SK47096A3 - 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof - Google Patents

1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof Download PDF

Info

Publication number
SK47096A3
SK47096A3 SK470-96A SK47096A SK47096A3 SK 47096 A3 SK47096 A3 SK 47096A3 SK 47096 A SK47096 A SK 47096A SK 47096 A3 SK47096 A3 SK 47096A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
methyl
substituted
Prior art date
Application number
SK470-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul E Aldrich
Argyrios Arvanitis
Robert Cheeseman
Robert J Chorvat
Thomas Christos
Paul J Gilligan
Dimitri Grigoriadis
Carl N Hodge
Paul J Krenitsky
Everett Scholfield
Sang William Tam
Zelda Wasserman
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Priority claimed from PCT/US1994/011050 external-priority patent/WO1995010506A1/en
Publication of SK47096A3 publication Critical patent/SK47096A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových zlúčenín, ich farmaceutických kompozícií a spôsobu ich použitia pri liečbe psychiatrických porúch a neurologických ochorení zahŕňajúcich depresiu, poruchy spojené s úzkostnými stavmi, poruchy spojené s poúrazovým stresom, poruchy spojené s konzumáciou potravy, supranukleárnu paralýzu, iritabilný črevový syndróm, supresiu imunitnej odozvy, Alzheimerovú chorobu, gastrointestinálne poruchy, anorektickú neurózu, abstinentné príznaky spojené s odvykaním alkoholu alebo drogám, drogové závislosti, zápalové poruchy a problémy s plodnosťou.
Doterajší stav techniky
Faktor uvoľňujúci kortikotropín (tu uvádzaný ako CRF-corticotropin releasing factor), peptid s 41 aminokyselinami, je primárnym fyziologickým regulátorom sekrécie od propiomelanokortínu (POMC) odvodenej peptidovej sekrécie z prednej hypofýzovej žlazy (J. Riviér a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 80:4851 (1983); V. Vale a kol., Science 213:1394 (1981)). Okrem svojej endokrinnej úlohy ako hypofýzová žlaza preukázala imunohystochemická lokalizácia CRF, že tento hormón má širokú extrahypotalamickú distribúciu v centrálnej nervovej sústave a produkuje široké spektrum autonómnych, elektrofyziologických a správania sa týkajúcich účinkov konzistentných s úlohou prenášača neurónových vznetov alebo neuromodulátoru v mozgu (W. Vale a kol., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G. F. Koob, Perp. Behav.. Med. 2:
(1985); E. B. De Souza a kol., J. Neurosci. 5:3189 (1985)). Tiež tu existujú dôkazy, že CRF môže rovnako hrať významnú úlohu pri integrovaní odozvy imunitného systému na fyziologické, psychologické a imunologické stresory (J. E. Blalock, Physiological reviews 69:1 (1989); J. E.. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)).
Klinické údaje preukázali, že CRF sa môže rovnako uplatňovať pri psychiatrických poruchách a neurologických chorobách zahŕňajúcich depresiu, poruchy spojené s úzkosťou a poruchy spojené s prijímaním potravy. Bola tiež preukázaná úloha CRF v etiológii a patofyziológii Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, progresívnej supranukleárnej paralýzy a amyotrofnej laterálnej sklerózy vzhíadom k tomu, že sa tieto patologické stavy vzťahujú k disfunkcii CRF neurónu v centrálnej nervovej sústave (pozri E. B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)).
Pri afektívnej poruche alebo vážnej depresii vzrastá významným spôsobom koncentrácia CRF v mozgovej spinálnej tekutine (CSF-serebral spínal fluid) u jedincov, ktorým nie sú podávané liečivé účinné látky (C. B. Nemeroff a kol., Science 226:1342 (1984); C. M. Bancy a kol., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France a kol., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato a kol., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)). Okrem toho je hustota receptorov CRF výrazne znížená vo frontálnej kôre mozgovej u osôb, ktoré spáchali samovraždu, súvisiaca s nadmernou sekréciou CRF C. B. Nemeroff a kol., Árch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)). Okrem toho je u pacientov s depresiou pozorovaná otupená adenokortikotropínová (ACTH) odozva na CRF (pri intravenóznom podaní) (P.
W. Gold a kol., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer a kol., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P. W. Gold a kol., New. Eng. J. Med. 314:1129 (1986)). Predklinické štúdie u potkanov a neľudských primátov poskytujú ďalšiu podporu pre hypotézu, že nadmerná sekrécia CRF môže byť zahrnutá medzi symptómy pozorované u ludskej depresie (R. M. Sapolski, Árch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)). Bolo pred3 bežne preukázané, že tricyklické antidepresíva môžu zmeniť: hladinu CRF a takto modulovat počet CRF receptorov v mozgu (Grigoriadis a kol., Neuropsychofarmacology 2:53 (1989)).
Rovnako sa predpokladá, že CRF sa tiež uplatňuje v etiológii porúch spojených s úzkostnými stavmi. CRF produkuje anxiogénne účinky u zvierat, pričom boli preukázané interakcie medzi benzodiazepínovými a nebenzodiazepínovými anxiolytikmi a CRF na mnohých modeloch úzkostného správania (D. R. Britton a kol., Life Sci. 31:363 (1982); C. W. Berridge a A. J. Dunn, Regúl. Peptides 16:83 (1986)). Predbežné štúdie pri použití domnelých antagonizujúcich činidiel CRF receptorov (-helikálny ovčí CRF 9:41) v množine modelov chovania demonštrujú, že tieto antagonizujúce činidlá produkujú anxiolitikám-podobné účinky, ktoré sú kvalitatívne podobné účinkom benzodiazepínov (C. W. Berridge a A. J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research E. Reviews 15:71 (1990)). Neurochemické endokrinné a receptorovo-väzbové štúdie preukázali interakcie medzi CRF a benzodiazepínovými anxiolytikmi, čo poskytuje ďalší dôkaz uplatnenia CRF pri uvedených poruchách. Chlórdiazepoxid zoslabuje anxiogénne účinky CRF, ako pri konfliktnom teste (K. T. Britton a kol.. , Psychopharmacology 86:170 (1985); K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)), tak pri akustickom poplašnom teste (N. R. Swerdlow a kol., Psychopharmacology 88:147 (1986)) u potkanov. Antagonizujúce činidlo benzodiazepínových receptorov (Ro 15:1788), ktoré bolo samotné bez účinkov na správanie pri uvedenom konfliktnom teste, reverzu j e účinky CRF dávkovo dependentným spôsobom, zatiaľ čo benzodiazepínové inverzné agonizujúce činidlo (FG 7142) zlepšuje účinky CRF (K. T. Britton a kol., Psychopharmacology 94:306 (1988)).
Mechanizmus a miesta účinku, ktorými štandardné anxiolytika a antidepresíva produkujú svoje terapeutické účinky, zostáva ešte objasniť. Predsa sa však hypoteticky predpokladá, že sú zahrnuté v rámci supresie nadmernej sekrécie CRF, ktorá je pozorovaná pri hore uvedených poruchách. Je osobitne zaujímavé, že skoršie štúdie skúmajúce účinky činidiel antagonizujúcich receptory CRF (alfa-helikálny CRF94) v rôznych modeloch správania preukázali, že činidlá antagonižujúce CRF produkujú anxiolytikám-podobné účinky, ktoré sú kvalitatívne zhodné s účinkami benzodiazepínov (pozri G. F. Koob a K. T. Britton, Corticotropin-Releasing Factor:Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B.
De Souza a C. B. Nemeroff, CRC Press, str. 221 (1990)).
Za účelom štúdia týchto špecifických bunečne povrchových receptorových proteínov musia byť identifikované zlúčeniny, ktoré môžu vstúpiť do interakcie s receptorom CRF špecifickým spôsobom diktovaným farmakologickým profilom charakterizovaného receptoru. V rámci tohto účelu sa dá predpokladať, že priamo CRF-antagonizujúce zlúčeniny a kompozície podlá vynálezu, ktoré môžu zmierniť fyziologické odozvy na poruchy spojené so stresom, budú mat potenciálnu terapeutickú použitelnosť pre liečbu depresie a porúch spojených s úzkosťou.
US patent 4 788 195 a 4 876 252 opisujú syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (A):
ÍA)
Použiteľnosť týchto zlúčenín je opísaná v súvislosti s liečbou astma, alergických chorôb, zápalov a diabetes u cicavcov.
PCT prihláška WO 89/01938 opisuje syntézu a použitie zlúčenín všeobecného vzorca (B):
Y. jL (B)
Tieto zlúčeniny je možné použiť logických porúch, kedy účinne regenerujú a bunky a zlepšujú a obnovujú učenie a pamäť pri liečbe neuronapravujú nervové
Patent US 4 783 459 opisuje použitie a syntézu zlúčenín nasledujúceho všeobecného vzorca (C):
Tieto zlúčeniny pôsobia ako fungicídy, najmä pôsobiace proti plesňovým chorobám rastlín.
Patent US 4 992 438 opisuje použitie a syntézu zlúčenín nasledujúceho všeobecného vzorca:
Vynález uvádza, že tieto zlúčeniny je možné použiť ako fungicídy s širokým spektrom pôsobenia proti rastlinnej patogénnej plesni.
Európska patentová prihláška 0 013 143 A2 opisuje použitie a syntézu zlúčenín nasledujúceho všeobecného vzorca:
Tieto zlúčeniny sú tu opísané ako pre- a postemergentné herbicídy.
Patent US 5 063 245 opisuje spôsob vytvorenia CRF antagonizmu pri použití zlúčenín všeobecných vzorcov:
R/
R'N i-
PCT prihláška WO 91/18887 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca:
NFPR·v ktorom môže uhlíka a R3 môže znamenat alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami znamenal: substituovanú fenylovú skupinu.
Tieto zlúčeniny sa používajú na inhibíciu sekrécie žalúdočných kyselín.
Európska patentová prihláška EP 0588762 A1 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca:
v ktorom môže R4 znamenat alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, pričom sa uvedené zlúčeniny používajú ako C inhibítory proteínovej kinázy a protinádorové činidlá. Uvedená prihláška tiež všeobecne opisuje použitie týchto zlúčenín pri liečbe AIDS, aterosklerózy, kardiovaskulárnych chorôb a chorôb centrálnej nervovej sústavy.
Európska patentová prihláška EP 336494 A2 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca:
v ktorom, môže X znamenať: N-R^ a R^ môže znamenať: (ne)substituovanú alkylovú skupinu. Zlúčeniny opísané v tejto prihláške je možné použit ako herbicídy.
Patent US 3 988 338 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca:
v ktorom, môže R' ' ' ' znamenať: prípadne substituovanú fenylovú skupinu a uvedené zlúčeniny majú anticietokinínové účinky.
Európska patentová prihláška EP 0563001 A1 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca:
Pri týchto zlúčeninách je nárokované použitie pre liečbu psychóz, depresie a konvulzívnej poruchy.
Európska patentová prihláška EP 0155911 Al opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca:
v ktorom, môže R3 znamenať substituovanú fenylovú skupinu, pričom uvedené zlúčeniny sa používajú ako herbicídy.
Austrálsky patent AU všeobecného vzorca:
84255873 A opisuje zlúčeniny
A—R3 v ktorom R2 môže znamenať substituovanú fenylovú skupinu, pričom uvedené zlúčeniny sa používajú ako protivredové činidlá.
Eswaran a kol, opisuje v Org. Prep. Proceed. Int. 24(1):71-3 (1992) použitie príbuzných 5,7-diazaindolov ako syntetických medziproduktov. El-Bayouki a kol. opisujú v Heterocycl. Chem. 22(3):853-6, (1985) použitie príbuzných 5,7-diazaizoindazolov ako syntetických medziproduktov.
Zlúčeniny a spôsoby podľa vynálezu poskytujú metodiku pre prípravu špecifických vysoko afinitných zlúčenín, ktoré umožňujú inhibíciu účinkov CRF v ich receptorovom proteínu v mozgu. Tieto zlúčeniny by bolo možné použiť pri liečbe rôznych neurodegeneračných, neuropsychiatrických a so stresom súvisiacich porúch, akými sú napríklad poruchy spojené s konzumáciou potravy, supranukleárna paralýza, iritabilný črevový syndróm, supresia imunitnej odozvy, Alzheimerova choroba, gastrointestinálne poruchy, anorektická neuróza, abstinentné príznaky spojené s odvykaním alkoholu alebo drogám, drogové závislosti, zápalové poruchy a problémy s plodnosťou. Rovnako je možné prehlásiť, že vynález môže poskytnúť zlúčeniny a farmaceutické kompozície, ktoré je možné vhodne použiť pri uvedenom spôsobu. Ďalšie výhody tohto vynálezu sa stanú odborníkom v danom odboru zrejmé po preštudovaní nasledujúceho opisu.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka N-alkyl-N-aryl-pyrimidínamínov a ich derivátov, spôsobov ich použitia a ich prípravy.
Tieto zlúčeniny vstupujú v interakciu s CRF receptormi a vykazujú voči týmto receptorom antagonižujúci účinok a mali by teda mať určitý terapeutický účinok na psychické poruchy a neurologické ochorenia zahŕňajúce najmä depresiu, poruchy spojené s úzkostnými stavmi, posttraumatické stresy a poruchy spojené s konzumáciou potravy, supranukleárnu paralýzu, iritabilný črevový syndróm, supresiu imunitnej odozvy, Alzheimerovu chorobu, gastrointestinálne poruchy, anorektickú neurózu, abstinentné príznaky spojené s odvykaním alkoholu alebo drogám, drogové závislosti, zápalové poruchy a problémy s plodnosťou.
Nové zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
R3
alebo farmaceutický prijateľnú soľ alebo prekurzor liečiv, kde Y znamená CR3a alebo N;
R3· je nezávisle zvolený pre každý výskyt zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, halogén, halogénalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, NR6R7, OR8 a S(O)nR8;
R3 znamená Cj-C4alkyl, aryl, C3-Cgcykloalkyl, C^-C2haloalkyl, halogén, nitro, NR6R7, OR8, S(O)nR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, C(=S)NR6R7, -(CHR16)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(R11)CO2R12, -C(OH)(R25)(R25a), -(ch2)pS(O)nalkyl, -(CHR16)R25, -C(CN)(R25)(R16) za predpokladu, že R2neznamená -NH- obsahujúci kruhy, -C(=O)R25, -ch(co2r16)2, NR10C(=O)CH(R11)NR10R12, nr10ch(ri:l)CO2R12; substituovanú C1-C4alkylovú skupinu, substituovanú C1-C4alkenylovú skupinu, substituovanú C2C4alkinylovú skupinu, substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-substituovanú alkylovú skupinu, ktorej substituovaný alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka, aryl-(substituovanú C1~C4)alkoxyskupinu, substituovanú C3-C6cykloalkylovú skupinu, amino(substituovanú C^-C^ )alkylovú skupinu, substituovanú Cl-C4 alkylaminoskupinu, ktorá môže byt na ktoromkolvek uhlík obsahujúcom substituente substituovaná R;
2- pyridinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridinylovú skupinu, 2-metyl-3pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu, 2,
5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu,
3- tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, fenylovú skupinu, lH-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H,6H-1,5, 2-ditiazinylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, 6H-1,2,5-tiadiazinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenoxatiinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, piperazinylovú skúpi13 nu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrezolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, triazinylovú skupinu, xantenylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú skupinu alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované 0-3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovéj skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
J, K a L sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej N, CH a CX;
M znamená CR5 alebo N;
V znamená CRla alebo N;
Z znamená CR2 alebo N;
Rla, R2 a R3a sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogénovú substitučnú skupinu, metyl substituovaný halogénom, C1-C4alkylovú skupinu a kyanoskupinu;
R4 znamená (CH2J^OR16, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alyl, propargyl, (CH2)mR13 alebo -(CH2)m0C(O)R16;
X znamená halogénovú skupinu, S(O)2R8, SR8, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CH2)DOR8, -OR8, kyanoskupinu, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R , alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu majúcu 4 až 10 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, aryl-(C2-C10)-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(C-^-C-^Q)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C1~C10)alkylovú skupinu, -C(=NOR16)-C1~C4-alkylovú skupinu, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjsť k substitúcii pomocou R18;
X' je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogénovú skupinu, S(O)nR8, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CHR16)pOR8, kyanoskupinu,
-(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, alkylovú skupinu majúcu až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcii 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, aryl-(C1-C10)-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(C1~C10)alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio- (C1 Cio) alkylovú skupinu, -C(=NOR16)-C1-C4-alkylovú skupinu,-C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjsť k substitúcii Ί fí pomocou R ;
R5 znamená halogénovú skupinu, -C(=NOR16)-C1-C4-alkyl, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, -(CHR16)pOR8 -(CHR16)pS(O)nR8, -(CHR16)pNR14R15, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skúpi15 nu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, aryl-(C-jj-C^q)-alkoxyskupinu, aryl-(C1-C10-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, cykloalkoxyskupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, amino-(C2-Clo)-alkylovú skupinu, tio-(C2-C10)alkylovú skupinu, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjst k substitúcii pomocou R18;
R6a R7 sú nezávisle zvolené pri ktoromkoľvek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (C4-C12)-cykloalkylalkylovú skupinu, ~(CH2^kR '
-(CHR16 )pOR8 , -(C-^-Cg) alkyl)-arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, arylovú skupinu, -S(O))2-arylovú alebo -(C^-CgalkyD-heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, kde sú arylové alebo heteroarylové skupiny prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O)(C^-Cgalkyl), NHÍC^-Cgalkyl), N(C1-Cgalkyl)2, nitroskupinu, karboxyskupinu, C02 (C1-C6alkyl), kyanoskupinu a S(O)z-(C1-Cg-alkyl); alebo môžu byt vzaté súčasne za vzniku -(CH2)CfA(CH2)r-, prípadne substituované až tromi R ; alebo môžu spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané tvorit heterocyklus, pričom uvedený heterocyklus je na uhlíku substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
A znamená CH2, O, NR25, C(=O), S(O)n, N(C(=O)R17),
N(R19),, C(H)(NR14R15), C(H)(OR20), C(H)(C(=O)R21) alebo N(S(O)nR21);
R8 je nezávisle zvolený zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu, ktorého cykloalkylový zvyšok má 4 až 12 atómov uhlíka; (CH2)tR22; cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 10 atómov uhlíka, -NR6R-; arylovú skupinu; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2J^R25; a (CH2)heteroarylovú alebo (CH2)arylovú skupinu, ktoré môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénový atóm, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, NHC(=0) (Cj-Cgalkyl), NHCC^^C6alkyl), N(C1-C6alkyl)2, nitroskupinu, karboxyskupinu, C02 (C^^-Cgalkyl) , kyanoskupinu a S (O) z(C1-C6alkyl)
R9 je nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej R10, hydro xylovú skupinu, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhl ka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka alkenylovú skupinu majúcu 2 až 4 atómami uhlíka, arylovú skupinu substituovanú až 3 R18, a -(Cj^-Cgalkyl)arylovú skupinu substituovanú až 3 R18;
R10, R16, R23 a R24 sú nezávisle zvolené z vodíkového atómu alebo alkylové skupiny majúcu 1 až 4 atómy uhlíka;
R11 znamená alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej ketoskupinu, amoniskupinu, sulfhydrylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, guanidinylovú skupinu, p-hydroxyfenylovú skupinu, imidazolylovú skupinuu, fenylovú skupinu, indolylovú skupinu, indo- 17 linylovú skupinu, alebo pokial sa vezme spolu so susedným R10, potom znamenajú (CH2)^.;
R12 znamená vodíkový atóm alebo vhodnú amín chrániacu skupinu pre dusík alebo vhodnú karboxylovú kyselinu chrániacu skupinu pre karboxylovú skupinu;
R13 je nezávisle zvolený z množiny obsahujúcej CN, OR19, SR19 a cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, cykloalkylalkylovú skupinu, ktorej cyklo> - T Q alkylový zvyšok ma 4 až 10 atomov uhlíka, a R ;
R17 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej R10, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, halogénový atóm, OR23, SR23, NR23R24 a alkylalkoxyskupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 6 atómov uhlíka a alkoxylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka;
R18 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej R10, hydroxylovú skupinu, halogénovú skupinu, halogénalkylovú skupinu majúcu 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu majúcu l až 4 atómy uhlíka, C(=O)R24 a kyanoskupinu;
R19 je nezávisle zvolený pri ktoromkolvek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, (Cí^)^22 a arylovú skupinu substituovanú až tromi R ;
R20 je nezávisle zvolený pri ktoromkolvek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej R10, C(=0)R31 a alkenylovú skupinu majúcu 2 až 4 atómy uhlíka;
R21 je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty zo skupiny zahŕňajúcej R , alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, NR23R24 a hydroxylovú skupinu;
R22 je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty zo skupiny zahŕňajúcej kyanoskupinu, OR24, SR24,, NR23R24, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, -S(O)nR31 a -C(=O)R25;
R25, ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi substituentmi R , je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-metyl-3pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu, 2, 5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu,
3- tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, lH-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H,6H-1,5,2-ditiazinylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu,
4- piperidonylovú skupinu, 4aH-karbazolylovu skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, 6H-1,2, 5-tiadiazinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skúpi19 R25a
R27 nu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenoxatiinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, ftalazinylpiperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrezolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, triazinylovú skupinu, xantenylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byt substituované až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovej skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi substituentmi R17, je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej vodíkový atóm a R25;
je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu majúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, arylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogénovú skupinu, aryloxyskupinu a heterocyklus prípadne spojené cez kyslíkový atóm;
R31 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu, ktorej cykloalkylový zvyšok má 4 až 10 atómov uhlíka a arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka;
k, m, r sú nezávisle zvolené od 1 do 4;
n je nezávisle zvolené od 0 do 2;
p, q, z sú nezávisle zvolené od 0 do 3;
t, w sú nezávisle zvolené od 1 do 6 za predpokladu, že pokial J znamená CX' a K a L znamenajú obidva CH a M znamená CR^, potom (A) v prípade, že V a Y znamenajú N a Z znamená CH a R1 a R3 znamenajú metylovú skupinu, (1) a R4 znamená metylovú skupinu, potom (a) R5 nemôže byt metylová skupina, keď X znamená OH a X' znamená vodíkový atóm;
(b) R5 nemôže byt -NHCH3 alebo N(CH3)2, pokial X a X' sú -OCH3; a (c) R5 nemôže byt -N(CH3)2, pokial X a X' sú -OCH2CH3;
(2) a R4 znamená etylovú skupinu, potom (a) R5 nemôže byt metylamínová skupina, keď X a X' sú -OCH3;
(b) R5 nemôže byť OH, keď X znamená Br a X’ znamená OH; a (c) R5 nemôže byt -CH2OH alebo -CH2N(CH3)2, keď X znamená -SCH3 a X' znamená atóm vodíka;
(B) keď V a Y znamenajú atóm dusíka, Z znamená CH, d - S
R znamena etylovu skupinu, R-' znamená ízopropylovú skupinu, X znamená Br, X' znamená atóm vodíka , a (1) R1 znamená CH3, potom (a) R3 nemôže znamenať OH, piperazín-l-yl, -CH2-piperidín-l-yl, -CH2~(Ν-4-metylpiperazín-l-yl), -C(O)NH-fenyl, -CO2H, -CH2O-(4-pyridyl), -C(O)NH2, 2-indolyl,
-CH2O-(4-karboxyfenyl), -N(CH2CH3)(2bromo-4-izopropylfenyl);
(2) R1 znamená -CH2CH2CH3, potom R3 nemôže znamenať -CH2CH2CH3;
(C) keď V, Y a Z znamenajú atóm dusíka, R4 znamená etylovú skupinu, a (1) R5 znamená izopropylovú skupinu, X znamená brómskupinu a X' znamená atóm vodíka, potom (a) R3 nemôže znamenať OH alebo -OCH2CN, keď R1 znamená CH3; a (b) R3 nemôže znamenať -N(CH3)2, keď R1 znamená
-n(ch3)2;
(2) R5 znamená -OCH3, X znamená -OCH3, a X' známená atóm vodíka, potom R a RA nemôžu byt obidva spoločne chlórskupinou;
ďalej za predpokladu, že J, K a L všetky znamenajú CH a M znamená CR5, potom (D) aspoň jedno z V, Y a Z musí byt N;
(E) keď V znamená CRla, Z a Y nemôžu obidva znamenať atóm dusíka;
(F) keď Y znamená CR3a, Z a V nemôžu obidva znamenať atóm dusíka;
(G) keď Z znamená CR2, V a Y musia obidva znamenať atóm dusíka;
(H) Z môže znamenať len atóm dusíka, pokial ako V tak Y znamená atóm dusíka alebo pokial V znamená CRla a Y znamená CR3a;
(I) pokial V a Y znamenajú atóm dusíka, Z znamená CR2 a R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, R3 nemôže znamenať 2-pyridinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridinylovú skupinu, 2-metyl-3-pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl2-furanylovú skupinu, 2,5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu alebo 4-pyrazinylovú skupinu;
(J) pokiaľ V a Y znamenajú atóm dusíka; Z znamená CR2, R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R5, X a/alebo X' znamená OH, halogénskupinu, CF3, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, potom R3 nemôže byt -NH(substituovaný fenyl) alebo -NÍC^-Cjjalkyl) (substituovaný fenyl);
* 29 a kde Y znamena CR ;
J, K, L, M, Z, Ä, k, m, n, +0 r, t, w, R'
P/ q, ,21
RXJ, RiU, R-1-“, R1 27, R“2·1, R23, R24, R25 a R27 sú zhôdné s už hore definovanými a R okrem hore uvedenej definície môže rovnako znamenať alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ale ,13 >16 >18 >19
V znamená atóm dusíka;
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 alebo dvoma atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 alebo 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, halogén, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometylovú skupinu alebo N-metylaminometylovú skupinu;
R2 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu a -CO2R10
R4 spolu s R29 tvoria 5-členný kruh a znamená -C(R28)= alebo -N=, keá R29 znamená -C(R30)= alebo -N=, alebo -CH(R28)-, pokiaľ R29 znamená -CH(R30)-;
X znamená Cl, Br, I, S(O)nR8, SR8, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CHR·*·8)p°R8, kyanoskupinu,
-(CHR18) NR14R15, -C(=O)R8, alkylovú skupinu majúcu h“' až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-ÍC-^-C^^Q)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio- (ci-cio) alkylovú skupinu, -C(=NOR18)-C1-C4-alkylovú skupinu, -C(=NOR18)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjsť k substitúcii pomocou R18;
X' znamená atóm vodíka, Cl, Br, I, S(O)nR8, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CHR18)pOR8, kyanoskupinu, -(CHR18)pNR14R15, -C(=O)R8, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(C2-Cj0)alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C2-C10)alkylovú skupinu, -C(=NOR18)-C1-C4-alkylovú skupinu, -C(=NOR18)H alebo -C(=O)NR8R18, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjsť k substitúcii 1 fí pomocou Rx
R5 znamená halogénovú skupinu, -C(=NOR16)alkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -(CHR16)pOR8, -(CHR16)pS(O)nR8, -(CHR16)pNR14R15, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, arylalkoxyskupinu, ktorej alkoxylový zvyšok má 1 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 10 atómov uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, cykloalkoxyskupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, amino(C1~C1q )-alkylovú skupinu, tio-ÍC-^-C^Q )alkylovú skupinu, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR8R16 v ktorej môže na ktoromkolvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjst k substitúcii pomocou R18;
R6 a R7 sú nezávisle zvolené pri ktoromkolvek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (C4-C12)-cykloalkylalkylovú skupinu, -(CH2)j<R13,
-(CHR16)pOR8, “(Cj-Cg)alkyl)-arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, arylovú skupinu, -S(O))z-arylovú alebo -(C-^-CgalkylJ-heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, kde sú arylové alebo heteroarylové skupiny prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O) (C1-C6alkyl), NH(C^-Cgalkyl) , NÍC^^-Cgalkyl)2, nitroskupinu, karboxyskupinu, C02(C^^-Cgalkyl) a kyanoskupina, alebo môžu spoločne tvorit -(CH2)gA(CH2)r-, prípadne substituované až tromi R17; alebo spolu s dusíkom tvoria heterocyklus, pričom uvedený hetero26 cyklus je na uhlíku substituovaný 1 až 3 skupinami obsahujúcimi dusíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R8 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu, ktorého cykloalkylový zvyšok má 4 až 12 atómov uhlíka; (CH2)tR22; cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 10 atómov uhlíka,
-(C-^-Cgalkyl)-arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, -NR16, -N(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25; a alkylheteroarylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo arylovú skupinu, ktoré môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénový atóm, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O)(C^-Cgalkyl), NHCCj-C^alkyl), N(C^C6alkyl)2, nitroskupinu, karboxyskupinu, CO2(C1-C6alkyl) a kyanoskupinu;
R9 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej R18, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 4 atómy uhlíka, a arylovú skupinu substituovanú az 3 R ;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, (CH2)R arylovú skupinu substituovanú až 3 R18;
R17 je nezávisle zvolený pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej R10, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénskupinu, OR23, SR23 a NR23R24;
R20 je nezávisle zvolený pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej R10 a C(=O)R31;
R22 je nezávisle zvolený pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej kyanoskupinu, OR24, SR24, NR23R24, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, -S(O)nR31 a -C(=O)R25;
R 26 znamená vodík alebo halogén;
R2® znamená alkylovú skupinu majúcu 1 až 2 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, vodíkový atóm, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogénskupinu alebo alkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka;
R29 spolu s R4 tvoria päťčlenný kruh a znamená -CH(R30), pokial R4 znamená -CH(R28)-, -C(R3)= alebo -N=, pokial R4 znamená -C(R28)= alebo -N=;
R30 znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogén alkenylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, nitroskupinu, amidoskupinu, karboxyskupinu alebo aminoskupinu;
R31 znamená alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alebo arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka;
za predpokladu, že J, K a L všetky znamenajú CH, M znamená CR5, Z znamená CH, R3 znamená CH3, R25 znamená atóm vodíka, R5 znamená izopropylovú skupinu, X znamená z > - 1
Br, X' znamena atóm vodíka a R znamená CH3, potom R30 nemôže znamenať atóm vodíka, -CO2H, alebo -CH2NH2;
a ďalej za predpokladu, že pokial J, K a L znamenajú všetky CH; M znamená CR5, Z znamená atóm dusíka éi (A) R29 znamená -C(R30)=, potom buď R28 alebo R30 znamená atóm vodíka;
(B) R znamená atóm dusíka, potom RJ neznamená halogénskupinu, NH2, N02, CF3, CO2H, C02-alkylovú skupinu, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, alkoxyskupinu, OH, alebo -(CH2)mO-alkyl;
(C) R29 znamená atóm dusíka, potom R28 neznamená metylovú skupinu, pokial X alebo X' znamená brómskupinu alebo metylovú skupinu a R5 znamená nitroskupinu; alebo (D) R29 znamená atóm dusíka a R3 znamená aminoskupinu, potom R5 neznamená halogén alebo metylovú skupinu.
Výhodné zlúčeniny podlá vynálezu sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
Y znamená CR3a alebo atóm dusíka;
R3 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu, halogénovú skupinu, halogénom substituovanú alkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 2 atómy uhlíka, nitroskupinu, NR6R7, OR8, SR8, C(=O)R9, C(=0)NR6R7, (CH2)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(R11)CO2R12,
-(CHR16)p0R8, -C(OH)(R25)R25a), -(CH2)pS(0)n-alky29 lovú skupinu, -C(CN)(R25)(R1^) za predpokladu, že R25 neznamená kruh obsahujúci -NH-, -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, NR10C(=O)CH(R11 )NR‘1'0R'L2; substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom reťazci; substituovanú alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovom reťazci; substituovanú alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkinylovom reťazci; substituovanú alkoxy-skupinu s l až 4 atómami uhlíka; aryl-substituovanú alkylovú skupinu, ktorej substituovaný alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; aryl-substituovanú alkoxyskupinu, ktorej alkoxylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka; amino-substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v substituovanom alkylovom zvyšku; substituovanú C^-C^alkylaininoskupinu, ktorá môže byť na ktoromkolvek uhlík obsahujúcom substituente substituovaná R ; 2-pyridinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolylovú skupinu, pyrazoylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 2, 5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl2-tienylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu,
J, K
M
Rla,
X izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, triazinylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú skupinu alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byt substituované 0-3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
a L sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej N, CH a CX;
, K znamena CR ;
R2 a R3a sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, halogénovú skupinu, metylovú skupinu a kyanoskupinu;
znamená halogénovú skupinu, S(O)2R8, SR8, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CH2)pOR8, kyanoskupinu, -(CHR16 )pNR14R’1·5, -C(=0)R8, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, aryl-(C^-C^q)-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl(C-^-C^q)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-fC-^-C^Q)alkylovú skupinu, -C(=NOR16 )-C1~C4alkylov;í skupinu, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkolvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjsť
Q k substitúcii pomocou R ;
X' je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogénovú skupinu, S(O)nR8, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CH2)pOR8, kyanoskupinu, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, alkylovú skupinu majúcu l až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, aryl-(¢^C10)-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(C-^-C-^q)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C1~C10)alkylovú skupinu, -C(=N0RiO)Ci“C4alkylovú skupinu, -C(=NOR16)H alebo -C(=0)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjsť k substitúcii pomocou R ;
r5 znamená halogénovú skupinu, -C(=NOR16)-C1-C4-alkyl, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -(CHR16)pOR8, ~(CHR16)pS(O)nR8, -(CHrI8)nŇRl4Rl5t cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, aryl-(C2-C10)-alkoxyskupinu, aryl-(C2-C10)-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, cykloalkoxyskupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, amino-(C2-C10)-alkylovú skupinu, tio-(C2-C10)alkylovú skupinu, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty » T fi dôjst k substitúcii pomocou R ;
R6 a R7 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -(CH2)j^R13 , -(CHR16 )pOR8, -(C-^-Cg) alkyl)-arylovú skupinu, heteroarylovú a arylovú skupinu, alebo -(C1-C6alkyl)-heteroarylovú alebo arylovú skupinu, kde sú arylové alebo heteroarylové skupiny prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, NHC(=0)(C^-Cgalkyl), NHCC-jpCgalkyl), NÍC-L-Cgalkyl) 2, karboxyskupinu, ČO2(C1-C6alkyl), kyanoskupinu a S(O)z-(C-L-Cg-alkyl); alebo môžu spoločne tvoriť -(CH2) A(CH2)r-, prípadne
T *7 substituované až tromi R ; alebo sa dá vziať spolu s dusíkom za vzniku heterocyklu, pričom uvedený heterocyklus je na uhlíku substituovaný 1 až 3 skupinami obsahujúcimi vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R8 je nezávisle zvolený zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu, ktorej cykloalkylový zvyšok má 4 až 12 atómov uhlíka; (CH2)tR22; cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 10 atómov uhlíka, -NR6R7; arylovú skupinu; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25 a (CH2)tetroarylovú alebo (CH2)arylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénový atóm, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, NHC(=O) (C1-C6alkyl), NH(C1-C6alkyl), NÍC.^-Cgalkyl)2, karboxyskupinu a CO2(C1-C6alkyl);
R10 znamená atóm vodíka;
R13 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej OR19, SR19, a cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylalkylovú skupinu, v ktorej má cykloalkylový zvyšok 4 až 10 atómov uhlíka;
R17 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku;
R19 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a arylovú skupinu substi1 ft tuovanú 0 až 3 R ;
R22 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej kyanoskupinu, OR24, SR24, NR23R24, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, -S(O)nR31 a -C(=O)R25;
R25, ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi substituentmi R17, je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, pyra34 zolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-metyl-3pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu,
2,5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4Hchinolizinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chrománylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinyl (benzimidazolylovú )skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, triazinylovú skupinu a 1-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byt substituované až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovej skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
R25a, ktorý môže byť prípadne substituovaný až tromi substituentmi R17, je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-metyl-3-pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu, 2,5-dimety1-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydrof uranylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, triazinylovú skupinu; a l-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byť substi36 tuované až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovej skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
t nezávisle znamená pre každý výskyt 1 až 3; a w znamená 1 až 3.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom
Y znamená CR29;
Z znamená CR2;
R1 znamená metyl, aminoskupinu, chlórskupinu alebo metyl aminoskupinu;
R 2 znamená atóm vodíka;
R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovú skupinu, halogénskupinu, nitroskupinu,
NR6R7, OR8, SR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, -(CH2)kNR6R7, (CH2)ROR8, -C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(O)n-alkyl, -C(=O)R25, -CH(CO2R16 ) 2 , substituovanú C-L-C4alkylovú skupinu, substituovanú C2-C4alkenylovú skupinu, substituovanú C2-C4alkinylovú skupinu, substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-substituovanú alkylovú skupinu, ktorej substituovaný alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka, aryl-alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, amino-substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, substituovanú alkylamino37 skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alebo znamená cez N viazanú piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolínovú skupinu, tiomorfolínovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-pyridinylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridinylovú skupinu, pri ktorých môže na ktoromkolvek atómu uhlíka opatrenom substituentom dôjsť k substitúcii R27;
J, K a L sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej CH a CX';
M znamená CR5;
R4 spolu s R29 tvoria päťčlenný kruh a znamená -CH=;
X znamená Br, I, S(0)nR8, OR8, NR14R15, alkylovú sku1 Q pinu substituovanú R , alebo aminoalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
R5 je pri každom výskyte nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej halogénovú skupinu, -C(=NOR16)-C1-C4~ alkylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (CHR16)p0R8, -NR14R15, -(CHR16)pS(0)nR8, -(CHR16)pNR14R15, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, C(=O)R8 a C(=O)NR8R15;
R8 a R7 sú nezávisle zvolené pri ktoromkolvek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, -(C^J^R13, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku,-(C^^-Cgalkyl)arylovú skupinu, heteroarylovú, alebo -(Cj-Cg38 alkyl)heteroarylovú alebo arylovú skupinu, kde sú arylové alebo heteroarylové skupiny prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka NHC(=O)(C1-C2alkyl), NH(C1-C2alkyl), N(C1“C2alkyl)2, alebo môžu spoločne tvoriť -(CH2)aA(CH2)r·-, prípadne 17 substituovanú 0 až 2 R ; alebo spolu s dusíkom tvoria heterocyklus, pričom uvedený heterocyklus je na uhlíku substituovaný 1 až 2 skupinami obsahujúcimi vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo a alkoxyskupinu s 1 až atómami uhlíka;
A znamená CH2, 0, NR25, C(=0) alebo S(0)n;
R8 je nezávisle zvolený zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka;
cykloalkylalkylovú skupinu, ktorého cykloalkylový zvyšok má 4 až 12 atómov uhlíka; (CH2)^.R22; cykloal* 7 kýlovú skupinu majúcu 3 až 10 atomov uhlíka, -NR R ; arylovú skupinu; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25; a (CH2)heteroarylovú alebo (CH2)arylovú skupinu, ktoré môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómov uhlíka, aminoskupinu, NHC(=0)(C1-C2alkyl), NH(C1-C2alkyl),
N(C1-C2alkyl)2;
R^ znamená hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka substituovanú 0 az 2 R ;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, (CH2)tR22, a arylovú skupinu substituovanú 0 až 2 R18;
R16 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
R17 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogénskupinu a NR R ;
R18 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu * 2 3 24 s 1 až 2 atómami uhlíka, halogénskupinu a NRR;
R22 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej OR24, SR24, NR23R24 a -C(=O)R25;
R23 a R24 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
R25, ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi substituentmi R17, je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-metyl-3pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu,
2,5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H40 či
R29
R30 chinolizinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, triazinylovú skupinu; a 1-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byt substituované až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovéj skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
je nezávisle pri každom výskyte zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
spolu s R4 tvoria pätčlenný kruh a znamená -C(R30)=;
znamená atóm vodíka, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo halogén;
k znamená 1 až 3;
p znamená O až 2;
q a r znamená 2; a t a w nezávisle znamenajú 1 alebo 2.
Výhodnejšími zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom pokial Y znamená CR3a alebo atóm dusíka, potom
R1 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, NR6R7, OR8 ;
R3 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, NR6R7, OR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, -(CH2)kNR6R7, (CH2)kOR8, -C(CN)(R25)(R16) za predpokladu, že R25 neznamená kruhy obsahujúce -NH-, -C(OH)R25(R25a), -(CH2)pS(0)n-alkylovú skupinu, -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, 2-pyridinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolylovú skupinu, pyrazoylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 2,5dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, lH-indazolylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3Hindolylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, ŕurazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuránylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinyl (benzimidazolylovú) skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydrof uranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, triazinylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú skupinu alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byt substituované 0 až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
Rla, R2 a R3a sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, metylovú skupinu a kyanoskupinu;
X znamená Cl, Br, I, OR8, NR14R15, (CH2)mOR16 alebo (CHR16)NR14R15;
X' znamená atóm vodíka, Cl, Br, I, OR8, NR14R15, (CH2)mOR16 alebo (CHR16)NR14R15;
R5 znamená halogénskupinu, alkylovú skupimu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (CHR16)pOR8, (CHR16)pNR14R15 alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;
R6 a R7 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (CHR16) OR8, alkoxy13 skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a — (CH2)jcR , alebo pokiaľ sa vezmú spoločne, potom tvoria -(CH2)gA(CH2)r-, prípadne substituovanú -CH2OCH3;
A znamená CH2, 0, NR25, C(=0), S(0)n, N(C(=0)R17), N(R19),
C(H)(OR20);
R8 je nezávisle zvolený zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka; (CH2)^.R22; cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, -NR6R7; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)RR25;
R9 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 6 atómov uhlíka;
R6 znamená atóm vodíka;
R19 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
R20 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka a alkenylovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka;
R22 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej OR24, -S(O)nR19 a -C(=O)R25;
R23 a R24 sú nezávisle zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka;
R25, ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi substituentmi R17, je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-metyl-3pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu,
2,5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4Hchinolizinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinyl(benzimidazolylovú)skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, triazinylovú skupinu; a 1-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byt substituované až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovéj skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
R25a, ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi substituentmi R , je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-metyl-3-pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu, 2,5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, triazinylovú skupinu a 1-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byt substituované až 3 skupinami zvolenými z ke46 toskupiny a alkylovej skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
k znamená 1 až 3;
p a q znamenajú 0 až 2; a r znamená 1 až 2.
Ďalšími výhodnejšími zlúčeninami podlá vynálezu sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom, pokial Y znamena CR , potom r! znamená metylovú skupinu;
R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka,
NR6R7, OR8, SR8, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo aryl substituované R27, halogén alebo cez dusík viazanú piperidinylovú skupinu, piperaziny lovú skupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, imidazolylovú skupinu alebo znamená 2-pyridinylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridinylovú skupinu, kde môžu byť uhlíky, majúce substituent, sub„ 27 stituovane R ;
X znamená Br, I, S(O)nR8, OR8, NR14R15 alebo alkylovú skupinu substituovanú pomocou R5;
X' znamená atóm vodíka, Br, I, S(O)nR8, OR8, NR14R15 alebo alkylovú skupinu substituovanú pomocou R5;
R5 znamená halogén, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo -NR14R15;
- 47 R6 a R7 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo pokiaľ sú vzájomne spojené pomocou dusíka, tvoria spoločne piperidín, piperazín, morfolín alebo tiomorfolín;
R8 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, a arylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 2 skupinami zvolenými z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, NHC(=O)(C1-C2alkyl), NH(C1-C2alkyl) a N(C1-C2alkyl)2;
R3·2 a sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu majúcu 1 až 2 atómami uhlíka; a
R30 znamená atóm vodíka alebo kyanoskupinu.
Osobitne výhodné sú nasledujúce zlúčeniny:
N-(2,4-dimetoxyfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-brómfenyl)-N-alyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-brómfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-metylfenyl)-N-metyl-4-morfolín-6-metyl-2-pyrimidínamín;
N-(2,4-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2,4-dibrómfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-etylfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-terc.butylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín ;
N-(2-bróm-4-terc.butylfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín ;
N-(2-bróm-4-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-trifluórmetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-N-metyl-4,,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-N-etyl-4,,6-dimetyl-2-pyrimidxnamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-morfolín-6-metyl-2pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-alyl-4-morfolín-6-metyl-2pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-n-butylfenyl)-N-alyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-n-butylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-n-butylfenyl)-N-propyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín ;
N-(2-bróm-4-cyklohexylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín ;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dietyl-2-pyrimidín amín;
N-(2-bróm-4-n-butylfenyl)-N-etyl-4,6-dietyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(4-formyl-piperazín) -6-metyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-alyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-jód-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidín amín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-trifluórmetyl- 2 -pyrimidí nami n ;
N-(2-bróm-4-metoxyetyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-jód-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-morfolín-6-metyl-2pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-(2-tiofén)2-pyrimidínamín;
N- (2-bróm-4- (1-metyletyl) fenyl) -N-kyanometyl-4,6--dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-cyklopropylmetyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-propargyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2-jód-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-tiomorfolín-6-metyl 2-pyrimidínamín;
N-(2-jód-4-metoxyetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín ;
N-(2-jód-4-metoxymetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidín amín;
N-(2-jód-4-metoxyetylfenyl)-N-etyl-4-morfolín-6-metyl-2pyrimidínamín;
N-(2-jód-4-metoxymetylfenyl)-N-etyl-4-morfolín-6-metyl-2pyrimidínamín;
N-(2-metyltio-4-metoxymetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N- ( 2-dimetylamino-4-metoxymetylf enyl) -N-etyl-4,6--dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2-metyltio-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2-metylamino-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2,4-dimetyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-metyltio-4-metyltiometylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2,6-dibróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2,6-dibróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-tiomorfolín-2-pyrimidínamín;
N-(2,4-dijódfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2,4-dijódfenyl)-N-etyl-4-morfolín-6-metyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-(N-metyl-2hydroxyetylamín)-2-pyrimidínamín;
N-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(4-jódfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-jódfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
4.6- dimetyl-2-(N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-metylamín)pyridín;
4.6- dimetyl-2-(N-(2-bróm-4-( 1-metyletyl) fenyl )-N--etylamín)pyridín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-2,4-dimetoxy-6-pyrimidínamín;
2,6-dimetyl-4- (N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)amín)-pyridín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-6-metyl-4-(4-morfolinylkarbonyl)-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-6-metyl-4-(morfolinyl metyl)-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-6-metyl-4-(l-piperidinylkarbonyl)-2-pyrimidínamín;
Metyl-2-((2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)etylamín-6-metyl-4pyrimidínkarboxylát;
2-((2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)etylamín)-N-cyklohexyl-6metyl-4-pyrimidínkarboxamid;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-6-metyl-4-(4-metyl1-piperazinylkarbonyl)-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-l,3,5-tri azín-2-amín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-metyl-6-(4-morfolinyl)-1,3,5-triazín-2-amín;
N-etyl-N-{2-jód-4-(1-metyletyl)fenyl}-4-metyl-6-(4-tiomorfolinyl)-1,3,5-triazín-2-amín;
N-etyl-N-{2-j ód-4-(1-metyletyl)fenyl}-4-metyl-6-(4-morfolinyl)-1,3,5-triazín-2-amín;
N-etyl-N-{2-j ód-4-(1-metyletyl)fenyl}-4-metyl-6-(1-piperidinyl)-l,3,5-triazín-2-amín;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyán-4,6-dimetyl-7-azaindol;
1—(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyán-4-fenyl-6-metyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4-fenyl-6-metyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-3-kyán-4,6-dimetyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-4,6-dimetyl-7-azaindol;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-N,N-dietyl-amino-6metyl-1,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4,6-dichlór-l,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4,6-dimetoxy-l,3,5-tri azín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-imidazolín-6-metyl1,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-morfolín-6-metyl1,3,5-triazín-2-amín;
N-(2-bróm-4,ôdimetoxyfenyl)-N-etyl-4-N,N-dimetyl-amino-6metyl-1,3,5-triazín-2-amín;
N-(2,4,6-trrimetoxyfenyl)-N-etyl-4-morfolín-6-metyl-l,3,5triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-N,N-dimetylamín-6metyl-1,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-tiozolidín-6-metyl1,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-benzyloxy-6-metyl1,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-fenyloxy-6-metyl1,3,5-triazín-2-amín;
N-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4-{4-etylpiperizinoát)}6-metyl-l,3,5-triazín-2-amín;
N-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4-{4-kyselina piperizinová)}-6-metyl-l,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-{3-(malón-2-yldietylester)}6-metyl-l,3,5-triazín-2-amín;
N-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4-(1-kyán-l-fenyImety1)-6 metyl-1,3,5-triazín-2-amín;
N-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-l-metyletyl-4-morfolín-6metyl-1,3,5-triazín-2-amín;
N-(2-jód-4-dimetylhydroxymetylfenyl)-N-etyl-4,6-dichlór1,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-metyl-6-(trimetyl)2-pyrimidínamín;
S-dioxid-N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-metyl-6(tiometyl)-2-pyrimidínamín;
S-oxid-N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-metyl-6(tiometyl)-2-pyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-metyl-6-benzyloxy1,3,5-triazín-2-amín;
N-(2-j ód-4-dimetylhydroxymetyl)-N-etyl-4,6-dichlór-l,3,5triazín-2-amín;
N-{2-jód-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-alyl-4-morfolín-6-metyl-2pyrimidínamín;
N-{2-jód-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-chlór-6-metyl-2pyrimidínamín;
N-{2-metyltio-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4(S)-(N-metyl-2' pyrolidinometoxy)-6-metyl-2-pyrimidínamín;
N-{2,6-dibróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-4-tiomorfolín-6-metyl-2 pyrimidínamín;
N-{2-metyltio-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-{2-metyltio-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-{2-metylsulfinyl-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl 2-pyrimidínamín;
N-{2-j ód-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-tiazolidin-6-metyl2-pyrimidínamín;
N-(2-jód-4-metoxymetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2~pyrimidínamín;
N-(4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín)-2,3.4,5-tetrahydro-4-(1-metyl etyl)-1,5-benzotiazepín;
N-{2-metylsulfonyl-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl2-pyrimidínamín;
N-{2-etyltio-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2-etyltio-4-metoxyiminetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2-metyltio-4-metoxyiminetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2-metylsulfonyl-4-metoxyiminetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(4-bróm-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(4-etyl-2-metyltiofenyl)-N-(1-metyletyl)-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(4-etyl-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-{2-metyltio-4-(N-acetyl-N-metylamín)fenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(4-karboetoxy-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(4-metoxy-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidín amín;
N-(4-kyán-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín ;
N-(4-acetyl-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidín amín ;
N-(4-propionyl-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-{4-(1-metoxyetyl)-2-metyltiofenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-{4-(N-metylamín)-2-metyltiofenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-{4-(N,N-dimetylamín-2-metyltiofenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl-2 pyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-hydroxyetoxymetyl6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-6-hydroxy-4-metoxyfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(3-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidín amín;
N-(2,3-dibróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2,6-dibróm-4-(etoxy)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyán-4,6-dimetyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyán-6-metyl-4-fenyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-6-metyl-4-fenyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-3-kyán-4,6-dimetyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-4,6-dimetyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-6-chlór-3-kyán-4-metyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-6-chlór-4-metyl-7-azaindol;
1—(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4-chlór-3-kyán-6-metyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4-chlór-6-metyl-7-azaindol;
N-(2-bróm-6-metoxypyridín-3-yl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(3-bróm-5-metylpyridín-2-yl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(6-metoxypyridín-3-yl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-6-metoxypyridín-3-yl)-N-etyl-4-metyl-6-(4-morfolinyl)-1,3,5 triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-{N-(2-furylmetyl)N-metylamino}karbonyl-6-metylpyrimidínamín;
N- {2-bróm-4- (1-metyletyl) fenyl} -N-etyl-4- (4-oxop.iperidín) karbonyl-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(4-oxopiperidín)metyl-6-metylpyrimidínamín, hydrochloridová sol;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(imidazol-l-yl)metyl-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-{3-(metoxyfenyl)metoxymetyl}-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(2-tiazolyl)karbony1 6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(2-imidazolyl)karbonyl-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(5-indolylkarbonyl6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(4-f1luórfenyl)karbo nyl-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-karboxy-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-acetyl-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(hydroxy-3-pyridyl metyl)-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-{4-(metoxyfenyl)3-pyridyl-hydroxymetyl}-6-metyl-pirimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(3-pyrazolyl)-6metylpyrimidínamín, hydrochloridová soľ;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(1-aminetyl)-6metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-{2-(4-tetrazolyl)1- metyletyl}-6-metylpyrimidínamín;
2- (N-{2-bróm-4-(2-propyl)fenyl}amín-4-karbometoxy-6-metylpyrimidín;
2-(N-{2-bróm-4-(2-propyl)fenyl}-N-etylamín)-4-karbometoxy6-metylpyrimidín;
2-(N-{2-bróm-4-(2-propyl)fenyl}-N-etylamín)-6-mety1-pyrimidín-4-morfolinokarbonyl;
9{2-bróm-4-(2-propyl)fenyl}-2-metyl-6-morfolínpurín;
9{2-bróm-4-(2-propyl)fenyl}-2-metyl-6-morfolín-8-azapurín;
1{2-bróm-4-(2-propyl)fenyl}-2-metyl-6-morfolín-5,7-diazaindazol;
a
2-(N-{2-bróm-4-(2-propyl)fenyl}-N-etylamín)-4-(morfolinometyl)-6-metylpyrimidín.
e:
- 61 Hore opísané zlúčeniny a ich zodpovedajúce soli majú antagonistický účinok pre receptor kortikotropného uvoľňujúceho faktoru a je možné ich použiť pri liečbe emočných porúch, depresií, úzkostných stavov, posttraumatického stresu a nechutenstva, supranukleárnej paralýzy, iritabilného črevového syndrómu, imunitnej supresie, Alzheimerovej choroby, poruchy trávenia, anorektickej nervózy, abstinenčných príznakov pri odobraní alkoholu alebo drôg, návyku na drogy, zápalových porúch a problémov s fertilitou.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob ošetrenia emočných porúch, depresií, úzkostných stavov, posttraumatických stresov a nechutenstva, supranukleárnej paralýzy, iritabilného črevového syndrómu, imunitnej supresie, Alzheimerovej choroby, poruchy trávenia, anorektickej nervózy, abstinenčných príznakov pri odobraní alkoholu alebo drôg, drogových závislostí drogy, zápalových porúch a problémov s fertilitou u cicavcov, pričom tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej prekurzoru, v ktorých Y znamená CR3a, N alebo CR20;
pokiaľ Y znamená CR3a alebo N:
R1 je nezávisle zvolený pre každý výskyt zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, NR6R7, OR8 a S(O)nR8;
R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, nitroskupinu, NR6R7, OR8, S(O)nR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, C(=S)NR6R7,-(CHR16)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(R11)CO2R12,-C(OH)(R25)(R25a),-(CH2)pS(O)n-alkyl, -(CHR16)R25,-C(CN)(R25)(R16) za predpokladu, že R25 neznamená -NH- obsahujúcu kruhy, -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, NR10C(=O)CH(R11)NR10R12, NR10CH(R11)CO2R12; substituovanú c1C4alkylovú skupinu, substituovanú C1~C4alkenylovú skupinu, substituovanú alkynylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, aryl-substituovanú alkylovú skupinu, ktorej substituovaný alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka, aryl-substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, amino-substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, substituovanú alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ktorá môže byť na ktoromkoľvek uhlík obsahujúcom substituente substituovaná R; 2-pyridínylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridínylovú skupinu, 2-metyl-3-pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu, 2,5-dimetyl63
3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, fenylovú skupinu, lH-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H,6H-1,5,2-ditiazinylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, 6H1,2,5-tiadiazinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, ohromenýlovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenoxatiinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrezolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, triazinylovú skupinu, xantenylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú skupinu alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byt substituované 0-3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovéj skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
J, K a L sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej N, CH a CX;
M znamená CR5 alebo N;
V znamená CRla alebo N;
Z znamená CR2 alebo N;
Rla, R2 a R3a sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogénovú skupinu, metylovú skupinu substituovanú halogénom, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a kyanoskupinu;
R4 znamená (CH2)mOR16, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alylovú skupinu, propargylovú skupinu, (CH2)mR13 alebo -(CH2)mOC(O)R16;
X znamená halogénovú skupinu, S(0)2R8, SR8, metylovú •Q Q skupinu substituovanú halogénom, -(CH2) OR , -OR , kyanoskupinu, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu majúcu 4 až 10 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, aryl-(C2-C10)-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(C1~C10)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C^-C^0)alkylovú skupinu, -C(=NOR16)-C1-C4-alkylovú skupinu, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjst k substitúcii pomocou R ;
X' je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogénovú skupinu, S(0)nR8, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CHR16)pOR8, kyanoskupinu,-(CHR16) NR14R15, -C(=O)R8, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, aryl-(Cj-Cj^q)-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(Cj-C^^q)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C1-C-Lo) alkylovú skupinu, -C(=NOR16)-C1-C4-alkylovú skupinu, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjst k substitúcii poΊ fi mocou R;
C 1 £
R znamená halogénovú skupinu, -C(=N0RJ·0J-C^^-C^j-alkyl, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,-(CHR16)p0R8, -(CHR16)pS(O)nR8, -(CHR16)pNR14R15, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, aryl-(C-^-C^q)-alkoxyskupinu, aryl-(C-^-C-j^q)-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, cykloalkoxyskupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, amino-(C2-C10)-alkylovú skupinu, tio-(C2~C10)alkylovú skupinu, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H alebo -C(=0)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjst k substitúcii pomocou R18;
R6 a R7 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (C4-C12)-cykloalkylalkylovú skupinu,-(CH2)kR13,-(CHR16)pOR8, -(C1-C6)alkyl)-arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, arylovú skupinu, -S(O))2-arylovú alebo -(Cj-Cgalkyl)-heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, kde sú arylové alebo heteroarylové skupiny prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O)(C1Cgalkyl), NH(C1-Cgalkyl), NÍCj-Cgalkyl)2, nitroskupinu, karboxyskupinu, CO2 (C1-C6alkyl), kyanoskupina a S(O)z-(C1-C6-alkyl); alebo môžu byt vzaté súčasne za vzniku -(CH2)gA(CH2)r-, prípadne substituované až tromi R17; alebo alebo sa dá vziať spolu s dusíkom za vzniku heterocyklu, pričom uvedený heterocyklus je na uhlíku substituovaný 1 až 3 skupinami obsahujúcimi dusíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
A znamená CH2, O, NR25, C(=O), S(0)n, N(C(=O)R17),
N(R19),, C(H)(NR14R15), C(H)(OR20), C(H)(C(=O)R21) alebo N(S(O)nR21);
R8 je nezávisle zvolený zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu, ktorého cykloalkylový zvyšok má 4 až 12 atómov uhlíka; (CH2)tR22; cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 10 atómov uhlíka, -NR6R-; arylovú skupinu; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25; a (CH2)heteroarylovú alebo (CH2)arylovú skupinu, kto67 ré môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénový atóm, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O) (C-^-Cgalkyl), NHÍC^-Cgalkyl), N(C1-C6alkyl)2, nitroskupinu, karboxyskupinu, CO2(C1-C6alkyl), kyanoskupinu a S(O)z(C1-C6alkyl);
R9 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej R10, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 4 atómami uhlíka, arylovú skupinu substituovanú až 3 R18 a -(Cj- C6alkyl)-arylovú skupinu substituovanú až 3 R18;
R10, R16, R23 a R24 sú nezávisle zvolené z vodíkového atómu alebo alkylovéj skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
R11 znamená alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka substituovanú až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej ketoskupinu, amoniskupinu, sulfhydrylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, guanidinylovú skupinu, p-hydroxyfenylovú skupinu, imidazolylovú skupinuu, fenylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, alebo spolu sa susedným R10 znamenajú (CH2)t;
R12 znamená vodíkový atóm alebo vhodnú amín chrániacu skupinu pre dusík alebo vhodnú karboxylovú kyselinu chrániacu skupinu pre karboxylovú skupinu;
R13 je nezávisle zvolený z množiny obsahujúcej CN, OR19, SR19 a cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, cykloalkylalkylovú skupinu, ktorej cykloalkylový zvyšok má 4 až 10 atómov uhlíka, a R19;
R17 je nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej R10, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, halogénový atóm, OR23, SR23, NR23R24 a alkylalkoxyskupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 6 atómov uhlíka a alkoxylový zvyšok má 1 až 4 atómami uhlíka;
R18 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej R10, hydroxylovú skupinu, halogénovú skupinu, halogénalkylovú skupinu majúcu 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, C(=O)R24 a kyanoskupinu;
R19 je nezávisle zvolený pri ktoromkolvek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, (CI^)^22 a arylovú skupinu substix 1 fí tuovanu až tromi R ;
R20 je nezávisle zvolený pri ktoromkoľvek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej R10, C(=O)R31 a alkenylovú skupinu majúcu 2 až 4 atómami uhlíka;
R21 je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty zo skupiny zahŕňajúcej R^O, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy 9 3 24 uhlíka, NlcJR£* a hydroxylovú skupinu;
R je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty zo skupiny zahŕňajúcej kyanoskupinu, OR24, SR24, NR23R24, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, -S(O)nR , a -C(=O)R25;
R25, ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi substituentmi R17, je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-metyl-3-pyridinylovú skupinu,
4- metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu,
5- metyl-2-furanylovú skupinu, 2,5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H,6H-l,5,2-ditiazinylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, 6H-l,2,5-tiadiazinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenoxatiinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, ftalazinylpiperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrezolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyroli70 R25a
R27
R31 k, m, dinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, triazinylovú skupinu, xantenylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovej skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi substituentmi R17, je nezávisle zvolený z množiny zahŕňa^ucej vodíkový atóm a R ;
je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu majúcu 1 až 3 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, arylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogénovú skupinu, aryloxyskupinu a heterocyklus prípadne spojené cez kyslíkový atóm;
je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu, ktorej cykloalkylový zvyšok má 4 až 10 atómov uhlíka a arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 4 atómami uhlíka;
r sú nezávisle zvolené od 1 do 4;
je nezávisle zvolené od 0 do 2;
p, q, z sú nezávisle zvolené od 0 do 3;
t, w sú nezávisle zvolené od 1 do 6 za predpokladu, že pokial J znamená CX' a K a L znamenajú obidva CH a M znamená CR5, potom (A) v prípade, že V a Y znamenajú N a Z znamená CH a R1 a R3 znamenajú metylovú skupinu, (1) a R4 znamená metylovú skupinu, potom (a) R5 nemôže byt metylová skupina, keď X znamená OH a X' znamená vodíkový atóm;
(b) R5 nemôže byt -NHCH3 alebo N(CH3)2, pokial X a X' sú -OCH3; a (c) R5 nemôže byt -N(CH3)2, pokial X a X’ sú -OCH2CH3;
(2) a R4 znamená etylovú skupinu, potom (a) R5 nemôže byt metylamínová skupina, keď X a X' sú -OCH3;
(b) R5 nemôže byt OH, keď X znamená Br a X' znamená OH; a (c) R5 nemôže byt -CH2OH alebo -CH2N(CH3)2, keď X znamená -SCH3 a X' znamená atóm vodíka;
(B) keď V a Y znamenajú atóm dusíka, Z znamená CH, R4 znamená etylovú skupinu, R5 znamená izopropylovú skupinu, X znamená Br, X' znamená atóm vodíka, a (1) R1 znamená CH3, potom (a) R3 nemôže znamenať OH, piperazín-l-yl, -CH2-piperidín-l-yl, -CH2~(Ν-4-metylpiperazín-l-yl), -C(O)NH-fenyl, -CO2H, -CH2O-(4-pyridyl), -C(O)NH2, 2-indolyl,
-CH2O-(4-karboxyfenyl), -N(CH2CH3)(2bromo-4-izopropylfenyl);
(2) R1 znamená -CH2CH2CH3, potom R3 nemôže znamenať -CH2CH2CH3;
(C) ked V, Y a Z znamenajú atóm dusíka, R4 znamená etylovú skupinu, a (1) R5 znamená izopropylovú skupinu, X znamená brómskupinu a X’ znamená atóm vodíka, potom (a) R3 nemôže znamenať OH alebo -OCH2CN, ked’
R1 znamená CH3; a (b) R3 nemôže znamenať -N(CH3)2, keď R1 znamená -n(ch3)2;
(2) R5 znamená -OCH3, X znamená -OCH3, a X' znamená atóm vodíka, potom R3 a R1 nemôžu byt obidva spoločne chlórskupinou;
dalej za predpokladu, že J, K a L všetky znamenajú CH a M znamená CR5, potom (D) aspoň jedno z V, Y a Z musí byt N;
(E) keď V znamená CRla, Z a Y nemôžu obidva znamenať atóm dusíka;
(F) keď Y znamená CR3a, Z a V nemôžu obidva znamenať atóm dusíka;
(G) keď Z znamená CR2, V a Y musia obidva znamenať atóm dusíka;
(H) Z môže znamenať len atóm dusíka, pokiaľ ako V tak Y znamená atóm dusíka alebo pokiaľ V znamená CRla a Y znamená CR3a;
(I) pokiaľ V a Y znamenajú atóm dusíka, Z znamená CR2 a R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, R3 nemôže znamenať 2-pyridinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridinylovú skupinu, 2-metyl-3-pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl2-furanylovú skupinu, 2,5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu alebo 4-pyrazinylovú skupinu;
(J) pokiaľ V a Y znamenajú atóm dusíka; Z znamená CR , R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s až 3 atómami uhlíka, R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R5, X a/alebo X' znamená OH, halogénskupinu, CF3, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka, potom R3 nemôže byt -NH(substituovaný fenyl) alebo -N(C1-C4alkyl)(substituovaný fenyl);
a kde Y znamena CR ;
J, K, L, M, Z, A, k, m, n, p, q, r, t, w, R'
R10,
R11, ,12 ,13
R18, ,19 ,21 ,23 ,24
R2^ a R27 sú
RXÄ, RXJ, R16, Rxo, R1·3, R^x, R, R' zhodné s už hore definovanými a R2^a okrem hore uvedenej definície môže rovnako znamenat alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ale
V znamená atóm dusíka;
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 alebo 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, halogén, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometylovú skupinu alebo N-metylaminometylovú skupinu;
R2 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu a -CO2R10
R4 spolu s R29 tvoria 5-členný kruh a znamená -C(R28)= alebo
-N=, keď R29 znamená -C(R30)= alebo -N=, alebo -CH(R28) pokial R29 znamená -CH(R30)-;
X znamená Cl, Br, I, S(O)nR8, SR8, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CHR16)pOR8, kyanoskupinu, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-ÍC^-C-^g)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C1-C10)alkylovú skupinu, -C(=NOR16)C1-C4~alkylovú skupinu, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15 v ktorej môže na ktoromkolvek atómu uhlíka majúcom , , no substituenty dôjst k substitúcii pomocou R ,
X' znamená atóm vodíka, Cl, Br, I, S(O)nR8, metylovú <1 r Q skupinu substituovanú halogénom, -(CHR)pOR, kyanoskupinu, -(CHR16)pNR14R15, -C(=0)R8, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(C2-C10)alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C2~C10)alkylovú skupinu, -C(=NOR16)-C1-C4-alkylovú skupinu,
-C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR8R16, v ktorej môže na ktoromkolvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjst k substitúcii pomocou Rx ;
R5 znamená halogénovú skupinu, -C(=N0R16)alkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
-(CHR16)pOR8, -(CHR16)pS(O)nR8, -(CHR16)pNR14R15, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, arylalkoxyskupinu, ktorej alkoxylový zvyšok má 1 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 10 atómov uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, cykloalkoxyskupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, amino76 (cl“cio)-alkyl°vú skupinu, tio-ÍC^^-C-^Q )alkylovú skupinu, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H alebo -C(=0)NR8R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjst k substitúcii pomocou R ;
R6 a R7 sú nezávisle zvolené pri ktoromkoľvek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (C4-C12)-cykloalkylalkylovú skupinu, -(CH2)kR13, -(CHR16)pOR8, -(C-j^-Cg)alkyl)-arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, arylovú skupinu, -S(0))z~arylovú alebo -(C^-Cgalkyl)-heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, kde sú arylové alebo heteroarylové skupiny prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, NHC(=0) (Cj^-Cgalkyl) , NH(C^-Cgalkyl) , N(C1-Cgalkyl)2, nitroskupinu, karboxyskupinu, CO2(C-L-Cgalkyl) a kyanoskupina, alebo môžu spoločne tvorit -(CH2) A(CH2)r-, prípadne substituované až tromi
17^ *
Rx/; alebo spolu s dusíkom tvoria heterocyklus, pričom uvedený heterocyklus je na uhlíku substituovaný 1 až 3 skupinami obsahujúcimi dusíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R8 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu, ktorého cykloalkylový zvyšok má 4 až 12 atómov uhlíka; (CH2)^.R22; cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 10 atómov uhlíka, -(C-^-Cgalkyl)arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, -NRA , -N(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25; a alkylheteroarylovú skupinu, kto77 rej alkylový zvyšok má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo arylovú skupinu, ktoré môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénový atóm, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O)(Cj-Cgalkyl), NHÍCj-Cgalkyl), N(C1-C6alkyl)2, nitroskupinu, karboxyskupinu, COgíCj-Cgalkyl) a kyanoskupinu;
R9 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej R10, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 4 atómami uhlíka, a arylovú skupinu substituovanú až 3 R ;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklo9 9 alkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, (CH2)R , arylovú skupinu substituovanú až 3 R18;
R17 je nezávisle zvolený pri každom výskyte za skupiny zahŕňajúcej R , alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénskupinu, OR23, SR23 a NR23R24;
R20 je nezávisle zvolený pri každom výskyte za skupiny zahŕňajúcej R18 a C(=O)R31;
R22 je nezávisle zvolený pri každom výskyte za skupiny zahŕňajúcej kyanoskupinu, OR24, SR24, NR23R24, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, -S(O)nR31 a -C(=O)R25;
R26 znamená vodík alebo halogén;
R28 znamená alkylovú skupinu majúcu 1 až 2 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, vodíkový atóm, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogénskupinu alebo alkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka;
R29 spolu s R4 tvoria päťčlenný kruh a znamená -CH(R30), pokiaľ R4 znamená -CH(R28)-, -C(R3)= alebo -N=, pokiaľ R4 znamená -C(R28)= alebo -N=;
R30 znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogén alkenylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, nitroskupinu, amidoskupinu, karboxyskupinu alebo aminoskupinu;
R31 znamená alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alebo arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka;
za predpokladu, že J, K a L všetky znamenajú CH, M znamená c o n
CR , Z znamená CH, R znamená CH3, R znamená atóm vodíka, R5 znamená izopropylovú skupinu, X znamená Br, X' znamená atóm vodíka a Rx znamená CH3, potom R30 nemôže znamenať atóm vodíka, -CO2H, alebo -CH2NH2;
a d’alej za predpokladu, že pokiaľ J, K a L znamenajú všetky CH; M znamená CR5, Z znamená atóm dusíka a (A) R29 znamená -C(R30) = , potom bučí R28 alebo R30 znamená atóm vodíka;
(B) R29 znamená atóm dusíka, potom R3 neznamená halogénskupinu, NH2, N02, CF3, CO2H, C02-alkylovú skupinu, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, alkoxyskupinu, OH, alebo -(CH2)mO-alkyl;
(C) R29 znamená atóm dusíka, potom R28 neznamená metylovú skupinu, pokial X alebo X' znamená brómskupinu alebo metylovú skupinu a R5 znamená nitroskupinu; alebo (D) R29 znamená atóm dusíka a R3 znamená aminoskupinu, potom R5 neznamená halogén alebo metylovú skupinu.
Vynález ďalej zahŕňa farmaceutické kompozície zahŕňajúce farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo hocijakej z hore opísaných zlúčenín.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú rovnako použitelné ako štandardy a reagenčné činidlá pri určovaní schopnosti potenciálneho liečivého prípravku viazat sa na receptor CRF. Tie by mali byt poskytnuté v komerčných súpravách (chemikálií pre test) zahŕňajúcich zlúčeninu podlá vynálezu.
Podrobný opis výhodných rozpracovaní
Ako už bolo uvedené, predmetom vynálezu sú zlúčeniny použitelné ako antagonižujúco pôsobiaca látka faktoru uvoľňujúceho kortikotropín pre ošetrenie chorôb z rozčúlenia, úzkostných stavov a depresií.
Vynález rovnako poskytuje spôsoby liečenia chorôb z rozčúlenia, úzkostných stavov, depresií podaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny hore opísaného všeobecného vzorca (I) liečenému pacientovi. Terapeuticky účinným množ80 stvom sa rozumie také množstvo zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré účinne antagonizuje abnormálne hladiny CRF alebo lieči symptómy emočných chorôb, úzkostných stavov a depresií hostiteľa .
Tu opísané zlúčeniny môžu mať asymetrické stredy. Vynález zahŕňa všetky ich chirálne diastereomerické a racemické formy. V tu opísaných zlúčeninách môže byt rovnako prítomný celý rad geometrických izomérov olefínov, C=N dvojných väzieb apod., a všetky tieto stabilné izoméry je možné očakávať v rámci vynálezu. Je zrejmé, že určité zlúčeniny podlá vynálezu obsahujú asymetricky substituovaný atóm uhlíka, a je možné je izolovať v opticky aktívnej alebo racemickej forme. V danom odboru sú dobre známe spôsoby prípravy opticky aktívnych foriem, napríklad štiepení racemických foriem alebo pomocou syntézy, z opticky aktívnych východiskových materiálov. Rovnako je jasné, že cis a trans geometrické izoméry zlúčenín podlá vynálezu sú opísané a môžu sa izolovať ako zmes izomérov alebo ako separované izomerické formy. Tým sa myslia všetky chirálne diastereomerické a racemické formy a všetky geometrické izomerické formy štruktúry, pokial nie je špecificky určená špecifická stechiometria alebo izomérne formy.
Pokial sa akákoľvek premenná (napríklad R1 až R18, m, n, A, w, Z, apod.) objaví viacej ako raz, v akejkolvek zložke, alebo všeobecnom vzorci (I), alebo ktoromkoľvek ďalšom všeobecnom vzorci, je jej definícia v jednotlivých výskytových miestach nezávislá na každom ďalšom výskytovom mieste. Takže napríklad pri -NR R môže byt každý zo substituentov nezávisle zvolený zo súboru menovaných skupín možných R8 a R9. Rovnako sú prípustné kombinácie substituentov a/alebo premenných, ale len v prípade, že tieto kombinácie poskytnú stabilné zlúčeniny.
Výraz alkylová skupina, ako je tu použitý, zahŕňa nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny s rozvetveným alebo priamym reťazcom so špecifickým počtom atómov uhlíka. Výraz alkenylová skupina, ako je tu použitý, zahŕňa uhlíkové reťazce buď s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou a s jednou alebo viacerými nenasýtenými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v ktoromkoľvek stabilnom mieste reťazca, akými sú napríklad etenylová skupina, propenylová skupina apod. Výraz alkinylová skupina, ako je tu použitý, zahŕňa uhlíkové reťazce, buď s priamou, alebo rozvetvenou konfiguráciou a s jednou alebo viacerými trojnými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v ktoromkoľvek stabilnom mieste reťazca, akými sú napríklad etinylová skupina, propinylová skupina apod. Výraz halogénalkylová skupina zahŕňa, nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny s rozvetveným i priamym reťazcom majúce špecifický počet atómov uhlíka, substituované 1 alebo viacerými halogénmi. Výraz alkoxyskupina reprezentuje alkylovú skupinu s uvedeným počtom atómov uhlíka spojených pomocou kyslíkového mostíka, výraz cykloalkylová skupina zahŕňa nenasýtené cyklické skupiny, vrátane mono-,bi- alebo polycyklických kruhových systémov, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a ďalšie. Výraz halogénová skupina, ako je tu použitý, označuje fluór-, chlór-, bróm- a jód-skupinu.
Výraz arylová skupina alebo aromatický zvyšok, ak je tu použitý, znamená fenylovú, bifenylovú alebo naftylovú skupinu.
Výraz heteroarylová skupina zahŕňa nesubstituované, monosubstituované alebo disubstituované 5-, 6alebo 10-členné mono- alebo bicyklické aromatické kruhy, ktoré môžu prípadne obsahovať 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, N a S a očakáva sa, že budú aktívne.
Výraz heteroarylová skupina, ako je tu definovaný, zahŕňa napríklad: 2- alebo 3- alebo 4-pyridylovú skupinu; 2- alebo
3- furylovú skupinu, 2- alebo 3-benzofuranylovú skupinu, 2alebo 3-tiofenylovú skupinu, 2- alebo 3-benzo[b]tiofenylovú skupinu, 2- alebo 3- alebo 4-chinolinylovú skupinu, 1alebo 3- alebo 4-izochinolinylovú skupinu, 2- alebo 3-pyrolylovú skupinu, 1- alebo 2- alebo 3-indolylovú skupinu, 2alebo 4- alebo 5-oxazolylovú skupinu, 2-benzoxazolylovú skupinu, 2- alebo 4- alebo 5-imidazolylovú skupinu, 1- alebo 2-benzimidazolylovú skupinu, 2- alebo 4- alebo 5--tiazolylovú skupinu, 2-benzotiazolylovú skupinu, 3- alebo 4- alebo 5-izo xazolylovú skupinu, 3- alebo 4- alebo 5-pyrazolylovú skupinu, 3- alebo 4- alebo 5-izotiazolylovú skupinu, 3- alebo 4pyridazinylovú skupinu, 2- alebo 4- alebo 5-pyrimidinylovú skupinu, 2-pyrazinylovú skupinu, 2-triazinylovú skupinu, 3alebo 4-chinolinylovú skupinu, 1-ftalazinylovú skupinu, 2alebo 4-chinazolinylovú skupinu a 2-chinoxalinylový kruh. Osobitne výhodné sú 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2alebo 3-furylová skupina, 2- alebo 3-tiofenylová skupina,
2-, 3- alebo 4-chinolinylová skupina, alebo 1-, 3-, alebo
4- izochinolinylová skupina.
Výraz karbocyklus alebo karbocyklický zvyšok, ako je tu použitý, znamená akýkolvek stabilný 3- až 7-členný monocyklický alebo bicyklický alebo 7- až 14-členný bicyklický alebo tricyklický alebo až 26-členný polycyklický uhlíkový kruh, pričom akýkolvek z nich môže byt nasýtený, čiastočne nasýtený, alebo aromatický. Medzi také karbocykly patrí napríklad cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina, bifenylová skupina, naftylová skupina, indanylová skupina, adamantylová skupina alebo tetrahydronaftylová skupina (tetralín).
Výraz heterocyklus, ako je tu použitý, znamená stabilní 5- až 7-členný monocyklický alebo bicyklický alebo
7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je bud nasýtený alebo nenasýtený a ktorý je tvorený atómami uhlíka a 1 až 4 heteroatómami nezávisle zvolenými z množiny zahŕňajúcej N, 0 a S a v ktorých môžu byt heteroatómy dusík alebo síra prípadne oxidované a v prípade dusíka sa môže jednat o kvarterný dusík a ktorý zahŕňa bicyklickú skupinu, v ktorej sa akýkoľvek z hore uvedených heterocyklických kruhov kondenzuje na benzénový kruh. Uvedený heterocyklický kruh môže byt viazaný na svoju závesnú skupinu v ktoromkoľvek heteroatómu alebo atómu uhlíka, čo má za následok vznik stabilnej štruktúry. Tu opísané heterocyklické kruhy môžu byt na uhlíku alebo dusíkovom atómu substituované v prípade, že táto substitúcia vedie k vzniku stabilnej zlúčeniny. Medzi také heterocykly je možné zaradit napríklad pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, izochinolinylovú alebo benzimidazolylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, tetrahydroŕuranylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetra§hydroizochinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, alebo oktahydroizochinolinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, triazinylovú skupinu, 6H-1,2,5-tiadiazinylovú skupinu, 2H,6H1,5,2-ditiazinylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu, furanylovú skupinu, pyranylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, chromenylovú skupinu, xantenylovú skupinu, fenoxatiinylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, pyrolovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, ižoxazolovú skupinu, pyridinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, izoindolovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, puri84 nylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu,izochinolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, cinnolinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, perimidinylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu fenotiazinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, chromanylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, morfolinylovú alebo oxazolidinylovú skupinu. Ďalej sem patria rovnako kondenzované kruhy a spirozlúčeniny obsahujúce napríklad hore zmienené heterocykly.
Výraz substituovaný, ako je tu použitý, znamená, že sú jeden alebo viaceré atómy vodíka označenej časti nahradené skupinou zvolenou z naznačenej skupiny za predpokladu, že žiadna normálna valencia atómu neprebýva, a že substitúcia vedie k vzniku stabilnej zlúčeniny. Pokial je substituentom ketoskupina (tzn. =0), potom sú nahradené 2 atómy vodíka naviazané na atóm uvedenej skupiny.
Výrazom stabilná zlúčenina alebo stabilná štruktúra sa tu rozumie zlúčenina, ktorá je dostatočne velká, aby prečkala izoláciu do použitelného stupňa čistoty z reakčnej zmesi a prípravu účinného terapeutického činidla.
Výrazom vhodná skupina chrániaca aminokyselinu, ako je tu použitý, sa rozumie akákolvek skupina známa v odboru organických syntéz pre ochranu amínu alebo skupín karboxylových kyselín. Medzi také skupiny chrániace amín patria skupiny opísané Greenom a Wutsom v Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons, New York (1991) a The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, zv. 3, Academic Press, New York (1981), pričom je možné použiť akúkoľvek amín-chrániacu skupinu, ktorá je v danej oblasti známa.
Medzi skupiny chrániace amíny patria napríklad: 1) akrylové typy, ako napríklad formylové skupiny, trifluóracetylové skupiny, ftalylové skupiny a p-toluénsulfonylové skupiny;
2) aromatické karbamátové typy, ako napríklad benzyloxykarbonylová skupina (Cbz) a substituované benzyloxykarbonyly, l-(p-bifenyl)-l-metyletoxykarbonylová skupina a 9-fluórenyllmetyloxykarbonylová skupina (Fmoc); 3) alifatické karbamátové typy, ako napríklad terc.-butyloxykarbonylová skupina (Boe), etoxykarbonylová skupina, diizopropylmetoxykarbonylová skupina a alyloxykarbonylová skupina; 4) typy cyklických alkylových karbamátov, ako napríklad cyklopentyloxykarbonylová skupina a adamantyloxykarbonylová skupina; 5) alkylové typy, ako napríklad trifenylmetylová skupina a benzylová skupina; 6)trialkylsilánová skupina, ako napríklad trimetylsilánová skupina; a 7) typy obsahujúce tiol, ako napríklad fenyltiokarbonylová skupina a ditiasukcinoylová skupina.
Výraz aminokyselina, ako je tu použitý, znamená organickú zlúčeninu obsahujúcu ako základnú aminoskupinu, tak kyselinovú karboxylovú skupinu. Do rozsahu tohto výrazu patria ako prírodné aminokyseliny, modifikované a vzácne aminokyseliny, rovnako ako aminokyseliny, o ktorých je známe, že sa biologicky vyskytujú vo voľnej alebo kombinovanej forme, ale spravidla sa nevyskytujú v proteínoch. Do rozsahu tohto výrazu patria rovnako modifikované a vzácne aminokyseliny, ako napríklad aminokyseliny opísané Robertsom a Vallaciom (1983) The Peptides 5:342-429. Medzi modifikované alebo vzácne aminokyseliny, ktoré je možné použiť v praxi podľa vynálezu patria napríklad D-aminokyseliny, hydroxylyzín, 486 hydroxyprolín, N-Cbz-chránená aminokyselina, ornitín, 2,4diaminobutyrová kyselina, homoarginín, norleucín, N-metylaminobutyrová kyselina, naftylalanín, fenylglycín, fenylprolín, terc.-leucín, 4-aminocyklohexylalanín, N-metylnorleucín, 3,4-dehydroprolín, Ν,Ν-dimetylaminoglycín, N-metylaminoglycín, 4-aminopiperidín-4-karboxylová kyselina, 6aminokaprónová kyselina, trans-4-(aminometyl)-cyklohexánkarboxylová kyselina, 2-, 3-a 4-(aminometyl)-benzoová kyselina, 1-aminocyklopentánkarboxylová kyselina, 1-aminocyklopropánkarboxylová kyselina a 2-benzyl-5-aminopentánová kyselina.
Výraz aminokyselinový zvyšok, ako je tu použitý, znamená časť aminokyseliny (ktorá je tu definovaná), ktorá je prítomná v peptidoch.
Výraz peptid, ako je tu použitý, znamená zlúčeninu, ktorá sa skladá z dvoch alebo viacerých aminokyselín (ktoré sú tu definované), ktoré sú na sebe vzájomne naviazané pomocou peptidovej väzby. Výraz peptid rovnako zahŕňa zlúčeniny obsahujúce ako peptidovú zložku, tak ne-peptidovú zložku, ktorou je pseudopeptidový alebo peptidový mimetický zvyšok alebo ďalšie neaminokyselinové zložky. Taká zlúčenina obsahujúca ako peptidovú zložku, tak nepeptidovú zložku, môže byť rovnako označená ako peptidový analóg.
Výraz peptidová väzba znamená kovalentnú amidovú väzbu vzniknutú stratou molekuly vody medzi karboxylovou skupinou jednej aminokyseliny a aminoskupinou druhej aminokyseliny.
Výraz farmaceutický prijateľná soľ, ako je tu použitý, sa týka derivátov opísaných kyselín, v ktorých je základná zlúčenina všeobecného vzorca (I) modifikovaná pri- 87 pravením kyselinových alebo zásaditých solí zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Medzi farmaceutický prijateľné soli patria napríklad soli minerálnych alebo organických kyselín a zásaditých zvyškov, ako napríklad amínov; alkalických alebo organických solí kyselinových zvyškov, ktorými sú napríklad karboxylové kyseliny; apod.
Výrazom prekurzory liečiv sa rozumejú akékoľvek kovalentne spojené nosiče, ktoré uvoľňujú aktívnu základnú účinnú látku všeobecného vzorca (I) in vivo, pokiaľ sú podané cicavcovi. Prekurzory liečiv zahŕňajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa pripravia modifikáciou funkčných skupín prítomných v zlúčeninách, ktorá sa uskutoční tak, že sa uvedené modifikácie rozštiepia, buď bežnou manipuláciou alebo in vivo, na základné zlúčeniny. Prekurzory liečiv zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých sú hydroxyskupiny, aninoskupiny alebo sulfhydrylové skupiny viazané na určitú skupinu, takže sa, pokiaľ sa prekurzor podá cicavcovi, rozštiepi vo forme voľné hydroxylovej skupiny, aminoskupiny resp. sulfhydrylové skupiny. Medzi prekurzory liečiv patria napríklad acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholových a amínových funkčných skupín v zlúčeninách všeobecného vzorca (I).
Farmaceutické prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu je možné pripraviť z voľných kyselinových alebo zásaditých foriem týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom vhodnej zásady alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, alebo v ich zmesi; spravidla sú výhodné bezvodé média, ako éter, etylacetát, etanol, izopropanol alebo acetonitril. Zoznam vhodných solí je možné nájsť v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, Patent Application (1985), str. 1418.
Syntézy
Nové substituované 2-pyridínamíny, substituované triazíny, substituované pyridíny a substituované anilíny podľa vynálezu je možné pripraviť jedným z ďalej uvedených všeobecných schém (schémy 1 až 23).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Z znamená CR2 a J znamená CX' a K a L obidva znamenajú CH, je možné pripraviť podľa všeobecnej schémy 1. 2-hydroxy-4,6dialkylpyrimidín (II) sa premení na zodpovedajúci derivát (III) s príslušnou odstupujúcou skupinou v 2 polohe, ako napríklad Cl, Br, SO2CH3 alebo OSO2C6H4-CH3 alebo SCH3 spracovaním pri použití oxychloridu fosforečného (POC13), oxybromidu fosforečného (POBr3), metánsulfonyl chloridu (MsCl), p-toluénsulfonylchloridu (TsCl) alebo tiometoxidu sodného, po ktorom prípadne nasleduje oxidácia
Schéma 1
(II) (III)
pomocou peroxidu vodíka, plynového chlóru alebo organickej perkyseliny, napríklad kyseliny m-chlórperbenzoovej. Tento derivát sa uvedie do reakcie s vhodným 2,4-substituovaným anilínom (IV) v rozpúšťadle s vysokým bodom varu, napríklad etylénglykole, metoxyetoxyetanole, alebo aprotickom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, dioxáne, toluéne, xyléne alebo Ν,Ν-dimetyformamide, pričom uvedenú reakciu je možné prípadne uľahčiť použitím zásad, akými sú výhodne napríklad hydrid sodný (NaH), alebo diizopropylamid lítny (LDA). Viazaný produkt (V) sa spracoval pomocou zásady, napríklad NaH alebo LDA v aprotickom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne (THF) alebo Ν,Ν-dimetylformamide (DMF) alebo v t-butanole obsahujúcom terc.butoxid draselný (tBuOK/tBuOH), nasledovalo spracovanie alkylačným činidlom R4Ľ, akým je napríklad alkyljodid, mezylát alebo tozylát, čím sa získal zodpovedajúci alkylovaný produkt všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom V a Y znamenajú atóm dusíka a Z, J, K a L znamenajú CH, je možné pripraviť podľa nasledujúcej schémy 2. Substituovaný anilín (VI) sa premenil na zodpovedajúcu guanidiniovú soľ (VII) spracovaním pomocou vhodného reakčného činidla, akým je napríklad kyánamid.
Schéma 2
Guanidiniová sol (VII) sa v prítomnosti zásady, akou je napríklad uhličitan draselný (K2CO3) v N,N-dimetylformamide alebo alkoholovom rozpúšťadle v prítomnosti zodpovedajúceho alkoxidu uvedie do reakcie s diketónom (VIII), čím sa získa zodpovedajúci pyrimidín (IX). Ten sa následne alkyluje za vzniku zlúčeniny (X) všeobecného vzorca (I), v ktorom X'' znamená atóm vodíka, za podmienok zhodných s podmienkami opísanými v prípade schémy l.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých V a Y o znamenajú atóm dusíka a Z, J, K a L znamenajú CH a R znamená NR6R7, je možné pripraviť podlá schémy 3. Spracovanie 2,4-dichlór-6-alkylpyrimidínu (XI) primárnym alebo sekundárnym amínom v prítomnosti nenukleofilnej zásady, akou je napríklad trialkylamín sa získa zvolený 4-substituovaný amínový adukt (XII).
Schéma 3
l.báza 2. R4Ľ
Re
(XIV)
X
C! Cl (XI) (XII)
Ten sa nechá za podmienok identických s podmienkami už opísanými pre schému 1 zreagovať sa substituovaným anilínom (IV) a získa sa zodpovedajúci sekundárny pyrimidínamín (XIII). Ten sa alkyluje v podmienkach opísaných pre schémy 1 a 2.
Schéma 4
HCl
(JO'III)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom J, K a L znamenajú CH a Z znamená CR2 a V a Y znamenajú atóm dusíka je možné pripraviť podlá schémy 4. Uvedená guanidínová sol (XII) sa v prítomnosti bázy, akou je napríklad alkoxid v zodpovedajúcom alkoholovom rozpúšťadle uvedie do reakcie s ketoesterom (XV) za vzniku aduktu (XVI). Spracovanie hydroxyskupiny v (XVI) bud pomocou oxychloridu fosforečného, oxybromidu fosforečného, metánsulfonylchloridu, p-toluénsulfonylchloridu alebo anhydridu trifluormetánsulfónovej kyseliny vedie k vzniku zlúčeniny (XVII), v ktorej L znamená odstupujúcu skupinu, tzn. napríklad Cl, Br, I, Oms, Ots alebo Otf. Uvedená L skupina zlúčeniny (XVII) sa nahradí nukleofilnou skupinou, napríklad NR6R7, OR6, SR6, CN organolítiom, organomagnéziom, organonátriom, organokáliom, alkylmednatanom alebo všeobecne organokovovým reakčným činidlom na zodpovedajúci adukt (IX), ktorý sa ďalej alkyluje za štandardných podmienok pre prípravu (XVIII).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú substituované v 2 polohe fenylového kruhu, je možné pripraviť podľa schémy 5.
Schéma 5
R2
X znamená H,Br
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X neznamená bróm, je možné pripraviť pomocou schémy 5. Reakcia zlúčeniny (V), ktorá má v polohe 2 halogénovú zlúčeninu a v ktorej X znamená bróm alebo vodík, s metalačným činidlom, akým je napríklad n-BuLi alebo t-BuLi v aprotickom rozpúšťadle, výhodne étere alebo tetrahydrofuráne, poskytne zodpovedajúci medziprodukt s lítiom v 2-polohe (X=Li, nie je izolovaný), ktorý sa ďalej uvedie do reakcie s elektrofilom, napríklad jódom alebo trimetylcínchloridom ((CH3)3SnCl) za účelom získania zodpovedajúceho 2-substituovaného produktu (XIX). Tieto medziprodukty môžu ďalej zreagovat pri použití paladiom katalyzovaných kondenzačných reakcií odborníkom v danom odboru dobre známych pre prípravu zlúčenín podlá vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z, K a L znamenajú CH, J znamená N alebo CH a R4 znamená etylénovú skupinu, je možné pripraviť podľa schémy 6. Postupná adícia a reoxidácia alkyllítia na 2-chlórpyrimidínu môže poskytnúť medziprodukt (Xxii), v ktorom R1 a R3 môžu byt na sebe vzájomne nezávislé. Nahradenie chlóru vhodným dusíkovým nukleofilom, ako napríklad anilínom, za podobných podmienok ako . v schéme 1, a nasledujúcou alkyláciou R4 skupiny vykonávanou analogickým spôsobom ako v schémach 1 alebo 2 je možné získať zlúčeniny podľa vynálezu.
Schéma 6
H 1. R1Li, éter -30'C (TV' 1.
N. /.N r C! 2. H,O* 3. DDQ T 2. 3.
(XX) (XXI)
Br
-30 C
3^
3. DDQ lj etylénglykol
C!
(XXII)
1.
Jl ŕl t
GKXii)
2. NaH.THF ic2h£
(D
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom Z znamená N, je možné pripraviť podľa schémy 7. Známy triazín (XXIII), ktorého syntéza je uverejnená v Amer. Chem. Soc. 77:2447 (1956), je možné uviesť do reakcie so substituovaným anilínom (IV) spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v schéme 1. Podobne 2,4-dichlór-6-metyltriazín, ktorý je možné pripraviť spôsobom zaznamenaným v patente US 3 947 374, je možné naviazať na substituovaný anilín (IV) za účelom získania (XXIV), v ktorej R3 znamená chlór. Nukleofilná adícia v protickom alebo aprotickom rozpúšťadle je možná pre rad substituentov v tejto polohe (XXV). Alkylácia sekundárneho amínu, ako už bolo uvedené poskytne triazínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Schéma 7
(XXV)
C)
Zlúčeniny, v ktorých R3 znamená karboxyskupinu, sa syntetizujú podlá všeobecnej schémy 8. Pyrimidín vo forme esteru všeobecného vzorca (XXVI), ktorý sa pripraví spôsobom známym z literatúry a opísaným v Budesinsky a Roubinek, Collection. Czech. Chem. Comm. 26:2871-2885 (1961) sa uvedie v prítomnosti inertného rozpúšťadla do reakcie s amínom všeobecného vzorca (IV) za účelom získania medziproduktu všeobecného vzorca (XXVII). Medzi použiteľné inertné rozpúšťadlá patria napríklad nižšie alkylalkoholy s 1 až 6 atómami uhlíka,
Schéma 8
redukčné činidlo, rozpúšťadlo
HNRPR7, báza, rozpúšťadlo esterôťe r-ííeýie«<c97
R3 znamená alkylovú chrániacu skupinu dialkylétery s 4 až 10 atómami uhlíka, cyklické étery s 4 až 10 atómami uhlíka (výhodne dioxán), dialkylformamidy (výhodne Ν,Ν-dimetylformamid), dialkylacetamidy, (výhodne N,N-dimetylacetamid), cyklické amidy, (výhodne N-metylpyrolidinón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), uhľovodíky s 5 až 10 atómami uhlíka alebo aromatické uhľovodíky s 6 až 10 atómami uhlíka. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVII) sa spracujú pri použití bázy a zlúčeniny všeobecného vzorca R4X, v ktorom X znamená halogén (výhodne Cl, Br alebo I) v inertnom rozpúšťadle. Medzi tieto bázy je možné zaradiť terc.amín, alkalický kovový hydrid (výhodne hydrid sodný), aromatický amín (výhodne pyridín), alebo alkalický kovový karbonát alebo alkoxid. Volba inertného rozpúšťadla musí byť zlučiteľná s voľbou bázy (pozri J. March, Advanced Organic Chemistry, New York: J. Wiley and Sons, 1985, str. 364-366, 412; H.O. House, Modern Synthetic Reactions, New York: W. A. Benjamín Inc., 1972, str. 510-536). Medzi rozpúšťadlá je možné zaradiť nízke alkylalkoholy s 1 až 6 atómami uhlíka, nižšie alkanonitrily (výhodne acetonitril), dialkylétery s 4 až 10 atómami uhlíka, cyklické étery s 4 až 10 atómami uhlíka (výhodne tetrahydrofurán alebo dioxán), dialkylformamidy (výhodne Ν,Ν-dimetylformamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidinón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) , uhľovodíky s 5 až 10 atómami uhlíka alebo aromatické uhľovodíky s 6 až 10 atómami uhlíka. Estery všeobecného vzorca (XXVIII) je možné premeniť na kyseliny všeobecného vzorca (XXIX) pomocou kyselinovej alebo zásaditej hydrolýzy (J. March, Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985, str. 334-338) alebo spracovaním pri použití soli alkalického kovu (výhodne Lil alebo NaCN) v prítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 50 do 200°C (výhodne 100 až 180°C) (McMurray. J. E. Organic Reactions, Dauben, W.G. a kol., J. Wiley and Sons.
New York, 1976, zv. 24 str. 187-224). Medzi inertné rozpúšťadlá je možné zaradiť dialkylformamidy (výhodne N,N-dimetylformamid), dialkylacetamidy (výhodne Ν,Ν-dimetylacetamid), cy klické amidy (výhodne N-metylpyrolidinón) a dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Kyseliny všeobecného vzorca (XXIX) je možné spracovať pomocou halogenačného činidla za vzniku kyselinového halogenidu, ktorý môže, ale nemusí byť izolovaný, a ktorý sa následne uvedie do reakcie s amínom všeobecného vzorca HNR6R7, prípadne spolu s inertným rozpúšťadlom a/alebo bázou, ako uvádza literatúra (J. March, Advanced Organic Chemistry, J. Wiley and Sons, New York (1985), str. 370-373, 389), za vzniku amidov všeobecného vzorca (XXX). Halogenačné činidlá zahŕňajú tionylchlorid (SOC12), oxalylchlorid [(COC1)2], trichlorid fosforitý (PCl3), pentachlorid fosforečný (PC15), oxichlorid fosforečný (POC13). Inertné rozpúšťadlá zahŕňajú nižšie halogén-uhľovodíky s 1 až 6 atómami uhlíka a 2 až 6 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán alebo dichlóretán), dialkylétery s 4 až 10 atómami uhlíka, cyklické étery s 4 až 10 atómami uhlíka (výhodne dioxán) alebo aromatické uhľovodíky s 6 až 10 atómami uhlíka. Bázy zahŕňajú trialkylamíny alebo aromatické amíny (výhodne pyridín). Alternatívne môžu byt estery všeobecného vzorca (XXVIII) uvedené do reakcie s amínom všeobecného vzorca HNR6R7, s alebo bez inertného rozpúšťadla a/alebo bázy, ako uvádza literatúra (J. March, Advanced Organic Chemistry (New York:
J. Wiley and Sons, 1985) str. 370-373, 389) za vzniku amínov všeobecného vzorca (XXX). Rozpúšťadlá zahŕňajú nízke alkylalkoholy s 1 až 6 atómami uhlíka, nízke alkánnitrily (výhodne acetonitril), dialkylétery s 4 až 10 atómami uhlíka, cyklické étery s 4 až 10 atómami uhlíka (výhodne tetrahydrofurán alebo dioxán), dialkylformamidy (výhodne N,N-dimetylformamid), dialkylacetamidy (výhodne Ν,Ν-dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidinón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid), uhlovodíky s 5 až 10 atómami uhlíka alebo aromatické uhlovodíky s 6 až 10 atómami uhlíka. Tieto bázy zahŕňajú terciárny amín, alkalický kovový hydrid (výhodne hydrid sodný), aromatický amín (výhodne pyridín), alebo karbonát alebo alkoxid alkalického kovu. Amidy všeobecného vzorca (ΧΧΧ) je možné spracovať pomocou redukčného činidla v inertnom rozpúšťadle za vzniku amínov všeobecného vzorca (XXXI). Tieto redukčné činidlá zahŕňajú napríklad alumíniumhydridy alkalických kovov, alumíniumhydrid lítny, bórhydridy alkalického kovu (výhodne bórhydrid lítny), trialkylbórhydridy alkalického kovu (napríklad trialkylbórhydrid lítny). Inertné rozpúšťadlá zahŕňajú nízke alkylalkoholy s 1 až 6 atómami uhlíka, éterické rozpúšťadlá (napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán), aromatické alebo nearomatické uhlovodíky s 6 až 10 atómami uhlíka. Reakčné teploty pre redukciu sa pohybujú približne v rozmedzí od -78 do 200°C, výhodne približne od 501°C do 120“C. Volba redukčného činidla a rozpúšťadla je odborníkom v danom odbore známa a opisuje ju napríklad hore uvedená publikácia Marcha (str. 1093-1110).
Schéma 9 ukazuje syntézu a chemické modifikácie za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (XXXIII). Estery všeobecného vzorca (XXVIII) alebo kyseliny všeobecného vzorca (XXIX) je možné spracovať pomocou redukčného činidla v inertnom rozpúšťadle za vzniku alkoholov všeobecného vzorca (XXXII). Také redukčné činidlá zahŕňajú napríklad alumínuim100 hydridy alkalických kovov, výhodne alumíniumhydrid lítny, bórhydridy alkalických kovov (výhodne bórhydrid lítny), trialkoxyalumíniumhydridy
Schéma 9
R5' 'X (XXVIII)
R1 znamená alkylovú rozpúšťadlo chrániacu skupinu \
(XXXII) \ redukčné činidlo,
báza, R8X, rozpúšťadlo alebo
Ar,P. ReOH, / RO,ČN-NCO,R. / /
\ 1halogenačné činidlo \ í alebo \ sulfonačné činidlo, \ báza, rozpúšťadlo
R rozpúšťadlo /
Λ
.N
X’
NR4
C^Y (XXXIII)
V
R5 X (XXXIV) báza, R®0H ’rozpúšťadlo
101 alkalických kovov (ako napríklad tri-t-butoxyalumíniumhydrid lítny), dialkylalumíniumhydridy (ako napríklad diizobutylalumíniumhydrid), borán, dialkylborány (ako napríklad diizoamylborán), trialkylbórhydrid alkalického kovu (ako napríklad trietylbórhydrid lítny). Inertné rozpúšťadlá zahŕňajú nízke alkylalkoholy s 1 až 6 atómami uhlíka, éterické rozpúšťadlá (napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán), aromatické alebo nearomatické uhľovodíky s 6 až 10 atómami uhlíka. Reakčné teploty pre redukciu sa pohybujú približne v rozmedzí od -78 do 200’C, výhodne približne od 501’C do 120’C. Voľba redukčného činidla a rozpúšťadla je pre odborníka v danom odbore známa a uvádza ju napríklad hore zmieňovaná publikácia Marcha (str. 1093-1110). Alkoholy všeobecného vzorca (XXXII) je možné premeniť na étery všeobecného vzorca (XXXIII) spracovaním pri použití bázy a zlúčeniny všeobecného vzorca R6X, v ktorom X znamená halogén. Medzi bázy, ktoré je možné použiť pre uvedenú reakciu, patria napríklad hydridy alkalických kovov, výhodne hydrid sodný, uhličitany alkalických kovov, výhodne uhličitan draselný, dialkylamidy alkalických kovov, výhodne bis-(trimetylsilyl)amid sodný, alkylzlúčeniny alkalických kovov (napríklad butyllítium), alkoxidy alkalických kovov (napríklad etoxid sodný), alkylhalogenidy kovov alkalických zemín (napríklad metylmegnéziumbromid), trialkylamíny (napríklad trietylamín alebo diizopropyletylamín), polycyklické diamíny (ako napríklad 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán alebo l,8-diazabicyklo-[5,4,0]undecén) alebo kvaterné amóniové soli (napríklad Tritón B). Výber inertného rozpúšťadla musí byť zlučiteľný s výberom bázy (J. March. Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985) str. 255-446; H. O. House, Modern Synthetic Reactions (New York:
W. A. Benjamín Inc., 1972, str. 546-553)). Rozpúšťadla zahŕňajú nízke alkylalkoholy s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylétery s 4 až 10 atómami uhlíka, cyklické étery s 4 až 10 atómami uhlíka, výhodne tetrahydrofurán alebo dioxán, dialkylformamidy, výhodne Ν,Ν-dimetylformamid, dialkylaceta102 midy, výhodne Ν,Ν-dimetylacetamid, cykloamidy, výhodne Nmetylpyrolidinón, uhľovodíky s 5 až 10 atómami uhlíka alebo aromatické uhľovodíky s 6 až 10 atómami uhlíka.
Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXII) premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXIV), v ktorom Y znamená halogenid, arylsulfonyloxy (výhodne p-toluénsulfonyloxy), alkylsulfonyloxy (napríklad metánsulfonyloxy), halogénalkylsulfonyloxy (výhodne trifluórmetylsulfonyloxy), uvedením do reakcie s halogenačným činidlom alebo sulfonylačným činidlom. Medzi halogenačné činidlá je možné zaradiť napríklad SOC12, PC13, PC15, POC13, Ph3P-CCl4, Ph3P-Br2, Ph3P-I2, PBr3, PBr5. Voľba halogenačných činidiel a reakčných podmienok je odborníkom v danom odbore známa z doterajšieho stavu techniky (publikácia Marcha str. 382384). Sulfonačné činidlá zahŕňajú (nízky alkylJsulfonylchloridy (výhodne metánsulfonylchlorid), anhydridy (nízky halogénalkyl)sulfónových kyselín (výhodne anhydrid trifluórmetylsulfónovej kyseliny), fenylom alebo alkylom substituované fenylsulfonylchloridy (výhodne p-toluénsulfonylchlorid) Sulfonylácia alebo halogenácia môže vyžadovať bázu, ako to opisuje literatúra (March, str. 1172, 382-384). Také bázy zahŕňajú terc.amín, hydrid alkalického kovu (výhodne hydrid sodný), aromatický amín (výhodne piridín), alebo uhličitan alebo alkoxid alkalického kovu. Rozpúšťadlá pre halogenáciu alebo sulfonyláciu môžu byt inertné za reakčných podmienok, ktoré zmieňuje literatúra. Medzi také rozpúšťadlá je možné zaradiť nízke halogénuhľovodíky (výhodne dichlórmetán alebo dichlóretán), alebo éterické rozpúšťadlá (výhodne tetrahydrof urán alebo dioxán). Medziprodukty všeobecného vzorca (XXXIV) je možné následne premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXIII) spracovaním pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca R8OH, doplnenej prípadne bázou, v inertnom rozpúšťadle (publikácia Marcha str. 342-343). Tieto bázy zahŕňajú hydridy alkalických kovov, výhodne hydrid sodný, uhličitany
103 alkalických kovov, výhodne uhličitan draselný, dialkylamidy alkalických kovov, výhodne bis-(trimetylsilyl)amid sodný, alkylzlúčeniny alkalických kovov (napríklad butyllítium), alkoxidy alkalických kovov (napríklad etoxid sodný), alkylhalogenidy kovov alkalických zemín (napríklad metylmagnéziumbromid), trialkylamíny (napríklad trietylamín alebo diizopropyletylamín), polycyklické diamíny (ako napríklad 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán alebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undecén) alebo kvaterné amóniové soli (napríklad Tritón B). Rozpúšťadlá zahŕňajú nízke alkylalkoholy s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylétery s 4 až 10 atómami uhlíka, cyklické étery sa 4 až 10 atómami uhlíka, výhodne tetrahydrof urán alebo dioxán, dialkylformamidy, výhodne N,N-dimety 1 f ormamid, dialkylacetamidy, výhodne N,N-dimetylacetamid, cykloamidy, výhodne N-metylpyrolidinón, uhľovodíky s 5 až 10 atómami uhlíka alebo aromatické uhľovodíky s 6 až 10 atómami uhlíka.
Medziprodukty všeobecného vzorca (XXXIII) je možné pripraviť z medziproduktov všeobecného vzorca (XXXII) uvedením do reakcie s triarylfosfinom (výhodne s trifenylfosfínom), di(nízky alkylJazodikarboxylátom) a zlúčeninou všeobecného vzorca R8OH v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako to všeobecne opisuje literatúra (Mitsunoby. 0., Synthesis 1:1-28 (1981)).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXI) je možné pripraviť uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXIV) do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca HNR6R7 a prípadne s bázou v inertnom rozpúšťadle (Schéma 9). Také bázy a inertné rozpúšťadlá môžu byt zhodné s bázami a rozpúšťadlami použitými na premenu zlúčenín všeobecného vzorca (XXVIII) na zlúčeniny všeobecného vzorca (XXX) podľa schémy 8.
104
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú substituované v polohe 4 pyrimidínového kruhu, je možné pripraviť podľa schémy 10.
Schéma 10
R·
Me.
N
X (XXXIX;
Známy pirimidín (XXXV), ktorého syntéza je opísaná v Eur. J. Med. Chem. 23:60 (1988), môže byť uvedený do reakcie so substituovaným anilínom (IV) analogickým spôsobom, ako v prípade schémy 1. Spracovanie hydroxyskupiny v (XXXVI) buď oxychloridom fosforečným, oxybromidom fosforečným, ptoluénsulfonylom alebo anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny, vedie k vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXVII), v ktorom L znamená odstupujúcu skupinu. Alkylácia za štandardných podmienok vedie k vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXVIII). L skupina zlúčeniny (XXXVIII) sa nahradí nukleofilom, akým je napríklad NR6R7, OR6, SR6, CN alebo organokovovým reakčným činidlom za vzniku zodpovedajúceho aduktu všeobecného vzorca (XXXIX).
105
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X alebo X' znamená alkylmerkaptoskupinu alebo funkcionalizovanú alkylmerkaptoskupinu, je možné pripraviť syntézou za podmienok, opísaných pomocou schémy 11.
Schéma 11
(XL1II)
106
Spracovanie vhodne orto-funkcionalizovaného anilínu všeobecného vzorca (XXXIX) pomocou substituovaného 2-merkaptopyrimidínu XL v prítomnosti bázy, akou je napríklad uhličitan draselný, uhličitan sodný, alkoxid alkalického kovu, hydrid draslíka, sodíka alebo lítia, dialkylamid lítia, sodíka alebo draslíka, alebo alkalický kov v prítomnosti práškovej medi alebo meďnatej soli poskytne zodpovedajúci arylsulfid všeobecného vzorca (XLI), pri ktorom dôjde v dôsledku spracovania pomocou silnej kyseliny, akou je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná alebo perchlórová, k Smilesovmu prešmyku, ktorý poskytne zodpovedajúci disulfid všeobecného vzorca (XLIII). Ten sa zase pomocou redukčného činidla, akým je napríklad bórhydrid sodný redukuje na sulfid všeobecného vzorca (XLIV) a alkyluje na síre pomocou vhodného alkylačného činidla, akým je napríklad alkylhalogenid, tozylát alebo mezylát. Prešmyk arylsulfidu všeobecného vzorca (XLI) je možné vykonať pomocou silnej bázy, akou je napríklad hydrid lítny, sodný alebo draselný; dialkylamid lítny, sodný alebo draselný; alebo kovového lítia, sodíka alebo draslíka vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad dekahydronaftalén, xylény, alkoholy s vysokým bodom varu, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidinón. Produkt prešmyku môže byť selektívne alkylovaný na síre pri použití bázy, akou môže byt napríklad uhličitan sodný alebo lítny, alkoxid draselný, sodný alebo lítny, alebo trialkylamín a vhodné hore zmienené alkylačné činidlo. Uvedený alkylsulfid môže byt ďalej alkylovaný na dusíku pri použití podmienok identických s podmienkami definovanými pre získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (XLV).
o
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená (CH2)kOR8 a R8 znamená (CH2)tC(=O)OR24, (CH2)tC(=O)NR6R7 alebo (CH2)tNR6R7, je možné vyrobiť podľa schémy 12.
107
Schéma 12
OEt morfp] í n báza
Pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (XLVII, XLVIII a XLIX) sa použije ako východiskový materiál produkt z príkladu 24, pričom príprava týchto zlúčenín sa uskutočňuje spôsobmi analogickými so spôsobmi prípravy produktov príkladu 25, 16 resp. 17.
Nové 7-azaindoly všeobecného vzorca podlá vynálezu sa pripravia podlá schémy 13. Draselná sol formylsukcinonitrilu je spracovaná pomocou vhodného substituovaného anilínu L za vzniku LI. Ten sa vystaví bázou katalyzovanej cyklizácii za vzniku l-aryl-2-amín-5-kyánopyrolu všeobecného
108 vzorca (LII). Reakcia s vhodnou 1,3-dikarbonylovou zlúčeninou poskytne požadovaný 7-azaindol všeobecného vzorca (LIII).
Schéma 13
Uvedený nitrilový substituent v polohe 3 štruktúry LIII sa ľahko odstráni refluxovaním 3-kyanozlúčeniny s 65% kyselinou sírovou. Poloha 3 môže byt následne resubstituovaná halogenáciou alebo nitráciou. Redukcia nitroskupiny môže poskytnút 3-amínsubstituent.
Alternatívne môže byt nitrilová skupina premenená na požadovanú L skupinu spôsobom, ktorý opisuje Richard C. Larock v publikácii Comprehensive Organic Transformatíons VCH Publishers, Inc., New York, New York, 1989. Napríklad nitrilová skupina môže byt redukovaná diizobutylalumíniumhydridom za vzniku 3-aldehydu. Uvedený 3-aldehyd je možné redukoval cez hydrazón za Wolff-Kishenerových podmienok (KOH
109 v horúcom dietylénglykole) za vzniku L=metylu. Okrem toho je možné aldehyd premeniť na L=CH=CH2 jeho pridaním do zmesi metyltrifenylfosfóniumbromidu a terc.butoxidu draselného v tetrahydrofuráne (Wittigova reakcia). Redukcia etenylovej skupiny vedúca k vzniku L=CH2CH3 môže byť spôsobená hydroboráciou-protonolýzou (J. Am. Chem. Soc. 81:4108 (1959)).
Schéma 13 spravidla poskytuje izomérnu zmes čo sa týka substituentov R1 a R3, ktoré je možné následne separovať. V niektorých prípadoch sa výhodný izomér získa v nízkom výťažku. V tomto prípade je možné použiť pre prípravu výhodný izomér zo schémy 14. Medziprodukt LII sa spracuje pomocou vhodného esteru kyseliny acyl- alebo aroyloctovej za teplotných alebo kyselinou katalyzovaných podmienok za vzniku 6-hydroxyzlúčeniny všeobecného vzorca (LV). Zlúčenina všeobecného vzorca (LV) sa premení na 6-chlórzlúučeninu všeobecného vzorca (LVI) a je dekyanylovaná na zlúčeninu všeobecného vzorca (LVII). Pokial je žiadúce, aby R1 substituent znamenal iný substituent ako chlórskupinu, potom je možné túto chlórskupinu premeniť na ďalšie substituenty. Napríklad spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca LVII pomocou alkylového Grignardovho činidla je možné získať zlúčeninu všeobecného vzorca LVIII, v ktorom R3· znamená alkyl. Zahriatie s primárnym alebo sekundárnym amínom je možné získať zlúčeninu všeobecného vzorca LVIII, v ktorom R1 znamená amino.
Schéma 14
110
Schéma 15 poskytuje ďalší spôsob prípravy zlúčenín podlá vynálezu. Medziprodukt LII je možné spracovať pomocou vhodného acylacetaldehyddialkylacetalu za podmienok kyselinovej katalýzy za vzniku zlúčenín všeobecných vzorcov LXa a LXb, 7-azaindolov nenasýtených v polohe 4 resp. 6. Zlúčeninu LXa je možné oxidovať pomocou m-chlórperoxybenzoovej kyseliny za vzniku N-oxidovej zlúčeniny všeobecného vzorca LXI. Zahrievanie zlúčeniny všeobecného vzorca (LXI) spolu s oxychloridom fosforečným môže poskytnúť zlúčeninu všeobecného vzorca Xlla, ktorú je možné dekyanylovať na zlúčeninu všeobecného vzorca LXIII.
Zlúčenina všeobecného vzorca LXIV, v ktorom substituent R3 znamená alkoxid, pričom kovový alkoxid je možné zahriať spolu so zlúčeninou všeobecného vzorca LXIII, v ktorom R3 znamená aryl, pričom zlúčenina všeobecného vzorca LXIII môže byť spracovaná pomocou kyseliny arylboritej v
111 prítomnosti tetrakis(trifenylfosfín)paladia (TTPP) a uhličitanu sodného a v ktorej R3 znamená alkyl, alkenyl, aralkyl a cykloalkyl, pričom zlúčenina LXII môže byť zlúčená s vhodným organickým reakčným činidlom, rovnako v prítomnosti TTPP.
o
Zlúčenina všeobecného vzorca LXIV, v ktorom R znamená .nitroskupinu, môže byť pripravená pomocou nitrácie zlúčeniny všeobecného vzorca LXI, dekyanylácie a redukcie N-oxidu trivalentnou fosforečnou zlúčeninou, napríklad trietylfosfitu.
Zlúčenina všeobecného vzorca LXb môže byť substituovaná v 6 polohe použitím spôsobov opísaných v súvislosti so substituovaním LXa.
Schéma 15
112
Nové 7-azabenzimidazoly podlá vynálezu je možné pripraviť podlá schémy 16, v ktorej R29 znamená dusík. Zlúčeniny všeobecných vzorcov L a LXV je možné zreagovať v dôsledku ohriatia v prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného, za vzniku diarylamínu všeobecného vzorca LXVI. Redukcia nitroskupiny chloridom cínatý môže poskytnúť zlúčeninu všeobecného vzorca LXVII, ktorú je možné uzatvoriť do 7-azabenzimidazolu všeobecného vzorca (LXVIII).
Schéma 16
Puríny podlá vynálezu je možné pripraviť podlá schém 17 a 18.
113
Zlúčeniny všeobecného vzorca L a LXIX (J. Heterocyclic. Chem. 28:465, 1991) je možné zahriať v prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca LXX. Zahrievaní zlúčeniny všeobecného vzorca LXX spolu s vhodnou karboxylovou zlúčeninou v prítomnosti katalyzátoru na báze minerálnych kyselín je možné pripraviť zlúčéninu všeobecného vzorca LXXI, v ktorom R znamená hydrogénovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu. Uvedený chlórsubstituent môže byt premenený na R3 za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca LXXII použitím jedného zo spôsobov opísaných v súvislosti sa zavádzaním R3 pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca LXIV.
Schéma 17
114
Schému 18, v ktorej R28 znamená halogén alebo alkoxid, je možné použiť na prípravu purínov. Zlúčeniny všeobecného vzorca LXX je možné zahriať s dialkylkarbonátom, akým môže byť napríklad diétylkarbonát, za vzniku karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (LXXIII); pričom pokiaľ prebieha konverzia príliš pomaly, je možné namiesto dietylkarbonátu použiť reaktívnejšiu skupinu, napríklad trichlórmetylchlórkarbonát alebo karbonyldiimidazol. Uvedený chlórsubstituent je možné následne premeniť na R3 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca LXXIV použitím jedného zo spôsobov už opísaných pre zavádzanie R3 substituentu v prípade prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca LXIV. Ohrievaním zlúčeniny LXXIV spolu s oxychloridom fosforečným je možné získať 2-chlórpurín všeobecného vzorca LXXV. 2-alkoxypuríny je možné pripraviť ohrievaním LXXVI, LXXV spolu sa kovovou soľou alkoholu R31OH, napríklad sodnou alebo draselnou soľou, v ktorej R31 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Schéma 18
115
Spôsob syntézy 7-azaindolov pódia vynálezu znázorňuje schéma 19.
Počet zlúčenín všeobecného vzorca LXXVIII s požadovanými R1 a R2 skupinami bol opísaný W. Paudlerom a a T. K. Chenom v J. Heterocyclic Chem. 7:767 (1970). Tie je možné zoxidovať pomocou perkyseliny, napríklad pomocou kyseliny m-chlórperoxybenzoovej, na sulfón všeobecného vzorca LXXIX. Tento sulfón všeobecného vzorca je možné zahrievať v prítomnosti požadovaného anilínu a bázy, napríklad hydridu sodného za účelom získania diarylamínu všeobecného vzorca LXXX. Alkyláciou zlúčeniny LXXX požadovaným nesubstituovaným alebo 4-substituovaným 3-butynyljodidom (alebo 3-butynylmezylátom) je možné získať zlúčeninu všeobecného vzorca LXXXI. T áto zlúčenina všeobecného vzorca LXXXI môže byť podrobená intramolekulárnej Diel-Alderovej reakcii, ktorá vedie k vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca LXXXII.
V mnohých prípadoch nie je požadovaný 4-substituovaný 3-butynyljodid lahko dostupný alebo je nestabilný. V tomto prípade sa na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca LXXXII, v ktorom R3 znamená atóm vodíka, použije 3-butynyljodid.
Schéma 19
RR’ x •'N rn-CPBA x X -”
N SCK, (LXXVIII)
NK
I
ri^'x'N<<A\SO2CHj NaH, teplo (LXXVIX)
116
R3 teplo --► ι
Syntézy 5,7-diazaindolov podlá vynálezu ukazuje schéma 20.
Požadované formamidy všeobecného vzorca LXXXIII je možné spracovať pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca LXXXV. Ohrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca LXXXV v oxychloride fosforečnom pod spätným chladičom poskytne dichlórpyrimidín všeobecného vzorca LXXXVI. Túto zlúčeninu LXXXVI je možné premeniť na karbonylovú zlúčeninu všeobecného vzorca LXXVII spracovaním pomocou jedného ekvivalentu ozónu pri teplote -78°C za vzniku ozonidu, ktorý po spracovaní pomocou jodidu sodného a kyselinou octovou poskytne požadovanú karbonylovú zlúčeninu. Príprava zlúčeniny LXXXVII (R1 = H, R28 = CH-, η n o a R = R = CH3) odlišným spôsobom bola opísaná E. Basagnim a kol. v Bull. Soc. Chim. Fr. , 4338 (1969).
117
Pred uvedenou kondenzačnou reakciou je karbonyl zlúčeniny LXXXVII chránený spracovaním pomocou 2,2-dimetoxypropánu v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, ktoré vedie k vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca LXXXVIII. Táto zlúčenina všeobecného vzorca LXXXVIII sa následne zlúči s vhodným anilínom L zahriatím v prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca LXXXIX. Táto zlúčenina môže byť následne cyklizovaná za vzniku 5,7-diazaindolu XC, cielenej zlúčeniny, v ktorej R3 znamená atóm chlóru. Zlúčenina XC je rovnako použiteľným medziproduktom pre prípravu zlúčenín XC1 s ďalšími R3 skupinami. Napríklad zahrievanie uvedenej chlórzlúčeniny spolu s príslušným amínom poskytne požadovanú aminozlúčeninu. Zahriatie spolu s kovovým alkoxidom poskytne požadovanú alkoxyzlúčeninu. Spracovanie zlúčeniny XC (RJ = Cl) pomocou R3MgBr (R3 = alkylová skupina, arylová skupina alebo aralkylová skupina) premení chlórzlúčeninu na požadovanú alkylovú zlúčeninu, arylovú zlúčeninu alebo aralkylovú zlúčeninu XCl.
Schéma 20
R’C(-NH)N^ ♦ RZeCH-CHC^CHICOOqH^ NaOC^
C,H,OH
LXXXIII LXXXIV
LXXXV
LXXXVI
Cl
(CHy2C(ocHy2
HC1
LXXXVII
LXXXVIII
L
118
Zlúčeniny, v ktorých R5 znamená dimetylhydroxymetyl, X' znamená atóm jódu a R1 a R3 znamenajú atóm chlóru, môžu byť pripravené pódia schémy 21. Etyl-4-aminobenzoát je jodidovaný v zmesi metylénchloridu a vody (50:50) v prítomnosti hydrogénuhličitanu sodného za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XCII. Tento materiál sa zlúči s kyanurchloridom, potom sa uvedený sekundárny amín alkyluje spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v súvislosti so schémou 1 pre prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca XCIII. Zlúčenina XCIII sa spracuje pomocou 5 ekvivalentov MeMgBr za vzniku požadovaného materiálu všeobecného vzorca (XCIV).
Schéma 21
119
Schéma 22 znázorňuje syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená atóm dusíka, Z znamená CR a R3 znamená COR25, CH(OH)R25 alebo C(OH)R25R25a. Ester všeobecného vzorca XCVI môže byť premenený na amid všeobecného v* vzorca C spracovaním amínom všeobecného vzorca HN(OR )R , v ktorom Ra a Rb sú nižší alkyl (výhodne Me), v prítomnosti trialkylalumíniového reakčného činidla (výhodne Me3Al) v inertnom rozpúšťadle, výhodne aromatickom uhiovodíku (napríklad benzéne) alebo éterickom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrof uráne ) ako uvádza známy stav techniky (J. I. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Synthetic Communications 12:989993 (1982)). Amidy všeobecného vzorca C je možné premeniť na ketóny všeobecného vzorca CI spracovaním pomocou organolítiového reakčného činidla R25Li alebo organohorečnatého halogenidu R25MgX, v ktorom X znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, v inertnom rozpúšťadle, výhodne éterickom rozpúšťadle (napríklad dietylétere alebo tetrahydrofuráne), ako uvádza známy stav techniky (S. Nahm a S.M. Weinreb, Tetrahedron
120
Letters 22:3815-3818, 1981). Alternatívne je možné ketóny všeobecného vzorca Cl pripraviť z kyselín všeobecného vzorca XCV spracovaním pomocou organolítneho reakčného činidla R25Li v prítomnosti organickej soli (výhodne halogenidu prechodového kovu (napríklad CeCl3)) v inertnom rozpúšťadle (výhodne éterickom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne)), ako uvádza známy stav techniky (Y. Ahn a T. Cohen, Tetrahedron Letters 35:203-206 (1994)). Alternatívne je možné estery všeobecného vzorca XCVI premeniť priamo na ketóny všeobecného vzorca XCVIII reakciou s organolítnym reakčným činidlom R25Li alebo organohorečnatým halogenidom R25MgX, v ktorom X znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, v inertnom rozpúšťadle (výhodne éterickom rozpúšťadle, napríklad dietylétere alebo tetrahydrofuráne) pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od -100°C do 150°C (výhodne -78 až 80°C) (J. March, Advanced Organic Chemistry, New York: J. Wiley and Sons, 1985, str. 433-434). Ketóny všeobecného vzorca XCVIII je možné premeniť na alkoholy všeobecného vzorca XCIX reakciou s organolítnym reakčným činidlom R25aLi alebo halogenidom organohorečnatým RZ3 MgX, v ktorom X znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, v inertnom rozpúšťadle (výhodne éterickom rozpúšťadle (napríklad dietylétere alebo tetrahydrof uráne) pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od -100°C do 150°C (výhodne -78°C až 80°C) (hore zmienená publikácia Marcha, str. 434-435). Estery všeobecného vzorca XCVI je možné alternatívne premeniť na alkoholy všeobecného vzorca XCIX reakciou s organolítnym reakčným činidlom R25aLi alebo organohorečnatým halogenidom R25aMgX, v ktorom X znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, v inertnom rozpúšťadle (výhodne éterickom rozpúšťadle, napríklad dietylétere alebo tetrahydrofuráne) v teplotnom rozmedzí od -100°C do 150°C (výhodne od -78°C do 100°C), výhodne pri použití prebytočného množstva organokovového reakčného činidla (hore zmienená publikácia Marcha, str. 434-435). V tomto poslednom prípade, R25 zodpovedá R28a. Ketóny všeobecného vzorca XCVIII
121 je možné premeniť na alkoholy všeobecného vzorca C spracovaním pomocou redukčného činidla v inertnom rozpúšťadle. Také redukčné činidlá zahŕňajú napríklad alumíniumhydridy alkalického kovu, výhodne alumíniumhydrid lítny, bórhydridy alkalických kovov (výhodne bórhydridy alkalických kovov), trialkoxyalumíniumhydridy alkalických kovov (napríklad tri-tbutoxyalumíniumhydrid lítny), dialkylalumíniumhydridy (napríklad diizobutylalumíniumhydrid), borán, dialkylborány (napríklad diizoamylborán), trialkylborhydrid alkalického kovu (napríklad trietylbórhydrid). Inertné rozpúšťadlá zahŕňajú nižšie alkylalkoholy s 1 až 6 atómami uhlíka, éterické rozpúšťadlá (ako napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán) aromatické alebo nearomatické uhlovodíky s 6 až 10 atómami uhlíka. Reakčné teploty pre redukciu sa pohybujú približne v rozmedzí od -78°C do 200°C, výhodne približne od O’C do 120°C. Voľba redukčného činidla a rozpúšťadla je odborníkom v danej oblasti známa a je špecifikovaná v hore zmienenej Marchovej publikácii (Advanced Organic Chemistry, str. 10931110) .
122
Schéma 22 soľ alebo
HNfOCbyCHä-HCI R3AI. rozpúšťadlo (XCV: R'-H) (XCV1: R1- nižší alkyl)
XCV. potom R25LÍ, anorg. rozpúšťadlo
XCV or XCV!.
R2ílí, 5MgX, rozpúšťadlo v
Potonj,.;;. -/
(XCVIII) reačné činidlo, rozpúšťadlo R1
X1
RE-
qlebiS
R25U R25M0X u
Λ '
R2£
N. ..N
Ϊ
NR4
N(OCH,)CH, (XCVII)
a.feJ>o
R2581J RÍSeMgX R25U r R 2SWgx rozpúšťadlo z rozpúšťadlo/^.
a,febo
R258LÍ, R25aMgX tozptí^Vad-lo
(XC1X) (OH)R2SR25e ,CH(OH)R2S (C)
- 123
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné rovnako pripraviť podľa schémy 23. Zlúčenina všeobecného vzorca (Cl)(všeobecný vzorec I, v ktorom Z znamená CR2, Y znamená N, R3 znamená (CHR13-)pCN) je možné uviesť, do reakcie s azidom sodným a chloridom amónnym v polárnom rozpúšťadle pri vysokých teplotách (výhodne 70 až 150°C) za vzniku tetrazolu všeobecného vzorca (CII), ako uvádza známy stav techniky (R.N. Butler, Tetrazoly, v Comprehensive Heterocyclic Chemistry; A.R. Katritzky, C.W. Rees, Eds.; New York: Pergamon Press, 1984, str. 828-832). Takými polárnymi rozpúšťadlami môžu byt dialkylformamidy (výhodne N,N-dimetylformamid), dialkylacetamidy (výhodne Ν,Ν-dimetylacetamid), cyklické amidy (výhodne N-metylpyrolidinón), dialkylsulfoxidy (výhodne dimetylsulfoxid) alebo dioxán. Zlúčenina všeobecného vzorca CIII (všeobecný vzorec I, v ktorom Y znamená N,
Z znamená CR2 a R3 znamená COCH3) môže byt spracovaná pomocou halogenačného činidla v inertnom rozpúšťadle za vzniku halogénketónu všeobecného vzorca CIV. Také halogeriačné činidlá zahŕňajú bróm, chlór, jód, N-halogénsukcimidy (napríklad N-brómsukcimid), N-haloftalimidy (napríklad N-brómftalimid) alebo N-tetrasubstituované amóniumperbromidy (napríklad tetraetylamóniumperbromid) [hore zmienená publikácia Marcha, Advanced Organic Chemistry, str. 539-531; S. Kajigaeshi, T. Kakinami, T. Okamoto, S. Fujisaki, Bull.
Chem. Soc. Japan, 60:1159-1160 (1987)]. Inertné rozpúšťadla zahŕňajú nižšie uhľovodíky s 1 až 6 atómami uhlíka a 2 až 6 atómami halogénu (výhodne dichlórmetán alebo dichlóretán), dialkylétery s 4 až 10 atómami uhlíka, cyklické étery s 4 až 10 atómami uhlíka (výhodne dioxán) alebo aromatické uhľovodíky s 6 až 10 atómami uhlíka. Halogénketóny všeobecného vzorca CIV je možné premeniť na imidazoly všeobecného vzorca CVII spracovaním týchto halogénketónov CIV pomocou formamidu prípadne spolu s inertným rozpúšťadlom, ako uvádza známy stav techniky (H. Brederick a G. Theillig, Chem. Ber. 86:
124
88-108 (1953)). Ketóny všeobecného vzorca CIII je možné alternatívne premenil na vinylové amidy (CV) reakciou s N,N-di(nízky alkylformamiddiínízky alkyl)acetalmi. (napríklad Ν,Ν-dimetylformamiddimetylacetalom) alebo Goldsovým reakčným činidlom ((dimetylamínmetylénaminometylén)-dimetylamóniumchlorid) v inertnom rozpúšťadle prípadne s bázou, ako uvádza známy stav techniky (J.T.Gupton, S.S.Andrew, C.Colon, Synthetic Communications 12:35-41 (1982); R.F. Abdulla, K.H. Fuhr, J. Organic Chem. 43:4248-4250 (1978)). Také inertné rozpúšťadlá zahŕňajú aromatické uhľovodíky s 6 až 10 atómami uhlíka, nízke alkylalkoholy s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylétery s 4 až 10 atómami uhlíka, alebo cyklické étery s 4 až 10 atómami uhlíka (výhodne dioxán). Také bázy môžu zahŕňať terciárny amín, hydrid alkalického kovu (výhodne hydrid sodný), aromatický amín (výhodne pyridíri), alebo uhličitan alebo alkoxid alkalického kovu. Vinylové amidy (CV) je možné kondenzovať pomocou hydrazínu v inertnom rozpúšťadle za vzniku pyrazolov všeobecného vzorca (CVI), ako uvádza známy stav techniky (G. Saarodnick, Chemische Zeitung 115:217-218 (1991); Y. Lin, S.A.Lang, J. Heterocyclic Chem. 14:345 (1977); E. Stark a kol., Chemische Zeitung 101:161 (1977); J..V.Greenhill, Chem. Soc., Reviews 6:277 (1977)). Také inertné rozpúšťadlá zahŕňajú aromatické uhľovodíky s 6 až 10 atómami uhlíka, nižšie alkylalkoholy s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylétery s 4 až 10 atómami uhlíka, alebo cyklické étery s 4 až 10 atómami uhlíka (výhodne dioxán).
Schéma 23
(CHRTijpCN
NaNj. NH^CI *----rozpúšťadlo
125
R,NCH(OFQ 2 alebo Goldovho rsagarčnl činidlo rozpúšťadlo
NH
Uvedené puríny a 8-azapuríny podlá vynálezu je možné lahko syntetizovať podlá schém 24 a 25. Purín všeobecného vzorca CXI sa odvodí od vhodne substituovaného pyrimidínu (CVIII). Uvedený trisubstituovaný hydroxypyrimidín sa nitruj za štandardných podmienok pomocou dymivej kyseliny dusičnej. Nasleduje konverzia hydroxyzlúčeniny na chlórderivát v dôsledku jej spracovania pomocou oxychloridu fosforečného, redukcia nitroskupiny práškovým železom v octovej kyseline a metanolu vedie k vzniku aminopyrimidínu (CIX). Zlúčenina všeobecného vzorca CXI sa uvedie do reakcie s príslušne substituovaným anilínom v prítomnosti bázického katalyzátoru za vzniku anilínpyrimidínu všeobecného vzorca CX, ktorý sa následne premení na požadovaný purín všeobecného vzorca CXI reakciou s trietylortoformiátom v anhydride kyseliny octovej
126
Pokial sa ako východisková látka použije zlúčenina CX, potom je možné získať požadovaný 8-azapurín jej uvedením do reakcie s dusitanom sodným v kyseline octovej.
Schéma 24
CXI
127
Pokiaľ R3 substituent purínu znamená chlórskupinu, potom, môže byt tento substituent premenený na ďalšie R3 substituenty, ako ukazuje schéma 25. Zlúčenina všeobecného vzorca CXII, v ktorom R3 znamená chlór, sa uvedie do reakcie s nukleofilom a prípadne s inertným rozpúšťadlom pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 20°C do 200“C, čo spôsobí vznik 8-azapurínu všeobecného vzorca CXIII. Podobným spôsobom je možné R3 vhodne substituovaného purínu (CXI) premeniť na ďalšie funkčné skupiny. Táto konverzia vedie k vzniku purínu všeobecného vzorca CXIV majúceho požadovaný substitučný vzor. Podobne, pokiaľ substituent R J znamená chlórskupinu, môže byt premenený na ďalšiu funkčnú skupinu reakciou s vhodným nukleofilom. Nukleofily zahŕňajú amíny, hydroxyzlúčeniny alebo merkaptozlúčeniny alebo ich soli.
Schéma 25
CXIV í (R3=CI)
128
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom J, K a/alebo L znamenajú N, napríklad CXXVII, CXXVIII, CXXIX alebo CXXX, sa pripravujú podlá schém 26 a 27. Prípravu heterocyklov s nižším kruhom zlúčeniny všeobecného vzorca (I), znázorňuje schéma 26. 2,4-Dihydroxy-5-nitropyrimidín všeobecného vzorca CXV sa najprv premení na dichlórzlúčeninu všeobecného vzorca CXVI spracovaním pomocou oxychloridu fosforečného. Zlúčenina všeobecného vzorca CXVI sa následne premení na symetricky bis-substituované pyrimidíny všeobecného vzorca CXVII a CXVIII, uvedením do reakcie s vhodným R5 alebo X skupinou radikálov, MR5 resp. MX, v ktorých M znamená atóm kovu. Je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R8 a X majú zhodnú definíciu, spadajú do rozsahu vynálezu. Spôsob prípravy nesymetricky bis-substituovaných zlúčenín všeobecného vzorca CXIX a CXX spočíva v spracovaní zlúčeniny všeobecného vzorca CXVI ekvimolárnym množstvom MR5 a X, ktoré vedie k vzniku štatistického rozdelenia produktov všeobecných vzorcov CXVII, CXVIII, CXIX a CXX, ktoré môžu byt čistené štandardnými technikami, napríklad rekryštalizáciou alebo chromatografiou.
Požadované (N-pyrimidín-N-alkyl)aminopyrimidíny podlá vynálezu sa pripravujú podlá schémy 27. Vhodne substituovaný 2-hydroxypyrimidín všeobecného vzorca CXXI sa premení na 2-chlórpyrimidín všeobecného vzorca CXXII spracovaním pomocou oxychloridu fosforečného. Medziprodukty N-pyrimidín)aminopyrimidíny, (CXXIII), (CXXIV), (CXXV) a (CXXVI) sa pripravujú spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca CXXII vhodným 5-aminopyrimidínom, (CXVII), (CXVIII), (CXIX) resp. (CXX), v prítomnosti bázy, napríklad NaH. Prostá alkylácia aminoskupín v zlúčeninách CXXIII, CXXIV, CXXV a CXXVI spracovaním pomocou R4I a hydridu sodného poskytne požadované (N-pyrimidín-N-alkyl)aminopyrimidíny, CXXVII, CXXVIII, CXXIX a CXXX.
129
Schéma 26
X
CXIX
R5 cxx
130
Schéma 27
CXXVII CXXVIII cxxix cxxx (N-heterocyklus-N-alkyl)aminopyrimidíny alebo N-heterocyklus-N-alkyl)aminotriazíny podía vynálezu je možné rovnako pripraviť podlá schémy 28. Komerčne dostupné aminoskupinou substituované heterocykly CXXXI je možné brómovat
131 použitím tetrasubstituovaného amóniumtribromidu, výhodne benzyltrimetylamóniumtribromidu (BTMA Br3), čo vedie k vzni ku vhodne substituovaného o-bróm-aminoheterocyklu (CXXXII). Také reakcie sa vykonávajú v inertnom rozpúšťadle, akým sú nižšie alkoholy alebo halogénalkoholy s 1 až 4 atómami uhlí ka a 1 až 4 atómami halogénu v prítomnosti bázy, ako je alkalický kov alebo uhličitany kovu alkalických zemín. Zlúčenina všeobecného vzorca CXXXII sa následne zlúči so substituovaným pyrimidínom alebo triazínom všeobecného vzorca CXXXIII za vzniku (N-heterocyklus)aminopyrimidínu všeobecného vzorca CXXXIVa alebo (N-heterocyklus)aminotriazínu vše obecného vzorca CXXXIVb. Zlúčeniny CXXXIVa alebo b sa následne alkylujú v prítomnosti bázy za vzniku požadovaného (N-heterocyklus-N-alkyl)aminopyrimidínu všeobecného vzorca CXXXVa resp. (N-heterocyklu-N-alkyl)aminotriazínu všeobecného vzorca CXXXVb.
Schéma 28
íexxxi
CXXXII
CXXXIIIa
CXXXIIIb a: Z - CH; b; Z-K
A alebo báza
H .N AA ,R’
CXXXVa
CXXXVb
CXXXIVa
CXXXIVb
132
Zlúčeniny podía vynálezu a ich spôsoby prípravy sú ďalej opísané v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Všetky teploty sú uvádzané v stupňoch Celsia.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
N-(2-bróm-4-metylfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín
Časť A: K 4,6-dimetyl-2-hydroxypyrimidínu (37,1 g), chladenému v ladovom kúpeli, sa pomaly pridá oxychlorid fosforečný (60 ml) a zmes sa mieša pri 0°C počas 15 minút a zahrieva počas 23 hodín pod spätným chladičom. Zmes sa potom nechá vychladnúť pri izbovej teplote preleje pozvoína cez lad a extrahuje dietyléterom (20 x 100 ml). Zlúčené éterové vrstvy sa vysušia na sírane horečnatom a zahustia vo vákuu, čím sa získa ne celkom biela pevná kryštalická látka (19,77 g). Zvyšný materiál sa podrobí extrakcii, kedy sa ako extrakčné činidlo použije dietyléter a extrakcia trvá 19,5 hodiny, čím sa po zahustení získa 3,53 g ďalšej ne celkom bielej pevnej kryštalickej látky (3,53 g). Celkový výťažok činí 23,31 g 2-chlór-4,6-dimetylpyrimidínu, čo je 55% výťažok.
Časť B: Do roztoku produktu z časti A (2,0 g) v etylénglykole (80 ml) sa pridá 2-bróm-4-metylanilín (2,6 g 1 ekvivalent) a zmes sa zahrieva počas 4,5 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes rozdelí medzi vodu (200 ml) a etylacetát (3 x 100 ml). Uvedené etylacetátové vrstvy sa zmiešajú, vysušia na sírane horečnatom a zahustia pod vákuom, čím sa získa 4, 92 g hnedej pevnej látky. Tento produkt sa čistí na silikagéli v 60 chromatografickej kolóne pri použití 25% etylacetátu v hexáΗ
- 133 noch ako elučného činidla, čím sa získa 3,29 g medziproduktu, ktorým je N-(2-bróm-4-metylfenyl)-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín vo forme jemných svetle hnedých kryštálov (80% výťažok) .
Časť C: K produktu z časti B (1,0 g) v suchom tetrahydrofuráne (40 ml) sa pridá terc.-butoxid draselný v 2-metyl-2-propanole (0,1 M, 6,8 ml) a jódmetán (1,0 ml, ekvivalentov). Zmes sa počas 72 hodín mieša pri izbovej teplote. Po rozdelení medzi vodu (50 ml) pri použití etylacetátu (2 x 100 ml), sa etylacetátové vrstvy zlúčia, prepláchnu solankou, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia vo vákuu, čím sa získa 1,06 g žltej tekutiny. Surový produkt sa vyčistí na silikagéli v 60 kolóne, pričom ako elučná sústava sa použijú hexány s 15 % etylacetátu. N-(2-bróm-4metylfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín, vo forme voľnej bázy, sa získa ako hustá žltá tekutina (0,89 g, 85%).
Elementárna analýza: (c14H16BrN3)
c(%) H(%) N(%) Br(%)
Vypočítané 54,92 5,27 13,72 26,09
Nájdené 54,61 5,25 13,55 26,32
Na prípravu hydrochloridovej soli sa použije bez-
vodá kyselina chlorovodíková v dietylétere.
Teplota topenia 120-121°C.
Príklad 2
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín
134
Časť A: Zmes produktu z príkladu 1, časti A (2,01 g, 14,01 mmolov), 2-bróm-4-(1-metyletyl)anilínu (3g, 14,10 mmolov) v etylénglykole (20 ml) sa zahrievala 1,5 hodiny pod spätným chladičom, ochladila sa na izbovú teplotu a rozdelila medzi etylacetát (200 ml) a vodný hydroxid acetát (IM, ml), priom organická vrstva sa premyla solankou, vysušila a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa sa chromatograficky čistil na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej hexánmi s 5% etylacetátu, čím sa získalo 3,28 g 2-N-(2-bróm4-(1-metyletyl)fenyl)-4,6-dimetylpyrimidínamín.
Časť B: Produkt z časti A (1,64 g, 5,12 mmolov) sa spracovával hydridom sodným (60% v oleji, 0,41 g, 10,25 mmolov) v tetrahydrofuráne (10 ml) pri 25 °c počas 15 minút a pridal sa jódmetán (0,82 ml, 13 mmolov). Uvedená zmes sa miešala pri teplote 25°C počas 90 hodín a rozdelila medzi etylacetát (100 ml) a vodu (30 ml). Voda sa extrahovala pomocou ďalšieho etylacetátu (60 ml) a zmiešané organické extrakty sa premyli pomocou solanky, vysušili a zahustili vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití hexánov, v ktorých je obsiahnutých 8% etylacetátu, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina (l?4g) vo forme volnej bázy.
Volná báza sa rozpustila v étere (10 ml) a spracovala pomocou roztoku bezvodého chlorovodíka v étere (1 M, ml). Zrazenina sa zhromaždila a vysušila pod vákuom.
Teplota topenia 163-164°C
Príklad 3
N-(2-bróm-4-etylfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín
135
Časť A: V 20 ml kyseliny trifluóroctovej sa rozpustí 2 g (7,81 mmolu) 2-bróm-4-acetylacetanilidu a pridá sa 2,8 ml (17,5 mmolov) trietylsilánu. Zmes sa ohrieva a miešala bez chladenia počas 4 hodín. Potom sa tento roztok bázifikuje pomocou kone. NH4OH a NaHCOO3 a extrahuje pomocou EtOAc (2x100 ml). Uvedené organické extrakty sa zmiešajú, premyjú pomocou solanky, vysušia a stripujú vo vákuu. Zvyšok mal čistotu vyššiu ako 90% a priamo sa použil v nasledujúcom kroku.
Časť B: Použil sa produkt z časti A a pri postupu opísanom v príklade 1, pričom sa požadovaná zlúčenina získala v požadovanom množstve.
Príklad 4
N-(2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-morfolín-6-metyl-2pyrimidínamín
Časť A: Zmes 2,4-dichlór-6-metylpyrimidínu (4 g, 24,54 mmolov), morfolínu (2,14 ml, 24,54 mmolov) a N,N-diizopropyletylamínu (4,52 ml) v etanole (60 ml) sa miešala pri teplote 0°C počas 3 hodín a pri teplote 25°C počas 24 hodín, potom sa počas jednej hodiny ohrievala pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa z roztoku odstránilo pod vákuom a zvyšok sa rozdelil medzi atylacetátovú vrstvu (200 ml) a vrstvu vodného hydroxidu sodného (IM, 50 ml). Získaná organická vrstva sa premyla vodou a solankou, vysušila a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizoval z hexánov obsahujúcich etylacetát, čím sa získalo 3,8 g 2-chlór-4morfolín-6-metylpyrimidínu.
Časť B: 1 g produktu získaného v časti A (4,67 mmolov) a 1 g 2-bróm-4-(l-metyletyl)anilínu (4,67 mmolov) sa zahrieval pod spätným chladičom v etylénglykole (6 ml) 1,5
136 hodiny. Po ochladení sa zmes rozdelila medzi etylacetát (100 ml) a vodný hydroxid sodný (IM, 20 ml). Organická vrstva sa premyla vodou a solankou, vysušila a zahustila na rotačnom odparovači. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy, ktorú predstavujú hexány obsahujúce 25% etylacetátu, čím sa získalo 1,5 g 2-N-(2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl)-4-morfolín-6-metylpyrimidínamínu.
ŕ
Časť C: 1,0 g produktu získaného v časti B (2,56 mmolov) sa spracoval pomocou hydridu sodného (60% v oleji, 0,15 g, 3,56 mmolov) v tetrahydrofuráne (10 ml) pri teplote 25°C 20 minút, potom sa pridalo 0,32 ml (4 mmoly) jódetánu. Získaná zmes sa miešala pri teplote 25°C počas 24 hodín a zahrievala počas 5 hodín pod spätným chladičom. Po rozdelení medzi etylacetát (100 ml) a vodu (20 ml) sa organický extrakt premyl solankou, vysušil a zahustil vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej hexánmi obsahujúcimi 12% etylacetátu, čím sa získalo 0,94 g N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4morfolín-6-metyl-2-pyrimidínamínu vo forme voľnej bázy.
Hydrochloridová soľ hore zmienenej titulnej zlúčeniny sa pripravila rozpustením izolátu v étere (10 ml) a ošetrením pomocou bezvodého chlorovodíka v étere (IM, 4 ml). Pevná zrazenina sa zhromaždila a vysušila pod vákuom.
Teplota topenia 219 až 222°C
Príklad 5
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín
Časť A: Do roztoku 2-bróm-4-(1-metyletyl)anilínu (6 g, 28,2 mmolov) a kyanidu (4,7 g, 112,08 mmolov) rozpu137 stenom v etylacetáte (100 ml) a etanole (13 ml) sa pridá 38 ml chlorovodíka v étere (IM, 38 mmolov) a získaná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 25’C. Objem reakčného produktu sa destiláciou zredukuje na 75 ml. Zvyšok sa zahrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín a po následnom ochladení sa pridá 120 ml éteru. Vyzrážaná pevná látka, 2-bróm-4-)1-metyletyl)fenylguanidíniumhydrochlorid, sa zhromaždi a vysuší (10,4 g) a bez následného čistenia sa použije priamo v nasledujúcej reakcii.
Časť B: Zmes produktu pripraveného v časti A (13,47 mmolov, 5,0 g), uhličitanu draselného (1,86 g,
13,47 mmolov) a 2,4-pentándiónu (2,8 ml, 27,28 mmolov)
V N,N-dimetylformamide (35 ml) sa zahrievala pod spätným chladičom počas 24 hodín. Po ochladení sa reakcia rozdelila medzi etylacetát (120 ml) a vodný hydrid sodný (0,5 M, 100 ml). Vodná vrstva sa extrahovala ďalším etylacetátom (120 ml) a potom sa zlúčené organické extrakty premyli vodou a následne solankou, vysušili a zahustili vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití 8% etylacetátu v hexánoch, čím sa získalo 3,37 g 2-N-(2-bróm-4-(1-metyletyl )fenyl)-4,6-dimetylpyrimidínamínu.
Časť C: 3,0 g (9,37 mmolov) produktu izolovaného v časti B sa alkylovali hydridom sodným a jódetánom v tetrahydrofuráne spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v časti C, príklade 4, pričom sa izolovalo 2,88 g titulnej zlúčeniny vo forme volnej bázy.
Hydrochloridová sol sa pripravila spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 4, v ktorom sa použil chlorovodík v étere. Získaným produktom bola pevná látka s teplotou topenia 151 až 153C.
138
Príklad 6
N-etyl-N-(2-bróm-4-(2-metoxyetyl)fenyl)-4-morfolín-6-metyl2-pyrimidínamín
Čaši A: Do 16,55 g (0,12 molov) 4-hydroxyetylanilínu v zmesi primidínu (23 ml, 0,29 molov) a CH2C12 (100 ml) ochladených na teplotu 0°C sa pridalo po kvapkách 18,8 ml (0,26 molov) acetylchloridu. Získaná zmes sa miešala pri teplote 0°C počas 2 hodín a pri teplote 25°C 48 hodín, potom sa pridalo 100 ml nenasýteného roztoku NaHCO3. Izoloval sa CH2C12, ktorý sa následne premyl solankou, vysušil a zahustil vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití 25% a 1:1 EtOAc/hexány, čím sa získalo 24 g produktu, čo predstavovalo 90% výiažok.
Čaši B: 4-acetoxyetylacetanilid sa bromoval spôsobom opísaným v publikácii Org. Synth. zväzok I, 111, podlá ktorého sa 14 g (63 mmolov) anilidu rozpustilo v 70 ml bezvodej kyseliny octovej a po kvapkách sa pridali 4 ml (77,4 mmolov) brómu. Výsledný roztok sa miešal pri teplote 25°C počas 60 hodín. Potom sa pridalo 20 ml roztoku sulfitu sodného a následne 200 ml vody a potom sa vyzrážaný bromid izoloval filtráciou. Získaný filtrát sa ďalej riedil 300 ml vody a ochladil, čím sa získal další bromid. Izolovaný bromid sa zahrieval počas 2 hodín v 100 ml (6M) roztoku HC1 pod spätným chladičom a výsledná zmes sa neutralizovala pomocou pevného NaHCO3 a extrahovala pomocou EtOAc (v obidvoch prípadoch 2 x 160 ml). Zlúčené extrakty EtOAc sa premyli solankou, vysušili a zahustili vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití zmesi hexánov a EtOAc (1:1), čím sa získalo 2,8 g produktu, čo činilo pre dva kroky 20% výúažok.
139
Časť C: 1,6 g (7,3 mmolov) 2-bróm-4-hydroxyetylanilínu a 1,1 g (7,3 mmolov) 2-chlór-4,6-dimetylpyrimidínu zreagovali v etylénglykole (6 ml), zatial čo sa ohrievali počas 1,5 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes rozdelila medzi 100 ml EtOAc a 25 ml roztoku NaOH (0,5M).
Vodná vrstva sa extrahovala ďalšími 50 ml EtOAc a skombinované organické extrakty sa premyli solankou, vysušili a zahustili vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej EtOAc a hexánmi (1:1), čím sa získalo 1,3 g produktu, čo predstavovalo 64% výťažok.
Časť D: 1,39 g (4, 77 mmolov) produktu získaného v časti C sa rozpustilo v 30 ml suchého ΟΗ2Ο12 a pridalo sa 1,65 ml (11,98 mmolov) 3,4-dihydro-2H-pyránu a následne 0,2 ml koncentrovanej kyseliny sírové. Zmes sa miešala pri teplote 25°C počas 60 hodín a pridal sa 1 g K2CO3 a následne 50 ml nasýteného NaHCOg. Zmes sa rozdelila medzi 120 ml EtOAc a 20 ml roztoku NaHCO3. EtOAc sa premyl solankou, vysušil a zahustil vo vákuu. Vysušený surový produkt rozpustený v 15 ml suchého tetrahydrofuránu sa spracoval hydridom sodným (60% v oleji, 380 mg) pri 25°C počas 15 minút a následne sa pridal 1 ml (9,45 mmoly) jódetánu. Získaná zmes sa miešala pri teplote 25°C počas 12 hodín a zahrievala počas 4 hodín pod spätným chladičom. Potom sa rozdelila medzi 120 ml EtOAc a 20 ml vody. EtOAc sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy 15% EtOAc a hexánov, čím sa získalo 1,6 g produktu, čo predstavovalo 78% výťažok pre uvedené dva kroky.
Časť E: Produkt z časti D sa rozpustil v 20 ml metanolu a pridalo sa 0,4 ml kone. kyseliny sírovej a následne chlorovodík v 1,5 ml éteru (IM). Získaná zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote 25°C, rýchlo schladila 1 g pevného uhličitanu draselného a rozdelila medzi 100 ml EtOAc a 30 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 ml (2M) roztoku hy140 droxidu sodného. Vrstva vody sa extrahovala pomocou ďalších 60 ml EtOAc a skombinované extrakty sa premyli solankou, vysušili a zahustili vo vákuu. EtOAc sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy 40% EtOAc a hexánov, čím sa získalo 1,23 g produktu, čo predstavovalo 95% výťažok.
Časť F: Produkt z časti E (720 mg, 2,06 mmolov) sa spracoval pomocou NaH (60% v oleji, 120 mg, 3 mmoly) v 10 ml tetrahydrofuránu pri teplote 0°C počas 5 minút a pri 25°C počas 15 minút, potom sa pridalo 0,25 ml (4 mmoly) jódmetánu a výsledná zmes sa miešala počas 20 hodín pri teplote 25°C. Reakcia sa rozdelila medzi 100 ml EtOAc a 25 ml vody. EtOAc sa premyl solankou, vysušil a zahustil vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy 20% EtOAc a hexánov, čím sa získalo 680 mg produktu, čo predstavovalo 91% výťažok pre uvedené dva kroky. Získaný produkt sa potom premenil do formy hydrochloridovej soli pomocou 1 M HCl/éteru.
Teplota topenia 117 až 118,5’C
Príklad 7
N-etyl-N-(2-jód-4-(1-metyletyl)fenyl)-4-morfolinyl-6-metyl2-pyrimidínamín
Roztok voľnej bázy z príkladu 4 (1,4 g, 3,34 mmolov) rozpustený v 15 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78’C sa spracoval pomocou n-butyllítia (1,6 M v hexánoch, 3,3 ml,
3,7 mmolov). Po 15 minútovom miešaní sa po kvapkách pridal roztok jódu (1,0 g, 4 mmoly) v 5 ml tetrahydrofuráne a zmes sa miešala pri teplote -78°C počas ďalších 30 minút pred zahriatím na 25“C. Reakcia sa rozdelila medzi 100 ml etylacetátu a 20 ml roztoku nasýteného bisulfitu sodného. Vrstva
141 etylacetátu sa premyla vodou a solankou, vysušila a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy 15% EtOAc a hexánov, čím sa získalo 0,9 g produktu s teplotou topenia 96 až 98 ’C.
Príklad 8
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-6-metyl-4-(2-tienyl)2-pyrimidínamín
Časť A: 2,0 g 2-chlórpyrimidínu sa rozpustili v 50 ml dietyléteru a ochladili na -30°C. Pomaly sa pridal roztok 15 ml (1,4 M) metyllítia v étere a reakčná zmes sa miešala pri teplote -30°C počas 30 minút, a následne počas ďalších 30 minút pri teplote 0’C. Pridala sa zmes kyseliny octovej (1,2 ml bezvodej kyseliny octové), vody (0,5 ml) a za účelom prudkého ochladenia reakčnej zmesi 5 ml tetrahydrofuránu. Potom sa do reakční zmesi pridalo 4,79 g 2,3-dichlór-5,6dikyán-1,4-benzochinónu v 20 ml tetrahydrofuránu a nechala sa 5 minút pri izbovej teplote zreagovať. Získaná zmes sa ochladila na teplotu 0’C a pridalo sa do nej 50 ml (3 M) roztoku vodného hydroxidu sodného a zmes sa miešala počas 10 minút. Organická vrstva sa izolovala a premyla vodou a vysušila pomocou síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa izolovalo vo vákuu a výsledný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (rozpúšťadlom je 30% etylacetát v hexánoch, Rf=0,4), čím sa získalo 1,4 g 2-chlór-4-metyl-pyrimidínu, ktorého teplota topenia je 48 až 50’C.
Časť B: Do 0,66 g tiofénu v 25 ml suchého éteru sa pri teplote 0’C pridalo 2,7 ml (1,6 M) n-butyllítia v hexánoch a reakčná zmes sa miešala pri teplote 0’C počas 15 minút. Po ochladení na -30’C, sa do reakčnej zmesi pozvoľna pridal roztok 1,0 g 2-chlór-4-metylpyrimidínu v 10 ml éteru a reakčná zmes sa miešala pri -30’C 30 minút a pri 0’C ďal142 ších 30 minút pred ochladením reakčnej zmesi pomocou zmesi kyseliny octovej (0,45 ml bezvodej kyseliny octovej), 0,5 ml vody a 1,0 ml tetrahydrofuránu. Do reakčnej zmesi sa pridalo 1,77 g 2,3-dichlór-5,6-dikyán-l,4-benzochinónu v 5 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa miešala 5 minút pri izbovej teplote, ochladila sa na teplotu 0°C a pridalo sa 50 ml (3 M) vodného hydroxidu sodného. Získaná organická vrstva sa oddelila, premyla vodou a vysušila pomocou síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa odparilo a výsledný surový olej sa chromatografoval na silikagéli ( 30% etylacetátu v hexánoch; Rf=0,55), čím sa získalo 0,21 g 2-chlór-4-metyl-6-(2-tienyl)pyrimidínu.
Elementárna analýza
c(%) H(%) N(%)
Vypočítané: 51,46 3,33 13,33
Nájdené: 51,77 3,35 12,97
Časť C: 0,26 g 2-bróm-4-(l-metyletyl)anilínu a 0,21 g 2-chlór-4-metyl-6-(2-tienyl)pyrimidínu v etylénglykole sa zahrievalo 24 hodín pod spätným chladičom. Získaná reakčná zmes sa nariedila etylacetátom, premyla roztokom vodného hydroxidu sodného (10%, 3 x 100 ml) a organická fáza sa vysušila. Odstránením rozpúšťadla sa získal surový hnedý olej, ktorý sa vyčistil na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 20% etylacetátom v hexánoch (Rf=0,5), čím sa získalo 0,1 g N-(22-bróm-4-izopropylfenyl)-4-metyl-6-(2-tienyl)2-pyrimidínamínu vo forme pevnej látky, s teplotou topenia 98 až 101°C.
Hmotnosťná spektrometria (NH3-C1/DDIP): 390 (M+H).
i
- 143 Časť D: Do roztoku hydridu sodného (50 mg) v suchom tetrahydrofuráne sa pomaly pridal produkt z časti C (0,1 g) a následne 0,1 g jódetánu. Potom sa uvedená zmes; varila 24 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila a pridalo sa k nej 0,5 ml vody. Po odparení rozpúšťadla sa surový materiál izoloval v etylacetáte, premyl vodou (3 x 50 ml) a vysušil. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový produkt sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 10% etylacetátom v hexánoch (Rf=0,5), čím sa získalo 70 mg N-(2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-etyl-6-metyl-4(2-tienyl)-2-pyrimidínamínu vo forme voľnej bázy.
Hydrochloridová soľ výslednej zlúčeniny sa pripraví pri použití hore opísaného postupu;
Teplota topenia 95 až 97°C.
Hmotnosťná spektrometria (NHH3-C1/DDIP): 417 (M+H).
Elementárna analýza;
c20H22N3BrS *HC1:
C(%) H(%) N(%)
Vypočítané: 53,10 5,09 9,51
Nájdené: 53,78 5,22 9,10
Príklad 9
N- (2-bróm-4- (1-metyletyl) f enyl) -N-cyklopropy Imety .1-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín)
Analogickým spôsobom s príkladom 2 sa požadovaná zlúčenina pripravila substituovaním 4,0 g 2-bróm-4-(1-metyl-.1
- 144 etyl)anilínu a 2-chlór-4,6-dimetylpyrimidínu z časti A, čím sa získal požadovaný pirimidínamínový medziprodukt.
Hmotnostná spektrometria (NH3-C1/DDIP): 321 (M+H).
. Substituovaním (brómmetyl)cyklopropánu v časti B rovnakého príkladu sa získal požadovaný materiál.
Hmotnostná spektrometria (NH3-C1/DDIP): 374 (M+H).
Pripravila sa hydrochloridová soľ tejto voľnej bázy, ktorej teplota topenia bola 146 až 148’C.
Príklad 10
N-(2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-propargyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín
Na prípravu požadovanej zlúčeniny sa použil 2-(2bróm-4-(l-metyletyl)anilín)-4,6-dimetylpyrimidín, ktorý sa substituoval propargylchloridom v príklade 9, pričom požadovaná zlúčenina sa izolovala ako voľná báza.
Hmotnostná spektrometria (NH3-C1/DDIP): 358 (M+H).
Zo získanej voľnej bázy sa pripravila hydrochloridová soľ.
145
Príklad 11
N-etyl-N-(2-jód-4-(2-metoxyetyl)fenyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín vo forme hydrochloridovej soli
Časť A: 4-hydroxyetylanilín sa jódoval spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v príklade 6 v kombinácii so spôsobom uvedeným v publikácii Tet. Lett. 33:373-376 (1992). Uvedený anilín (2 g, 14,58 mmolov) sa rozpustil v 25 ml CH3CN a pridalo sa 15 ml vody obsahujúcej 1,68 g (20 mmolov) hydrogenuhličitanu sodného. Získaná zmes sa ochladila na 12 až 15°C pridaním íadu a následne sa pridalo 3,9 g (15,35 mmolov) jódu. Zmes sa miešala 16 hodín pri teplote 25°C a následne sa rozdelila medzi etylacetát (100 ml) a roztok hydroxidu sodného (20 ml, IM). Uvedený etylacetát sa premyl solankou, vysušil a zahustil vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy hexánov a etylacetátu (1:1), čím sa získalo 1,8 g produktu, čo predstavovalo 47% výťažok.
Časť B: 6,3 g (23,94 mmolov) produktu z časti A sa rozpustilo v zmesi 100 ml etylacetátu a 10 ml etanolu, potom sa do zmesi pridalo 4,7 g (112,5 mmolov) kyánamidu a následne chlorovodík v étere (31 ml, 1 M). Banka sa spojila s destilačnou hlavou a oddestilovalo sa 50 ml rozpúšťadla. Zvyšná zmes sa nariedila 15 ml etanolu a zahrievala 5 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa pridalo 100 ml Et2O a vyzrážaná sol sa premyla etylacetátom a vysušila, čím sa získalo 4,5 g produktu, čo predstavovalo 55% výťažok.
Časť C: 8,53 g (24,95 mmolov) guanidíniovej soli z časti B, 3, 84 g, (27,72 mmolov) uhličitanu draselného a 9 ml (42,65 mmolov) 2,4-pentándiónu sa zahrievalo pod spätným chladičom 16 hodín v 70 ml N,M-dimetylformamidu. Reakčná zmes sa rozdelila medzi 150 ml etylacetátu a 50 ml
146 vody a organická vrstva sa premyla 2 krát 80 ml vody, solankou, vysušila a zahustila v o vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej etylacetátom a hexánmi v pomeru 1:1, čím sa získalo 2,8 g produktu, čo predstavovalo 30% výťažok.
, Časť D: K 3,3 g (8,93 mmolov) produktu z časti C v 60 ml dichlórmetánu a 3,1 ml (22,7 mmolov) 3,4-dihydro2H-pyránu sa pridalo 0,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa miešala 16 hodín pri teplote 25’C. Do zmesi sa pridal ďalší diel kyseliny octovej (0,2 ml) a v jej miešaní sa pokračovalo ďalšie tri hodiny. Potom sa do uvedenej zmesi pridalo 100 ml etylacetátu a 100 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a uvedené vrstvy sa separovali. Vodná vrstva sa extrahovala ďalšími 100 ml etylacetátu a zlúčené organické extrakty sa premyli hydrogenuhličitanom sodným a následne solankou, vysušili a zahustili vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 20% etylacetátu a hexánmi, čím sa získalo 1,2 g produktu, čo predstavovalo 31% výťažok.
Časť E: Produkt z časti D sa rozpustil v 15 ml suchého tetrahydrofuránu a pridal sa NaH (60% v oleji, 220 mg, 5,55 mmolov). Získaná zmes sa miešala 15 minút pri teplote 25 °C, potom sa pridalo 0,5 ml (5,7 mmolov) jódetánu. Uvedená zmes sa miešala 16 hodín pri teplote 25°C a potom sa zahrievala 2 hodiny pod spätným chladičom. Získaný reakčný produkt sa následne rozdelil medzi 100 ml etylacetátu a 30 ml vody. Organická vrstva sa premyla solankou, vysušila a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 10% etylacetátom a hexánmi, čím sa získalo 1,1 g produktu. Tento materiál sa rozpustil v 20 ml metanolu a pridala sa HCI v étere 3 ml (IM) a uvedená zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote 25°C.
147
Potom sa rozdelila medzi 100 ml etylacetátu a NaOH (30 ml, IM). Uvedený etylacetát sa premyl solankou, vysušil a zahustil vo vákuu. Zvyšok sa bez čistenia použil v nasledujúcom kroku.
Čaši F: 950 mg (2,4 mmolov) produktu z časti E v 10 ml suchého tetrahydrofuránu sa spracovalo pomocou 140 mg NaH (60% v oleji, 3,5 mmolov), miešalo 15 minút pri 25°C a pridalo sa 0,25 ml (4 mmoly) jódmetánu. Výsledná zmes sa miešala 16 hodín pri teplote 25“C a následne sa rozdelila medzi 100 ml etylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva sa premyla solankou, vysušila a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 20% etylacetátom a hexánmi, čím sa získalo 500 mg produktu, ktorý sa premenil na hydrochloridovú sol obvyklým spôsobom, Teplota topenia je 129 až 131’C.
Príklad 12
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-2-pyrimidínamín
Čaši A: 0,2 g produktu z časti A príkladu 8, a 2bróm-4-(1-metyletyl)anilín sa zlúčili pri použití spôsobu opísaného v časti C, príkladu 8, čím sa získalo 0,7 g N-(2bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-4 -metyl-2-pyrimidínamínu vo forme viskózneho oleja;
Hmotnosiná spektrometria (NH3-C1/DDIP): 307 (M+H).
Čaši B: Produkt z časti A sa alkyloval jódetánom pomocou spôsobu z časti D, príkladu 8, čím sa získalo 0,3 g
148 požadovaného N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl2-pyrimidínamínu vo forme voľnej bázy.
Hydrochloridová soľ tohto materiálu sa pripravila obvyklým spôsobom.
Teplota topenia 145 až 147°C.
»
Hmotnosťná spektrometria (NH3-C1/DDIP): 334 (M+H).
Príklad 13
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-(N-metyl-2hydroxyetylamino)-2-pyrimidínamín
Časť A: Roztok 1,0 g 2,4-dichlór-6-metylpyrimidínu a 0,4 g 2-(metylamino)etanolu v 50 ml etanolu sa zahrieval 24 hodín pod spätným chladičom. Z roztoku sa odparilo rozpúšťadlo, čím sa získal surový produkt, ktorý sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 5% metanolu v chloroformu, čím sa získalo 370 mg 2-chlór-4metyl-6-(N-metyl-2-hydroxyetylamino)pyrimidínu.
Hmotnosťná spektrometria:
(NH3-C1/DDIP): 202 (M+H)+.
Časť B: Hydroxylová skupina v produkte z časti A bola chránená ako metoxymetyléterom (MOM-éterom) pri použití N,N-di(1-metyletyl)etylamínu a brómmetylmetyléteru (0,35 g) v suchom tetrahydrofuráne, čím sa získal chránený adukt (310 mg, hmotnosťná spektrometria 246 (M+H)+, ktorý sa ďalej použil bez čistenia.
149
Časť C: Chránený MOM-éter sa zlúčil s 2-bróm-4-(lamety letyl) anilínom pri použití postupu z časti C, príkladu 8. Za týchto podmienok sa rovnako odstránila metoxymetylová ochranná skupina, čím sa získal N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-4-metyl-6-(N-metyl-2-hydroxyetylamín)-2-pyrimidínamín (hmotnosťná spektrometria (NH3-C1/DDIP): 379 (M+H)+. Táto hydroxylová skupina sa opäť chránila následnými reakciami opísanými v časti B, (Hmotnosťná spektrometria pre MOM-éter (NH3-C1/DDIP): 453 (M+H)+. Alkylácia jódetánom sa vykonala spôsobom opísaným v časti D príkladu 8. MOM-éter sa zbavil ochrannej skupiny 24 hodinovým miešaním pri izbovej teplote v roztoku 5 ml metanolu a 5 ml (IM) kyseliny chlorovodíkové j . Po spracovaní a izolovaní sa získala titulná zlúčenina vo forme voľnej bázy.
Hydrochloridová soľ sa pripravila hore opísaným spôsobom.
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
407,144640 (M+H)+; Očakávaná hodnota 407,144648 (M+H)+.
Príklad 14
N-etyl-N-(2-jód-4-(1-metyletyl)fenyl)-4-tiomorfolín-6-metyl2-pyrimidínamín vo forme S-oxidu
Na príprave požadovaného produktu sa použil produkt z príkladu 22, ktorý sa oxidoval jodistanom sodným spôsobom, ktorý opísal J. H. Bushweller a kol. v J. Chem. 54:2404, (1989). Organická vrstva sa premyla solankou, vysušila a zahustila vo vákuu.
150
Príklad 15
N-(2-bróm-4-(izopropoxy)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín
Časť A: Pri použití bromačného postupu opísaného pre 4-izopropoxyanilín Kajigaeshim a kol. v Bull. Chem. Soc. Jpn.· 61:5597-599 (1988) sa uskutočnila syntéza 2-bróm-4izopropoxyanilínu. Uvedený anilín, 1 ekvivalent benzyltrimetylamóniumtribromidu a 2 ekvivalenty uhličitanu vápenatého sa miešali jednu hodinu pri izbovej teplote v roztoku metanolu a dichlórmetanolu (2:5). Uvedené pevné látky sa izolovali filtráciou a filtrát sa odparil pod vákuom. Uvedený zvyšok sa zhromaždil vo vode a táto zmes sa následne extrahovala trikrát dichlórmetánom. Zlúčené extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, filtrovali a odparili pod vákuom, čím sa získal hnedý olej, ktorý sa vyčistil na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 15% etylacetátu v hexánoch (Rf=0,43).
Časť B: Použitím postupu pre časti B a C príkladu 1 a substituovaním anilínu z časti A sa získala titulná zlúčenina.
Príklad 16
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-(4-morfolinylkarbonyl)-2-pyrimidínamín
K 0,24 g hydridu sodného (60% v oleji, 6,0 mmolu) suspendovanému v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridalo za stáleho miešania 0,52 g (6,0 mmolu) morfolínu, pričom sa reakčná zmes zahriala na refluxnú teplotu a miešala počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa následne ochladila na teplotu okolia a pridali sa 2,0 g (5,1 mmolu) 2-(N-(2-bróm-4-(2-propyl)151 fenyl)-N-etylamino)-4-karbometoxy-6-metylpyrimidínu. V miešaní sa pokračovalo ďalších 26 hodín. Získaná reakčná zmes sa potom naliala do IN roztoku NaOH, zamiešala a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým, filtrovali a zahustili vo vákuu. Stĺpcová chromatografia (Et2O) poskytla 900 mg titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky (39% výťažok). Teplota topenia bola· 145eC.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, 300 MHz, delta)
7,5 (d, 1H, J = 1)
7.2 (dd, 1H, J = 7,1) 7,1 (d, 1H, J = 7)
6.8 (šir. s, 1H) 4,3-4,15 (m, 1H)
3,9-3,3 (m, 11H)
3,1-3,0 (m, 1H)
2.9 (septet, 1H, J = 7)
1.3 (d, 6H, J = 7)
1,15 (t, 3H, J = 7)
Elementárna analýza: (C21H27BrN4°2)
C(%) H(%) N(%) Br(%)
Vypočítané: 56,38 6,08 12,52 17,86
Nájdené: 56,07 6,05 12,29 18,08
Príklad 17
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-6-metyl-4-(4-morfolinylmetyl)-2-pyrimidínamín
152
Roztok N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4metyl-6-(4-morfolinylkarbonyl)-2-pyrimidínamínu (750 mg,
1,72 mmolu) v 1,4 ml bezvodom tetrahydrofuráne sa miešal pri teplote okolia v dusíkovej atmosfére. Do reakčnej zmesi sa po kvapkách pridal roztok boránu v tetrahydrofuráne (IM,
3,6 ml, 3,6 mmolov). Získaná reakčná zmes sa následne ohriala na refluxnú teplotu a miešala sa počas 20 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa pozvolna pridalo 3,5 ml kyseliny octovej a zmes sa ohriala na refluxnú teplotu a miešala sa 30 minút. Potom, ked sa ochladila na teplotu okolia, sa reakčná zmes vliala do 3N roztoku NaOH, zmiešala a extrahovala trikrát etylacetátom. Skombinované organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým, filtrovali a zahustili vo vákuu. Chromatografia v kolóne (EtOAc) získaného zvyšku poskytla titulnú zlúčeninu vo forme oleja (300 mg, 39% výťažok, Rf= 0,3).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, 300 MHz, delta):
7,5 (s, 1H)
7,2 (d, 1H, J =
7,15 (d, r 1H , J
6,5 (s, 1H)
4,3-4,1 (m, 1H)
3,8-3,6 (m, 7H)
3,5-3,3 (m, 2H)
2,9 (septet, 1H, J = 7) 2,55-2,35 (šir. m, 3H) 2,35-2,25 (m, 2H)
1,3 (d, 6H, J = 7)
1,2 (t, 3H, J = 7)
Cl-hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopno sťou:
153
Vypočítané: 433,1603 (M+H) Nájdené: 433,1586.
Príklad 18
Metyl-2-((2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)etylamino)-6-metyl-4pyrimidínkarboxylát
Do hydridu sodného (60% v oleji, 4,8 g, 120 mmolov) v 150 ml tetrahydrofuránu sa pri izbovej teplote v dusíkovej atmosfére pridalo po častiach behom 30 minút 42,8 g metyl2-((2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)amino)-6-metyl-4-pyrimidínkarbonátu. Potom, čo ustal vývoj plynu, pridalo sa naraz 16 ml jódetánu (31,2 g, 200 mmolu) a uvedená reakčná zmes sa pozvoľna varila 24 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení na izbovú teplotu, sa reakčná zmes rýchlo a bezpečne ochladila vodou a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyli dvakrát vodou, vysušili nad síranom horečnatým a prefiltrovali, vo vákuu sa odstránilo rozpúšťadlo a získal sa hnedý olej. Stĺpcová chromatografia získaného oleja (Et2O: hexány (1:1)) poskytla dve. frakcie:
(1) metyl 2-((2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)amino)-6-metyl-4pyrimidínkarboxylát (4,6 g, 11% výťažok, Rf=0,8) a (2) metyl-2-((2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)etylamino)-6-metyl-4pyrimidínkarboxylát (20 g, Rf=0,7) vo forme surového oleja. Titulná zlúčenina (2) sa prekryštalizovala z hexánov a sušila vo vákuu, čím sa získala pevná látka (18,0 g, 39% výťažok). Teplota topenia bola 81 až 82°C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz, delta)
- 154 -
7,5 (šir. • s, 1H)
7,25 (d, 1H, J = 7)
7,15 (d, 1H, J = 7)
7,1 (S, 1H)
4,3-4,1 (m, 1H)
4,05-3,75 (m, 4H)
2,95 (septet, 1H, J = 7) • 2,3 (šir. S, 3H)
1,3 (d, 6H, J = 7)
1,25 (t, 3H, J =7)
Cl-hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané: 392,0974 (M+H)
Nájdené: 392,0960.
Príklad 19
N-(2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-(4-metylpiperazinylkarbonyl)-2-pyrimidínamín
Na prípravu požadovanej zlúčeniny sa použil spôsob opísaný v príklade 16, ale na substituovanie sa použil 4-metylpiperazín. Teplota topenia bola 81 až 82C.
Príklad 20
N- (2-bróm-4-(2-hydroxyetyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín
Aby sa získala titulná zlúčenina, odstránila sa pomocou HCI v éterovom produkte, opísanom už hore, THP-hydroxylová chrániaca zlúčenina. Teplota topenia 58-60’C.
155
Príklad 21
N-etyl-N-(2-metoxy-4-(1-metyletyl)fenyl)-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín
Časť A: Pre prípravu medziproduktu, ktorým bol sekundárny amín, sa použil spôsob opísaný v príklade 1 a substituovanie 2-amino-5-metylfenolu.
Časť B: Dvojitou metyláciou aminoskupiny a fenolskupiny pri použití prebytku hydridu sodného a jódmetánu v tetrahydrofuráne sa získal požadovaný produkt.
Príklad 22
N-etyl-N-(2-jód-4-(1-metyletyl)fenyl)-4-tiomorfolín-6-metyl2-pyrimidínamín
Požadovaná zlúčenina sa sa pripravila pri použití jodidácie z príkladu 11 a všeobecnej syntézy opísanej v príklade 4. Teplota topenia bola 51 až 53°C.
Príklad 23
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-(4-morfolinyl)-1,3,5-triazín-2-amín
Časť A: Do roztoku kyanurchloridu (12,9 g, 69,9 mmolov) v 300 ml CH2C12 sa v dusíkovej atmosfére pri teplote -20°C pridal po kvapkách behom 10 minút metylmagnéziumbromid (300 mmolov, 3M v étere, Aldrich), potom sa uvedená reakčná zmes miešala 4,5 hodiny pri teplote -20°C. Ďalej sa do reakčnej zmesi po kvapkách pridalo 36 ml vody, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiavala pod -15°C. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť izbovej teploty a pridalo sa 40 g síranu
156 horečnatého, zmes sa nechala jednu hodinu odstať a po uplynutí tejto časovej periódy sa prefiltrovala a následným odstránením rozpúšťadla sa získalo 11,06 g žltej pevnej látky. Tento materiál sa čistil pri použití flash chromatografie (CH2C12, silikagél) a poskytol 7,44 g 2,4-dichlór-6-metyls-triazínu vo forme bielej pevnej látky, čo predstavovalo 65% výťažok.
Časť B: 2,4-dichlór-6-metyl-s-triazín (3 g, 1829 mmolov), 2-bróm-N-etyl-4-izopropylanilín (6,07 g, 25,07 mmolov) a diizopropyletylamín (3,2 g, 25,07 mmolov) v 600 ml dioxánu v dusíkovej atmosfére sa zahrievali pod spätným chladičom počas troch hodín. Po odstránení rozpúšťadla sa získaný zvyšok vyčistil pomocou flash chromatografie (CH2C12, silikagél), čím sa získalo 4,58 g produktu vo forme číreho oleja, čo predstavovalo 68% výťažok.
Časť C: 500 mg (1,35 mmolu) produktu z časti B sa rozpustilo v 20 ml dioxánu v dusíkovej atmosfére pri izbovej teplote a do získaného roztoku sa naraz pridalo 247 mg (2,84 mmolu) morfolínu. V miešaní reakčnej zmesi sa pokračovalo počas 17 hodín pri izbovej teplote. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa zvyšok trituroval pomocou zmesi etylacetátu a hexánu (1:3). Triturovaný materiál sa čistil pomocou flash chromatografie (EtOAc/hexán (1:3), silikagél). Výsledný produkt sa zhromaždil vo forme číreho oleja (550 mg) v 97% výťažku.
Príklad 24
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-(hydroxymetyl )-2-pyrimidínamín
157
Produkt z príkladu 18 a lítiumbórhydrid (1,5 ekv.) sa miešal v suchom tetrahydrofuráne v dusíkovej atmosfére počas 50 hodín. Reakcia sa následne naliala do vody a extrahovala trikrát pomocou CHC13. Zlúčené extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili pod vákuom, čím sa získal v podstate kvantitatívny výťažok produktu vo forme svetle žltého oleja.
t
Príklad 25
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-(metoxymetyl)-2-pyrimidínamín
Do produktu z príkladu 24 a hydridu sodného (1,1 ekviv.) v suchom tetrahydrofuráne sa v dusíkovej atmosfére pridal jódmetán (1,1 ekviv.) a po štyroch hodinách sa reakčná zmes naliala do vody a trikrát extrahovala pomocou CHClg. Zlúčené extrakty sa sušili na sírane horečnatom, prefiltrovali a odparovali pod vákuom. Získaný materiál sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 10% etylacetátu v hexánoch, čím sa získal svetle žltý olej (Rf=0,37)
Príklad 26
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-(tiometyl)2-pyrimidínamín
Časť A: 8,9 g (42 mmolov) 2-bróm-4-izopropylanilín a 5 g (32 mmolov) 6-hydroxy-4-metyl-2-tiometylpyrimidínu sa zlúčili v dusíkovej atmosfére a zahrievali 8 hodín pri teplote 190C. Uvedená reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu. Získaný zvyšok sa čistil pomocou flash chromatografie (CH2Cl2/MeOH, 25:1, silikagél), čím sa získalo 9,16 g bielej pevnej látky, čo predstavovalo 89% výťažok.
158
Časť B: Produkt z časti A (6 g, 18,6 mmolov) a oxychlorid fosforečný (20 ml, 214 mmolov) sa varili 15 minút pod spätným chladičom v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, pozvolna naliala na lad (200 g), miešala počas približne 30 minút až do roztopenia ladu a vodná zmes sa extrahovala pomocou etylacetátu (3 x· 100 ml). Zlúčené organické extrakty sa premyli 100 ml vody a 100 ml solanky, vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili, čím sa získalo 6,1 g bronzového oleja. Tento materiál sa čistil pomocou flash chromatografie (CH2Cl2/hexán (1:1), silikagél), čím sa získalo 4,48 g číreho oleja, čo predstavovalo 70% výťažok.
Časť C: Do produktu z časti B (4,3 g, 12,65 mmolov) v 30 ml dimetylformamidu sa v dusíkovej atmosfére pridal po malých častiach hydrid sodný (658 mg, 16,45 mmolov, 60% disperzia v oleji). Potom, keď sa ukončil prídavok hydridu sodného, sa pokračovalo počas 4 hodín pri izbovej teplote v miešaní zmesi. Do reakčnej zmesi sa pridalo 100 ml vody a následne sa extrahovala pomocou etylacetátu (3 x 100 ml). Zlúčené organické extrakty sa premyli vodou (100 ml), solankou (100 ml), vysušili sa nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili, čím sa získalo 4,8 g oleja bronzovej farby. Tento materiál sa čistil pomocou flash chromatografie (EtOAc/hexán (1:6), silikagél), čím sa získalo 4,4 g oleja, čo znamenalo 95% výťažok.
Čast D: Produkt z časti C (2 g, 5,4 mmolov) a tiometoxid sodný (558 mg, 7,6 mmolov) v dioxáne (50 ml) sa zahrievali v dusíkovej atmosfére pod spätným chladičom počas 20 hodín. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistil pri použití flash chromatografie (CH2Cl2/hexán (1:1), silikagél), čím sa získalo 1,86 g (91% výťažok) čistého oleja.
159
Hmotnosťná spektrometria:
(NH3-C1/DDIP) : 380 (M+H)+.
Príklad 27
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-(tiometyl)-2-pyrimidínamín vo forme S-dioxidu
K produktu z príkladu 26 (1,8 g, 4,8 mmolov) v CH2C12 (100 ml) sa v dusíkovej atmosfére pridala po malých častiach kyselina 3-chlórperbenzoová (3,16 g, 14,67 mmolov, 80-85% čistota) a po pridaní všetkej kyseliny sa pokračovalo počas 30 minút v miešaní. Nezreagovaný peroxid sa skonzumoval pomocou 5 ml 10% sulfitu sodného a reakčná zmes sa nariedila 150 ml CH2C12 a potom sa premyla 100 ml 5% hydrogénuhličitanu sodného a 100 ml solanky. Uvedená organická vrstva sa vysušila nad bezvodých síranom sodným, prefiltrovala a zahustila, čím sa získalo 2,19 g žltého oleja. Tento materiál sa čistil pomocou flash chromatografie (CH2C12, silikagél), čím sa získalo 1,6 g oleja, čo predstavovalo 79% výťažok.
Hmotnosťná spektrometria:
(NH3-C1/DDIP) : 412 (M+H)+.
Príklad 28
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-(tiometyl)2-pyrimidínamín vo forme S-oxidu
K produktu z príkladu 26 (770 mg, 2 mmoly) v 200 ml metanolu sa pridalo naraz 248 mg (3 mmoly) jodistanu sodného v 10 ml vody a získaná reakčná zmes sa varila pod spätným chladičom 28 hodín. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa
160 zvyšok rozdelil medzi 200 ml etylacetátu a 50 ml vody. Získaná organická vrstva sa izolovala a po premytí 50 ml solanky, vysušení nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovaní a zahustení sa získalo 820 mg zvyšku bronzovej farby. Tento materiál sa čistil pomocou flash chromatografie (EtOAc/hexán (1:1), silikagél), čím sa získalo 570 mg oleja, čo predstavovalo 71% výťažok.
♦
Hmotnosťná spektrometria (NH3-C1/DDIP): 396 (M+H)+.
Príklad 29
N- [ 2-bróm-4- (1-metyletyl) fenyl ] -N-etyl-^4-metyl-6~benzyloxy1,3,5-triazín-2-amín
Do roztoku NaH (73 mg, 60% disperzia, 1,82 mmolu) v suchom tetrahydrofuráne sa pozvoľna pridalo 197 mg (1,82 mmolu, 1,2 ekviv.) benzylalkoholu a nasledovalo 15 minútové miešanie pri izbovej teplote. Potom sa do reakčnej zmesi pridal produkt z časti B (560 mg, 1,52 mmolu) a výsledná zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa následne naliala do vody a trikrát extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa sušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Surový olej sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 20% etylacetátom v hexánoch, čím sa získala titulná zlúčenina.
Elementárna analýza:
c22H25N4OBr
- 161 -
C(%) H(%) N(%)
Vypočítané: 55,46 5,46 11,76
Nájdené: 55,30 5,41 12,02
Príklad 30
N-[2rjód-4-dimetylhydroxymetylfenyl]-N-etyl-4,6-dichlór1,3,5-triazín-2-amín
Časť A: Do zmesi metylénchloridu a vody (50:50) sa pridalo 5,0 g (30,27 mmolov) etyl-4-aminobenzoátu a 3,81 g (45,40 mmolov, 1,5 ekviv.) hydrogénuhličitanu sodného.
Zmes sa rýchlo ochladila na 0'C a pozvolna sa pridalo 11,53 g (45,40 mmolov, 1,5 ekv.) jódu. Získaná reakčná zmes sa nechala prejsť na izbovú teplotu a miešala počas 72 hodín. Získané vrstvy sa následne izolovali a vodná vrstva sa premyla metylénchloridom. Všetky organické vrstvy sa skombinovali a vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Výsledný olej sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 30% etylacetátom v hexánoch za účelom získania 3-jód-4-aminobenzoátu.
Hmotnosťná spektrometria:
C9H10NO2I 292 (M+H)+ 309 (M+NH4)+.
Časť B: Produkt z časti A (1,0 g, 3,4 mmolov) sa pridal do miešaného roztoku NaH (0,21 g, 5,2 mmolov) v 25 ml suchého N,N-dimety1formamidu a zmes sa nechala miešať 10 minút pri izbovej teplote. Do zmesi sa následne pridalo 0,8 g etyljodidu (5,2 mmoly) a zmes sa nechala miešať počas 24 hodín. Reakčná zmes sa následne naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila pomocou síranu horečnatého, prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Surový ma162 teriál sa chromatografoval na silikagéli pri použití rozpúšťadla tvoreného 30% etylacetátom v hexánoch, čím sa získal etyl-3-jód-4-(N-etyl)aminobenzoát.
Hmotnosiná spektrometria:
C11H14NO2I 320 (M+H)+·
Čaši C: Produkt z časti B (0,32 g, 1,0 mmol) sa rozpustil v dioxáne a pozvolna sa pridalo 0,18 g kyanurchloridu (1,0 mmol). Získaná reakčná zmes sa zahrievala pod spätným chladičom 4 hodiny, následne miešala pri izbovej teplote počas 24 hodín, vliala do vody a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila pomocou síranu horečnatého, prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Nespracovaný surový materiál sa chromatografoval na silikagéli pri použití rozpúšťadla tvoreného 10% etylacetátom v hexánoch, čím sa získal N-[2-jód-4-etylkarboxylát]-N-etyl-4,6-dichlór-l,3,5triazín-2-amín.
Hmotnosiná spektrometria:
C14H13N4°2C12I 467 (M+H)+·
Časť D: 0,26 g (0,6 mmolu) produktu z časti C sa rozpustilo v 20 ml metylénchloridu a prudko ochladilo na -20’C. Do získaného roztoku sa pomaly pridal metylmagnéziumbromid (3M v étere, 0,9 ml, 0,33 g, 3,0 mmoly, 5 ekv.). Reakčná zmes sa nechala prejsť na izbovú teplotu a miešala počas 4 hodín, potom sa vliala do vody kde došlo k separácii jednotlivých vrstiev. Vodná vrstva sa extrahovala metylchloridom a organické vrstvy sa zlúčili, vysušili pomocou síranu horečnatého, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Získaný surový produkt sa chromatografoval na silikagéli pri použití rozpúšťadla, ktorým bol 30% etylacetát v hexánoch, čím sa
163 získal požadovaný N-[2-jód-4-dimetylhydroxymetylfenyl]-Netyl-4,6-dichlór-l,3,5-triazín-2-amín.
Hmotnosťná spektrometria:
c15h18n4oic1 453 (M+H)+· . Príklad 31
N-(2-jód-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-alyl-4-morfolín-6-metyl2-pyrimidínamín
Teplota topenia 109-112°C
Elementárna analýza:
C12H27N4I0HC1
c(%) H(%) N(%) I(%) Cl(%)
Vypočítané: 48,99 5,48 10,88 24,65 6,89
Nájdené: 48,81 5,43 10,59 24,67 6,86.
Príklad 32
N-(2-jód-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-chlór-6-metyl-2pyrimidínamín
39,5 mmolov surového guanidínu získaného spracovaním zodpovedajúcej guanidíniovej soli uhličitanom draselným, 15 ml (118 mmolov) etylacetacetätu a 2,0 g (14,47 mmolov) uhličitanu draselného sa varilo pod spätným chladičom v 120 ml bezvodého etanolu počas 100 hodín. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný zvyšok chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 40% etanolom v hexánoch, čím sa získali 4 g produktu, čo predstavovalo pre uvedené tri kroky 27% výťažok.
164
2,47 g (6,69 mmolov) 4-hydroxypyrimidínu získaného hore uvedenou reakciou sa rozpustilo v 20 ml POC13 a miešalo 4 hodiny pri teplote 25°C. Reakčná zmes sa naliala na lad, miešala počas 30 minút a extrahovala 100 ml etylacetátu. Získaný etylacetátový extrakt sa premyl solankou, vysušil a stripoval vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 20% etylačetétom v hexánoch, čím sa získalo 1,64 g zodpovedajúceho 4-chlórpyrimidínu, čo predstavovalo 63% výťažok.
1,6 g (4,13 mmolov) 4-chlórpyrimidínu získaného hore uvedeným spôsobom a 0,33 g (8,25 mmolov) NaH (60 % v oleji) v 10 ml suchého N,N-dimetylformamidu sa premiešali pri teplote 25°C počas 15 minút. Potom sa do reakčnej zmesi pridalo 0,7 ml (8,75 mmolov) EtI a reakčná zmes sa miešala pri teplote 0°C počas 2 hodín a pri teplote 25°C počas 16 hodín. Potom sa zmes rozdelila medzi 100 ml etylacetátu a 25 ml vody a etylacetát sa premyl vodou (2 x 30 ml), solankou, vysušil a stripoval vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej etylacetátom a hexánmi, čím sa získalo 1,2 g produktu vo forme viskóznej tekutiny, čo predstavovalo 70% výťažok.
Elementárna analýza:
c(%) H(%) N(%) Cl(%) K %)
Vypočítané: 46,23 4,61 10,11 8,53 30, 53
Nájdené: 46,36 4,57 9,89 8,79 30, 38.
Príklad 33
N-(2-metyltio-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4(S)-(N-metyl2'-pyrolidínometoxy)-6-metyl-2-pyrimidínamín
165
0,66 g (1,59 mmolov) hore opísaného chlórpyrimidínu, 70 mg (1,76 mmolov) NaH (60% v oleji) a 0,19 ml (1,6 mmolov) (S)-N-metylprolinol v 10 ml suchého tetrahydrofuránu v dusíkovej atmosfére sa miešalo pri teplote 25°C počas 36 hodín a následne sa varilo 2 hodiny pod spätným chladičom. Uvedená zmes sa rozdelila medzi 10 ml etylacetátu a 20 ml vody a etylacetát sa premyl vodou a solankou, vysušil a stripoval vo vákuu, Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 0,5% NH4OH, 5% CHgOH a CH2C12, čím sa získalo 340 mg produktu, ktorý sa premenil pomocou IM HC1 v étere na dihydrochloridovú sol.
Teplota topenia 101-103’C.
Elementárna analýza:
C22H31N4IO2HC1
C( %) H(%) N(%) Cl(%)
Vypočítané: 46,57 5,86 9,88 12,59
Nájdené: 46,69 6,02 9,45 12,69.
Príklad 34
N-(2,6-dibróm-4-(l-metyletyl)fenyl)-4-tiomorfolín-6-metyl2-pyrimidínamín
580 mg (2,46 mmolov) 2-chlór-4-tiomorfolín-6-metylpyrimidínu, 793 mg (2,7 mmolov) 2,6-dibróm-4-izopropylanilínu a 216 mg (5,4 mmolov) NaH (60% v oleji) sa varilo 6 hodín v toluéne pod spätným chladičom a čistilo chromatografovaním na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 25% etylacetátu a hexánov, čím sa získal 79% výtažok. Teplota topenia 194-195°C.
166
Elementárna analýza:
c(%) H(%) N(%) Br(%) s(%)
Vypočítané: 44,46 4,56 11,52 32,87 6,59
Nájdené: 44,67 4,54 11,24 32,8 6,62.
, Príklad 35
N-(2-metyltio-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín
Požadovaný produkt sa syntetizoval lítiumbrómovou zámenou vhodne substituovaného 2-bróm-4-izopropylanilinopyrimidínu pomocou nBuLi v tetrahydrofuráne pri teplote 0°C a následne sa uviedol do reakcie s dimetyldisulfidom. Získaný produkt sa čistil silikagélovou chromatografiou pri použití elučnej sústavy tvorenej 8% etylacetátom a hexánmi, čím sa získal 37% výťažok.
Teplota topenia 64-66°C
Elementárna analýza:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Vypočítané: 68,53 7,99 13,32 10,16
Nájdené: 68,43 7,94 13,16 10,02.
Príklad 36
N-(2-metyltio-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín
167
Hydrochloridová soľ z príkladu 35 sa pripravila obvyklým spôsobom.
Teplota topenia 141-142°C
Elementárna analýza:
C18H25N3S*HC1
c(%) H(%) N(%) s(%) Cl(%)
Vypočítané: 61,43 7,45 11,94 9,11 10,07
Nájdené: 61,07 7,40 11,80 9,37 9,77.
Príklad 37
N-(2-metylsulfinyl-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl2-pyrimidínamín
300 mg (0,95 mmolov) sulfidu z príkladu 35 sa uviedlo do reakcie s 300 mg (1,41 mmolov) NaIO4 v 6 ml MeOH a 3 ml vody pri 25°C počas 24 hodín. Získaná reakčná zmes sa rozdelila medzi 100 ml etylacetátu a 25 ml vody a etylacetátový extrakt sa premyl vodou a solankou, vysušil a stripoval vo vákuu. Získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatograf iou pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánov (1:1), čím sa získalo 220 mg produktu, čo predstavovalo 70% výťažok.
Teplota topenia 144-146’C
Elementárna analýza:
C(%) H(%) N(%) o(%)
Vypočítané: 65,22 7,60 12,68 9,67
Nájdené: 65,12 7,63 12,48 9,71.
168
Príklad 38
N- (2-j ód-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-tiazolidín-6metyl-2-pyrimidínamín
Požadovaná titulná zlúčenina sa získala vo forme viskóznej tekutiny.
Elementárna analýza:
C(%) H(%) N(%) S(%) K %)
Vypočítané: 48,72 5,38 11,96 6,84 27,09
Nájdené: 48,80 5,36 11,84 6,95 27,05.
Príklad 39
N-(2-j ód-4-metoxymetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín
Požadovaná titulná zlúčenina sa získala vo forme viskóznej tekutiny.
Elementárna analýza:
C(%) H(%) N(%)
Vypočítané: 48,37 5,08 10,58
Nájdené: 48,27 5,00 10,07
169
Príklad 40
N-(4,6-dimetyl-2-pyrimidínamino)-2,3,4,5-tétrahydro-4-(1metyletyl)-1,5-benzotiazepín
K 4 g (15,32 mmolov) 2-jód-4-izopropylanilínu a 2,53 g (18,4 mmolov) 4,6-dimetyl-2-merkaptopyrimidínu v 30 ml DMF sa pridalo 4,8 g (34,4 mmoly) uhličitanu draselného a 600 mg (9,2 mmolov) práškovej medi a výsledná zmes sa varila počas 2 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridalo 30 ml etylacetátu a odfiltrovala sa pevná zložka. Filtrát sa rozdelil medzi 200 ml etylacetátu a 50 ml vody a etylacetátová vrstva sa trikrát premyla 60 ml vody a solankou, potom sa vysušila a stripovala vo vákuu, čím sa získal olejový zvyšok, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Hmotnosťná spektrometria:
(m/e) 275 (M+2,20%); 274 (M+1,100%).
K 0,6 g (2,2 mmolov) hore uvedeného surového produktu v 8 ml suchých xylénov sa pridalo 132 mg (3,3 mmolov)
NaH (60% v oleji) a získaná zmes sa varila počas 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa do reakčnej zmesi pridalo 0,22 ml (2,2 mmolov) 1,3-dibrómpropánu a získaná reakčná zmes sa ohrievala ďalšie 2 hodiny. Do reakčnej zmesi sa pridalo ďalších 60 mg (1,2 mmolu) NaH (60% v oleji) a v zahrievaní zmesi sa pokračovalo ďalšie 3 hodiny. Po ochladení sa odfiltrovali pevné zložky a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Získaný filtrát sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 8% etylacetátom a hexánmi, čím sa získalo 220 mg produktu (32% výťažok pre uvedené dva kroky).
170
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané: 314,169095
Nájdené: 314,168333
Získaný produkt sa premenil na hydrochloridovú soľ spracovaním pomocou IM HCI v étere.
»
Teplota topenia 157-159’C.
Príklad 41
N-(2-metylsulfonyl-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl2-pyrimidínamín
Sulfoxid z príkladu 37 (100 mg, 0,3 mmoly) sa miešal v 4 ml CH2Cl2 a 8 ml vody s 20 mg (0,09 mmolu) benzyltrietylamómniumchloridu a 94,5 mg (0,6 mmolu) KMnO4 pri teplote 25’C počas 16 hodín. Získaná reakčná zmes sa rozdelila medzi 60 ml etylacetátu a 40 ml vody a etylacetátový extrakt sa premyl vodou a solankou, vysušil a stripoval vo vákuu. Získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou 25% etylacetátu a hexánov, čím sa získalo 85 mg produktu, čo predstavovalo 81% výťažok.
Teplota topenia 174-175,3°C
Elementárna analýza:
C(%) H(%) N(%) s(%)
Vypočítané: 62,22 7,25 12,09 9,23
Nájdené: 62,13 7,28 11,93 9,12.
171
Príklad 42
N-(2-etyltio-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín
Titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako produkt príkladu 36.
Teplota topenia 128-130°C
Elementárna analýza:
C19H27N3S,HC1
C(%) H(%) N(%) s(%) Cl(%)
Vypočítané: 62,36 7,71 11,48 8,76 9,69
Nájdené: 62,64 7,75 11,43 8,59 9,58.
Príklad 43
N-(2-etyltio-4-metoxyiminoetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín
Titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako produkt z príkladu 44.
Teplota topenia 77-78°C
Elementárna analýza:
c(%) H(%) N(%) s(%)
Vypočítané: 63,66 7,31 15,63 8,95
Nájdené: 63,70 7,32 15,64 8,94.
172
Príklad 44
N- (2-metyltio-4-metoxyiminoetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín
K 4 g (29,6 mmolov) 4’-aminoacetfenónu v 20 ml CH2C12 a 50 ml vody obsahujúcej 3,6 g (42 mmolov) hydrogenuhličitanu sodného sa pridalo 9,0 g (35,4 mmolov) jódu. Získaná zmes sa miešala pri teplote 25°C počas 20 hodín. Potom sa do zmesi pridalo 20 ml nasýteného vodného siričitanu sodného a získaná zmes sa miešala 10 minút a rozdelila medzi 120 ml etylacetátu a 10 ml vody. Etylacetátový extrakt sa premyl solankou, vysušil a stripoval vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 25% etylacetátom a hexánmi, čím sa získalo 6,1 g produktu, čo predstavovalo 79% výťažok.
K 3,05 g (11,669 mmolov) 4'-amino-3’-jódacetofenónu v zmesi 40 ml etanolu a 10 ml 3M NaOH sa.pridalo 2,10 g (25,20 mmolov) metoxyaminohydrochloridu a zmes sa varila 2 hodiny pod spätným chladičom. Potom keď sa etanol odstránil vo vákuu, sa zvyšok rozdelil medzi 100 ml etylacetátu a 30 ml vody a etylacetát sa premyl vodou a solankou, vysušil a odstránil vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití 20% etylacetátu a hexánov, čím sa získalo 2,8 g produktu, čo predstavovalo 83% výťažok.
Hore uvedený produkt 1,5 g (5,18 mmolov) sa zlúčil s hore opísaným 4,6-dimetyl-2-merkaptopyrimidínom, čím sa po chromatografickom čistení získal zodpovedajúci adukt, ktorý predstavoval 70% výťažok.
1,1 g (3,64 mmolov) hore uvedeného produktu sa spracovalo 190 mg (4,73 mmoly) NaH (60% v oleji) v 7 ml suchých xylénov 5,5 hodiny pri refluxnej teplote.. Získaná
173 reakčná zmes sa následne rozdelila medzi 100 ml etylacetátu a 20 ml vody a uvedený etylacetát sa premyl vodou a solankou, vysušil a odstránil vo vákuu. Získaný zvyšok sa vyčistil silikagélovou chromatografiou pri použití 25% etylacetátu a hexánov, čím sa získalo 900 mg produktu, čo predstavovalo 82% výťažok.
. 900 mg (2,98 mmolov) hore uvedeného produktu sa nechalo reagovať s 470 mg (3,4 mmolov) uhličitanu draselného a 0,22 ml (3,54 mmolov) CH3I pri teplote 25C počas 4 hodín. Potom sa reakčná zmes rozdelila medzi 100 ml etylacetátu a 20 ml vody, pričom získaný etylacetát sa premyl solankou, vysušil a stripoval vo vákuu. Získaný zvyšok sa použil bez ďalšieho čistenia pre ďalšiu reakciu.
940 mg (2,97 mmolov) hore uvedeného produktu sa spracovalo 160 mg (4,0 mmoly) NaH (60% v oleji) v 7 ml suchého DMF počas 20 minút pri teplote 25 °C a potom sa pridalo 0,32 ml (4,0 mmoly) EtI. Získaná zmes sa miešala pri teplote 25°C počas 16 hodín a titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako produkt z príkladu 36.
Teplota topenia 128-130°C
Elementárna analýza:
C19H27N3S·HC1
c(%) H(%) N(%) s(%) Cl(%)
Vypočítané: 62,36 7,71 11,48 8,76 9,69
Nájdené: 62,64 7,75 11,43 8,59 9,58.
Teplota topenia 106-108°C
174
Elementárna analýza:
C18H24N4OS C(%) H(%) N(%) s(%)
Vypočítané: 62,76 7,02 16,27 9,31
Nájdené: 62,75 7,03 16,12 9,45
Príklad 45
N- ( 2-metylsulfonyl-4-metoxyiminoetylfenyl)-N-etyl-4,6dimetyl-2-pyrimidínamín
Sulfid pripravený hore opísaným spôsobom (0,33 g, 0,87 mmolov) sa rozpustil v 10 ml CH2C12 a do získaného roztoku sa pridalo 0,53 g (2,61 mmolov) kyseliny m-chlórperbenzoovej (mCPBA 85%) a zmes sa miešala 16 hodín pri teplote 25 °C. Získaná reakčná zmes sa prudko ochladila pomocou siričitanu sodného a rozdelila medzi 40 ml CH2Cl2 a 30 ml 5% NaHCO2. Organická vrstva sa vysušila, stripovala vo vákuu a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 40% etylacetátu a hexánmi, čím sa získalo 430 mg produktu (40% výťažok).
Teplota topenia 151-154°C
Elementárna analýza:
C(%) H(%) N(%) s(%)
Vypočítané: 57,43 6,43 14,88 8,52
Nájdené: 57,24 6,40 14,18 8,60.
Príklad 46
N-(4-bróm-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín
175
2-jód-4-brómanilín sa zlúčil s 4, 6-dimetyl-2-merkaptopyrimidínom, čím sa dosiahol 93% výťažok. Jeden gram získaného aduktu (3,22 molov) sa rozpustil v 10 ml metanolu a pridali sa 4 ml (4 mmoly) 1 M HCl v étere. Získaná zmes sa miešala pri teplote 25°C počas 2 hodín. Po ubehnutí tohto času sa vo vákuu stripovalo rozpúšťadlo a získaný zvyšok sa rozdelil medzi 150 ml zmesi etylacetátu a CH2C12 (1:1) a 80 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila a stripovala vo vákuu, čím sa získalo 900 mg disulfidu, ktorý sa rozpustil v 10 ml bezvodého etanolu a ochladil na 0°C. Do tohto roztoku sa pridalo 110 mg (2,92 mmolov) NaBH4 a zmes sa nechala ohriať na 25°C, a po 20 minútovom miešaní sa do zmesi pridalo 0,36 ml (5,76 mmolov) CH3I a v miešaní pri teplote 25C sa pokračovalo ďalšie 2 hodiny. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný zvyšok rozdelil medzi 100 ml etylacetátu a 30 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného. Získaný etylacetát sa premyl solankou, vysušil a odstránil vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 20% etylacetátom a hexánmi, čím sa získalo 840 mg produktu, čo predstavovalo 80% výťažok pre uvedené dva kroky.
Hmotnosťná spektrometria (m/e): 326(M+3,100%); 324(M+1, 93%).
Získaný produkt sa etyloval za hore opísaných podmienok s 90% výťažkom.
Teplota topenia 91-93°C
Elementárna analýza:
C15H18
BrN3S
176
c(%) H(%) N(%) Br(%) s(%)
Vypočítané: 51,15 5,15 11,93 22,68 9,10
Nájdené: 51,25 5,15 11,89 22,42 9,22.
Príklad 47
N- (4-etyl-2-metyltiofenyl)-N-(1-metyletyl)-4,6-dimetyl-2pyriiQidínamín
Titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako produkt z príkladu 46.
Teplota topenia 85-87C
Elementárna analýza:
C18H25N3S
C(%) H(%) N(%) s(%)
Vypočítané: 68,53 7,99 13,32 10,16
Nájdené: 68,56 8,08 13,24 10,27.
Príklad 48
N-(4-etyl-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidín amín
Titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako produkt z príkladu 46.
Teplota topenia 140-141“C
Elementárna analýza:
C17H23N3S’HC1
177
C(%) H(%) N(%) S(%) Cl( %)
Vypočítané: 60,43 7,16 12,44 9,49 10, 49
Nájdené: 60,42 6,89 12,36 9,61 10, 63
Príklad 49
N- (2rmetyltio-4- (N-acetyl-N-mety lamino) f enyl) -N-etyl-4,6dimetyl-2-pyrimidínamín
Titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako produkt z príkladu 46.
Teplota topenia 158-160° C
Elementárna analýza:
c(%) H(%) N(%) S(%)
Vypočítané: 62,76 7,02 16,26 9,31
Nájdené: 62,67 7,07 16,24 9,56.
Príklad 50
N-(4-karboetoxy-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín
Titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako produkt z príkladu 46.
Teplota topenia 99-100°C
Elementárna analýza: C18H23N3°2S
- 178 -
c(%) H(%) N(%) S(%)
Vypočítané: 62,58 6,71 12,16 9,28
Nájdené: 62,83 6,78 12,08 9,44.
Príklad 51
N-(4-metoxy-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín
Zmes 352 mg (1 mmol) 4-bróm-2-metylmerkaptoanilínpyrimidínu, 14,3 mg (0,1 mmolu) CuBr a 0,5 ml (2,5 mmolov) 25% hm/hm MeONa v metanole sa varila pod spätným chladičom v 5 ml suchého DMF počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa rozdelila medzi 100 ml etylacetátu a 30 ml vody a uvedená etylacetátová vrstva sa dvakrát premyla 30 ml vody, solankou, vysušila a stripovala vo vákuu. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 20% etylacetátu a hexánmi, čím sa získalo 210 mg produktu, čo predstavovalo 69% výťažok.
Teplota topenia 128-130°C
Elementárna analýza:
CiôW8’1/4^0
C(%) H(%) N(%) s(%)
Vypočítané: 62,41 7,07 13,64 10,41
Nájdené: 62,06 6,97 13,26 10,47.
Príklad 52
N-(4-kyano-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín
179
Titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako produkt z príkladu 51.
Teplota topenia 112-113’C
Elementárna analýza:
C(%) H(%) N(%) s(%)
Vypočítané: 64,40 6,08 18,78 10,74
Nájdené: 64,28 6,16 18,58 11,08.
Príklad 53
N-(4-acetyl-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín
Do 0,5 g (1,68 mmolov) nitrilu z príkladu 52 v 10 ml suchého CgHg sa pridalo 1,1 ml (3,3 mmoly) 3 M roztoku CH3MgI v étere a zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote 25’C a pri refluxnej teplote 1 hodinu. Následne sa reakčná zmes ochladila vodou a 10% HCl a miešala ďalších 20 minút. Po ubehnutí tohto času sa do reakčnej zmesi pridával 1 M NaOH, kým sa roztok stal alkalický a ďalej sa uvedená zmes extrahovala 100 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyla vodou a solankou, vysušila a stripovala vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 20% etylacetátom a hexánmi, čím sa získalo 370 mg produktu, čo predstavovalo 70% výťažok.
Teplota topenia 125-126°C
Elementárna analýza:
Cl7H21N3OS
180
C(%) H(%) N(%) s(%)
Vypočítané: 64,73 6,71 13,32 10,16
Nájdené: 64,53 6,73 13,08 10,19
Príklad 54
N-(4-propionyl-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín
Titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako produkt z príkladu 53.
Teplota topenia 139-141°C
Elementárna analýza:
C(%) H(%) N(%) S(%)
Vypočítané: 65,62 7,04 12,75 9,73
Nájdené: 65,33 7,19 12,51 9,62
Príklad 55
N-(4-(1-metoxyetyl)-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín
Do 20 ml bezvodého etanolu obsahujúceho 1,05 g (3,33 mmolov) ketónu z príkladu 53 sa pri O'C pridalo 127 mg (3,33 mmolov) NaBH^, potom sa zmes nechala zahriať na 25°C a miešala sa počas 16 hodín. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný zvyšok rozdelil medzi 100 ml etylacetátu a 30 ml 0,3 M NaOH. Organická vrstva sa premyla vodou a solankou, vysušila a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej
181 zmesou etylacetátu a hexánov (2:1), čím sa získal 1,0 g produktu.
Teplota topenia 46-49°C
0,72 g (2,27 mmolu) hore uvedeného alkoholu sa uviedlo pri teplote 25°C na 20 minút do reakcie so 108,09 mg (2,7 mmoly) NaH (60% v oleji) obsiahnutými v 5 ml suchého DMF a následne sa pridalo 0,3 ml (4,8 mmolov) CH-}I. Uvedená zmes sa miešala počas 20 hodín a po ubehnutí tohto času sa do reakčnej zmesi pridalo ďalších 60 mg (1,5 mmolov) NaH (60%), rovnako ako 0,1 ml CH-jI a zmes sa miešala ďalších 16 hodín. Potom sa rozdelila medzi 100 ml etylacetátu a 30 ml vody a etylacetát sa premyl dvakrát 30 ml vody, následne solankou, vysušil a zahustil vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 20% etylacetátom a hexánmi, čím sa získalo 600 mg produktu vo forme viskóznej tekutiny. Tá sa premenila na hydrochloridovú soľ spracovaním pomocou IM HCI v étere.
Teplota topenia 120-122’C.
Príklad 56
N-(4-(N-metylamino)-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín ml etanolu obsahujúceho roztok 0,2 g (0,58 mmolu) 4-N-acetyl-N-metyl-2-metylmerkaptoanilínpyrimidínu a 2 ml vody obsahujúci 272 mg (5 mmolov) hydroxidu draselného sa varilo pod spätným chladičom počas 4 hodín. Potom sa do uvedenej reakčnej zmesi pridalo ďalších 200 mg hydroxidu draselného a zahrievanie pokračovalo ďalšie 3 hodiny. Po odstránení etanolu vo vákuu sa zvyšok rozdelil medzi 100 ml etylacetátu a 30 ml vody. Organická vrstva sa premyla so182
I lankou, vysušila a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa chromatoj grafoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej ! zmesou etylacetátu a hexánov (1:1), čím sa získalo 140 mg j produktu, čo predstavovalo 80% výťažok.
j Teplota topenia 141-142’C
Elementárna analýza: C16H22N4S
c(%) H(%) N(%) s(%)
Vypočítané: 63,54 7,33 18,52 10,60
Nájdené: 63,63 7,41 18,55 10,80.
Príklad 57
N-(4-(N,N-dimetylamino)-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl2-pyrimidínamín
Do 4 ml suchého DMF obsahujúceho 0,36 g (1,2 molov) 4-N-metyl-2-metylmerkaptoanilínpyrimidínu sa pridalo 60 mg (1,5 mmolov) NaH (60% v oleji) a uvedená zmes sa miešala 20 hodín a po ubehnutí tohto času sa do reakčnej zmesi pridalo 0,1 ml (1,67 mmolov) CH-jI a zmes sa miešala ďalších 16 hodín pri teplote 25°C. Potom sa rozdelila medzi 100 ml etylacetátu a 20 ml vody a etylacetát sa premyl vodou, následne solankou, vysušil a zahustil vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 20% etylacetátom a hexánmi, čím sa získalo 150 mg produktu, čo predstavovalo 40% výťažok.
183
Teplota topenia 119-120°C
Elementárna analýza:
C(%) H(%) N(%) s(%)
Vypočítané: 64,52 7,64 17,70 10,13
Nájdené: 64,55 7,65 17,50 10,31.
Príklad 58
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-formyl-6-metyl-2pyrimidínamín
453 mg (1,2 mmolu) produktu z príkladu 23 a 1,7 g (20 mmolov) oxidu manganičitého sa varili pod spätným chladičom v 25 ml dichlórmetánu počas troch dní. Získaná reakčná zmes sa prefiltrovala cez filter Celíte a po zahustení filtrátu vo vákuu sa získal svetle žltý olej. Tento olej sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie pri použití elučnej sústavy tvorenej 10% etylacetátom v hexánoch, čím sa získalo 112 mg bielej pevnej látky.
Cl-Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané: 362,0868 (M+H)
Nájdené: 362,0864.
Príklad 59
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-hydroxyetoxymetyl6-metyl-2-pyrimidínamín
184
0,41 g (0,92 mmolu) zlúčeniny XLVII z hore uvedenej schémy 12 a 76 mg (2 mmoly) bórhydridu sodného v 10 ml etanolu sa miešalo 21 hodín pri izbovej teplote. Uvedená reakčná zmes sa okyslila 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou a miešala počas 10 minút, potom sa pH zmesi upravilo pomocou 1,0 N hydroxidu sodného a zmes sa extrahovala pomocou dichlórmetánu. Zlúčené extrakty sa sušili pomocou síranu horečnatého a po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získal číry olej, ktorý sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 30% etylacetátom v hexánoch, čím sa získalo 345 mg produktu, čo predstavovalo 92% výťažok.
Cl-Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané: 408,1287 (M+H)
Nájdené: 408,1284.
Príklad 60
N-(2-bróm-6-hydroxy-4-metoxyfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín ml dichlórmetánu obsahujúceho 214 mg (0,58 mmolu) N-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamínu v dusíkovej atmosfére sa ochladilo v ladovo-acetónovom kúpeli, potom sa pozvoľna pridalo 0,58 ml (1,0 M v dichlórmetáne) tribromidu boritého. Reakcia sa nechala postupne ohriať na izbovú teplotu a potom sa nechala cez noc odstať za stáleho miešania. Po ochladení vodou sa vodná časť premenila na zásaditú hodnotu pH nasýteným hydrogenuhličítanom sodným a extrahovala dichlórmetánom. Zlúčené extrakty sa sušili pomocou síranu horečnatého a po zahustení vo vákuu po185 skytli pevnú látku bronzového zafarbenia. Získaná pevná látka sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetátu a hexánov, čím sa získalo 58 mg produktu.
Teplota topenia 157-160°C
Elementárna analýza:
c(%) H(%) N(%) Br(%)
Vypočítané: 51,15 5,15 11,93 22,69
Nájdené: 51,02 5,10 11,83 22,52.
Príklad 61
N-(3-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín
Časť A (Syntéza 3-bróm-4,6-dimetoxyanilínu): Do 30 ml chloroformu obsahujúceho zmes 5,0 g (33 mmolov) 2,4-dimetoxyanilínu a 10,4 g (75 mmolov) uhličitanu draselného sa pozvolna pridalo 5,27 g (33 mmolov) brómu v 20 ml chloroformu. Po dvojhodinovom miešaní sa reakčná zmes trikrát premyla vodou, vysušila pomocou síranu horečnatého a zahustila vo vákuu, čím sa získala tmavá pevná látka. Získaný materiál sa čistil chromatografiou na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 20% etylacetátom v hexánoch, čím sa získalo 1,77 g produktu vo forme pevnej látky bronzového odtieňa, čo predstavovalo 23% výťažok.
Časť B: Na prípravu titulnej zlúčeniny sa použili postupy z častí B a C príkladu 1 a substitúcia anilínu z hore uvedenej časti A.
186
Príklad 62
N-(2,3-dibróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín
Časť A (syntéza 2,3-dibróm-4,6-dimetoxyanilínu): 2,4-dimetoxyanilín, 1 ekv. benzyltrimetylamóniumtribromidu a 2 ekv. uhličitanu vápenatého sa miešali jednu hodinu pri izbovej teplote v roztoku zmesi metanolu a dichlórmetánu (2:5). Získaný roztok sa prefiltroval, filtrát sa odparil pod vákuom a zvyšok sa zhromaždil vo vode a trikrát extrahoval dichlórmetánom. Zlúčené extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a po odparení pod vákuom sa získal hnedý olej, ktorý sa čistil na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 20% etylacetátom v hexánoch (Rf=0,2).
Časť B: Na prípravu titulnej zlúčeniny sa použili postupy z častí B a C príkladu 1 a substitúcia anilínu z hore uvedenej časti A.
Príklad 63
N-(2,6-dibróm-4-(etoxy)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidín amín
Časť A: Na vykonanie syntézy 2,6-dibróm-4-etoxyanilínu sa použil spôsob bromácie opísaný pre 4-etoxyanilín Kajigaeshim a kol. v Bull. Chem. Soc. Jpn. 61:597-599 (1988) Anilín, 1 ekvivalent benzyltrimetylamóniumtribromídu a 2 ekvivalenty uhličitanu vápenatého sa jednu hodinu miešali pri izbovej teplote v roztoku MeOH:CH2Cl2 (2:5). Potom sa zhromaždila pevná zložka a filtrát sa odparil pod vákuom. Získaný zvyšok sa zhromaždil vo vode a trikrát extrahoval pomocou CH2C12. Zlúčené extrakty sa sušili nad síranom horečnatým a po odparení pod vákuom sa získal hnedý olej,
187 ktorý sa čistil na silikagéli pri použití 10% etylacetátu v hexánoch.
Časť B: Na prípravu titulnej zlúčeniny sa použili postupy z častí B a C príkladu 1 a substitúcia anilínu z hore uvedenej časti A.
Príklad 64
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyano-4,6-dimetyl-7-azaindol
Časť A: Roztok 42,80 g (0,200 molu) draselnej soli formylsukcínnitrilu (K. Gewald. Z. Chem., 1:349 (1961) a 29,20 g (0,200 molu) 2-bróm-4-izopropylanilínu v zmesi 50 ml bezvodej kyseliny octovej a 120 ml etanolu sa varili pod spätným chladičom (v dusíkovej atmosfére) počas dvoch hodín. Uvedená zmes sa z veíkej časti stripovala kyselinou octovou a etanolom a zvyšok sa zobral v etylacetáte. Získaný roztok sa premyl roztokom 10% hydrogénuhličitanu sodného, vysušil bezvodým síranom sodným a po odparení poskytol tmavý, olejový zvyšok, ktorý sa chromatografoval na silikagéli pomocou elučnej sústavy tvorenej hexánom a etylacetátom (80:20), čím sa získalo 24,23 g (40%) N-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-aminometylénsukcínnitrilu.
Hmotnosťná spektrometria:
(M+NH4)+ = 321,0; vypočítané 321,0.
Časť B: Do roztoku 10 ml IM terc.butoxidu draselného v tetrahydrofuráne a 10 ml etanolu sa pridalo 1,11 g (3,65 mmolu) N-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-aminometylénsukcínnitrilu (časť A). Získaná zmes sa miešala 16 hodín v dusíkovej atmosfére. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok zhromaždil v etylacetáte a premyl postupne IN kyselinou chlorovodíkovou
188 roztokom 10% hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Uvedený roztok sa vysušil bezvodým síranom sodným a odparil, čím sa získal tmavý zvyšok. Tento zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne, do získaného roztoku sa pridalo 20 g silikagélu a zmes sa odparila do sucha. Získaná zmes sa umiestnila do hornej časti chromatografickej kolóny naplnenej elučnou sústavou tvorenou 150 g silikagélu v hexáne. Kolóna sa éluovala postupne 10, 15, 20, 25 a 30% etylacetátu v hexáne, čím sa získalo 0,65 g (59% výtažok) l-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2amino-4-kyán-pyrolu.
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 304,0;
vypočítané 304,0.
Rf = 0,22, chromatografia na silikagélovej tenkej vrstve s elučnou sústavou tvorenou zmesou hexánu a etylacetátu (70:30). Meradlo prípravy sa zväčšilo pre čast C.
Čast C: Zmes 18,51 g (0,0609 molu) 1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-2-amino-4-kyánpyrolu, 300 ml etanolu, 0,6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml (9,75 g, 0,0974 molu) 2,4-pentándionu sa varila 4 hodiny pod spätným chladičom za stáleho miešania pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa nechala ochladit a rozpúštadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v etylacetáte. Roztok sa premyl roztokom 10% hydrogenuhličitanu sodného a následne solankou. Roztok sa vysušil bezvodým síranom sodným a po odparení sa získalo 21,76 g tmavého dechtového zvyšku, ktorý sa chromatografoval na silikagéli postupným eluovaním 0, 10, 15, 20, 25 a 30% etylacetátom v hexáne. Iniciačnou frakciou bolo 17,6 g (78%) 1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyán-4,6dimetyl-7-azaindolu, jeho teplota topenia bola 105,8°C.
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 368,0749;
Vypočítané: 368,0762 (79Br).
189
Rf = 0,45, na silikagélovej tenkej chromatografickej vrstve pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu (70:30).
Príklad 65
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-azaindol
Zmes 4,00 g l-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyán-4,6dimetyl-7-azaindolu a 40 ml 65% kyseliny sírovej sa varila jednu hodinu pod spätným chladičom. Roztok sa ochladil a nalial na íad. Do roztoku sa pridával koncentrovaný hydroxid amónny, kým zmes nevykazovala alkalickú hodnotu pH. Potom sa získaná zmes extrahovala etylacetátom. Roztok sa rozpustil v zmesi hexánu a etylacetátu (60:40) a prešiel krátkym stĺpcom silikagélu. Eluát sa odparil a zvyšok sa kryštalizoval z 20 ml hexánu, čím sa získalo 2,45 g (66% výťažok) l-(2bróm-4-izopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-azaindolu.
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ = 343,0818;
vypočítané 343,0810.
Rf = 0,57, na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu (70:30).
Príklad 66 l-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyano-6-metyl-4-fenyl-7-azaindol
Zmes 737 mg (22,00 mmolov) produktu z časti B príkladu 64, 324 mg (2,00 mmolov) benzoylacetátu a 25 ml xylénu sa zahrievala 2 hodiny v banke opatrenej separátorom vody.
Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografoval na šili190 kagéli pri použití postupných elučných gradientov 0, 5, 10, 15% etylacetátu v hexáne, pričom sa získal ako l-(2-bróm-4izopropylfenyl)-3-kyán-4-metyl-6-fenyl-7-azaindol tak l-(2bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyán-6-metyl-4-metyl-7-azaindol.
Rf hodnota bola 0,38 resp. 0,28 (silikagél so zmesou hexánu a etylacetátu 80:20). Pre priradenie štruktúr sa použili NMR údaje dekyanylovaných zlúčenín z príkladu 67.
Príklad 67
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-6-metyl-4-fenyl-7-azaindol
Zmes 130 mg (0,3022 mmolu) l-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyán-6-metyl-4-fenyl-7-azaindolu (príklad 66) a 10 ml 65% kyseliny sírovej sa varila jednu hodinu pod spätným chladičom. Získaná zmes sa naliala na lad a do zmesi sa pridával koncentrovaný hydroxid amónny, kým nebola alkalická. Potom sa uvedená zmes extrahovala etylacetátom. Extrakt sa odparil a chromatografoval na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (70:30), čím sa získalo 112 mg (92% výťažok) 1—(2-bróm-4-izopropylfenyl)-6-metyl-4-fenyl-7azaindolu.
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ = 405,10;
vypočítané 405,10.
Rovnakým spôsobom sa získal l-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4-metyl-6-fenyl-7-azaindol.
Teplota topenia 95°C.
Príklad 68
1-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-3-kyán-4,6-dimetyl-7-azaindol
191
Časť A: N-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-aminometylénsukcínnitril sa pripravil z 2-bróm-4,6-dimetoxyanilínu spôsobom opísaným v časti A príkladu 64.
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ = 322,0; vypočítané 322,16.
Rf = 0,19 (silikagél s elučnou sústavou tvorenou hexánom a etylacetátom (60:40)).
Časť B: Produkt z časti A sa cyklizoval spôsobom opísaným v časti B príkladu 64 a poskytol l-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-2-amino-4-kyánpyrrol v 79% výťažku.
Rf = 0,19 (silikagél s elučnou sústavou tvorenou zmesou hexánu a etylacetátu (60:40))
Časť C: Produkt z časti B sa spracoval pomocou 2,4-pentándionu opísaného v časti C príkladu 64, čím sa získal 1-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-3-kyán-4,66-dimetyl-7-azaindol v 92% výťažku.
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ = 388,0; vypočítané: 388,0. Rf = 0,44 (silikagél so zmesou hexánu a etylacetátu (60:40))
Príklad 69
1-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-4,6-dimetyl-7-azaindol
Zmes 200 mg l-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-3-kyán4,6-dimetyl-7-azaindolu a 10 ml 65% kyseliny sírovej sa varila jednu hodinu pod spätným chladičom. Uvedená zmes sa spracovala spôsobom opísaným v príklade 65, čím sa získalo 185 mg surového produktu. 40 mg časť sa čistila preparatívnou kvapalinovou chromatografiou v nitrilovej kolóne pri použití zmesi 1-chlórbutánu a acetonitrilu (95:5), čím sa
192 získalo 11 mg l-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-4,6-dimetyl-7azaindolu.
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 360,9; vypočítané 361,1.
Príklad 70
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-6-chlór-3-kyán-4-metyl-7-azaindol
Čast A: Roztok 3,04 g produktu z časti B príkladu 64, 1,9 ml (1,94 g, 14,9 mmolov) etylacetátu a 0,1 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 30 ml etanolu sa varil 16 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa vytvorila zrazenina, ktorá sa izolovala filtráciou, čím sa získalo 1,68 g kryštálov 1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4-metyl-7-azaindol-6-onu.
Teplota topenia 202,4°C.
Chromatografia na tenkej vrstve (silikagél so zmesou hexánu a etylacetátu (70:30)) ukázala jedinú škvrnu, Rf = 0,29.
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 370,5;
vypočítané: 370,05 (79Br).
Čast B: Zmes 185 mg 7-azaindol-6-onu (čast A) a 50 ml oxichloridu fosforečného sa 10 minút zahrievala v autokláve na teplotu 180°C. Prebytočný oxychlorid fosforečný sa odstránil destiláciou pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva sa separovala a premyla roztokom 10% hydrogenuhličitanu sodného a následne solankou. Získaný roztok sa vysušil pomocou Na2SO4 a odparil. Chromatografia získaného zvyšku na tenkej vrstve na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej hexánom a etylace193 tátom (70:30)) ukázala hlavne nový produkt, Rf = 0,52 s minimom škvŕn pri Rf=0,45 a 0,29. Chromatografia na silikagéli pri použití postupných elučných gradientov 5, 10, 15 a 20 % etylacetátu v hexáne poskytla 109 mg (Rf=0,52) produktu s te plotou topenia 123,8°C, tzn. l-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-6chlór-3-kyán-4-metyl-7-azaindol.
Príklad 71
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl-6-chlór-4-metyl-7-azaindol
Do roztoku 1,085 g (5,07 mmolov) produktu z časti B príkladu 64 a 0,80 ml (0,797 g, 6,03 mmolu) acetoacetaldehyddimetylacetálu v 20 ml etanolu sa pridalo 0,10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkové. Získaná zmes sa varila 16 hodín pod spätným chladičom, potom sa ochladila a odparila, čím sa získal tmavý hustý olej. Chromatografia na tenkej vrstve (silikagél a elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu (70.30)) ukázala dve hlavné škvrny pri Rf=0,47 a 0,41. Získaný olej sa rozpustil v etylacetáte a do získaného roztoku sa pridalo 20 ml silikagélového prášku. Zmes sa odparila do sucha. Horná časť kolóny obsahujúca 60 ml silikagélu v hexáne sa naplnila práškovým zvyškom. Kolóna sa eluovala pri použití postupných elučných gradientov 0,5,
10, 15, 20 a 25% etylacetátu v hexáne. Prvou frakciou bolo 0,32 g požadovaného l-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyán-6metyl-7-azaindolu, Rf=0,47. Materiál sa mohol kryštalizovať z hexánu, čím poskytol 176 mg kryštálov s teplotou topenia 176°C.
Hmotnosťná spektrometria (M+H)+ = 354,0595; Vypočítané 354,0606.
Príklad 73
194
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-6-metyl-7-azaindol
Materiál z príkladu 72 sa spracoval 65% kyselinou sírovou, ako to opisuje príklad 65, čím sa získal požadovaný produkt vo forme viskózneho oleja. Chromatografia na tenkej vrstve (TLC) na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (70:30) ukázala Rf=0,57.
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ = 329,0641;
Vypočítané 329,0653 (79Br).
Príklad 74
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4-chlór-3-kyán-6-metyl-7-azaindol
Časť A: Roztok 1,24 g 1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)3-kyán-6-metyl-7-azaindolu (príklad 72) a 1,42 g 85% kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej v 20 ml chloroformu sa varil 6 hodín pod spätným chladičom. Zmes sa ochladila a premyla najskôr roztokom 10% hydrogenuhličitanu sodného a následne solankou. Premytý roztok sa vysušil pomocou Na2SO4 a odparil, čím sa získal zvyšok, ktorého chromatografia na tenkej vrstve na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (95:5) ukázala stopovú škvrnu pri Rf=0,88 a hlavnú škvrnu pri Rf=0,34. Získaný materiál sa čistil pomocou chromatograf ie na silikagéli pri použití dichlórmetánu a následne 1% metanolov v dichlórmetáne, ktorá poskytla stopu nezmeneného l-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyán-6-metyl-7azaindolu (Rf=0,88) a 0,92 g l-(2-bróm-4-izopropylfenyl)3-kyán-6-metyl-7-azaindol-7-oxidu (Rf=0,34) s teplotou topenia 179,2°C.
Hmotnosťná spektrometria (M+H)+ = 370,0559;
Vypočítané: 370,0555 (79Br).
195
Časť B: Zmes 370 mg 7-oxidu z časti A a 5 ml oxychloridu fosforečného sa varila dve hodiny pod spätným chladičom. Roztok sa potom ochladil, nalial na lad a miešal, kým sa väčšina oxychlordidu fosforečného nehydrolyzovala. Zmes sa alkalizovala koncentrovaným hydroxidom amónnym a extrahovala etylacetátom. Získaný extrakt sa vysušil pomocou Na^O^ a po odparení poskytol viskózny zvyšok. Chromatografia na tenkej vrstve na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (95:5) ukázala hlavnú škvrnu pri Rf=0,79. Získaný materiál sa čistil preparačnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (70:30), čím sa získali kryštály, ktorých rekryštalizácia z hexánu poskytla 158 mg 1(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4-chlór3-kyán-6-metyl-7-azaindolu, s teplotou topenia 123,3°C.
Hmotnosťná spektrometria (M+H)+ = 388,0197;
Vypočítané: 388,0216 (79Br,35Cl).
Príklad 75
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4-chlór-6-metyl-7-azaindol
Zmes 190 mg 3-kyán-7-azaindolu (príklad 71) a 5 ml 65% kyseliny sírovej sa varila 30 minút pod spätným chladičom. Získaný roztok sa nalial na lad a extrahoval etylacetátom. Extrakt sa premyl solankou, vysušil (Na2S0^) a po odparení poskytol zvyšok, ktorého chromatografia na tenkej vrstve na silikagéli so zmesou hexánu a etylacetátu (60:40) ukázala hlavnú škvrnu pri Rf=0,67. Zvyšok sa čistil preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve, čím sa získalo 130 mg viskózneho oleja, ktorým bol l-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4chlór-6-metyl-7-azaindol.
Hmotnosťná spektrometria (M+H)+ = 363,0246;
Vypočítané 363,0264 (79Br, 35C1).
196
Príklad 76
N-[2-bróm-6-metoxy-pyridín-3-yl]-N-etyl-4,,6-dimetyl-2pyrimidínamín
Časť A: Do 3,18 g (25,6 mmolov) komerčne dostupného 5-amino-2-metoxypyridínu v 50 ml roztoku metylénchloridu a 20 ml metanolu sa pridalo 10 g (25,6 mmolov) benzyltrimetylamóniumtribromidu a získaná zmes sa miešala 24 hodín pri izbovej teplote. Po odstránení rozpúšťadla sa výsledný zvyšok spracoval vo vode a trikrát extrahoval 100 ml etylacetátu. Získané organické extrakty sa vysušili síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua. Výsledný surový materiál sa chromatografoval na silikagéli pri použití rozpúšťadla tvoreného 30% etylacetátom v hexánoch, čím sa získal 5-amino
2-bróm-6-metoxypyridín.
Hmotnosťná spektrometria:
C5H7N2OBr 2003 (M+H)+.
Časť B: Produkt z hore uvedenej časti A sa zlúčil s 2-chlór-4,6-dimetylpyrimidínom (časť A, príklad 1) pri použití NaH (1,2 ekv.) v DMF, čím sa získal N-[2-bróm-6metoxy-pyridín-3-yl-]-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín.
Hmotnosťná spektrometria:
c12H13N4OBr 309 (M+H)+·
Časť C: Produkt z hore uvedenej časti B sa alkyloval rovnakým spôsobom ako v časti C príkladu 4, čim sa získala titulná zlúčenina.
Hmotnosťná spektrometria: c14H17N4OBr 337 (M+H)+·
197
Príklad 77
N-[3-bróm-5-metyl-pyridín-2-yl]-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín
Časť A: 1,0 g (5,35 mmolov) komerčne dostupného 2-amino-3-bróm-5-metylpyridínu sa zlúčilo s 2-chlór-4,6dimetylpyrimidínom (príklad 1, čast A) pri použití NaH (1,2 ekv.) v DMF, čím sa získal N-[3-bróm-5-metyl-pyridín-2-yl]4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín.
Hmotnosťná spektrometria:
G12H13N4Br 293 (M+H)+.
Časť B: Produkt z časti A sa alkyloval rovnakým spôsobom ako v časti C príkladu 4, čím sa získala, titulná zlúčenina.
Hmotnosťná spektrometria: c14H17N4Br 321 (M+H)+·
Príklad 78
N-[6-metoxy-pyridín-3-yl]-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín
Do 200 mg N-[2-bróm-6-metoxy-pyridín-3-yl]-N-etyl4,6-dimetyl-2-pyrimidínamínu v 25 ml suchého DMF sa pridalo 500 mg K2CO3, 100 mg Cul a 0,4 ml morfolínu, potom sa reakčná zmes varila 6 hodín pod spätným chladičom. Získaná zmes sa následne prefiltrovala, naliala do vody a následne. 3krát extrahovala 50 ml etylacetátu. Extrakty sa sušili a po odstránení rozpúšťadla sa získal výsledný zvyšok, ktorý sa chromatografoval na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej
198
20% etylacetátu v hexáne (Rf=0,4), čím sa získala titulná zlúčenina.
Hmotnosťná spektrometria: C14H18N4° 259 (M+H)+·
Príklad 79
N- [ 2-bróm-6-metoxypyridín-3-yl ] -N-etyl-4-metyl-6- (4-morfolinyl)-1,3,5 triazín-2-amín
Časť A: Do 50 ml CH2C12 obsahujúceho 2,0 g (12,3 mmolov) 2,4-dichlór-6-metyl-s-triazínu (časť A, príklad 23) ochladeného na 0°C sa pridalo 1,1 g (12,3 mmolov) morfolínu a reakčná zmes sa nechala prejsť na izbovú teplotu a miešala počas 2 hodín. Reakčná zmes sa naliala do vody, čím došlo k separácii vrstiev. Vodná vrstva sa trikrát premyla 50 ml CH2C12 a organické vrstvy sa zlúčili a sušili. Po odstránení rozpúšťadla sa získaný surový materiál chromatografoval na silikagéli pri použití 30% etylacetátu v hexáne vo forme rozpúšťadla, čím sa získal 2-chlór-4-(N-morfolín)-6-metyls-triazín.
Hmotnosťná spektrometria:
C8H11N4OC1 (m+h)+
Časť B: Produkt z časti A príkladu 76 (0,6 g, 3,0 mmolov) a produkt z časti A príkladu 79 (0,63 g, 3,0 mmolov) v dioxáne sa miešali 24 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa naliala do vody a následne trikrát extrahovala 50 ml etylacetátu. Získané extrakty sa vysušili pomocou síranu horečnatého, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Surový materiál sa chromatografoval na silikagéli pri použití rozpúšťadla tvoreného 30% etylacetátom v hexánoch, čím sa získal zlúčený materiál.
199
Hmotnosiná spektrometria:
C14H17N6°2Br 381 (M+H)+·
Časť C: Produkt hore uvedenej časti B sa alkyloval rovnakým spôsobom ako v časti C príkladu 5, čím sa získala titulná zlúčenina.
Hmotnosiná spektrometria:
C16H21N6°2Br 409 (M+H)+·
Príklad 80
N-[2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(N-(2-furylmety1)-Nmetylamino)karbonyl-6-metylpyrimidínamín
Hydrid sodný (60% v oleji, 0,1 g, 2,4 mmolov) premytý hexánmi a dvakrát dekantovaný sa suspendoval v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (DMF) (5ml) a do tejto suspenzie sa po kvapkách za stáleho miešania pridal roztok N-(2-bróm-4-(1metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-((2-furylmetyl)-amino)karbonyl-6metylpyrimidínamínu (1,0 g, 2,2 mmolov) v bezvodom DMF (5 ml). Po 30 minútach sa do reakčnej zmesi pridal jódmetán (0,37 g, 2,6 mmolov) a reakčná zmes sa miešala ďalších 18 hodín. Ďalej sa do reakčnej zmesi opatrne pridalo 50 ml vody a vodná zmes sa trikrát extrahovala chloroformom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal hnedý olej. Titulnú zlúčeninu vo forme hnedého oleja (850 mg, 82% výťažok, Rf=0,35) poskytla stĺpcová chromatografia (zmes etylacetátu a hexánov (1:2)).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC13, 300 MHz):
200
7,5 (d, 1H, J = 9)
7,3 (d, 1H, J = 12)
7,25 7,2 (m, 1H)
7,12 (d, 1H, J = 8,1)
6,8 (s, 1H)
6,3 (d, 1H J = 12)
6,0 (šir. s, 0,5H)
5,9 (šir. s, 0,5H)
4,65 (šir. s , 2H)
4,2 (šir. s, 1H)
3,75 —3,6 (m, 1H)
3,0- 2,8 (m, 4H)
2,4 (šir. s, 3H)
1,40 (d, 6H, J = 7)
1,2 (t, 3H, J = 8);
Cl-hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
C23H27BrN4°2
Vypočítané 471,1396 (M+H); Nájdené 471,1387.
Príklad 81
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-((4,4-etyléndioxypiperidín)karbonyl)-6-metylpyrimidínamín
Hydrid sodný (60% v oleji, 0,12 g, 3 mmoly), premy tý hexánmi a dvakrát dekantovaný, sa suspendoval v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) a do získanej suspenzie sa po kvapkách za stáleho miešania pridal roztok 0,43 g (3 mmolov) 4-piperidónetylénglykolketalu v 5 ml bezvodého tetrahydrofu ránu. Reakčná zmes sa zahriala na refluxnú teplotu a po 30
201 minútovom miešaní sa ochladila na teplotu okolia. Následne sa do uvedenej reakčnej zmesi pridal 1,0 g (2,54 mmolov) roztoku metyl-2((2-bróm-4-(1-metyletyl)-fenyl)etylamino)-6metyl-4-pyrimidínkarboxylátu (príklad 18) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 98 hodín. Reakčná zmes sa naliala do 100 ml IN NaOH roztoku, miešala a trikrát extrahovala etylacetátom a zlúčené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal hnedý olej. Stĺpcová chromatografia chloroform:metanol (9:1) poskytla N-(2bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-((4,4-etyléndioxypiperidín)karbonyl)-6-metylpyrimidínamín vo forme oranžovožltého oleja (260 mg, 52% výťažok, Rf=0,75).
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
C24H31
BrN403
Vypočítané: 503,16578 (M+H); Nájdené: 503,16571.
Príklad 82
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(4-oxopiperidín)karbonyl)-6-metylpyrimidínamín
Roztok N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4((4,4-etyléndioxypiperidín)karbonyl)-6-metylpyrimidínamínu (260 mg) v zmesi IN roztoku HCI (2,5 ml) a tetrahydrofuránu (2,5 ml) sa miešal pri refluxnej teplote počas 20 hodín. Reakčná zmes sa naliala do IN roztoku NaOH a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získalo 240 mg titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja (100% výťažok, Rf= 0,75).
202
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClg, 300 MHz)
7,5 (S, 1H)
7,2 (d,lH, J = 8)
7,1 (d, 1H, J =8)
6,8 (šir. S,1H)
4.3- 4,1 (m, 1H)
3.95- 3,85 (m, 1H) 3,75-3,6 (m, 1H)
3,55-3,4 (m, 1H)
2.95- 2,,85 (m, 1H) • 2,6-2,3 (m, 4H)
2,0-1,6 (m, 2H)
1.4- 1,15 (m, 12H
Cl-Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
C22H27BrN4°2
Vypočítané: 459,1396 (M+H); Nájdené: 459,1386.
Príklad 83
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(4-oxopiperidín)metyl)-6-metylpyrimidínamín vo forme hydrochloridovej soli
Roztok boránu tetrahydrofuránu (IM, 29 ml, 29 mmolov) sa pridal po kvapkách do roztoku N-(2-bróm-4-(1-metyletyl )fenyl)-N-etyl-4-((4,4-etylendioxypiperidín)karbonyl)-6metylpyrimidínu (1,67 g, 3,3 mmolov) v 7 ml bezvodého tetrahydrofuránu za stáleho miešania v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa ohriala na refluxnú teplotu a miešala 20 minút. Po ubehnutí tohto času sa reakčná zmes ochladila na
203 izbovú teplotu a po kvapkách sa do nej pridal roztok bezvodej kyseliny octovej a opäť sa zahriala na refluxnú teplotu, pri ktorej sa miešala ďalšie 4 hodiny a po ich ubehnutí sa opäť ochladila na izbovú teplotu, zahustila vo vákuu a získaný zvyšok sa spracoval pomocou IN roztoku NaOH v prebytku a trikrát extrahoval v etylacetáte. Zlúčené organické zložky sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal olejový produkt, ktorý sa následne čistil stĺpcovou chromatografiou (etylacetát). Stĺpcová chromatograf ia poskytla N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl4-((4,4-etyléndioxypiperidín)metyl)-6-metylpyrimidín vo forme svetle hnedého oleja (860 mg);
Cl-Hmotnosťná spektrometria: 489,491 (M+H).
Uvedený ketal sa rozpustil v zmesi 33% roztoku HCI (10 ml) a tetrahydrofuránu (5 ml). Výsledný roztok sa miešal pri teplote spätného toku 65 hodín. Po ubehnutí tohto času sa ochladil na izbovú teplotu a alkalizoval IN roztokom NaOH. Vodná zmes sa trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (etylacetátzhexány) poskytol titulný produkt vo forme jeho voínej bázy, ako olej (600 mg, 41% celkový výťažok);
Cl-Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané (C22H29BrN40): 444,1603 (M+H);
Nájdené: 444,1594.
Hore uvedený olej (0,55 g, 1,24 mmolu) sa rozpustil v 5 ml éteru a spracoval pomocou IN roztoku HCI v étere. Získaná zrazenina sa zhromaždila a premyla vo veíkom množ204 štve éteru a po vysušení za vákua poskytla 500 mg bieleho prášku, čo predstavovalo 84% výtažok.
Teplota topenia 186-188°C
Elementárna analýza (C22 H29BrN4O-H2O):
c(%) H(%) N(%) Br(%) Cl(%)
Vypočítané: 54,92 6,24 11,65 16,64 7,39
Nájdené: 54,62 6,37 11,41 16,57 7,35.
Príklad 84
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-((imidazol-l-yl)metyl)-6-metylpyrimidínamín
Do zmesi N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4hydroxymetyl-6-metylpyrimidínamínu (1,57 g, 4,3 mmolov), trietylamínu (2,5 ml, 17 mmolov) a dichlórmetánu (15 ml) sa pri teplote 0°C a v dusíkovej atmosfére pridalo po kvapkách 0,54 g (4,7 mmolov) metánsulfonylchloridu a získaná reakčná zmes sa miešala pri teplote 0°C 1,5 hodiny, potom sa premyla postupne ľadovo studeným IN roztokom HC1, nasýteným roztokom NaHC03 a nasýteným roztokom NaCl. Vysušením metylénchloridového roztoku nad síranom horečnatým, prefiltrovaním a odstránením rozpúšťadla za vákua sa získal N-(2-bróm-4-(1metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metánsulfonyloxymet yl-6-metylpyrimidínamín, ako číry bezfarbý olej (1,6 g);
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz)
7.5 (d, 1H, J = 1),
7,25-7,1 (m, 2H)
6.5 (S, 1H)
205
5,05-4,9 (šir. s, 2H)
4.3- 4,1 (m, 1H)
3,8-3,6 (m, 1H)
3,0-2,85 (m, 1H)
2.4- 2,l(Šír. m, 3H)
1,3 (d, 6H,J = 8)
1,2 (t, 3H, J = 8);
Cl-Hmotnosťná spektrometria: 442,444 (M+H).
K hydridu sodnému (60% v oleji, 0,1 g, 2,4 mmolov) premytému hexánmi a dvakrát dekantovanému a suspendovanému v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridalo naraz 146 mg (2,14 mmolov) imidazolu a reakčná zmes sa ohriala na refluxnú teplotu a 2 hodiny miešala. Roztok surového mezylátu v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal do reakčnej zmesi, ktorá sa ochladila na izbovú teplotu, po kvapkách. Reakčná zmes sa miešala 68 hodín a po ubehnutí tohto času sa naliala do vody a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (etylacetát) poskytol (1) N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-hydroxymetyl-6-metylpyrimidínamín (130 mg, 8% celkového výťažku, Rf 0,07) a (2) titulný produkt vo forme oleja (600 mg, 59% celkový výťažok, Rf=0,07);
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz)
7,6-7,4 (m, 2H)
7,2 (dd, 1H, J = 7,1)
7,15 (d, 1H J = 8)
7,05 (s, 1H)
7,0-6,8 (m, 1H)
6,05 (s, 1H)
206
4,95-4,8 (m, 2H)
4,25-4,1 (m, 1H)
3,8-3,6 (m, 1H)
3,0-2,85 (m, 1H)
2,4-2,1 (šir. m, 3H)
1,3 (d, 6H, J = 8)
1,2 (t, 3H, J = 8) ;
C1-Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané (C2QH24BrN5): 413,1293 (M+H);
Nájdené : 413,1275.
Príklad 85
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(3-metoxyfenyl)metoxymetyl)-6-metylpyrimidínamín
Do zmesi N-(2bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl4-hydroxymetyl-6-metyl pyrimidínamínu (1,0 g, 2,7 mmolov), trietylamínu (1,4 ml, 10 mmolov) a dichlórmetánu (20 ml) sa pri 0°C v dusíkovej atmosfére pridalo po kvapkách 0,34 g (3,0 mmolu) metánsulfonylchloridu. Reakcia prebiehala rovnakým spôsobom ako v príklade 84, s výnimkou reakčného času, ktorý bol 15 minút.
Hydrid sodný (0,12 g, 3 mmoly) a 3-metoxybennzylalkohol (0,41 g, 3 mmoly) zreagovali v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu, ako v príklade 84. Do reakčnej zmesi sa ďalej pridal po kvapkách roztok surového mezylátu v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml). Uvedená reakčná zmes sa miešala pri refluxnej teplote 18 hodín, po ubehnutí tohto času sa ochladila na izbovú teplotu, naliala do IN roztoku NaOH a trikrát sa extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické
207 vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (etylacetát:hexány (1:1)) poskytol titulný produkt vo forme viskóznej žltej tekutiny (800 mg, 60% celkový výtažok, Rf=0,7);
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
7.5 (s, 1H)
7,3-7,1 (m, 4H)
6,95-6,9 (m, 2H)
6,85 (šir. d, 1H, J = 8) 6,75 (s, 1H)
5.6 (šir. s, 2H)
4,45-4,3 (m, 2H)
4,25-4,05 (m,lH)
3.8 (S, 3H)
3,8-3,6 (m, 1H)
2.9 (septet, 1H, J = 7)
2.3 (Šir.S, 3H)
1.3 (d, 6H, J = 7)
1,2 (t, 3H, J = 7)
Cl-Hmotnostná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnostou:
Vypočítané (c25H30BrN3°2^: 484,1599,
Nájdené: 484,1592.
Príklad 86
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(2-tiazolyl)karbonyl)-6-metylpyrimidínamín
208
Do roztoku hexánov obsahujúcich n-butyl.lítium (2,4M, 1,34 ml, 3,24 mmoly) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa po k vapkách pri teplote -78°C v dusíkovej atmosfére pridalo 0,49 g ( 0,27 ml, 3,0 mmolov) 2-brómtiazolu. Po pridaní celkového množstva 2-brómtiazolu sa reakčná zmes miešala pri hore uvedenej teplote 30 minút, potom sa do reakčnej zmesi po kvapkách pridal 1,0 g (2,5 mmolov) roztoku metyl-2-(N-(2bróm-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-etylamino)-6-metyl-4-pyrimidínkarboxylát (príklad 18) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml). Reakčná zmes sa následne zahriala na -60’C a miešala 4 hodiny. Do reakčnej zmesi sa pridal nasýtený vodný roztok NaHCOg a reakčná zmes sa ohriala na teplotu okolia a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa dvakrát premyli vodou, vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal tmavohnedý olejový produkt, ktorý po vyčistení stĺpcovou chromatografiou (etylacetát :hexány (1:1)) poskytol titulný produkt vo forme hnedej pevnej látky (950 mg, 85% výťažok, Rf=0,43 );
Teplota topenia 97-98,5°C
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz)
8,0 (s, 1H)
7,60 (S,1H)
7.4- 7,2 (m, 4H, J = 6) 3,05-2,9 (m, 1H)
2,8-2,7 (m, 1H)
2,6 (Šir. S 3H)
1.4- 1,2 (m, 9H)
Cl-Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
209
Vypočítané: 445,0698 (M+H), Nájdené: 445,0699;
Elementárna analýza: C20H21BrN4S
C(%) H(%) N(%) Br(%) s( %)
Vypočítané: 54,05 4,73 12,61 18,02 7, 21
Nájdené: 53,86 4,66 12,53 18,20 7, 46.
Príklad 87
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(2-imidazolyl)karbonyl)-6-metylpyrimidínamín
Roztok hexánov obsahujúci n-butyllítium (2,4 M,
2,1 ml, 5) sa po kvapkách pridal pri teplote -78°C v dusíkovej atmosfére do 0,63 g ( 5,0 mmolov) roztoku l-(dimetylaminometyl)imidazolu v 50 ml bezvodého dietyléteru a svetle žltá suspenzia sa miešala 1 hodinu pri teplote -78’C. Do reakčnej zmesi sa naraz pridalo 1,47 g (5 mmolov) roztoku metyl-2-(N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etylamino)-6-metyl 4-pyrimidínkarboxylátu (príklad 18) a reakčná zmes sa zahriala na izbovú teplotu a miešala sa 23 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridával IN roztok HC1, kým uvedená zmes nedosiahla pH = 1 a reakčná zmes sa miešala ďalšie 4 hodiny. Potom sa reakčná zmes alkalizovala 3N roztokom NaOH až do pH = 10 a následne trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získala hnedá olejová pevná látka, ktorá po prečistení stĺpcovou chromatografiou (chloroform: metanol (9:1)) poskytla titulný produkt, žlté sklo (900 mg, 42% výtažok, Rf=0,43);
Teplota topenia 75-76°C
210
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
12,2-12,1 (m, 1H)
7,7 (d, 1H, J = 1) 7,45-7,35 (m, 2H)
7,3-7,2 (m, 2H)
6,55 (šir. s, 1H)
4,3 (sextet, 1H, J = 7)
3,8 (sextet, 1H, J = 7)
3,05 (septet, 1H J = 7)
2,65 (šir. s, 3H)
1,4 (d, 6H, J = 7)
1,3 (t, 3H, J = 7);
Cl-Hmotnostná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané 428,1086 (M+H),
Nájdené: 428,1089;
Elementárna analýza:
c(%) H(%) N(%) Br(%)
Vypočítané: 56,08 5,18 16,35 18,66
Nájdené: 56,20 5,10 15,88 18,73.
Príklad 88
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(5-indolylkarbonyl) 6-metylpyrimidínamín
Do suspenzie hydridu sodného (35% olej, 0,16 g,
1,4 mmoly) premytej hexánmi a dvakrát dekantovanej v 5 ml
211 bezvodého éteru, ochladenej na 0°C v dusíkovej atmosfére sa pridal roztok 5-brómindolu (0,27 g, 1,4 mmolov) v bezvodom étere. Po 30 minútovom miešaní sa reakčná zmes ochladila na teplotu -78°C a previedla pomocou trubice do predchladenej (-78°C) zmesi t-butyllítia (1,7 M v pentáne, 1,6 ml, 2,7 mmolov) v 5 ml suchého éteru. Výsledná biela suspenzia sa miešala pri -78°C počas 30 minút a po ukončení tohto času sa po kvapkách pridal roztok metyl-2-N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etylamino)-6-metyl -4-pyrimidínkarboxylátu (príklad 18) (0,5 g, 1,25 mmolu) v 5 ml bezvodého éteru. Po ochladení reakčnej zmesi spôsobom opísaným v príklade 87 sa táto zmes trikrát extrahovala etylacetátom. Organické vrstvy sa dvakrát premyli nasýteným roztokom NaHC03, sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal tmavohnedý olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (etylacetát:hexány (1:4)) poskytol titulný produkt vo forme svetlohnedej pevnej látky (140 mg, 24% výťažok, Rf=0,2);
Teplota topenia 77-79°C
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, 300 MHz, 900°C)
11.60- 11,35 (šir. S, 1H) 8,30 (s, 1H)
7,75 (dd, 1H, J = 8,1)
7,55 (d, 1H, J = 1)
7,4-7,35 (m, 2H)
7,35-7,25 (m, 2H)
6,9 (s, 1H)
6.60- 6,55 (m, 1H)
4,1-3,7 (m, 2H)
2,95-2,8 (m, 1H)
212
2,4 (šír. s, 3H) 1,25-1,1 (m, 9H);
Elementárna analýza: (C25H25BrN4°)
c(%) H(%) N(%) Br(%)
Vypočítané: 62,90 5,28 11,74 16,74
Nájdené: 63,13 5,60 11,37 16,80.
Príklad 89
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(4-fluórfenyl)karbonyl)-6-metylpyrimidínamín
Do suspenzie Ν,Ο-dimetylhydroxyamínhydrochloridovej soli (1,46 g, 15 mmolov) v benzéne (20 ml) pri 5-10°C v dusíkovej atmosfére sa po kvapkách pridal roztok trimetylalumínia v toluéne (2M, 7,5 ml, 15 mmolov) a uvedená reakčná zmes sa následne 1 hodinu zahrievala na teplotu okolia. Reakčná zmes sa previedla do ďalšieho lievika a po kvapkách pridala do roztoku metyl-2-Ν-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)N-etylamino)-6-metyl -4-pyrimidínkarboxylátu (príklad 18) (2,25 g, 5,73 mmolu) v benzéne (40 ml). Reakčná zmes sa varila pod spätným chladičom za stáleho miešania 16 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa uvedená zmes naliala do 5% roztoku HCl (100 ml), zmiešala a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal hnedý olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (etylacetát:hexány (1:1)) poskytol N-(2-bróm-4-(1metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(N-metyl-N-metoxykarboxamid)-6metylpyrimidínamín (1,0 g, 41% výtažok, Rf=0,4);
213
Cl-Hmotnosťná spektrometria: 421,423 (M+H).
Nespracovaný amid sa rozpustil v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml). Do reakčnej zmesi sa po kvapkách pridal roztok 4-fluórfenylmagnéziumbromidu v étere (2M, 1,25 ml,
2,5 mmolov) a reakčná zmes sa miešala počas 22 hodín. Po ubehnutí tohto času sa ochladila naliatím do IN roztoku NaOH (50 ml). Vodný roztok sa trikrát extrahoval pomocou etylacetátu. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal oranžovožltý olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (etylacetát:hexány (1:9)) poskytol titulný produkt vo forme žltej pevnej látky (700 mg, 65% výťažok,
Rf=0,5);
Teplota topenia 70°C
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
8,3-8,05 (m, 2H)
7,55 (d, 1H, J = 1)
7.2- 6,75 (m, 5H)
4,85-4,7 (m,lH)
4.3- 4,15 (m, 1H)
2,95 (septet, 1H, J = 7)
2,5 (šir. s, 3H)
1.4- 1,15 (m, 9H)
Cl-Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané (C23H23BrN3O): 456,1087 (M+H),
Nájdené: 456,1084.
214
Príklad 90
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-karboxy-6-metylpyrimidínamín
Zmes metyl-2-Ν-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl amino)-6-metyl-4-pyrimidínkarboxylátu (príklad 18) (10 g, mmolov), etanolu (100 ml) a IN roztoku NaOH (250 ml) sa miešala 18 hodín pri refluxnej teplote. Po jej ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes dvakrát zahustila za vákua a okyslila koncentrovaným roztokom HCl. Po okyslení sa extrahovala chloroformom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získala svetlohnedá pevná látka (9,0 g, 95% výťažok);
Teplota topenia 102-104C
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
7,55 (d, 1H, J = 1)
7,25-7,20 (m, 2H)
7,15 (d, : 1H, J =
4,30-4,10 (m, 1H)
3,88-3, ,7 (m, 1H)
3,00-2,85 (m, 1H)
2,55 (šir • s, 3H)
2,30 (šir • s, 1H)
1,30 (d, 6H, J = 7)
1,20 (t, 3H, J = 7);
Cl-Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané (C17H20BrN30): 378,0817 (M+H);
Nájdené: 378,0813.
215
Príklad 91
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-acetyl-6-metylpyrimidínamín
4,9 g (19,6 mmolu) ceriumtrichloridu sa sušilo pri teplote 180°C za vákua a za stáleho miešania vyvolaného magnetickým miešadlom 4 hodiny. Po jeho ochladení na izbovú teplotu a umiestnení do dusíkovej atmosféry sa získaná pevná látka miešala ďalších 16 hodín v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu.
Roztok 3,7 g (9,8 mmolov) N-(2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-karboxy-6-metylpyridínamínu v 25 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa ochladil za stáleho miešania v dusíkovej atmosfére na teplotu -78’C. Do získaného roztoku sa po kvapkách pridalo 7 ml (1,4 M, 9,8 mmolov) roztoku metyllítia v étere a výsledná reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote -78’C. Potom sa do reakčnej zmesi pridala pomocou kanyly suspenzia ceriumtrichloridu a v miešaní zmesi sa pokračovalo ďalších 5 hodín. Potom sa do zmesi po kvapkách pridalo 7 ml (1,4M, 9,8 mmolov) roztoku metyllítia v étere a reakčná zmes sa postupne zahrievala 16 hodín na izbovú teplotu. Po ochladení uvedenej reakčnej zmesi na teplotu -78’C, sa zmes ochladila pomocou IN roztoku HCl a zahriala na izbovú teplotu. Výsledná zmes sa trikrát extrahoval etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal oranžovožltý olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (etylacetát:hexány (1:4)) poskytol titulný produkt, ako olej (2,5 g, 68% výťažok, Rf= 0,5);
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
216
7,55 (d, 1H, J = 1)
7,25-7,15 (m, 2H)
6,95 (s, 1H)
4,30-4,10 (m, 1H)
3,90-3,70 (m, 1H)
3,00-2,85 (m, 1H)
2,80-2,05 (m, 6H)
1,35-1,20 (m, 9H);
C1-Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané (C18H22BrN3°): 376,1024 (M+H),
Nájdené: 376,1042.
Príklad 92
N-(2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(hydroxy-3-pyridylmetyl)-6-metyl-pyrimidínamín (XU472)
0,11 g (2,8 mmolov) bórhydridu sodného sa pridalo do roztoku 0,6 g (1,4 mmolu) N-(2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl) N-etyl-4-(3-pyridylkarbonyl)-6-metyl-pyrimidínamínu v 5 ml etanolu. Po 71 hodinovom miešaní sa reakčná zmes zahustila za vákua, ošetrila IN roztokom NaOH a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa premyli solankou, sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal bezfarbý olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (chloroform:metanol (9:1)) poskytol titulný produkt ako olej (600 mg, 96% výťažok,
Rf=0, 4);
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
217
8,65-8,45 (m, 2Ή)
7,55 (Šír. S, 2Ή)
7.3- 7,1 (m, 2H)
6,25-6,15 (m,lH)
5,7-5,5 (m, 0,5H)
5.45- 5,3 (m, 0,5H) 5,15-4,95 (m,lH)
4.3- 4,1 (m,lH)
3,9-3,7 (m, 1H)
3,0-2,85 (m, 1H)
2.45- 2,2 (m, 3H)
2.3- 2,2 (m, 1H)
1,35-1,2 (m, 9H);
Cl-Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané (c22H25BrN4O): 441,1290 (M+H),
Nájdené: 441,1274.
Príklad 93
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(4-(metoxyfenyl)3-pyridylhydroxymetyl)-6-metylpyrimidínamín
Roztok 4-brómanizolu (0,2 g, 1,1 mmolu) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa ochladil za stáleho miešania pod dusíkovou atmosférou na teplotu -78°C. Do tohto ochladeného roztoku sa po kvapkách pridal roztok t-butyllítia v pen táne (1,7 M, 1,4 ml, 2,4 mmolov) a reakčná zmes sa miešala 0,5 hodiny. Ďalej sa do reakčnej zmesi po kvapkách pridal roztok N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(3-pyridylkarbonyl)-6-metyl-pyrimidínamínu (0,45 g, 1 mmol) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa postupne ohrievala dlhšie než 18 hodín na izbovú teplotu. Potom sa reakčná
218 zmes naliala do nasýteného roztoku NH4C1 a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (etylacetátihexány (4:1)) poskytol titulný produkt ako svetlohnedé sklo (170 mg, 31% výťažok, Rf=0,2);
Teplota topenia 68-70°C;
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
8.6- 8,4 (m,2H)
7.7- 7,5 (m, 1H)
7,5 (s, 1H)
7.25- 7,05 (m,6H)
6.95- 6,75 (m, 2H)
6.25- 6,2 (m, 1H)
5,85-5,7 (m, 1H)
4.25- 4,05 (m, 1H)
3,8 (šir. S, 3H)
3.95- 3,75 (m, 1H)
3,00-2,8 (m, 1H)
2,45-2,1 (šir. s, 3H) 1,35-1,15 (m, 9H);
Cl-Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané (^29Η31ΒγΝ4°2^: 547,1709 (M+H),
Nájdené: 547,1709.
Príklad 94
N-(2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(3-pyrazolyl)-6metyl-pyrimidínamín vo forme hydrochloridovej soli
219
0,08 g (3,5 mmolov) sodíka sa pridalo za stáleho miešania do 20 ml metanolu. Potom, ked sodík zreagoval sa do reakčnej zmesi pridal roztok 1,0 g (2,67 mmolov) N-(2-bróm4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-acetyl-6-metylpyrimidínamínu v 5 ml metanolu a reakčná zmes sa 5 minút miešala. Ďalej sa pridalo Goldsovho reagenčné činidlo ((dimetylaminometylénaminometylén))dimetylamóniumchlorid (0,66 g, 4 mmoly) a v miešaní zmesi sa pokračovalo ďalších 19 hodín. Uvedená reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v chloroformu. Získaný roztok sa premyl nasýteným roztokom NaHCO3, vysušil nad síranom horečnatým a po odfiltrovaní rozpúšťadla za vákua sa získala hnedá pevná látka, ktorá po triturácii hexánmi poskytla N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)N-etyl-4-(3-dimetylaminopropenoyl)-6-metyl-pyrimidínamín ako žltú pevnú látku (700 mg);
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
7,9-7,65 (šir . s 1H)
7,5 (s, 1H)
7,25-7,2 (m, 2H)
7,15 (S, 1H)
6,1-5,8 (šir. s 1H)
4,3-4,15 (m, 1H)
3,9-3,75 (m, 1H)
3,2-3,0 (šir. s, 3H)
3,0-2,85 (m, 1H)
2,8-2,6 (šir. S, 3H)
2,5-2,3 (šir. s, 3H)
1,35-1,2 (m, 9H) t
Cl-Hmotnosťná spektrometria: 431,433 (M+H).
220
Roztok hore uvedeného vinylogového amidu a bezvodého hydrazínu (0,15 g, 4,7 mmolov) v 15 ml toluénu sa miešal 16 hodín pri refluxnej teplote pod dusíkovou atmosférou. Uvedená reakčná zmes sa naliala do vody a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromá tograf iou (éter) poskytol titulný produkt vo forme jeho voínej bázy, ako svetložlté sklo (600 mg, 59% celkový výťažok, Rf=0,4);
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC15, 300 MHz):
7,6 (s, IH)
7,55 (s, IH)
7.3- 7,2 (s,2H)
6,8 (S, IH)
6,75-6,6 (Šír. S, IH)
4.3- 4,,15 (m, IH)
3,9-3,7 (m, IH)
3,0-2,85 (m, IH)
2,5-2,2 (šir. S, 3H)
1,3 (d, 6H, J = 8)
1,25 (t, 3H, J = 8);
Cl-Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané (^<^228*^5): 399,1137 (M+H) ,
Nájdené: 399,1140.
Uvedená voíná báza sa rozpustila v étere prebytočným množstvom IN roztoku HCI v étere. Výsledná zrazenina sa zobrala a premyla značným množstvom éteru. Po vysušení vo
221
vákuu sa získal 72% výtažok) titulný produkt vo forme prášku (500 mg,
Teplota topenia 235-237 °C
Nukleárne magnetickorezonančné : spektrum: (DMSO-d6, 300 MHz
7,9-7,7 (m, 1H)
7,6 (s, 1H)
7,4-7,3 (m, 2H)
7,2 (s, 1H)
7,05-6, 85 (m, 1H)
4,3-4,1 (m, 1H)
3,85-3, 65 (m, 1H)
3,05-2, 9 (m, 1H)
2,41-2, 1 (šir. m, 3H)
1,25 (d , 6H, J == 8)
1,2 (t, 3H, J = 8) 9
Elementárna analýza:
(C19H22BrN5HC1)
c(%) H(%) N(%) Br(%) C1(%)
Vypočítané: 52,75 5,31 16,03 18,29 8,12
Nájdené: 52,53 5,28 15,93 18,44 8,17.
Príklad 95
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(1-aminoetyl)-6metylpyrimidínamín
Zmes N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-acetyl6-metyl-pyrimidínamín (0,5 g, 1,33 mmolu), amóniumacetát (1,1 g, 14 mmolov), kyanobórhydrid sodný (59 mg, 0,9 mmolu) a metanol (5 ml) sa miešala pri izbovej teplote 90 hodín. Po
222 ubehnutí uvedeného času sa zmes okysľovala koncentrovaným roztokom kyseliny chlorovodíkovej až do okamihu, kým sa roz tok stal kyslý (dosiahol pH = 2), potom sa reakčná zmes zahustila za vákua. Zvyšok sa zhromaždil vo vode, alkalizoval koncentrovaným roztokom NaOH a trikrát extrahoval éterom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (etylacetát:hexány (1:1), potom chloroform:metanol:NH4OH (95:5:0,5)) poskytol (1) N-(2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl)-Netyl-4-(1-aminoetyl)-6-metylpyrimidínamín (80 mg, 16% výťažok, Rf=0,34 (etylacetát:hexány (1:1)) a (2) titulnú zlúčeninu ako hnedý olej (180 mg; 36% výťažok, Rf=0,34 (chloroform :metanol:NH4OH (95:5:0,5));
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
7,5 (d, 1H, J= 1)
7,2-7,1 (m, 2H)
6,4 (S, 1H)
4,25-4,0 5 (m, 1H)
3,9-3,65 (m, 2H)
3,0-2,85 (m, 1H)
2,4-2,2 (šir. m, 3H)
1,9-1,6 (šir. m, 3H)
1,3 (d, 6H, J = 8)
1,2 (t, 3H, J = 8);
Cl-Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané (C18H25BrN4): 377,1341 (M+H)
Nájdené: 377,1330.
223
Príklad 96
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(2-(4-tetrazolyl)1metyletyl)-6-metylpyrimidínamín
Zmes N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(1-hydroxyetyl)-6-m etylpyrimidínamínu (1,1 g, 2,7 mmolov), trietylamín (1,5 ml, 11 mmolov) a dichlórmetán (15 ml) sa miešala pri 0°C pod dusíkovou atmosférou. Po kvapkách sa pridal metánsulfonylchlorid (364 mg, 3,3 mmolov) a reakční zmes sa miešala ďalšie 1,5 hodiny. Výsledný zakalený roztok sa postupne premyl ladovo studeným IN roztokom HCI, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom NaCl. Sušenie nad síranom horečnatým, filtrácia a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)N-etyl-4-(1-metánsulfonyloxyetyl)-6-metylpyrimidínamín ako číry bezfarbý olej (1,0 g);
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
7,5 (d, 1H, J = D
7,25-7,1 (m, 2H)
6,55 (s, 1H)
4,3-4,05 (m, 1H)
3,85-3,6 (rn, 1H)
3,0-2,5 (m, 4H)
2,5-2,05 (šir. m , 3H)
1,3 (d, 6H, J = 8)
1,2 (t, 3H, J = 8);
Cl-Hmotnosťná spektrometria: 456,458 (M+H).
Nespracovaný mezylát sa zmiešal s kyanidom sodným (0,54 g, 11 mmolov) v N,N-dimetylformamide (DMF) (20 ml) a získaná zmes sa miešala 67 hodín pri refluxnej teplote.
224
Po jej ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes naliala do 200 ml vody, zmiešala a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (etylacetát:hexány (1:9)) poskytol N-(2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(1-kyanoetyl)-6-metyl-pyrimidínamín ako olej (440 mg, Rf=0,24);
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
7,5 (d, 1H, J = 1)
7,25-7,1 (m, 2H)
6,65-6,55 (m, 1H)
4.3- 4,05 (m, 1H)
3,9-3,5 (m, 2H)
3,0-2,85 (m, 1H)
2,55-2,0 (šir. m, 3H) 1,8-1,4 (Šir. m, 3H)
1.4- 1,1 (m, 9H);
Cl-Hmotnosťná spektrometria: 387, 389 (M+H).
Zmes nespracovaného kyanidu, azidu sodného (600 mg, 9 mmolov), chloridu amónneho (492 mg, 9 mmolov) a DMF (20 ml) sa miešala pri 100 až 105°C počas 112 hodín. Po jej ochladení na izbovú teplotu sa uvedená reakčná zmes naliala do 200 ml vody, alkalizovala pomocou IN roztoku NaOH (pH>10) a trikrát extrahovala chloroformom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (chloroform:metanol (9:1)) poskytol hnedú pevnú látku (Rf=0,22), ktorá rekryštalizáciou z éteru poskytla titulný produkt ako bielu pevnú látku (35 mg, 3% celkový výťažok);
225
Teplota topenia 127-129°C;
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 400 MHz):
7,75 (s, 0,4H)
7,7 (s, 6H)
7.45 (d, 0,6H, J = 8)
7.4 (d, 0,4H, J = 8)
7.3- 7,2 (m, 2H)
6.5 (s, 0,4H)
6,48 (s, 0,6H)
4.28- 4,0 (m, 1,4H)
4.28- 4,18 (m, 0,6H) 3,94-3,82 (m, 0,6H) 3,8-3,7 (m, 0,4H)
3,1-3,0 (m, 1H)
2.45 (s, 3H)
1.5 (d, 3H, J = 8)
1.4- 1,3 (m, 5H)
1,3-1,2 (m, 4H);
Cl-Hmotnostná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
430,1355 (M+H); 430,1347.
Príklad 97
2-(N-(2-bróm-4-(2-propyl)fenyl)amino)-4-karbometoxy-6-metyl pyrimidín
Zmes 2-chlór-4-karbometoxy-6-metylpyrimidínu (47,0 g, 252 mmolov) a 2-bróm-4-(2-propyl)anilínu (54,0 g, 252 mmolov) v 400 ml dioxánu sa miešala pri refluxnej teplo
226 te 20 hodín pod dusíkovou atmosférou. Po ubehnutí tohto času sa reakčná zmes ochladila na teplotu okolia a zahustila v rotačnom odparovači. Zvyšok sa spracoval nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a trikrát extrahoval etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal červený olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatograf iou (etylacetát:hexány (1:1)) poskytol titulný produkt ako nespracovaný olej, ktorý po rekryštalizácii zo zmesi éter-hexány odfiltrovaní a vysušení za vákua poskytol titulnú zlúčeninu ako pevnú látku (42,8 g, 47% výťažok);
Teplota topenia 75-76°C;
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
8.4 (d, 1H J = 8)
7,65 (šir. s 1H)
7.4 (d, 1H, J = 1)
7,3 (s, 1H)
7,2 (dd, 1H,J = 8) 4,0 (s,3H) 2,85 (septet, 1H, J = 7)
2.5 (šir. s, 3H)
1,25 (d, 6H, J = 7);
Elementárna analýza:
(C16H18BrN3°2)
C<%)
Vypočítané: Nájdené:
52,76
52,71
H(%)
4.98
4.99
N(%)
11,54
11,38
Br(%)
21,94
21,83.
Príklad 98
227
2-(N-(2-bróm-4-(2-propyl)fenyl)-N-etylamino)-4-karbometoxy6-metylpyrimidín
Do hydridu sodného (60% v oleji, 4,8 g, 120 mmolov), premytého dvakrát hexánmi (50 ml) a dekantovaného bezvodým tetrahydrofuránom (150 ml) pri izbovej teplote pod dusíkovou atmosférou sa po častiach v priebehu 30 minút vmiešal 2-(N-(2bróm-4-(2-propyl)fenylamino)-4-karbometoxy-6-metylpyrimidín (42,8 g, 118 mmolov). Po opadnutí vývoje plynu, sa do uvedenej reakčnej zmesi pridal jódetán (31,2 g, 16 ml, 200 mmolov) a zmes sa ohrievala na teplotu spätného toku a miešala 24 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes bezpečne ochladila vodou a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa dvakrát premyli vodou, sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal hnedý olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (éter:hexány (1:1)) poskytol dve frakcie: (1) 2-(N-(2bróm-4-(2-propyl)fenylamino)-4-karbometoxy-6-metylpyrimidín (4,6 g, 11% výťažok, Rf=0,8) a (2) titulný produkt ako nespracovaný surový olej (20 g, Rf = 0,7).
Titulný produkt sa rekryštalizoval z hexánov a vysušil sa za vákua, čím poskytol pevnú látku (18,0 g, 39% výťažok) ;
Teplota topenia 81-82°C;
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
7,5 (šir. s, 1H)
7,25 (d, 1H, J = 7)
7,15 (d, 1H J = 7)
7,1 (s, 1H)
4,3-4,1 (m, 1H)
4,05-3,75 (m, 4H)
228
2,95 (septet, 1H, J = 7)
2.3 (šir. s, 3H)
1.3 (d, 6H, J = 7)
1,25 (t, 3H, J = 7);
Cl-Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané 392,0974 (M+H),
Nájdené: 392,0960.
Príklad 99
Morfolínový amid kyseliny 2-(N-(2-bróm-4-(2-propyl)fenyl)N-etylamino)-6-metylpyrimidín-4-karboxylovej
Do hydridu sodného (60% v oleji, 0,24 g, 6,0 mmolov) , premytého dvakrát hexánmi a dekantovaného a suspendovaného v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal morfolín (0,52 g, 6,0 mmolov) a uvedená reakčná zmes sa zahriala na teplotu spätného toku a miešala 1 hodinu. Reakčná zmes sa následne ochladila na teplotu okolia a pridal sa do nej 2(N-(2-bróm-4-(2-propyl)fenyl)-N-etylamino)-4-karbometoxy-6metylpyrimidín (2,0 g, 5,1 mmolu) a v miešaní sa pokračovalo ďalších 26 hodín. Získaná reakčná zmes sa naliala do IN roztoku NaOH, miešala a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (éter) poskytol titulný produkt ako pevnú látku (900 mg, 39% výtažok) ;
Teplota topenia 145°C;
229
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
7,5 (d, 1H, J = 1)
7,2 (dd, 1H, J = 7,1)
7,1 (d, 1H, H = 7)
6.8 (Šir. S, 1H)
4,3-4,15 (m, 1H)
3,9-3,3 (m, 11H)
3,1-3,0 (m, 1H)
2.9 (septet, 1H, J = 7);
Elementárna analýza:
(C21H27BrN4°2)
c(%) H(%) N(%) Br(%)
Vypočítané: 56,38 6,08 12,52 17,86
Nájdené: 56,07 6,05 12,29 18,08.
Príklad 100
2-(N-(2-bróm-4-(2-propyl)fenyl)-N-etylamino)-4-(morfolínmetyl)-6-metylpyrimidín
Do roztoku morfolínamidu kyseliny 2-(N-(2-bróm-4(2-propyl)fenyl)-N-etylamino)-6-metylpyrimidín-4-karboxylovej (750 mg, 1,72 mmolu) v 1,4 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou pridal po kvapkách roztok boránu v tetrahydrofuráne (IM, 3,6 ml, 3,6 mmolov) a výsledná reakčná zmes sa zahrievala 20 hodín na teplotu spätného toku. Po ochladení na izbovú teplotu sa do zmesi pomaly pridalo 3,5 ml kyseliny octovej a zmes sa opäť zahrievala ďalších 30 minút na teplotu spätného toku. Po ochladení na teplotu okolia sa výsledná reakčná zmes naliala do 3N roztoku NaOH a trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, pre230 filtrovali a zahustili za vákua, čím sa získal olejový produkt, ktorý po prečistení stĺpcovou chromatografiou (etylacetát) poskytol titulný produkt ako olej (300 mg, 39% výta žok, Rf=0, 3);
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz):
7,5 (s,lH)
7,2 (d, IH, J = 7)
7,15 (d , IH, J = 7)
6,5 (S, IH)
4,3-4,1 (m, IH)
3,8-3,6 (m, 7H)
3,5-3,3 (m, 2H)
2,9 (se; ptet, IH, J = 7)
2,55-2, 35 (šir. m, 3H)
2,35-2,25 (m, 2H)
1,3 (d, 6H, J = 7)
1,2 (t, 3H, J = 7);
Cl-Hmotnosiná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané: 433,1603 (M+H),
Nájdené: 433,1586.
Príklad 101
9[2-bróm-4(2-propyl)fenyl]-2-metyl-6-chlórpurín
Časť A: 40 ml dymivej kyseliny dusičnej sa pridalo po častiach do 4,6-dihydroxy-2-metylpyrimidínu, ktorý sa chladil v reakčnej banke umiestnenej na lade. Po pridaní celého objemu hore uvedenej zložky sa reakčná zmes miešala
231 ďalších 60 minút nad ladom a ďalších 60 minút pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa následne naliala nad íad (60 g) a íad sa nechal roztopiť. Filtráciou sa z reakčnej zmesi izolovala svetloružová pevná látka, ktorá sa následne omyla 50 ml studenej vody. Získaná pevná látka sa cez noc sušila vo vákuovej peci a získaný výťažok predstavoval 22,6 g produktu .
Časť B: Do 125 ml oxychloridu fosforečného sa postupne pridal po častiach najprv produkt z časti A (pod dusíkovou atmosférou) a následne N,N-dietylanilín (25 ml) a výsledná reakčná zmes sa varila 150 minút pod spätným chladičom a potom sa ochladila na izbovú teplotu. Po ochladení sa reakčná zmes naliala nad íad (750 g) a miešala 1 hodinu. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (4 x 400 ml) a extrakty sa zlúčili. Získané extrakty sa premyli 300 ml solanky a organická vrstva sa sušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila za vákua, čím sa získala hnedá pevná látka (21,51 g).
Časť C: Produkt z časti B (3,0 g) sa pridal do kyseliny octovej (5,5 ml) a metanolu (25 ml). Tento roztok sa pridal k práškovému železu (3,0 g) a reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote 60 až 65°C. Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a produkt sa prefiltroval. Filtrát sa stripoval na hnedú pevnú látku, ktorá sa trikrát extrahovala etylacetátom (3 x 100 ml). Zlúčené organické vrstvy sa premyli NaOH (IN, 2 x 100 ml), vodou (100 ml) a solankou (100 ml), sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získalo 2,13 g jantárovej (žltohnedej) tekutiny, ktorá po ochladení prešla na pevnú látku.
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ 178.
232
Časť D: Produkt z časti C (2,0 g), 2-bróm-4-izopro pylanilín (2,4 g) a diizopropyletylamín (1,52 g) sa zmiešal a reakčná hmota sa zahrievala 25 minút na teplotu 160°C. Čistenie reakčnej hmoty flash chromátografiou (CH2Cl2:MeOH, 50:1, silikagél) nasledované stripovaním frakcií obsahujúcich produkt poskytlo 1,45 g belastej pevnej látky.
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ 356.
Časť E: Produkt z časti D (1,32 g), trietylortofor miát (10 ml) a bezvodá kyselina octová (10 ml) sa zmiešali v dusíkovej atmosfére a varili pod spätným chladičom 4,5 ho diny. Reakčná zmes sa redukovala na olej a pridalo sa 50 ml vody. Získaná vodná zmes sa alkalizovala (pH=8) pevným uhli čítanom sodným a extrahovala trichlórmetánom (3 x 80 ml). Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získal žltohnedý olejový produkt (1,63 g), ktorý po prečistení flash chromatografiou (CH2C12:MeOH, 50:1, silikagél) poskytol svetlé jantárové sklo 9[2-bróm-4(2-propyl)fenyl]-2-metyl-6-chlórpurínu (0,94 g).
Teplota topenia 49-52°C,
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ 367.
Príklad 102
9[2-bróm-4(2-propyl)fenyl]-2-metyl-6-morfolínpurín
9[2-bróm-4(2-propyl)fenyl]-2-metyl-6-chlórpurín (1,3 g) a morfolín (10 ml) sa zmiešali pod dusíkom a varili 6 hodín pod spätným chladičom. Získaná reakčná zmes sa zahustila pomocou rotačného odparovača a zvyšok sa čistil
233 flash chromatografiou (CH2CI2:MeOH, 50:1, silikagél), čím sa získalo 0,54 g žltej pevnej látky.
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ 416, 418.
Príklad 103
9[2-bróm-4(2-propyl)fenyl]-8-aza-2-metyl-6-chlórpurín
Časť A: 40 ml dymivej kyseliny dusičnej sa pridalo po častiach do 4,6-dihydroxy-2-metylpyrimidínu, ktorý sa chladil v reakčnej banke umiestnenej na lade. Po pridaní celého objemu hore uvedenej zložky sa reakčná zmes miešala ďalších 60 minút nad ľadom a ďalších 60 minút pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa následne naliala nad lad (60 g) a ľad sa nechal roztopiť. Filtráciou sa z reakčnej zmesi izolovala svetloružová pevná látka, ktorá sa následne omyla 50 ml studenej vody. Získaná pevná látka sa cez noc sušila vo vákuovej peci a získaný výťažok predstavoval 22,6 g produktu .
Časť B: Do 125 ml oxychloridu fosforečného sa postupne pridal po častiach najprv produkt z časti A (pod dusíkovou atmosférou) a následne N,N-dietylanilín (25 ml) a výsledná reakčná zmes sa varila 150 minút pod spätným chladičom, potom sa ochladila na izbovú teplotu. Po ochladení sa reakčná zmes naliala nad ľad (750 g) a miešala 1 hodinu. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (4 x 400 ml) a extrakty sa zlúčili. Získané extrakty sa premyli 300 ml solanky a organická vrstva sa sušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila za vákua, čím sa získala hnedá pevná látka (21,51 g).
Časť C: Produkt z časti B (6,5 g) sa pridal do kyseliny octovej (11 ml) a metanolu (50 ml). Tento roztok sa
234 pridal k práškovému železu (6,0 g) a reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote 60 až 65°C. Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a produkt sa prefiltroval. Filtrát sa stripoval na hnedú pevnú látku, ktorá sa trikrát extrahovala etylacetátom (3 x 100 ml). Zlúčené organické vrstvy sa premyli NaOH (IN, 2 x 100 ml), vodou (100 ml) a solankou (100 ml), sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získalo 4,75 g jantárovej (žltohnedej) tekutiny, ktorá po ochladení prešla na pevnú látku.
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ 178.
Časť D: Produkt z časti C (4,75 g), 2-bróm-4-izopropylanilín (5,71 g) sa zmiešali a reakčná hmota sa zahrievala 60 minút na 140°C. Reakčná hmota sa suspendovala v CH2C12 (300 ml) a uvedený organický roztok sa premyl NaOH (IN, 3 x 250 ml) a solankou (250 ml). Výsledná organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a stripovala na tmavú tekutinu (9,38 g). Čistenie tejto tekutiny flash chromatografiou (CH2Cl2:MeOH, 50:1, silikagél) poskytlo 6,27 g svetločervenej tekutiny.
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ 356.
Časť E: Produkt z časti D (2,0 g), sa pridal do kyseliny octovej (50%, 20 ml) a do získanej zmesi sa po kvapkách pri izbovej teplote pridali 2,0 ml dusitanu sodného (0,407 g) v o vode (2,0 ml). Po 4,25 hodinách sa reakčná zmes prefiltrovala a zobraná pevná zložka sa čistila flash chromatografiou (CH2C12:MeOH, 50:1, silikakél), čím sa získalo 0,75 g oranžového oleja 9[2-bróm-4(2-propyI)fenyl]8-aza-2-metyl-6-chlórpurínu.
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ 368.
235
Príklad 104
9[2-bróm-4(2-propyl)fenyl]-8-aza-2-metyl-6-morfolínpurín
1,34 g 9[2-bróm-4(2-propyl)fenyl]-8-aza-2-metyl-6chlórpurínu a 10 ml morfolínu sa zmiešali pod dusíkom a varili pod spätným chladičom 2,5 hodiny, potom sa do reakčnej zmesi pridalo 200 ml CH2C12 a výsledný roztok sa premyl dvakrát 100 ml vody a 100 ml solanky. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým, zahustila v rotačnom odparovači a zvyšok sa čistil flash chromatografiou (CH2C12:MeOH,
50:1, silikagél), čím sa získala žltá pevná látka (0,62 g).
Teplota topenia 145-148°C
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ 417, 419.
Príklad 105
2-N-(2,4-dimetyoxypyrimidín-5-yl)-N-etylamino)-4,6-dimetylpyrimidín
Čast A: Do 130 ml oxychloridu fosforečného a 32 ml Ν,Ν-dietylamínu sa pridalo 25 g 5-nitrouracilu a reakčná zmes sa varila 70 minút pod spätným chladičom pod dusíkom.
Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes naliala nad lad (600 g) a zmes sa miešala až do dosiahnutia izbovej teploty (60 min). Vodná vrstva sa extrahovala dietyléterom (4 x 300 ml). Extrakty sa zlúčili, premyli solankou (200 ml) a vysušili nad síranom horečnatým. Získaná organická vrstva sa stripovala, čím sa získalo 17,69 g oranžovočervenej tekutiny.
Časť B: Produkt z časti A (17,69 g) v 60 ml metanolu sa pridal po kvapkách do roztoku metoxidu sodného (30 %
236 hm., 38 ml), ktorý sa chladil v banke umiestnené v íadovom kúpeli. Po pridaní celého objemu hore uvedenej látky sa reakčná zmes miešala cez noc pri izbovej teplote a potom sa varila 4 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení na izbovú teplotu a po naliatí reakčnej zmesi nad lad (500 g) sa vytvorila biela zrazenina (10,38 g), ktorá sa izolovala filtráciou.
Časť C: Produkt z časti B (4,1 g) a Pd/C (10 % hm., 0,15 g) sa pridali do 70 ml etanolu, 10 ml metanolu a 1 ml vody v Parrovom reaktore. Získaná reakčná hmota sa spracovala pomocou vodíka, pričom spracovanie sa ukončilo vtedy, keď TLC (chromatografia na tenkej vrstve) analýza ukázala neprítomnosť východiskovej látky. Reakčná hmota sa sa odfiltrovala cez celit a filtrát poskytol po stripovaní bronzovo hnedú pevnú látku (3,32 g).
Časť D: Produkt z časti C (1,086 g) a 2--chlór-4,6dimetylpyrimidín (1,0 g) sa rozpustili v 50 ml tetrahydrofuránu pod dusíkom. Do výslednej reakčnej zmesi sa po častiach pridal hydrid sodný (0,336 g, 60% hm. disperzie v oleji). Po jeho pridaní sa reakčná zmes varila 5,5 hodiny pod spätným chladičom, po ubehnutí tohto času sa ochladila na izbovú teplotu. Potom sa z tejto zmesi filtráciou izolovala pevná látka. Filtrát sa zahustil a čistil pomocou flash chromatografie (CH2Cl2:MeOH, 50:1, silikagél), čím sa získalo 0,52 g pevnej látky.
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ 262.
Časť E: Produkt z časti D (2,0 g) a jódetán (1,49 g) sa rozpustili v 20 ml dimetylformamidu pod dusíkom. Do získaného roztoku sa po častiach pridal hydrid sodný (0,383 g, 60% hm. disperzia v oleji). Po pridaní sa pokračovalo v miešaní pri izbovej teplote ďalších 22 hodín. Do zmesi sa pri237 dalo 200 ml vody a zmes sa trikrát extrahovala etylacetátom (3 x 200 ml). Zlúčené extrakty sa premyli vodou (100 ml) a solankou (100 ml), vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a stripovali, čím sa získala jantárová tekutina 2-(N-(2,4-dimetyloxypyrimidín-5-yl)-N-etylamino)-4,6-dimetylpyrimidín (2,68 g).
Hmotnosťná spektrometria: (M+H)+ 290.
Celý rad hore opísaných zlúčenín môže byt premenený na soli pridaním zodpovedajúcej kyseliny do roztoku zlúčeniny v organickom rozpúšťadle. Výber hore uvedenej pridanej soli žiadnym spôsobom neobmedzuje rozsah vynálezu. Fyzikálne vlastnosti reprezentatívnych zlúčenín, ktoré je možné syntetizovať pri použití hore opísaných spôsobov, sú opísané v ďalej uvedených tabulkách 1 až 17. Označenie v záhlaví tabuliek synt. príkl.” označuje príklady syntézy 1 až 105. Označenie HS označuje údaje hmotnostnej spektrometrie.
238
Tabuľka 1
Synt.
Príkl. Príkl. . R1 R3 R4 X,X’ R5 t.t. °C
1x 1 ch3 ch3 ch3 Br, H CH3 120-121
2 ch3 ch3 ch3 ch3o, H CH3O112-113
3X ch3 ch3 alyl Br, H H 127-129
4X 2 ch3 ch3 ch3 Br, H iC3H7163-164
5 ch3 ch3 c2h5 Br, H H 94-95
6 ch3 morfolín ch3 Br, H CH3 40-42
7 ch3 ch3 c2h5 ch3,o,h CH30120-121
8 ch3 ch3 ch3 Br, H Br 101-103
9X 3 ch3 ch3 ch3 Br, H C2H5 126-127
10x ch3 ch3 c2h5 Br, H tC4H9191 -193
t
239
Príkl. R1 R3 R4 X,X’ R5
ch3 ch3 ch3 Br, H tC4H9 193-195
ch3 ch3 ch3 Br, H cf3 106-107
ch3 ch3 c2h5 Br, H cf3 125-130
ch3 ch3 ch3 CH3O, ch3o ch3o 145-146
ch3 ch3 ch3 ch3o, ch3o 115-116
4 ch3 morfolín c2h5 Br, H i'C3H7 219-222
ch3 morfolín- a lyl Br, H íC3H7 208-211
ch3 ch3 alyl Br, H nC4H9 116-118
ch3 ch3 C2H5 Br, H n G 4 H g 124-126
ch3 ch3 nC3H7 Br, H nC4H9 49-50
5 ch3 ch3 C2H5 Br, H iC3H7 151-153
ch3 ch3 C2Hs Br, H οϋεΗι i 170-172
ch3 c2h5 c2h5 Br, H i C 3 H 7 120-121
ch3 c2h5 C2Hs Br, H nC4H9 116-118
ch3 4-CHO- piperazín- c2h5 Br, H iC3H7 61-63
ch3 ch3 a lyl Br, H íC3H7 141-142
ch3 ch3 C2H5 I, H i C 3 H 7 149-150
ch3 cf3 C2H5 Br, H i C 3 H 7 kvapalina
6 ch3 ch3 c2h5 Br, H C2H4-OCH 3 117-119
7 ch3 4-morfolín- c2h5 I, H íC3H7 96-98
8 ch3 ch3 2- tiofén- ch3 c2h5 ch2cn Br, H Br, H i C3H7 íC3H7 95-97
9 ch3 ch3 ch2- Br, H íC3H7 146-148
cyklopropyl
240
Príklad Synt. Pŕíkl. R1 R3 R4 X,X’ R5
34 10 ch3 ch3 propar- gyi Br, H íC3H7 HS
35 11 ch3 ch3 c2h5 I, h C2H4-OCH3
36 gh3 ch3 c2h5 I, H ch2-och3
37x ch3 4- aJyloxypiperid ín-1 y! C2Hs Br, H íC3H7
38 ch3 morfolín C2Hs I, H ch2-och3
39 ch3 ch3 c2h5 CH3S,H ch2-och3
40 ch3 ch3 c2h5 (CH3)2N ch2-och3
-H
41 ch3 ch3 c2h5 CH3S,H iC3H7
42 ch3 ch3 c2h5 (CH3)2N iC3H7
43 ch3 ch3 c2h5 ch3s,h ch3s
44 ch3 ch3 c2h5 ch3s,h ch2-sch3
45 ch3 ch3 c2h5 Br, Br íC3H7
46 ch3 •fciomorfolín c2h5 Br, Br íC3H7
47 ch3 ch3 C2Hs I, H I
48 ch3 morfolín C2Hs I, H I
49x 12 H ch3 c2hs Br, H íc3h7 145-147
50 13 ch3 N(CH)3CH2- ch2oh C2Hs Br, H i’C3H7 VRHS
51x ch3 ch3 ch2ch3 ch3o, ch3
ch3o
52x ch3 ch3 ch3 H, H I 175-177
53x ch3 ch3 ch3 I, H H 164-166
54x ch3 ch3 ch3 cf3, H H
241
Synt.
Príklad Príkl. R1 R3 R4 X,X’ R5
55x ch3 ch3 CH2CH3 Br, H C2H4- och2ch3 127-129
56 14 ch3 iiomorfolín -S-oxid c2h5 I, H i’C3H7 52-55
57x 15 ch3 ch3 c2h5 Br, H O-ÍC3H7 HS
58 16 ch3 C(=O)-4- morfolín c2h5 Br, H íc3h7 145
59 17 ch3 CH2-4- morfolín c2h5 Br, H íC3H7 kvapalina
60 ch3 C(=O)-1- piperidiny I C2Hs Br, H ÍC3H7 107-108
61 18 ch3 C(=O)OCH3 c2h5 Br, H í'C3H7 81-82
62 ch3 C(=O)NH- cykiohexyl c2h5 Br, H íC3H7 115
63 19 ch3 C(=O)-(4- C2Hs Br, H i’C3H7 81-82
met yl)-1pipe raziny I
64* 20 ch3 ch3 C2Hs Br, H ch2-
65x 21 ch3 ch3 ch3 och3,h ch2oh ch3
66x ch3 ch3 C2Hs H, H íC3H7
67x cf3 ch3 C2Hs Br, H i C 3 H y
68x ch3 ch3 ch3 H, H I
69x ch3 ch3 ch3 CF3, H H
7OX ch3 ch3 ch2cn Br, H iC3H7
7Γ ch3 ch3 ch3 Br, H H
175-177
242
Príklad Synt. Pŕíkl. R1 R3 R4 X,X’ R5 t.t.,°c
72x ch3 (2-met oxy- met yl)-1 - pyr olyl ch3 Br, H H
73 22 ch3 4- c2h5 I, H iC3H7 51-53
•-LiomorfOlín
73x 22 ch3 4- C2Hs I, H íC3H7 234-236
tiomorfolfn
74 ch3 4-hydroxy- 1- piperidinyl c2h5 Br, H íC3H7 61-63
138 24 ch3 CH2OH ch3 Br, H íC3H7 olej, HS
139 25 ch3 ch2och3 ch3 Br, H íC3H7 olej, HS
140 26 ch3 sch3 c2h5 Br, H íC3H7 olej, HS
141 ch3 ch3 c2h5 ch3o, ch3o 99-102
Cl
142 ch3 c2h5 Br,H íC3H7 78-81
143x ch3 * c2h5 Br, H i’C3H7 131-135
144x ch3 —tí C2Hs Br, H íC3H7 98-102
145 ch3 ch3 H CH3O, Cl ch3o 170-173
146x ch3 nhnh2 c2h5 Br, H íC3H7 117-121
147 ch3 T c2h5 Br, H íC3H7 olej, HS
148 ch3 c2h5 Br, H íC3H7 olej, HS
243
Synt.
Príklad Príkl. R1 R3 R4 X,X’ R5 t.t.,°C
149 ch3 OCH2Pn C2H5 Br, H iC3H7 olej, HS
150 ch3 O(CH2)3S-CH3 c2h5 Br, H i‘C3H7 olej, HS
152 ch3 /g: C2Hs Br, H íC3H7 olej, HS
153 *’ ch3 — S K R c2h5 Br, H íC3H7 olej, HS
154 ch3 Cl c2h5 Br, H íC3H7 olej, HS
155 ch3 nh2 c2h5 Br, H i’C3H7 olej, HS
156 ch3 O(CH2)3SO2- ch3 Z'-'o C2Hs Br, H íC3H7 olej, HS
157 ch3 - i J i —Q c2h5 Br, H íC3H7 olej, HS
158 ch3 ix c2h5 Br, H íC3H7 olej, HS
159 27 ch3 so2ch3 C2Hs Br, H íC3H7 olej, HS
160 28 ch3 soch3 c2h5 Br, H íC3H7 olej, HS
161* ch3 O(CH2)2N- (CH3)2 c2h5 Br, H íC3H7 143-146
162 ch3 O(CH2)3SO- ch3 c2h5 Br, H íC3H7 olej, HS
163 ch3 NH(CH2)2 N(CH3)2 C2Hs Br, H íC3H7 olej, HS
164 ch3 NH(CH2)<NH2 C2Hs Br, H íC3H7 olej, HS
165 31 ch3 morfolín allyl I, H íC3H7 109-112
166 32 ch3 : tiomorfolín H Br, Br íC3H7 194-195
167 33 ch3 Cl c2h5 I, H íC3H7 kvapalina
168 34 ch3 ch3 C2Hs sch3,h íC3H7 64-66
244
Synt.
Príklad Príkl: R1 R3 R X,X’ R5 t.t.,°c
169 35 ch3 ch3 C2H5 S(O)CH3, H iC3H7 144-146
170* 36 ch3 ch3 c2h5 sch3ih íc3h7 141-142
171 37 ch3 t iazolídfn C2Hs i, h i'C3H7 kvapalina
172 38 ch3 ch3 c2h5 1, h ch3och2 kvapalina
173x 39 ch3 ch3 c3h6 S-, H i C3H7 157-159
174 40 ch3 ch3 C2Hs S(O)2CH3 ,H iC3H7 174-176
175x 41 ch3 ch3 c2h5 SC2H5lH íC3H7 128-130
176 42 ch3 ch3 c2h5 sc2h5,h ch3cno- ch3 77-78
177 43 ch3 N-met yl- prolinol c2h5 sch3,h íC3H7 101-103
178 44 ch3 ch3 c2h5 sch3,h ch3cno- ch3 106-108
179 45 ch3 ch3 C2Hs S(O)2CH3 ,H CH3CNO- ch3 151-154
180 46 ch3 ch3 C2Hs SCH3lH Br 91-93
181 47 ch3 ch3 íC3H7 sch3,h C2H5 85-87
182* 48 ch3 ch3 c2h5 sch3ih C2Hs 140-141
183 49 ch3 ch3 c2h5 sch3,h ch3nco- ch3 158-160
184 50 ch3 ch3 c2h5 sch3,h CO2C2Hs 99-100
185 51 ch3 ch3 c2hs sch3,h och3 128-130
186 52 ch3 ch3 c2h5 sch3,h CN 99-100
187 53 ch3 ch3 c2h5 sch3,h coch3 125-126
188 54 ch3 ch3 c2h5 sch3,h coc2h5 139-141
189 55 ch3 ch3 c2h5 sch3,h CH(OCH3) jťvapalina
245
CH3
Synt.
Príkl. R1 R3 R4 X,X’ R5 t.t.,°C
56 ch3 ch3 C2H5 SCH3lH nhch3 141-142
57 ch3 ch3 C2Hs sch3,h N(CH3)2 119-120
ch3 pyrolidín C2H5 Br, H i'C3H7 106-107
ch3 pyrolidín ch3 Br, H íC3H7 119-120 /
ch3 piperidín C2Hs Br, H íC3H7 211-212
ch3 piperidín ch3 Br, H íC3H7 186-187
ch3 ch3 c3h7 Br, H íc:3h7 150-151
ch3 ch3 C4H9 Br, H íC3H7 159-160
ch3 ch3 N,bidiel yl- acet- amidín Br, H íC3H7 101-102
ch3 ch3 N,N- diet. yl? amino- et: yl Br, H i C 3 H 7 65-66
ch3 ch3 N,N- dime'tyl -amín- et; yl Br, H íc3h7 118-120
ch3 ch3 Et Br, H OEt VRHS
ch3 ch3 Et Br, OMe OMe 113-115
ch3 ch3 H Br, OMe OMe 177-179
ch3 ch3 H Br, H OMe 118-119
ch3 ch3 A lyl Br, OMe OMe 88-90
ch3 ch3 Et Br, H OMe VRHS
ch3 CH2OCH3 Et 1, H iC3H7 VRHS
246
Príklad Synt. Príkl. R1 R3 R4 X,X’ R5 t.t.,°C
208 ch3 CH2O(4- Et Br. H iC3H7 VRHS
209 ch3 met oxy- fenyl) CH2OPh Et Br, H íC3H7 s VRHS
210 ch3 CH2O(2-pyri- Et Br, H íC3H7 VRHS
211 ch3 dyl) CH2OCH2(4- Et Br, H íC3H7 VRHS
212 ch3 met yl- benzoát) CH2OCH2(3,4, Et Br. H íC3H7 VRHS
213 ch3 5-trimet. oxy- fenyl) CH2O(2- Et Br, H íC3H7 VRHS
214 ch3 pyrimidinyl) CH2O(3,4,5- Et Br, H íC3H7 VRHS
215 ch3 trimet oxy- fenyl) CH2O(3-(N,N- Et Br. H íC3H7 VRHS
216 ch3 dímet.yl)- anilin) CH2OCH2(3- Et Br, H íC3H7 VRHS
217 ch3 pyridyl) CH2O(4- Et Br, H íC3H7 136-139
218 ch3 met yl- benzoát) CH2O(4-(1- Et Br, H íC3H7 VRHS
247
Synt.
Príklad Príkl. R1 R3 R4 X,X’ R5 t.t.,°C
219 ch3 CH2OCH2(4- Et Br, H iC3H7 VRHS
220 221 ch3 ch3 pyridyl) CH2OCH3 CH2OCH2(2- Et Et Br, H Br, H iC3H7 íC3H7 VRHS
222 58 ch3 furyl) CHO Et Br, H íC3H7 VRHS
223 ch3 ch3 H Br, Br OMe 175-177
224 63 ch3 ch3 Et Br, Br OEt 107-108
225 59 ch3 ch2och2ch2 Et Br, H íc3h7 VRHS
226 ch3 OH ch3 Et Br, Br OMe 101-103
227 ch3 ch2och2ch2 Et Br, H íc3h7 VRHS
228 ch3 och3 ch3 Et Br, Br OEt 165-167
229 ch3 ch2och2co- Et Br, H íc3h7 VRHS
230 60 ch3 (4-morfolín) ch3 Et Br, OH OMe 157-160
231 ch3 CH2OCH2CH2( Et Br, H ÍC3H7 VRHS
268 ch3 4-morfoli'n) (4-(2- Et Br, H íC3H7 57-60
269 ch3 met. oxyfenyl) -piperazinyl)- karbonyl (1.2,3,4- Et Br, H íc3h7 143-145
tetrahydrochinolinyl)karbonyl , VI lí
248
Príklad Príkl. R1 R3 R4 X,X’ R5 t.t.,°c
270 ch3 (2-furyl- met iyl)amino- karbonyl Et Br, H ÍC3H7 87-88
271 ch3 MeNHCO Et Br, H íC3H7 olej, HS
272 ch3 (4- (pyrazinyl)pi- perazin)kar- bonyl Et Br, H íC3H7 51-53
273 ch3 (4-(2- pyrimidyl)pi- perazín)kar- bonyl Et Br, H íC3H7 114-116
274 ch3 (4-(2- pyridyl)pipe- razín)- karbonyl Et Br, H íC3H7 olej, HS
275 ch3 (4-(2- met oxyfenyl) -piperazinyl)- metyl, HCI so P Et Br, H íC3H7 102-104
276 ch3 N-(2-furyl- Et Br, H íC3H7 olej, HS
met -yl)-Nmetnylaminomethyl
249
Príklad Synt. Príkl. R1 R3 R4 X.X’ R5 t.t.,°C
277 ch3 (1,2,3,4- tetrahydro- chinolinyl)meť yl, sól' HCI Et Br, H ÍC3H7 88-90
278 ch3 (4- pyrazinylpipe- razín)-meťyl Et Br, H íC3H7 olej, HS
279 ch3 dimethyl- aminomet yl Et Br, H íC3H7 olej, HS
280 ch3 (4-(2- pyridyl)piperazín)met yl, soľHCI Et Br, H íC3H7 117-119
281 ch3 (4-(2- pyrimidyl)piperazín)metyl, soľHCI Et Br, H íC3H7 125-127
282 ch3 Me2NCO Et Br, H íC3H7 80-82
283 ch3 3- indolylkarbonyl, soľHCI Et Br, H íC3H7 105-107
284 ch3 3- pyridylkarbo- nyl Et Br, H íC3H7 165-167
285 ch3 3- fenylkarbonyl Et Br, H íC3H7 olej, HS
250
Príklad Synt. Príkl. R1 R3 R4 X,X’ R5
286 ch3 3- pyrazolylkar- bonyl Et Br, H iC3H7 171-173
287 ch3 4-met oxy- fenylkarbonyl Et Br, H íC3H7 104-106
288 ch3 2- Et Br, H iC3H7 136-138
furylkarbonyl
289 ch3 bis(4- met oxyfenyl) hydroxymel lyl Et Br, H íC3H7 63-65
290 ch3 bis(2- furyl)hydro- xymetiyl Et Br, H íC3H7 97-99
291 ch3 (2-furyl)- hydroxymethyl Et Br, H íC3H7 olej, HS
292 ch3 (4- methoxyfenyl) hydroxymeťnyl Et Br, H íC3H7 olej, HS
293 ch3 difenylhydro- xymetí yl Et Br, H íC3H7 56-58
294 ch3 bis(4- pyridyl)hydro- xymet iyl Et Br, H íC3H7 68-70
295 ch3 (1 -hydroxy-1 methyl)ethyl Et Br, H íC3H7 olej, HS
296 ch3 1-hydroxy- Et Br, H íC3H7 olej, HS
etnyl xHydrochloridová sôP
251
Tabufka 2
Pŕíkl. R1 R3 R4 X,X' R5
75 ch3 ch3 ch3 Br, H ch3
76 ch3 ch3 ch3 CH3O ch3o
77 ch3 ch3 al yl Br, H H
78* ch3 ch3 ch3 Br, H iC3H7
79 ch3 ch3 c2h5 Br, H H
80 ch3 morfolín ch3 Br, H ch3
81 ch3 ch3 c2h5 CH3O,H ch3o
82 ch3 ch3 ch3 Br, H Br
83 ch3 ch3 ch3 Br, H c2h5
84 ch3 ch3 c2h5 Br, H tC4H9
85 ch3 ch3 ch3 Br, H tC4H9
86 ch3 ch3 ch3 Br, H cf3
87 ch3 ch3 c2h5 Br, H cf3
88 ch3 ch3 ch3 CH3O, ch3o ch3o
89 ch3 ch3 c2h5 ch3o, ch3o ch3o
90 ch3 morfolín c2h5 Br, H íC3H7
91 ch3 morfolín a ííyl Br, H íC3H7
92 ch3 ch3 allyl Br, H nC4H9
93 ch3 ch3 C2H5 Br, H nC4H9
178-179
252
R1 R3 R4 X,X’ R5
ch3 ch3 nC3H7 Br, H nC4H9
ch3 ch3 C2H5 Br, H ÍC3Hy 194-196
ch3 ch3 c2h5 Br, H οΟβΗ 12
ch3 c2h5 c2h5 Br, H 1C3H7
ch3 C2Hs C2Hs Br, H nC4H9
ch3 4-CHO- piperazín c2h5 Br, H iC3H7
ch3 ch3 allyl Br, H íC3H7
ch3 ch3 c2h5 I, H i C 3 H 7
ch3 cf3 c2h5 Br, H iC3H7
ch3 ch3 c2h5 Br, H c2h4-och3
ch3 morfolín c2h5 I. H íC3H7
ch3 2-.ťiofén C2H5 Br, H íC3H7
ch3 ch3 ch2cn Br, H íC3Hz
ch3 ch3 CH-cyklo- propyl Br, H íC3H7
ch3 ch3 propargyl Br, H ÍC3H7
ch3 ch3 C2H5 I.H C2H4-OCH3
ch3 ch3 c2h5 I, H ch2-och3
ch3 morfolín c2h5 I, H c2h4-och3
ch3 morfolín c2h5 I, H ch2-och3
ch3 ch3 C2Hs CH3S,H ch2-och3
ch3 ch3 C2Hs (CH3)2N ,H ch2-och3
ch3 ch3 C2H5 CH3S,H íC3H7
ch3 ch3 c2h5 (CH3)2N ,H íC3H7
ch3 ch3 c2h5 CH3S,H ch3s
ch3 ch3 c2h5 ch3s,h ch2-sch3
253
Príkl. R1 R3 R4 X, X’ R5
119 ch3 ch3 c2h5 Br, Br iC3H7
120 ch3 -tiomorfolín C2H5 Br, Br, íC3H7
121 ch3 ch3 c2h5 I, H I
122 ch3 morfolín c2h5 I, H I
123 H ch3 c2h5 Br, H iC3H7
124 ch3 N(CH3)CH2- ch2oh C2Hs Br, H íC3H7
125 ch3 ch3 ch2ch3 ch3o, ch3o ch3
126 ch3 ch3 ch3 H, H I
127 ch3 ch3 ch3 I, H H
128 ch3 ch3 ch3 cf3, H H
129* H H ch2ch3 Br, H iC3H7
xhydrochloridová sôp
254
Tabul'ka 3
Pŕíkl. R1 R3
130x CH3O CH3O xhydrochloridová so.P
R4 X,X’ R5
CH2CH3 Br, H iC3H7
104-106
Tabul’ka 4
Príkl. R1 R3
131x CH3 CH3 xhydrochloridová so.P
X,X’ R5 t.t.,°C
Br, H iC3H7 124-125
255
Tabuíka 5
CHj
Pŕíkl. R1 R3
132* CH3 CH3 xhydrochloridová sóŕ
R4 X,X’ R5
CH2CH3 Br,H íC3H7
144-145
Tabuíka 6 ^R3
N
N
X
256
Synt.
pr- R1 R3 R4
ch3 ch3 Et
23 ch3 morfolín Et
ch3 morfolín Et
ch3 tiomorfolín Et
ch3 morfolín Et
ch3 piperidinyl Et
ch3 Ν’,Ν-diet yl Et
Cl Cl Et
och3 och3 Et
Cl Cl Et
ch3 imidazolín Et
ch3 morfolín Et
ch3 N(CH3)2 Et
ch3 morfolín Et
ch3 N(CH3)2 Et
ch3 .tiazolidín Et
29 ch3 benzyloxy Et
ch3 fenyloxy Et
ch3 4-eť iyl- karboxypipe- rizfn Et
ch3 4- karboxypipe- rizín Et
ch3 HC(CO2Et)2 Et
ch3 PhCHCN Et
ch3 morfolín iC3H7O
X,X’ R5 t.t.,°c
Br, H iC3H7 olej, HS
Br, H íC3H7 olej, HS
Br, H íC3H7 59-63
I, H íC3H7 olej, HS
I, H íC3H7 olej, HS
I, H íC3H7 olej, HS
Br, H íC3H7 olej, HS
Br, H íC3H7 olej, HS
Br, H íC3H7 olej, HS
I, H íC3H7 olej, HS
Br, H íC3H7 >200
Br,CH3O ch3o 90-95
Br,CH3O ch3o 65-58
CH3O, ch3o olej, HS
ch3o
Br, H íC3H7 72-75
Br, H íC3H7 70-72
Br, H íC3H7 89-90
Br, H íC3H7 140-142
Br,CH3O ch3o 65-70
Br,CH3O CH3O 95-100
Br, H íC3H7 olej, HS
Br,CH3O ch3o 50-52
Br,CH3O ch3o olej, HS
257
Synt.
Príkl. ΡΓ. R1 R3 R4 X,X’ R5 t.t.,°C
249x 30 -Cl Cl Et I, H CH(CH3)2OH olej, HS
250 ch3 Cl C2H5 Br, H ÍC3H7 olej, HS
xhydrochloridová sqP
Tabuľka 7
Synt.
Príkl. pr- R1 R3 R4 X,X’ R5 R6 t.t.,°C
251 62 CH3 ch3 Et Br, OMe OMe Br 133-138
252 ch3 ch3 H H, OMe OMe Br 179-181
253 61 ch3 ch3 Et H, OMe OMe Br 143-145
258
Tabul’ka 8
R1 R3 R4 X X’ R5 t.t.,°C
ch3 ch3 CN Br H i-Pr 105,8
ch3 ch3 CN I H i-Pr
ch3 ch3 CN Br 6-CH3 i-Pr
ch3 morfolín CN I 6-CH3 i-Pr
ch3 Cl CN I H 1-met.,oxy- ethyl
ch3 Ph CN I H 1 -met hoxy- ethyl
ch3 ch3 CN Cl H 1-met ;oxy- ethyl
ch3 ch3 CN I H 1-met. ;oxy- ethyl
ch3 ch3 CN Br H 1-meti oxy- ef yl
ch3 morfolín CN I ch3 och3
ch3 Cl CN Br H i-Pr 179,2
259
256 322 66 CH3 Ph CH3 Ph CN CN Br -sch3 H H i-Pr i-Pr olej
323 ch3 ch3 H Cl och3 i-Pr
257 65 ch3 ch3 H Br H i-Pr HS
343,08
324 ch3 ch3 H -sch3 H i-Pr
258 68 ch3 ch3 CN Br och3 och3 HS
388,0
325 ch3 mofolfn H I 6- i-Pr
och3
259 75 ch3 Cl H Br H i-Pr HS
363,0
326 ch3 Ph H i H 1 -met! oxy-
ch3 eti yl
260 69 ch3 ch3 H Br och3 och3 HS
360,9
327 ch3 ch3 H I H 1 -met 'oxy-
ethyl
328 ch3 ch3 H Br H 1-meti toxy-
etí ,y I
329 ch3 morfolín H I 6-CH3 och3
330 ch3 Cl H I 6-CH3 i-Pr
261 67 ch3 Ph H Br H i-Pr HS
405,1
331 ch3 -NHEt H Br H i-Pr,
332 ch3 -NHC(=O) ch3 H Br H i-Pr
333 ch3 och3 H Br H i-Pr
334 ch3 -OCH2Ph H Br H i-Pr
335 ch3 CH2OPh H Br H i-Pr
260
ch3 2-t. iofenyl- metl .oxy H Br H i-Pr
ch3 -OCH(OH)Ph H Br H i-Pr
ch3 n-propoxy H Br H i-Pr
ch3 -C(=O)N (Me)2 H Br H i-Pr
ch3 -NHCH2Ph H Br H i-Pr
Cl ch3 CN Br H i-Pr 123,8
n4 ch3 H Br H i-Pr
Me2
ch3 -ch2och3 H Br H i-Pr
Cl ch3 H Br H i-Pr HS
363,0
ch3 ch3 Et Br H i-Pr
ch3 ch3 -CCH Br H i-Pr
261
Tabuľka 9
Príkl. R1 R3 X X’ R5
345 ch3 ch3 Br H i-Pr
346 ch3 ch3 I H i-Pr
347 ch3 ch3 Br 6-OCH3 OCH3
348 ch3 morfolín I 6-CH3 i-Pr
349 ch3 Ph Br H i-Pr
350 ch3 ch3 SMe H i-Pr
262
Tabuíka 10
Pŕíkl. R1 R3 R30 X X' R5
351 ch3 ch3 H Br H i-Pr
352 ch3 ch3 H I H i-Pr
353 ch3 morfolín CN Br H i-Pr
354 ch3 Ph CN Br H i-Pr
355 ch3 ch3 H SMe H i-Pr
263
Tabulka 11
Synt.
R5 R4 R3 X Z K L
ch3 etyl ch3 Br CH CH CH 321
och3 • etyl ch3 Br CH CH N 337
och3 ' etyl ch3 H CH CH N 259
och3 etyl ch3 Br N CH N 409
i-Pr etyl ch3 Br N N N
i-Pr a lyl ch3 Br N N N
i-Pr a lyl ch3 Br CH N N
i-Pr etyl ch3 Br CH N N
i-Pr o etyl morfolín Br N N N
i-Pr al yl morfolín Br N N N
i-Pr al yl morfolín Br CH N N
i-Pr :etyl morfolín Br CH N N
och3 étyl ch3 Br N N N
OCH3 aľyl ch3 Br N N N
OCH3 al yl ch3 Br CH N N
OCH3 létyl ch3 Br CH N N
OCH3 c etyl morfolín Br N N N
264
Synt.
Príkl. Príkl. R5 R4 R3 x z K L
369 och3 al yl morfolín Br N N N
370 och3 al yl morfolín Br CH N N
371 och3 etyl morfolín Br CH N N
372 och3 etyl ch3 och3 N N N
373 och3 al yl ch3 och3 N N N
374 105 och3 al yl ch3 och3 CH N N
375 och3 etyl ch3 och3 CH N N
376 och3 etyl morfolín och3 N N N
377 och3 al yl morfolín och3 N N N
378 och3 al yl morfolín och3 CH N N
379 och3 • etyl morfolín morfolín och3 CH N N
380 och3 etyl och3 och3 N N N
381 och3 a I. y I och3 och3 N N N
382 och3 al yl och3 och3 CH N N
383 och3 (etyl och3 och3 CH N N
384 och3 etyl och2ch3 och3 N N N
385 och3 al yl och2ch3 och3 N N N
386 och3 al yl och2ch3 och3 CH N N
387 och3 <etyl och2ch3 och3 CH N N
xhydrochloridová soľ
265
Tabuľka 12
Príkl. R1 R3 R30 X X’ R5
388 ch3 ch3 CN Br H i-Pr
389 ch3 ch3 CN I H i-Pr
390 ch3 ch3 CN Br 6-CH3 i-Pr
391 ch3 morfolín CN I 6-CH3 i-Pr
392 ch3 Cl CN I H 1-met oxy ôíiyl
393 ch3 Ph CN I H 1 -met loxy .etyl
394 ch3 ch3 CN Cl H 1 -met oxy etyl
395 ch3 ch3 CN I H 1-met oxy -étyi
396 ch3 ch3 CN Br H 1 -met ;oxy
397 ch3 morfolín CN I ch3 OCH3
398 ch3 Cl CN Br H i-Pr
266
Príkl. R1 R3 R30 X X’ R5
399 ch3 Ph CN Br H i-Pr
400 ch3 Ph CN -sch3 H i-Pr
401 ch3 ch3 H Cl och3 i-Pr
402 ch3 ch3 H Br H i-Pr
403 ch3 ch3 H -SCH3 H i-Pr
404 ch3 ch3 CN Br och3 och3
405 ch3 morfolín H I 6-OCH3 i-Pr
406 ch3 Cl H Br H i-Pr
407 ch3 Ph H I H 1-met. oxy etyl
408 ch3 ch3 H Br och3 och3
409 ch3 ch3 H I H 1-meť oxy 'etyl
410 ch3 ch3 H Br H 1-met oxy etyl
411 ch3 morfolín H I 6-CH3 och3
412 ch3 Cl H I 6-CH3 i-Pr
413 ch3 Ph H Br H i-Pr
414 ch3 -NHEt H Br H i-Pr
415 ch3 -NHC(=O)CH3 H Br H i-Pr
416 ch3 och3 H Br H i-Pr
417 ch3 -OCH2Ph H Br H i-Pr
418 ch3 CH2OPh H Br H i-Pr
419 ch3 2- tiofeny Imet oxy H Br H i-Pr
420 ch3 OCH(OH)Ph H Br H i-Pr
421 ch3 -n-propoxy H Br H i-Pr
422 ch3 -C(=0)N(Me)2 H Br H i-Pr
267
Príkl. R1 R3 R30 X X’ R5
423 ch3 -NHCH2Ph H Br H i-Pr
424 Cl ch3 CN Br H i-Pr
425 N-Me2 ch3 H Br H i-Pr
426 ch3 -ch2och3 H Br H i-Pr
427 Cl ch3 H Br H i-Pr
428 ch3 ch3 Et Br H i-Pr
429 ch3 ch3 -CCH Br H i-Pr
Tabulka 13
Príkl. R1 R3 R30 X X’ R5
430 ch3 ch3 CN Br H i-Pr
431 ch3 ch3 CN I H i-Pr
432 ch3 ch3 CN Br 6-CH3 i-Pr
433 ch3 morfolín CN I 6-CH3 i-Pr
434 ch3 Cl CN I H 1-met (
268
Príkl. R1 R3 R30 X X’ R5
435 ch3 Ph CN I H 1-met oxy <eôyl
436 ch3 ch3 CN Cl H 1-met, oxy etyl
437 ch3 ch3 CN I H 1-met 'oxy etyl
438 ch3 ch3 CN Br H 1-met oxy etyl
439 ch3 morfo lín CN I ch3 och3
440 ch3 Cl CN Br H i-Pr
441 ch3 Ph CN Br H i-Pr
442 ch3 Ph CN -sch3 H i-Pr
443 ch3 ch3 H Cl och3 i-Pr
444 ch3 ch3 H Br H i-Pr
445 ch3 ch3 H -sch3 H i-Pr
446 ch3 ch3 CN Br och3 och3
447 ch3 morfolín H I 6-OCH3 i-Pr
448 ch3 Cl H Br H i-Pr
449 ch3 Ph H I H 1-met. oxy téíyl
450 ch3 ch3 H Br och3 och3
451 ch3 ch3 H I H 1-met:ioxy eé&yl
452 ch3 ch3 H Br H 1 -met'ioxy etyl
453 ch3 morfolín H I 6-CH3 och3
454 ch3 Cl ’ H I 6-CH3 i-Pr
455 ch3 Ph H Br H i-Pr
269
Príkl. R1 R3 R30 X X’ R5
456 ch3 -NHEt H Br H i-Pr
457 ch3 -NHC(=O)CH3 H Br H i-Pr
458 ch3 och3 H Br H i-Pr
459 ch3 -OCH2Ph H Br H i-Pr
460 ch3 CH2OPh H Br H i-Pr
461 ch3 2-ítiofenylmet Oxy H Br H i-Pr
462 ch3 OCH(OH)Ph H Br H i-Pr
463 ch3 -n-propoxy H Br H i-Pr
464 ch3 -C(=O)N(Me)2 H Br H i-Pr
465 ch3 -NHCH2Ph H Br H i-Pr
466 Cl ch3 H Br H i-Pr
467 N-Me2 ch3 H Br H i-Pr
468 ch3 -ch2och3 H Br H i-Pr
469 Cl ch3 H Br H i-Pr
470 ch3 ch3 Et Br H i-Pr
471 ch3 ch3 -CCH Br H i-Pr
Tabuíka 14
270
R1 R3 R30 X X’ R5
ch3 ch3 CN Br H i-Pr
ch3 ch3 CN I H i-Pr
ch3 ch3 CN Br 6-CH3 i-Pr
ch3 morfolín CN I 6-CH3 i-Pr
ch3 Cl CN I H 1-met oxy <6-l
ch3 Ph CN I H 1-met oxy ďtyl
ch3 ch3 CN Cl H 1-met ioxy etyl
ch3 ch3 CN I H 1-met Oxy etyl
ch3 ch3 CN Br H 1-met oxy étyl
ch3 morfo lín CN I ch3 och3
ch3 Cl CN Br H i-Pr
ch3 Ph CN Br H i-Pr
ch3 Ph CN -sch3 H i-Pr
ch3 ch3 H Cl och3 i-Pr
ch3 ch3 H Br H i-Pr
ch3 ch3 H ‘, -sch3 H i-Pr
ch3 ch3 CN Br och3 och3
ch3 morfolín H I 6-OCH3 i-Pr
ch3 Cl H Br H i-Pr
ch3 Ph H I H 1-methoxy eébyl
ch3 ch3 H Br och3 och3
ch3 ch3 H I H 1 -methoxy etyl
271
R1 R3 R30 X X’ R5
ch3 ch3 H Br H 1-met oxy eztyl
ch3 morfolín H I 6-CH3 och3
ch3 Cl H I 6-CH;j i-Pr
ch3 Ph H Br H i-Pr
ch3 -NHEt H Br H i-Pr
ch3 -NHC(=O)CH3 H Br H i-Pr
ch3 och3 H Br H i-Pr
ch3 -OCH2Ph H Br H i-Pr
ch3 CH2OPh H Br H i-Pr
ch3 2- tiofeny I- met oxy H Br H i-Pr
ch3 OCH(OH)Ph H Br H i-Pr
ch3 -n-propoxy H Br H i-Pr
ch3 -C(=O)N(Me)2 H Br H i-Pr
ch3 -NHCH2Ph H Br H i-Pr
Cl ch3 H Br H i-Pr
N-Me2 ch3 H Br H i-Pr
ch3 -ch2och3 H Br H i-Pr
Cl ch3 H Br H i-Pr
ch3 ch3 Et Br H i-Pr
ch3 ch3 -CCH Br H i-Pr
272
Tabufka 15 i
Synt.
Pŕíkl. R1 R3 X X’ R5
ch3 ch3 Br H i-Pr
ch3 ch3 I H i-Pr
ch3 ch3 Br 6-OCH3 OCH
ch3 morfolín I 6-CH3 i-Pr
ch3 Ph Br H i-Pr
ch3 ch3 SMe H i-Pr
101 ch3 Cl Br H i-Pr
ch3 ch3 Br H i-Pr
ch3 ch3 I H i-Pr
ch3 ch3 Br 6-OCH3 OCH
ch3 morfolín I 6-CH3 i-Pr
ch3 Ph Br H i-Pr
ch3 ch3 SMe H i-Pr
102 ch3 morfolín Br H i-Pr
ch2ch3 ch3 Br H i-Pr
ch2ch3 ch3 I H i-Pr
ch2ch3 ch3 Br 6-OCH3 OCH
ch2ch3 morfolín I 6-CH3 i-Pr
ch2ch3 Ph Br H i-Pr
132-135
49-52
273
Synt.
R1 R3 X X’ R5
CH2CH3 ch3 SMe H i-Pr
ch2ch3 Cl Br H i-Pr
ch2ch3 ch3 Br H i-Pr
ch2ch3 ch3 I H i-Pr
ch2ch3 ch3 Br 6-OCH3 och3
ch2ch3 morfolín I 6-CH3 i-Pr
ch2ch3 Ph Br H i-Pr
ch2ch3 ch3 SMe H i-Pr
ch2ch3 morfolín Br H i-Pr
Tabufka 16
Synt
Príkl
R3
R1 R3 X X’ R5
ch3 ch3 Br H i-Pr
ch3 ch3 I H i-Pr
ch3 ch3 Br 6-OCH3 OCH
ch3 morfolín I 6-CH3 i-Pr
ch3 Ph Br H i-Pr
274
Synt.
Príkl. R1 R3 X X’ R5 t.t.,°C
ch3 ch3 SMe H i-Pr
103 ch3 Cl Br H i-Pr H S 36 8
ch3 ch3 Br H i-Pr
ch3 ch3 I H i-Pr.
ch3 ch3 Br 6-OCH3 och3
ch3 morfolin I 6-CH3 i-Pr
ch3 Ph Br H i-Pr
ch3 ch3 SMe H i-Pr
104 ch3 morfolin Br H i-Pr 145-148
ch2ch3 ch3 Br H i-Pr
ch2ch3 ch3 I H i-Pr
ch2ch3 ch3 Br 6-OCH3 och3
ch2ch3 morfolin I 6-CH3 i-Pr
ch2ch3 Ph Br H i-Pr
ch2ch3 ch3 SMe H i-Pr
ch2ch3 Cl Br H i-Pr
ch2ch3 ch3 Br H i-Pr
ch2ch3 ch3 I H i-Pr
ch2ch3 ch3 Br 6-OCH3 och3
ch2ch3 morfolin I 6-CH3 i-Pr
ch2ch3 Ph Br H i-Pr
ch2ch3 ch3 SMe H i-Pr
ch2ch3 morfolin Br H i-Pr
275
Použitelnosť
Test in vitro vyhodnocujúci väzbu k receptoru
Príprava tkaniva: Samcovia potkanov Sprague Dawley (telesná hmotnosť 180-200 g) boli usmrtení odrezaním hlavy, potom bola z hláv pokusných zvierat na lade vypreparovaná mozgová kôra a táto mozgová kôra bola úplne zmrazená v kvapalnom dusíku a uložená pri teplote -70C až do vlastného použitia. V deň testu sa zmrazené tkanivo zvážilo a homogenizovalo v 20 objemoch ladovo chladného tlmivého roztoku obsahujúceho 50 mM činidla Tris, 10 mM chloridu horečnatého, mM EGTA (pH=7,0) pri 22°C za použitia zariadenia Polytron (Bringmann Instruments, Westbury, New York, nastavená hodnota 6) počas 20 sekúnd. Získaný homogenizát sa odstredil pri 48 000 x g počas 10 minút pri teplote 4°C. Supernatant sa odlial a pelet získaný pri dne odstredivkovej kyvety sa opätovne homogenizoval v rovnakom objeme tlmivého roztoku a odstredil pri 48 000 x g počas 10 minút pri teplote 4° C. Výsledný pelet sa znovu resuspendoval v hore uvedenom tlmivom roztoku na finálnu koncentráciu 20 až 40 mg pôvodní mokrej hmotnosti na mililiter a použil sa v ďalej opísaných testoch Stanovenie proteínov sa uskutočnilo metódou podlá Lowryho (Lowry a kol., J. Biol. Chem. 193:265 (1951)) pri použití hovädzieho sérového albumínu ako štandardu.
Väzba k receptorom CRF:
Testy vyhodnocujúce väzbu k receptorom boli vykonané v podstate tak, ako sú opísané E. B. De Souzou, J. Neurosci. 7:88 (1987).
276
Analýza saturačnej krivky:
Pri saturačných štúdiách bolo postupne pridané do 1,5 ml polypropylénových mikroodstredivkových kyviet 100 μΐ 125I-ovčieho CRF (50 pM-finálna koncentrácia 10 mM) 100 μΐ testového tlmivého roztoku (bez alebo s r/h CRF vo finálnej koncentrácii 1 mM za účelom definovania nešpecifickej väzby) a 100 μΐ membránovej suspenzie (ktorá bola opísaná hore) na dosiahnutie finálneho objemu 300 μΐ. Všetky testy boli vykonané po ekvilibračnej perióde dvoch hodín pri teplote 22°C, ako je to opísané E. B. De Souzou v J. Neurosci. 7:88 (1987). Reakcia sa ukončila odstredením kyviet v Beckmannovej mikroodstredivke počas 5 minút pri 12 000 x g. Alikvóty supernatantu boli odoberané za účelom stanovenia volnej koncentrácie radiačné značeného ligandu. Zvyšný supernatant sa odsal a pelety pri dne odstredivkových kyviet sa opatrne premyli ladovo chladným PBS obsahujúcim 0,01 % Tritonu X-100, znovu odstredili a monitorovali za účelom stanovenia viazanej rádioaktivity, ako je to opísané hore. Údaje zo saturačných kriviek boli analyzované pri použití programu na báze nelineárnej metódy najmenších štvorcov LIGAND (P. J. Munson a D. Rodbard, Anál. Biochem. 107:220 (1980)). Tento program má zretelnu výhodu v premenení surových experimentálnych údajov do netransformovaného koordinátového systému, v ktorom distribúcia chýb zodpovedá ich najpravdepodobnejšiemu normálnemu rozdeleniu, pričom tieto chyby nekorelujú s nezávislou premennou. Program LIGAND nepredpokladá, že by nešpecifická väzba bola definovaná íubovolne výskumným pracovníkom, ale vyhodnocuje túto hodnotu ako nezávisle premennú z celej sústavy údajov. Parametry pre afinitné konštanty (Κθ) a receptorové hustoty (Bmax) sú rovnako spracované štatisticky za účelom dosiahnutia všeobecnej zhody vyhodnotených parametrov so surovými údajmi. Tento program tiež ponúka možnosť súčasnej analýzy množiny kriviek, čím sa zlepší spoíahlivost dátovej analýzy a tým aj platnosť finál277 ne vyhodnotených parametrov pre hocijaký saturačný experiment.
Analýza kompetičnej krivky:
Pri kompetičných štúdiách sa 100 μΐ [125I]-ovčieho CRF ([125I]-oC, finálna koncentrácia 200 až 300 pM) inkubuje spoločne so 100 μΐ tlmivého roztoku (v prítomnosti meniacich sa koncentrácií kompetičných ligandov, typicky 1 pm až 10 mM) a 100 μΐ membránovej suspenzie, ktorá bola pripravená hore uvedeným spôsobom, na získanie celkového reakčného objemu 300 μΐ. Reakcia sa zaháji prídavkom membránových homogenizátov po ekvilibračnej dvojhodinovej perióde pri teplote 22°C a ukončí sa odstredením (12 000 x g) v Beckmannovej mikroodstredivke za účelom oddelenia viazaného radiačné značeného ligandu od volného radiačné značeného ligandu. Výsledné pelety boli dvakrát povrchovo premyté odstredením s l ml ladovo chladného fosfátom tlmeného fyziologického roztoku (PBS) obsahujúceho 0,01 % Tritonu X-100, potom sa supernatanty odliali a pelety sa monitorovali za účelom vyhodnotenia rádioaktivity pri približne 80% účinnosti. Miera nešpecifickej väzby bola definovaná v prítomnosti 1 mM neznačeného potkanieho/ludského CRF (r/h CRF). Údaje z kompetičných kriviek sa analyzovali programom LIGAND. Pre každú kompetičnú krivku sa získali v nezávislých saturačných experimentoch hodnoty afinity radiačné značeného ligandu voči receptorom CRF ([125I]CRF) a tieto hodnoty boli vymedzené v priebehu analýzy zdanlivých inhibičných konštánt (K^) pre testované peptidy. Tieto údaje boli rutinne analyzované pri použití jednomiestneho a dvojmiestneho modelu porovnaním kvality zhody medzi uvedenými modelmi za účelom presného stanovenia K^. Štatistické analýzy poskytnuté programom LIGAND umožňujú stanoviť, či môže byt použitý jednomiestny alebo viacmiestny model. Pre obidva peptidy (alfa-helikálny CRFg_41 a d-PheCRFi2-4l)' a^° Pre všetky zlúčeniny podlá vynálezu zí278 skané údaje veľmi dobre zodpovedali jednomiestnemu modelu. Dvojmiestny model, buď nebol možný, alebo významne nezlepšoval zhodu vyhodnocovaných parametrov s uvedenými údajmi.
Výsledky testu in vitro pre zlúčeniny podľa vynálezu sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 17. Pre reprezentatívny počet zlúčenín podľa vynálezu bolo zistené, že obidve formy zlúčenín podľa vynálezu, tzn. buď voľná báza alebo hydrochloridová soľ, produkujú pri väzbovom teste v podstate rovnaký inhibičný účinok.
Testovaná zlúčenina je považovaná za účinnú, keď má hodnotu Ki menšiu ako asi 10 000 mM v prípade inhibície CRF. V tabuľke 17 boli hodnoty stanovené pri použití hore opísaných podmienok testu. Hodnoty sú indikované nasledujúcim spôsobom:
+++ = < 500 mM, ++ = 501 až 2 000 mM, + = 2001 až 10 000 mM
Tabuľka 17
Príklad č.
Príklad syntézy
Inhibícia (mM) ++ ++ ++ +++ ++
279 -
Príklad č. Príklad syntézy Inhibícia (mM)
6 ++
7 +++
8 +++
9 3 +++
ίο +++
11 +++
12 ++
13 +++
14 ++
15 +++
16 4 +++
17 +++
18 +++
19 +++
20 +++
+++
280
Príklad č. Príklad syntézy Inhibícia (mM)
22 ++
23 +++
24 ++
25 +++
26 +++
27 +++
28 +++
29 6 +++
30 7 ++++
31 8 +++
32 ++++
33 9 +++
34 10 +++
37 +++
49 12 +
50 13 +++
281
Príklad č. Príklad syntézy Inhibícia (mM)
51 H—H
52 +
53 +
54 +
55 +++
56 14 +++
57 15 +++
58 16 +++
59 17 +++
60 ++
61 18 +++
62 ++
63 19 +
64 20 +
65 21 +
66 +
282
Príklad č. Príklad syntézy Inhibícia (mM)
68 +
69 +
70 +
71 +
72 +
73 22 +++
74 +++
78 +
95 ++
130 ++
131 +
132 +
133 ++
134 23 +++
135 +++
136 +++
283
Príklad č. Príklad syntézy Inhibícia (mM)
137 +++
138 24 +++
139 25 +++
140 26 +++
141 +++
142 +++
143 +++
145 +
146 +
147 +++
148 +++
149 +++
150 +++
151 +++
152 +++
153 +++
284
Príklad č. Príklad syntézy Inhibícia (mM)
154 +++
155 +++
156 +++
157 +++
158 +++
159 +++
160 +++
161 +++
162 +++
163 ++
165 31 +++
166 34 +++
167 32 +++
168 35 +++
170 36 +++
171 38 +++
285
Príklad č. Príklad syntézy Inhibícia (mM)
172 39 +++
173 40 ++
174 41 +++
175 42 ++
176 43 +++
177 33 ++
178 44 +++
179 45 +
180 46
181 47
182 48
183 49 +
184 ++
185 51 +++
186 52 +++
187 +++
286
Príklad č. Príklad syntézy Inhibícia (mM)
188 54 +++
189 55 +++
190 56 +++
191 57 +++
192 +++
193 +++
194 +++
195 +++
196 +++
197 ++
201 +++
203 ++
204 +
205 +++
206 +++
207 +++
287
Príklad č. Príklad syntézy Inhibícia (mM)
208 +++
209 +++
210 ++
211 +++
212 +++
213 +++
214 ++
215 ++
216 +++
217 +++
218 +++
219 +++
221 +++
222 58 ++
223 ++
224 +++
288
Príklad č. Príklad syntézy Inhibícia (mM)
225 59 +++
226 +++
227 +++
228 ++
229 +
230 60 +++
231 +
232 +++
236 +++
237 +++
238 +++
239 +++
240 +++
241 +++
242 29 ++
243 +
289
Príklad č. Príklad syntézy Inhibícia (mM)
244 +
245 +
246 +++
247 +++
248 +++
249 30 +
250 ++
251 62 ++
252 +
253 61 ++
254 64 +++
255 74 ++
256 66 +++
257 65 +++
258 68 +++
259 75 +++
290
Príklad č. Príklad syntézy Inhibícia (mM)
260 69 +++
261 67 +++
262 70 +++
263 71 +++
264 77 +
265 76 +++
266 78 ++
267 79 +++
268 +++
269 +++
270 +
271 +++
272 +
273 ++
274 +
275 +++
291
Príklad č. Príklad syntézy Inhibícia (mM)
276 +++
277 +++
278 +++
279 +++
280 +++
281 +++
282 +++
283 +
284 +++
285 +++
286 +++
287 ++
288 +++
289 +++
290 +++
291 +++
292
Príklad č
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303
304
305
307
308
Príklad syntézy
Inhibícia (mM) +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
293
Príklad č. Príklad syntézy Inhibícia
309 93 +++
310 94 ++
311 95 +++
312 96 +++
(mM)
Inhibícia CRF-stimulovanej adenilát-cyklázovej aktivity
Inhibícia CRF-stimulovanej adenilát-cyklázovej aktivity bola uskutočnená metódou opísanou G. Battagliom a kol., Synapse 1:572 (1987). Stručne špecifikované: testy boli vykonávané pri teplote 37“C počas 10 minút v 200 ml tlmivého roztoku obsahujúceho 100 mM Tris HCI (pH 7,4) pri teplote 37“C, 10 mM chloridu horečnatého, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM izobutylmetylxantínu (IBMX), 250 jednotiek/ml fosfokreatín-kinázy, 5 mM kreatínfosfátu, 100 mM guanozín5'-trifosfátu, 100 nM oCRF, antagonižujúce peptidy (koncentrácia v rozmedzí 10“9 až 10-6 M) a 0,8 mg pôvodne vlhkého váženého tkaniva (približne 40 až 60 mg proteínu). Reakcia sa zahájila prídavkom 1 mM ATP[32P]ATP (približne 2 až 4 mCi/kyveta) a ukončená bola pridaním 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP a 2 % dodecylsulfátu sodného. Za účelom monitorovania izolácie cAMP sa do každej kyvety pred separáciou pridal 1 mikroliter [3H]cAMP (približne 40 000 rozpadov za minútu). Separácia [32P]cAMP od [32P]ATP bola uskutočnená sekvenčnou elúciou na stĺpcoch Dowexu a oxidu hlinitého. Bola dosiahnutá reprodukovateíná izolácia vyššia ako 80%.
294
Bolo zistené, že reprezentačné zlúčeniny podľa vynálezu sa prejavujú pri tomto teste ako účinné. IC^q <
000 nM.
Biologický test in vivo
Účinnosť in vivo zlúčenín podľa vynálezu môže byt vyhodnotená za účelom niektorých z dostupných biologických testov, ktoré boli pre tento účel prijaté ako štandardné. Príklady týchto testov zahŕňajú: akustický poplašný test (acoustic startle assay), stupňový test šplhania (stair climbing test) a chronický administračný test. Tieto testy a mnohé ďalšie modely vhodné na testovanie zlúčenín podľa vynálezu sú opísané v C. V. Berridge a A. J. Dunn, Brain Research Reviews 15:71 (1990). Zlúčeniny môžu byť testované pri použití rôznych typov hlodavcov alebo malých cicavcov. Hore uvedený opis testu samozrejme neobmedzuje rozsah vynálezu.
Hore uvedené výsledky testov demonštrujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri liečbe porúch spojených s abnormálnou hladinou faktoru uvoľňujúceho kortikotropin u pacientov trpiacich depresiou, afektívnymi poruchami a/alebo úzkosťou. Hore uvedené testy rovnako demonštrujú, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu byt použité pri liečbe porúch kontrakcie maternice.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané za účelom liečby uvedených abnormalít tým, že sa umožní kontakt účinnej látky s miestom účinku tejto účinnej látky v tele cicavca. Tieto zlúčeniny môžu byt podávané pri použití hocijakého vhodného prostriedku vhodného pre použitie s farmaceutický účinnými látkami, a to buď ako individuálne terapeutické činidlo, alebo v kombinácii terapeutických činidiel. Tieto zlúčeniny môžu byt podávané samotné, avšak obyčajne
295 sú podávané s farmaceutickým nosičom zvoleným pódia použitého spôsobu podania a na základe štandardnej farmaceutickej praxe.
Dávkovanie účinných zlúčenín pódia vynálezu bude závisieť od ich použitia a od známych faktorov, akými sú farmakodynamický charakter špecifickej účinnej látky a jej forma a spôsob podania, vek a hmotnosť pacienta a jeho zdravotný stav, charakter a rozsah symptómov, druh súbežného liečenia, frekvencia liečenia a požadovaný účinok. V rámci použitia pri liečbe uvedených chorôb alebo patologických stavov môžu byt zlúčeniny pódia vynálezu podávané perorálne v dennej dávke účinnej látky 0,002 až 200 mg/kg telesnej hmotnosti. Obyčajne je na dosiahnutie požadovaného farmakologického účinku dostatočná dávka 0,01 až 10 mg/kg rozdelená do 1 až 4 čiastkových dávok, alebo podaná v spojení s regulovaným uvoiňovaním účinnej látky.
Dávkové formy (kompozície) vhodné pre podanie obsahujú asi 1 až asi 100 mg účinnej látky v jednotkovej dávke.
V týchto farmaceutických kompozíciách bude účinná látka obyčajne prítomná v množstve asi 0,5 až 95 hm. %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície.
Účinná látka môže byť podaná perorálne v pevných dávkovacích formách, akými sú kapsuly, tablety a prášky, alebo v kvapalných dávkovacích formách, akými sú elixíry, sirupy a/alebo suspenzie. Zlúčeniny pódia vynálezu môžu byť rovnako podávané parenterálne v sterilných kvapalných dávkovacích formách.
Za účelom získania galenickej formy, obsahujúcej účinnú látku a nosič, ktorým je laktóza, škrob, stearan horečnatý, kyselina stearová alebo celulózový derivát (tento prehiad nie je obmedzujúci), môžu byť použité želatínové
296 kapsuly. Obdobné látky môžu byt použité pri získavaní lisovaných tabliet. Ako tablety, tak aj kapsuly môžu byt vyrobené ako produkty s regulovaným uvolňovaním účinnej látky za účelom dosiahnutia plynulého uvoľňovania účinnej látky, alebo uvoľňovania účinnej látky v určitej časovej perióde. Lisované tablety môžu byt potiahnuté cukrom alebo vrstvou iného materiálu za účelom zamaskovania ich nepríjemnej chuti, alebo za účelom ochrany účinnej látky v tabletách pred účinkom atmosféry, alebo za účelom umožnenia selektívnej dezintegrácie tabliet v gastrointestinálnom trakte.
Kvapalné dávkové formy pre perorálne formy môžu obsahovať farbivá alebo ochucovacie činidlá za úče.lom zvýšenia ich príťažlivosti pre pacienta.
Pre parenterálne roztoky sú všeobecne vhodnými nosičmi voda, farmaceutický prijateľné oleje, fyziologický roztok, vodná dextróza (glukóza), a príbuzné cukorné roztoky a glykoly, akými sú napríklad propylénglykol, alebo polyetylénglykol. Roztoky pre parenterálne podanie výhodne obsahujú vo vode rozpustnú soľ účinnej látky, vhodné stabilizačné činidlá a v prípade potreby i tlmiace látky. Vhodnými stabilizačnými činidlami sú antioxidačné činidlá, ako napríklad hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová, ktoré sa používajú bud samotné, alebo v kombinácii. Rovnako je možné použiť kyselinu citrónovú a jej soli a EDTA. Okrem toho môžu parenterálne roztoky obsahovať konzervačné činidlá, ako napríklad benzalkóniumchlorid, metyl- alebo propylparabén a chlórbutanol. Vhodné farmaceutické nosiče sú opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences”, A. Osol.
V nasledujúcej časti opisu sú uvedené príklady použiteľných farmaceutických dávkovacích foriem pre podanie zlúčenín podľa vynálezu.
297
Kapsuly
Pripraví sa veľký počet jednotkových dávok vo forme kapsúl plnením štandardných dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá táto kapsula obsahuje 100 mg práškovej účinnej látky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearanu horečnatého.
Mäkké želatínové kapsuly
Pripraví sa zmes účinnej látky v strávitelnom oleji akým je sójový olej, bavlníkový olej alebo olivový olej, a táto zmes sa injektuje pomocou pozitívnej dislokácie do želatíny v o forme želatínových kapsúl obsahujúcich 100 mg účinnej látky. Tieto kapsuly sa premyjú a vysušia.
Tablety
Konvenčnými postupmi sa pripraví velký počet tabliet, ktoré obsahujú 100 mg účinnej látky, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearanu horečnatého, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Za účelom zlepšenia chuti alebo spozdenej adsorpcie môžu byt tieto tablety potiahnuté príslušnými povlakmi.
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byt tiež použité ako reagenčné činidlá alebo ako štandardy v rámci biologických štúdií neurologických funkcií, disfunkcií a chorôb.
- 298 PATENTOVÉ

Claims (10)

NÁROKY
1{2-bróm-4-(2-propyl)fenyl}-2-metyl-6-morfolín-5,7-diazaindazol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4-chlór-6-metyl-7-azaindol;
N-(2-bróm-6-metoxypyridín-3-yl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(3-bróm-5-metylpyridín-2-yl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidín amín;
N-(6-metoxypyridín-3-yl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-6-metoxypyridín-3-yl)-N-etyl-4-metyl-6-(4-morfolinyl)-1,3,5 triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-{N-(2-furylmetyl)N-metylamino}karbonyl-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(4-oxopiperidín)karbonyl-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(4-oxopiperidín)metyl-6-metylpyrimidínamín, hydrochloridová sol;
N-{2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(imidazol-l-yl)metyl-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-{3-(metoxyfenyl)metoxymetyl}-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(2-tiazolyl)karbonyl 6-metylpyrimidínamín;
371
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(2-imidazolyl)karbonyl-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(5-indolylkarbonyl6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(4-flluorfenyl)karbo nyl-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-karboxy-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-acetyl-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(hydroxy-3-pyridylmetyl)-6-metylpyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-{4-(metoxyfenyl)3-pyridyl-hydroxymetyl}-6-metyl-pirimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(3-pyrazolyl)-6metylpyrimidínamín, hydrochloridová sol;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-(1-aminetyl)-6metylpyrimidínaraín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-{2-(4-tetrazolyl)1- metyletyl}-6-metylpyrimidínamín;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4-chlór-3-kyán-6-metyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-6-chlór-4-metyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-6-chlór-3-kyán-4-metyl-7-azaindol;
370
1-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-4,6-dimetyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-3-kyán-4,6-dimetyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-6-metyl-4-fenyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyán-6-metyl-4-fenyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyán-4,6-dimetyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-4,6-dimetyl-7-azaindol;
N-{2-bróm-4(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-N,N-dietyl-amino-6metyl-1,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4,6-dichlór-l,3,5-triazín-2-amín;
365
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4,6-dimetoxy-l,3,5-tri azín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-imidazolín-6-metyl1,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-morfolín-6-metyl1,3,5-triazín-2-amín;
N-(2-bróm-4,ôdimetoxyfenyl)-N-etyl-4-N,N-dimetyl-amino-6metyl-1,3,5-triazín-2-amín;
N-(2,4,6-trrimetoxyfenyl)-N-etyl-4-morfolín-6-metyl-l,3,5triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-N,N-dimetylamín-6metyl-1,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-tiozolidin-6-metyl1,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-benzyloxy-6-metyl1,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-fenyloxy-6-metyl1,3,5-triazín-2-amín;
N-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4-{4-etylpiperizinoát)}6-metyl-l,3,5-triazín-2-amín;
N-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4-{4-kyselina piperizínová)}-6-metyl-l,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-{3-(malón-2-yldietyl ester)}6-metyl-l,3,5-triazín-2-amín;
366
N-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4-(1-kyán-l-fenylmetyl)-6metyl-1,3,5-triazín-2-amín;
N-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-l-metyletyl-4-morfolín-6metyl-1,3,5-triazín-2-amín;
N-(2-j ód-4-dimetylhydroxymetylfenyl)-N-etyl-4,6-dichlór1,3,5-triazín-2-amín;
N-{2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-metyl-6-(trimetyl)2-pyrimidínamín;
S-dioxid-N-{2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-metyl-6(tiometyl)-2-pyrimidínamín;
S-oxid-N-{2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-metyl-6(tiometyl)-2-pyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-metyl-6-benzyloxy1,3,5-triazín-2-amín;
N-(2-jód-4-dimetylhydroxymetyl)-N-etyl-4,6-dichlór-l,3,5tr ia z ín-2-amín;
N-{2-jód-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-alyl-4-morfolín-6-metyl-2pyrimidínamín;
N-{2-jód-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-chlór-6-metyl-2pyrimidínamín;
N-{2-metyltio-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4(S)-(N-metyl-2'pyrolidinometoxy)-6-metyl-2-pyrimidínamín;
367
N-{2,6-dibróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-4-tiomorfolín-6-metyl-2pyrimidínamín;
N-{2-metyltio-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-{2-metyltio-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-{2-metylsulfinyl-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl2-pyrimidínamín;
N-{2-jód-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-tiazolidín-6-metyl2-pyrimidínamín;
N-(2-jód-4-metoxymetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín)-2,3.4,5-tetrahydro-4-(1-metyl etyl)-l,5-benzotiazepín;
N-{2-metylsulfonyl-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl2-pyrimidínamín;
N-{2-etyltio-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2-etyltio-4-metoxyiminetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2-metyltio-4-metoxyiminetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
368
N-(2-metylsulfonyl-4-metoxyiminetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(4-bróm-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamí n;
N-(4-etyl-2-metyltiofenyl)-N-(1-metyletyl)-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(4-etyl-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-{2-metyltio-4-(N-acetyl-N-metylamín)fenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(4-karboetoxy-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(4-metoxy-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidín amín;
N-(4-kyán-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(4-acetyl-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidín amín;
N-(4-propionyl-2-metyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-{4-(1-metoxyetyl)-2-metyltiofenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-{4-(N-metylamín)-2-metyltiofenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
369
N-{4-(N,N-dimetylamín-2-metyltiofenyl}-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-{2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-hydroxyetoxymetyl6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-6-hydroxy-4-metoxyfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(3-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2,3-dibróm-4,6-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2,6-dibróm-4-(etoxy)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
1-(2-bróm-4,6-dimetoxyfenyl)-3-kyán-4,6-dimetyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4-fenyl-6-metyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyán-4-fenyl-6-metyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-3-kyán-4,6-dimetyl-7-azaindol;
1-(2-bróm-4-izopropylfenyl)-4,6-dimetyl-7-azaindol;
1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až
10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, aryl-(C1~C10)-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-CCj-Cjg)alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C^-C-^q)alkylovú sku pinu, -C(=NOR16)-C1-C4-alkylovú skupinu, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjst k substitúcii 1 R pomocou R ;
je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogénarylovú skupinu, heteroarylovú skupinu S(O)nR8, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CH2)pOR8, kyanoskupinu -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú
342 skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, aryl-()-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(C^-C1Q)-, alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C1-C10)alkylovú skupinu, -C(=NOR16)-alky lovú skupinu,-C(=N0R16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkolvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjst k substitúcii pomocou R ;
R5 znamená halogénovú skupinu, -C( =NOR16)-)-alkyl, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -(CHR16)pOR8,-(CHR16) S(0)nR8, -(CHR16)pNR14R15, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, aryl-(C2-C10)-alkoxyskupinu, aryl-(^cio)“alkyl°vú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, cykloalkoxyskupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, amino (C2-C10)-alkylovú skupinu, tio-(C2-C10)- alkylovú skupinu, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=N0R16)H alebo -C(=O)NR14R12, v ktorej môže na ktoromkolvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjst k substitúcii pomocou R18;
R6a R7 sú nezávisle zvolené pri ktoromkolvek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka cykloalkylalkylovú skupinu, -(CH2)kR13, -(CHR16)pOR8, “(Cj-Cg)alkyl)arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, arylovú skupinu alebo -(Cj-Cgalkyl)-heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, kde sú arylové alebo heteroarylové skupiny prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový
343 atóm, halogénový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O) (C-^-Cgalkyl), NH^C^-Cgalkyl), NÍC^^-Cg-alkyl) 2, karboxyskupinu, C0;? (Ci-C6 alkyl), kyanoskupinu a S(O)z-(C1-Cg-alkyl); alebo môžu byt vzaté súčasne za vzniku -(CH2)_A(CH2)r-, prípadne
Ί 7 substituované az tromi R·1·'; alebo mozu spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané tvoriť heterocyklus, pričom uvedený heterocyklus je na uhlíku substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R8 je nezávisle zvolený zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka;
cykloalkylalkylovú skupinu, ktorého cykloalkylový zvyšok má 4 až 12 atómov uhlíka; (CH2)^.R22; cykloal7 kýlovú skupinu majúcu 3 až 10 atómov uhlíka, -NR R -; arylovú skupinu; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)]cR25; a (CH2)^-heteroarylovú alebo (CH2)|- arylovú skupinu, ktoré môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénový atóm, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, NHC(=O)(Cj-Cgalkyl), NHÍC^- Cgalkyl), NÍCg^-Cgalkyl) 2, karboxyskupinu a CO2(C1-C6-alkyl);
R10 znamená atóm vodíka;
R13 je nezávisle zvolený z množiny obsahujúcej OR19,
SR19 a cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka;
344
R14 a R15 sú nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok má 4 až 10 atómov uhlíka;
R17 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylalkoxyskupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 6 atómov uhlíka a alkoxylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka;
R19 je nezávisle zvolený pri ktoromkolvek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, a arylovú skupinu substituovanú 0 až tromi R18;
R22 je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty zo skupiny zahŕňajúcej kyanoskupinu, OR24, SR24, NR23R24, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, -S(O)nR31 a -C(=O)R25;
R25, ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi substituentmi R , je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-metyl-3pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu, 2, 5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu,
1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(^-0-^)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C^-C^q)alkylovú skupinu, -C(=NOR16)-C1-C4-alkylovú skupinu, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjsť k substitúcii porno cou R18;
332
X' znamená atóm vodíka, Cl, Br, I, p(O)nR8, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CHR16)p0R8, kyanoskupinu, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(C2-C10)alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C2-C10)alkylovú skupinu, -C(=NOR16)-C1-C4-alkylovú skupinu, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR8R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjsť k substitúcii 1 fi pomocou R
R5 znamená halogénovú skupinu, -C(=NOR16)-C1-C4~alkyl, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, -(CHR16)p0R8, -(CHR16)pS(O)nR8, -(CHR16)pNR14R15, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, aryl-(C^-C^q)-alkoxyskupinu, aryl-(C-^-C-^Q-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, cykloalkoxyskupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, amino-(C2-C10)-alkylovú skupinu, t.io-(C2-C10)alkylovú skupinu, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NC»R16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjsť k substitúcii pomocou R18;
R6a R7 sú nezávisle zvolené pri ktoromkoľvek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
333
Ί Ί (C4_C12 )-cykloalkylalkylovú skupinu, -(CH2)kR , -(C1-C6)alkyl)-arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, arylovú skupinu, -S(0) )2-arylovú alebo -(C^Cgalkyl)-heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, kde sú arylové alebo heteroarylové skupiny prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O)(cl“C6alkyl), NH(C1~C6alkyl), N(C1-Cg-alkyl)2, nitroskupinu, karboxyskupinu, C02 (C^-Cgalkyl), kyanoskupinu a S(O)z-(C1-Cg-alkyl); alebo môžu byt vzaté súčasne za vzniku -(CH2)gA(CH2)r-, prípadne substituované 0 až 2 R17; alebo môžu spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané tvoriť heterocyklus, pričom uvedený heterocyklus je na uhlíku substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
A znamená CH2, 0, NR25, C(=0), S(0)n, N(C(=0)R17),
N(R19), C(H)(NR14R15), C(H)(OR21), C(H)(C(=0)R21) alebo N(S(0)nR21);
R8 je nezávisle zvolený zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu, ktorého cykloalkylový zvyšok má 4 až 12 atómov uhlíka; (CH2)^.R22; cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 10 atómov uhlíka, -NR16, -N(CH2 )nNR6R7 , -(CH2)kR25 a (CH2) ^.heteroarylovú alebo (CH2)£arylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénový atóm, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylovú sku334 pinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinu,
NHC(=0)(Cj-C^alkyl), NHÍC^^-Cgalkyl), N(C1-C6alkyl) 2, nitroskupinu, karboxyskupinu, CO2(C1-C6alkyl), kyanoskupinu a S(O)z(C^-Cgalkyl);
R9 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej R10, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 4 atómami uhlíka, arylovú skupinu > 1 8 substituovanú 0 az 3 R ;
R10, R16 a R24 sú nezávisle zvolené z vodíkového atómu alebo alkylovéj skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
R11 znamená alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka substituovanú 0 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej ketoskupinu, amoniskupinu, sulfhydrylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, guanidinylovú skupinu, p-hydroxyfenylovú skupinu, imidazolylovú skupinuu, fenylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, alebo pokiaľ sa vezme spolu so susedným R12, potom znamenajú (CH2)t;
R12 znamená vodíkový atóm alebo vhodnú amín chrániacu skupinu pre dusík alebo vhodnú karboxylovú kyselinu chrániacu skupinu pre karboxylovú skupinu;
R13 je nezávisle zvolený z množiny obsahujúcej CN, OR19, SR19, NR23R24 a cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej vodíx 19 kovy atóm a R ;
335
R17 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej R10, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, halogénovú skupinu, OR23, SR23, NR23R24;
R18 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej R10, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu majúcu 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, C(=O)R24 a kyanoskupinu;
R19 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, (CI^)^22
Ί ft a arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R ,
R20 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej R10 a C(=O)R31;
R21 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej R10, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, NR23R24 a hydroxylovú skupinu;
R22 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej kyanoskupinu, OR24, SR24, NR23R24, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, -S(O)nR31 a -C(=O)R25;
R25, ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi substituentmi R , je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-metyl-3pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu, 2, 5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu,
336 azetidinylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H,6H-1,5,2-ditiazinylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidinylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú. skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, 6H-1,2,5-tiadiazinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuránylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenoxatiinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, ftalazinylpiperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrezolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, β-karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, triazinylovú skupinu, xantenylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byt sub§
337 stituované až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovej skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
R25a, ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi subΊ 7 stituentmi R , je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej R10 a R25;
R26 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu;
R27 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu majúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, arylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogénovú skupinu, aryloxyskupinu a heterocyklus prípadne spojené cez kyslíkový atóm;
*1 o 1 Q
R je nezávisle zvolený z množiny obsahujúcej CN, OR ,
SR19 a cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a R19;
R17 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej R10, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, halogénú skupinu, OR23, SR23, NR23R24 a alkylalkoxyskupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 6 atómov uhlíka a alkoxylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka;
R je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej R , hydroxylovú skupinu, halogénový atóm, halogénalkylovú skupinu majúcu 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, C(=O)R24 a kyanoskupinu;
R19 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skúpi9 9 nu s 3 až 6 atómami uhlíka (CI^)^ a arylovú skúpiΊ 8 nu substituovanú 0 až 3 R ;
323
R20 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej R10, C(=O)R31 a alkenylovú skupinu majúcu 2 až 4 atómy uhlíka;
R21 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej R10, x > 93 9A alkoxyskupinu majucu 1 az 4 atómy uhlíka, NR R a hydroxylovú skupinu;
R22 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej kyanoskupinu, OR24, SR24, NR23R24, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka -S(O)nR31 a -C(=O)R2B;
R25, ktorý môže byť prípadne substituovaný až tromi substituentmi R , je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2--metyl-3pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu, 2, 5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu,
1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú s 4 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, aryl-(Cj^-Cjq)-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(C-^-C^q)alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C-^-C-^q)- alkylovú skupinu, -C(=NOR16)-C1-C4alkylovú skupinu, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkolvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjsť k substitúcii T 8 pomocou R ;
X' je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogénovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, S(O)nR8, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CHR16)pOR8, kyanoskupinu, -(CHR16)p Nr14r15, -c(=O)R8, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, aryl-(^CiQ)-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(C^-C^q)-alkoxyskupinu, *1 £ nitroskupinu, tio-()alkylovú skupinu, -C(=NOR )C1-C4alkylovú skupinu, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkolvek atómu uhlíka majúcom , x η o substituenty dojst k substitúcii pomocou R ;
R5 znamená halogénovú skupinu, -C(=NOR16)-C1-C4-alkyl, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -(CHR16)pOR8, -(CHR16)pS(O)nR8,
-(CHR16) NR14R1^, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atóh* mami uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov
320 uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, aryl-(C2-C10)-alkoxyskupinu, aryl-(C2-C1Q)-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, cykloalkoxyskupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, amino-(C2-C10)-alkylovú skupinu, tio-(C2-C10)alkylovú skupinu, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkolvek atómu uhlíka majúcom substituenty , 1 Q dojst k substitúcii pomocou R ;
R6 a R7 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 12 atómami dusíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -(CH2)]cR13,-(CHR16)pOR8, -(C^-Cg)alkyl)-arylovu skupinu, heteroarylovú skupinu, -S(O)z-arylovú alebo alkylheteroarylovú alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kde sú arylové alebo heteroarylové skupiny prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O)(C1-C6alkyl), NHfCj-Cgalkyl), NHCC^-Cgalkyl), NfCj-Cgalkyl)2, nitroskupinu, karboxyskupinu, CO2(C1-C6-alkyl), kyanoskupinu a S(0)z-fCj-Cg-alkyl); alebo môžu spoločne tvoriť -(CH2)gA(CH2)r-, prípadne substituovanú až tromi R17; alebo sa dá vziať spolu s dusíkom za vzniku heterocyklu, pričom uvedený heterocyklus je na uhlíku substituovaný 1 až 3 skupinami obsahujúcimi vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
321
A znamená CH2, O, NR25, C(=O), S(O)n, N(C(=O)R17),
N(R19), C(H)(NR14R15), C(H)(OR20), C(H)(C(=O)R21) alebo N(S(O)nR21);
R8 je nezávisle zvolený zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu, ktorej cykloalkylový zvyšok má 4 až 12 atómov uhlíka; (CH2)^.R22; cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 10 atómov uhlíka, -NR6R7; arylovú skupinu, heteroarylovú skupimu, -NR18(CH2)rNR6R7;
-(CH2)kR25 a (CH2)theteroarylovú alebo (CH2)arylovú skupinu, ktoré môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénový atóm, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O) (Cj^-Cgalkyl), NHCC-^-Cgalkyl) , N(C1-C6alkyl)2, nitroskupinu, karboxyskupinu a CO2(C1-C6alkyl), kyanoskupinu a S(O)z(C1_6alkyl);
R9 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej R10, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 4 atómy uhlíka, „ „ 1 Q arylovú skupinu substituovanú az 0 az 3 R a alkylarylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom 1 R zvyšku, substituovanú 0 az 3 R skupinami;
R10, R16, R24 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atómu alebo alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka;
R11 znamená alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, substituovanú 0 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej ketoskupinu, aminoskupinu, sulfhydrylovú
322 skupinu, hydroxylovú skupinu, guanidinylovú skupinu, p-hydroxyfenylovú skupinu, imidazolylovú skupinuu, fenylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, alebo pokial sa vezme spolu so susedným R10, potom znamenajú (CH2)^_;
R12 znamená vodíkový atóm alebo vhodnú amín chrániacu skupinu pre dusík alebo vhodnú karboxylovú kyselinu chrániacu skupinu pre karboxylovú skupinu;
1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(ΰ-^^θ)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-ÍCj^-C^Q)alkylovú skupinu, -C(=NOR16)-C1-C4-alkylovú skupinu, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjst k substitúcii pomocou R18;
X' znamená atóm vodíka, Cl, Br, I, S(O)nR8, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CHR16)pOR8, kyanoskupinu, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(C2-C10)alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C2-C10)alkylovú sku pinu, -C(=NOR16)-C1-C4-alkylovú skupinu, -C(=NOR16)H
312 alebo -C(=O)NR8R15, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjsť k substitúcii T R pomocou R
R5 znamená halogénovú skupinu, -C(=NOR16)alkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -(CHR16)pOR8, -(CHR16)pS(0)nR8, -(CHR16)pNR14R15, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, arylalkoxyskupinu, ktorej alkoxylový zvyšok má 1 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 10 atómov uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, cykloalkoxyskupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, amino(Ci-Ciq)-alkylovú skupinu, tio-(C1-C10)alkylovú skupinu, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR8R16, v ktorej môže na ktoromkoľvek atómu uhlíka majúcom substituenty dojst k substitúcii pomocou R ;
R6 a R7 sú nezávisle zvolené pri ktoromkoľvek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (C4~Cj2 ) -cykloalkylalkylovú skupinu, -(CHg^R13, -(CHR16)pOR8, -(C1~C6)alkyl)-arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, arylovú skupinu, -S(0))z~arylovú alebo -(C^-Cgalkyl)-heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, kde sú arylové alebo heteroarylové skupiny prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O)(C1~C6alkyl), NH(C1-C6alkyl), N(C1-C6alkyl)2,
313 nitroskupinu, karboxyskupinu, CO2(C1-C6alkyl) a kyanoskupina, alebo môžu spoločne tvoriť -(CH2) A(CH2)r-, pripadne substituované az tromi R ; alebo spolu s dusíkom tvoria heterocyklus, pričom uvedený heterocyklus je na uhlíku substituovaný 1 až 3 skupinami obsahujúcimi dusíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R8 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu, ktorého cykloalkylový zvyšok má 4 až 12 atómov uhlíka; (CH2)tR22; cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 10 atómov uhlíka, -(Cj-CgalkylJ-arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, -NR16, -N(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25; a alkylheteroarylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo arylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované l až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénový atóm, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O)(C^-Cgalkyl), NHÍCj-Cgalkyl), NÍCjC6alkyl)2, nitroskupinu, karboxyskupinu, CO2(C1-C6alkyl) a kyanoskupinu;
R9 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej R10, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu majúcu l až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 4 atómy uhlíka, χ Ί Q a arylovu skupinu substituovanú až 0 az 3 R a alkylarylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v alkylo* 1 fí vom zvyšku, substituovanú 0 az 3 R skupinami;
314
R14 a R15 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, (CH2)R22 arylovú skupinu substituovanú až 3 R18;
R17 je nezávisle zvolený pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej R10, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénskupinu, OR23, SR23 a NR23R24;
R20 je nezávisle zvolený pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej R3·8 a C(=O)R33-;
R22 je nezávisle zvolený pri každom výskyte zo skupiny zahŕňajúcej kyanoskupinu, OR24, SR24, NR23R24, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, --S(O)nR31 a -C(=O)R25;
R26 znamená vodík alebo halogén;
R28 znamená alkylovú skupinu majúcu 1 až 2 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, vodíkový atóm, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogénskupinu alebo alkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka;
R29 spolu s R4 tvoria päťčlenný kruh a znamená -CH(R30), pokial R4 znamená -CH(R28)-, -C(R3)= alebo -N=, pokial R4 znamená -C(R28)= alebo -N=;
R30 znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogén alkenylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, nitroskupinu, amidoskupinu, karboxyskupinu alebo aminoskupinu;
315
R31 znamená alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alebo arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka;
za predpokladu, že J, K a L všetky znamenajú CH, M znamená CR5, Z znamená CH, R3 znamená CH3, R25 znamená atóm vodíka, R5 znamená izopropylovú skupinu, X znamená Br, X’ znamená atóm vodíka a R1 znamená CH3, potom R30 nemôže znamenať atóm vodíka, -CO2H, alebo -CH2NH2;
a čfalej za predpokladu, že pokial J, K a L znamenajú všetky CH; M znamená CR5, Z znamená atóm dusíka a (A) R29 znamená -C(R30)=, potom buď R28 alebo R30 znamená atóm vodíka;
(B) R29 znamená atóm dusíka, potom R3 neznamená halogénskupinu, NH2, N02, CF3, CO2H, C02-alkylovú skupinu, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, alkoxyskupinu, OH, alebo -(CH2)mO-alkyl;
(C) R znamená atóm dusíka, potom R neznamená metylovú skupinu, pokial X alebo X’ znamená brómskupinu alebo metylovú skupinu a R5 znamená nitroskupinu; alebo (D) R29 znamená atóm dusíka a R3 znamená aminoskupinu, potom R5 neznamená halogén alebo metylovú skupinu.
1 £ Q substituovanú halogénom, -(CHR-L°)pOR°, kyanoskupinu,
-(CHR16) NR14R15, -C(=O)R8, alkylovú skupinu majúcu ť
1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až
10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, aryl-(C1-C10)-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(C1~C10)alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C-^-C^q)alkylovú sku pinu, -C(=NOR16)-C^-C4~alkylovú skupinu,-C(=N0R16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoívek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjsť k substitúcii 1 8 pomocou R ;
R5 znamená halogénovú skupinu, -C(=NOR16)-Cj-C4-alkyl, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén302 alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, -(CHR16)p°R8, -(CHR16)pS(O)nR8, -(CHR16)pNR14R15, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, aryl-(C1-C10)-alkoxyskupinu, aryl-(Cj^-C-LQ-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, cykloalkoxyskupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, amino-(C2-C10)-alkylovú skupinu, tio-(C2-C10)alkylovú skupinu, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H alebo -C(=0)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkolvek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjsť k substitúcii pomocou R18;
1. Kompozícia, v y z n že zahŕňa zlúčeninu všeobecného a č u j ú c a vzorca (I):
S cl tým, alebo farmaceutický prijatelnú sol alebo prekurzor liečiv, kde Y znamená CR3a, N alebo CR29;
R1 je nezávisle zvolený pre každý výskyt zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka., alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, halogén, halogénalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, NR6R7, OR8 a S(O)nR8;
R3 znamená C-L-C^jalkyl, C3-C6aryl, C3-C6cykloalkyl, Cj-02 haloalkyl, halogén, nitro, NR6R7, OR8, S(O)nR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, C(=S)NR6R7, -(CHR16)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR1OCH(R11)CO2R12, -C(OH)(R25)(R25a), -(ch2)pS(0)nalkyl, -(CHR16)R25, -C(CN)(R25)(R16) za predpokladu, že R25 neznamená -NH- obsahujúci kruhy, -C(=O)R25, -ch(co2r16)2, NR10C(=O)CH(R11)NR10R12, nr10ch(ri:l)CO2R12; substituovanú C1~C4alkylovú skupinu, substi299 tuovanú C^-C^alkenylovú skupinu, substituovanú C2~ C4alkinylovú skupinu, substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-substituovanú alkylovú skupinu, ktorej substituovaný alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka, aryl-(substituovanú C^-C^)alkoxyskupinu, substituovanú C3-C6cykloalkylovú skupinu, amino(substituovanú Cj-C4)alkylovú skupinu, substituovanú cl_c4 alkylaminoskupinu, ktorá môže byt na ktoromkolvek uhlík obsahujúcom substituente substituovaná R;
2-(N-{2-bróm-4-(2-propyl)fenyl}-N-etylamín)-4-(morfolinometyl)-6-metylpyrimidín.
Spôsob liečby depresií, porúch spojených s úzkostnými stavmi, posttraumatických stresov a porúch spojených s konzumáciou potravy, supranukleárnej paralýzy, iritabilného črevového syndrómu, supresie imunitnej odozvy, Alzheimerovej choroby, gastrointestinálnych porúch, anorektickej neurózy, abstinentných príznakov spojených s odvykaním alkoholu alebo drogám, drogovej závislosti, zápalových porúch a problémov s plodnosťou cicavcov, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny, ktorý obsahuje kompozíciu niektorého z nárokov 1 až 8.
2-(N-{2-bróm-4-(2-propyl)fenyl}-N-etylamín)-6-metyl-pyrimidín-4-morfolinokarbonyl;
2-(N-{2-bróm-4-(2-propyl)fenyl}-N-etylamín)-4-karbometoxy6-metylpyrimidín;
2- (N-{2-bróm-4-(2-propyl)fenyl}amín-4-karbometoxy-6-metylpyrimidín;
372
2-((2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)etylamín)-N-cyklohexyl-6metyl-4-pyrimidínkarboxamid;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-6-metyl-4-(4-metyl1-piperazinylkarbonyl)-2-pyrimidínamín;
364
N-(2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-l,3,5-tri azín-2-amín;
N-{2-bróm-4-(l-metyletyl)fenyl}-N-etyl-4-mety1-6-(4-morfolinyl)-l,3,5-triazín-2-amín;
N-etyl-N-{2-jód-4-(l-metyletyl)fenyl}-4-metyl-6-(4-tiomorfolinyl)-l,3,5-triazín-2-amín?
N-etyl-N-{2-jód-4-(l-metyletyl)fenyl}-4-metyl-6-(4-morfolinyl)-1,3,5-triazín-2-amín;
N-etyl-N-{2-j ód-4-(l-metyletyl)fenyl}-4-mety1-6-(1-piperidinyl)-l,3,5-triazín-2-amín;
2.6- dimetyl-4-(N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)amín)-pyridín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-6-metyl-4-(4-morfolinylkarbonyl)-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-6-metyl-4-(morfolinylmetyl)-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-6-metyl-4-(1-piperidinylkarbonyl)-2-pyrimidínamín;
Metyl-2-((2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)etylamín-6-metyl-4pyrimidínkarboxylát;
2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H,6H-1,5,2-ditiazinylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu,
2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H,6H-1,5,2-ditiazinylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu,
345
(2) R5 znamená -OCH3, X znamená -OCH3, a X' znamená atóm vodíka, potom R3 a R1 nemôžu byt obidva spoločne chlórskupinou;
ďalej za predpokladu, že J, K a L všetky znamenajú CH a M znamená CR5, potom (D) aspoň jedno z V, Y a Z musí byt N;
(E) keď V znamená CRla, Z a Y nemôžu obidvei znamenat atóm dusíka;
(F) keď Y znamená CR3a, Z a V nemôžu obidva znamenat atóm dusíka;
(G) keď Z znamená CR2, V a Y musia obidva znamenat atóm dusíka;
(H) Z môže znamenat len atóm dusíka, pokial ako V tak Y znamená atóm dusíka alebo pokial V znamená CRla a Y znamená CR3a;
(I) pokial V a Y znamenajú atóm dusíka, Z znamená
CR2 a R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a R4 znamená alkylovu skupinu s 1 az 3 atómami uhlíka, R nemôže znamenat 2-pyridinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridinylovú skupinu, 2-metyl-3-pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3- I pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl2-furanylovú skupinu, 2,5-dimetyl-3-furanylovú
328 skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-inetyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu alebo 4-pyrazinylovú skupinu;
(J) pokiaľ V a Y znamenajú atóm dusíka; Z znamená CR , R znamena atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R5, X a/alebo X' znamená OH, halogénskupinu, CF3, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, potom R3 nemôže byť -NH(substituovaný fenyl) alebo -N(Cj-C4alkyl)(substituovaný fenyl);
(2) R znamená -CH2CH2CH3, potom R nemôže znamenať -CH2CH2CH3;
(C) keď V, Y a Z znamenajú atóm dusíka, R4 znamená etylovú skupinu, a (1) R5 znamená izopropylovú skupinu, X znamená brómskupinu a X' znamená atóm vodíka, potom (a) R3 nemôže znamenať OH alebo -OCH2CN, keď R1 znamená CH3; a
327 (b) R3 nemôže znamenat -N(CH3)2, keď R1 znamená -N(CH3)2;
(2) a R4 znamená etylovú skupinu, potom
326 (a) R5 nemôže byť metylamínová skupina, keď X a X' sú -OCH-j ;
(b) R5 nemôže byť OH, keď X znamená Br a X’ znamená OH; a (c) R5 nemôže byt -CH2OH alebo -CH2N(CH3)2, ked X znamená -SCH3 a X' znamená atóm vodíka;
(B) keď V a Y znamenajú atóm dusíka, Z znamená CH,
R4 znamená etylovú skupinu, R5 znamená izopropylovú skupinu, X znamená Br, X' znamená atóm vodíka , a (1) R1 znamená CH3, potom (a) R3 nemôže znamenať OH, piperazín--l-yl, -CH2-piperidín-l-yl, -CH2~(Ν-4-metylpiperazín-l-yl), -C(O)NH-fenyl, -CO2H, -CH2O-(4-pyridyl), -C(O)NH2, 2-indolyl,
-CH2O-(4-karboxyfenyl), -N(CH2CH3)(2bromo-4-izopropylfenyl);
2. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca I,
- 316 R
I
Z Y v ktorom
Y znamená CR3a alebo atóm dusíka;
R1 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, halogénalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, NR6R7, OR8 a S(O)nR8
R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ary lovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, halogénom substituovanú alkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 2 atómy uhlíka, nitroskupinu, NR6R7, OR8, S(On)R8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, C(=S)NR6R7, (CHR16)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(R11)CO2R12, -C(OH)(R25)R25a), -(CH2)pS(0)n-alkylovú skupinu, -(CHR16)R25, -C(N)(R25)(R16) za predpokladu, že R25 neznamená kruh Obsahujúci -NH-, -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, NR10C(=O)CHfR11)NR18R12; substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom reťazci; substituovanú
317 alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovom reťazci; substituovanú alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkinylovom reťazci; substituovanú alkoxy-skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; arylsubstituovanú alkylovú skupinu, ktorej substituovaný alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; aryl-substituovanú alkoxyskupinu, ktorej alkoxylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka; amino-substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v substituovanom alkylovom zvyšku; substituovanú C^-C^alkylaminoskupiriu, ktorá môže byť na ktoromkolvek uhlík obsahujúcom substituente substituovaná R27; 2-pyridinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolylovú skupinu, pyrazoylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 2, 5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4piperidinylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, pipe318 ridinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydroŕuranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, triazinylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú skupinu alebo 2-tetrahydroizochinolinylov skupinu, ktoré môžu byt substituované 0-3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovéj skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
J, K a L sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej N, CH a CX;
M znamená CR5 alebo N;
V znamená CRla alebo N;
Z znamená CR2 alebo N;
Rla, R2 a R3a sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, halogénovú skupinu, halogénmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a kyanoskupinu;
R2 znamená (CH2)mOR16, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alylovú skupinu, propargylovú skupinu, (CH2)mOR13 alebo -(CH2)mOC(O)R16;
X znamená halogénovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, S(O)2R8, SR8, metylovú skupinu sub319
Q stituovanú halogénom, -(CH2)pOR, kyanoskupinu,
-(CHR16) NR14R15, -C(=O)R8, alkylovú skupinu majúcu ť
2-furanylovú skupinu, 2,5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu alebo 4-pyrazinylovú skupinu;
(J) pokial V a Y znamenajú atóm dusíka; Z znamená CR2, R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R5, X a/alebo X' znamená OH, halogénskupinu, CF3, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, potom R3 nemôže byť -NH(substituovaný fenyl) alebo -N(C1-C4alkyl)(substituovaný fenyl);
a kde Y znamená CR29;
J, K, L, M, Z, A, k, m, n, p, q, r, t, w, R3, R10, R11, R12,
R13, R16, R18, R19, R21, R23, R24, R25 a R27 sú zhodné s už hore definovanými a R25a okrem hore uvedenej definície môže rovnako znamenať alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ale
V znamená atóm dusíka;
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 alebo dvoma atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 alebo 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, halogén, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometylovú skupinu alebo N-metylaminometylovú skupinu;
311
R2 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu a -CO2R10
R4 spolu s R29 tvoria 5-členný kruh a znamená -C(R28)= alebo -N=, keď R29 znamená -C(R30)= alebo -N=, alebo -CH(R28)-, pokiaľ R29 znamená -CH(R30)-;
X znamená Cl, Br, I, S(O)nR8, SR8, metylovú skupinu
(2) R5 znamená -OCH3, X znamená -OCH3, a X' znamená atóm vodíka, potom R3 a R1 nemôžu byt obidva spoločne chlórskupinou;
ďalej za predpokladu, že J, K a L všetky znamenajú CH a M znamená CR5, potom (D) aspoň jedno z V, Y a Z musí byt N;
(E) keď V znamená CR·’·3, Z a Y nemôžu obidvei znamenať atóm dusíka;
(F) keď Y znamená CR3a, Z a V nemôžu obidva znamenať atóm dusíka;
(G) keď Z znamená CR , V a Y musia obidva znamenať atóm dusíka; !
í (H) Z môže znamenať len atóm dusíka, pokial ako V tak Y znamená atóm dusíka alebo pokiaľ V; znamená CRla a Y znamená CR3a;
(I) pokiaí V a Y znamenajú atóm dusíka, Z znamená CR2 a R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, R3 nemôže znamenať 2-pyridinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridinylovú skupinu, 2-metyl-3-pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl310
(2) a R4 znamená etylovú skupinu, potom
308 (a) R5 nemôže byt metylamínová skupina, keď X a X' sú -OCH3;
(b) R5 nemôže byt OH, keď X znamená Br a X’ znamená OH; a (c) R5 nemôže byt -CH2OH alebo -CH2N(CH3)2, keď X znamená -SCH3 a X' znamená atóm vodíka;
(B) keď V a Y znamenajú atóm dusíka, Z znamená CH,
R4 znamená etylovú skupinu, R5 znamená izopropylovú skupinu, X znamená Br, X' znamená atóm vodíka , a (1) R1 znamená CH3, potom (a) R3 nemôže znamenat OH, piperazín-l-yl, -CH2-piperidín-l-yl, -CH2~(N-4-metylpiperazín-l-yl), -C(O)NH-fenyl, -CO2H, -CH2O-(4-pyridyl), -C(O)NH2, 2-indolyl, -CH20-(4-karboxyfenyl), -N(CH2CH3)(2bromo-4-izopropylfenyl);
-i o (2) R znamena -CH2CH2CH3, potom R nemôže znamenat -CH2CH2CH3;
(C) keď V, Y a Z znamenajú atóm dusíka, R4 znamená etylovú skupinu, a (1) R5 znamená izopropylovú skupinu, X znamená brómskupinu a X' znamená atóm vodíka, potom (a) R3 nemôže znamenat OH alebo -OCH2CN, keď R1 znamená CH3; a
309 (b) R3 nemôže znamenať -N(CH3)2, keď R1 znamená -N(CH3)2;
2- pyridinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridinylovú skupinu, 2-metyl-3pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridínylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu, 2,
3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4Hchinolizinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinyl (benzimidazolylovú )skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skúpi351 nu, pyridazinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, tetrahydrofuránylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, triazinylovú skupinu; a 1-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovéj skupiny majúcej 1 až 4 atómami uhlíka;
R25a, ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi substituentmi R17, je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-metyl-3-pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu, 2,5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyridylovú skúpi352 nu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, triazinylovú skupinu; 1-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovej skupiny majúcej 1 až 4 atómami uhlíka;
k znamená 1 až 3;
p, q znamenajú 0 až 2; a r znamená 1 až 2.
3- tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu,
3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu,
3. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo farmaceutický prijateľnú soľ alebo prekurzor liečiva, v ktorom
329
Y znamená CR29;
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, halogén, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometylovú skupinu alebo N-metylaminometylovú skupimu;
R3 znamená C1-C4alkyl, aryl, halogénalkyl, halogén, nitro
NR6R7, OR8, S(O)nR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, C(=S)NR6R7, -(CHR16)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(Ri:L )CO2R12, -C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(O)n-alkyl, -(CHR16)R25, -C(CN)(R25)(R16) za predpokladu, že R25 neznamená -NHobsahujúce kruhy, -C(=O)R25, -CH(CO2R18)2, NR10C(=O)CH(R1:L)NR1OR12, NR10CH(R11)CO2R12; substituovanú C1~C4alkylovú skupinu, substituovanú C1-C4alkenylovú skupinu, substituovanú C2-C4alkinylovú skupinu, substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-substituovanú alkylovú skupinu, ktorej substituovaný alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka, aryl(substituovanú C^-C^)alkoxyskupinu, substituovanú Cg-C^cykloalkylovú skupinu, amino-(substituovanú C-^—C4) alkylovú skupinu, substituovanú C^-C^ alkylaminoskupinu, ktorá môže byť na ktoromkoľvek uhlík obsahujúcom substituente substituovaná R ; 2-pyridinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridinylovú skupinu, 2-metyl-3-pyridinylovú skupinu,
3- tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H,6H-1,5,2-ditiazinylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu,
3- tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H,6H-1,5,2-ditiazinylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu,
3- tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, fenylovú skupinu, lH-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H,6H-1,5, 2-ditiazinylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidinylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, 6H-1,2,5-tiadiazinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, fenantridi300 nylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenoxatiinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrezolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, triazinylovú skupinu, xantenylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú skupinu alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované 0-3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovéj skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
J, K a L sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej N, CH a CX';
M znamená CR^ alebo N;
V znamená CRla alebo N;
o
Z znamená CR alebo N;
Rla, R2 a R3a sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogénovú substitučnú skupinu, metyl substituovaný halogénom, C1-C3alkylovú skupinu a kyanoskupinu;
301
R4 znamená (CH2)mOR16, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alyl, propargyl, (CH2)mR13 alebo -(CH2)mOC(O)R16;
X znamená halogénovú skupinu, S(O)2R8, SR8, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CH2) OR8, -OR8, kyanoskupinu, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R , alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu majúcu 4 až 10 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu majúcu 2 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 10 atómov uhlíka, aryl-(C2-C1Q)-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, aryl-(C1-C1q)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, tio-(C^-C-^0 )alkylovú skupinu, -C(=NOR16 )-C-^-C^-alkylovú skupinu, -C(=NOR16)H alebo -C(=O)NR14R15, v ktorej môže na ktoromkoívek atómu uhlíka majúcom substituenty dôjst k substitúcii pomocou R·1·0;
X' je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogénovú skupinu, S(O)nR8, metylovú skupinu sub1 Q stituovanú halogénom, *(CHRXO)pOR , kyanoskupinu f
-(CHR16) NR14R15, -C(=0)R8, alkylovú skupinu majúcu ť
4.6- dimetyl-2-(N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etylamín)pyridín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-2,4-dimetoxy-6-pyrimidínamín;
4.6- dimetyl-2-(N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-metylamín)pyridín;
4- metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu,
4-pyridinylovú skupinu, kde môžu byt uhlíky majúce substituent substituované R27;
J, K a L sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej CH a CX';
M znamená CR5;
R4 spolu s R29 tvoria päťčlenný kruh a znamená -CH=;
X znamená Br, I, S(O)nR8, OR8, NR14R15, alkylovú skupinu substituovanú skupinou R18 alebo aminoalkylovú skupinou s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
X' znamená atóm vodíka, Br, I, S(O)nR8, OR8, NR14R15, alkylovú skupinu substituovanú pomocou R18, alebo aminoalkylovú skupinu substituovanú 1 až 2 atómami uhlíka;
354
R5 sa nezávisle zvolí z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, -C(=NOR16) alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (CHR16)pOR8, -NR14R15, (CHR16)pS(O)nR8, (CHR16)pNR14R15, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, C(=O)R8 a C(=O)NR8R15;
R6 a R7 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklo alkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, -(CH2)kR13, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, -(C^^-Cg)alkyl)-arylovú skupinu, heteroarylovú, alebo -(C^-Cgalkyl)-heteroarylovú alebo arylovú skupinu, kde sú arylové alebo heteroarylové skupiny prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O)(C1~C2alkyl), NH(C1-C2alkyl),
N(C1-C2alkyl)2, alebo môžu spoločne tvoriť “(Cí^a 17
A(CH2)r-, prípadne substituovanú 0 až 2 Rx ; alebo spolu s dusíkom tvoria heterocyklus, pričom uvedený heterocyklus je na uhlíku substituovaný 1 až 2 skupinami obsahujúcimi vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
A znamená CH2, O, NR2^, C(=0), S(0)n;
R8 je nezávisle zvolený zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu, ktorej cykloalkylový zvy355
R9 9 šok má 4 až 12 atómov uhlíka; (CH2)^.R ; cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 10 atómov uhlíka, -NR6R7, arylovú skupinu, -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)RR25, a (CH2)he teroarylovú alebo (CH2)tarylovú skupinu, ktoré môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómov uhlíka, aminoskupinu,
NHC(=O)(C1-C2alkyl), NH(C1-C2alkyl), N(C1-C2alkyl)2; znamená hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka subΛ Ί ft stituovanu 0 až 2 R skupinami;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, (CH2)tR22 a arylovú skupinu substituovanú 0 až 2 skupinami R >17 >18 >22 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogénskupinu a NR23R24;
je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogénskupinu a NR23R24;
je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej OR SR24, NR23R24 a -C(=O)R25;
356
R23 a R24 sú nezávisle zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka;
R25, ktorý môže byť prípadne substituovaný až tromi substituentmi R17, je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-metyl-3-pyridinylovú skupinu,
4- piperidinylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, 6H-1,2,5-tiadiazinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenoxatiinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, ftalazinylpiperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrezolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu,
347 pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, β-karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, triazinylovú skupinu, xantenylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byt substituované až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovej skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
t je nezávisle zvolené od 1 do 3 a w znamená 1 až 3.
4-piperidinylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, 6H-1,2,5-tiadiazinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenoxatiinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, ftalazinylpiperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrezolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, β-karbolinylovú skupinu, tetrahydrofu ranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, triazinylovú skupinu, xantenylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovej skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
346
R25a, ktorý môže byť. prípadne substituovaný až tromi substituentmi R17, je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, fenylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-metyl-3-pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu, 2,
4. Kompozícia podlá nároku 2, vyznačuj úca sa t ý m , že
Y znamená CR3a alebo atóm dusíka;
znamená C1-C4alkyl, aryl, halogénovú skupinu, halogénom substituovanú alkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 2 atómy uhlíka, nitroskupinu, NR6R7, OR8, SR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, C(=S)NR6R7, (CH2)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(Ri:L )CO2R12, -(CHR16) OR8, -C(OH)(R25)R25a),-(CH2) S(O)n~alkyl, -C(CN)(R25)(R16) za predpokladu, že R25 neznamená -NH obsahujúce kruhy, -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2/ NR10C(=O)CHÍR11)NR10R12; substituovanú C1-C4alkylovú skupinu, substituovanú C2-C4alkenylovú skupinu, substituovanú C2-C4alkinylovú skupinu, substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl-substituovanú alkylovú skupinu, ktorej substituovaný alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka, aryl-(substituovanú C^-C^)alkoxyskupinu, substituovanú C3-C6cykloalkylovú skupinu, amino-(substituovanú )alkylovú skupinu, substituovanú Ci~C4 alkylaminoskupinu, ktorá môže byt na ktoromkolvek uhlík obsahujúcom substituente substituovaná R27; 2-pyridinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-py-ridinylovú skupinu, 2metyl-3-pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu, 2,5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazi340 nylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, fenylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H,6H-1,5,2-ditiazinylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidinylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, 6H-1,2,5-tiadiazinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenoxatiinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrezolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, triazinylovú skupinu, xantenylovú skupinu; alebo 1-tetrahydro-chinolinylovú sku341
J, K
M
Rla,
X pinu alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byt substituované 0-3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
a L sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej CH a a CX' ;
znamena CR
R2 a R3a sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, halogénovú skupinu, metylovú skupinu kyanoskupinu;
znamená halogénovú skupinu, arylovú skupinu, heteroQ Q arylovú skupinu, S(O)2R , SR, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CH2)pOR8, kyanoskupinu,
-(CHR16) NR14R15, -C(=O)R8, alkylovú skupinu majúcu ť
4- metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu,
4- piperidinylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, 6H-1,2,5-tiadiazinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu,
324
R25a,
R27 izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenoxatiinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, ftalazinylpiperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrezolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, β-karbolinylovú skupinu, tetrahydrofu ranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, triazinylovú skupinu, xantenylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byt substituované až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovéj skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi substituentmi R17, je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej vodíkový atóm a R ;
je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu majúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, arylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,
325 halogénovú skupinu, aryloxyskupinu a heterocyklus prípadne spojené cez kyslíkový atóm;
R31 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu, ktorej cykloalkylový zvyšok má 4 až 10 atómov uhlíka a arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka;
k, m, r sú nezávisle zvolené od 1 do 4;
n je nezávisle zvolené od 0 do 2;
p, q, z sú nezávisle zvolené od 0 do 3;
t, w sú nezávisle zvolené od 1 do 6 za predpokladu, že pokial J znamená CX' a K a L znamenajú obidva CH a M znamená CR5, potom (A) v prípade, že V a Y znamenajú N a Z znamená CH a R1 a R3 znamenajú metylovú skupinu, (1) a R4 znamená metylovú skupinu, potom (a) R5 nemôže byť metylová skupina, keď X znamená OH a X' znamená vodíkový atóm;
(b) R5 nemôže byt -NHCH3 alebo N(CH3)2, pokial X a X' sú -OCH3; a (c) R5 nemôže byt -N(CH3)2, pokial X a X' sú -OCH2CH3;
4- piperidinylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, 6H-1,2,5-tiadiazinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu,
306
5a
R27 izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenoxatiinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, ftalazinylpiperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrezolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, β-karbolinylovú skupinu, tetrahydrofu ranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, triazinylovú skupinu, xantenylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovéj skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
ktorý môže byť prípadne substituovaný až tromi substituentmi R17, je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej vodíkový atóm a R25;
je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu majúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, arylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,
307 halogénovú skupinu, aryloxyskupinu a heterocyklus prípadne spojené cez kyslíkový atóm;
R31 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu, ktorej cykloalkylový zvyšok má 4 až 1.0 atómov uhlíka a arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka;
k, m, r sú nezávisle zvolené od 1 do 4;
n je nezávisle zvolené od 0 do 2;
p, q, z sú nezávisle zvolené od 0 do 3;
t, w sú nezávisle zvolené od 1 do 6 za predpokladu, že pokial J znamená CX' a K a L znamenajú obidva CH a M znamená CR5, potom (A) v prípade, že V a Y znamenajú N a Z znamená CH a R1 a R3 znamenajú metylovú skupinu, (1) a R4 znamená metylovú skupinu, potom (a) R5 nemôže byť metylová skupina, keď X znamená OH a X' znamená vodíkový atóm;
(b) R5 nemôže byť -NHCH3 alebo N(CH3)2, pokial X a X' sú -OCH3; a (c) R5 nemôže byť -N(CH3)2, pokial X a X' sú -OCH2CH3;
5- metyl-2-furanylovú skupinu, 2,5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienyl.ovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidinylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu,
357 triazinylovú skupinu; a 1-tetrahydrochinolinylovú alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byt substituované až 3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovej skupiny majúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
R25a sa nezávisle zvolí z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R29 spolu s R24 tvoria pätčlenný kruh a znamená -C(R30)=;
R30 znamená atóm vodíka, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo halogén;
k znamená 1 až 3; P znamená 0 až 2; q, r znamenajú 2; a t, r sú nezávisle zvolené od 1 do 2
5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu,
5. Kompozícia podlá nároku 2, vyznačuj úca sa t ý m , že
R1 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, NR6R7, OR8;
R3 znamená C^-C^alkyl, halogénalkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, NR6R7, OR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7,(CH2)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(CN)(R25)(R16), za predpokladu, že R25 neznamená -NH- obsahujúce kruhy, -C(OH)R25(R25a), -(CH2)pS(O)n-alkylovú skupinu, -C(=0)R25, CH(CO2R16)2, 2-pyridinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, pyrazoylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 2,5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2348 tienylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2H-pyroly lovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidinylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, benzofuránylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, β-karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, triazinylovú skupinu, xantenylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú skupinu alebo 2-tetrahydroizochinolinylovú skupinu, ktoré môžu byt substituované 0-3 skupinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
Rla, R2 a R3a sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, metylovú skupinu a kyanoskupinu;
349
X znamená Cl, Br, I, OR8, NR14R15, (CH2)mOR16 alebo (CHR16)NR14R15;
X' znamená atóm vodíka, Cl, Br, I, OR8, NR14R15, (CH2)mOR16 alebo (CHR16)NR14R15;
R5 znamená halogénskupinu, alkylovú skupimu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (CHR16)pOR8, (CHR16)pNR14R15 alebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka;
R6 a R7 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (CHR16) OR8, alkoxyť skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a -(CH2)kR13, alebo spoločne tvoria -(CH2)gA(CH2)r-, prípadne substituovanú -CH2OCH3;
A znamená CH2, O, NR25, C(=0), S(0)n, N(C(=O)R17),
N(R19), C(H)(OR20);
Q
R je nezávisle zvolený zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka; (CH2)^. R ; cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, -NR6R7; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25;
R9 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylalkylovú skupinu sa 4 až 6 atómov uhlíka;
R16 znamená atóm vodíka;
350
R19 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
R20 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka a alkenylovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka;
R22 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej OR24, -S(O)nR19 a -C(=O)R25;
R23 a R24 je nezávisle zvolený z atómu vodíka a alkylovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka;
R25, ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi substituentmi R , je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2--metyl-3pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furánylovú skupinu, 2,
5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu,
5- metyl-2-furanylovú skupinu, 2,5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 5-metyl-2-tienylovú skupinu, 2-fenotiazinylovú skupinu, 4-pyrazinylovú skupinu, azetidinylovú skúpi330 nu, fenylovú skupinu, ΙΗ-indazolylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, 2H,6H-1,5,2-ditiazinylovú skupinu, 2H-pyrolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, 4-piperidinylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, 6H-1,2,5-tiadiazinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, chromanylovú skupinu, chromenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, izochinolinylbenzimidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, oktahydroizochinolinylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenoxatiinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrézolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrahydrofuránylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tiantrenylovu. skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, triazinylovú skupinu, xantenylovú skupinu; alebo 1-tetrahydrochinolinylovú skupinu alebo 2-tetrahydroizochinoli331 nylovú skupinu, ktoré môžu byt substituované 0-3 sku pinami zvolenými z ketoskupiny a alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
J, K a L sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej N, CH
M a CX'; N; znamená CR5 alebo V znamená N; Z znamená CR2 alebo N;
R2 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu a -CO2R10
R4 spolu s R29 tvoria 5-členný kruh a znamená -C(R28)= alebo -N=, keď R29 znamená -C(R30)= alebo -N=, alebo -CH(R28)-, pokiaí R29 znamená -CH(R30)-;
X znamená Cl, Br, I, S(O)nR8, OR8, metylovú skupinu substituovanú halogénom, -(CHR16)p0R8, kyanoskupinu,
-(CHR16) NR14R15, -C(=O)R8, alkylovú skupinu majúcu h*
5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu,
6. Kompozícia podía nároku 3, v ktorej:
, o
Z znamena CR;
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, chlórskupinu alebo metylaminoskupinu;
R2 znamená atóm vodíka;
R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovú skupinu, halogénovú skupinu, nitroskupinu, NR6R7, OR8, SR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, (CH2)kNR6R7, (CH2)ROR8, -C(OH)(R25)R25a), -(CH2)pS(0)n-alkylovÚ skupinu, -C(=O)R28, -CH(CO2R18)2; substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom re353 ťazci; substituovanú alkenylovú skupinu s 2 až 4 ató mami uhlíka v alkenylovom reťazci; substituovanú alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkinylovom reťazci; substituovanú alkoxy-skupinu s 1 až 4 atómami uhlík; aryl-substituovanú alkylovú skupinu, ktorej substituovaný alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka; cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; aryl-substituovanú alkoxyskupinu, ktorej alkoxylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka; amino-substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v substituovanom alkylovom zvyšku; substituovanú Cj-C^jalkylaminoskupinu, cez dusík viazanú piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, imidazolylovú skupinu alebo zna mená 2-pyridinylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu,
7. Kompozícia podľa nároku 3, v ktorej:
R1 znamená metylovú skupinu;
R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka,
NR6R7, OR8, SR8, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu substituovanú R27, halogén alebo cez dusík viazanú piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, imidazolylovú skupinu alebo znamená 2-pyridinylovú skupinu, 3-pyridinylovú skupinu, 4-pyridinylovú skupinu, kde môžu byt uhlíky majúce substituent substituované skupinou R27;
358
X znamená Br, I, S(O)nR8, OR8, NR14R15 alebo alkylovú skupinu substituovanú pomocou R5;
X' znamená atóm vodíka, Br, I, S(O)nR8, OR8, NR14R15 alebo alkylovú skupinu substituovanú pomocou R5;
R5 znamená halogénovanú, alkylovú skupinu s 1 až 2 ató mami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo -NR14R15;
R6 a R7 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo spolu s atómom dusíka tvoria piperidin, piperazín, morfolín alebo tiomorfolín;
R8 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, a arylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 2 sku pinami zvolenými z atómu vodíka, alkylovéj skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 2 ató mami uhlíka, NHC(=O) (C1-C2alkyl), NHÍCj^-Cjalkyl) a N(C1~C2alkyl)2;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
R30 znamená atóm vodíka alebo kyanoskupinu.
7 ň * *
R znamena alkylovú skupinu majucu 1 až 2 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, vodíkový atóm, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogénskupinu alebo alkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka;
R29 spolu s R4 tvoria pätčlenný kruh a znamená -CH(R30), pokial R4 znamená -CH(R28)-, -C(R30)= alebo -N=, pokial R4 znamená -C(R28)= alebo -N=;
O Λ
R znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, halogénalkenylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, nitroskupinu alebo aminoskupinu;
R znamena alkylovú skupinu majucu 1 az 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 7 atómov uhlíka,
338 alebo arylalkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka;
k, m, r sú nezávisle zvolené od 1 do 4;
n je nezávisle zvolené od 0 do 2;
p, q sú nezávisle zvolené od 0 do 3;
t, w sú nezávisle zvolené od 1 do 6 za predpokladu, že J, K a L všetky znamenajú CH, M znamená
CR5, Z znamená CH, R3 znamená CH3, R25 znamená atóm vodíka, R5 znamená izopropylovú skupinu, X znamená Br, X' znamená atóm vodíka a R1 znamená CH-,, potom R30 nemôže znamenať atóm vodíka, -CO2H, alebo -CH2NH2;
a ďalej za predpokladu, že pokial J, K a L znamenajú všetky
CH; M znamená CR5, Z znamená atóm dusíka a (A) R29 znamená -C(R30)=, potom bud R28 alebo R30 znamená atóm vodíka;
(B) R29 znamená atóm dusíka, potom R3 neznamená halogénskupinu, NH2, N02, CF3, CO2H, C02-alkylovú skupinu, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, alkoxyskupinu, OH, alebo -(CH2)mO-alkyl;
(C) R29 znamená atóm dusíka, potom R28 neznamená metylovú skupinu, pokial X alebo X' znamená brómskupinu alebo metylovú skupinu a R5 znamená nitroskupinu; alebo
339 (D) R29 znamená atóm dusíka a R3 znamená aminoskupinu potom R5 neznamená halogén alebo metylovú skupinu
7 í ,
R a R sú nezávisle zvolene pri ktoromkolvek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (C4-C12)-cykloalkylalkylovú skupinu, -(CH2)^R13, -(CHR16)pOR8, -(Cj-Cg)alkyl)-arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, arylovú skupinu, -S(0))2-arylovú alebo -(C^-Cgalkyl)-heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, kde sú arylové alebo heteroarylové skupiny prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O) (C1-C6alkyl), NHÍC-j-Cgalkyl) , N(C1-Cgalkyl)2, nitroskupinu, karboxyskupinu, C02 (C1-C6alkyl), kyanoskupinu a S(O)z-(Cj-Cg-alkylj; alebo môžu byt vzaté súčasne za vzniku -(CH2) A(CH2)r-, prípadne 17 substituované až tromi R ; alebo môžu spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané tvoriť heterocyklus, pričom uvedený heterocyklus je na uhlíku substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 ató303 mami uhlíka, hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
A znamená CH2, O, NR25, C(=O), S(O)n, N(C(=O)R17),
N(R19),, C(H)(NR14R15), C(H)(OR20), C(H)(C(=O)R21) alebo N(S(O)nR21);
R8 je nezávisle zvolený zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkylalkylovú skupinu, ktorého cykloalkylový zvyšok má 4 až 12 atómov uhlíka; (CH2)^R ; cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 10 atómov uhlíka, -NR6R-; arylovú skupinu; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)j<R25; a (CH2)heteroarylovú alebo (CH2)arylovú skupinu, ktoré môžu byt prípadne substituované 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, halogénový atóm, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, NHC(=O)(Cj-Cgalkyl), NH(C^~ C6alkyl), N(C1-C6alkyl)2, nitroskupinu, karboxyskupinu, CO2(C1-C6alkyl), kyanoskupinu a S(O)z(C1-C6alkyl);
R9 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej R10, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlí ka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu majúcu 2 až 4 atómami uhlíka, arylovú skupinu substituovanú až 3 R18, a -(Cj-Cgalkyl)* 1 R arylovú skupinu substituovanú až 3 R ;
R10, R16, R23 a R24 sú nezávisle zvolené z vodíkového atómu alebo alkylové skupiny majúcu 1 až 4 atómy uhlíka;
R11 znamená alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej ketoskupinu, amoniskupinu, sulfhyd304 rylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, guanidinylovú skupinu, p-hydroxyfenylovú skupinu, imidazolylovú skupinuu, fenylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, alebo pokiaí sa vezme spolu so susedným R10, potom znamenajú (CH2)t;
R12 znamená vodíkový atóm alebo vhodnú amín chrániacu skupinu pre dusík alebo vhodnú karboxylovú kyselinu chrániacu skupinu pre karboxylovú skupinu;
R13 je nezávisle zvolený z množiny obsahujúcej CN, OR19, SR19 a cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka;
R14 a R15 sú nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, cykloalkylalkylovú skupinu, ktorej cykloalkylový zvyšok má 4 až 10 atómov uhlíka, a R19;
R17 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej R10, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, halogénový atóm, OR23, SR23, NR23R24 a alkylalkoxyskupinu, ktorej alkylový zvyšok má 1 až 6 atómov uhlíka a alkoxylový zvyšok má 1 až 4 atómy uhlíka;
R18 je nezávisle zvolený zo skupiny zahŕňajúcej R10, hydroxylovú skupinu, halogénovú skupinu, halogénalkylovú skupinu majúcu 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, C(=O)R24 a kyanoskupinu;
R19 je nezávisle zvolený pri ktoromkoívek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, (Ο^)^22 a arylovú skupinu substi> 1 fí tuovanu až tromi R ;
305
R20 je nezávisle zvolený pri ktoromkoľvek výskyte zo skupiny zahŕňajúcej R10, C(=O)R31 a alkenylovú skupinu majúcu 2 až 4 atómy uhlíka;
R21 je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty zo Ί Π skupiny zahŕňajúcej R , alkoxyskupinu majucu 1 az 4 atómy uhlíka, NR23R24 a hydroxylovú skupinu;
R22 je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty zo skupiny zahŕňajúcej kyanoskupinu, OR24, SR24, NR23R24, alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 atómov uhlíka, -S(O)nR31 a -C(=O)R25;
R25, ktorý môže byt prípadne substituovaný až tromi substituentmi R , je nezávisle zvolený pre jednotlivé výskyty z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, 2-metyl-3pyridinylovú skupinu, 4-metyl-3-pyridinylovú skupinu, furanylovú skupinu, 5-metyl-2-furanylovú skupinu, 2, 5-dimetyl-3-furanylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu,
8. Kompozícia podľa nároku 1, zvolená zo skupiny zahŕňajúcej:
N-(2,4-dimetoxyfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
359
N-(2-brómfenyl)-N-alyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-brómfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-metylfenyl)-N-metyl-4-morfolín-6-metyl-2-pyrimidínamín;
N-(2,4-dimetoxyfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2,4-dibrómfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-etylfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-terc.butylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín ;
N-(2-bróm-4-terc.butylfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-trifluórmetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-N-metyl-4,,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-N-etyl-4,,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N—(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-morfolín-6-metyl-2pyrimidínamín;
360
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-alyl-4-morfolín-6-metyl-2pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-n-butylfenyl)-N-alyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-n-butylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-n-butylfenyl)-N-propyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín ;
N-(2-bróm-4-cyklohexylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín ;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dietyl-2-pyrimidín amín;
N-(2-bróm-4-n-butylfenyl)-N-etyl-4,6-dietyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-(4-formyl-piperazín) -6-metyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-alyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-jód-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidín amín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-trifluórmetyl- 2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-metoxyetyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
361
N-(2-jód-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-morfolín-6-metyl-2pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-(2-tiofén) 2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-kyanometyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-cyklopropylmetyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-propargyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2-jód-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-tiomorfolín-6-metyl 2-pyrimidínamín;
N-(2-jód-4-metoxyetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín ;
N-(2-jód-4-metoxymetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidín amín;
N-(2-jód-4-metoxyetylfenyl)-N-etyl-4-morfolín-6-metyl-2pyrimidínamín;
N-(2-jód-4-metoxymetylfenyl)-N-etyl-4-morfolín-6-metyl-2pyrimidínamín;
N-(2-metyltio-4-metoxymetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
362
N-(2-dimetylamino-4-metoxymetylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2-metyltio-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2-metylamino-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2,4-dimetyltiofenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-metyltio-4-metyltiometylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2,6-dibróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2pyrimidínamín;
N-(2,6-dibróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-tiomorfolín-2-pyrimidínamín;
N-(2,4-dijódfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2,4-dijódfenyl)-N-etyl-4-morfolín-6-metyl-2-pyrimidínamí n;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-2-pyrimidínamín ;
N-(2-bróm-4-(1-metyletyl)fenyl)-N-etyl-4-metyl-6-(N-metyl-2hydroxyetylamín)-2-pyrimidínamín;
N-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-N-etyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidín amí n;
363
N-(4-j ódfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-jódfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
N-(2-trifluórmetylfenyl)-N-metyl-4,6-dimetyl-2-pyrimidínamín;
9{2-bróm-4-(2-propyl)fenyl}-2-metyl-6-morfolín-8-azapurín;
9{2-bróm-4-(2-propyl)fenyl}-2-metyl-6-morfolínpurín;
10. Farmaceutická kompozícia zahŕňajúca farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny, obsahujúca kompozíciu niektorého z nárokov 1 až 8.
SK470-96A 1993-10-12 1994-10-06 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof SK47096A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13420993A 1993-10-12 1993-10-12
US29727494A 1994-08-26 1994-08-26
US31566094A 1994-09-29 1994-09-29
PCT/US1994/011050 WO1995010506A1 (en) 1993-10-12 1994-10-06 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK47096A3 true SK47096A3 (en) 1996-10-02

Family

ID=27384537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK470-96A SK47096A3 (en) 1993-10-12 1994-10-06 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6107301A (sk)
EP (1) EP0723533A1 (sk)
KR (1) KR960704855A (sk)
AU (1) AU692484B2 (sk)
BR (1) BR9407799A (sk)
CA (1) CA2174080A1 (sk)
CZ (1) CZ101496A3 (sk)
HR (1) HRP940664A2 (sk)
HU (1) HUT74464A (sk)
IL (1) IL111221A0 (sk)
NO (1) NO961425L (sk)
NZ (1) NZ274978A (sk)
PL (1) PL313973A1 (sk)
SK (1) SK47096A3 (sk)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU738304B2 (en) * 1995-10-13 2001-09-13 Neurogen Corporation Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF 1 specific ligands
EP0945447A1 (en) 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
TWI241298B (en) * 1998-09-25 2005-10-11 Mitsubishi Chem Corp Pyrimidone derivatives
EP1129079B1 (en) 1998-11-10 2006-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituded triazine derivatives with anti hiv activity
SK285240B6 (sk) 1999-09-24 2006-09-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antivírusové prostriedky
CN1429222A (zh) * 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
CN100355751C (zh) 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
ATE398109T1 (de) * 2000-08-08 2008-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc 4-pyrimidinamine derivate, pharmazeutische zusammenstellungen und verwandte methoden
US20050203092A1 (en) * 2000-08-08 2005-09-15 Benjamin Elfrida R. 4-Pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods
GB0100624D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
US20040157855A1 (en) * 2001-04-05 2004-08-12 Michael Heinrich Use of n-phenyl-2-pyrimidineamine derivativea against mast cell-based diseases like allergic disorders
ATE331519T1 (de) * 2001-05-16 2006-07-15 Gpc Biotech Ag Pyridylpyrimidin-derivate als wirksame verbindungen gegen prionen-krankheiten
WO2003000186A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel phenylamino-pyrimidines and uses thereof
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
CA2451128A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2002337498B2 (en) * 2001-09-21 2006-08-10 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
WO2003037888A1 (en) * 2001-09-21 2003-05-08 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
US7910586B2 (en) * 2002-01-04 2011-03-22 The Rockefeller University Compositions and methods for prevention and treatment of amyloid-β peptide-related disorders
US20030149052A1 (en) * 2002-01-22 2003-08-07 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
AR038368A1 (es) * 2002-02-01 2005-01-12 Novartis Ag Compuestos n-pirimidin-2-il-aminas sustituidas como inhibidores de ige, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
TW200409629A (en) * 2002-06-27 2004-06-16 Bristol Myers Squibb Co 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
BR0313000A (pt) 2002-07-19 2005-07-12 Memory Pharm Corp Compostos, composição farmacêutica e método para efetuar a inibição da enzima pde4, realçar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente
ES2445208T3 (es) 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
DE60308699T2 (de) * 2002-08-21 2007-08-23 Glaxo Group Ltd., Greenford 2-phenylamino-4-trifluoromethyl-5-(benzyl- oder pyridin-4-ylmethyl)carbamoylpyrimidin-derivate als selektive cb2 cannabinoid-rezeptor modulatoren
UY27939A1 (es) * 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0219746D0 (en) * 2002-08-23 2002-10-02 Inst Of Ex Botany Ascr Azapurine derivatives
GB0222495D0 (en) * 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
MXPA05005547A (es) * 2002-11-28 2005-07-26 Schering Ag Pirimidinas inhibidoras de chk, pdk y akt, su produccion y uso como agentes farmaceuticos.
US7683069B2 (en) * 2002-12-16 2010-03-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
DK1599468T3 (da) 2003-01-14 2008-02-04 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi
TWI357408B (en) * 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2004092170A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists
WO2004092172A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosin e receptor antagonists
US20070021429A1 (en) * 2003-04-09 2007-01-25 Yves St-Denis Condensed n-heterocyclic compounds and their use as crf receptor antagonists
GB0308208D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7834014B2 (en) * 2003-04-09 2010-11-16 Biogen Idec Ma Inc. A2a adenosine receptor antagonists
EP1618108A2 (en) * 2003-04-09 2006-01-25 Biogen Idec MA Inc. Triazolo[1,5-a]pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as a2a adenosine receptor antagonists
EP1615931A1 (en) * 2003-04-09 2006-01-18 Biogen Idec MA Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
EP2287166A3 (en) * 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
KR101201603B1 (ko) * 2003-07-30 2012-11-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물
BRPI0413563A (pt) * 2003-08-15 2006-10-17 Irm Llc compostos e composições como inibidores de atividade do receptor de quìnase de tirosina
JP4866610B2 (ja) 2003-08-18 2012-02-01 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類
JP4800216B2 (ja) * 2003-10-24 2011-10-26 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｐ７０Ｓ６キナーゼモジュレーターおよび使用方法
US7714009B2 (en) * 2003-10-31 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
PT1686997E (pt) 2003-11-18 2009-07-17 Novartis Ag Inibidores da forma mutante de kit
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
AU2005206557A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
GB0402653D0 (en) * 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
US7534798B2 (en) * 2004-02-11 2009-05-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2557667A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Neurogen Corporation Aryl substituted purine analogues
EP1763514A2 (en) 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0411791D0 (en) * 2004-05-26 2004-06-30 Cyclacel Ltd Compounds
AU2005276231A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Cyclacel Limited Purine and pyrimidine CDK inhibitors and their use for the treatment of autoimmune diseases
US20080167321A1 (en) 2004-09-20 2008-07-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase
KR20070084067A (ko) * 2004-10-13 2007-08-24 와이어쓰 Ｎ-벤젠설포닐 치환 아닐리노-피리미딘 동족체
GB2420559B (en) * 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1814878B1 (en) * 2004-11-24 2012-01-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE451381T1 (de) * 2005-01-19 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
CA2606716C (en) * 2005-05-02 2013-07-23 Novartis Ag Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of systematic mastocytosis
JP2008540436A (ja) * 2005-05-03 2008-11-20 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
US20060293343A1 (en) * 2005-05-18 2006-12-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Pyrimidine derivatives
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1931668A2 (en) * 2005-09-16 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
US8153791B2 (en) 2005-12-21 2012-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrimidinyl oxime kinase inhibitors
WO2007109783A2 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidine kinase inhibitors
DK2133332T3 (da) * 2007-04-11 2013-09-30 Kissei Pharmaceutical (aza)indolderivat og anvendelse deraf til medicinske formål
WO2008157302A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Research Development Foundation Methods for treatment and prevention of tauopathies and amyloid beta amyloidosis by modulating crf receptor signaling
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
WO2009144632A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Pfizer Limited Novel compounds
GB0906579D0 (en) 2009-04-16 2009-05-20 Vernalis R&D Ltd Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US20100113523A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Alberte Randall S Tryptase Enzyme Inhibiting Aminopyridines
EP2459195A1 (en) * 2009-07-28 2012-06-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
SG10201507362TA (en) 2009-08-05 2015-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Novel Regulatory Proteins And Inhibitors
MX353747B (es) 2009-08-17 2018-01-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Star Compuesto de union a proteina de choque termico, composiciones, y metodos para producir y usar los mismos.
ES2937386T3 (es) 2010-01-27 2023-03-28 Arena Pharm Inc Procesos para la preparación de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y sales del mismo
CA2797947C (en) 2010-06-04 2019-07-09 Charles Baker-Glenn Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
HUE037844T2 (hu) 2010-11-10 2018-09-28 Genentech Inc Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok
AU2012221927B2 (en) * 2011-02-25 2016-04-28 Yuhan Corporation Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
WO2012167053A1 (en) * 2011-06-01 2012-12-06 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
UA111640C2 (uk) * 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
WO2013160317A2 (en) * 2012-04-23 2013-10-31 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
US9878987B2 (en) 2014-05-13 2018-01-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center HSP70 modulators and methods for making and using the same
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
AU2016220049C1 (en) * 2015-02-18 2021-02-25 Buck Institute For Research On Aging Triazolopyridines and triazolopyrimidines that lower stress-induced p-tau
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
US11370793B2 (en) * 2015-08-27 2022-06-28 Nantneuro, Llc Triazolopyridines and triazolopyrimidines that lower stress-induced p-tau
CN106596830B (zh) * 2017-01-16 2018-09-28 河北丰源环保科技股份有限公司 工业生产中2,4-二氨基甲苯浓度快速检测法
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
WO2018187652A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine h4 modulators
CN111138413B (zh) * 2018-11-01 2022-11-04 江苏豪森药业集团有限公司 一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的制备方法及其中间体
CN114989795A (zh) * 2021-03-02 2022-09-02 中国石油天然气集团有限公司 锯齿状金属螯合物堵漏剂、制备方法及应用
WO2023233130A1 (en) 2022-05-30 2023-12-07 AdoRx Therapeutics Limited Cd73 inhibitor compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH513937A (de) * 1968-08-30 1971-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung vernetzter Polydimercapto-s-triazine und deren Verwendung als Klebstoffe und Lacke
DE2818676A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Troponwerke Gmbh & Co Kg Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU5319479A (en) * 1978-12-22 1980-06-26 Ici Australia Limited Pyrimidinyl amino phenoxy carboxylate derivatives
DE3111155A1 (de) * 1981-03-21 1982-09-30 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 5,6-dimethyl-pyrrolo (2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0155911A1 (de) * 1984-03-19 1985-09-25 Ciba-Geigy Ag Purinderivate zur Regulierung des Pflanzenwachstums
US4876252A (en) * 1986-01-13 1989-10-24 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US4788195A (en) * 1986-01-13 1988-11-29 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
DE3614060A1 (de) * 1986-04-23 1987-10-29 Schering Ag Pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
JPH0784445B2 (ja) * 1986-12-03 1995-09-13 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
CA1336904C (en) * 1987-08-26 1995-09-05 Mitsuyuki Takesue Pyrimidines and their pharmaceutically acceptable salts thereof
GB8808071D0 (en) * 1988-04-07 1988-05-11 Shell Int Research Triazine herbicides
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
DE69323212T2 (de) * 1992-12-17 1999-05-27 Pfizer Pyrazole mit crf antagonistischer aktivität
TW336932B (en) * 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
DK0674641T3 (da) * 1992-12-17 1999-09-27 Pfizer Pyrrolopyrimidiner som CRF-antagonister
RU2130453C1 (ru) * 1992-12-17 1999-05-20 Пфайзер Инк. Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт
CA2148931A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Jurg Zimmermann Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PL313973A1 (en) 1996-08-05
AU8012294A (en) 1995-05-04
CA2174080A1 (en) 1995-04-20
BR9407799A (pt) 1997-05-06
HU9600932D0 (en) 1996-06-28
NO961425D0 (no) 1996-04-11
AU692484B2 (en) 1998-06-11
EP0723533A1 (en) 1996-07-31
HUT74464A (en) 1996-12-30
US6107301A (en) 2000-08-22
NZ274978A (en) 1998-04-27
NO961425L (no) 1996-06-12
HRP940664A2 (en) 1996-12-31
US6342503B1 (en) 2002-01-29
KR960704855A (ko) 1996-10-09
CZ101496A3 (en) 1996-11-13
IL111221A0 (en) 1995-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU692484B2 (en) 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
JP3398152B2 (ja) １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
US6525056B2 (en) Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (CRH) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
US7319100B2 (en) Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
US6103737A (en) Aryl- and arylamino- substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
AU2005244104B2 (en) 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
ES2209728T3 (es) Tetrahidro-benzo(d)azepinas y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico.
CA2689989A1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2003520856A (ja) 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプタアンタゴニストおよびそれに関連した方法
JP2011079857A (ja) 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストおよびそれに関連する方法
HU218911B (hu) N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
JP5369721B2 (ja) ピリドピリミジン−４−オン誘導体
KR20040030893A (ko) 치환된 피리딘-4-온 및 고나도트로핀 분비 호르몬 수용체길항제로서의 이의 용도
US6174912B1 (en) Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
US7037916B2 (en) Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
AU9021598A (en) Nitrogen substituted imidazo{4,5-c}pyrazoles as corticotropin relea sing hormone antagonists
MXPA00007661A (en) Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
MXPA00002156A (en) Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
TW200303316A (en) Substituted indolizine-like compounds and methods of use
CZ20002831A3 (cs) 1.2.4.5-Tetrahydrobenzo/d/azepinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití