SK590689A3

SK590689A3 - 3-aryl-2-oxindole-1-carboxamides and method of their preparation

Info

Publication number: SK590689A3
Application number: SK5906-89A
Authority: SK
Inventors: Thomas Ch Crawford; Lawrence A Reiter
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-10-18
Filing date: 1988-10-18
Publication date: 1996-03-06
Also published as: IL91960A; ATE125794T1; EG19887A; NO178027C; AP8900141A0; NO178027B; NZ231044A; OA09140A; CZ278983B6; CZ590689A3; KR910007237B1; SK278175B6; JPH02149559A; HUT58052A; FI911855A0; IL91960A0; CA1339558C; RU2036905C1; MA21657A1; CN1041938A

Description

3-ACYL-2-OXINDOL-1-KARBOXAMIDY A SPÔSOB ICH PRÍPRAVY

Oblasť techniky

Vynález sa týka 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov, konkrétne je možné uviest enolesterové a éterové deriváty 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov predstavujúcich prekurzory liečivých látok s protizápalovými účinkami, ktoré spadajú do skupiny nesteroidných protizápalových činidiel a spôsobov prípravy uvedených zlúčenín.

Doterajší stav techniky oxindolových zlúčenín ako v patente Spojených štátov použitie protizápalových látok opísCL-ru?/ amerických č. 3 634 453, pričom v uvedenom patente su opísanie, l-substituovane-2-oxindol-3-karboxamidy. V poslednej dobe je známy celý rad 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov z patentu Spojených štátov amerických č. 4 556 672, pričom tieto látky predstavujú inhibítory cyklooxygenázy (CO) a lipoxygenázy (LO) a tieto zlúčeniny sú vhodné na použitie ako analgetické činidlá a protizápalové činidlá u cicavcov.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka protizápalových éterových a esterových 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidových derivátov, ktoré predstavujú prekurzory licí'v^ všeobecného vzorca I

• \ v ktorom

X a Y každý predstavuje substituent vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fluóru a chlóru,

R¹ je substituent vybraný zo skupiny zahrňujúcej •2-tienylovú skupinu a benzylovú skupinu a

R je substituent vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, fenylalkanoylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 atómov uhlíka, chlórbenzoylovú skupinu, metoxybenzoylovú skupinu, tenoylovú skupinu, omega-alkoxykarbonylalkanoylovú skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a uvedená alkanoylová skupina obsahuje 3 až 5 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, fenoxykarbonylovú skupinu, l-(acyloxy)-alkylovú skupinu, kde uvedená acylová skupina obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ďalej

1-(alkoxykarbonyloxy)alkylovú skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka a uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ďalej alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, metylfenylsulfonylovú skupinu a dialkylfosfonátovú skupinu, kde uvedená alkylová skupina každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka.

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patrí .bfi.coob prípravy

3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov všeobecného vzorca I, v _ - -s pričom _ jednô ·. „ .. ý&j že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca II

(II) v ktorom substituenty X, Y a R¹ majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore, s ekvimolárnym množstvom zlúčeniny vzorca III

RC1 (III) v ktorom R má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, v rozpúšťadle, ktoré je inertné vzhľadom k prebiehajúcej reakcii, obsahujúcom ekvimolárne množstvo terciámeho amínu pri teplote v rozmedzí od 20 do 30 ’C, _ . '

Výhodným použitým rozpúšťadlom je chloroform a výhodným použitým terciárnym amínom je trietylamín.

J)ruhá ,ηΐΰί-fcicb prípravy l

3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov všeobecného vzorca I,

X a Y symbol vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fluóru a chlóru,

R¹ je substituent vybraný zo skupiny zahrňujúcej

2-tienylovú skupinu a benzylovú skupinu, a

R predstavuje 1-(alkoxykarbonyloxy)alkylovú skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka a uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, <^7 vykonáva tak, že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom ma jú ' substituenty X, Y a R-¹- už hore uvedený význam, s 3 až 4 násobným molárnym prebytkom zlúčeniny vzorca III, pozri vyššie, v ktorom má R už hore uvedený význam, v : rozpúšťadle miešatelnom s vodou, ktoré je inertné vzhíadom k priebehu reakcie, a ktoré obsahuje päťnásobný molárny prebytok jodidu sodného a dvojnásobný molárny prebytok uhličitanu alkalického kovu pri teplote v rozmedzí od 25 do 75 C^arž^dô^ ,v—p^d-stato úplného—skončenia i. e dikcie. Výhodní j e uvedeným rozpúšťadlom, ktoré je inertné vzhíadom k · reakcii, acetón a uhličitanom alkalického kovu je uhličitan draselný.

Obzvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých R¹ je tienylová skupina, X je atóm chlóru,

Y je atóm vodíka a R je alkanoylová skupina s dvoma až desiatimi atómami uhlíka. V tejto skupine sú výhodné zlúčeniny, v ktorých R je acetylová skupina, propionylová skupina a izobutyrylová skupina.

Druhú výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria zlúčeniny, v ktorých R¹ je 2-tienylová skupina, X je chlór, Y je vodík a R je fenylalkanoylová skupina so siedmimi až desiatimi atómami uhlíka. V tejto skupine je obzvlášť výhodná zlúčenina, v ktorej R je fenylacetylová skupina.

Treťou výhodnou skupinou zlúčenín _ všeobecného η

vzorca I su zlúčeniny, v ktorých R^x je 2-tienylova skupina, X je atóm chlóru, Y je atóm vodíka a R je omega-alkoxykarbonylalkanoylová skupina, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje jeden až tri atómy uhlíka a uvedený alkanoyl obsahuje tri až päť atómov uhlíka. V tejto skupine je najmä výhodná zlúčenina, v ktorej substituentom R je omega-etoxykarbonylpropionylová skupina.

Štvrtá skupina výhodných zlúčenín vzorca I zahrňuje zlúčeniny, v ' substituentom R¹ je

2-tienylová skupina, X je chlór, Y je vodík a R je alkoxykarbonylová skupina s dvoma až desiatimi atómami uhlíka.. Obzvlášť výhodnými zlúčeninami tejto skupiny sú zlúčeniny, v ktorých substituentom R je metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina a n-hexoxykarbonylová skupina.

Piata skupina výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I zahrňuje zlúčeniny, v ktorých substituentom R¹ je 2-tienylová\ skupina, X je atóm chlóru, Y je vodík a R predstavuje 1-(alkoxykarbonyloxy)alkylovú skupinu, obsahuje dva až päť atómov uhlíka kde uvedená alkoxyskupina a uvedená alkylová časť obsahuje jeden až štyri atómy uhlíka. Z tejto skupiny je hlavne výhodná zlúčenina, v ktorej 1-(etoxykarbonyloxy)etylová skupina.

substituentom je

Šiesta skupina výhodných zlúčenín všeobecného vzorca _z 1 I zahrnuje zlúčeniny, v ktorých substituentom R je 2-tienylova skupina, X je atóm chlóru, Y je vodík a R je alkylsulfonylová skupina s jedným až troma atómami uhlíka, obzvlášť výhodná zlúčenina, v ktorej R skupina.

Z tejto skupiny je je metylsulfonylová

Siedma skupina výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I zahrňuje zlúčeniny, v ktorých R¹ je 2-tienylová skupina, X je atóm fluóru, Y je atóm chlóru a R je alkanoylová skupina obsahujúca dva a desať atómov uhlíka. Z tejto skupiny sú zvlášť vhodné zlúčeniny, v ktorých substituent R znamená acetylovú skupinu, propionylovú skupinu a izobutyrylovú skupinu.

Ôsma skupina výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I zahrňuje zlúčeniny, v ktorých substituentom R¹ je 2-tienylová skupina, X je fluór, Y je chlór a R znamená alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu dva až desať atómov uhlíka. Obzvlášť výhodnými zlúčeninami z tejto skupiny sú zlúčeniny, v ktorých R je metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina alebo n-hexoxykarbonylová skupina.

Deviata skupina výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I zahrňuje zlúčeniny, v ktorých substituentom R je benzylová skupina, X je atóm vodíka, Y je atóm fluóru a R je alkanoylová skupina obsahujúca dva až desať atómov uhlíka. V rámci tejto skupiny sú zvlášt výhodné zlúčeniny, v ktorých R znamená acetylovú skupinu.

Desiata skupina výhodných zlúčenín všeobecného vzo-rca\ I zahrňuje zlúčeniny, v ktorých substituentom R¹ je benzylová skupina, X je atóm vodíka, Y je atóm fluóru a R je alkoxykarbonylová skupina obsahujúca dva až desať atómov uhlíka. Obzvlášť výhodnou zlúčeninou z tejto skupiny je zlúčenina, v ktorej substituentom R je metoxykarbonylová skupina.

Zlúčeniny podía uvedeného vynálezu je možné použiť na liečenie zápalových ochorení u cicavcov, čo zahrňuje podávanie protizápalovo účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Enolétery a estery podía vynálezu nepredstavujú enolové kyseliny ako východiskové zlúčeniny a v porovnaní s nimi vykazujú zníženú gastrickú iritáciu (podráždenie).

v M

Termín prekurzor lie.ci\Zct použitý v tomto texte zahrňuje látky, ktoré po podaní a absorpcii uvoíňujú lictu'íífin vivo prostredníctvom určitého metabolického procesu.

I keď môžu byt zlúčeniny podía uvedeného vynálezu podávané všetkými bežnými spôsobmi, výhodne je podávat tieto látky orálnym spôsobom. Po gastrointestinálnej absorpcii sú zlúčeniny podía vynálezu hydrolyzované in vivo na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R je vodík alebo ich soí. Vzhíadom na to, že prekurzory podía uvedeného vynálezu nie sú enolové kyseliny, minimalizuje sa vystavenie gastrointestinálneho traktu východiskovej kyslej zlúčenine, resp. jej účinku. Vzhladom na to, že gastrointestinálne ťažkosti predstavujú hlavnú nepriaznivú reakciu kyslých nesteroidných proťizápalových liekov (pozri napríklad DelFavero Side Effects of Drugs Annual, Dukes and Elis, Eds., Excerpta Medica, Amsterdam,,1983, str. 104 - 115), sú zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I v porovnaní s východiskovými enolovými zlúčeninami ovela výhodnejšie.

Pri premene 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov na zlúčeniny vzorca I môžu byť substituent^ na exocyklickej dvoj//^! väzbe 3»— polohe syn, anti alebo sa môže jednať o zmes oboch týchto izomérov. Z tohto dôvodu sú zlúčeniny so štruktúrou \

OR

alebo ich zmesi uvedené ako

Do rozsahu uvedeného vynálezu patria tiež všetky formy týchto izomérov.

Čo sa týka konkrétneho xytz’ác/xt/ prípravy zlúčenín podía uvedeného vynálezu, ' ouj . dve ... Prv^ reakciu roztoku vhodného 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidu s ekvimolárnym množstvom trietylamínu v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad chloroform, pri teplote 0 ’C s ekvimolárnym množstvom, .o-s miernym prebytkom požadovaného kyslého chloridu, chlórmrav^čanu, oxóniovej soli alebo alkylačného činidla. Reakčná zmes sa nechá^ohriať na teplotu okolia a nechá sa stáť 2 až 3 hodiny. Pokial nie je východiskové^ oxindol- zyó/W¹?.

, i· x-' ~_r f^chladi sa (reakcna zmes? na 0 ’C, pridá sa o ďalšie acylačné alebo alkylačné činidlo a proces sa znova opakuje tak dlho, kým nie je spotrebovaný všetok východiskový oxindol.- \

Potom sa produkt izoluje . premytŕwx/

N kyselinou chlorovodíkovou a extrakciou nasýteným roztokom p-A/ hydrogénuhličitanu sodného. Zvýš, . . , ktorý zostane po odstránení rozpúšťadla S_o vákuú|, sa vyčistí rekryštalizáciou alebo chromatograficky.

Druhý Λ/Woota vhodný na prípravu zlúčenín podlá vynálezu spočíva v reakcii vhodného 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidu, r

trojnásobného molárneho prebytku vhodného alfa-chloralalkylkarbonátu, päťnásobného molárneho prebytku jodidu sodného a dvojnásobného molárneho prebytku uhličitanu draselného v bezvodom inertnom ; . rozpúšťadle, ako je napríklad acetón

V' a zahrievanie uvedenej reakčnej zmesi pod spätným chladičom poca.?

. 16 hodín.

Takto získaná reakčná zmes sa zriedi vodou a produkt sa extrahuje rozpúšťadlom, nemiešatelným s vodou, ako je dietyléter alebo chloroform. Zahustením roz£c£<x/ , obsahujúceho produkt, sa získa surový materiál, ktorý sá môže vyčistiť rekryštalizáciou a/alebo chromatograficky.

Východiskové látky na prípravu zlúčenín podlá vynálezu, sú dostupné bežne známymi postupmi, z ktorých niektoré boli uvedené v predchádzajúcom popise. Ostatné východiskové látky sú bežne prístupné na trhu, prípadne je možné ich pripraviť známymi postupmi.

Prekurzory liekov všeobecného vzorca I boli testované na ich protizápalový a analgetický účinok, pričom boli použité bežne známe metódy, ako je napríklad test s edémom na labkách krýs, artritický test u krýs vyvolaný adjuvantom alebo test na kŕče u myší indukovaný fenylbenzochinónom. Tieto testy boli použité na vyhodnotenie účinnosti zlúčenín podlá vynálezu, pričom tieto testy sú podrobne popísané vo vyššie uvedených odkazoch alebo v literatúre, pozri napríklad C. A. Winter, Progress in Drug Research, publikované E. Juckerom, Birkhauser Verlag, Bazilej zv. 10, 1966, str. 139 - 192, a okrem toho sú tieto testy a ich výsledky uvedené na konci príkladovej časti.

V porovnaní s východiskovými, doteraz používanými

3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidovými derivátmi majú prekurzory liekov na báze zlúčenín všeobecného vzorca I podlá uvedeného vynálezu zníženú schopnosť inhibovat syntézu prostaglandínu z kyseliny arachidónovej, ako bolo preukázané v testoch predstavujúcich modifikované postupy podlá Z. J. Cartyho a kol., Prostaglandins, 19, 51 - 59 (1980). V týchto modifikovaných postupoch boli namiesto bunečných kultúr myšieho fibroplastu (MC5-5) a králičieho synovia použité kultúry krysích bazofilných leukemických buniek (RBL-1), pripravených postupom podlá Jakschika a kol., Ibid., 16, 733 (1978). Vzhladom k tomu, čo bolo uvedené, je možné zhrnúť, že samotné zlúčeniny podlá vynálezu sú ako také relatívne inaktívne ako protizápalové činidlá, ale ich vysoký protizápalový účinok sa získa po hydrolýze vykonanej in vivo. Vzhladom na to, že zlúčeniny všeobecného vzorca I nie sú enolovými kyselinami a-je známe, že k hydrolýze dochádza potom, čo prekurzor opustil žalúdok, tieto zlúčeniny podstatne znižujú podráždenie tráviaceho traktu, spôsobené pri orálnom podávaní východiskových enolových zlúčenín podlá doterajšieho stavu techniky.

Vzb&tz/cj-'v na molárny základ, sú prekurzory liekov podlá vynálezu dávkované všeobecne v rovnakých množstvách a frekvencii ako známe 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidy podlá doterajšieho stavu techniky, od ktorých sú odvodené. Ne-enolová povaha týchto zlúčenín podlá vynálezu však všeobecne umožňuje vyššie tolerované orálne dávky, pokial sú tieto vyššie dávky nevyhnutné na potlačenie bolesti a zápalov.

Prekurzory liekov podlá vynálezu sú tiež formulované do formy farmaceutických prostriedkov rovnakým spôsobom a podávané rovnakými metódami ako známe východiskové látky, popisované vyššie. Výhodným spôsobom podávania je orálna metóda, pri ktorej sa zvlášť uplatní výhoda ne-enolovej povahy zlúčenín pódia uvedeného vynálezu.

Predkladaný vynález je popísaný nasledujúcimi ktoré však podstatu vynálezu nijako neobmedzujú.

príkladmi,

Príklad 1 & ~~~~

Všeobecné postupy

Postup A

Ku kaši 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidu v chloroforme sa pridá ekvimolárne množstvo trietylamínu. Výsledný roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa mierny prebytok vhodného kyslého chloridu, chlorof orwrtÍAťjý oxóniovej soli alebo alkylačného činidla. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 °C a následne 2 hodiny pri teplote miestnosti. Pokiaľ sa 3-acyloxindol-l-karboamid nespotrebuje, reakčná zmes sa opäť ochladí na 0 °C a pridá sa ý.

ďalší kyslý chlorid, chloroformat alebo oxoniová sol a zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 ’C a následne 2 hodiny pri teplote miestnosti. Tento proces môže byť opakovaný za účelom dosiahnutia úplnej spotreby 3-acyloxindol-l-karboxamidu. Po skončení reakcie sa zmes prefiltruje a filtrát premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2x) a nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného (2x). Organická vrstva sa vysuší MgSO₄, vákuQ. Výsledný produkt sa vyčistí chromatograf icky.

prefiltruje a odparí rekryštalizáciou alebo

Postup B

Zmes 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidu, trojnásobného molárneho prebytku vhodného alfa-chlóralkyl- alebo alfa-chlór (ariälkyl)uhličitanu, päťnásobného molárneho prebytku jodidu sodného a dvojnásobného molárneho prebytku bezvodného uhličitanu draselného (sušeného £q vysokdjL vákuúl pri 165 “C poč/j/? 1 hodiny) v acetóne (vysušeného na molekulárnom site) sa varí pod spätným chladičom 16 hodín. Ochladená zmes sa zriedi vodou' a extrahuje éterom. Spojené éterové extrakty sa vysušia nad MgSO₄, prefiltrujú a filtrát sa zahustí gq vákuq. Výsledný surový produkt sa vyčistí chromatografiou a/alebo rekryštalizáciou.

Príklad 2

Uvedeným postupom a pri použití príslušných reakčných činidiel sa získali nasledujúce prekurzory:

O

Estery (R = -COCHj) - postup A;

výťažok 53 % po rekryštalizácii z 2-propanolu;

teplota topenia 173 - 176 ’C, hmotťi/úiM^spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, 362 (<l,0), 322 (4.2) , 320 (11,0) 296 (1,8), 279 (18,2), 277 (44,4), 248 (10,6),

195 (77,7), 193 (100), 185 (12,3), 165 (13,4), 137 (42,8), lll (88.2) , 102 (20,0), 83 (23,9);

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 2,39, 2,53 (3H, 2s), 5,31 (1H, br s), 7,2 - 7,35 (2H, m), 7,48, 7,55 (1H, 2d, J = 2,1 Hz), 7,6 - 8,3 (3H, m), 8,54 (1H, br s).

Analýza pre C₁₆H-_L1C1N₂O₄S (362,79):

vypočítané: 52,97 C, 3,06 H, 7,72 N nájdené: 52,91 C, 2,95 H, 7,97 N.

(R = -COCH₂CH₃) - postup A;

výťažok 18 % po rekryštalizácii z 2-propánolu;

teplota topenia 183 - 185 ’C, hmot'H<.r spektrum m/e (relatívna intenzita) M , 378, 376 (<l,0, 1,2), 333 (0,7), 322 (6,4), 320 (18,4), 279 (17,8), 277 (44,3),

250 (2,3), 248 (9,0), 195 (27,0),	193	(100), 137	(7,8), lll
(24,1) , 57 (30,0) ,
¹H-NMR (D₆-Me₂SO) δ: 1,0 - 1,3 (3H,	m) ,	2,7 - 3,0	(2H, q, J =
7,5 Hz), 6,9 - 7,6 (3H, m), 7,9 - 8,4	( 5H,	m) .

Analýza pre C₁₇H₁₃C1N₂O₄S (376,68):

vypočítané:	54,18 C,	3,48	H,	7,43 N
nájdené:	53,86 C,	3,33	H,	7,28 N.

(R = -CO(CH₂) 5<3H₃ ) - postup A;

výťažok 29 % po rekryštalizácii z 2-propanolu;

teplota topenia 189 - 190 ’C, hmotíxcd^ spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, 432 (0,8), 322 (13,8), 320 (37,5), 279 (34,8), 277 (87,0), 250 (5,0), 248 (17,3), 195 (26,6), 193 (100) ¹H-NMR (CDC1₃) δ: 0,95 (3H, m), 1,32 - 1,55 (6H, m),

1,85 (2H,

4v-t<tZá^z; J = 8 Hz), 2,83 (2H, t, J = 8 Hz ) , 5,35 (1H, br s), 7,25 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,72 (1H, m), 8,27 (1H, m), 8,31 (1H, d, J = 10 Hz), 8,62 (1H, br s).

Analýza pre ^22^21^^^2^4^ (432,91): vypočítané: 58,26 C, 4,89 H, 6,47 N nájdené: 58,18 C, 4,87 H, 6,42 N.

(R = -CO(CH₂)gCH^) - postup A;

výťažok 8 % po rekryštalizácii z 2-propanolu;

teplota topenia 120 - 122 ’C, hmotQo-)A^,,vlísP^eKtruin m/e (relatívna intenzita) M⁺, 431 (< 1), 322 (2,9), 320 (8,6), 279 (16,8), 277 (42,6), 262 (0,9), 260 (2,1),

250 (2,4), 248 (9,0), 195 (26,4), 193 (100), 155 (7,4), 137\ (6,3), 111 (18,2).

¹H-NMR (d₆-Me₂SO) δ: 0,87 (3H, s), 1,30 (13H, br s), 1,50 (1H,

m), 1,65 (1H, m), 2,20 (1H, t, J = 7,2 Hz), 2,70 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,1 - 8,5 (7H, m).

Analýza pre C₂₄H₂₇C1N₂O^S (474,75): vypočítané: 60,68 C, 5,73 H, 5,90 N nájdené: 60,64 C, 5,76 H, 5,88 N.

(R = -COCH(CH₃)₂) - postup A;

výťažok 37 % po rekryštalizácii z 2-propanolu;

teplota topenia 189 - 191 ’C, hmotr spektrum m/e (relatívna intenzita) M , 392, 390 (1,2,

3,5), 322, 320 (11,7, 30,2), 279, 277 (19,2, 48,7), 250, 248 (4,6, 15,5), 195, 193 (28,7, 100).

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,35 (3H, d, J =8 Hz, izomér A), 1,45 (3H, d,

J = 8 Hz, izomér B), 2,93 (1H, septet, J = 8 Hz, izomér A), 3,05 (1H, septet, J = 8 Hz, izomér B), 5,38 (1H, br s, izomér A),

5,45 (1H, br s, izomér B), 7,2 - 7,4 (2H, m), 7,54 (1H, d), 7,7

- 7,8 (2H, m), 8,2 - 8,3 (1H, m), 8,48 (1H, br s, izomér B),

8,55 (1H, br s, izomér A) (poznámka: pomer izoméru A ki.c B je približne 80 : 20). Presná hmotnosť, vypočítané pre Ω₁₈Η₁₅Ο1Ν₂Ο₄3: 390,0449.

Nájdené: 390,0462.

(R = -COC(CH₃)₃) - postup A;

výťažok 51 % po rekryštalizácii z 2-propanolu;

teplota topenia 198 - 200 ’C, hmot<Ag?í'^spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, 404 (0,3), 320 (2,4), 277 (22,0), 259 (1,1), 248 (8,3), 193 (66,6), 137 (6,6),

111 (19,1), 102 (2,4), 85 (21,1), 57 (100).

¹H-NMR (CDC1₃) S: 1,39 (9H, s), 5,47 (1H, br s), 7,23 (2H, m),

7,50 (1H, d, J = 2,2 HZ), 7,71 (1H, dd, J = 1,1, 5,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,1, 3,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,57 (1H, br s ) .

Analýza pre C^gH-^Cl^C^S (404,85):

vypočítané: 56,36 C, 4,23 H, 6,92 N nájdené: 56,05 C, 4,23 H, 6,86 N. \ (R = -CO(cyklohexyl)) - postup A;

výťažok 10 % po rekryštalizácii z 2-propanolu;

teplota topenia 189 - 190 ’C, /

hmot-nz/dj-ďspektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, 430 (0,7), 381 (<1), 322 (2,3), 320 (6,5), 279 (8,0), 277 (19,8), 195 (16,3), 193 (60,0), 111 (67,1), 83 (100), 55 (25,8).

¹H-NMR (d₆-Me₂SO) δ: l,05 - 1,7 (11H, súbor m), 6,95 - 7,10 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 4,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,4 (1H, m), 7,70 - 8,15 (4H, súbor m).

Analýza pre ^C2l^Hl9^C1N2°4^S (429,72):

vypočítané: 58,53 C, 4,44 H, 6,50 N nájdené: 58,34 C, 4,32 H, 6,43 N.

(R = -CO^}- postup A;

výťažok 44 % po rekryštalizácii z kyseliny octovej teplota topenia 228 - 230 ’C, hmôt spektrum m/e (relatívna intenzita) M , 424 (3,0), 381 (1,9), 277 (3,9), 260 (6,9), 248 (10,2), 232 (0,9), 212 (2,3),

185 (4,7), 168 (24,1), 140 (6,5), 105 (100), 77 (27,1) ¹H-NMR (CDC1₃) δ: 5,55 (1H, br s), 7,30 (3H, m), 7,55 (3H, m),

7,65 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J = 1,0, 5,0 Hz), 7,84 (1H, dd, J =

1,0, 3,8 Hz), 8,2 - 8,3 (3H, m), 8,45 (1H, br s).

Analýza pre ^C2i^Hi3^C-'-^N2°4^S . H₂O (442,87):

vypočítané: nájdené:

56,95 C, 57,24 C,

3,41 H, 3,08 H,

6,32 N 6,09 N.

(R = -COCH^fJ) - postup A;

/ výťažok 3 % po filtrácii cez silikagel (10 : 90 - metanoi/ chloroform) a dvoch rekryštalizáciách z 2-propanolu teplota topenia 207 - 208 ’C, hmot/ftciM^ spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, 438 (<1), 395 (<1), 322 (9,6), 320 (26,4), 279 (17,1), 277 (43,1), 195 (14,6),

193 (54,3), 91 (100) ¹H-NMR (CDCl₃/d₆-Me₂SO) δ: 3,96 (2H, s), 6,20 (1H, br s), 7,02 (1H, dd, J = 4,0, 5,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,3 - 7,4 (6H, m), 7,57 (1H, dd, J = 1,2, 5,1 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 1,2, 4,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,30 (1H, br s). Analýza pre ^C22^H15^C-^I-^N2^O4^S (438,87):

vypočítané: 60,20 C, 3,45 H, 6,38 N nájdené: 60,53 C, 3,38 H, 6,18 N.

(R = -CO(CH₂) - postup A;

výťažok 13 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 168 - 171 °C, hmotít/yh^spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, nebolo pozorované,

423 (<1), 322 (1 (1,5), 248 (5,6), 91 (99,5) ¹H-NMR (d₆-Me₂SO) Hz) , 2,55 - 3,00 ,0), 320 (2,9)

195 (26,7), 193

279 (10,2), 277 (100), 158 (0,7),

6: 1,75 (3H, m),

-2,05 (2H, m),

6,90 - 7,65 (9H,

2,22 m), (1H,

7,85 (25,7), 250 147 (72,1), t, J = 7,4 - 8,50 (4H,

Analýza pre C₂₄H₁₉C1N₂O₄S (466,75): vypočítané: 61,73 C, 4,10 H, 5,99 N nájdené: 61,74 C, 4,02 H, 5,89 N.

(R = -CO(3-Cl-fen^) - postup A;

výťažok 26 % po rekryštalizácii z 2-propanolu/dimetylformamidu teplota topenia 210 - 218 ’C, hmotvicu^'spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, 460, 458 (0,5,

0,6), 279 (1,5), 277 (3,9), 250 (0,9), 248 (2,8), 195 (1,3), 193 (4,6), 141 (43,0), 139 (100), 113 (8,8), 111 (32,8) ¹H-NMR (CDC1₃) δ: 5,28 (IH, br s), 7,25 (2H, m), 7,51 (2H, m),

7,62 (IH, m), 7,74 (IH, dd, J = 1,1, 5,0 Hz), 7,84 (IH, dd, J = 1,1, 3,8 Hz), 8,07 (IH, m), 8,16 (IH, m), 8,27 (IH, d, J = 8,8 Hz), 8,41 (IH, br s).

Analýza pre ^C2i^Hi2^C12^N2°4^S (⁴⁵⁹,²⁹)^: vypočítané: 54,91 C, 2,63 H, 6,10 N nájdené: 54,85 C, 2,59 H, 6,04 N.

(R = -CO(4-MeO-fenyl) - postup A;

výtažok 11 % po filtrácii cez silikagél (5 : 95 - metanol/ chloroform) a rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 193 - 199 C, hmot< spektrum m/e (relatívna intenzita) M , 454 (0,3), 411 (0,3), 279 (0,3), 277 (0,6), 250 (1,3), 248 (4,2), 195 (1,1),

193 (4,0), 135	(100 )
¹H-NMR (CDC1₃)	δ: 4,05,	4,10	(3H, 2s), 5	,35	, 5	,46	(IH,	2 br s),
7,15 (2H, m),	7,40 (3H,	m)	f	7,68 (IH,	2	br	S) ,	7,15	(2H, m),
7,40 (3H, m),	7,68 (IH,	d,	J	= 2,1 Hz),	7,	68	(IH,	dd,	J = 1,1,
5,0 Hz), 7,97	(IH, dd, J	-	1,	1, 3,8 Hz),	8,	29	(IH,	m),	8,41 (IH,
m) , 8,60, 8,77	(IH, 2 br	s)

Analýza pre ^C22^H15^C1N2°5^S (454,87):

vypočítané: 58,09 C, 3,32 H, 6,16 N nájdené: 57,99 C, 3,22 H, 6,07 N.

(R = -CO(2-tienyl) - postup A;

výtažok 16 % po dvojstupňovej chromatografii (1. stupeň:

chloroform, 2. stupeň: 0,5 : 99,5 - metanol/chloroform) teplota topenia 220 - 222 C, hmot^⁷^ spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, 432, 430 (0,4,

1,1), 389 (0,4), 387 (0,7), 279 (0,6), 277 (1,7), 113 (5,1), 111 (100) ¹H~NMR (dg-Me₂SO) δ: 7,3 - 7,5 (4H, m), 7,8 - 8,4 (7H, m).

Presná hmotnosť vypočítaná pre ^cigH₁₁ClN₂O₄S₂: 429,9849.

Nájdené: 429.9825 (R = -COCH₂CH₂CO₂Et) - postup A;

výťažok 72 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 132 - 140 C, hmot^ spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, 440 (<1), 405 (<1), 360 (<1), 305 (1,3), 303 (3,7), 279 (2,4), 277 (6,4), 195 (8,9), 193 (32,9), 129 (100), 111 (12,6), 101 (74,3).

¹H-NMR (d₆-Me₂SO) 5: 1,15 (3H, m), 2,5 (2H, m), 2,55 - 3,2 (2H, komplexný súbor m), 4,05 (2H, m), 6,90 - 7,45 (3H, komplexný súbor m), 7,70 (IH, m), 7,85 - 8,45 (4H, komplexný súbor m). Analýza vypočítané pre ^c2o^Hl7^clN2°6 (448,87):

vypočítané: 53,51 C, 3,82 H, 6,24 N nájdené: 53,49 C, 3,70 H, 6,23 N.

Uhličitany (R = -COOCH₃) - postup A;

výťažok 29 % po rekryštalizácii z 2-propanolu/chloroformu teplota topenia 180 °C mäkne, topí sa pri 200 “C trum m/e (relatívna intenzita) M⁺, 380, 378 (8,5, (7,2), 335 (21,2), 293 (17,3), 291 (39,8), 250 (28,3), 248 (100), 195 (24,9), 193 (86,2), 111 (88,6) (3H, 2s), 7,3 - 7,5 (3H, m), (3H, m), 7,95 - 8,05 (2H, m),

	hmôt™'* sp,
	23,8) ,	337
	(28,3) ,	248
	¹H-NMR	<^d6
*	7,95 -	8,05
	8,15 -	8,25
•	Analýza	pre
	vypočítané:

nájdené:

(2H, m), 8,15 - 8,25

50,73 C, 50,84 C,

2,93 H, 2,93 H,

7,39 N 7,34 N.

(R = -COOCH₂CH₃) - postup A;

výťažok 24 % po rekryštalizácii z 2-propanolu;

teplota topenia 170 - 175 °C, hmôt . spektrum m/e (relatívna intenzita) M, 392 (<l,0), 320 (1,2), 305 (3,9), 277 (22,5), 259 (2,6), 248 (17,0), 193 (100),

185 (7,2), 165 (4,0), 111 (18,8) ¹H-NMR (CDC1₃) S: 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1

Hz), 5,41 (1H, br s), 7,25 (2H, m), 7,48, 7,66 (1H, 2d, J = 2,1 a 2,2 HZ), 7,75 (1H, m), 8,25 (2H, m), 8,57 (1H, br s).

Analýza pre CiyH^ClN-^O^S (392,79):

vypočítané: 51,98 C, 3,34 H, 7,13 N nájdené: 51,90 C, 3,26 H, 6,93 N.

(R = -COOCH(CH₃)₂) - postup A;

výťažok 37 % po rekryštalizácii z 2-propanolu;

teplota topenia 185 - 186 C, hmot<?/-«m/spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, 322, 3 20 (1,8,

6,5), 303 (1,6), 279 (15,2), 277 (41,3), 250 (2,2), 248 (8,5), 193 (100), 167 (1,7), 165 (2,6), 139 (1,3), 137 (4,3), 111 (12,4) , 102 (8,0) ^XH-NMR (d₆-Me₂SO) δ: 1,34, 1,37 (6H, 2s), 5,00 (1H, heptet, J =

6,2 Hz), 7,35 (1H, t, J = 4,3 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, m), 7,96, 8,05 (2H, 2 br s), 8,17 (2H, m), 8,25 (1H, m) .

Analýza pre C₁₈H₁₅C1N₂O₅S (406,69):

vypočítané: 53,14 C, 3,72 H, 6,89 N nájdené: 52,93 C, 3,65 H, 6,82 N.

(R = -COO(CH₂)5CH3) - postup A;

výťažok 39 % po rekryštalizácii z 2-propanolu;

teplota topenia 110 - 144 “C, hmoti spektrum m/e (relatívna intenzita) M , 448 (0,3), 405 (<1), 322 (1,7), 320 (4,5), 279 (15,9), 277 (39,9), 195 (29,8), 193 (100), 111 (14,8) ¹H-NMR (d₆-Me₂SO) δ: 0,85 (3H, br t, J = 6,6 Hz), 1,3 (6H, m),

1,6 (2H, m), 4,35 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,35 (1H, t, J = 4,3), 7,4 - 7,55 (2H, m), 7,95 - 8,05 (2H, m), 8,15 - 8,25 (3H, m). Analýza pre ^C2i^H21^Cl^N2°5^S (448,91):

vypočítané: 56,18 C, 4,72 H, 6,24 N nájdené: 56,11 C, 4,60 H, 6,16 N.

(R = -COO(CH₂)₈CH₃) - postup A;

výťažok 21 % po rekryštalizácii z 2-propanolu;

teplota _topenia 118 - 120 “C, /yuSúťUJ. , hmôt* spektrum m/e (relatívna intenzita) M , 490 (0,6), 368

(0,5), 322 (4	,9) z	320	(2,2), 279	(32,6),	277 (79,3), 250 (4,9),
248 (16,1), 195 (28,5)	, 193 (100)
¹H-NMR (CDC1₃	) δ:	0,89	(3H, m), 1	,2 - .1,5	(12H, m), 1,76 (2H, m),
4,34 (2H, t,	J =	6,6	Hz), 5,33	(1H, br	s) , 7,24 (1H, m) , 7,32
(1H, dd, J =	2,2	, 8,8	Hz), 7,68	(1H, d,	J = 2,1 Hz), 7,74 (1H,
dd, J = 1,2,	5,1	HZ) ,	8,20 (1H,	dd, J =	1,2, 4,0 Hz), 8,29 (1H,

d, J = 8,8 Hz), 8,58 (1H, br s).

Analýza pre ^C24^H22^C1^N2°5^S (490,99): vypočítané: 58,71 C, 5,54 H, 5,71 N nájdené: 58,87 C, 5,48 H, 5,64 N.

(R = -COOfen.) - postup A;

výťažok 8 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota^topenia 212 - 214 C, hmôt. spektrum m/e (relatívna intenzita) M ,442, 440 (1,7, 5,7), 399 (4,4), 397 (9,7), 355 (<1), 354 (<1), 353 (2,9), 352 (1,7), 338 (<1), 336 (2,5), 250 (13,4), 248 (44,3), 234 (9,7), 232 (24,0), 195 (8,1), 193 (27,7), 111 (100) ¹H-NMR (CDC1₃) δ: 5,90 (1H, br s), 7,1 - 7,4 (7H, m), 7,74 (2H,

m), 8,22 (2H, m), 8,39 (1H, br s).

Analýza pre ^C21^H13^C^^N2°5^S (440,84): vypočítané: 57,21 C, 2,97 H, 6,36 N nájdené: 56,99 C, 2,98 H, 6,38 N.

Acetal - estery

R = -CH(CH₃)OCOCH₃) - postup A s tým rozdielom, že reakčná zmes obsahovala tiež dusičnan strieborný (1 molárny ekvivalent) a reakčná zmes bola varená pod spätným chladičom 24 hodín; výťažok 9 % po dvojitej flash chromatografii (Prvá: 1 : 99 - metanol/chloroform, druhá: 0,5 - 99,5 - metanol/chloroform) a rekryštalizácii zo zmesi cyklohexán/etylacetát.

teplota_topenia 175 - 180 C, hmot^^spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, 408, 406 (<1,<1), 364 (2,9), 362 (1,2), 322 (12,1), 320 (40,2), 279 (25,8), 277 (62,6), 195 (43,3), 193 (100) ¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,70 (3H, d, J = 5,4 Hz), 1,94 (3H, s), 5,16 (IH, br s), 6,31 (IH, q, J = 5,4 Hz), 7,23 (IH, dd, J = 3,9, 5,2

Hz), 7,27 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (IH, dd, 1,2, 3,7 Hz), 7,69 (IH, dd, J = 1,1, 5,1 Hz), 7,98 (IH, d, J = 2,2 Hz), 8,21 (IH, d,

J = 8,8 Hz), 8,47 (IH, br s)

Analýza pre C₁₈H₁₅C1N₂O₅S (406,83):

vypočítané: 53,14 C, 3,72 H, 6,89 N nájdené: 53,40 C, 3,61 H, 6,85 N'.

Acetal - uhličitany (R = -CH(CH₃)OCOOCH₂CH₃) - postup B výťažok 32 % po flash chromatografii (25 : 75 -etylacetát/ hexán) a rekryštalizácii z 2-propanolu \ teplota ^topenia 159 - 162 C, hmôt. spektrum m/e (relatívna intenzita) M , 438, 436 (<l,0,

1,0), 393 (<l,0), 322 (1,9), 320 (5,3), 307 (2,0), 305 (6,3),

279 (9,9), 277 (26,9), 195 (42,5), 193 (100) ^H-NMR (CDC1₃) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz) , 1,73 (3H, d, H = 5,3

Hz), 4,10 (2H, q, J = 5,3 Hz), 5,19 (IH, br s), 7,26 (2H, m), 7,52 (IH, dd, J = 1,1, 3,7 Hz), 7,71 (IH, dd, J = 1,1, 5,0 Hz), 7,97 (IH, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (IH, d, J = 8,7 Hz), 8,47 (IH br

s).

Analýza pre C₁₉H₁₇C1N₂O₆S (436,86):

vypočítané: 52,23 C, 3,92 H, 6,41 N nájdené: 52,57 C, 4,44 H, 6,03 N.

(R = -CH(CH₃)OCOOC(CH₃)₃) - postup B výťažok 25 % po flash chromatografii (25 : 75 - etylacetát/ hexán) a rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 184 - 187 ’C, hmot/u^c- spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, 347 (0,8), 322 (4,1), 320 (2,0), 279 (16,2), 277 (53,8), 196 (11,3, 195 (34,5),

194 (13,3), 193 (100) ¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,31 (9H, s), l,7l'(2H, d, J = 5,4 Hz), 5,21 (IH, br s), 6,14 (IH, q, J = 5,2 Hz), 7,26 (2H, m), 7,54 (IH, dd,

J = 1,2, 3,7 Hz), 7,70 (lH, dd, J = 1,2, 5,0 Hz), 8,00 (IH, d,

J = 2,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,49 (1H, br s).

Analýza pre ^C21^H21^C1N2°6^S (464,91):

vypočítané: 54,25 C, 4,55 H, 6,03 N nájdené: 54,38 C, 4,58 H, 6,09 N.

(R = -CH(CH₃)OCOOCH₂fenyl) - postup B výťažok 11 % po flash chromatografii (25 : 75 - etylacetát/ hexán) a rekryštalizácii z etylacetátu/hexánu teplota_topenia 140 - 145 ’C, mäkne pri 130 ’C, hmôt' spektrum m/e (relatívna intenzita) M , 498 (<l,0), 455 (<l,0), 410 (<l,0), 195 (10,3), 193 (32,2), 111 (62,9), 91 (100) ¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,72 (3H, d, J = 5 Hz), 5,00 (1H, d, J =11 Hz), 5,04 (1H, d, J = 11 Hz), 5,28 (1H, br s), 6,20 (1H, q, J =

Hz), 7,1 - 7,3 (7H, m), 7,44 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9 Hz), 8,40 (1H, br s).

Analýza pre ^C24^H19^C^^N2°6^S (498,92):

vypočítané: 57,77 C, 3,84 H, 5,62 N nájdené: 57,78 C, 3,80 H, 5,59 N.

Étery (R = -CH₃) - postup A pri použití trimetyloxónium tetrafluórboritanu výťažok 27 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota _topenia 186 - 188 C /yté/íZux i hmôt· spektrum m/e (relatívna intenzita) M 335 (2,0), 334 (4,7), 291 (29,7), 277 (18,0), 260 (21,7), 248 (12,6), 193 (100), 185 (14,5), 157 (8,7), 111 (52,5) ^•H-NMR (CDC1₃) δ: 3,88 (3H, s), 5,25 (1H, br s), 7,27 (3H, m),

7,69 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,21 (1H, d,

J = 8,7 Hz), 8,49 (1H, br s).

Analýza pre ^C15^H11^C1N2°3^S (334,76):

vypočítané: 53,81 C, 3,31 H, 8,37 N nájdené: 54,15 C, 3,48 H, 8,10 N.

(R = -CH₂CH₃) - postup A pri použití trietyloxónium tetrafluórboritanu výťažok 22 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 202 - 205 °C hmotne?'*/ spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺ 350, 348 (1,5,

4,6), 320 (<1), 307 (7,3), 305 (19,6), 250 (2,2), 248 (7,4), 195 (27,0), 193 (100), 187 (1,2), 185 (4,7), 167 (1,3), 165 (3,2),

139 (2,8), 137 (8,1), 111 (24,0) ¹H-NMR (d₆-Me₂SO) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, q, J =

7,0 Hz), 7,30 (IH, m), 7,35 (IH, dd, J = 2,3), 8,7, 7,50 (IH, m), 7,65 (IH, s), 7,90 (IH, d, J = 2,3 Hz), 8,00 (IH, dd, J = 1,0, 5,0 Hz), 8,05 (IH, s), 8,15 (IH, d, J = 8,7 Hz).

Analýza pre C₁₆H₁₃C1N₂O₃S (348,67):

vypočítané: 55,09 C, 3,76 H, 8,03 N nájdené: 54,87 C, 3,62 H, 7,79 N.

Sulfonáty (R = -SO₂CH₃) - postup A výťažok 4 % po dvojitej

- metanol/chloroform) a rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 180 - 182 °C hmot/wM^ spektrum m/e (relatívna intenzita)

5,6), 357 (6,8), 355 (2,6), 261 (15,3), 259 /

filtrácii cez silikagél (5 : 95

M⁺ 400,

398 (2,8, (45,3), 250 (31,0),

248 (100), 141 (15,4), 139 (42,9), 113 (6,1), 111 (37,7) ¹H-NMR (CDC1₃) 7,37 (IH, dd,

5,23 (IH, br s), 7,23 (IH, m),

7,76 (2H, m), 8,16 (IH, d, J = (IH, br s).

δ: 3,02 (3H, s),

J = 2,2, 8,8 Hz),

2,1 Hz, 8,26 (IH, d, J = 8,8 Hz), 8,33

Analýza pre C₁₅H₁₁C1N₂O₅S₂ (398,83):

45,17 C, 2,78 H, 7,03 N 45,30 C, 2,60 H, 6,78 N.

vypočítané: nájdené:

(R = -SO₂(4-Me-fenyl) - postup A výťažok 6 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 200 - 202 “C hmotHo/ue spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺ 474 (<1), 433 (1,6), 431 (4,0), 404 (1,6), 402 (3,3), 250 (32,0), 248 (100),

- 23 195 (4,4) , 193 (15,8) , ¹H-NMR (d_g-Me₂SO ) δ: 7,35 - 7,50 (4Η, m),

J = 8,7 Hz).

155 (27,7), 111 (47,8), 91 (42,2)

2,40 (3H, s), 7,05 (IH, t, J = 4,5 Hz),

7,65 (3H, m), 7,90 (3H, m), 8,12 (IH, d,

Analýza pre vypočítané: nájdené:

^C21^H15^C1N2°5^S2 (474,78): 53,10 C, 3,18 H, 5,89 53,09 C, 3,22 H, 5,66

N

N.

Fosfonáty (R - -PC>2 (OCH2CH3 ) 2 ) - postup A výťažok 14 % po filtrácii cez silikagél (5 : 95^

- metanol/chloroform) a rekryštalizácii z cyklohexánu/etylacetátu teplota topenia 180 - 183 C hmottfua^ spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺ 458, 456 (1,2,

3,8), 415 (7,4), 413 (17,4), 261 (31,7), 259 (100), 250 (3,1),

248 (9,2), 196 (17,1), 195 (12,5), 193 (44,6) ¹H-NMR (CDC1₃) δ: 1,33 (6H, dt, H = 1,2, 7,1 Hz), 4,14 (4H, m), 5,23 (IH, br s), 7,32 (IH, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,70 (IH, dd,

J = 1,2, 5,0 Hz), 7,83 (IH, dd, J = 1,2, 3,8 Hz), 8,06 (IH, d,

J = 2,2 Hz), 8,25 (IH, d, J = 8,8 Hz), 8,46 (IH, br s).

Analýza pre Ο-^θΗ-^θΟΙ^Ο^Ρβ (456,83):

vypočítané:	47,32 C,	3,97 H,	6,13 N
nájdené:	47,25 C,	3,83 H,	6,08 N.

Príklad 3

Pri použití zodpovedajúcich reakčných zložiek a pomocou popísaného postupu boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

Estery (R = -COCH^) - postup A výťažok 16 % po rekrystalizácii z' 2-propanolu teplota jtopenia 190 - 203 °C •hmôt spektrum m/e (relatívna intenzita) M 382, 380 (1,6,

7,7), 340 (36,8), 338 (98,1), 297 (16,5), 295 (43,4), 279 (<1), 277 (2,1), 268 (3,4), 266 (8,3), 256 (8,3), 256 (1,4), 254 (5,2), 213 (38,6), 211 (100), 111 (26,7) ¹H-NMR (d₆-Me₂SO ) δ: 1,9, 2,4 (3H, 2s), 7,09 - 7,40 (2H, súbor

m), 7,55 - 7,80 (IH, súbor m), 7,95 - 8,50 (4H, súbor m).

Analýza pre C₁₆H₁₀C1FN₂0₄S (380,66):

vypočítané: 50,47 C, 2,65 H, 7,36 N nájdené: 50,13 C, 2,52 H, 7,19 N.

(R = -COCH₂CH₃) - postup A výťažok 10 % po filtrácii cez silikagel (5 : 95

- metanol/chloroform) a rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 182 - 188 °C /ncaluj). I hmôt spektrum m/e (relatívna intenzita) M 396, 394 (<1,

1,3), 340 (7,2), 338 (16,2), 297 (1'2,1), 295 (32,5), 268 ( 2,7),

266 (7,1), 213 (26,1), 211 (100), 111 (40,8), 57 (94,2) ¹H-NMR (d₆-Me₂SO ) δ: 1,18 (3H_{a b}, m), 2,22 (2H_a, q, J = 7,5 Hz), 2,71 (2H_b, q, J = 7,5 Hz), 7,09 - 7,70 (2H _b, m), 7,95 - 8,48 (^5Ha,b'

Analýza

m) . pre vypočítané:

nájdené:

^C17^H12^C1FN2°4^S (³⁹⁴/^θθ)^:51,71 C, 3,06 H, 7,10 N 51,67 C, 3,01 H, 6,97 N.

(R = -COCH(CH₃)2) postup A výtažok 11 % po filtrácii cez silikagél a rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 204 - 206 °C

I hmot')u'j2ttí spektrum _m/_e (relatívna intenzita) 410, 408 (1,1,

4,1), 340 (11,5), 338 (27,2), 297 (13,2), 295 (33,6), 268 (5,6),

266 (15,0), 213 (25,8), 211 (100), 111 (36,4) ¹H-NMR (d₆-Me₂SO ) δ: 1,34 (6H, d, J = 7,0 Hz), 3,25 (1H, heptet/

J = 7,9 9,6 Hz),

Hz), 7,33 (1H, dd, J = 4,0, 5,1 Hz), 7,48 (1H, d,

8,00 (1H, br s), 8,03 (1H, 1,2, 5,0 Hz)

Analýza pre C^gH^ClF^O^S (408,83): vypočítané: 52,88 C, 3,45 H, 6,85 N nájdené: 52,48 C, 3,32 H, 6,86 N.

br s), 8,13 (1H, dd, (R = -COCH₂?h ' - postup A výťažok 22 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 189 - 199 ’C hmot'Ot'^pektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, nebola sledovaná,

340 (18,9), 338 (42,1), 297 (20,7), 295 (54,4), 268 (5,8), 266 (19,6), 213 (17,9), 211 (53,7), 91 (100) ¹H-NMR (d₆-Me₂SO ) δ: 3,98 (2H_a, s), 4,02 (2H_fe, s), 5,35 (1H, br

s), 6,99 - 7,45 (7H, m), 7,68, 8,00 (2H, 2m), 8,42 (1H, dd, J =

5,1, 6,9 Hz), 8,50 (1H, br s).

Analýza pre ^C22^H14^C'^I'^FN2^O4^S (456,86):

vypočítané: 57,83 C, 3,09 H, 6,13 N nájdené: 57,53 C, 2,98 H, 6,15 N.

(R = -COCH₂CH₂COOEt) - postup A výťažok 26 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 153 - 155 ’C hmotii-cW^spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, nebola pozorovaná,

321 (3,1), 295 (3,1), 266 (4,5), 213 (8,8), 211 (23,4), 155 (5,2), 129 (100), 111 (12,4), 101 (75,0), 91 (2,7) ¹H-NMR (d₆-Me₂SO ) δ: 1,12 (3H, 2t, J = 7,1 Hz), 2,5 - 3,5 (4H, súbor m), 4,05 (2H, 2q, J = 7,3 Hz), 7,15 - 7,40 (2H, súbor m),

7,70 (1H, m), 7,95 - 8,43 (4H, súbor m)

Analýza pre ^c20^H16^c^^FN2°6^s (466,70):

vypočítané: 51,45 C, 3,45 H, 6,00 N nájdené: 51,28 C, 3,26 H, 5,99 N.

Uhličitany (R = -COOCH₃) - postup A _χ výťažok 25 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 203 - 205 ’C hmot</ió7/;<£spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺ 398, 396 (7,5,

24,5), 355 (4,5), 353 (10,6), 311 (23,8), 309 (49,1), 280 (26,3), 278 (27,9), 268 (30,5), 266 (100), 252 (3,5), 250 (6,9), 240 (3,4), 238 (7,2), 213 (25,2), 211 (56,9), 203 (29,4), 197 (5,6), 182 (6,8), 169 (6,1), 157 (4,5), 155 (12,4), 142 (2,1),

111 (45,4), 97 (5,3), 83 (5,5).

¹H-NMR (d₆-Me₂SO ) δ: 3,89, 3,95 (3H, 2s), 7,38 (2H, m), 8,00 (3H, m), 8,19 (1H, m), 8,29 (1H, t, J = 6,7 Hz).

Analýza pre C₁₆H_1OC1FN₂O₅S (396,71):

vypočítané: 48,43 C, 2,54 H, 7,06 N nájdené: 48,41 C, 2,47 H, 6,95 N.

(R = -COOCH₂CH₃) - postup A výťažok 57 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 164 - 166 ’C

I hmotýic^u spektrum m/e (relatívna intenzita) (1,8), 323 (5,8), 297 (8,0), 295 (20,5), 268

M⁺ 410 (1,4), 325 (6,1), 266 (13,7),

213 (37,6), 211 (100), 203 (7,9), 155 (7,5), 111 (21,0) ¹H-NMR (dg-Me₂SO ) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,35 (2H, m), 8,0 (3H, m), 8,20 - 8,35 (2H, m). Analýza pre C₁₇H₁₂C1FN₂O₅S (410,67):

vypočítané: 49,70 C, 2,94 H, 6,82 N nájdené: 49,76 C, 2,85 H,

6,77 N.

(R = -COO(CH₂)₅CH₃) - postup A výťažok 85 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 128 - 135 C hmôt spektrum m/e (relatívna intenzita) M 46,8, 466 (0,3,

0,7), 425 (0,3), 424 (0,3), 423 (1,1), 340 (7,0), 338 (14,1), 297 (28,5), 295 (74,5), 213 (34,3), 211 (100).

¹H-NMR (CDC1₃) δ: 0,85 - 0,92 (3H, m), 1,22 - 1,48 (6H, m), 1,72 (2H, pentet, J =9 Hz), 4,31 (2H _b, t), 5,40 (lH_{a b}, br s), 7,21 (lH_ab, m), 7,30 (lH_a, d, J = 9 Hz), 7,47 (lH_b,_d, J = 9 Hz, 7,77 (2H_a, lH_b, m)), 8,19 (lH_b, m), 8,42 (lH_a, d, J =8 Hz), 8,46 (lH_b, d, J = 8 Hz), 8,49 (lH_a, br s), 8,52 (lH_b, br s). Analýza pre C^H^ClFN^OgS (466,91):

vypočítané: 54,02 C, 4,32 H, 6,00 N nájdené: 53,93 C, 4,26 H, 6,02 N.

Sulfonáty (R = -SO₂CH₃) - postup A výťažok 9 % po filtrácii cez silikagel z cyklohexánu/etylacetátu teplota topenia 180 - 185 ’C hmo t spektrum m/e (relatívna intenzita)

7,2), 375 (8,4), 373 (21,8), 296 (6,8), 294

279 (7,0), 277 (18,5), 268 (42,7), 266 (100), Analýza pre ^ci5^Hio^C^^FN2°5^S2 (416,85): vypočítané: 43,22 C, 2,42 H, 6,72 N nájdené: 43,37 C, 2,30 H, 6,72 N.

a rekryštalizácii

M⁺ 418, 416 (3,4, (6,8) , 294 (16,0) ,

111 (65,4).

Príklad 4

Pri použití popísaného postupu a' zodpovedajúcich reakčných zložiek boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

Estery (R = -COCH^) - postup A výtažok 56 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 195 - 197 °C hmotľui?^spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺ 354 (<1), 312 (32,5), 269 (38,6), 251 (4,8), 221 (12,2), 194 (1,6), 178 (100), 121 (11,1), 91 (23,9), 65 (5,9).

¹H-NMR (d₆-Me₂SO ) δ: 2,31 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,02 (IH, dt, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,33 (6H, s), 7,63 (IH, dd, J = 5,8, 8,6 Hz), 7,95 (2H, m).

Analýza pre ^C19^H15^FN2°4 (354,19) vypočítané: 64,40 C, 4,27 H, nájdené: 64,30 C, 4,21 H,

7,91 N 7,89 N.

(R = -COCH₂CH₃) - postup A výtažok 23 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 196 - 198 °C hmotíLC^^spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺ 368 (2), 325 (5), 312 (25), 269 (70), 251 (7), 240 (4),· 221 (5), 178 (100), 150 (8), 121 (10), 91 (37), 65 (12), 57 (83).

¹H-NMR (d₆-Me₂SO) δ: 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,61 (2H, q, J =

7,4 Hz), 4,53 (2H, s), 7,02 (IH, dt, J = 2,6, 9,2 Hz), 7,32 (6H, m), 7,61 (IH, dd, J = 5,8, 8,6 Hz), 7,95 (2H, m).

Analýza pre ^C20^H17^C-'-^FN2°4 (368,20):

vypočítané: 65,21 C, 4,65 H, 7,61 N nájdené: 64,98 C, 4,44 H, 7,54 N.

(R = -COCH(CH₃)₂) - postup A výťažok 28 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 182 - 184 °C hmotTwX^ spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺ 382 (3,5), 339 (<1), 312 (18,6), 269 (18,1), 178 (46,2), 177 (17,4), 91 (31,8), 71 (100).

¹H-NMR (d₆-Me₂SO) δ: 1,09 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,64 (1H, d, J =

7,0 Hz), 4,65 (2H, s), 5,36 (1H, br s), 6,83 (1H, dt, J = 2,5,

8,7 Hz), 7,18 - 7,33 (5H, m), 7,50 (1H, dd, J = 5,6, 8,6 Hz) ,\ 8,10 (1H, dd, J = 2,5, 10,3 Hz), 8,59 (1H, br s).

Analýza pre ^C2i^Hi9^Cl^FN2°4 (382,38):

vypočítané: 65,96 C, 5,01 H, 7,33 N nájdené: 65,76 C, 4,94 H, 7,33 N.

(R = -CO/Ž^ ) - postup A výťažok 68 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 188 - 190 “C hmotťW^ spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺ 416 (2,7), 373

(3,0) , 242 (6,	D ,	177 (6	,4),	121	(5,2) ,	105 (100), 77 (17,8).
¹H-NMR (CDC1₃)	δ :	4,71	(2H,	d),	5,41	(1H, br s), 6,71 (1H, dt,
J = 2,5, 8,7	Hz) ,	7,26	(5H,	m),	7,42	(1H, dd, J = 5,6, 8,6),
7,52 (2H, m),	7,66	(1H,	m) , 8	, 03	(2H,	d), 8,10 (1H, dd, J = 2,5,

10,3 Hz), 8,63 (1H, br s).

Analýza pre C^H^yFl^O^.H₂O (434,41):

vypočítané: 66,35 C, 4,40 H, 6,44 N nájdené: 66,14 C, 3,92 H, 6,41 N.

(R = -COCH₂ť?·) ) - postup A výťažok 27 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 201 - 202 “C , hmotí^¹^ spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺ 430 (0,9), 387 (0,6), 312 (87,5), 269 (100), 178 (64,7), 91 (65,6).

¹H-NMR (d₆-Me₂SO) δ: 3,99 (2H, s), 4,48 (2H, s), 6,85 (2H, dt,

J = 2,6, 8,9 Hz), 7,28 (10H, m), 7,91 (1H, dd, J = 2,5, 10,7 Hz),

7,97 (1Η, br s), 8,07 (1H, br s)

Analýza pre ^C25^Hig^FN2°4 (430,25):

vypočítané: 69,76 C, 4,45 H, 6,51 N nájdené: 69,35 C, 4,38 H, 6,62 N.

(R = -COCH₂CH₂OOOEt) - postup A výťažok 46 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 159 - 161 ’C hmotACyó^spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺, nebola pozorovaná,

395 (0,4), 352	(0,8), 331	(0,3) ,	289 (0,6) , 269	(6,4), 252
(9,4), 234 (1,9) ,	222 (6,8) ,	212 (1	,5), 196 (1,1),	178 (24,8),
177 (10,6), 168	(1,5), 130	(1,7),	129 (100), 121	(5,3), 101
(65,8), 91 (10,0).
¹H-NMR (d₆-Me₂SO)	δ: 1,15 (3H,	t, J	= 7,1 Hz), 2,61	(2H, t, J =
6,0 Hz), 2,88 (2H	, t, J = 6,0	HZ) ,	4,06 (2H, q, J	= 7,1 Hz),
4,46 (2H, s), 6,98	(1H, dt, J	= 2,6,	8,9 Hz), 7,32 (5H, m), 7,67
(1H, dd, J = 5,8,	8,6 Hz), 7,93	(1H,	dd, J = 2,5, 10,	7 Hz), 7,98

(1H, br s), 8,08 (1H, br s). Analýza pre ^c23^Hi9^FN2°6 (440,23):

vypočítané:	62,72 C,	4,81 H,	6,36 N
nájdené:	62,75 C,	4,79 H,	6,29 N.

Uhličitany (R = -COOCH₃) - postup A výťažok 45 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 178 - 180 ’C hmot7U'^‘^AÍ spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺ 370 (16,7), 327 (3,7), 294 (24,0), 251 (100), 235 (11,7), 222 (32,9), 205 (0,4),

204 (3,8), 192 (29,8), 178 (42,5), 164 (2,2), 149 (5,8)

¹H-NMR (d₆-Me₂SO ) δ:	3,86 (3H,	s), 4,58 (2H, s),	7,08	(1H, dt,
J = 2,6, 9,1 Hz), 7,32	(5H, s),	7,55 (1H, dd, J =	5,9,	8,7 Hz),
7,95 (1H, dd, J = 2,5, C	10,6 Hz)	, 7,99 (1H, br s),	8,07	(1H, br
S ) . Analýza pre ^ci9H₁₅FN₂O₅	(370,19)	z
vypočítané: 61,62 C,	4,08 H,	7,56 N

nájdené:

61,64 C, 4,07 H,

7,55 N.

(R = -COOCH₂CH₃ ) - postup A výtažok 52 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 189 - 190 ’C

hmot-TtZ^^ spektrum m/e	(relatívna	intertzita)	M⁺	3 84	(8,8),	340
(3,4), 312 (33,2),	297 (57,0),	269 (71,	D ,	251	(47,1) ,	240
(14,9), 221 (33,6),	212 (7,1),	206 (10,	D ,	178	(100),	150

(10,6) , 121 (14,3) , 91 (51,5).

¹H-NMR (d₆-Me₂SO ) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,26 (2H, q,

J = 7,1 Hz), 4,58 (2H, s), 7,08 (IH, dt, J = 2,5, 8,9 Hz), 7,32 (5H, m), 7,53 (IH, dd, J = 5,8, 8,6 Hz), 7,94 (IH, dd, J = 2,6,

10,7 Hz), 7,99 (IH, br s), 8,07 (IH, br s).

Analýza pre C₂₀H₁₇FN₂O₅ (384,19):

vypočítané: 62,52 C, 4,42 H, 7,29 N nájdené: 62,59 C, 4,41 H, 6,98 N.

(R = -COO(CH₂)₅CH₃) - postup A výťažok 31 % po rekryštalizácii z 2-propanolu teplota topenia 144 - 145 ’C hmotmZ^ spektrum m/e (relatívna intenzita) M⁺ 440 (<1), 397 (0,6), 378 (<1), 353 (<1), 312 (18,1), 294 (1,9), 269 (69,7), 251 (16,7), 240 (4,3), 221 (16,4), 212 (2,1), 194 (2,0), 178 (100), 164 (0,9), 149 (5,7), 121 (9,2), 103 (1,1), 91 (29,2) ¹H-NMR (d₆-Me₂SO ) δ: 0,85 (3H, br t, J = 6,6 Hz), 1,24 (6H, m), 1,58 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,59 (2H, s), 7,06 (IH, dt, J - 2,5, 9,0 Hz), 7,31 (5H, m), 7,54 (IH, dd, J = 5,8, 8,6

Hz), 7,96 (IH, dd, J = 2,5, 10,6 Hz), 8,00 (IH, br s), 8,07 (IH, br s) .

Analýza pre vypočítané: nájdené:

^C24^H25^FN2°5 65,44 C, 65,31 C, (440,24 ) :

5,72 H, 6,36 N 5,62 H, 6,38 N.

Testy farmakologickej účinnosti

V ďalej uvedených testoch bude ilustrovaná protizápalová účinnosť zlúčenín podlá uvedeného vynálezu. Táto účinnosť bola zisťovaná u krýs metódou založenou na štandardnom teste vykonávanom u krýs, u ktorých bol vyvolaný na labkách edém účinkom carrageenínu (pozri Winter a kol., Proc. Soc., Exp. Biol. Med., 111, 544 (1963)).

Podlá tohto testu boli ' .samčekovia krýs, albíni, ktorí neboli pod narkózou, s hmotnosťou v rozmedzí od 150 gramov do 190 gramov označení číslami, odvážení a na pravom laterálnom maleoluse (vonkajší kotník) im bolo urobené atramentové označenie. Každá labka im potom bola ponorená do ortute presne zodpovedajúcej hladinou vyššie uvedenému atramentovému označeniu. Táto ortuť bola v sklenenom valci, ktorý bol pripojený k prístroju Statham Pressure Transducer. Výstup z tohto snímača\ bol zavedený cez kontrolnú jednotku do mikrovoltmetra. Objem ortuti vytlačený ponorenou labkou bol takto zaznamenávaný. Liečivý prostriedok bol podávaný s výživou prostredníctvom žalúdočnej sondy. Hodinu po podaní liečivej látky bol vyvolaný edém injekciou 0,05 mililitra 1 %-ného roztoku carrageenínu do plantárneho tkaniva (chodidlové tkanivo) označenej labky. Potom bol okamžite zmeraný objem labky po injekcii. Zväčšenie objemu labky 3 hodiny po injekcii carrageenínu predstavuje individuálnu protizápalovú odozvu.

Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, v ktorej sú tiež uvedené výsledky týkajúce sa hydrolýz zlúčenín podía uvedeného vynálezu v ľudskej plazme po jednej hodine.

Tabulka

Zlúčenina	RFE	účinnosť	pri dávke	Hydrolýza
všeobecného		(mg/kg)		v ľudskej
vzorca I:				plazme po
R¹=2-tienyl	, X=5-C1 100 32	18 10 3	1 hodine
	R
Estery	-coch₃	47%	36% 16%	46%
	-coch₂ch₃	33%		33%
	-CO(CH₂)_SCH^	15%		47%
	-co(ch₂)_rch₃	24%		11%
	-coch(ch₃)₂	36%		16%
	-co(ch₃)₃	25% 20%		4%
	-CO(cyklohexyl)	25%		39%
	-COPh		6%	74%
	-COCH₂Ph	37%		76%
	-CO(CH₂)₃Ph	23%		25%
	-CO(3-Cl-Ph)	27%		56%
	-C0(4-MeO-Ph)	18%		31%
	-CO(2-tienyl)	22%		70%
	-COCH₂CH₂CO₂Et	33%		28%
Karbonáty	-cooch₃	40%		90%
	-cooch₂ch₃	38%	27% 4%	90%
	-cooch(ch₃)₂	n. a.		91%
	-co(ch₂)₅ch₃	34%		88%
	-CO(CH₉)nCH,	12%		48%
	-COOPh)	11%		99%
Ester-
acetály:	-ch(ch₃)ococh₃	14%		98%
Karbonáty-
acetaly:	-ch(ch₃)ocooch₂ch	3 51%	25% 13%	61%
	-ch(ch₃)ocooc(ch₃	)₃ 10%		17%
	-CH(CH₃)OCOOCH₂Ph	24%		35%
Étery:	^-CH3	29% 28%	10%	2%
	-ch₂ch₃	20%		38%
Sulfonáty:	-so₂ch₃	53%		90%
	-SO₂(4-Me-Ph)	10%		96%
Fosfáty:	-PO(OCH₂CH₃)₂	16%

Tabuľka (pokračovanie)

Zlúčenina všeobecného vzorca I: R¹⁼2-tienyl, X=5-F,6-C1	R	RFE účinnosť pri dávke	Hydrolýza v ľudskej ' plazme po 1 hodine
(mg/kg)	10	3
100	32 18
Estery	coch₃		31%
	coch₂ch₃		36%
	COCH(CH₃)₂		37%
	COCH_oPh		30%
	COCH₂CH₂COOEt	31%		67%
Karbonáty	cooch₃		31%		97%
	cooch₂ch₃		8%
	coo(ch₂)₅ch₃		21%
Estery	COPh		8%⁺

Vysvetlivky: ⁺ dávka 41 mg/kg

n.a. - neúčinná látka Ph - fenyl

Me - metyl

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I v ktorom

X a Y každý predstavuje substituent vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fluóru a chlóru,

R je substituent vybraný zo skupiny zahrňujúcej 2-tienylovú skupinu a benzylovú skupinu a

R je substituent vybraný zo skupiny zahrňujúcej alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, fenylalkanoylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 atómov uhlíka, chlórbenzoylovú skupinu, metoxybenzoylovú skupinu, tenoylovú skupinu, omega-alkoxykarbonylalkanoylovú skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a uvedená alkanoylová skupina obsahuje 3 až 5 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, fenoxykarbonylovú skupinu, l-(acyloxy)-alkylovú skupinu, kde uvedená acylová skupina obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka a uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ďalej 1-(alkoxykarbonyloxy)alkylovú skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka a uvedená alkylová skupina obsahuje

1 až 4 atómy uhlíka, ďalej 1 až 3 atómy uhlíka, a dialkylfosfonátovú skupinu, obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka.

alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu metylfenylsulfonylovú skupinu kde uvedená alkylová skupina každá
2. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorom substituentom R¹ je 2-tienylová skupina, substituentom X je chlór a substituentom Y je vodík.
3. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podlá nároku 2, v ktorom substituentom R je alkanoylová skupina obsahujúca dva až desať atómov uhlíka.
4. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podlá nároku 3, v ktorom substituentom R je acetylová skupina.
5. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podlá nároku 3, v ktorom je substituentom R propionylová skupina.
6. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podía nároku 3, v ktorom je substituentom R izobutyrylová skupina.
7. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podlá nároku 3, v ktorom substituentom R je fenylalkanoylová skupina obsahujúca 7 až 10 atómov uhlíka.
8. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podlá podlá nároku 7, v ktorom substituentom R je fenylacetylová skupina.
9. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podľa nároku 2, v ktorom - alkoxykarbonylalkanoylová alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 substituentom R je omega skupina, v ktorej uvedená atómy uhlíka a uvedená alkanoylová skupina obsahuje 3 až 5 atómov uhlíka.
10. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I pod37 <r‘ ľa nároku 9, v ktorom substituentom R je - etoxykarbonylpropionylová skupina.
11. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy I podľa nároku 2, v ktorom substituentom skupina obsahujúca 2 až 10 atómov uhlíka.

omega všeobecného vzorca R je alkoxykarbonylová
12. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podľa nároku 11, v ktorom substituentom R je metoxykarbonylová skupina.
13. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy I podľa nároku 11, v ktorom substituentom skupina.
14. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy I podľa nároku 11, v ktorom n-hexoxykarbonylová skupina.

všeobecného vzorca R je etoxykarbonyľová\ všeobecného substituentom vzorca R je
15. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podľa nároku 2, v ktorom substituentom R je 1-alkoxykarbonyloxyalkylová skupina, pričom uvedená alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka a uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka.
16. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy I podľa nároku 15, v ktorom 1-(etoxykarbonyloxy)etyľová skupina.

všeobecného substituentom vzorca R je
17. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podľa nároku 2, v ktorom substituentom R je alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka.
18. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy I podľa nároku 17, v ktorom substituentom skupina.

všeobecného vzorca R je metylsulfonylová
19. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podía nároku 1, v ktorom substituentom R¹ je 2-tienylová skupina, X.je fluór a Y je chlór.
20. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podía nároku 19, v ktorom substituentom R je alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 10 atómov uhlíka.
21. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podía nároku 20, v ktorom substituentom R je acetylová skupina.
22. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podía nároku 20, v ktorom substituentom R je propionylová skupina.
23. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podía nároku 20, v ktorom substituentom R je izobutyrylová skupina.
24. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podía nároku 19, v ktorom substituentom R je alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 2 až 10 atómov uhlíka.
25. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podía nároku 24, v ktorom substituentom R je metoxykarbonylová skupina.
26. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy I podía nároku 24, v ktorom substituentom skupina.
27. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy I podía nároku 24, v ktorom n-hexoxykarbonylová skupina.

všeobecného vzorca R je etoxykarbonylová všeobecného substituentom vzorca R je
28. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy I podía nároku 1, v ktorom substituentom R¹ všeobecného je benzylová vzorca skupina,

X je vodík a Y je fluór.
29. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I podlá nároku 28, v ktorom substituentom R je alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 10 atómov uhlíka.
30. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca

I podlá nároku 29, v ktorom substituentom R je acetylová skupina.
31. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca

I podlá nároku 28, v ktorom substituentom R je alkoxykarbonylová f skupina obsahujúca 2 až 10 atómov uhlíka.

»
32. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca

I podlá nároku 31, v ktorom substituentom R je metoxykarbonylová skupina.
33. Spôsob prípravy 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov • všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca II (II) v ktorom substituenty X, Y a R¹ majú rovnaký význam ako v nároku

1, s ekvimolárnym množstvom zlúčeniny vzorca III

RC1 (III) v ktorom R má rovnaký význam ako v nároku 1, v rozpúšťadle inertnom vzhľadom k prebiehajúcej reakcii, obsahujúcim ekvimolárne množstvo terciárneho amínu pri teplote v rozmedzí od 20 do 30 °C -do--V podstate úplného nkonňpnia-rga-kc-ie.
34. Spôsob podlá nároku 33, vyznačujúci sa tým, že použitým, rozpúšťadlom je chloroform a terciárnym amínom je trietylamín.
35. Spôsob prípravy 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorom:

X a Y predstavujú každý symbol vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fluóru a chlóru,

R¹ je substituent vybraný zo skupiny zahrňujúcej

2-tienylovú skupinu a benzylovú skupinu, a

R predstavuje 1-(alkoxykarbonyloxy)alkylovú skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atómov uhlíka a uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca II i

v* (II) \ v ktorom X, Y a R¹ majú už hore uvedený význam, s 3 - 4 násobným molárnym prebytkom zlúčeniny vzorca III

RC1 (III) kde R má už uvedený význam, v . rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ktoré je inertné vzhľadom k priebehu reakcie a ktoré obsahuje päťnásobný molárny prebytok j odídu sodného a dvojnásobný molárny prebytok uhličitanu alkalického kovu pri teplote v rozmedzí od 25 do 75 °C až do -v—pod^tate—úp-lného prebehnutia reakcie.
36. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom, ktoré je inertné vzhľadom k vykonávanej reakcii, je acetón a uhličitanom alkalického kovu je uhličitan draselný.