂), 1,5-1,6 50 (CH₃-CH=), 2,06 (CH₃-S) és 3,63 (CH₂S-csoportok).

36. példa 55

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2 amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-ccf-3-em-4-karbonsav-2propenilészter

A 19. példában ismertetett módon járunk el, dimetil- 60 formamid helyett dimetil-acetamidban dolgozva, továbbá kiindulási anyagként 3,72 gszin-3-(metiltio-metil)-7-{[2(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-( 1-metil-1-metoxi-e toxi)-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsavat és 1,85 ml allü-jodidot használva. így 1,128 g mennyiségben a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 137 °C körül bomlás közben olvad meg.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 262 nm Ej — 393 e — 18 500

NMR-spektrum (CDCla): 2,08 (CH₃S), 4,73-4,83 (COOCH₂), 5,08—6,5 (CH = = CH₂ és a béta-laktámgyűrű hidrogénatomja) és 7,08 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja).

37. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hídroxi-imino)-acetilj-amino}-cef-3-em-4-karbonsav2,2-dimetil-etilészter

a) lépés

Szin-3-(metiltío-metil)-7-{[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)2-(l-metíl-í-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4 -k arbonsav-2,2-dime til-e tilész tér

1,49 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-triti}-amino4tiazolil)-2-(l-nietil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}cef-3-em4-karbonsav 30 ml etil-acetát és 0,8 g 0-(tercbutil)-N,N’-diizopropil-karbamid elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

b) lépés

3zin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em4-karbonsav2,2 -dimetil-etil észter

Az a) lépésben kapott maradékot felvesszük 7,5 ml 67%-os hangyasav-oldattal, majd 45 °C-on 15 percen át keverjük. 3 ml víz adagolásakor csapadék kiválás észlelhető. Az oldhatatlan rész eltávolítása után a szűrletből 35 °C-on és csökkentett nyomáson az oldószert lehajtjuk. a maradékot pedig etanol és víz 1:1 arányú elegyével, majd vízzel felvesszük. A terméket kiszűrése után szárítjuk, majd a kapott 1,237 g nyers terméket szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként mcíilén-kiorid és metanol 9:1 arányú elegyét használva. így 0,47 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk tiszta formában amelynek olvadáspontja 107 °C (bomlik). UV-spektrum: (etanol):

λ max 22' nm e = 18 100 λ max 260 nm e = 13 500 (etanol, 0,1 n sósavoldat) infl. 220 nm λ max 264 nm e = 18 600

NMR-spektrum (CDC1₃): 1,54 (terc-butil), 2,11 (CH₃-S), és 7.08 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja).

38. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{l2-(2-amino-4-tiazoliI)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-2metoxi-2-oxo-etilészter

A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindu21

-21185 628 lási anyagként 3,44 g s7in-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-(l -metil-1 -metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em4-karbonsavat és 10 ml, a későbbiekben ismertetett módon előállított ecetsav-jód-metilészter-oldatot használva. így 2,8 g köztiterméket kapunk, amelyet azután 60 °C-on 10 percen át eldörzsölünk

5,6 ml tiszta hangyasav és 16,8 ml 50%-os hangyasavoldat elegyében. A kivált csapadékot eltávolítjuk, majd a szűrletet nitrometánnal kezeljük és ezután szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmal felvesszük, majd diizopropil-étert adunk hozzá. Az ekkor kivált csapadék szárításakor 1,65 g nyers terméket kapunk. Ezt azután felvesszük 90 ml etil-acetát és 90 ml 0,1 n sósavoldat elegyével, majd a kapott oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárazra pároljuk, majd a maradékot kloroformmal felvesszük. A kapott oldathoz diizopropil-étert adunk, a kivált csapadékot pedig szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 92,5:7,5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,4 g mennyiségben a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 156 °C-on olvad bomlás közben.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat).

λ max 264 nm Ej = 383 e = 19 200

NMR-spektrum (CDCt₃): 2,07 (S-CH₃), 3,68 (S-CH₂csoportok), 3,8 (COO-CH₃), és 7,0 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja).

A kiindulási anyagként használt ecetsav-jód-metilésztert a következőképpen állítjuk elő:

Közömbös atmoszférában összekeverünk 1,6 ml metil-monoklóracetátot és 2,72 nátrium-jodidot 20 ml acetonban, majd a kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk. Szűrést követően a kapott szűrletet azonnal felhasználjuk.

39. példa

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em4-karbonsav-lacetiloxi-etil észter

a) lépés

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-tritilamino4-tiazolil)2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-l-acetiloxi-etilészter °C-on 10,92 g szin-3-(metoxi-metil)-7-{t2-(2-tritilamino-4-tiazo!il)-2-( 1 -metil-1 -metoxi-etoxi-imino)-acetil ]amino}-cef-3-em-4-karbonsav, 55 ml dimetil-formamid és 1,28 g kálium-karbonát keverékét 15 percen át keverjük, majd a kapott oldatot +5 °C-ra lehűtjük és ezután

3,4 ml ecetsav-l-bróm-etilésztert adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 20 percen át keveijük, majd 0,1 g kálium-karbonátot és 0,3 ml ecetsav-l-bróm-etilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet további 25 percen át keveijük, majd 550 ml vizet, 150 ml etil-acetátot és 25 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Dekantálást követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárazra pároljuk. így 14,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

b)lépés

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-lacetiloxi-etilészter

Az a) lépésben kapott 14,3 g terméket feloldjuk 61 ml 66 %-os hangyasav-oldatban, majd a kapott oldatot 50 °C-on 10 percen át keveijük. Ezután 24 ml vizet adunk hozzá, majd szűrést végzünk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml metilén-klorid, 350 ml víz és 10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyével felvesszük, majd dekantálást követően metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, majd állni hagyjuk. így 4,87 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyülete válik ki. UV-spektrum (etanol) λ max 223 nm Ej = 387 e = 19 300 λ max 259 nm Ej = 285 e = 14 200 (etanol, 0,1 n sósavoldat) infl. 219 nm Ej = 286 λ max 261,262 nm Ej = 390 e = 19 500 NMR-spektrum (DMSO): 1,43-1,51 (CH₃-CH), 2,08 (OAc), 3,58 (CH₂-S), 3,25 (O_CH₃) és 6,75 (tiazolgyűrű

5-hidrogénatomja).

40. példa

Szin-3-(etoxi-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(:hidroxi-iminc)-acetil]-atnino}-cef-3-em4-karbonsav-l-(l-oxoetoxi)-etilészter

A 39. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 6 g, a 8. példában ismertetett módon előállítható szin-3-(etoxi-metil)-7-{[2-(2-tritilamino4-tiazo!il)-2-(l-metil-1-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amíno)-cef3-em-4-karbonsavat és 2,1 ml ecetsav-l-bróm-etilésztert használva. így 1,76 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

UV-spektrum (etanol) infl. 220 nm Ej = 268 λ max 264 nm Ej = 369 e = 18 900 (etanol, 0,1 n sósavoldat) infl. 219 nm Ej = 286 λ max 261 nm Ej = 390 e = 19 500

NMR-spektrum (DMSO): 1,12-1,23 (az O-etilcsoport metilcsoportja), 1,45—1,53 (CH₃-CH), 2,06 (OAc) és

6,73 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatoinja).

41. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-kaibonsav-l(metoxi-karboniloxi)-e tilészter

A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 3,72 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-{2-tritilamino4-tiazolil)-2-(l-metil-1-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsavat és 3,2 g, a későbbiek-222

185 628 ben ismertetett módon előállítható szénsav-metilészterjódetilésztert használva. így 1,12 g mennyiségben a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 265 nm Eí = 365 e= 19 400 5

NMR-spektrum (CDG₃): 1,53—1,63 (CH₃-CH), 2,06 (S-CH₃), 3,83 (COOCH₃),

7,05 (tiazolgyűrű 5-hídrogénatomja), és 6,75-7,16 (CH-CH₃). 10

A kiindulási anyagként használt szénsav-metilészterjódetilésztert a következőképpen állítjuk elő:

a) lépés

Klórhangyasav-1 -klór-etilészter

200 ml klórhangyasav-etilészteren 8 órán át klórgázt buborékoltatunk át, majd a használt reakcióedényt hermetikusan lezárjuk és 5 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 50 mmHg nyomáson betörné- 20 nyítjük, majd frakcionált desztillálásnak vetjük alá.

A 42 °C és 46 °C között átdesztilláló frakciót elkülönítjük.

b) lépés 25

Szénsav-metilészter-klóretilészter 5 ml klórhangyasav-1-klór-etilészter és 16 ml metanol keverékét közömbös atmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverve kapjuk a lépés címadó vegyületét. 30

c) lépés

Szénsav-metilészter-jódetilészter A b) lépésben kapott terméket 38 ml acetonnal fel- 35 vesszük, majd a kapott oldathoz 10,9 g nátrium-jodidot adunk és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 percen át forraljuk. A szobahőmérsékletre lehűlt elegyet csökkentett nyomáson 40 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk, majd a maradékot 100 ml di- 40 etil-éter és 75 ml víz elegy ével felvesszük. Dekantálás után a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot egymás után vízzel, 0,25 mólos vizes nátrium-hidrogén-szulfít-oldattal, ismét vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás és 45 csökkentett nyomáson 40 °C alatti hőmérsékleten végzett bepárlás útján a lépés címében megadott vegyületet kapjuk, amelyet azonnal felhasználunk.

(CH₃-CH), 6,9 (tiazolgyűrű

5-hidrogénatomja) és 2,08 (S-CH₃).

43. példa

Szin-3-(metiltio)-metü)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav(metoxi-karboniloxi)-metilészter

A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 5 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2trit ilamino-4-tiazoiil)-2-( 1 -metil- 1-metoxi-etoxi-imino)acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsavat és 7,93 g, a későbbiekben ismertetett módon előállított monojódszénsavat használva. így 0,537 g mennyiségben a tiszta, cím szerinti terméket kapva.

UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat):

λ max 265 nm Ε¹ = 371 e = 19 200

NMR-spektrum (CDC1₃): 2,03 (S-CH₃), 3,85 (CO₂—CH₃), 6,96 (tiazolgyűrű

5-hidrogénatomja), és 5,91 (CO₂CH₂).

Λ kiindulási anyagként használt monojód-szénsavat a következőképpen állítjuk elő:

a) lépés

Monoklór-szénsav

Közömbös atmoszférában 30 ml dimetil-karbonátot

C-ra felmelegítünk, majd 5 órán át klórgázt buborékoltatunk át rajta és ezután 56 órán át állni hagyjuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás, majd desztiliálás eredményeképpen 50 mmHg nyomáson 59-61 °C forráspontú termék különíthető el 7,8 ml mennyiségben.

b) lépés

Monojód-szénsav

Az a) lépésben kapott termékből 5 ml, 7,8 g nátriumjodid és 30 ml aceton keverékét 30 °C-on tartjuk másfél órán át, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éter és 100 ml víz elegyével felvesszük, majd 5 percen át keveijük, dekantáljuk és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 0,25 mólos vizes nátriumhidrogén-szulfit-oldattal, majd vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson legfeljebb 40 °C-on bepároljuk. 7,93 g terméket kapunk, amelyet azonnal felhasználunk.

42. példa

Szin-3 -(metil tio-metil)-7-{ [2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4karbonsav-l- 55 (etoxi-karboniloxi)-etil észter

A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként szin-3-(metiltio-metil)-7- [2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(l-metil-l-inetoxi-etoxi-imino)-acetil]amino -cef-3-em-4-karbonsavat és szénsav-etilészter-jód- θθ etilésztert használva. Az utóbbi vegyületet a 41. példában a szénsav-metilészter-jódetilészter előállítására ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.

NMR-spektrum (CDC1₃): 1,2-1,45 (COO-etiicsoport

CH₃-csoportja), 1,55—1,64 65

44. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(karboxi-metoxi-inuno)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav

a) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilaminoA-tiazolü)2-(hidroxj-imino)-acetn]-amino}-cef-3-em-4-karbonsavtrietil-aminsó ml acetonban 14,88 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2(2-triíilamino-4-tiazolil)-2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)acetilj-amino)-cef-3-em-4-karbonsavat 20 ml 2 n sósav23

-23185 628 oldat segítségével oldatba viszünk, majd a kapott oldatot 1 óra és 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az acetont lehajtjuk, a maradékhoz pedig 100 ml vizet adunk. Akivált nyers terméket elkülönítése után vízzel mossuk, majd 60 ml aceton és 6 ml víz elegyével felvesszük. A kapott oldathoz 2,8 ml trietil-amint adunk, majd a kristályosodást megindítjuk. A kristályokat 20 ml acetonnal dezintegráljuk, majd elkülönítjük és először acetonnal, majd dietil-éterrel elpépesítjük. Első mennyiségként 11,4 g terméket kapunk. A maradék acetonnal való felvételekor további 0,85 g termék különíthető el, így az összhozam 12,25 g,

NMR-spektrum (DMSO): 1,96 (CH₃-S), 6,66 (a tiazolgyűrű 5-helyzetű protonja), és . 7,36 (a tritilcsoport protonjai).

b) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)2-( 1,1 -dime til-e toxi-karbonil-metoxi-imino)-acetil ]-amino) -cef-3-em-4-karbonsav-trietil-amínsó

Az a) lépésben kapott trietil-aminsóból 3,09 g-ot összekeverünk 30 ml, ásványi sótól mentesített vízzel és 60 ml metilén-kloriddal, majd a keverékhez 20 °C-on 5 ml trietil-amint és ezután 4,8 g bróm-ecetsav-terc-butiiésztert adunk. Az így kapott reakcióelegyet 20-25 °C-on

2,5 órán át keverjük, majd 10 ml 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, dekantáljuk, és először metilén-kloriddal, majd 100—100 ml vízzel kétszer mossuk. A mosásnál kapott vizes fázisokat 20-20 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A képződött gyantát dietil-éterrel elpépesítjük, majd a képződött szilárd csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel átöblítjük és vákuumban 20 °C-on szárítjuk. 3 g savat kapunk. Ezt azután 73 ml benzol ás 0,7 ml trietil-amin elegyével felvesszük, majd a tökéletes oldódás után 75 ml dietiléterrel hígítjuk. A kivált csapadékot elkülönítése után 2-2 ml dietil-éterrel 3-szor átöblítjük. A kapott 2,4 g súlyú terméket szárítjuk. A terméket további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő lépésben. NMR-spektrum (CDC1₃): 2,04 (CH₃-S), 4,76 (=N-O-CH₂), 6,9 (a tiazol 5-helyzetű protonja) és 7,36 (tritilcsoport protonjai).

c) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolÍl)-2(karboxi-metoxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em4-karbonsav

A b) lépésben kapott sóból 2,3 g 11,5 ml trifluorecetsavval készült keverékét 20 °C-on keveqük 25 percen át, majd a trifluorecetsav túlnyomó részét olajfürdőben ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml diizopropil-éterrel hűtés közben felvesszük, majd 20 °C-on 30 percen át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, diizopropiléterrel átöblítjük és 20 C-on vákuumban szárítjuk. Így 1,957 g nyers terméket kapunk, amelyet a következőképpen tisztítunk:

A nyers terméket feloldjuk 5 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidat és 0,3 ml trietil-amin elegyében, majd az így kapott oldatot 5 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk. A hígítást szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 24 olyan 2 mólos vizes nátrium-klorid-oldatot használva, amely 4 ezreléknyi nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz. Az eluátumból a tisztított terméket ügy csapjuk ki, hogy 50%-os vizes hangyasav-oldatot adagolunk a pH 4-re való beállításához szükséges mennyiségben. Mosás és szárítás után 0,376 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.

Elemzési eredmények a Ci₆Hi7O₇N₅S₃ képlet alapján: (molekulasúly = 487,534).

számított: C% = 39,42, H% = 3,51, N% = 14,36,

S% = 19,73;

talált: C% = 39,6, H% = 3,7, N%=14,2,

S% = 18,7.

NMR-spektrum (DMSO): 2,0 (CH₃S), 4,63 (N-0~CH₂), és 6,85 (tiazolgyűrű 5-helyzetű protonja).

45. példa

Szin-3 (metiItio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(etoxi-karboniloxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsav

a) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)2-(etoxi-karboniloxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em-4karbonsav-trietil-aminsó

A 44. példa a) lépésében kapott trietil-aminsóból

2,32 g-ot hozzákeverünk 23 ml vízmentes metilén-klorid és 03 ml piridin elegyéhez, majd a kapott keverékhez szobahőmérsékleten 3 perc leforgása alatt 0,6 ml klórhangyasav-etilésztert adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk, majd 25 ml, 6 ml n sósavoldatot tartalmazó vizet adunk hozzá. Dekantálás után a vizes fázist 5 ml metilén-kloriddal átöblítjük, majd a szerves fázisokat egyesítjük és megszárítjuk. Ezután a terméket elkülönítjük, úgy, hogy metilén-kloriddal a szerves fázist átöblítjük, majd az oldószert lehajtjuk. A maradékot 20 ml etil-acetáttal felvesszük, majd addig keveijük, míg tökéletes oldódás megy végbe. Ekkor 0,5 ml trietil-amint adagolunk. A megfelelő só kicsapódik. Elkülönítése után etil-acetáttal, majd dietil-éterrel átöblítjük és szárítjuk, 1,49 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva.

b) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(etoxi-karboniloxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-emAkarbonsav

Az előző lépésben kapott só teljes mennyiségét felvesszük 7,6 ml 67 %-os hangyasav oldattal, majd 45 C-on 10 percen át keveijük. A képződött trifenil-karbinolt elkülönítjük, majd 67%-os hangyasav-oldattal átöblítjük és szárítjuk. 0.434 g terméket kapunk. Ezt azután vízzel felvesszük, majd őrlésnek vetjük alá. Elkülönítés és vizes öblítés után a kapott nyers termékhez egy azonos módon végrehajtott reagáltatásban kapott, 0,319 g nyers terméket adunk. A terméket ezután 0,5 mólos vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatba visszük, majd az oldatot 30 g szilikagélen rögzítjük. A szilikagélt 3 mólos vizes nátríum-klorid-oldattal eluáljuk, amely még 4% nátriumhidrogén-karbonátot is tartalmaz. Az előállítani kívánt

-241

185 628 terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd pH 3-ig ecetsawal megsavanyítjuk. A tisztított termék kicsapódik. 30 percen át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd elkülönítjük és vízzel 4-szer elpépesítjük. Végül csökkentett nyomáson szárítva 0,708 g terméket kapunk. 5

Elemzési eredmények a CnHjgOjNsSj képlet alapján: (molekulasúly = 501,56):

számított: C% = 40,7, H% = 3,8, N% = 14,0,

S % = 19 2* talált: C% = 40j’ H%=3,7’ N%=13,9, 10

S% = 19,3.

NMR-spektrum (DMSO): 1,26 (t, J=7Hz, CO₂CH₂—CH₃), 2,0 (CH₃-S), 4,25 (q, J=7Hz, CO₂CH₂CH₃), és 7,11 (tiazolilgyűrű 5-helyzetű pro- 15 tonja).

46. példa 2q

Injektálásra alkalmas gyógyászati készítmények

a)

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav...

500 mg steril vizes hordozóanyag... 5 ml-hez szükséges mennyiség.

b)

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2(metoxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsav...

500 mg steril vizes hordozóanyag... 5 ml-hez szükséges 35 mennyiség.

47. példa

Zselatin-kapszulák előállítása

a) 45

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino)-cef-3-em-4-karbonsav(l-oxo-propoxi)-metilészter... 250 mg egy zselatinkapszulához szükséges segédanyag... 400 50 mg-ig b)

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2- 55 (hidroxi-imino)-acetil ]-amino }-cef-3 -em4-karbonsav-(l oxo-propoxi)-metilészter... 250 mg egy zselatin-kapszulához szükséges segédanyag 400 mg-ig

c) 60

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amíno4-tíazolii)-2(hidroxi-imino)-ace tilj-amino }-cef-3 -em-4-karbonsav-1 (acetiloxi)-etilészter. . . 250 mg egy zselatin-kapszulához szükséges segédanyag 400 mg-ig 65

d)

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2(hiiroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-l(metoxi-karboniloxi)-etilészter .. . 250 mg egy zselatin-kapszulához szükséges segédanyag 400 mg-ig

e)

Szin-3 -(metiltio-metil)-7 - {[2-(2-amino4-tiazolil)-2 (hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-l(etoxi-karboniloxi)-etilészter. . . 250 mg egy zselatin-kapszulához, szükséges segédanyag 400 mg-ig

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekkel a következő farmakológiai vizsgálatokat végezzük el.

In vitro aktivitási vizsgálat folyékony táptalajon végrehajtott hlgításos módszerrel:

Előkészített kémcsősorozat mindegyik kémcsövébe azonos mennyiségű steril táptalajt töltünk. Ezután az egyes kémcsövekbe növekvő mennyiségekben beadagoljuk a vizsgálandó vegyületet, majd mindegyik kémcsövet beoltjuk a kísérleti baktériumtörzzsel. 37 °C-os inkubátorban 24 órás vagy 48 órás inkubálás után a növekedésgátlást átvilágítással megállapítjuk, majd a pgj'cm³ egységekben kifejezett minimális gátlási koncentrációt (M.I.C.) kiszámítjuk.

1. példa szerinti vegyület

Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	[Mg/ml] 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 (penicillin-érzékeny) ...	1	1
Staphylococcus aureus UC 1 128 (penicillin-rezisztens)...	0,5	1
Staphylococcus aureus exp. n° 54 146 ...	0,5	2
Streptococcus pyogenes A561 . ..	0,2	0,2
Streptococcus faecalis 5 432 .. .	10	10
Streptoi ecus faecalis 99 F 74 . . .	10	20
Bacillus subtilis ATCC 6 633	1	2
Escherichia Coli ATCC 9 637 f) . . .	1	1
Escherichia Coli ATCC 11 303 (”) . ..	0,5	0,5
Escherichia Coli Exp. to26b6 . . .	0,5	1
Escherichia Coli R 55 123 D (+++) . ..	1	1
Klebsiella pneumoniae Exp.52 145 .. .	0,2	0,5

-25185 628

Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	lúg/ml] 48 h
Klebsiella pneumoniae 2 536 f**) ...	0,5	1
Proteus mirabilis (indol-) A 235 .. .	0,3	0,5
Salmonella typhimurium 420...	0,5	1

⁺ tetraciklínre érzékeny ** tetraciklinnel szemben rezisztens gentamicinnel és tobramicinnel szemben rezisztens

2. példa szerinti vegyület
Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	[gg/ml] 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 (penicillin-érzékeny) .. .	3	5
Staphylococcus aureus UC 1 128 (peniciliin-rezisztens).. .	5	10
Staphylococcus aureus exp. n° 54 146 .. .	3	5
Streptococcus pyogenes · A561 . ..	0,3	0,5
Bacillus subtilis ATCC 6 633 . . .	10	20
Escherichia Coli ATCC 9 637 C)...	20	20
Escherichia Coli ATCC 11 303 (++) . . .	3	3
Escherichia Coli Exp. TO26B6 - -	2	3
Escherichia Coli R55 123 DO . . .	5	10
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 .. .	3	3
Klebsiella pneumoniae 2 536 C)...	20	20
Proteus mirabilis (indol-) A 235 ...	3	3
Salmonella typhimurium 420 ...	5	5

(*), C*) és C⁺⁺) mint korábban C⁺⁺⁺) gentamicinnel szemben rezisztens

3. példa szerinti vegyület

Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	[rig/ml] 48 h
Staphylococcus aureus
ATCC 6 538
(penicillin-érzékeny) ...	1	2

Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	[pg/ml] 48 h
Staphylococcus aureus UC 1 128 (peniciliin-rezisztens) . ..	3	3
Staphylococcus aureus exp. n° 54 146 ...	2	2
Streptococcus pyogenes A561 ...	<0,02	<0,02
Streptococcus faecalis 5 432...	20	40
Streptococcus faecalis 99 F 74 ...	20	40
Bacillus subtilis ATCC 6 633 ...	1	3
Escherichia Coli ATCC 9 637 f)...	1	1
Escherichia Coli ATCC 11 303 ()...	0,1	0,1
Escherichia Coli Exp. TO26B6 ...	0,2	0,2
Escherichia Coli R 55 123 D O .. .	0,5	0,5
Klebsiella pneumoniaíe Exp. 52 145 ...	0,05	0,1
Klebsiella pneumoniae 2 536 C++).. .	0,5	0,5
Proteus mirabilis (indol-) A 235 ...	0,05	0,05
Saimonella typhimurium 420 .. .	0,5	0,5
Providencia Du 48 .. .	5	5
Serratia 2 532 C^) · ·	2	2

.4. példa szerinti vegyület

Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	[pg/ml] 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 (penicillin-érzékeny) ...	0,2	0,5
Staphylococcus aureus UC 1 128 (peniciliin-rezisztens). ..	0,5	OS
Staphylococcus aureus exp. n* 54 146 . . .	02	0,5
Streptococcus pyogenes A561 ...	<0,02	<0,02
Streptococcus faecalis 5 432 .. .	5	10
Streptococcus faecalis 99 F74 .. .	3	10
Bacillus subtilis ATCC 6 633 . ..	0,5	1

-26185 628

Kísérleti törzsek	MIC. 24 h	[Mg/ml] 48 h
Escherichia Coli ATCC 9 637 f) ...	2	3
Escherichia Coli ATCC 11 303 Γ) . ..	0,2	0,5
Escherichia Coli Exp. TO26B6 .. .	0,5	0,5
Escherichia Coli R 55 123 D O ...	1	1
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ...	0,2	0,2
Klebsiella pneumoniae 2 536 .. .	2	3
Proteus mirabilis (indol-) A235 . ..	0,5	1
Salmonella typhi'mirium 420...	1	1

6. példa szerinti vegyület

Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	[Mg/ml] 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 (penicillin-érzékeny) ...	1	2
Staphylococcus aureus UC 1 128 (penicillin-rezisztens)...	2	2
Staphylococcus aureus exp. n° 54 146 ...	2	2
Streptococcus pyogenes A 561 ...	0,05	0,05
Streptococcus faecalis 5 432 ...	1	>40
Streptococcus faecalis 99 F 74 .. .	2	>40
Bacillus subtilis ATCC 6 633 . ..	1	2
Escherichia Coli ATCC 9 637 f) · ··	3.	3
Escherichia Coli ATCC 11 303 O ...	0,5	0,5
Escherichia Coli Exp,TO26Bö -. .	1	1
Escherichia Coli R55 123 DÓ...	1	1
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 .. .	0,1	0,1
Klebsiella pneumoniae 2 536 O .. .	2	2
Proteus mirabilis (indol-) A 235 ...	0,2	0,2

Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	[Mg/ml] 48 h
Salmonella typhimirium 420...	1	2
Serratia 2 532 C***) . .	2	3
7. példa szerinti vegyület
Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	[Mg/ml] 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 (penicillin-érzékeny) . ..	0,2	0,5
Staphylococcus aureus UC 1 128 (penicillin-rezisztens) . ..	0,5	0,5
Staphylococcus aureus exp. n° 54 146 ...	0,2	0,5
Streptococcus pyogenes A 56; . . .	<0,02	<0,02
Streptococcus faecalis 5 432 . ..	10	20
Streptococcus faecalis 99 F 74 . . .	3	20
Escherichia Coli 7624 {*)...	3	3
Escherichia Coli ATCC 11 303 C) . . .	1	1
Escherichia Coli Exp. TO26B6 .. .	2	2
Escherichia Coli R55 123 DC)...	5	5
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ...	1	1
Klebsiella pneumoniae 2 536 O . . .	10	10
Proteus mirabilis (indol-) A 235 . . .	1	2
Salmonella typhimirium 420.. .	5	5

8. példa szerinti vegyület

Kísérleti törzsek	MIC. 24 h	[Mg/ml] 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 (penicillin-érzékeny) . ..	0,5	0,5
Staphylococcus aureus UC 1 128 (peniciilin-rezisztens)...	1	1
Staphylococcus aureus exp. n° 54 146 ...	0,5	1

-27185 628

Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	ÍMg/ml] 48 h
Streptococcus pyogenes A 561...	0,05	0,05
Streptococcus faecalis 5 432 .. .	5	10
Streptococcus faecalis 99 F 74 . ..	2	10
Escherichia Coli 7624 (*) .·	1	1
Escherichia Coli ATCC 11 303 C) ·. ·	0,5	0,5
Escherichia Coli Exp. TO26B6 . . .	0,5	1
Escherichia Coli R 55 123 D O · · ·	1	1
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 . . .	0,5	0,5
Klebsiella pneumoniae 2 536 C++) - -	2	3
Proteus mirabilis (indol-) A235 .. .	0,5	1
Salmonella typhimirium 420 ...	1	1

17. példa szerinti vegyület

Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	[Mg/ml] 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 (penicillin-érzékeny) ..,	0,5	0,5
Staphylococcus aureus UC 1 128 (penicülin-rezisztens) .. .	0,5	0,5
Staphylococcus aureus exp. n° 54 146 .. .	1	1
Streptococcus pyogenes A561 . ..	<0,02	<0,02
Escherichia Coli 7624 f).. .	3	5
Escherichia Coli ATCC 11 303 O ...	3	5
Escherichia Coli Exp. TO26B6 . .	2	2
Escherichia Coli R55 123 DO ...	3	3
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 . . .	0,5	1
Klebsiellapneumoniae 2 536 (^) .. .	10	10
Proteus mirabilis (indol-) A 235 .. .	1	2
Salmonella typhimirium 420 .. .	1	5

18. példa szerinti vegyület

Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	ÍMg/ml] 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 (penicillin-érzékeny) . ..	0,5	0,5
Staphylococcus aureus UC 1 128 (penicillin-rezisztens) ...	1	2
Staphylococcus aureus exp. n° 54 146 .. .	1	1,5
Streptococcus pyogenes A 561 . . .	<0,02	<0,02
Escherichia Coli 7624 (+) . . .	3	5
Escherichia Coli ATCC 11 303 (”)...	1	2
Escherichia Coli Exp. TO26B6 . . .	3	3
Escherichia Coli R55 123 DC)...	2	2
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 . . .	0,5	0,5
Klebsiella pneumoniae 2 536 Γ”) . . .	10	10
Proieus mirabilis (indol-) A 235 ...	1	2
Salmonella typhimirium 420 ...	3	5

44. példa szerinti vegyület

Kísérleti törzsek	MIC. 24 h	ÍMg/ml] 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 (penicillin-érzékeny)	3	5
Staphylococcus aureus UC 1 128 (penicillin-rezisztens)	5	5
Staphylococcus aureus exp. n° 54 146 ...	5	10
Streptococcus pyogenes A 561...	0,2	0,2
Escherichia Coli 7624 (+) ...	1	2
Escherichia Coli ATCC 11 303 O . . .	0,2	0,5
Escherichia Coli Exp. TO26B6 . . .	0,5	0,5
Escherichia Coli R55 123 DO...	2	2

-281

185 628

Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	[hg/ml] 48 h
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ...	0,2	0,5	5
Klebsiella pneumoniae 2 536 f*) . ..	1	1
Proteus mirabilis (indol-) A 235 . ..	0,05	0,1	10
Proteus vulgáris (indol+) A 232 .. .	0,1	0,1
Salmonella typhimurium 420 .. Providencia Du 48 ...	1	5	15
Serratia2 532 () . ..	1	1
45. példa szerinti vegyület		20
Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	Lug/ml] 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 (penicillin-érzékeny)	0,5	0,5	2b
Staphylococcus aureus UC 1 128 (penicillin-rezisztens)	1	1	30
Staphylococcus aureus exp. n° 54 146 .. .	0,5	1
Streptococcus pyogenes A 561 ...	<0,02	<0,02	35
Streptococcus faecalis 5 432 ...	10	10
Streptococcus faecalis 99 F 74 ...	3	10	40
Escherichia Coli 7624 (*)...	1	2
Escherichia Coli ATCC 11 303 D . ..	0,5	0,5	45
Escherichia Coli Exp. TO26B6 . ..	1	1
Escherichia Coli R55 123 0(^) -. ·	1	1	50

Kísérleti törzsek	M.I.C. 24 h	[Mg/ml] 48 h
Klebsiella pneumoniae Exp/ 52 145 .. .	0,2	0,5
Klebsiella pneumoniae 2 536 f^) .. .	3	3
Proteus mirabilis (indol-) A 235 . . .	0,5	1
Salmonella typhimurium 420 ...	2	2
Serratia2 532 C^).. .	3	5

Λ következő táblázatban említett törzsek az alábbiak:

A törzs Staphylococcus aureus ATCC 6 538 (penicillin-érzékeny)

B törzs Staphylococcus aureus UC 1 128 (penicillin-rezisztens)

C törzs Staphylococcus aureus exp. n°. 54 146 D törzs Streptococcus pyogenes A 561 E törzs Bacillus subtilis ATCC 6 633 F törzs Escherichia Coli (”) ATCC 11 303 G törzs Escherichia Coli Exp. TO₂₆B₆ H törzs Escherichia Coli R 55 123 D Ú**)

I törzs Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 J törzs Klebsiella pneumoniae 2 536 f^+t+)

K törzs Proteus mirabilis (indol-) A 235 L törzs Proteus vulgáris A 232 M törzs Salmonella typhimurium 420

A megadott M.I.C.-értékek 24 órás inkubálás után kapott értékek.

Egereken perorális beadással vizsgált in vivő antibiotikus aktivitás

A kísérletekhez CDI Charles River törzsbeli, 21-22 g átlagos súlyú hím egereket használunk. A fertőzést intraperitoneális úton, a Staphylococcus aureus No. 54 146 törzs úgynevezett „Antibotic Médium 3” táptalajon

7,3 pH-értéken kapott 22 órás tenyészetének fiziológiás vízzel készült hatszoros hígításából 0,5-0,5 ml injektálása útján végezzük.

A kísérleti vegyületeket különböző dózisokban 0,5 ml desztillált vízben perorálisan inkubálással adjuk be ΙΟΙ 0 kísérleti állatból álló csoportoknak a fertőző injekció beadása -án 1,5 és 24 órával.

Törzs

kísérleti vegyületet ismertető példa száma	A	B	C	D	E	F	G	H	I	J	K	L	M
9	2	2	2	<0,02	3	1	1	2	0,5	3	0,2	10	2
10	1	2	1	<0,02	2	0,5	1	1	1	3	0,5	2	2
11	2	3	2	<0,02	2	0,5	1	1	1	3	0,5	2	2
12	2	3	2	0,05	5	1	3	3	1	5	1	5	3
13	1	2	1	<0,02	1	2	5	5	2	10	1	__	3
14	3	10	3	0,05	2	0,5	1	1	0,2	3	0,2	2	2

-29185 628

A következő eredményeket kapjuk:

A kísérleti vegyületet ismertető' példa száma	Háromszori orális dózis (g)	A 10. napot túlélő egerek száma
5	0,1	2
	0,25	9
	0,5	10
22	0,1	9
	0,25	10
	0,5	10
28	0,1	1
	0,25	7
	0,5	9
29	0,1	0
	0,25	5
	0,5	9
30	0,1	0
	0,25	7
	0,5	10

48. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-anüno-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-fenil-acetoxi-metilészter

a) lépés

Szin-3-(metütio-metil)’7-{(2-(2-tritilaminQ-4-tiazolil)2-(l-metil-l-inetoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}-eef-3-ettr

4-karbonsav fenil-acetoxi-metilészter

Szobahőmérsékleten 15 perc alatt 18 ml dimetil-formamidban 3,72 g szin-3-(metiltio-metil)-7{[2-(2-trítilamino-4-tiazolil)-2-(l-metíl-l-metoxi-eioxi-imino)-acelíl/arnino -cef -3-em-4-karbonsavat és 0,43 g kálium-karbonátot oldunk fel. Az oldatot 5 °C-ra hűtjük, majd lassan, frissen készített 20 ml fenilecetsav-jód-metilészter-szuszpenziót adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 5 10 °C hőmérsékleten keverjük, majd újból 0,215 g kálium-karbonátot adunk hozzá 9 perccel a jódtartalmú reagens maradékának elreagálása után. Az elegyet 15 percen át keverjük és lassan szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Ezt követően a reakcióelegyet keverés közben víz és etil-acetát elegyébe öntjük, majd az elegyhez vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, dekantálunk, etil-acetáttal extrahálunk, a szerves fázist vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-éterben felvesszük, szűrjük, így 4,6 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, amelyet a következő lépésben használunk fel.

b) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{/2-(2-amíno-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsavfenil-acetoxi-metil-észter

Az a) lépésben kapott terméket 23 ml 66 %-os vizes hangyasav-oldatban 50-55 ^eC hőmérsékleten 35 percen 30 át keverjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml víz és etil-acetát 1 :1 arányú elegyével felvesszük, 12,5 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, dekantáljuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-éterrel felvesszük, szűrjük, szárítjuk, így 2,14 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk (eluálószer: metilén-klorid és metanol 93 :7 arányú elegye) és izopropil-éterből átkristályosítunk.

0,67 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. NMR-spektrum (deutero-kloroformb an):

7,07 (tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja), 2,05 (-SCH₃),

5,08-5,17 (6H),

5,97 (7H) ppm.

49. példa

Szin-3-/metiltio-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/'-amino)-cef-3-em-4-karbonsav1- /(2-propcnil)-oxi/-katboniloxi -etilészter

a) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{/2-(2-trítilamino4-tiazolil)2- ( 1 -metil -1 -metoxi-etoxi -imino)-ace til/-amino}-cef-3 -em4-karbonsav-l-/(2-propeniI)-oxi/-karboniloxi-etilészter

Közömbös atmoszférában 200 mg kálium-karbonátot 10 ml dimetil-formamiddal elegyítünk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1,05 g szin-3-/metrltio-rneti!/-7-{/2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(lmctoxi-l-metil-etoxi-imino)-acetíl/-amino}-cef-3-em4karbonsavat adunk hozzá. A kapott oldathoz vinil-ecetsav-jód-metilészter frissen készített szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegy et 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 300 ml jeges vízből 100 ml etil-acetátból és 3 ml n sósav-oldatból álló elegybe öntjük, dekantálunk, a folyadékfázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-kioridoldattal, majd 0,5 mólos vizes nátriurn-tio-szulfát-oldattal, ezt követően ismét telített vizes nátrium-kioridoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: etil-acetát, etanol és víz 7:2:1 arányú elegye) és az eluátumból a terméket izopropil-éterrel kicsapjuk. így 1,19 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Olvadáspont: 200-210 °C.

b) lépés

Szín -3 -/metiltio-metilí-7 - {/2 -(2-amino4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsavl-/(2-propenil)-oxi/-karbonil oxi-etilészter

Az a) lépésben kapott termékből 920 mg-ot 11 ml metanolban oldunk, az oldathoz 1,3 ml n vizes sósavoldatot adunk és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük, ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson melegítés nélkül felére töményítjük, jeges vízbe öntjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal semlegesítjük, dekantáljuk, a folyadék fázist metilénkloríddal extraháljuk, a szerves réteget telített

-30185 628

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 135-140 °C (bomlik).

[o]_D = —16°± 1° (c = 1, kloroformban).

vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük

- és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

A maradékot izopropil-éterrel felvesszük, szűrjük, így

437 mg cím szerinti terméket állítunk elő.

Olvadáspont; 120—130 °C.

[a]o = —18°± 2° (c = 0,5, kloroformban).

Az alább következő 50—56. példákban az 1. vagy

2. példában leírtak szerint járunk el oly módon, hogy szin-3-/metiltio-metil/-7-{/2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2(1 -metoxi-1 -metil-etoxi-imino/-acetil/-amino }-cef-3-em4-karbonsavból és a megfelelő halogén-származékból indulunk ki és az alábbi szin-3-/metiltio-metil/-7-{/2-(2amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3em-4-karbonsav-észtereket állítjuk elő.

54. példa

Szin-3-/metiltio-metil/-7-{/2-(2-ainino-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-l-/2-trimetilszilil)-etiloxi-karboniloxi/-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 125—130 °C.

[aj_D= -16,5°± 1° (c = 1, kloroformban).

50. példa

Szin-3-/metiltio-metil/-7-{/2-(2-amino-tiazolil)-2-(hidroxi-imlno)-acetil/-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-l-/2(etoxi-metoxi)-karboniloxi-etil/-észter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: 90%-os vizes hangyasav-oldat.

Olvadáspont: 125 °C.

Elemzési eredmények a C₂oH_2s0₉NsS₃ összegképlet alapján (molekulasúly = 575,64):

számított: C% = 41,7, H% = 4,4 N%=12,2

S% = 16,7;

talált: C% = 41,5 H% = 4,3, N%=11,9,

S% = 16,4.

51. példa

Szin-3-/metiltio-metil/-7-{/2-(2-amino-tiazolil)-2-(hidroxi-iniino)-acetil/-amino)-cef-3-em4-karbonsav-l-(l-oxo2-inetoxi-etil-oxi)-etil észter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: 66 %-os vizes hangyasav-oldat.

Elemzési eredmények a Cj9H₂₃O8N₅S₃ összegképlet alapján (molekulasúly = 545,615):

számított: C% = 41,83, H% = 4,25, N% = 12,83, S% = 17,6;

talált: C% = 42,0, H% = 4,2, N%=12,8,

S% = 17,3.

52. példa

Szin-3-/metiltio-metil/-7-{/2-(2-amino-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-acetil/-amino)-cef-3-em-4-kurbonsav-l-(2-tienil-metoxi-karboniloxi)-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 130—140 °C (bomlik).

[a]_D = +17,5° ± 2° (c = 0,5, kloroformban).

53. példa

Szin-3-/metiltio-metil/-7-{/2-(2-amino-tiazolil)-2-(hidroxl-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-l-(metiltio-karboniloxi)-etilészter

55. példa

Szin-3-/metiltÍo-metil/-7-{/2-(2-amino-tiazolil)-2-Chidroxi-imino)-acetil/-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-N-metilftálimid

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 195-200 °C.

Elemzési eredmények a C₂₃H₂oN₆0₇S₃ összegképlet alapján (molekulasúly — 588,64):

számított: C% = 46,93, H% = 3,42, N%= 14,27,

S% = 16,34;

Talált: C% = 46,8, H% = 3,4, N%=14,1,

S% = 15,7.

56. példa

5zin-3-/nietiltio-metil/-7-{/2-(2-amino-tiazolil)-2-('hidrox:-imino)-acetil/-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-l-(ciklopropil-karboniloxi)-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer; sósavoldat.

Olvadáspont: 130-140 °C (bomlik).

[a]₀= +8°+ 1° (c = 1, kloroformban).

Az alább következő 57-84. példában az 1. vagy a 2. példában leírtak szerint járunk el oly módon, hogy szin-3-/meíoxi-metil/-7-{/2-(2-triti!amino-4-tiazoIil)-2-(lmetoxi-1 -metil -etoxi-imino)-acetiI/-amino}-cef-3-em-4karbonsavból és a megfelelő halogén-származékból indulunk ki és az alábbi szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-acetil/-amino }-cef-3-em-4karl nsav-észtereket állítjuk elő.

7. példa

Szin-3-(metoxi-meti])-7-V2-(2-amino-4-tiazoli])-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-lmetoxí-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: 90%-os vizes hangyasavoldat.

Olvadáspont: 166 °C.

Elemzési eredmények a C18H21O9N5S2 összegképlet alapján (molekulasúly ==512,52):

számított: C% = 41,9, H% = 4,1, N%=13,6,

S% = 12,4;

talált: C% = 42,2, H% = 4,1, N%=13,4,

S% = 12,3.

-31185 628

58. példa

Szin-3-/metoxi-metn/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-l(2-metoxi-etoxi)-karboniloxi-etil észter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: 90%-os vizes hangyasavoldat.

Olvadáspont: 124 °C.

Elemzési eredmények a C₂oH₂₅OioN_sS₂ összegképlet alapján (molekulasúly = 559,58).

számított: C% = 42,9, H% = 4,5, N%=12,5,

S% 11,5;

talált: C% = 43,2 H% = 4,5, N%=12,5,

S% = 11,5,

59. példa

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{/2-(2-amino-4-tiazolii)-2(hidroxi-imino)-acetil/-aminoj -cef-3-em-4-karbonsav-1 (2-ciano-etiloxi)-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 130—140 °C.

[a]_D = +27,5°± 1° (c = 71, kloroformban).

53. példa

Szin-3-/metoxi-nietil/-7-{/2-(2-amino4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/ amino}-cef-3-em-4-karbonsav-l/2-(2 -metoxi-etoxi)-etoxi/-karboniloxi-etilés2ter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 120 °C (bomlik).

Elemzési eredmények a C₂₂H₂₉OhN₅S₂ összegképlet alapján (molekulasúly = 603,63):

számított: C% - 43,8, H% = 4,8, N% = 11,6, S% = 10,6;

talált: C% = 43,7, H% = 4,8, N%=11,4,

S% = 10,4.

61. példa

Szin-3-/inetoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazoliI)-2(hidroxi-imino)-acctil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-l(2-trifluor-etoxi)-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 120 °C (bomlik).

Elemzési eredmények a Ci₉H₂₀O₉N_sS₂F3 összegképlet alapján (molekulasúly — 583,52).

számított: C% = 39,1, H% = 3,5, N%=12,0

S% = ll,0, F%=9,8;

talált: C% = 39,8, H% = 3,6, N%=12,1,

S% = 11,1, F%=9,1.

62. példa

Szin-3-/metoxi-metíl/-7-{/2-(2-amino-4-tiazoIiI)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-ll,3-benzodioxol-6-il-metoxi-karboniloxi-etilészter 32

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 120 °C (bomlik).

Elemzési eredmények a C₂sII₂₅0iiN₅S₂ összegképlet alapján (molekulasúly - 635,63):

számított: C% = 47,2, H% = 4,0, N% = ll,0, S% = 10,l;

talált: C% = 48,0, H% = 4,1, N%=10,8,

S%=9,9.

63. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi -imino)-ace til/-amino )-cef-3-em-4-karbonsav-1 fenil-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 140 °C.

Elemzési eredmények a C₂3H₂3N₅O₈S₂ összegképlet alapján (molekulasúly = 561,59).

számított: C% = 49,19, H% = 4,12, N%= 12,47,

S% = 11,41;

talált: C% = 49,5, H% = 4,3, N% = 12,0,

S% = 10,5.

64. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-l(2-hidroxi-etil)-tio-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: 60%-os vizes hangyasavoldat.

NMR-spektrum (dimetil-szulfoxidban):

6,62 (tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja),

5,8 (7H),

4,11 (CH₂O),

3,18 (OCH₃),

1,48-1,53 (CH₃-CH-) ppm.

65. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-iniino)-acetil/-amino)-cef-3-em-4-karbonsav1-propoxi-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 125 °C.

Elemzési eredmények a C₂oH₂₅0₉N₅S₂ összegképlet alapján (molekulasúly = 543,58):

számított: C% = 44,2 H% = 4,6, N%=12,9,

S% = 11.8;

talált: C% = 44,0, H% = 4,6, N%=12,7,

S% = 11,8.

66. példa

Szín -3 -/ metoxi-me til/-7 - {/2 -(2 -amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav1-etoxi-karbonil-metoxi-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

-32185 628

Olvadáspont: 120 °C.

NMR-spektrum (deutero-kloroformban):

6,98 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja), 5,89 (7H),

4,65 (C0₂CH₂C0),

4,34 (CH₂O),

3,31 (OCH₃),

1,59-1,64 (CH₃-CH<) ppm.

7. példa

Szin-3 -/metoxi-metil/-7-(/2-(2 -amino-4 -t iazolil)-2 (hidroxi-imino)-acetil/-amino)-cef-3-em-4-karbonsavl-/2-(2-klór-etiloxi)-etiloxi/-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 110 °C.

Elemzési eredmények a C₂iH260ioNsS₂C1 összegképlet alapján (molekulasúly = 608,03).

számított: C%= 41,5, H% =4,3, N% = 11,5, S% = 10,6, Cl% = 5,8;

talált: C% = 41,5, H% =4,3, N%=11,6,

S% = 10,3, Cl% = 5,8.

68. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-(/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil-amino}-cef-3-em-4-karbonsav1 -klór-metil-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 120—130 °C.

NMR-spektrum (deut ero-kloro formb an):

6,95 (tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja),

5,94 (7H).

4,33 (CH₂0),

4,1 (CO₂-CH₂),

3,32 (OCH₃) ppm.

69. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-(/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino)-cef-3-em-4-karbonsav1-metil-karboniloxi-butilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot iehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 120-130 °C.

[a]o =+29°± 1° (c= 1,kloroformban).

70. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-(/2-(2-amino4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino)-cef-3-em-4-karbonsav1-(6-0-/1,2-3,4-bisz-0-(l-metil-e tilidén)-a-D-galaktopiranozíl/}-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 140 °C.

NMR-spektrum (deutero-kloroformban):

6,94 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja), 5,88 (7H),

4,32 (CH₂-O-CH₃),

3,54 (CH₂S),

3,31 (OCH₃),

II

1,25—1,6 (CH₃—C— és CH₃—CHÍ) ppm.

71. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-(/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav1-(2-hidroxi-et.oxi)-karboniloxi-etil észter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: 66 %-os vizes hangyasavoldat.

NMR-spektrum (dimetil-szulfoxidban):

6,64 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja), 5,83 (7H),

4,07 (CH₂-O-CH₃),

3,55 (CH₂S és CH₂0H),

3,2 (0CH₃),

1,48-1,54 (CHa-CHO ppm.

72. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-(/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino)cef-3-em-4-karbonsavl-(2-acetilamino-etoxi)-karboniloxi-etilészter

A terméket az előállítási eljárás végeztével klórhidrát formájában különítjük el.

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 110 °C (bomlik).

NMR-spektrum (dimetil-szulfoxidban):

6,95 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja), 4,16(CO₂-CH₂),

4,23 (CH₂-O-CH₃),

3,25 (0CH₃),

1,48-1,58 (CH₃~CH<) ppm.

73. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-(/2-(2-ammo-4-tiazolil)-2(hidroxi-ímino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav1-(2 etoxi-etoxi)-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasitó szer: sósavoldat.

Olvai spont: 95 °C.

Elemzési eredmények a C₂iH₂7O_!0N5S₂ összegképlet alapján (molekulasúly = 573,60).

számított: C% - 44,0, H% = 4,7, N% = 12,2, S% = 1E2;

tdált: C% = 44.0, H% = 4,7, N%=12,2,

S% = 11,0.

74. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-(/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidiOxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav1 -(2 -metiltio-etiloxi)-karbonjloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 120 °C (bomlik).

-33185 628

NMR-spektrum (dimetil-szulfoxidban):

6,69 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja),

5,85 (7H),

3,24 (CH₂-O-CH₃),

1,52-1,58 (CH₃-CH<) ppm.

75. példa

Szin-3 -/ me toxi-metil/-7 -{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav1-etoxi-karbonil-metiltio-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: 66 %-os vizes hangyasavoldat.

Elemzési eredmények a C₂iH₂₅OioN₅S3 összegképlet alapján (molekulasúly = 603,652):

számított: C% = 41,78, H% = 4,17, N%=11,6,

S% = 15,94;

talált: C% = 42,Ü, H% = 4,2, N% = 11,6,

S% = 16,0.

76. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-aceti’/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav1-/1 -metil-e til/-karboniloxi-etil észter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer; sósavoldat.

Olvadáspont: 130 °C.

[a]_D = + 69° ±2° (c = 1, kloroformban).

77. példa

Szin-3-/metoxi-meíil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hid.roxi-imtno)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsavl-(2-fenilmetil-4-furanil)-metoxi-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 105 °C.

NMR-spektrum (deutero-kloroformban):

7,02 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja), 7,22 (fenti),

7,27 és 6,05 (furil),

6,94 (CH-CH₃),

5,88 (7H),

3,9 (CH₂0),

3,56 (CH₂S),

3,31-3,32 (OCH,),

1,54-1,61 (CH₃—CH)ppm,

78. példa

Szin-3-/inetoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazoliI)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsavl-(2-tiocianáto-etiloxi)-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 120-130 °C (bomlik).

NMR-spektrum (dimetil-szulfoxidb an):

6,64 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja),

5.83 (7H),

6.83 (CH3-CH-),

4.33 (CH₂-O-k),

3,18 (CH3-O-),

1,48-1,54 (CH₃-CH<) ppm.

79. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino)-cef-3-em-4-karbonsavl-(l-metil-etiloxi)-karboniloxi-etilészter (RS)

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 130—132 °C.

[a]_D = +17,5°± 1° (c = 1, kloroformban).

80. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav1 -ciklopentil-metoxi-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: 66 %-os vizes hangyasavoldat.

Elemzési eredmények a C₂3H₂₉O₉N₅S₂ összegképlet alapján (molekulasúly = 583,643).

számított: C% = 47,33, H% = 5,01, N% = 12,00, S% = 10,99;

talált: C% = 47,3, H% = 5,1, N%=12,0,

S% = 11,0.

81. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav1 -butiloxi-karboniloxi-etilészter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: 66%-os vizes hangyasavoldat.

Elemzési eredmények a C_2]H₂₇O₉N_sS₂ összegképlet alapján (molekulasúly = 557,605).

számított: C% = 45,23, H% = 4,88, N%= 12,56,

S% = 11,50;

talált: C% = 45,5, H% = 5,0, N% = 12,3,

S% = 11,3.

82. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsavl-(N-metoxi-metil-amino)-karboniloxi-eti].észter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: sósavoldat.

Olvadáspont: 150 °C.

Elemzési eredmények a C₁₉H₂₄N₆O₉S₂ összegképlet alapján (molekulasúly = 544,56).

számított: C% = 41,80, H% = 4,44, N%=15,43,

S% = 11,77;

talált: C% = 42,0, H% = 4,4, N%=15,3,

S% = 11,7.

83. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino 4-tiazolil)-2(hidroxi-Ímino)-acetil/-amino}-cef-3-em^l-karbonsavl-(2-metilszulfonil-etiloxi)-karboniloxi-etilészter

-34185 628

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: só oldat.

Olvadáspont: 150 *C körül (bomlik).

[a]_D = +25°± 1,5° (c - 1, kloroformban).

84. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino }-cef-3-em-4-katbonsav- 10 1,3-dihidro-3-oxo-izobenzo-furán-l -il-észter

Az alkalmazott, védőcsoportot lehasító szer: 67 %-os vizes hangyasavoldat.

[a]_D = +28° ± 1,5° (c = 1, dimetil-szulfoxidban).

86. példa

2- /Metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxiimino)-acetil/-ainino}-cef-3-em-4-karbonsav-l-(2-formil- 20 oxi-etoxi)-karboniloxi -etilészter

174 mg 24. példában leírtak szerint előállított terméket 2 ml 98 %-os vizes hangyasav-oldatban 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverünk, majd az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a párlási maradékot 25 2 ml 98%-os vizes hangyasav-oldartal felvesszük, az elegyet 2 és 1/2 órán át 45 °C hőmérsékleten keveqük, majd szárazra pároljuk. A párlási maradékot 10 ml etilacetáttal felvesszük és az elegyhez 10 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A nem oldódó részt 30 szűrjük, a szűrletből a szerves fázist dekantálással elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűqük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk, így 48 mg cím 35 szerinti vegyületet állítunk elő.

NMR-spektrum (dimetil-szulfoxidb an):

6,63 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja),

5,83 (7H),

5,16 (6H), 40

4,33 (CO₂-(CH₂)₂-CO₂),

4,ll(CH₂0),

3,2 (OCH₃),

1,48-1,54 (CH₃-CH<) ppm.

87. példa

3- /Metiltio-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazoiÍl)-2-(benzoiloxi-imino)-acetil/-amino) -cef-3-emM-karbonsav 50

a) lépés

3-/Metiltio-metil/-7-{/2-(2-tritilaminoM-tiazolil)-2- 55 (benzoiloxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav 2,32 g, a 81400 224,2 számú nyilvánosságra hozott

Európa szabadalmi bejelentésben leírtak szerinti előállított szin-3-/metiltio-metil/-7-{/2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(l,l-dimetil-etoxi-karbonil-metoxi-imino)-acetil/amino}-cef 3-em-4-karbonsav-trie1il-amin-sót 23 ml metilén-kloriddal és 0,5 ml piridinnel elegyítünk. Az elegyhez cseppenként 0,7 ml benzoil-kloridot adunk, majd 1 órán át keverjük, 25 ml 0,25 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, a szűrletből az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 25 ml etil-acetáttal felvesszük, az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, a szürlethez 1 ml trietil5 amint, majd lassan 50 ml etil-étert adunk. Az elegyet hűtjük, a kivált anyagot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk, így 0,7 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. b) lépés

3-/Metiltio-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(benzoiloxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav

Az a) lépésben kapott termékhez 3,5 ml 67 %-os vizes hangyasav-oldatot adunk és az elegyet 45 *C hőmérsékleten 10 percen át keveqük, majd az oldhatatlan részt szűréssel elkülönítjük, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson és 35 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. A párlási maradékot vízzel felvesszük, szűrjük, szárítjuk, szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, az eluálást. 3 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 0,4 %-os szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, az eluálást 3 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 0,4 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal végezzük. így 0,593 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Olvadáspont: 200 °C (bomlik).

Elemzési eredmények a C₂iHi9O₆N₅S₃ összegképlet alapján (molekulasúly = 533,606).

számított: C% = 47,3, H% = 3,6, N%=13,1,

S% = 18,0;

talált: C% = 47,3, H% = 3,7, N%=13,0,

S% = 17,7.

88. példa

3-/Metoxi-metil/-7-(/2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetil/-amino}-cef-3-em4-karbonsav-l-(l-oxo-etiI)észter

513 mg, a 81 400 224,2 számú nyilvánosságra hozott Európa szabadalmi bejelentésben ismertetett módon előállított szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)2-(tnetoxi-imino)-aeetil/-amino)-cef-3-em-4-karbonsavat 2 ml 1 mólos metanolos nátrium-acetátban oldunk. Az oldathoz 5 ml etanolt adunk, a kivált nátriumsót szűrjük, etanollal, majd éterrel mossuk, szárítjuk. Az így kapott nátriumsót 0 °C hőmérsékleten 3 ml dimetilformamiddal felvesszük, az elegyhez 0,2 ml eceísav lbróm-etilésztert adunk és 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 5 ml etil-acetátot és 10 ml vizet, dekantáljuk, a vizes részt etil-acetáttal újból extraháljuk, a szerves fázisokat vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a párlási maradékot éterrel felvesszük és szárítjuk. így 173 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő.

NMR-spektrum (deutero-klorofornrban):

6,9 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja), 5,93-6,15 (711),

5,05-5,13 (6H),

4,36 (CH₂O),

3,35 (0CH₃),

2,1 (OAc) ppm.

-35185 628

89. példa

3-/Metoxi-metil/ -7 -{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2-( 1 -oxohexadecil-oxi-ijnino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav

0,827 g, a 81 400 224,2 számú nyilvánosságra hozott Európa szabadalmi bejelentésben ismertetett módon előállított 3-(metoxi-metil)-7-{ /2-(2-amino-4-tiazolil)2-(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsavat 8 ml vízben és 0,7 ml trietil-aminban oldunk. Az oldathoz 0,62 ml palmitinsav-kíoridot adunk, az elegyet órán át keverjük, az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez 30 ml metilén-kloridot adunk és 98 %-os vizes hangyasav-oldat hozzáadásával a pH-t 4-re állítjuk, az oldhatatlan részt szűréssel ismét eltávolítjuk és a szürletböl az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékot 50 ml acetonnal felvesszük, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, a szűrőn lévő anyagot acetonnal mossuk, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A párlási maradékot izopropil-éterben felvesszük, szűrjük, szárítjuk, így 0,376 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. NMR-spektrum (dimetil-szulfoxidban): = 7,05 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja). 5,14—5,21 (6H),

5,77(711),

4,16 (CH₂O),

3,18 (OCH₃) ppm.

90. példa

3-/Metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(ciklododeciloxi-karboniloxi-amino)-acetil/-arnino}-cef-3-em4-kar bon sav

0,827 g, a 81 400 224,2 számú nyilvánosságra hozott Európa szabadalmi bejelentésbén ismertetett módon előállított 3-/metoxi-metll/-7- /2-(2-antino-4tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-aeetil/-amino -cef-3-em-4-karbonsavaí 8 ml vízben és 0,56 ml trietil-aminban oldunk. Az oldathoz keverés közben cseppenként 0,5 ml klórhangyasav-ciklododekánésztert adunk és az elegyet 15 percen át keveijük. A kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd 2 ml acetonból, 2 ml metanolból és csepp trietií-aminból álló elegyben oldjuk, szűrjük, a szürletet. 20 ml vízzel hígítjuk és 0,3 inl 98 %-os vizes hangyasav-oldattal az oldat pH-ját 4-re állítjuk. A kivált anyagot szüljük, vízzel, maid éterrel mossuk és szárítjuk. Így 0,853 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Elemzési eredmények a CivH^OgNsSj összegképlet alapján (molekulasúly = 623,752):

számított: C% = 51,99, H% = 5,98, N%= 11,23,

S% = 10,23;

talált: C% = 52,1, H% = 6,2, N%=11,2,

S% = 10,1.

A 90. példában alkalmazott klór-hangyasav-ciklododekánésztert az alábbi módon állítjuk elő.

5,4 g N,N-dimetil-anilint 62 ml 0,13 g/rnl töménységű benzolos foszgén-oldattal elegyítünk. Az elegyhez keverés közben közömbös atmoszférában 6,8 g ciklododekanol 20 ml benzollal készített oldatát csepegtetjük és az elegyet 16 órán át tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 24 ml n vizes sósav-oldattal savanyítjuk, dekantáljuk, a szerves-fázist 0,1 n vizes sósav-oldattal mossuk, szárítjuk, szüljük, a szürletböl az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. így 9,18 g várt terméket kapunk.

91. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-aminoj-cef-3-em-4-karbonsavdimetiloxi-foszfiniloxi-metil észter

a) lépés

Szí n-3 -/ metoxi-metil/-7-{/2-(2-tritil amino-4-tiazolil)2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-Ímino)-acetrl/-amino}-cef-3-em4-karbonsav-dimetiloxi-foszfiniloxi-metrlészter és a megfelelő 3-en vegyület

7,28 g 3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-tritilamino-4-tiazolil}2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em4-karbonsavat és 2 g kálium-karbonátot 35 ml dimetilformamidban 30 percen át keverünk. Az elegyhez 5,32 g, az Északnémet Finomító 806 238 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírása szerint előállított mono-klór-foszforsav-trimetilésztert adunk, az elegyet 3 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, újból 0,4 g kálium-karbonátot adunk hozzá, majd 10 percen át keveijük és ezt követően ismét 1,4 g mono-klór-foszforsav-trimetilésztert adunk az elegyhez. Ezt követően még 1 órán át folytatjuk a keverést 20 °C hőmérsékleten, az elegyhez 2,5 ml ecetsavat adunk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. A kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk, a szűrőn lévő anyagot 200 ml metilén-kloriddal felvesszük, dekantáljuk, szárítjuk, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk.

A homogén frakciót szárazra pároljuk, a párlási maradékot 50 ml metilén-kloridban felvesszük, az elegyhez néhány mg para-toluol-szulfonsavat és 10 ml izopropenil-rnetil-étert adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 20 C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson 30 ^eC-nál alacsonyabb hőmérsékleten elpárologtatjuk. így 4,9 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

b) lépés

Szin-3-/metoxi-metíl/-7-{/2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4karbonsav-dimetoxi-foszfinilsav-metilészter 5a- és 50szulfoxid

Az a) lépésben kapott terméket 45 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot +5 °C hőmérsékletre hűtjük és körülbelül 15 perc alatt hozzáadjuk 2 g meta-klcrperbenzoésav 2.5 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 45 percen át +5 °C hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, a metilén-kloridot csökkentett nyomáson és 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékhoz 25 ml etil-acetátot adunk és nátrium-hidrogén-karbonát-tartalmú vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd ezt követően vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesre mossuk. A szerves oldatot szárítjuk, szűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 5,42 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

c) lépés

Szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4karbonsav-dimetoxi-foszfiniloxi-metilészter

-361

185 628

A b) lépésben előállított terméket 27 ml dimetilformamidban oldjuk, az oldatot —20 °C - (-25 °C) hőmérsékletre hűtjük, 2,7 ml foszfor-trikloridot csepegtetünk hozzá, majd az elegyet 10 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően hűtött vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatba öntjük, a kivált anyagot szűrjük, etil-acetátban oldjuk, dekantáljuk, és a szerves fázist szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet 40 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a párlási maradékot 100 ml petrol-éterben (forráspont: 60 °C—80 °C) felvesszük, szűrjük, a szűrőn lévő anyagot szárítjuk, így 4,10-g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

d) lépés

Szin-3-/metoxi-metiV-7-{/2-(2-amino-4-tiazoIil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsavdimetoxi-foszfiniloxi-metilészter

3,8 g c) lépésben előállított terméket 19 ml 67 %-os vizes hangyasav-oldatban 10 percen át 50 °C—55 °C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet 40 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárazra pároljuk, vízzel kezeljük, és a maradékot 30 ml etil-acetáttal és 20 ml vízzel felvesszük. Dekantálunk, a vizes fázist etil-acetáttal extrakáljuk, az egyesített szerves fázisokat vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20 ml éterben felvesszük, szűrjük, szárítjuk, így 0,91 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. A terméket etil-acetáttal kezeljük, szűrjük, szárítjuk, metanolban feliszapoljuk, szűrjük, a szűrőn lévő anyagot etilacetáttal, majd éterrel mossuk, szárítjuk, így 0,35 g tisztított terméket állítunk elő:

NMR-spsktrum (dimetil-szulfóxidban):

6,67 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja),

5,5 (7H és C00CH₂0),

5,16-5,23 (6H),

4,2 (CH₂-0Me),

3,23 (CH₂-0Me),

-OMe

3,6-3,8 (-P\ ) ppm,

OMe *' (A₃-t nem figyeltünk meg).

92. példa

Szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-2-(l,3bisz-acetoxi)-propilészter

a) lépés

Szin-3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2(1 -metil- l-metoxi-etoxi-imino)-acetil/-amino }-cef-3-em-4karbonsav-2-(l,3-bisz-acetoxi)-propilészter és a megfelelő

3- en vegyület

3,63 g 2-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-tritilamino-4-tiazolil)2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em4- karbonsavat, 1,55 g glicerin-1,3-diacetátot és 30 mg 4-dimetil-amino-piridint 36 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot +5-10 °C hőmérsékletre hűtjük és 1,2 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, szűrjük, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

így 4.5 g cim szerinti vegyületet állítunk elő.

b) lépés

3-/Metoxí-metil/-7-{/2-(2-tritilamino4-tíazolil)-2-(lmetil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil/-amino )-cef-3-em-4karbonsav-2-(l,3-bisz-acetiloxi)-propilészter 5a- és βoxid

Kiindulási anyagként 4,5 g a) lépés szerint előállított terméket alkalmazunk és mindenben a 91. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el.

így 4,3 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

c) lépés

Szin-3 -/metoxi-metil/-7-{/2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2(1-metil 1-metoxi-etoxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em4karbonsav-2-(l ,3-bisz-acetoxi)-propilészter

4,3 g előző b) lépésben leírt termékből indulunk ki és a 91. példa c) lépésében leírtak szerint elvégezzük a szulfcxid redukcióját.

így 4,4 g cím szeiinti vegyületet állítunk elő.

d) lépés

Szin-3-/inetoxi-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-2(1,3-bisz-acetoxi)-propilészter

Mindenben a 91. példa d) lépésében leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy etil-acetát helyett metilén-kloridot használunk.

így 2,65 g nyers terméket állítunk elő, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk, az eluálószer etil-acetát. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot izopropil-éterrel felvesszük, szűrjük és szárítjuk.

így 0,97 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

NMR spektrum (dimetil-szulfoxidb an):

6,69 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja), 5,83 (7H),

5,2-5,25 (6H),

4,22 (a CH₂OCH₃ észter-csoport CH₂-csoportjai),

3,21 (OCH₃),

2,02 (az OAc-csoportok) ppm.

93. példa

3-ÍMetoxi-metity-7-{J2-(2-ainino4-tiazolil)-2-(hidroxiimir;o)-acetil/-anüno}-cef-3-em-4-karbonsav-(l-metilkarboniloxi-1 -metil)-etil észter

5,82 g 3-/metoxi-metil/-7-{/2-(2-tritilamino-4-tiazolil)2-(l -metil- 1-metoxi -etoxi -imino)-acetil/-amino}-cef-3-em4-karbonsavból és 12 g ecetsav-(l-klór-l-metil)-etilészterböl indulunk ki és mindenben a 91. példa a), b) és c) lépésében leírtak szerint járunk el. így 3 g észtert kapunk (Á₂ és Δ₃ keverék), ezt szulfoxiddá alakítjuk, majd fos/.for-trikloriddal redukáljuk, így 1,64 g Δ₂-észtert állítunk elő.

1,60 g fenti módon előállított észtert 40 ml metanolban és 3 ml n vizes sósav-oldatban 20 órán át keverünk.

-37185 628

A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson és 30 °C alatti hőmérsékleten betöményítjük, majd jeges víz és metilén-klorid 1 :1 arányú elegyébe öntjük. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, dekantáljuk, metilén-kloriddal extrahálunk, a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. így 1,1 g nyers terméket állítunk elő, melyet diizopropil-éterrel végzett átkristályosítás útján tisztítunk, így 0,46 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

NMR-spektrum (deutero-kloroformban) = 7,02 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja),

5,02-5,07 (6H),

5,89 (7H),

4,28 (CH₂-OCH₃),

3,32 (CH₂-OCH₃),

2,07 (-COOCH₃), /CH₃

1,87-1,93 (-C< )ppin.

CH₃

A 93. példában alkalmazott ecetsav-(l-kiór-l-metil)etilésztert az alábbi módon állítjuk elő.

Közömbös atmoszférában 0 C hőmérsékleten 74,6 ml acetil-kloridba 76,8 m! acetont csepegtetünk.

A reakcióelegyhez néhány mg cink-kloridot adunk, 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük és ezt követően 1 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet egymás után kétszer desztilláljuk, ily módon 46 g ecetsav-(lklór-l-meti!)-etiiésztort állítunk elő.

Forráspont: 32 °C/18 Hgmm.

94. példa

Szin-3-/metiltio-metil/-7-{/2-(2-amino-4-tiazoíil)-2(hidroxi-hnino)acetiI;-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-2(2-etiloxi-etiloxi)-etilészter

a) lépés

Szin-3-/meíiltio-met.il/-7-{/2-(2-tritilamino-4-tiazolil)2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3em-4-karbonsav-2-(2-etiloxi-etiloxi)-etilészter g 3-/metiltio-meti]/-7-{/2-(2-tritiJamino 4-tiaz.olil)2-(l-metii-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em4-karbonsavból, 0,49 g kálium-karbonátból, 15 ml dimetil-formamidból és 7,04 g 2-(2-eti!oxi-etiloxi)-etiljodidból indulunk ki és mindenben a 48. péida a) lépésében leírtak szerint járunk el.

b) lépés

Szin-3-/metiltio-metil/-7-{/2-(2-amino4-tiazolil)-2(hidroxi-imino)-acetil/-amino}-cef-3-em-4-karbonsav-2(2-etiloxi-etiloxi)-etil észter

Ugyanúgy járunk el, mint a 49. példa b) lépésében. 1 és 3/4 órán át szobahőmérsékleten végzett keverés és tisztítás után 328 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspont: 110 °C.

R_f=0 ,29 (metilén-klorid és metanol 9:1 arányú elegyében).

Az alkalmazott kiindulási anyagok előállítása

I. anyag

A 48. példában használt fenilecetsav-jód-metilészter

5,6 g fenilecetsav-klór-metilésztert és 4,5 g nátriumjodidot 20 ml acetonban 15 percen át közömbös atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd a szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük és azonnal felhasználjuk.

II. anyag

A 2. példában használt vinil-ecetsav-jód-metilészter 2,1 g vinii-ecetsav-klór-metilészterből és 1,92 g nátrium-jodidból indulunk ki és mindenben azl. anyag előállításánál leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a melegítést nem 15, hanem 30 percen át végezzük.

III. anyag

A 3. és 11. példában használt szénsav-2-metoxi-etilészter-1 -jód-etilészter

1. ) lépés

Szénsav-2-metoxi-etilészter-l-kiór-etilészter 7,15 g, a 81 400 224,2 számú nyilvánosságra hozott Európa szabadalmi bejelentésben leírtak szerint előállított klór-hangyasav-l-klór-etilésztert és 3,95 ml 2metoxi-etanolt elegyítünk és az elegyhez 15 perc alatt 4,05 mi piridínt adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50 ml 0,1 n vizes sósavoldatba öntjük és éténél extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, párlási maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

2. ) lépés

Szénsav-2-metoxi-etUészter-l-jód-etilészter 3,86 g 1. lépésben előállított szénsav-2-metoxi-etilészter-l-klór-etilésztert; és 5,08 g nátrium-jodidot 39 ml acetonban 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a párlási maradékot vízben felvesszük, éterrel extraháljuk és szárazra pároljuk, így 4,73 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

IV. anyag

A 4. példában használt metoxi-ecetsav-jód-etilészter

1.) lépés

Metoxi-ecetsav-1 -klór-e tilészter A J. Org. Chem. 26, 195 (1961) cikkben leírtak szerint előállított 54,3 g metoxi-ecetsav-kloridhoz lassan keverés közben 3 ml acetaldehidet, majd körülbelül 100 mg cink-kloridot adunk. A reakcióelegyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 15 perc alatt 25 ml acetaldehidet adunk hozzá és az elegyet 1 órán át 15—20 °C hőmérsékleten keveijük. A kapott terméket desztilláljuk, a cím szerinti vegyület 15 Hgmm-en 68 °C hőmérsékleten desztilláljuk.

-38185 628

2.) lépés

Metoxi-ecetsav-1 -jód-etilészter

12,2 g 1.) lépésben kapott terméket és 12 g nátriumjodidot 100 ml acetonban 15 percen át visszafolyató 5 hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékletre hűtjük, az oldhatatlan részeket szűréssel elkülönítjük, a szűrőn lévő anyagot acetonnal és éterrel mossuk, a szűrletet vízbe öntjük és etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, a szűrlet- 10 bői az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk.

Így 10,8 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

V. anyag

Az 5. példában használt szénsav-1-jód-etilészter-tien2-il-metilészter (RS)

Ugyanúgy járunk el, mint az I. anyag előállítása esetén azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként

3,3 g szénsav-l-klór-etilészter-tien-2-il-metilészterbői és 20 2,25 g nátrium-jodidból indulunk ki.

VI. anyag

A 6. példában használt szénsav-l-jód-etilészter-metil- 25 tioészter

Ugyanúgy járunk el, mint az I. anyag előállításánál azzal a különbséggel, hogy 6,9 g klór-származékból és 6,75 g nátrium-jodidból indulunk ki.

VII. anyag

A 7. példában használt szénsav-l-jód-etilészter-2-trimetilszilil-etilészter (RS)

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan az 1. anyag elő- 35 állítása esetén azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 3,59 g megfelelő klór-származékból és 2,4 g nátrium-jodidból indulunk ki.

VIII. anyag 40

A 9. példában használt ciklopropán-karbonsav-1bróm-etilészter

1. ) lépés 45

Ciklopropán-karbonsav-bromid °C hőmérsékleten közömbös atmoszférában 48,6 ml ciklopropán-karbonsavat 19 ml foszfor-tribromidba csepegtetünk. Az elegyet 5 percen át keveqük, majd 50 hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és ezen a hőmérsékleten további 6 órán át keveqük. Dekantálunk és a felső réteget csökkentett nyomáson 70 °C ±5 °C hőmérsékleten desztilláljuk. így 70 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Forráspont: 41 °C/20 Hgmm.

2. ) lépés

Ciklopropán-karbonsav-1 -bróm-etilészter ml 1.) lépésben előállított terméket 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd néhány mg cink-kloridot adunk hozzá és csökkentett nyomáson 19 ml ecetsav-aldehidet csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keveqük, majd csökkentett nyomáson és 130 °C±5 °C hőmérsékleten desztilláljuk. A 20 Hgmm 71°—73 °C hőmérsékleten desztilláló frakció a cím szerinti vegyület.

IX. anyag

A 10. példában használt szénsav-l-jód-etilésztermetil észter

Mindenben a 81 400 224,2 számú nyilvánosságra hozott Európa szabadalmi bejelentésben leírtak szerint járunk el.

X. anyag

A 12. példában használt szénsav-l-jód-etilészter-2ciano-etilészter (RS)

1. ) lépés

Szénsav-1 -klór-e tilészter-2-ciano-etil észter (RS)

300 ml benzolhoz 14,34 ml 3-hidroxi-propionitrilt, majd 30 ml tetrahidro-furánt adunk. Az elegyhez 10 perc alatt 23,25 tnl klór-hangyasav-etílészter 50 ml benzollal készített oldatát, majd 30 perc alatt 30 ml trietil-amin 30 ml benzollal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük. Ezt követően éténél extrahálunk, a szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

így 31 g cím szerinti klór-származékot állítunk elő.

2. ) lépés

Szénsav-1 -jód-etilészter-2-ciano-etilészter (RS)

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a II. anyag előállításánál ismertettük azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 8 g az 1.) lépésben előállított vegyületet használunk.

XI. anyag

A 13. példában használt szénsav-1-jód-etilészter-2(inetoxi-etoxi)-etilészter g 2-(2-metoxi-etoxi)-etilalkohol és 50 ml tetralndro-furán elegyéhez 15 perc alatt 11 ml klór-hangyasav-l-klór-etilésztert adunk. Az elegyet hűtjük és 15 perc alatt 14 ml trietil-amint adunk hozzá, majd 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson e’távolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, metilén-kloriddal eluáljuk, így 14,4 g klór-származékot kapunk.

1,6 g-ot az előzőekben előállított termékből 16 ml acetonnal és 1,7 g nátrium-jodiddal elegyítünk, 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, r.rajd az oldószert csökkentett nyomáson 35 °C hőmérsékleten eltávolítjuk, a maradékot etil-éterrel felvesszük, szűrjük, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk.

XII. anyag

A 14. példában használt szénsav-2-trifluor-etilészter1-jód-etilészter

-39185 628

Ugyanúgy járunk el, mint a XI. anyag előállításánál azzal a különbséggel, hogy 15 g trifluor-etanolból indulunk ki. A jód-származék előállításához 1,4 g klór- származékból indulunk ki.

XIII. anyag

A 15. példában használt szénsav-l-jód-etílészter-(l,3benzodioxol-6-il)-metilészter

Ugyanúgy járunk el, mint a XI. anyag előállítása esetén azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként piperonil-alkoholt. használunk. Az így kapott klór-származékot S2ílikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és metilén-klorid 6 .4 arányú elegyét alkalmazzuk. A jód-származék előállításához 9,05 g tisztított klór-származékból indulunk ki.

XIV. anyag

A 16. példában használt benzoesav-l-bróm-etilészter

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a Vili. anyag előállításának 2.) lépésében leírtuk azzal a különbséggel, hogy 60 ml benzoil-bromidból és 28 ml ecetsav-aldehidből indulunk ki. A cím szerinti vegyület 0,1 Hgmm-en 82°-85 °C hőmérsékleten desztilláló frakció.

XV. anyag

A 17. példában használt szénsav-l-jód-etilészter-2hidroxi-e til-tio-észte r

1. ) lépés

Szénsav-l-klór-etilésztei-2-hidroxi-etil-tio észter

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a XI. anyag előállítása esetén leírtuk azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 17,25 ml klór-hangyasav-l-klóretilésztert és 10,5 ml 2-merkapto-etanolt használunk. A kapott klór-származékot szilikagélen végzett kromatografáiássa! tisztítjuk, eluálószerként előnyösen metilénkloridot, majd etil-étert használunk.

így 17,19 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

2. ) lépés

Szénsav-l-jód-etib:szter-2-hidroxi-etil-tio-észter

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a II. anyag előállításánál leírtuk azzal a különbséggel, hogy 4,6 g, az előzőekben az 1.) lépésben leírtak szerint előállított vegyületbó'J és 3,75 g nátrium-jodidból indulunk ki.

XVI. anyag

A 18. példában használt szénsav-l-jód-etilészter-npropilészter

Mindenben a XI. anyag előállításánál leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 11 ml n-propanolt használunk.

XVII. anyag

A 19. példában használt szénsav-l-jód-etilészter-etoxikarbonil-metilészter

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a XI. anyag 40 előállítása esetén már leírtuk azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 15 ml glikolsav-etilésztert használunk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és ciklohexán 1 :1 arányú elegyét alkalmazzuk.

XVIII. anyag

A 20. példában használt szénsav-1-jód-e tilészter-2(2-klór-etiloxi)-etilészter

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a XI. anyag előállítása esetén leírtuk azzal a különbséggel, hogy g 2-(2-klór-etoxi)-etanolból indulunk ki.

XIX. anyag

A 21. példában használt klór-ecetsav-l-bróm-etilészter (RS)

1. ) lépés

Klór-e cetsav-bromid

94,5 g klór-ecetsav és 300 ml toluol elegyét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 15 perc alatt 31 ml foszfortribromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át °C hőmérsékleten keverjük, majd 40 órán át 50 °C± ± 5 °C hőmérsékleten tovább keveijük. A reakcióelegyet hűtjük, dekantáljuk és a felső fázist desztilláljuk. így

30.2 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Forráspont: 27°-30 °C/18 Hgmm.

2. ) lépés

Klór-ecetsav-1 -bróm-etilészter (RS)

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan a VIII. anyag előállításának 2.) lépésében leírtuk azzal a különbséggel, hogy az előző 1.) lépésben előállított bróm-származék

25.2 g-ját használjuk kiindulási anyagként.

XX. anyag

A 22. példában használt ecetsav-1-b ró m-butilészter

Ugyanúgy járunk el, mint a Vili. anyag előállításának

2.) lépésében azzal a különbséggel, hogy 12,2 ml acetilbromidból és 15 ml butilaldehidből indulunk ki. Adesztilláció előtt a reakcióelegyhez óvatosan 0,3 ml trietilamint adunk. A desztillálást csökkentett nyomáson végezzük, így 23,5 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Forráspont: 65 °C/13 Hgmm.

XXI. anyag

A 23. példában használt szénsav- 1-jód-etilészter-60-[l,2,3,4-bisz-0-(l-metil-etilidin)-a-D-galakto-piranozil]észter

A klór-származék előállításánál ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a XI. anyag előállításánál leírtuk azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 31 gD-galaktóz-diacetamidot használunk.

A kapott maradékot betöményítés után szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és metilénklorid 1 :1 elegyét alkalmazzuk. így 22,75 g cím szerinti tisztított terméket kapunk, amelyből 12,8 g-ot használunk fel a megfelelő jód-származék előállítására.

-40185 628

XXII. anyag

A 24. példában használt szénsav-l-jód-etilészter-2(hidroxi-etoxi)-etilészter (RS)

A klór-származékot ugyanúgy állítjuk elő, mint 5 ahogyan azt a XI. anyag előállításánál leírtuk azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 28 ml etilénglikolt használunk. A kapott nyers terméket^zilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5% etil-étert tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. így 9,46 g tisztított 10 klór-származékot állítunk elő, melyből 6,8 g-ot használunk fel a megfelelő jód-származék előállítására.

XXIIÍ. anyag

A 25. példában használt szénsav-l-jód-etilészter-2 acetamido-etilészter

A klór-származékot ugyanúgy állítjuk elő, mint ahogyan azt a XI. anyag előállításánál már leírtuk azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 25 g 2-acet- 20 amido-etanolt, 22 ml klór-hangyas?v-l-klór-etilésztert és 28 ml trietil-amint használunk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, 20% etil-étert tartalmazó metilén-kloriddal eluálunk. Ily módon 17,4 g tisztított klór-származékot állítunk elő, amelyből 2,9 g-ot haszná- 25 lünk fel a megfelelő jód-származék előállítására. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük és a kapott oldatot úgy, ahogy van, felhasználjuk a reakcióhoz.

XXIV. anyag

A 26. példában használt szénsav-l-jód-etilészter-2etoxi-etilészter

A megfelelő klór-származékot ugyanúgy állítjuk elő, mint ahogyan azt a XI. anyag előállításánál ismertettük 35 azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 15 ml etilén-glikol-mono-etilétert használunk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. így 14,15 g tisztított klórszármazékot állítunk elő, melyből 6,9 g-ot használunk 40 fel a megfelelő jód-származék előállításához.

XXV. anyag

A 27. példában használt szénsav-l-jód-etilészter-2-45 metiltío-etilészter (RS)

A klór-származékot ugyanúgy állítjuk elő, mint ahogyan azt a X. anyag előállításánál ismertettük azzal a különbséggel, hogy nem használunk tetrahidro-furánt és 12,9 g metil-tio-etanolból és 15,5 ml klór-hagyansav- 50 1 -klór-etilészterből indulunk ki. A kapott nyers terméket desztilláljuk, így 22,5 g klór-származékot állítunk elő.

Forráspont: 70°-72 °C/0,l Hgmm.

A megfelelő jód-származékot ugyanúgy állítjuk elő, mint ahogyan azt a II. anyag előállításánál ismertettük, 55 azzal a különbséggel, hogy 17,88 g megfelelő klór-származékból indulunk ki.

klói-hangyasav-l-klór-etilésztert és 12 g tioglikolsav-etilésztert használunk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10% etil-éter tartalmú metilén-kloridot alkalmazunk. így 22,58 g tisztított klór-származékot állítunk elő, amelyből 11,3 g-ot 7,5 g nátriumjodiddal és 60 ml acetonnal elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. XXVII. anyag

A 29. példában használt 2-metil-propionsav-l-brómetilészter (RS)

1. ) lépés

2-Metil-propionsav-bromid

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a VIII. anyag előállításának 1.) lépésében ismertettük azzal a különbséggel, hogy 88,1 g 2-metil-propionsavból és 108,3 g foszfor-tribromidból indulunk ki.

így 99,8 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Forráspont: 115-116 °C/760 Hgmm.

2. ) lépés

2-Metil-propionsav-l-bróm-etilészter (RS)

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a Vili. anyag 30 előállításának 2.) lépésében leírtuk azzal a különbséggel, hogy 40 g, az előző 1.) lépésben előállított bróm-származékból és 11,67 g ecetsav-aldehidből indulunk ki.

így 49,6 g cím szerinti terméket állítunk elő.

Forráspont: 49-51 °C/13 Hgmm.

XXVIII. anyag

A 30. példában használt szénsav-l-jód-etilészter-2(fenil-metil)-4-furanil-metilészter

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a XI. anyag előállításánál ismertettük azzal a különbséggel, hogy 23 g benzil-furfurolból indulunk ki. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és metilén-klorid 7 :3 arányú elegyét használjuk, így

24,5 g tisztított terméket állítunk elő, melyből 10,3 g-ot használunk fel a megfelelő jód-származék előállítására.

XXIX. anyag

A 31. példában használt szénsav-l-jód-etilészter-2tiocianato-e til észter (RS)

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a X. anyag előállításánál ismertettük azzal a különbséggel, hogy 7,2 g tiocianato-etanolból és 7,75 ml klór-hangyasav1 -klór-etilészterből indulunk ki. így 12 g klór-származékot állítunk elő, amelyből 9,4 g-ot használunk fel a megfelelő jód-származék előállítására.

XXVI. anyag

A 28. példában használt 1-jód-etoxi-karbonil-tio-ecetsav-etilészter

A klór-származék előállítását ugyanúgy hajtjuk végre, mint ahogyan azt a XI. anyag előállításánál ismertettük azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 15,5 g 65

XXX. anyag

A 32. példában használt szénsav-l-jód-etilészter-1metil-etilészter (RS)

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a X. anyag előállításánáliismertettük azzal a különbséggel, hogy 8,41 g izopropanolból és 15,5 gklór-hangyasav-l-klór-etilészter41

-411

185 628 bői indulunk ki. By módon 21 g klór-származékot állítunk elő, amelyből 14,995 g-ot használunk fel a jódszármazék előállítására.

XXXI. anyag

A 33. példában használt 1-jód-etoxi-karboniloxiciklopentán (RS)

10,3 g 1-klór-etoxi-karboniloxi-metil-ciklopentánt,

7,5 g nátrium-jodidot és 60 ml acetont elegyítünk és a reakcióelegyet 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így szuszpenziót kapunk.

XXXII. anyag

A 34. példában használt l-(l-jód-etoxi-karboniloxi)n-bután

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a XII. anyag előállításánál már leírtuk azzal a különbséggel, hogy 9,15 ml nbutanolból indulunk ki. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5% étert tartalmazó metilén-kloridot használunk, így 15,2 g klórszármazékot állítunk elő·, melyből 9 g-ot használunk fel a megfelelő jód-származék előállítására, amelyet ugyanúgy végzünk el, ahogyan azt a XXXI. anyag előállításánál már ismertettük,

XXXIII. anyag

A 35- példában használt N-metii-N-metoxi-karbaminsav-l-jód-etilészter

1. ) lépés

N-metil-N-metoxi-karbaminsav-l-klór-etil észter g klór-hangyasav-l-klór-etilészter és 120 ml metilén-klorid elegyét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd az elegyhez 30 perc alatt 51,18 g 0,N-dimetil-hidroxilamint adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, szüljük, a szűrletet szárazra pároljuk, a párlási maradékot etil-éterben felvesszük, újból szűrünk, és a szürletet szárazra pároljuk. Az így kapott nyers terméket csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 58 g cím szerinti klór-származékot állítunk elő.

Forráspont: 68-69 °C/1 Hgmm.

2. ) lépés

N-Metil-N-metoxi-karbaminsav-1-jód-etilészter

21,24 g nátrium-jodidot 106 ml acetonnal elegyítünk és az elegyhez 23,73 g, az előző 1.) lépésben előállított klór-származékot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk.

XXXIV. anyag

A 26. példában használt szénsáv-2-(metil-szuifonil)etilészter-1 -jód-etilészter

Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a II. anyag előállításánál ismertettük azzal a különbséggel, hogy 20,76 g klór-származékból és 13,5 g nátrium-jodidból indulunk ki. A szénsav-l-klór-etilészter-2-(metil-szuífo42 nil)-etilészter (R,S) úgy állítjuk elő, hogy a XXV. anyag előállításánál kapott szénsav-l-kIór-etilészter-2-(metiltio)-etilészter(R,S)-t meta-klór-perbenzoésawal' oxidáljuk. Az oxidációt úgy végezzük el, hogy 35 g szénsavl-klór-etilészter-2-(metil-tio)-etilésztert 75 g meta-klórperbenzoésawal 750 ml metilénkloridban reagáltatjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük, így 39 g nyers terméket állítunk elő, ezt követően pedig 33,8 g tiszta terméket kapunk.

Olvadáspont: 45-50 °C.

XXXV. anyag

A 37. példában használt 3-bróm-ftálimid

Mindenben az Org. Synth. Coll. Vol. 145. oldalán leírtak szerint járunk el.

Egereken perorális beadással vizsgált in vivő antibiotikus aktivitás

A kísérletekhez CDI Charles River törzsbeli, 21—22 g átlagos súlyú hím egereket használunk.

A fertőzést intraperitoneális úton, a Staphylococcus aureus No. 54 146 törzs úgynevezett „Antibiotic Médium 3” táptalajon 7,0 pH-értéken kapott 22 órás tenyészetének fiziológiás vízzel készült hatszoros hígításából 0,5-0,5 ml injektálása útján végezzük.

A kísérleti vegyületeket különböző dózisokban 0,5 ml desztillált vízben perorálisan inkubálással adjuk be 1010 kísérleti állatbó álló csoportoknak a fertőző injekció beadása után 1,5 és 24 órával.

Az alább felsorolt eredményeket kapjuk ED₅₀ mg/kgban (ez az a dózis, amely biztosítja az egerek 50%-ának a védését, azaz túlélését):

a 10. példában előállított vegyület: 11,05; all. példában előállított vegyület: 8,7 ; a 14. példában előállított vegyület: 11,65; a 16. példában előállított vegyület: 12 ; a 17. példában előállított vegyület: 13 ; a 18. példában előállított vegyület: 7,5 ; a 19. példában előállított vegyület: 14,35; a 20. példában .előállított vegyület: 15,1 ; a 22, példában előállított vegyület: 13 ;

a 26, példában előállított vegyület: 10,6 ; a 27. példában előállított vegyület: 15,1 ; a 29. példában előállított vegyület: 10,6 ; a 32. példában előállított vegyület: 9,48; a 35. példában előállított vegyület: 17,3 .

Claims (9)

1. Eljárás a szin-konfigurációjú f általános képletü vegyületek - a képletben

Ra jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy adott esetben fenil-csoporttal helyettesített 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy 1—9 szénatomos alkilcsoport;

R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal vagy karboxi- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy -C(0)-Ri általános képletü csoport, és az utóbbiban Rj 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, feni!-, legfeljebb 16 szénatomot tartalmazó alkil- vagy legfeljebb 14 szénatomot tartalmazó cikloalkil-oxicsoportot jelent, és

A jelentése hidrogénatom, adott esetben ciano-,

-42185 628 fenil- vagy 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal helyettesített 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített 1—5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, omega-(l— 4 szén atomos) alkoxi (1—4 szénatomos)alkoxi(l—4 szénatomos)alkilcsoport, di[(2~4 szénatomos)alkanoil-oxi-(l -4 szénatomos)alkil]-metilcsoport, ftálimido-metilcsoport, l(3H)-izo(benzofuranon)-3-il-csoport, hidroxi-(l—4 szénatomos)O 0

11 II alkilíio-C-C-CH(CH₃)-csoport, di(l—4 szénatomos)alkoxi-P(O)—OCH₂ -csoport vagy -C/E//B/O

II

-O-C-D általános képletű csoport, és az utóbbiban —

B és E egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatoinos alkilcsoportot jelentenek, és D jelentése legfeljebb 15 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, fenil-(l—4 szénatomos)alkil-, halogén(1-4 szénatomos) alkil-, (1—4 szénatomos) alkoxi(1—4 szénatomos)alkil-, 2-tienil-metoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkeniloxi-, tri(l-4 szénatomos)alkil-szilil-(l-4 szénatomos)alkoxi-, (1-4 szén atomos) alkoxi-( 1—4 szénatomos)alkoxi-, ciano-(l-4 szénatomos)alkoxi-, omega(l-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkoxi-(l— 4 szénatomcs)alkoxi-, halogén(1-4 szénatomos)alkoxi-, l,3-benzodioxo-6-il-metoxi-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos) alkoxi-, halogénül—4 szénatomos)alkoxi(1-4 szénatomos)alkoxi-, 6-0-[ 1,2,3,4-bisz-0-(lmetil-etilidén)-alfa-D-galaktopiranozil]-metoxi-, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkoxi-, (2-4 szénatomos)alkanoil-amino-(l —4 szénatomos)alkoxi-, (1-4 szénatomos)alkiltio-(l-4 szénatomos)alkoxi-, 2-(fenil-metií)4-furanil-metoxi-, tiocianáto(1-4 szénatomos)alkoxi-, (3—6 szénatomos) cikloalkil-(l—4 szén atomos) alkoxi-, (1—4 szénatomos)alkil-szulfonil-(l-4 szénatomos)alkoxi-, formil(1-4 szénatomos)alkoxi-, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkiltio-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiltio-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos) alkiltio- vagy -NR₂R₃ általános képletű csoport, és az utóbbiban R₂ és R₃ egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelentenek, n értéke 0 vagy 1, és

X' jelentése oxigén- vagy kénatom vagy szulfinilcsoport —

a) valamely II általános képletű vegyületet — a képletben a, X' és Ra jelentése az l' általános képletnél megadott, míg A' hidrogénatomot vagy könnyen lehasítható észterezőcsoportot jelent — valamely III általános képletű vegyülettei — a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, míg R.' jelentése azonos R jelentésével, de hidroxi-védőcsoport is lehet, — vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy

b) valamely II általános képletű vegyületet a III általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó III' általános képletű vegyületek — a képletben R¹', jelentése amino-védőcsoport — valamelyikével vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, egy így kapott IV' általános képletű vegyületet - a képletben A', Rj, R'a, X' és n jelentése a korábban megadott — enyhe körülmények között egy sawal kezeljük, majd kívánt esetben egy így kapott VI általános képletű vegyületet észterezünk vagy sókötésbe viszünk és ezután egy R'-Hal általános képletű vegyülettei — a képletben R' jelentése azonos R jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő, továbbá Hal jelentése halogénatom reagáltatunk egy bázis jelenlétében és kívánt esetben egy így kapott IV, VI vagy VII általános képletű vegyületet a következőkben ismertetett műveletek közül egynek vagy többnek vetünk alá:

(i) n = 0 értékű és X' helyén kén- vagy oxigénatomot tartalmazó IV általános képletű vegyületet η = 1 értékű és X' helyén szulfinilcsoportot vagy oxigénatomot tartalmazó IV általános képletű vegyületté oxidálunk, (it) az észtercsoportok mindegyikét vagy egy részét, vagy pedig az aminocsoportot vagy -csoportokat vagy a hidroxilcsoportot védő csoportokat hidrolízis, hidrogenolízis vagy tiokarb amid dal végzett kezelés útján lehasítjuk, és (i;i) a karboxilcsoportot vagy -csoportokat észterezzíik.

(Elsőbbsége: 1981. 02. 17.)

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R_t helyén amino-védőcsoportot hordozó III általános képletű vegyületet, illetve az utóbbi reakcióképes származékaként egy szulfonsavval képzett vegyes anhidridjét használjuk.

(Elsőbbsége: 1981. 02. 17.)

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az í általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó szin-konfigurációjú I általános képletű vegyületek — a képletben R, A, Ra és n jelentése az 1. igénypontban megadott, míg X jelentése oxigén- vagy kénatom - előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II, illetve RaSH vagy RaOH általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben X' jelentése X és tárgyi körben megadott jelentésének felel meg.

(Elsőbbsége: 1980. 02. 18.)

4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II általános képletű vagy RaSH vagy RaOH általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben Ra jelentése legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és egy ilyen II általános képletű vegyületet olyan 111 általános képletű vegyülettei reagáltatunk, amelyben R' jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport vagy adott esetben karboxilcsoportta] helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

(Elsőbbsége: 1980. 02. 18.)

5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Ra helyén metilcsoportot tartalmazó RaSH vagy RaOH általános képletű vegyületet, illetve Ra helyén metilesoportot tartalmazó és n = 0 értékű II általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként.

(Elsőbbsége: 1980. 02. 18.)

6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az adott esetben végrehajtót; végső észterezési lépéshez a B—CH—O—CO—D általános képletű csoportnak - a képletben B jelentése

-43185 628 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és D jelentése az I általános képletnél megadott - megfelelő reakcióképes vegyületet használunk észterező reagensként.

(Elsőbbsége: 1980. 02. 18.)

7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított Γ általános képletü vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan 1 használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1981.02. 17.)

8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, 1 a 3. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületet — a képletben R, A, Ra és n jelentése az 1. igénypontban megadott, míg X jelentése oxigén- vagy kénatom - használjuk.

5 (Elsőbbsége: 1980.02. 18.)

9- A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan 1 általános képletü vegyületet használunk, amelynek képletében R, n és Ra jelentése a 8. igénypontban meg0 adott, míg A jelentése B—CH-O—CO-D általános képletü csoport és ebben a képletben B jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és D jelentése az 1. igénypontban megadott.