HRP940664A2 - 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof - Google Patents
1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HRP940664A2 HRP940664A2 HR08/315,660A HRP940664A HRP940664A2 HR P940664 A2 HRP940664 A2 HR P940664A2 HR P940664 A HRP940664 A HR P940664A HR P940664 A2 HRP940664 A2 HR P940664A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- ethyl
- bromo
- phenyl
- Prior art date
Links
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 574
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 200
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 182
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 170
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 154
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 116
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 111
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 99
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 92
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 85
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 80
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 51
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 49
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 48
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 46
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000006373 (C2-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 25
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 25
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N N(4)-hydroxycytidine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=NO)C=C1 XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 24
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 24
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 claims description 23
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 23
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 23
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 23
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 23
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 22
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 20
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 20
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 20
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 20
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 19
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 19
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 19
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 18
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 18
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 18
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 17
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims description 17
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 11
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 claims description 11
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 claims description 11
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 claims description 11
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 11
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 10
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 claims description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- KSBRTKROJARSOL-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4,6-dimethyl-n-(2-methylsulfanyl-4-propan-2-ylphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 KSBRTKROJARSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- KPARZMBGRLAYAL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl)-4,6-dimethylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(Br)=C1N1C2=NC(C)=CC(C)=C2C=C1 KPARZMBGRLAYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZMXAHDWFFGRSOY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl)-4,6-dimethylpyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(Br)=C1N1C2=NC(C)=CC(C)=C2C(C#N)=C1 ZMXAHDWFFGRSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NIQBQCGMLBLOAL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-6-methyl-4-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1N1C2=NC(C)=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2C=C1 NIQBQCGMLBLOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IZPTWDGBBSSUFN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-6-methyl-4-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1N1C2=NC(C)=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2C(C#N)=C1 IZPTWDGBBSSUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 5
- DZRAIVUEAUXHQH-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-methyl-6-phenylmethoxy-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 DZRAIVUEAUXHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QFPQNRRUWQDVHQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-4,6-dimethylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1N1C2=NC(C)=CC(C)=C2C=C1 QFPQNRRUWQDVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIGVJMHCKKTORD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-4,6-dimethylpyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1N1C2=NC(C)=CC(C)=C2C(C#N)=C1 PIGVJMHCKKTORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AKUOZFAOUIQUKF-UHFFFAOYSA-N [2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1C(=O)N1CCOCC1 AKUOZFAOUIQUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- VMWJCFLUSKZZDX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine Chemical compound [CH2]N(C)C VMWJCFLUSKZZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DJPDZZNMXCMJGS-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC=CC(C)=N1 DJPDZZNMXCMJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PJFOPDCUBUCCSE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[2-iodo-4-(methoxymethyl)phenyl]-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(COC)C=C(I)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 PJFOPDCUBUCCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JYYZIQYKFUXTNM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-bromo-n-ethyl-4,6-dimethoxyanilino)-6-methyl-1,3,5-triazin-2-yl]-2-phenylacetonitrile Chemical compound BrC=1C=C(OC)C=C(OC)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=NC=1C(C#N)C1=CC=CC=C1 JYYZIQYKFUXTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNPCWSQESDMCAG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]-methylamino]ethanol Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(N(C)CCO)=N1 SNPCWSQESDMCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJRSSLRLXNELDQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-ethyl-n-(2-iodo-4-propan-2-ylphenyl)-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(I)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(Cl)=N1 QJRSSLRLXNELDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010048327 Supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 3
- NDMWEDHNQDKEOR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)ethylamino]-6-methylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=NC(NCCC=2C(=CC(=CC=2)C(C)C)Br)=N1 NDMWEDHNQDKEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IGKKAHZACZTWNL-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-4,6-dimethyl-n-prop-2-ynylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1N(CC#C)C1=NC(C)=CC(C)=N1 IGKKAHZACZTWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NZHPYWKTCLZWBM-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n,4,6-trimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1N(C)C1=NC(C)=CC(C)=N1 NZHPYWKTCLZWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IUNYNCQHIRZDOR-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-methyl-6-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1CN1CCOCC1 IUNYNCQHIRZDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RIGHNPNQDCAARO-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-methyl-6-phenoxy-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=NC=1OC1=CC=CC=C1 RIGHNPNQDCAARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RBDRJBIKURSTPZ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-methyl-6-morpholin-4-yl-n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound COC=1C=C(OC)C=C(OC)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=NC=1N1CCOCC1 RBDRJBIKURSTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IQYYNCCRMAFRHD-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(2-iodo-4-propan-2-ylphenyl)-4-methyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(I)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1N1CCOCC1 IQYYNCCRMAFRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRRZGNDQWVABDX-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(2-iodo-4-propan-2-ylphenyl)-4-methyl-6-thiomorpholin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(I)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1N1CCSCC1 FRRZGNDQWVABDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ANUIPSUUNJVURM-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[2-iodo-4-(2-methoxyethyl)phenyl]-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(CCOC)C=C(I)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 ANUIPSUUNJVURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PUXGFALKNTZHGS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-4-chloro-6-methylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1N1C2=NC(C)=CC(Cl)=C2C=C1 PUXGFALKNTZHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PRRTYZKNYJKSNF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-4-chloro-6-methylpyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1N1C2=NC(C)=CC(Cl)=C2C(C#N)=C1 PRRTYZKNYJKSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNGHDPQUCWMVKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-6-chloro-4-methylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1N1C2=NC(Cl)=CC(C)=C2C=C1 PNGHDPQUCWMVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QHJTVYSIDYDLIS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-6-chloro-4-methylpyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1N1C2=NC(Cl)=CC(C)=C2C(C#N)=C1 QHJTVYSIDYDLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJPWZKPOSBKZNX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]ethanone Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C(C)=O)=N1 OJPWZKPOSBKZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JQFDDHMCJFUXTP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-ethylamino]-3-methylsulfanylphenyl]ethanone Chemical compound C=1C=C(C(C)=O)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 JQFDDHMCJFUXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSJRQOHBJCAGIG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-ethylamino]-3-methylsulfanylphenyl]propan-1-one Chemical compound C=1C=C(C(=O)CC)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 RSJRQOHBJCAGIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWEWKCNBZXTYBW-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]methyl]piperidin-4-one Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1CN1CCC(=O)CC1 PWEWKCNBZXTYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXWXAMUYNYXVDT-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-1-n-ethyl-2-n,2-n-dimethyl-4-propan-2-ylbenzene-1,2-diamine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(N(C)C)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 LXWXAMUYNYXVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONNRAZUNJFTCGK-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-1-n-ethyl-4-(methoxymethyl)-2-n,2-n-dimethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound C=1C=C(COC)C=C(N(C)C)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 ONNRAZUNJFTCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGJOIWOQULEABB-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-1-n-ethyl-4-n,4-n-dimethyl-2-methylsulfanylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C=1C=C(N(C)C)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 YGJOIWOQULEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDACBNVVBBIMHD-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-1-n-ethyl-4-n-methyl-2-methylsulfanylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C=1C=C(NC)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 NDACBNVVBBIMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUWHXSVDTHQDGB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-n-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-4-propan-2-ylanilino)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1N(CC#N)C1=NC(C)=CC(C)=N1 JUWHXSVDTHQDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPBXAOTWLIPGDT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C=O)=N1 DPBXAOTWLIPGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYJHRWLGWVAIJS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C(O)=O)=N1 DYJHRWLGWVAIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMWAKAQQEROJPM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)ethylamino]-n-cyclohexyl-6-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNC1=NC(C)=CC(C(=O)NC2CCCCC2)=N1 YMWAKAQQEROJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBHGKBHPZPOQFE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]methoxy]ethanol Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(COCCO)=N1 LBHGKBHPZPOQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZLBKNWFAIDLEM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-ethylamino]-5-methoxyphenol Chemical compound OC=1C=C(OC)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 SZLBKNWFAIDLEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQUOEIRBYAHBRN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-aminoethyl)-n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C(C)N)=N1 YQUOEIRBYAHBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COPLUXHWFGDYHM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-ethylamino]-3-methylsulfanylbenzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 COPLUXHWFGDYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- BEEQPDJBYLPCQQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]-(1,3-thiazol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1C(=O)C1=NC=CS1 BEEQPDJBYLPCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CGVQIEMHKVIXNC-UHFFFAOYSA-N [2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]-(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1C(=O)C1=NC=CN1 CGVQIEMHKVIXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYVGIQGVWAKYKW-UHFFFAOYSA-N [2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]-(1h-indol-5-yl)methanone Chemical compound N=1C(C)=CC(C(=O)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)=NC=1N(CC)C1=CC=C(C(C)C)C=C1Br AYVGIQGVWAKYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUPULONIXXFNOA-UHFFFAOYSA-N [2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FUPULONIXXFNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTIKCYJJWAXEJL-UHFFFAOYSA-N [2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1C(=O)N1CCN(C)CC1 WTIKCYJJWAXEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCYHKRLBCGGAJA-UHFFFAOYSA-N [2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1C(O)C1=CN=CC=C1C1=CC=CC=C1OC CCYHKRLBCGGAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MEYBTSNXBGNEML-UHFFFAOYSA-N [2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1C(=O)N1CCCCC1 MEYBTSNXBGNEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZSZSXJEMJIAGI-UHFFFAOYSA-N [2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]-pyridin-3-ylmethanol Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1C(O)C1=CC=CN=C1 BZSZSXJEMJIAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQWXMDAWDLDRLW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-ethylamino]-3-methylsulfanylbenzoate Chemical compound CSC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 RQWXMDAWDLDRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- ABOFQKIATQSBJH-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dibromo-4,6-dimethoxyphenyl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound COC=1C=C(OC)C(Br)=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 ABOFQKIATQSBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXUFDJBMSMCPNA-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dibromophenyl)-n,4,6-trimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C(C)=CC(C)=NC=1N(C)C1=CC=C(Br)C=C1Br KXUFDJBMSMCPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKLVIMXOKYZBAT-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-diiodophenyl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(I)C=C(I)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 PKLVIMXOKYZBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJPDHWPEJHNYMI-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-diiodophenyl)-n-ethyl-4-methyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(I)C=C(I)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1N1CCOCC1 RJPDHWPEJHNYMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEZVFXSFRJJBMI-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dimethoxyphenyl)-n,4,6-trimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1N(C)C1=NC(C)=CC(C)=N1 JEZVFXSFRJJBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UAMZBRAQVITBBX-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dimethoxyphenyl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(OC)C=C(OC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 UAMZBRAQVITBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBKRTZQGBSWLGT-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dibromo-4-ethoxyphenyl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(OCC)=CC(Br)=C1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 UBKRTZQGBSWLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYKFCXUCBJBZRD-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dibromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 RYKFCXUCBJBZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOQQQRALSQNXMO-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dibromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-methyl-6-thiomorpholin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1N1CCSCC1 KOQQQRALSQNXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQCOTSNFRWWJQB-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound COC=1C=C(C)C=C(OC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 QQCOTSNFRWWJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJBJQLPFJLBRHO-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-ethylphenyl)-n,4,6-trimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(CC)=CC=C1N(C)C1=NC(C)=CC(C)=N1 BJBJQLPFJLBRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YSWFQSVVSGMIRX-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-methylphenyl)-n,4-dimethyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C)C=C(Br)C=1N(C)C(N=1)=NC(C)=CC=1N1CCOCC1 YSWFQSVVSGMIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTNHLYVEOWYOTE-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-2,6-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC(C)=C1 UTNHLYVEOWYOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNUVQRQAICYVGN-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-(cyclopropylmethyl)-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1N(C=1N=C(C)C=C(C)N=1)CC1CC1 KNUVQRQAICYVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBJIYJWNCJMEQK-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-2,6-dimethoxypyrimidin-4-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=CC(OC)=NC(OC)=N1 LBJIYJWNCJMEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMHLYIACCFSORE-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4,6-dimethyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=NC(C)=N1 GMHLYIACCFSORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUWKBQSIOZJUBG-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=CC(C)=CC(C)=N1 FUWKBQSIOZJUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUEVFPATPSQDPG-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 YUEVFPATPSQDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOJVECJASZTMAS-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-(imidazol-1-ylmethyl)-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1CN1C=CN=C1 IOJVECJASZTMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGKKIZIQXYXPCL-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-methyl-6-(1h-pyrazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1C=1C=CNN=1 AGKKIZIQXYXPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYMCYSIIURANEB-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-methyl-6-[1-(tetrazol-1-yl)propan-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1C(C)CN1C=NN=N1 WYMCYSIIURANEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYIRCVYFLFJCDG-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-methyl-6-methylsulfinylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(S(C)=O)=N1 WYIRCVYFLFJCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BGFZZBKGHDEVEO-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-methyl-6-methylsulfonylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(S(C)(=O)=O)=N1 BGFZZBKGHDEVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSQBMLUAUMFMRO-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-6-methoxypyridin-3-yl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(OC)N=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 JSQBMLUAUMFMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHJIJQWPWZCYHT-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-6-methoxypyridin-3-yl)-n-ethyl-4-methyl-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C=1C=C(OC)N=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=NC=1N1CCOCC1 SHJIJQWPWZCYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFIAMYYTCNEEFL-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromophenyl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 AFIAMYYTCNEEFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHEBTQDTWJTIKX-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromo-5-methylpyridin-2-yl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=C(C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 DHEBTQDTWJTIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROQNBOKIGVCZTB-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-methylsulfanylphenyl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 ROQNBOKIGVCZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQVHCVRNRPRBIV-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethyl-2-methylsulfanylphenyl)-4,6-dimethyl-n-propan-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound CSC1=CC(CC)=CC=C1N(C(C)C)C1=NC(C)=CC(C)=N1 AQVHCVRNRPRBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLXSHEVPAMKUPJ-UHFFFAOYSA-N n-[2,4-bis(methylsulfanyl)phenyl]-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(SC)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 PLXSHEVPAMKUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FVMZEEHAOSJIEZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-ethylamino]-3-methylsulfanylphenyl]-n-methylacetamide Chemical compound C=1C=C(N(C)C(C)=O)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 FVMZEEHAOSJIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FMRVWRISEDIGCW-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4,6-dimethyl-n-(2-methylsulfinyl-4-propan-2-ylphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(S(C)=O)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 FMRVWRISEDIGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPUHYYABTLEMQX-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4,6-dimethyl-n-(2-methylsulfonyl-4-propan-2-ylphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(S(C)(=O)=O)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 KPUHYYABTLEMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJXVREHQPJOWOC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4,6-dimethyl-n-[2-methylsulfanyl-4-(methylsulfanylmethyl)phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(CSC)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 BJXVREHQPJOWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVMBICKJCCGZQN-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(2-ethylsulfanyl-4-propan-2-ylphenyl)-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCSC1=CC(C(C)C)=CC=C1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 SVMBICKJCCGZQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWLHXYDCNRTMJQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(2-iodo-4-propan-2-ylphenyl)-4-methyl-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(I)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=NC=1N1CCOCC1 KWLHXYDCNRTMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTFNHTMCJRKQPL-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(2-iodo-4-propan-2-ylphenyl)-4-methyl-6-piperidin-1-yl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(I)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=NC=1N1CCCCC1 ZTFNHTMCJRKQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWNLYTJTOOUNAA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(2-iodo-4-propan-2-ylphenyl)-4-methyl-6-thiomorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(I)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=NC=1N1CCSCC1 TWNLYTJTOOUNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTYYREGYXWTHSW-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(4-ethyl-2-methylsulfanylphenyl)-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(CC)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 XTYYREGYXWTHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RLJLNYOWGVLUFS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(4-methoxy-2-methylsulfanylphenyl)-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(OC)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 RLJLNYOWGVLUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIDSXEJZZSPYJR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(6-methoxypyridin-3-yl)-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C(C)=CC(C)=NC=1N(CC)C1=CC=C(OC)N=C1 GIDSXEJZZSPYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PATXQBVHAQVHNY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[2-ethylsulfanyl-4-(2-methoxyiminoethyl)phenyl]-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCSC1=CC(CC=NOC)=CC=C1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 PATXQBVHAQVHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XQQSZYFVTOOPMW-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[2-iodo-4-(2-methoxyethyl)phenyl]-4-methyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(CCOC)C=C(I)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1N1CCOCC1 XQQSZYFVTOOPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MPTIXHAOHVSASV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[2-iodo-4-(methoxymethyl)phenyl]-4-methyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(COC)C=C(I)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1N1CCOCC1 MPTIXHAOHVSASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASZCNSFDUUHRGV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[4-(1-methoxyethyl)-2-methylsulfanylphenyl]-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)OC)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 ASZCNSFDUUHRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRZKRQVVTHRMCA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[4-(2-methoxyiminoethyl)-2-methylsulfanylphenyl]-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(CC=NOC)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 YRZKRQVVTHRMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCLIMOBCZCCTTE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[4-(2-methoxyiminoethyl)-2-methylsulfonylphenyl]-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(CC=NOC)C=C(S(C)(=O)=O)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 FCLIMOBCZCCTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIAFCXIPTAPLJO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[4-(methoxymethyl)-2-methylsulfanylphenyl]-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(COC)C=C(SC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 IIAFCXIPTAPLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 claims 1
- SQGCKGUUABDNTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidine-4-carbonyl]piperidin-4-one Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1C(=O)N1CCC(=O)CC1 SQGCKGUUABDNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCBCZCRQCBOFFD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1N1CCN(C=O)CC1 HCBCZCRQCBOFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims 1
- FWTDYVGFVHHPNU-UHFFFAOYSA-N n,4,6-trimethyl-n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1N(C)C1=NC(C)=CC(C)=N1 FWTDYVGFVHHPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PIDAXQHBSKRJBP-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl)-4-methyl-6-morpholin-4-yl-n-propan-2-yl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(Br)=C1N(C(C)C)C1=NC(C)=NC(N2CCOCC2)=N1 PIDAXQHBSKRJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FMNFRYBKQKPRAB-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-butylphenyl)-4,6-dimethyl-n-propylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(CCCC)=CC=C1N(CCC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 FMNFRYBKQKPRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNYRYIVVVBXSRR-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-butylphenyl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(CCCC)=CC=C1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 RNYRYIVVVBXSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVKUTXRKMKETMN-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n,4,6-triethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(CC)=CC(CC)=N1 PVKUTXRKMKETMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNJVEQNHWLZFEY-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-methyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C(F)(F)F)=N1 WNJVEQNHWLZFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQSVEQFHEZHQRX-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-methyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1N1CCOCC1 DQSVEQFHEZHQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ROLHLGPRMAVQAE-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-tert-butylphenyl)-n,4,6-trimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C(C)=CC(C)=NC=1N(C)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1Br ROLHLGPRMAVQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXGUUWNBLCCDDR-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-tert-butylphenyl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 BXGUUWNBLCCDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBECXEMALXBXPQ-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-2,4-dimethoxyphenyl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C(Br)=C(OC)C=C(OC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 NBECXEMALXBXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXRMYSLQSZCSIR-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-4-(trifluoromethyl)phenyl]-n,4,6-trimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=C(Br)C=1N(C)C1=NC(C)=CC(C)=N1 MXRMYSLQSZCSIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJHVVGHTEHHRPW-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-4-(trifluoromethyl)phenyl]-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 JJHVVGHTEHHRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NAVWHRLGMUCGFU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4,6-dimethyl-n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COC=1C=C(OC)C=C(OC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 NAVWHRLGMUCGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQPGFRBWNCMCSY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(2-iodo-4-propan-2-ylphenyl)-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(I)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 XQPGFRBWNCMCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 232
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 94
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000047 product Substances 0.000 description 71
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 44
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000002585 base Substances 0.000 description 34
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 28
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 25
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 101710113174 Corticoliberin Proteins 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 101100366282 Mus musculus Spats1 gene Proteins 0.000 description 13
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- DFYFVOCFSGCVDH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C(=O)OC)=N1 DFYFVOCFSGCVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 10
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 10
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 9
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 9
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 9
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 7
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- WEMDUNBELVTSRP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C(Br)=C1 WEMDUNBELVTSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 6
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 6
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 5
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVPFDOTMFYQHR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(Cl)=N1 RZVPFDOTMFYQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDSGJHCARATGKG-UHFFFAOYSA-N bis(3-methylbutyl)borane Chemical compound CC(C)CCBCCC(C)C CDSGJHCARATGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCC=CN2CCCNC21 SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTLKROSJMNFSQZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 BTLKROSJMNFSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBRGJCLVVJPXAU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-6-thiophen-2-ylpyrimidine Chemical compound ClC1=NC(C)=CC(C=2SC=CC=2)=N1 OBRGJCLVVJPXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHAKRVSCGILCEW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(Cl)=N1 BHAKRVSCGILCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC=N1 DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUARVSWVPPVUGS-UHFFFAOYSA-N 5-nitrouracil Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CNC(=O)NC1=O TUARVSWVPPVUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 2
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000000749 benzodiazepine receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K benzyl(trimethyl)azanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical class NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 2
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- RVADGLMNXSPVRI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-bromo-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)C(C)C)Br)=N1 RVADGLMNXSPVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- IRAITQYOQFRTSV-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dibromo-4-propan-2-ylphenyl)-4-methyl-6-thiomorpholin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC(Br)=C1NC1=NC(C)=CC(N2CCSCC2)=N1 IRAITQYOQFRTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKWFEXHQWCTXFD-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl)-n-ethyl-4-methyl-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound BrC=1C=C(OC)C=C(OC)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=NC=1N1CCOCC1 FKWFEXHQWCTXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBTQKVWQCABYBS-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-4,6-dichloro-n-ethyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 IBTQKVWQCABYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQAFFHYPUXODMI-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1NC1=NC(C)=CC(C)=N1 YQAFFHYPUXODMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTRTYQHMPWPED-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(OC)=NC(OC)=N1 PHTRTYQHMPWPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical group NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 102220207965 rs778468876 Human genes 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N triazin-4-amine Chemical compound N=C1C=CN=NN1 QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- FPDYKABXINADKS-LURJTMIESA-N (2s)-2-(methylazaniumyl)hexanoate Chemical compound CCCC[C@H](NC)C(O)=O FPDYKABXINADKS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M (dimethylaminomethylideneamino)methylidene-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CN(C)C=NC=[N+](C)C DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropane Chemical compound ClCCCCl YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYRTDICSOVQNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOC(C)O SXYRTDICSOVQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008319 1H-pyrimidin-2-ones Chemical class 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFYPGZDXUPKNK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NCCC2=C1 ZFFYPGZDXUPKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRRJTUULKUAAOM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methyl-1h-triazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NN(Cl)N1 KRRJTUULKUAAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJEBZUFROMNDEK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC(Br)=C(N)C(Br)=C1 CJEBZUFROMNDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYCNOBNEBXGHKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhydrazinyl)acetic acid Chemical compound CNNCC(O)=O VYCNOBNEBXGHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFWWMIZKFZGJDY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-bromophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1Br OFWWMIZKFZGJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLTMYNWFSDZKKI-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)benzoic acid Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C(O)=O CLTMYNWFSDZKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJAWZCYNRBZDL-UHFFFAOYSA-N 2-(methylazaniumyl)butanoate Chemical compound CCC(NC)C(O)=O CQJAWZCYNRBZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRBILEJXCPNMNK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-6-methylpyrimidin-4-yl)-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)C1=CC(C)=NC(Cl)=N1 VRBILEJXCPNMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIRIVTQQOKRWPV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-4-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-ethylamino]phenyl]ethanol Chemical compound C=1C=C(CCO)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 MIRIVTQQOKRWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBUGXAULUBTJFM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(methylamino)amino]acetic acid Chemical compound CNN(NC)CC(O)=O GBUGXAULUBTJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPJEHJGFKWRFM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylphenol Chemical class CC1=CC=C(N)C(O)=C1 HCPJEHJGFKWRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- UVRRJILIXQAAFK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(Br)=C1 UVRRJILIXQAAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHIRNZVMBCSOF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-propan-2-yloxyaniline Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(N)C(Br)=C1 HIHIRNZVMBCSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQEMCIJMQLYVEL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(C(C)C)C=C1Br HQEMCIJMQLYVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIYFONBSYWACFF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylcyclopropane Chemical group BrCCC1CC1 RIYFONBSYWACFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBITFKSUGIJHH-UHFFFAOYSA-N 2-formylbutanedinitrile Chemical compound O=CC(C#N)CC#N MPBITFKSUGIJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSWYUZQBLVUEPH-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)benzoate Chemical compound NCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GSWYUZQBLVUEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEQVHAIRSPYDK-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC1=CC(C)=NC(O)=N1 WHEQVHAIRSPYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUEQJIULCHIIPF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-6-methylpyrimidin-4-yl)thiomorpholine Chemical compound ClC1=NC(C)=CC(N2CCSCC2)=N1 ZUEQJIULCHIIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHABBYNLBYZCKP-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCNCC1 KHABBYNLBYZCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGLSTFIXVDSVNV-UHFFFAOYSA-N 4-iodobut-1-yne Chemical class ICCC#C SGLSTFIXVDSVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLNFMFAMNBGAQT-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxyaniline Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(N)C=C1 MLNFMFAMNBGAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFKRAQJDTVSWNX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-benzylpentanoic acid Chemical compound NCCCC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HFKRAQJDTVSWNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100509371 Arabidopsis thaliana CHR11 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940110385 Benzodiazepine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020314 ClBr Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001625326 Commellus colon Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 229940122010 Corticotropin releasing factor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical group [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMCOPDWHWYSJSA-UHFFFAOYSA-N N-methyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)NC)=C2 QMCOPDWHWYSJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020656 PBr5 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150095510 TMEM35A gene Proteins 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- VCOJPHPOVDIRJK-LURJTMIESA-N [(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound CN1CCC[C@H]1CO VCOJPHPOVDIRJK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UJEOXCFMQPCGTI-UHFFFAOYSA-N [2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1C(=O)N(CC1)CCC21OCCO2 UJEOXCFMQPCGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWYMXQIVILODJ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-bromo-n-ethyl-4-propan-2-ylanilino)-6-methylpyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(CO)=N1 YCWYMXQIVILODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical class ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJYYFNGGGLDJF-UHFFFAOYSA-N but-3-ynyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC#C APJYYFNGGGLDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N carbon tetrachloride Substances ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 108010050742 corticotropin releasing hormone (9-41) Proteins 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000006266 dimethyl hydroxy methyl group Chemical group [H]OC(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ICFCBYVKPRHTPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C(I)=C1 ICFCBYVKPRHTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 244000000004 fungal plant pathogen Species 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005280 halo alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEAUGEBKCBFOFE-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-methylphenyl)-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(C)=CC=C1NC1=NC(C)=CC(C)=N1 VEAUGEBKCBFOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJAOZSMMOFFFK-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-methylphenyl)-n,4,6-trimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C(C)=CC(C)=NC=1N(C)C1=CC=C(C)C=C1Br DQJAOZSMMOFFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKMNQFKXBLSTK-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-yloxyphenyl)-n-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(OC(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 PNKMNQFKXBLSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIFIMLEGCABCM-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-4-methyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1NC1=NC(C)=CC(N2CCOCC2)=N1 YTIFIMLEGCABCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCRDZKRDVBGAGX-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-4-methyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1NC1=NC(C)=CC(C=2SC=CC=2)=N1 KCRDZKRDVBGAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAAFQZOMTAPHNO-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-4-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1NC1=NC=CC(C)=N1 HAAFQZOMTAPHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKLCGGMUMYSHV-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-(methoxymethyl)-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(COC)=N1 QNKLCGGMUMYSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDEREWFVKKZHLL-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-methyl-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=NC=1N1CCOCC1 HDEREWFVKKZHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMAPHUUNNLPWTB-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-n-ethyl-4-methyl-6-thiophen-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1C1=CC=CS1 FMAPHUUNNLPWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POSZCEYBZADKJL-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical class BrC1=CC(C(C)C)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 POSZCEYBZADKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUKALTSYVNBVNZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-4-(2-methoxyethyl)phenyl]-n-ethyl-4-methyl-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(CCOC)C=C(Br)C=1N(CC)C(N=1)=NC(C)=CC=1N1CCOCC1 PUKALTSYVNBVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRFFSCNZSVHVEX-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(2-methoxy-4-propan-2-ylphenyl)-4,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=C(OC)C=1N(CC)C1=NC(C)=CC(C)=N1 GRFFSCNZSVHVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003227 neuromodulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical class ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=CN=C1 FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical class SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102220024172 rs397515479 Human genes 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- LJGOZJHDEQHJRI-SITYYSIOSA-N α-helical crf Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 LJGOZJHDEQHJRI-SITYYSIOSA-N 0.000 description 1
- MMSLSKDMIZOHRX-WYDAWZGFSA-N α-helical crf(9-41) Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O MMSLSKDMIZOHRX-WYDAWZGFSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
- C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
Osvrt na ranije prijavljene prijave
Ova prijava je nastavak SAD patentne prijave broj 08/297,274 prijavljene 26. kolovoza 1994., a koja je nastavak SAD patentne prijave broj 08/134,209 prijavljene 12. listopada 1993. godine. Opisi ranije prijavljenih prijava uključeni su u ovu prijavu prema referencema.
Područje tehnike
Predmet ovog izuma su spojevi i njihovi farmaceutski pripravci i upotreba istih u liječenju psihijatrijskih i neuroloških poremećaja, uključujući i depresiju major, anksiozne poremećaje, posttraumatski stresni poremećaj, supranuklearnu paralizu, poremećaj hranjenja, sindrom iritabilnog kolona, supresiju imunološkog sustava, Alzeheimerova bolest, bolesti probavnog sustava, anoreksiju nervozu, sindrom apstinencije od droge i alkohola, ovisnost o drogi, upalne poremećaje i probleme vezane uz plodnost.
Stanje tehnike
Faktor otpuštanja kortikotropina (u daljnjem tekstu CRF), peptid građen od 41 aminokiseline, je primarni fiziološki regulator sekrecije peptida nastalih iz proopiomelanokortina (POMC), koje luči prednji režanj hipofize (J. Rivier i sur., Proc. Nat. Acad. Sci. (SAD) 80:4851 (1983); W. Vale i sur., Science 213:1394 (1981)). Povrh endokrine uloge na režnju hipofize, imunohistokemijska lokalizacija CRF-a pokazala je da taj hormon ima široku ekstrahipotalamičku distribuciju u središnjem živčanom sustavu i ima vrlo širok spektar autonomnih, elektrofizioloških i bihevioralnih djelovanja, u skladu sa svojom neurotransmiterskom ili neuromodulatorskom ulogom u mozgu (W. Vale i sur., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B.De Souza i sur., J. Neurosci. 5:3189 (1985)). Postoje također dokazi da CRF može imati vrlo važnu ulogu u integriranju odgovora imunološkog sustava na fiziološke, psihološke i imunološke faktore (J.E.Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E.Morley, Life Sci. 41:527 (1987)).
Klinički podaci pokazuju da CRF može imati utjecaja na psihijatrijske i neurološke poremećaje uključujući depresiju, anksiozna stanja i poremećaje hranjenja. Pronađeno je da CRF ima također i ulogu u etiologiji i patiofiziologiji Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, progresivnoj supranuklearnoj paralizi i amiotrofičnoj lateralnoj sklerozi, budući da su sve navedene bolesti povezane s disfunkcijom CRF neurona u središnjem živčanom sustavu (za detaljniji pregled vidi E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)).
U afektivnom poremećaju ili depresiji major, koncentracija CRF-a je znatno povećana u cerebrospinalnom likvoru (C.I.), kod bolesnika koji nisu pod terapijom (C.B. Nemeroff i sur., Science 226:1342 (1984); C.M. Banki i sur., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France i sur., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato i sur., Biol. Psychiatry 25:355 (1899)). Nadalje, gustoća Crf receptora znatno je smanjena u frontalnom korteksu samoubojica,i u skladu je shipersekrecijom CRF-a (C.B. Nemeroff i sur., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)). Povrh toga, postoji i oslabljeni odgovor adrenokortikotropina (ACTH) na CRF (primljen i.v. koji je zamijećen kod depresivnih pacijenata (P.W. Gold i sur., Am. J. Psychiartry 141:619 (1984); F. Holsboer i sur., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold i sur., New J. Med 314:1129 (1986). Predklinička istraživanja na štakorima i primatima su također pokazala da hipersekrecija CFR-a može biti povezana sa simptomima koji se javljaju kod depresije (R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)). Postoje prethodni dokazi koji pokazuju da triciklički antidepresivi mogu promijeniti razinu CRF-a, mijenjajući na taj način broj CRF receptora u mozgu (Grigoriadis i sur., Neuropsychpharmacology 2:53 (1989)).
Također je pronađena uloga CRF-a u etiologiji anksiozni poremećaja. CRF ima anksiogeni učinak kod životinja, a interakcija benzodijazepina i drugih nebenzodijazepinskih anksiolitika sa CRF-om je prikazana na različitim modelima anksioznog ponašanja. (D.R. Britton i sur.; Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge i A.J. Dunn Regul. Peptides 16:83 (1986)). Prethodna istraživanja koja su koristila takozvani antagonist CRF receptora α-helikalni ovini CRF (9-41) u različitim vrstama ponašanja, pokazala su da antagonist stvara učinke slične anksioliticima, koji su kvalitativno slični učincima benzodiazepina (C.W. Berride i A.J. Dunn Horm. Behal. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)). Neurokemijska endokrina i ispitivanja receptorskog vezanja pokazala su da uzajamno djelovanja između CRF-a i benzodiazpina nadalje dokazuje povezanost CRF-a i navedenih bolesti. Klordiazepoksid smanjuje anksiogeni učinak CRF-a u testu konflikta (K.T. Britton i sur. Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton i sur., Psychopharmacology 94:306 (1988)) i testu plašenja zvukom (N.R. Swerdlow i sur., Psychopharmacology 88:147 (1986)) izvedenim na štakorima. Antagonist benzodiazepinskih receptora (Ro15-1788), koji je bio bez bihevioralna aktivnosti u testu konflikta, promijenio je učinak CRF-a na dozirano ovisan način, dok je suprotan antagonist benzodiazepina (FG7142) pojačao aktivnost CRF-a (K.T. Britton i sur., Psyshopharmacology 94:306 (1988)).
Još ostaju nerazjašnjeni mehanizmi i mjesta djelovanja kroz koje standardni anksiolitici i antidepresivi stvaraju terapijski učinak. Pretpostavljalo se, međutim, da su oni uključeni u supresiju CRF hipersekrecije, koja se javlja u navedenim poremećajima. Od posebnog značaja su rezultati prethodnih istraživanja dobiveni ispitivanjem učinka antagonista CRF receptora (α-helikalni CRF 9-14) u različitim paradigmama ponašanja, koji su pokazali da CRF antagonist ima sličan učinak anksioliticima, koji je kvalitativno sličan benzodiazepinima (vidi G.F. Koob i K.T. Britton, Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza i C.B. Nemeroff izd., CRS Press str. 221 (1990)).
Kako bi se proučili ti specifični receptorski proteini s površine stanice, moraju se identificirati spojevi koji mogu uzajamno djelovati s CRF receptorom na specifičan način, koji je određen farmakološkim profilom karakterističnog receptora. Konačno, postoje dokazi da će izravni spojevi CRF antagonista i pripravci iz ovog izuma, koji mogu umanjiti fiziološke odgovore na stresom izazvane poremećaje, imati snažnu terapijsku iskoristivost u liječenju depresije i anksioznih poremećaja. Sva gore navedena literatura uključena je u tekst prema referencama.
SAD patenti br. 4,788,195 i 4,876,252 prikazuju sintezu spojeva opće formule (A):
[image]
Ovi spojevi iskoristivi su u liječenju astme, alergijskih oboljenja, upala i diabetesa kod sisavaca.
PCT prijava WO 89/01938 opisuje sintezu i iskoristivost spojeva formule (B):
[image]
Ovi spojevi se mogu koristiti u liječenju neurološki bolesti, pri čemu služe za regeneraciju i obnavljanje živčanih stanica i olakšanju učenja i pamćenja.
SAD patent br. 4,783,459 opisuje iskoristivost i sintezu spojeva opće formule C:
[image]
Ti spojevi se koriste kao fungicidi, a posebno protiv gljivičnih oboljenja biljaka.
SAD patent br.4,992,438 opisuje iskoristivost i sintezu spojeva opće formule:
[image]
Navedeni spojevi korisni su kao fungicidi širokog spektra protiv biljnih patogenih gljiva.
Europska patentna prijava 0 013 143 A2 opisuje iskoristivost i sintezu spojeva slijedeće opće formule:
[image]
Ti spojevi opisani su kao herbicidi koji se koriste prije i poslije nicanja biljaka.
SAD patent br. 5,063,245 opisuje postupak nastanka CRF antagonisma sa spojevima opće formule:
[image]
PCT prijava WO 91/18887 opisuje spojeve opće formule:
[image]
u kojoj R2 može biti C1-C4 alkil, a R3 može biti supstituirani fenil, navedeni spojevi su korisni za inhibiciju lučenja želučane kiseline.
Europska patentna prijava EP 0588762 A1 opisuje spojeve opće formule:
[image]
u kojoj R4 može biti C1-C4 alkil, a navedeni spojevi su korisni kao inhibitori proteinske kinaze C i antitumorski agensi. Prijava također općenito opisuje i upotrebu navedenih spojeva u liječenju SIDE, ateroskleroze i kardiovaskularnih poremećaja, kao i poremećaja u radu središnjeg živčanog sustava.
Europska patentna prijava EP 336494 A2 opisuje spojeve opće formule:
[image]
u kojoj X može biti N-R4, a R4 može biti (ne)zasićeni alkil, a navedeni spojevi korisni su kao herbicidi.
SAD patent br. 3,988,338 opisuje spojeve opće formule:
[image]
u kojoj R"" može biti po želji supstituirani fenil, a navedeni spojevi imaju anticitokino djelovanje.
Europska patentna prijava EP 0563001 A1 opisuje spojeve opće formule:
[image]
navedeni spojevi korisni su u liječenju psihoze, depresije i konvulzivnih poremećaja.
Europska patentna prijava EP 0155911 A1 opisuje spojeve opće formule:
[image]
u kojoj R3 može biti supstituirani fenil, a navedeni spojevi korisni su kao herbicidi.
Australijski patent AU 8425873 A opisuje spojeve opće formule:
[image]
u kojoj R2 može biti supstituirana fenilna skupina, a navedeni spojevi su korisni kao protuulkusni agensi.
Eswaran i sur., Org. Prep. Proced. Int. 24(1):71-3,(1992), opisuju upotrebu srodnih 5,7-dijazaindola kao sintetičkih intermedijera. El-bayouki i sur., J. Hetertocyclic. Chem. 22(3):853-6, (1985) opisuju upotrebu srodnih 5,7-dijazaizoindazola kao sintetičkih intermedijera.
Prema spojevima i postupcima iz ovog izuma mogu se proizvoditi specifični spojevi visokog afiniteta,koji mogu inhibirati djelovanje CRF-a na njegovim receptorskim proteinima u mozgu. Ti spojevi bili bi korisni u liječenju raznih neurodegenerativnih, neuropsihijatrijskih i drugih poremećaja uzrokovanih stresom, kao što su sindrom iritabilnog kolona, supresija imunološkog sustava, Alzeheimerova bolest, bolesti probavnog sustava, anoreksija nervoza, sindrom apstinencije od droge i alkohola, ovisnost o drogi, upalni poremećaji i problemi vezani uz plodnost. Ovaj izum također opisuje spojeve i farmaceutske pripravke, koji se koriste u navedenom postupku. Stručnjaku iz ovog područja bit će jasne i druge prednosti ovog izuma iz opisa koji slijedi.
Izlaganje biti izuma
Predmet ovog izuma su pripravci i postupci upotrebe i priprave N-alkil-N-aril-pirimidinamina i njihovih derivata. Ti spojevi stupaju u interakciju i djeluju kao antagonisti na CRF receptor i imaju terapijski učinak na psihijatrijske poremećaje i neurološke bolesti uključujući i depresiju major, anskiozne poremećaje, posttraumatski stresni poremećaj, supranuklearnu paralizu, poremećaj hranjenja, sindrom iritabilnog kolona, supresiju imunološkog sustava, Alzeheimerovu bolest, bolesti probavnog sustava, anoreksiju nervozu, sindrom apstinencije od droge i alkohola, ovisnost o drogi, upalne poremećaje i probleme vezane uz plodnost.
spojevi opisani u ovom izumu uključuju spojeve formule:
[image]
ili njihovu farmaceutski pogodnu sol ili prodrug, gdje je Y jednako CR3a, CR29;
kada je Y jednako CR3a ili N;
R1 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, halogen, C1-C2 haloalkil, NR6R7, OR8 i S(O)nR8;
R3je C1-C4 alkil, aril, C3-C6 cikloalkil, C1-C2 haloalkil, halogen, nitro, NR6R7, OR8, S(O)nR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, C(=S)NR6R7, -(CHR16)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(R11)CO2R12, -C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(O)n-alkil, -(CHR16)R25, -C(CNR25)(R16), pod uvjetom da R25 ne označava prstene koji sadrže -NH-, -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, NR10C(O=)CH(R11)NR10R12, NR10CH(R11)CO2R12; sustituirani C1-C4 alkil, supstituirani C2-C4 alkenil, supstituirani C2-C4 alkinil, supstituirani C1-C4 alkoksi, aril-(supstituirani C1-C4) alkil, aril (supstituirani C1-C4) alkoksi, supstituirani C3-C6 cikloalkil, amino(supstituirani C1-C4) alkoksi, supstituirani C3-C6 cikloalkil, amino-(supstituirani C1-C4) alkil, supstituirani C1-C4, alkilamino, gdje supstitucija s R27 može nastupiti na bilo kojem supstituentu koji sadrži ugljik; 2-piridinil, imidazolil, 3-piridinil, 4-piridinil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, azetidinil, fenil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, 6H-1,2,5-tiadinizil, akridinil, azocinil, azepinil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolin, furazanil, imidazolidinil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil, benzimidazolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenoksatinil, fenoksazinil, ftalzinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokiolinil, tetrazolil, tiantrenil, tiazolil, tiofenil, triazinil, ksantenil; ili 1-tetrahidrokinolinil, ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 akila;
J, K i L su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži N, CH i CXʹ;
M je CR5 ili N;
V je CR1a ili N;
Z je CR2 ili N;
R1a, R2 i R3a su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, halo, halometil, C1-C3 alkil i cijano;
R4 je (CH2)mOR16,C1-C4 alkil, alil, propargil, (CH2)mR13 ili -(CH2)mOC(O)R16;
X je halogen, S(O)2R8, SR8, halometil, -(CH2)pOR8, -OR8,cijano, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, C1-C6 alkil, C4-C10 cikloalkilalkil, C1-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C2-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4 alkil, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
Xʹ je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, halogen, S(O)nR8, halometil, -(CHR16)pOR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(NOR16)H i -C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R5 je halo, C(=NOR16)-C1-C4-alkil, C1-C6 alkil, C1-C3 haloalkil, -(CHR16)pOR8, -(CHR16)pS(O)nR8, -(CHR16)pNR14R15, C3-C6 cikloalkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, aril-(C2-C10)-alkil aril-(C1-C10)-alkoksi, cijano, C3-C6 cikloalkoksi, nitro, amino-(C2-C10)-alkil, tio-(C2-C10)-alkil, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR14R15; gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, C1-C6 alkoksi, (C4-C12)-cikloalkilalkil, -(CH2)kR13, (CHR16)pOR8, -(C1-C6 alkil)-aril, heteroaril, aril, S(O)z-aril ili (C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, gdje heteroaril ili arilna skupina mogu biti supstituirane s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil), cijano i S(O)z-(C1-C6-alkil); ili zajedno mogu tvoriti -(CH2)qA(CH2)r-, a mogu biti supstituirani s o-3 R17; ili, kada dolaze zajedno s vezanim dušikom, mogu zajedno tvoriti heterocikl, koji je supstituiran na ugljiku s 1-3 skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, hidroksi ili C1-C6 alkoksi;
A je CH2, O, NR25, C(=O), S(O)n, N(C(=O)R17, N(R19), C(H)(NR14R15), C(H)(OR20), C(H)(C(=O)R21) ili N(S(O)nR21;
R8 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik; C1-C6 alkil; -(C4-C12) cikloalkilalkil; (CH2)tR22; C3-C10 cikloalkil; -NR6R7; aril; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25; i (CH2)t heteroaril ili (CH2)taril, koji mogu biti supstituirani s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil), cijano i S(O)z(C1-C6-alkil;
R9 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz R10, hidroksi, C1-C4 alkoksi, C3-C6 cikloalkil, C2-C4 alkenil, arila supstituiranog s 0-3 R18 i -(C1-C6 alkil)-arila supstituiranog s 0-3 R18;
R10,R16,R23 i R24su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz vodika ili C1-C4 alkila;
R11 je C1-C4 alkil supstituiran s 0-3 skupine izabrane iz: keto, amino, sulfhidril, hidroksil, gvanidinil, p-hidroksifenil, imidazolil, fenil, indolil, indolinil, ili kada dolazi zajedno sa susjednim R10, onda su (CH2)t;
R12 je vodik ili odgovarajuća zaštitna skupina amina za dušik ili odgovarajuća zaštitna skupina karboksilne kiseline za karboksil;
R13je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži CN, OR19, SR19 i C3-C6 cikloalkil;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C4-C10 cikloalkil-alkil i R19;
R17 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C1-C4 alkoksi, halo, OR23, SR23, NR23R24 i (C1-C6)alkil(C1-C4)alkoksi;
R18 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, hidroksi, halogen, C1-C2 haloalkil, C1-C4 alkoksi, C(=O)R24 i cijano;
R19je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, (CH2)wR22 i aril supstituiran s 0-3 R18;
R20 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C(=O)R31 i C2-C4 alkenil;
R21 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C1-C4 alkoksi, NR23R24 i hidroksil;
R22 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži cijano, OR24, SR24, NR23R24, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, S(O)nR31 i -C(=O)R25;
R25, koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, azetidinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, 6H-1,2,5-tiadizinil, akridinil, azocinil, azepinil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil, benzimidazolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiantrenil, tiazolil, tiofenil, triazinil, ksanfenil; i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila:
R25a, koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži H i R25;
R27 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C3 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, C2-C4 alkoksi, aril, nitro, cijano, halogen, ariloksi i heterociklo koji može biti spojen preko O;
R31 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C4 alkil, C3-C7 cikloalkil, C4-C10 cikloalkil-alkil i aril-(C1-C4)alkil;
k, m i r su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 1-4;
n je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz 0-2;
p, q i z su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 0-3;
t i w su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 1-6, pod uvjetom da kada je J jednako CXʹ, a K i L su oboje CH, i M je CR5, tada
(A) kada su V i Y jednaki N, a Z je CH i R1 i R3 su metil,
(1) i R4 je metil, tada
(a) R5 ne može biti metil kada je X jednako OH i Xʹ je H;
(b) R5 ne može biti -NHCH3 ili -N(CH3)2 kada su X i Xʹjednaki -OCH3; i
(c) R5 ne može biti -N(CH2)3 kada su X i Xʹ jednaki -OCH2CH3;
(2) i R4 je etil, tada
(a) R5 ne može biti metilamin kada su X i Xʹ jednaki -OCH3;
(b) R5 ne može biti OH kada je X jednako Br i Xʹ je OH; i
(c) R5 ne može biti -CH2OH ili CH2N(CH3)2 kada je X jednako -SCH3 i Xʹ je H;
(B) kada su V i Y jednaki N, Z je CH, R4 je etil, R5 je izopropil, X je Br, a Xʹ je H, i
(1) R1 je CH3, tada
(a) R3 ne može biti OH, piperazin-1-il, -CH2-piperidin-1-il), -CH2-(N-4- metilpiperazin-1-il), -C(O)NH-fenil, -CO2H, -CH2O-(4-piridil), -C(O)NH2, 2-indolil, -CH2O-(4-karboksifenil), -N(CH2CH3)(2-bromo-4-izopropilfenil);
(2) R1 je -CH2CH2CH3, tada R3 ne može biti -CH2CH2CH3;
(C) kada su V,Y i Z jednaki N, R4 je etil, i
(1) R5 je izopropil, X je bromo, a Xʹ je H, tada
(a) R3 ne može biti OH ili -OCH2CN, kada je R1 jednak -N(CH3)2;
(b) R3 ne može biti -N(CH3)2 kada je R1 jednako -N(CH3)2;
(2) R5 je -OCH3, X je -OCH3 i Xʹ je H, tada R3 i R1 ne mogu oboje biti kloro;
nadalje kada su J, K i L svi CH a M je CR5, tada
(D) barem jedan od V, Y i Z mora biti N;
(E) kada je V jednako CR1a, Z i Y ne mogu oboje biti N;
(F) kada je Y jednako CR3a, Z i V ne mogu oboje biti N;
(G) kada je Z jednako CR2, V i Y moraju oboje biti N;
(H) Z može biti N samo kada su V i Y oboje kada je V jednako CR1a, a Y je CR3a;
(I) kada su V i Y jednaki N, Z je CR2, a R2 je H ili C1-C3 alkil, i R4 je C1-C3 alkil, R3 ne može biti 2-piridinil, indolil, indolinil, imidazolil, 3-piridinil, 4-piridinil, 2-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-fenotiazinil ili 4-pirazinil;
(J) kada su V i Y jednaki N, Z je CR2; R2 je H ili C1-C3 alkil; R4 je C1-C4 alkil; R5, X i/ili Xʹ su OH, halo, CF3, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, cijano, amino, karbamoil ili C1-C4 alkanoil i R1 je C1-C4 alkil, tada R3 ne može biti -NH(supstituirani fenil) ili -N(C1-C4 alkil)(supstituirani fenil);
i gdje, kada je Y jednako CR29;
J, K, L, M, Z, A, k, m, n, p, q, r, t, w, R3, R10, R11, R12, R13, R16, R18, R19, R21, R23, R24, R25 i R27 su kao što je gore definirano i R25a, povrh gore definiranog, može biti i C1-C4 alkil, ali V je N;
R1 je C1-C2 alkil C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, C2-C4 alkoksi, halogen, amino, metilamino, dimetilamino, aminometil ili N-metilaminometil;
R2 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, halo, C1-C3 alkil, nitro, amino i -CO2R10;
R4je uzet zajedno s R29 kako bi tvorili peteročlani prsten, i R4 je -C(R28)= ili -N= kada je R29 jednako -C(R30)= ili -N=,ili je -CH(R28)- kada je R29 jednako -CH(R30)-;
X je Cl, Br, I, S(O)nR8, OR8, halometil, -(CH2)pOR8, OR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(=NOR16)H ili-C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
Xʹ je vodik, Cl, Br, I, S(O)nR8, halometil, (CHR16)pOR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alikil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C2-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1 -C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(NOR16)H ili -C(=O)NR8R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R5je halo, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, C1-C6 alkil, C1-C3 haloalkil, C1-C6-alkoksi, (CHR16)pOR8, (CHR16)pS(O)nR8, (CHR16)pNR14R15, C3-C6 cikloalkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, aril-(C2-C10)-alkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, cijano, C3-C6 cikloalkoksi, nitro, amino-(C1-C10)-alkil, tio-(C1-C10)-alkil, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR8R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, (CH2)kR13, (C4-C12)-cikloalilalkil, C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkil)-aril, heteroaril, aril, -S(O)z-aril ili -(C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, gdje heteroarilna ili arilna skupina mogu biti supstituirane, s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6) alkil, N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil) i cijano; ili zajedno mogu tvoriti -(CH2)qA(CH2)r-, a mogu biti supstituirani s 0-3 R17; ili, kada dolaze zajedno s vezanim dušikom, mogu zajedno tvoriti heterocikl, koji je supstituiran na ugljiku s 1-3 skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, hidroksi ili C1-C6 alkoksi;
R8 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik; C1-C6 alkil; -(C4-C12) cikloalkilalkil; (CH2)tR22; C3-C10 cikloalkil; -(C1-C6-alkil)-aril, heteroaril, -NR16, -N(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25, (C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, koji mogu biti supstituirani s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil), i cijano;
R9je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz R10, hidroksi, C1-C4 alkoksi, C3-C6 cikloalkila, C2-C4 alkenila i arila supstituiranog s 0-3 R18;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C9 cikloakil, (CH2)tR22 i aril supstituiran s 0-3 R18;
R17 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C1-C4 alkoksi, halo, OR23, SR23, NR23R24;
R20 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10 i C(=O)R31;
R22 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži cijano, OR24, SR24, NR23R24, C3-C6 cikloalkil, -S(O)nR31 i -C(=O)R25;
R26 je vodik ili halogen;
R28 je C1-C2 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, halogen, C1-C2 alkoksi, halogen ili C2-C4 alkilamino;
R29 uzet je zajedno s R4 kako bi tvorili petoročlani prsten, kada je R4 jednako -CH(R28), R29 je jednako -CH(R30)-, a kada je R4 jednako -C(R28)= ili -N=, R29 je -C(R30)=;
R30 je vodik, cijano, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi, halogen, C1-C2 alkenil, nitro, amido, karboksi ili amino;
R31 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C4 alkil, C3-C7 cikloalkil ili aril -(C1-C4) alkil;
pod uvjetom da kada su J, K i L svi CH, M je CR5, Z je CH, R3 je CH3, R28 je H, R5 je izopropil, X je Br, Xʹ je H, R1 je CH3, tada R30 ne može biti H, -CO2H ili -CH2NH2; i nadalje, pod uvjetom da kada su J, K i L svi jednaki CH; M je CR5; Z je N; i
(A) R29 je -C(R30)=; tada su ili R28 ili R30 vodik;
(B) R29 je N; tada R3 nije halo, NH2, NO2, CF3, CO2H, CO2-alkil, alkil, acil, alkoksi, OH ili -(CH2)mO alkil;
(C) R29 nije N; tada R28 nije metil, ako su X ili Xʹ jednaki bromo ili metil, a R5 je nitro; ili
(D) R29 je N, i R1 je CH3 i R3 je amino; tada R5 nije halogen ili metil;
Poželjni spojevi iz ovog izuma su oni spojevi formule 1 u kojima:
je Y jednako CR3a ili N;
R3 je C1-C4 alki, aril, halogen, C1-C2 haloalkil, nitro, NR6R7, OR8, SR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, C(=S)NR6R7, -(CH2)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(R11)CO2R12, -(CHR16)R8, C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(O)n-alkil, -C(CN)(R25)(R16), pod uvjetom da R25 ne označava prsten koji sadrži -NH-,-C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, NR10 C(O=)CH(R11)NR10R12; supstituirani C1-C4 alkil, supstituirani C2-C4 alkenil, supstituirani C3-C6 cikloalkil, supstituirani C1-C4 alkoksi, aril-(supstituirani C1-C4)alkil, aril-(supstituirani C1-C4)alkoksi, supstituirani C3-C6 cikloalkil, amino(supstituirani C1-C4)alkil, supstituirani C1-C4 alkilamino, gdje supstitucija s R27 može nastupiti na bilo kojem supstituentu koji sadrži ugljik; 2-piridinil, indolinil, indolil, pirazolil, imidazolil, 3-piridinil, 4-piridinil, furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, azetidinil, fenil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, azocinil, azepinil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, imidazolidinil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokiolinil, tetrazolil, tiazolil, triazinil; ili 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto C1-C4 alkila;
J, K i L su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrrži CH i CXʹ;
M je CR5;
R1a, R2 i R3a su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrrži vodik, halo, metil ili cijano;
X je halogen, S(O)2R8, SR8, halometil, -(CH2)pOR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
Xʹ je vodik, halogen, S(O)nR8, halometil, -(CH2)pOR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(NOR16)H ili -C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R5je halo, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, C1-C6 alkil, C1-C3 haloalkil, C1-C6 alkoksi, -(CHR16)pOR8, -(CHR16)pS(O)nR8, -(CHR16)pNR14R15, C3-C6 cikloalkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, aril-(C2-C10)-alkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, cijano, C3-C6 cikloalkoksi, nitro, amino-(C2-C10)-alkil, tio-(C2-C10)-alkil, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, cikloalkilalkil, -(CH2)kR13, C1-C6 alkoksi, (CHR16)pOR8, -(C1-C6 alkil)-aril, heteroaril, aril, -(C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, gdje heteroarilna ili arilna skupina mogu biti supstituirane s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, karboksi, CO2 (C1-C6 alikil), cijano; ili zajedno mogu tvoriti -(CH2)qA(CH2)r-, a mogu biti supstituirani s 0-3 R17; ili, kada dolaze zajedno s vezanim dušikom, mogu zajedno tvoriti heterocikl, koji je supstituiran na ugljiku s 1-3 skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, (C1-C6)alkil(C1-C4)alkoksi i C1-C6 alkoksi;
R8 je nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik; C1-C6 alkil, -(C4-C12) cikloalkilalkil; (CH2)tR22; C3-C10 cikloalkil; -NR6R7; aril; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25; i (CH2)theteroaril ili (CH2)taril, koji mogu biti supstituirani s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, karboksi, CO2(C1-C6 alkil);
R10 je vodik;
R13 je nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži OR19, SR19, C1-C6 cikloalkil;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, C4-C10 cikloalkilalkil;
R17 je nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i (C1-C6)alkil(C1-C4)alkoksi;
R19 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil i aril supstituiran s 0-3 R18;
R22 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži cijano, OR24, SR24, NR23R24, C3-C6 cikloalkil, -S(O)nR31 i -C(=O)R25;
R25 koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, azetidinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, azocinil, benzofuranil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil(benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiazolil, triazinil i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila:
R25a koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 4-pirazinil, azetidinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, azocinil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil(benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiazolil, triazinil; i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila:
t je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz 1-3;
w je 1-3.
Drugi poželjni spojevi iz ovog izuma su oni spojevi formule Ι u kojima:
Y je CR29;
Z je CR2;
R1 je metil, amino, kloro, ili metilamino;
R2 je vodik;
R3 je C1-C4 alkil, aril, halogen, nitro, NR6R7, OR8, SR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, (CH2)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(O)n-alkil, -C(=O)R25, CH(CO2R16)2; supstituirani C1-C4 alkil, supstituirani C2-C4 alkenil, supstituirani C2-C4 alkinil, C3-C6 cikloalkil, supstituirani C1-C4 alkoksi, aril-(supstituirani C1-C4) alkil, aril-(supstituirani C1-C4) alkoksi, supstituirani C3-C6 cikloalklil, amino (supstituirani C1-C4) alklil, supstituirani C1-C4 alkilamino; ili N-vezani piperidinil, piperazinil, morfolino, tiomorfolino, imidazolil, 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, gdje supstitucija s R27 može nastupiti na bilo kojem supstituentu koji sadrži ugljik;
J, K i L su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži CH i CXʹ;
M je CR5;
R4 je uzet zajedno s R29 kako bi tvorili petoročlani prsten, i jednako je -CH=;
X je Br, I, S(O)nR8, OR8, NR14R15, R18 supstituirani alkil, ilil amino-(C1-C2)alkil;
Xʹ je vodik, Br, I, S(O)nR8, OR8, NR14R15, R18 supstituirani alkil, ilil amino-(C1-C2)alkil;
R5 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži halogen, -C(=NOR16)-C1-C4 -alkil, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, (CHR16)pOR8, NR14R15, (CHR16)pS(O)nR8, (CHR16)pNR14R15, C3-C6 cikloalkil, C(=O)R8, i C(=O)NR8R15;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, (CH2)kR13, (C3-C6)-cikloalkil-(C1-C6)alkil, -(C1-C6 alkil)-aril, heteroaril, -(C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, gdje heteroarilna ili arilna skupina mogu biti supstituirane s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C2 alkil), NH(C1-C2 alkil), N(C1-C2 alklil)2; ili zajedno mogu tvoriti -(CH2)qA(CH2)r-, a mogu biti supstituirani s 0-3 R17; ili kada dolaze zajedno s vezanim dušikom, mogu zajedno tvoriti heterocikl, koji je supstituiran na ugljiku s 1-3 skupine koja sadrži vodik, C1-C3 alkil, hidroksi ili C1-C6 alkoksi;
A je CH2, O, NR25, C(=O), ili S(O)n;
R8 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik; C1-C6 alkil; -(C4-C12) cikloalkilalkil; (CH2)tR22; C3-C10 cikloalkil; -NR6R7; aril; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25, (CH2)t heteroaril ili (CH2)t aril, koji mogu biti supstituirani s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C2 alkil), NH(C1-C2)alkil, N(C1-C2 alkil)2, R9 je hidroksi, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, i C3-C6 cikloalkil suptituiran s 0-2 R18;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil, (CH2)tR22 i aril supstituiran s 0-2 R18;
R17 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi, halo i NR23R24;
R18 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi, halo i NR23R24;
R22 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži OR24, SR24, NR23R24 i -C(=O)R25;
R23 i R24 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz vodika C1-C2 alkila;
R25 koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, azocinil, benzofuranil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil(benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiazolil, triazinil i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila:
R25a je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik i C1-C4 alklil;
R29 je uzet zajedno s R4 kako bi tvorili peteročlani prsten i
R29 je -C(R30)=;
R30 je vodik, cijano, C1-C2 alkil, halogen;
k je 1-3;
p je 0-2;
q i r su 2; i
t i w su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 1-2.
Više poželjni spojevi iz ovog izuma su oni spojevi formule Ι u kojima
Y je CR3a ili N;
R1 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C2 alkil, C1-C2 haloalkil, NR6R7 i OR8;
R3 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C4 alkil, C1-C2 haloalkil, NR6R7, OR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, (CH2)kNR6R7, (CH2)kOR8, -C(CN)(R25)(R16) pod uvjetom da R25 ne označava prsten koji sadrži -NH-, C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(O)n-alkil, -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2,2 piridnil, indolinil, indolil, pirazolil, imidazolil, 3-piridinil, 4-piridinil, furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 1H-indazolil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4H-kinolizinil, benzofuranil, karbazolil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, imidazolidinil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tatrahidroizokinolinil, tatrahidrokiolinil, tetrazolil, tiazolil, triazinil; ili 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila;
R1a, R2 i R3a su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, metil ili cijano;
X je Cl, Br, I, OR8, NR14R15, (CH2)mOR16, ili (CHR16)NR14R15;
Xʹ je vodik, Cl, Br, I, OR8, NR14R15, (CH2)mOR16, ili (CHR16)NR14R15;
R5 je halo, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C1-C6 alkoksi, (CHR16)pOR8, (CHR16)pNR14R15 ili C3-C6 cikloalkil;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C6 alkil (CHR16)pOR8, C1-C6 alkoksi i -(CH2)kR13, ili zajedno mogu tvoriti -(CH2)qA(CH2)r, koji može biti supstituiran s CH2OCH3;
A je CH2, O, S(O)n, N(C(=O)R17), N(R19), C(H)(OR20), NR25, ili C(=O);
R8 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik; C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil (CH2)tR22, -NR6R7, -NR16(CH2)nNR6R7 i -(CH2)kR25;
R9 je C1-C4 alkil;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil, C3-C6 cikloalkil, i C4-C6 cikloalkil-alkil;
R16 je vodik;
R19 je C1-C3 alkil;
R20 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil i C2-C3 alkenil;
R22 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži OR24, S(O)nR19 i -C(=O)R25;
R23 i R24 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz vodika i C1-C2 alkila;
R25 koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, azocinil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiazolil, triazinil i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila
R25a, koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4H-kinolizinil, azocinil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izondolinil, izoindolil, izokinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiazolil, triazinil i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila;
k je 1-2;
p i q su 0-2; i
r je 1-2.
Drugi više poželjni spojevi iz ovog izuma su oni spojevi formule Ι u kojima, kada je Y jednako CR29:
R1 je metil;
R3 je C1-C2 alkil, NR6R7, OR8, SR8, C1-C2 alkil ili aril supstituiran s R27, vodik, ili N-vezani piperidinil, piperazinil, morfolino, tiomorfolino, imidazolil, ili 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, gdje supstitucija s R27 može nastupiti na bilo kojem supstituentu koji sadrži ugljik;
X je Br, I, S(O)nR8, OR8, NR14R15, ili alkil supstituiran s R5;
Xʹ vodik je Br, I, S(O)nR8, OR8, NR14R15, ili alkil supstituiran s R5;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil ili kada dolaze s vezanim dušikom, mogu zajedno tvoriti piperidin, piperazin, morfolin ili tiomorfolin;
R8 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil, i aril koji može biti supstituiran s 1-2 skupine izabrane iz vodika, C1-C2 alkila, C1-C2 alkoksi, NHC(=O)(C1-C2 alkil), NH(C1-C2 alkil) i N(C1-C2 alkil)2;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil; i
R30 je vodik ili cijano
Slijedeći spojevi su posebno poželjni:
N-(2,4-dimetoksifenil)-N-metil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromofenil)-N-alil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-metil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-metilfenil)-N-metil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2,4-dimetoksifenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,4-dibromofenil)-N-metil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(2-tiofeno)-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-cijanometil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-ciklopropilmetil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-propargil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-tiomorfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-metoksietilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-metoksimetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-metoksietilfenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-metoksimetilfenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-dimetiamino-4-metoksimetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4-metoksimetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-dimetilamino-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,4-dimetiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4-metiltiometilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-tiomorfolino-2-pirimidinamin;
N-(2,4-dijodofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,4-dijodofenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(N-metil-2-hidroksietilamino)-2-pirimidinamin;
N-(2,6-dimetoksi-4-metilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
4,6-dimetil-2-(N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etilamino)piridin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-2,4-dimetoksi-6-pirimidinamin;
2,6-dimetil-4-(N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)amino)piridin;
N-(2-bromo-4-(metiletil)fenil)-N-etil-6-metil-4-(4-morfolinkarbonil)-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-6-metil-4-(morfolinilmetil)-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-6-metil-4-(1-piperidinilkarbonil)-2-pirimidinamin;
Metil 2-((2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)etilamino)-6-metil-4-pirimidinkarboksilat;
2-((2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)etilamino)-N-cikloheksil-6-metil-4-pirimidinkarboksamid;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-6-metil-4-(4-metil-1-piperazinilkarbonil)-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-etil-N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-4-metil-6-(4-tiomorfolinil)-1,3,5-triazin-2-amin;
N-etil-N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-4-metil-6-(4-morfolinil)-1,3,5-triazin-2-amin;
N-etil-N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-4-metil-6-(1-piperidinil)-1,3,5-triazin-2-amin;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-4-fenil-6-metil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4-fenil-6-metil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-3-cijano-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-4,6-dimetil-7-azaindol;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-N,N-dietilamino-6-metil-1,3,5-tirazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dikloro-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-imidazolino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-N,N-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2,4,6-trimetoksifenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-N,N-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-tiozolidino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-benzilksi-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-feniloksi-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-(4-(etilpiperizinoat))-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-(4-(piperizinska kiselina))-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(3-(malon-2-il dietilester))-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-(1-cijano-1-fenilmetil)-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)3-cijano-4-fenil-6-metil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4-fenil-6-metil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-3-cijano-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-4,6-dimetil-7-azaindol;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-N,N-dietilamino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dikloro-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-imidazolino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-N,N-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2,4,6-trimetoksifenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-N,N-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-tiozolidino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-benzilksi-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-feniloksi-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-(4-(etilpiperizinoat))-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-(4-(piperizinska kiselina))-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(3-(malon-2-il dietilester))-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-(1-cijano-1-fenilmetil)-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-1-metiletil-4-merfolino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-jodo-4-dimetilhidroksimetilfenil)-N-etil-4,6-dikloro-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(tiometil)-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(metilsulfinil)-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(metilsulfonil)-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-benziloksi-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-jodo-4-dimetilhidroksimetil)-N-etil-4,6-dikloro-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-N-alil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-kloro-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(S)-(N-metil-2ʹ-pirolidinometoksi)-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil)-4-tiomorfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metilsulfinil-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-tiazolidino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-metoksimetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4,6-dimetil-2-pirimidinamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-(1-metiletil)-1,5-benzotiazepin;
N-(2-metilsulfonil-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-etiltio-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-etiltio-4-metoksiiminoetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4-metoksiiminoetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metilsulfonil-4-metoksiiminoetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-bromo-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-etil-2-metiltiofenil)-N-(1-metiletil)-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-etil-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4-(N-acetil-N-metilamino)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-karboetoksi-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-metoksi-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-cijano-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-acetil-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-propionil-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-(1-metiksietil)-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-(N-metilamino)-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-(N,N-dimetilamino)-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(metiletil)fenil)-N-etil-4-formil-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-hidroksietoksimetil-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-6-hidroksi-4-metoksifenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(3-bromo-4,6-dimetoksifenil-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,3-dibromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,6-dibromo-4-(etoksi)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-6-metil-4-fenil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-6-metil-4-fenil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-3-cijano-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-6-kloro-3-cijano-4-metil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-6-kloro-4-metil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4-kloro-3-cijano-6-metil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4-kloro-6-metil-7-azaindol;
N-(2-bromo-6-metoksi-piridin-3-il)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(3-bromo-5-metil-piridin-2-il)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(6-metoksi-piridin-3-il)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-6-metoksi-piridin-3-il)-N-etil-4-metil-6-(4-morfolinil)-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(N-(2-furilmetil)-N-ž metilamino)karbonil-6-metilpiridinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-((4,4-etilenedioksipiperidino)karbonil)-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(4-oksopiperidino)karbonil)-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(4-oksopiperidino)metil-6-metilpirimidinamin, sol klorovodične kiseline;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(imidazol-1-il)metil-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(3-(metoksifenil)metoksimetil)-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(2-tiazolil)karbonil-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(2-imidazolil)karbonil-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(5-indolilkarbonil)-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(4-fluorofenil)karbonil-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-karboksi-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-acetil-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(hidroksi-3-piridil-metil)-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(metiletil)fenil)-N-etil-4-(4-(metoksifenil)-3piridil-hidroksimetil)-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(3-pirazolil)-6-metilpirimidinamin, sol klorovodične kiseline;
N-(2-bromo-4-(metiletil)fenil)-N-etil-4-(1-aminoetil)-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(2-(4-tetrazolil)-1-metiletil)-6-metilpirimidinamin;
2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenil)amino)-4-karbometoksi-6-metilpirimidin;
2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-N-etilamino)-4-karbometoksi-6-metilpirimidin;
9(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-2-metil-6-morfolino purin;
9(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-2-metil-6-morfolino-8-azapurin;
1(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-6-metil-4-morfolino-5,7-diazaindazol;
2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-N-etilamino)-6-metilpirimidin-4-morfolinokarbonil; i
2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-N-etilamino)-4-(morfolinometil)-6-metilpirimidin.
Gore opisani spojevi i njihove soli imaju antagonističko djelovanje na CRF receptor i moguse koristiti u liječenju afektivnih poremećaja, anksioznosti, depresije, sindroma iritabilnog kolona, supresije imunološkog sustava, Alzheimerove bolest, bolesti probavnog sustava, anoreksije nervoze, sindroma apstinencije od droge i alkohola, ovisnosti o drogi, upalnih poremećaja i problema vezanih uz plodnost.
Nadalje, ovaj izum uključuje i postupke liječenja afektivnih poremećaja, anksioznosti, depresije, sindroma iritabilnog kolona, supresije imunološkog sustava, Alzheimerove bolesti, bolesti probavnog sustava, anoreksije nervoze, sindroma apstinencije od droge i alkohola, ovisnosti o drogi, upalnih poremećaja i problema vezanih uz plodnost, kod sisavaca kojima je takvo liječenje potrebno, uključujući i davanje terapijski učinkovite količine spoja formule (Ι):
[image]
ili njegove farmaceutski pogodne soli ili prodrug, u kojoj je Y jednaka CR3a, CR29;
kada je Y jednako CR3a ili N:
R1 je nezavisni izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži:
C1-C4 alkil, halogen, C1-C2 haloalkil, NR6R7, OR8 i S(O)nR8;
R3 je C1-C4 alki, aril, C3-C6 cikloalkil, C1-C2 haloalikil, halogen, nitro, NR6R7, OR8, S(O)nR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, C(=S)NR6R7, -(CHR16)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(R11)CO2R12, -C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(O)n-alkil, -(CHR16)R25, -C(CN)R25)(R16) pod uvjetom da R25 ne označava prsten koji sadrži -NH-, -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, NR10C(O=)CH(R11)NR10R12; NR10CH(R11)CO2R12; supstituirani C1-C4 alkil, supstituirani C2-C4 alkenil, supstituirani C2-C4 alikinil, supstituirani C1-C4 alkoksi, aril-(supstituirani C1-C4)alkil, aril-(supstituirani C1-C4)alkoksi, supstituirani C3-C6 cikloalkil, amino(supstituirani C1-C4)alkil, supstituirani C1-C4 alkilamino, gdje supstitucija s R27 može nastupiti na bilo kojem supstituentu koji sadrži ugljik; 2-piridinil, imidazolil, 3-piridinil, 4-piridinil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, azetidinil, fenil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, akridinil, azocinil, azepinil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, imidazolidinil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil, benzimidazolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokiolinil, tetrazolil, tiantrenil, tiazolil, tiofenil, triazinil, ksantenil; ili 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila;
J, K i L su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrrži N, CH i CXʹ;
M je CR5 ili N;
V je CR1a ili N;
Z je CR2 ili N;
R1a, R2 i R3a su nezavisno izabrani pri svakom pojavljibanju iz skupine kja sadrži vodik, halo, halometil, C1-C3 alkil i cijano;
R4 je (CH2)mOR16, C1-C4 alkil, alil, propargil, (CH2)mR13 ili -(CH2)mOC(O)R16;
X je halogen S(O)2R8, SR8, halometil, -(CH2)pOR8, -OR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, C1-C6 alkil, C4-C10 cikloalikilalkil, C1-C10 alkenil, C2-C10 alkenil, C1-C10 alkoksi, aril-(C2-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
Xʹ je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, halogen, S(O)nR8, halometil, -(CHR16)pOR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(NOR16)H i -C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R5 je halo, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, C1-C6 alkil, C1-C3 haloalkil, -/CHR16)pOR8, -(CHR16)pS(O)nR8, -(CHR16)pNR14R15, C3-C6 cikloalkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, aril-(C2C10)-alkil aril-(C1-C10)-alkoksi, cijano, C3-C6 cikloalkoksi, nitro, amino-(C2-C10)-alkil, tio-(C2-C10)-alkil, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR14R15; gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, C1-C6 alkoksi, (C4-C12)-cikloalkilalkil, -(CH2)kR13, (CHR16)pOR8, -(C1-C6 alkil)-aril, heteroaril, aril, -S(O)z-aril ili (C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, gdje heteroaril ili arilna skupina mogu biti supstituirane s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil), cijano i S(O)z-(C1-C6-alkil); ili zajedno mogu tvoriti - (CH2)qA(CH2)r-, a mogu biti supstituirani s 0-3 R17; ili, kada dolaze zajedno s vezanim ušikom, mogu zajedno tvoriti heterocikl, koji je supstituiran na ugljiku s 1-3 skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, hidroksi ili C1-C6 alkoksi;
A je CH2, O, NR25, C(=O), S(O)n, N(C(=O)R17), N(R19), C(H)(NR14R15), C(H)(OR20), C(H)(C(=O)R21) ili N(S(O)nR21;
R8 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik; C1-C6 alkil; -(C4-C12) cikloalkilalkil; (CH2)tR22; C3-C10 cikloalkil; -NR6R7; aril; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25; i (CH2)theteroaril ili (CH2)taril, koji mogu biti supstituirani s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil), cijano i S(O)z(C1-C6-alkinil;
R9 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz R10, hidroksi, C1-C4 alkoksi, C3-C6 cikloalkila, C2-C4 alkenila, arila supstituiranog s 0-3 R18 i -(C1-C6 alkil)-arila supstituiranog s 0-3 R18;
R10,R16,R23 i R24su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz vodika ili C1-C4 alkila;
R11 je C1-C4 alkil supstituiran s 0-3 skupine izabrane iz slijedećih:
keto, amino, sulfidril, hidroksil, gvanidinil, p-hidroksifenil, imidazolil, fenil, indolil, indolinil, ili kada dolazi zajedno sa susjednim R10, onda su (CH2)t;
R12je vodik ili odgovarajuća zaštitna skupina amina za dušik ili odgovarajuća zaštitna skupina karboksilne kiseline za karboksil;
R13je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži CN, OR19, SR19 i C3-C6 cikloalkil;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C4-C10 cikloalkil-alkil i R19;
R17 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C1-C4 alkoksi, halo, OR23, SR23, NR23R24 i (C1-C6)alkil(C1-C4)alkoksi;
R18 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, hidroksi, halogen, C1-C2 haloalkil, C1-C4 alkoksi, C(=O)R24 i cijano;
R19je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, (CH2)wR22 i aril supstituiran s 0-3 R18;
R20 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C(=O)R31 i C2-C4 alkenil;
R21 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C1-C4 alkoksi, NR23R24 i hidroksil;
R22 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži cijano, OR24, SR24, NR23R24, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, S(O)nR31 i -C(=O)R25;
R25, koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, azetidinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, 6H-1,2,5-tiadizinil, akridinil, azocinil, azepinil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil, benzimidazolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiantrenil, tiazolil, tiofenil, triazinil, ksantenil; i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila:
R25a, koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži H i R25;
R27 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C3 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, C2-C4 alkoksi, aril, nitro, cijano, halogen, ariloksi i heterociklo koji može biti spojen preko O;
R31 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C4 alkil, C3-C7 cikloalkil, C4-C10 cikloalkil-alkil i aril-(C1-C4)alkil;
k, m i r su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 1-4;
n je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz 0-2;
p, q i z su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 0-3;
t i w su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 1-6, pod uvjetom da kada je J jednako CXʹ, a K i L su oboje CH, i M je CR5, tada
(A) kada su V i Y jednaki N, a Z je CH i R1 i R3 su metil,
(1) i R4 je metil, tada
(a) R5 ne može biti metil kada je X jednako OH i Xʹ je H;
(b) R5 ne može biti -NHCH3 ili -N(CH3)2 kada su X i Xʹ jednaki -OCH3; i
(c) R5 ne može biti -N(CH2)3 kada su X i Xʹ jednaki -OCH2CH3;
(2) i R4 je etil, tada
(a) R5 ne može biti metilamin kada su X i Xʹ jednaki -OCH3;
(b) R5 ne može biti OH kada je X jednako Br i Xʹ je OH; i
(c) R5 ne može biti -CH2OH ili CH2N(CH3)2 kada je X jednako -SCH3 i Xʹ je H;
(B) kada su V i Y jednaki N, Z je CH, R4 je etil, R5 je izopropil, X je Br, Xʹ je H, i
(1) R1 je CH3, tada
(a) R3 ne može biti OH, piperazin-1-il, -CH2-piperidin-1-il), -CH2-(N-4-metilpiperazin-1-il), -C(O)NH-fenil, -CO2H, -CH2O-(4-piridil), -C(O)NH2, 2-indolil, -CH2O-(4-karboksifenil), -N(CH2CH3)(2-bromo-4-izopropilfenil);
(2) R1 je -CH2CH2CH3, tada R3 ne može biti -CH2CH2CH3;
(C) kada su V, Y i Z jednaki N, R4 je etil, i
(1) R5 je izopropil, X je bromo, a Xʹ je H, tada
(a) R3 ne može biti OH ili -OCH2CN, kada je R1 jednak -N(CH3)2;
(b) R3 ne može biti -N(CH3)2 kada je R1 jednako -N(CH3)2;
(2) R5 je -OCH3, X je -OCH3 i Xʹ je H, tada R3 i R1 ne mogu oboje biti kloro;
nadalje kada su J, K i L svi CH a M je CR5, tada
(D) barem jedan od V, Y i Z mora biti N;
(E) kada je V jednako CR1a, Z i Y ne mogu oboje biti N;
(F) kada je Y jednako CR3a, Z i V ne mogu oboje biti N;
(G) kada je Z jednako CR2, V i Y moraju oboje biti N;
(H) Z može biti N samo kada su V i Y oboje kada je V jednako CR1a, a Y je CR3a;
(I) kada su V i Y jednaki N, Z je CR2, a R2 je H ili C1-C3 alkil, i R4 je C1- C3 alkil, R3 ne može biti 2-piridinil, indolil, indolinil, imidazolil, 3-piridinil, 4-piridinil, 2-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-fenotiazinil ili 4-pirazinil;
(J) kada su V i Y jednaki N, Z je CR2; R2 je H ili C1-C3 alkil; R4 je C1-C4 alkil; R5, X i/ili Xʹ su OH, halo, CF3, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, cijano, amino, karbamoil ili C1-C4 alkanoil i R1 je C1-C4 alkil, tada R3 ne može biti -NH(supstituirani fenil) ili -N(C1-C4 alkil)(supstituirani fenil);
i gdje, kada je Y jednako CR29;
J, K, L, M, Z, A, k, m, n, p, q, r, t, w, R3, R10, R11, R12, R13, R16, R18, R19, R21, R23, R24, R25 i R27 su kao što je gore definirano i R25a, povrh gore definiranog, može biti i C1-C4 alkil, ali V je N;
R1 je C1-C2 alkil C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, C2-C4 alkoksi, halogen, amino, metilamino, dimetilamino, aminometil ili N-metilaminometil;
R2 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, halo, C1-C3 alkil, nitro, amino i -CO2R10;
R4 je uzet zajedno s R29 kako bi tvorili peteročlani prsten, i R4 je -C(R28)= ili -N= kada je R29 jednako -C(R30)= ili -N=, ili je -CH(R28)- kada je R29 jednako -CH(R30)-;
X je Cl, Br, I, S(O)nR8, OR8, halometil, -(CH2)pOR8, OR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(=NOR16)H ili-C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
Xʹ je vodik, Cl, Br, I, S(O)nR8, halometil, (CHR16)pOR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alikil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C2-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C2-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(NOR16)H ili -C(=O)NR8R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R5je halo, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, C1-C6 alkil, C1-C3 haloalkil, C1-C6-alkoksi, (CHR16)pOR8, (CHR16)pS(O)nR8, (CHR16)pNR14R15, C3-C6 cikloalkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, aril-(C2-C10)-alkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, cijano, C3-C6 cikloalkoksi, nitro, amino-(C1-C10)-alkil, tio-(C1-C10)-alkil, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR8R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, (CH2)kR13, (C4-C12)-cikloalilalkil, C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkil)-aril, heteroaril, aril, -S(O)z-aril ili -(C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, gdje heteroarilna ili arilna skupina mogu biti supstituirane, s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6) alkil, N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil) i cijano; ili zajedno mogu tvoriti -(CH2)qA(CH2)r-, a mogu biti supstituirani s 0-3 R17; ili, kada dolaze zajedno s vezanim dušikom, mogu zajedno tvoriti heterocikl, koji je supstituiran na ugljiku s 1-3 skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, hidroksi ili C1-C6 alkoksi;
R8 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik; C1-C6 alkil; -(C4-C12) cikloalkilalkil; (CH2)tR22; C3-C10 cikloalkil; -(C1-C6-alkil)-aril, heteroaril, -NR16, -N(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25, (C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, koji mogu biti supstituirani s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil) i cijano;
R9 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz R10, hidroksi, C1-C4 alkoksi, C3-C6 cikloalkila, C2-C4 alkenila i arila supstituiranog s 0-3 R18;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C9 cikloakil, (CH2)tR22 i aril supstituiran s 0-3 R18;
R17 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C1-C4 alkoksi, halo, OR23, SR23, NR23R24;
R20 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10 i C(=O)R31;
R22 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži cijano, OR24, SR24, NR23R24, C3-C6 cikloalkil, -S(O)nR31 i -C(=O)R25;
R26 je vodik ili halogen;
R28 je C1-C2 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, halogen, C1-C2 alkoksi, halogen ili C2-C4 alkilamino;
R29 uzet je zajedno s R4 kako bi tvorili petoročlani prsten, kada je R4 jednako -CH(R28), R29 je jednako -CH(R30)-, a kada je R4 jednako -C(R28)= ili -N=, R29 je -C(R30)=;
R30 je vodik, cijano, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi, halogen, C1-C2 alkenil, nitro, amido, karboksi ili amino;
R31 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C4 alkil, C3-C7 cikloalkil ili aril -(C1-C4) alkil;
pod uvjetom da kada su J, K i L svi CH, M je CR5, Z je CH, R3 je CH3, R28 je H, R5 je izopropil, X je Br, Xʹ je H, R1 je CH3, tada R30 ne može biti H, -CO2H ili -CH2NH2; i nadalje, pod uvjetom da kada su J, K i L svi jednaki CH; M je CR5; Z je N; i
(A) R29 je -C(R30)=; tada su ili R28 ili R30 vodik;
(B) R29 je N; tada R3 nije halo, NH2, NO2, CF3, CO2H, CO2-alkil, alkil, acil, alkoksi, OH ili -(CH2)mOalkil;
(C) R29 nije N; tada R28 nije metil, ako su X ili Xʹ jednaki bromo ili metil, a 5 je nitro; ili
(D) R29 je N, i R1 je CH3 i R3 je amino; tada R5 nije halogen ili metil;
Nadalje, ovaj izum uključuje i farmaceutske pripravke, uključujući i farmaceutski pogodni nosač i terapijski učinkovitu količinu bilo kojeg gore opisanog spoja.
Spojevi opisani u ovom izumu (a posebno označeni spojevi ovog izuma) također su korisni kao standardi i reagensi u određivanju sposobnosti vezivanja potencijalnih lijekova na CRF receptor. Oni bi se nalazili u komercijalnom priboru koji bi sadržavao spoj iz ovog izuma.
Detaljan opis izuma
Spojevi opisani u ovom izumu korisni su kao antagonisti CRF-a i za liječenje afektivnih poremećaja, anksioznosti ili depresije.
Ovaj izum također opisuje postupke liječenja afektivnih poremećaja, anksioznosti ili depresije propisivanjem terapijski učinkovite količine spoja formule (Ι) sisavcu kojemu je potrebno liječenje, kao što je gore opisano. Terapijski učinkovita količina označava količinu spoja iz ovog izuma koja je učinkovita za sprečavanje nenormalnih količina CRF-a ili za liječenje simptoma afektivnih poremećaja, anksioznosti ili depresije kod domaćina.
Spojevi opisani u tekstu mogu imati nesimetrične centre. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi kiralni, dijastereometrijski i racemični oblici uključeni su u ovaj izum. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze, i njima slične, također mogu biti prisutne u navedenim spojevima ovog izuma, i svi takvi stabilni izomeri se proučavani u ovom izumu. Značajno je da određeni spojevi iz ovog izuma sadržavaju nesimetrično supstituirani atom ugljika, i mogu se izolirati njihovi optički aktivni ili racemični oblici. Dobro je poznato kako se pripravljaju optički aktivni oblici, kao na primjer rastapanjem racemičkih oblika ili sintezom iz optički aktivnih početnih tvari. Također, treba uzeti u obzir da su opisani i cis i trans geometrijski oblici izomera spojeva ovog izuma i da se mogu izolirati kao smjesa izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. Svi kiralni, dijastereometrijski, racemički oblici i svi geometrijski izomerni oblici neke strukture su određeni, osim ako specifični stereokemijski ili izomerni oblici nisu posebno naznačeni.
Kada se neka varijabla (na primjer, R1 do R10, m, n, A, w, Z, itd.) pojavi više puta u bilo kojem sastavnom dijelu ili formuli (Ι), njezina definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od svakog drugog pojavljivanja. Tako, na primjer, u -NR5R9, svaki supstituent može biti nezavisno izabran iz mogućih definirinih R8 i R9 skupina. Također, kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dopustive samo ako takve kombinacije daju stabilne spojeve.
“Alkil”, u daljnjem tekstu, uključuje i razgranate i ravne lance zasićenih alifatskih ugljikovodičnih skupina s određenim brojem ugljikovih atoma. “Alkenil” uključuje ugljikovodične lance ravnih ili razgranatih konfiguracija i jednu ili više nezasićenih ugljik-ugljik veza, koje se mogu pojaviti na bilo kojem stabilnom mjestu u lancu, kao što je etenil, propenil, i slična. “Alkinil” uključuje ugljikovodične lance ravne ili razgranate konfiguracije i jednu ili više trostrukih ugljik-ugljik veza, koje se mogu pojaviti na bilo kojem stabilnom mjestu u lancu, kao što je, na primjer, etinil, propinil, i njima slična. “Haloalkil” uključuje zasićene alifatske ugljikovodične skupine s razgranatim i ravnim lancima, s određenim brojem ugljikovih atoma, supstituiranih s 1 ili više halogena; “alkoksi” predstavlja alkilnu skupinu s određenim brojem ugljikovi atoma spojenih kisikovom vezom; “cikloalkil” uključujući zasićene prstenaste skupine, uključujući mono-, bi- ili policikličke prstenaste sustave, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i tako dalje. “Halo” ili “halogen” se u tekstu odnosi na fluoro, kloro, bromo i jodo.
U daljnjem tekstu “aril” ili “aromatski ostatak” označava fenil, bifenil ili naftil.
Pojam “heteroaril” uključuje nesupstituirane, monosupstituirane ili disupstituirane 5-, 6- ili 10-člane mono- ili bicikličke aromatske prstenove, koji mogu sadržavati od 1 do 3 heteroatoma izabranih iz skupine koja uključuje O, N i S i smatra se da su aktivni. Heteroarilna skupina uključuje, ali nije njima ograničena na slijedeće prstenove: 2-, ili 3-, ili 4-piridil, 2- ili 3-furil; 2- ili 3-benzofuranil; 2- ili 3-tiofenil; 2- ili 3-benzo[b] tiofenil; 2- ili 3-, ili 4-kinolinil; 1- ili 3, ili 4-izokinolinil; 2- ili 3-pirolil; 1- ili 2- ili 3-indolil; 2-, ili 4-, ili 5-oksazolil; 2-benzoksazolil; 2-, ili 4-, ili 5-imidazolil; 1- ili 2-benzimidazolil; 2-, ili 4-, ili 5-tiazolil; 2-benzotiazolil; 3-, ili 4-, ili 5-izoksazolil; 3-, ili 4-, ili 5-pirazolil; 3-, ili 4- ili 5-izotiazolil; 3- ili 4-piridazinil; 2- ili 4- ili 5-pirimidinil; 2-pirazanil; 2-triazinil; 3- ili 4-cinolinil; 1-Ftalazinil; 2- ili 4-kinazolinil; ili 2-kinoksalinil. Posebno poželjni su 2-, 3- ili 4-piridil; 2- ili 3-furil; 2- ili 3-tiofenil; 2-, 3- ili 4-piridil; 2-, ili 3-furil; 2- ili 3-tiofenil; 2-, 3-, ili 4-kinolinil; ili 1-, 3- ili 4-izokinolinil.
U daljnjem tekstu, “ugljikocikl” ili “ugljikociklički ostatak” označava bilo koji stabilan 3- do 7-člani monociklički ili biciklički ili 7- do 14-člani biciklički ili triciklički ili do 26-člani policiklički ugljikov prsten, od koji svaki može biti zasićen, djelomično zasićeni ili aromatski. Primjeri takvi ugljikocikla uklučuju, ali nisu na njih ograničeni, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, bifenil, naftil, indanil, adamantil, ili tetrahidronaftil (tetralin).
U daljnjem tekstu, “heterocikl” označava stabilan 5- do 7-člani monociklički ili biciklički ili 7- do 10-člani biciklički heterociklički prsten, koji je ili zasićen ili nezasićen, i koji se sastoji od ugljikovi atoma i od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno izabranih iz skupine koja sadrži N, O ili S, i u kojoj dušikovi i sumporni heteroatomi mogu biti oksidirani, a dušik može također biti učetvorostručen; uključujući i bilo koju bicikličku skupinu u kojoj bilo koji gore definirani heterociklički prsten može biti stopljen u benzenov prsten. Heterociklički prsten se može prispojiti nezasićenoj skupini na bilo kojem heteroatomu ili ugljikovom atomu, koji rezultira u stabilnoj strukturi. Heterociklički prstenovi opisani u tekstu mogu biti supstituirani na ugljikovom ili dušikovom atomu, ukoliko je dobiveni spoj stabilan. Primjeri takvih heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, piridil, pirimidinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, benzotiofenil, indolil, indolenil, kinolinil, izokinolinil ili benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidonil, pirolidonil, 2-pirolidonil, pirolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokinolinil, dekahidrokinolinil ili oktahidroizokinolinil, azocinil, triazinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, tiofenil, tiantrenil, furanil, piranil, izobenzofuranil, kromenil, ksantenil, fenoksatiinil, 2H-pirolil, pirol, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazol, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, izoindol, 3H-indolil, indolil, 1H-indazolil, purinil, 4H-kinolizinil, izokinolinil, kinolinil, ftalazinil, naftridinil, kinoksalinil, kinazolinil, cinolinil, pteridinil, 4aH-karbazolil, karbazolil, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izokromanil, kromanil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, indolinil, izoindolinil, kinuklidinil, morfolinil ili oksazolidinil. Također su uključeni i stopljeni prstenasti spojevi i spiro spojevi koji sadrže, na primjer, gore navedene heterocikle.
Pojam “supstituiran”, u daljnjem tekstu, znači da je jedan ili više vodika na označenom položaju zamijenjen s izborom iz naznačene skupine, pod uvjetom da nije prijeđena normalna valencija označenog atoma i da se supstitucijom dobija stabilan spoj. Kada je supstituent keto (t.j. =O), tada se zamijenjuju dva vodika vezana na atom s označenog položaja.
“Stabilan spoj” ili “stabilna struktura” označavaju spoj koji je dovoljno postojan da može izdržati izolaciju iz reakcijske smjese do određenog stupnja čistoće i pripremanje terapijski učinkovitog agensa iz tog spoja.
Pojam “odgovarajuća zaštitna skupina amino kiseline” označava bilo koju poznatu skupinu u organskoj sintezi za zaštitu skupina amino ili karboksilnih kiselina. Takve zaštitne skupine amina uključuju skupine navedene u Green i Wuts-u Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons, New York, (1991) i “The Peptides: Analysis, Synthesis Biology”, Vol. 3 Academic Press, New York (1981), koje su uključene u ovaj tekst prema referencama. Može se koristiti bilo koja poznata zaštitna skupina amina. Primjeri zaštitnih skupina amina uključuju, ali nisu samo na njih ograničeni: 1) acilne tipove, kao što su formil, trifluoroacetil, ftalil, i p-toluensulfonil; 2) aromatske karbamatne tipove, kao što su benziloksikarbonil, (Cbz) i supstituirani benziloskikarbonili, 1-(p-bifenil)-1-metiletiloksikarbonil, i 9-fluorenilmetiloksikarbonil, (Fmoc); 3) alifatske karbamatske tipove kao što su terc-butiloksikarbonil (Boc), etoksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil, i aliloksikarbonil; 4) cikličko alkilne karbamatne tipove, kao što su ciklopentiloksikarbonil i adamantiloksikarbonil; 5) alkilne tipovi, kao što su trifenilmetil i benzil; 6) trialkilsilan, kao što je trimetilsilan; i 7) tipove koji sadrže tiol kao što su feniltiokarbonil, i ditiasukcinoil.
Pojam “amino kiselina” označava organski spoj koji sadrži i bazičnu amino skupinu i kiselu karboksilnu skupinu. Ovaj pojam također uključuje i prirodne amino kiseline, promijenjene i neuobičajene amino kiseline, kao i amino kiseline koje se biološki pojavljuju u slobodnom ili kombiniranom obliku, ali obično se ne pojavljuju u proteinima. Takve promijenjene i neuobičajene amino kiseline uključuju, na primjer, one opisane u tekstu “The Peptides”, autora Roberts-a i Vellaccio-a (1983), 5:342-429, koji je uključen u ovaj tekst. Promijenjene ili neuobičajene amino kiseline koje se mogu koristiti za izvođenje ovog izuma uključuju, ali nisu na njih ograničene, D-amino kiseline, hidroksilizin, 4-hidroksiprolin, N-Cbz-zaštićenu amino kiselinu, ornitin, 2,4-diaminobutiričnu kiselinu, homoarginin, norluecin, N-metilaminobutiričnu kiselinu, naftilalanin, N-metil-norleucin, 3,4-dehidroprolin, N,N-dimetilaminoglicin, N-metilaminoglicin, 4-aminopiperidin-4-karboksilnu kiselinu, 6-aminokaproičnu kiselinu, trans-4-aminometil-cikloheksankaroksilnu kiselinu, 2-, 3- i 4-(aminometil)-benzoičnu kiselinu, 1-aminociklopentankarboksilnu kiselinu, 1-aminociklopropankarboksilnu kiselinu i 2-benzil-5-aminopentanoičnu kiselinu.
Pojam “ostatak amino kiseline” označava dio amino kiseline (kao što je definirana) koji je prisutan u peptidu.
Pojam “peptid” u ovom izumu označava spoj koji se sastoji od dvije ili više amino kiseline (kao što su definirane) koje su spojene s peptidnom vezom. Pojam “peptid” također uključuje i spojeve koji sadrže i peptidne i ne-peptidne komponente, kao što su pseudo peptidini ili peptid-mimetski ostaci ili druge komponente koje ne sadrže amino kiseline. Takav spoj koji sadrži i komponente s peptidima i one koje ih ne sadrže, u tekstu je označen kao “analog peptida”.
Pojam “peptidna veza” označava kovalentnu amidnu vezu nastalu gubitkom molekule vode između karboksilne skupine i jedne amino kiseline i amino skupine druge amino kiseline.
Pojam “farmaceutski pogodne soli” odnosi se na derivate opisanih spojeva, koje se dobivaju mijenjanjem osnovnog spoja formule (Ι) stvaranjem kiselih ili lužnatih soli. Primjeri farmaceutski pogodnih soli uključuju, ali nisu na njih ograničene soli mineralnih i organskih kiselina lužnatih ostataka, kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka, kao što su karboksilne kiseline i njima slične.
“Prodrugs” su bilo koji kovalentno vezani nosači, koji otpuštaju aktivnu komponentu prema formuli (Ι) in vivo, kada sisavac primi takav prodrug. Prodrug spojeva formule (Ι) pripravljaju se mijenjanjem funkcionalnih skupina prisutnih u spojevima, tako da se matični spojevi mijenjaju in vivo ili na već uobičajeni način. Prodrug uključuju spojeve formule (Ι) u kojima se hidroksi, amino ili sulfhidrilne skupine vežu na bilo koju skupinu koja se, kada ju sisavac primi, razgrađuje kako bi tvorila hidroksilnu amino ili sulfhidrilnu skupinu. Primjeri prodrug uključuju, ali nisu na njih ograničeni, acetatne, formatne i benzoatne derivate alkohola i amino funkcionalne skupine u spojevima formule (Ι), i njima slični.
Farmaceutski pogodne soli spojeva ovog izuma mogu se pripraviti reakcijom slobodnih kiselih i lužnatih oblika ovih spojeva sa stehiometrijskim iznosom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom otapalu, ili u njihovoj smjesi; općenito, poželjni su bezvodni mediji kao što su eter, etil-acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Spisak odgovarajućih soli se nalazi u Remingtonʹs Pharmacetical Sciences, 17. izdanje, Mack Publishing Company, , (1985) str. 1418
SINTEZA
supstituirani-2-piridinamini, supstituirani triazini, supstituirani piridini i supstituirani anilini iz ovog izuma, mogu se pripraviti prema jednoj od dolje prikazanih općih Shema (Sheme od 1-23).
Spojevi formule (Ι), u kojoj je Z jednako CR2, J je CXʹ, a K i L su CH, mogu se pripraviti prema Shemi 1. 2-hidroksi-4,6-dialkilpirimidin (II) preveden je odgovarajući derivat (III) s odgovarajućom zamjenljivom skupinom na 2. položaju, kao što je, ali nisu samo one uključene, Cl, Br, SO2CH3, OSO2CH3 ili OSO2C6H4-CH3 ili CH3, tretiranjem s fosfornim oksikloridom (POCl3) fosfornim oksibromidom (POBr3), metansulfonil-kloridom (MsCl), p-toluensulfonil-kloridom (TsCl) ili natrijevim tiometoksidom, nakon čega se može izvršiti oksidacija s vodikovim peroksidom, klornim plinom ili organskim peracidom, kao što je m-kloroperbenzoična kiselina.
[image]
Taj derivat reagirao je s odgovarajućim 2,4-supstituiranim anilinom (ΙV) u otapalu s visokom temperaturom vrelišta, kao što je, ali nije na njih ograničen, etilen-glikol, metoksietoksietanol, itd., ili u aprotskom otapalu, kao što su tetrahidrofuran, dioksan, toluen, ksilen ili N,N-dimetilformamid, a reakcija se može olakšati upotrebom baze, a poželjne su natrij-hidrid (NaH) i litij-diizopropilamid (LDA). Udvostručeni proizvod (V) tretiran je s bazom kao što je NaH ili LDA u aprotskom otapalu, kao što je tetrahidrofuran (THF) ili N,N-dimetilformamid (DMF) ili u smjesi kalij-terc-butoksida u t-butanolu (tBuOK/tBuOH), a zatim s alkilirajućim agensom R4Lʹ, kao šzo je alki-jodid, mezilat ili tozilat kako bi se dobio odgovarajući alkilirani proizvod formule (Ι).
Spojevi formule (Ι), u kojoj su V i Y jednaki N, a Z, J, K i L su svi CH mogu se pripraviti kao što je prikazano u Shemi 2. Supstituirani anilin (VΙ) preveden je u odgovarajuću gvanidinsku sol (VΙΙ) tretiranjem s odgovarajućim reagensom kao što je cijanamid.
[image]
Gvanidinska sol (VΙΙ) može reagirati s β-diketonom (VΙΙΙ) u prisutnosti baze, kao što je kalij-karbonat (K2CO3) u N,N-dimetilformamidu (DMF) ili u alkoholnom otapalu u prisutnosti odgovarajućeg alkoksida, kako bi se dobio odgovarajući pirimidin (ΙX), On se kasnije alkilira kako bi se dobio (X); spoj formule (Ι), u kojem je Xʹ vodik, u istim uvjetima opisanim u Shemi 1.
Spojevi formule (Ι), u kojoj su V i Y jednaki N, a Z, J, K i L su CH i R3 je NR6R7 mogu se pripraviti prema Shemi 3. Tretiranjem 2,4-dikloro-6-alkilpirimidina (XΙ) s primarnim ili sekundarnim aminom u prisutnosti nenukleofilne baze, kao što je trialkilamin, dobiven je odgovarajući 4-supstituirani amino spoj (XΙΙ).
[image]
On je neizmjenice reagirao sa supsistuiranim anilinom (ΙV), u istim uvjetima opisanim u Shemi 1, kako bi se dobio odgovarajući sekundarni pirimidinamin (XΙΙΙ), koji je zatim alkiliran u uvjetima opisanim u Shemama 1 i 2.
[image]
Spojevi formule (Ι), u kojima su J, K i L jednaki CH, a Z je CR2 i V i Y su N, mogu se također pripraviti prema postupku prikazanom u Shemi 4. Gvanidinska sol (XΙΙ) reagirala je s β-ketoesterom (XV) u prisutnosti baze, kao što je alkoksid, u odgovarajućem alkoholnom otapalu, kako bi se dobio proizvod (XVΙ). Tretiranjem hidroksilne skupine spoja (XVΙ) bilo s fosfornim oksikloridom, fosfornim oksibromidom, metansulfonil-kloridom, p-toluensulfonil-kloridom ili trifluorometansulfonskim anhidridom, dobiven je spoj (XVΙΙ). u kojem je L zamjenjljiva skupina, odnosno Cl, Br, I, OMs, OTs ili OTf. L skupina spoja (XVΙΙ) zamijenjena je s nukleofilom kao što je NR6R7, OR6, SR4, CN, organolitij, organomagnezij, organonatrij, organokalij, alkil-kuprat ili općenito s organometalnim reagensom do odgovarajučeg proizvoda (ΙX), koji je zatim alkiliran u standardnim uvjetima do proizvoda (XVΙΙΙ). .
Spojevi formule (Ι) koji su supsistuirani na 2. položaju fenilnog prstena mogu se pripraviti prema Shemi 5.
[image]
Spojevi formule (Ι) u kojoj je X nije bromin mogu se pripraviti iz intermedijera prikazani u Shemi 5. Reakcijom 2-halo spoja (V), u kojem je X bromin ili vodik, s metalirajućim agensom, kao što je, ali nije na njih ograničen, n- BuLi ili t-BuLi u aprotskom otapalu, poželjno bi bilo u eteru ili tetrahidrofuranu, dobiven je odgovarajući 2-litio intermedier (X=Li, neizoliran), koji je zatim reagirao s elektrofilom kao što je jodin ili trimetilin-klorid ((CH3)3SnCl) kako bi se dobio odgovarajući 2-supstituirani proizvod (XΙX). Ovi intermedieri se dalje mogu podvrgnuti reakcijama udvostručenja kataliziranih paladijem, koje su dobro poznate stručnjacima u ovom polju, a kako bi se dobili spojevi opisani u ovom izumu.
Spojevi formule (Ι) u kojoj su Z, K i L jednaki CH, J je CH, a R4je etil, mogu se pripraviti prema Shemi 6. Nizom reakcija adicije i reoksidacije alkillitija do 2-kloropirimidina, dobiva se intermedijer (XXΙΙ) u kojemu R1 i R3 mogu biti nezavisni jedan od drugoga. Razmještanjem klorina uz pomoć odgovarajućeg dušičnog nukleofila, kao što je anilin, u sličnim uvjetima iz Sheme 1, nakon čega slijedi vezanje R4 skupine alkilacijom, na sličan način prikazan u Shemama 1 i 2, mogu se dobiti spojevi iz ovog izuma.
[image]
Spojevi formule (Ι) u kojoj je Z jednako N mogu se pripraviti prema postupku opisanom u Shemi 7. Poznati triazin (XXΙΙΙ), čija je sinteza prikazana u J. Amer. Chem. Soc. 77:2447 (1956), može reagirati sa supstiruiranim anilinom (ΙV) prema postupku opisanom u Shemi 1. Slično, 2,4-dikloro-6-metiltriazin, koji se može pripraviti prema postupku opisanom u SAD patentnoj prijavi br. 3,947,374, može se udvostručiti do supstituiranog anilina (ΙV) kako bi se dobio spoj (XXΙV), gdje je R3 jednak klorinu. Nukleofilna adicija u protskim ili aprotskim otapalima omogućuje pojavu raznolikih supstituenata na tom položaju (XXV). Alkilacijom sekundarnog amina, kao što je ranije opisano, dobivaju se spojevi triazina formule (Ι) .
[image]
Spojevi u kojima je R3 nastao iz karboksilnih spojeva, sintetiziraju se prema Shemi 8. Pirimidin-ester formule (XXVΙ), koji se pripravlja prema postupku koji su opisali Budesinsky i Roubinek, Collection. Czech. Chem. Comm. 26:2871-2885 (1961), reagira s aminom formule (ΙV), u prisutnosti inertnog otapala, kako bi se dobio intermedijer formule (XXVΙΙ). Inertna otapala uključuju niže alkilne alkohole sa 1-6 ugljika, dialkil-etere s 4-10 ugljika, cikličke etere s 4-10 ugljika (poželjan je dioksan), dialkilformamide (poželjan je N,N-dimetilformamid), dialkilacetamide (poželjan je N,N-dimetilacetamid), cikličke amide (poželjan je N-metilpirilodinon), dialkil-sulfokside (poželjan je dimetil-sulfoksid), ugljikovodike s 5 do 10 ugljika ili aromatske ugljikovodike sa 6 do 10 ugljika. Spojevi formule (XXVΙΙ) tretiraju se s bazom i spojem formule R4X, u kojoj je X halogen (poželjni su Cl Br ili I) u inertnom otapalu. Takve baze uključuju tercijarni amin, alkalo-metalni hidrid .
[image]
(poželjan je natrij-hidrid), aromatski amin (poželjan je piridin) ili alkalo-metalni karbonat ili alkoksid. Izbor interno otapala mora se slagati s izborom baze (vidi J. March, Advanced Organic Chemistry (Nev York: J. WileY and Sons, 1985) str. 364-366, 412; H.O. House, Modern Synthetic Reactions (New York: W.A. Benjamin Inc., 1972, str. 510-536)). Otaopala uključuje niže alkilne alkohole s 1 do 6 ugljika, niže alkannitrile (poželjan je acetonitril), dialkil-etere s 4 do 10 ugljika, cikličke etere s 4 do 10 ugljika (poželjni su tetrahidrofuran ili dioksan), dialkilformamide (poželjan je N,N-dimetilformamid), cikličke amide (poželjan je N-metilpirolidinin), dialkil-sulfokside (poželjan je dimetil-sulfoksid), ugljikovodike s 5 do 10 ugljika ili aromatske ugljikovodike sa 6 do 10 ugljika. Esteri formule (XVΙΙΙ) mogu se provesti u kiseline formule (XXΙX) kiselom ili bazičnom hidrolizom (of. J. March, Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985) str. 334-338) ili tretiranjem s alkalometalnom soli (poželjna je LiL ili NaCN) u prisutnosti internog otapala na temperaturi od 50 do 200oC (poželjno bi bilo od 100 do 180oC) (of. McMurray, JE Organic Reactions, Dauben W. G. i sur., izd., J. Wiley and Sons, New Jork (1976), svezak 24, str. 187-224). Interna otapala uključuju dialkilformamide (poželjan je N,N-dimetilformamid), dialkil acetamide (poželjan je N,N-dimetilacetamid), cikličke amide (poželjan je N-metilpirolidinon) i dialkil-sulfokside (poželjan je dimetil-sulfoksid), ili aromatske amine (poželjan je piridin). Kiseline fomule (XXΙX) mogu se tretirati s halogenirajućim agensom kako bi se dobio kiseli halid koji se može izolirati, a zati reagirati s aminom formule NHR6R7, sa ili bez internog otapala, sa ili bez baze, kao što je opisano u literaturi (J. March, Advanced Organic Chemistry, J. Wiley and Sons, New Jork (1985), str. 370-373, 389) kako bi se dobili amidi formule (XXX). Halogenirajuči agensi uključuju tionil-klorid (SOCl2), oksalil-klorid ((COCl)2), fosforni triklorid (PCl3), fosforni pentaklorid (PCl5) ili fosforni oksiklorid (POCl3). Interna otapala uključuju niže halougljike sa 1 do 6 ugljika i 2 do 6 halogena (poželjni su diklormetan ili dikloretan), dialkil-eter s 4 do 10 ugljika, ciklički etere s 4 do 10 ugljika (poželjan je dioksan) ili aromatske ugljikovodike sa 6 do 10 ugljika. Baze uključuju trialkil-amine ili aromatske amine (poželjan je piridin). Esteri formule (XXVΙΙΙ) mogu također reagirati s aminom formule HNR6R7, sa ili bez inertnog otapala, sa ili bez baze, kao što je opisano u literaturi (of. J. March, Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985) str. 370-373, 389) kako bi se dobili amidi formule (XXX). Otapala uključuju niže alkilnealkohole s 1 do 6 ugljika, niže alkannitrile (poželjan je acetonitril), dialkil-etere s 4 do 10 ugljika, cikličke etere s 4 do 10 ugljika (poželjni su tetrahidrofuran ili dioksan), dialkilformamide (poželjan je N,N-dimetilformamid), dialkilacetamide (poželjan je N,N-dimetilacetamid), cikličke amide (poželjan je N-metilpirolidinon), dilakil-sulfokside (poželjan je dimetil-sulfoksid), ugljikovodike s 5 do 10 ugljika ili aromatske ugljikovodike sa 6 do 10 ugljika. Takve baze uključuju tercijarne amine, alkalo-metalne hidride (poželjan je natrij-hidrid), aromatske amine (poželjan je piridin) ili alkalo-metalne karbonate ili alkokside. Amidi formule (XXX) mogu se tretirati s reducirajućim agensom u inertnom otapalu kako bi se dobili amini formule (XXXΙ). Takvi reducirajući agensi uključuju, ali nisu na njih ograničeni, alkalo-metalne aluminijeve hidride, poželjan je litij-aluminij-hidrid, alkalo-metalne borohidride (poželjan je litij-borohidrid), alkalo-metalne trialkoksialuminij-hidride (kao što je litij-tri-t-butoksialuminij-hidrid), dialkialuminij-hidride (kao što je di-izobutilaluminij-hidrid), boran, dialkilboran (kao što je diizoamil-boran), alkalo-metalne trialkilboron-hidride (kao što je litij-trietilboron-hidrid). Inertna otapala uključuju niže alkilne alkohole s 1 do 6 ugljika, eterska otapala (kao što su dietil-eter ili tetrahidrofuran), aromatske ili nearomatske ugljikovodike sa 6 do 10 ugljika. Temperature reakcije tijekom redukcije mogu biti u rasponu od -78oC do 200oC, poželjno bi bilo od 50oC do 120oC.
Stručnjaci će lako izabrati reducirajući agens i otapalo prema gore navedenoj Marchovoj referenci (str. 1093-1110).
Shema 9 opisuje sintezu i kemijske promjene kojima se dobiva formula (XXXΙΙΙ). Esteri formule (XXVΙΙΙ) ili kiseline formule (XXΙX) mogu se trertirati s reducirajućim agensom u inertnom otapalu kako bi se dobili alkoholi formule (XXXΙΙ). Ti reducirajući agensi uključuju, ali nisu na njih ograničeni, alkalo-metalne aluminijeve hidride, poželjan je litij-aluminij-hidrid, alkalo-metalne borohidride (poželjan je litij-borohidrid), alkalo-metalne trialkoksialuminij-hidride (kao što je litij-tri-t-butoksialuminij-hidrid), dialkilaluminij-hidride (kao što je diizobutilaluminij-hidrid, boran, dialkilboran (kao što je di-izoamil-boran), alkalo-metalne trialkilboron-hidride (kao što je litij-trietilboron-hidrid). Inertna otapala uključuju niže alkilne alkohole s 1 do 6 ugljika, eterska otapala (kao što su dietil-eter ili tetrahidrofuran), aromatske ili nearomatske ugljikovodike sa 6 do 10 ugljika. Temperature reakcije tijekom redukcije mogu biti u rasponu od -78oC do 200oC, poželjno bi bilo od 50o do 120oC. Struč njaci će lako izabrati reducirajući agens i otapalo prema gore navedenoj Marchovoj referenci(str. 1093-1110). Alkoholi formule (XXXΙΙ) mogu se prevesti u etere formule (XXXΙΙΙ) tretiranjem s bazom i spojem formule R8X, u kojoj je X halogen. Baze koje se mogu koristiti za ovu reakciju uključuju, ali nisu na njih ograničene, alkalo-metalne hidride, poželjan je natrij-hidrid, alkalo-metalne karbonate, poželjan je kalij-karbonat, alkalo-metalne dialkilamide, poželjan je litij-di-izopropilamid, alkalo-metalne bis-(trialkilsilil) amide, poželjan je natrij (bis-(trimetilsilil)amid), alkilalkalo-metalne spojeve (kao što je butil-litij), alkalo-metalne alkokside (kao što je natrij-etoksid), alkil zemno-alkalijske metalne halide (kao što je metil-magnezij-bromid), trialkilamine (kao što je trietilamin ili di-izopropiletilamin), policikličke di-amine (kao što je 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan ili 1,8-diazabiciklo-[5.4.0]undecena) ili kvartarne amonijeve soli (kao što je Triton B). Izbor inertnog otapala mora odgovarati izboru baze (J. March, Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985) str. 255-446; H.O. House, Modern Synthetic Reactions (New York: W.A/ Benjamin Inc., 1972, str. 546-553)).
[image]
Otapala uključuju niže alkilne alkohole s 1 do 6 ugljika, dialkil-etere s 4 do 10 ugljika, cikličke etere s 4-10 ugljika, poželjni su tetrahidrofuran ili dioksan, dialkilformamide, poželjan je N,N-dimetilformamid, dialkilacetamide, poželjan je N,N-dimetilacetamid, cikličke amide, poželjan je N-metilpirolidinon, ugljikovodike s 5-10 ugljika ili aromatske ugljikovodike sa 6-10 ugljika.
Spojevi formule XXXΙΙ mogu se prevesti u spojeve formule XXXΙV, u kojoj je Y halid, arilsulfoniloksi (poželjan je p-toluensulfoniloksi), alkilsulfoniloksi (kao što je metansulfoniloksi), haloalkilsulfoniloksi (poželjan je trifluorometil-sulfoniloksi), reakcijom s halogenirajućim agensom ili sulfonirirajućim agensom. Primjeri halogenirajućih agensa uključuju, ali nisu na njih ograničeni, SOCl2, PCl3, PCl5, POCl3, PhP-CCl4, PhP-CBr4, PhP-Br2, PhP-l2, PhBr3, PBr5. Izbor halogenirajućih agensa i uvjeti reakcije poznati su stručnjacima (vidi March, str. 382-384). Sulfonirajući agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, (niže alkil), sulfonilkloride, (poželjan je metansulfonil-klorid), (niže haloalkil) sulfonske anhidride (poželjni su trifluorometilsulfonski anhidrid, fenil ili alkil supstutuirani fenil-sulfonil-kloridi (poželjan je p-toluensulfoni-klorid). Za sulfonilaciju ili halogenaciju može biti potrebna baza kao što je opisano u literaturi (March, str. 1172, 382-384). Takve baze uključuju tercijarni amin, alkalo-metalni hidrid (poželjan je natrij-hidrid), aromatski amin (poželjan je piridin) ili alkalometalni karbonat ili alkoksid. Otapalo za halogenaciju ili sulfonilaciju trebala bi biti inertrna, a one bi se trebale izvoditi prema već opisanim postupcima. Otapala uključuju niže halougljike (poželjni su diklorometan ili dikloroetan), ili eterična otapala (poželjan je tetrahidrofuran ili dioksan). Intermedijeri formule (XXXΙV) se mogu prevesti u spojeve formule (XXXΙΙΙ) tretiranjem sa spojem formule R8OH sa ili bez baze, u inertnom otapalu (March, str. 342-343). Takve baze uključuju alkalo-metalne hidride, poželjan je natrijhidrid, alkalo-metalne karbonate, poželjan je kalij-karbonat, alkalo-metalne dialkilamide, poželjan je litij-diizopropilamid, alkalo-metalne bis-(trilakilsilil) amide, poželjan je natrij-bis-(trimetilsilil)amid, alkil alkalo-metalne spojeve (kao što je n-butillitij), alkalo-metalne alkokside (kao što je natrij-etoksid), alkil zemno-alkalijske metalne halide (kao što je metil-magnezij-bromid), trialkilamine (kao što su trietilamin ili diizopropiletilamin), policiklički diamine (kao što je 1,4 diazabiciklo[2.2.2]oktan ili 1,8 diazabiciklo[5.4.0]undecen) ili kvarterne amonijeve soli (kao što je Triton B). Otapala uključuju niže alkilne alkohole s 1-6 ugljika, dialkil-etere s 4-10 ugljika, cikličke etere s 4-10 ugljika, poželjni su tetrahidrofuran ili dioksan, dialkilformamide, poželjan je N,N-dimetilformamid, dialkilacetamide, poželjan je N,N-dimetilacetamid, cikličke amide, poželjan je N-metilpirolidinon, ugljikovodike s 5-10 ugljika ili aromatske ugljikovodike s 6-10 ugljika.
Intermedijeri formule (XXXΙΙΙ) se mogu pripraviti iz intermedijera formule (XXXΙΙ) reakcijom s triarilfosfinom (poželjan je trifenilfosfin, di-(niži alkil)azodikarboksilat) i spojevi formule R8OH u prisutnosti inertnog otapala, kao što je opisano u literaturi (Mitsunobu, O. Synthesis 1:1-28 (1981)).
Spojevi formule (XXXΙ) mogu se pripraviti tretiranjem spoja formule (XXXΙV) sa spojem formule HNR6R7, sa ili bez baze, u inertnom otapalu (Shema 9). Mogu se koristiti iste baze i inertna otapala koji su korišteni za promjenu spojeva (XXVΙΙΙ) u spojeve (XXX) u Shemi 8.
Spojevi formule (Ι), koji su supstituirani na 4. položaju pirimidinskog prstena mogu se pripraviti prema Shemi 10.
[image]
Poznati pirimidin (XXXV), čija je sinteza opisana u Eur. J. Med: Chem. 23:60 (1988), može reagirati sa supstituiranim anilinom (ΙV) na isti način prikazan u Shemi 1. Tretiranjem hidroksilne skupine u (XXXVΙ) s fosfornim oksikloridom, fosfornim oksibromidom, p-toluensulfonil-kloridom ili trifluorometansulfonskim anhidridom dobiven je (XXXVΙΙΙ). L skupina spoja (XXXVΙΙΙ) zamijenjena je s nukleofilom kao što je NR6R7, OR6, SR6, CN ili orgalnometalnim reagensom do odgovarajućeg proizvoda (XXXΙX).
Spojevi formule (Ι), u kojima su X ili Xʹ alkilmerkapto ili funkcionalizirani alkilmerkapto, mogu se sintetizirati u uvjetima opisanim u Shemi 11.
[image]
Tretiranjem odgovarajućeg orto-funkcionaliziranog anilina XXXΙX sa supstituiranim 2-merkaptopirimidinom XL, u prisutnosti baze, kao što je kalij-karbonat, natrij-karbonat, alkalno-metalni alkoksid, kalij, natrij ili litij-hidrid, litij, natrij ili kalij-dialkilamid, ili alkalo-metal, u prisutnosti bakrenog praha ili bakrenih soli, dobiva se odgovarajući aril-sulfid XLΙ, koji se zatim podvrgava Smilesovom razmještanju, tretiranjem s jakom kiselinom kao što je klorovodična, bromovodična, jodovodična, sumporna, fosforna ili perklorna, kako bi se dobio odgovarajući disulfid XLΙΙΙ. On se reducira do sulfida XLΙV, s reducirajućim agensom kao što je natrij-borohidrid i alkilira se na sumporu s odgovarajućim alkilirajućim agensom, kao što je alkil-halid, tozilat ili mezilat. Razmještanje XLΙ se može izvoditi s jakom bazom, kao što je litij, natrij ili kalij-hidrid; litij, natrij ili kalij-dialkilamid; ili litijev, natrijev ili kalijev metal, u odgovarajućem otapalu, kao što su dekahidronaftalen, ksileni, alkoholi s visokom temperaturom frelište, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, dimetilacetamid i N-metilpirolidinom. Proizvod razmještanja može se selektivno alkilirati na sumporu koristeći bazu, kao što je kalij, natrij ili litij-karbonat; kalij, natrij ili litij-alkoksid; ili trialkilamin i odgovarajući alkilirajući agens kao što je gore opisano. Alkilsulfid se može dalje alkilirati na dušiku u istim uvjetima opisanim za dobivanje spoja XVL.
Spojevi formule (Ι), u kojoj je R3 jednako (CH2)kOR8, a R8 je (CH2)tC(=O)OR24, (CH2)tC(=O)NR6R7, ili (CH2)tNR6R7 mogu se pripraviti prema Shemi 12.
[image]
Spojevi XLVΙΙ, XLVΙΙΙ i XLΙX pripravljeni su korištenjem proizvoda iz primjera 24 kao početnom tvari, a prema postupcima opisanima za pripravu spojeva iz primjera 25, 16, odnosno 17.
7-azaindoli iz ovog izuma pripravljeni su prema dolje prikazanoj Shemi 13. Kalijeva sol formilsukcinonitrila tretirana je s odgovarajućim supstituiranim anilinom L kako bi se dobio LΙ. On je zatim podvrgnut ciklizaciji do 1-aril-2-amino-4-cijanopirola LΙΙ. Reakcijom s odgovarajućim 1,3-dikarbonilnim spojem dobiva se željeni 7-azaindol LΙΙΙ.
[image]
Supstituent nitrila na 3 položaju strukture LΙΙΙ se lako uklanja refluksiranjem 3-cijano spoja sa 65%-tnom sumpornom kiselinom. Položaj 3 će se tada ponovno supstituirati halogenacijom ili nitracijom. Redukcijom nitro skupine može se dobiti 3-amino supstituent.
Nitrilna skupina se također može prevesti u željene L skupine prema postupku opisanom u “Comprehensive Organic Transformations”, autora Richard C. Larock-a, VCH Publishers Inc., New York, New York, 1989. Na primjer, nitrilna skupina se može reducirati s diizobutilaluminij-hidridom do 3-aldehida, 3-aldehid se može reducirati preko hidrazona, pod Wolff-Kishner-ovim uvjetima (KOH u vrućem dietilen-glikolu) kako bi se dobio L=metil. Nadalje, aldehid se može prevesti do L=CH=CH2, dodavanjem aldehida smjesi metiltrifenilfosfonij-bromida i kalij-tercijarnog butoksida u tetrahidrofuranu (Wittigova reakcija). Redukcija etenilne skupine, kojom se dobiva L=CH2CH3, može se postići hidroboracijskom protonolizom (J. Am. Chem. Soc. 81:4108 (1959))
Shema 13 općenito prikazuje izomernu smjesu supstituenata R1 i R3, koji se zatim mogu separirati. Ponekad je poželjni izomer onaj dobiven u nižem iscrpku. Intermedijer LΙΙ se tretira s odgovarajućim acil- ili aril- kiselim esterom u termičkim uvjetima ili uz kiseli katalizator, kako bi se dobio 6-hidroksi spoj LV. Spoj LV je preveden u 6-kloro spoj Ι i decijaniliran do spoja ΙΙ. Kada, su poželjni drugi supstituenti R1 izuzev kloro, kloro skupina se može prevesti u druge supstituente. Na primjer, tretiranjem spoja ΙΙ s alkilnim Grngardovim reagensom dobiva se spoj ΙΙΙ, u kojem je R1 jednako alkil. Zagrijavanjem s primarnim ili sekundarnim aminom dobiva se spoj ΙΙΙ, u kojem je R1 jednako amino.
[image]
Prema Shemi 15 se mogu također pripraviti spojevi iz ovog izuma. Intermedijer LΙΙ se može tretirati s odgovarajućim acilacetaldehid-dialkil-acetalom, uz upotrebu kiselog katalizatora, kako bi se dobili spojevi LXa i LXb, nesupstituirani 7-azaindoli na 4., odnosno 6. položaju. Spoj LXa se može oksidirati s m-kloroperoksibenzoičnom kiselinom kako bi se dobio N-oksid spoj LXΙ. Zagrijavanjem spoja LXΙ s fosfornim oksikloridom može se dobiti spoj XΙΙa, koji se može decijanilirati do spoja LXΙΙ.
Spoj LXΙV u kojem je R3 amino supstituent može se pripraviti zagrijavanjem LXΙΙΙ s odgovarajućim aminom; u kojem je R3= alkoksid, metalni alkoksid se može zagrijavati s LXΙΙΙ; u kojem je R3 = aril, spoj LXΙΙΙ se može tretirati s arilboroničnom kiselinom u prisutnosti tetrakis(trifenilfosfin)paladija (TTPP) i natrij-karbonata; i u kojem je R3 = alkil, alkenil, aralkil i cikloalkil, spoj LXΙΙΙ se može udvostručiti s odgovarajućim organotinskim reagensom, također u prisutnosti TTPP.
Spoj LXΙV u kojem je R3 nitro skupina se može pripraviti nitracijom spoja LXΙ, decijanilacijom i redukcijom N-oksida s trovalentnim fosfornim spojem kao što je trietilfosfit.
Spoj LXb se može supstituirati na 6. položaju koristeći se postupcima opisanim za supstituciju spoja LXa.
[image]
7-azabenzimidazoli opisani u ovom izumu mogu se pripraviti kao što je prikazano u Shemi 16, gdje je R29 dušik. Spojevi L i LXV mogu stupiti u reakciju nakon zagrijavanja, u prisutnosti baze, kao što je natrij-hidrid, kako bi se dobio diarilamin LXVΙ. Redukcijom nitro skupine s kositrenim kloridom može se dobiti LXVΙΙ, iz kojeg se zatim dobiva 7-azabenzimidazol LXVΙΙΙ.
[image]
Purini iz ovog izuma mogu se pripraviti prema Shemama 17 i 18.
Spojevi L i LXΙX (J: Heterocyclic Chem. 28:465 (1991)) se mogu zagrijavati u prisutnosti baze, kao što je natrijhidrid, kako bi se dobio spoj LXX: Zagrijavanjem LXX spoja s odgovarajućom karboksilnom kiselinom, u prisustvu katalizatora mineralne kiseline, može se dobiti LXXΙ, gdje je R28 vodik, alkil, alkenil ili alkinil. Kloro supstituent se zatim može prevesti u R3 kako bi se dobili LXXΙΙ spojevi, koristeći se gore opisanim postupcima za uvođenje R3, kako bi se dobili LXΙV spojevi.
[image]
Shema 18 se može koristiti za pripravu purina u kojima je R28 halogen ili alkoksid. Spojevi LXX se mogu zagrijavati s dialkil-karbonatom, kao što je dietil-karbonat, kako bi se dobio karbonilni spoj LXXΙΙΙ; ako je pretvorba previše polagana, umjesto dietil-karbonata mogu se koristiti reaktivniji spojevi, kao što su triklormetil-klorokarbonat ili karbinil-diimidazol. Kloro supstituent se može prevesti u R3 kako bi se dobio LXXΙV, koriseći se gore opisanim postupcima za uvođenje R3, kako bi se dobio LXΙV. Zagrijavanjem LXXΙV sa fosfornim oksikloridom može se dobiti 2-kloropurin, LXXV. za pripravu 2-alkoksipurina, LXXVΙ, LXXV se mogu zagrijavati s metalnom soli alkohola R31OH, na pr. natrijeva ili kalijeva sol, gdje je R31 jednako C1-C4 alkil.
[image]
Postupak sinteze 7-azaindolina iz ovog izuma prikazan je u shemi 19.
Veliki broj spojeva opće strukture LXXVΙΙΙ sa poželjnim R1 i R2 skupinama opisali su W. Paudler i T. -K. Chen, J. Heterocyclic Chem. 7:767 (1970). Oni se mogu oksidirati s peracidom, kao što je m-kloroperoksibenzoična kiselina, do sulfona LXXΙX. Sulfon LXXΙX se može zagrijavati u prisutnosti željenog anilina i baze, kao što je natrij-hidrid, kako bi se dobio diaril amin LXXX. Alkilacijom LXXX sa željenim nesupstituiranim ili 4-supstituiranim 2-butinil-jodidom (ili 3-butinol-mezilatom) se može dobiti LXXXΙ. LXXXΙ se može podvrgnuti intramolekularnoj Dies-Alderovoj reakciji kako bi se dobio LXXXΙΙ. Često puta poželjni 4-supstituirani 3-butil-jodid nije lako dostupan ili nije stabilan. U tom slučaju nesupstituirani 3-butinil-jodid se koristi kako bi se dobio spoj LXXXΙΙ, u kojem je R3 = H.
[image]
Sinteza 5,7-dijazaindola opisanih u ovom izumu prikazana je u Shemi 20.
Poželjni formamidin LXXXΙΙΙ može se tretirati s LXXXΙV u prisutnosti natrij-etoksida u etanolu kako bi se dobio pirimidin LXXXV. Refluksiranjem LXXXV u fosfornom oksikloridu dobiva se diklorpirimidin LXXXVΙ. Spoj LXXXVΙ se može prevesti u karbonilni spoj LXXXVΙΙ tretiranjem s jednim ekvivalentom ozona, na temperaturi od -78oC kako bi se dobio ozonid koji tretiranjem s natrij-jodidom i octenom kiselinom daje karbonilni spoj. Drugi način priprave LXXXVΙΙ (R1=H, R28=CH3 i R1=R28=CH3) opisali su EW. Basagni i sur., Bull. Soc. Chim. Fr., 4338 (1969).
Prije reakcije udvostručenja, karbonil spoja LXXXVΙΙ zaštičen je tretiranjem s 2,2-dimetoksipropanom, u prisutnosti katalitičke količine kiseline, kako bi se dobio spoj LXXXVΙΙΙ. Spoj LXXXVΙΙΙ se zatim udvostručuje s odgovarajućim anilinom L, zagrujavanjem u prisutnosti baze, kao što je natrij-hidrid, kako bi se dobio spoj LXXXΙX. Spoj LXXXΙX može se ciklizirati kako bi se dobio 5,7-dijazaindol XC, poželjni spoj u kojem je R2=CL. Spoj XC je također koristan intermedijer za pripravu spoja XCl s drugačijim R3 skupinama. Na primjer, zagrijavanjem kloro spoja s odgovarajućim aminom dobiva se željeni amino spoj. Zagrijavanjem s metalnim alkoksidom dobiva se željeni alkoksi spoj. Tretiranjem spoja XC (R3=Cl) s R3MgBr (R3=alkil, aril ili aralkil), kloro spoj se pretvara u željeni alkilni, arilni ili aralkilni spoj XCl.
[image]
Spojevi u kojima je R5 dimetilhidroksimetil, Xʹ je jod, a R1 i R3 su klor, mogu se pripraviti prema shemi 21. Etil-4-aminobenzoat se jodira u smjesi metilen-klorida i vode u omjeru 50:50, u prisutnosti natrij-hidrogenkarbonata, kako bi se dobio spoj (XCΙΙ). On se zatim udvostručuje do cijanuričnog klorida, a zatim se sekundarni amin alkilira na isti način opisan u Shemi 1, kako bi se dobio XCΙΙΙ. Spoj XCΙΙΙ se tretira s 5 ekvivalenata MeMgBr kako bi se dobio poželjni spoj formule (XCΙV).
[image]
Shema 22 prikazuje sintezu spojeva formule (Ι), u kojoj je Y=N, Z=CR2 i R3 je COR25, CH(OH)R25 ili C(OH)R25R25a. Ester formule (XCVΙ) se može prevesti u amid formule (C), tretiranjem s aminom formule HN(ORa)Rb, gdje su Ra i Rb niži alkil (poželjno bi bilo da su Me), u prisutnosti trialkiluminijevog reagensa (poželjan je Me3Al), u inertnom otapalu, poželjan je aromatski ugljikovodik (kao što je benzen) ili eteričnom otapalu (kao što je tetrahidrofuran), kao što je navedeno u stanju tehnike (of. J.I. Levin, , S. M. Weinreb, Synthetic Communications 12:989-993 (1982)). Amidi fomule (C) mogu se prevesti u ketone formule (Cl) tretiranjem s organolitijevim reagensom R25Li ili s organomagnezijevim halidom R25MgX, gdje je X=Cl, Br ili I, u inertnom otapalu, a poželjno bi bilo u eteričnom otapalu (kao što su dietil-eter ili tetrahidrofuran), kao što je opisano u stanju tehnike (of. S. Nahm i S. M. Wiinreb, Tetrahedron Letters 22:3815-3818 (1981)). Ketoni formule (Cl) se također mogu pripraviti iz kiselina formule (XCV), tretiranjem s organolitijevim reagensom R25Li, u prisutnosti anorganske soli (poželjan je prijelazni metalni halid (na. pr. CeCl3)) u inertnom otapalu (poželjan je eterično otapalo (na. pr. tetrahidrofuran)), kao što je opisano u stanju tehnike (of. Y. Ahn i T. Cohen, Tetrahedron Letters 35:203-206 (1994)). Esteri formule (XCVΙ) se također mogu prevesti izravno u ketone formule (XCVΙΙΙ) u reakciji s organolitijevim reagensom R25Li ili organomagnezijevim halidom R25MgX, gdje je X=Cl, Br ili I, u inertnom otapalu (poželjno je eterično otapalo kao na. pr. dietil-eter ili tetrahidrofuran) na temperaturi od -100o do 150oC (poželjno bi bilo od -78o do 80oC) (of. J. March, Advanced Organic Chemistry, : J. Wiley and Sons, 1985, str. 433-434). Ketoni formule (XCVΙΙΙ) se mogu prevesti u alkohole formule (XCΙX) reakcijom s organolitijevim reagensom R25aLi ili organomagnezijevim halidom R25aMgX, gdje je X=Cl, Br ili I, u inertnom otapalu (poželjno je eterično otapalo kao na. pr. dietil-eter ili tetrahidrofuran), na temperaturi od -100o do 150oC (poželjno bi bilo od -78o do 80oC) (of. gore citirana Marchova referenca, str. 434-435). Esteri formule (XCΙ) se također mogu prevesti u alkohole formule (XCΙC) reakcijom s organolitijevim reagensom R25aLi ili organomagnezijevim halidom R25aMgX, gdje je X=Cl, Br ili I, u inertnom otapalu poželjno je eterično otapalo, kao na pr. dietil-eter ili tetrahidrofuran), na temperaturi od -100o do 150oC (poželjno bi bilo od -78o do 100oC), poželjno bi bilo da se koristi veća količina organlitijevog reagensa (of. gore navedena March referenca, str 434-435). U tom slučaju, R25=R25a. Ketoni formule (XCVΙΙΙ) se mogu prevesti u alkohole formule (C) tretiranjem s reducirajućim agensom u inertnom otapalu: Takvi reducirajući agensi uključuju, ali nisu na njih ograničeni, alkalo-metalne aluminijeve hidride, poželjan je litij-aluminij-hidrid, alkalo-metalne borohidride (poželjan je natrij-borohidrid), alkalo-metalne trialkoksialuminij-hidride (kao što je litij-tri-t-butoksialuminij-hidrid), dialkilaluminij-hidride (kao što je di-izobutilaluminij-hidrid), boran, dialkilborane (kao što je di-izoamil-boran), alkalo-metalni tralkilboron-hidride (kao što je litij-trietilboron-hidrid). Inertna otapala uključuju niže alkilne alkohole s 1 do 6 ugljika, eterična otapala (kao što su dietil-eterili tetrahidrofuran), aromatske ili nearomatske ugljikovodike sa 6 do 10 ugljika. Temperature reakcija tijekom redukcije mogu bitiu rasponu od -78o do otprilike 200oC, poželjno bi bilo od 0o do otprilike 120oC. Stručnjaci će lako izabrati reducirajući agens i otapalo iz gore citirane Marchove reference (Advanced Organic Chemistry, str. 1093-1110).
Shema 22
[image]
Spojevi formule (Ι) mogu se također pripraviti prema Shemi 23. Spoj formule (CΙ) formula 1, u kojoj je Z=CR2, Y=N, R3=(CHR11)pCN) može reagirati s natrij-azidom i amonij-kloridom u polarnom otapalu, pri visokoj temperaturi (poželjno bi bilo od 70o do 150oC) kako bi se dobio tetrazol formule (CΙΙ), kao što je opisano u stanju tehnike (of. R. N. Butler, Tetrazoles, in Comprehensive Heterocyclic Chemistry; A. R. Karitzky, C. W. Rees, Eds.; (New York: Pargamon Press, 1984), str. 828-832). Takva polarna otapala mogu biti dialkilformamidi (poželjan je N,N-dimetilformamid), dialkilacetamidi (poželjan je N,N-dimetilacetamid), cikički amidi (poželjan je N-metilpirolidinon), dialkil-sulfoksidi (poželjan je dimetil-sulfoksid) ili dioksan. Spoj formule (CΙΙΙ) (formula Ι, u kojoj je Y=N, Z=CR2 i R3=COCH3) se može tretirati s halogenirajućim agensom u inertnom otapalu, kako bi se dobio haloketon formule (CΙV). Takvi halogenirajući agensi uključuju brom, klor, jod, N-halosukcinamide (na pr. N-bromosukcinamid), N-haloftalimide (na pr. N-bromoftalimid) ili N-tetrasupstituirane amonij-perbromide (na pr. tetraetilamonij-perbromid) (of. gore citirana Marchova referenca, Advanced Organic Chemistry, str. 539-531; S. Kajigaeshi, T. Kakinami, T. Okamoto, S. Fujisaki, Bull. Chem. Soc. Japan 60:1159-1160 (1987) i druge reference koje su citirane u tom priručniku). Inertna otapala uključuju niže halougljike s 1 do 6 ugljika i 2 do 6 halogena (poželjni su diklormetan ili dikloroetan), dialkil-etere s 4 do 10 ugljika, cikličke etere s 4 do 10 ugljika (poželjan je dioksan) ili aromatske ugljikovodike sa 6 do 10 ugljika. Haloketoni formule (CΙV) mogu se prevesti u imidazole formule (CVΙΙ), tretiranjem s formamidom, sa ili bez inertnog otapala, kao što je opisano u stanju tehnike (H. Brederick i G. Theilig, Chem. Ber. 86:88-108 (1953)). Ketoni formule (CΙΙΙ) se također mogu prevesti u vinil-amide (CV) u reakciji s N,N-di(nižialkil)formamid-di(niži alkil)acetali na pr. N,N-di(niži alkil)formamid-di(niži alkil)acetali (na pr. N,N-dimetilformamid-dimetil-acetal) ili Goldov reagens ((dimetilaminoetilenaminometilen)-dimetilamonij-klorid) u inertnom otapalu, sa ili bez baze,a kao što je opisano u stanju tehnike (of. J. T. Gupton, S.S. Andrew, C. Colon, Synthetic Communications 12:35-41 (1982); R.F. Abdula, K. H. Fuhr, J. Organic Chem. 43:4248-4250 (1978)). Takva inertna otapala uključuju aromatske ugljikovodike sa 6 do 10 ugljika, niže alkilne alkohole sa 1 do 6 ugljika, dialkil-etere sa 4 do 10 ugljika ili cikličke etere sa 4 do 10 ugljika (poželjan je dioksan). Baze mogu uključivati tercijarni amin, alkalo-metalni hidrid (poželjan je natrij-hidrid), aromatski amin (poželjan je piridin) ili alkalo-metalni karbonat ili alkoksid. Vinil-amidi (CV) se mogu kondenzirati s hidrazinom u inertnom otapalu kako bi se dobili pirazoli formule (CVΙ), kao što je opisano u stanju tehnike (of. G. Sarodnick, Chemische Zeitung 115:217-218 (1991); Y. Lin, S.A. Lang, J. Heterocyclic Chem. 14:345 (1977); E. Stark i sur., Chemishe Zeitung 101:161 (1977); J.V. Greenhill, Chem. Soc. Reviews 6:277 (1977)). Inertna otapala uključuju aromatske ugljikovodike sa 6 do 10 ugljika, niže alkilne alkohole sa 1 do 6 ugljika, dialkil-etere sa 4 do 10 ugljika ili cikličke etere sa 4 do 10 ugljika (poželjan je dioksan).
[image]
Purini i 8-aza-purin opisani u ovom izumu se mogu sintetizirati prema postupcima prikazanim u Shemama 24 i 25. Purin (CXΙ) se dobiva iz odgovarajuće supstituiranog pirimidina (CVΙΙΙ). Trisupstituirani hidroksipirimidin se nitrira u standardnim uvjetima s parama dušične kiseline. Nakon pretvorbe hidroksi spoja u kloro derivat, tretiranjem s fosfornim oksikloridom, redukcijom nitro skupine sa željeznim prahom u octenoj kiselini i metanolu, dobiven je aminopirimidin (CΙX). Spoj (CΙX) reagira s odgovarajuće supstituiranim anilinom, u prisutnosti bazičnog katalizatora, kako bi se dobio anilinopirimidin (CX), koji je zatim preveden u poželjni purin (CXΙ) u reakciji s trietilortoformatom u octenom anhidridu. Počevši sa CX spojem, poželjni 8-aza-purin se može pripraviti reakcijom sa nartij-nitritom u octenoj kiselini.
[image]
Ako R3 purina predstavlja kloro skupinu, supstituent se može dalje obraditi do drugih R3 supstituenta kako je prikazano u Shemi 25. Spoj (CXΙΙ), u kojem je R3 kloro, reagira s nukleofilom, sa ili bez internog otapala, na temperaturi od 20oC do 200oC , kako bi se dobio 8-azapurin (CXΙΙΙ). Na sličan način, R3 odgovarajuće supstituiranog purina (CXΙ) se može prevesti u druge funkcionalne skupine, kako bi se dobio purin (CXΙV) sa željenim supstitucijskim rasporedom. Ako je R1 kloro skupina, može se prevesti u drugu funkcionalnu skupinu reakcijom s odgovarajućim nukleofilom. Nukleofili uključuje amino, hidroksi ili merkaptospojeve ili njihove soli.
[image]
Spojevi formule (Ι) u kojoj su J, K i/ili L jednaki N, kao što su (CXXVΙΙ), (CXXVΙΙΙ), (CXXΙX) ili (CXXX), pripravljeni su prema Shemi 26 i 27. Priprava heterocikla nižeg prstena spoja formule (Ι) prikazana je u Shemi 26. 2,4-dihidroksi-5-nitropirimidin (CXV) je prvo preveden u dikloro spoj (CXVΙ), tretiranjem s fosfornim oksikloridom. Spoj (CXVΙ) je zatim preveden u simetrične bis-supstituirane pirimidine (CXVΙΙ) i (CXVΙΙΙ), reakcijom s odgovarajućim radikalima R5 ili X skupina, odnosno MR5 i MX skupina, gdje je M atom metala. Podrazumjeva se da su spojevi formule (Ι), u kojoj su R5 i X isto definirani predmet ovog izuma. Postupak stvaranja nesimetričnim bis-supstituiranih spojeva (CXΙX) i (CXX) je tretiranje (CXVΙ) sa ekvimolarnim iznosima MR5 i X, kako bi se dobila statistička distribucija proizvoda, (CXVΙΙ), (CXVΙΙΙ), (CXΙX) i (CXX), koji se mogu pročistiti uobičajenim postupcima, kao što su rekristalizacija ili kromatografija.
Poželjni (N-pirimidino-N-alkil)aminopirimidini iz ovog izuma pripravljeno su prema Shemi 27. Odgovarajuće supstituirani 2-hidroksipirimidin (CXXΙ) preveden je u 2-kloropirimidin (CXXΙΙ) tretranjem s fosfornim oksikloridom. Prijelazni (N-pirimidino)aminopirimidini, (CXXΙΙΙ), (CXXΙV), (CXXV) i (CXXVΙ) pripravljeni su tretiranjem (CXXΙΙ) s odgovarajućim 5-aminopirimidinom, (CXVΙΙ); (CXVΙΙΙ), (CXΙX) i (CXX), u prisutnosti baze, kao što je NaH. Alkilacijom amino skupina u (CXXΙΙΙ); (CXXΙV), (CXXV) i CXXVΙ), tretiranjem s R4Ι i natrijhidridom dobiveni su poželjni (N-pirimidino-N-alkil)aminopirimidini, (CXXVΙΙ), (CXXVΙΙΙ), (CXXΙX) i (CXXX).
[image]
[image]
(N-heterocikl-N-alkil)aminopirimidini ili (N-heterocikl-N-alkil)aminotriazini iz ovog izuma mogu se također pripraviti prema Shemi 28. Komercijalno dostupni amino supstituirani heterocikli (CXXXΙ) mogu se bromirati koristeći tetrasupstituirani amonij-tribromid, poželjan bi bio benziltrimetilamonij-tribromid (BTMA Br3), kako bi se dobio odgovarajuće supstiturani o-bromo-aminoheterocikl (CXXXΙΙ). Takve reakcije izvode se u internom otapalu, kao što su niži alkoholi ili halougljici sa 1 do 4 ugljika i 1 do 4 halogena, u prisutnosti baze, kao što su alkalo-metalni ili zemno-alkalijski metalni karbonati. Spoj (CXXXΙΙ) se zatim udvostručuje do supstituiranog pirimidina ili triazina (CXXXΙΙΙ) kako bi se dobio (N-heterocikl)aminopirimidin (CXXXΙVa) ili (N-heterocikl) aminotriazin (CXXXΙVb). (CXXXΙVa ili b) se zatim dalje alkilira u prisutnosti baze do željenog (N-heterocikl-N-alkil)aminopirimidina (CXXXVa), odnosno (N-heterocikl-N-alkil)aminotriazina (CXXXVb).
[image]
Spojevi iz ovog izuma i njihova sinteza su ilustrirani dolje navedenim primjerima i načinima pripreme. Sve temperature su izražene u stupnjevima Celzijusa.
Primjer 1
N-(2-bromo-4-metilfenil)-N-metil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Dio A: 4,6-dimetil-2-hidroksipirimidinu (37.1 g), ohlađenom u ledenoj kupelji, polagano je dodavan fosforni oksiklorid (60 ml), a smjesa je zatim miješana na 0ºC tijekom 15 minuta i zagrijavana uz refluks tijekom 23 sata. Smjesa je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, polagano izlivena na led i ekstrahirana s dietil-eterom (20 x 100 ml). Kombinirani slojevi etera osušeni su s magnezij-sulfatom i koncentrirani in vacuo, kako bi se dobila prljavo bijela kristalna krutina (19.77 g). Ostatak je podvrgnut ekstrakciji s dietil-eterom tijekom 19.5 sati, da bi se nakon koncentracije dobilo još prljavo bijele kristalne krutine (3.53 g). Ukupno je dobiveno 23.31 g 2-kloro-4,6-dimetilpirimidina (55% iscrpka).
Dio B: Otopini proizvoda iz dijela A (2.0 g) u etilen-glikolu (80 ml) je dodan 2-bromo-4-metilanilin (2.6 g, 1 ek.) i smjesa je zagrijavana uz refluks tijekom 4.5 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je razdijeljena s vodom (200 ml) i etil-acetatom (3 x 100 ml). Dobiveni slojevi etil-acetata su kombinirani, oprani sa otopinom soli, osušeni s magnezij-sulfatom i koncentrirani u vakuumu kako bi se dobila smeđa krutina (4.92 g). Taj proizvod je pročišćen na koloni silikagela-60, koristeći kao eluens 25%-tni etil-acetat u heksanu. Intermedijer, N-(2-bromo-4-metilfenil)-4,6-dimetil-2-pirimidinamin (3.29 g) je dobiven u obliku svijetlosmeđih finih kristala (80% iscrpka).
Dio C: Proizvodu iz dijela B (1.0 g) u suhom tetrahidrofuranu (40 ml) je dodan kalij-terc-butoksid u 2-metil-2-propanolu (1.0 M, 6.8 ml) i jodometanu (1.0 ml, 5 ek.). Smjesa je miješana 72 sata na sobnoj temperaturi. Smjesa je razdijeljena s vodom (50 ml) i etil-acetatom (2 x 100 ml), a zatim su slojevi etil-acetata kombinirani, oprani s otopinom soli, osušeni s magnezij-sulfatom i koncentrirani in vacuo kako bi se dobila žuta tekućina (1.06 g). Sirovi proizvod pročišćen je na koloni silikagela-60 koristeći kao eluens 15%-tni etil-acetat u heksanu. Naslovljeni spoj, kao slobodna baza, je dobiven u obliku guste žute tekućine (0.89 g, 85% iscrpka). Anal. izrač. C14H16BrN3: %C: 54.92; %H: 5.27; %N: 13.72; %Br 26.09. Nađeno: %C: 54.61; %H: 5.25; %N: 13.55; %Br: 26.32.
Sol klorovodične kiseline je dobivena koristeći bezvodni hidrogen-klorid u dietil-eteru; mp 120-121ºC.
Primjer 2
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-metil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Dio A: Smjesa proizvoda iz primjera 1, dio A (2.01 g, 14.01 mmol), 2-bromo-4-(1-metiletil)anilina (3 g, 14.10 mmol) u etilen-glikolu (20 ml) zagrijavana je uz refluks 1.5 sat. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu i razdijeljivanja s etil-acetatom (200 ml) i vodenim natrij-hidroksidom (1M, 50 ml), organski sloj je opran s otopinom soli, osušen i koncentriran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 5%-tni etil-acetat u heksanu kako bi se dobio 2-N-(2-bromo-4-(1-metil)fenil)-4,6-dimetilpirimidinamin (3.28 g).
Dio B: Proizvod iz dijela A (1.64 g, 5.12 mmol) tretiran je sa natrij-hidridom (60% u ulju, 0.41 g, 10.25 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) pri temperaturi od 25ºC tijekom 15 minuta, a zatim je dodan jodometan (0.82 ml, 13 mmol). Smjesa je miješana na 25ºC tijekom 90 sati i razdijeljena s etil-acetatom (100 ml) i vodom (30 ml). Voda je ekstrahirana s dodatnim etil-acetatom (60 ml), a kombinirani organski ekstrakti su oprani s otopinom soli, osušeni i koncentrirani in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 8%-tni etil-acetat u heksanu, kako bi se dobio naslovljeni spoj (1.4 g) kao slobodna baza.
Slobodna baza je rastopljena u eteru (10 ml) i tretirana s otopinom bezvodnog hidrogen-klorida u eteru (1M, 6 ml). Precipitirana krutina sakupljena je i osušena in vacuo (mp 163-164ºC).
Primjer 3
N-(2-bromo-4-etilfenil)-N-metil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Dio A: 2-bromo-4-acetilacetanilid (2 g, 7.81 mmol) rastopljena je u trifluorooctenoj kiselini (20 ml), a zatim je dodan trietilsilan (2.8 ml, 17.5 mmol). Smjesa se zagrijala i miješana je bez hlađenja tijekom 4 sata. Dodani su NH4OH i NaHCO3, a zatim je smjesa ekstrahirana s EtOAc (2 x 100 ml). Organski ekstrakti su kombinirani, oprani s otopinom soli, osušeni i stripirani (istjerani) in vacuo. Dobiveni ostatak bio je >90% čist i kao takav je korišten u slijedećoj fazi.
Dio B: Koristeći proizvod iz dijela A i postupak opisan u primjeru 1, poželjni spoj dobiven je u dobrom iscrpku.
Primjer 4
N-(2-bromo-4-(1metiletil)fenil-N-etil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin
Dio A: Smjesa 2,4-dikloro-6-metilpirimidina (4 g, 24.54 mmol), morfolina (2.14 ml, 24.54 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (4.52 ml) u etanolu (60 ml) je miješana na temperaturi od 0ºC tijekom 3 sata, na temperaturi od 25ºC tijekom 24 sata i još jedan sat uz refluks. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, a ostatak je razdijeljen s etil-acetatom (200 ml) i vodenim natrij-hidroksidom (1M, 50 ml). Organski sloj je opran s vodom i otopinom soli, osušen i koncentriran in vacuo. Ostatak je rekristliziran iz etil-acetata u heksanu kako bi se dobio 2-kloro-4-morfolino-6-metilpiridimidin (3.8 g).
Dio B: Proizvod iz dijela A (1 g, 4.67 mmol) i 2-bromo-4-(1-metiletil)anilin (1 g, 4.67 mmol) zagrijavani su uz refluks u etilen-glikolu (6 ml) tijekom 1.5 sata. Nakon hlađenja, smjesa je razdijeljena s etil-acetatom (100 ml) i vodenim natrij-hidroksidom (1M, 20 ml). Organski sloj je opran s vodom i otopinom soli, osušen i koncentriran na rotirajućem isparivaču. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 25%-tni etil-acetat u heksanu, kako bi se dobio 2-N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-4-morfolino-6-metilpirimidinamin (1.5 g).
Dio C: Proizvod iz dijela B (1.0 g, 2.56 mmol) je tretiran s natrij-hidridom (60% u ulju, 0.15 g, 3.75 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml), na temperaturi od 25ºC, tijekom 20 minuta, nakon čega je dodan jodoetan (0.32 ml, 4 mmol). Smjesa je miješana na 25ºC tijekom 24 sata i zagrijavana uz refluks 5 sati. Razdijeljena je s etil-acetatom (100 ml) i vodom (20 ml), a organski ekstrakti su oprani s otopinom soli, osušeni i koncentrirani in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 12%-tni etil-acetat kako bi se dobio naslovljeni spoj (0.94 g) kao slobodna baza.
Sol klorovodične kiseline gore naslovljenog spoja pripravljena je rastapanjem izolata u eteru (10 ml) i tretiranjem s bezvodnim hidrogen-kloridom u eteru (1M, 4 ml). Precipitat je sakupljen i osušen in vacuo (219-222ºC)
Primjer 5
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Dio A: Otopini 2-bromo-4-(1-metiletil)anilina (6 g, 28.2 mmol) i cijanamida (4.7 g, 112.08 mmol) rastopljenog u etil-acetatu (100 ml) i etanolu (13 ml) dodan je hidrogen-klorid u eteru (1M, 38 ml, 38 mmol), a zatim je smjesa miješana 1 sat na temperaturi od 25ºC. Destilacijom se volumen reakcijske smanjio na 75 ml. Ostatak je zagrijavan uz refluks tijekom 3 sata, a nakon hlađenja je dodan eter (120 ml). Precipitirana krutina je osušena (10.4 g) i u slijedećoj reakciji je korištena bez pročišćavanja.
Dio B: Smjesa proizvoda iz dijela A (5.0 g, 13.47 mmol), kalij-karbonata (1.86 g, 13.47 mmol) i 2.4-pentandiona (2.8 ml, 27.28 mmol) u N,N-dimetilformamidu (35 ml) zagrijavana je uz refluks tijekom 24 sata. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa je razdijeljena s etil-acetatom (120 ml) i vodenim natrij-hidroksidom (0.5 M, 100 ml). Vodeni sloj je ekstrahiran s dodatnim etil-acetatom (120 ml), a kombinirani organski ekstrakti su oprani s vodom i otopinom soli, osušeni i koncentrirani in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 8%-tni etil-acetat u heksanu, kako bi se dobio 2-N-(bromo-4-(1-metiletil)fenil)-4,6-dimetilpirimidinamin (3.37 g).
Dio C: Proizvod iz dijela B (3.0 g, 9.37 mmol) je alkiliran s natrij-hidridom i jodoetanom u tetrahidrofuranu, na isti način opisan u primjeru 4, dio C. Naslovljeni spoj izoliran je kao slobodna baza (2.88 g).
Sol klorovodične kiseline pripravljena je prema postupku opisanom u primjeru 4, koristeći hidrogen-klorid u eteru, kako bi se dobila krutina, mp 151-153ºC.
Primjer 6
N-etil-N-(2-bromo-4-(2-metoksietil)fenil)-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin
Dio A: 4-hidroksietilanilinu (16.55 g, 0.12 mmol), u smjesi piridina (23 ml, 0.29 mmol) i CH2Cl2 (100 ml) ohlađenoj na 0ºC, ukapan je acetil-klorid (18.8 ml, 0.26 mmol). Smjesa je miješana na temperaturi od 0ºC tijekom 2 sata i na temperaturi od 25ºC tijekom 48 sati, a zatim je dodana otopini zasićene NaHCO3 (100 ml). CH2Cl2 je izdvojen, opran s otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 25%-tni EtOAc u heksanu u omjeru 1:1, kako bi se dobio željeni proizvod (24 g, 90% iscrpka).
Dio B: 4-acetoksietilacetanilid je bromiran prema postupku opisanom u Org. Synth. Coll., svezak 1, 111., u kojem je anilid (14 g, 63 mmol) rastopljen u ledenoj octenoj kiselini (70 ml), a zatim je ukapan brom (4 ml, 77.4 mmol). Dobivena otopina miješana je 60ºC na temperaturi od 25ºC. Zatim je dodana otopina natrij-sulfita (20 ml), i H2O (200 ml). Precipitirani brom je izoliran filtracijom. Filtrat je zatim rastopljen s H2O (300 ml) i ohlađen kako bi se dobilo još broma. Izolirani brom je zagrijavan tijekom 2 sata uz refluks u HCl otopini (6M, 100 ml), a dobivena smjesa je neutralizirana s krutim NaHCO2 i ekstrahirana s EtOAc (svaki po 2 x 160 ml). Kombinirani EtOAc ekstrakti su oprani s otopinom soli, osušeni i stripirani in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći EtOAc u heksanu u omjeru 1:1 kako bi se dobio proizvod (2.8 g) u 20% iscrpka.
Dio C: 2-bromo-4-hidroksietilanilin (1.6 g, 7.3 mmol) i 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin (1.1 g, 7.3 mmol) stupili su u reakciju u etilen-glikolu (6 ml) uz refluks, tijekom 1.5 sata. Nakon hlađenja, smjesa je razdijeljena s EtOAc (100 ml) i NaOH otopinom (0.5 M, 25 ml). Vodeni sloj je ekstrahiran s dodatnim EtOAc (50 ml), a kombinirani organski ekstrakti su oprani s otopinom soli, osušeni i stripirani in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći EtOAc u heksanu u omjeru 1:1 kako bi se dobio proizvod (1.3 g) u 64% iscrpka.
Dio D: Proizvod iz dijela C (1.39 g, 4.77 mmol) rastopljen je u suhom CH2Cl2 (30 ml) i dodan je 3,4-dihidro-2H-piran (1.65 ml, 11.98 mmol), a potom koncentrirana sumporna kiselina (konc. H2SO4, 0.2 ml). Smjesa je miješana 60 sati na temperaturi od 25ºC, a zatim je dodan kruti K2CO3 (1 g), nakon čega je dodana zasićena otopina NaHCO3 (20 ml). EtOAc je opran s otopinom soli, sušen i stripiran in vacuo. Osušeni sirovi proizvod, rastopljen u duhom THF (15 ml), tretiran je s natrij hidridom (60% u ulju, 380 mg) tijekom 15 minuta na temperaturi od 25ºC, a zatim je dodan jodoetan (1 ml, 9.45 mmol). Smjesa je miješana 12 sati na temperaturi od 25ºC i zagrijavana uz refluks još 4 sata. Zatim je razdijeljena s EtOAc (120 ml) i H2O (20 ml). EtOAc je opran s otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 15%-tni EtOAc u heksanu, kako bi se dobio proizvod (1.6 g) u 78%-iscrpka.
Dio E: Proizvod iz dijela D rastopljen je u MeOH (20 ml) i dodana je konc. H2SO4 (0.4 ml), a zatim HCl u eteru (1M, 1.5 ml). Smjesa je miješana 2 sata na temperaturi od 25ºC, ugašena s krutim K2CO3 (1 g) i razdijeljena s EtOAc (100 ml), otopinom NaHCO3 (30 ml) i otopinom NaOH (2 ml, 2M). H2O sloj je ekstrahiran s dodatnim EtOAc (60 ml) i kombinirani EtOAc ekstrakti su oprani s otopinom soli, osušeni i stripirani in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 4%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobio proizvod (1.23 g) u 95% iscrpka.
Dio F: Proizvod iz dijela E (720 mg, 2.06 mmol) tretiran je s NaH (60% u ulju, 120 mg, 3 ml) u THF (10 ml) tijekom 5 minuta na temperaturi od 0ºC i 15 minuta na temperaturi do 25ºC. Jodometan 80.25 ml, 4 mmol) je dodan smjesi i dobivena smjesa je miješana 20 sati na temperaturi od 25ºC. Reakcijska smjesa je razdijeljena s EtOAc (100 ml) i H2O (25 ml). EtOAc je opran s otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 20%-tni EtOAc u heksanu, kako bi se dobio proizvod (680 mg) (91% iscrpka), koji je zatim preveden u sol klorovodične kiseline tretiranjem s 1M HCl/eter, 117-118.5ºC.
Primjer 7
N-etil-N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin
Otopina proizvoda iz primjera 4 u obliku slobodne baze, (1.4 g, 3.34 mmol) rastopljena u tetrahidrofuranu (15 ml) na -78ºC, tretirana je s n-butilijem (1.6 M u heksanu, 3.3 ml, 3.7 mmol). Nakon 15 minutnog miješanja, otopina joda (1.0 g, 4 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) ukapana je u smjesu, koja je zatim miješana još 30 minuta na temperaturi od -78ºC, prije zagrijavanja na 25ºC. Smjesa je razdijeljena s etil-acetatom (100 ml) i otopinom natrij-bisulfita (zasić., 20 ml). Sloj etil-acetata je opran s vodom, otopinom soli, osušen i koncentriran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći kao eluens 15%-tni etil-acetat u heksanu kako bi se dobio naslovljeni spoj (0.9 g) u obliku krutine, mp 96-98ºC.
Primjer 8
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-6-metil-4-(2-tienil)-2-pirimidinamin
Dio A: 2-kloropirimidin (2.0 g) je rastopljen u dietil-eteru (50 ml) i ohlađen na -30ºC. Otopina metillitija u eteru (1.4 M, 15 ml) je polagano dodana reakcijskoj smjesi, koja je zatim miješana 30 minuta na temperaturi od -30ºC, a zatim još 30 minuta na temperaturi od 0ºC. Smjesa octene kiseline (ledene, 1.2 ml), vode (0.5 ml) i tetrahidrofurana (5 ml) je dodana kako bi ugasila reakciju. 2,3-dikloro-5,6-dicijano-1,4-benzokinon (4.79 g) u tetrahidrofuranu (20 ml) je zatim dodana reakcijskoj smjesi, koja je miješana 5 minuta na sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim ohlađena na 0ºC i dodana je vodena otopina natrij-hidroksida (3M, 50 ml), te je smjesa miješana još 10 minuta. Organski sloj je odvojen i opran s vodom i osušen s magnezij-sulfatom. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a dobiveni ostatak je kromatografiran na silikagelu (otapalo 30%-tni etil-acetat u heksanu; Rf 0.4) kako bi se dobio 2-kloro-4-metilpirimidin (1.4 g), mp 48-50ºC.
Dio B: Tiofenu (0.66 g) u suhom eteru (25 ml) na 0ºC je dodan n-butil-litij u heksanu (1.6 M, 2.7 ml) i smjesa je miješana tijekom 15 minuta na temperaturi od 0ºC. Nakon hlađenja na -30ºC, otopina 2-kloro-4-metilpirimidina (1.0 g) u eteru (10 ml) je polagano dodana u reakcijsku smjesu, koja je zatim miješana 30 minuta na temperaturi do -30ºC i još 30 minuta na temperaturi od 0ºC, prije gašenja sa smjesom octene kiseline (ledene, 0.45 ml), vode (0.5 ml) i tetrahidrofurana (1.0 ml). 2,3-dikloro-5,6-dicijano-1,4-benzokinon (1.77 g) u tetrahidrofuranu (5 ml) je dodan reakcijskoj smjesi, koja je miješana 5 minuta na sobnoj temperaturi, zatim je ohlađena na 0ºC prije dodavanja vodene otopine natrij-hidroksida (3M, 50 ml). Organski sloj je odvojen, opran s vodom i osušen s magnezij-sulfatom. Otapalo je ispareno, a dobiveno sirovo ulje je kromatografirano na silikagelu (30%-tni etil-acetat u heksanu; Rf 0.55) kako bi se dobio 2-kloro-4-metil-6-(2-tienil)pirimidin (0.21 g). Anal. izrač.: %C: 51.46; %H 3.33; %N: 13.33. Nađeno: %C: 51.77; %H: 3.35; %N: 12.97.
Dio C: 2-bromo-4-(1-metiletil)anilin (0.26 g) i 2-kloro-4-metil-6-(2-tienil)pirimidin (0.21 g) u etilen-glikolu su zagrijavani uz refluks tijekom 24 sata. Reakcijska smjesa je razrijeđena s etil-acetatom, oprana s vodenom otopinom natrij-hidroksida (10%, 3 x 100 ml), a organska faza je osušena. Uklanjanjem otapala dobiveno je sirovo smeđe ulje, koje je pročišćeno na silikagelu koristeći kao eluens 20%-tni etil-acetat u heksanu (Rf 0.5), kako bi se dobio N-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4-metil-6-(2-tienil)-2-pirimidinamin (0.1 g) u obliku krutine, mp. 98-101ºC. Maseni spektar (NH3-CI/DDIP): 390 (M+H)+.
Dio D: Proizvod iz dijela C (0.1 g) je polagano dodavan otopini natrij-hidrida (50 ml) u suhom tetrahidrofuranu, nakon čega je dodan jodoetan (0.1 g), a smjesa je zatim refluksirana 24 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena i dodana je voda (0.5 ml). Otapalo je ispareno, a sirova tvar je sakupljena i stavljena u etil-acetat, oprana s vodom (3x50 ml) i osušena. Otapalo je ispareno, a sirovi proizvod je kromatografiran na silikagelu koristeći 10%-tni etil-acetat u heksanu (Rf 0.5) kako bi se dobio naslovljeni spoj (70 mg) u obliku slobodne baze.
Sol klorovodične kiseline navedenog spoja dobivena je prema gore navedenom postupku; mp 95-97ºC; Maseni spektar (NH3-CI/DDIP): 417 (M+H)+. Anal. izrač. za C20H22N3BrS.HCl: %C: 53.10; %H: 5.09; %N: 9.51. Nađeno: %C: 53.78; %H: 5.22; %N: 9.10.
Primjer 9
N-(2-bromo-4-(1-metil)fenil)-N-ciklopropilmetil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin)
Analogno postupku iz primjera 2 pripravljen je naslovljeni spoj i to supstitucijom 2-bromo-4-(1-metilfenil) anilina (4.0 g) i 2-kloro-4,6-dimetilpirimidina iz dijela A, kako bi se dobio željeni intermedijer pirimidinamina. Maseni spektar (NH3-CI/DDIP): 321 (M+H)+. Supstitucijom (bromoetil)ciklopropana u dijelu B istog primjera, dobiven je željeni proizvod, Maseni spektar. (NH3-CI/DDIP): 374 (M+H)+.
Pripravljena je i sol klorovodične kiseline dobivene slobodne baze, mp 146-148ºC.
Primjer 10
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-propargil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Koristeći 2-(2-bromo-4-(1-metiletil)anilino)-4,6-dimetilpirimidin i supstituirajući propargil-klorid iz primjera 9, naslovljeni spoj je izoliran kao slobodna baza. Maseni spektar. (NH3-CI/DDIP): 358 (M+H)+.
Pripravljena je i sol klorovodične kiseline navedene slobodne baze.
Primjer 11
N-etil-N-(2-jodo-4-(2-metoksietil)fenil)-4,6-dimetil-2-pirimidinamin, klorovodik
Dio A: 4-hidroksietilanilin je jodiran na način opisan u primjeru 6, kao i prema postupku opisanom u Tet. Lett. 33:373-376 (1992). Anilin (2 g, 14.58 mmol) je rastopljen u CH3CN (25 ml), a zatim je dodana H2O (15 ml) koja je sadržavala NaCHO3 (1.68 g, 20 mmol). Smjesa je ohlađena na 12-15ºC dodavanjem leda, a zatim je dodan jod (3.9 g, 15.35 mmol). Smjesa je miješana tijekom 16 sati na temperaturi od 25ºC, a zatim je razdijeljena s EtOAc (100 ml) i otopinom NaOH (20 ml, 1M). EtOAc je opran s otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći EtOAc u heksanu u omjeru 1:1, kako bi se dobilo 1,8 g proizvoda u 47% iscrpka.
Dio B: Proizvod iz dijela A (6.3 g, 23.94 mmol) je rastopljen u smjesi EtOAc (100 ml) i EtOH (10 ml), a zatim je dodan cijanamid (4.7 g, 112.5 mmol) i HCl u eteru (31 ml, 1M). Na posudu je stavljen destilacijski poklopac i 50 m otapala je destilirano. Preostala smjesa je razrijeđena s EtOH (15 ml) i zagrijavana uz refluks tijekom 5 sati. Nakon hlađenja je dodan Et2O (100 ml), a precipitirana sol je oprana s EtOAc i osušena kako bi se dobio proizvod (4.5 g) u 55% iscrpka.
Dio C: Gvanidinska sol iz dijela B (8.53 g, 24.95 mmol), kalij-karbonat (3.84 g, 27.72 mmol) i 2,4-pentandion (9 ml, 42.65 mmol) su zagrijavani uz refluks u DMF-u (70 ml) tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je razdijeljena s EtOAc (150 ml) i H2O (50 ml), a organski sloj je opran s vodom (2 x 80 ml), otopinom soli i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći EtOAc u heksanu u omjeru 1:1 kako bi se dobio proizvod (2.8 g) u 30% iscrpka.
Dio D: Proizvodu iz dijela C (3.3 g, 8.93 mmol) u CH2Cl2 (60 ml) i 3,4-dihidro-2H-piranu (3.1 ml, 22.7 mmol) je dodana koncentirirana H2SO4 (0.5 ml) i smjesa je miješana tijekom 16 sati na temperaturi do 25ºC. Dodano je još H2SO4 (0.2 ml) i smjesa je miješana još 3 sata. Zatim su dodani EtOAc (100 ml) i zasićeni NaHCO3 (100 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahiran s dodatnim EtOAc (100 ml) a kombinirani organski ekstrakti su oprani s NaHCO3, otopinom soli, osušeni i stripirani in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 20%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobio proizvod (1.2 g) u 31% iscrpka.
Dio E: Proizvod iz dijela D je rastopljen u suhom THF (15 ml), a zatim je dodan NaOH (60% u ulju, 220 mg, 5.5 mmol). Smjesa je miješana 15 minuta na 25ºC, a zatim je dodan jodoetan (0.5 ml, 5.7 mmol). Smjesa je miješana 16 sati na temperaturi od 25ºC, a zatim je refluksirana još 2 sata. Proizvod reakcije je razdijeljen s EtOAc (100 ml) i H2O (30 ml). Organski sloj je opran s otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 10%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobio proizvod (1.1 g). On je zatim rastopljen u MeOH (20 ml). Dodan je HCl u eteru (3 ml, 1M), i smjesa je miješana 2 sata na 25ºC. Zatim je razdijeljena s EtOAc (100 ml) i NaOH (30 ml, 1M). EtOAc je opran s otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo.
Dio F: Proizvod iz dijela E (950 mg, 2.4 mmol) u suhom THF (10 ml) je tretiran s NaH (60% u ulju, 140 mg, 3.5 mmol), miješan 15 minuta na 25ºC, a zatim je dodan jodoetan (4 mmol). Dobivena smjesa je miješana tijekom 16 sati na 25ºC, a zatim je razdijeljena s EtOAc (100 ml) i H2O (20 ml). Organski sloj je opran s otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 20%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobio proizvod (500 mg), koji je preveden u sol klorovodične kiseline na uobičajeni način, mp 129-131ºC.
Primjer 12
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-2-pirimidinamin
Dio A: Proizvod iz primjera 8, dio A (0.2 g) i 2-bromo-4-(1-metiletil)anilin udvostručeni su koristeći se postupkom opisanim u primjeru 8, dio C, kako bi se dobio N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-4-metil-2-pirimidinamin (0.7 g) u obliku viskoznog ulja; Maseni spektar. (NH3-CΙ/DDIP): 307 (M+H).
Dio B: Proizvod iz dijela A je alkiliran s jodoetanom prema postupku opisanom u primjeru 8, dio D, kako bi se dobio željeni N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-2-pirimidinamin (0.3 g) u obliku slobodne baze.
Sol klorovodične kiseline je pripravljena na uobičajen način; mp 145-147ºC. Maseni spektar (NH3-CΙ/DDIP): 334 (M+H)+.
Primjer 13
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(N-metil-2-hidroksietilamino)-2-pirimidinamin
Dio A: Otopina 2,4-dikloro-6-metilpirimidina (1.0 g) i 2-(metilamino)etanola (0.4 g) u etanolu (50 ml) refluksirana je 24 sata. Otapalo je ispareno kako bi se dobio sirovi ostatak, koji je kromatografiran na silikagelu koristeći 5%-tni metanol u kloroformu kako bi se dobio 2-kloro-4-metil-6-(N-metil-2-hidroksietilamino) pirimidin (370 mg). Maseni spektar (NH3-CΙ/DDIP): 202 (M+H)+.
Dio B: Hidroksilna skupina proizvoda iz dijela A zaštićena je kao metoksimetil-eter (MOM-eter) koristeći N,N-di(1-metiletil)etilamin i bromometil-metil-eter (0.35 g) u suhom tetrahidrofuranu, kako bi se dobio zaštićeni proizvod (310 mg), maseni spektar: 246 (M+H)+, koji je dalje korišten bez pročišćavanja.
Dio C: Zaštićeni MOM-eter je udvostručen s 2-bromo-4-(1-metiletil)anilinom prema postupku opisanom u primjeru 8, dio C. U istim uvjetima, metoksimetil zaštitna skupina je također uklonjena kako bi se dobio N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-4-metil-6-(N-metil-2-hidroksietilamin)-2-pirimidinamin (maseni spektar NH3-CI/DDIP 379 (M+H)+). Hidroksilna skupina je ponovno zaštićena za daljnje reakcije kako je opisano u dijelu B (maseni spektar za MOM-eter (NH3-CΙ/DDIP): 453 (M+H)+). MOM-eter je oslobođen miješanjem na sobnoj temperaturi u otopini metanola (5 ml) i klorovodične kiseline (1M, 5 ml) tijekom 24 sata. Nakon obrade i izolacije, naslovljeni spoj je dobiven u obliku slobodne baze.
Sol klorovodične kiseline je pripravljena prema već opisanom postupku. Maseni spektar visoke rezol.; 407.144640 (M+H)+; Očekivano 407.144648 (M+H)+.
Primjer 14
N-etil-N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-4-tiomorfolino-6-metil-2-pirimidinamin, S-oksid
Željeni proizvod je dobiven natrij-periodatnom oksidacijom proizvoda iz primjera 22, prema postupku koji su opisali J. H. Buhwelr i sur. J. Org. Chem. 54:2404, (1989).
Primjer 15
N-(2-bromo-4-(izopropoksi)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Dio A: 2-bromo-4-izopropoksi-anilin je sintetiziran bromiranjem 4-izoproksi-anilina, postupkom koji su opisali Kajigaeshi i sur. u Bull. Chem. Soc. Jpn. 61:597-599 (1988). Analin, 1 ek. benziltrimetilamonij-tribromid i 2 ek. Kalcij-karbonata su miješani 1 sat na sobnoj temperaturi u otopini MeOH:CH2Cl2 (2:5). Krutine su uklonjene filtracijom, a filtrati su isprani u vakuumu. Ostatak je stavljen u vodu, a dobivena smjesa je zatim tri puta ekstrahiran s CH2Cl2. Kombinirani ekstrakti su osušeni s MgSO4, filtrirani i isprani u vakuumu kako bi se dobilo smeđe ulje, koje je zatim pročišćeno na silikagelu koristeći 15%-tni EtOAc u heksanu. (Rf=0.43).
Dio B: Naslovljeni spoj dobiven je prema postupku iz primjera 1, dijela B-C, supstituiranjem anilina iz dijela A.
Primjer 16
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(4-morfolinkarbonil)-2-pirimidinamin
Natrij-hidridu (60% u ulju, 0.24 g, 6.0 mmol) suspendiranom u bezvodnom THF (10 ml) je uz miješanje dodan morfolin (0.52 mg, 6.0 mmol); reakcijska smjesa je zagrijana do temperature refluksa, a zatim je miješana 1 sat. Reakcijska smjesa je ohlađena na ambijentalnu temperaturu i dodan je 2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenil)N-etilamino)-4-karbometoksi-6-metil-pirimidin (2.0 g, 5.1 mmol). Miješanje je nastavljeno još 26 sati. Reakcijska smjesa je izlivena u 1H otopine NaOH, miješana i tri puta ekstrahirana s EtOAc. Kombinirani organski slojevi su osušeni na MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Kromatografijom na koloni (Et2O) je dobiven naslovljeni spoj u obliku krutine (900 mg. 39% iscrpka): mp 145ºC; NMR (CDCl3, 300 MHz): d 7.5 (d, 1H, J=1), 7.2 (dd, 1H, J=7.1), 7.1 (d, 1H, J=7), 6.8 (br, s, 1H), 4.3-4.15 (m, 1H), 3.9-2.2 (m, 11H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.9 (septet, 1H, J=7), 1.3 (d, 6H, J=7), 1.15 (t, 3H, J=7); Anal.: (C21H27BrN4O2) Izrač.: C, 56.38; H, 6.08; N, 12.52; Br, 17.86; Nađeno: C, 56.07; H, 6.05; N, 12.29; Br, 18.08.
Primjer 17
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-6-metil-4-(4-morfolinilmetil)-2-piridimidinamin
Otopina N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(4-morfolinilkarbonil)-2-pirimidinamin (750 mg, 1.72 mmol) u bezvodnom THF (1.4 ml) je miješana na ambijentalnoj temperaturi u atmosferi dušika. U tu smjesu ukapana je otopina borana u THF (1M, 3.6 ml, 3.6 mmol). Reakcijska smjesa je zatim zagrijana do temperature refluksa i miješana 20 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, polagano je dodana octena kiselina (3.5 ml), a smjesa je zatim zagrijana do temperature refluksa i miješana 30 minuta. Nakon hlađenja na ambijentalnu temperaturu, reakcijska smjesa je izlivena u 3N otopine NaOH, miješana i tri puta ekstrahirana s EtOAc. Kombinirani organski slojevi su osušeni na MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Kromatografijom na koloni (EtOAc) ostatka dobiven je spoj u obliku ulja (300 mg, 39% iscrpka, Rf 0.3); NMR (CDCl3, 300 MHz): d 7.5 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J=7), 7.15 (d, 1H, J=7), 6.5 (s, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 7H), 3.5-3.3 (m, 2H), 2.9 (septet, 1H, J=7), 2.55-2.35 (br m, 3H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.3 (d, 6H, J=7), 1.2 (t, 3H, J=7); CΙ-HRMS: izrač.: 433.1603 (M+H), nađeno: 433.1586.
Primjer 18
Metil-2-((2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)etilamino)-6-metil-4-pirimidinkarboksilat
Natrij-hidridu (60% u ulju, 4.8 g, 120 mmol) u THF (150 ml), pri ambijentalnoj temperaturi u atmosferi dušika, je u porcijama dodavan metil-2-((2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)amino)-6-metil-4-pirimidinkarboksilat (42.8 g, 118. mmol) tijekom 30 minuta. Nakon što se prestao razvijati plin, odjednom je dodan jodoetan (31.2 g, 16 ml, 200 mmol), a reakcijska smjesa je zagrijavana uz blagi refluks tijekom 24 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je pažljivo ugašena s vodom i tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su dvaput oprani s vodom, osušeni s magnezij-sulfatom i filtrirani. Otapalo je uklonjeno in vacuo kako bi se dobilo smeđe ulje. Kromatografijom na koloni iz ulja (Et2O u heksanu, 1:1) su se dobila dva spoja: (1) metil-2-((2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)amino)-6-metil-4-pirimidinkarboksilat (4.6 g, 11% iscrpka, Rf=0.8) i (2) naslovljeni spoj (20 g, Rf=0.7) u obliku sirovog ulja. Naslovljeni spoj je rekristaliziran iz heksana i osušen in vacuo kako bi se dobila krutina (18.0 g, 39% iscrpka): mp 81-82ºC: NMR (CDCl3, 300 MHz): d 7.5 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=7), 7.15 (d, 1H, J=7), 7.1 (s, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 4.05-3.75 (m, 4H), 2.95 (septet, 1H, J=7), 2.3 (br s, 3H), 1.3 (d, 6H, J=7), 1.25 (t, 3H, J=7); CΙ-HRMS: izrač.: 392.0974 (M+H), nađeno: 392.0960.
Primjer 19
N-(2-broom-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(4-metilpiperazinilkarbonil)-2-piridimidinamin
Željeni proizvod dobiven je prema postupku iz primjera 16 samo što je 4-metilpiperazin supstituiran; mp 81-82ºC.
Primjer 20
N-(2-bromo-4-(2-hidroksietil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
THP-hidroksilna zaštitna skupina je uklonjena koristeći HCl u eteru, kao što je ranije opisano kako bi se dobio naslovljeni spoj; mp 56-60ºC.
Primjer 21
N-etil-N-(2-metoksi-4-(1-metiletil)fenil)-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Dio A: Intermedijarni sekundarni amin dobiven je prema postupku opisanom u primjeru 1 i supstitucijom 2-amino-5-metilfenola.
Dio B: Dvostrukim metiliranjem amino i fenolnih skupina, koristeći suvišak natrij-hidrida i jodometana u THF, dobiven je željeni proizvod.
Primjer 22
N-etil-N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil-4-tiomorfolino-6-metil-2-pirimidinamin
Prema postupku jodiranja iz primjera 11 i prema općoj sintezi opisanoj u primjeru 4, dobiven je željeni spoj; mp 51-53ºC.
Primjer 23
N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-4-metil-6-(4-morfolinil)-1,3,5-triazin-2-amin
Dio A: Metil-magnezij-bromid (300 mmol, 3M u eteru Aldrich) ukapavan je tijekom 10 minuta u otopinu cijanuričnog klorida (12.9 g, 69.9 mmol) u CH2Cl2 (300 ml) u atmosferi dušika, pri temperaturi od -25ºC, a zatim je smjesa miješana još 2.5 sata na temperaturi na -20ºC. Voda (36 ml) je ukapana, a temperatura reakcijske smjese održavana je na -15ºC. Reakcijska smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu a zatim je dodan magnezij-sulfat (40 g). Smjesa je odstajala jedan sat, a zatim je filtrirana i otapalo je uklonujeno nakon čega je dobivena žuta krutina (1.06 g). Dobivena tvar je pročišćena flash kromatografijom (CH2Cl2 silika) i dobiven je 2,4-dikloro-6-metil-s-trazin u obliku bijele krutine (7.44 g) u 65% iscrpka.
Dio B: 2,4-dikloro-6-metil-s-trazin (3 g, 18.29 mmol), 2-bromo-N-etil-4-izopropilanilin (6.07 g, 25.07 mmol) i diizopropiletilamin (3.2 g, 25.07 mmol) u dioksanu (60 ml) su zagrijavani tri sata uz refluks, u atmosferi N2. Otapalo je uklonjeno, a ostatak je pročišćen flash kromatografijom (CH2Cl2 silika) kako bi se dobio proizvod (4.58 g) u obliku bistrog ulja u 68% iscrpka.
Dio C: Proizvod iz dijela B (500 mg, 1.35 mmol) je rastopljen u dioksanu (20 ml), u atmosferi N2, na sobnoj temperaturi, a zatim je odjednom dodan morfolin (247 mg, 2.84 mmol). Miješanje je nastavljeno još 17 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo je stripirano, a ostatak je trituriran s etil-acetatom u heksanu (1:3). Triturirani proizvod je pročišćen flash kromatografijom (EtOAc/heksan, 1:3 silika). Dobiven je proizvod u obliku bistrog ulja (550 mg) u 97% iscrpka. C19H26N3OBr.
Primjer 24
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(hidroksimetil)-2-pirimidinamin
Proizvod iz primjera 18 i litij-borohidrid (1.5 ek.) su miješani u suhom THF u atmosferi dušika tijekom 50 sati. Reakcijska smjesa je zatim izlivena u vodu i tri puta ekstrahirana s CHCl3. Kombinirani ekstrakti su osušeni s MgSO4, filtrirani, ispareni in vacuo kako bi se dobio kvantitativni iscrpak proizvoda u obliku svjetlo žutog ulja.
Primjer 25
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(metoksimetil)-2-pirimidinamin
Proizvodu iz primjera 24 i natrij-hidridu (1.1 ek.) u suhom THF, u atmosferi dušika, dodan je jodometan (1.1 ek.), a smjesa je nakon četiri sata izlivena u H2O i tri puta ekstrahirana s CHCl3. Kombinirani ekstrakti su osušeni s MgSO4, filtrirani i ispareni u vakuumu. Proizvod je pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći 10%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobilo svjetlo žuto ulje. (Rf=0.37).
Primjer 26
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(tiometil)-2-pirimidinamin
Dio A: 2-bromo-4-izopropilamin (8.9 g, 42 mmol) i 6-hidroksi-4-metil-2-tiometilpirimidin (5 g, 32 mmol) su pomiješani u atmosferi dušika i zagrijavani na temperaturu od 190ºC tijekom 8 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu. Ostatak je pročišćen flash kromatografijom (CH2Cl2/MeOH, 25:1, silika) kako bi se dobilo 9.16 g (89% iscrpka) bijele krutine.
Dio B: Proizvod iz dijela A (6 g, 18.6 mmol) i fosforni oksiklorid (20 ml, 214 mmol) su refluksirani tijekom 15 minuta u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, polagano izlivena preko leda (200 g), miješana otprilike 30 minuta, sve dok se led nije otopio, a zatim je vodena smjesa ekstrahirana s etil-acetatom (3 x 100 ml). Kombinirani organski ekstrakti su tretirani s vodom (100 ml) i otopinom soli (100 ml) , osušeni na bezvodnom natrij-sulfatu, filtrirani i stripiran kako bi se dobilo 6.1 g smeđeg ulja. Ono je zatim pročišćeno flash kromatografijom (CH2Cl2/heksan, 1:1, silika) kako bi se dobilo 4.48 g (70% iscrpka) bistrog ulja.
Dio C: Proizvodu iz dijela B (4.3 g, 12.65 mmol) u dimetilformamidu (30 ml), u atmosferi N2, dodan je natrij-hidrid (658 mg, 16.45 mmol, 60% disperzije u ulje) u malim porcijama. Miješanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi još 4 sata. Voda (100 ml) je dodana reakcijskoj smjesi, koja je ekstrahirana s etil-acetatom (3 x 100 ml). Kombinirani organski ekstrakti su tretirani s vodom (100 ml) i otopinom soli (100 ml). Organski sloj je osušen na bezvodnom natrij-sulfatu, filtriran i stripiran, nakon čega je ostalo 4.8 g smeđeg ulja. Ono je zatim pročišćeno flash kromatografijom (EtOAc u heksanu, 1:6, silikagel) kako bi se dobilo 4.4 g (95% iscrpka) ulja.
Dio D: Proizvod iz dijela C (2 g, 5.4 mmol) i natrij-tiometoksid (558 mg, 7.6 mmol) u dioksanu (50 ml), u atmosferi N2, su zagrijavani uz refluks tijekom 20 sati. Otapalo je stripirano, a ostatak pročišćen flash kromatografijom (CH2Cl2 u heksanu, 1:1, silika) kako bi se dobilo 1.86 g (91% iscrpka) bistrog ulja. Analiza: MS (NH3-CI/DDIP): 380 (M+H)+.
Primjer 27
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(tiometil)-2-pirimidinamin, S-dioksid
Proizvod iz primjera 26 (1.8 g=4.8 mmol) u CH2Cl2 (100 ml), u atmosferi N2, dodana je u malim porcijama 3-kloroperbenzoična kiselina (3.16 g, 14.67 mmol, 80-85% čistoće), a zatim je smjesa miješana još 30 minuta. Peroksid koji nije reagirao je uklonjen s 10%-tnim natrij-sulfitom (5 ml), a reakcijska smjesa je razrijeđena s CH2Cl2 (150 ml), nakon čega je oprana s 5%-tnim natrij-hidrogenkarbonatom (100 ml) i otopinom soli (100 ml). Organski sloj je osušen na bezvodnom natrij-sulfatu, filtriran i stripiran. Dobiveno je 2.19 g žutog ulja, koje je pročišćeno flash kromatografijom (CH2Cl2, silika) kako bi se dobilo 1.6 g ulja (79% iscrpka). MS (NH3-CI/DDIP): 412 (M+H)+.
Primjer 28
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(tiometil)-2-pirimidinamin, S-oksid
Proizvodu iz primjera 26 (770 mg, 2 mmol) u metanolu (200 ml) je odjednom dodan natrij-periodoat (648 mg, 3 mmol) u vodi (10 ml), a zatim je reakcijska smjesa refluksirana 28 sati. Otapalo je stripirano, a ostatak je razdijeljen s etil-acetatom (200 ml) i vodom (50 ml). Organski sloj je odvojen i tretiran s otopinom soli (50 ml). Zatim je osušen na bezvodnom natrij-sulfatu, filtriran i stripiran, nakon čega je dobiveno 820 mg smeđeg ostatka, koji je zatim pročišćen flash kromatgrafijom (EtOAc/heksan, 1:1, silika) kako bi se dobilo 570 mg (71% iscrpka) ulja. MS (NH3-CI/DDIP): 369 (M+H)+.
Primjer 29
N-[2-bromo-4-(metiletil)fenil]-N-etil-4-metil-6-benziloksi-1,,3,5,-triazin-2-amin
Benzil-alkohol (197 mg, 1.82 mmol, 1.2 ek.) je polagano dodavan u otopinu NaH (73 mg, 60 % disperzije, 1.82 mmol) u suhom DMF. Smjesa je zatim miješana 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dodan je proizvod iz dijela B (560 mg, 152 mmol) i smjesa je miješana 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je izlivena u vodu i tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je osušen s magnezij-sulfatom, filtriran i koncentriran in vacuo. Sirovo ulje je kromatografirano na silikagelu koristeći kao otapalo 20%-tni etil-acetat u heksanu, kako bi se dobio naslovljeni spoj. C22H25N4OBr izrač.: C, 55.46; H, 5.46; N, 11.76; nađeno: C, 55.30; H, 5.41; N, 12.02.
Primjer 30
N-[2-jodo-4-dimetilhidrokismetilfenil]-N-etil-4-6-dikloro-1,3,5-trirazin-2-amin
Dio A: Etil 4-aminobenzoat (5.0 g, 30.27 mmol) i natrij-hidrogenkarbonat (3.81 g, 45.40 mmol, 1.5 ek.) su dodani u smjesu klora i vode u omjeru 50:50. Smjesa je ohlađena na 0 stupnjeva, a zatim je dodan I2 (11.53 g, 45.40 mmol, 1.5 ek.). Reakcijska smjesa je ostavljena na sobnoj temperaturi i miješana je još 72 sata. Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je opran s metilen-kloridom. Svi organski ekstrakti su kombinirani i osušeni s magnezijem-sulfatom, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Dobiveno ulje je kromatografirano na silikageku koristeći kao otapalo 30%-tni etil-acetat u heksanu, kako bi se dobio etil-3-jodo-4-amonobenzoat. C9H10NO2I MS 292 (M+H)+ 309 (M+NH4)+.
Dio B: Proizvod iz dijela A (1.0 g, 3.4 mmol) je dodan miješanoj otopini NaH (0.21 g, 5.2 mmol) u 25 ml DMF. Dobivena smjesa miješana je još 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodan je etil-jodid (0.8 g, 5.2 mmol) i smjesa je miješana još 24 sata. Zatim je izlivena u vodu i ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je osušen s magnezij-sulfatom, filtriran i koncentriran in vacuo. Sirova tvar je kromatografirana na silikagelu koristeći kao otapalo 30%-tni etil-acetat u heksanu, kako bi se dobio etil-3-jodo-(N-etil))aminobenzoat. C11H14NO2I MS 320 (M+H)+.
Dio C: Proizvod iz dijela B (0.32 g, 1.0 mmol) je rastopljen u dioksanu, a zatim je polagano dodan cijanurični klorid (0.18 g, 1.0 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijavana 4 sata uz refluks, miješana na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata, a zatim izlivena u vodu i ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je osušen s magnezij-sulfatom, filtriran i koncentriran in vacuo. Sirova tvar je kromatografirana na silikagelu koristeći kao otapalo 10%-tni etil-acetat u heksanu, kako bi se dobio N-[2-jodo-4-etilkarbonat-N-etil-4-6-dikloro-1,3,5-triazin-2-amin.
C14H13N4O2Cl2I MS 467 (M+H)+.
Dio D: Proizvod iz dijela C (0.26 g, 0.6 mmol) je rastpljen u 20 ml metilen-klorida i dobivena smjesa je ohlađena na -20 stupnjeva. Metil-magnezij-bromid (3 M u eteru, 0.9 ml, 0.33 g, 3.0 mmol, 5 ek.) je polagano dodavan smjesi. Reakcijska smjesa je ugrijana na sobnu temperaturu i miješana 4 sata, a zatim je izlivena u vodu i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahiran s metilen-kloridom, a organski slojevi su kombinirani, osušeni s magnezij-sulfatom, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Sirova tvar je kromatografirana na silikagelu koristeći kao otapalo 30%-tni etil-acetat u heksanu, kako bi se dobio naslovljeni spoj. C15H18N4OICl MS 453 (M+H)+.
Primjer 31
N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-N-alil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin
mp 109-112ºC. Element. analiza za C21H27N4IO HCL: Izrač. C: 48.99, H: 5.48, N: 10.88, I: 24.65, Cl: 6.89. Nađeno: C: 48.81, H: 5.43, N: 10.59, I: 24.67, Cl: 6.86.
Primjer 32
N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-kloro-6-metil-2-pirimidinamin
Sirovi gvanidin (39.5 mmol), dobiven tretiranjem odgovarajuće gvanidinske soli s K2CO3, 15 ml (118 mmol) etil-acetoacetata i 2.0 g, (14.47 mmol) K2CO3 su zagrijavani uz refluks, u 120 ml čistog etanola, tijekom 100 sati. Otapalo je zatim stripirano in vacuo, a ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći kao eluens 40%-tni EtOAc u heksanu, kako bi se dobilo 4 g proizvoda u 27%-iscrpka, u tri faze.
4-hidroksipirimidin, dobiven u gore opisanoj reakciji (2.47 g, 6.69 mmol), je rastopljen u 20 ml POCl3, a smjesa je zatim miješana 4 sata na temperaturi od 25ºC. Reakcijska smjesa je izlivena na led, miješana 30 minuta i ekstrahirana sa 100 ml EtOAc. Ekstrakti EtOAc su oprani s otopinom soli, osušeni i striprani in vacuo. Ostatk je kromatografiran na silikagelu koristeći 20%-tni EtOAc u heksanu, kako bi se dobilo 1.64 g odgovarajućeg 4-kloropirimidina (63% iscrpka).
1.6 g (4.13 mmol) 4-kloropirimidina, dobivenog u gore opisanoj reakciji, i 0.33 g (8.25 mmol) NaOH (60% u ulju) u 10 ml suhog DMF, su miješani 15 minuta na temperaturi od 25ºC. Zatim je dodano 0.7 ml (8.75 mmol) EtI, a dobivena smjesa je miješana 2 sata na 0ºC i 16 sati na 25ºC. Smjesa je zatim razdijeljana sa 100 ml EtOAc i 25 ml vode. EtOAc je opran s vodom (2 x 30 ml), otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 8%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobilo 1.2 g proizvoda u obliku viskozne tekućine (70% iscrpka); element. analiza za C16H19N3ClI: Izrač.: C: 46.23, H: 4.61, N: 10.11, Cl: 8.53, I: 30.53. Nađeno: C: 46.36, H: 4.57, N: 9.89, Cl: 8.79, I: 30.38.
Primjer 33
N-(2-metiltio-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4(S)-(N-metil-2ʹ-pirolidinometoksi)-6-metil-2-pirimidinamin
Gore opisani kloropirimidin, 0.66 g (1.59 mmol, 70 mg (1.76 mmol) NaH (60% u ulju) i 0.19 ml (1.6 mmol) (S)-N-metilprolinola u 10 ml suhog THF, su miješani u atmosferi dušika tijekom 36 sati, na temperaturi od 25ºC, a zatim su 2 sata refluksirani. Smjesa je razdijeljena s 10 ml EtOAc i 20 ml vode. EtOAc je opran s vodom, otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći kao eluens 0.5%-tni NH4OH/5%-tni CH3OH/CH2Cl2, kako bi se dobilo 340 mg proizvoda, koji je zatim preveden u sol klorovodične kiseline tretiranjem s 1M HCl u eteru, mp 101-103ºC (dec). Elem. analiza za C22H31N4IO 2HCl: Izrač.: C 46.57, H: 5.86, N: 9.88, Cl: 12.50. Nađeno: C: 46.69, H: 6.02, N: 9.45, Cl: 12.69.
Primjer 34
N-(2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil)-4-tiomorfolino-6-metil-2-pirimidinamin
580 mg (2.46 mmol) 2-kloro-4-tiomorfolino-6-metilpirimidina, 793 mg (2.7 mmol) 2,6-dibromo-4-izopropilanilina i 216 mg (5.4 mmol) i NaH (60% u ulju) refluksirani su u toluenu tijekom 6 sati i pročišćeni kromatografijom na silikagelu koristeći 25%-tni EtOAc u heksanu (79% iscrpka); mp 194-195ºC. Elem. analiza za C18H22N4Br2S: Izrač.: C 44.46, H: 4.56, N: 11.52, Br: 32.87, S: 6.59. Nađeno: C: 44.67, H: 4.54, N: 11.24, Br: 32.8, S: 6.62.
Primjer 35
N-(2-metiltio-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Proizvod je sintetiziran zamjenom litija za bromin odgovarajuće supstituiranog 2-bromo-4-izopropilanilinopirimidina s nBuLi THF na 0ºC, nakon čega je slijedila reakcija s dimetilsulfidom. Proizvod je pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći kao eluens 8%-tni EtOAc u heksanu, (37% iscrpka); mp 64-66ºC. Elem. analiza za C18H25N3S: Izrač.: C 68.53, H: 7.99, N: 13.32, S: 10.16. Nađeno: C: 68.43, H: 7.94, N: 13.16, S: 10.02.
Primjer 36
N-(2-metiltio-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Sol klorovodične kiseline proizvoda iz primjera 35 dobivena je na uobičajen način; mp 141-142ºC. Elem. analiza za C18H25N3S HCL: Izrač.: C 61.43, H: 7.45, N: 11.94, S: 9.11, Cl: 10.07. Nađeno: C: 61.07, H: 7.40, N: 11.80, S: 9.37, Cl: 9.77.
Primjer 37
N-(2-metilfulfinil-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Sulfid iz primjera 35 (300 mg, 0.95 mmol) je miješan s 300 mg (1.41 mmol) NaIO4 u 6 ml MeOH i 3 ml vode, na temperaturi od 25ºC, tijekom 24 sata. Reakcijska smjesa je razdijeljan sa 100 ml EtOAc i 25 ml vode. Ekstrakti EtOAc su oprani s vodom, otopinom soli, osušeni i stripirani in vacuo. Ostatak je pročišćen kromatogrfijom na silikagelu koristeći kao eluens EtOAc u omjeru 1:1, kako bi se dobilo 220 mg proizvoda, (70% iscrpka); mp 144-146ºC. C18H25N3O5: Izrač.: C: 65.22, H: 7.60, N: 12.68, S: 9.67. Nađeno: C: 65.12, H: 7.63, N: 12.48, S: 9.71.
Primjer 38
N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-tiazolidino-6-metil-2-pirimidinamin
Naslovljeni spoj dobiven je u obliku viskozne tekućine. Element. analiza za C19H25N4IS: izrač.: C 48.72, H: 5.38, N: 11.96, S: 6.84, I: 27.09. Nađeno: C: 48.80, H: 5.36, N: 11.84, S: 6.95, I: 27.05.
Primjer 39
N-(2-jodo-4-metoksimetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Naslovljeni spoj dobiven je u obliku viskozne tekućine.
Element. analiza za C16H20N3IO: izrač.: C: 48.37, H: 5.08, N: 10.58. Nađeno: C: 48.27, H: 5.00, N: 10.07.
Primjer 40
N-(4,6-dimetil-2-pirimidinamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-(1-metiletil)-1,5-benzotiazepin
U smjesu 4 g (15.32 mmol) 2-jodo-4-izopropilamina i 2.53 g (18.4 mmol) 4,6-dimetil-2-merkaptopirimidina u 30 ml DMF, su dodani 4.8 g (34.4 mmol) K2CO3 i 600 mg (9.2 mmol) Cu praha, a zatim je dobivena smjesa zagrijavana 2 sata uz refluks. Nakon hlađenja je dodano 30 ml EtOAc, a krutine su filtrirane. Filtrat je razdijeljen sa 200 ml EtOAc i 50 ml vode. EtOAc sloj je opran s vodom (3 x 60 ml), otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo, kako bi se dobio uljnati ostatak, koji je zatim dalje korišten bez daljnjeg pročišćavanja; MS (m/e) 275 (M+2, 20%); 274 (M+1, 100%).
U smjesu 0.6 g (2.2 mmol) gore navedenog sirovog proizvoda i 8 ml suhog ksilena, je dodano 132 mg (3.3 mmol) NaH (60% u ulju). Dobivena smjesa je zagrijavana je 5 sati uz refluks. Zatim je dodano 0.22 ml (2.2 mmol) 1,3-dibromopropana i reakcijska smjesa je zagrijavana još 2 sata. Zatim je dodano još 60 mg (1.2 mmol) NaH (60% u ulju) i smjesa je zagrijavana još 3 sata. Nakon hlađenja, krutine su filtrirane, otapalo je uklonjeno in vacuo, a filtrat je kromatografiran na silikagelu koristeći koristeći 8%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobilo 220 mg proizvoda (32% iscrpka). MS visoke rezol.: izrač. 314.169095; izmjeren: 314.168333. Iz dobivenog proizvoda pripravljena je sol klorovodične kiseline tretiranjem s 1M HCl u eteru, mp 157-159ºC.
Primjer 41
N-(2-metilsulfonil-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Sulfoksid iz primjera 37 (100 mg, 0.3 mmol) je miješan tijekom 16 sati u 4 ml CH2Cl2 i 8 ml vode s 20 mg (0.09 mmol) benziltrietilamonij-kloridom i 94.5 mg (0.6 mmol) KMnO4 na temperaturi od 25ºC. Smjesa je razdijeljena sa 60 ml EtOAc i 40 ml vode. EtOAc je opran s vodom, otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći 25%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobilo 85 mg proizvoda (81% iscrpka); mp 174-175.3ºC. Elem. analiza za C18H25N3O2S: teor. C: 62.22, H: 7.25, N: 12.09, S: 9.23. Nađeno: C: 62.13, H: 7.28, N: 11.93, S: 9.12.
Primjer 42
N-(2-etiltio-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Naslovljeni spoj je pripravljen na isti način kao i proizvod iz primjera 36, mp 128-130ºC. Elem. analiza za C19H27N3S HCl: Teor. C: 62.36, H: 7.71, N: 11.48, S: 8.76, Cl: 9.69. Nađeno: C: 62.62, H: 7.75, N: 11.43, S: 8.59, Cl: 9.58
Primjer 43
N-(2-etiltio-4-metoksiiminoetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Naslovljeni spoj je pripravljen na isti način kao i proizvod iz primjera 44, mp 77-78ºC. Elem. analiza za C19H26N4OS: teor. C: 63.66, H: 7.31, N: 15.63, S: 8.95.
Primjer 44
N(-2-metiltio-4-metoksiiminoetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-piridinamin
U 4 g (29.6 mmol) 4ʹ-aminoacetofenona u 20 ml CH2Cl2 i 50 ml vode, koja je sadržavala 3.6 g (42 mmol) NaHCO3, dodano je 9.0 g (35.4 mmol) I2. Smjesa je miješana 20 sati na temperaturi od 25ºC. Zatim je dodano 20 ml zasićenog vodenog Na2SO3 i smjesa je miješana još 10 minuta. Nakon toga je razdijeljena sa 120 ml EtOAc i 10 ml vode. Eksatrakt EtOAc je opran s otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo, a ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći kao eluens 25%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobilo 6.1 g proizvoda (79% iscrpka).
Smjesi 3.05 g (11.69 mmol) 4ʹ-amino-3ʹ-jodoacetofenona u smjesi 40 ml etanola i 10 ml 3M NaOH, dodano je 2.10 g (25.20 in mmol) metoksiamina-klorovodika i smjesa je zagrijavana 2 sata uz refluks. Etanol je uklonjen in vacuo, ostatak je razdijeljen sa 100 ml EtOAc i 30 ml vode a EtOAc je opran s vodom, otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 20%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobilo 2.8 g proizvoda (83% iscrpka).
1.5 g gore navedenog proizvoda udvostručeno je s 4,6-dimetil-2-merkaptopirimidinom kao što je gore opisano, kako bi se dobio odogovarajući proizvod u 70% iscrpka, nakon kromatgrafskog proćišćavanja.
Tako dobiveni proizvod, 1.1 g (3.64 mmol) je tretiran sa 190 mg (4.73 mmol) NaH (60% u ulju) u 7 ml suhog ksilena, tijekom 5.5 sati uz refluks. Reakcijska smjesa je razdijeljena sa 100 ml EtOAc i 20 ml vode, a EtOAc je opran s vodom, otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći 25%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobilo 900 mg proizvoda (82 % iscrpka).
Gornji proizvod, 900 mg (2.98 mmol) je tretiran sa 470 mg (3.4 mmol) K2CO3 i 0.22 ml (3.54 mmol) CH3I, tijekom 4 sata na temperaturi od 25ºC. Zatim je razdijeljen sa 100 ml EtOAc i 20 ml vode, EtOAc je opran s otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
Dobiveni proizvod 940 mg (2.97 mmol) je tretiran sa 160 mg (0.4 mmol) NaH (60% u ulju) u 7 ml suhog DMF, tijekom 20 minuta na temperaturi od 25ºC. Zatim je dodano 30.32 ml (4.0 mmol) EtI. Smjesa je miješana 16 sati na temperaturi od 25ºC, a zatim je razdijeljen sa 100 ml EtOAc i 20 ml vode, EtOAc je opran s vodom i otopinom soli, stripiran in vacuo, a ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći 20%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobilo 600 mg proizvoda (58 % iscrpka); mp 106-108ºC. Elem. analiza za C18H24N4OS: teor. C: 62.76, H: 7.02, N: 16.27, S: 9.31: Nađeno: C: 62.75, H: 7.03, N: 16.12, S: 9.45.
Primjer 45
N-(2-metilsulfonil-4-metoksiiminoetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Sulfid koji je dobiven u gore opisanoj reakciji (0.3 g, 0.87 mmol) je rastopljen u 10 ml CH2Cl2, a zatim je dodano 0.53 g (2.61 mmol) m-kloroperbenzoične kiseline (mCPBA 85%). Smjesa je miješana 16 minuta na 25ºC. Reakcijska smjesa je ugašena s Na2SO3 i razdijeljena sa 40 ml CH2Cl2 i 30 ml 5%-tnog NaHCO3. Organski sloj je osušen, stripiran in vacuo, a ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 40%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobilo 430 mg proizvoda u 40% iscrpka, mp 151-154ºC. Elem. analiza za C18H24N4O3S: teor. C: 57.43, H: 6.43, N: 14.88, S: 8.52. Nađeno: C: 57.24, H: 6.40, N: 14.18, S: 8.60.
Primjer 46
N-(4-bromo-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
2-jodo-bromoanilin je udvostručen s 4.6 dimetil-2-merkaptopirimidinom u 93 % iscrpka. 1 g proizvoda (3.22 mmol) je rastopljen u 10 ml metanola, a zatim je dodano 4 ml (4 mmol) 1M HCl u eteru. Smjesa je miješana 2 sata na 25ºC, otapalo je stripirano in vacuo, a ostatak je razdijeljen sa 150 ml smjese EtOAc i CH2Cl2 i 80 ml zasićenog NaHCO3 u omjeru 1:1. Organski sloj je osušen i stripiran in vacuo, kako bi se dobilo 900 mg disulfida, koji je rastopljen u 10 ml čistog etanola i ohlađen na 0ºC. Toj otopini je dodano 110 mg (2.92 mmol) NaBH4. Smjesa je zagrijana na 25ºC i miješana tijekom 20 minuta prije dodavanja 0.36 ml (5.76 mmol) CH3I. Zatim je miješana još 2 sata na 25ºC. Otapalo je stripirano in vacuo, a ostatak je razdijeljen sa 100 ml EtOAc i 30 ml zasićenog NaHCO3. EtOAc je opran s otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatgrafiran na silikagelu koristeći 20%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobilo 840 mg proizvoda u 80% iscrpka u dvije faze. MS (m/e): 326 (M+3, 100%); 324 (M+1, 93%).
Dobiveni proizvod je etiliran u gore opisanim uvjetima u 90% iscrpka, mp 91-93ºC. Elem. analiza za C15H18BrN3S: teor. C: 51.15, H: 5.15, N: 11.93, Br: 22.68, S: 9.10. Nađeno: C: 51.25, H: 5.15, N: 11.89, Br: 22.42, S: 9.22.
Primjer 47
N-(4-etil-2-metiltiofenil)-N-(1-metiletil)-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Naslovljeni spoj je pripravljen na sličan način kao i proizvod iz primjera 46; mp 85-87ºC. Elem. analiza za C18H25N3S: teor. C: 68.53, H: 7.99, N: 13.23, S: 10.16. Nađeno: C: 68.56, H: 8.08, N: 13.24, S: 10.27.
Primjer 48
N-(4-etil-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Naslovljeni spoj je pripravljen na sličan način kao i proizvod iz primjera 46; mp 140-141ºC. Elem. analiza za C17H23N3S HCl: teor. C: 60.43, H: 7.16, N: 12.44, S: 9.49, Cl: 10.49. Nađeno: C: 60.42, H: 6.89, N: 12.36, S: 9.61, Cl: 10.63.
Primjer 49
N-(2-metiltio-4-(N-acetil-N-metilamino)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Naslovljeni spoj pripravljen je na sličan način kao i proizvod iz primjera 46; mp 158-160ºC. Elem. analiza za C18H26N4OS: teor. C: 62.76, H: 7.02, N: 16.26, S: 9.31. Nađeno: C: 62.67, H: 7.07, N: 16.24 i S: 9.56.
Primjer 50
N-(4-karboetoksi-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Naslovljeni spoj pripravljen je na sličan način kao i proizvod iz primjera 46; mp 99-100ºC. Elem. analiza za C18H23N3O2S: teor. C: 62.58, H: 6.71, N: 12.16, S: 9.28. Nađeno: C: 62.83, H: 6.78, N: 12.08 i S: 9.44.
Primjer 51
N-(4-metoksi-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Smjesa 352 mg (1 mmol) 4-bromo-2-metilmerkaptoanilinopirimidina, 14.3 mg (0.1 mmol) CuBr i 0.5 ml (2.5 mmol) MeONa, masenog udjela 25% u MeOH, je zagrijvana uz refluks u 5 ml suhog DMF 1.5 sat. Reakcijska smjesa je razdijeljena sa 100 ml EtOAc u 30 ml vode. EtOAc sloj je opran s vodom (2 x 30 ml), otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatgrafiran na silikagelu koristeći 20%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobilo 210 mg proizvoda (69% iscrpka); mp 128-130ºC. Elem. analiza za C16H21N3OS 1/4 H2O: teor. C: 62.41, H: 7.07, N: 13.64, S: 10.41. Nađeno: C: 62.02, H: 6.97, N: 13.26, S: 10.47.
Primjer 52
N-(4-cijano-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Naslovljeni spoj pripravljen je na sličan način kao i proizvod iz primjera 51; mp 112-113ºC. Elem. analiza za C16H18N4S: teor. C: 64.40, H: 6.08, N: 18.78, S: 10.74 Nađeno: C: 64.28, H: 6.16, N: 18.58 i S: 11.08.
Primjer 53
N-(4-acetil-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Smjesi 0.5 g (1.68 mmol) nitrila iz primjera 52 u 10 ml suhog C6H6 dodano je 1.1 ml (3.3 mmol) 3M otopine CH3MgI u eteru i smjesa je miješana 2 sata na temperaturi od 25ºC i još 1 sat uz refluks. Reakcija je ugašena s vodom i 10%-tnim HCl i miješana 20 minuta prije dodavanja 1M NaOH, dok smjesa nije postala alkalna. Smjesa je zatim ekstrahirana sa 100 ml EtOAc. Organski sloj je opran s vodom i otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 20%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobilo 370 mg proizvoda 70% iscrpka; mp 125-126ºC. Elem. analiza za C17H21N3OS: teor. C: 64.73, H: 6.71, N: 13.32, S: 10.16 Nađeno: C: 64.53, H: 6.73, N: 13.08 i S: 10.19.
Primjer 54
N-(4-propionil-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Naslovljeni spoj je pripravljen na sličan način kao i proizvod iz primjera 53; mp 139-141ºC. Elem. analiza za C18H23N3OS: teor. C: 65.62, H: 7.04, N: 12.75, S: 9.73. Nađeno: C: 65.33, H: 7.19, N: 12.51, S: 9.62.
Primjer 55
N-(4-(1-metoksietil)-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Smjesi 1.05 g (3.3 mmol) ketona iz primjera 53 u 20 ml čistog etanola ohlađenog na 0ºC, dodano je 127 mg (3.33 mmol) NaBH4. Smjesa je zatim zagrijavana do 25ºC i miješana 16 sati. Otapalo je stripirano in vacuo, a ostatak je razrijeđen sa 100 ml EtOAc i 30 ml 0.3M NaOH. EtOAc je opran s vodom, otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći EtOAc u heksanu u omjeru 2:1, kako bi se dobio 1 g proizvoda; mp 46-49ºC. Dobiveni alkohol, 0.72 g (2.27 mmol) tretiran je sa 108.09 mg (2.7 mmol) NaH (60% u ulju) u 5 ml suhog DMF na 25ºC, tijekom 20 minuta, a zatim je dodano 0.3 ml (4.8 mmol) CH3I. Smjesa je miješana 20 sati, a zatim je dodano još 60 mg (1.5 mmol) NaH (60%), kao i 0.1 ml CH3I i smjesa je miješana još 16 sati. Zatim je razdijeljena sa 100 ml EtOAc i 30 ml vode. EtOAc je opran s vodom (2 x 30 ml) i otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 20% EtOAc u heksanu, kako bi se dobilo 600 mg proizvoda u obliku viskozne tekućine. Tretiranjem s 1M CHI u eteru dobivena je sol klorovodične kiseline, mp 120-122ºC.
Primjer 56
N-(4-(N-metilamino)-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Otopina 0.2 g (0.58 mmol) 4-N-acetil-N-metil-2-metilmerkaptoanilinopirimidina u 10 ml etanola i 2 ml vode s 272 mg (5 mmol) KOH, refluksirana je 4 sata. Dodano je još 200 mg KOH i smjesa je zagrijavana još 3 sata. Etanol je stripiran in vacuo, a ostatak je razdijeljen sa 100 ml EtOAc i 30 ml vode. Ekstrakt EtOAc je opran s otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatgrafiran na silikagelu koristeći EtOAc u heksanu u omjeru 1:1, kako bi se dobilo 140 mg proizvoda u 80% iscrpka, mp 141-142ºC. Elem. analiza za C16H22N4S: teor. C: 63.54, H: 7.33, N: 18.52, S: 10.60. Nađeno: C: 63.63, H: 7.41, N: 18.55, S: 10.80.
Primjer 57
N-(4-(N,n-dimetilamino)-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Smjesi 0.36 g (1.2 mmol) 4-N-metil-2-metilmerkaptoanilinopirimidina u 4 ml suhog DMF dodano je 60 mg (1.5 mmol) NaH (60% u ulju), a smjesa je zatim miješana 20 minuta prije dodavanja 0.1 ml (0.67 mmol) CH3I, nakon čega je miješanje nastavljeno još 16 sati na 25ºC. Smjesa je zatim razdijeljena sa 100 ml EtOAc i 20 ml vode. Ekstrakt EtOAc je opran s vodom, otopinom soli, osušen i stripiran in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći 20%-tni EtOAc u heksanu kako bi se dobilo 150 mg proizvoda u 40% iscrpka; mp 119-120ºC. Elem. analiza za C17H24N4S: teor. C: 64.52, N: 17.70, S: 10.13. Nađeno C: 64.55, H: 7.65, N: 17.50, S: 10.31.
Primjer 58
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-formil-6-metil-2-pirimidinamin
Proizvod iz primjera 23 (453 mg, 1.2 mmol) i manganov dioksid (1.7 g, 20 mmol) su tri dana zagrijavani uz refluks u 25 ml diklorometana. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentriran in vacuo kako bi se dobilo svjetlo žuto ulje. Ulje je pročišćeno kromatografijom na silikagelu koristeći 10%-tni etil-acetat u heksanu kako bi se dobilo 112 mg bijele krutine. CI-HRMS: izrač. 362.0868 (M+H), nađeno: 362.0864.
Primjer 59
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-hidroksietoksimetil-6-metil-2-pirimidinamin
Spoj XLVΙΙ iz Sheme 12 (0.41 g, 0.92 mmol) i natrij-borohidrid (76 mg, 2 mmol) u 10 ml etanola su miješani 21 sat na sobnoj temperaturi. Reakcijskoj smjesi je dodano 1.0 N klorovodične kiseline, miješana je 10 minuta, a zatim je dodano 1N natrij-hidroksida i smjesa je zatim ekstrahirana s diklorometanom. Kombinirani ekstrakti su osušeni s magnezij-sulfatom i stripirani in vacuo, kako bi se dobilo bistro ulje, koje je kromatografirano na silikagelu koristeći 30%-tni etil-acetat u heksanu, kako bi se dobilo 345 mg proizvoda (92% iscrpka). CI-HRMS: izrač.: 408.1287 (M+H), nađeno: 408.1284.
Primjer 60
N-(2-bromo-6-hidroksi-4-metoksifenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-piridimidinamin
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin (214 mg, 0.58 mmol) u 15 ml diklorometana, u atmosferi dušika, ohlađeno je u kupelji suhog leda i acetona, a zatim je polagano dodavan boron-tribromid 1.0 M u diklorometanu, 0.58 ml). Reakcijska smjesa se polagano grijala na sobnu temperaturu, a zatim miješana preko noći. Nakon gašenja reakcije s vodom, vodenom sloju je dodan zasićeni natrij-hidrogenkarbonat, a zatim je ekstrahiran s diklorometanom. Kombinirani ekstrakti su osušeni s magnezij-sulfatom i koncentrirani in vacuo kako bi se dobila smeđa krutina. Krutina je rekristlizirana iz etil-acetata u heksanu kako bi se dobilo 58 mg proizvoda; mp 157-160ºC. Anal. izrač.: %C: 51.15, %H: 5.15, %N: 11.93, %Br: 22.69. Nađeno: %C: 51.02, %H: 5.10, %N: 11.83, %Br: 22.52.
Primjer 61
N-(3-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Dio A (sinteza 3-bromo-4,6-dimetoksianilina): Smjesi 2,4-dimetoksianilina (5.0 g, 33 mmol) i kalij-karbonata (10.4 g, 75 mmol) u 30 ml kloroforma, polagano je dodavan bromin (5.27 g, 33 mmol) u 20 ml kloroforma. Nakon dvosatnog miješanja, reakcijska smjesa je tri puta oprana s vodom, osu šena s magnezij-sulfatu i koncentrirana in vacuo kako bi se dobila tamna krutina. Ona je zatim pročišćena kromatografijom na silikagelu koristeći 20%-tni etil-acetat u heksanu, kako bi se dobilo 1.77 g proizvoda u obliku smeđe krutine (23% iscrpka).
Dio B: Naslovljeni spoj pripravljen je prema postupku opisanom u primjeru 1, dio B-C i supstitucijom anilina iz gore opisanog dijela A.
Primjer 62
N(-2,3-dibromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Dio A (sinteza 2,3-dibromo-4,6-dimetoksianilina): 2,4-dimetoksianilin, 1 ek. benziltrimetilamonij-tetrabrominda i 2 ek. kalcij-karbonata su miješani 1 sat na sobnoj temperaturi u otopini metanola u diklorometanu (2:5). Otopina je filtrirana, a filtrat je isparen in vacuo, ostatak je stavljen u vodu i tri puta ekstrahran s diklorometanom. Kombinirani ekstrakti su osušeni s magnezij-sulfatom, filtrirani i ispareni in vacuo, kako bi se dobilo smeđe ulje, koje je pročišćeno na silikagelu koristeći 20%-tni etil-acetat u heksanu. (Rf=0.2).
Dio B: Prema postupku opisanom u primjeru 1, dijelovi B-C i supstitucijom anilina iz gore opisanog dijela A, dobiven je naslovljeni spoj.
Primjer 63
N-(2,6-dibromo-4-(etoksi)fenil-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Dio A: 2,6-dibromo-4-etoksi-anilin je sintetiziran koristeći se istim postupkom bromiranja kao za 4-etoksi-anilin, koji su opisali Kajigaeshi i sur. u Bull. Chem. Soc. Jap. 61:597-599 (1988). Anilin, 1 ek. benziltriemtilamonij-tribromida i 2 ek. kalcij-karbonata su miješani 1 sat na sobnoj temperaturi u otopini MeOH:CH2Cl2 (2:5). Krutine su sakupljene, filtrat je isparen in vacuo, a ostatak je stavljen u H2O i tri puta ekstrahiran s CH2Cl2. Kombinirani ekstrakti su osušeni s MgSO4, filtrirani i ispareni in vacuo kako bi se dobilo smeđe ulje, koje je pročišćeno na silikagelu koristeći 10%-tni EtOAc u heksanu.
Dio B: Prema postupku iz primjera 1, dijelovi B-C i supstitucijom anilina iz gore opisanog dijela A, dobiven je naslovljeni spoj.
Primjer 64
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-4,6-dimetil-7-azaindol
Dio A: Otopina 42.80 g (0.2 mola) kalijeve soli formil-sukcinonitrila (K. Gewald, Z. Chem., 1:349 (1961) i 29.20 (0.2 mola) 2-bromo-4-izopropilanilina u smjesi 50 ml ledene octene kiseline i 120 ml metanola je 2 sata refluksirana (u atmosferi dušika). Iz smjese je uklonjena većina octene kiseline i etanola, a ostatak je apsorbiran s etil-acetatom. Otopina je zatim oprana s 20%-tnom otopinom natrij-hidrogenkarbonata, osušena s bezvodnim natrij-sulfatom i isparena kako bi se dobio taman, uljnati ostatak, koji je kromatografiran na silikagelu koristeći heksan-etil-acetat u omjeru 80:20, kako bi se dobilo 24.23 g (40%) N-(2-bromo-4-izopropilfenil)-aminometilen-sukcinonitrila. Maseni spektar: (m+NH4)+ = 321.0; izrač.: 321.0
Dio B: U otopinu 10 ml 1M kalij-terc-butoksida u tetrahidrofuranu i 10 ml etanola dodano je 1.11 g (3.65 mmol) N-(2-bromo-4-izopropil-fenil)-aminometilen-sukcinonitrila (Dio A). Smjesa je isparena. Ostatak je apsorbiran s etil-acetatom i opran s 1N klorovodične kiseline, 10%-tnom otopinom natrij-hidrogenkarbonata i otopinom soli i na kraju je isparen kako bi se dobio tamni ostatak. Ostatak je rastopljen u diklorometanu, dodano je 20 g silikagela i smjesa je zatim isparena. Dobivena smjesa stavljena je na vrh kromatgrafske kolone sa 150 g silikagela u heksanu. Kolona je redom eluirana s 10, 15, 20, 25 i 30%-tnim etil-acetatom u heksanu, kako bi se dobilo 0.65 g (59% iscrpka) 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-2-amino-4-cijano-pirola. Maseni spektar: (m+H)+ = 304.0; izrač.: 304.0. Rf=022 tankoslojnom kromatografijom na silikagelu, eluiranjem s heksanom u etil-acetatu u omjeru 70:30. Proizvod je pripremljen za dio C.
Dio C: Smjesa 18.51 g (0.0609 mola) 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-2-aminoi-4-cijano-pirola, 300 ml etanola, 0.6 ml konc. klorovodične kiseline i 10 ml (9.75 g, 0.0974 mola) 2,4-pentandiona je refluksirana uz miješanje, u atmosferi dušika, tijekom 4 sata. Smjesa je zatim ohlađena, a otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je rastopljen u etil-acetatu. Otopina je oprana s 10%-tnom otopinom natrij-hidrogenkarbonata, a zatim s otopinom soli. Otopina je osušena s bezvodnim natrij-sulfatom i isparena kako bi se dobilo 21.76 g tamnog, katranastog ostatka. Ostatak je kromatografiran na silikagelu postupnim razrjeđivanjem s 0, 10, 15, 20, 25 i 30%-tnim etil-acetatom u heksanu. Početni proizvod je 17.6 g (78%) i 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-4,6-dimetil-7- azaindol; mp 105.8ºC. Mas. spektar: (m+H)+ = 368.0749; izrač.: 368.0762 (79Br). Rf = 0.45 tankoslojnom kromatgrafijom na silikagelu s heksanom u etil-acetatu u omjeru 70:30.
Primjer 65
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4,6-dimetil-7-azaindol
Smjesa 4.00 g 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-4,6-dimetil-7-azaindola i 40 ml 65%-tne sumporne kiseline refluksirana je jedan sat. Otopina je ohlađena i izlivena na led. Konc. amonij-hidroksid je dodavan sve dok pH indikator nije pokazao da je smjesa lužnata. Smjesa je ekstrahirana s etil-acetatom. Otopina je rastopljena u heksanu u etil-acetatu u omjeru 60:40 i propuštena kroz kratku kolonu silikagela. Eluat je isparen, a ostatak je kristaliziran iz 20 ml heksana kako bi se dobilo 2,45 g (66% iscrpka) 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4,6-dimetil-7-azaindola. Mas. spektar: (m+H)+ = 343.0818; izrač: 343.0810. Rf = 0.57 na silikagelu s heksanom u etil-acetatu u omjeru 70:30.
Primjer 66
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-6-metil-4-fenil-7-azaindol
Smjesa 737 mg (2.00 mmol) proizvoda iz primjera 64 (dio B), 324 mg (2.00 mmol) benzilacetona i 25 ml ksilena je zagrijavano 2 sata u posudi sa vodenim separatorom. Otapalo je uklonjeno isparivanjem, a ostatak je kromatografiran na silikagelu, postupnim eluiranjem s 0, 5, 10 i 15%-tnim etil-acetatom u heksanu. Dobiveni su i 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-4-metil-6-fenil-7-azaindol i 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-6-metil-4-metil-7-azaindol. Rf vrijednosti su bile 0.38, odnosno 0,28 (na silikagelu s heksanom u etil-acetatu, u omjeru 80:20). Strukture su određene prema NMR podacima decijaniliranih spojeva iz primjera 67.
Primjera 67
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-6-metil-4-fenil-7-azaindol
Smjesa 130 mg (0.302 mmol) i 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-5-metil-4-fenil-7-azaindola (primjer 66) i 10 ml 65%-tne sumporne kiseline su 1 sat refluksirani. Smjesa je izlivena na led. Zatim je dodavan konc. amonij-hidroksid sve dok pH indikator nije pokazao da je smjesa postala alkalna. Smjesa je ekstrahirana s etil-acetatom. Ekstrakt je isparen i kromatografiran na silikagelu koristeći heksan u etil-acetatu u omjeru 70:30. Dobiveno je 112 mg (92% iscrpka) 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-6-metil-4-fenil-7-azaindola. Maseni spektar: (m+H)+ = 405.10; izrač: 405.10. Na isti način je dobiven i 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4-metil-6-fenil-7-azaindol, mp 95.8ºC.
Primjer 68
1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-3-cijano-4,6-dimetil-7-azaindol
Dio A: N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-aminometilensukcinonitril je pripravljen iz 2-bromo-4,6-dimetoksianilna prema postupku opisanom u primjeru 64, dio A. Maseni spektar: (m+H)+ = 322.0; izrač: 322.16. R = 0.19 (silikagel s heksanom u etil-acetatu, u omjeru 60:40).
Dio B: Proizvod iz dijela A je cikliziran prema postupku opisanom u primjeru 64, dio B, kako bi se dobio 1-(2-bromo-4,6-dimetoksi-fenil)-2-amino-4-cijano-pirol (79% iscrpka). Rf = 0.19 (silikagel s heksanom u etil-acetatu, u omjeru 60:40).
Dio C: Proizvod iz dijela B je tretiran s 2,4-pentandionom, kao što je opisano u primjeru 64, dio C, kako bi se dobio 1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-3-cijano-4,6-dimetil-7-azaindol (92% iscrpka). Maseni spektar: (m+H)+ = 388.0; izrač: 388.0. Rf = 0.44 (silikagel s heksanom u etil-acetatu, u omjeru 60:40).
Primjeru 69
1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-4,6-dimetil-7-azaindol
Smjesa 200 mg 1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-3-cijano-4,6-dimetil-7-azaindola u 10 ml 65%-tne sumporne kiseline je refluksirana 1 sat. Smjesa je zatim obrađena kao što je opisano u primjeru 65, kako bi se dobilo 185 mg sirovog proizvoda. 40 mg je pročišćeno preparativnom tekućom kromatgrafijom na koloni nitrila, koristeći 1-klorbutan-acetonitril u omjeru 95:5, kako bi se dobilo 11 mg 1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-4,6-dimetil-7-azaindola. Maseni spektar (m+H)+ = 360.0; izrač: 361.1.
Primjer 70
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-6-kloro-3-cijano-4-metil-7-azaindol
Dio A: Otopina 3.04 g proizvoda iz primjera 64 (dio B), 1.9 ml (1.94 g, 14.9 mmol) etil-acetoacetata i 0.1 ml konc. klorovodične kiseline u 30 ml etanola refluksiranoj 16 sati. Tijekom hlađenja stvorio se precipitat koji je zatim uklonjen filtracijom, kako bi se dobilo 1.68 g kristala 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4-metil-7-azaindol-6-ona, mp 202.4ºC. Tankoslojna kromatografija (TLC) na silikagelu s heksanom u etil-acetatu, u omjeru 70:30, pokazala je jednu mrlju, Rf = 0.29. Maseni spektar (m+H)+ = 370.5; izrač.: 370.05 (79Br).
Dio B: Smjesa 185 mg 7-azaindol-6-ona (dio A) i 50 ml fosfornog oksiklorida je zagrijavana u autoklavu 10 sati na 180ºC. Suvišak fosfornog oksiklorida je uklonjen destilacijom uz sniženi tlak. Sloj etil-acetata je odvojen i opran s 10%-tnom otopinom natrij-hidrogenkarbonata a zatim sa solnom otopinom. Otopina je osušena (Na2SO4) i isparana. TLC ostatka na silikagelu s heksanom u etil-acetatu, u omjeru 70:30 dobiven je uglavnom novi proizvod, Rf = 0.52, a s manjim mrljama, Rf 0.45 i 0.29. Kromatografijom na silikagelu s 5, 10, 15 i 20%-tnim etil-acetatom u heksanu dobiveno je 109 mg Rf 0.52 proizvoda; mp 123.8 ºC. Dobiveni proizvod bio je 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-6-kloro-3-cijano-4-metil-7-azaindol.
Primjer 71
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-6-kloro-4-metil-7-azaindol
Smjesa 52 mg 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-6-kloro-3-cijano-4-metil-7-azaindola i 10 ml 65%-tne sumporne kiseline refluksirana je 1 sat. Ohlađena otopina izlivena je na led, a zatim je dodano 17 ml koncentriranog amonij-hidroksida. Alkalna smjesa je ekstrahirana s etil-acetatom. Ekstrakt je opran s otopinom soli, osušen (Na2SO4) i isparen. TLC ostatka na silikagelu s heksanom u etil-acetatu, u omjeru 70:30, dobivena je glavna nova mrlja, Rf = 0.58, s tragom nepromijenjene početne tvari (Rf = 0.52). Sirovi proizvod je pročišćen preparativnom TLC, kako bi se dobilo 39 mg nekristalnog proizvoda, koji je stajanjem polagano kristalizirano. Maseni spektar. (m+H)+ = 363.0247; izrač.: 363.0264 (79Br, 35Cl).
Primjer 72
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-6-metil-7-azaindol
Otopini 1.085 g (5.07 mmol) proizvoda iz primjera 64 (dio B) i 0.80 ml (0.797 g, 6.03 mmol) acetoacetaldehid-dimetil-acetala u 20 ml etanola dodano je 0.10 ml koncentrirane klorovodične kiseline. Smjesa je refluksirana 16 sati, zatim je ohlađena i isparena kako bi se dobilo tamno, gusto ulje. TLC na silikagelu s heksanom u etil-acetatu u omjeru 70:30, pokazala je dvije galvne mrlje na Rf 0.47 i 0.41. Ulje je rastopljeno u etil-acetatu, a zatim je dodano 20 ml silikagela, i smjesa je isparena. Praškasti ostatak je stavljen na vrh kolone od 60 ml silikagela u heksanu. Kolona je postupno eluirana s 0, 5, 10, 15, 20 i 25%-tnim etil-acetatom u heksanu. Prvi eluat bio je 0.32 g željeznog 1-(2-bromo-4-izopropil-fenil)-3-cijano-6-metil-7-azaindola, Rf 0.47. Taj proizvod može se kristalizirati iz heksana kako bi se dobilo 176 mg kristala; mp 170.0ºC. Maseni spektar (m+H)+= 354.0595; izrač. 354.0606.
Primjer 73
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-6-metil-7-azaindol
Proizvod iz primjera 72 tretiran je sa 65% sumporne kiseline kao što je opisano u primjeru 65 kako bi se dobio željeni proizvod u obliku viskoznog ulja. TLC na silikagelu s heksanom u etil-acetatu, u omjeru 70:30 dobiven je Rf = 0.57. Maseni spektar (m+H)+ = 329.0641; izrač.: 329.0653 (79Br).
Primjer 74
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4-kloro-3-cijano-6-metil-7-azaindol
Dio A: Otopina 1.24 g 1-(2-bromo-4-izopropil-fenil)-3-cijano-6-metil-7-azaindol (primjer 72) i 1.42 g 85%-tne 3-kloroperoksibenzoične kiseline u 20 ml kloroforma refluksirano je 6 sati. Smjesa je ohlađena i oprana 10%-tnom otopinom natrij-hidrogenkarbonata, a zatim s otopinom soli. Otopina je osušena (Na2SO4) i isparena kako bi se dobio ostatak. TLC na silikagelu s diklorometanom u metanolu. u omjeru 95:5, pokazala je glavnu mrlju na Rf 0.88 i glavnu mrlju na Rf 0.34. Dobiveni proizvod je pročišćen kromatgrafijom na silikagelu s diklorometanom, a zatim s 1%-tnim metanolom na diklorometanu, kako bi se dobio trag nepromijenjenog 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-6-metil-7-azaindola (Rf 0.88) i 0.92 g 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-6-metil-7-azaindol-8-oksida (Rf 0.34); mp 179.2ºC. Maseni spektar (m+H)+ = 370.0559; izrač.: 370.0555 (79Br).
Dio B: Smjesa 370 mg 7-oksida (dio A) i 5 ml fosfornog oksiklorida je 2 sata refluksirana. Otopina je ohlađena, izlivena na led i miješana dok se većina fosfornog oksiklorida nije hidrolizirala. Smjesi je dodan koncentrirani amonij-hidroksid, a zatim je ekstrahirana s etil-acetatom. Ekstrakt je osušen (Na2SO4) i isparen kako bi se dobio viskozni ostatak. TLC na silikagelu s diklorometanom u metanolu u omjeru 95:5 pokazala je glavnu mrlju na Rf = 0.79. Proizvod je pročišćen preparativnom TLC na silikagelu s heksanom u etil-acetatu u omjeru 70:30, kako bi se dobili kristali. Rekristalizacijom iz heksana dobiveno je 158 mg 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4-kloro-3-cijano-6-metil-7-azaindola; mp 123.3ºC. Maseni spektar (m+H)+ = 388.0197; izrač.: 388.0216 (79Br, 35Cl).
Primjer 75
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4-kloro-6-metil-7-azaindol
Smjesa 190 mg 3-cijano-7-azaindola (primjer 71) i 5 ml 65%-tne sumporne kiseline je 30 minuta refluksirana. Otopina je zatim izlivena na led i ekstrahirana s etil-acetatom. Ekstrakti su oprani s otopinom soli, osušeni (Na2SO4) i ispareni, kako bi se dobio ostatak. TLC ostatka na silikagelu s heksanom u etil-acetatu, u omjeru 60:40, pokazala je glavnu mrlju na Rf = 0.67. Ostatak je pročišćen preparativnom TLC kako bi se dobilo 130 mg viskoznog ulja, tj. 1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4-kloro-6-metil-7-azaindol. Maseni spektar (m+H)+ = 363.0264; izrač.: 363.0264 (79Br, 35Cl).
Primjer 76
N-[2-bromo-6-metoksi-piridin-3-il]-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
Dio A: U smjesu 3.18 g (25.6 mmol) komercijalno dostupnog 5-amino-2-metoksipiridina u otopini metilen-klorida (50 ml) i metanola (20 ml) je dodan benziltrimetilamonij-tribromid (10 g, 25.6 mmol) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 24 sata. Otapalo je stripirano, a ostatak je stavljen u vodu i ekstrahiran s etil-acetatom (3 x 100 ml). Organski ekstrakti su osušeni s magnezij-sulfatom, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Sirovi proizvod je kromatografiran na silikagelu koristeći kao otapalo 30%-tni etil-acetat u heksanu, kako bi se dobio 5-amino-2-bromo-6-metoksipiridin. C6H7N2OBrMS 203 (M+H)+.
Dio B: Proizvod iz dijela A je udvostručen do 2-kloro-4,6-dimetilpirimidina (primjer 1, dio A), koristeći NaH (1.2 ek.) u DMF kako bi se dobio N-(2-bromo-6-metoksi-piridin-3-il)-4,6-dimetil-2-pirimidinamin. C12H13N4OBr 309 (M+H)+.
Dio C: Proizvod iz dijela B je alkiliran na isti način opisan u primjeru 4, dio C, kako bi se dobio naslovljeni spoj. C14H17N4OBrMS 337 (M+H)+.
Primjer 77
N-(3-bromo-5-metil-piridin-2-il)-N-etil-4,6-dimetil-2-piridimidinamin
Dio A: 1.0 g (5.35 mmol) komercijalno dostupnog 2-amino-3-bromo-5-metilpiridina je udvostručen do 2-kloro-4,6-dimetilpirimidina (primjer 1, dio A) koristeći NaH (1.2 ek.) u DMF kako bi se dobio N-(3-bromo-5-metil-piridin-2-il)-4,6-dimetil-2-pirimidinamin. C12H13N4Br MS 293 (M+H)+.
Dio B: Proizvod iz dijela A je alkiliran na isti način opisan u primjeru 4, dio C, kako bi se dobio naslovljeni spoj. C14H17N4Br MS 321 (M+H)+.
Primjer 78
N-(6-metoksi-piridin-3-il)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin
U 200 mg N-(2-bromo-6-metoksi-piridin-3-il)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamina u 25 ml DMF dodano je 500 mg K2CO3, 100 mg CuI i 0.4 ml morfolina, a zatim je reakcijska smjesa zagrijavana uz refluks 6 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana i izlivena u vodu i ekstrahirana s etil-acetatom (3 x 50 ml). Ekstrakti su osušeni, a otapalo je uklonjeno. Dobiveni ostatak je kromatografiran na silikagelu koristeći kao otapalo 20%-tni etil-acetat u heksanu (Rf 0.4), kako bi se dobio naslovljeni spoj. C14H18N4O MS 259 (M+H)+.
Primjer 79
N-(2-bromo-6-metoksi-piridin-3-il)-N-etil-4-metil-6-(4-morfolinil)-1,3,5-triazin-2-amin
Dio A: Smjesi 2,4-dikloro-6-metil-s-triazina (dio A, primjer 23, 2.0 g, 12.3 mmol) u 50 ml CH2Cl2, ohlađenog na 0 stupnjeva, dodan je morfolin (1.1 ml, 12.3 mmol). Smjesa je 2 sata miješana i zagrijana na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa je zatim izlivena u vodu, a slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je opran s CH2Cl2 (3 x 50 ml), a organski slojevi su kombinirani i osušeni. Otapalo je stripirano, a sirovi proizvod je kromatgrafiran na silikagelu koristeći kao otapalo 30%-tni etil-acetat u heksanu, kako bi se dobio 2-kloro-4-(N-morfolino)-6-metil-2-triazin. C8H11N4OCI (M+H)+
Dio B: Proizvod iz primjera 76, dio A (0.6 g, 3.0 mmol) i proizvod iz primjera 79, dio A (0.63 g, 3.0 mmol) u dioksanu su miješani na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcijska smjesa je izlivena u vodu i ekstrahirana s etil acetatom (3 x 50 ml). Ekstrakti su osušeni s magnezij sulfatom, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Sirovi proizvod je kromatografiran na silikagelu koristeći kao otapalo 30%-tni etil-acetat u heksanu kako bi se dobio udvostručeni proizvod C14H17N6O2Br MS 381 (M+H)+.
Dio C: Proizvod iz dijela B je alkiliran na isti način opisan u primjeru 5, dio C, kako bi se dobio naslovljeni spoj. C16H21N6O2Br MS 409 (M+H)+.
Primjer 80
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(N-(2-furilmetil)-N-metilamino)karbonil-6-metilpirimidinamin
Natrij-hidrid (60% u ulju, 0.1 g, 2.4 mmol) je opran s heksanom i dvaput dekantiran, suspendiran u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 ml), a zatim je uz miješanje ukapana otopina N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-((2-furilmetil)-amino)karbonil-6-metilpirimidinamina (1.0 g, 2.2 mmol) u bezvodnom DMF (5 ml). Nakon 30 minuta, dodan je jodometan (0.37 g, 2.6 mmol) i reakcijska smjesa je miješana 18 sati. Voda (50 ml) polagano je dodana, a zatim je vodeni sloj tri puta ekstrahiran s kloroformom. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, kako bi se dobilo smeđe ulje. Kromatografijom na koloni (etil-acetat u heksanu, u omjeru 1:2) dobiven je naslovljeni spoj u obliku smeđeg ulja (850 mg, 82% iscrpka, Rf 0.35).
NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.5 (d, 1H, J=9), 7.3 (d, 1H, J=12), 7.25-7.2 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H, J=8.1), 6.8 (s, 1H), 6.3 (d, 1H, J=12), 6.0 (br s, 0.5H), 5.9 (br s, 0.5H), 4.65 (br s, 2H), 4.2 (br s, 1H), 3.75-3.6 (m, 1H), 3.0-2.8 (m, 4H), 2.4 (br s, 3H), 1.40 (d, 6H, J=7), 1.2 )t, 3H, J=8); CI-HRMS: izrač. (C23H27BrN4O2): 471.1396 (M+H); nađeno: 471.1387.
Primjer 81
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-4-((4,4-etilendioksipiperidino)karbonil)-6-metilpirimidinamin
Natrij-hidrid (60% u ulju, 0.12 g, 3 mmol) je opran s heksanom, dvaput dekantiran i suspendiran u bezvodnom THF (5 ml), a zatim je uz miješanje ukapana otopina 4-piperidon-etilen-glikol-ketala (0.43 g, 3 mmol) u bezvodnom THF (5 ml). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks, miješana 30 minuta i ohlađena na ambijentalnu temperaturu. Dodana je otopina metil-2-((2-bromo-4-(1-metiletil)-fenil)etilamino)-6-metil-4-pirimdinkarboksilata (primjer 18) (1.0 g, 2.54 mmol) u bezvodnom THF (10 ml) i reakcijska smjesa je miješana 98 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim izlivena na 1N otopine NaOH (100 ml), miješana i tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, kako bi se dobilo smeđe ulje. Kromatografijom na koloni (kloroform; metanol, 9:1) je dobiven N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil-N-etil-4,4-etilendioksipiperidino)karbonil-6-metilpririmidin amin u obliku narančasto-žutog ulja (360 mg, 52% iscrpka, Rf 0.75): CI-HRMS: izrač (C24H31BrN4O3): 503.16578, nađeno: 503.16571.
Primjer 82
N-(2-bromo-4-(metiletil)fenil-N-etil-4-(4-oksipiperidino)karbonil-6-metilpirimidinamin
Otopina N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-((4,4-etilendioksipiperidino)karbonil)-6-metilpirimidinamin (260 mg) u smjesi 1N HCl otopine (2.5 ml) i THF (2.5 ml) je miješana 20 sati na temperaturi refluksa. Reakcijska smjesa je izlivena na 1N NaOH otopine, tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo, kako bi se dobio naslovljeni spoj u obliku žutog ulja (240 mg, 100% iscrpka, Rf 0.75): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.5 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J=8), 7.1 (d, 1H, J=8), 6.8 (br s, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.75-3.6 (m, 1H), 3.55-3.4 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.6-2.3 (m, 4H), 2.0-1.6 (m, 2H), 1.4-1.15 (m, 12H); CI-HRMS: izrač. (C22H27BrN4O2): 459.1396 (M+H); nađeno: 459.1386.
Primjer 83
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(4-oksopiperidino)metil-6-metilpirimidinamin, sol klorovodične
kiseline
Otopina borana u tetrahidrofuranu (1M, 29 ml, 29 mmol) je ukapana uz miješanje u otopinu N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(4,4-etilendioksi-piperidino)karbonil-6-metilpirimidinamina (1.67 g, 3.3 mmol) u bezvodnom THF (7 ml), u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks i miješana 4 sata, a zatim je ohlađena na ambijentalnu temperaturu. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo; ostatak je tretiran sa suviškom 1H NaOH otopine, tri puta ekstrahiran s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo kako bi se dobilo ulje. Kromatografijom na koloni (etil-acetat) je dobiven N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(4,4-etilendioksi-piperidino)metil-6-metilpirimidinamin u obliku svjetlo smeđeg ulja (860 mg): CI-MS: 489, 491 (M+H).
Ketal je rastopljen u smjesi 33%-tne HCl otopine (10 ml) i THF (5 ml). Dobivena otopina je 65 sati miješana uz refluks, a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Otopini je dodana 1N NaOH otopina. Vodeni sloj je tri puta ekstrahiran s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo kako bi se dobilo ulje. Kromatgrafijom na koloni (etil-acetat u heksanu; 4:1) je dobiven naslovljeni spoj u obliku slobodne baze i u obliku ulja (600 mg, 41% iscrpka); CI-HRMS: izrač. (C22H29BrN4O): 444.1603 (M+H); nađeno: 444.1594.
Gore dobiveno ulje (0.55 g, 1.24 mmol) je rastopljeno u eteru (5 ml) i tretirano s 1N HCl otopine u eteru. Sušenjem in vacuo je dobiven bijeli prah (500 mg, 84% iscrpka): mp 186-188ºC; anal. izrač. (C22H29BrN4O-HCl): C: 54.92; H: 6.24; N: 11.65; Br: 16.64; Cl: 7.39; nađeno: C: 54.62; H: 6.37; N: 11.41; Br: 16.57: Cl: 7.35.
Primjer 84
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil-N-etil-4-(imidazol-1-il)metil-6-metilpirimidinamin
U smjesu N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil-N-etil-4-hidroksimetil-6-metilpirimidinamina (1.67 g, 4.3 mmol), trietilamina (2.5 ml, 17 mmol) i diklorometana (15 ml), na 0ºC, u atmosferi dušika, je ukapan metansulfonil-klorid (0.54 g, 4.7 mmol), a smjesa je zatim 1.5 sat miješana na 0ºC. Zatim je oprana s ledenom otopinom 1N HCl, zasićenom otopinom NaHCO3 i zasićenom otopinom NaCl. Sušenjem otopine metilen-klorida s MgSO4, filtracijom i uklanjanjem otapala in vacuo dobiven je N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metansulfoniloksimetil-6-metilpirimidinamin u obliku bistrog bezbojnog ulja (1.6 g): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.5 (d, 1H, J=1), 7.25-7.1 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 5.05-4.9 (br s, 2H), 4.3-4.1 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 1H), 3.0-2.85 (m, 1H), 2.8-2.6 (br s, 3H), 2.5-2.25 (br m, 3H), 1.3 (d, 6H, J=8), 1.2 (t, 3H, J=8): CI-MS: 442, 444 (M+H).
Natrij-hidridu (60% u ulju, 0.1 g, 2.4 mmol), opran s heksanom i dvaput dekantiranom, suspendiranom u bezvodnom THF (10 ml) je odjednom dodan imidazol (146 mg, 2.14 mmol) i reakcijska smjesa je zagrijavana do temperature refluksa i miješana 2 sata. Otopina sirovog mezilata u bezvodnom THF (10 ml) je ukapana u reakcijsku smjesu, koja je ohlađena na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa je miješana 68 sati, izlivena u vodu i tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo kako bi se dobilo ulje. Kromatgrafijom na koloni (etil-acetat) je dobiven N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-hidroksimetil-6-metilpirimidinamin (130 mg, 8% iscrpka, Rf 0.7) i (2) naslovljeni spoj (600 mg, 59% iscrpka, Rf 0.07): NMR (CDCl3, 300MHz): 7.6-7.4 (m, 2H), 7.2 (dd, 1H, J=7.1), 7.15 (d, 1H, J=8), 7.05 (s, 1H), 7.0-6.8 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.95-4.8 (m, 2H), 3.4.25-4.1 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 1H), 3.0-2.85 (m, 1H), 2.4-2.1 (br m, 3H), 1.3 (d, 6H, J=8), 1.2 (t, 3H, J=8): CI-HRMS: izrač. (C20H24BrN5) 413.1293 (M+H), nađeno: 413.1275.
Primjer 85
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil-N-4-(3-metoksifenil)metoksimetil)-6-metilpirimidinamin
Smjesi N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-hidroksimetil-6-metilpirimidinamina (1.0 g, 2.7 mmol), trietilamina (1.4 ml, 10 mmol) i diklorometana (20 ml) na 0ºC, u atmosferi dušika, je ukapan metansulfonil-klorid (0.34 g, 3.00 mmol). Postupak je isti kao i u primjeru 84, osim što je vrijeme reakcije bilo 15 minuta.
Natrij-hidrid (0.12 g, 3 mmol) i 3-metoksibenzil-alkohol (0.41 g, 3 mmol) su suspendirani u bezvodnom THF (10 ml), kao u primjeru 84. Otopina sirovog mezilata u bezvodnom THF (10 ml) je ukapana u smjesu. Reakcijska smjesa je miješana uz refluks 18 sati, ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u 1N NaOH otopine i tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo kako bi se dobilo ulje. Kromatografijom na koloni (etil-acetat u heksanu; 1:1) dobiven je naslovljeni spoj u obliku viskozne žute tekućine. (800 mg, 60% iscrpka, Rf 0.7): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.5 (s, 1H), 7.3-7.1 (m, 4H), 6.95-6.9 (m, 2H), 6.85 (br d, 1H, J=8), 6.75 (s, 1H), 5.6 (br s, 2H), 4.45-4.3 (m, 2H), 4.25-4.05 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.8-3.6 (m, 1H), 2.9 (septet, 1H, J=7), 2.3 (br s, 3H), 1.3 (d, 6H, J=7), 1.2 (t, 3H, J=7): CI-HRMS: izrač. (C25H30BrN3O2) 484.1599, nađeno: 484.1592.
Primjer 86
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil-N-etil-4-(2-tiazolil)karbonil-6-metilpirimidinamin
U otopinu n-butil-litija u heksanu (2.4 M, 1.34 ml, 3.24 mmol) u bezvodnom THF na temperaturi od -78ºC, u atmosferi dušika, je ukapan 2-bromotiazol (0.49 g, 0.27 ml, 3.0 mmol). Zatim je smjesa miješana 30 minuta na -78ºC. Otopina metil-2-(N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etilamino)-6-metil-4-pirimidinkarboksilata (primjer 18) (1.0 g, 2.5 mmol) u bezvodnom THF (10 ml) je ukapana u reakcijsku smjesu, koja je zatim zagrijana na -60ºC i miješana 4 sata. Dodana je zasićena vodena otopina NaHCO3 i smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu. Nakon tri ekstrakcije s etil-acetatom, dva ispiranja kombiniranih organskih slojeva s vodom, sušena s MgSO4, filtriranja i koncentriranja in vacuo dobiveno je tamno smeđe ulje. Kromatografijom na koloni (etil-acetat u heksanu, u omjeru 1:1) dobiven je naslovljenji spoj, u obliku smeđe krutine (950 mg, 85% iscrpka, Rf 0.43): mp 97-98.5ºC; NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.0 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 4H, J=6), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.6 (br s, 3H), 1.4-1.2 (m, 9H); CI-HRMS izrač: 445.0698 (M+H), nađeno: 445.0699; anal. (C20H21BrN4S): C: 54.05; H: 4.73; N: 12.61; Br: 18.02; S: 7.21; nađeno: C: 53.86; H: 4.66; N: 12.53; Br: 18.20; S: 7.46.
Primjer 87
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(2-imidazolil)karbonil-6-metilpirimidinamin
U otopinu 1-(dimetilaminometil)imidazola (0.63 g, 5 mmol) u bezvodnom dietil-eteru (50 ml), na -78ºC, u atmosferi dušika, je ukapana otopina n-butil-litija u heksanu (2.4 M, 2.1 ml, 5 mmol), i dobivena blijedo žuta suspenzija je miješana 1 sat na -78ºC. Metil-2-(N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etilamino)-6-metil-4-pirimidinkarboksilat (primjer 18) (1.47 g, 5 mmol) je odjednom dodan reakcijskoj smjesi, koja je zagrijavana 23 sata do sobne temperature. 1N HCl otopine je dodavan dok pH vrijednost nije bila jednaka 1 (pH indikator) i reakcijska smjesa je miješana 4 sata. 3N NaOH otopine je dodavano dok smjesa nije postala lužnata (pH = 10, lakmus papir). Smjesa je tri puta ekstrahirana s etil-acetatom, a kombinirani organski ekstrakti su osušeni s MgSO4. Filtracijom i koncentracijom in vacuo dobivena je smeđa uljnata krutina. Kromatografijom na koloni (kloroform:metanol: 9:1) dobiven je naslovljeni spoj u obliku žutog stakla (900 mg, 42% iscrpka Rf 0.43): mp 75-76ºC; NMR (CDCl3, 300 MHz): 12.2-12.1 (m, 1H), 7.7 (d, 1H, J=1), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.3-7.2 (m, 2H), 6.55 (br s, 1H), 4.3 (sekstet, 1H, J=7), 3.8 (sekstet, 1H, J=7), 3.05 (septet, 1H, J=7), 2.65 (br s, 3H), 1.4 (d, 6H, J=7), 1.3 (t, 3H, J=7); CI-HRMS: izrač: 428.1086 (M+H), nađeno: 428.1089; anal. (C20H22BrN5O) C: 56.08, H: 5.18, N: 16.35, Br: 18.66; nađeno: C: 56.20; H: 5.10; N: 15.88; Br: 18.73;
Primjer 88
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(5-indolilkarbonil)-6-metilpirimidinamin
Suspenziji kalij-hidrida (35% u ulju, 0.16 g, 1.4 mmol), opranoj s heksanom i dva puta ocjeđenoj u bezvodnom eteru (5 ml), ohlađenoj na temperaturu ispod 0ºC, u atmosferi dušika, je dodana otopina 5-bromoindola (0.27 g, 1.4 mmol) u bezvodnom eteru. Nakon 30 minuta miješanja, reakcijska smjesa je ohlađena na -78ºC i prebačena kroz kanulu u unaprijed ohlađenu smjesu t-butil-litija (1.7 M u pentanu, 1.6 ml, 2.7 mmol) u suhom eteru (5 ml). Dobivena bijela suspenzija je miješana 30 minuta na -78ºC, a zatim je ukapana otopina metil-2-(N-(2-bromo-4-(1-metiletil)-fenil)-N-etilamino)-6-metil-4-pirimidinkarboksilata (primjer 18) (0.5 g, 1.25 mmol) u bezvodnom eteru (5 ml). Nakon gašenja, kao što je opisano u primjeru 87, reakcijska smjesa je tri puta ekstrahirana s etil-acetatom, nakon čega su kombinirani organski slojevi dva puta oprani sa zasićenom otopinom NaHCO3. Smjesa je osušena s MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo kako bi se dobilo tamno smeđe ulje. Kromatografijom na koloni (etil-acetat:heksan, 1:4) je dobiven naslovljeni spoj u obliku svijetlo smeđe krutine (140 mg, 24% iscrpka, Rf 0.2): mp 77-79ºC; NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 90ºC).: 11.6-11.35 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J=8.1), 7.55 (d, 1H, J=1), 7.4-7.35 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 6.9 (s, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.1-3.7 (m, 2H), 2.95-2.8 (m, 1H), 2.4 (br s, 3H), 1.25-1.1 (m, 9H); anal. (C25H25BrN4O): C: 62.90, H: 5.28; N: 11.74; Br: 16.74; nađeno: C: 63.13, H: 5.60; N: 11.37, Br: 16.80.
Primjer 89
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(4-fluorfenil)karbonil-6-metilpirimidinamin
U suspenziju N,O-dimetilhidroksilamin-klorovodika (1.46 g, 15 mmol) u benzenu (20 ml) na temperaturi od 5-10ºC, u atmosferi dušika, je ukapana otopina trimetil-aluminija u toluenu (2M, 7.5 ml, 15 mmol), a zatim je reakcijska smjesa 1 sat zagrijavana do sobne temperature. Reakcijska smjesa je zatim prebačena u drugu posudu i ukapana u otopinu metil-2-(N-(2-bromo-4-(1-metiletil)-fenil-)-N-etilamino)-6-metil-4-pirimidinkarboksilata (primjer 18) (2.25 g, 5.73 mmol) u benzenu (40 ml). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks i miješana 16 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je izlivena u 5%-tnu otopinu HCl (100 ml), miješana i tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo kako bi se dobilo smeđe ulje. Kromatografijom na koloni (etil-acetat: heksan:: 1:1) dobiven je N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil-N-etil-4-(N-metil-N-metoksikarboksamido)-6-metilpirimidinamin (1.0 g, 41% iscrpka, Rf 0.4): CI-MS: 421, 423 (M+H).
Sirovi amid je rastopljen u bezvodnom THF (10 ml). Otopina 4-flurofenilmagnezij-bromida u eteru (2M, 1.25 ml, 2.5 mmol) je ukapano u smjesu, koja je zatim miješana 22 sata. Reakcija je izlivena na 1N NaOH (50 ml) otopine i na taj način ugašena. Vodena otopina je tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo kako bi se dobilo narančasto-žuto ulje. Kromatografjom na koloni (etil-acetat:heksan::1:9) dobiven je naslovljeni proizvod u obliku žute krutine (700 mg, 65% iscrpka, Rf 0.5): mp 70ºC; NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.3-8.05 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J=1), 7.2-6.75 (m, 5H), 4.85-4.7 (m, 1H), 4.3-4.15 (m, 1H), 2.95 (septet, 1H, J=7), 2.5 (br s, 3H), 1.4-1.15 (m, 1H) 2.95 (septet, 1H, J=7) 2.5 (br s 3H), 1.4-1.15 (m 9H); CI-HRMS: izrač (C23H23BrFN3O): 456.1087 (M+H), nađeno: 456.1084.
Primjer 90
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-karboksi-6-metilpirimidinamin
Smjesa metil-2-(N-(2-bromo-4-(1-metiletil)-fenil)-N-etilamino)-6-metil-4-pirimidinkarboksilata (primjer 18) (10 g, 25 mmol), etanola (100 ml) i 1N NaOH otopine (250 ml) je miješana uz refluks 18 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je dvaput koncentrirana in vacuo, i dodana je koncentrirana otopina HCl. Zatim je triput ekstrahirana s kloroformom, a organski slojevi su osušeni s MgSO4. Filtracijom i uklanjanjem otapala in vacuo dobivena je svjetlo smeđa krutina (9.0 g, 95% iscrpka): mp 102-104ºC; NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.55 (d, 1H, J=1), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J=7), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.88-3.7 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.55 (br s, 3H), 2.30 (br s, 1H), 1.30 (d, 6H, J=7), 1.20 (t, 3H, J=7); CI-HMRS; izrač. (C17H20BrN3O): 378.0817 (M+H); nađeno: 378.0813.
Primjer 91
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-acetil-6-metilpirimidinamin
Cerij-triklorid (4.9 g, 19.6 mmol) je 4 sata sušen magnetskim miješanjem na 180ºC, in vacuo. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu i stavljanja u atmosferu dušika, krutina je 16 sati miješana u bezvodnom THF (50 ml).
Otopina N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-4-karboksi-6-metilpirimidinamina (3.7 g, 9.8 mmol) u bezvodnom THF (25 ml) je ohlađena uz miješanje na -78ºC, u atmosferi dušika. Otopina metil-litija u eteru (1.4 M, 7 ml, 9.8 mmol) je zatim ukapan u smjesu, koja je 1 sat miješana na -78ºC. Otopina CeCl3 je ulivena kroz kanulu u reakcijsku smjesu i dobivena smjesa je miješana još 5 sati na -78ºC. Otopina metil-litija u eteru (1.4 M, 7 ml, 9.8 mmol) je ukapana u reakcijsku smjesu, koja je tijekom 16 sati polagano zagrijavana na sobnu temperaturu. Nakon hlađenja reakcijske smjese na -78ºC, reakcija je ugašena s 1N HCl otopine i zagrijana na sobnu temperaturu. Dobivena smjesa je tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo kako bi se dobilo narančasto-žuto ulje. Kromatografijom na koloni (etil-acetat:heksan::1:4) dobiven je naslovljeni spoj kao ulje (2.5 g, 68% iscrpka, Rf 0.5): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.55 (d, 1H, J=1), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.80-2.05 (m, 6H), 1.35-1.20 (m, 9H); CI-HRMS: izrač. (C18H22BrN3O): 376.1024 (M+H), nađeno: 376.1042.
Primjer 92
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil-N-4-(hidroksi-3-piridil-metil)-6-metilpirimidinamin (XU472)
Natrij-borohidrid (0.11 g, 2.8 mmol) je dodan u otopinu N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(3-piridilkarbonil)-6-metilpirimidinamina (0.6 g, 1.4 mmol) u etanolu (5 ml). Nakon miješanja tijekom 71 sat, reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, tretirana s 1N NaOH otopine i tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su oprani s otopinom soli, osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo kako bi se dobilo bezbojno ulje. Kromatografijom na koloni (kloroform:metanol::9:1) dobiven je naslovljeni spoj u obliku ulja (600 mg, 96% iscrpka, Rf 0.4): NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.65-8.45 (m, 2H), 7.55 (br s, 2H), 7.3-7.1 (m, 2H), 6.25-6.15 (m, 1H), 5.7-5.5 (m, 0.5H), 5.45-5.3 (m, 0.5H), 5.15-4.95 (m, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.0-2.85 (m, 1H), 2.45-2.2 (m, 3H), 2.3-2.2 (m, 1H), 1.35-1.2 (m, 9H); CI-HRMS: izrač. (C22H25BrN4O): 441.1290 (M+H), nađeno: 441.1274.
Primjer 93
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(4-metoksifenil)-3-piridil-hidroksimetil)-6-metilpirimidinamin
Otopina 4-bromoanizola (0.2 g, 1.1 mmol) u bezvodnom THF (10 ml) je miješanjem ohlađena na -78ºC, u atmosferi dušika. Otopina t-butil-litija u pentanu (1.7 M, 1.4 ml, 2.4 mmol) je ukapana u reakcijsku smjesu, koja je miješana još 0.5 sati. Otopina N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(3-piridilkarbonil)-6-metilpirimidinamina (0.45 g, 1 mmol) u bezvodnom THF (10 ml) je ukapana u reakcijsku smjesu i 18 sati je postupno zagrijavana do sobne temperature. Reakcijska smjesa je izlivena na zasićenu otopinu NH4Cl i tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo kako bi se dobilo ulje. Kromatografijom na koloni (etil-acetat:heksan::4:1) dobiven je naslovljeni spoj u obliku svijetlo smeđeg stakla (170 mg, 31% iscrpka, Rf 0.2): mp 68-70ºC; NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.6-8.4 (m, 2H), 7.7-7.5 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.25-7.05 (m, 6H), 6.95-6.75 (m, 2H), 6.25-6.2 (m, 1H), 5.85-5.7 (m, 1H), 4.25-4.05 (m, 1H), 3.8 (br s, 3H), 3.95-3.75 (m, 1H), 3.00-2.8 (m, 1H), 2.45-2.1 (br s, 3H), 1.35-1.15 (m, 9H); CI-HRMS: izrač (C22H31BrN4O2): 547.1709 (M+H), nađeno: 547.1709.
Primjer 94
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(3-pirazolil)-6-metilpirimidinamin, sol klorovodične kiseline
Natrij (0.08 g, 3.5 mmol) je uz miješanje dodan metanolu (20 ml). Nakon što je natrij reagirao, dodana je otopina N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-acetil-6-metil-pirimidinamin (1.0 g, 2.67 mmol) u metanolu (5 ml) i reakcijska smjesa je zatim miješana 5 minuta. Dodan je Goldov reagens ((dimetilaminometilenaminometilen)) dimetilamonij-klorid (0.66 g, 4 mmol) i miješanje je nastavljeno još 19 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, ostatak je rastopljen u kloroformu a otopina je oprana sa zasićenom otopinom NaHCO3 osušena s MgSO4 i filtrirana. Uklanjanjem otapala in vacuo dobivena je smeđa krutina iz koje je, nakon trituriranja s heksanom, dobiven N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil-N-etil-4-(3-dimetilaminopropenoil)-6-metilpirimidinamin u obliku žute krutine (700 mg): NMR (CDCl3 300 MHz): 7.9-7.65 (br s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.25-7.2 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.1-5.8 (br s, 1H), 4.3-4.15 (m, 1H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.2-3.0 (br s, 3H), 3.0-2.85 (m, 1H), 2.8-2.6 (br s, 3H), 2.5-2.3 (br s, 3H), 1.35-1.2 (m, 9H); CI-MS: 431, 433 (M+H).
Otopina gore dobivenog vinilnog amida i bezvodnog hidrazina (0.15 g, 4.7 mmol) u toluenu (15 ml) je miješana 16 sati uz refluks u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa je izlivena u vodu i tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentirirani in vacuo kako bi se dobilo ulje. Kromatografijom na koloni (eter) je dobivena slobodna baza naslovljenog spoja u obliku svijetlo žutog stakla (600 mg, 59% iscrpka, Rf 0.4): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.6 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.75-6.6 (br s, 1H), 4.3-4.15 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.5-2.2 (br s, 3H), 1.3 (d, 6H, J=8), 1.25 (t, 3H, J=8); CI-HRMS: izrač. (C19H22BrN5): 399.1137 (M+H), nađeno: 399.1140.
Slobodna baza je rastopljena u eteru i tretirana sa suviškom 1N HCl otopine u eteru. Dobiveni precipitat je opran s obilnom količinom etera. Sušenje in vacuo na 60ºC dobiven je naslovljeni spoj kao prah (500 mg, 72% iscrpka) mp 235-237ºC; NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7.9-7.7 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.05-6.85 (m, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 1H), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.45-2.1 (br m, 3H), 1.25 (d, 6H, J=8), 1.2 (t, 3H, J=8); anal. (C19H22BrN5-HCl: C: 52.75, H: 5.31, N: 16.03, Br: 18.29, Cl: 8.12; nađeno: C: 52.53, H: 5.28, N: 15.93, Br: 18.44, Cl: 8.17
Primjer 95
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(1-aminoetil)-6-metilpirimidinamin
Smjesa N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-acetil-6-metil-pirimidinamina (0.5 g, 1.33 mmol), amonij-acetata (1.1 g, 14 mmol), natrij-cijanborohidrida (59 mg, 0.9 mmol) i metanola (5 ml) je miješana 90 sati na sobnoj temperaturi. Koncentrirana otopina HCl je dodavana dok smjesa nije postala kisela (pH=2), zatim je rakcijska smjesa koncentrirana in vacuo. Ostatak je stavljen u vodu, dodana je koncentrirana otopina NaOH i tri puta je ekstrahirana s eterom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo kako bi se dobilo ulje. Kromatografijom na koloni (etil-acetat:heksan::1:1, a zatim kloroform:metanol :NH4OH: :95:5:0.5) dobiven je (1) N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(1-aminotil)-6-metil-pirimidinamin (80 mg, 16% iscrpka, Rf 0.34 (etil-acetat:heksan::1:1)) i (2) naslovljeni spoj u obliku smeđeg ulja (180 mg, 36% iscrpka, Rf 0.34 (kloroform:metanol:NH4OH::95:5:0.5)): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.5 (d, 1H, J=1), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.25-4.05 (m, 1H), 3.9-2.85 (m, 1H), 2.4-2.2 (br m, 3H), 1.9-1.6 (br m, 3H), 1.3 (d, 6H, J=8), 1.2 (t, 3H, J=8); CI-HRMS (C18H25BrN4): 377.1341 (M+H), nađeno: 377.1330.
Primjer 96
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(2-(4-tetrazolil)-1-metiletil)-6-metilpirimidinamin
Smjesa N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(1-hidroksietil)-6-metilpirimidinamina (1.1 g, 2.7 mmol), trietilamina (1.5 ml, 11 mmol) i diklorometana (15 ml) je miješana na 0ºC u atmosferi dušika. U tu je smjesu je ukapan metansulfonilklorid (364 mg, 3.2 mmol) i reakcijska smjesa je zatim miješana 1.5 sat. Dobivena mutna otopina je ispirana s ledenom otopinom 1N HCl, zasićenom otopinom NaHCO3 i zasićenom otopinom NaCl. Sušenjem s MgSO4, filtracijom i uklanjanjem otapala in vacuo dobiven je N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(1-metansulfoniloksietil)-6-metilpirimidinamin u obliku bistrog bezbojnog ulja (1.0 g):
NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.5 (d, 1H, J=1), 7.25-7.1 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.3-4.05 (m, 1H), 3.85-3.6 (m, 1H), 3.0-2.5 (m, 4H), 2.5-2.05 (br m, 3H), 1.3 (d, 6H, J=8), 1.2 (t, 3H, J=8), CI-MS: 456, 458 (M+H)+.
Sirovi mezilat je pomiješan s natrij-cijanidom (0.54 g, 11 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 ml) i miješan uz refluks 67 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je izlivena u vodu (200 ml), pomiješana i tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo kako bi se dobilo ulje. Kromatografijom na koloni (etil-acetat:heksan::1:9) dobiven je N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(1-cijanoetil)-6-metilpirimidinamin u obliku ulja (440 mg, Rf 0.24): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.5 (d, 1H, J=1), 7.25-7.1 (m, 2H), 6.65-6.55 (m, 1H), 4.3-4.05 (m, 1H), 3.9-3.5 (m, 2H), 3.0-2.85 (m, 1H), 2.55-2.0 (br m, 3H), 1.8-1.4 (br m, 3H), 1.4-1.1 (m, 9H); CI-MS: 387, 389 (M+H).
Smjesa sirovog cijanida, natij-azida (600 mg, 9 mmol) amonij-klorida (492 mg, 9 mmol) i DMF (20 ml) je miješana 112 sati na 100-105ºC. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je izlivena u vodu (200 ml), dodano je 1N otopine NaOH (pH>10) i tri puta je ekstrahirana s kloroformom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s MgSO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo kako bi se dobilo ulje. Kromatografijom na koloni (koroform:metanol::9:1) dobivena je smeđa krutina (Rf 0.22). Rekristalizacijom iz etera dobiven je naslovljeni spoj u obliku bijele krutine (35 mg, 3% iscrpka): mp 127-129ºC;
NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.75 (s, 0.4H), 7.7 (s, 0.6H), 7.45 (d, 0.6H, J=8) 7.4 (d, 0.4H, J=8), 7.3-7.2 (m, 2H), 6.5 (s, 0.4H), 6.48 (s, 0.6H), 4.28-4.0 (m, 1.4H), 4.28-4.18 (m, 0.6H), 3.94-3.82 (m, 0.6H), 3.8-3.7 (m, 0.4H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.5 (d, 3H), J=8), 1.4-1.3 (m, 5H), 1.3-1.2 (m, 4H); CI-HRMS: 430.1355 (M+H); 430.1347.
Primjer 97
2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenil)amino)-4-karbometoksi-6-metilpirimidin
Smjesa 2-kloro-4-karbometoksi-6-metilpirimidina (47.0 g, 252 mmol) i 2-bromo-4-(1-propil)anilina (54.0 g, 252 mmol) u dioksanu (400 ml) je 20 sati miješana uz refluks u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrrana na rotacijskom isparivaču. Ostatak je tretiran sa zasićenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata i tri puta ekstrahiran s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s magnezij-sulfatom i filtrirani. Otapalo je uklonjeno in vacuo kako bi se dobilo crveno ulje. Kromatografijom na koloni (etil-acetat:heksan::1:1) dobiven je naslovljeni proizvod u obliku sirovog ulja. Rekristalizacijom iz eter-heksana, filtracijom i sušenjem in vacuo, je dobiven naslovljeni spoj u obliku krutine (42.8 g, 47% iscrpka): mp 75-76ºC; NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.4 (d, 1H, J=8), 7.65 (br s, 1H), 7.4 (d, 1H, J=1), 7.3 (s, 1H), 7.2 (dd, 2H, J=8.1), 4.0 (s, 3H), 2.85 (septet, 1H, J=7), 2.5 (br s, 3H), 1.25 (d, 6H, J=7); anal. (C16H18BrN3O2): C: 52.76, H: 4.98, N: 11.54, Br: 21.94; nađeno: C: 52.71, H: 4.99, N: 11.38, Br: 21.83.
Primjer 98
2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenil-N-etilamino)-4-karbometoksi-6-metilpirimidin
Natrij-hidridu (60% u ulju, 4.8 g, 120 mmol), dvaput opranom s heksanom (50 ml) i dekantiranom u bezvodnom tetrahidrofuranu (150 ml), na sobnoj temperaturi, u atmosferi dušika, je u porcijama dodavan 2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenilamino)-4-karbometoksi-6-metilpirimidin (42.8 g, 118 mmol) tijekom 30 minuta. Nakon isparavanja plina, odjednom je dodan jodometan (31.2 g, 16 ml, 200 mmol) i reakcijska smjesa je zagrijavana uz lagani refluks 24 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je pažljivo ugašena s vodom i tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su dvaput oprani s vodom, osušeni s MgSO4 i filtrirani. Otapalo je uklonjeno in vacuo kako bi se dobilo smeđe ulje. Kromatografijom na koloni (eter:heksan::1:1) dobivena su dva spoja (1) 2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenilamino)-4-karbometoksi-6-metilpirimidin (4.6 g, 11% iscrpka, Rf=0.8) i (2) naslovljeni spoj (20g, Rf 0.7) u obliku sirovog ulja.
Naslovljeni spoj je rekristaliziran iz heksana i osušen in vacuo kako bi se dobila krutina (18.0 g, 39% iscrpka): mp 81-82ºC: NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.5 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=7), 7.15 (d, 1H, J=7), 7.1 (s, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 4.05-3.75 (m, 4H), 2.95 (septet, 1H, J=7), 2.3 (br s, 3H), 1.3 (d, 6H, J=7), 1.25 (t, 3H, J=7); CI-HRMS: izrač: 392.0974 (M+H), nađeno: 392.0960.
Primjer 99
2-(N-bromo-4-(2-propil)fenil)-N-etilaminio)-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina, morfolin-amid
Natrij-hidridu (60% u ulju, 0.24 g, 6.0 mmol), opranom dvaput s heksanom i dekantiranom, suspendiranom u bezvodnom THF (10 ml) je dodan morfolin (0.52 g, 6., mmol), a zatim je reakcijska smjesa zagrijavana do temperature refluksa i miješana 1 sat. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i smjesi je dodan 2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-N-etilamino)-4-karbometoksi-6-metil-pirimidin (2.0 g, 5.1 mmol) i miješanje je nastavljeno još 26 sati. Reakcijska smjesa je izlivena u 1N NaOH otopine, miješana i tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s magnezij-sulfatom, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Kromatografijom na koloni (eter) je dobiven naslovljeni spoj u obliku krutine (900 mg, 39% iscrpka): mp 145ºC, NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.5 (d, 1H, J=1), 7.2 (dd, 1H, J=7.1), 7.1 (d, 1H, J=7), 4.3-4.15 (m, 1H), 3.9-3.3 (m, 11H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.9 (septet, 1H, J=7), 1.3 (d, 6H, J=7), 1.15 (t, 3H, J=7); anal. (C21H27BrN4O2) izrač.: C: 56.38, H: 6.08, N: 12.52, Br: 17.86; nađeno: C: 56.07, H: 6.05, N: 12.29, Br: 18.08.
Primjer 100
2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-N-etilamino)-4-(morfolinometil)-6-metilpirimidin
U otopinu 2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-N-etilamino)-6-metilpirimidin-4-karboksilne kiseline, morfolin-amida (750 mg, 1.72 mmol) u bezvodnom THF (1.4 ml), na sobnoj temperaturi, u atmosferi dušika, je ukapana otopina borana u THF (1M, 3.6 ml, 3.6 mmol) i reakcijska smjesa je 20 sati zagrijavana uz refluks. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, polagano je dodana octena kiselina (3.5 ml) i smjesa je zatim zagrijavana uz refluks 30 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je izlivena u 3 otopine i tri puta ekstrahirana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni s magnezij-sulfatom, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Kromatografijom na koloni (etil-acetat) je dobiven naslovljeni spoj u obliku ulja (300 mg, 39% iscrpka, Rf 0.3): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.5 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J=7), 7.15 (d, 1H, J=7), 6.5 (s, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 7H), 3.5-3.3 (m, 2H), 2.9 (septet, 1H, J=7), 2.55-2.35 (br m, 3H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.3 (d, 6H, J=7), 1.2 (t, 3H, J=7); CI-HRMS: izrač: 433.1603 (M+H), nađeno: 433.1568.
Primjer 101
9[2-bromo-4(2-propil)fenil]-2-metil-6-kloropurin
Dio A: Dušična kiselina (40 ml), koja se isparavala, je u porcijama dodavana 4.6-dihidroksi-2-metilpirimidinu, a reakcijska posuda je za to vrijeme hlađena na ledu. završetku dodavanja, reakcijska smjesa je miješana još 60 minuta na ledu, a zatim 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je izlivena na led (60 g), koji se zatim otopio. Filtracijom je izolirana svjetlo ružičasta krutina, koja je oprana s hladnom vodom (50 ml). Krutina je preko noći sušena in vacuo kako bi se dobilo 22.6 g proizvoda.
Dio B: Proizvod iz dijela A je u porcijama dodavan fosfornom oksikloridu (125 ml) u atmosferi dušika. N,N-dietilanilin (25 ml) je također dodan u porcijama. Reakcijska smjesa je refluksirana 150 minuta, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Izlivena je na led (750 g) i miješana 1 sat. Vodeni sloj je ekstrahiran s dietil-eterom (4 x 400 ml), a ekstrakti su kombinirani, a zatim oprani s otopinom soli (300 ml). Organski sloj je osušen s Na2SO4. Osušeni organski sloj je filtriran i stripiran do smeđe krutine (21.51 g).
Dio C: Proizvod iz dijela B (3.0 g) je stavljen u octenu kiselinu (5.5 ml) i metanol (25 ml). Dobivena otopina je stavljena u željezni prah (3.0 g) i miješana 2 sata na 60-65ºC. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i proizvod je filtriran. Iz filtrata je dobivena smeđa krutina, koja je ekstrahirana s etil-acetatom (3 x 100 ml). Kombinirani organski ekstrakti su oprani s NaOH (1N, 2 x 100 ml), vodom (100 ml) i otopinom soli (100 ml). Organski sloj je osušen na Na2SO4, filtriran i stripiran kako bi se dobila jantarna tekućina (2.13 g), koja se nakon hlađenja skrutnula. MS (M+H)+ 178.
Dio E: Proizvod iz dijela C (2.0 g), 2-bromo-4-izopropilanilin (2.4 g) i diizopropiletilamin (1.52 g) su miješani i zagrijavani do 160ºC tijekom 25 minuta. Pročišćavanjem reakcijske smjese flash kromatografijom (CH2Cl2:MeOH, 50:1, silika) i uklanjanjem frakcija dobivena je prljavo bijela krutina. MS (M+H)+ 356.
Dio F: Proizvod iz dijela D (1.32 g), trietilortoformat (10 ml) i octeni anhidrid (10 ml) su miješani u atmosferi dušika i refluksirani 4.5 sati. Reakcijska smjesa je reducirana do ulja i u nju je dodana voda (50 ml). Vodenoj smjesi je dodan kruti Na2CO3, kako bi smjesa postala lužnata (pH 8), a zatim je ekstrahirana s CHCl3 (3 x 80 ml). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni na Na2SO4, filtrirani i koncentrirani do jantarovog ulja (1.63 g). Pročišćavanjem flash kromatografijom (CH2Cl2:MeOH, 50:1 silika) dobiveno je svjetlo jantarovo staklo 9[2-bromo-4-(2-propil)fenil]-2-metil-6-kloropurin (0.94 g). Mp 49-52ºC. MS (M+H)+ 367.
Primjer 102
9[2-bromo-4(2-propil)fenil]-2-metil-6-morfolinopurin
9[2-bromo-4(2-propil)fenil]-2-metil-6-kloropurin (1.3 g) i morfolin (10 ml) su kombinirani u atmosferi dušika i refluksirani 6 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana s rotacijskim isparivačem, a ostatak je pročišćan flash kromatografijom (CH2Cl2:MeOH, 50:1, sililka) kako bi se dobila žuta krutina (0.54 g). MS (M+H)+ 416, 418.
Primjer 103
9[2-bromo-4(2-propil)fenil]-8-aza-2-metil-6-kloropurin
Dio A: Dušična kiselina (40 ml), koja se isparavala, je u porcijama dodavana u 4,6-dihidroksi-2-metilpirimidin, a reakcijska posuda je za to vrijeme hlađena na ledu. završetku dodavanja, reakcijska smjesa je miješana još 60 minuta na ledu, a zatim 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je izlivena na led (60 g), koje se zatim otopio. Filtracijom je izolirana svjetlo ružičasta krutina, koja je oprana s hladnom vodom (50 ml). Krutina je preko noći sušena in vacuo kako bi se dobilo 22.6 g proizvoda.
Dio B: Proizvod iz dijela A je u porcijama dodavan fosfornom oksikloridu (125 ml) u atmosferi dušika. N,N-dietilanilin (25 ml) je također dodan u porcijama. Reakcijska smjesa je refluksirana 150 minuta, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Izlivena je na led (750 g) i miješana 1 sat. Vodeni sloj je ekstrahiran s dietil-eterom (4 x 400 ml), a ekstrakti su kombinirani, a zatim oprani s otopinom soli (300 ml). Organski sloj je osušen s Na2SO4, filtrirani i stripiran do smeđe krutine (21.51 g).
Dio C: Proizvod iz dijela B (6.5 g) je stavljen u octenu kiselinu (11 ml) i metanol (50 ml). Dobivena otopina je stavljena u željezni prah (6.0 g) i miješana 2 sata na 60-65ºC. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i proizvod je filtriran. Iz filtrata je dobivena smeđa krutina koja je ekstrahirana s etil-acetatom (3 x 100 ml). Kombinirani organski ekstrakti su oprani s NaOH (1N, 2 x 100 ml), vodom (100 ml) i otopinom soli (100 ml). Organski sloj je osušen na Na2SO4 filtriran i stripiran kako bi se dobila jantarna tekućina (4.75 g), koja se nakon hlađenja skrutnula. MS (M+H)+ 178.
Dio E: Proizvod iz dijela C (4.75 g) 2-bromo-4-izopropilanilin (5.71 g) su miješani i zagrijavani do 140ºC tijekom 60 minuta. Reakcijska smjesa je suspendirana u CH2Cl2 (300 ml) i organska otopina je oprana s NaOH (1N, 3 x 25 ml) i otopinom soli (250 ml). Organska faza je osušena na Na2SO4, i koncentrirana do tamno smeđe tekućine (9.28 g). Pročišćavanjem reakcijske smjese flash kromatografijom (CH2Cl2: MeOH, 50:1, silika) i dobivena je svjetlo crvena krutina (6.27 g). MS (M+H)+ 356.
Dio F: Proizvod iz dijela D (2.0 g) je stavljen u octenu kiselinu (50%, 20 ml), a zatim je u tu smjesu ukapan natrij-nitrit (0.407 g) u vodi (2.0 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 4.25 sati, reakcijska smjesa je filtrirana, a krutina je pročišćena flash kromatografijom (CH2Cl2: MeOH, 50:1, silika) kako bi se dobilo narančasto ulje 9[2-bromo-4(2-propil)fenil]-8-aza-2-metil-6-kloropurin (0.75 g). MS (M+H)+ 368.
Primjer 104
9[2-bromo-4(2-propil)fenil]-8-aza-2-metil-6-morfolinopurin
9[2-bromo-4(2-propil)fenil]-8-aza-2-metil-6-kloropurin (1.34 g) i morfolin (10 ml) su kombinirani u atmosferi dušika i refluksirani 2.5 sati. CH2Cl2 (200 ml) je dodan reakcijskoj smjesi i dobivena otopina je oprana s vodom (2 x 100 ml) i otopinom soli (100 ml). Organska faza je osušena na Na2SO4, koncentrirana s rotacijskim ispaljivačem, a ostatak je pročišćan flash kromatografijom (CH2Cl2: MeOH, 50:1, silika), kako bi se dobila žuta krutina (0.62 g). Mp 145-148ºC. MS (M+H)+ 417, 419.
Primjer 105
2-(N-(2,4-dimetiloksipirimidin-5-il)-N-etilamino)-4,6-dimetipirimidin
Dio A: U fosforni oksiklorid (130 ml) i N,N-dimetilamin (32 ml) je dodan 5-nitrouracil (25 g) i smjesa je zagrijavana uz refluks 70 minuta, u atmosferi dušika. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je izlivena na led (600 g) i miješana još 60 minuta dok se ponovo zagrijala do sobne temperature. Vodeni sloj je ekstrahiran s dietil-eterom (4 x 300 ml). Ekstrakti su kombinirani, oprani s otopinom soli (200 ml) i osušeni na Na2SO4. Organski sloj je stripiran kako bi se dobila narančasto-crvena tekućina (17.69 g).
Dio B: Proizvod iz dijela A (17.69 g) u 60 ml metanola je ukapan u otopinu natrij-metoksida (30% mase, 38 ml), a posuda je za to vrijeme hlađena u ledenoj kupelji. Reakcijska smjesa je zatim miješana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je refluksirana 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je izlivena na led (500 g), a nastali bijeli precipitat (10.38 g) je sakupljen filtracijom.
Dio C: Proizvod iz dijela B (4.1 g) i Pd/C (10% mase, 0.15 g) su dodani u smjesu etanola (70 ml), metanola (10 ml) i vode (1 ml) u Parrovom reaktoru. Reakcijska smjesa je tretirana s vodikom sve dok TLC analiza nije više pokazivala početne tvari. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit, a iz filtrata je dobivena smeđa krutina (3.32 g).
Dio D: Proizvod iz dijela C (1.086 g) i 2-kloro-4,6-dimetil-pirimidin (1.0 g) su rastopljeni u THF (50 ml) u atmosferi dušika. Natrij-hidrid (0,336 g, 60% mase dispergirano u vodi) je dodan u porcijama. Zatim je smjesa refluksirana 5.5 sati, ohlađena na sobnu temperaturu, a krutina je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentriran i pročišćen flash kromatografijom (CH2Cl2: MeOH, 90:10, silika) kako bi se dobila krutina (0.52 g). MS (M+H)+ 262.
Dio E: Proizvod iz dijela D (2.0 g) i jodoetan (1.49 g) rastopljeni su u dimetilformamidu (20 ml) u atmosferi dušika. Natrij-hidrid (0.383 g, 60% u ulju) je ukapan u smjesu, koja je zatim miješana na sobnoj temperaturi 22 sata. Dodana je voda (200 ml), a smjesa je zatim ekstrahirana s etil-acetatom (3 x 200 ml). Kombinirani ekstrakti su oprani s vodom (100 ml) i otopinom soli (100 ml), osušeni na Na2SO4, filtrirani i stripirani kako bi se dobila jantarna tekućina 2-(N-(2,4-dimetiloksipirimidin-5-il)-N-etilamino)-4,6-dimetilpirimidin (2.68 g). MS (M+H)+ 290.
Iz mnogo gore opisanih spojeva se mogu dobiti soli, dodavanjem odgovarajuće kiseline u otopinu spoja u organskom otapalu. Izbor gore opisanih izabranih soli ne sužava ovaj izum, nego služi kao ilustracija većine opisanih sinteza. Fizikalna svojstva odgovarajućih spojeva, koji se mogu sintetizirati prema opisanim postupcima, nalaze se u tabelama koje slijede (od tabele 1 do tabele 17). Kolona u tabelama naslovljena “Sint. Pr.” odnosi se na gore opisane primjere sinteze od 1 do 105. Oznake “MS” i “HRMS” označavaju masene spektre niske i visoke rezolucije.
Tabela 1
[image]
Sint.
[image] Sint.
[image] Sint.
[image] Sint.
[image] [image]
Sint.
[image] Sint.
[image] Sint.
[image] Sint.
[image]
* Klorovodična sol
Tabela 2
[image]
[image] [image]
* Klorovodična sol
Tabela 3
[image]
[image]
* Klorovodična sol
Tabela 4
[image]
[image]
* Klorovodična sol
Tabela 5
[image]
[image]
* Klorovodična sol
Tabela 6
[image]
Sint.
[image]
* Klorovodična sol
Tabela 7
[image]
[image]
Tabela 8
[image]
[image] Tabela 9
[image]
[image]
Tabela 10
[image]
[image] Tabela 11
[image]
Sint. ms
[image]
* Klorovodična sol
Tabela 12
[image]
[image]
Tabela 13
[image]
[image]
Tabela 14
[image]
[image]
Tabela 15
[image]
[image]
Tabela 16
[image]
Sint.
[image]
In vitro test receptorskog vezivanja
Preparat tkiva: Mužjaci Sprague Dawley štakora (180-200 g) su žrtvovani dekapitacijom, a korteks je izrezan i u cijelosti zamrznut u tekućem dušiku i pohranjen na -70ºC do upotrebe. Na dan pokusa, zamrznuto tkivo je izvagano i homogenizirano u 20 volumena ledeno hladnog pufera, koji je sadržavao 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, pH 7.0 pri temperaturi od 22ºC, koristeći Polytron (Brinkmann Instruments, Westbury, N.Y; mjerilo 6) tijekom 20 s. Homogenat je centrifugiran na 48,000 x g tijekom 10 minuta, pri 4ºC. Peleta je ponovo homogenizirana u istoj količini pufera i centrifugirana na 48,000 x g tijekom 10 minuta na 4ºC. Dobivena tableta je ponovo suspendirana u puferu do konačne koncentracije od 20-40 mg osnovne vlažene mase/ml i korištena u niže opisanom pokusu. Proteinske vrijednosti su određene prema Lowryjevoj metodi (Lowry i sur. J. Biol. Chem. 193-265 (1951) koristeći bovini serumski albumin kao standard.
Vezanje CRF-a na receptore: Pokušaji vezanja na receptore su prvenstveno izvođeni prema postupku koji je opisao E.B. de Souza, J. Neurosci. 7:88 (1987).
Analiza krivulje zasićenosti
U ispitivanjima zasićenosti, 100 µ 125I-ovin CRF (50 pM-10 nM konačna koncentracjia), 100 µl pufera (sa ili bez 1mM r/hCRF konačne koncentracije, kako bi se definiralo nespecifično vezanje) i 100 ml µl membranske suspenzije (gore opisane) su redom stavljani u 1.5 ml polipropilenske cijevi za mikrofugiranje do konačnog volumena od 300 µl. Svi pokusi izvođeni su u ravnoteži, tijekom 2 sata na 22ºC, kao što je opisao E.B. de Souza, J. Neurosci. 7:88 (1987). Reakcija je završena centrifugiranjem cijevi u Becmanovoj mikrofugi tijekom 5 minuta na 12,000 x g. Alikvoti nadtaloga su sakupljeni kako bi se odredila koncentracija “slobodnog” radioliganda. Preostali nadtalog je aspiriran, a pelete su pažljivo oprane s ledeno hladnim PBS plus 0.01% Triton X-100, ponovo centrifugirane i izmjerena je radioaktivnost vezivanja, kao što je gore opisano. Podaci iz krivulje zasićenosti su analizirani koristeći nelinearni kvadratični program LIGAND (P.J. Munson i D. Rodbard, Anal. Biochem. 107-220 (1980)). Taj program ima veliku prednost da može unijeti neobrađene eksperimentalne podatke na nepromijenjeni koordinatni sustav, u kojem pogreške najviše sliče normalnoj raspodjeli i ne povezuju se s nezavisnom varijablom. LIGAND ne očekuje da će ispitivač samostalno definirati nespecifično vezanje, već on sam procjenjuje vrijednost kao nezavisnu varijablu iz cijelog skupa podataka. Parametri za konstante afiniteta (KD) i gustoće receptora (Bmax) su također navedeni zajedno sa statističkim podacima o omjeru utvrđenih parametara i neobrađenih podataka. Ovaj program također ima i mogućnost istovremene analize više krivulja, i na taj način poboljšava pouzdanost analize podataka, a iz toga i vrijednost konačnih utvrđenih parametara za bilo koje ispitivanje zasićenosti.
Analiza kompeticijske krivulje
U kompeticijskim studijima, 100 µl [125I] ovine CRF ([125I] oCRF; konačna koncentracija 200-300 pM) je inkubiran sa 100 µl pufera (u prisutnosti različitih koncentracija kompetirajućih liganda, obično 1pM do 100mM) i 100 µl membranske suspenzije, pripravljene kao što je gore opisano, kako bi se dobio konačni volumen reakcijske smjese od 300 µl. Reakcija je započeta dodavanjem membranskih homogenata, i izvođena u ravnoteži tijekom 2 sata pri 22ºC, a zatim je završena centrifugiranjem s 1 ml ledeno hladnog fosfatnog pufera i 0.01% Tritona-X100. Nadtalozi su uklonjeni, a peletama je izmjerena radioaktivnost uz otprilike 80% učinkovitosti. Razina nespecifičnog vezivanja je definirana u prisutnosti 1 mM neoznačene smjese štakorskog i čovječjeg CRF-a (r/hCRF). Podaci iz kompeticijske krivulje su analizirani uz pomoć LIGAND programa. Za svaku komp. krivulju su dobivene procjene afiniteta radiooznačenog liganda za CRF receptor ([125I]CRF, u samostalnim ispitivanjima zasićenosti, i te vrijednosti su dobivene tijekom analiza vidljivih inhibicijskih konstanti (Ki) testiranih peptida. Rutinski su se podaci analizirali koristeći model s jednim ili dva mjesta, uspoređujući “dobar položaj” između dva modela, kako bi se točno odredila (Ki). Prema statističkim analizama dobivenim LIGAND-om moglo se odrediti da li bi trebalo koristiti model s jednim ili više mjesta.
Za oba peptida (α-helikani CRF9-14 i d-PheCRF12-14), kao i za sve spojeve iz ovog izuma, podaci su odgovarali modelu s jednim mjestom, a model s dva mjesta nije bilo moguće ostvariti ili nije značajno poboljšao podudaranje utvrđenih parametara i podataka.
Rezultati ispitivanja spojeva ovog izuma in vitro su prikazani u tabeli 17. Otkriveno je, za veliki broj spojeva iz ovog izuma, da su oba oblika spoja, slobodna baza ili sol klorovodične kiseline, pokazala istu inhibirajuću sposobnost u pokušaju vezivanja.
Spoj se smatra aktivnim, ako ima Ki vrijednost manju od otprilike 10000nM za inhibiciju CRF. U tabeli 17, Ki vrijednosti su određene u gore opisanim uvjetima pokusa. Ki vrijednosti označene su kako slijedi: +++ = <500 nM; ++ = 501-2000 nM; + = 2001-10000 nM.
Tabela 17
[image] [image] [image] [image] [image]
Inhibicija CRF-stimulirane aktivnosti adenilat ciklaze
Inhibicija CRF stimulirane aktivnosti adenilat ciklaze je izvedena prema postupku koji su opisali G. Battaglia i sur., Synapse 1:572 (1987). Ukratko, pokusi su izvođeni 10 minuta 37ºC u 200 ml pufera, koji je sadržavao mM Tris HCl (ph 7.4 na 37ºC), 10 mM MgCl2, 0.4 mM EGTA, 0.1% BSA, 1 mM izobutilmetilksantin (IBMX), 250 jedinica/ml fosfokreatin kinaze, 5 mM kreatin-fosfata, 100 mM ganozin 5ʹ-trifosfata, 100 nM oCRF, antagonist peptida (koncentracije u rasponu od 10-9 do 10-6) i 0.8 mg vlažne mase tkiva (otprilike 40-60 mg proteina). Reakcije su započete dodavanjem 1 mM ATP/32P]ATP (otprilike 2-4 mCi/cijevi) i završene dodavanjem 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP i 2% natrij-dodecil-sulfata. Kako bi se izmjerilo obnavljanje cAMP, 1 µl [3H]cAMP (otprilike 400000dpm) je dodan u svaku cijev prije separacije. Separacija [32P] [32P]ATP je izvedena sekvencijskim eluiranjem na Dowex i alumina kolonama. Obnavljanje je konstantno bilo veće od 80%.
Reprezentativni spojevi ovog izuma pokazali su se aktivnima u ovom pokusu. IC50≤10,000 nanomolar.
Biološki pokus in vivo
Aktivnost spojeva iz ovog izuma in vivo može se odrediti uz pomoć bilo kojeg raspoloživog i prihvatljivog biološkog pokusa. Primjeri tih pokusa uključuju Test zvučnog plašenja, Test treptanja, Pokušaj kroničnog uzimanja lijeka. Navedene, kao i druge modele korisne za ispitivanje spojeva ovog izuma opisali su C.W.Berridge i A.J. Dunn, Brain Research Rewievs 15:71 (1990)
Spojevi se mogu testirati na bilo kojoj vrsti glodavaca ili malih sisavaca. Navedena ispitivanja ne sužavaju opseg ovog izuma.
Rezultati ispitivanja pokazuju da su spojevi ovog izuma korisni u liječenju poremećaja povezanih s nenormalnim količinama faktora za oslobađanje kortikotropina kod pacijenata koji boluju od depresije, afektivnih poremećaja, i/ili anksioznosti. Ispitivanja također pokazuju da su spojevi ovog izuma korisni u liječenju poremećaja kontrakcija maternice.
Spojevi iz ovog izuma mogu se davati u liječenju navedenih poremećaja na bilo koji način koji omogućava kontakt aktivne komponente s mjestom djelovanja agensa u tijelu sisavca. Mogu se davati na bilo koji uobičajen način zajedno s farmaceutskim preparatima, bilo kao samostalni terapijski aktivni sastojci ili u kombinaciji s drugim terapijski aktivnim agensima. Mogu se davati sami, ali se obično daju s farmaceutskim nosačem odabranim na temelju načina davanja lijeka i standardne farmaceutske prakse.
Propisana doza varirati će ovisno o poznatim faktorima kao što su: farmakodinamičke karakteristike pojedine aktivne komponente, i način i oblik uzimanja: dob, zdravstveno stanje i tjelesna masa primatelja; priroda i duljina trajanja simptoma; vrsta istodobne terapije, učestalost postupka, i željeni učinak. U liječenju navedenih bolesti, spojevi ovog izuma mogu se davati peroralno i to dnevne doza aktivne komponente može iznositi 0.002 do 200 mg/kg tjelesne mase. Da bi se postigao željeni učinak obično se daje 0.01 do 10 mg/kg dnevno raspodijeljeni u doze 1 do 4 puta na dan ili u obliku kontinirane infuzijske otopine.
Sastav doze (farmaceutski pripravak) prikladne za uzimanje sadrži otprilike od 1 mg do 100 mg aktivne komponente po jedinici. U tim farmaceutskim pripravcima, aktivna komponenta će obično biti prisutna u količini od otprilike 0.5-95% od ukupne mase smjese.
Aktivna komponenta može se uzimati peroralno u krutom obliku kao što su kapsule, tablete i prašci ili u tekućem obliku kao što su napici, sirupi i suspenzije. Mogu se također uzimati i parenteralno, i sterilnoj otopini.
Želatinozne kapsule sadrže aktivnu komponentu i odgovarajući nosač, kao što su laktoza, škrob, derivati celuloze, magnezij-stearat ili stearinska kiselina. Slična otapala mogu se koristiti za izradu komprimiranih tableta. I kapsule i tablete mogu biti s kontroliranim oslobađanjem (retard-tablete) kako bi se omogućilo kontinuirano oslobađanje lijeka tokom nekoliko sati. Komprimirane tablete mogu biti obložene šećerom ili filmom, kako bi se prikrio neugodan okus i kako bi se zaštitile od atmosferskih utjecaja; ili kako bi se selektivno otopile u probavnom traktu.
Tekući oblici lijeka za peroralnu primjenu mogu biti obojani ili aromatizirani kako bi se pacijentu olakšalo uzimanje.
Općenito, voda, prikladno ulje, sol, vodena otopina dekstroze (glukoze) i otopine srodnih šećera i glikola kao što su propilen-glikol ili polietilen-glikoli, pogodni su nosioci za parenteralne otopine. Otopine za parenteralnu primjenu sadržavaju aktivnu komponentu, pogodni stabilizatoru, i ako je potrebno puferske tvari. Antioksidansi, kao što su natrij-bisulfit, natrij-sulfit, ili askorbinska kiselina, sami ili u kombinaciji, pogodni su stabilizatori. Također se koriste limunska kiselina i njene soli kao i EDTA. Povrh toga, parenteralne otopine mogu sadržavati konzervanse kao što su benzalkonij-klorid, metil- ili propil-paraben i klorobutanol.
Pogodni farmaceutski nosači opisani su u Remingtonʹs Pharmaceutical Sciences, A. Osol, uobičajenom priručniku iz ovog područja.
Korisni farmaceutski pripravci za davanje spojeva ovog izuma su slijedeći:
Kapsule:
Kapsule se mogu pripraviti tako da se standardne tvrde dvodjelne želatinozne kapsule napune s po 100 mg aktivne komponente u prahu, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze i 6 mg magnezij-stearata.
Mekane želatinozne kapsule:
Pripravi se mješavina aktivne komponente u jestivom ulju, kao što je sojino, maslinovo ili ulje sjemenki pamuka, i ubrizga se uz pomoć posebne pumpe (“positive displacement pump”) u želatinu, kako bi se dobile mekane želatinozne kapsule s po 100 mg aktivne komponente. Kapsule se operu i osuše.
Tablete:
Velika količina tableta pripravlja se na uobičajen način, miješanjem 100 mg aktivne komponente, 0.2 mg koloidnog silikona, s 5 mg magnezij-stearata, 275 mg mikrokristalične celuloze, 11 miligrama škroba i 98.8 mg laktoze. Odgovarajući ovoj se može nanijeti kako bi se olakšalo gutanje ili odgodilo otapanje.
Spojevi ovog izuma mogu se također koristiti kao reagensi ili standardi u biokemijskim istraživanjima neurološke funkcije, disfunkcije i bolesti.
Claims (10)
1. Spoj formule (I):
[image]
ili njegova farmaceutski pogodna sol ili prodrug, naznačen time, da je Y jednako CR3a, CR29;
kada je Y jednako CR3a ili N:
R1 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C4 alikil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, halogen, C1-C2 haloalikil, NR6R7, OR8 i S(O)nR8
R3 je C1-C4 alki, aril, C3-C6 cikloalkil, C1-C2 haloalikil, halogen, nitro, NR6R7, OR8, S(O)nR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, C(=S)NR6R7, -(CHR16)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(R11)CO2R12, -C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(O)n-alkil, -(CHR16)R25, -C(CN)R25)(R16) pod uvjetom da R25 ne označava prsten koji sadrži -NH-, -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, NR10C(O=)CH(R11)NR10R12; NR10CH(R11)CO2R12; supstituirani C1-C4 alkil, supstituirani C2-C4 alkenil, supstituiraniC2-C4 alikinil, supstituirani C1-C4 alkoksi, aril-(supstituirani C1-C4)alkil, aril-(supstituirani C1-C4)alkoksi, supstituirani C3-C6 cikloalkil, amino(supstituirani C1-C4)alkoksi, supstituirani C3-C6 cikloalkil, amino-(supstituirani C1-C4) alkil, supstituirani C1-C4 alkilamino gdje supstitucija s R27 može nastupiti na bilo kojem supstituentu koji sadrži ugljik; 2-piridinil, imidazolil, 3-piridinil, 4-piridinil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, azetidinil, fenil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, akridinil, azocinil, azepinil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, imidazolidinil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil,izoindolil, izokinolinil, benzimidazolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokiolinil, tetrazolil, tiantrenil, tiazolil, tiofenil, triazinil, ksantenil; ili 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila;
J, K i L su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrrži N, CH i CXʹ;
M je CR5 ili N;
V je CR1a ili N;
Z je CR2 ili N;
R1a, R2 i R3a su nezavisno izabrani pri svakom pojavljibanju iz skupine kja sadrži vodik, halo, halometil, C1-C3 alkil i cijano;
R4 je (CH2)mOR16, C1-C4 alkil, alil, propargil, (CH2)mR13 ili -(CH2)mOC(O)R16;
X je halogen S(O)2R8, SR8, halometil, -(CH2)pOR8, -OR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, C1-C6 alkil, C4-C10 cikloalikilalkil, C1-C10 alkenil, C2-C10 alkenil, C1-C10 alkoksi, aril-(C2-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
Xʹ je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, halogen, S(O)nR8, halometil,-(CHR16)pOR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(NOR16)H i -C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R5 je halo, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, C1-C6 alkil, C1-C3 haloalkil, -(CHR16)pOR8, -(CHR16)pS(O)nR8, -(CHR16)pNR14R15, C3-C6 cikloalkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, aril-(C2C10)-alkil aril-(C1-C10)-alkoksi, cijano, C3-C6 cikloalkoksi, nitro, amino-(C2-C10)-alkil, tio-(C2-C10)-alkil, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR14R15; gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, C1-C6 alkoksi, (C4-C12)-cikloalkilalkil, -(CH2)kR13, (CHR16)pOR8, -(C1-C6 alkil)-aril, heteroaril, aril, -S(O)z-aril ili (C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, gdje heteroaril ili arilna skupina mogu biti supstituirane s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil), cijano i S(O)z-(C1-C6-alkil); ili zajedno mogu tvoriti -(CH2)qA(CH2)r-, a mogu biti supstituirani s 0-3 R17; ili, kada dolaze zajedno s vezanim dušikom, mogu zajedno tvoriti heterocikl, koji je supstituiran na ugljiku s 1-3 skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, hidroksi ili C1-C6 alkoksi;
A je CH2, O, NR25, C(=O), S(O)n, N(C(=O)R17), N(R19), C(H)(NR14R15), C(H)(OR20), C(H)(C(=O)R21) ili N(S(O)nR21;
R8 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik; C1-C6 alkil; -(C4-C12) cikloalkilalkil; (CH2)tR22; C3-C10 cikloalkil; -NR6R7; aril; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25; i (CH2)theteroaril ili (CH2)taril, koji mogu biti supstituirani s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil), cijano i S(O)z(C1-C6-alkil;
R9 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz R10, hidroksi, C1-C4 alkoksi, C3-C6 cikloalkila, C2-C4 alkenila, arila supstituiranog s 0-3 R18 i -(C1-C6 alkil)-arila supstituiranog s 0-3 R18;
R10,R16,R23 i R24su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz vodika ili C1-C4 alkila;
R11 je C1-C4 alkil supstituiran s 0-3 skupine izabrane iz slijedećih:
keto, amino, sulfidril, hidroksil, gvanidinil, p-hidroksifenil, imidazolil, fenil, indolil, indolinil, ili kada dolazi zajedno sa susjednim R10, onda su (CH2)t;
R12 je vodik ili odgovarajuća zaštitna skupina amina za dušik ili odgovarajuća zaštitna skupina karboksilne kiseline za karboksil;
R13je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži CN, OR19, SR19 i C3-C6 cikloalkil;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C4-C10 cikloalkil-alkil i R19;
R17 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C1-C4 alkoksi, halo, OR23, SR23, NR23R24 i (C1-C6)alkil(C1-C4)alkoksi;
R18 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, hidroksi, halogen, C1-C2 haloalkil, C1-C4 alkoksi, C(=O)R24 i cijano;
R19je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, (CH2)wR22 i aril supstituiran s 0-3 R18;
R20 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C(=O)R31 i C2-C4 alkenil;
R21 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C1-C4 alkoksi, NR23R24 i hidroksil;
R22 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži cijano, OR24, SR24, NR23R24, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, S(O)nR31 i -C(=O)R25;
R25 koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, azetidinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, 6H-1,2,5-tiadizinil, akridinil, azocinil, azepinil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil, benzimidazolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiantrenil, tiazolil, tiofenil, triazinil, ksantenil; i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila:
R25a, koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži H i R25;
R27 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C3 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, C2-C4 alkoksi, aril, nitro, cijano, halogen, ariloksi i heterociklo koji može biti spojen preko O;
R31 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C4 alkil, C3-C7 cikloalkil, C4-C10 cikloalkil-alkil i aril-(C1-C4)alkil;
k, m i r su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 1-4;
n je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz 0-2;
p, q i z su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 0-3;
t i w su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 1-6, pod uvjetom da kada je J jednako CXʹ, a K i L su oboje CH, i M je CR5, tada
(A) kada su V i Y jednaki N, a Z je CH i R1 i R3 su metil,
(1) i R4 je metil, tada
(a) R5 ne može biti metil kada je X jednako OH i Xʹ je H;
(b) R5 ne može biti -NHCH3 ili -N(CH3)2 kada su X i Xʹ jednaki -OCH3; i
(c) R5 ne može biti -N(CH2)3 kada su X i Xʹ jednaki -OCH2CH3;
(2) i R4 je etil, tada
(a) R5 ne može biti metilamin kada su X i Xʹ jednaki -OCH3;
(b) R5 ne može biti OH kada je X jednako Br i Xʹ je OH; i
(c) R5 ne može biti -CH2OH ili CH2N(CH3)2 kada je X jednako -SCH3 i Xʹ je H;
(B) kada su V i Y jednaki N, Z je CH, R4 je etil, R5 je izopropil, X je Br, Xʹ je H, i
(1) R1 je CH3, tada
(a) R3 ne može biti OH, piperazin-1-il, -CH2-piperidin-1-il), -CH2-(N-4-metilpiperazin-1-il), -C(O)NH-fenil, -CO2H, -CH2O-(4-piridil), -C(O)NH2, 2-indolil, -CH2O-(4-karboksifenil), -N(CH2CH3)(2-bromo-4-izopropilfenil);
(2) R1 je -CH2CH2CH3, tada R3 ne može biti -CH2CH2CH3;
(C) kada su V, Y i Z jednaki N, R4 je etil, i
(1) R5 je izopropil, X je bromo, a Xʹ je H, tada
(a) R3 ne može biti OH ili -OCH2CN, kada je R1 jednak -N(CH3)2;
(b) R3 ne može biti -N(CH3)2 kada je R1 jednako -N(CH3)2;
(2) R5 je -OCH3, X je -OCH3 i Xʹ je H, tada R3 i R1 ne mogu oboje biti kloro;
nadalje kada su J, K i L svi CH a M je CR5, tada
(D) barem jedan od V, Y i Z mora biti N;
(E) kada je V jednako CR1a, Z i Y ne mogu oboje biti N;
(F) kada je Y jednako CR3a, Z i V ne mogu oboje biti N;
(G) kada je Z jednako CR2, V i Y moraju oboje biti N;
(H) Z može biti N samo kada su V i Y oboje kada je V jednako CR1a, a Y je CR3a;
(I) kada su V i Y jednaki N, Z je CR2, a R2 je H ili C1-C3 alkil, i R4 je C1-C3 alkil, R3 ne može biti 2-piridinil, indolil, indolinil, imidazolil, 3-piridinil, 4-piridinil, 2-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-fenotiazinil ili 4-pirazinil;
(J) kada su V i Y jednaki N, Z je CR2; R2 je H ili C1-C3 alkil; R4 je C1-C4 alkil; R5, X i/ili Xʹ su OH, halo, CF3, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, cijano, amino, karbamoil ili C1-C4 alkanoil i R1 je C1-C4 alkil, tada R3 ne može biti -NH(supstituirani fenil) ili -N(C1-C4 alkil)(supstituirani fenil);
i gdje, kada je Y jednako CR29;
J, K, L, M, Z, A, k, m, n, p, q, r, t, w, R3, R10, R11, R12, R13, R16, R18, R19, R21, R23, R24, R25 i R27 su kao što je gore definirano i R25a, povrh gore definiranog, može biti i C1-C4 alkil, ali V je N;
R1 je C1-C2 alkil C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, C2-C4 alkoksi, halogen, amino, metilamino, dimetilamino, aminometil ili N-metilaminometil;
R2 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, halo, C1-C3 alkil, nitro, amino i -CO2R10;
R4 je uzet zajedno s R29 kako bi tvorili peteročlani prsten, i R4 je -C(R28)= ili -N= kada je R29 jednako -C(R30)= ili -N=, ili je -CH(R28)- kada je R29 jednako -CH(R30)-;
X je Cl, Br, I, S(O)nR8, OR8, halometil, -(CH2)pOR8, OR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(=NOR16)H ili-C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
Xʹ je vodik, Cl, Br, I, S(O)nR8, halometil, (CHR16)pOR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alikil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C2-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C2-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(NOR16)H ili -C(=O)NR8R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R5je halo, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, C1-C6 alkil, C1-C3 haloalkil, C1-C6-alkoksi, (CHR16)pOR8, (CHR16)pS(O)nR8, (CHR16)pNR14R15, C3-C6 cikloalkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, aril-(C2-C10)-alkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, cijano, C3-C6 cikloalkoksi, nitro, amino-(C1-C10)-alkil, tio-(C1-C10)-alkil, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR8R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, (CH2)kR13, (C4-C12)-cikloalilalkil, C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkil)-aril, heteroaril, aril, -S(O)z-aril ili -(C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, gdje heteroarilna ili arilna skupina mogu biti supstituirane, s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6) alkil, N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil) i cijano; ili zajedno mogu tvoriti -(CH2)qA(CH2)r-, a mogu biti supstituirani s 0-3 R17; ili, kada dolaze zajedno s vezanim dušikom, mogu zajedno tvoriti heterocikl, koji je supstituiran na ugljiku s 1-3 skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, hidroksi ili C1-C6 alkoksi;
R8 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik; C1-C6 alkil; -(C4-C12) cikloalkilalkil; (CH2)tR22; C3-C10 cikloalkil; -(C1-C6-alkil)-aril, heteroaril, -NR16, -N(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25, (C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, koji mogu biti supstituirani s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil) i cijano;
R9je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz R10, hidroksi, C1-C4 alkoksi, C3-C6 cikloalkila, C2-C4 alkenila i arila supstituiranog s 0-3 R18;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C9 cikloakil, (CH2)tR22 i aril supstituiran s 0-3 R18;
R17 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C1-C4 alkoksi, halo, OR23, SR23, NR23R24;
R20 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10 i C(=O)R31;
R22 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži cijano, OR24, SR24, NR23R24, C3-C6 cikloalkil, -S(O)nR31 i -C(=O)R25;
R26 je vodik ili halogen;
R28 je C1-C2 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, halogen, C1-C2 alkoksi, halogen ili C2-C4 alkilamino;
R29 uzet je zajedno s R4 kako bi tvorili petoročlani prsten, kada je R4 jednako -CH(R28), R29 je jednako -CH(R30)-, a kada je R4 jednako -C(R28)= ili -N=, R29 je -C(R30)=;
R30 je vodik, cijano, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi, halogen, C1-C2 alkenil, nitro, amido, karboksi ili amino;
R31 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C4 alkil, C3-C7 cikloalkil ili aril -(C1-C4) alkil;
pod uvjetom da kada su J, K i L svi CH, M je CR5, Z je CH, R3 je CH3, R28 je H, R5 je izopropil, X je Br, Xʹ je H, R1 je CH3, tada R30 ne može biti H, -CO2H ili -CH2NH2; i nadalje, pod uvjetom da kada su J, K i L svi jednaki CH; M je CR5; Z je N; i
(A) R29 je -C(R30)=; tada su ili R28 ili R30 vodik;
(B) R29 je N; tada R3 nije halo, NH2, NO2, CF3, CO2H, CO2-alkil, alkil, acil, alkoksi, OH ili -(CH2)mOalkil;
(C) R29 nije N; tada R28 nije metil, ako su X ili Xʹ jednaki bromo ili metil, a R5 je nitro; ili
(D) R29 je N, i R1 je CH3 i R3 je amino; tada R5 nije halogen ili metil;
2. Spoj formule (I):
[image]
ili njegova farmaceutski pogodna sol ili prodrug, naznačen time, da je Y jednako CR3a ili N
R1je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži:
C1-C4 alkil, halogen, C1-C2 haloalkil, NR6R7, OR8 i S(O)nR8;
R3 je C1-C4 alki, aril, C3-C6 cikloalkil, C1-C2 haloalikil, halogen, nitro, NR6R7, OR8, S(O)nR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, C(=S)NR6R7, -(CHR16)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(R11)CO2R12, -C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(O)n-alkil, -(CHR16)R25, -C(CN)R25)(R16) pod uvjetom da R25 ne označava prsten koji sadrži -NH-, -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, NR10C(O=)CH(R11)NR10R12; NR10CH(R11)CO2R12; supstituirani C1-C4 alkil, supstituirani C2-C4 alkenil, supstituirani C2-C4 alikinil, supstituirani C1-C4 alkoksi, aril-(supstituirani C1-C4)alkil, aril-(supstituirani C1-C4)alkoksi, supstituirani C3-C6 cikloalkil, amino(supstituirani C1-C4)alkil, supstituirani C1-C4 alkilamino, gdje supstitucija s R27 može nastupiti na bilo kojem supstituentu koji sadrži ugljik; 2-piridinil, imidazolil, 3-piridinil, 4-piridinil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, azetidinil, fenil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, akridinil, azocinil, azepinil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, imidazolidinil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil, benzimidazolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokiolinil, tetrazolil, tiantrenil, tiazolil, tiofenil, triazinil, ksantenil; ili 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila;
J, K i L su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrrži N, CH i CXʹ;
M je CR5 ili N;
V je CR1a ili N;
Z je CR2 ili N;
R1a, R2 i R3a su nezavisno izabrani pri svakom pojavljibanju iz skupine kja sadrži vodik, halo, halometil, C1-C3 alkil i cijano;
R4 je (CH2)mOR16, C1-C4 alkil, alil, propargil, (CH2)mR13 ili -(CH2)mOC(O)R16;
X je halogen S(O)2R8, SR8, halometil, -(CH2)pOR8, -OR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, C1-C6 alkil, C4-C10 cikloalikilalkil, C1-C10 alkenil, C2-C10 alkenil, C1-C10 alkoksi, aril-(C2-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
Xʹ je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, halogen, S(O)nR8, halometil, -(CHR16)pOR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, C(=O)R8, C1-6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(NOR16)H i -C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R5 je halo, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, C1-C6 alkil, C1-C3 haloalkil, -(CHR16)pOR8, -(CHR16)pS(O)nR8, -(CHR16)pNR14R15, C3-C6 cikloalkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, aril-(C2C10)-alkil aril-(C1-C10)-alkoksi, cijano, C3-C6 cikloalkoksi, nitro, amino-(C2-C10)-alkil, tio-(C2-C10)-alkil, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR14R15; gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, C1-C6 alkoksi, (C4-C12)-cikloalkilalkil, -(CH2)kR13, (CHR16)pOR8, -(C1-C6 alkil)-aril, heteroaril, aril, -S(O)z-aril ili (C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, gdje heteroaril ili arilna skupina mogu biti supstituirane s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil), cijano i S(O)z-(C1-C6-alkil); ili zajedno mogu tvoriti -(CH2)qA(CH2)r-, a mogu biti supstituirani s 0-3 R17; ili, kada dolaze zajedno s vezanim dušikom, mogu zajedno tvoriti heterocikl, koji je supstituiran na ugljiku s 1-3 skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, hidroksi ili C1-C6 alkoksi;
A je CH2, O, NR25, C(=O), S(O)n, N(C(=O)R17), N(R19), C(H)(NR14R15), C(H)(OR20), C(H)(C(=O)R21) ili N(S(O)nR21;
R8 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik; C1-C6 alkil; -(C4-C12) cikloalkilalkil; (CH2)tR22; C3-C10 cikloalkil; -NR6R7; aril; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25; i (CH2)theteroaril ili (CH2)taril, koji mogu biti supstituirani s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil), cijano i S(O)z(C1-C6-alkinil;
R9 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz R10, hidroksi, C1-C4 alkoksi, C3-C6 cikloalkila, C2-C4 alkenila, arila supstituiranog s 0-3 R18 i -(C1-C6 alkil)-arila supstituiranog s 0-3 R18;
R10,R16,R23 i R24su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz vodika ili C1-C4 alkila;
R11 je C1-C4 alkil supstituiran s 0-3 skupine izabrane iz slijedećih:
keto, amino, sulfidril, hidroksil, gvanidinil, p-hidroksifenil, imidazolil, fenil, indolil, indolinil, ili, ili kada dolazi zajedno sa susjednim R10, onda su (CH2)t;
R12je vodik ili odgovarajuća zaštitna skupina amina za dušik ili odgovarajuća zaštitna skupina karboksilne kiseline za karboksil;
R13je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži CN, OR19, SR19 i C3-C6 cikloalkil;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C4-C10 cikloalkil-alkil i R19;
R17 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C1-C4 alkoksi, halo, OR23, SR23, NR23R24 i (C1-C6)alkil(C1-C4)alkoksi;
R18 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, hidroksi, halogen, C1-C2 haloalkil, C1-C4 alkoksi, C(=O)R24 i cijano;
R19je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, (CH2)wR22 i aril supstituiran s 0-3 R18;
R20 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C(=O)R31 i C2-C4 alkenil;
R21 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C1-C4 alkoksi, NR23R24 i hidroksil;
R22 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži cijano, OR24, SR24, NR23R24, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, S(O)nR31 i -C(=O)R25;
R25 koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, azetidinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, 6H-1,2,5-tiadizinil, akridinil, azocinil, azepinil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil, benzimidazolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiantrenil, tiazolil, tiofenil, triazinil, ksantenil; i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila:
R25a, koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži H i R25;
R27 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C3 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, C2-C4 alkoksi, aril, nitro, cijano, halogen, ariloksi i heterociklo koji može biti spojen preko O;
R31 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C4 alkil, C3-C7 cikloalkil, C4-C10 cikloalkil-alkil i aril-(C1-C4)alkil;
k, m i r su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 1-4;
n je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz 0-2;
p, q i z su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 0-3;
t i w su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 1-6, pod uvjetom da kada je J jednako CXʹ, a K i L su oboje CH, i M je CR5, tada
(A) kada su V i Y jednaki N, a Z je CH i R1 i R3 su metil,
(1) i R4 je metil, tada
(a) R5 ne može biti metil kada je X jednako OH i Xʹ je H;
(b) R5 ne može biti -NHCH3 ili -N(CH3)2 kada su X i Xʹ jednaki -OCH3; i
(c) R5 ne može biti -N(CH2)3 kada su X i Xʹ jednaki -OCH2CH3;
(2) i R4 je etil, tada
(a) R5 ne može biti metilamin kada su X i Xʹ jednaki -OCH3;
(b) R5 ne može biti OH kada je X jednako Br i Xʹ je OH; i
(c) R5 ne može biti -CH2OH ili CH2N(CH3)2 kada je X jednako -SCH3 i Xʹ je H;
(B) kada su V i Y jednaki N, Z je CH, R4 je etil, R5 je izopropil, X je Br, Xʹ je H, i
(1) R1 je CH3, tada
(a) R3 ne može biti OH, piperazin-1-il, -CH2-piperidin-1-il), -CH2-(N-4-metilpiperazin-1-il), -C(O)NH-fenil, -CO2H, -CH2O-(4-piridil), -C(O)NH2, 2-indolil, -CH2O-(4-karboksifenil), -N(CH2CH3)(2-bromo-4-izopropilfenil);
(2) R1 je -CH2CH2CH3, tada R3 ne može biti -CH2CH2CH3;
(C) kada su V, Y i Z jednaki N, R4 je etil, i
(1) R5 je izopropil, X je bromo, a Xʹ je H, tada
(a) R3 ne može biti OH ili -OCH2CN, kada je R1 jednak -N(CH3)2;
(b) R3 ne može biti -N(CH3)2 kada je R1 jednako -N(CH3)2;
(2) R5 je -OCH3, X je -OCH3 i Xʹ je H, tada R3 i R1 ne mogu oboje biti kloro;
nadalje kada su J, K i L svi CH a M je CR5, tada
(D) barem jedan od V, Y i Z mora biti N;
(E) kada je V jednako CR1a, Z i Y ne mogu oboje biti N;
(F) kada je Y jednako CR3a, Z i V ne mogu oboje biti N;
(G) kada je Z jednako CR2, V i Y moraju oboje biti N;
(H) Z može biti N samo kada su V i Y oboje kada je V jednako CR1a, a Y je CR3a;
(I) kada su V i Y jednaki N, Z je CR2, a R2 je H ili C1-C3 alkil, i R4 je C1-C3 alkil, R3 ne može biti 2-piridinil, indolil, indolinil, imidazolil, 3-piridinil, 4-piridinil, 2-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-fenotiazinil ili 4-pirazinil;
(J) kada su V i Y jednaki N, Z je CR2; R2 je H ili C1-C3 alkil; R4 je C1-C4 alkil; R5, X i/ili Xʹ su OH, halo, CF3, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, cijano, amino, karbamoil ili C1-C4 alkanoil i R1 je C1-C4 alkil, tada R3 ne može biti -NH(supstituirani fenil) ili -N(C1-C4 alkil) (supstituirani fenil);
3. Spoj formule (Ι):
[image]
ili njegove farmaceutski pogodne soli ili prodrug, naznačen time, da je Y jednako CR29:
R1 je C1-C2 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, C2-C4 alkoksi, halogen, amino, metilamino, dimetilamino, aminometil ili N-metilaminometil;
R3 je C1-C4 alkil, aril, C3-C6 cikloalkil, C1-C2 haloalkil, halogen, nitro, NR6R7, OR8, S(O)nR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, C(=S)NR6R7, -(CHR16)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(R11)CO2R12, -C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(O)n-alkil, -(CHR16)R25, -C(CN)R25)(R16), pod uvjetom da R25 ne označava prstene koji sadrže -NH-, -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, NR10C(O=)CH(R11)NR10R12, NR10CH(R11)CO2R12; supstituirani C1-C4 alkil, supstituirani C2-C4 alkenil, supstituirani C2-C4 alkinil, C1-C4 alkoksi, aril-(supstituirani C1-C4)alkil, aril-(supstituirani C1-C4)alkoksi, supstituirani C3-C6 cikloalkil, amino(supstituirani C1-C4)alkoksi, supstituirani C3-C6 cikloalkil, amino-(supstituirani C1-C4) alkil, supstituirani C1-C4 alkilamino, gdje supstitucija s R27 može nastupiti na bilo kojem supstituentu koji sadrži ugljik; 2-piridinil, imidazolil, 3-piridinil, 4-piridinil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, azetidinil, fenil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, akridinil, azocinil, azepinil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, imidazolidinil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil,izoindolil, izokinolinil, benzimidazolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil,kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokiolinil, tetrazolil, tiantrenil, tiazolil, tiofenil, triazinil, ksantenil; ili 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila;
J, K i L su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži N, CH i CXʹ;
M je CR5 ili N;
V je N;
Z je CR2 ili N;
R2 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, halo, C1-C3 alkil, nitro, amino i -CO2R10;
R4 je uzet zajedno s R29 kako bi tvorili peteročlani prsten, i R4 je -C(R28)= ili -N= kada je R29 jednako -C(R30)= ili -N=,ili je -CH(R28)- kada je R29 jednako -CH(R30)-;
X je Cl, Br, I, S(O)nR8, OR8, halometil, -(CH2)pOR8, OR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(=NOR16)H ili-C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
Xʹ je vodik, Cl, Br, I, S(O)nR8, halometil, (CHR16)pOR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C2-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C2 -C10)-alkil, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, -C(NOR16)H ili -C(=O)NR8R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R5je halo, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, C1-C6 alkil, C1-C3 haloalkil, C1-C6-alkoksi, (CHR16)pOR8, (CHR16)pS(O)nR8, (CHR16)pNR14R15, C3-C6 cikloalkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, aril-(C2-C10)-alkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, cijano, C3-C6 cikloalkoksi, nitro, amino-(C1-C10)-alkil, tio-(C1-C10)-alkil, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR8R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, (CH2)kR13, (C4-C12)-cikloalkilalkil, C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkil)-aril, heteroaril, aril, -S(O)z-aril ili -(C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, gdje heteroarilna ili arilna skupina mogu biti supstituirane, s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6) alkil, N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil) i cijano; ili zajedno mogu tvoriti -(CH2)qA(CH2)r-, a mogu biti supstituirani s 0-3 R17; ili, kada dolaze zajedno s vezanim dušikom, mogu zajedno tvoriti heterocikl, koji je supstituiran na ugljiku s 1-3 skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, hidroksi ili C1-C6 alkoksi;
A je CH2, O, NR25, C(=O), S(O)n, N(C(=O)R17), N(R19), C(H)(NR14R15), C(H)(OR20), C(H)(C(=O)R21) ili N(S(O)nR21);
R8je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik; C1-C6 alkil; -(C4-C12) cikloalkilalkil; (CH2)tR22; C3-C10 cikloalkil; -(C1-C6-alkil)-aril, heteroaril, -NR16, -N(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25, (C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, koji mogu biti supstituirani s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, nitro, karboksi, CO2(C1-C6 alkil), i cijano;
R9je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz R10, hidroksi, C1-C4 alkoksi, C3-C6 cikloalkila, C2-C4 alkenila i arila supstituiranog s 0-3 R18;
R10, R16, R23 i R24 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz hidrogena ili C1-C4 alkila;
R11 je C1-C4 alkil supstituiran s 0-3 skupine izabrane iz slijedećih: keto, amino, sulfhidril, hidroksil, gvanidinil, p-hidroksifenil, imidazolil, fenil, indolil, indolinil, ili kada dolazi zajedno sa susjednim R10 onda su (CH2)t;
R12 je vodik ili odgovarajuća zaštitna skupina amina za dušik ili odgovarajuća zaštitna skupina karboksilne kiseline za karboksil;
R13 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži CN, OR19, SR19, NR23R24 i C3-C6 cikloalkil;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik i R19;
R17 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C1-C4 alkoksi, halo, OR23, SR23, NR23R24;
R18 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, vodik, halogen, C1-C2 haloalkil, C1-C4 alkoksi, C(=O)R24 i cijano;
R19je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalklil, (CH2)wR22 i aril supstituiran s 0-3 R18;
R20 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10 i
C(=O)R31 i C2-C4 alkenil;
R21 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10, C1-C4 alkoksi, NR23R24 i hidroksil;
R22 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži cijano, OR24, SR24, NR23R24, C3-C6 cikloalkil, -S(O)nR31 i -C(=O)R25;
R25 koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2- tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, azetidinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H,6H-1,5,2-ditanizil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, akridinil, azocinil, azepinil, benzofuranil, benzotiefenil karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiantrenil, tiazolil, tiofenil, triazinil ksantenil; i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila:
R25a koji može biti supstituiran s 0-3 R17 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži R10 i R25;
R26 je vodik ili halogen;
R27 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C3 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, C2-C4 alkoksi, aril, nitro, cijano, halogen, ariloksi i heterocikl, koji može biti spojen preko O;
R28 je C1-C2 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, vodik, C1-C2 alkoksi, halogen ili C2-C4 alkilamino;
R29 uzet je zajedno s R4 kako bi tvorili petoročlani prsten, kada je R4 jednako -CH(R28), R29 je jednako -CH(R30)-, a kada je R4 jednako -C(R28)= ili -N=, R29 je -C(R30)=;
R30 je vodik, cijano, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi, halogen, C1-C2 alkenil, nitro ili amino;
R31 je C1-C4 alkil, C3-C7 cikloalkil ili aril -(C1-C4) alkil;
k, m, i r su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 1-4;
n je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz 0-2;
p, q i z su nezavisno izabrani pri svakom pojavljvanju iz 0-3;
t i w su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 1-6;
pod uvjetom da kada su J, K i L svi CH, M je CR5, Z je CH, R3 je CH3, R28 je H, R5 je izopropil, X je Br, Xʹ je H, R1 je CH3, tada R30 ne može biti H, -CO2H ili -CH2NH2; i nadalje, pod uvjetom da kada su J, K i L svi jednaki CH; M je CR5; Z je N; i
(A) R29 je -C(R30)=; tada su ili R28 ili R30 vodik;
(B) R29 je N; tada R3 nije halo, NH2, NO2, CF3, CO2H, CO2-alkil, alkil, acil, alkoksi, OH ili -(CH2)mO alkil;
(C) R29 nije N; tada R28 nije metil, ako su X ili Xʹ jednaki bromo ili metil, a R5 je nitro; ili
(D) R29 je N, i R1 je CH3 i R3 je amino; tada R5 nije halogen ili metil;
4. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, da
R3 je C1-C4 alkil, aril, halogen, C1-C2 haloalkil, nitro, NR6R7, OR8, SR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, C(=S)NR6R7, -(CH2)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(=O)NR10CH(R11)CO2R12, -(CHR16)R8, C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(O)n-alkil, -C(CN)(R25)(R16), pod uvjetom da R25 ne označava prsten koji sadrži -NH-,-C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, NR10 C(O=)CH(R11)NR10R12; supstituirani C1-C4 alkil, supstituirani C2-C4 alkenil, supstituirani C3-C6 cikloalkil, supstituirani C1-C4 alkoksi, aril-(supstituirani C1-C4)alkil, aril-(supstituirani C1-C4)alkoksi, supstituirani C3-C6 cikloalkil, amino(supstituirani C1-C4)alkil, supstituirani C1-C4 alkilamino, gdje supstitucija s R27 može nastupiti na bilo kojem supstituentu koji sadrži ugljik; 2-piridinil, indolinil, indolil, pirazolil, imidazolil, 3-piridinil, 4-piridinil, furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, azetidinil, fenil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, azocinil, azepinil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, imidazolidinil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokiolinil, tetrazolil, tiazolil, triazinil; ili 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto C1-C4 alkila;
J, K i L su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrrži CH i CXʹ;
M je CR5;
R1a, R2 i R3a su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, halo, metil ili cijano;
X je halogen, aril, hetoroaril, S(O)2R8, SR8, halometil, -(CH2)pOR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, -C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, -C(=NOR16)- C1-C4-alkil, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
Xʹ je vodik, halogen, aril, heteroaril, S(O)nR8, halometil, -(CH2)pOR8, cijano, -(CHR16)pNR14R15, C(=O)R8, C1-C6 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C1-C10 alkoksi, aril-(C1-C10)-alkil, C3-C6 cikloalkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, nitro, tio-(C1-C10)-alkil, C(=NOR16)- C1-C4-alkil, -C(NOR16)H ili -C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R5je halo, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, C1-C6 alkil, C1-C3 haloalkil, C1-C6 alkoksi, -(CHR16)pOR8, -(CHR16)pS(O)nR8, -(CHR16)pNR14R15, C3-C6 cikloalkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, aril-(C2-C10)-alkil, aril-(C1-C10)-alkoksi, cijano, C3-C6 cikloalkoksi, nitro, amino-(C2-C10)-alkil, tio-(C2-C10)-alkil, SOn(R8), C(=O)R8, -C(=NOR16)H ili -C(=O)NR14R15, gdje supstitucija s R18 može nastupiti na bilo kojim supstituentima koji sadrže ugljik;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, cikloalkilalkil, -(CH2)kR13, C1-C6 alkoksi, (CHR16)pOR8, -(C1-C6 alkil)-aril, heteroaril, aril, -(C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril, gdje heteroarilna ili arilna skupina mogu biti supstituirane s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, karboksi, CO2 (C1-C6 alkil), cijano; ili zajedno mogu tvoriti -(CH2)qA(CH2)r-, a mogu biti supstituirani s 0-3 R17; ili, kada dolaze zajedno s vezanim dušikom, mogu zajedno tvoriti heterocikl, koji je supstituiran na ugljiku s 1-3 skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, (C1-C6)alkil(C1-C4)alkoksi i C1-C6 alkoksi;
R8 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik; C1-C6 alkil, -(C4-C12) cikloalkilalkil; (CH2)tR22; C3-C10 cikloalkil; -NR6R7; aril; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25; i (CH2)theteroaril ili (CH2)taril, koji mogu biti supstituirani s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, NHC(=O)(C1-C6 alkil), NH(C1-C6 alkil), N(C1-C6 alkil)2, karboksi, CO2(C1-C6 alkil);
R10 je vodik;
R13 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži OR19, SR19, C1-C6 cikloalkil;
R14 i R15 su nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, C4-C10 cikloalkilalkil;
R17 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i (C1-C6)alkil(C1-C4)alkoksi;
R19 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil i aril supstituiran s 0-3 R18;
R22 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži cijano, OR24, SR24, NR23R24, C3-C6 cikloalkil, -S(O)nR31 i -C(=O)R25;
R25 koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, azetidinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H,-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, azocinil, benzofuranil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiazolil, triazinil; i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila:
R25a koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2- tienil, 4-pirazinil, azetidinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, azocinil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil(benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiazolil, triazinil; i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila:
t je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz 1-3;
w je 1-3.
5. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, da
R1 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C2 alkil, C1-C2 haloalkil, NR6R7 i OR8;
R3 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C4 alkil, C1-C2 haloalkil, NR6R7, OR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, (CH2)kNR6R7, (CH2)kOR8, -C(CN)(R25)(R16) pod uvjetom da R25 ne označava prsten koji sadrži -NH-, C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(O)n-alkil, -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2,2 piridnil, indolinil, indolil, pirazolil, imidazolil, 3-piridinil, 4-piridinil, furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 1H-indazolil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4H-kinolizinil, benzofuranil, karbazolil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, imidazolidinil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tatrahidroizokinolinil, tatrahidrokiolinil, tetrazolil, tiazolil, triazinil; ili 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila;
R1a, R2 i R3a su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, metil ili cijano;
X je Cl, Br, I, OR8, NR14R15, (CH2)mOR16, ili (CHR16)NR14R15;
Xʹ je vodik, Cl, Br, I, OR8, NR14R15, (CH2)mOR16, ili (CHR16)NR14R15;
R5 je halo, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C1-C6 alkoksi, (CHR16)pOR8, (CHR16)pNR14R15 ili C3-C6 cikloalkil;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži C1-C6 alkil (CHR16)pOR8, C1-C6 alkoksi i -(CH2)kR13, ili zajedno mogu tvoriti -(CH2)qA(CH2)r, koji može biti supstituiran s CH2OCH3;
A je CH2, O, S(O)n, N(C(=O)R17), N(R19), C(H)(OR20), NR25, ili C(=O);
R8 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik; C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil (CH2)tR22, -NR6R7, -NR16(CH2)nNR6R7 i -(CH2)kR25;
R9 je C1-C4 alkil;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil, C3-C6 cikloalkil, i C4-C6 cikloalkil-alkil;
R16 je vodik;
R19 je C1-C3 alkil;
R20 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil i C2-C3 alkenil;
R22 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži OR24, S(O)nR19 i -C(=O)R25;
R23 i R24 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz vodika i C1-C2 alkila;
R25 koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2- tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, azocinil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiazolil, triazinil i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila
R25a koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4H-kinolizinil, azocinil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiazolil, triazinil i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila;
k je 1-2;
p i q su 0-2; i
r je 1-2.
6. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time, da
Z je CR2
R1 je C1-C2 alkil, C2-C3 alkenil, C2-C4 alkinil, amino, kloro ili metilamino;
R2 je vodik;
R3 je C1-C4 alkil, aril, halogen, nitro, NR6R7, OR8, SR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, (CH2)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(O)n-alkil, -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2; supstituirani C1-C4 alkil, supstituirani C2-C4 alkenil, supstituirani C2-C4 alkinil, C3-C6 cikloalkil, supstituirani C1-C4 alkoksi, aril-(supstituirani C1-C4)alkil, aril-(supstituirani C1-C4)alkoksi, supstitiurani C3-C6 cikloalkil, amino (supstituirani C1-C4) alkil, supstituirani C1-C4 alkilamino; ili je N-vezani piperidinil, piperazinil, morfolino, tiomorfolino, imidazolil, 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, gdje supstitucija s R27 može nastupiti na bilo kojem supstituentu koji sadrži ugljik;
J, K i L su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži CH i CXʹ;
M je CR5;
R4 je uzet zajedno s R29 kako bi tvorili peteročlani prsten, i jednako je -CH=;
X je Br, I, S(O)nR8, OR8, NR14R15, R18 supstituirani alkil, ili amino -(C1-C2)alkil;
Xʹ vodik je Br, I, S(O)nR8, OR8, NR14R15, R18 supstituirani alkil, ili amino -(C1-C2)alkil;
R5 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži halogen, -C(=NOR16)-C1-C4-alkil, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, (CHR16)pOR8, NR14R15, (CHR16)pS(O)nR8, (CHR16)pNR14R15, C3-C6 cikloalkil, C(=O)R8, i C(=O)NR8R15;
R6 i R7 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil C3-C6 cikloalkil, (CH2)kR13, (C3-C6)-cikloalkil-(C1-C6)alkil, -(C1-C6 alkil)-aril, heteroaril, -(C1-C6 alkil)-heteroaril ili aril gdje heteroarilna ili arilna skupina mogu biti supstituirane s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C2 alkil), NH(C1-C2 alkil), N(C1-C2 alkil)2; ili zajedno mogu tvoriti -(CH2)qA(CH2)r-, a mogu biti supstituirani s 0-3 R17; ili, kada dolaze zajedno s vezanim dušikom, mogu zajedno tvoriti heterocikl, koji je supstituiran na vodiku s 1-3 skupine koja sadrži vodik, C1-C3 alkil, hidroksi ili C1-C6 alkoksi;
A je CH2, O, NR25, C(=O), ili S(O)n;
R8 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C6 alkil; -(C4-C12) cikloalkilalkil; (CH2)tR22; C3-C10 cikloalkil; -NR6R7; aril; -NR16(CH2)nNR6R7; -(CH2)kR25, (CH2)theteroaril ili (CH2)taril, koji mogu biti supstituirani s 1-3 skupine izabrane iz skupine koja sadrži vodik, halogen, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi, amino, NHC(=O)(C1-C2 alkil), NH(C1-C2 alkil), N(C1-C2 alkil)2, R9 je hidroksi, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C3-C6 cikloalkil, supstituiran s 0-2 R18;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil, (CH2)tR22 i aril supstituiran s 0-2 R18;
R17 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi, halo i NR23R24;
R18 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi, halo i NR23R24;
R22 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži OR24, SR24 i NR23R24 i -C(=O)R25;
R23 i R24 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz vodika i C1-C2 alkil;
R25 koji može biti supstituiran s 0-3 R17, je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži fenil, pirazolil, imidazolil, 2-metil-3-piridinil, 4-metil-3-piridinil, furanil, 5-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 5-metil-2-tienil, 2-feno-tiazinil, 4-pirazinil, 1H-indazolil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, 3H-indolil, 4-piperidonil, 4aH-karbazolil, 4H-kinolizinil, azocinil, benzofuranil, karbazolil, kromanil, kromenil, cinolinil, dekahidrokinolinil, furazanil, indolinil, indolizinil, indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindolinil, izoindolil, izokinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokinolinil, oksazolidinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazolidinil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, kinazolinil, kinolinil, kinoksalinil, kinuklidinil, β-karbolinil, tetrahidrofuranil, tetrazolil, tiazolil, triazinil i 1-tetrahidrokinolinil ili 2-tetrahidroizokinolinil, koji mogu biti supstituirani s 0-3 skupine izabrane iz keto i C1-C4 alkila;
R25a je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik i C1-C4 alkil;
R29 je uzet zajedno s R4 kako bi tvorili petoročlani prsten i R29 je -C(R30)=;
R30 je vodik, cijano, C1-C2 alkil, halogen;
k je 1-3;
p je 0-2;
q i r su 2; i
t i w su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz 1-2.
7. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time, da
R1 je metil;
R3 je C1-C2 alkil, NR6R7, OR8, SR8, C1-C2 alkil, ili aril supstituiran s R27, vodik, ili N-vezani piperidinil, piperazinil, morfolino, tiomorfolino, imidazolil, ili 2-piridinil, 3-piridinil, 4-piridinil, gdje supstitucija s R27 može nastupiti na bilo kojem supstituentu koji sadrži ugljik;
X je Br, I, S(O)nR8, OR8, NR14R15, ili alkil supstituiran s R5;
Xʹ je vodik, Br, I, S(O)nR8, OR8, NR14R15, ili alkil supstituiran s R5;
R6 i R7su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, C1-C2 alkil, ili kada dolaze s vezanim dušikom, mogu zajedno tvoriti piperidin, piperazin, morfolin ili tiomorfolin;
R8 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik; C1-C2 alkil, i aril koji može biti supstituiran s 1-2 skupine izabrane iz vodika, C1-C2 alkila, C1-C2 alkoksi, NHC(=O)(C1-C2 alkil), NH(C1-C2 alkil) i N(C1-C2 alkil)2;
R14 i R15 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik i C1-C2 alkil; i
R30 je vodik ili cijano.
8. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da uključuje
N-(2,4-dimetoksifenil)-N-metil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromofenil)-N-alil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-metil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-metilfenil)-N-metil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2,4-dimetoksifenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,4-dibromofenil)-N-metil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-etilfenil)-N-metil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-terc-butilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-terc-butilfenil)-N-metil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-trifluorometilfenil)-N-metil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-trifluorometilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,4,6-trimetoksifenil)-N-metil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,4,6-trimetoksifenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-alil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-n-butilfenil)-N-alil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-n-butilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-n-butilfenil)-N-propil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-cikloheksilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dietil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-N-butilfenil)-N-etil-4,6-dietil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(4-formilpiperazino)-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-alil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-trifluorometil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-metoksietil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(2-tiofeno)-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-cijanometil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-ciklopropilmetil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-propargil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-tiomorfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-metoksietilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-metoksimetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-metoksietilfenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-metoksimetilfenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-dimetilamino-4-metoksimetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4-metoksimetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-dimetilamino-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,4-dimetiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4-metiltiometilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-tiomorfolino-2-pirimidinamin;
N-(2,4-dijodofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,4-dijodofenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(N-metil-2-hidroksietilamino)-2-pirimidinamin;
N-(2,6-dimetoksi-4-metilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
4,6-dimetil-2-(N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etilamino)piridin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-2,4-dimetoksi-6-pirimidinamin;
2,6-dimetil-4-(N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)amino)piridin;
N-(2-bromo-4-(metiletil)fenil)-N-etil-6-metil-4-(4-morfolinkarbonil)-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-6-metil-4-(morfolinilmetil)-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-6-metil-4-(1-piperidinilkarbonil)-2-pirimidinamin;
Metil 2-((2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)etilamino)-6-metil-4-pirimidinkarboksilat;
2-((2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)etilamino)-N-cikloheksil-6-metil-4-pirimidinkarboksamid;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-6-metil-4-(4-metil-1-piperazinilkarbonil)-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-etil-N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-4-metil-6-(4-tiomorfolinil)-1,3,5-triazin-2-amin;
N-etil-N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-4-metil-6-(4-morfolinil)-1,3,5-triazin-2-amin;
N-etil-N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-4-metil-6-(1-piperidinil)-1,3,5-triazin-2-amin;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-3-cijano-4-fenil-6-metil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4-fenil-6-metil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-3-cijano-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-4,6-dimetil-7-azaindol;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-N,N-dietilamino-6-metil-1,3,5-trazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dikloro-1,3,5-trazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetoksi-1,3,5-trazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-imidazolino-6-metil-1,3,5-trazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-1,3,5-trazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-N,N-dimetilamino-6-metil-1,3,5-trazin-2-amin;
N-(2,4,6-trimetoksifenil)-N-etil-4-morfolino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-N,N-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-tiozolidino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-benziloksi-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-feniloksi-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-(4-(etilpiperizinoat))-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-(4-(piperizinska kiselina))-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(3-(malon-2-il dietilester))-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4-(1-cijano-1-fenilmetil)-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-1-metiletil-4-morfolino-6-metil-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-jodo-4-dimetilhidroksimetilfenil)-N-etil-4,6-dikloro-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(tiometil)-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(metilsulfinil)-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-(metilsulfonil)-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-metil-6-benziloksi-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-jodo-4-dimetilhidroksimetil)-N-etil-4,6-dikloro-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-N-alil-4-morfolino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-kloro-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4(S)-(N-metil-2ʹ-pirolidinometoksi)-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2,6-dibromo-4(1-metiletil)fenil)-4-tiomorfolino-6-metil)-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metilsulfinil-4(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-tiazolidino-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-jodo-4-metoksimetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4,6-dimetil-2-pirimidinamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-(1-metiletil)-1,5-benzotiazepin;
N-(2-metilsulfonil-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-etiltio-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-etiltio-4-metoksiiminoetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4-metoksiiminoetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metilsulfonil-4-metoksiiminoetilfenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-bromo-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-etil-2-metiltiofenil)-N-(1-metiletil)-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-etil-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-metiltio-4-(N-acetil-N-metilamino)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-karboetoksi-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-metoksi-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-cijano-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-acetil-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-propionil-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-(1-metoksietil)-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-(N-metilamino)-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(4-(N,N-dimetilamino)-2-metiltiofenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(metiletil)fenil)-N-etil-4-formil-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-hidroksietoksimetil-6-metil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-6-hidroksi-4-metoksifenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(3-bromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,3-dibromo-4,6-dimetoksifenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2,6-dibromo-4-(etoksi)fenil)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)3-cijano-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)3-cijano-6-metil-4-fenil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)-6-metil-4-fenil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-3-cijano-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-4,6-dimetil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)6-kloro-3-cijano-4-metil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)6-kloro-4-metil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)4-kloro-3-cijano-6-metil-7-azaindol;
1-(2-bromo-4-izopropilfenil)4-kloro-6-metil-7-azaindol;
N-(2-bromo-6-metoksi-piridin-3-il)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(3-bromo-5-metil-piridin-2-il)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(6-metoksi-piridin-3-il)-N-etil-4,6-dimetil-2-pirimidinamin;
N-(2-bromo-6-metoksi-piridin-3-il)-N-etil-4-metil-6-(4-morfolinil)-1,3,5-triazin-2-amin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(N-(2-furilmetil)-N-(metilamino)karbonil-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-((4,4-etilendioksipiperidino)karbonil-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(4-oksopiperidino)karbonil-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(4-oksopiperidino)metil-6-metilpirimidinamin, sol klorovodične kiseline;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(imidazol-1-il)metil-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(3-(metoksifenil)metoksimetil)-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(2-tiazolil)karbonil-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(2-imidazolil)karbonil-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(5-indolilkarbonil)-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(4-fluorfenil)karbonil-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-karboksi-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-acetil-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(hidroksi-3-piridil-metil)-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(4-(metoksifenil)-3-piridil-hidroksimetil)-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(3-pirazolil)-6-metilpirimidinamin, sol klorovodične kiseline;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(1-aminoetil)-6-metilpirimidinamin;
N-(2-bromo-4-(1-metiletil)fenil)-N-etil-4-(2-(4-tetrazolil)1-metiletil)-6-metilpirimidinamin;
2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenil)amino-4-karbometoksi-6-metilpirimidinamin;
2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-N-etilamino)-4-karbometoksi-6-metilpirimidinamin;
9(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-2-metil-6-morfolino purin;
9(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-2-metil-6-morfolino-8-azapurin;
1(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-6-metil-4-morfolino-5,7-dijazaindazol;
2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-N-etilamino)-6-metilpirimidin-4-morfolinokarbonil; i
2-(N-(2-bromo-4-(2-propil)fenil)-N-etilamino)-4-(morfolinometil)-6-metilpirimidinamin;
9. Postupak liječenja afektivnih poremećaja, anksioznosti, depresije, posttraumatskih stresnih poremećaja, poremećaja hranjenja, supranuklearne paralize, sindroma iritabilnog kolona, supresije imunološkog sustava, Alzheimerove bolesti, bolesti probavnog sustava, anoreksije, nervoze, sindroma apstinencije od droge i alkohola, ovisnosti o drogi, upalnih poremećaja i problema vezanih uz plodnosti kod sisavaca kojima je potrebno liječenje, naznačen time, da uključuje davanje terapijski učinkovite količine spoja, kojio ima sastav prema bilo kojem zahtjevu od 1-8.
10. Farmaceutski pripravak, uključujući i farmaceutski pogodni nosač i terapijski učinkovitu količinu spoja, naznačen time, da ima sastav prem bilo kojem zahtjevu od 1-8.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13420993A | 1993-10-12 | 1993-10-12 | |
US29727494A | 1994-08-26 | 1994-08-26 | |
US31566094A | 1994-09-29 | 1994-09-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP940664A2 true HRP940664A2 (en) | 1996-12-31 |
Family
ID=27384537
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR08/315,660A HRP940664A2 (en) | 1993-10-12 | 1994-10-11 | 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6107301A (hr) |
EP (1) | EP0723533A1 (hr) |
KR (1) | KR960704855A (hr) |
AU (1) | AU692484B2 (hr) |
BR (1) | BR9407799A (hr) |
CA (1) | CA2174080A1 (hr) |
CZ (1) | CZ101496A3 (hr) |
HR (1) | HRP940664A2 (hr) |
HU (1) | HUT74464A (hr) |
IL (1) | IL111221A0 (hr) |
NO (1) | NO961425L (hr) |
NZ (1) | NZ274978A (hr) |
PL (1) | PL313973A1 (hr) |
SK (1) | SK47096A3 (hr) |
Families Citing this family (106)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU738304B2 (en) * | 1995-10-13 | 2001-09-13 | Neurogen Corporation | Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF 1 specific ligands |
EP0945447A1 (en) | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections |
TWI241298B (en) * | 1998-09-25 | 2005-10-11 | Mitsubishi Chem Corp | Pyrimidone derivatives |
EP1129079B1 (en) | 1998-11-10 | 2006-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2,4-disubstituded triazine derivatives with anti hiv activity |
SK285240B6 (sk) | 1999-09-24 | 2006-09-07 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Antivírusové prostriedky |
CN1429222A (zh) * | 2000-02-17 | 2003-07-09 | 安姆根有限公司 | 激酶抑制剂 |
CN100355751C (zh) | 2000-03-29 | 2007-12-19 | 西克拉塞尔有限公司 | 2-取代的4-杂芳基-嘧啶、其组合物及其用途 |
ATE398109T1 (de) * | 2000-08-08 | 2008-07-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 4-pyrimidinamine derivate, pharmazeutische zusammenstellungen und verwandte methoden |
US20050203092A1 (en) * | 2000-08-08 | 2005-09-15 | Benjamin Elfrida R. | 4-Pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods |
GB0100624D0 (en) * | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VII |
US20040157855A1 (en) * | 2001-04-05 | 2004-08-12 | Michael Heinrich | Use of n-phenyl-2-pyrimidineamine derivativea against mast cell-based diseases like allergic disorders |
ATE331519T1 (de) * | 2001-05-16 | 2006-07-15 | Gpc Biotech Ag | Pyridylpyrimidin-derivate als wirksame verbindungen gegen prionen-krankheiten |
WO2003000186A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel phenylamino-pyrimidines and uses thereof |
US6825198B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
CA2451128A1 (en) | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression |
GB0117396D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
AU2002337498B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-08-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | 3-substituted-4-pyrimidone derivatives |
WO2003037888A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-05-08 | Mitsubishi Pharma Corporation | 3-substituted-4-pyrimidone derivatives |
US7910586B2 (en) * | 2002-01-04 | 2011-03-22 | The Rockefeller University | Compositions and methods for prevention and treatment of amyloid-β peptide-related disorders |
US20030149052A1 (en) * | 2002-01-22 | 2003-08-07 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
AR038368A1 (es) * | 2002-02-01 | 2005-01-12 | Novartis Ag | Compuestos n-pirimidin-2-il-aminas sustituidas como inhibidores de ige, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
TW200409629A (en) * | 2002-06-27 | 2004-06-16 | Bristol Myers Squibb Co | 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
BR0313000A (pt) | 2002-07-19 | 2005-07-12 | Memory Pharm Corp | Compostos, composição farmacêutica e método para efetuar a inibição da enzima pde4, realçar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente |
ES2445208T3 (es) | 2002-07-29 | 2014-02-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias |
DE60308699T2 (de) * | 2002-08-21 | 2007-08-23 | Glaxo Group Ltd., Greenford | 2-phenylamino-4-trifluoromethyl-5-(benzyl- oder pyridin-4-ylmethyl)carbamoylpyrimidin-derivate als selektive cb2 cannabinoid-rezeptor modulatoren |
UY27939A1 (es) * | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
GB0219746D0 (en) * | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Inst Of Ex Botany Ascr | Azapurine derivatives |
GB0222495D0 (en) * | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
MXPA05005547A (es) * | 2002-11-28 | 2005-07-26 | Schering Ag | Pirimidinas inhibidoras de chk, pdk y akt, su produccion y uso como agentes farmaceuticos. |
US7683069B2 (en) * | 2002-12-16 | 2010-03-23 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 3-substituted-4-pyrimidone derivatives |
DK1599468T3 (da) | 2003-01-14 | 2008-02-04 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi |
TWI357408B (en) * | 2003-03-26 | 2012-02-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 3-substituted-4-pyrimidone derivatives |
US20050014753A1 (en) * | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2004092170A2 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists |
WO2004092172A2 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosin e receptor antagonists |
US20070021429A1 (en) * | 2003-04-09 | 2007-01-25 | Yves St-Denis | Condensed n-heterocyclic compounds and their use as crf receptor antagonists |
GB0308208D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US7834014B2 (en) * | 2003-04-09 | 2010-11-16 | Biogen Idec Ma Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
EP1618108A2 (en) * | 2003-04-09 | 2006-01-25 | Biogen Idec MA Inc. | Triazolo[1,5-a]pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as a2a adenosine receptor antagonists |
EP1615931A1 (en) * | 2003-04-09 | 2006-01-18 | Biogen Idec MA Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
EP2287166A3 (en) * | 2003-07-14 | 2011-06-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
KR101201603B1 (ko) * | 2003-07-30 | 2012-11-14 | 리겔 파마슈티칼스, 인크. | 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물 |
BRPI0413563A (pt) * | 2003-08-15 | 2006-10-17 | Irm Llc | compostos e composições como inibidores de atividade do receptor de quìnase de tirosina |
JP4866610B2 (ja) | 2003-08-18 | 2012-02-01 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類 |
JP4800216B2 (ja) * | 2003-10-24 | 2011-10-26 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | p70S6キナーゼモジュレーターおよび使用方法 |
US7714009B2 (en) * | 2003-10-31 | 2010-05-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds |
PT1686997E (pt) | 2003-11-18 | 2009-07-17 | Novartis Ag | Inibidores da forma mutante de kit |
MY141255A (en) * | 2003-12-11 | 2010-03-31 | Memory Pharm Corp | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs |
AU2005206557A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
GB0402653D0 (en) * | 2004-02-06 | 2004-03-10 | Cyclacel Ltd | Compounds |
US7534798B2 (en) * | 2004-02-11 | 2009-05-19 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
CA2557667A1 (en) * | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Neurogen Corporation | Aryl substituted purine analogues |
EP1763514A2 (en) | 2004-05-18 | 2007-03-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses |
GB0411791D0 (en) * | 2004-05-26 | 2004-06-30 | Cyclacel Ltd | Compounds |
AU2005276231A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Cyclacel Limited | Purine and pyrimidine CDK inhibitors and their use for the treatment of autoimmune diseases |
US20080167321A1 (en) | 2004-09-20 | 2008-07-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase |
KR20070084067A (ko) * | 2004-10-13 | 2007-08-24 | 와이어쓰 | N-벤젠설포닐 치환 아닐리노-피리미딘 동족체 |
GB2420559B (en) * | 2004-11-15 | 2008-08-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses |
EP1814878B1 (en) * | 2004-11-24 | 2012-01-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
ATE451381T1 (de) * | 2005-01-19 | 2009-12-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen |
CA2606716C (en) * | 2005-05-02 | 2013-07-23 | Novartis Ag | Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of systematic mastocytosis |
JP2008540436A (ja) * | 2005-05-03 | 2008-11-20 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jakキナーゼインヒビターおよびそれらの使用 |
US20060293343A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-12-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Pyrimidine derivatives |
US7491732B2 (en) | 2005-06-08 | 2009-02-17 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
US20070203161A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
EP1931668A2 (en) * | 2005-09-16 | 2008-06-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
US7915286B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
US8153791B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-04-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyrimidinyl oxime kinase inhibitors |
WO2007109783A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted pyrimidine kinase inhibitors |
DK2133332T3 (da) * | 2007-04-11 | 2013-09-30 | Kissei Pharmaceutical | (aza)indolderivat og anvendelse deraf til medicinske formål |
WO2008157302A2 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Research Development Foundation | Methods for treatment and prevention of tauopathies and amyloid beta amyloidosis by modulating crf receptor signaling |
DK2300013T3 (en) | 2008-05-21 | 2017-12-04 | Ariad Pharma Inc | PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
WO2009144632A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Pfizer Limited | Novel compounds |
GB0906579D0 (en) | 2009-04-16 | 2009-05-20 | Vernalis R&D Ltd | Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same |
US20100029689A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-02-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
US20100113523A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Alberte Randall S | Tryptase Enzyme Inhibiting Aminopyridines |
EP2459195A1 (en) * | 2009-07-28 | 2012-06-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
SG10201507362TA (en) | 2009-08-05 | 2015-10-29 | Intra Cellular Therapies Inc | Novel Regulatory Proteins And Inhibitors |
MX353747B (es) | 2009-08-17 | 2018-01-26 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center Star | Compuesto de union a proteina de choque termico, composiciones, y metodos para producir y usar los mismos. |
ES2937386T3 (es) | 2010-01-27 | 2023-03-28 | Arena Pharm Inc | Procesos para la preparación de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y sales del mismo |
CA2797947C (en) | 2010-06-04 | 2019-07-09 | Charles Baker-Glenn | Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators |
SG188548A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
HUE037844T2 (hu) | 2010-11-10 | 2018-09-28 | Genentech Inc | Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok |
AU2012221927B2 (en) * | 2011-02-25 | 2016-04-28 | Yuhan Corporation | Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
AU2012250517B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
WO2012167053A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel immune system modulators |
GB201113538D0 (en) | 2011-08-04 | 2011-09-21 | Karobio Ab | Novel estrogen receptor ligands |
UA111640C2 (uk) * | 2011-11-08 | 2016-05-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 |
WO2013160317A2 (en) * | 2012-04-23 | 2013-10-31 | Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh | Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity |
AU2013204563B2 (en) | 2012-05-05 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
GB201210686D0 (en) | 2012-06-15 | 2012-08-01 | Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh | V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
GB201310782D0 (en) | 2013-06-17 | 2013-07-31 | Max Planck Innovation Gmbh | Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms |
US9878987B2 (en) | 2014-05-13 | 2018-01-30 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | HSP70 modulators and methods for making and using the same |
EP3242666A1 (en) | 2015-01-06 | 2017-11-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
AU2016220049C1 (en) * | 2015-02-18 | 2021-02-25 | Buck Institute For Research On Aging | Triazolopyridines and triazolopyrimidines that lower stress-induced p-tau |
JP6838744B2 (ja) | 2015-06-22 | 2021-03-03 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | S1P1レセプター関連障害における使用のための(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸(化合物1)の結晶性L−アルギニン塩 |
US11370793B2 (en) * | 2015-08-27 | 2022-06-28 | Nantneuro, Llc | Triazolopyridines and triazolopyrimidines that lower stress-induced p-tau |
CN106596830B (zh) * | 2017-01-16 | 2018-09-28 | 河北丰源环保科技股份有限公司 | 工业生产中2,4-二氨基甲苯浓度快速检测法 |
KR20190116416A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 |
WO2018187652A1 (en) | 2017-04-06 | 2018-10-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine h4 modulators |
CN111138413B (zh) * | 2018-11-01 | 2022-11-04 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的制备方法及其中间体 |
CN114989795A (zh) * | 2021-03-02 | 2022-09-02 | 中国石油天然气集团有限公司 | 锯齿状金属螯合物堵漏剂、制备方法及应用 |
WO2023233130A1 (en) | 2022-05-30 | 2023-12-07 | AdoRx Therapeutics Limited | Cd73 inhibitor compounds |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH513937A (de) * | 1968-08-30 | 1971-10-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung vernetzter Polydimercapto-s-triazine und deren Verwendung als Klebstoffe und Lacke |
DE2818676A1 (de) * | 1978-04-27 | 1979-11-08 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
AU5319479A (en) * | 1978-12-22 | 1980-06-26 | Ici Australia Limited | Pyrimidinyl amino phenoxy carboxylate derivatives |
DE3111155A1 (de) * | 1981-03-21 | 1982-09-30 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 5,6-dimethyl-pyrrolo (2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
EP0155911A1 (de) * | 1984-03-19 | 1985-09-25 | Ciba-Geigy Ag | Purinderivate zur Regulierung des Pflanzenwachstums |
US4876252A (en) * | 1986-01-13 | 1989-10-24 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
US4788195A (en) * | 1986-01-13 | 1988-11-29 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
DE3614060A1 (de) * | 1986-04-23 | 1987-10-29 | Schering Ag | Pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
JPH0784445B2 (ja) * | 1986-12-03 | 1995-09-13 | クミアイ化学工業株式会社 | ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤 |
CA1336904C (en) * | 1987-08-26 | 1995-09-05 | Mitsuyuki Takesue | Pyrimidines and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
GB8808071D0 (en) * | 1988-04-07 | 1988-05-11 | Shell Int Research | Triazine herbicides |
US5063245A (en) * | 1990-03-28 | 1991-11-05 | Nova Pharmaceutical Corporation | Corticotropin-releasing factor antagonism compounds |
GB9012592D0 (en) * | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
DK40192D0 (da) * | 1992-03-26 | 1992-03-26 | Neurosearch As | Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
US5516775A (en) * | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
DE69323212T2 (de) * | 1992-12-17 | 1999-05-27 | Pfizer | Pyrazole mit crf antagonistischer aktivität |
TW336932B (en) * | 1992-12-17 | 1998-07-21 | Pfizer | Amino-substituted pyrazoles |
TW444018B (en) * | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
DK0674641T3 (da) * | 1992-12-17 | 1999-09-27 | Pfizer | Pyrrolopyrimidiner som CRF-antagonister |
RU2130453C1 (ru) * | 1992-12-17 | 1999-05-20 | Пфайзер Инк. | Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт |
CA2148931A1 (en) * | 1993-10-01 | 1995-04-13 | Jurg Zimmermann | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
-
1994
- 1994-10-06 PL PL94313973A patent/PL313973A1/xx unknown
- 1994-10-06 AU AU80122/94A patent/AU692484B2/en not_active Ceased
- 1994-10-06 KR KR1019960701900A patent/KR960704855A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-10-06 BR BR9407799A patent/BR9407799A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-10-06 CZ CZ961014A patent/CZ101496A3/cs unknown
- 1994-10-06 SK SK470-96A patent/SK47096A3/sk unknown
- 1994-10-06 NZ NZ274978A patent/NZ274978A/en unknown
- 1994-10-06 EP EP94931298A patent/EP0723533A1/en not_active Withdrawn
- 1994-10-06 CA CA002174080A patent/CA2174080A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-06 HU HU9600932A patent/HUT74464A/hu unknown
- 1994-10-10 IL IL11122194A patent/IL111221A0/xx unknown
- 1994-10-11 HR HR08/315,660A patent/HRP940664A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-04-11 NO NO961425A patent/NO961425L/no not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-08-05 US US08/906,349 patent/US6107301A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-07 US US09/004,150 patent/US6342503B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL313973A1 (en) | 1996-08-05 |
SK47096A3 (en) | 1996-10-02 |
AU8012294A (en) | 1995-05-04 |
CA2174080A1 (en) | 1995-04-20 |
BR9407799A (pt) | 1997-05-06 |
HU9600932D0 (en) | 1996-06-28 |
NO961425D0 (no) | 1996-04-11 |
AU692484B2 (en) | 1998-06-11 |
EP0723533A1 (en) | 1996-07-31 |
HUT74464A (en) | 1996-12-30 |
US6107301A (en) | 2000-08-22 |
NZ274978A (en) | 1998-04-27 |
NO961425L (no) | 1996-06-12 |
US6342503B1 (en) | 2002-01-29 |
KR960704855A (ko) | 1996-10-09 |
CZ101496A3 (en) | 1996-11-13 |
IL111221A0 (en) | 1995-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP940664A2 (en) | 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof | |
JP3398152B2 (ja) | 1n−アルキル−n−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体 | |
US6103737A (en) | Aryl- and arylamino- substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists | |
US6525056B2 (en) | Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (CRH) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders | |
AU739269B2 (en) | Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders | |
KR20000005037A (ko) | 아릴아미노 융합된 피리딘 및 피리미딘 | |
HRP20000520A2 (en) | 1,2,4,5-TETRADYDRO-BENZO/d/AZEPINES | |
US6107294A (en) | Thiazolo[4,5-d]pyrimidines and pyridines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists | |
EP2041132A2 (en) | New compounds | |
US20030171380A1 (en) | Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands | |
CA2689989A1 (en) | Heterocyclic compounds and uses thereof | |
CA2729990A1 (en) | New chemical compounds | |
KR20140103996A (ko) | Lrrk2 조절제로서 아미노피리미딘 유도체 | |
CZ20023199A3 (cs) | Modulátory receptoru adenosinu | |
CA2729986A1 (en) | New chemical compounds | |
US6174912B1 (en) | Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists | |
AU9021598A (en) | Nitrogen substituted imidazo{4,5-c}pyrazoles as corticotropin relea sing hormone antagonists | |
MXPA00002156A (en) | Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders | |
MXPA00007661A (en) | Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors | |
TW200303316A (en) | Substituted indolizine-like compounds and methods of use | |
LT4533B (lt) | Kondensuoti arilaminopiridinai ir pirimidinai |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODBI | Application refused |