SK84494A3 - Benzopyrane compounds, method of their preparation, method of preparation of semifinished products, pharmaceutical agent and use of these compounds - Google Patents
Benzopyrane compounds, method of their preparation, method of preparation of semifinished products, pharmaceutical agent and use of these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK84494A3 SK84494A3 SK844-94A SK84494A SK84494A3 SK 84494 A3 SK84494 A3 SK 84494A3 SK 84494 A SK84494 A SK 84494A SK 84494 A3 SK84494 A3 SK 84494A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- compound
- carboxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 134
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 24
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 CH 2 Chemical compound 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N Resorcinol Natural products OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DCMYWDZGDJHCRC-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-4-oxochromen-2-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1CC1=CC=CC=C1 DCMYWDZGDJHCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEXHNHXPYRKELL-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-4-oxochromen-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2CC1=CC=CC=C1 HEXHNHXPYRKELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- GUWPOJDUVLSBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 GUWPOJDUVLSBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKGNLXOMCKKIQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-2H-chromen-4-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1COC2=C(C=1O)C=CC=C2 RHKGNLXOMCKKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCVSNZMIJFZXRP-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-7-trimethylstannylchromen-4-one Chemical compound C=1C([Sn](C)(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2CC1=CC=CC=C1 MCVSNZMIJFZXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKGPMSVQJJUEQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(2,4-dihydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)CCCl)C(O)=C1 XGKGPMSVQJJUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGFQFGYJCNBSNF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(4-hydroxy-2-sulfanylphenyl)propan-1-one Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)CCCl)C(S)=C1 VGFQFGYJCNBSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-phenylpropan-1-one Chemical compound ClCCC(=O)C1=CC=CC=C1 KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylphenol Chemical class OC1=CC=CC(S)=C1 DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical class OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- WVJCRTSTRGRJJT-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxy-4-chromone Chemical compound O1C=CC(=O)C=2C1=CC(O)=CC=2 WVJCRTSTRGRJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HMXMQZWDPYFZAC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-benzyl-4-hydroxy-2h-chromen-7-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3OCC(CC=4C=CC=CC=4)=C(O)C3=CC=2)=C1 HMXMQZWDPYFZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAAPXLZYVIRNGD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-benzyl-4-oxochromen-7-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3C(C(C(CC=4C=CC=CC=4)=CO3)=O)=CC=2)=C1 VAAPXLZYVIRNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethane acid Natural products FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Oblasť
Vynález sa týka nových benzpyránových a iných ďalších benzo-kondenzovaných leukotriénových B4 (LTB4) antagonistov, spôsobu prípravy týchto zlúčenín, spôsobu prípravy medziproduktov tohto postupu, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín ako LTB4 antagonistov.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu inhibujú účinok LTB4 a z tohto dôvodu sú vhodné na liečenie ochorení vyvolaných LTB4 ako sú napríklad zápalové ochorenia, včítane reumatickej artritídy, osteoartritídy, zapáleného čreva, psoriázy a ďalších iných ochorení kože, ako je napríklad ekzém, erytém (sčervenanie kože), svrbenie a akné, ďalej mŕtvica a ďalšie iné formy reperfúzneho poškodenia, odhojenie (reperfúzia) štepu, ochorenie autoimúnneho systému, astma a ďalšie iné stavy, pri ktorých nastáva infiltrácia značených neutrofilov.
Leukotriénové LTB4 antagonisty sú uvádzané v publikovaných európskych patentových prihláškach č. 276 064 a 292 977, v ktorých sú popisované difenyléterové zlúčeniny, benzofenónové zlúčeniny a iné ďalšie zlúčeniny obsahujúce fenylové skupiny a ďalej 7-(3-alkoxy-4-alkanoylfenoxy)alkoxybenzpyránové deriváty.
Podstata vynálezu
Podstatou uvedeného vynálezu sú nové zlúčeniny, ktoré prejavujú LTB4 antagonistické vlastnosti. Tieto zlúčeniny podía uvedeného vynálezu majú nasledujúci všeobecný vzorec I.
v ktorom znamená:
A kyslík, skupinu CH2, síru, skupinu NH alebo skupinu N-alkyl obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, n je 0, 1 alebo 2
R1 predstavuje substituent na polohe b alebo c vzorca:
R4
Rio
R2, R8, R9 a R10 predstavujú atóm nezávisle predstavuje jeden alebo íubovoíné vodíka alebo každý dva z nasledujúcich významov: fluór, chlór, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, perfluóralkylová skupina obsahujúca 1 až atómy uhlíka, perfluóralkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
R8 predstavuje skupinu - (CH2 )gCHR11R12 , skupinu ~(CH2)gR·1·2, skupinu -O(CH2 )pCHRi:LR12 alebo skupinu -O(CH2)pR12, v ktorých znamená O, 1 alebo 2, a g je 0, 1, 2 alebo 3.
R4 predstavuje karboxyskupinu, tetrazolylovú skupinu alebo skupinu R13SO2NHCO,
R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až n atómov uhlíka alebo R -substituovanú fenylovú skupinu, kde
R8 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore,
R12 a R13 predstavujú atóm vodíka alebo každý nezávisle znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka; alebo fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, furylovú skupinu, naftylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, substituentom R9 alebo R9-substituovanou fenylovou skupinou, kde R9 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore.
a soli a estery týchto zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich karboxyskupinu, pričom tieto estery obsahujú esterovú skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, fenylalkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka a fenylovú skupinu a benzylovú skupinu substituované fluórom, chlórom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
Výhodnými zlúčeninami podľa uvedeného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A predstavuje atóm kyslíka, ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých n predstavuje 1, ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R1 je pripojený na polohu c, ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R2 predstavuje atóm vodíka alebo monofluórskupinu a ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R3 predstavuje benzylovú skupinu, 4-fluórbenzylovú skupinu, 4-fenylbenzylovú skupinu,
4-(4-fluórfenyl)-benzylovú skupinu, fenetylovú skupinu alebo fenoxyskupinu, vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu benzylovú skupinu alebo 4-fenylbenzylovú skupinu.
Konkrétnymi výhodnými zlúčeniny všeobecného vzorca kyslíka, n predstavuje 1 a R1 zlúčeninami podľa vynálezu sú I, v ktorých A predstavuje atóm je substituent na polohe c a ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých A predstavuje atóm kyslíka, n je 1, R1 je pripojený na polohu c a znamená
2-karboxyfenylovú skupinu,
3-karboxyfenylovú skupinu,
2-karboxy-3-fluórfenylovú skupinu
2-karboxy-4-fluórfenylovú skupinu, 2-karboxy-5-fluórfenylovú skupinu, 2-karboxy-6-fluórfenylovú skupinu, 2-karboxy-5-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2-tetrazolyl-5-fluórfenylovú skupinu, 2-karboxy-5-chlórfenylovú skupinu alebo 2-karboxy-5-metoxyfenylovú skupinu, R2 predstavuje atóm vodíka alebo monofluórskupinu a R3 predstavuje benzylovú skupinu, 4-fluórbenzylovú skupinu, 4-fenylbenzylovú skupinu, 4-(4-fluórfenyl)benzylovú skupinu, fenetylovú skupinu alebo fenoxyskupinu.
Konkrétnymi výhodnými zlúčeninami podlá uvedeného vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých A predstavuje atóm kyslíka, n je 1, R znamena atóm vodíka, R predstavuje benzylovú skupinu, 4-fluórbenzylovú skupinu, 4-fenylbenzylovú skupinu, 4-(4-fluórfenyl)benzylovú skupinu, fenetylovú skupinu alebo fenoxyskupinu a R1 je pripojený na polohu c, pričom predstavuje 2-karboxyfenylovú skupinu, 3-karboxyfenylovú skupinu, 2-karboxy-3-fluórfenylovú skupinu, 2-karboxy-4-fluórfenylovú skupinu, 2-karboxy-5-fluórfenylovú skupinu, 2-karboxy-6-fluórfenylovú skupinu, 2-karboxy-5-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2-tetrazolyl-5-fluórfenylovú skupinu, 2-karboxy-5-chlórfenylovú skupinu alebo 2-karboxy-5-metoxyfenylovú skupinu a ďalej n
zlúčeniny, v ktorých RJ a susedná hydroxyskupina su v polohe trans.
Do rozsahu uvedeného prostriedok pre liečenie vynálezu tiež patrí ' farmaceutický ochorení vyvolaných LTB4, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca
I, definovanú vyššie, v množstve účinnom na liečenie ochorení vyvolaných LTB4 a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
Vynález sa tiež týka spôsobu inhibovania väzby LTB4 na receptorových miestach, pri ktorom sa danému subjektu ktorý potrebuje toto inhibovanie podáva zlúčenina všeobecného vzorca I, definovaná vyššie.
Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež medziproduktu všeobecného vzorca II:
patrí spôsob prípravy
v ktorom:
A, n, R2 a R3 majú rovnaký u zlúčeniny všeobecného vzorca I, a
R1 predstavuje substituent na význam polohe ako bolo uvedené hore b alebo c všeobecného vzorca:
(III) v ktorom R10 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore u zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom;
že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca IV:
(IV) v ktorom:
R2, R3, A a n majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore u zlúčeniny všeobecného vzorca I, a skupina CF3SO3 je pripojená na polohu b alebo c, so zlúčeninou všeobecného vzorca V:
(V) v ktorom:
X predstavuje chlór, bróm alebo jód, a
R10 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, pričom táto zlúčenina sa pripraví in situ reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI:
(VI) v ktorom R10 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, s n-butyllítiom a potom so zlúčeninou:
ZnX2 v ktorej X má rovnaký význam ako bolo uvedené hore.
Vyššie uvedeným termínom alkylová skupina použitým v tomto texte pri definovaní R1 až R14, sa mieni nasýtený jednoväzbový alifatický uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, t-butylová skupina, hexylová skupina, atď. Podobne sa vyššie uvedenými termínmi cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka a cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka mienia cykloalkylové skupiny obsahujúce tri až sedem alebo osem uhlíkových atómov, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklooktylová skupina, atď.
V prípade, že A znamená atóm kyslíka a n je 1 vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I, potom je možné označiť buď ako 3,4-dihydrobenzopyránové chrómanové zlúčeniny.
tieto zlúčeniny zlúčeniny alebo
Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu majú dva asymetrické uhlíkové atómy, ktoré sú v nasledujúcom všeobecnom vzorci I označené hviezdičkou:
(I)
Tieto stereoizoméry je možné označiť podľa toho, či majú R-rotáciu alebo S-rotáciu podľa bežných nomenklatúrnych pravidiel. Ak sa používa S, R alebo R, S označenie, potom sa tým mieni jednotlivá enantiomérne čistá zlúčenina, pričom označenie S*, R* a R*, S* znamená racemickú zmes. Do rozsahu uvedeného vynálezu patria tiež uvedené racemické zmesi a optické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I.
Podľa jedného špecifického vyhotovenia postupu podľa uvedeného vynálezu sa medziprodukt vyššie uvedeného všeobecného vzorca II, v ktorom R1 predstavuje substituent všeobecného vzorca III, pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV, ktorá bola definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca V, ktorá bola tiež definovaná vyššie. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva v rozpúšťadle, ako je napríklad éterové rozpúšťadlo, napríklad tetrahydrofurán, dietyléter, etylénglykoldimetyléter, 1,4-dioxán a vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu tetrahydrofurán. Táto reakcia sa vykonáva v prítomnosti katalytického množstva katalyzátora, hlavne sa jedná o paládiový katalyzátor, ktorý predstavuje ľubovoľný zdroj paládia za použitých reakčných podmienok (poskytujúci Pd°), napríklad tetrakistrifenylfosfínpaládium. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom alebo približne pri tejto teplote, vo výhodnom vyhotovení pri teplote približne 78 °C. Reakčná doba sa pohybuje zvyčajne v rozmedzí od približne 1 hodiny do 24 hodín, ako napríklad asi 3 hodiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa pripravia in situ postupom, pri ktorom sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI a táto reakcia sa uvádza do reakcie s n-butyllítiom alebo sek.
- butyllítiom v hexánoch pri nízkych teplotách približne okolo
- 78 °C, pričom potom nasleduje reakcia so zlúčeninou:
ZnX2 zvyčajne pri
PO do jód, bróm alebo chlór, približne od asi 0 C do asi 78 C a rozmedzí, od približne jednej hodiny v ktorej X predstavuje teplote pohybujúcej sa dobu pohybujúcu sa v štyroch hodín.
Ketóny všeobecného majú rovnaký význam, všeobecného vzorca zodpovedajúcich hydroxylových ktorá sa vykoná reakciou s redukcia vykonáva v rozpúšťadle, reakciu sú nižšie alkoholy, ktoré uhlíka, zmesi nižších alkoholov s je napríklad tetrahydrofurán alebo alkoholov miešatelných s vodou organických rozpúšťadiel miešateíných s rozpúšťadlom je nižší alkohol, teplota sa vo v rozmedzí zvyčajne od približne pričom zvyčajne je táto teplota v rozmedzí “C.
R3 vzorca II, v ktorom A, n, R4, R2 a ako bolo uvedené hore u je možné pripraviť zlúčenín všeobecného borohydridom sodným. Bežne sa táto Vhodnými rozpúšťadlami pre túto : obsahujú jeden až šesť atómov organickými rozpúšťadlami, ako ' dioxan, í alebo
I, a zmesi zlúčeniny redukciou vzorca I, vody a nižších vody a iných zmesi vodou. Týmto uvedeným vo výhodnom vyhotovení podlá uvedeného vynálezu ako je napríklad metanol alebo etanol. Reakčná výhodnom vyhotovení podía vynálezu pohybuje 78 °C do približne 100 °C, od asi 0 °C do asi 25
Po vykonaní redukcie sa získa stereoizomérna zmes esterových zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú nasledujúce štruktúrne vzorce:
Tieto cis a trans izoméry je možné oddeliť bežnou stĺpcovou chromatografickou metódou.
Rozštiepenie enantiomérnej zmesi, ktorá sa získa po oddelení cis a trans izomérov, je možné vykonať rôznymi metódami. Podía jednej tejto metódy sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom substituent R1 obsahuje karboxylovú skupinu COOH, uvedie do reakcie s chirálnou bázickou zlúčeninou, ako je napríklad metylbenzylamín, v polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad éter, za vzniku diastereomérnych solí, ktoré sa oddelia a potom sa prevedú na opticky čisté kyseliny spracovaním s kyselinou ako je napríklad vodný roztok alebo metanolický roztok chlorovodíka. Podlá inej metódy sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom substituent obsahuje esterovú skupinu, uvádza do reakcie s opticky aktívnou kyselinou, ako je napríklad kyselina R-mandlová alebo N-t-butoxykarbonyl-D-tryptofan, za vzniku diastereomérnych esterov, ktoré je možné rozdeliť na opticky čisté estery, napríklad chromatografickou metódou. Odstránenie štiepiacej esterovej skupiny a hydrolýza esterovej skupiny karboxylovej kyseliny v R1 sa vykoná bežným spôsobom za pomoci vodnej bázickej látky, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi teploty miestnosti do teploty varu pod spätným chladičom alebo do teploty varu použitého rozpúšťadla alebo rozpúšťadlovej zmesi. Túto reakciu je možné vykonať v prítomnosti korozpúšťadla, ako je napríklad metanol, etanol alebo tetrahydrofurán.
Zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R4 predstavuje oxazolylovú skupinu, je možno previesť na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej R4 predstavuje karboxyskupinu, takým spôsobom, že sa najprv uvedie do reakcie táto zlúčenina s metyljodidom, pripadne v prítomnosti dimetylsulfoxidu a potom s bázickou zlúčeninou, ako je vodný roztok hydroxidu sodného.
Zlúčeninu všeobecného vzorca IV, v ktorom R3 predstavuje skupinu -(CH2)gCHRi:1-R12 alebo -(CH2)gR12, je možné pripraviť podía nasledujúcej reakčnej schémy I, pričom sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorom A, n a R2 majú rovnaký význam ako bolo uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca I:
Reakčná schéma I
(VIII)
(IX)
= CH(CH2)q.iCHR11R12 =CH(CH2)q.1R12
,..(XA)
...(XB)
Podľa tejto reakčnej schémy sa zlúčenina všeobecného vzorca VII uvádza do reakcie s anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny (táto zlúčenina je tiež označovaná ako anhydrid triflovej kyseliny) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid, v prítomnosti trietylamínu, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IX.
Skupinu R3, ktorá znamená - (CH2 JgCHR^^R·1·2 alebo -(CH2)gR12, je možné zaviesť do zlúčeniny všeobecného vzorca IX dvojstupňovým postupom, ktorý zahrňuje reakciu s aldehydom všeobecného vzorca
R11R12CH(CH2)q_1CHO alebo
R12(CH2)q_1CHO za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XA alebo XB, pričom táto zlúčenina sa potom hydrogenuje. Reakcia s aldehydom sa vykonáva v prítomnosti pyrrolidínového katalyzátora alebo s chlorovodíkovou kyselinou v kyseline octovej ako katalyzátorom. Hydrogenácia sa uskutoční za použitia vodíka a paládiového katalyzátora, čo sa vykonáva bežným spôsobom.
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca VIII predstavujú všeobecne dostupné látky. V prípade, že nie sú dostupné, je možné ich pripraviť metódami bežne známymi z doterajšieho stavu techniky. Napríklad je možné uviesť postup, pri ktorom sa zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorom A znamená kyslík a n je 1, pripraví z R2-substituovaného 2', 41-dihydroxy-3-chlórpropiofenónu (v ďalšom bude táto látka označovaná ako zlúčenina 1) cyklizáciou v prítomnosti hydroxidu sodného. Túto zlúčeninu 1 je možné pripraviť z R2-substituovaného resorcinolu a 3-chlórpropiónovej kyseliny v prítomnosti kyseliny, vo výhodnom vyhotovení sa používa trifluórmetánová kyselina. Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca
VIII, v ktorých A predstavuje síru a n znamená 1, je možno podobným spôsobom získať z R2-substituovaného
4'-hydroxy-2'-sulfhydryl-3-chlórpropiofenónu, ktoré je možno pripraviť z R2-substituovaného 3-hydroxytiofenolu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorých n je 2 a A znamená kyslík alebo síru, je možné pripraviť obdobným n spôsobom reakciou R -substituovaného resorcinolu alebo '3-hydroxytiofenolu a 4-chlórbutánovej kyseliny, pričom nasleduje cyklizácia v prítomnosti hydroxidu sodného.
Skupinu R3, ktorá znamená -O(CH2)pCHR11R12 alebo -0(CH9) R12, je možné zaviesť do zlúčeniny všeobecného vzorca z p
VIII postupom znázorneným v ďalej uvedenej reakčnej schéme II.
Reakčná schéma II (H) ▼
o—(CH2)pCHR* ’R12 o—(CH2)pR12 (XII)
WWA
Podlá tejto reakčnej schémy je možno zlúčeninu všeobecného vzorca XI pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom R3 predstavuje atóm vodíka, zmiešaním tejto zlúčeniny s 20 %-ným hydroxidom draselným a pridaním fenyldiacetoxyjodidu.
Pri zlúčení zlúčeniny všeobecného vzorca ,XI^so zlúčeninou všeobecného vzorca 1 ... x
Br(CH2)pCHR11R12 alebo;
Br(CH2)pR12 sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XII, ktorá sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca XIII hydrolýzou s kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková. Zo zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sa potom redukciou získa zlúčenina všeobecného vzorca I. Táto redukcia sa vykonáva bežným spôsobom podlá doterajšieho stavu techniky za použitia borohydridu sodného v alkoholovom rozpúšťadle a pri teplote okolia.
Vyššie uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca IV je možné previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R·*- má rovnaký význam ako bolo uvedené v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca I a R4 predstavuje karboxyskupinu, postupom podlá nasledujúcej reakčnej schémy III.
Reakčná schéma III (IV)
T
(XIV)
(XV)
V (XVI) (I)
Podľa tejto reakčnej schémy sa zlúčenina všeobecného vzorca XIV pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca:
(CH3)3SnSn(CH3)3 v prítomnosti katalyzátora na báze paládia, ako je napríklad tetrakistrifenylfosfínpaládium [Pd(PPh3)4] alebo bisbenzonitrilpaládiumchlorid a d’alej v prítomnosti fosfínového ligandu, ako je napríklad trifenylfosfín, v množstve pohybujúcom sa v rozmedzí od asi 0,1 do asi 5 molárnych ekvivalentov na mól použitého substrátu. Zlúčenina všeobecného vzorca XIV sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca XV reakciou so zlúčeninou s chránenou esterovou skupinou všeobecného vzorca:
v ktorom:
R30 má rovnaký význam ako bolo uvedené u zlúčeniny všeobecného vzorca I,
R14 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, a
Z predstavuje jód, bróm alebo skupinu CF3SO3. Táto adičná reakcia sa vykonáva v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je napríklad tetrakistrifenylfosfinpaládium alebo bistrifenylfosfínpaládiumchlorid.
Ketoester všeobecného vzorca XV sa najprv redukuje na zodpovedajúcu hydroxylovú zlúčeninu všeobecného vzorca XVI (zlúčenina tohto všeobecného vzorca nie je znázornená) a potom sa vykoná hydrolýza na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I. Táto redukcia sa vykonáva v prítomnosti borohydridu sodného, ako to už bolo uvedené hore v súvislosti s redukciou ketónov všeobecného vzorca II. Hydrolýzu na kyselinu je možno vykonať vodnou bázickou látkou, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný, pričom tento postup sa prípadne vykonáva v prítomnosti ko-rozpúšťadla, ako je napríklad metanol alebo etanol, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi teploty miestnosti do teploty varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R3· predstavuje skupinu
O
II
CNHSO2R>3 v ktorej R10 a R13 majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca I, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^ predstavuje skupinu:
so sulfonamidom všeobecného vzorca:
r13so2nh2 v prítomnosti adičného činidla, ako je napríklad
1,3-dicyklohexylkarbodiimid alebo l-[3-(dimetylamino-propyl]-3 -etylkarbodiimid a v prítomnosti organickej bázickej zlúčeniny ako je napríklad pyridín, dimetylaminopyridín, trietylamín, diizopropyletylamín alebo diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en. Táto reakcia sa vykonáva v rozpúšťadle ako je napríklad tetrahydrofurán, dietyléter, toluén a chlórbenzén, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi teploty miestnosti do približnej teploty varu použitého reakčného rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 predstavuje tetrazolylovú skupinu, je možné pripraviť zo zodpovedajúcich esterových zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R4 predstavuje karboxyl-C^-C^-alkylesterovú skupinu, to znamená, skupinu -CO2-(C1-C4)alkyl. Táto esterová zlúčenina sa najprv uvádza do reakcie s t-butyldimetylsilylchloridom v prítomnosti trietylamín alebo pyridín alebo vo výhodnom vyhotovení imidazol, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, vo výhodnom vyhotovení sa používa dimetylformamid, za účelom chránenia hydroxylovej skupiny, ako je to bežne známe z doterajšieho stavu techniky. Táto chránená esterová zlúčenina sa potom uvedie do reakcie s amoniakom a s trialkylalumíniom obsahujúcim v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka v xyléne za účelom nahradenia karboxylesterovej skupiny kyanoskupinou. Táto kyánová skupina sa potom uvádza do reakcie s trimetylstanylazidom v toluéne pri teplote približne 110 C. Prevedenie na tetrazolylovú zlúčeninu a odstránenie silylovej chrániacej skupiny sa dosiahne reakciou s tetrabutylamóniumfluoridom v tetrahydrofuráne, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R4 predstavuje tetrazolylovú skupinu.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich karboxyskupinu je možné pripraviť bežným spôsobom reakciou s bázickou zlúčeninou, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid kovu alkalickej zeminy, napríklad hydroxid horečnatý. Estery zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich karboxyskupinu je možné pripraviť bežným spôsobom reakciou tejto kyselinovej skupiny s alkoholom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad etanol, s fenylalkoholom obsahujúcim v alkoholovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, s cykloalkanolom obsahujúcim 3 až 7 atómov uhlíka, s fenolom alebo fenolom substituovaným jedným až troma atómami fluóru, chlóru, alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka.
Zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu je možné podávať lud'om na liečenie ochorení vyvolaných LTB4 mnohými rôznymi spôsobmi, ako je napríklad perorálne podávanie, parenterálne podávanie alebo miestna aplikácia a ďalej vo forme čípkov a klystýrov. V prípade orálneho podávania sa dávkované množstvo pohybuje v rozmedzí od 0,5 miligramu/deň do 1 000 miligramov/deň, vo výhodnom vyhotovení v rozmedzí od vo forme až podávania sa miligramu/deň v rozmedzí od môže byť vykonané do 500 miligramov/deň vo forme jednej dávky alebo troch rozdelených dávok. V prípade intravenózneho dávkované množstvo pohybuje v rozmedzí od 0,1 500 miligramov/deň, vo výhodnom vyhotovení do 100 miligramov/deň. Intravenózne podávanie neprerušovaným kvapkaním infúziou. Pri tomto do
1,0 dávkovaní je možno vykonávať rôzne obmeny a úpravy podlá konkrétnej situácie, čo závisí na veku, hmotnosti a stave pacienta, u ktorého sa vykonáva toto liečenie a na zvolenom spôsobe podávania, pričom volba týchto parametrov je pre každého odborníka pracujúceho v tomto odbore bežne známa.
Zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu je možné podávať samotné, avšak zvyčajne sa podávajú v zmesi s farmaceutický prijatelnou nosičovou látkou, ktorá sa zvolí podlá uvažovaného spôsobu podávania a podlá štandardnej terapeutickej praxe. Napríklad je možné uviesť, že tieto zlúčeniny je možné podávať perorálnym spôsobom vo forme tabliet obsahujúcich rôzne vehikulum, ako je napríklad škrob alebo laktóza, alebo vo forme kapsulí, v ktorých sú obsiahnuté buď samotné alebo v zmesi s rôznymi vehikulami alebo vo forme elixírov alebo suspenzií obsahujúcich chuťové prísady alebo farbiace prísady. Tieto prostriedky je možné podávať parenterálne, napríklad intramuskulárne, intravenózne alebo subkutánne. V prípade parenterálneho podávania je najlepšie podávať ich vo forme sterilných vodných roztokov, ktoré môžu obsahovať ďalšie rozpustené látky, ako je napríklad dostatočné množstvo soli alebo glukózy na prípravu izotonického roztoku.
Účinnosť zlúčenín voči LTB4 je možné určiť porovnaním schopnosti týchto zlúčenín podľa vynálezu konkurovať rádioaktívne označeným LTB4 na špecifických receptorových miestach LTB4 v membránach sleziny u morčiat. Membrány sleziny morčiat boli na tento účel pripravené postupom popísaným v publikácii: Cheng a kol. J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232:80, 1985. Test na väzby 3H-LTB4 bol vykonaný v 150 μΐ roztoku obsahujúcim 50 mM Tris roztok o pH 7,3, 10 mM chloridu horečnatého MgCl2, 9 % metanolu, 0,7 nM 3H-LTB4 (NEN, približne 200 Ci/mmól) a 0,33 mg/ml membrán sleziny morčiat. Neoznačené
LTB4 boli pridané v koncentrácii 5 μΜ za účelom stanovenia nešpecifických väzieb. Testované zlúčeniny boli pridané v rôznych O koncentráciách za účelom zhodnotenia účinku na H-LTB4 väzby.
Reakčné zmesi boli inkubované pri teplote Membrány s väzbami 3H-LTB4 boli oddelené so sklenenými vláknami, pričom množstvo
C po dobu 30 minút, filtráciou na filtroch väzieb bolo stanovené scintilačným čítačom. Hodnota IC50 u testovaných zlúčenín vyjadruje koncentráciu, pri ktorej bolo inhibovaných 50 % špecifických 3H-LTB4 väzieb.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu, postup ich prípravy a postup prípravy medziproduktov použitých pri tomto postupe budú bližšie popísané v nasledujúcich príkladoch, ktoré sú uvedené len z ilustratívnych dôvodov a nijako neobmedzujú rozsah uvedeného vynálezu.
Príklad 1
A. Postup prípravy 2', 4'-dihydroxy-3-chlórpropiofenónu
Pri vykonávaní postupu podľa tohto vyhotovenia bola k premiešavanej zmesi obsahujúcej resorcinol (v množstve 200 gramov, čo predstavuje 1,82 mólu) a 3-chlórpropiónovú kyselinu (v množstve 200 gramov, čo predstavuje 1,84 mólu) pridaná trifluórmetánsulfónová kyselina (1 kilogram) vo forme jednorazového prídavku. Takto pripravený roztok bol potom pomalým spôsobom ohriaty v priebehu intervalu 45 minút na teplotu 80 C, potom bol tento roztok ochladený na teplotu miestnosti v priebehu intervalu 15 minút a d’alej bol naliaty na chloroform (4,0 litra). Organický podiel bol potom pomalým spôsobom naliaty do vody (4,0 litra), pričom vzniknuté vrstvy boli oddelené. Vodná vrstva bola extrahovaná chloroformom (dva podiely po 2,0 litroch). Organické vrstvy boli spojené a tento spojený podiel bol premytý soľankou, usušený síranom sodným a sfiltrovaný. Skoncentrovaním vo vákuu bola získaná polopevná oranžová látka (výťažok 244,1 gramu), ktorá bola potom použitá ako surový produkt k vykonaniu nasledujúceho stupňa.
1H NMR (300 MHZ, CDC13):
12,56 (1H, s),
6,37 - 6,46 (2H, m),
7,63 (1H, d, J=7,6 Hz),
3,92 (2H, t, J=6,3 Hz),
3,41 (2H, t, J=6,3 Hz).
B. Príprava 7-hydroxybenzpyrán-4-onu
Podľa tohto postupu bola k ochladenému roztoku (na teplotu 5 °C) 2N hydroxidu sodného (10,0 litrov) pridaná zlúčenina pripravená podľa hore uvedeného vyhotovenia A (v množstve 244,1 gramu) vo forme jednorazového prídavku. Takto pripravený roztok bol potom ohriaty na teplotu miestnosti, čo prebiehalo po dobu 2 hodín, za použitia kúpeľa s teplou vodou a potom bol tento roztok opätovne ochladený na teplotu 5 °C a hodnota pH bola upravená na 2 prídavkom 6 M kyseliny sírovej (1,2 litru). Táto reakčná zmes bola potom extrahovaná troma podielmi etylesteru kyseliny octovej (každý o objeme 3,0 litra), ďalej bola premytá soľankou (jeden podiel po 2,0 litroch), usušená síranom sodným a sfiltrovaná. Skoncentrovaním vo vákuu bola získaná červenohnédá pevná látka. Potom bola vykonaná triturácia s hexánmi, pričom konečný produkt bol oddelený odfiltrovaním.
Výťažok: 173,7 gramu, čo je 58 %.
Teplota topenia: 136 - 137 “C.
C. Príprava 7-[trifluórmetylsulfonyl)oxy]-benzpyrán-4-onu
Podľa tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu pripravenú podľa hore uvedeného stupňa
B (v množstve 173,7 gramu, čo predstavuje
1,05 mólu) v metylénchloride (3,0 trietylamín ( množstve litra) pri teplote -78
320 gramov, čo predstavuje “C pridaný
3,16 molov) a dimetylaminopyridin (v množstve 2,5 gramu). Po úplnom rozpustení prítomných látok bol k tejto reakčnej zmesi pridaný anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (v množstve 327 gramov, čo predstavuje 1,16 mólu), pričom tento prídavok bol vykonaný v intervale 20 minút a táto reakčná zmes bola premiešavaná po dobu 30 minút pri teplote -78 “C a potom bola ohriata na teplotu miestnosti, čo prebiehalo po dobu 2 hodín. Takto získaná reakčná zmes bola potom naliata do nasýteného roztoku chloridu amonného (2,5 litra) a vzniknuté vrstvy boli oddelené. Vodná vrstva bola potom extrahovaná dvoma podielmi metylénchloridu (každý o objeme 2,0 litra). Organické frakcie boli potom spojené a tento spojený podiel bol premytý vodou (jeden podiel po 1 litre), usušený síranom horečnatým a sfiltrovaný. Skoncentrovaním vo vákuu bol získaný červený olej. Požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto vyhotovenia bola získaná tohto produktu na silikageli (1 činidlo bola použitá zmes hexánu v pomere 8:1.
Výťažok: 211,1 gramu, čo je 69 %. Teplota topenia: 43 - 44 C.
chromátografickým spracovaním kilogram), pričom ako eluačné a etylesteru kyseliny octovej
D. Príprava [(trifluórmetylsulfonyl)oxy]-3-fenylmetylbenzpyrán-4-onu
Podlá tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku obsahujúcemu produkt pripravený podlá hore uvedeného stupňa C (v množstve 27 gramov, čo predstavuje 91,2 mólu) v 183 mililitroch metanolu, pridaný benzaldehyd (v množstve 11,1 mililitra, čo predstavuje 109 mmólov), pričom nasledoval prídavok pyrrolidínu (v množstve 9,1 mililitra, čo je 109 mmólov). Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu cez noc, potom bola ochladená na teplotu 0 °C a sfiltrovaná. Pevný podiel bol premytý raz 50 mililitrami ladovo chladného metanolu a potom bol produkt usušený vo vákuu, čím bol získaný požadovaný produkt.
Výťažok: 35,2 gramu, čo je 75 %. Teplota topenia: 133 - 135 ’C.
ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13):
| 8,11 | (1H, | d, J=8,7 Hz), | 7,91 | (1H, bs), |
| 7,40 | - 7, | 51 (2H, m), | 7,24 | - 7,38 (3H, m), |
| 6,97 | (1H, | dd, J=8,7 Hz, 2,4 HZ), | 6,91 | (1H, d, J=2,4 Hz), |
| 5,40 | (1H, | bs) . |
E. Príprava 7-[(trifluórmetylsulfonyl)oxy]-3-fenylmetylbenzpyran-4-onu
Podlá tohto vyhotovenia zlúčeninu pripravenú podlá (v množstve 26,6 gramov, čo bolo k roztoku obsahujúcemu hore uvedeného vyhotovenia D predstavuje 69,2 mmólov) v 250 mililitroch etylesteru kyseliny octovej v Parrovej nádobe s objemom 500 mililitrov pridaných 10 % paládia na uhlíku ako katalyzátor (1,3 gramu). Reakčná zmes bola hydrogenovaná pri tlaku 276 kPa tak dlho, pokial neprestala spotreba vodíka, čo bolo asi po 3 hodinách. Takto získaná reakčná zmes bola sfiltrovaná cez celit (obchodné označenie kremeliny) za účelom odstránenia paládiového katalyzátora a potom bol produkt spracovaný chromátografickou metódou na silikageli (eluačné činidlo hexán/eter), čim bola získaná požadovaná zlúčenina Výťažok: 25,1 gramu, čo je 94 %.
Teplota topenia: 56 - 58 °C.
| 1H NMR (300 : | MHz, CDC1 | 3 : | ||
| 8,01 | (1H, d, | J=8,5 Hz | ), | |
| 6,81 | - 6,96 | (2H, m), | ||
| 4,42 | (1H, dd | , J=ll,6 | HZ , | 4,4 |
| 4,22 | (1H, dd | , J=ll,6 | Hz , | 8,7 |
| 3,26 | (1H, dd | , J=14,0 | Hz, | 4,4 |
| 2,90 | - 3,05 | (1H, m), | ||
| 2,70 | (1H, dd | , J=14,0 | Hz , | 8,7 |
7,20 - 7,35 (5H, m),
HZ) ,
Hz) ,
Hz) ,
Hz) .
F. Postup prípravy 7-(trimetylstannyl)-3-fenylmetyl-benzpyran-4-onu
Podía tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu pripravenú postupom podlá hore uvedeného, stupňa E (v množstve 9,20 gramu, čo predstavuje 25,0 mmólov) v 200 mililitroch dioxanu pridaný chlorid lítny (v množstve 3,20 gramu, čo je 75,0 mmólov), ďalej Pd(PPh3)4 (v množstve 1,15 gramu, čo predstavuje 1 mmól), 3 kryštály butylovaného hydroxytoluénu a hexametyldicín (v množstve 9,0 gramov, čo predstavuje 27,5 mmólov). Takto pripravená reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 1,5 hodiny, potom bola ochladená na teplotu miestnosti a potom bola naliata do 150 mililitrov nasýteného vodného roztoku chloridu amonného. Táto reakčná zmes bola potom extrahovaná troma podielmi (po 150 mililitroch) dietyléteru, pričom získané organické frakcie boli spojené a tento spojený podiel bol potom premytý solankou, usušený síranom sodným a sfiltrovaný. Odparením za použitia vákua bola získaná polopevná žltá látka, ktorá bola spracovaná chromátografickým postupom na silikageli (eluačné činidlo hexán a éter v pomere 5 titulný produkt.
Výťažok: 8,90 gramu (čo je 89 %)
1), čim bol získaný požadovaný
Teplota topenia: 84 - 86 “C.
1H NMR (300 MHz, CDCl-j):
| 7,85 | (1H, | d, J=8,7 Hz), | 7,18 | - 7,37 (5H, | ||
| 7,14 | (1H, | d, J=8,7 Hz), | 7,11 | (1H, S), | ||
| 4,38 | (1H, | dd, J=ll,6 Hz, | 4,5 | HZ) , | ||
| 4,17 | (1H, | dd, J=ll,6 Hz, | 8,4 | Hz) , | ||
| 3,28 | (1H, | dd, J=14,0 Hz, | 4,4 | HZ) , | ||
| 2,84 | - 2, | 95 (1H, m), | ||||
| 2,71 | (1H, | dd, J=14 Hz, J= | =n, | 0 Hz ) , | ||
| 0,31 | (9H, | s) . |
G. Postup prípravy 7-(3-karbometoxyfenyl)-3-fenylmetylbenzpyrán-4-onu
Pódia tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu získanú postupom pódia stupňa F ( množstve 7,0 gramov, čo predstavuje 17,5 mmólov) v dimetylformamide (DMF) (35 mililitrov) pridaný Pd(PPh3)2Cl2 (v množstve 490 miligramov, čo predstavuje 0,7 mmólov), ďalej 3 kryštáliky BHT a metyl-3-jódbenzoát (v množstve 5,0 gramov, čo je 19,1 mmólu). Takto získaná reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 1,5 hodiny, potom bola ochladená na teplotu miestnosti a nakoniec naliata do 150 mililitrov nasýteného vodného roztoku chloridu amonného. Táto reakčná zmes bola potom extrahovaná tromi podielmi (po 150 mililitroch) dietyléteru, pričom získané extrakty boli spojené a tento spojený podiel bol premytý dvoma podielmi (po 10 mililitroch) vody a potom soíankou. Tento roztok bol potom usušený síranom sodným, sfiltrovaný a odparený za použitia vákua, čím bol získaný žltý olej. Chromatografickým spracovaním tohto produktu na silikageli (eluačné činidlo hexán a éter v pomere 4 : 1) bola získaná požadovaná zlúčenina vo forme viskózneho oleja. Výťažok: 6,51 gramu.
XH NMR (300 MHz, CDC13):
| 8,29 | (1H, t, | J=l,6 Hz), | 8,06 | (1H, dd | , J=7,6, 1,6 Hz), | |
| 8,00 | (1H, d, | J=8,2 Hz), | 7,79 | (1H, dd | , J=7,6 Hz, 1,6 Hz), | |
| 7,53 | (1H, t, | J=7,6 Hz), | 7,22 | - 7,36 | (7H, m), | |
| 4,41 | (1H, dd | , J=ll,6 HZ, | 4,5 Hz) | t | ||
| 4,21 | (1H, dd | , J=ll,6 Hz, | 8,5 Hz) | / | ||
| 3,94 | (3H, s) | t | 3,31 | (1H, dd | , J=14,0, 4,4 Hz), | |
| 2,91 | - 2,99 | (1H, m) | 2,73 | (1H, dd | , J=14,0, 11,1 Hz). |
H. Postup prípravy 7-(3-karbometoxyfenyl)-4-hydroxy-3fenylmetylbenzpyránu
Podlá tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu získanú postupom podlá stupňa G (v množstve 6,50 gramu, čo predstavuje 17,5 mmólu) v 35 mililitroch metanolu pridaný pri teplote miestnosti borohydrid sodný (v množstve 940 miligramov, čo zodpovedá 26,0 mmólom), pričom tento prídavok bol vykonaný jednorazovo. Takto získaná tmavá reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín, načo bola naliata do nasýteného vodného roztoku chloridu amonného (75 mililitrov) a potom bola vykonaná extrakcia troma podielmi (zakaždým po 75 mililitroch) dietyléteru. Získané extrakty, boli spojené a tento spojený podiel bol premytý solankou, usušený síranom sodným sfiltrovaný a skoncentrovaný za použitia vákua, pričom týmto spôsobom bol získaný žltkavý olej. Tento produkt bol potom spracovaný chromátografickým spôsobom na silikageli, pričom ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu a éteru v pomere 4 : 1, čím bol získaný cis kruhový izomér požadovanej titulnej zlúčeniny (výťažok 3,26 gramu) a potom trans izomér (výťažok 1,98 gramov) požadovanej titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho oleja.
Celkový výťažok: 81 %.
Cis kruhový izomér 1H NMR (300 MHz, CDC13):
| 8,26 | (1H, t, J=1,7 Hz), | 8,02 | (1H, | dt, J=7,8, 1,7 | Hz) |
| 7,76 | (1H, dt, J=7,8 Hz, 1,7 Hz), | 7,50 | (1H, | t, J=7,8 Hz), | |
| 7,41 | (1H, d, J=7,9 HZ), | 7,31 | (1H, | d, 7,3 HZ), | |
| 7,14 | - 7,25 (6H, m), | 4,58 | (1H, | t, J=7,2 Hz), | |
| 4,28 | (1H, dd, J=9,l HZ, 2,5 Hz), | 4,03 | (1H, | dd, J=9,1, 5,4 | Hz) |
| 3,93 | (3H, s), | 2,77 | (1H) | r | |
| 2,77 | (1H, dd, J=13,7, 6,2 Hz), | ||||
| 2,58 | (1H, dd, J=13,7, 9,1 Hz), | ||||
| 2,20 | - 2,29 (1H, m), | 1,83 | (1H, | d, J=7,2 Hz). |
Trans kruhový izomér:
^•H NMR (300 MHz, CDC13):
| 8,23 | (1H, t, | J=1,7 Hz), | 7,98 | (1H, | dt, | J=7,8 Hz), | |
| 7,74 | (1H, t, | J=7,8 Hz, 1,7 Hz), | 7,48 | (1H, | t, | J=7,8 Hz), | |
| 7,20 | - 7,36 | (6H, m), | 7,15 | (1H, | dd, | J=8,0, 1, | 8 Hz) |
| 7,09 | (1H, dd | , J=8,0, 1,8 Hz), | 4,56 | (1H, | dt, | J=4,7, 3,8 | Hz) , |
| 4,12 | - 4,19 | (2H, m), | 2,90 | (1H, | dd, | J=13,6, 8, | 4 Hz) |
| 2,70 | (1H, dd | , J=13,6, 7,2 Hz), | 2,36 | - 2, | 39 ( | 1H, m), | |
| 1,75 | (1H, d, | J=4,7, 6,2 Hz), |
2,58 (1H, dd, J=13,7 Hz).
J. Postup prípravy Ν-α-t-butoxykarbonyl-L-tryptofan-7[(3-karbometoxyfenyl)-43-fenylmetyl)- chroman-4-yl] esteru
Podía tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu získanú postupom podía hore uvedeného stupňa H (v množstve 2,5 gramov, čo predstavuje 6,7 mmólu) v 70 mililitroch dichlórmetánu CH2C12 pridaný DMAP (v množstve 897 gramu, čo predstavuje 7,34 mmólu, alebo 1,1 ekvivalentu), ďalej DCC (v množstve 1,51 gramu, čo zodpovedá 7,34 mmólu, alebo 1,1 ekvivalentu) a N-t-Boc-L-tryptofan (v množstve 2,4 gramu, čo predstavuje 8,01 mmólu, alebo 1,2 ekvivalentu). Takto pripravená reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu 12 hodín, načo bola sfiltrovaná a premytá 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a solankou. Organická vrstva bola potom usušená síranom horečnatým MgSO4, sfiltrovaná a skoncentrovaná za použitia vákua. Získaný produkt bol spracovaný chromatografickým spôsobom (na silikageli, eluačné činidlo zmes cyklohexánu a éteru v pomere 3 : 1), pričom týmto hore uvedeným postupom bolo získaných 860 miligramov menej polárneho diastereoméru (Rf 0,3) a 700 miligramov viac polárneho pohyblivého diastereoméru (Rf = 0,2).
Menej polárny produkt (3S, 4R):
| ΣΗ NMR (300 | MHz , | CDC13): | |||||
| 8,29 | (1H, s) | / | 8,03 | (2H, d, | J=7,8 | Hz) | |
| 7,77 | - 7,83 | (2H, | m) , | 7,52 | (2H, t, | J=7,6 | Hz) |
| 7,02 | - 7,33 | (5H, | m) , | 6,64 | (1H, s) | ! | |
| 5,65 | (1H, s) | / | 5,06 | (1H, d, | J=8,4 | Hz) | |
| 4,58 | - 4,62 | (1H, | m) , | 3,95 | (3H, s) | t | |
| 3,73 | - 3,85 | (2H, | m) , | 3,18 | - 3,28 | (2H, m) | |
| 2,09 | - 2,15 | (1H, | brd, s), | 1,39 | (9H, s) | • | |
| Viac | polárny | proi | iukt (3R, 4S): |
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13):
| 8,25 | (1H, s), | 8,01 | (1H, | d, | J=7, | 8 | Hz) , |
| 7,94 | (1H, brd s), | 7,74 | (1H, | d, | J=ll | ) HZ), | |
| 7,54 | (1H, d, J=ll,9 Hz) , | 7,48 | (1H, | t, | J=7, | 8 | Hz) , |
| 7,09 | - 7,38 (1H, m), | 6,95 | (1H, | s) | / | ||
| 5,61 | (1H, S), | 5,08 | (1H, | d, | J=8 , | 2 | Hz) , |
| 4,55 | - 4,60 (1H, m), | 3,94 | (3H, | s) | t | ||
| 3,73 | - 3,76 (2H, m), | 1,39 | (9H, | s) | • |
K. Postup prípravy 3S, 4R-7-(3-karboxyfenyl)-4-hydroxy-3fenylmetyl-2H-l-benzopyránu
Podlá tohto vyhotovenia bolo k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval menej polárny 4R,3S-tryptofanester získaný postupom podlá hore uvedeného stupňa L (v množstve 840 miligramov, čo predstavuje 1,08 mmólu) v 10 mililitroch metanolu, pridané 10 mililitrov 2M roztoku hydroxidu sodného. Takto pripravená reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 8 hodín, načo bola ochladená a okyslená na hodnotu pH 4 za pomoci IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Týmto spôsobom vznikla zakalená emulzia, ktorá bola extrahovaná troma podielmi (zakaždým po 20 mililitroch) etylesteru kyseliny octovej, pričom organické frakcie boli potom spojené a tento spojený podiel bol premytý solankou a usušený síranom horečnatým MgSO4. Sfiltrovaním tohto podielu a odstránením rozpúšťadla vo vákuu bola získaná žltá pena. Tento produkt bol potom spracovaný chromátografickým postupom (na silikageli, ako eluačné činidlo použitá zmes etylacetátu, hexánu a kyseliny octovej v pomere 35 : 75 :1), čím bol získaný požadovaný produkt.
Výťažok: 210 miligramov.
3H NMR (300 MHZ, CD3CN):
| 8,22 | (1H, | t, | 1,7 Hz), | 7,97 | (1H, | dt, J=7,8, 1,7 | Hz) , |
| 7,55 | (1H, | t, | J=7,8 Hz), | 7,42 | (1H, | dt, J=7,9 HZ), | |
| 7,15 | - 7, | 36 | (6H, m), | 7,10 | (1H, | d, J=l,8 Hz), | |
| 4,44 | (1H, | d, | J=4,9), | 4,19 | (1H, | dd, J=9,1, 2,5 | HZ) , |
| 3,97 | (1H, | dd | , J=9,l, 5,4 Hz), | ||||
| 2,72 | (1H, | dd | , J=13,7, 6,2 Hz), | ||||
| 2,51 | (1H, | dd | , J=13,7, 9,1 Hz), | ||||
| 2,04 | “ 2, | 20 | (3H, m). |
[a]D = +11,1 (pri c = 1,00 v metanole).
Teplota topenia: 210 - 212 “C.
Saponifikáciou vyššie uvedeného viac polárneho 3R,
4S-tryptofanesteru (v množstve 700 miligramov) bol získaný 3R,
4S-enantiomér.
1H NMR (300 MHz, CDgCN):
| 8,22 | (1H, | t, | 1,7 Hz), | 7,97 | (1H, dt, J=7,8, 1, | |
| 7,87 | (1H, | dt, | J=7,8, 1,7 Hz), | 7,55 | (1H, t, J=7,8 Hz), | |
| 7,42 | (1H, | d, | J=7,9 Hz), | 7,15 | - 7,36 (6H, m), | |
| 7,10 | (1H, | d, | J=l,8 Hz), | 4,44 | (1H, d, J=4,9 Hz), | |
| 4,19 | (1H, | dd, | J=9,l, 2,5 Hz), | |||
| 3,97 | (1H, | dd, | J=9,l, 5,4 Hz), | |||
| 2,72 | (1H, | dd, | J=13,7, 6,2 Hz) | t | ||
| 2,51 | (1H, | dd, | J=13,7, 9,1 Hz) | t | 2,04 | - 2,20 (3H, m). |
| (alD | = -11,1 | (pri c = 1,01 v | metanole) | • |
Teplota topenia: 209 - 211 °C.
L. Postup prípravy trans-3-fenylmetyl-4-hydroxy-7-(3karboxyfenyl)-2H-l-benzpyránu
Táto zlúčenina bola pripravená saponifikáciou trans kruhového izoméru získaného postupom podlá vyššie uvedeného vyhotovenia H, ktoré bolo vykonané rovnakým spôsobom, čim bola získaná požadovaná zodpovedajúca zlúčenina.
1H NMR (300 MHz, CD3CN):
| 8,22 | (1H, | t, 1,7 HZ), | 7,97 | (1H, dt | , J=7,8 | , 1,7 | |
| 7,87 | (1H, | dt, J=7,8, 1,7 | Hz) , | 7,55 | (1H, t, | J=7,8 | Hz) , |
| 7,42 | (1H, | d, J=7,9 Hz), | 7,15 | - 7,36 | (6H, m) | r | |
| 7,10 | (1H, | d, J=1,8 Hz), | 4,44 | (1H, d, | J=4,9 | Hz) , | |
| 4,19 | (1H, | dd, J=9,l, 2,5 | Hz) , | ||||
| 3,97 | (1H, | dd, J=9,l, 5,4 | Hz) , | ||||
| 2,72 | (1H, | dd, J=13,7, 6, | 2 Hz ) , | ||||
| 2,51 | (1H, | dd, J=13,7, 9, | 1 Hz) , | ||||
| 2,04 | 2, | 20 (3H, m). |
Teplota topenia: 210 - 212 °C.
- 33 Príklad 2
Pódia tohto príkladu boli saponifikáciou pripravené zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuike č. 1, pričom sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 1J. Hodnoty teploty topenia sú uvedené v °C.
Tabuľka č. 1
| R3 | R5 | R6 | R7 | Charakteristika produktu |
| 4-fenylbenzyl | co2h | H | C1 | 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,61 - 7,65 (4H, m), 7,29 - 7,46 (6H, m), 6,93 (1H, brd d, J=7,9 Hz), 6,80 (1H, br s), 4,38 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,16 (1H, brd d, J=ll,0 Hz), 4,02 (1H, dd, J=ll,0, 5,6 Hz), 2,96 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,26 (1H, m). |
Tabuľka č.l (pokračovanie)
R5 R6 R7 Charakteristika produktu benzyl CO2H H OCH3 cis 1H-NMR (300 MHz, CDC13):
| 7,96 | (1H, d, | J=8,7 Hz), |
| 7,24 | - 7,38 | (5H, m), |
| 7,16 | (1H, d, | J=8,0 Hz), |
| 6,88 | (1H, dd | ,J=8,7, 2,6 Hz) |
| 6,75 | - 6,83 | (3H, m), |
| 4,51 | (1H, d, | J=2,9 Hz), |
| 4,06 | - 4,15 | (2H, m), |
| 3,84 | (3H, s) | / |
| 2,90 | (1H, dd | , J=13,6, |
| 8,2 Hz), | ||
| 2,70 | (1H, dd | , J=13,6, |
| 7,2 Hz), | ||
| 2,27 | - 2,39 | (1H, m). |
benzyl co2h h och3 trans 1H-NMR ( 300 MHz, CDC1-J:
7,97 (1H, d, J=8,7 Hz),
7,17 - 7,31 (6H, m),
6,85 (1H, dt,J=14,3, 2,8 Hz)
6,81 - 6,85 (2H, m),
4,50 (1H, d, J=4,l Hz),
4,20 (1H, dd, J=ll,2,
2,6 Hz),
3,94 (1H, dd, J=ll,2,
4,8 Hz),
3,86 (3H, s),
2,76 (1H, dd, J=13,6,
6,2 Hz),
2,52 (1H, dd, J=13,2,
9,4 HZ),
2,22 - 2,30 (1H, m).
Tabulka č.l (pokračovanie)
R3
R5
R6
R7 Charakteristika produktu
| benzyl | co2h | H | C1 | cis 1H-NMR (300 MHz, CDCl-,): 7,83 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,16 - 7,38 (7H, m), 7,09 (1H, d, J=89,l Hz), 6,72 - 6,84 (2H, m), 4,47 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,02 - 4,12 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J=13,6, 7,4 Hz), 2,62 (1H, J=13,6, 7,4 Hz), 2,22 - 2,38 (1H, m). |
| benzyl | co2h | H | C1 | trans 1H-NMR (300 MHz, CDCl-j) : 7,86 (1H, d, J=8,3 Hz), 7.14 - 7,42 (8H, m), 6,76 - 6,84 (2H, m), 4,48 (1H, d, J=4,2 Hz), 4,12 (1H, dd, J=ll,7, 2,6 Hz), 3,92 (1H, dd, J=ll,7, 4,4 Hz), 2,73 (1H, dd, J=13,7, 6,1 Hz), 2,50 (1H, dd, J=13,7, 9,5 Hz), 2.14 - 2,26 (1H, m). |
| benzyl | co2h | H | H | cis 1H-NMR (300 MHz, CĎC13): 7,88 (1H, d, J=7,7, 1,2 Hz), 7.49 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,11 - 7,39 (8H, m), 6,82 - 6,89 (2H, m), 4.49 (1H, d, J=3,0 HZ), 4,06 - 4,11 (2H, m), 2,87 (1H, dd, J=13,6, 8,0 Hz), 2,63 (lH,dd, J=13,6, 7,4 HZ), 2,28 - 2,38 (1H, m). |
Tabulka č.l (pokračovanie)
R3 R5 R6 R7 Charakteristika produktu
| benzyl | co2h H | H | trans 1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.88 (1H, dd, J=7,7, 1,2 Hz) 7,52 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,10 - 7,41 (8H, m), 6,83 - 6,90 (2H, m), 4,43 (1H, d, J=4,2 Hz), 4,12 (1H, dd, J=ll,2, 4,5 Hz), 3.88 (1H, dd, J=ll,2, 4,5 Hz), 2,75 (1H, dd, J=13,7, 5,8 Hz), 2,51 (1H, dd, J=13,7, 9,5 HZ), 2,14 - 2,25 (1H, m). |
| Teplota topenia: 82 - 84 C | |||
| 4-fenyl-benzyl | co2h H | F | 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,8 (1H, dd), 7,01 - 7,67 (3H, m), 7,29 - 7,46 (6H, m), 6,93 (1H, brd, d), 6,80 (1H, d), 4,38 (1H, d), 4,16 (1H, brd, d), 4,01 (1H, dd), 2,96 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,22 (1H, m). |
| 4-fenyl-benzyl | co2h H | cf3 | 1H-NMR (300 MHz, CDClo): 7,94 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,18 - 7,65 (12H, m), 6,81 - 6,92 (2H, m), 4,53 (1H, d, J=4,2 Hz), 4,21 (H, d, J=ll,2 Hz), 4,02 (1H, dd, J=ll, 2,5 Hz), 2,78 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,30 (1H, m), |
Príklad 3
Podlá tohto príkladu bol saponifikáciou zodpovedajúceho esteru pripravený 7-(4-hydroxy-3-karboxyfenyl-4-hydroxy-3-fenylmetyl-2H,1-benzpyrán, pričom sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 1J.
Teplota topenia: 158 - 160 °C (cis) a 173 - 175 °C (trans).
Príklad 4
A. Postup prípravy 7-[5-fluór-(2-(2,4-dimetyl-2-oxazolinyl) fenyl)-3-fenylmetylén-l-benzpyrán-4-onu]
Podľa tohto vyhotovenia bolo k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval 2-(4-fluórfenyl)-4,4-dimetyl-2-oxazolin (1,0 ekvivalent v tetrahydrofuráne, koncentrácia 0,5 M), pri teplote -78 °C a pod atmosférou dusíka pridané n-butyllitium v hexánoch (v množstve 1,1 ekvivalentu, vo forme 2,5 M roztoku). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote -78 ’C po dobu 1 hodiny, pričom potom bol pridaný chlorid zinočnatý ZnCl2 (vo forme 1 M roztoku v étere, množstvo zodpovedalo 1,1 ekvivalentu). Takto získaná reakčná zmes bola potom zahriata na 10 °C v priebehu intervalu 1 hodiny, čím bol získaný 2-(4-fluórfenyl-2-chlórzinok)-4,5-dietyl-2-oxazolín (táto látka nebola oddeľovaná). K tomuto roztoku bol potom pridaný 7-[trifluórmetyl)sulfonyl)oxy]-3-fenylmetylén-l -benzpyrán-4-on (v množstve 1,0 ekvivalent) a Pd(PPh3)4 (v množstve 0,02 ekvivalentu). Takto pripravená reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu použitého rozpúšťadla a pod spätným chladičom (pri teplote 68 “C) po dobu 3 hodín, načo bola ochladená na teplotu miestnosti a naliata do roztoku chloridu amonného. Tento roztok bol potom extrahovaný trikrát dietyléterom, pričom získané organické frakcie boli spojené a tento spojený podiel bol usušený za pomoci síranu horečnatého MgSO4. Potom nasledovala filtrácia tejto zmesi, odstránenie rozpúšťadla za použitia vákua a spracovanie produktu chromatografickým spôsobom (na silikageli za použitia zmesi hexánu a éteru v pomere 2 : 1 ako eluačného činidla), čím bol získaný požadovaný konečný produkt vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 65 %.
Teplota topenia: 110 - 112 °C 1H NMR (300 MHz, CDC13):
| 8,04 (1H, d), | 7,91 (1H, s), |
| 7,78 (1H, dd), | 7,41 - 7,52 (3H |
| 7,31 (2H, d), | 7,06 -7,18 (3H, |
| 7,02 (1H, s), | 5,40 (2H, s), |
| 3,86 (2H, s), | 1,31 (6H, s). |
B. Postup prípravy (3S*,4R*)-7-[5-fluór-(2-(4,4-dimetyl-2oxazolinyl)fenyl]-4-hydroxy-3-fenylmetyl-2H-l-benzpyránu
Podľa tohto vyhotovenia bol obsahoval zlúčeninu pripravenú A v tetrahydrofuráne THF (0,1 k premiešavanému roztoku, ktorý podľa hore uvedeného stupňa
M), pri teplote 0 °C pridaný lítiumaluminiumhydrid LiAlH4 (1 M roztok v étere, v množstve 2,2 ekvivalentu), pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách v priebehu intervalu 10 minút. Takto pripravená reakčná zmes bola ohriata na teplotu miestnosti a potom bola premiešavaná po dobu 12 hodín. V d'alšom postupe bola táto reakčná zmes ochladená na teplotu 0 °C, spracovaná Rochellovou soľou a sfiltrovaná cez kremelinu. Získaná vodná vrstva bola potom extrahovaná dvakrát etylesterom kyseliny octovej, pričom organické vrstvy boli spojené a tento spojený podiel bol potom premytý soľankou a usušený síranom horečnatým MgSO4. Po sfiltrovani tohto podielu a odstránení rozpúšťadla bola získaná žltá olejová látka. Tento produkt bol potom spracovaný chromatografickým spôsobom na silikageli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes etylesteru kyseliny octovej a hexánu), čim bola pripravená biela pevná látka.
Výťažok: 60 %.
Teplota topenia: 65 - 70 C (za rozkladu).
Analýza pre C27H26NO3F:
| vypočítané: | 75,15 | % C | 6,07 % H | 3 | ,25 % N |
| nájdené: | 74,75 | % C | 6,02 % H | 3 | ,09 % N |
| 1H NMR (300 MHz, | cdci3] | 1: | |||
| 7,70 (1H, dd), | 7,02 | - 7, | 37 (8H, | ||
| 6,96 (1H, dd), | 7,91 | (1H, | d) , | ||
| 4,51 (1H, d), | 4,23 | (1H, | dd) , | ||
| 4,39 (1H, dd), | 3,87 | (2H, | dd) , | ||
| 2,74 (1H, dd), | 2,55 | (1H, | dd) , | ||
| 2,18 - 2,28 (1H, | m) , | 1,31 | (6H, | d) . |
C. Postup prípravy (3S*,4R*)-7-(2-karboxy-5-fluórfenyl)-
4-hydroxy-3-fenylmetyl-2H-l-benzpyránu
Podľa tohto vyhotovenia bola zlúčenina získaná postupom podľa hore uvedeného vyhotovenia B rozpustená v metyljodíde (0,05 M roztok) pri teplote miestnosti a potom bola táto reakčná zmes premiešavaná po dobu 24 hodín. Metyljodid bol potom odstránený za použitia vákua, olejová tuhá látka bola rozpustená v dichlórmetáne CH2C12 a použité rozpúšťadlo bolo odstránené za použitia vákua. Táto fáza bola potom opakovaná za účelom odstránenia stopového množstva metyljodidu. Získaná pevná látka bola potom rozpustená v metanole (0,5 M roztok), načo bol pridaný 2 M roztok hydroxidu sodného (0,5 M). Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pod spätným chladičom pri teplote varu po dobu 5 hodín, načo bola ochladená na teplotu miestnosti a okyslená na hodnotu pH 2 za použitia 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Táto reakčná zmes bola potom extrahovaná dvakrát etylesterom kyseliny octovej, načo bola premytá soľankou a usušená síranom horečnatým MgSO4. Po sfiltrovaní a odstránení rozpúšťadla za použitia vákua nasledovalo chromatografické spracovanie produktu (na silikageli za použitia zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 10 : 1 ako eluačné činidlo), čim bola získaná požadovaná kyselina . Výťažok: 93 %.
ΧΗ NMR (300 MHz, CD3COCD3):
| 7,80 | (1H, | dd) , | 7,48 | (1H, | d), |
| 7,18 | (7H, | m) , | 7,13 | (1H, | dd) , |
| 6,91 | (1H, | dd) , | 6,80 | (1H, | d) , |
| 4,52 | (1H, | d), | 4,23 | (1H, | dd) , |
| 3,96 | (1H, | dd), | 2,89 | (1H, | dd) , |
| 2,54 | (1H, | dd) , | 2,19 | “ 2, | 30 (1H, |
Dl. Postup prípravy (3S,4R)-7-(2-karboxy-5-fluórfenyl)4-hydroxy-3-fenylmetyl-2H-l-benzpyránu
Podľa tohto vyhotovenia bola zlúčenina pripravená postupom podľa hore uvedeného stupňa C rozpustená v dietylétere (0,1 M) a potom bol tento roztok zahriaty chladičom. K tomuto roztoku bol
S-(-)-metylbenzylamín (v množstve (0,1 M), pričom tento prídavok na teplotu varu pod spätným potom po kvapkách pridaný ekvivalent) v dietylétere bol vykonaný po kvapkách v priebehu intervalu 10 minút. Takto získaná reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a potom bola premiešavaná po dobu 48 hodín. Vyzrážaná soľ bola potom sfiltrovaná, opätovne premiešaná dvakrát pri teplote varu pod spätným chladičom v dietylétere (0,1 M), čo bolo vykonávané po dobu 24 hodín, načo nasledovalo sfiltrovanie tejto zmesi. Takto získaná soľ (teplota topenia = 170 - 173 C) bola potom vložená do metylénchloridu a potom bola premytá trikrát 1 chlorovodíkovej, potom jednou soľankou,
MgSO4 použitia hexánu a za pomoci síranu horečnatého rozpúšťadlo bolo odstránené za bol rekryštalizovaný (zo zmesi čím boli získané biele jemné kryštáliky, analýzou za vysokého tlaku (HPLC) bol zistený
M roztokom kyseliny usušený Použité načo bol produkt a sfiltrovaný. vákua éteru produkt : D, a získaný v pomere 1
Chromatograf ickou enantiomérny prebytok viac ako 99,8 %.
[a]D 25 = +23,8 (c = 0,6 v CHC13).
Teplota topenia: 119 - 121 C.
Analýza pre C23H19°4F: vypočítané: 73,01 % C 5,06 % H nájdené: 72,88 % C 4,76 % H.
D2. Postup prípravy (3R,4S)-7-(2-karboxy-5-fluórfenyl)4-hydroxy-3-fenylmetyl-2H-l-benzpyránu r
Podlá tohto vyhotovenia bol filtrát, ktorý bol získaný z filtrácie spojených suspenzií soli získaných postupom podlá hore uvedeného vyhotovenia Dl premytý trikrát 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, jednou solankou a potom bol tento podiel sušený síranom horečnatým MgSO4. Po sfiltrovaní takto získaného produktu a odstránení rozpúšťadla bola získaná žltá pevná látka. Požadovaný produkt bol získaný rovnakým spôsobom ako je uvedené v hore uvedenom vyhotovení Dl, pričom tu bol použitý R-(+)-metylbenzylamín.
[a]D 25 = -23,4 (c = 0,6 v CHC13).
Teplota topenia: 118 - 120 °C.
Analýza pre C23Hi9°4F: vypočítané: 73,01 % C 5,06 % H nájdené: 73,03 % C 4,84 % H.
Claims (17)
1. Benzpyránové zlúčeniny všeobecného vzorca I:
v ktorom znamená:
A kyslík, skupinu CH2, síru, skupinu NH alebo skupinu N-alkyl obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, n je 0, 1 alebo 2
R1 predstavuje substituent na polohe b alebo c vzorca:
R4
R10
R2, R8, R9 a R10 predstavujú atóm nezávisle predstavuje jeden alebo lubovolné vodíka alebo každý dva z nasledujúcich významov: fluór, chlór, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až
2-karboxy-5-fluórfenylovú skupinu alebo 2-karboxy-4-chlórfenylovú skupinu, R2 predstavuje atóm vodíka a R3 znamená
2-karboxy-5-fluórfenylovú skupinu, R2 benzylová skupina.
v ktorej R1 predstavuje znamená atóm vodíka a R je
2- tetrazolyl-5-fluórfenylovú skupinu
2-karboxy-5-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2-karboxy-4-fluórfenylovú skupinu, 2-karboxy-6-fluórfenylovú skupinu,
2-karboxy-5-chlórfenylovú 2-karboxy-4-chlórfenylovú 2-karboxy-3-fluórfenylovú 2-karboxy-5-fluórfenylovú
2. Zlúčenina podlá nároku 1, v ktorom n je 1.
3- karboxyfenylovú skupinu.
alebo
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej A predstavuje kyslík.
Q
4 atómy uhlíka, perfluóralkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
R3 predstavuje skupinu -(CH2)gCHR11R12, skupinu -(CH2)gR12, skupinu -0(CH2JpCHR^R12 alebo skupinu -O(CH2)pR12, v ktorých p znamená 0, 1 alebo 2, a g je 0, 1, 2 alebo 3,
R4 predstavuje karboxyskupinu, tetrazolylovú skupinu alebo skupinu R13SO2NHCO,
R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo R8-substituovanú fenylovú skupinu, kde
R8 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore,
R12 a R13 predstavujú atóm vodíka alebo každý nezávisle znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka; alebo fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, furylovú skupinu, naftylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, substituentom R9 alebo R9-substituovanou fenylovou skupinou, kde R9 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, a soli a estery týchto zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich karboxyskupinu, pričom tieto estery obsahujú esterovú skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, fenylalkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka a fenylovú skupinu a benzylovú skupinu substituované fluórom, chlórom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka
4-fenylbenzylovú skupinu.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, 2 alebo 3, v ktorej R predstavuje benzylovú skupinu, 4-fluórbenzylovú skupinu, 4-fenylbenzylovú skupinu, 4-(4-fluórfenyl)benzylovú skupinu, fenetylovú skupinu alebo fenoxyskupinu.
4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
R3 predstavuje skupinu -(CH9) CHR11R12, skupinu -(CH9)~R12 q z q ' skupinu -O(CH2 )pCHRi:LR12 alebo skupinu -O(CH2)pR12, v ktorých p znamená 0, 1 alebo 2, a g je 0, 1, 2 alebo 3.
R4 predstavuje karboxyskupinu, tetrazolylovú skupinu alebo skupinu R13SO2NHCO,
R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo R8-substituovanú fenylovú skupinu, kde
R8 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore,
R12 a R13 predstavujú atóm vodíka alebo každý nezávisle znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka; alebo fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, furylovú skupinu, naftylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, substituentom R9 alebo R9-substituovanou fenylovou skupinou, kde R9 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore.
a soli a estery týchto zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich karboxyskupinu, pričom tieto estery obsahujú esterovú skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, fenylalkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka a fenylovú skupinu a benzylovú skupinu substituované fluórom, chlórom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
4 atómy uhlíka, perfluóralkoxyskupina obsahujúca 1 až
5, ktorej
5. Zlúčenina podlá predstavuje atóm vodíka niektorého z nárokov 1 alebo monofluórskupinu.
až ktorej
R2
R1 podlá polohu c, pričom predstavuje skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, niektorého z nárokov 1 až
6, ktorej
R3
6. Zlúčenina je umiestnený na 2-karboxyfenylovú
6 atómov uhlíka, perfluóralkylová skupina obsahujúca 1 až
7. Zlúčenina podlá niektorého z a susedná hydroxyskupina sú v polohe nárokov 1 trans.
až
8. Zlúčenina podlá nároku 7,
9. Zlúčenina podlá nároku 8, v ktorej absolútne stereochemické usporiadanie na polohe, ku ktorej je pripojený substituent R3, je S a na polohe, ku ktorej je pripojená hydroxyskupina, je R.
11. Zlúčenina podlá nároku 7, v ktorej R1 predstavuje
12. Zlúčenina podlá nároku 2, v ktorej A znamená skupinu CH2, R3 predstavuje 4-f enylf enoxyskupinu a R·*· znamená 2-karboxy-5-fluórfenylovú skupinu.
13. Farmaceutický prostriedok pre liečenie chorôb vyvolaných LTB^, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I definovanú podlá niektorého z nárokov 1 až 12.
14. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 1 až 12 pre použitie ako farmaceutická látka.
15. Spôsob inhibovania väzby LTB4 na receptorových miestach, vyznačujúci sa tým, že sa danému subjektu ktorý potrebuje túto inhibiciu podáva zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1.
16. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I: (I) v ktorom znamená:
A kyslík, skupinu CH2, síru, skupinu NH alebo skupinu N-alkyl obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, n je 0, 1 alebo 2
R1 predstavuje substituent na polohe b alebo c vzorca:
R4
I
R10
R2, R8, R9 a R10 predstavujú atóm nezávisle predstavuje jeden alebo lubovolné vodíka alebo každý dva z nasledujúcich významov: fluór, chlór, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, perfluóralkylová skupina obsahujúca 1 až
17. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II:
(H) v ktorom znamená:
A kyslík, skupinu CH2, síru, skupinu NH alebo skupinu N-alkyl obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, n je 0, 1 alebo 2 predstavuje substituent všeobecného vzorca III na polohe b alebo c vzorca:
f- (III)
R2, R8, R9 a R10 predstavujú atóm vodíka alebo každý nezávisle predstavuje jeden alebo ľubovoľné dva z nasledujúcich významov: fluór, chlór, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, perfluóralkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, perfluóralkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
R3 predstavuje skupinu -(CH2)gCHR11R12, skupinu -(CH2)gR12, skupinu -O(CH2) CHR1:lR12 alebo skupinu -O(CH2)pR12, v ktorých p znamená 0, 1 alebo 2, a g je 0, 1, 2 alebo 3,
R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo R8-substituovanú fenylovú skupinu, kde
R8 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore,
R12 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka; alebo fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, furylovú skupinu, naftylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, pyridinylovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, substituentom R9 alebo R9-substituovanou fenylovou skupinou, kde R9 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, a soli a estery týchto zlúčenín všeobecného vzorca I, pričom tieto estery obsahujú esterovú skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, fenylalkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka a fenylovú skupinu a benzylovú skupinu substituované fluórom, chlórom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca IV:
(IV) v ktorom:
R2, R3, A a n majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore, a
CF3SO3 skupina je pripojená na polohu b alebo c, so zlúčeninou všeobecného vzorca V:
R10 (V) v ktorom:
X znamená chlór, bróm alebo jód, a
R10 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, ktorá sa pripraví in situ reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI:
(VI) s n-butyllítiom a potom so zlúčeninou:
ZnX2 v ktorej X má rovnaký význam ako bolo uvedené hore.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82441292A | 1992-01-23 | 1992-01-23 | |
| PCT/US1992/009496 WO1993015067A1 (en) | 1992-01-23 | 1992-11-13 | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK84494A3 true SK84494A3 (en) | 1995-05-10 |
| SK280451B6 SK280451B6 (sk) | 2000-02-14 |
Family
ID=25241346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK844-94A SK280451B6 (sk) | 1992-01-23 | 1992-11-13 | Benzpyránové deriváty, spôsob ich prípravy, farmac |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5552435A (sk) |
| EP (1) | EP0623123B1 (sk) |
| JP (1) | JP2765757B2 (sk) |
| KR (2) | KR0124802B1 (sk) |
| CN (1) | CN1041311C (sk) |
| AP (1) | AP352A (sk) |
| AT (1) | ATE152108T1 (sk) |
| AU (1) | AU666896B2 (sk) |
| BG (1) | BG62331B1 (sk) |
| BR (1) | BR9207061A (sk) |
| CA (1) | CA2126752C (sk) |
| CZ (1) | CZ282400B6 (sk) |
| DE (1) | DE69219364T2 (sk) |
| DK (1) | DK0623123T3 (sk) |
| EG (1) | EG20202A (sk) |
| FI (1) | FI943474A (sk) |
| GR (1) | GR3023657T3 (sk) |
| HK (1) | HK1000245A1 (sk) |
| HU (1) | HU221194B1 (sk) |
| IL (1) | IL104386A (sk) |
| IS (1) | IS1795B (sk) |
| MX (1) | MX9300312A (sk) |
| MY (1) | MY109144A (sk) |
| NO (1) | NO306508B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ245735A (sk) |
| OA (1) | OA11456A (sk) |
| PH (1) | PH30346A (sk) |
| PL (1) | PL171003B1 (sk) |
| PT (1) | PT101183B (sk) |
| RO (1) | RO112031B1 (sk) |
| RU (1) | RU2114110C1 (sk) |
| SG (1) | SG49813A1 (sk) |
| SK (1) | SK280451B6 (sk) |
| TW (1) | TW213907B (sk) |
| WO (1) | WO1993015067A1 (sk) |
| YU (1) | YU48949B (sk) |
| ZA (1) | ZA93486B (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2084547B1 (es) * | 1993-07-12 | 1997-01-16 | Pfizer | Antagonistas benzopiranicos y relacionados de leucotrieno b4. |
| MX9702731A (es) * | 1994-10-13 | 1997-06-28 | Pfizer | Compuestos de benzopirano y benzo fusionados, composiciones que los contienen y uso de los mismos. |
| CA2202056A1 (en) * | 1994-10-13 | 1996-04-25 | Mark A. Dombroski | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4' (ltb4) antagonists |
| SK31399A3 (en) * | 1996-09-16 | 2000-05-16 | Pfizer | Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives |
| US6416733B1 (en) | 1996-10-07 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| EP0836850A3 (en) * | 1996-10-17 | 2000-11-29 | Pfizer Inc. | Method of preventing allograft rejection |
| EP0963755A3 (en) * | 1998-04-16 | 2001-03-14 | Pfizer Products Inc. | Use of benzopyranes for preventing allograft rejection |
| US6436987B1 (en) * | 2000-06-08 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid |
| JP2004512382A (ja) | 2000-11-03 | 2004-04-22 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | 心臓灌流および心臓炎症の２核種同時イメージング |
| CA2433516A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Keith Michael Devries | Processes for preparing chromanylbenzoic acids |
| AU4239302A (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis |
| CA2574627A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Pharmacia Corporation | Compositions for treatment of inflammation and pain using a combination of a cox-2 selective inhibitor and a ltb4 receptor antagonist |
| EP3383389B1 (en) * | 2015-11-30 | 2021-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
| US20190382363A1 (en) | 2015-11-30 | 2019-12-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
| US10336733B2 (en) | 2015-11-30 | 2019-07-02 | Merk Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as BLT1 antagonists |
| US10450309B2 (en) | 2015-11-30 | 2019-10-22 | Merch Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as BLT1 antagonists |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2309282A1 (de) * | 1973-02-24 | 1974-08-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-thiochromanen |
| DE2745305A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide und akarizide mittel |
| US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
| CA1320490C (en) * | 1987-01-12 | 1993-07-20 | Darrel M. Gapinski | Anti-inflammatory agents |
| JPS63292977A (ja) * | 1987-05-25 | 1988-11-30 | 片山 晋 | スキ−用のビンディング固定板 |
| US5059609A (en) * | 1987-10-19 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| MX13485A (es) * | 1987-10-19 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos |
| WO1990012010A1 (en) * | 1989-04-07 | 1990-10-18 | Pfizer Inc. | Substituted chromans in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| WO1990015801A1 (en) * | 1989-06-22 | 1990-12-27 | Pfizer Inc. | Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| WO1991012253A1 (en) * | 1990-02-07 | 1991-08-22 | Pfizer Inc. | Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases |
| WO1993015066A1 (en) * | 1992-01-23 | 1993-08-05 | Pfizer Inc. | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
| HRP930210A2 (en) * | 1992-02-25 | 1995-06-30 | Recordati Chem Pharm | Heterobicyclic compounds and pharmaceutical preparations containing them |
| FR2693196B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-12-23 | Lipha | Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. |
-
1992
- 1992-01-22 MX MX9300312A patent/MX9300312A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 CA CA002126752A patent/CA2126752C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 EP EP92924284A patent/EP0623123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 KR KR1019940702518A patent/KR0124802B1/ko active
- 1992-11-13 CZ CZ941762A patent/CZ282400B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 RO RO94-01220A patent/RO112031B1/ro unknown
- 1992-11-13 SK SK844-94A patent/SK280451B6/sk unknown
- 1992-11-13 AU AU30650/92A patent/AU666896B2/en not_active Ceased
- 1992-11-13 DE DE69219364T patent/DE69219364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 RU RU94035964/04A patent/RU2114110C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 JP JP5513184A patent/JP2765757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 BR BR9207061A patent/BR9207061A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-13 DK DK92924284.0T patent/DK0623123T3/da active
- 1992-11-13 WO PCT/US1992/009496 patent/WO1993015067A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-13 PL PL92304689A patent/PL171003B1/pl unknown
- 1992-11-13 SG SG1996006699A patent/SG49813A1/en unknown
- 1992-11-13 AT AT92924284T patent/ATE152108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 US US08/295,827 patent/US5552435A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 HU HU9401979A patent/HU221194B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-17 TW TW081109200A patent/TW213907B/zh active
- 1992-11-20 AP APAP/P/1992/000449A patent/AP352A/en active
-
1993
- 1993-01-02 EG EG3293A patent/EG20202A/xx active
- 1993-01-13 PH PH45558D patent/PH30346A/en unknown
- 1993-01-14 IL IL10438693A patent/IL104386A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 IS IS3969A patent/IS1795B/is unknown
- 1993-01-19 MY MYPI93000086A patent/MY109144A/en unknown
- 1993-01-21 CN CN93100769A patent/CN1041311C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-22 NZ NZ245735A patent/NZ245735A/en unknown
- 1993-01-22 ZA ZA93486A patent/ZA93486B/xx unknown
- 1993-01-22 YU YU3393A patent/YU48949B/sh unknown
- 1993-01-22 PT PT101183A patent/PT101183B/pt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-21 BG BG98867A patent/BG62331B1/bg unknown
- 1994-07-22 NO NO942759A patent/NO306508B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 KR KR1019940702518A patent/KR950700273A/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 FI FI943474A patent/FI943474A/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 OA OA60543A patent/OA11456A/en unknown
-
1996
- 1996-05-03 US US08/642,711 patent/US5684046A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-04 GR GR970401301T patent/GR3023657T3/el unknown
- 1997-09-16 HK HK97101786A patent/HK1000245A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK84494A3 (en) | Benzopyrane compounds, method of their preparation, method of preparation of semifinished products, pharmaceutical agent and use of these compounds | |
| US5688949A (en) | Pyrazolo 1,5-A!pyrimidine derivatives and anti-inflammatory agent containing the same | |
| US6051601A (en) | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4 (LTB4) antagonists | |
| US5939452A (en) | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4' (LTB4) antagonists | |
| CZ395492A3 (en) | Benzopyran ltb4 antagonists and related compounds, process of their preparation, intermediates and use | |
| DE69211994T2 (de) | Lignan-analoge, ihre herstellung und hypolipidemische arzneimittel | |
| JP2001505198A (ja) | Ｐｄｅ阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン | |
| Hodgson et al. | Concise racemic and highly enantioselective approaches to key intermediates for the syntheses of carbocyclic nucleosides and pseudo-ribofuranoses: formal syntheses of carbovir | |
| US4822799A (en) | Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivatives thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals | |
| KR20000064682A (ko) | 류코트리엔-길항활성을갖는벤조피란유도체 | |
| US5003087A (en) | Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof | |
| US4851427A (en) | Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use | |
| JP4321967B2 (ja) | 新規アガロフラン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物および医薬としてのそれらの使用 | |
| EP0378850A2 (de) | Neue substituierte Pyrido(2,3-d)pyrimidine | |
| US5719181A (en) | Use of acyl-substituted aminopyrans | |
| JPH1036352A (ja) | （１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体およびその製造中間体 | |
| US4973704A (en) | Pyrrolyl intermediates in the synthesis of pyrrole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| DE3530797A1 (de) | 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte | |
| KR100274315B1 (ko) | 혈중 지질 저하작용을 갖는 신규한 스피로히단토인 유도체 | |
| DE3615446A1 (de) | 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihrer verwendung sowie zwischenprodukte | |
| DD291325A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten pyrido(2,3-d)pyrimidinen |