SK902003A3 - 2,2-Disubstituted 1,3-dioxolanes, process for their preparation and their use - Google Patents
2,2-Disubstituted 1,3-dioxolanes, process for their preparation and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK902003A3 SK902003A3 SK90-2003A SK902003A SK902003A3 SK 902003 A3 SK902003 A3 SK 902003A3 SK 902003 A SK902003 A SK 902003A SK 902003 A3 SK902003 A3 SK 902003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- diol
- propane
- piperazin
- disubstituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- -1 2,2-Disubstituted 1,3-dioxolanes Chemical class 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- PTVWPYVOOKLBCG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propane-1,2-diol Chemical compound C1CN(CC(O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N levodropropizine Chemical compound C1CN(C[C@H](O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960002265 levodropropizine Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 2
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPXZOTDEWCLXNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-3-ylmethanol Chemical compound O1C(CO)COC11CCCC1 MPXZOTDEWCLXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABVXMNRHZNWBJC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propane-1,1-diol Chemical compound C1CN(CCC(O)O)CCN1C1=CC=CC=C1 ABVXMNRHZNWBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGQRXAWHKWEULC-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound O1C(CCl)COC11CCCCC1 XGQRXAWHKWEULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBZODDIRPJEEQW-UHFFFAOYSA-N Cl.OCC(O)CN1CCN(CC1)c1ccccc1 Chemical compound Cl.OCC(O)CN1CCN(CC1)c1ccccc1 QBZODDIRPJEEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka (±)-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)-propán-1,2-diolových cyklických acetálov, spôsobu delenia ich optických izomérov a ich použitia ako medziproduktov na prípravu (-)-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diolu (levodropropizínu) a jeho solí.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú (±)-2,2-substituované-1,3-dioxolánov všeobecného vzorca I
(I) v ktorom
Ra a Rb, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená vodík, C1-C6alkyl, fenyl, alebo
Ra a Rb spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané tvoria voliteľne substituovaný 4- až 7- členný karbocyklický kruh.
Je výhodné, ak v zlúčeninách všeobecného vzorca I Ra a Rb sú alkylové skupiny, obsahujúce menej ako 6 atómov uhlíka. Ra a Rb sú výhodne rovnaké; výhodnejšie Ra a Rb sú metyl alebo etyl, alebo spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané vytvárajú kruh obsahujúci 5 až 6 uhlíkových atómov.
Vynález sa ďalej týka enantiomérne čistých monobázických solí 2,2substituovaných 1,3-dioxolánov všeobecného vzorca I s farmaceutický prípustnými chirálnymi kyselinami ako sú kyseliny L-maleínová, D- a L-vínna, D- a Lhydroxyfenyloctová, L- a D- gáforsulfónová.
-2Príklady veľmi výhodných zlúčenín podľa tohto vynálezu sú:
(±)-1,2-cyklopentylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)-propán-1,2-diol;
(±)-1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diol;
(±)-1,2-(2-propylidén)-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)-propán-1,2-diol;
(±)-1,2-(3-pentylidén)-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)-propán-1,2-diol;
(S)-1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazin-1 -yl)-propán-1,2-diol L-vínan;
(S)-1,2-cyklopentylidén-3-(4-fenyl-piperazin-1 -yl)-propán-1,2-diol L-vinan.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu sa pripravia reakciou fenylpiperazínu s (±)-1,2-glyceryldioxolánom všeobecného vzorca II
X (II) v ktorom X je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Cl, Br, I a vhodný sulfónový ester (R-SO3-), pričom R je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ci-C3-alkyl (výhodne metyl), trifluórmetyl, fenyl, p-tolyl a p-metoxyfenyl.
Dioxolány všeobecného vzorca II sú známe zlúčeniny a/alebo môžu sa pripraviť známymi spôsobmi.
Uvedené sulfónové estery všeobecného vzorca II (X = R-SO3-) sa pripravia esterifikáciou (±)-2,2-substituovaného-1,3-dioxolán-4-metanolu všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom Ra a Rb majú význam určený vyššie, s anhydridom alebo chloridom alkyl- a/alebo aryl-sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca III
R-SO3H (III)
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú známe zlúčeniny. Racemáty všeobecného vzorca IV sa skutočne používajú ako substráty vo fermentatívnych spôsoboch optického delenia [US patent č. 5 190 867 (02.03.1993)]. Príprava dl-izopropyľidénglycerolu (Merck 12.5232; Beil 19-65), vychádzajúca z glycerolu sa opisuje v Org. Synth. Coll., zv. III.
Uvedené 4-halogénmetyl-dioxolány všeobecného vzorca II, v ktorých X je Cl, Br alebo I možno pripraviť z príslušných sulfonátov všeobecného vzorca II (kde X = RSO3·, pričom R je určené hore) reakciou s alkalickým halogenidom alebo halogenidom kovov alkalických zemín v prostredí inertného rozpúšťadla, vybraného zo skupiny ktorá zahŕňa acetón, metyletylketón, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid, acetonitril, CrC^alkohol a ich zmesi. Výhodný spôsob syntézy uvedených zlúčenín zahŕňa dioxolanáciu príslušných 3-halogén-1,2-propándiolov ako sa opisuje v EP 0 930 311 (21.07.1999). Výhodný je najmä 3-chlór-propán-1,2-diol; výhodné acetalizačné činidlá sú formaldehyd, acetaldehyd a benzaldehyd, acetón, dietylketón, benzofenón, cyklohexanón, acetály a/alebo ich enolové étery ako je 2,2dimetoxypropán, 2,2-dimetoxyetán, 2-metoxypropén.
Dioxolány všeobecného vzorca II (X = Cl alebo Br) možno alternatívne pripraviť acetalizáciou epichlórhydrínov alebo epibrómhydrínov s cykloalkanónom spôsobom, ktorý sa opisuje na prípravu (+)-2-chlórmetyl-1,4-dioxaspiro[4,5]dekánu vo FR 1 522 153 alebo F. F. Blickeom a ďalšími v J. A. C. S., 74, 1735 (1972) a 76, 1226 (1974).
Alkylačná reakcia fenylpiperazínu s 1,2-glyceryldioxolánom všeobecného vzorca II sa uskutočni v reakčných podmienkach bežne používaných na premenu sekundárneho amínu na terciárny amín; na každý mol alkylačného činidla všeobecného vzorca II sa použije najmenej jeden mol, alebo mierny molový nadbytok fenylpiperazínu v prítomnosti najmenej jedného molu vhodnej protibázy. Zásada sa použije najmenej v ekvimolových množstvách vzhľadom na alkylačné činidlo všeobecného vzorca II a je vybraná zo skupiny ktorá zahŕňa jemne rozotreté anorganické zásady ako uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov zásaditých zemín (Na, K, Mg, Ca), alebo oxidy Ca alebo Mg, alebo terciárne
-4amíny ako trietylamín, dimetyl- alebo dietylanilín, aromatické amíny ako pyridín, pikolín a kolidín a, ak sa vyžaduje, samotný fenylpiperazín, ktorý možno následne recyklovať a použiť v nasledujúcom výrobnom cykle.
Alkylačnú reakciu možno uskutočniť za tepla, voliteľne v prítomnosti inertných rozpúšťadiel ako je toluén alebo xylén a pri teplote varu pod spätným chladičom, čo výhodne skracuje reakčné časy.
Po ukončení alkylačnej reakcie sa prípadný nerozpustný podiel odfiltruje alebo odstredí, potom na odstránenie nečistôt a vedľajších produktov sa organické fázy opakovane premyjú vodou a rozpúšťadlo sa oddestiluje, čím sa získa vysoký výťažok zvyšku, pozostávajúceho z v podstate čistého 1,3-dioxolánu všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu. Produkt sa získa alebo priamo rekryštalizáciou alebo až po vytvorení soli s molovým ekvivalentom karboxylovej kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli neočakávane ľahko kryštalizujú z prostredia bežných rozpúšťadiel; spôsob podľa tohto vynálezu preto minimalizuje riziko možných znečistení v dôsledku prítomnosti stôp glycidolov a/alebo ep:halogénhydrínov ako potenciálnych znečistenín.
Monobázické soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa pripravia bežnými spôsobmi ako je vytvorenie solí s ekvimolovými množstvami vhodných kyselín vo vhodnom rozpúšťadle a nasledujúcou kryštalizáciou výslednej soli.
Zistilo sa, že tvorba soli zlúčenín všeobecného vzorca I s chirálnymi kyselinami, najmä s kyselinou L-vínnou je účinným spôsobom delenia optických izomérov na dosiahnutie vysokých výťažkov S-enantiomérov zlúčenín všeobecného vzorca I.
Uvedené (S)-(-)-enantioméry a ich soli sú užitočné ako antitusiká, alebo ako medziprodukty v syntéze (-)-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diolu (levodropropizínu) hydrolýzou vodných roztokov uvedených (-)-1,3-dioxolánov všeobecného vzorca I za horúca, katalyzovanou molovým nadbytkom zriedeného vodného roztoku anorganickej kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, alebo organickej kyseliny ako je kyselina octová, malónová alebo citrónová.
Vynález sa ďalej objasňuje v nasledujúcich príkladoch.
-5Príkladv uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do roztoku 11,98 g (±)-2,3-O-(3-pentylidén)-glycerol, tosilátu v n-butanole (70 ml) sa za silného miešania pridalo 4,5 g jemne rozotretého uhličitanu sodného a potom 6 ml fenylpiperazínu. Zmes sa zahrievala 20 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom za stáleho miešania. Potom sa pri zníženom tlaku odparil butanol, zvyšok sa rozmiešal vo vode a opakovane extrahoval octanom etylnatým. Spojené organické vrstvy sa sušili a filtrovali, rozpúšťadlo sa potom odparilo vo vákuu a výsledný zvyšok sa kryštalizoval z prostredia vodného metanolu; získalo sa
8,95 g (±)-1,2-(3-pentylidén)-3-(4-fenylpíperazín-1-yl)-propán-1,2-diolu, nazývaného tiež 4-fenylpiperazín, 1-(2,2-dietyl-1,3-dioxolán-4-yl-metyl).
Príklad 2
Spôsobom opísaným v Príklade 1, vychádzajúc z (±)-2,3-O-(2-propylidén)glycerol, tosilátu sa pripravil (±)-1,2-(2-propylidén)-3-(4-fenylpiperazín-1 -yl)-propán-
1,2-diol, označovaný tiež ako 4-fenylpiperazín, 1 -(2,2-dimetyl-1,3-dioxolán-4-ylmetyl).
Príklad 3
Do roztoku 3,28 g (±)-1;4-dioxaspiro[4,5]dekán-2-metylchloridu v toluéne (16 ml) sa v ochrannej inertnej plynnej atmosfére pridalo 5,45 ml fenylpiperazínu. Zmes sa potom zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom až do ukončenia reakcie (približne osem hodín). Reakčná zmes sa ochladila na približne 50 °C, pridalo sa 10 ml vody a 10 minút sa intenzívne miešala. Fázy sa oddelili, organická fáza sa opakovane premyla vodou. Rozpúšťadlo sa odparilo a získala sa hustá olejovitá látka ktorá sa rozpustila v horúcom izopropanole (15 ml). Výsledný roztok sa pomaly ochladil a kryštalický tuhý (±)-1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenylpiperazín-1yl)propán-1,2-diol sa oddelil od rozpúšťadla. Produkt mal teplotu topenia 58 až 61 °C.
-61H NMR: δ 7,26 (t, 2Η, J = 7,4 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,85 (t, 1 H, J = 7,28 Hz), 4,3 (m, 1H, J = 6,1 Hz), 4,1 (dd, 1H, J, = 8,0 Hz, J2 = 6,1 Hz), 3,65 (dd, 1 H, Ji = 8,0 Hz, J2 = 7,1 Hz), 3,2 (t, 4H, J = 5,05 Hz), 2,9 - 2,55 (m, 6H), 1,7-1,3 (m, 10H).
Príklad 4
Spôsobom opísanom v Príkladoch 1 a 3, reakciou 1,3-dioxolánu vybraného zo skupiny, ktorá zahŕňa:
(±)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonán-2-metanol, mesilát;
(±)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonán-2-metylchlorid;
(±)-1,4-dioxaspiro[4,4]dekán-2-metanol, trifluórmetánsulfonát;
(±)-1,4-dioxaspiro[4,4jdekán-2-metanol, mesilát;
(±)-1,3-dioxolán-4-chlórmetyl-2,2-dimetyl;
(±)-1,3-dioxolán-4-bróm-metyl-2,2-dimetyl;
s fenylpiperazinom sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(±)-1,2-cyklopentylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl )-propá n-1,2-diol;
(±)-1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl )-pro pá n-1,2-diol;
(±)-1,2-(2-propylidén)-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diol.
Príklad 5
Do roztoku (±)-1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)propán-1,2-diolu (6,32 g) v absolútnom etanole (70 ml) sa za stáleho miešania pridali 3 g kyseliny L-vínnej. Zmes sa miešala až do úplného rozpustenia. Potom sa ochladila na 5 až 8 °C. Získalo sa 4,05 kryštalickej látky, ktorá sa rekryštalizovala z prostredia absolútneho etanolu, čím sa získalo 3,82 g L-vínanu (S)-(-)1,2-cyklohexylidén-3-(4fenyl-piperazin-1-yl)propán-1,2-diolu. Produkt mal teplotu topenia 131 až 132 °C, [a]D = -9,6° (c = 1 %, MeOH).
1H NMR: δ 7,5 (dd, 2H, J; = 8,7 Hz, J2 = 7,3 Hz), 7,2 (m, 3H), 4,8 (m, 1 H), 4,4 (s, 2H), 4,35 (dd, 1H, = 8,9 Hz, J2 = 6,7 Hz), 3,86 (dd, 1H, Ji = 8,9 Hz, J2 = 5,8 Hz),
3,6 - 3,4 (m, 10H), 1,8-1,48 (m, 10H).
Príklad 6
Roztok 2,4 g L-vínanu (S)-(-)1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)propán-1,2-diolu vo vode sa zalkalizoval (na pH = 8) pridaním zriedeného roztoku NaOH (CNaOH = 2 mol.dm’3) a potom sa účinne extrahoval octanom etylnatým. Spojené organické vrstvy sa premyli 10%-ným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, sušili nad bezvodým síranom sodným a odparili do sucha; zvyšok sa kryštalizoval z prostredia izopropanolu a získalo sa 1,5 g (S)-(-)-1,2-cyklohexylidén-
3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)propán-1,2-diolu. Teplota topenia produktu bola 63 až 64 °C; [a]D = -7,8° (c = 1 %, MeOH).
1H NMR: δ 7,26 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 7,28 Hz), 4,3 (m, 1 H, J = 6,1 Hz), 4,1 (dd, 1H, J; = 8,0 Hz, J2 = 6,1 Hz), 3,65 (dd, 1 H, J1 = 8,0 Hz, J2 = 7,1 Hz), 3,2 (t, 4H, J = 5,05 Hz), 2,9 - 2,55 (m, 6H), 1,7-1,3 (m, 10H).
Príklad 7
Vytvorením solí z 1,3-dioxolánov, pripravených spôsobmi uvádzanými v Príkladoch 1 až 4, reakciou s kyselinou L-vínnou a trakčnou kryštalizáciou soli sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
L-vínan (5)-(-)-1,2-cyklopentylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diolu;
L-vínan (S)-(-)-1,2-(2-propylidén)-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)-propán-1,2-diolu;
L-vínan (S)-(-)-1,2-(3-pentylidén)-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diolu.
Uvedené zlúčeniny sa následne neutralizovali spôsobom uvedeným v Príklade 6 a získali sa zodpovedajúce voľné zásady.
Príklad 8
Suspenzia 2,8 g (S)-(-)-1,2-cyklopentylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)-propán-
1,2-diolu v 70 ml zriedenej kyseline octovej (10 %, hmotnosť/objem) sa 2 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmesou prebublávala para na oddestilovanie cyklopentánu, ktorý sa tak oddelil. Vodná fáza sa neutralizovala na pH 7,5 prídavkom 10%-ného roztoku NaOH, roztok sa potom ochladil na 5 až 10 °C, čím sa získalo 1,97 g (-)-3-(4-fenylpiperazín-1-yl)propándiolu, ktorý mal teplotu topenia 102 až 103 °C. [a]o = -23,5° (c = 2,8 %, CH2CI2).
Príklad 9
Alternatívne sa 0,35 molového ekvivalentu jedného z 1,3-dioxolánových derivátov, opísaných v Príkladoch 6 a 7:
(S)-(-)-1,2-(2-propylidén)-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)-propán-1,2-diol, (S)-(-)-1,2-cyklopentyl id én-3-(4-fenyl-pi perazín-1 -yl )-p ropá n-1,2-diol, (S)-(-)-1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)propán-1,2-diol po malých dávkach a za miešania postupne pridalo do 36%-ného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (36 ml) v 45 ml vody. Suspenzia sa zahrievala na 80 °C až sa zmenila na číry roztok. Roztok sa pri uvedenej teplote udržiaval ešte 30 minút. Roztok sa potom ochladil na 20 až 25 °C a vodná fáza sa opakovane extrahovala dichlórmetánom (3x15 ml); potom sa pridal n-butanol (0,5 litra). Dvojfázová zmes sa zahrievala na teplotu varu a oddestilovalo sa približne 300 ml azeotropickej zmesi vody s n-butanolom. Destilát sa chladil aby sa urýchlila kryštalizácia hydrochloridu (-)-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)propán-1,2-diolu (85 g).
Roztok uvedeného hydrochloridu v 125 ml vody sa odfarbil 15 minútovým zahrievaním pri 50 °C s aktívnym uhlím (2,2 g), filtroval a potom sa neutralizoval pridaním vodného roztoku hydroxidu amónneho (30%-ný, objem/objem). Po krátkom zahriatí na 50 °C sa kryštalizácia zahájila pridaním kryštálov (-)-3-(4-fenylpiperazín-1-yl)propán-1,2-diolu. Suspenzia sa nechala prirodzene chladnúť a udržiavala sa 2 hodiny pri +2 až +4 °C. Nakoniec sa filtrovala a získalo sa 70 až 72 g (-)-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)propán-1,2-diolu.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolány všeobecného vzorca I (I) v ktorom každý z Ra a Rb, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, je vodík,Ci-C6-alkyl, fenyl, aleboRa a Rb spolu aj s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané tvoria voliteľne substituovaný 4- až 7-členný karbocyklický kruh.
- 2. 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolány podľa nároku 1, kde Ra a Rb sú rovnaké.
- 3. 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolány podľa nároku 1, kde Ra a Rb sú metyl alebo etyl.
- 4. 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolány podlá nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:(+)-1,2-cyklopentylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl )-propá n-1,2-diol; (±)-1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)-propán-1,2-diol;(±)-1,2-(2-propylidén)-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)-propán-1,2-diol; (±)-1,2-(3-pentylidén)-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)-propán-1,2-diol;(S)-(-)-1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazin-1-yl)-propán-1,2-diol, L-vínan; (S)-(-)-1,2-cyklopentylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)-propán-1,2-diol, L-vínan.
- 5. Spôsob prípravy 2,2-disubstituovaných 1,3-dioxolánov všeobecného vzorca I,vyznačujúci sa tým, že na fenylpiperazín sa pôsobí (±)-1,2glyceryl-dioxolánom všeobecného vzorca IIRaRb (II) v ktorom X je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Cl, Br a I a vhodný sulfónový ester (R-SO3-), pričom R sa vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa Ci-C3-alkyl (výhodne metyl), trifluórmetyl, fenyl, p-tolyl a p-metoxyfenyl.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutoční v prítomnosti bázy s použitím toluénu alebo xylénu ako rozpúšťadiel.
- 7. Spôsob optického štiepenia zlúčenín podľa nárokov 1 až 4, vyznačujú c i sa t ý m, že sa vytvoria soli s kyselinou L-vínnou.
- 8. Použitie 2,2-disubstituovaných 1,3-dioxolánov podľa nárokov 1 až 4 ako medziproduktov na syntézu príslušných (S) enantiomérov.
- 9. Spôsob syntézy (-)-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)propán-1,2-diolu, vyznačujúci sa t ý m, že sa opticky štiepia soli 2,2-disubstituovaných 1,3-dioxolánov všeobecného vzorca I s kyselinou vínnou a získajú sa tak (S)-(-)-enantioméry, ktoré sa potom podrobia hydrolýze za tepla, katalyzovanej molovým nadbytkom zriedeného vodného roztoku anorganickej alebo organickej kyseliny.
- 10. Spôsob podľa nároku 9, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že anorganickou kyselinou je kyselina chlorovodíková a organickou kyselinou je kyselina octová, malónová alebo citrónová.
- 11. Použitie 2,2-disubstituovaných 1,3-dioxolánov podľa nárokov 1 až 4 ako medziproduktov na prípravu (-)-3-(4-fenyl-piperazín-1-yl)propán-1,2-diolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI001735A IT1318651B1 (it) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica. |
| PCT/EP2001/008305 WO2002010150A1 (en) | 2000-07-28 | 2001-07-18 | 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK902003A3 true SK902003A3 (en) | 2003-09-11 |
| SK286795B6 SK286795B6 (sk) | 2009-05-07 |
Family
ID=11445592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK90-2003A SK286795B6 (sk) | 2000-07-28 | 2001-07-18 | 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolány, spôsob ich prípravy a ich použitie |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6916926B2 (sk) |
| EP (1) | EP1307440B1 (sk) |
| JP (1) | JP5015403B2 (sk) |
| KR (1) | KR100788532B1 (sk) |
| CN (1) | CN1216053C (sk) |
| AT (1) | ATE290533T1 (sk) |
| AU (1) | AU2001281992A1 (sk) |
| BR (1) | BR0112802A (sk) |
| CZ (1) | CZ301039B6 (sk) |
| DE (1) | DE60109299T2 (sk) |
| EE (1) | EE05159B1 (sk) |
| ES (1) | ES2237589T3 (sk) |
| HK (1) | HK1058798A1 (sk) |
| HU (1) | HU229801B1 (sk) |
| IL (2) | IL153502A0 (sk) |
| IT (1) | IT1318651B1 (sk) |
| MX (1) | MXPA02012922A (sk) |
| PL (1) | PL206308B1 (sk) |
| PT (1) | PT1307440E (sk) |
| RS (1) | RS50862B (sk) |
| RU (1) | RU2269522C2 (sk) |
| SI (1) | SI21041B (sk) |
| SK (1) | SK286795B6 (sk) |
| UA (1) | UA73790C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002010150A1 (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318650B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | 1,3-diossolani ad attivita' antitosse. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4049660A (en) * | 1971-06-18 | 1977-09-20 | Delalande S.A. | N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics |
| IT1210639B (it) * | 1981-02-25 | 1989-09-14 | Menarini Sas | Prodotto: 3(4-fenil1piperazinio-1-il)-1,2-propandiolo 3(teofillin-7-il)-1propansolfonato,utilizzabile in terapia,e relativo procedimento di fabbricazione |
| IT1203721B (it) * | 1983-12-29 | 1989-02-23 | Dompe Farmaceutici Spa | Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono |
| SE449516B (sv) * | 1984-10-16 | 1987-05-04 | Skf Nova Ab | Klemring med reglerbar halomkrets |
| IT1254452B (it) * | 1992-02-14 | 1995-09-25 | Dompe Farmaceutici Spa | N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli |
| IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| IT1318650B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | 1,3-diossolani ad attivita' antitosse. |
-
2000
- 2000-07-28 IT IT2000MI001735A patent/IT1318651B1/it active
-
2001
- 2001-07-18 PT PT01960513T patent/PT1307440E/pt unknown
- 2001-07-18 CN CN018134572A patent/CN1216053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 EE EEP200300035A patent/EE05159B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 RU RU2003105692/04A patent/RU2269522C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 EP EP01960513A patent/EP1307440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 RS YUP-31/03A patent/RS50862B/sr unknown
- 2001-07-18 KR KR1020037000943A patent/KR100788532B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 UA UA2003021768A patent/UA73790C2/uk unknown
- 2001-07-18 BR BR0112802-7A patent/BR0112802A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 SI SI200120037A patent/SI21041B/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 US US10/312,290 patent/US6916926B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 HU HU0301473A patent/HU229801B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 AT AT01960513T patent/ATE290533T1/de active
- 2001-07-18 IL IL15350201A patent/IL153502A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-18 PL PL361173A patent/PL206308B1/pl unknown
- 2001-07-18 SK SK90-2003A patent/SK286795B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 MX MXPA02012922A patent/MXPA02012922A/es active IP Right Grant
- 2001-07-18 CZ CZ20030269A patent/CZ301039B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 DE DE60109299T patent/DE60109299T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 ES ES01960513T patent/ES2237589T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 JP JP2002515881A patent/JP5015403B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 WO PCT/EP2001/008305 patent/WO2002010150A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-18 AU AU2001281992A patent/AU2001281992A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-12-17 IL IL153502A patent/IL153502A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-05 HK HK04101654A patent/HK1058798A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010510253A (ja) | ４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）の新規の製造法 | |
| US4672071A (en) | Antihypertensive dihydropyridine compositions, optical isomers and intermediates | |
| SK902003A3 (en) | 2,2-Disubstituted 1,3-dioxolanes, process for their preparation and their use | |
| SK892003A3 (en) | (S)-2,2-Substituted-1,3-dioxolanes, process for their preparation pharmaceutical composition comprising same and their use | |
| CZ290864B6 (cs) | Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty | |
| KR100780538B1 (ko) | 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법 | |
| JPH054949A (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 | |
| JPH07247275A (ja) | オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩 | |
| CZ289428B6 (cs) | Způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: DOMPE S.P.A., L'AQUILA, IT Free format text: FORMER OWNER: DOMPE PHA.R.MA S.P.A., L'AQUILA, IT Effective date: 20160309 Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., MILANO, IT Free format text: FORMER OWNER: DOMPE S.P.A., L'AQUILA, IT Effective date: 20160309 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20160718 |