SK6252001A3

SK6252001A3 - New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it

Info

Publication number: SK6252001A3
Application number: SK625-2001A
Authority: SK
Inventors: Torkel Gren; Anders Ringberg; Martin Wikberg; Randy J Wald
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1998-11-11
Filing date: 1999-11-11
Publication date: 2002-01-07
Also published as: EP1128819B1; BRPI9915142B8; SE9803871D0; SI1128819T1; TWI267385B; DK1128819T3; HU226582B1; DE69910604T2; KR100467384B1; IL142809A0; GEP20022833B; KR20010075695A; WO2000027364A1; RS49891B; ZA200103575B; CZ299582B6; DE69910604D1; CA2350061C; AU1436600A; CA2350061A1

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka farmaceutických perličiek s regulovaným uvoľňovaním obsahujúcich liek, prípravku, ktorý obsahuje uvedené perličky s regulovaným uvoľňovaním a spôsobu prípravy uvedených perličiek.

Doterajší stav techniky

Bežný typ perličiek s regulovaným uvoľňovaním obsahuje inertné jadro, ako je cukorná g ulička, potiahnuté s vnútornou, liek obsahujúcou vrstvou, a vonkajšou membránovou vrstvou, regulujúcou uvoľňovanie z vnútornej vrstvy.

Príklad takýchto perličiek s regulovaným uvoľňovaním je opísaný v americkej patentovej prihláške US-A-5,783,215, kde každá perlička obsahuje (i) jednotku jadra z rozpustného alebo nerozpustného inertného materiálu, (ii) prvú vrstvu na jednotke jadra obsahujúcu účinnú zložku dispergovanú v hydrofilnom polymére, (iii) prípadne druhú vrstvu hydrofilného polyméru pokrývajúcu prvú vrstvu, a (iv) najvonkajšiu membránovú vrstvu účinnú pre regulované uvoľňovanie účinnej zložky.

Vo vyššie uvedených a podobných perličkách s regulovaným uvoľňovaním nie je nezvyčajné, ak sa použije ochranná izolačná vrstva vo forme malého množstva (napríklad 1 až 3 %) vo vode rozpustného polyméru, ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) alebo polyvinylpyrolidón (PVP), medzi inertným jadrom a vrstvou obsahujúcou účinnú zložku. Jej účelom vo všeobecnosti je izolovať liek od povrchu jadra v prípade, že je možná chemická interakcia liekjadro a/alebo vyhladiť povrch inertného jadra tak, že plocha povrchu je konzistentnejšia od miesta k miestu, v dôsledku čoho sa zlepšuje kvalita poťahu, keď sa aplikuje vrstva lieku a membránová vrstva s regulovaným uvoľňovaním.

Podľa predloženého vynálezu sa teraz prekvapujúco zistilo, že aplikáciou relatívne tenkej vrstvy vo vode nerozpustného polyméru na inertné jadro ako ·· ·· • · · · · • · · ·

-2·· ·· • · · · · • · ·· • · · · · ···· ······ ·· ·· ··· ·· ·· ··· ochrannej izolačnej vrstvy sa môžu dosiahnuť určité výhody, okrem tých, ktoré sú uvedené vyššie.

Podstata vynálezu

Po prvé, v prípade rozpustného jadra, ako je napríklad cukomé jadro, sa môže maximalizovať množstvo času, v ktorom by sa roztok vo vnútri perličky nasýtil, vzhľadom na liek. Teda, zabránením toho, aby sa rozpustné jadro stalo zásobníkom pre rozpúšťanie lieku, sa relatívny čas, počas ktorého by nasýtený roztok zostával vo vnútri perličky počas obdobia uvoľňovania mohol výrazne zvýšiť. To znamená, že sa dosiahne podstatne dlhšia fáza nulového stavu uvoľňovania lieku (fáza, kedy je rýchlosť uvoľňovania lieku v zásade konštantná) (a menej v nežiaducej zostupnej fáze rýchlosti uvoľňovania). Inými slovami, vo všeobecnosti použitie hrubej vrstvy ochrannej izolačnej vrstvy bude umožňovať, aby sa profil uvoľňovania lieku menil predpokladaným spôsobom, predovšetkým pre lieky so strednou až vysokou rozpustnosťou vo vode. Taktiež sa bez presunu lieku do ochrannej izolačnej vrstvy bude uvoľňovať všetok liek.

Po druhé, možný vplyv materiálu jadra na uvoľňovanie lieku, predovšetkým osmotického tlaku alebo napučiavania materiálu jadra, ktoré by mohli potenciálne spôsobovať vnútorný tlak a roztrhnutie filmu, sa môže minimalizovať.

Po tretie, skutočná počiatočná fáza oneskorenia (žiadne alebo veľmi malé množstvo počiatočného uvoľňovaného liečiva), ktorá sa vo všeobecnosti pozoruje pri perličkách s regulovaným uvoľňovaním podľa doterajšieho stavu techniky, predovšetkým pri prípravky s pomalým uvoľňovaním, kde je pomalší vtok vody, sa môže zásadne zredukovať alebo eliminovať, relatívne nezávisle od rýchlosti uvoľňovania ustáleného stavu.

Predložený vynález teda poskytuje perličku s regulovaným uvoľňovaním, ktorá obsahuje:

(i) jednotku jadra pozostávajúcu z v podstate vo vode rozpustného alebo vo vode napučiavateľného inertného materiálu, ktorý obsahuje;

(ii) prvú vrstvu na jednotke jadra pozostávajúcu z v podstate vo vode nerozpustného polyméru;

·· ·· · ·· ·· · • · · · ···· ····

3···· ······ ············ • · · · ······ ·· ·· ··· ·· ·· ··· (iii) druhú vrstvu pokrývajúcu prvú vrstvu, ktorá obsahuje účinnú zložku;

a (iv) tretiu vrstvu polyméru na druhej vrstve účinnú na regulované uvoľňovanie účinnej zložky, pričom uvedená prvá vrstva je uspôsobená na regulovanie penetrácie vody do jadra.

Termín regulovanie penetrácie vody do jadra, ako sa tu používa, znamená, že vtok vody do jadra by mal byť oneskorený regulovaným spôsobom do takého rozsahu, že profil uvoľňovania lieku sa bude meniť predpokladaným spôsobom. Teda, zatiaľ čo v mnohých prípadoch môže byť výhodné, že penetrácia vody do jadra sa v podstatnej miere alebo úplne odstráni, určitý regulovaný vtok vody do jadra môže byť v iných prípadoch akceptovateľný.

Vyššie uvedená prvá vrstva vo vode nerozpustného materiálu môže tiež slúžiť na zabezpečenie mechanickej integrity jadra.

Vyššie uvedená tretia vrstva alebo vrstva s regulovaným uvoľňovaním je prípadne potiahnutá jednou alebo viacerými prídavnými vrstvami vo vode rozpustného alebo nerozpustného polyméru, ako je napríklad netermoplastický rozpustný polymér, na zníženie lepivosti perličiek pri následnom spracovaní, ako je vytvrdzovanie a plnenie do kapsúl, alebo sekundárnym funkčným poťahom, ako je enterický poťah, ktorý spomaľuje nástup uvoľňovania lieku. Takáto prídavná vrstva môže prípadne obsahovať liek na bezprostredné uvoľnenie.

Prvá vrstva (ii), uvedená vyššie, zvyčajne pozostáva z viac ako približne 2 % (hmot./hmot.) finálneho zloženia perličky, výhodne viac ako približne 3 % (hmot./hmot.), napríklad od približne 3 % do asi 80 % (hmot./hmot.).

Množstvo druhej vrstvy (iii), uvedenej vyššie, zvyčajne predstavuje od približne 0,05 do asi 60 % (hmot./hmot.), výhodne od približne 0,1 do asi 30 % (hmot./hmot.) z finálneho zloženia perličky.

-4···· ······ ·· ·· ··· ·· ·· ···

Množstvo tretej vrstvy (iv), uvedenej vyššie, zvyčajne predstavuje od približne 1 do asi 50 % (hmot./hmot.), výhodne od približne 2 do asi 25 % (hmot./hmot.) finálneho zloženia perličky.

Jednotka jadra má typicky veľkosť v rozsahu od približne 0,05 do asi 2 mm.

Predložený vynález sa ďalej týka viacjednotkového prípravku obsahujúceho uvedené perličky s regulovaným uvoľňovaním, ako je kapsula alebo tableta.

Jadrom je výhodne vo vode rozpustný alebo napučiavateľný materiál, a môže ním byť akýkoľvek materiál, ktorý sa zvyčajne používa ako jadrá alebo akýkoľvek iný farmaceutický prijateľný vo vode rozpustný alebo vodou napučiavateľný materiál upravený do perličiek alebo peliet.

Perličkami sú najmä guličky sukrózy/škrobu (cukorné guličky NF), kryštály sukrózy alebo vytláčané a vysušené guličky, ktoré typicky obsahujú excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza a laktóza.

V podstate vo vode nerozpustný materiál v prvej vrstve alebo v ochrannej izolačnej vrstve je vo všeobecnosti Gl nerozpustný alebo Gl čiastočne nerozpustný polymér tvoriaci film (latex alebo rozpustený v rozpúšťadle). Ako príklady sa môžu spomenúť etylcelulóza, acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy, polymetakryláty, ako je kopolymér etylakrylátu/metylmetakrylátu (Eudragit NE-30D) a amóniometakrylátový kopolymér typov A a B (Eudragit PL30D a RS30D), a silikónové elastoméry. Zvyčajne sa použije plastikátor spolu s polymérom. Príklady plastikátorov zahrňujú: dibutylsebakát, propylénglykol, trietylcitrát, tributylcitrát, ricínový olej, acetylované monoglyceridy, acetyltrietylcitrát, acetylbutylcitrát, dietylftalát, dibutylftalát, triacetín, frakcionovaný kokosový olej (triglyceridy so stredne dlhým reťazcom).

Druhá vrstva obsahujúca účinnú zložku môže pozostávať z účinnej zložky (lieku) s alebo bez polyméru ako spojiva. Spojivo, ak sa použije, je zvyčajne hydrofilné, ale môže byť rozpustné vo vode alebo nerozpustné vo vode. Príkladmi polymérov, ktoré sa môžu použiť v druhej vrstve obsahujúcej účinný liek, sú hydrofilné polyméry, ako je polyvinylpyrolidón (PVP), polyalkylénglykol, ako je polyetylénglykol, želatína, polyvinylalkohol, škrob a jeho deriváty, deriváty celulózy,

-5·· ·· · ·· ·· · • · · · ···· ···· • · · · · · · ··· ···· ··· ··!

·· ·· ··· ·· ·· ··· ako je hydroxypropylmetyl-celulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, karboxyetylcelulóza, karboxymetylhydroxyetylcelulóza, polyméry akrylovej kyseliny, polymetakryláty alebo ďalšie farmaceutický prijateľné polyméry.

V súvislosti s predloženým vynálezom sa môžu použiť veľmi rozmanité terapeuticky účinné činidlá. Hoci terapeutickým činidlom je zvyčajne liek s nízkou alebo strednou dávkou, podľa predloženého vynálezu sa môže uvažovať tiež s použitím liekov s vysokými dávkami. Terapeutickým činidlom je výhodne rozpustný alebo vo vode mierne rozpustný liek (napríklad s rozpustnosťou zodpovedajúcou od menej ako 1 do približne 30 ml vody na gram roztoku pri teplote medzi 15 °C a 25 °C).

Pomer lieku k hydrofilnému polyméru v druhej vrstve je zvyčajne v rozsahu od 1 : 100 do 100 :1 (hmot./hmot.).

Vhodné polyméry na použitie v tretej vrstve alebo membráne, na regulovanie uvoľňovania lieku sa môžu zvoliť z vo vode nerozpustných polymérov alebo polymérov s rozpustnosťou závislou od hodnoty pH, ako je napríklad etylcelulóza, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát celulózy, acetáttrimelitát celulózy, polymetakryláty alebo ich zmesi, prípadne kombinované s plastikátormi, ako je uvedené vyššie. Vrstva s regulovaným uvoľňovaním prípadne obsahuje okrem vyššie uvedených polymérov ďalšiu látku (ďalšie látky) s rozdielnymi charakteristikami rozpustnosti, na adjustovanie permeability, a tým rýchlosti uvoľňovania, vrstvy s regulovaným uvoľňovaním. Príkladmi polymérov, ktoré sa môžu použiť ako modifikátory, napríklad spolu s etylcelulózou, zahrňujú: HPMC, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón (PVP), polyvinylalkohol, polyméry s rozpustnosťou závisiacou od hodnoty pH, ako je acetátftalát celulózy alebo amóniometakrylátový kopolymér a kopolymér metakrylovej kyseliny, alebo ich zmesi. V prípadne potreby sa môžu do vrstvy s regulovaným uvoľňovaním zahrnúť tiež prísady, ako je sukróza, laktóza a povrchovo aktívne látky farmaceutickej kvality.

···· ······ ·· ·· ··· ·· ·· ···

Okrem toho predložený vynález poskytuje tiež spôsob prípravy perličiek s regulovaným uvoľňovaním a príslušných prípravkov. Tento spôsob zahrňuje nasledujúce kroky:

a) poskytnutie jednotky jadra pozostávajúcej z v podstate vo vode rozpustného alebo vo vode napučiavateľného materiálu;

b) aplikovanie prvej vrstvy pozostávajúcej z v podstate vo vode nerozpustného polyméru na uvedené jadro;

c) aplikovanie druhej vrstvy, ktorá obsahuje účinnú zložku a prípadne polymérne spojivo na uvedenú prvú vrstvu; a

d) aplikovanie tretej vrstvy, ktorá je účinná na regulované uvoľňovanie účinnej zložky, na uvedenú druhú vrstvu, pričom množstvo materiálu v uvedenej prvej vrstve je zvolené tak, aby poskytovalo hrúbku vrstvy, ktorá umožňuje regulovanie penetrácie vody do jadra.

Spôsob pripadne zahrňuje ďalší krok aplikácie jednej alebo viacerých prídavných polymérnych vrstiev na jadro, ako bolo uvedené vyššie.

Príprava viacjednotkového prípravku zahrňuje prídavný krok transformovania pripravených perličiek na farmaceutický prípravok, ako je plnenie vopred stanoveného množstva perličiek do kapsule, alebo lisovanie perličiek do tabliet.

Operácie vrstvenia alebo poťahovania sa výhodne uskutočňujú pomocou rozstrekovania roztoku alebo disperzie príslušných vrstvových materiálov na jadro, výhodne v poťahovacom zariadení s fluidným lôžkom.

Po konečnom kroku poťahovania sa perličky prípadne vytvrdzujú, zvyčajne v systéme s kvapalným lôžkom alebo v systéme podnosovej sušiarne, zahrievaním na teplotu približne 30 až 80 °C, napríklad počas 30 až 180 minút. Perličky sa potom pred zastavením procesu vhodne ochladia na teplotu menej ako približne 35 °C.

Farmaceutický prípravok podľa predloženého vynálezu sa môže podávať orálne.

·· ··

-7Príklad triedy zlúčenín, ktoré sa môžu použiť ako účinné zložky podľa predloženého vynálezu zahrňuje 3,3-difenylpropylamíny opísané v amerických patentových prihláškach US-A-5,382,600, US-A-5,559,269 a US-A-5,686,464 (ktorých celé znenie je tu začlenené formou odkazov), ktoré majú nasledovný všeobecný vzorec

	^2;Qy^0Ri ch-ch₂-ch₂-x
v ktorom
R¹	znamená vodík alebo metylovú skupinu;
R²,	R³ a R⁴, navzájom nezávisle od seba znamenajú vodík, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, hydroxyrnetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu alebo halogén; a
X	predstavuje tercíárnu aminoskupinu -NR⁵R⁶, kde R⁵ a R⁶ znamenajú nearomatické uhľovodíkové skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, predovšetkým C^-alkylovú skupinu alebo adamantylovú skupinu a ktoré spoločne obsahujú najmenej tri, výhodne najmenej štyri atómy uhlíka, a z ktorých každý môže niesť hydroxylový substituent, a pričom R⁵ a R⁶ môžu tvoriť kruh spoločne s dusíkom amínu, výhodne nearomatický kruh, ktorý neobsahuje žiaden iný heteroatóm ako amínový dusík,

ich soli s fýziologicky prijateľnými kyselinami a, ak zlúčeniny môžu byť vo forme optických izomérov, racemické zmesi a jednotlivé enantioméry. Príkladom špecifickej zlúčeniny je tolterodín, t.j. (R)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5metylfenyl)-3-fenyl-propanamín, ako aj zodpovedajúci (S)-enantiomér, racemát a účinné 5-hydroxy-metylové metabolity, prekurzorové formy a ich farmaceutický prijateľné soli.

-8Využiteľné analógy k vyššie uvedeným zlúčeninám sú opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 98/43942 (ktorého úplné znenie je tu týmto začlenené ako odkaz).

Vyššie uvedené ako aj posledne menované zlúčeniny vykazujú anticholínergnú aktivitu a môžu sa použiť na liečenie, okrem iného, ochorení močových ciest, zahrňujúcich hyperaktivitu močového mechúra. Stav hyperaktivity močového mechúra spôsobuje časté opakovanie močenia, naliehavosť a/alebo nutkavú inkontinenciu. Hyperaktívne ochorenia močového mechúra zahrňujú tiež noktúriu, t.j. budenie sa v noci na močenie. Pretože hyperaktívny močový mechúr je často spojený s nestabilitou vypudzovacieho svalu, poruchy funkcie močového mechúra môžu byť tiež spôsobené neuropatiou centrálneho nervového systému (hyperreflexia vypudzovacieho svalu) vrátane poranení miechy a mozgu, ako je skleróza multiplex a mŕtvica. Symptómy hyperaktivity močového mechúra môžu vyplývať tiež napríklad z obštrukcie vývodu močového mechúra u mužov (zvyčajne vplyvom hypertrofie prostaty), intersticiálnej cystitídy, lokálneho edému a podráždenia vplyvom ohniska rakoviny v močovom mechúre, radiačnej cystitídy vplyvom rádioterapie panvy a cystitídy. Zlúčeniny vykazujú tiež spazmolytickú aktivitu a môžu sa použiť na liečenie gastrointestinálnych ochorení, vrátane gastrointestinálnej hyperaktivity.

Špecificky, perličky a viacjednotkový prípravok podľa predloženého vynálezu sa preukázali ako veľmi vhodné na podávanie vyššie uvedeného lieku, tolterodínu, chemický názov ktorého je (R)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3fenylpropanamín, a podobne by mohli byť vhodné pre jeho príbuzné zlúčeniny, t.j. hlavný, účinný metabolit tolterodínu, t.j. (R)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5hydroxymetylfenyl)-3-fenylpropanarnín; zodpovedajúci (S)-enantiomér ku tolterodínu, t.j. (S)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanarnín; 5-hydroxymetylový metabolit (S)-enantioméru, t.j. (S)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy5-hydroxymetylfenyl)-3-fenylpropanarnín; ako aj zodpovedajúci racemát tolterodínu, t.j. (R,S)- N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3fenylpropanamín; a jeho prekurzorové formy a jeho farmakologicky prijateľné soli.

Tolterodín sa na trhu predáva na liečenie nestablilného alebo hyperaktívneho močového mechúra so symptómami, ktoré zahrňujú nutkavú

-9·· ·· * · · · • · ·· ·· • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ·· inkontinenciu, naliehavosť a frekvenciu močenia. Vyššie uvedený 5hydroxymetylový metabolit tolterodínu signifikantne prispieva k terapeutickému účinku tolterodínu. Vynikajúcou vlastnosťou tolterodínu je to, že má výrazne menej vedľajších účinkov ako predchádzajúce konvenčné používané lieky, oxybutynín, predovšetkým pokiaľ sa týka tendencie spôsobovať sucho v ústach.

Ak je tolterodín účinnou zložkou v perličke s regulovaným uvoľňovaním, frakcia účinnej zložky, ktorá sa uvoľňuje in vitro je výhodne nie viac ako približne 30 % po jednej hodine, od približne 40 do asi 85 % po troch hodinách a nie menej ako približne 80 % po 7 hodinách.

Podávanie prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu umožňuje dobre regulované uvoľňovanie tolterodínu a tým umožňuje udržiavať v podstate konštantnú hladinu účinného podielu alebo účinných podielov v sére pacienta počas najmenej 24 hodín.

Pod termínom účinný podiel alebo účinné podiely sa rozumejú, v prípade tolterodínu a jemu príbuzných zlúčenín, suma voľných alebo neviazaných (t.j. nie proteínovo viazaných) koncentrácií (i) tolterodínu a jeho aktívneho metabolitu, ak sa podáva tolterodín (alebo prekurzorová forma); alebo (ii) tolterodínu a jeho metabolitu a/alebo (S)-enantioméru tolterodínu a jeho aktívneho metabolitu, ak sa podáva zodpovedajúci racemát (alebo prekurzorová forma); alebo (iii) aktívneho metabolitu, ak sa podáva (R)-5-hydroxymetylový metabolit tolterodínu (alebo prekurzorová forma); alebo (iv) (S)-enantioméru tolterodínu a jeho aktívneho metabolitu, ak sa podáva (S)-enantiomér (alebo prekurzor); alebo (v) aktívneho (S)metabolitu, ak sa podáva (S)-5-hydroxymetylový metabolit.

Termín v podstate konštantný týkajúci sa hladiny aktívneho podielu alebo aktívnych podielov v sére znamená, že profil séra po podávaní prípravku s regulovaným uvoľňovaním v zásade nevykazuje žiadne vrcholné hodnoty. Toto sa dá tiež vyjadriť matematicky použitím indexu fluktuácie (Fl) pre koncentráciu v sére (neviazaného) aktívneho podielu (alebo sumy aktívnych podielov, ak je to relevantné), kde index fluktuácie Fl sa vypočíta ako

Fl = (Cmax - Cmin)/AUC-x/x ·· • · ·· •· ·· • · ·· · • · ·· ·· ·· ·· ·· • · ·· • · ·· • · · ·· • · ·· ·· pričom Cmax a Cmin znamenajú maximálne a minimálne koncentrácie aktívneho podielu, AUCt predstavuje oblasť pod profilom koncentrácie v sére (koncentrácia versus časová krivka) a τ znamená dĺžku dávkového intervalu v čase τ. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu bez ťažkostí pripúšťa priemerný index n fluktuácie (pre n, ktoré predstavuje najmenej 30), ktorý nie je vyšší ako približne 2,0, výhodnejšie nie vyšší ako približne 1,5, predovšetkým výhodne nie vyšší ako približne 1,0, napríklad nie vyšší ako približne 0,8.

Pre tolterodín a jeho 5-hydroxymetylový metabolit, 24-hodinová expozícia, vyjadrené ako AUC neviazaný aktívny podiel (tolterodín plus metabolit) sa zvyčajne pohybuje v rozsahu od približne 5 do asi 150 nIVľh, výhodne od približne 10 do asi 120 nM*h, v závislosti od dávky potrebnej pre príslušného pacienta. Uvedené limity sú založené na výpočte neviazaných koncentrácií aktívneho podielu, ktoré predpokladajú frakciu neviazaných 3,7 % pre tolterodín a 36 % pre 5hydroxymetylový metabolit (Nilvebrant, L., a kol., Life Sciences, Vol. 60, č. 13/14 (1997) 1129-1136).

Zodpovedajúco, pre tolterodín a jeho 5-hydroxymetylový metabolit, priemerné neviazané hladiny aktívneho podielu (v krvi) v sére alebo v plazme (tolterodín plus metabolit) predstavujú zvyčajne rozsah od približne 0,2 do asi 6,3 nM, výhodne v rozsahu od približne 0,4 do asi 5,0 nM.

Tolterodín, jeho zodpovedajúci (S)-enantiomér a racemát a ich príprava sú opísané napríklad vo vyššie uvedenej americkej patentovej prihláške US-A5,382,600. Pre opis aktívneho (R)-5-hydroxymetylového metabolitu tolterodínu (ako aj (S)-5-hydroxymetylového metabolitu) možno odkázať na vyššie uvedenú americkú patentovú prihlášku US-A-5,559,269. (S)-Enantiomér, jeho necholínergná spazmolytická aktivita a použitie pri liečení ochorení močových ciest a gastrointestinálnych ochorení sú opísané v medzinárodnom patente WO 98/03067.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Vynález bude teraz opísaný podrobnejšie pomocou nasledujúcich nelimitujúcich príkladov. Sú uvedené odkazy na priložené obrázky, na ktorých:

• · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ··

-11 ·· ··

Obrázok 1 predstavuje diagram znázorňujúci frakciu uvoľneného lieku oproti času pre tolterodinové perličky podľa nižšie uvedeného príkladu 1 s rozličnými hrúbkami ochrannej izolačnej vrstvy; a

Obrázok 2 predstavuje diagram znázorňujúci frakciu uvoľneného lieku oproti času pre tolterodinové perličky podľa nižšie uvedeného príkladu 1, so 14% (hmot./hmot.) a 0 % (hmot./hmot.) ochrannej izolačnej vrstvy. Polymérna kompozícia v tretej vrstve perličky s 0 % ochrannej izolačnej vrstvy sa adjustovala tak, aby poskytovala približne rovnaké počiatočné uvoľňovanie lieku ako z perličiek so 14 % ochrannej izolačnej vrstvy.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príkladná perlička obsahujúca tolterodín L-vínan ako účinnú zložku mala nasledujúcu štruktúru:

Jadro: Cukorná gulička s priemerom približne 0,8 mm obsahujúca škrob (komerčne dostupná; obsahuje 73 % hmot./hmot. finálna perlička;

účel: poťahovacíe substráty;

Prvá vrstva: Surelease® ochranná izolačná vrstva (Surelease® je vodná filmom poťahujúca disperzia, približne 25 % pevných látok, pozostávajúca primárne z etylcelulózy plastifikovanej s frakcionovaným kokosovým olejom, vyrobenej firmou Colorcon, Inc, USA); obsahujúcej približne 12 % hmot./hmot. finálnej perličky;

účel: poskytnúť konzistentnejší povrch jadra; počas fázy uvoľňovania lieku maximalizovať čas, kedy je liek nasýtený vo vnútri perličky a minimalizovať osmotické účinky; regulovať rýchlosť uvoľňovania lieku spolu s treťou vrstvou,

Druhá vrstva: Tolterodín L-vinan/hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC); obsahuje približne 3 % hmot./hmot. finálnej perličky; pomer tolterodín : HPMC predstavuje 5:1;

• · ··

-12• · · · ·· ·· • · · · · • · ·

účel: prívod lieku;

Tretia vrstva: Surelease®/HPMC, obsahuje približne 12 % hmot./hmot. finálnej perličky; pomer Surelease® : HPMC predstavuje 6:1;

účel: regulovanie rýchlosti uvoľňovania lieku;

Perličky s trojvrstvovým poťahom, ktoré vykazovali vyššie uvedené charakteristiky sa pripravili nasledovne:

1200 g cukorných guličiek, 20 až 25 mesh, sa nadávkovali do Wurster fluidného lôžka a postupne sa potiahli, pri teplote uvedeného produktu 36 až 40 °C, s troma nasledujúcimi poťahovými kvapalinami:

- (1) Surelease® kvapalnou ochrannou izolačnou vrstvou pripravenou zmiešaním 788 g Surelease® s 563 g destilovanej vody;

- (2) roztokom obsahujúcim liek pripraveným najskôr rozpustením 35,0 g tolterodín L-vínanu v 2190 g destilovanej vody a potom zmiešaním roztoku so

6,6 g hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) 5 cP; a

- (3) poťahovacou kvapalinou s trvalým uvoľňovaním pripravenou zmiešaním 29 g HPMC 5 cP s 375 g destilovanej vody a potom zmiešaním so 695 g Surelease®.

Po vysušení podnosov počas 3 hodín pri teplote 70 °C sa potiahnuté guličky naplnili do tvrdých želatínových kapsúl s veľkosťou #4 alebo s veľkosťou #3, pričom sa získali kapsule s obsahom 2 mg a 4 mg tolterodín L-vínanu, so zložením :

mg kapsule mg kapsule tolterodín L-vínane

2,0 mg

4,0 mg cukorné guličky, 20-25 mesh 68,6 mg

137,.2 mg

Surelease®

21,2 mg

42,4 mg

HPMC 5cP

2,0 mg

4,0 mg ·· • ·

-13·· ·· • · · e • · ·· • · · · · • · · · ·· ··

• · · • · · ·· ···

Prípadne sa môže aplikovať štvrtá vrstva, pred vysušením pomocou Wursterovho poťahovania.

Štvrtá vrstva : HPMC; obsahuje približne 1 % hmot./hmot. finálnej perličky;

účel: zníženie lepivosti perličiek pre následné spracovanie (vytvrdzovanie a plnenie kapsúl).

V prípade vyššie opísanej perličky sa takáto štvrtá vrstva môže aplikovať s poťahovacím roztokom pripraveným rozpustením 16,4 g HPMC v 234 g vody.

Výskum účinku hrúbky ochrannej izolačnej vrstvy

Účinok hrúbky ochrannej izolačnej vrstvy na uvoľňovanie lieku sa testoval nasledovne.

Pripravili sa štyri skupiny perličiek 20 až 25 mesh, ktoré obsahovali (i) ochrannú izolačnú vrstvu Surelease® s hladinou 0, 2, 10 alebo 14%, (ii) HPMC/vrstvu liečiva (tolterodín L-vínan) s hladinou 4 % (pomer liečivo: HPMC =5:4), (iii) Surelease®/vrstvu HPMC s hladinou 1 0 % (pomer

Surelease® : HPMC = 6 :1), a (iv) finálnu vrstvu HPMC s hladinou 1 %. Tieto sa pripravili v podstate ako je opísané vyššie a nechali sa vytvrdzovať počas jednej hodiny pri teplote 70 °C.

Je potrebné si povšimnúť, že hladina poťahu pre vrstvu (i) je vyjadrená relatívne k sume jadra plus ochrannej izolačnej vrstvy, zatiaľ čo hladiny poťahov pre vrstvy (ii až iv) sú vyjadrené relatívne ku finálnej hmotnosti potiahnutej perličky.

Taktiež sa pripravila piata skupina perličiek sa identicky ku skupine s 0 % ochrannej izolačnej vrstvy, opísanej vyššie, okrem toho, že tretia poťahová vrstva sa modifikovala (zvýšenie vrstvy Surelease®: HPMC zo 6:1 na 11:1), takže počiatočná rýchlosť uvoľňovania lieku bola podobná vyššie opísanému prípravku so 14 % ochrannej izolačnej vrstvy.

Meralo sa uvoľňovanie lieku in vitro pri teplote 37 °C vo fosfátovom pufre s hodnotou pH 6,8 s pridaním 0,22 M chloridu draselného. Použilo sa rozpúšťacie testovacie zariadenie USP 1. Výsledky sú znázornené ma diagramoch na

-14···· • · ·· •· ·· • · ·· · • · ·· ···· ·· •· •· •· •· • ·· ·· •· · •· •· •· ·· · obrázkoch 1 a 2. Ako je znázornené na obr. 1, tak ako ochranná izolačná vrstva zvyšuje svoju hrúbku, rýchlosť uvoľňovania lieku jednak klesá a jednak sa časom približuje nulovému poriadku.

Obr. 2 znázorňuje porovnanie prípravku s 0 % ochrannej izolačnej vrstvy (11:1 Surelease® : HPMC) ku prípravku so 14 % ochrannej izolačnej vrstvy (6 :1 Surelease®: HPMC). Je možné vidieť, že po miernej dobe oneskorenia, pozorovanej pri perličkách s 0 % ochrannej izolačnej vrstvy, sú počiatočné rýchlosti uvoľňovania lieku podobné. Avšak, potom, ako sa uvoľní približne 15 až 20 % lieku, rýchlosť uvoľňovania z perličky s 0 % ochrannej izolačnej vrstvy poklesne, zatiaľ čo rýchlosť uvoľňovania zo 14 % ochrannej izolačnej vrstvy zostáva extrémne nulového poriadku. V skutočnosti pre perličky s 0 % ochrannej izolačnej vrstvy, rýchlosť uvoľňovania medzi 45 až 60 % je len približne polovičná z počiatočnej (najskôr 20 %) rýchlosti uvoľňovania. Porovnateľne, pre skupinu so 14 % ochrannej izolačnej vrstvy, rýchlosť uvoľňovania v rozsahu medzi 45 až 60% je rovnaká s rýchlosťou nad prvými 20 %.

Analogickým spôsobom s postupom opísaným vo vyššie uvedenom príklade 1 sa pripravili ďalšie príkladné formulácie perličiek obsahujúce tolterodín L-vinan ako účinnú zložku, ako je opísané v príkladoch 2 a 3, ktoré sú uvedené nižšie.

Príklad 2

400 g cukorných guličiek (20 až 25 mesh, Edward Mendell Co, USA) sa nadávkovalo do postrekovacieho nanášacieho stroja s fluidným lôžkom (Nica, Švédsko) a potiahlo sa so Surelease® a potom sa nechalo vytvrdzovať v skriňovej sušičke pri teplote 70 °C počas 5 hodín.

Na poťahované jadrá sa nastriekal roztok tolterodín L-vínanu a hydroxypropyl-celulózy (HPC) vo vode.

Získané guličky sa potom potiahli so zmesou etylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a trietylcitrátu (plastikátor). Poťahovacie materiály sa rozpustili v zmesi dichlórmetán a etanol.

··	··	• ··	• ·
• · • ·	• · ··	·· · · • · ·	• · • ·	··
• · • ·	• · · • ·	• · · • · ·	• · é • ·	• Λ
··	··	···	··	···

Výsledné perličky mali nasledujúce zloženie, vyjadrené ako percentá

(hmot./hmot.):
Cukorné guličky	75,7
Surelease®	13
Tolterodín L-vínan	4,9
HPC	1,5
Etylcelulóza	4,3
Triety Icitrát	0,6

Získané guličky vykazovali predĺžené uvoľňovanie tolterodín L-vínanu počas najmenej 10 hodín. Rýchlosť uvoľňovania bola v zásade konštantná.

Príklad 3

4800 g cukorných guličiek (18 až 20 mesh, Mendell, USA) sa potiahlo v zariadení s fluidným lôžkom Wurster so Surelease® do prírastku teoretickej hmotnosti 10 % a potom sa nechalo vytvrdzovať v skriňovej sušičke pri teplote 60 °C počas 6 hodín.

Roztok tolterodín L-vínanu a hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) vo vode sa nastriekal na 1200 g vytvrdených jadier guličiek.

1000 g získaných guličiek sa potom potiahlo postrekovaním s vodnou disperziou zosieťovaného latexu polydimetylsiloxánu s blokovanými hydroxylovými koncovými skupinami (PDMS, Dow Coming; USA) a koloidným oxidom kremičitým (Dow Coming, USA) do prírastku teoretickej hmotnosti 15 %.

Výsledné perličky mali nasledujúce zloženie, vyjadrené ako percentá (hmot./hmot.):

Cukorné guličky 76

Surelease® 7,8

Tolterodín L-vínan

2,8

-16HPMC0,4

PDMS8,7

Koloidný oxid kremičitý4,3

Získané guličky vykazovali predĺžené uvoľňovanie tolterodín L-vínanu počas najmenej 11 hodín. Rýchlosť uvoľňovania bola takmer konštantná.

Hoci vynález bol vyššie opísaný s odkazom na jeho špecifické uskutočnenia, nie je týmto v žiadnom prípade obmedzený. Napriek tomu, ako je zrejmé pre odborníkov skúsených v odbore, sú možné rozličné zmeny, modifikácie, substitúcie a vypustenia bez toho, aby sa odchýlilo od základného poňatia predloženého vynálezu, ktorý je definovaný v nasledujúcich patentových nárokoch.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Perlička s regulovaným uvoľňovaním, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

(i) jednotku jadra pozostávajúcu z v podstate vo vode rozpustného alebo vo vode napučiavateľného inertného materiálu;

(ii) prvú vrstvu na jednotke jadra pozostávajúcu z v podstate vo vode nerozpustného polyméru;

(iii) druhú vrstvu pokrývajúcu prvú vrstvu, ktorá obsahuje účinnú zložku;

a (iv) tretiu vrstvu polyméru na druhej vrstve účinnú na regulované uvoľňovanie účinnej zložky, pričom uvedená prvá vrstva je uspôsobená na regulovanie penetrácie vody do jadra.
2. Perlička podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že množstvo polyméru v uvedenej prvej vrstve je postačujúce na podstatné spomaľovanie penetrácie vody do jadra.
3. Perlička podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že hrúbka uvedenej prvej vrstvy je postačujúca na ovplyvnenie uvoľňovania lieku z perličky.
4. Perlička podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že množstvo prvej vrstvy predstavuje viac ako 2 % (hmot./hmot.), výhodne viac ako 3 % (hmot./hmot.) z finálneho zloženia perličky.
5. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že množstvo uvedenej druhej vrstvy zvyčajne predstavuje od približne 0,05 do asi 60 % (hmot./hmot.), výhodne od približne 0,1 do asi 30% (hmot./hmot.) z finálneho zloženia perličky.
6. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že množstvo uvedenej tretej vrstvy zvyčajne predstavuje od približne 1 do asi 50 % ·· ·· · ·· ·· ···· ···· · · · ···· · · · · · • · · ·· ·· ··· · ···· · · · ·· ·· ·· ··· ·· ·· · (hmot./hmot.), výhodne od približne 2 do asi 25 % (hmot./hmot.) z finálneho zloženia perličky.
7. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že uvedená tretia polymérna vrstva je potiahnutá so štvrtou vrstvou vo vode rozpustného polyméru alebo ďalšieho funkčného poťahu.
8. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že uvedená » účinná zložka je zvolená zo zlúčenín všeobecného vzorca

²^^y^0Ri ^ch-ch₂-ch₂-x _R3On₄ v ktorom • R¹ znamená vodík alebo metylovú skupinu; R², y| R a R , navzájom nezávisle od seba znamenajú vodík, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu alebo halogén; a X predstavuje terciárnu aminoskupinu -NR⁵R⁶, kde R⁵ a R⁶ znamenajú nearomatické uhľovodíkové skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, predovšetkým C^-alkylovú skupinu alebo adamantylovú skupinu, a ktoré spoločne obsahujú najmenej tri, výhodne najmenej štyri atómy uhlíka, a z ktorých každý môže niesť hydroxylový substituent, a pričom R⁵ a R⁶ môžu tvoriť kruh spoločne s dusíkom amínu, výhodne nearomatický kruh, ktorý neobsahuje žiaden iný heteroatóm ako aminový dusík,

-19·· ·· · ·· ·· ···· ···· · · · ···· ··· ·· • ·· ·· ·· ··· · ···· · · · · · ·· ·· ··· ·· ·· · ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami a, ak zlúčeniny môžu byť vo forme optických izomérov, racemické zmesi a jednotlivé enantioméry.
9. Perlička podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že uvedená účinná zložka je zvolená z tolterodínu, 5-hydroxymetylového metabolitu tolterodínu, (S)enantioméru tolterodínu, 5-hydroxymetylového metabolitu (S)-enantioméru • tolterodínu, racemátu tolterodínu a foriem prekurzorov a ich farmakologicky prijateľných solí.

t
10. Perlička podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že uvedenou účinnou zložkou je tolterodín alebo jeho farmakologicky prijateľná soľ.
11. Perlička podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že frakcia účinnej zložky, ktorá sa uvoľňuje in vitro nepredstavuje viac ako približne 30 % po jednej hodine, od približne 40 do asi 85 % po 3 hodinách a nie menej ako približne 80 % po 7 hodinách.
12. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 11, vyznačujúca sa tým, že polymérny materiál uvedenej prvej vrstvy pozostáva z etylcelulózy.
13. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 12, vyznačujúca sa tým, že uvedená druhá vrstva pozostáva z hydroxypropylmetylcélulózy ako spojiva.
14. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 13, vyznačujúca sa tým, že polymérny materiál uvedenej tretej vrstvy pozostáva z kombinácie hydroxypropylmetylcélulózy a etylcelulózy.
15. Perlička podľa niektorého z nárokov 1 až 14, vyznačujúca sa tým, že jednotka ♦

jadra má veľkosť od približne 0,05 do asi 2 mm.
16. Viacjednotkový prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje perličku s regulovaným uvoľňovaním podľa niektorého z nárokov 1 až 15.
17. Viacjednotkový prípravok podľa nároku 16, ktorý je kapsula.
18. Spôsob prípravy perličky s regulovaným uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje kroky

-20·· ·· · ·· ·· · ···· ···· · · ·· ···· · · · · · · • e · · · ······· • · · · ······ ·· ·· ··· ·· ·· ···

a) poskytnutia jednotky jadra pozostávajúcej z v podstate vovode rozpustného alebo vo vode napučiavateľného materiálu;

b) aplikovania prvej vrstvy pozostávajúcej z v podstate vovode nerozpustného polyméru na uvedené jadro;

c) aplikovania druhej vrstvy, obsahujúcej účinnú zložku a prípadne polymérne spojivo na uvedenú prvú vrstvu; a

d) aplikovania tretej vrstvy, ktorá je účinná na regulované uvoľňovanie účinnej zložky, na uvedenú druhú vrstvu, pričom množstvo materiálu v uvedenej prvej vrstve je zvolené tak, aby poskytovalo hrúbku vrstvy, ktorá umožňuje regulovanie penetrácie vody do jadra.
19. Spôsob liečenia hyperaktívneho močového mechúra, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva perličiek podľa niektorého z nárokov 8 až 15.
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že účinnou zložkou je tolterodín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
21. Spôsob liečenia noktúrie, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva perličiek podľa niektorého z nárokov 8 až 15.
22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že účinnou zložkou je tolterodín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
23. Spôsob liečenia gastrointestinálnych ochorení, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva perličiek podľa niektorého z nárokov 8 až 15.