SK77697A3 - Diaminoether diclavulanate and preparation method thereof - Google Patents
Diaminoether diclavulanate and preparation method thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK77697A3 SK77697A3 SK776-97A SK77697A SK77697A3 SK 77697 A3 SK77697 A3 SK 77697A3 SK 77697 A SK77697 A SK 77697A SK 77697 A3 SK77697 A3 SK 77697A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- salt
- clavulanic acid
- diclavulanate
- ether
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- -1 aliphatic carboxylic ester Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 4
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VXPJBVRYAHYMNY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[2-(methylamino)ethoxy]ethanamine Chemical compound CNCCOCCNC VXPJBVRYAHYMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Diklavulanát, odvedený od kyseliny klavulánovej a diaminoéteru vzorca (I), kde R1 je alkylénová skupina, majúca prípadne jeden alebo viac inertných substituentov a každý z R2 a R3 je vodíkový atóm alebo alkylová skupina, majúca prípadne jeden alebo viac inertných substituentov, alebo R2 aR3 dohromady tvoria heterocyklický kruh majúci 4 až 7 uhlíkových atómov, prípadne majú jeden alebo viac inertných substituentov. Soľ sa pripravuje reakciou bis(2-dialkylaminoalkylén) éteru a! lebo jeho soli s kyselinou klavulánovou v organickom rozpúšťadle a izoláciou výslednej soli. Soľ kyseliny klavulánovej má použitie vo farmaceutických receptúrach spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, a pripadne beta laktámovým antibiotikom, a dá sa využiť ako medziprodukt na prípravu draselnej soli.
Diklavulanát diaminoéteru a spôsob jeho prípravy
Oblasť techniky
Vynález sa týka solí kyseliny klavulanovej, ich prípravy a farmaceutických prípravkov ich obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Kyselina klavulanová je aktívna v antibiotických prípravkoch, pretože inhibuje mnoho beta laktamázových enzýmov, ktoré štiepia beta-laktámový kruh antimikrobiálne účinných látok, ako sú penicilíny a cefalosporíny. Preto kyselina klavulanová zvyšuje antibakteriálnu účinnosť týchto antimikrobiálnych agens. Kyselina klavulanová má tento vzorec:
GB-A-1578739 popisuje triedu amínových solí kyseliny klavulanovej a spôsob prípravy kyseliny klavulanovej, pri ktorom môžu soli ľahšie vytvárať stabilné farmaceutické kompozície než doposiaľ opísané soli kyseliny klavulanovej. Ostatné amínové soli sú popísané napríklad v GBA-2264944, WO 93/25557 a WO 94/22873 a EP-A-0026044, EP-A-0387178 aEP-A-0562583.
Pre amínové soli kyseliny klavulanovej je typické, že buď nekryštalizujú alebo vyžadujú na dosiahnutie kryštalizácie pridanie veľmi veľkého množstva rozpúšťadla, ako napríklad acetónu, alebo kryštalizujú tak, že vytvárajú kryštály tvaru jemných ihličiek, ktoré sa neochotne usadzujú a obtiažne filtrujú, prepierajú a sušia.
Preto je zámerom tohto vynálezu zmierniť také ťažkosti a poskytnúť vysoko stabilnú čistú soľ klavulanovej kyseliny, ktorá by ľahko kryštalizovala, alebo kryštalizovala v podobe kryštálov v tvare ružíc, ktoré sa ľahko filtrujú.
Podstata vynálezu
Podľa jedného vynálezu sa pripravuje diklavulanát odvodený od kyseliny klavulanovej a diaminoéteru vzorca
kde R1 je alkylénová skupina (termín alkylénová zahrnuje cykloalkylén a alkylóm substituovaný cykloalkylén), poprípade majúci jeden alebo viac inertných substituentov, a každý z R2 a R3 je vodíkový atóm alebo alkylová skupina (termín alkylová zahrnuje cykloalkyl a alkylóm substituovaný cykloalkyl), poprípade majúci jeden alebo viac inertných substituentov, alebo R2 a R3 spolu tvoria heterocyklický kruh so 4 až 7 uhlíkovými atómami, majúci opäť poprípade jeden alebo viac inertných substituentov. Keď R a R predstavujú alkylové skupiny, výhodne každá s najviac 8 atómami uhlíka, výhodne sú obe rovnaké.
Je výhodné, keď R1 neobsahuje viac než štyri atómy uhlíka a keď skupiny R2 a R3 neobsahujú dohromady viac než štyri atómy uhlíka. Najvýhodnejšie diaminoéter zahrnuje bis(2diaminoetyl)éter, ktorý výhodne tvorí vysoko čistú soľ kyseliny klavulanovej a ktorý môže byť kryštalizovaný z vodného roztoku pri pridaní vhodného rozpúšťadla, ako acetónu alebo izopropanolu. Bolo zistené, že použitím bis(2-dimetylaminoetyl)éteru môže byť izolovaná nekryšta-. lická monoklavulanátová soľ, ktorá výhodne umožňuje izoláciu v podstate homogénneho diklavulanátu. Ďalej ešte, diklavulanátová soľ bis(2-metylaminoetyl)éteru nemôže tvoriť normálne pravý solvát, táto charakteristika zabraňuje prenášaniu rozpúšťadla, teda sa podstatnou mierou zabraňuje kontaminácii ktorýchkoľvek ďalších stupňov procesu.
Soli podľa vynálezu sú samé o sebe farmaceutický prijateľné a môžu byť preto použité dohromady s nosičom, riedidlom alebo vehikulom vo farmaceutických receptúrach. Alternatívne môžu byť soli použité ako medziprodukty na prípravu ďalších farmaceutický prijateľných solí kyseliny klavulanovej, ako je draselná soľ a pre farmaceutické kompozície obsahujúce takú soľ.
Podľa ďalšieho vynálezu sa chráni spôsob prípravy diaminoetérovej soli kyseliny klavulanovej, ako je hore definovaná, ktorý zahrnuje reakciu diaminoéteru s kyselinou klavulanovou v organickom rozpúšťadle a izoláciu vzniknutej soli. Výhodne predstavuje organické rozpúšťadlo alifatický karboxylový ester alebo s vodou v podstate nemiešateľný alifatický ketón, výhodné rozpúšťadlo je etylacetát. Rozpúšťadlo môže ďalej zahrnovať spolurozpúšťadlo, ktorým môže byť napríklad acetón, acetonitril alebo tetrahydrofurán, výhodne zlepšujúci kryštalizačné vlastnosti a kvalitu získaných solí.
Získaná soľ, ako je hore ukázané, môže byť konvertovaná na ďalšiu farmaceutický prijateľnú soľ kyseliny klavulanovej, ako na draselnú soľ, ktorá je potom vhodná na použitie vo farmaceutickej receptúre.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa chráni farmaceutická kompozícia zahrnujúca farmaceutický prijateľnú soľ kyseliny klavulanovej, vyrábanú v podstate spôsobom, ako bolo vpredu opísané a jej farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo vehikulum. Ďalej kompozícia výhodne v zahrnuje beta laktámové antibiotikum. Čiže účinnosť beta laktámového antibiotika je udržaná, keď je podávané s farmaceutický prijateľnou soľou podľa vynálezu. Typické použité antibiotikum môže byť penicilín a/alebo cefalosporín.
Podľa ešte ďalšieho aspektu tohto vynálezu sa poskytuje spôsob prípravy diaminoéterovej soli kyseliny klavulanovej, ktorá má nový, kryštalický vzhľad, kde spôsob zahrnuje prípravu v podstate bezvodého roztoku kyseliny klavulanovej alebo jej soli v organickom rozpúšťadle, ktorý je udržovaný pri teplote medzi približne 0 a 15 °C, výhodne nižšej než 10 °C a reagujúci s diaminoéterom v organickom rozpúšťadle. Spôsob privádza výhodne diaminoéterovú soľ kyseliny klavulanovej ku kryštalizácii do tvaru kryštálov v podstate hviezdicového typu, t.j., kde niekoľko ihličkových kryštálov vychádza z jedného kryštalizačného zárodku. Toto je presvedčivo jedinečná vlastnosť tejto amínovej soli, ktorej vzhľad kryštálov nebol pre amínovú soľ kyseliny klavulanovej doposiaľ opísaný. Tento tvar kryštálov poskytuje značné výhody v tom, že také kryštály sa v rozpúšťadle rýchlo usadzujú, môžu byť rýchlo filtrované a premývané, a keď sa sušia, je výsledkom produkt so zlepšenými spracovateľskými charakteristikami.
Organické rozpúšťadlo zahrnuje výhodne alifatický karboxylový ester alebo alifatický ketón, v podstate nemiešateľný s vodou, výhodné rozpúšťadlo je etylacetát. Rozpúšťadlo môže ďalej zahrnovať spolurozpúšťadlo, ktorým môže byť napríklad acetón, eacetonitril alebo tetrahyrofurán, ktorý výhodne zlepšuje kryštalizačné vlastnosti a kvalitu získaných solí.
Ako je dobre známe z vedeckej literatúry, ukázalo sa, že určité amínové soli kyseliny klavulanovej tvoria hydráty a solváty. Všeobecne nie sú také zlúčeniny dobre definované a majú premenlivé zloženie. Tiež pri niektorých príležitostiach, aby sa demonštrovala ich existencia, bolo nutné nájsť podmienky, ktoré sa bežne počas procesu znovuzískania a čistenia kyseliny klavulanovej neaplikujú. V niektorom prípade môže byť tvorba solvátov značnou nepríjemnosťou, pre nevyhnutnosť previesť rozpúšťadlo do ďalších stupňov postupu. Diaminoéterové soli kyseliny klavulanovej sa normálne neprejavujú tvorbou solvátov s bežne používanými rozpúšťadlami pri procesoch extrakcie a čistenia kyseliny klavulanovej. Avšak ich existencia ako prechodných alebo nízkoúrovňových medziproduktov, v ktorých je rozpúšťadlo volne viazané, nemôže byť úplne vylúčená. Preto diaminoéterové soli kyseliny klavulanovej, v ktorých sú prítomné tak malé množstvá rozpúšťadla alebo vody, je treba uvažovať ako spadajúce do predmetu ochrany tohto vynálezu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález je ďalej objasnený na príkladoch, doplnených vyobrazeniami na sprievodných výkresoch, kde obr. 1 až 3 znázorňujú: obr. 1 infračervené spektrum kryštalického produktu z príkladu 1, obr. 2 tvar kryštálov získaných v príklade 1 a obr. 3 hviezdicový typ kryštálov získaných v príklade 2.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava diklavulanátu bis(2-dimetylaminoetyl) éteru
Síran horečnatý a roztok kyseliny klavulanovej, odfarbený pôsobením dreveného uhlia, rozpustenej vetylacetáte bol pripravený známymi prostriedkami. Ku 100 ml tohto roztoku s obsahom 3,0 % hmotn. kyseliny klavulanovej bolo pridaných 100 ml acetónu a výsledná zmes bola miešaná pri teplote okolia. Potom tam bol pomaly pri neustálom miešaní pridaný roztok 2.0 g bis(2-aminoetyl) éteru ( komerčne dostupný ako Jeffcat ZF-20) v 8.0 ml acetónu až do bodu, keď roztok dostane zákal spôsobený vznikom jemnej suspenzie olejových kvapôčok. Malá vzorka sa umiestnila do skúmavky a pridal sa nepatrný prebytok amínu, nasledovaný acetónom až do okamihu, keď sa suspenzia vyjasnila. Po krátkej chvíľke sa pozorovali kryštály. Táto suspenzia kryštálov bola pridaná späť do pôvodnej zmesi, aby pôsobila ako kryštalizačný zárodok a pokračuje pridávanie zvyšného roztoku amínu. Kryštalizácia zmesi bola dokončená pri miešaní za teploty okolia po dobu 30 minút a potom pri 0 - 3 °C ďalšie dve hodiny. Biely kryštalický produkt bol potom filtrovaný, premytý trochou acetónu a sušený cez noc vo vákuu k výťažku 3,5 g soli (výťažok 83 %). Tvar získaných kryštálov je vidieť na obr. 2, čo je mikrofotografia šarže kryštálov so zväčšením 100 x.
Analýza získaného kryštalického produktu dáva tieto výsledky:
| Vypočítané | ||
| Uhlík (%) | 51,79 | 51,61 |
| Vodík (%) | 6,85 | 6,86 |
| Dusík (%) | 10,09 | 10,03 |
Bod tavenia (°C) 152 až 154 °C tavené za rozkladu.
FT-IR ukazuje obr. 1
Príklad 2
Príprava diklavulanátu bis(2-dimetylaminoetyl) éteru vo forme hviezdicových kryštálov
Roztok kyseliny klavulanovej, upravený odfarbením dreveným uhlím (0,25 % hmotn. kyseliny klavulanovej) v etylacetáte bol pripravený obvyklým spôsobom. Jeden liter tohto roztoku bol redukovaný na 100 ml s použitím rotačnej odparky. K tomuto roztoku bolo pridaných 100 ml acetónu (obsah vody menej než 0,2 % obj.) a výsledná zmes bola miešaná pri 5 až 10 °C. Potom bolo rýchlo pridaných 1,5 g bis(2-dimetylaminoetyl) éteru v 6,0 ml acetónu pri prudkom miešaní. Tvorenie kryštálov bolo rýchle a potom bola rýchlosť miešania znížená na nutné minimum. Kryštalizácia zmesi bola dokončená pri miešaní pri 5 až 10 °C po dobu 30 min a potom pri 0 až 3 °C po dobu ďalších dvoch hodín. Biely kryštalický produkt v tvare hustej zmesi hviezdicovito a ihlovito utváraných kryštálov bol potom filtrovaný, premývaný troškou acetónu a sušený cez noc vo vákuu do výťažku 2,8 g soli (výťažok 80 %). Tvar získaných kryštálov je vidieť na obr. 3, čo je mikrofotografia šarže kryštálov so zväčšením 100 x.
Príklad 3
Príprava draselnej soli kyseliny klavulanovej
Pri miešaní a teplote okolia bolo rozpustených 1,0 g diklavulanátu bis(2-dimetyl-aminoetyl) éteru v 75 ml izopropanolu obsahujúceho 2,2 % obj. vody. K tomuto roztoku bolo pridaných
2,5 ml 2 N roztoku 2-etylhexanoátu draselného v izopropanole za neustáleho miešania. Po dokončení tohto pridávania bola zmes miešaná pri teplote okolia 30 min a potom pri 0 až 3 °C po dobu ďalších dvoch hodín. Produkt bol filtrovaný, premytý izopropanolom a acetónom a sušený cez noc vo vákuu do výťažku 0,64 g soli (výťažok 75 %).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (17)
1. Diklavulanát odvodený od kyseliny klavulanovej a diaminoéteru vzorca kde R1 je alkylénová skupina, majúca poprípade jeden alebo viac inertných substituentov a každý z R2 a R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, majúca poprípade jeden alebo viac inertných substituentov, alebo R2 a R3 dohromady dopĺňajú heterocyklický kruh majúci 4 až 7 uhlíkových atómov, majúci poprípade jeden alebo viac inertných substituentov.
2. Diklavulanát podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R1 obsahuje maximálne štyri atómy uhlíka.
9 T
3. Diklavulanát podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že R a R predstavujú každý alkylovú skupinu, majúcu maximálne 8 atómov uhlíka.
4. Diklavulanát podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že R2 a R3 dohromady obsahujú maximálne 4 atómy uhlíka.
5. Diklavulanát podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že diaminoéter zahrnuje bis(2-dimetylaminoetyl) éter.
6. Spôsob prípravy soli kyseliny klavulanovej podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu diaminoéteru s kyselinou klavulanovou alebo jej soľou v organickom rozpúšťadle a izoláciu výslednej soli.
7. Spôsob prípravy soli kyseliny klavulanovej podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v podstate hviezdicového typu kryštálov, vyznačujúci sa tým, že sa pripraví v podstate bezvodý roztok kyseliny klavulanovej alebo jej soli v organickom rozpúšťadle, ktorý sa udržuje na teplote medzi 0 a 15 °C a nechá sa reagovať kyselina klavulanová alebo jej soľ s diaminoéterom v organickom rozpúšťadle.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že teplota roztoku sa udržuje pod 10 °C.
9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 6 až 8, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo zahrnuje alifatický karboxylový ester alebo, s vodou v podstate nemiešateľný, alifatický ketón.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že karboxylový ester je etylacetát.
11. Spôsob podľa niektorého z nárokov 6 až 10, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo obsahuje ďalej spolurozpúšťadlo.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že spolurozpúšťadlo zahrnuje acetón, acetonitril alebo tetrahydrofurán.
13. Spôsob podľa jedného z nárokov 6 až 12, vyznačujúci sa tým, že výsledná soľ sa premení na ďalšiu farmaceutický prijateľnú soľ kyseliny klavulanovej.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že ďalšia farmaceutický prijateľná soľ je draselná soľ.
15. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľnú soľ kyseliny klavulanovej, podľa niektorého z nárokov 1 až 5, alebo soľ vyrobenú spôsobom podľa niektorého z nárokov 6 až 14 a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo vehikulum.
16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že kompozícia obsahuje ďalej beta laktámové antibiotikum.
17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že antibiotikum zahrnuje penicilín a/alebo cefalosporín.
1/2
Obr.
λ
PľTK-^T·
2/2
Obr. 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9426261.5A GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1994-12-24 | Clavulanic acid salts |
| PCT/GB1995/003039 WO1996020199A2 (en) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Diclavulanate salt with a diamino ether and process of preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK77697A3 true SK77697A3 (en) | 1998-01-14 |
| SK282663B6 SK282663B6 (sk) | 2002-11-06 |
Family
ID=10766624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK776-97A SK282663B6 (sk) | 1994-12-24 | 1995-12-22 | Diklavulanát diaminoéteru, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia ho obsahujúca |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5786351A (sk) |
| EP (1) | EP0799233B1 (sk) |
| JP (1) | JPH10511386A (sk) |
| KR (1) | KR100416946B1 (sk) |
| CN (1) | CN1081640C (sk) |
| AP (1) | AP670A (sk) |
| AR (1) | AR004165A1 (sk) |
| AT (1) | ATE178606T1 (sk) |
| AU (1) | AU702968B2 (sk) |
| BG (1) | BG62971B1 (sk) |
| BR (1) | BR9510250A (sk) |
| CA (1) | CA2208520C (sk) |
| CZ (1) | CZ289287B6 (sk) |
| DE (1) | DE69508962T2 (sk) |
| DK (1) | DK0799233T3 (sk) |
| EE (1) | EE9700139A (sk) |
| ES (1) | ES2132756T3 (sk) |
| FI (1) | FI972464A (sk) |
| GB (1) | GB9426261D0 (sk) |
| GE (1) | GEP20002212B (sk) |
| GR (1) | GR3030629T3 (sk) |
| HU (1) | HUT77090A (sk) |
| IL (1) | IL116498A (sk) |
| IS (1) | IS4501A (sk) |
| MD (1) | MD1738F2 (sk) |
| MY (1) | MY114213A (sk) |
| NO (1) | NO313200B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ297857A (sk) |
| OA (1) | OA10861A (sk) |
| PL (1) | PL182364B1 (sk) |
| RO (1) | RO118429B1 (sk) |
| RU (1) | RU2152948C1 (sk) |
| SE (1) | SE520665C2 (sk) |
| SI (2) | SI9520145A (sk) |
| SK (1) | SK282663B6 (sk) |
| TJ (1) | TJ269B (sk) |
| TR (1) | TR199501675A2 (sk) |
| TW (1) | TW401409B (sk) |
| WO (1) | WO1996020199A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA9510880B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| CN1238776A (zh) * | 1996-11-11 | 1999-12-15 | 吉斯特-布罗卡迪斯有限公司 | 制备棒酸盐和酯的方法 |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| US7767823B2 (en) | 2000-05-13 | 2010-08-03 | Smithkline Beecham Limited | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
| US8461327B2 (en) | 2008-04-02 | 2013-06-11 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Diamine salts of carboxylic acids |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| US4255332A (en) * | 1977-09-01 | 1981-03-10 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate |
| US4454069A (en) * | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| DE3063683D1 (en) | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| PT86631B (pt) | 1987-01-29 | 1992-01-31 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de uma nova forma cristalina de clavulanato de potassio |
| US5288861A (en) | 1987-01-29 | 1994-02-22 | Beecham Group Plc | Potassium clavulanate in rosette form |
| ES2010143A6 (es) | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| HUT69372A (en) * | 1993-03-26 | 1995-09-28 | Gist Brocades Nv | Diamine salts of clarulanic acid, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
-
1994
- 1994-12-24 GB GBGB9426261.5A patent/GB9426261D0/en active Pending
-
1995
- 1995-12-21 IL IL11649895A patent/IL116498A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 AR ARP950100702A patent/AR004165A1/es active IP Right Grant
- 1995-12-21 ZA ZA9510880A patent/ZA9510880B/xx unknown
- 1995-12-22 CZ CZ19971920A patent/CZ289287B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 DK DK95941809T patent/DK0799233T3/da active
- 1995-12-22 JP JP8520309A patent/JPH10511386A/ja active Pending
- 1995-12-22 EE EE9700139A patent/EE9700139A/xx unknown
- 1995-12-22 SI SI9520145A patent/SI9520145A/sl unknown
- 1995-12-22 TJ TJ97000473A patent/TJ269B/xx unknown
- 1995-12-22 KR KR1019970704332A patent/KR100416946B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 EP EP95941809A patent/EP0799233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 RU RU97112159/04A patent/RU2152948C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 US US08/737,891 patent/US5786351A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 HU HU9701685A patent/HUT77090A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 MD MD97-0230A patent/MD1738F2/ro unknown
- 1995-12-22 AT AT95941809T patent/ATE178606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 SI SI9530245T patent/SI0799233T1/xx unknown
- 1995-12-22 SK SK776-97A patent/SK282663B6/sk unknown
- 1995-12-22 TR TR95/01675A patent/TR199501675A2/xx unknown
- 1995-12-22 CA CA002208520A patent/CA2208520C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 RO RO97-01119A patent/RO118429B1/ro unknown
- 1995-12-22 DE DE69508962T patent/DE69508962T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 CN CN95197032A patent/CN1081640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 AP APAP/P/1997/001013A patent/AP670A/en active
- 1995-12-22 ES ES95941809T patent/ES2132756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 BR BR9510250A patent/BR9510250A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 NZ NZ297857A patent/NZ297857A/en unknown
- 1995-12-22 PL PL95321092A patent/PL182364B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 WO PCT/GB1995/003039 patent/WO1996020199A2/en active IP Right Grant
- 1995-12-22 AU AU43110/96A patent/AU702968B2/en not_active Ceased
- 1995-12-22 GE GEAP19953795A patent/GEP20002212B/en unknown
- 1995-12-23 MY MYPI95004076A patent/MY114213A/en unknown
-
1996
- 1996-01-06 TW TW085100132A patent/TW401409B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-09 IS IS4501A patent/IS4501A/is unknown
- 1997-06-10 FI FI972464A patent/FI972464A/fi unknown
- 1997-06-17 SE SE9702306A patent/SE520665C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 NO NO19972946A patent/NO313200B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 OA OA70038A patent/OA10861A/en unknown
- 1997-06-25 BG BG101671A patent/BG62971B1/bg unknown
-
1999
- 1999-06-30 GR GR990401715T patent/GR3030629T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0418716B1 (de) | Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen | |
| EP0562583B1 (de) | Neue Alkylendiammonium-diclavulanat-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
| DE69021296T2 (de) | Salze von optisch aktiven 4-Hydroxy-8-(3-niederalkoxy-4-phenylsulfonylphenyl)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazinen und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| SK77697A3 (en) | Diaminoether diclavulanate and preparation method thereof | |
| DE1795022C3 (de) | Lysergsäurederivate | |
| DE3312533A1 (de) | Carbapenem-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
| US3821226A (en) | 6-methyl-8b-ureido-ergolenes | |
| SK111197A3 (en) | Clavulanic acid salts | |
| DE4131584A1 (de) | Imidazolylmethyl-pyridine, ihre herstellung und anwendung als pharmazeutika | |
| DE69131774T2 (de) | Antibakterielle penem-ester derivate | |
| DE3531453A1 (de) | Substituierte 7-oxomitosan-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel | |
| DE1143817B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Phenoxyacylamidopenicillansaeure-derivaten und von nicht giftigen Salzen derselben | |
| EP0101170B1 (en) | Process for the manufacture of sodium cefoperazone | |
| MXPA97004693A (en) | Clavulan acid salts | |
| AT332974B (de) | Verfahren zur herstellung neuer penicilline | |
| DE2157693A1 (de) | Verfahren zur Isolierung von Cephalos porin C in Form eines mit einem Losungs mittel extrahierbaren N substituierten De nvates | |
| DD149466A5 (de) | Verfahren zur herstellung des linksdrehenden enantiomeren des trans-5,6-di-p-methoxyphenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazols | |
| DD145099A5 (de) | Verfahren zur herstellung von z-2- cylamino-3-monosubst.-propionaten | |
| GB2298201A (en) | Clavulanic acid benzhydrylamine salts | |
| DE3314843A1 (de) | 1-amidino-2,3,3a,8-tetrahydro-1h-pyrazolo (5,1-a)isoindol, verfahren zu dessen herstellung, diese verbindung enthaltende zubereitungen und zwischenprodukte | |
| MXPA00011833A (es) | Procedimiento para preparar sales cristalinas de amoxicilina | |
| CZ20004445A3 (cs) | Způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu |