LT4533B - Kondensuoti arilaminopiridinai ir pirimidinai - Google Patents

Description

Išradimo sritis

Šis išradimas yra susijęs su naujais junginiais, farmacinėmis kompozicijomis ir su jų panaudojimu psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų, įskaitant gilią depresiją, sutrikimus, susijusius su nerimu, potraumini stresą, antbranduolinj paralyžių ir maitinimo sutrikimus, gydymui.

Išradimo prielaidos

Kortikotropiną išlaisvinantis faktorius (toliau žymimas CRF) - 41 aminorūgštį turintis peptidas - yra peptido - proopiomelanokortino (POMC) darinio sekrecijos iš priekinės hipofizės pirminis fiziologinis reguliatorius [J. Rivier et ai., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale et ai., Science 213:1394 (1981)]. Apart jo endokrininio vaidmens hipofizėje, CRF imunohistocheminė lokalizacija parodė, kad šis hormonas turi platų nehipotalaminį pasiskirstymą centrinėje nervų sistemoje, ir sukelia platų spektrą autonominių, elektrofiziologinių ir elgsenos efektų, susijusių su nervinių signalų perdavimo arba neuromoduliacijos vaidmeniu smegenyse [W. Vale et ai., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza et ai., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Taip pat yra duomenų, kad CRF vaidina svarbų vaidmenį sujungiant j visumą imuninės sistemos atsaką j fiziologinius, psichologinius ir imunologinius stresorius [J.E. Blalock, Physiological Revievvs 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].

Klinikiniai duomenys rodo, kad CRF vaidina vaidmenį psichiniuose sutrikimuose ir neurologinėse ligose, įskaitant depresiją, sutrikimus, susijusius su nerimu, ir maitinimo sutrikimus. Taip pat daroma prielaida, kad CRF vaidina vaidmenį Alchaimerio ligos, Parkinsono ligos, Hantingtono ligos, progresinio antbranduolinio paralyžiaus ir amiotropinės lateralinės sklerozės etiologijoje ir patofiziologijoje, nes šie sutrikimai yra susiję su CRF neuronų disfunkcija centrinėje nervų sistemoje [apžvalgą žr. E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].

Afekto psichozės arba gilios depresijos atveju CRF koncentracija vaistų negavusių individų galvos-nugaros smegenų skystyje (CSF) yra labai padidėjusi [C.B. Nemeroff et ai., Science 226:1342 (1984); C.M. Banki et ai., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France et ai., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato et ai., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Be to, CRF receptorių tankis yra labai sumažėjęs savižudžių kaktos smegenų žievėje, o tai sutampa su CRF hipersekrecija [C.B. Nemeroff et ai., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Be to, depresija sergančių pacientų atveju stebimas neryškus adrenokortikotropino (ACTH) atsakas j CRF (įvestas i.v. būdu) [P.W. Gold et ai., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer et ai., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold et ai., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Priešklinikiniai tyrimai su žiurkėmis ir primatais (ne žmonėmis) taip pat paremia hipotezę, kad CRF hipersekrecija gali būti susijusi su žmonių depresiją lydinčiais simptomais [R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Yra preliminarinių duomenų, kad tricikliniai antidepresantai gali pakeisti CRF kiekius ir tokiu būdu moduliuoti CRF receptorių skaičius smegenyse [Grigoriadis et ai., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

Taip pat buvo padaryta prielaida, kad CRF vaidina vaidmenį susirgimų, susijusių su nerimu, etiologijoje. CRF sukelia nerimo efektus gyvuliukams, ir buvo pademonstruotos sąveikos tarp benzodiazepininių/nebenzodiazepininių nerimą slopinančių vaistų ir CRF įvairiuose elgsenos nerimo modeliuose [D.R. Britton et ai., Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge and A.J. Dun, Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Preliminariniai tyrimai, panaudojant gerai žinomą CRF receptoriaus antagonistą α-spiralinj avies CRF (9-41) įvairiuose elgsenos modeliuose, rodo, kad šis antagonistas sukelia “panašius j anksiolitikų” efektus, kurie yra kokybiškai panašūs j benzodiazepinų efektus [C.W. Berridge and A.J. Dunn, Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Visi neurocheminiai, endokrininiai ir receptoriaus surišimo tyrimai parodė, kad yra sąveika tarp CRF ir benzodiazepininių anksiolitikų, ir tai duoda papildomą patvirtinimą, kad CRF dalyvauja tokiuose sutrikimuose. Chlordiazepoksidas susilpnina CRF “anksiogeninius efektus tiek konflikto teste [K.T. Britton et ai., Psychopharmacology 86:170 (1985);

K.T. Britton et ai., Psychopharmacology 94:306 (1988), tiek ir akustinio išgąsdinimo teste [N.R. Swerdlow et ai., Psychopharmacology 88:147 (1986)] bandymuose su žiurkėmis. Benzodiazepininis receptoriaus antagonistas (Ro15-1788), kuris vienas neturi poveikio j elgseną konflikto teste, panaikina CRF efektus nuo dozės priklausančiu būdu, tuo tarpu kai benzodiazepininis inversinis agonistas (FG7142) sustiprina CRF poveikį [K.T. Britton et ai., Psychopharmacology 94:306 (1988)].

Mechanizmai ir poveikio vietos, per kurias standartiniai anksiolitikai ir antidepresantai duoda terapinius efektus, vis dar nėra išaiškinti. Tačiau daroma prielaida, kad jie dalyvauja CRF hipersekrecijos, stebimos tokių sutrikimų atveju, mažinime. Ypatingai įdomu tai, kad preliminariniai CRF receptoriaus antagonisto (α-spiralinio CRF9-41) tyrimai įvairiuose elgsenos modeliuose parodė, kad šis CRF antagonistas sukelia “panašius į anksiolitikų” efektus, kurie yra kokybiškai panašūs į benzodiazepinų efektus [apžvalgą žr. G.F. Koob and K.T. Britton, ln: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B. Nemeroff eds., CRC Press, p.221 (1990)].

DuPont Merck PCT paraiškoje US94/11050 aprašomas kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistai * junginiai, kurių formulė:

ir jų panaudojimą psichinių sutrikimų ir neurologinių ligų gydymui. J šj aprašymą įeina kondensuoti piridinai ir pirimidinai, kurių formulė:

kurioje: V yra CR^1a arba N; Z yra CR² arba N; A yra CR³⁰ arba N; ir D yra CR²⁸ arba N.

Pfizer WO 95/33750 aprašo kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistus - junginius, tinkamus CVS ir stresinių sutrikimų gydymui. Aprašyme duoti junginiai, kurių formulės:

kuriose: A yra CR? arba N; B yra -NR1R2; R1 yra pakeistas arba nepakeistas alkilas; R₂ yra pakeistas arba nepakeistas alkilas, arilas arba heteroarilas; R₃ yra metilas, halogenas, cianogrupė, metoksigrupė ir t.t.; R₄ yra H, pakeistas arba nepakeistas alkilas, halogenas, aminogrupė, nitrogrupė ir t.t.; R₅ yra pakeistas arba nepakeistas arilas arba heteroarilas; R₆ yra H arba pakeistas arba nepakeistas alkilas; R? yra H, metilas, halogenas, cianogrupė ir t.t.; Ri₆ ir Rir kartu paimti sudaro okso (=0) grupę; o G yra =0, =S, =NH, =NCH₃, vandenilj,metilą, metoksigrupę ir t.t. Pfizer W0 95/33750 taip pat aprašo tarpinius junginius, kurių formulė:

kurioje: A gali būti N, D gali būti OH, R₄ gali būti nitrogrupė, R19 yra metilas arba etilas, Z gali būti NH arba N(CH₃), o R₅ yra pakeistas fenilas arba pakeistas piridilas, ir juose yra 2 arba 3 pakaitai, pasirinkti iš CrC₄-alkilo, chloro arba bromo.

Pfizer W0 95/34563 aprašo kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistus - junginius, įskaitant tokius, kurių formulė:

kurioje A, B ir R grupių reikšmes yra panašios j nurodytas W0 95/33750.

Pfizer W0 95/33727 aprašo kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus antagonistus - junginius, kurių formulė:

kurioje A yra CH2, o Z gali būti heteroarilo liekana.

Ganguly et ai., U.S. Patent 4,076,711 aprašo triazolo[4,5-d]pirimidinus, kurių formulė:

x

kurioje: X yra halogenas, -NRiR arba alkoksigrupė, kuriose kiekvienas Ri ir R yra H arba alkilas: Y yra alkilas, cikloalkilas, hidroksicikloalkilas, fenilas, bicikloalkilas arba fenilalkilas, arba bicikloalkilalkilas; o Q yra H arba Y. Patente konstatuojama, kad šie junginiai tinka psoriazės gydymui.

Tanji et ai., Chem. Pharm. Bull. 39(11), 3037-3040 (1991) aprašo triazolo[4,5-d]pirimidinus, kurių formulė:

kurioje: Hal yra I, Br arba Cl, Ph yra fenilas, o Me yra metilas, Junginių panaudojimas neaprašytas,

Settimo et ak, II Farmaco, Ed. Sc., 35 (4), 308-323 (1980) aprašo 8azaadeninus (triazolo[4,5-d]pirimidinus), kurių formulė:

kurioje R¹ yra H arba benzilas, o R² yra p-metilfenilas.

Biagi et ak, II Farmaco, 49 (3), 183-186 (1994) aprašo N(6)-pakeistus

2-n-butil-9-benzil-8-azaadeninus, kurių formulė:

kurioje R² gali būti alkilas, fenilas arba benzilas. Straipsnyje konstatuojama, kad šie junginiai yra afiniški adenozino receptoriams.

Thompson et ai., J. Med. Chem., 1991, 34, 2877-2882 aprašo N⁶,9dipakeistus adeninus, kurių formulė:

kurioje Ph yra fenilas arba (jeigu nėra pakaito prie C-2) - 2-fluorfenilas. Straipsnyje konstatuojama, kad šie junginiai turi selektyvų afiniškumą Ai adenozino receptoriui.

Kelley et ak, J. Med. Chem. 1990, 31, 606-612, aprašo junginį

kuriame R⁶ yra NHC6H5, o R⁹ yra CH2C₆H5, ir teigia, kad šis junginys buvo neaktyvus, tiriant jo antikonvulsinj aktyvumą. Straipsnyje konstatuojama, kad įvairūs aukščiau duoto junginio 6-(alkilamino)-9-benzil-9H-purino analogai pasižymi prieškonvulsiniu aktyvumu.

Kelley et ak, J. Med. Chem. 1990, 33, 1360-1363 aprašo 6-anilino-9benzil-2-chlor-9H-purinus, kurių formulė:

kurioje Bz yra benzilas arba (jeigu R₄ yra H) p-metilbenzilas, o R⁴ yra H arba alkilas, alkoksigrupė, halogenas, cianogrupė, nitrogrupė ir t.t. Aprašomi junginių priešrinovirusinio aktyvumo bandymai.

Kelley et ai., J. Heterocyclic Chem., 28, 1099 (1991) aprašo 6pakeistus 9-(3-formamidobenzil)-9H-purinus, kurių formulė:

c₆h₅hn

9NCH.OJ-L-0-R¹

CH₂C₆H₄-o-R¹ kurioje R¹ yra NH₂ arba NHCHO. Junginys, kuriame R yra NHCHO, susirišimo su benzodiazepino receptoriumi teste buvo neaktyvus, tačiau jvairūs analogai buvo aktyvūs.

Khairy et ai., J. Heterocyclic Chem., 22, 853 (1985) aprašo kai kurių 9aril-9H-purin-6-aminų, kurių formulė:

kurioje R grupės yra H, metilas, etilas, sintezę.

IŠRADIMO SANTRAUKA

Šis išradimas yra klasė naujų junginių, kurie yra CRF receptoriaus antagonistai ir kurie gali būti atvaizduoti formule I arba formule II:

arba jų farmaciškai tinkamos druskos, arba jų provaistų formos, kuriose:

X yra N arba CR¹;

Y yra N arba CR²;

Z yra NR³, O arba S(O)_n;

G yra O arba S;

Ar yra fenilas, naftilas, piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benztiazolilas, izoksazolilas arba pirazolilas, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti nuo 1 iki 5 R⁵ grupių;

R¹ bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, C₂-C4-alkenilas,

C₂-C₄-alkinilas, halogenas, CN, Ci-C₄-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, SH arba -S(O)_nR¹²;

R² yra H, Ci-C4-alkilas, C3-C6-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷, -NR⁹COR¹⁰, Ci-C4-halogenalkilas, -OR⁷, SH arba -S(O)_nR¹²;

R³ yra H, CrCio-alkilas, C2-Cio-alkenilas, C2-Ci0-alkinilas, C3-Cscikloalkilas arba C4-Ci2T0ikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 13 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo,

C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷,

SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -nr⁸conr⁶r⁷, -nr⁸co₂r¹³, -nr⁶r⁷, -conr⁶r⁷:

R⁴ yra H, CrC4-alkilas, alilas arba propargilas, ir CrC4-alkile, alile arba propargile, kaip pakaitas, gali būti C3-C6-alkilas, o Ci-C4-alkile, kaip pakaitas, gali būti -OR⁷, -S(O)R¹² arba -CO2R⁷;

R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci-Ci0-alkilas, C2-Ci0-alkenilas, C2-Cio-alkinilas, C3-C6-cikloalkilas, C4-Ci2-cikloalkilalkilas, -NO2, halogenas, -CN, Ci-C4-halogenalkilas, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷,

-COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ arba -S(O)nR⁷, kur CrCio-alkile, C2-Ci0-alkenile, C2-Ci0-alkinile, C3-C6-cikloalkile, C4-Ci2cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C4-alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba -S(O)nR⁷;

R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-Ci₂cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-; arba NR^eR⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arbatiomorfolinas;

R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C₄-alkilas;

R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, CrC₄-alkilo arba C₃-C₆-cikloalkilo;

R¹¹ yra H, Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas;

R¹² yra CrC₄-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;

R¹³ yra Ci-C₄-alkilas, CrC₄-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆cikloalkilas, C₄-C_t2-cikloalkilalkilas, arilas, aril(C₇ -C₄-aIkilas)-_r heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-;

arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno,

Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷,

-OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³,

-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;

heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C3-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -nr⁸conr⁶r⁷, -nr⁸co2r¹³,

-NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;

heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrCe-alkilo, C3-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR^sCO₂R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;

n yra nepriklausomai bet kuriuo atveju 0, 1 arba 2;

su sąlyga, kad R⁴1 formulėje nėra H:

(a) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R¹ yra H, R³ yra H arba benzilas, o

Ar yra p-metilfenilas;

(b) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R¹ yra butilas, R³ yra benzilas, o Ar yra fenilas;

(c) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra metilas, R¹ yra H, o Ar yra fenilas arba 2-fluorfenilas;

(d) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra metilas, R¹ yra Cl, o Ar yra fenilas;

(e) kai X yra N, Y yra CH, Z yra N R³, R¹ yra Cl, R³ yra benzilas o Ar yra fenilas arba pakeistas fenilas;

(f) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra p-metilbenzilas, o Ar yra fenilas;

(g) kai X yra N, Y yra CR², Z yra N R³, R² yra CH₃, R³ yra H, o Ar yra fenilas arba fenilas, kuriame kaip pakaitai yra metilas, etilas, izopropilas, fluoras arba chloras;

(h) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R³ yra ciklopropilmetilas, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas arba (i) kai X yra N, Y yra N, Z yra S, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4izopropilfenilas.

Tinkamiausi šio išradimo junginiai yra tokie I ir II formulės junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos ir jų provaistų formos, kuriuose nepriklausomai arba konkuruojančiai:

X yra N arba CR¹;

Y yra N arba C R²:

Z yra NR³, O arba S(O)_n;

G yra O arba S;

Ar yra fenilas arba piridilas, kuriuose kaip pakaitai gali būti nuo 1 iki 3 R⁵ grupių;

R¹ nepriklausomai bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, halogenas, CN,

Ci-C₄-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -OR¹¹ arba-S(O)_nR¹²;

R² yra H, Ci-C₄-alkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷,

-NR⁹COR¹⁰, Ci-C4-halogenalkilas, -OR⁷ arba -S(O)nR¹²:

R³ yra H, Ci-Ci₀-alkilas, C₂-Ci₀-alkenilas, C₂-Ci₀-alkinilas, C₃-C₈cikloalkilas arba C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 13 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo,

C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupes, -OR⁷,

-s(O)_nR¹³, -co2r⁷, -nr⁸cor⁷/-nr⁸conr⁶r⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, arilo ir heteroarilo, kur arile arba heteroarile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C4-alkilo, halogeno, cianogrupes, -OR⁷, -S(O)nR⁷, -CO2R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R⁷ ir -NR⁶R⁷;

R⁴ yra H, Ci-C₄-alkilas, alilas arba propargilas;

R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci-C₆-alkilas, C₂-C₆-alkenilas,

C₂-C₆-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C₈-cikloalkilalkilas, -NO₂, halogenas, -CN, Ci-C₄-halogenalkilas, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷,

-CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ arba -S(O)nR⁷, kur Ci-C₆-alkile,

C₂-C₆-alkenile, C₂-C6-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile, C₄-C₈-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš C_rC₄alkilo, -NO₂, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba -S(O)nR⁷:

R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, CrC₄halogenalkilas, C₂-C8-alkoksialkilas, C₃-C6-cikloalkilas, C₄-Ci₂cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-; arba NR⁶R⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;

R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C₄-alkilas;

R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C₄-alkilo arba C₃-C6-cikloalkilo;

R¹¹ yra H, Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas;

R¹² yra Ci-C₄-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;

R¹³ yra Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆cikloalkilas, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-;

arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₄-alkilo, halogeno, cianogrupės,

-OR⁷, -S(O)nR¹², -CO2R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹² ir -NR⁶R⁷;

heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas? triazinilas, furanilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC₄-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(O)nR¹², -CO2R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹² ir -NR⁶R⁷;

n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.

Iš tinkamiausių junginių labiausiai tinkami yra tokie I formulės junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos ir jų provaistų formos, kuriuose Z yra NR³.

Šis išradimas taip pat apima žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, vaistų arba alkoholio abstinencijos simptomų, narkomanijos vaistams, uždegiminių sutrikimų arba vaisingumo problemų gydymo būdą, kuris apima I arba II formulės junginio terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą tokiam žinduoliui.

Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, kurios susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir terapiškai efektyvaus kiekio kurio nors vieno iš aukščiau aprašytų junginių.

Šis išradimas taip pat apima tarpinius junginius, kurie tinka junginiams-CRF antagonistams pagaminti, ir tokių tarpinių junginių gavimo būdus, atskleistus toliau duodamame aprašyme ir apibrėžtyje.

Šio išradimo junginiai-CRF antagonistai (ir ypatingai žymėtieji šio išradimo junginiai) yra taip pat naudingi kaip standartai ir reagentai, nustatant potencialaus vaisto sugebėjimą prisijungti prie CRF receptoriaus.

SMULKUS IŠRADIMO APRAŠYMAS

Daug šio išradimo junginių turi vieną arba daugiau asimetrinių centrų arba plokštumų. Jeigu nenurodyta kitaip, visos chiralinės (enantiomerinės ir diastereomerinės) ir raceminės formos įeina j šj išradimą. Junginiuose taip pat gali būti daug olefinų, C=N dvigubų jungčių ir panašių geometrinių izomerų, ir visus tokius stabilius izomerus taip pat apima šis išradimas. Gali būti išskiriami optiškai aktyvių arba raceminių formų junginiai. Specialistai žino kaip pagaminti optiškai '.aktyvias formas, pavyzdžiui, išskirstant racemines formas arba susintetinant iš optiškai aktyvių pradinių medžiagų. Išradimas apima visas chiralinės (enantiomerines ir diastereomerines) ir racemines formas ir visas struktūros geometrinių izomerų formas, jeigu nėra nurodyta specifinė stereochemija arba izomero forma.

Terminas “alkilas apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės alkilus, turinčius nurodytą atomų skaičių. “Alkenilas” apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau anglis-anglis nesočių jungčių, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokius kaip etenilas, propenilas ir pan. Alkinilas apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau anglis-anglis trigubų jungčių, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokius kaip etinilas, propinilas ir pan. “Halogenalkilas” apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės alkilus, turinčius nurodytą atomų . skaičių, kuriuose pakaitais yra 1 arba daugiau halogenu; “alkoksigrupė reiškia nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą per deguonies tiltelį; “cikloalkilas” apima sočias žiedines grupes, įskaitant mono-, bi- arba policiklines žiedines sistemas, tokias kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas ir t.t. “Hal” arba “halogenas apima fluorą, chlorą, bromą ir jodą.

Čia naudojamas terminas pakeistas” reiškia, kad vienas arba daugiau vandenilių prie nurodyto atomo yra pakeisti kuria nors iš nurodytų grupių, su sąlyga, kad nurodyto atomo normalus valentingumas yra neviršytas ir kad pakeistas junginys yra stabilus. Kai pakaitas yra ketogrupė (t.y. =0), tada prie atomo yra pakeisti 2 vandeniliai.

Pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos yra leistinos tik tokios, jeigu jos duoda stabilius junginius. Terminas “stabilus junginys” arba “stabili struktūra” reiškia junginį, kuris yra pakankamai atsparus išskyrimui iš reakcijos mišinio ir išgryninimui iki tinkamo laipsnio, o taip pat ir pavertimui j efektyvų terapinį agentą.

Terminas “tinkama aminorūgšties blokavimo grupė” reiškia bet kokią organinėje sintezėje žinomą grupę, skirtą apsaugoti šios rūgšties aminogrupei arba karboksigrupei. Tokios aminogrupę blokuojančios grupės apima grupes, išvardintas Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley & Sons, New York (1991) ir “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), kurios duodamos kaip literatūros šaltiniai. Gali būti naudojama bet kokia žinoma aminogrupę blokuojanti grupė. Aminogrupę blokuojančių grupių pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) tokios grupės: 1) acilo tipo grupės, tokios kaip formilas, trifluoracetilas, ftalilas ir p-toluensulfonilas; 2) aromatinio karbamato tipo grupės, tokios kaip benziloksikarbonilas (Cbz) ir pakeisti benziloksikarbonilai, 1-(p-bifenil)-1-metiletoksikarbonilas ir 9fluorenilmetiloksikarbonilas (Fmoc); 3) alifatinio karbamato tipo grupės, tokios kaip tret-butiloksikarbonilas (Boc), etoksikarbonilas, diizopropilmetoksikarbonilas ir aliloksikarbonilas; 4) ciklinio alkilkarbamato tipo grupės, tokios kaip ciklopentiloksikarbonilas ir adamantiloksikarbonilas;

5) alkilo tipo grupės, tokios kaip trifenilmetilas ir benzilas; 6) trialkilsilanai, tokie kaip trimetilsilanas; ir 7) tiolą turinčios grupės, tokios kaip feniltiokarbonilas ir ditiasukcinoilas.

Čia naudojamas terminas “aminorūgštis reiškia organinį junginį, turintį ir bazinę aminogrupę, ir rūgštinę karboksigrupę. Šis terminas apima gamtines aminorūgštis, modifikuotas ir neįprastas aminorūgštis, o taip pat aminorūgštis, kurios atsiranda biologiškai laisvoje arba sujungtoje formoje, bet kurios paprastai nebūna baltymuose. Šis terminas apima modifikuotas ir neįprastas aminorūgštis, tokias kaip aprašytos, pavyzdžiui, Roberts and Vellaccio (1983) The Peptides, 5: 342-429, kuris čia duodamas kaip literatūros šaltinis. Modifikuotos arba neįprastos aminorūgštys, kurios gali būti panaudotos šio išradimo praktikoje, apima (bet jomis neapsiribojama) Daminorūgštis, hidrokslliziną, 4-hidroksiproliną, N-Cbz-blokuotą aminorūgštj, ornitiną, 2,4-diaminosviesto rūgštį, homoargininą, norleuciną, Nmetilaminosviesto rūgštį, naftilalaniną, fenilgliciną, β-fenilproliną, tret-leuciną, 4-aminocikloheksilalaniną, N-metil-norleuciną, 3,4-dehidroproliną, N,Ndimetilaminogliciną, N-metilaminogliciną, 4-aminopiperidin-4-karboksirūgštį,

6-aminoheksano rūgštį, trans-4-(aminometil)-cikloheksankarboksirūgštį, 2-, 3ir 4-(aminometil)-benzenkarboksirūgštį, 1-aminociklopentankarboksirūgštį, 1aminociklopropankarboksirūgštį ir 2-benzil-5-aminopentano rūgštį.

Čia naudojamas terminas aminorūgšties liekana” reiškia aminorūgšties dalį (kaip čia apibrėžta), kuri yra peptide.

Čia naudojamas terminas peptidas reiškia junginį, kuris susideda iš dviejų arba daugiau aminorūgščių (kaip čia apibrėžta), kurios yra sujungtos peptidine jungtimi. Terminas “peptidas” taip pat apima junginius, turinčius ir peptidinius, ir nepeptidinius komponentus, tokius kaip pseudopeptidų arba peptidų imitatorių liekanas, arba kitų neaminorūgščių komponentus. Toks junginys, kuris turi ir peptidinius ir nepeptidinius komponentus, taip pat gali būti apibrėžiamas kaip “peptido analogas”.

Terminas peptidinė jungtis reiškia kovalentinj amidinį ryšį, susidariusį atskėlus vandens molekulę nuo vienos aminorūgšties karboksigrupes ir antros aminorūgšties amino grupės.

Terminas “farmaciškai tinkama druska” apima I ir II formulių junginių druskas su rūgštimis arba bazėmis. Farmaciškai tinkamų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, tokių kaip aminogrupės, mineralinių arba organinių rūgščių druskos; rūgštinių liekanų, tokių kaip karboksigrupes, šarminių metalų arba organinės druskos; ir pan.

Šio išradimo junginių farmaciškai tinkamos druskos gali būti pagaminamos, veikiant šių junginių laisvos rūgšties arba bazės formas stechiometriniu kiekiu atitinkamos bazės arba rūgšties vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai geriau tinka nevandeninė terpė, tokia kaip eteris, etilacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas. Tinkamų druskų sąrašą galima rasti Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mac Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418, kuris čia duodamas kaip literatūros šaltinis.

“Provaistais” laikomi bet kokie kovalentiškai prijungti nešikliai, kurie išskiria veiklųjj pirminį I arba II formulės vaistą in vivo, kai tokj vaistą vartoja žinduolis. I ir II formulių junginių provaistai yra pagaminami, modifikuojant junginiuose esančias funkcines grupes taip, kad tokios modifikacijos yra suskaldomos arba įprastomis manipuliacijomis, arba in vivo iki pradinių junginių. Provaistai apima junginius, kuriuose hidroksilo, amino arba sulfhidrilo grupės yra prijungtos prie kokios nors grupės taip, kad jeigu provaistus vartoja žinduolis, jie suskyla ir atitinkamai susidaro laisvos hidroksilo, amino arba sulfhidrilo grupės. Provaistų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) I ir II formulės junginių alkoholio ir amino funkcinių grupių acetato, formiato ir benzoato dariniai; ir pan.

Terminas šio išradimo junginio “terapiškai efektyvus kiekis reiškia kiekj, kuris efektyviai antagonizuoja nenormalų CRF kiekį arba gydo subjekto afektinės psichozės, nerimo arba depresijos simptomus.

Sintezė

Šio išradimo bicikliniai kondensuoti pirimidinai ir piridinai gali būti pagaminti pagal vieną iš toliau duodamų bendrųjų schemų (1-9 schemos).

(I) formulės junginiai, kuriuose X = Y pagaminti kaip parodyta 1 schemoje.

= N ir 2 = NR³, gali būti schema

NO, ei

NH,

NH,

I

Ar bazė, tirpiklis

kurX = Y= N; Z= NR³

4,6-Dihidroksipirimidinus (III) galima nitrinti, panaudojant rūkstančią nitrato rūgštį, o po to paversti tarpiniais junginiais (IV), veikiant fosforo oksichloridu, jeigu reikia, dalyvaujant katalizatoriui, tokiam kaip dialkilanilinai (žr.: Brovvn, D.J. et ai. J. Chem. Soc., 1954, 3832). (V) formulės pirimidinų aminogrupė gali būti gauta iš atitinkamų nitrojunginių (IV), veikiant redukcijos agentais, tokiais kaip (bet jais neapsiribojama) natrio ditionatas, geležis arba cinkas, arba katalitiškai hidrinant (žr.: Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 411). (VI) formulės junginiams gauti gali būti panaudojama reakcija su Ar-NH₂. Sąlygos, palengvinančios šią transformaciją, yra galimas protoninių arba aprotoninių rūgščių arba bazių, tokių kaip šarminių metalų hidridai, trialkilaminai, šarminių metalų karbonatai arba šarminių metalų bis(trimetilsilil)amidai, kuriuose šis metalas gali būti natris, litis arba kalis, pridėjimas. Šios reakcijos gali būti vykdomos tarp grynų medžiagų arba galima pridėti tirpiklio, tokio kaip (bet jais neapsiribojama) cikliniai eteriai, pvz. tetrahidrofuranas, dialkilformamidai, etilenglikolis, 2-etoksietanolis, halogenangliavandeniniai, alkanonitrilai arba alkilalkoholiai, kambario temperatūroje arba aukštesnėse temperatūrose iki panaudoto tirpiklio virimo temperatūros. Patyręs organinės sintezės specialistas nesunkiai suras optimalias tokių virsmų kombinacijas daugeliui (VI) formulės junginių pagaminti. Ciklizacija j (VII) formulės triazolopirimidinus gali būti nesunkiai realizuojama diazotinant ir ciklinant (VI) formulės diaminojunginius šarminio metalo nitritu esant rūgščiai vandeniniame tirpale, pridėjus arba nepridėjus organinio kotirpiklio, tokio kaip halogenangliavandeniniai arba cikliniai eteriai. Tada paveikus (VII) formulės junginį pirminiais aminais, galima gauti tarpinius junginius (VIII), panaudojant reakcijos sąlygas, panašias j (V) pavertimo j (VI) sąlygas. Pergrupuotas (IX) formulės triazolpirimidinas gali būti gaunamas iš (VIII) formulės triazolpirimidino, veikiant baze, tokia kaip (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai, žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dialkilformamidai, dialkilacetamidai, 0-200 °C temperatūrų intervale. Pagaliau, veikiant tinkamu R⁴L, kuriame L yra tinkama atskylanti grupė, tokia kaip halogenas, metansulfonatas, p-toluensulfonatas arba triflatas, esant arba nesant bazės, tokios kaip (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai, žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dialkilformamidai arba dialkilacetamidai, 0-200 °C temperatūrų intervale galima gauti (I) formulės junginius.

Kitu būdu šio išradimo (I) formulės junginiai, kuriuose X = Y = N ir Z = NR³, gali būti pagaminti taip, kaip parodyta 2 schemoje.

schema

NHR³

Cl

Cl

NH,

R³NH₂, bazė, tirpiklis -£-* šiluma

NH.

R¹

N^OI

X diazotinimas, ciklizacija ’^r

Ar

I kurX = Y = N, Z = NR³

Veikiant (V) formulės junginį pirminiais aminais galima gauti diamino pakeistus pirimidinus (X). Sąlygos, kuriomis palengvinama ši transformacija, detalizuotos anksčiau (VII) konversijos į (VIII) atveju. (XI) formulės triazolopirimidinų ciklizacija gali būti nesunkiai atlikta jau aprašytomis 1 schemoje (VI) konversijos j (VII) sąlygomis. Atskylanti grupė, tokia kaip halogenas (bet ja neapsiribojama), tada gali būti pakeičiama, prijungiant Ar21

NH₂, ir gaunamas (IX) formulės junginys, panaudojant sąlygas, aprašytas (V) konversijos į (VI) atveju. (IX) formulės junginiai gali būti paverčiami (I) tuo pačiu būdu, kaip parodyta 1 schemoje.

(VI) formulės junginiai taip pat gali būti pagaminami kitu keliu (3 schema), panaudojant Ar-NH₂ prijungimą prie (IV), gaunant (XII) formulės junginius.

ArNH₂

redukcijos agentai

redukcijos agentai

NH₂

NH

I

Ar

Galima suredukuoti (XII) nitrogrupę, ir gauti (VI) formulės junginius sąlygomis, panašiomis j 1 schemoje aprašytas (IV) transformacijos j (V) sąlygas. Kitu būdu, kaip parodyta 3 schemoje, prijungus Ar-NH₂ prie (IV) formulės junginių, galima gauti in situ pirimidonus (XIII). Pavyzdžiui, veikiant (IV) formulės dichlorpirimidinus vienu ekvivalentu Ar-NH₂, esant tirpikliui, tokiam kaip (bet jais neapsiribojama) dialkilsulfoksidai, dialkilformamidai ir alkilo alkoholiai, lengvai gaunami pirimidonai (XIII). (XIII) formulės junginiai gali būti paversti į (IV), veikiant fosforo oksichloridu, jeigu reikia, pridėjus katalizatoriaus, tokio kaip dialkilanilinai, esant arba nesant inertinio tirpiklio. (VI) formulės junginiai paverčiami j (I) formulės struktūras taip, kaip parodyta 1 schemoje.

schemoje parodytas kitas šio išradimo kondensuotų triazolopirimidinų gavimo kelias.

schema

OH

NHR³

NHR³

bazė

R³ \

N-N

-Y

R¹^N^ n I

Al

IX

NHR³

R⁴ kurX = Y = N; Z = NR³

XVI

Ar

4,6-Dihidroksi-5-nitropirimidinai gali būti veikiami arilsulfonanhidridais, arilsulfonilchloridais, alkilsulfonanhidridais, arba alkilsulfonilchloridais, esant arba nesant bazėms, tokioms kaip šarminių metalų hidridai, žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkiiamidai, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dialkilformamidai, dialkilacetamidai, 0-200 °C temperatūrų intervale, ir gaunami (XIV) formulės tarpiniai junginiai. Paveikus (XIV) formulės junginius pirminiais aminais, gaunami aminonitropirimidinai (XV). Paveikus (XV) Ar-NH2, galima gauti (XVI) formulės junginius. (XVI) formulės junginius galima suredukuoti j aminodarinius (XVII), panaudojant reagentus, aprašytus 1 schemoje (IV) konversijos j (V) atveju. Tarpinis junginys (XVII) gali būti paverstas j (VIII) ir (IX) mišinį diazotinant ir ciklinant. (VIII) formulės junginius galima paversti į (IX), veikiant baze, tokia kaip (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų hidridai, žemės šarminių metalų hidridai, šarminių metalų dialkilamidai, inertiniame tirpiklyje. (IX) formulės junginiai paverčiami (I) formulės junginiais 1 schemoje parodytu būdu.

(I) formulės kondensuoti imidazolopirimidinai, kuriuose X = N, Y = CR², o Z = NR³, gali būti pagaminami iš junginio (X) taip, kaip parodyta 5 schemoje.

schema

bazė, tirpiklis, R⁴L

kur X = N, Y = CR², Z = NR³

Veikiant (X) acilinimo agentu, tokiu kaip (bet jais neapsiribojama) alkilanhidridai, halogenalkilanhidridai, . alkilamidai, halogenalkilamidai, trialkilortoesteriai R²(OR)3 (kuriuose R yra Ci-C4-alkilas), guanidinai, bromcianas, R²COOH, karbamidai arba tiokarbamidai, esant arba nesant rūgšties (tokios kaip HOAc, HCI, H2SO₄), be tirpiklio arba su organiniu kotirpikliu, tokiu kaip alkilalkoholiai, cikliniai eteriai arba aromatiniai tirpikliai, 0-200 °C intervale, galima gauti (XVIII). Veikiant (XVIII) Ar-NH₂, galima gauti (XIX) formulės junginius. Pagaliau, alkilinant (XIX) junginį, galima gauti imidazolpirimidiną (I, kuriame X = N, Y = CR², Z = NR³).

(I) formulės (kurioje X = Y = N, oZ = S) 1,2,3-tiadiazolo[5,4djpirimidinai gali būti pagaminami taip, kaip parodyta 6 schemoje.

schema

kurX=Y=N,Z=S

(VII) formulės junginiai su tiokarbamidu gali reaguoti kaitinant tirpikliuose, tokiuose kaip (bet jais neapsiribojama) cikliniai eteriai, pvz. tetrahidrofuranas, dialkilformamidai, pvz. dimetilformamidas, dialkilacetamidai, etilenglikolis, 2-etoksietanolis, halogenangliavandeniliai, pvz. metileno chloridas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, arba alkilalkoholiai, pvz. metanolis, etanolis, susidarant junginiui (XX), kurį alkilinant, gaunamas tiadiazolpirimidinas (I) (kuriame X = Y = N, o Z = S). (I) formulės junginius galima paversti sulfoksidais bei sultonais, panaudojant įvairius oksidinimo agentus, tokius kaip (bet jais neapsiribojama) NalO₄, KMnO₄ arba mperchlorbenzenkarboksirūgštis.

Šio išradimo triazolpiridinų sintezės būdas parodytas 7 schemoje.

schema

XXI XXII XXIII

redukcijos agentai

bazė, tirpiklis

R⁴L

V

I kurX = CR¹,

Y= N,Z= NR³

kurX = CR¹,

Y= CR², Z= NR³ acilinimo agentai

R²

XXVII (XXI) junginio hidroksigrupės gali būti paverstos chloro grupėmis, veikiant fosforo oksichloridu, jeigu reikia, pridėjus katalizatoriaus, tokio kaip dialkilanilinas (žr.: Brown, D.J. et ai. J. Chem. Soc., 1954, 3832), ir gaunamas (XXII) formulės junginys. Prijungus pirminius aminus prie (XXII) junginio, galima gauti alkilaminonitropiridinus (XXIII). (XXIII) junginio nitrogrupę gali būti redukuojama, panaudojant sąlygas kaip ir (IV) transformacijos j (V) atveju, ir gaunamas (XXIV). (XXIV) diazotinimas ir ciklizacija gali duoti chlortriazolpiridino darinius (XXV), kaip aprašyta 1 schemoje (VI) konversijos j (VII) atveju. Tada chloro grupė gali būti pakeista prijungiant Ar-NH₂, susidarant junginiams (XXVI), o po to veikiant R⁴L, gaunamas (I).

Šio išradimo imidazolpiridinai gali būti pagaminami iš (XXIV) junginio, kaip parodyta 7 schemoje, sąlygomis, nurodytomis 5 schemoje (X) konversijos j (XVIII) atveju. Veikiant (XXVII) junginj Ar-NH₂ 1 schemoje nurodytomis sąlygomis, galima gauti I formulės junginius (kuriuose R⁴ = H). Alkilinant R₄L, galima gauti I formulės imidazolpiridinus (kuriuose R⁴ nėra lygus H).

Kitu būdu, triazolpiridinai gali būti sintetinami taip, kaip parodyta 8 schemoje.

schema

XXVIII χχιχ

POCI₃

NO₂

Cl diazotinimas, ciklizacija

Veikiant (XXI) formulės junginius alifatinių arba aromatiniu aminu tinkamame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai, pvz. metanolis, etanolis, propanolis, butanolis, alkilalkanoatai, pvz. etilacetatas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, dialkilformamidai, pvz. DMF, gaunama atitinkama amonio druska, kurią veikiant POCI₃ 25-120 °C temperatūrų intervale, gaunami (XXVIII) formulės junginiai.. Veikiant (XXVIII) formulės junginius atitinkamais pirminiais aminais organiniame tirpiklyje, tokiame kaip (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai, pvz. metanolis, etanolis, propanolis, butanolis, alkilalkanoatai, pvz. etilacetatas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, dialkilformamidai, pvz. DMF, dialkilsulfoksidai, 25-120 °C temperatūrų intervale, gaunami (XXIX) formulės junginiai. Šie junginiai paverčiami j (XXIII), veikiant POCI₃ 25-120 °C temperatūrų intervale. (XXIII) formulės junginiai gali būti kopuliuojami su Ar-NH₂ tirpiklyje arba be tirpiklio 25-200 °C temperatūrų intervale, ir gaunamas produktas (XXX). Jj galima paversti tarpiniais junginiais (XXXI), redukuojant nitrogrupę įvairiose redukcijos sąlygose, tokiose kaip aprašyta 1 schemoje (IV) konversijos j (V) atveju. Galutinė ciklizacija atliekama taip, kaip aprašyta 1 schemoje (VI) konversijos į (VII) atveju.

(II) bendrosios formulės junginius galima pagaminti pagal metodikas, nurodytas 9 schemoje.

schema

NHR³

acilinimo agentas, +/- bazė, tirpiklis (X) X = N, D = Cl (XXIV) X = CH, D = Cl (XV) X = N, D = OSO₂R ArNH.

(XXXIV) bazė,

R¹³L

G

R³N-^J\

Ϊ N R¹³ x^V

R¹ N D

(Χ), (XV) arba (XXIV) formulių tarpiniai junginiai gali būti paverčiami (XXXIII) formulės junginiais, veikiant acilinimo agentu, esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje, reakciją vykdant -78 - 200 °C temperatūrų intervale. Acilinimo agentais yra (bet jais neapsiribojama) fosgenas, tiofosgenas, difosgenas, trifosgenas, karbonildiimidazolas, tiokarbonildiimidazolas, dialkilkarbonatai (tokie kaip dietilkarbonatas) arba R^aR^bN(C=G)OR^c (kuriuose G = O, S; R^a, R^b ir R^c, nepriklausomai vienas nuo kito, yra Ci-C₈-alkilas). Bazėmis yra (bet jomis neapsiribojama) šarminių metalų alkoksidai, šarminių metalų hidridai, trialkilaminai, piridinas, 4dimetilaminopiridinas, šarminių metalų dialkilamidai arba šarminių metalų bis(trimetilsilil)amidai. Inertiniais tirpikliais yra (bet jais neapsiribojama) halogenangliavandeniliai, alkanonitrilai, dialkilformamidai, dialkilacetamidai, dialkilo eteriai, cikliniai eteriai, kaip antai tetrahidrofuranas arba dioksanas, arba alkilalkoholiai. Tarpiniai junginiai (XXXIII) gali būti paverčiami (XXXIV) formulės (II formulės, kurioje R⁴ = H) junginiais, veikiant ArNH₂, panaudojant 1 schemoje aprašytas junginio (V) konversijos j (VI) sąlygas.

(XXXV) formulės junginiai gali būti pagaminami iš (XXXIII) struktūros junginių, veikiant R¹³L (kur L yra atskylanti grupė, tokia kaip halogenas, alkansulfonatas arba arilsulfonatas), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje. Bazės ir inertiniai tirpikliai gali būti tie, kurie išvardinti aukščiau (XXXIII) sintezės atveju. (XXXV) formulės tarpiniai junginiai gali būti veikiami ArNH₂, ir gaunami (XXXVI) formulės (II formulės, kurioje R⁴ = H) junginiai, panaudojant 1 schemoje aprašytas (V) junginio konversijos j (VI) sąlygas. (XXXVI) formulės junginiai gali būti paverčiami (XXXVII) formulės (II formulės, kurioje R⁴ nelygus H) junginiais, veikiant R⁴L (kur L yra atskylanti grupė, tokia kaip halogenas, alkansulfonatas arba arilsulfonatas), esant arba nesant bazės, inertiniame tirpiklyje. Bazės ir inertiniai tirpikliai gali būti tie, kurie išvardinti aukščiau (XXXIII) sintezės atveju.

Kaip parodyta 10 schemoje, veikiant (XXI) formulės junginius alifatiniu arba aromatiniu aminu tinkamame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai, pvz. metanolis, etanolis, propanolis, butanolis, alkilalkanoatai, pvz. etilacetatas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, dialkilformamidai, pvz. DMF) gaunama atitinkama amonio druska, kurią veikiant POCI₃ 25-120 °C temperatūrų intervale, gaunami (XXVIII) formulės junginiai. Veikiant (XXVIII) formulės junginius atitinkamais pirminiais aminais R³NH₂ organiniame tirpiklyje, tokiame kaip (bet jais neapsiribojama) alkilalkoholiai, pvz. metanolis, .etanolis, propanolis, butanolis, alkilalkanoatai, pvz. etilacetatas, alkanonitrilai, pvz. acetonitrilas, dialkilformamidai, pvz. DMF, dialkilsulfoksidai) 25-120 °C temperatūrų intervale, gaunami (XXIX) formulės junginiai. Šie junginiai paverčiami j (XXIII), veikiant POCI₃ 25-120 °C temperatūrų intervale. (XXIII) formulės junginiai gali būti paverčiami tarpiniais junginiais (XXIV), redukuojant nitrogrupę įvairiose redukcijos sąlygose, tokiose kaip aprašyta 1 schemoje (IV) konversijos j (V) atveju. (XXIV) diazotinimas ir ciklizacija gali duoti chlortriazolopiridiną (XXV), kaip aprašyta 1 schemoje (VI) konversijos j (VII) atveju. Po to chloro grupė gali būti pakeičiama, prijungiant Ar-NH₂, esant rūgščiai, tokiai kaip (bet jomis neapsiribojama) HCI, H₂SO₄, AcOH, metansulfonrūgštis, ptoluensulfonrūgštis, inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip toluenas, ksilenai, 0-200 °C temperatūrų intervale, ir gaunamas produktas I. I junginio druskos gali būti pagaminamos veikiant laisvą bazę tinkama rūgštimi tinkamame organiniame tirpiklyje.

schema

XXI

1) bazė

2) POCI₃^

XXVIII χχιχ

POCI₃

kur X = CR¹, Y = N, Z = NR³ I adityvinė druska su rūgštimi

Kaip parodyta 11 schemoje, (XXIX) formulės 4-amino-3-nitropiridono reakcija su redukcijos agentu, tokiu kaip Na₂S₂O₄, duoda atitinkamą (XXXVII) formulės 4-amino-3-aminopiridoną. Ši transformacija gali būti atliekama įvairiomis redukcijos sąlygomis, tokiomis kaip katalitinis hidrinimas, redukcija metalais (Fe, Sn, Zn), redukcija hidridais (NaBH₄, LiAIH₄) ir t.t., kurios yra žinomos šios srities specialistams. 4-Amino-3-aminopiridonas gali būti paverčiamas į (XXXVIII) formulės triazolopiridoną, veikiant šarminio metalo nitritu, tokiu kaip NaNO₂ rūgštinėse sąlygose. Gautas triazolopiridonas gali būti paverčiamas atitinkamu (XXXIX) formulės (X = Cl, Br) halogentriazolopiridinu, veikiant halogeninimo agentu, tokiu kaip POCI₃, PBr_3l POBr₃. Kitu atveju, X gali būti atitinkama atskylanti grupė, gauta veikiant šį triazolopiridoną triflo, 4-metilbenzensulfonrūgšties arba metansulfonrūgšties anhidridais, esant bazei. Šis triazolcpiridinas gali būti kopuliuojamas su arilaminais ArNH₂ rūgštinės, bazinės arba terminės katalizės sąlygomis, paverčiant j I formulės junginius.

schema

χχχνιιι χχχιχ i pavyzdys /V-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-3-propil-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: j rūkstančią nitrato rūgštį (120 ml) 0 °C temperatūroje, šaldant kolbą, dalimis pridedama 4,6-dihidroksi-2-metilpirimidino (60 g). Sudėjus visą medžiagą, reakcijos mišinys maišomas 1 vai. 0 °C temperatūroje, o po to dar 1 vai. kambario temperatūroje. Tada reakcijos mišinys išpilamas ant ledo (200 g), ir leidžiama ledui ištirpti. Švelniai rožinės spalvos kieta medžiaga nufiltruojama ir perplaunama šaltu vandeniu (100 ml). Išdžiovinus šią kietą medžiagą vakuume per naktj, gaunamas 4,6-dihidroksi-2-metil-5nitropirimidinas (72,5 g).

B dalis: J fosforo oksichloridą (400 ml) azoto atmosferoje dalimis sudedamas A dalies produktas, o po to sulašinamas N,N-dietilanilinas (80 ml). Reakcijos mišinys maišant pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai., atšaldomas iki kambario temperatūros, išpilamas ant ledo (2,0 kg), ir maišoma 1 vai. Vandeninis sluoksnis išekstrahuojamas dietilo eteriu (4 x 500 ml), ir ekstraktai sumaišomi. Sumaišyti ekstraktai plaunami sočiu NaCl tirpalu (500 ml), džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami, ir nugarinus gaunamas 4,6-dichlor-2-metil-5-nitropirimidinas, kuris yra geltona kieta medžiaga (68,8 g), turinti nemalonų kvapą.

C dalis: B dalies produktas (42 g) sudedamas j acto rūgštį (77 ml) ir metanolį (350 ml). j šj mišinį dalimis pridedama geležies miltelių (42 g), pamaišoma 2 vai. 60-65 °C temperatūroje, atšaldoma iki kambario temperatūros ir nufiltruojama. Filtratas nugarinamas iki rudos kietos medžiagos, kuri ekstrahuojama etilacetatu (2 x 500 ml), plaunama 1N NaOH (250 ml) ir sočiu NaCl tirpalu (500 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojamas, ir nugarinus gaunamas 5-amino4,6-dichlor-2-metilpirimidinas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (25,4 g).

D dalis: C dalies produktas (14,2 g) ir 2-brom-4-izopropilanilinas (17,1

g) ištirpinami 2-etoksietanolyje (60 ml), ir virinama su grjžtamu šaldytuvu 135 °C temperatūroje 30 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, nugarinamas tirpiklis, liekana ekstrahuojama dichlormetanu, ekstraktas plaunamas vandeniu ir džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu. Ekstraktas nufiltruojamas, nugarinamas tirpiklis, ir liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant metanolį + CH2CI2 (1:100), ir gaunamas 5-amino-4-(2-brom-4-izopropilfenil)-amino-6-chlor-2metilpirimidinas, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (16,05 g).

E dalis: D dalies produktas (12,5 g) ištirpinamas dichlormetane (125 ml) ir 50 % vandeninėje acto rūgštyje (125 ml). j maišomą šj mišinj kambario temperatūroje sulašinamas natrio nitrito (2,55 g) tirpalas vandenyje (10 ml). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys maišomas dar 15 min. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir nugarinamas iki liekanos. Išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (CH2CI2), gaunama rusva alyva. Iškristalinus šią alyvą iš 1:1 heksano + pentano (15 ml), gaunamas 3-[2-brom-4-(1metiletil)fenil]-7-chlor-5-metil-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinas, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (12,15 g).

F dalis: E dalies produktas (0,65 g) ištirpinamas dichlormetane (20 ml) ir po to kambario temperatūroje pridedama 1,0 g 1-propilamino. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai., plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir nugarinamas iki baltos kietos medžiagos. Perkristalinus negryną kietą medžiagą iš 2-propanolio (2 ml), gaunamas baltų adatų pavidalo 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-/7-propil3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas (0,58 g; lyd. temp.: 156-157 °C). Elementinė analizė pagal Ci₇H₂iBrN₆: teoriškai C: 52,45, H: 5,45, N: 21,59; rasta: C: 52,47, H: 5,33, N: 21,46.

G dalis: produkto F pergrupavimas: F dalies produktas (0,40 g) ištirpinamas sausame DMF (10 ml), ir kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama NaH (0,103 g, 60 % alyvoje). Mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 14 vai. ir paskirstomas tarp etilacetato (25 ml) ir vandens (25 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume iki kietos medžiagos. Perkristalinus šią kietą medžiagą iš 2-propanolio (0,5 ml), gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (0,35 g; lyd. temp.: 80-81 °C). Elementinė analizė pagal CvFkiBrNe: teoriškai C: 52,45, H: 5,45, N: 21,59; rasta: C: 52,19, H: 5,37, N: 21,48.

pavyzdys

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-5-metil-3-propil-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio tikslinis junginys (0,30 g) ištirpinamas sausame DMF (10 ml) ir kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama NaH (62 mg; 60 % alyvoje). Reakcijos mišinys pamaišomas 5 min., po to pridedama Eti (0,2 ml), ir maišoma dar 24 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato (25 ml) ir vandens (25 ml), organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas, ir nugarinus vakuume gaunama gelsva alyva. Išgryninus mėginį sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (1:100 MeOH+ CH₂CI₂), gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva (0,16 g). Elementinė analizė pagal Ci9H₂₅BrN₆: teoriškai C: 54,68, H: 6,05; rasta: C: 54,66, H: 6,02.

pavyzdys

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-butil-N-etil-5-metil-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 1-butilaminu taip pat, kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-A/-butiI5-metil-3/7-1,2,3-triazolo[4_l5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 149-151 °C). Elementinė analizė pagal CigH₂₃BrN₆.' teoriškai C: 53,60, H: 5,76, N: 20,84; rasta: C: 53,46, H: 5,62, N; 20,80.

B dalis: 3 pavyzdžio A dalies produktas (0,34 g) ištirpinamas sausame

DMF (10 ml), ir kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama NaH (67 mg; 60 % alyvoje). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai., po to pridedama

Etl (0,1 ml) ir vėl maišoma 24 vai. Tikslinis junginys išskiriamas taip pat, kaip aprašyta 2 pavyzdyje, ir gaunama bespalvė alyva (0,21 g). Elementinė analizė pagal Ο₂οΗ₂₇ΒγΝ₆: teoriškai C: 55,69, H: 6,32, N: 19,48; rasta: C: 55,61, H:

6,19, N: 19,23.

pavyzdys

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-(ciklopropilmetil)-N-etil-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas aminometilciklopropanu taip pat, kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-(ciklopropilmetil)-5-metil-3W-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta adatų pavidalo medžiaga (lyd. temp.: 166-167 °C). Elementinė analizė pagal Ci₈H₂iBrN₈: teoriškai C: 53,87, H: 5,27, N: 20,94; rasta: C: 54,11, H: 5,32, N: 21,08.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, pergrupuojamas 4 pavyzdžio A dalies produktas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 100-101 °C). Elementinė analizė pagal Ci₈H₂iBrN₆: teoriškai C: 53,87, H: 5,27, N: 20,94; rasta: C: 53,93, H: 5,28, N: 20,78.

C dalis: Naudojant 2 pavyzdyje aprašytą metodiką, aukščiau aprašytas B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂oH₂₅BrN6: teoriškai C: 55,95, H: 5,88, N: 19,57; rasta: C: 56,-11, H: 6,04, N: 19,23.

pavyzdys

N-[2-brom-4-(1-metil)etilfenil]-5-metil-3-[(1-metoksimetil)-2-metoksietil]3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: į tritilo chlorido (8,36 g) ir trietilamino tirpalą 75 ml sauso DMF pridedama serinolio (3,42 g). Pamaišius kambario temperatūroje per naktį, reakcijos mišinys supilamas j vandenį ir ekstrahuojamas du kartus toluenu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami kalio karbonatu ir sausai nugarinami. Perkristalinus iš verdančio 1:1 benzeno/heksano (du išskyrimai), gaunamas N-trifenilmetilserinolis (7,59 g).

B dalis: Į N-trifenilmetilserinolio (6,34 g) ir natrio hidroksido miltelių (7,60 g) suspensiją 95 ml sauso DMSO pridedama metilo jodido (2,60 ml). Pamaišius per naktį, dar pridedama metilo jodido (0,35 ml). Pamaišius dar 24 vai., reakcijos mišinys supilamas j vandenį ir ekstrahuojamas toluenu, toluenu/eteriu ir po to eteriu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami kalio karbonatu, ir sukoncentravus gaunamas 1,3-dimetoksi-2trifenilmetilaminopropanas (7,00 g), kuris yra tiršta klampi alyva.

C dalis: j B dalies produkto (1,45 g) tirpalą metanolyje (32 ml) pridedama 1M HCl eteryje (8,4 ml). Pamaišius per naktį, į reakcijos mišinį pridedama heksano ir ekstrahuojama 1:1 metanoliu/vandeniu. Metanolio/vandens sluoksnis plaunamas du kartus heksanu, ir sausai nugarinus gaunamas 1,3-dimetoksi-2-aminopropano hidrochloridas (600 mg), kuris yra vaško pavidalo kieta medžiaga.

D dalis: C dalies produktas (576 mg), 3-[2-brom-4-(1 -metil)etilfenil]-7chlor-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinas (0,733 g, iš 1 pavyzdžio E dalies) ir trietilaminas (0,56 ml) maišomi per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys supilamas j vandeninį natrio dihidrofosfatą ir ekstrahuojamas tris kartus dichlormetanu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami magnio sulfatu ir koncentruojami. Perkristalinus iš eterio/heksano, o po to iš verdančio metanolio, gaunamas N-(1-metoksimetil-2-metoksietil)-3[2-brom-4-(1-metil)etilfenil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas (855 mg), kuris yra kristalai, besilydantys 156,0-158,5 ⁰ temperatūroje.

Išskaičiuota pagal C^HssNeOžBr: C, 50,79 %; H, 5,62 %; N, 18,70 %. Rasta: C, 50,48 %; H, 5,65 %; N, 18,41 %,

E dalis: D dalies produktas (449 mg), sausas t-butanolis (8 ml) ir 1M kalio t-butoksidas (2 ml) virinami su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys supilamas j sotų vandeninį amonio chloridą ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami magnio sulfatu ir sausai sukoncentruojami. Liekana perkristalinama dalinai nugarinant dichlormetano/eterio/heksano tirpalą, ir gaunamas tikslinis junginys (403 mg), kuris yra amorfinė balta kieta medžiaga, besilydanti 53,5-60,0 °C temperatūroje. Išskaičiuota pagal Ci9H25N₆O₂Br: C, 50,79 %; H, 5,62 %; N, 18,70 %. Rasta: C, 50,92 %; H, 5,62 %; N, 18,77 %.

pavyzdys

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-(2-metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 2-metoksietilaminu taip kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-/V-(2metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp. 134-136 °C). Elementinė analizė pagal C₁₇H₂iBrN₆O: teoriškai: C: 50,38; H: 5,22; N: 20,74; rasta: C: 50,37; H: 5,32; N: 20,52.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 6 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 94-95 °C). Elementinė analizė pagal C₁₇H₂iBrN₆O: teoriškai: C: 50,38; H: 5,22; N: 20,74; rasta: C: 50,40; H: 5,31; N: 20,65.

pavyzdys /V-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

Naudojant 2 pavyzdžio metodiką, 6 pavyzdžio B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal Οι9Η₂₅ΒγΝ₆Ο: teoriškai: C: 52,66; H: 5,81; N: 19,39; rasta: C: 52,85; H: 5,96; N: 19,02.

pavyzdys /V-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-/V-etiI-3-(3-metoksipropil)-5-metil-3H-1,2,3triazo!o[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 3metoksipropilaminu taip kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1metiletil)fenil]-/V-etil-(3-metoksipropil)-5-metil-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp. 109-110 °C). Elementinė analizė pagal Οι8Η₂₃ΒγΝ₆Ο: teoriškai: C: 51,56; H: 5,54; N: 20,04; rasta: C: 51,57; H: 5,40; N: 20,23.

B dalis: 8 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas ir alkilinamas taip pat, kaip aprašyta 3 pavyzdžio B dalyje, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂oH₂₇BrN₆0: teoriškai: C: 53,69; H: 6,08; N: 18,79; rasta: C: 53,63; H: 5,98; N: 18,59.

pavyzdys (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fėnil]-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metiI3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas (0,72 g) ištirpinamas etanolio (10 ml) ir trietilamino (0,21 g) mišinyje ir pridedama 2-amino-1-metoksibutano (0,23 g). Reakcijos mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 8 vai., nugarinamas tirpiklis, liekana paskirstoma tarp etilacetato (25 ml) ir vandens (25 ml), organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas iki liekanos. Išgryninus liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (1:100 MeOH+CH₂CI₂), gaunamas (+/-)-3-[2-brom4- (1 -metiletil)fenil]-W-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 132-134 °C).

. Elementinė analizė pagal ΟιθΗ^ΒγΝθΟ: teoriškai: C: 52,66; H: 5,81; N: 19,39; rasta: C: 52,52; H: 5,72; N: 19,46.

B dalis: 9 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas pagal 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 115-116 °C). Elementinė analizė pagal Ci₉H₂5BrN₆O: teoriškai: C: 52,66; H: 5,81; N: 19,39; rasta: C: 52,61; H: 5,70; N: 19,41.

pavyzdys (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-etil-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

Naudojant 2 pavyzdžio metodiką, 9 pavyzdžio B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂iH₂9BrN₆O: teoriškai: C: 54,66; H: 6,35; N: 18,21; rasta: C: 54,76; H: 6,86; N: 17,85.

pavyzdys (S)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(1-metoksimetil)-2-feniletil]-5metil-3H-1,2,3-tFiazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas (S)-(+)-2-amino-1metoksi-3-fenilpropano hidrochloridu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas (S)-3-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-[1-(1-metoksimetil)-2feniletil]-5-metil-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 67-69 °C). Elementinė analizė pagal C₂₄H₂₇BrN₆O: teoriškai: C: 58,18; H: 5,49; N: 16,96; rasta: C: 57,79; H: 5,39; N: 16,17.

B dalis: 11 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas pagal 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂₄H₂₇BrN₆O: teoriškai: C: 58,18; H: 5,49; N: 16,96; rasta: C: 57,94; H: 5,49; N: 16,43.

pavyzdys (S)-metilo 7-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-[2-(metiitio)etil]-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-acetatas

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas L-metionino metilo esterio hidrochloridu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas (S)-metilo 3-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-5-metiI-a-[2-(metiltio)eti!]3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-acetatas, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 135-137 °C). Elementinė analizė pagal C₂₀H₂5BrN₆O₂S: teoriškai: C: 48,68; H: 5,12; N: 17,03; rasta: C: 48,73; H: 5,21; N: 16,90.

B dalis: 12 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas pagal 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂oH₂5BrN₆0₂S: teoriškai: C: 48,68; H: 5,12; N: 17,03; rasta: C: 48,55; H: 5,19; N: 16,82.

pavyzdys (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 3-aminoheptanu taip pat, kaip aprašyta F dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-A/[1-etilpentil]-5-metil-3W-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 137-138 °C). Elementinė analizė pagal

C₂iH₂₉BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87; rasta: C: 56,53; H: 6,54; N: 18,79.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 13 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂iH₂gBrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87; rasta: C: 56,78; H: 6,58; N: 18,79.

pavyzdys (+/-)-/V-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-[1-etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

Naudojant 2 pavyzdyje aprašytą metodiką, 13 pavyzdžio B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Masių spektras (ESI): 473,4.

pavyzdys

A/-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-propilbutil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5>d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 4-aminoheptanu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1metiletil)fenil]-/V-[1-propilbutil]-5-metil-3A/-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 162-163 °C). Elementinė analizė pagal C₂iH₂₉BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87; rasta: C: 56,64; H: 6,56; N: 18,81.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 15 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 69-70 °C).

Elementinė analizė pagal C₂iH₂₉BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87;

rasta; C: 56,69; H: 6,48; N: 18,97.

pavyzdys

N-[2-brom-4-(1-metiletiI)fenil]-3-[1-butilpentil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis; 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 5-aminononanu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1metiletil)fenil]-A/-[1-butilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 132-133 °C). Elementinė analizė pagal C₂₃H₃₃BrN6: teoriškai: C: 58,35; H: 7,04; N: 17,75; rasta: C: 58,19; H: 7,00; N: 17,97.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 16 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂₃H₃₃BrN6: teoriškai: C: 58,35; H: 7,04; N: 17,75; rasta: C: 58,58; H: 7,12; N: 17,47.

pavyzdys (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-etilbutil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]piiimidin-7-aminas

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 3-aminoheksanu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1metiletil)fenil]-/V-[1-etilbutil]-5-metil-3W-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 154-155 °C). Elementinė analizė pagal C₂oH₂₇BrN₆: teoriškai: C: 55,69; H: 6,32; N: 19,48; rasta: C: 55,57; H: 6,31; N: 19,41.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 17 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 87-88 °C).

Elementinė analizė pagal C₂₀H₂₇BrN6: teoriškai: C: 55,69; H; 6,32; N: 19,48; rasta: C: 55,70; H: 6,36; N: 19,40.

pavyzdys (+/-)-7-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-3-etanolis

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas DL-2-amino-1pentanoliu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7etanolis, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 154-155 °C). Elementinė analizė pagal Οι₉Η₂₅ΒγΝ₆Ο: teoriškai: C: 52,66; H: 5,83; N: 19,39; rasta: C: 52,54; H: 5,64; N: 19,12.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 18 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal Ci₉H₂₅BrN₆O: teoriškai: C: 52,66; H: 5,83; N: 19,39; rasta: C: 52,46; H: 5,83; N: 19,18.

pavyzdys

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas veikiamas 3-aminopentanu taip pat, kaip aprašyta 9 pavyzdžio A dalyje, ir gaunamas 3-[2-brom-4-(1metiletil)fenil]-A/-[1 -etilpropilJ-5-metil-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7aminas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.: 171-172 °C). Elementinė analizė pagal CigH₂₅BrN₆: teoriškai: C: 54,68; H: 6,05; N: 20,14; rasta: C: 54,54; H: 5,73; N: 20,18.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką, 19 pavyzdžio A dalies produktas pergrupuojamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 117-118 °C). Elementinė analizė pagal C₂iH29BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87; rasta: C: 54,86; H: 5,93; N: 20,17.

pavyzdys

N-[2-brom-4-(1-metiletii)fenil]-N-etil-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

Naudojant 2 pavyzdžio metodiką, 19 pavyzdžio B dalies produktas alkilinamas, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂iH₂₉BrN₆: teoriškai: C: 56,63; H: 6,56; N: 18,87; rasta: C: 56,63; H: 6,33; N: 18,78.

pavyzdys

A/-(2-brom-4,6-dimetilfenil)-5-metil-3-[1-propilbutil]~3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 1 pavyzdžio D dalies produktas (9 g) ištirpinamas etanolyje (100 ml) ir N,N-diizopropiletilamine (8 g). J šį mišinį pridedama 4aminoheptano (7,65 g) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 7 dienas. Etanolis nugarinamas vakuume, ir liekana paskirstoma tarp etilacetato (250 ml) ir vandens (150 ml). Etilacetato sluoksnis plaunamas sočiu NaCl tirpalu (100 ml), džiovinamas ir nugarinamas vakuume iki gelsvos kietos medžiagos. Perkristalinus iš 2-propanolio (20 ml), gaunamas 5-amino-4-chlor-6-(4heptil)amino-2-metilpirimidinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (12,5 g; lyd. temp. 162-163 °C). Elementinė analizė pagal Ci₂H₂iCIN₄: teoriškai: C: 56,13; H: 8,24; N: 21,82; rasta: C: 55,94; H: 8,22; N: 21,78.

B dalis: Naudojant 1 pavyzdžio E dalies metodiką, 21 pavyzdžio A dalies produktas ciklizuojamas, ir gaunamas 7-chlor-5-metil-3-[1 -propilbutilj3AY-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (lyd.

temp, 92-93 °C). Elementinė analizė pagal Ci₂Hi₈CIN₅: teoriškai: C: 53,83; H: 6,79; N: 26,16; rasta: C: 53,81; H: 6,60; N: 25,98.

C dalis: Aukščiau aprašytas B dalies produktas (0,27 g) sumaišomas su 4-brom-2,6-dimetilanilinu (0,2 g) ir kaitinama 150 °C temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp dichlormetano (20 ml) ir vandens (20 ml), organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume iki liekanos. Ši liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (1:100 MeOH+CH₂CI₂), ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (0,26 g; lyd. temp. 141-142 °C). Elementinė analizė pagal C₂oH₂₇BrN₆: teoriškai: C: 55,69; H: 6,32; N: 19,48; rasta: C: 56,05; H: 6,26; N: 19,71.

pavyzdys

5-metil-/\/-[4-(1-metiletil)-2-(metiltio)fenil]-3-[1-propilbutil]-3H-1_J2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas veikiamas 4-izopropil-2-metiltioanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra gelsva alyva. Elementinė analizė pagal C₂₂H₃2N₆S: teoriškai: C: 64,04; H: 7,83; N: 20,37; rasta: C: 64,12; H: 7,54; N: 20,41.

pavvzdvs /V-[2-brom-(4-trifluormetil)fenil]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3tf-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4trifluormetilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 84-85 °C). Elementinė analizė pagal Ci₉H₂₂BrF₃N₆: teoriškai: C: 48,42; H: 4,70; N: 17,83; rasta: C: 48,58; H: 4,50; N: 17,78.

pavyzdys

N-[2-brom-4,6-(dimetoksi)fenil]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3/-/-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4,6dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 146-147 °C). Elementinė analizė pagal 0₂οΗ₂₇ΒγΝ₆0₂: teoriškai: C: 51,84; H: 5,87; N: 18,14; rasta: C: 51,95; H: 5,68; N: 18,15.

pavyzdys

N-[2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 2,6-dimetil-4metiltioanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd, temp. 139-140 °C). Elementinė analizė pagal C₂₁H₃oN₆S: teoriškai: C: 63,28; H: 7,60; N: 21,09; rasta: C: 62,98; H: 7,32; N: 21,38.

pavyzdys

A/-(4-acetil-2-bromfenil)-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 1 pavyzdžio D dalies produktas veikiamas 3-aminopentanu pagal 21 pavyzdžio A dalies metodiką, ir gaunamas 5-amino-4-chlor-2-metil6-(3-pentil)aminopirimidinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 155-165 °C). Elementinė analizė pagal C10H17CIN4: teoriškai: C: 52,51; H: 7,49; N: 24,50; rasta: C: 52,43; H: 7,31; N: 24,59.

B dalis: Aukščiau aprašytas A dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalies metodiką, ir gaunamas 7-chlor-5-metil-3/7-1,2,347 triazolo[4,5-d]pirimidinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp.

96-97 °C). Elementinė analizė pagal Ci₀Hi₄CIN₅: teoriškai: C: 50,11; H: 5,90;

N: 29,22; rasta: C: 50,40; H: 5,78; N: 29,53.

C dalis: Aukščiau aprašytas B dalies produktas sujungiamas su 4acetil-2-bromanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra gelsva kieta medžiaga (lyd. temp. 153-154 °C). Elementinė analizė pagal Ci₈H₂iBrN₆O: teoriškai: C: 51,81; H: 5,07; N: 20,14; rasta: C: 51,86; H: 5,87; N: 19,84.

pavyzdys (+/-)-N-(4-acetil-2-bromfeni!)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metiI-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 1 pavyzdžio D dalies produktas veikiamas 2-amino-1metoksibutanu pagal 21 pavyzdžio A dalies metodiką, ir gaunamas 5-amino4-chlor-6-(1-metoksi-2-butil)amino-2-metilpirimidinas, kuris yra geltonai oranžinė kieta medžiaga (lyd. temp. 128-130 °C).

B dalis: Aukščiau aprašytas A dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalies metodiką, ir gaunamas 7-chlor-3-[1-(1metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pirimidinas, kuris yra nevisai balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 66-87 °C). Elementinė analizė pagal CioHi₄CIN₅0: teoriškai: C: 46,97; H: 5,53; N: 27,39; rasta: C:

47,22; H: 5,43; N: 27,47.

C dalis: Aukščiau aprašytas B dalies produktas sujungiamas su 4acetil-2-bromanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra gelsva kieta medžiaga (lyd. temp. 133-134 °C). Elementinė analizė pagal Ci₈H₂iBrN₆O₂: teoriškai: C: 49,89; H: 4,90; rasta: C: 50,13; H: 4,99.

pavyzdys (+/-)-N-(4-brom-2,6-dimetilfenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 4-brom-2,6dimetilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 137-138 °C). Elementinė analizė pagal Ci₈H₂₃BrN₆O₂: teoriškai: C: 51,56; H: 5,54; N: 20,04; rasta: C: 51,75; H: 5,43; N: 19,99.

pavyzdys (+/-)-N-[2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil]-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas sujungiamas su 2,6-dimetil-4metiltioanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 128-129 °C). Elementinė analizė pagal Ci9H₂₆BrN₆OS: teoriškai: C: 59,04, H: 6,78; rasta: C: 58,49, H: 6,48.

pavyzdys (+/-)-N-(2-brom’4,6-dimetoksifenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas veikiamas 2-brom-4,6dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 154-155 °C). Elementinė analizė pagal Ci₈H₂₃BrN₆O₃: teoriškai: C: 47,90, H: 5,14, N: 18,62; rasta: C: 48,28, H: 5,20, N: 18,91.

pavyzdys (+/-)-N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas veikiamas 2-chlor-4,6dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalies metodiką, ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 149-150 °C). Elementinė analizė pagal C,8H23CIN₆O₃: teoriškai: C: 53,14, H: 5,70, N: 20,66; rasta: C: 53,36, H: 5,72, N: 20,49.

pavyzdys (+/-)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-/V-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 4,6-Dichlor-2-metil-5-nitropirimidinas (10 g, 48 mmol) ištirpinamas DMSO/vandenyje (480 ml / 48 ml), o po to švirkštu per 30 min. sulašinamas 2,4,6-trimetilanilinas (7,43 ml, 52,8 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 18 vai. ir nufiltruojamas. Kieta medžiaga plaunama vandeniu tol, kol filtrato tūris pasiekia 600 ml. Atskiriama 150 ml filtrato, praskiedžiama 1,5 I vandens, 100 ml sotaus NaCl tirpalo ir ekstrahuojama 4 x 100 ml metileno chlorido. Ši procedūra kartojama tol, kol apdorojamas visas likęs filtratas. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Negryna kieta medžiaga chromatografuojama per silikagelį (350 g, 97/3 metileno chloridas / metanolis), ir gaunamas norimas produktas, kuris yra geltona kristalinė medžiaga, 10,53 g (76 %). ¹H BMR (CDCI_3l 300 MHz) δ 12,23 (pl.s, 1H), 10,60 (s, 1H),/6,95 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s,

6H).

B dalis: A dalies produktas (3,1 g, 11 mmol) suspenduojamas fosforo oksichloride (25 ml) ir kaitinamas iki virimo temperatūros su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Susidaro tamsus homogeninis reakcijos mišinys. Šis mišinys lėtai ir atsargiai sulašinamas j 700 ml ledo ir vandens mišinj, pamaišomas kambario temperatūroje 30 min., praskiedžiamas 200 ml metileno chlorido ir supilamas j dalinamąjį piltuvą. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 3 x 50 ml metileno chlorido. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami, ir sukoncentravus vakuume iki pastovaus svorio gaunama 3,18 g (97 %) produkto, kuris yra ryškiai geltona kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 8,79 (pl.s, 1H), 6,96 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,15 (s, 6H).

C dalis: B dalies produktas (2,73 g, 8,9 mmol) suspenduojamas 60 ml metanolio, po to pridedama acto rūgšties (3,4 ml), atšaldoma iki 0 °C ledo/acetono vonioje ir pridedama geležies (1,84 g). Heterogeninis reakcijos mišinys pamaišomas 5 min. 0 °C temperatūroje, po to pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai., atšaldomas ir nufiltruojamas per celitą. Celito sluoksnis plaunamas 500 ml etilacetato. Tamsus filtratas sukoncentruojamas vakuume iki beveik sausos liekanos, vėl ištirpinamas etilacetate/vandenyje ir ekstrahuojamas. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu kelis kartus. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Po chromatografijos per silikageij (300 g, 1/1 etilacetatas/heksanai) gaunama 2,18 g (88 %) produkto, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. ¹H BMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 6,93 (s, 2H), 6,25 (pl.s, 1H), 3,13 (pl.s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,17 (s, 6H).

D dalis: C dalies produktas (1,28 g, 4,60 mmol) ištirpinamas metileno chloride (20 ml), po to pridedama 50 % vandeninės acto rūgšties (14 ml) ir natrio nitrito (388 mg, 4,89 mmol) tirpalo vandenyje (1 ml). Reakcijos mišinys maišomas 3 vai. kambario temperatūroje, supilamas j dalinamąjį piltuvą, praskiedžiamas 100 ml vandens ir 30 ml metileno chlorido ir ekstrahuojamas. Vandeninis sluoksnis vėl ekstrahuojamas 3 x 30 ml metileno chlorido. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCl tirpalu, džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Po chromatografijos per silikagelį (200 g, 2/8 etilacetatas/heksanai) gaunama 1,32 g (88 %) produkto, kuris yra nevisai balta kristalinė kieta medžiaga; lyd.

temp. 186-188 °C. CI-ASGMS: apskaičiuota pagal C^H^NsCh (M+H): 288,1016. Rasta: 288,1008.

E dalis: D dalies produktas (425 mg, 1,48 mmol) veikiamas trietilaminu (0,247 ml, 1,78 mmol) ir 2-amino-1-metoksibutanu (0,183 ml, 1,78 mmol) etanolyje (10 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (150 g, 1/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 392 mg (75 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 156-157,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal CigH₂6N₆0i: C, 64,38; H,

7,39; N, 23,71; rasta: C, 64,27; H, 7,47; N, 23,62.

F dalis: E dalies produktas (250 mg, 0,70 mmol) veikiamas natrio hidridu (42 mg, 1,40 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 100 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (50 g, 1/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 239 mg (96 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga: lyd. temp. 144,5-147 °C. Analizė: apskaičiuota pagal CigH^NeOf C, 64,38; H, 7,39; N, 23,71; rasta: C, 64,32; H, 7,33; N, 23,78.

pavyzdys (+/-)-N-etil-3-[1-(1-metoksimetil)propill-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H1,2,3-triazol0[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio F dalies produktas (125 mg, 0,35 mmol) veikiamas natrio hidridu (13 mg, 0,42 mmol, 80 %) ir etiljodidu (42 μΙ, 0,42 mmol) sausame dimetilformamide (3 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 48 vai. Šis mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml metileno chlorido. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume iki sausos liekanos. Po. chromatografijos per silikagelį (50 g, 3/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 111 mg (80 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva. CI-ASGMS: apskaičiuota pagal Ο₂ιΗ3ΐΝβΟι (M + H): 383.2559; rasta: 383,2567.

pavyzdys

3-[1-(1-etil)propil]-5-metil-/V-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]plrimidin-7-aminas

A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (500 mg, 1,74 mmol) veikiamas trietilaminu (0,29 ml, 2,09 mmol) ir 3-aminopentanu (0,243 ml, 2,09 mmol) etanolyje (10 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (100 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 462 mg (79 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 184,5-186,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₉H₂₆N₆: C, 67,43; H, 7,74; N, 24,83; rasta: C, 67,11; H, 7,59; N, 24,59.

B dalis: A dalies produktas (300 mg, 0,89 mmol) veikiamas natrio hidridu (53 mg, 1,78 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 40 ml etilacetato, Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 239 mg (80 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 160-162 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₉H₂₆N₆: C, 67,43; H, 7,74; N, 24,83; rasta: C, 67,07; H, 7,85; N, 24,51.

pavyzdys (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (525 mg, 1,82 mmol) veikiamas trietilaminu (0,305 ml, 3,64 mmol) ir 3-aminoheksanu (0,219 ml, 3,64 mmol) etanolyje (8 ml), 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (140 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 450 mg (70 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 170,5-172 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₂oH₂8N₆: C, 68,15; H, 8,02; N, 23,84; rasta: C, 68,10; H, 7,80; N, 23,94.

B dalis: A dalies produktas (300 mg, 0,85 mmol) veikiamas natrio hidridu (64 mg, 2,13 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai. kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (60 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 266 mg (89 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 156-157,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₁₉H₂₆N₆: C, 68,15; H, 8,01; N, 23,84; rasta: C, 68,51; H, 8,10; N, 23,94.

pavyzdys (+/-)-3-[1-(1-etil)pentil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (500 mg, 1,74 mmol) veikiamas trietilaminu (0,290 ml, 4,35 mmol) ir 3-aminoheptanu (0,343 ml,

4,35 mmol) etanolyje (8 ml), 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (125 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama

465 mg (73 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 141,5-142,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C21H30N6.' C, 68,82; H, 8,25; N, 22,93; rasta: C, 69,11; H, 8,10; N, 23,04.

B dalis: A dalies produktas (300 mg, 0,82 mmol) veikiamas natrio hidridu (49 mg, 1,64 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 236 mg (79 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 129-130,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₂iH₃o Νβ: C, 68,82; H, 8,25; N, 22,93; rasta: C, 68,73; H, 8,23; N, 22,90.

pavyzdys

5-metil-3-[1-(1-propil)butil]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3W-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (255 mg, 0,87 mmol) veikiamas trietilaminu (0,145 ml, 1,74 mmol) ir 4-aminoheptanu (0,120 ml, 1,74 mmol) etanolyje (5 ml), 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (60 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 233 mg (73 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 145-146,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₂iH₃oN₆: C, 68,82; H, 8,25; N, 22,93; rasta: C, 69,09; H, 8,21; N, 23,04.

B dalis: A dalies produktas (230 mg, 0,63 mmol) veikiamas natrio hidridu (47 mg, 1,58 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml).

Reakcijos mišinys maišomas 24 vai. kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (60 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 211 mg (92 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 143-144,5 °C. Analizė; apskaičiuota pagal C₂iH3oN₆: C, 68,82; H, 8,25; N, 22,93; rasta: C, 69,08; H, 8,10; N, 23,03.

pavyzdys

3-(2-metoksietil)-5-metil-A/-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 32 pavyzdžio D dalies produktas (1,07 g, 3,70 mmol) veikiamas trietilaminu (0,620 ml, 4,44 mmol) ir 2-metoksietilaminu (0,386 ml, 4,44 mmol) etanolyje (20 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (150 g, 1/1 heksanai/etilacetatas) gaunama 1,18 g (97 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 141-143,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₁₇H₂₂N₆0i: C, 62,56; H, 6,79; N, 25,75; rasta: C, 62,54; H, 6,78; N, 25,70.

B dalis: A dalies produktas (325 mg, 1,00 mmol) veikiamas natrio hidridu (60 mg, 2,00 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, 1/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 321 mg (99 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 171,5-173,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₇H₂₂N₆0i: C, 62,56; H, 6,79; rasta: C, 62,24; H, 6,89.

pavyzdys

N-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas (150 mg, 0,46 mmol) veikiamas natrio hidridu (17 mg, 0,55 mmol, 80 %) ir etiljodidu (55 μΙ, 0,69 mmol) sausame dimetilformamide (3 ml), ir reakcijos mišinys maišomas 48 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml metileno chlorido. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (50 g, 1/1 heksanai/etilacetatas) gaunama 144 mg (88 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva. CI-ASGMS: apskaičiuota pagal Οι₉Η₂₇Ν₆Οι (M + H): 355,2246; rasta: 355,2240.

pavyzdys

N-(2-Metil-4-bromfenil)-3-[1-(1-propil)butil]-5-meti-3W-1,2,3-triazoIo[4,5d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 4,6-Dichlor-2-metil-5-nitropirimidinas (5,2 g, 25 mmol) ištirpinamas DMSO (480 ml), o po to švirkštu per 30 min. sulašinamas 2metil-4-bromanilinas (4,65 ml, 25 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to pridedama 800 ml vandens. Nufiltravus susidariusias nuosėdas ir išdžiovinus iki pastovaus svorio, gaunama 7,02 g (83 %) norimo pirimidono, kuris yra geltona kieta medžiaga.

B dalis: A dalies produktas (6,95 g, 20,5 mmol) veikiamas fosforo oksichloridu (120 ml) ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 min. Reakcijos mišinys atšaldomas ir lėtai supilamas j 3 I ledo/vandens. Gautos nuosėdos nufiltruojamos ir išdžiovinamos. Po chromatografijos per silikagelį (500 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunamas išgrynintas produktas (5,4 g, 74 %), kuris yra geltona kieta medžiaga.

C dalis: B dalies produktas (5,4 g, 15,2 mmol) suspenduojamas 120 ml metanolio, po to pridedama acto rūgšties (6,8 ml), atšaldoma iki 0 °C ledo/acetono vonioje ir pridedama geležies (4,23 g) tokiomis pačiomis sąlygomis, kaip aprašyta 32 pavyzdžio C dalyje. Gauta ruda kieta medžiaga naudojama tolimesnėje reakcijoje tiesiogiai.

D dalis: C dalies produktas (15,2 mmol) ištirpinamas metileno chloride (100 ml), po to pridedama 50 % vandeninės acto rūgšties (50 ml) ir natrio nitrito (1,15 g, 16,70 mmol) tirpalo vandenyje (5 ml) tokiomis pačiomis sąlygomis, kaip aprašyta 32 pavyzdžio D dalyje. Po šio negryno produkto chromatografijos per silikageij (400 g, 2/8 etilacetatas/heksanai), gaunama 3,15 g (62 % pagal C dalies produktą) produkto, kuris yra nevisai balta kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 145-147,5 °C.

E dalis: D dalies produktas (600 mg, 1,78 mmol) veikiamas trietilaminu (300 μΙ, 2,14 mmol) ir 4-aminoheptanu (246 μΙ, 2,14 mmol) etanolyje (10 ml) 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (125 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 600 mg (81 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 155-156 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₉H₂₅N₆Bri: C, 54,68; H, 6,05; N, 20,14; rasta: C, 54,36; H, 5,71; N, 20,24.

F dalis: E dalies produktas (350 mg, 0,84 mmol) veikiamas natrio hidridu (63 mg, 2,10 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai kambario temperatūroje ir 24 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (60 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 333 mg (95 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 126,5-128 °G. Analizė: apskaičiuota pagal CishksNsBr,: C, 54,68; H, 6,05; N, 20,14; rasta: C, 54,90; H, 6,04; N, 20,40.

pavyzdys (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-meti-N-(2-metil-4-bromfenil)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 40 pavyzdžio D dalies produktas (600 mg, 1,78 mmol) veikiamas trietilaminu (0,300 ml, 2,14 mmol) ir 3-aminoheksanu (0,214 ml, 2,14 mmol) etanolyje (10 ml) 50 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 616 mg (86 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 117,5-119,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ο^Η^ΝβΒη: C, 53,60; H, 5,76; N, 20,84; rasta: C, 53,53; H, 5,72; N, 20,95.

B dalis: A dalies produktas (450 mg, 1,12 mmol) veikiamas natrio hidridu (84 mg, 2,80 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 425 mg (94 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta me'džiaga; lyd. temp. 99-101 °C.

pavyzdys (+/-)-N-(4-brom-2-metilfenil)-3-[1-(1-metoksirrietil)propil]-5-meti-3H1,2,3-triazoIo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 40 pavyzdžio D dalies produktas (800 mg, 2,37 mmol) veikiamas trietilaminu (0,400 ml, 2,84 mmol) ir 2-amino-1-metoksibutanu (0,341 ml, 2,84 mmol) etanolyje (20 ml) kambario temperatūroje 48 vai.

Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos.

Po chromatografijos per silikagelį (150 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama

697 mg (72 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 144,5-146 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₇H₂iN₆BriOi: C, 50,38; H,

5,22; N, 20,74; rasta: C, 50,35; H, 5,23; N, 20,58.

B dalis: A dalies produktas (550 mg, 1,36 mmol) veikiamas natrio hidridu (102 mg, 3,40 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (8 ml). Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas 125 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (75 g, 8/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 520 mg (94 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga.

pavyzdys (+/-)-3-[1-(1-etil)pentil]-5-meti-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimldin-7-aminas

A dalis: J 2,4-dichlor-2-metil-5-nitropirimidiną (10,10 g, 48,60 mmol) sausame tetrahidrofurane (200 ml) ir trietilamine (6,8 ml, 48,6 mmol), per 10 min. kambario temperatūroje švirkštu sulašinamas 3-amino-2,4,6trimetipiridino (3,30 g, 24,3 mmol) tirpalas tetrahidrofurane (30 ml). Reakcijos mišinys pamaišomas 72 vai., praskiedžiamas 1 I vandens ir ekstrahuojamas 4 x 200 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (300 g, 1/1 etilacetatas/heksanai), gaunama 4,8 g (64 %) išgryninto produkto, kuris yra balta kieta medžiaga. ’H BMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,79 (pl.s, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s,

3H), 2,40 (s, 3H),2,17(s, 3H).

B dalis: A dalies produktas (4,8 g, 15,60 mmol) veikiamas geležimi (4,36 g, 78,00 mmol) metanolyje (110 ml) ir acto rūgštyje (6 ml) tokiomis pačiomis sąlygomis, kaip aprašyta 32 pavyzdžio C dalyje. Po chromatografijos per silikagelį (250 g, 9/1 metileno chloridas / metanolis) gaunama 3,1 g (72 %) išgryninto produkto, kuris yra balta kieta medžiaga. ¹H BMR (300 MHz, CDCI₃) δ 6,94 (s, 1H), 6,26 (pl.s, 1H), 3,36 (pl.s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).

C dalis: B dalies produktas (2,1 g, 7,56 mmol) veikiamas natrio nitritu (547 mg, 8,32 mmol) metileno chloride (44 ml) ir 50 % vandeninėje acto rūgštyje (25 ml) tokiomis pačiomis sąlygomis, kaip aprašyta 32 pavyzdžio D dalyje. Po chromatografijos per silikagelį (125 g, 1/1 etilacetatas/heksanai), gaunama 1,7 g (78 %) produkto, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 204,5-206 °C. Analizė; apskaičiuota pagal Ci₃H₁₃N₆CIi: C, 54,08; H, 4,55; N, 29,11; rasta: C, 53,94; H, 4,43; N, 28,79.

D dalis: C dalies produktas (300 mg, 1,04 mmol) veikiamas trietilaminu (175 μΙ, 1,25 mmol) ir 3-aminoheptanu (243 μΙ, 1,25 mmol) etanolyje (10 ml) virinant su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (20 g, 1/2 heksanai/etilacetatas) gaunama 356 mg (93 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 122-130 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C20H29N7: C, 65,37; H, 7,95; N, 26,68; rasta: C, 65,35; H, 7,95; N, 26,82.

E dalis: D dalies produktas (160 mg, 0,44 mmol) veikiamas natrio hidridu (27 mg, 0,88 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (4 ml). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai;· kam b ari o temperatūroje ir 100 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 100 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po preparatinės HPLC [(25-65 %) acetonitrilas : trifluoracto rūgštis / vanduo : trifluoractorūgštis, Dynamix C18 kolonėlė] gaunama 60 mg (38 %) išgryninto produkto, kuris yra amorfinė putų pavidalo medžiaga. CI-ASGMS: apskaičiuota pagal C20H29N7 (M + H): 368,2545; rasta: 368,2563.

pavyzdys (+/-)-N-etil-3-[1-(1-etil)pentil]-5-meti-A/-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio E dalies produktas (29 mg, 0,08 mmol) veikiamas natrio hidridu (3 mg, 0,1 mmol, 80 %) ir etilo jodidu (9,6 ml, 0,12 mmol) sausame dimetilformamide (1 ml) ir maišomas 168 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 10 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 5 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (10 g, 1/1 heksanai/etilacetatas) gaunama 19,7 mg (63 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva. CI-ASGMS: apskaičiuota pagal C22H33N7 (M+H): 396,2876; rasta: 396,2876.

pavyzdys (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-meti-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 43 pavyzdžio C dalies produktas (546 mg, 1,89 mmol) veikiamas trietiiaminu (0,316 ml, 2,27 mmol) ir 3-aminoheksanu (0,210 g, 2,07 mmol) etanolyje (15 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, etilacetatas) gaunama 530 mg (79 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 155,5-158 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₁₉H₂7N₇: C, 64,56; H, 7,71; N, 27,74; rasta: C, 64,59; H, 7,62; N, 27,91.

B dalis: A dalies produktas (400 mg, 1,13 mmol) veikiamas natrio hidridu (94 mg, 3,11 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (12 ml).

Reakcijos mišinys maišomas 72 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 100 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato.

Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 355 mg (89 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 132-140,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₁₉H27N₇: C, 64,56; H, 7,71; N, 27,74; rasta: C, 64,52; H, 7,58; N, 27,97.

pavyzdys

W-etil-3-[1-(1-etil)butil]-5-meti-N-[(2,4,6-trimetil)-3-pjridil]-3W-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas (250 mg, 0,71 mmol) veikiamas natrio hidridu (26 mg, 0,85 mmol, 80 %) ir etilo jodidu (0,85 ml, 1,07 mmol) sausame dimetilformamide (7 ml) ir maišomas 15 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 150 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (20 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 221 mg (81 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva.

pavyzdys

3-[1-(1-propil)butil]-5-meti-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-dJpirimidin-7-aminas

A dalis: 43 pavyzdžio C dalies produktas (700 mg, 2,42 mmol) veikiamas trietilaminu (0,405 ml, 2,91 mmol) ir 4-aminoheptanu (335 mg, 2,91 mmol) etanolyje (20 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelj (50 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 845 mg (96 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp.

135,5-137,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C20H29N7: C, 65,37; H, 7,95; N, 26,68; rasta; C, 65,71; H, 7,70; N, 26,95.

B dalis: A dalies produktas (600 mg, 1,63 mmol) veikiamas natrio hidridu (147,5 mg, 4,89 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (15 ml). Reakcijos mišinys maišomas 15 va,. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 200 ml vandens ir ekstrahuojamas 5 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (50 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 560 mg (93 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 128-130 °C. ClASGMS: apskaičiuota pagal C20H29N7 (M+H): 368,2561; rasta: 368,2563.

pavyzdys

N-etil-3-[1-(1-propil)butil]-5-meti-/V-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas (400 mg, 1,09 mmol) veikiamas natrio hidridu (40 mg, 1,31 mmol, 80 %) ir etilo jodidu (0,130 ml, 1,63 mmol) sausame dimetilformamide (10 ml) ir maišomas 15 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 150 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 χ 30 ml etilacetato.. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (20 g, 1/3 heksanai/etilacetatas) gaunama 373 mg (87 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva.

pavyzdys (+/-)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-meti-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 43 pavyzdžio C dalies produktas (700 mg, 2,42 mmol) veikiamas trietilaminu (0,405 ml, 2,91 mmol) ir 2-aminometoksibutanu (0,350 ml, 2,91 mmol) etanolyje (20 ml), virinant su grjžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Reakcijos mišinys tiesiogiai sukoncentruojamas vakuume iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (50 g, 1/1 heksanai/tetrahidrofuranas) gaunama 845 mg (98 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 132-136,5 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₈H₂₅N₇0i: C, 60,82; H, 7,1; N, 27,58; rasta: C, 61,13; H, 6,89; N, 27,54.

B dalis: A dalies produktas (600 mg, 1,68 mmol) veikiamas natrio hidridu (151,2 mg, 5,04 mmol, 80 %) sausame dimetilformamide (15 ml). Reakcijos mišinys maišomas 15 vai. 50 °C temperatūroje, po to praskiedžiamas 100 ml vandens ir ekstrahuojamas 4 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (50 g, 1/1 heksanai/tetrahidrofuranas) gaunama 500 mg (83 %) išgryninto produkto, kuris yra kristalinė kieta medžiaga; lyd. temp. 141,5-144 °C. Analizė: apskaičiuota pagal Ci₈H₂₅N₇0i: C, 60,82; H, 7,1; N, 27,58; rasta: C, 60,94; H, 6,95; N, 27,46.

pavyzdys (+/-)-N-etil-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-meti-A/-[(2,4,6-trimetil)-3piridil]-3H-1,2,3-triazoIo[4,5-d]pirimidin-7-aminas pavyzdžio B dalies produktas (350 mg, 0,99 mmol) veikiamas natrio hidridu (36 mg, 1,19 mmol, 80 %) ir etilo jodidu (0,119 ml, 1,49 mmol) sausame dimetilformamide (10 ml) ir maišomas 15 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 150 ml vandens ir ekstrahuojamas 3 x 30 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojami ir sukoncentruojami iki sausos liekanos. Po chromatografijos per silikagelį (20 g, 1/1 heksanai/tetrahidrofuranas) gaunama 338 mg (89 %) norimo produkto, kuris yra skaidri klampi alyva.

pavyzdys

N-(2,4-dibromfenil)-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas

A dalis: J 4,6-ditoziloksi-2-metil-5-nitropirimidino (10,5 g) ir N,Ndiizopropiletilamino (3,8 ml) tirpalą dichiormetane (219 ml) pridedama 4aminoheptano (2,5 g). Reakcijos mišinys maišomas azoto atmosferoje kambario temperatūroje 5 vai., po to ekstrahuojamas vandeniu. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas /V-įl-propiljbutil^-metil-S-nitro^-toziloksipirimidin-e-aminas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (9,1 g),

B dalis: A dalies produktas (9,0 g), bevandenis toluenas (200 ml), N,N-diizopropiletilaminas (3,8 ml) ir 2,4-dibromanilinas (5,5 g) kaitinami 65 °C temperatūroje azoto atmosferoje 16 vai. Reakcijos mišinys supilamas j sotų vandeninį NH₄CI ir ekstrahuojama dichlormetanu (3 kartus). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas /V-4-(2,4_:dibromfenil)-/V-[6-(1-propil)butil]-2-metil5-nitro-pirimidin-4,6-diaminas, kuris yra geltona kieta medžiaga (6,5 g).

C dalis: B dalies produktas (6,5 g), 1,4-dioksanas (65 ml), vanduo (65 ml), natrio ditionitas (18,0 g) ir 40 % amonio hidroksidas (6,5 ml) maišomi kambario temperatūroje 3 vai. Reakcijos mišinys supilamas j sotų vandeninį NH₄CI ir ekstrahuojama etilacetatu (3 kartus). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentruojami. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant EtOAc/heksaną (2:8), ir gaunamas /V-[4-(2,4-dibromfenil)]-N-[6-(1propil)butil]-2-metil-5-aminopirimidin-4,6-diaminas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (5,1 g).

D dalis: C dalies produktas (5,0 g) ištirpinamas 2:1:1 dichlormetano, acto rūgšties ir vandens mišinyje, j šj tirpalą pridedama natrio nitrito (0,9 g), ir gautas tirpalas maišomas 2 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys supilamas į tokį patį tūrį vandens ir ekstrahuojamas dichlormetanu (3 kartus). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu vandeniniu NaHCO3, po to džiovinami bevandeniu magnio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant etilacetatą/heksaną (2:8), ir gaunamas A/-(1-propil)butil-3-(2,4dibromfenil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas, kuris yra balta kieta medžiaga (3,9 g). Chromatografijoje taip pat išskiriamas nedidelis kiekis tikslinio junginio - A/-(2,4-dibromfenil)-5-metil-3-(1-propil)butil-3W-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino (0,18 g).

E dalis: į D dalies produkto (3,9 g) tirpalą bevandeniame DMF (82 ml) pridedama natrio hidrido (0,24 g). Gautas tirpalas pamaišomas 16 vai. azoto atmosferoje ir paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir sukoncentruojamas. Perkristalinus gautą kietą medžiagą iš verdančio 2propanolio, gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (3,6 g).

pavyzdys

N-[4-acetil-2-bromfenil]-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-aminas į 51 pavyzdžio E dalies produktą (0,33 g), ištirpintą toluene (5 ml), pridedama bis(trifenilfosfin)paladžio dichlorido (11,9 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladžio (19,6 mg) ir 1-etoksiviniltributilalavo (299 mg). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas per naktį. Po to vakuume nugarinamas tirpiklis, ir liekana paskirstoma tarp eterio ir vandeninio sotaus NaF. Po to mišinys nufiltruojamas ir atskiriami sluoksniai.

Organinis sluoksnis plaunamas 1N HCI, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant etilacetatą/heksaną (2:8), ir gaunamas tikslinis junginys.

pavyzdys

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(N,/V-dimetilamino-metil)butil]-5-metil3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: N-CBZ-d, 1-norvalino (TCI Amerika) tirpalas THF (0,5 M) veikiamas iš eilės 1-hidroksibenzotriazolo hidratu (1,2 ekv.), dimetilamino hidrochloridu (1,3 ekv.), trietilaminu (1,4 ekv.) ir dicikloheksilkarbodiimidu (1,2 ekv.). Pamaišius per naktį, mišinys nufiltruojamas, ir po apdorojimo vandeniniais tirpalais ir chromatografijos, gaunamas N,N-dimetif-N’-CBZ-d,lnorvalinamidas, kuris yra alyva (TLC R_f = 0,10, 30:70 etilacetatas-heksanas).

B dalis: A dalies CBZ junginys ištirpinamas metanolyje (1M) ir pridedama 5 % Pd ant anglies. Mišinys hidrinamas įprastu būdu Parr’o purtyklėje (50 psi, per naktį). Gautas mišinys nufiltruojamas per celitą, ir nugarinus gaunamas pakankamai grynas alyvos pavidalo produktas - N,Ndimetil-d,l-norvalinamidas (TLC bazinė linija 30:70 etilacetate-heksane).

C dalis: B dalies aminas paverčiamas tiksliniu junginiu, naudojant 32 arba 51 pavyzdyje aprašytą metodiką. Spektrų duomenys: ¹H BMR (300 MHz, CDCI₃): δ 8,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,20 (1H, pl.s), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,4, 1,8'Hz), 5,08-4,98 (1H, m), 3,27 (1H, dd, J = 12,6,

9,7 Hz), 2,91 (1H, heptetas, J = 7,0 Hz), 2,68 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J = 12,6 Hz), 2,22 (6H, s), 2,21-2,11 (1H, m), 1,99-1,89 (1H, m), 1,29-1,19 (1H, m),

1,27 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,16-1,05 (1H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz). MS (NH₃Cl): m/e 464 (3), 463 (25), 462 (100), 461 (29), 460 (98).

54-208 pavyzdžių junginiai gali būti pagaminami 1-53 pavyzdžiuose aprašytais metodais.

lentelė

3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinai ^3R\ 3

Pvz. Nr.	Ar	R3	R4
54	2-Br-4-i-Pr-Ph	C(Me)2CH2-OCH3	H
55	2-Br-4-i-Pr-Ph	ciklopentilas	H
56	2-Br-4,6-(OMe)2-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
57	2-CI-4.6-(OMe)2-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
58	4-i-Pr-2-SMe-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
59	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
60	4-(COMe)-2-Br-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
61	2-Br-4-CF3-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
62	4-Br-2,6-(Me)2-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
63	2.6-(Me)2-4-SO2Me-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
64	2,4,6-(Me)3Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
65	2,6-(Me)2-4-CF3-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
66	2-Br-4,6-(Me)2-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
67	4-Br-2-Me-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
68	4-N(Et)2-2-Me-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
69	4-l-2-Me-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
70	2-l-4-i-Pr-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
71	2-Br-4-SMe-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
72	2-Br-4-SO2Me-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
73	2-Br-4-N(Me)2-6-OMe-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
74	2-Br-4,6-(OMe)2-Ph	CH(Et)Bun	H

75	2-CI-4,6-(OMe)2-Ph	CH(Et)Bun	H
76	4-i-Pr-2-SMe-Ph	CH(Et)Bun	H
77	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph	CH(Et)Bun	H
78	4-(COMe)-2-Br-Ph	CH(Et)Bun	H
79	2-Br-4-CF3-Ph	CH(Et)Bun	H
80	4-Br-2,6-(Me)2-Ph	CH(Et)Bun	H
81	2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph	CH(Et)Bun	H
82	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph	CH(Et)Bun	H
83	2,6-(Me)2-4-CF3-Ph	CH(Et)Bun	H
84	2-Br-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)Bun	H
85	4-Br-2-Me-Ph	CH(Et)Bun	H
86	4-N(Et)2-2-Me-Ph	CH(Et)Bun	H
87	4-l-2-Me-Ph	CH(Et)Bun	H
88	2-l-4-i-Pr-Ph	CH(Et)Bun	H
89	2-Br-4-SO2Me-Ph	CH(Et)Bun	H
90	2-Br-4-N(Me)2-6-OMe-Ph	CH(Et)Bu	H
91	2,4-[SMe]2-Ph	CH(Et)Bun	H
92	2-4-[SO2Me]2-Ph	CH(Et)Bun	H
93	2-Br-4,6-(OMe)2-Ph	CH(Et)Prn	H
94	2-CI-4,6-(OMe)2-Ph	CH(Et)Prn	H
95	4-i-Pr-2-SMe-Ph	CH(Et)Prn	H
96	4-i-Pr-2-SO2Me-Ph	GH(Et)Prn	H
97	4-(COMe)-2-Br-Ph	CH(Et)Prn	H
98	4-Br-2-CF3-Ph	CH(Et)Prn	H
99	4-Br-2,6-(Me)2-Ph	CH(Et)Prn	H
100	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph	CH(Et)Prn	H
101	2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph	CH(Et)Prn	H
102	2,6-(Me)2-4-CF3-Ph	CH(Et)Prn	H
103	2-Br-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)Prn	H
104	4-N(Et)2-2-Me-Ph	CH(Et)Prn	H
105	2-1-4-i-Pr-Ph	CH(Et)Prn	H
106	2-Br-4-SMe-Ph	CH(Et)Prn	H

2-Br-4-SO2Me-Ph	CH(Et)Prn	H
2-Br-4,6-(OMe)2-Ph	CH(C2H5)2 (lyd. temp. 163-165 °C)	H
2-CI-4,6-(OMe)2-Ph	CH(C2H5)2 (lyd. temp. 166-167 °C)	H
4-i-Pr-2-SMe-Ph	CH(C2H5)2 (lyd. temp. 89-90 °C)	H
4-i-Pr-2-SO2Me-Ph	CH(C2H5)2	H
4-(COMe)-2-Br-Ph	CH(C2H5)2	H
2-Br-4-CF3-Ph	CH(C2H5)2	H
4-Br-2,6-(Me)2-Ph	CH(C2H5)2 (lyd. temp. 160-162 °C)	H
2,6-(Me)2-4-SMe-Ph	CH(C2H5)2	H
2,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph	CH(C2H5)2	H
2,6-(Me)2-4-CF3-Ph	CH(C2H5)2	H
2-Br-4,6-(Me)2-Ph	CH(C2H5)2	H
4-N(Et)2-2-Me-Ph	CH(C2H5)2	H
4-l-2-Me-Ph	CH(C2H5)2	H
2-l-4-i-Pr-Ph	CH(C2Hs)2	H
2-Br-4-SMe-Ph	CH(C2H5)2	H
2-Br-4-SO2Me-Ph	CH(C2H5)2	H
2-Br-4-N(Me)2-6-OMe-Ph * CH(C2H5)2	H
2-4-[S(O)2Me]2-Ph	CH(C2H5)2	H
2-CI-4,6-(OMe)2-Ph	CH(n-C3H7)2	H
4-i-Pr-2-S(O)2Me-Ph	CH(n-C3H7)2	H
4-(COMe)-2-Br-Ph	CH(n-C3H7)2	H
4-Br-2-CF3-Ph	CH(n-C3H7)2	H
4-Br-2,6-(Me)2-Ph	CH(n-C3H7)2	H
2.6-(Me)2-4-S(O)nMe-Ph	CH(n-C3H7)2	H
2,6-(Me)2-4-CF3-Ph	CH(n-C3H7)2	H
2-Br-4,6-(Me)2-Ph	CH(n-C3H7)2	H
4-CI-2-Me-Ph	CH(n-C3H7)2	H

135	4-N(Et)2-2-Me-Ph	CH(n-C3H7)2	H
136	4-l-2-Me-Ph	CH(n-C3H7)2	H
137	2-l-4-i-Pr-Ph	CH(n-C3H7)2	H
138	2-Br-4-N(Me)2-6-OMe-Ph	CH(n-C3H7)2	H
139	2-4-[SMe]2-Ph	CH(n-C3H7)2	H
140	2,4-[S(O)Me]2-Ph	CH(n-C3H7)2	H
141	2,4-[S(O)2Me]2-Ph	CH(n-C3H7)2	H
142	4-i-Pr-2-S(O)nMe-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
143	2-Br-4-CF3-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
144	2,6-(Me)2-4-S(O)Me-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
145	2,6-(Me)2-4-S(O)2Me-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
146	2,6-(Me)2-4-CF3-Ph	OH(Et)CH2-OCH3	H
147	2,6-(Et)2-4-Br-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
148	2-Br-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
148	(lyd. temp	. 156-157 °C)
149	4-CI-2-Me-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
150	4-N(Et)2-2-Me-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
151	4-l-2-Me-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
151	(lyd. temp	. 122-123 °C)
152	2-l-4-i-Pr-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
153	2-Br-4-SMe-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
154	2-Br-4-S(O)2Me-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
155	2-Br-4-NMe2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
156	2-Me-4-NMe2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
156	(lyd. temp	. 159-162 °C)
157	2,6-(Me)2-4-NMe2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
158	2-Br-4-OMe-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
159	2-N(Me)2-4-Me-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
160	2-MeS-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
161	2-MeS(O)-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
162	2-MeS(O)2-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
163	2-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H

2-Br-4-NMe2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	Et
2-Me-4-NMe2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	Et
2,6-(Me)2-4-NMe2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	Et
2-Br-4-OMe-Ph	CH(Et)GH2-OCH3	Et
2-N(Me)2-4-Me-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	Et
2-MeS-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	Et
2-MeS(O)-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	Et
2-MeS(O)2-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	Et
2-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	Et
2-Br-4-NMe2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
2-Me-4-NMe2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
2,6-(Me)2-4-NMe2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
2-Br-4-OMe-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
2-N(Me)2-4-Me-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
2-MeS-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
2-MeS(O)-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
2-MeS(O)2-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
2-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
2-Br-4-NMe2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	Et
2-Me-4-NMe2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	Et
2,6-(Me)2-4-NMe2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	Et
2-Br-4-OMe-Ph	CH(ČH2-OCH3)2	Et
2-N(Me)2-4-Me-Ph	CH(CH2-OCH3)2	Et
2-MeS-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	Et
2-MeS(O)-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	Et
2-MeS(O)2-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	Et
2-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	Et
2-Br-4-NMe2-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	H
2-Me-4-NMe2-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	H
2,6-(Me)2-4-NMe2-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	H
2-Br-4-OMe-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	H
2-N(Me)2-4-Me-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	H

196	2-MeS-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)	H
197	2-MeS(O)-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	H
198	2-MeS(O)2-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	H
199	2-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	H
200	2-Br-4-NMe2-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	Et
201	2-Me-4-NMe2-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	Et
202	2,6-(Me)2-4-NMe2-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	Et
203	2-Br-4-OMe-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	Et
204	2-N(Me)2-4-Me-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	Et
205	2-MeS-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)	Et
206	2-MeS(O)-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	Et
207	2-MeS(O)2-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	Et
208	2-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-CH2-CH3)2	Et

209 pavyzdys

N-[2-brom-4-(1-metiletiI)fenil]-2-metil-9-(1-propilbutil)-9H-purin-6-aminas

A dalis: 21 pavyzdžio A dalies produktas (0,74 g) veikiamas trietilortoformiatu (7,68 g) ir kone. H₂SO₄ (3 lašai) ir kaitinamas iki 100 °C 4 vai. Trietilortoformiato perteklius nugarinamas vakuume, ir išgryninus liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu gaunamas 6-chlor-2-metil-9(1 -propilbutil)-9/7-purinas, kuris yra bespalvis skystis (0,32 g).

B dalis: Ankščiau aprašytas A dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4izopropilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra ruda alyva. Elementinė analizė pagal C₂2H3oBrN₅: teoriškai C;59,46, H:6,80, N:15,76; rasta C:59,56, H:6,83, N:15,67.

210 pavyzdys (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-9-(1-etilpentil)-2-metil-9H-purin-6aminas

A dalis: 1 pavyzdžio D dalies produktas veikiamas 3-aminoheptanu pagal 21 pavyzdžio A dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 5-amino-4chlor-6-(3-heptil)amino-2-metilpirimidinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 116-117 °C). Elementinė analizė pagal Ci₂H₂iCIN₄: teoriškai C:56,13, H:8,24, N:21.82; rasta C:56,16, H:8,26, N:21,82.

B dalis: Aukščiau aprašytas A dalies produktas veikiamas trietilortoformiatu pagal 209 pavyzdžio A dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 6-chlor-9-(1-etilpentil)-2-metil-9F/-purinas, kuris yra gelsvas skystis.

C dalis: Aukščiau aprašytas B dalies produktas sujungiamas su 2brom-4-izopropilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra bespalvė alyva. Elementinė analizė pagal C₂₂H₃₀BrN₅: teoriškai C:59,46, H:6,80, N: 15,76; rasta C:59,30, H:6,82, N:15,50.

211 pavyzdys (+/-)-N-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]-9-[1-(metoksimetil)propil]-2-metil9H-purin-6-aminas

A dalis: 27 pavyzdžio A dalies produktas veikiamas trietilortoformiatu pagal 209 pavyzdžio A dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 6-chlor-9-[1(metoksimetil)propil]-2-metil-9H-purinas, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (lyd. temp. 105-106 °C). Elementinė analizė pagal CnHi₅CIN₄O: teoriškai C:51,87, H:5,95, N:22,00; rasta C:51,85, 1-1:5,81, N:21,96.

B dalis: Aukščiau aprašytas A dalies produktas sujungiamas su 2brom-4-trifluormetillanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (lyd. temp. 123-124 °C). Elementinė analizė pagal Ci₈Hi9BrF₃N₅O: teoriškai C:47,18, 1-1:4,19, N:15,28; rasta C:47,28, H:3,97, N:15,50.

212-217 pavyzdžių junginiai gali būti pagaminami pagal 209-211 pavyzdžiuose aprašytas metodikas.

lentelė

9H-imidazo[4,5-d]pirimidinai

Pvz. Nr.	Ar	R2	R3	R4
212	2-Br-4-i-Pr-Ph	Me	CH(n-C3H7)2	H
213	2,4,6-(Me)3-Ph	Me	CH(n-C3H7)2	H
214	4-Br-2,6-(Me)2-Ph	Me	CH(n-C3H7)2	H
215	2-Br-4-i-Pr-Ph	Me	CH(Et)CH2OCH3	H
216	2,4,6-(Me)3-Ph	Me	CH(Et)CH2OCH3	H
217	4-Br-2,6-(Me)2-Ph	Me	CH(Et)CH2OCH3	H

218 pavyzdys

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-A/-etil-5-metil-[1»2,3]tiadiazolo [5,4-d]pirimidin-7-aminas

A dalis: 1 pavyzdžio E dalies produktas (1,1 g) ištirpinamas etanolyje (15 ml) ir pridedama tiokarbamido (0,27 g). Reakcijos mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai., vakuume nugarinamas tirpiklis, liekana paskirstoma tarp CH₂CI₂ ir vandens, plaunama sočiu NaCi tirpalu, džiovinama ir nugarinama iki liekanos. Išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (CH₂CI₂), gaunamas tikslinis junginys, kuris yra balta kristalinė kieta medžiaga (1,01 g, lyd. temp. 81-82 °C). Elementinė analizė pagal CuHuBrNsS: teoriškai C:46,16, H:3,87, N:19,23, S: 8,80; rasta C:46,15, H:3,85, N:19,09; S:8,60.

B dalis: Naudojant 2 pavyzdyje aprašytą metodiką, A dalies produktas alkilinamas ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra gelsva alyva. Elementinė analizė pagal Ci6H₁₈BrN₅S: teoriškai C:48,98, H:4,62, N:17,85; rasta C:49,23, H:4,71, N:17,72.

219 ir 220 pavyzdžių junginiai gali būti pagaminami pagal 218 pavyzdyje aprašytą metodiką.

lentelė [1,2,3]-Tiadiazolo[5,4-d]pirimidinai

Pvz. Ar Z R⁴

Nr._

219 2-Br-4-i-Pr-Ph S n-C₃H₇

220 2-Br-4-i-Pr-Ph S CH₂-CH=CH₂

221 pavyzdys

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-1-(1-etilpropil)-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-cJpiridin-4-aminas

A dalis: 2,4-Dihidroksi-6-metil-3-nitropiridinas sujungiamas su fosforo oksichloridu pagal 1 pavyzdžio B.'dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 2,4dichlor-3-nitro-6-metilpiridinas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (lyd. temp. 6970 °C).

B dalis: Ankščiau aprašytas A dalies produktas (10,35 g) ištirpinamas etanolyje (100 ml), pridedama trietilamino (5,05 g), o po to kambario temperatūroje ir azoto atmosferoje pridedama 3-aminopentano. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 dienas, vakuume nugarinamas etanolis, ir liekana paskirstoma tarp etilacetato (150 ml) ir vandens (150 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas, nugarinamas iki liekanos, ir išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu gaunamas 2-chlor-6-metil-3-nitro-4-(3pentil)aminopiridinas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (2,8 g; 84-85 °C). Elementinė analizė pagal CnHi₆CIN₃O₂: teoriškai C:51,27, H:6,27, N:16,30; rasta C:51,28, H:6,09, N:16,07.

C dalis: Ankščiau aprašytas B dalies produktas redukuojamas pagal 1 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas 3-amino-2-chlor-6-metil-4(3-pentil)aminopiridinas, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 165-166 °C). Elementinė analizė pagal CnHi₈CIN₃: teoriškai C:58,01, H:7,98, N:18,45; rasta C:57,86, H:7,83, N:18,44.

D dalis: Ankščiau aprašytas C dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 4-chlor-1-(1 -etilpropil)-6metil- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinas, kuris yra švelniai rožinės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 78-79 °C).

E dalis: Ankščiau aprašytas D dalies produktas sujungiamas su 2brom-4-izopropilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 144-145 °C). Elementinė analizė pagal C₂₀H₂₆BrN₅: teoriškai C:57,69, H:6,29, N:16,82; rasta C:57,82, H:6,29, N:16,90.

222 pavyzdys

N-(2-brom-4,6-dimetoksifenil)-1-(1-etilpropil)-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas

221 pavyzdžio D dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4,6dimetoksilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (lyd. temp. 166-167 °C). Elementinė analizė pagal Ci₉H₂4BrN5O₂: teoriškai C:52,54, H:5,58, N:16,12; rasta C:52,63, H:5,53, N:16,16.

223 pavyzdys

A/-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-1-(1-etilpropil)-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas

221 pavyzdžio D dalies produktas sujungiamas su 2-chlor-4,6dimetoksilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (lyd. temp. 168-169 °C).

224 pavyzdys

A/-(2-brom-4,6-dimetoksifenil)-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas

A dalis: 221 pavyzdžio A dalies produktas veikiamas 4-aminoheptanu pagal 221 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 2-chlor-4-(4heptil)amino-6-metil-3-nitropiridinas, kuris yra geltona alyva. Elementinė analizė pagal C₁₃H₂₀CIN₃O₂: teoriškai C:54,64, H:7,05, N:14,70; rasta C:54,93, H:7,03, N:14,62.

B dalis: Ankščiau aprašytas A dalies produktas redukuojamas pagal 1 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas 3-amino-2-chlor-4-(4heptil)amino-6-metilpiridinas, kuris' yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 139-140 °C).

C dalis: Ankščiau aprašytas B dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 4-chlor-6-metil-1-(1propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinas, kuris yra oranžinės spalvos kieta medžiaga (lyd.temp.90-91 °C).

D dalis: Ankščiau aprašytas C dalies produktas sujungiamas su 2brom-4,6-dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra plytos raudonumo kieta medžiaga (lyd. temp. 140-141 °C). Elementinė analizė pagal C2iH₂8BrN5O₂: teoriškai C:54,55, H:6,10, N:15,15; rasta C:54,83, H:5,95, N:15,11.

225 pavyzdys /V-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-6-metiI-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas

224 pavyzdžio C dalies produktas sujungiamas su 2-chlor-4,6dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra plytos raudonumo kieta medžiaga (lyd. temp. 157-158 °C). Elementinė analizė pagal C₂iH₂₈CIN₅O₂: teoriškai C:60,35, H:6,75, N:16,76; rasta C:60,43, H:6,74, N:16,99.

226 pavyzdys (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-1-(1-etilpentil)-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridln-4-aminas

A dalis: 221 pavyzdžio A dalies produktas veikiamas 3-aminoheptanu pagal 221 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 2-chlor-4-(3heptil)amino-6-metil-3-nitropiridinas, kuris yra geltona kieta medžiaga (lyd. temp. 48-49 °C). Elementinė analizė pagal Ci₃H₂oCIN₃0₂: teoriškai C:54,64, H:7,05, N:14,70; rasta C:54,79, H:6,95, N:14,67.

B dalis: Ankščiau aprašytas A dalies produktas redukuojamas pagal 1 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas 3-amino-2-chlor-4-(3heptil)amino-6-metilpiridinas, kuris yra kreminės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 139-140 °C).

C dalis: Ankščiau aprašytas B dalies produktas ciklizuojamas pagal 1 pavyzdžio E dalyje aprašytą metodiką, ir gaunamas 4-chlor-1-(1-etilpropil)-6metil-1/7-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinas, kuris yra spalvotas skystis. Elementinė analizė pagal C13H19CIN4: teoriškai C:58,53, H:7,19, N:21,00; rasta C:58,69, H:7,06, N:20,76.

D dalis: Ankščiau aprašytas C dalies produktas sujungiamas su 2brom-4-izopropilanilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra švelniai rožinės spalvos kieta medžiaga (lyd. temp. 73-74 °C). Elementinė analizė pagal C₂₂H₃₀BrN₅: teoriškai C:59,46, H:6,80, N:15,76; rasta C:59,56, H:6,70, N:15,70.

227 pavyzdys (+/-)-N-(2-brom-4,6-dimetoksifenil)-1-(1-etilpentil)-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas

226 pavyzdžio C dalies produktas sujungiamas su 2-brom-4,6dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra plytos raudonumo kieta medžiaga (lyd. temp. 127-128 °C). Elementinė analizė pagal C₂iH_2aBrN₅O₂: teoriškai C:54,55, 1-1:6,10, N:15,15; rasta C:54,78, H:5,84, N:14,92.

228 pavyzdys (+/-)-N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-1-(1-etilpentil)-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas

226 pavyzdžio C dalies produktas sujungiamas su 2-chlor-4,6dimetoksianilinu pagal 21 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir gaunamas tikslinis junginys, kuris yra plytos raudonumo kieta medžiaga (lyd. temp. 155-156 °C). Elementinė analizė pagal C₂₁H₂₈CIN₅O₂: teoriškai C:60,35, H:6,75, N:16,76; rasta C:60,36, H:6,65, N:16,84.

229 pavyzdys

N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas

A dalis: 4-Chlor-6-metil-3-nitropiridonas: 4-Hidroksi-6-metil-3nitropiridonas (4,0 g, 23,52 mmol) veikiamas cikloheksilaminu (2,8 ml, 24,46 mmol) MeOH (50 ml) tol, kol viskas ištirpsta. MeOH nugarinamas vakuume, gauta druska išdžiovinama ir veikiama POCI₃ (30 ml) 25 °C temperatūroje 30 vai. Tada reakcijos mišinys supilamas j ledo ir vandens mišinį (400 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (2 x 200 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami vandeniu (100 ml), 1N NaOH (20 ml), vandeniu (100 ml) ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinami (MgSO₄) ir nugarinami vakuume. Perplovus liekaną 20 % EtOAc heksanuose (2 χ 30 ml), gaunamas produktas (2,9 g).

B dalis: 6-Metil-3-nitro-4-(1-propilbutilamino)piridonas: 4-Chlor-6metil-3-nitropiridonas (2,9 g, 15,40 mmol) veikiamas 1-propilbutilaminu (4 ml, 26,8 mmol) CH₃CN (30 ml) 25 °C temperatūroje 64 vai. ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc (200 ml) ir vandens (50 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas vandeniu (2 χ 50 ml), sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas vakuume. Perplovus liekaną 20 % EtOAc heksanuose (2 x 20 ml), gaunamas produktas (3,7 g).

C dalis: 2-Chlor-6-metil-3-nitro-N-(1-propilbutil)piridin-4-aminas:

6-Metil-3-nitro-4-(1propilbutilamino)piridonas (3,7 g, 13,84 mmol) veikiamas POCI₃ (14 ml) 25 °C temperatūroje 20 vai. Tada mišinys supilamas j ledo ir vandens mišinį (200 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (300 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas vakuume. Liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuavimo tirpiklis 20 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (3,3 g).

D dalis: A/-[2-Brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-3-nitro-N-(1propilbutil)piridin-2,4-diaminas: 2-Chlor-6-metil-3-nitro-/V-(1 -propilbutil)82 piridin-4-aminas (0,5 g, 1,75 mmol) ir 2-brom-4-izopropilanilinas (0,74 g, 3,5 mmol) kaitinami 140 °C temperatūroje 4,5 vai. Atšaldžius, mišinys ištirpinamas CH₂CI₂ ir nufiltruojamas per trumpą silikagelio kolonėlę. Filtratas sukoncentruojamas, ir po chromatografijos per silikagelį (eliuavimo tirpiklis 5 % EtOAc heksanuose) gaunamas produktas (0,7 g).

E dalis: N-[2-Brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-N-(1-propilbutil)piridin-2,3,4-triaminas: A/-[2-Brom-4-(1 -metiletil)fenil]-6-metil-3-nitro-/7-(1 propilbutil)piridin-2,4-diaminas (0,7 g, 1,51 mmol) suspenduojamas tarp dioksano (30 ml) ir vandens (30 ml), turinčio kone. NH₄OH (1,2 ml). j šį mišinj pridedama Na₂S₂O₄ (2,1 g, 12,06 mmol), ir maišoma 25 °C temperatūroje 2 vai. Tada pridedama dar 1 g Na₂S₂O₄, o po to 10 ml dioksano ir 10 ml vandens. Pamaišius 1 vai. 25 °C temperatūroje, mišinys paskirstomas tarp EtOAc (120 ml) ir vandens (20 ml). EtOAc plaunamas vandeniu (100 ml), sočiu NaCl, džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas vakuume. Liekana chromatografuojama per silikagelj (eliuavimo tirpiklis 20 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (0,5 g).

F dalis: N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas: /V-[2-brom-4-(1-metiIetil)fenil]-6-metil/7-(1 -propilbutil)-piridin-2,3,4-triaminas (0,5 g, 1,15 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (6 ml) ir 50 % AcOH (4 ml) ir veikiamas NaNO₂ (0,0846 g, 1,22 mmol) 25 °C temperatūroje 16 vai. Mišinys paskirstomas tarp EtOAc (100 ml) ir vandens (20 ml). EtOAc plaunamas vandeniu (20 ml), sočiu NaCl, džiovinamas ir nugarinamas vakuume. Liekana chromatografuojama per silikagelj (eliuavimo tirpiklis 20 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (0,2 g). Analizė: apskaičiuota pagal C₂₂H₃oBrN₅: C, 59,46; H, 6,80; N, 15,76; Br, 17,98; rasta: C, 59,76; H, 6,83; N, 15,67; Br, 18,17.

231 pavyzdys

N-[4-(1-metiletil)-2-suIfonilmetilfenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas /V-[4-(1 -metiletil)-2-tiometilfenil]-6-metil-1 -(1-propilbutil)-1/7-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas (0,15 g, 1 ekv.) (230 pavyzdys), susintetintas panašiomis sąlygomis kaip ir 229 pavyzdyje, ištirpinamas metanolyje (3 ml), pridedama vandens (2 ml), o po to NalO₄ (0,114 g, 1,5 ekv.). Mišinys maišomas 25 °C temperatūroje 20 vai., po to ekstrahuojamas EtOAc (80 ml). Šis EtOAc plaunamas vandeniu, sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama CH2CI2, pridedama KMnO₄ (0,15 g, 2,5 ekv.) tirpalo vandenyje (2 ml), o po to benziltrietilamonio chlorido (0,15 g, 1,5 ekv.). Mišinys pamaišomas 25 °C temperatūroje 20 vai., po to ekstrahuojamas EtOAc (80 ml), ir šis EtOAc plaunamas vandeniu, sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume. Liekana chromatografuojama per silikageij (eliuavimo tirpiklis 10 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (0,2 g). Analizė: apskaičiuota pagal C₂3H₃3BrN5O₂S: C, 62,27; H, 7,51; N, 15,79; S, 7,24; rasta: C, 62,62: H, 7,38; N, 15,58; S, 7,44.

232 pavyzdys /V-[4-(4-acetil-2-bromfenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo [4,5-c]piridin-4-aminas

A dalis: Nitropiridino (0,8 g, 2,9 mmol) ir 2-brom-4-jodaniIino (1,7 g, 5,7 mmol) kopuliavimui panaudota standartinė metodika. Prieš chromatografuojant per silikageij (eliuentas 5 % EtOAc heksane), preadsorbavus negryną medžiagą ant 12 g silikagelio, gaunama oranžinė kieta medžiaga -1,47 g norimo produkto.

B dalis: Į šį kopuliuotą 2-brom-4-jodanilinonitropiridiną (0,60 g, 1,1 mmol) sausoje kolboje, azoto atmosferoje pridedama bis(trifenilfosfin)paladžio(ll) chlorido (18 mg, 0,026 mmol) bevandeniame toluene (5 ml). Pridedama 1-etoksiviniltributilalavo (0,46 ml, 1,36 mmol) ir maišant virinama su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai. Ištirpinama etilacetate, po to netirpios medžiagos nufiltruojamos per celitą. Šios kietos medžiagos plaunamos etilacetatu 2 kartus. Filtratai sukoncentruojami vakuume iki beveik sausos liekanos. Ši liekana maišoma su 70 ml 1M vandenilio chlorido rūgšties 0,5 vai. Jpilama dar šiek tiek etilacetato ir atskiriami sluoksniai. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 2 x 20 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai sluoksniai sukoncentruojami iki beveik sausos liekanos. Ši liekana maišoma sočiame kalio fluoride (20 ml) 0,5 vai. Atskiriami sluoksniai. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 2 x 20 ml etilacetato. Sumaišyti ekstraktai plaunami 10 ml vandens ir 20 ml sotaus NaCl tirpalo. Negryna medžiaga chromatografuojama per silikagelj ir gaunama kieta medžiaga - 0,37 g (73 %) norimo produkto.

C dalis: Naudojant B dalyje gautą produktą (0,70 g, 1,5 mmol), 10 ml tetrahidrofurano, 10 ml vandens, 0,70 ml amonio hidroksido tirpalo (38-40 %) ir natrio ditionitą (2,1 g, 12 mmol), pagal standartinę metodiką suredukuojamas nitroanilinopiridinas. Gauta negryninta kieta medžiaga (0,65

g) yra pakankamo grynumo tolimesnės reakcijos vykdymui.

D dalis: Pagal standartinę metodiką C dalyje gautas produktas (0,63 g, 1,45 mmol) ciklizuojamas, panaudojant 10 ml metileno chlorido, 10 ml acto rūgšties/vandens (50 %) ir natrio nitrito (0,18 g, 2,59 mmol) tirpalą 1 ml vandens, Po chromatografijos per silikagelj (10 % etilacetatas heksane) gaunama balta kieta medžiaga - 0.3Ί g (48 %) norimo produkto; lyd. temp. 165-166 °C. Analizė: apskaičiuota pagal C₂iH₂₆BrN₅O: C, 56,76; H, 5,91; N, 15,76; Br, 17,98; rasta: C, 56,75; H, 5,76; N, 15,71; Br, 17,72. Gautas norimo junginio izomeras, kuris yra balta kieta medžiaga - 90 mg, lyd. temp. 133-136 °C. Analizė: apskaičiuota: rasta: 0, 57,11; H, 5,82; N, 15,69; Br, 18,23.

Kiti 4 lentelėje parodytų pavyzdžių junginiai pagaminami pagal 229 pavyzdyje aprašytą bendrąją metodiką.

lentelė

7H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinai ^R\1

R³ Ar Lyd. temp.°C

CH(Et)CH2-OCH3	2-Br-4-i-Pr-Ph	121-123
CH(Et)CH2-OCH3	4-i-Pr-2-SMe-Ph	97-100
CH(i-C3H7)2	2-Br-4-(iC3H7)Ph	96-96
CH(i-C3H7)2	4-(i-C3H7)-2-SMe-Ph
CH(C2H5)2	4-(i-C3H7)-2-SMe-Ph
CH(n-C3H7)2	2-Br-4-l-Ph	161-164
CH(n-C3H7)2	2,4-(Br)2-Ph	125-127
CH(Et)CH2-OCH3	2,4,6-Me3-Ph
i-Pr	2-Br-4-i-Pr-Ph
i-Pr	4-i-Pr-2-SMe-Ph
c-Pr	2-Br-4-i-Pr-Ph
c-Pr	4-i-Pr-2-SMe-Ph
i-Pr	2,4-(Br)2-Ph
c-Pr	2,4-(Br)2-Ph
CH(Et)CH2-OCH3	2,4-(Br)2-Ph
CH(Et)2	2,4-(Br)2-Ph
CH(Et)CH2-OCH3	2-COMe-4-Br-Ph
CH(Et)2	4-COMe-2-Br-Ph
CH(Et)2	2-Br-4-SO2Me-Ph
CH(Et)2	2,4,6-Me3-Ph
CH(CH2CN)2	2-Br-4-(i-C3H7)Ph
CH(Et)CH2CN	2-Br-4-(i-C3H7)Ph
CH(Et)CH2CONMe2	2-Br-4-(i-C3H7)Ph
CH(CH2CN)2	2-Br-4,6-(OMe)2Ph
CH(Et)CH2CN	2-Br-4,6-(OMe)2Ph

258 CH(Et)CH₂CONMe₂ 2-Br-4,6-(OMe)₂Ph

259 pavyzdys

N-(2-ch1or-4,6-dimetilfenil)-1-[1-metoksimetil-(2-metoksietil)]-6-metil-1H1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas

A dalis: J tritilo chlorido (65 g) ir trietilamino (51,0 g) tirpalą 600 ml sauso DMF pridedama serinolio (24 g). Pamaišius kambario temperatūroje 48 vai,, reakcijos mišinys supilamas j vandenį ir ekstrahuojamas kelis kartus dietilo eteriu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentravus iki sausos liekanos gaunamas Ntrifenilmetilserinolis (71,0 g).

B dalis: J N-trifenilmetilserinolio (37,0 g) ir natrio hidroksido miltelių (45,0 g) suspensiją 400 ml sauso DMSO pridedama metiljodido (90 ml). Pamaišius kambario temperatūroje 24-36 vai., reakcijos mišinys supilamas j vandenį (800 ml) ir ekstrahuojamas dietilo eteriu (3 x 500 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (4 x 250 ml), džiovinami bevandeniu magnio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas 1,3-dimetoksi-2trifenilmetilaminopropanas (36,0 g), kuris yra tiršta klampi alyva.

C dalis: J B dalies produkto (36,0 g) tirpalą metanolyje (400 ml) pridedama 1M HCl eteryje (350 ml). Pamaišius per naktį, reakcijos mišinys supilamas į vandenį (800 ml) ir ekstrahuojamas heksanu (3 x 250 ml). Sukoncentravus metanolio/vandens sluoksnį iki sausos liekanos, gaunamas

1,3-dimetoksi-2-aminopropano hidrochloridas (14,0 g), kuris yra vaško pavidalo kieta medžiaga.

D dalis: 4-Chlor-6-rr»etil-3-nitro-2-piridonas: 4-Hidroksi-6-metil-3nitro-2-piridonas (50,0 g) veikiamas cikloheksilaminu (40 g) MeOH (300 ml) ir kaitinama tol, kol viskas ištirpsta. MeOH nugarinamas vakuume, gauta druska išdžiovinama ir veikiama POCI₃ (360 ml) 25 °C temperatūroje 48 vai.

POCI3 perteklius nugarinamas vakuume, liekana supilama į ledo ir vandens mišinį (1000 ml) ir ekstrahuojama EtOAc (4 x 250 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami vandeniniu NaHCO₃, sočiu NaCl tirpalu (3 x 100 ml), džiovinami (MgSO₄) ir nugarinami vakuume. Perplovus liekaną 20 % EtOAc heksanuose (2 x 100 ml), gaunamas produktas, kuris yra geltona kieta medžiaga (41,3 g; lyd. temp. 225 °C).

E dalis: 4-[1-metoksimetil-(2-metoksietil]amino-6-metil-3-nitro-2piridonas: 4-Chlor-6-metil-3-nitro-2-piridonas (12,12g; iš D dalies) veikiamas

1,3-dimetoksi-2-aminopropano hidrochloridu (10,0 g; iš C dalies) CH₃CN (200 ml) ir diizopropiletilaminu (20,0 g) 25 °C temperatūroje 24 vai. ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc (200 ml) ir vandens (50 ml). EtOAc sluoksnis plaunamas vandeniu (2 x 50 ml), sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas (MgSO₄), ir nugarinus vakuume gaunamas produktas, kuris yra geltona kieta medžiaga (9,4 g; lyd. temp. 172-173 °C).

F dalis: 2-ΟΐΊΐθΓ-Λ/-[1-ΓηθΙοΚ8ΐΓηβίίΙ-(2-ΓηβίοΚ5ΐβΙΙΙ]-6-ΓηβίΙΙ-3nitropiridin-4-aminas: 4-[1-metoksimetil-(2-metoksietil]amino-6metil-3-nitro2-piridonas (9,4 g; iš E dalies) veikiamas POCI₃ (55 ml) 25 °C temperatūroje 24 vai. POCI₃ perteklius nugarinamas vakuume, liekana supilama j ledo ir vandens mišinį (200 ml) ir ekstrahuojama CH₂CI₂ (3 x 150 ml). Sumaišyti CH₂CI₂ ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami (MgSO₄), ir nugarinus vakuume gaunamas produktas, kuris yra geltona kieta medžiaga (9,0 g; lyd. temp. 85-87 °C).

G dalis: 2-Chlor-4-[1-metoksimetil-(2-metoksietil]amino-6metilpiridin-3-aminas: F dalies produktas (9,0 g) sudedamas j acto rūgšties (80 ml) ir metanolio (400 ml) mišinį, j šj mišinį dalimis pridedama geležies miltelių (9,0 g), pamaišoma 5 vai. 60-65 °C temperatūroje, atšaldoma iki kambario temperatūros ir nufiltruojama per celitą. Filtratas nugarinamas iki rudos alyvos, kuri ekstrahuojama etilacetatu (2 x 150 ml), plaunama NaHCO₃ (100 ml) ir sočiu NaCl tirpalu (100 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruojamas, ir nugarinus gaunamas produktas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (5,6 g; lyd. temp. 100 °C).

H dalis: 4-ΟΜθΓ-1-[1-ΠΊβΙοΙ<3ΐιτιβΙΙΙ-(2-πιβίοΙ<8ίβ1ΐ,]-6-πιβίιΊ-1Η-1,2,3triazolo[4,5-c]piridinas: G dalies produktas (5,4 g) ištirpinamas dichlormetano (100 ml) ir 50 % vandeninės acto rūgšies (100 ml) mišinyje, j šj maišomą mišinį kambario temperatūroje sulašinamas natrio nitrito (1,7 g) tirpalas vandenyje (10 ml). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys pamaišomas dar 15 min. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir nugarinama iki liekanos. Išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (CH2CI2), gaunamas produktas, kuris yra gelsva kieta medžiaga (5,4 g; lyd. temp. 49-50 °C).

I dalis: A/-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)-1-[1-metoksimetil-(2metoksietil]-6-metil-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas: Ankščiau aprašytas H dalies produktas (2,0 g) jungiamas su 2-chlor-4,6-dimetilanilinu (1,4 g), esant p-toluensulfonrūgščiai (1,7 g) toluene (25,0 ml) 110 °C temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc (50 ml) ir vandeninio NaHCO₃ (50 ml), organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas vakuume iki liekanos. Išgryninus šią liekaną sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (1:100: MeOH:CH₂CI₂) ir perkristalinus iš eterio/pentano, gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (1,7 g; lyd. temp. 83-84 °C). Elementinė analizė pagal Οι₉Η₂₄ΟΙΝ₅Ο₂: teoriškai C: 58,53, H: 6,20, N: 17,96, Cl: 9,09; rasta: C: 58,69, H: 6,32, N: 17,97, Cl: 9,18. ^:

J dalis: W-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)-1-[1-metoksimetil-(2metoksietil]-6-metil-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino metansulfonato druska: I dalies produktas (850 mg) ištirpinamas dichlormetane (5,0 ml) ir po to pridedama metansuifonrūgšties (250 mg).

Nugarinus tirpiklį ir liekaną perkristalinus iš 2-propanolio (2,5 ml), gaunama metansulfonato druska (920 mg; lyd. temp. 179-180 °C), kuri yra balta kristalinė kieta medžiaga. Elementinė analizė pagal C₂oH₂8CIN₅0₅S: teoriškai C; 49,43, H: 5,82, N: 14,41; rasta; C: 49,42, H: 5,79, N: 14,37.

ir 6 lentelėse išvardinti junginiai buvo pagaminti pagal 1-53 ir 526 pavyzdžiuose aprašytus metodus.

lentelė

3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinai

Lyd.temp £C)

2-Br-2,6-(Me)₂-Ph

Pvz.

Nr.

260

261 2-CI-2,6-(Me)₂-Ph

262 4-Br-2-CI-6-Me-Ph

263 2,4-(CI)₂-6-Me-Ph

264 2,4-(Br)₂-6-F-Ph

265 4-Br-2-Me-Ph

266 4-NMe₂-2-Me-Ph

267 4-CI-2-Me-Ph

268 4-l-2-Me-Ph

269 4-NMe₂-2,6-(Me)₂-Ph

270 2-CI-4-Me-Ph

271 2-Br-4-OMe-Ph

272 2-Br-4-NMe₂-Ph

273 2-Me-4-CH₂OMe-Ph

274 2-CN-4-Me-Ph

275 4-CN-2-Me-Ph

276 2,4,6-Me₃-Ph

CH(Et)2	134-135
CH(Et)2	133-134
CH(Et)2	132-133
CH(Et)2	132-133
CH(Et)2	186-188
CH(Et)2	125-127
CH(Et)2	136-137
CH(Et)2	116-118
CH(Et)2	139-140
CH(Et)2	160-161
CH(Et)2	100-101
CH(Et)2	146-147
CH(Et)2	166-167
CH(Et)2	alyva
CH(Et)2	221-223
CH(Et)2	216-218
CH(nPr)Me	140,5-142

4-Br-2,6-Me2-Ph		CH(nPr)Me	131-133
2-CI-4,6-Me2-Ph		CH(nPr)Me	amorfinis
2-CI-4,6-(OMe)2-Ph		CH(nPr)Me	144-145
2,4,5-Me3-Ph		CH(nPr)Me	110-112
4-CI-2-Me-Ph		CH(nPr)Me	99-101
4-Br-2-Me-Ph		CH(nPr)Me	83-84,5
4-l-2-Me-Ph		CH(nPr)Me	104-105
2,4-Me2-Ph		CH(nPr)Me	74,5-76,5
2-Br-4-CH(Me)2-Ph		CH(nPr)Me	amorfinis
2-Br-4-CI-Ph		CH(nPr)Me	104-108
2-Br-4-NMe2-Ph		CH(nPr)Me	amorfinis
4-NMe2-2-Me-Ph		CH(nPr)Me	amorfinis
2,4-(Me)2-Ph		CH(Et)n-Pr	88-89
4-OMe-2-Me-Ph		CH(Et)n-Pr	111-112
2,4-(SMe)2-Ph		CH(Et)n-Pr	65-66
2-Br-4-CF3-Ph		CH(Et)n-Pr	91-92
4-Ac-2-Br-Ph		CH(Et)n-Pr	138-139
4-NMe2-2-Me-Ph		CH(Et)n-Pr	116,5-118
4-CI-2-Me-Ph		CH(Et)n-Pr	amorfinis
4-l-2-Me-Ph		CH(Et)n-Pr	110-111,5
2,6-Me2-4-l-Ph		CH(Et)n-Pr	158-160
4-Ac-2-Me-Ph	*	CH(Et)n-Pr	107-110,5
2-NMe2-4-Me-Ph		CH(Et)n-Pr	106-107
4-NMe2-2,6-(Me)2-Ph		CH(Et)n-Pr	146-148
2,4-(SMe)2-Ph		CH(n-Pr)2	105-106
4-OMe-2-Me-Ph		CH(n-Pr)2	109-110
2-Br-4-N(Me)2-Ph		CH(n-Pr)2	102-103
2,4-(Me)2-Ph		CH(n-Pr)2	97-98
4-Ac-2,6-(Me)2-Ph		CH(n-Pr)2	162-164
4-CI-2-Me-Ph		CH(n-Pr)2	126-127,5
4-NMe2-2-Me-Ph		CH(n-Pr)2	129-130,5
4-l-2-Me-Ph		CH(n-Pr)2	98,5-101

2-Me-4-CH2OMe-Ph	CH(n-Pr)2	alyva
4-Br-2,6-Me2-Ph	CH(Et)CH2OMe	140-141
4-Br-2,6-Me2-Ph	CH(Et)CH2OMe	139-140
2-CI-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH2OMe	141-142
4-Br-2-CI-6-Me-Ph	CH(Et)CH2OMe	121-122
2,4-(CI)2-6-Me-Ph	CH(Et)CH2OMe	109-110
2,4-(Br)2-6-F-Ph	CH(Et)CH2OMe	147-148
2-Br-3,4,6-(Me)3-Ph	CH(Et)CH2OMe	166-167
3-Br-2,4,6-(Me)3-Ph	CH(Et)CH2OMe	147-148
4-Br-2,6-(F)2-Ph	CH(Et)CH2OMe	148-149
2-Br-4-CI-6-F-Ph	CH(Et)CH2OMe	139-140
2-Br-4,6-(F)2-Ph	CH(Et)CH2OMe	124-125
4-CN-2,6-(CI)2-Ph	CH(Et)CH2OMe	180-181
2,4-(SMe)2-Ph	CH(Et)CH2OMe	75-77
2-Br-4-N(Me)2-Ph	CH(Et)CH2OMe	110-112
2-CI-4-CN-6-Me-Ph	CH(Et)CH2OMe	145-146
2-CI-4-CN-Ph	CH(Et)CH2OMe	140
2,4,5-(Me)3-Ph	CH(Et)CH2OMe	108-109
2,4-(Me)2-Ph	CH(Et)CH2OMe	104-105
4-Br-2,6-(Et)2-Ph	CH(Et)CH2OMe	151-152
4-Br-2,6-(CI)2-Ph	CH(Et)CH2OMe	109-110
2-Br-4,6-(CI)2-Ph	CH(Et)CH2OMe	113-114
2,6-(Br)2-4-CI-Ph	CH(Et)CH2OMe	153-154
4-Br-2-Me-6-NO2-Ph	CH(Et)CH2OMe	150-151
4-OMe-2-Me-Ph	CH(Et)CH2OMe	128-129
2,5-CI2-4-NMe2-Ph	CH(Et)CH2OMe	84-85
2,4-CI2-Ph	CH(Et)CH2OMe	114-116
2-Br-4-CI-Ph	CH(Et)CH2OMe	133,5-135
4-CI-2-Me-Ph	CH(Et)CH2OMe	amorfinis
4-l-2,6-Me2-Ph	CH(Et)CH2OMe	148,5-150
4-NMe2-2,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH2OMe	144-146
2-CI-4-Me-Ph	CH(Et)CH2OMe	88-89

2-Br-4-OMe-Ph	CH(Et)CH2OMe	118-120
2-Me-4-CH2OMe-Ph	CH(Et)CH2OMe	alyva
2,4,6-Me3-Ph	CH(Et)CH2OEt	127-130
2-CI-4,6-Me2-Ph	CH(Et)CH2OEt	61-62
4-Br-2,6-Me2-Ph	CH(Et)CH2OEt	104-107
2,4-Me2-Ph	CH(Et)CH2OEt	alyva
2-Br-4-Me-Ph	CH(Et)CH2OEt	100-102
2,4,6-Me3-Ph	CH(Et)CH2OEt	94-96,5
2,4,6-Me3-Ph	CH(C3H7)CH2OMe	136-138
2-CI-4,6-Me2-Ph	CH(C3H7)CH2OMe	amorfinis
4-Br-2,6-Me2-Ph	CH(C3H7)CH2OMe	139-140,5
2,4-Me2-Ph	CH(C3H7)CH2OMe	alyva
2-Br-4-Me-Ph	CH(C3H7)CH2OMe	100,5-102
2,4,5-Me3-Ph	CH(C3H7)CH2OMe	122-124
2,4,6-Me3-Ph	CH(CHMe2)CH2OMe	94-96,5
2-CI-4,6-Me2-Ph	CH(CHMe2)CH2OMe	155-156
4-Br-2,6-Me2-Ph	CH(CHMe2)CH2OMe	156-159
2,4-Me2-Ph	CH(CHMe2)CH2OMe	99-103
2-Br-4-Me-Ph	CH(CHMe2)CH2OMe	93-95
2,4,5-Me3-Ph	CH(CHMe2)CH2OMe	130-131
2,4,6-Me3-Ph	CH(antr.-Bu)CH2OMe	168-170,5
2-CI-4,6-Me2-Ph	CH(antr.-Bu)CH2OMe	136-139
4-Br-2,6-Me2-Ph	CH(antr.-Bu)CH2OMe	139-142
2,4-Me2-Ph	CH(antr.-Bu)CH2OMe	85-87
2-Br-4-Me-Ph	CH(antr.-Bu)CH2OMe	78,5-80
2,4,5-Me3-Ph	C H (antr.-Bu) C H2O M e	150-153
2,4,6-Me3-Ph	CH(izoBu)CH2OMe	126,6-129
2-CI-4,6-Me2-Ph	CH(izoBu)CH2OMe	103-10
4-Br-2,6-Me2-Ph	CH(izoBu)CH2OMe	127,5-130
2,4-Me2-Ph	CH(izoBu)CH2OMe	amorfinis
2-Br-4-Me-Ph	CH(izoBu)CH2OMe	99-100,5
2,4,5-Me3-Ph	CH(izoBu)CH2OMe	134-138

373	2-CI-4,6-Me2-Ph		CH(CH2OMe)2	98-99
374	4-Br-2,6-Me2-Ph		CH(CH2OMe)2	115-116
375	4-OMe-2-Ph-P,h		CH(CH2OMe)2	55-57
376	3-Br-2,4,6-Me3-Ph		CH(CH2OMe)2	151-152
377	4-Br-2,6-Et2-Ph		CH(CH2OMe)2	154-155
378	2,4,6-(Me)3-Ph		CH(CH2OMe)2	136-137
379	4-Br-2-Me-Ph		CH(CH2OMe)2	104-108
380	2-Br-4-CI-Ph		CH(CH2OMe)2	123-125
381	2,4-CI2-Ph		CH(CH2OMe)2	87,5-90
382	4-NMe2-2-Me-Ph		CH(CH2OMe)2	159-162
383	4-CI-2-Me-Ph		CH(CH2OMe)2	100-102
384	4-l-2-Me-Ph		CH(CH2OMe)2	116-117,5
385	2,6-Me2-4-l-Ph		CH(CH2OMe)2	amorfinis
386	2-NMe2-4-Me-Ph		CH(CH2OMe)2	100-102
387	2-Br-4-Me-Ph		CH(CH2OMe)2	106-108
388	2-CI-4-Me-Ph		CH(CH2OMe)2	114-115
389	4-NMe2-2,6-(Me)2-Ph		CH(CH2OMe)2	71-73
390	2-Br-4-OMe-Ph		CH(CH2OMe)2	127-128
391	2-Br-4-NMe2-Ph		CH(CH2OMe)2	139-141
392	2-Me-4-CH2OMe-Ph		CH(CH2OMe)2	alyva
393	2,4,6-Me3-Ph		CH(Et)CH2Ph	amorfinis
394	2,4,6-Me3-Ph	*	2-OMe-6-Me-Ph	202-205
395	2,4,6-Me3-Ph		CH(Et)CH2OH	amorfinis
396	2,4,6-Me3-Ph		CH(Me)izoBu	126-127
397	2,4,6-Me3-Ph		CH(Me)izoPr	161-162
398	2,4,6-Me3-Ph		ciklopentilas	174-175
399	2,4,6-Me3-Ph		cikloheksilas	198-199
400	2,4,6-Me3-Ph		4-metilcikloheksilas	178-180

Pastaba: (+), (-), (R) arba (S) pažymėti atitinkami izomerai.

lentelė

3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidinai

Pvz. Nr.	Ar	R1	Lyd. temp
401	2,4,6-Me3-Ph	H	146-147
402	4-Br-2,6-Me2-Ph	H	139-140
403	2,4,6-Me3-Ph	cf3	176-177
404	4-Br-2,6-Me2-Ph	cf3	183-184
405	2-CI-4,6-Me2-Ph	cf3	174-175
406	2,4-CI2-6-Me-Ph	cf3	160-161
407	2-CI-4,6-Me2-Ph	c2h5	111-112
408	2-CI-4,6-Me2-Ph	MeOCH2	87-88

409 pavyzdys

6-[/y-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)]-9-[(1-metoksimetil)propil]-2-metil-9Hpurin-6,8-diaminas

A dalis: 2-Metil-4-chlor-6-(1-metoksimetii)propilamino-5-aminopiridinas (450 mg, 1,84 mmol) veikiamas bromcianu (234 mg, 2,2 mmol), 24 vai. virinant su grįžtamu šaldytuvu metanolyje. Tirpiklis nugarinamas vakuume, gauta negyna alyva ištirpinama etilacetate, ir tirpalas plaunamas 3 kartus sočiu vandeniniu NaHCO3. Organinis sluoksnis džiovinamas, po to nugarinamas vakuume, negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (20 g, grynas etilacetatas), ir gaunama 240 mg (48 %) 8-amino-6chlor-9-[(1-metoksimetil)propil-2-metil-9/7-purino.

B dalis: B dalies produktas (50 mg, 0,20 mmol) veikiamas 2-chlor-4,6dimetilanilinu (30 mg, 0,20 mmol), 24 vai., virinant su grįžtamu šaldytuvu 1,0

N HCI. Reakcijos mišinys atšaldomas, supilamas j sotų vandeninį NaHCO₃ ir ekstrahuojamas (3 kartus po 50 ml) etilacetatu. Organinės frakcijos sumaišomos, džiovinamos ir nugarinamos vakuume. Gautas negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (20 g, grynas etilacetatas), ir gaunama 55 mg (71 %) tikslinio junginio. Analizė: išskaičiuota pagal CigHssNeOCI: C 58,76, H 6,44, N 21,65; rasta: C 58,50, H 6,32, N 21,72.

lentelėje išvardinti junginiai gali būti pagaminami pagal 209-211 ir 409 pavyzdžiuose aprašytus metodus.

9H-imidazo[4,5-d]pirimidinai	7 lentelė
RŠ 9	/R2
N— I	“ii®
	.N 7
	'rrR4
1	Ar
R2	R3	Lyd.temp.(°C)

Nr.

410	2,4,6-(Me)3-Ph	H	CH(Et)CH2OCH3	212-213
411	2,4,6-(Me)3-Ph	nh2	CH(Et)CH2OCH3	alyva
412	2-CI-4,6-(Me)2-Ph	nh2	CH(CH2OCH3)2	alyva
413	2,4,6-(Me)3-Ph	nh2	CH(CH2OCH3)2	alyva

414 pavyzdys (S)-(-)-N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)-6-rnetil-1-(1-metoksimetil-3metoksipropil)-1H-Į,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas

A dalis: L-dimetilaspartato hidrochloridas (5 g, 25,3 mmol) ir trifenilmetilchloridas (7,65 g, 27,5 mmol) suspenduojami sausame CH₃CN (50 ml) 0 °C temperatūroje. J šią suspensiją sulašinamas Et₃N (4,5 ml, 32,3 mmol), o po to N-metilmorfolinas (2,5 ml, 27,5 mmol). Mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai. ir 25 °C temperatūroje - 30 min. Tada jis paskirstomas tarp EtOAc (200 ml) ir vandens (50 ml), organinis ekstraktas plaunamas vandeniu (50 ml), sočiu NaCl tirpalu (50 ml), džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas vakuume. Pagal BMR analizės duomenis produktas - dietilo Ntrifenilmetilaspartatas - yra >90 % grynumo.

BMR (CDCb) δ 7,16-7,51 (m, 15H), 3,68 (s, 3H), 3,66-3,74 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,93 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 2,63-2,69 (dd, 1H, Ji = 14,6, J₂ = 5,1 Hz), 2,482,55 (dd, 1H, Ji = 14,6 Hz, J₂ = 7 Hz).

B dalis: (S)-Dietilo N-trifenilmetilaspartatas (~25 mmol) ištirpinamas sausame THF (150 ml) ir atšaldoma iki 0 °C. J šį tirpalą sulašinamas 1M LiAIH₄ tirpalas THF (50 ml, 50 mmol), reakcijos mišinys pamaišomas 2 vai. ir paliekamas sušilti iki 25 °C. Tada jis atšaldomas ir skaldomas vandeniu (5 ml) ir 1N NaOH (4 ml), praskiedžiamas eteriu (200 ml), ir iškritusios į nuosėdas kietos medžiagos nufiltruojamos. Sukoncentravus filtratą vakuume, gaunamas produktas - 2-N-trifenilamino-1,4-butandiolis (>90 % grynumo pagal BMR analizės duomenis).

BMR (CDCb) δ 7,17-7,57 (m, 15H), 3,68-3,77 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,76-2,86 (m, 2H), 2,2-2,7 (pi., 3H), 1,54-1,63 (m, 1H), 1,36-1,54 (m, 1H).

C dalis: (S)- 2-N-trifenilamino-1,4-butandiolis («25 mmol), ištirpintas sausame THF (50 ml), 0 °C temperatūroje supilamas į 60 % NaH alyvoje (2,34 g, 58,5 mmol) suspensiją sausame THF (50 ml), ir mišinys maišomas 9 °C temperatūroje 30 min. ir 25 °C temperatūroje -1 vai. Tada jis atšaldomas ledo vonioje, ir sulašinamas CH₃I (3.6 ml, 58,5 mmol). Šis mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. ir 25 °C temperatūroje - 2 vai., NaH perteklius suskaldomas vandeniu, o THF nugarinamas. Liekana paskirstoma tarp EtOAc (200 ml) ir vandens (50 ml), organinis ekstraktas plaunamas vandeniu (50 ml), sočiu NaCl tirpalu (50 ml), džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas vakuume. Pagal BMR analizės duomenis produktas - 2-N-trifenilamino-1,4dimetoksibutanas - yra >90 % grynumo.

BMR (CDCI3) δ 7,15-7,59 (m, 15H), 3,34-3,41 (m, 1H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (dd, 1H, J, = 9,5 Hz, J₂ = 3,3 Hz), 2,65-2,75 (m,

H), 2,4-2,46 (pi., 1H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,57-2,8 (m, 2H).

D dalis: (S)-2-N-trifenilamino-1,4-dimetoksibutanas (-25 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (100 ml) ir metanolio (50 ml) mišinyje ir pridedama 1M HCI eteryje (50 ml). Reakcijos mišinys pamaišomas 25 °C temperatūroje 16 vai., tirpiklis nugarinamas, ir liekana plaunama 1:1 eteriu/heksnu (3 x 50 ml).

Likusi alyva - 2-amino-1,4-dimetoksibutano hidrochloridas - išdžiovinama vakuume (3,87 g, 88 %).

BMR (CDCb) δ 8,2-8,5 (pi., 3H), 3,5-3,7 (m, 5H), 3,41 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,05-2,2 (m, 1H), 1,90-2,01 (m, 1H).

E dalis: (S)-6-Metil-3-nitro-4-(1-metoksimetil-3-metoksipropilamino)piridonas: 1-metoksimetil-3-metoksipropilaminas (4,19 g, 22,3 mmol) ir 4-chlor-6-metil-3-nitropiridonas (3,87 g, 22,3 mmol) sumaišomi CH₃CN (70 ml), ir pridedama diizopropiletilamino (9,4 ml, 53,6 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 25 °C temperatūroje 16 vai. ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama CH₂CI₂ (150 ml), ir CH₂CI₂ plaunamas vandeniu (80 ml). Šis vanduo ekstrahuojamas CH₂CI₂ (50 ml), sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (MgSO₄) ir nugarinami vakuume. Perkristalinus liekaną iš EtOAc ir perplovus 40 % EtOAc heksanuose, gaunamas produktas (4,8 g, 75 %).

BMR (DMSO) δ 9,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,9 (s, 1H), 3,92-4,02 (m, 1H), 3,203,25 (m, 2H), 3,28-3,4 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,651,90 (m, 2H).

F dalis: (S)-2-Chlor-6-metil-3-nitro-N-(1-metoksimetil-3metoksipropil)piridin-4-aminas: 4-[3-(1,4-dimetoksibutil)amino]-6-metil-3nitropiridonas (4,8 g, 16,82 mmol) ištirpinamas POCI3 (50 ml) ir maišomas 25 °C temperatūroje 40 vai. Tada reakcijos mišinys supilamas j ledo/vandens mišinį (500 ml), leidžiama sureaguoti, pridėjus EtOAc (150 ml) neutralizuojama kietu NaHCO₃ ir ekstrahuojama EtOAc (2 x 300 ml). Šis EtOAc džiovinamas (MgSO₄), ir nugarinus vakuume gaunamas produktas. BMR (CDCIa) δ 7,08 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,65 (s, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,303,50 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,80-2,02 (m, 2H).

G dalis: (S)-3-Amino-2-chlor-4-N-(1-metoksimetii-3-metoksipropil)6-metil-piridin-4-aminas: 2-Chlor-6-metil-3-nitro-N-(1-metoksimetil-3metoksipropil)piridin-4-aminas (-16,82 mmol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu su Fe milteliais (10 g) metanolyje (120 ml), esant ledinės acto rūgšties (10 ml), 2 vai. Po to geležis nufiltruojama per celitą, celitas plaunamas metanoliu (80 ml), ir filtratas nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama 10 % HCl (120 ml) ir pridedama EtOAc (160 ml). Mišinys neutralizuojamas kietu NaHCO₃, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc (2 x 100 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCl tirpalu (50 ml), džiovinami (MgSO₄) ir nugarinami vakuume (4,1 g).

BMR (CDCIa) δ 6,4 (s, 1H), 5,2-5,35 (pl.s, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,2-3,8 (m, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,8-2,0 (m, 2H).

H dalis: (S)-4-Chlor-1-(1-metoksimetil-3-metoksipropil)-6-metil-1H1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinas: 3-amino-2-chlor-6-metil-4W-(1-metoksimetil-3metoksipropil)piridin-4-aminas (4,1 g, 14,98 mmol) ištirpinamas CH₂CI₂ (40 ml) ir 50 % acto rūgšties (40 ml) mišinyje ir atšaldomas iki 0 °C ledo vonioje. J šj tirpalą sulašinamas NaNO₂ (1,84 g, 26,86 mmol) tirpalas vandenyje (10 ml), ir reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. ir 25 °C temperatūroje - 1,5 vai. Tada acto rūgštis neutralizuojama kietu NaHCO₃ ir pridedama vandens (80 ml). Mišinys ekstrahuojamas EtOAc (2 x 100 ml), organiniai ekstraktai sumaišomi, plaunami sočiu NaCl tirpalu (50 ml), džiovinami ir nugarinami vakuume. Liekana chromatografuojama per silikagelj (eliuentas - 40 % EtOAc heksanuose), ir gaunamas produktas (4,05 g, bendra 8 stadijų išeiga 56 %).

BMR (CDCb) δ 7,25 (s, 1 H). 5,04-5,13 (m, 1 H). 3,98 (dd, 1 H, J, = 9,9 Hz, J₂ = 8,4 Hz), 3,84 (dd, 1H, Ji = 10,2 Hz, J₂ = 4,4 Hz), 3,39 (dt, 1H, Ji = 9,9 Hz,

J₂ = 4,8 Hz), 3,25 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,91 (dt, 1H, J, = 9,5 Hz, J₂ = 4,0 Hz),

2,68 (s, 3H), 2,22-2,6 (m, 2H).

I dalis: (S)-4-Chlor-1-(1-metoksimetil-3-metoksipropil)-6-metil-1H1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinas (2,0 g, 7 mmol) ir 2-chlor-4,6-dimetilanilinas (1,094 g, 7 mmol) ištirpinami sausame THF ir atšaldoma iki O °C ledo vonioje, j šį tirpalą sulašinamas 1M natrio heksametildisilazido (16 ml, 16 mmol) tirpalas, ir šis tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 45 min. Tada jis skaldomas vandeniu (30 ml) ir mišinys paskirstomas tarp EtOAc ir vandens (20 ml). Šis organinis ekstraktas plaunamas sočiu NaCl tirpalu (50 ml), džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas vakuume. Liekana gryninama chromatografuojant per silikagelj (eliuentas - 40 % EtOAc heksanuose), ir perkristalinus iš heksanų gaunamas produktas (2,42 g, 85 %); lyd. temp. 108109 °C, [ot]_D ²⁵ -32,38° (c = 0,200 g/dl, CHCI₃), 99,6 % pagal chiralinę HPLC.

Šis produktas buvo paverstas jo metansulfonato druska: lyd. temp. 98-100 °C (perkristalinus iš eterio/heksanų mišinio), [cc]_D ²⁵ -29,00° (c = 0,200 g/dl, CHCIa).

414A pavyzdys (R,S)-N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)-6-metil-1-(1-metoksimetil-3metoksipropil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-aminas

A dalis: (R,S)-2-Aminobutirolaktono hidrobromidas (8,0 g, 44 mmol) ir trifenilmetilchloridas (12,8 g, 46 mmol) suspenduojami sausame CH₃CN (80 ml) 25 °C temperatūroje, j šią suspensiją sulašinamas Et₃N (13,6 ml, 100 mmol), reakcijos mišinys pamaišomas 25 °C temperatūroje 4 vai. ir paskirstomas tarp EtOAc (120 ml) ir vandens (50 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (50 ml), sočiu NaCl tirpalu (50 ml), džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas vakuume. Perkristalinus liekaną iš EtOAc/heksanų mišinio, gaunamas 2-trifenilmetilaminobutirolaktonas (10,5 g).

100

B dalis: Ličio aliuminio hidridas (1,4 g, 36 mmol) suspenduojamas sausame THF (50 ml) ir atšaldoma iki 0 °C ledo vonioje. J šią suspensiją per 20 min.. sulašinamas 2-trifenilmetilaminobutirolaktono (11 g, 31,9 mmol) tirpalas sausame THF (70 ml). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai., 25 °C temperatūroje 3 vai., reakcija stabdoma, pridedant iš eilės vandens (2 ml), 1N NaOH (2 ml), vėl vandens (3 ml), ir mišinys praskiedžiamas eteriu (150 ml). Iškritusios kietos medžiagos nufiltruojamos, ir vakuume sukoncentravus filtratą, gaunamas (R,S)-2-Ntrifenilamino-1,4-butandiolis. Ši medžiaga naudojama tokioje pačioje sintezės schemoje, kuri aprašyta anksčiau chiralinės medžiagos atveju (414 pavyzdys,

C-l dalys), ir gaunama raceminė medžiaga.

lentelėje išvardinti junginiai pagaminti 221-232, 259, 414 ir 414A pavyzdžiuose aprašytais metodais.

	8 lentelė
Pvz. R3	7H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridinai R4l N-N 2 xVN3 Me-Š'Z'N-n 5 Ar Ar'	Lyd.temp.(°C)

Nr.

415	CH(Et)2	4-Br-2,6-(Me)2-Ph	191-192
416	CH(Et)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph	172-173
417	CH(Et)2	2-CI-4,6-(Me)2-Ph	171-172
418	CH(Et)2	2,4-(CI)2-6-Me-Ph	164-165
419	C H (Et) 2	2,4-(Me)2-Ph	90-91
420	CH(Et)2	2-Me-4-OMe-Ph	104-105
421	CH(Et)2	2-Br-4,6-(Me)2-Ph	178-179
422	CH(Et)2	4-CN-2,6-(CI)2-Ph	189-190
423	CH(Et)2	3-Br-2,4,6-(Me)3-Ph	156-157

101

CH(Et)2	4-Br-2-SMe-Ph	112-114
CH(Et)2	2-CN-4,6-Me2-Ph	181-183
CH(Et)2	2-Br-5-F-4-Me-Ph	132-134
CH(Et)2	4-Br-5-F-2-Me-Ph	115-116
CH(Et)2	2,4-Br2-Ph	164-166
CH(Et)2	4-Ac-2-SMe-Ph	142-144
CH(Et)2	4-Br-2-CI-Ph	152-153
CH(Et)2	2,4-CI2-Ph	134-135
CH(Et)2	2,4-Me2-6-SMe-Ph	135-136
CH(Et)n-Pr	2,4,6-(Me)3-Ph	117-118
CH(Et)CH2OMe	4-Br-2,6-(Me)2-Ph	165-166
CH(Et)CH2OMe	2-CI-4,6-(Me)2-Ph	126-127
CH(Et)CH2OMe	3-Br-2,4,6-(Me)3-Ph	117-118
CH(Et)CH2OMe	2,4-(CI)2-6-Me-Ph	131-134
CH(Et)CH2OMe	2-Br-4,6-(Me)2-Ph	127-128
CH(Et)CH2OMe	4-Br-2-CI-6-Me-Ph	136-137
CH(Et)CH2OMe	4-Br-2,6-(CI)2-Ph	119-120
CH(Et)CH2OMe	2,4-(Me)2-Ph	76-77
CH(Et)CH2OMe	4-MeO-2-Me-Ph	76-77
CH(Et)CH2OMe	2,4,5-(Me)3-Ph	94-95
CH(Et)CH2OMe	2-CI-4,6-(OMe)2-Ph	167-168
CH(Et)CH2OMe	2,4',5-(CI)3-Ph	151-152
CH(Et)CH2OMe	2,5-(CI)2-4-NO2-Ph	157-158
CH(Et)CH2OMe	2-CN-4,5-(OMe)2-Ph	162-163
CH(Et)CH2OMe	2-Me-4,5-(OMe)2-Ph	118-119
CH(Et)CH2OMe	·' 2,6-CI2-4-OMe-Ph	136-137
CH(Et)CH2OCH3	4-Br-2-OMe-6-Me-Ph	159-162
CH(Et)CH2OCH3	4-Br-5-F-2-Me-Ph	111-113
CH(Et)CH2OCH3	2-CN-4,6-Me2-Ph	154-156
CH(Et)CH2OCH3	2-OMe-4,6-Me2-Ph	115-116
CH(Et)CH2OCH3	2-Ac-4-CI-6-Me-Ph	127-129
CH(Et)CH2OCH3	2-Br-4,6-F2-Ph	138-140

102

CH(Et)CH2OCH3	2,4,6-Me3-Ph	119-121
CH(Et)CH2OCH3	4-Br-2-SMe-Ph	70-73
CH(Et)CH2OCH3	2,4-Br2-Ph	119-120
CH(Et)CH2OCH3	2,4,6-Me3-Ph	113-115
CH(Et)CH2OCH3	2,4,6-Me3-Ph	113-115
CH(Et)CH2OCH3	2,4-Me2-6-SMe-Ph	104-106
CH(Et)CH2OCH3	4-Br-2-Me-Ph	amorfinis
CH(Et)CH2OCH3	4-l-2-Me-Ph	103-105
CH(Et)CH2OCH3	3-F-2,4,6-Me3-Ph	amorfinis
CH(Et)CH2OCH3	4-CI-2-Me-Ph	104-105
CH(Et)CH2OOH3	4-Br-2,6-F2-Ph	138-140
CH(Et)CH2OCH3	4-Ci-2-CN-6-Me-Ph	177-180
CH(CH2OMe)2	2,4,6-(Me)3-Ph	115-116
CH(CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Me)2-Ph	145-146
CH(CH2OMe)2	2,4-(CI)2-6-Me-Ph	111-112
CH(CH2OMe)2	3-Br-2,4,6-(Me)3-Ph	105-106
CH(CH2OMe)2	2,4,5-(Me)3-Ph	110-111
CH(CH2OMe)2	2-Br-4-CH(Me)2-Ph	107-108
CH(CH2OMe)2	2-Br-4,6-(Me)2-Ph	83-84
CH(CH2OMe)2	2,4-(Me)2-Ph	72-73
CH(CH2OMe)2	4-MeO-2-Me-Ph	65-67
CH(CH2OMe)2	4-GH(Me)2-Ph	alyva
CH(CH2OMe)2	2,5-CI2-4N(Me)2-Ph	110-111
CH(CH2OMe)2	2-Me-4,5-(OMe)2-Ph	111-112
CH(CH2OMe)2	4-CI-2,5-(OMe)2-Ph	167-168
CH(CH2OMe)2	2-CI-4,5-(Me)2-Ph	169-170
CH(CH2OMe)2	2,6-(CI)2-4-OMe-Ph	145-146
CH(CH2OMe)2	4-t-Bu-2,6-(Me)2-Ph	134-135
CH(CH2OMe)2	4-CI-2-Me-5-NO2-Ph	163-164
CH(CH2OMe)2	4-8r-2-CI-5-Me-Ph	159-160
CH(CH2OMe)2	2-CI-4-OMe-6-Me-Ph	117-118
CH(CH2OMe)2	4-CI-2,5-Me2-Ph	115-116

103

CH(CH2OMe)2	2-CI-4-CN-6-Me-Ph	127-128
CH(CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Et)2-Ph	168-169
CH(CH2OMe)2	4-Br-2-CI-6-Me-Ph	104-105
CH(CH2OMe)2	2-CI-4,6-(OMe)2-Ph	139-140
CH(CH2OMe)2	2-Br-4,6-(OMe)2-Ph	155-156
CH(CH2OMe)2	5-CI-4-NMe2-2-OMe-Ph	110-111
CH(CH2OMe)2	2,4-(CI)2-5-CF3-Ph	162-163
CH(CH2OMe)2	4-CI-2-OMe-5-CF3-Ph	161-162
CH(CH2OMe)C2H4OMe	4-CI-2-Et-6-Me-Ph	101-103
CH(CH2OMe)C2H4OMe	2-F-4,6-Me2-Ph	172-174
CH(CH2OMe)C2H4OMe	2,4-Me2-6-SMe-Ph	147-148
CH(CH2OMe)C2H4OMe	2-Br-4,6-Me2-Ph	144-147
CH(CH2OMe)C2H4OMe	4-CI-2,6-Me2-Ph	97-100
CH(CH2OMe)C2H4OMe	4-Br-2-Et-6-Me-Ph	111-113
CH(CH2OMe)C2H4OMe	2,4,6-Me3-Ph	115-116
CH(CH2OMe)C2H4OMe	4-Br-2,6-Me2-Ph	amorfinis
CH(CH2OMe)C2H4OMe	4-Br-2-OMe-6-Me-Ph	131-133
CH(CH2OMe)C2H4OMe	2-CI-4,6-Me2-Ph	127-129
CH(CH2OMe)C2H4OMe	2-l-4,6-Me2-Ph	150-152
CH(CH2OMe)C2H4OMe	2-CI-4-l-6-Me-Ph	119-120
CH(CH2OMe)C2H4OMe	3-F-2,4,6-Me3-Ph	amorfinis
CH(CH2OMe)C2H4OMe	2-CI-4,6-Me2-Ph	127-129
CH(CH2OMe)C2H4OMe	2-CI-4,6-Me2-Ph	108-109
CH(CH2OMe)C2H4OMe	2-Br-6-F-4-Me-Ph	150-152
CH(CH2OMe)C2H4OMe	2-CI-5-F-4,6-Me2-Ph	107-108
CH(CH2OMe)C2H4OMe	3-F-2,4,6-Me3-Ph	117-119
CH(CH2OMe)C2H4OMe	3-F-2,4.6-Me3-Ph	117-119
CH(CH2OMe)C2H4OMe	2-CI-5-F-4,6-Me2-Ph	107-109
CH(CH2OMe)C2H4OMe	4-Br-2,6-Me2-Ph	-
CH(CH2OMe)C2H4OMe	4-Br-2,6-Me2-Ph	amorfinis
CH(CH2OMe)C2H4OMe	2,4,5-Me3-Ph	alyva
CH(CH2OMe)C2H4OMe	2,4,5-Me3-Ph	alyva

104

520	CH(CH2OMe)C3H6OMe	2,4,6-Mes-Ph	128-130
521	CH(CH2OMe)C3H6OMe	4-CI-2,6-Me2-Ph	114-115
522	CH(Bz)CH2OMe	2,4,6-(Me)3-Ph	55-57
523	CH(Bz)CH2OMe	2,4-(CI)2-6-Me-Ph	64-65

Pastaba: (+), (-), (R) arba (S) reiškia atitinkamus izomerus.

lentelėje išvardinti junginiai pagaminti 209-211 pavyzdžiuose aprašytais metodais, naudojant tarpinį junginj, aprašytą 259 pavyzdžio G dalyje.

lentelė

7H-imidazo[4,5-c]piridinai

Pvz. Ar R² R³ Lyd.temp.(°C) _Nr._

524 2-CI-4,6-(Me)₂-Ph H CH(CH₂OCH₃)₂ 129-130

525 2-CI-4,6-(Me)₂-Ph Me CH(CH₂OCH₃)₂ 156-157

526 pavyzdys

Šis pavyzdys iliustruoja alternatyvų 32 junginio gavimo būdą.

A dalis: (±)-1-Metoksi-2-būtanolmetansulfonatas (1). j 1-metoksi-2butanolio (52,08 g, 57,23 ml, 0,5 mol) ir Et₃N (108,2 ml, 0,75 mol, 1,5 ekv.) tirpalą CH₂CI₂ (500 ml) 0 °C temperatūroje N₂ atmosferoje sulašinamas metansulfonilchloridas (68,73 g, 46,44 ml, 0,6 mol, 1,2 ekv.). Reakcijos mišinys sušildomas iki 25 °C ir maišomas 25 °C temperatūroje dar 4 vai., po to skaldomas H₂O (300 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH₂CI₂ (3 x 100 ml). Sumaišyti CH₂CI₂ ekstraktai plaunami H₂O (2 x 200 ml) ir sočiu vandeniniu NaCl (200 ml), džiovinami (MgSO₄) ir

105 sukoncentruojami vakuume. Gerai išdžiovinus liekaną vakuume, gaunamas gelsvos alyvos pavidalo norimas metansulfonatas 1 (85-90,0 g, teoriškai 91 g, 93-98 %), kuris yra pakankamai grynas ir yra naudojamas kitoje reakcijoje negrynintas.

Analitiškai grynas 1 junginio mėginys gautas po chromatografijos per silikagelio kolonėlę; šis mėginys yra bespalvė alyva.

B dalis: (±)-1-Metoksi-2-butilazidas (2). Negryninto metansulfonato 1 (90,0 g, 0,495 mol) tirpalas DMF (500 ml) 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiamas NaN₃ (48,22 g, 0,74 mol, 1,5 ekv.). Gautas reakcijos mišinys maišant šildomas 55-60 °C temperatūroje 6-8 vai., o po to skaldomas H₂O (500 ml). Tada gelsvas tirpalas ekstrahuojamas EtOAc arba Et₂O (4 x 200 ml). Sumaišyti EtOAc (arba Et₂O) ekstraktai plaunami H₂O (3 x 500 ml), džiovinami (MgSO₄) ir sukoncentruojami vakuume. Rasta, kad likusiame tirpale.yra norimas azidas 2 (60,3 g, teoriškai 64,5 g, 94 %), kuris yra pakankamai grynas ir yra naudojamas kitoje reakcijoje negrynintas.

Analitiškai grynas 2 junginio mėginys gautas po chromatografijos per SiO₂ kolonėlę, šis mėginys yra bespalvis skystis, turintis žemą virimo temperatūrą.

C dalis: (±)-4-Amino-5-karbamoil-1-(1-metoksi-2-)būti 1-1 H-1,2,3triazolas (3). Cianoacetamido (46,5 g, .0,553 mol, 1,2 ekv.) suspensija absoliučiame EtOH (200 ml) 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiama EtONa (62,73 g, 0,922 mol, 2,0 ekv.), ir gautas mišinys N₂ atmosferoje pavirinamas su grjžtamu šaldytuvu 15 min. Tada atšaldytas mišinys veikiamas 1-metoksi-2-butilazido 2 (59,5 g, 0,467 mol) tirpalu Et₂O, ir mišinys dar praskiedžiamas EtOH (260 ml) 25 °C temperatūroje. Gautas reakcijos mišinys maišant virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6-8 vai, po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Tirpiklis nugarinamas vakuume, ir liekana veikiama H₂O (300 ml) ir EtOAc (300 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc (5 x 100 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaCl (50 ml), džiovinami ir sukoncentruojami vakuume.

106

Likusi geltona kieta medžiaga perkristalinama iš MeOH (100-150 ml), ir gaunamas norimas 1,2,3-triazolas 3 (70,7 g, teoriškai 98,2 g, 72 %), kuris yra balti kristalai.

D dalis: (±)-9-(1-Metoksi-2-)butil-2-metil-8-azaadeninas (4). A metodas: Junginio 3 (10,65 g, 0,05 mol) tirpalas absoliučiame EtOH (50 ml) 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiamas EtONa (6,8 g, 0,1 mol, 2,1 ekv.) ir EtOAc (8,8 g, 10,0 ml, 0,5 mol, 10 ekv.), ir gautas reakcijos mišinys maišant virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6-8 vai., po to skaldomas H₂O (50 ml). Tirpalas sukoncentruojamas vakuume, norint pašalinti didžiąją dalį EtOH. Liekana veikiama H₂O (50 ml), parūgštinama kone. HCI (pH 6-7), ir ekstrahuojama EtOAc (5 x 50 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaCl (20 ml), džiovinami (MgSO₄) ir sukoncentruojami vakuume. Likusi gelsva kieta medžiaga perkristalinama iš 80 % EtOAc-heksano arba EtOH, ir gaunamas 8-azaadeninas 4 (8,4 g, teoriškai 11,85 g, 71 %), kuris yra balti kristalai.

B metodas: Cianoacetamido (47,1 g, 0,561 mol, 1,2 ekv.) suspensija absoliučiame EtOH (200 ml) 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiama EtONa (95,3 g, 1,4 mol, 3,0 ekv.), ir gautas mišinys N₂ atmosferoje pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 15 min. Tada atšaldytas mišinys veikiamas 1-metoksi-2-butilazido 2 (60,3 g, 0,467 mol) tirpalu EtOAc (arba Et₂O) absoliučiame EtOH (170 ml) 25 °C temperatūroje, ir gautas reakcijos mišinys maišant virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4-6 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros, j reakcijos mišinj pridedama EtOAc (120 ml) ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu dar 6-10 vai. Atšaldytas reakcijos mišinys veikiamas H₂O (200 ml), ir norint pašalinti didžiąją dalį EtOH tirpalas koncentruojamas vakuume. Liekana veikiama H₂O (100 ml), parūgštinama kone. HCI (pH 6-7), ir ekstrahuojama EtOAc (6 x 150 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami sočiu vandeniniu NaCl (100 ml), džiovinami (MgSO₄) ir sukoncentruojami vakuume. Likusi gelsva kieta medžiaga perkristalinama iš 80 % EtOAc-heksano arba EtOH, ir gaunamas 8107 azaadeninas 4 (70,8 g, teoriškai 110,7 g, 64 % dviems stadijoms), kuris yra balti kristalai.

E dalis: (±)-4-Chlor-(1-metoksi-2-)butil-2-metil-8-azaadeninas (5).

A metodas: Junginio 4 (6,78 g, 0,017 mol) tirpalas POCI₃ (30 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. POCI₃ perteklius nugarinamas vakuume, o liekana veikiama H₂O (50 ml) ir EtOAc (50 ml). Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc (3 x 50 ml). Sumaišyti EtOAc ekstraktai plaunami H₂O (2 x 50 ml) ir sočiu vandeniniu NaCl (30 ml), džiovinami (MgSO₄) ir sukoncentruojami vakuume. Po sparčiosios chromatografijos (SiO₂, gradientinis eliuavimas 10-20 % EtOAc heksane) gaunamas 5 (6,65 g, teoriškai 7,30 g, 91 %), kuris yra bespalvė alyva, sukietėjanti laikant vakuume.

B metodas: Junginio 4 (170 mg, 0,72 mmol) tirpalas 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiamas POCI₃ (2 ml) ir A/,A/-dietilanilinu (0,5 ml), ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4-6 vai. POCI₃ perteklius nugarinamas vakuume, o liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (SiO₂, gradientinis eliuavimas 10-20 % EtOAc heksane), ir gaunamas 5 (159 mg, teoriškai 184 mg, 86 %), kuris yra bespalvė alyva, sukietėjanti vakuume. B metodu gautas produktas visais palyginimo atžvilgiais yra identiškas A metodu gautam produktui.

F dalis: (±)-1-(1-Metoksi-2-)butil-2-metil-4-[(2,4,6-trimetil)fenil]amino-8-azaadeninas (6).

Junginio 5 (7,0 g, 0,0274 mol) tirpalas toluene (50 ml) 25 °C temperatūroje N₂ atmosferoje veikiamas 2,4,6-trimetilfenilaminu (8,1 g, 0,06 mol, 2,2 ekv.). Gautas reakcijos mišinys N₂ atmosferoje virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6-8 vai. Nufiltruojama balta kieta medžiaga (2,4,6trimetilanilino HCI druska), ir ši medžiaga perplaunama toluenu (10-20 ml). Filtratas sukoncentruojamas vakuume. Perkristalinus likusią gelsvą kietą medžiagą iš 30 % EtOAc heksane, gaunamas norimas junginys 6 (7,9 g, teoriškai 9,7 g, 81 %), kuris yra balti kristalai.

108

JUNGINIŲ PANAUDOJIMAS

CRF-R1 receptoriaus surišimo bandymas biologinio aktyvumo įvertinimui

Toliau aprašomas ląstelių membranų, turinčių klonuotus žmogaus CRF-R1 receptorius, skirtų panaudoti standartiniame surišimo bandyme, išskyrimas, bei pats bandymas.

Informacinė RNR buvo išskirta iš žmogaus hipokampo. Ši iRNR buvo atvirkščiai transkribuota naudojant oligo (dt) 12-18, o koduojanti sritis buvo ampilfikuota PCR nuo startinio iki stop-kodono. Gautas PCR fragmentas buvo klonuotas j pGEMV EcoRV vietą, iš kurio buvo išpjautas įstatytas fragmentas, panaudojant Xhol + Xbal, ir klonuotas į pm3ar vektoriaus (kuris turi CM V promotorių, SV40 “t brendimo ir ankstyvojo poliA signalus, Epštieno-Baro viruso replikacijos pradžią ir atsparumo higromicinui markerį) Xhol + Xbal vietas. Gautas ekspresijos vektorius, pavadintas phchCRFR, buvo transfekuotas 293EBNA ląstelėse, ir atrinktos išlaikančios episomą ląstelės, esant 400 μΜ higromicino. Ląstelės, išgyvenusios higromicine 4 selekcijos savaites, buvo sumaišytos, adaptuotos augimui suspensijoje ir panaudotos membranų, skirtų žemiau aprašytam bandymui, generavimui. Po to atskiros porcijos, kuriose yra apie 1 χ 10⁸ suspenduotų ląstelių, buvo centrifuguojamos, gaunant ląstelių nuosėdas, ir šios nuosėdos užšaldomos.

Surišimo bandymui ankščiau aprašytos užšaldytos nuosėdos, turinčios transfekuotas hCRFRI receptoriais 293EBNA ląsteles, homogenizuojamos 10 ml ledu atšaldyto audinių buferio (50 mM HEPES buferis, pH 7,0, kuriame yra 10 mM MgCI₂, 2 mM EGTA, 1 pg/l aprotinino, 1 pg/l leupeptino ir 1 μg/l pepstatino). Šis homogenatas centrifuguojamas, esant 40000 x g, 12 min., ir gautos nuosėdos rehomogenizuojamos 10 ml audinių buferio. Po dar vieno 12 min. trunkančio centrifugavimo, esant 40000 x g, nuosėdos resuspenduojamos taip, kad baltymo koncentracija būtų 360 pg/ml, ir šis homogenatas naudojamas bandyme.

Surišimo bandymas vykdomas 96 duobučių plokštelėse, kurių kiekvienos duobutės talpa yra 300 μΙ. J kiekvieną duobutę jpilama 50 μΙ tam

109 tikros koncentracijos tiriamojo vaisto tirpalo (galutinės vaistų koncentracijos yra 10‘^1Q - 10'⁵ M ribose), 100 μΙ ¹²⁵l-avies-CRF (¹²⁵l-o-CRF) (galutinė koncentracija 150 pM) ir 150 μΙ ankščiau aprašyto ląstelių homogenato. Tada plokštelės inkubuojamos kambario temperatūroje 2 vai., inkubatas nufiltruojamas per GF/F filtrus (prieš tai išmirkytus 0,3 % polietilenimine), naudojant atitinkamą ląstelių surinktuvą. Filtrai 2 kartus perplaunami ledu atšaldytu bandymo buferiu, po to išimami atskiri filtrai ir matuojamas jų radioaktyvumas gama skaitikliu.

¹²⁵I-o-CRF surišimo su ląstelių membranomis inhibicijos kreivės, esant įvairiems tiriamojo vaisto praskiedimams, analizuojamos pagal iteracinę kreivės aproksimacijos programą LIGAND [P.J. Munson and D. Rodbard,

Anai. Biochem.107:220 (1980)], duodančią inhibicijos K reikšmes, kurios naudojamos biologinio aktyvumo įvertinimui.

Laikoma, kad junginys yra aktyvus, jeigu jo CRF inhibicijos K reikšmė yra mažesnė nei 10000 nM.

CRF stimuliuotos adeninciklazės aktyvumo inhibavimas

CRF stimuliuotos adeninciklazės aktyvumo inhibavimas buvo atliktas taip, kaip aprašė G.Battaglia et ai. Synapse 1:572 (1987). Trumpai tariant, bandymai buvo atliekami 37 °C temperatūroje 10 min. 200 ml buferio, turinčio 100 mM Tris-HCI (pH 7,4 37 °C temperatūroje), 10 mM MgCI₂, 0,4 mM EGTA, 0,1 % BSA, 1 mM izobutilmetilksantino (ΙΒΜΧ), 250 vienetų/ml fosfokreatinkinazės, 5 mM kreatinfosfato, 100 mM guanozin-5’-trifosfato, 100 nM oCRF, antagonistinių peptidų (koncentracijų intervalas 10'⁹-10'⁶ M) ir 0,8 mg pradinio audinio drėgnos .-masės (apie 40-60 mg baltymo). Reakcijos buvo inicijuojamos, pridedant 1 mM ATP/³²P]ATP (apie 2-4 mCi/mėgintuvėliui) ir sustabdomos, pridedant 100 ml 50 mM Tris-HCI, 45 mM ATP ir 2 % natrio dodecilsulfato. Norint kontroliuoti cAMP regeneraciją, į kiekvieną mėgintuvėlį prieš atskyrimą buvo pridedamas 1 μΙ [³H]cAMP (apie 40000 dpm). [³²P]cAMP buvo atskiriamas nuo [³²P]ATP, eliuojant iš pradžių

110 per Dowex, o po to per aliuminio oksido kolonėles. Visą laiką regeneracija buvo didesnė už 80 %.

Šiame bandyme buvo tirti kai kurie šio išradimo junginiai ir nustatyta, kad jie yra aktyvūs.

Biologiniai bandymai in vivo

Šio išradimo junginių aktyvumas in vivo gali būti nustatomas, naudojant bet kurį iš biologinių bandymų, priimtų ir prieinamų šios srities specialistams. Tokių bandymų iliustracijos apima “akustinio išgąsdinimo testą, “lipimo laiptais testą” ir “chroniško vartojimo testą”. Šie ir kiti modeliai, tinkantys šio išradimo junginių ištyrimui, aprašyti C.W. Berridge and A.J. Dunn Brain Research Revievvs 15:71 (1990).

Junginių biologiniai tyrimai gali būti atliekami su bet kokių rūšių graužikais arba smulkiaisiais žinduoliais. Nemanoma, kad tokių bandymų atskleidimas apriboja išradimą.

Šio išradimo junginiai tinka gydymui sutrikimų, susijusių su nenormaliais kortikotropiną išlaisvinančio faktoriaus kiekiais pacientų, kankinamų depresijos, afektinės psichozės ir/arba nerimo, organizmuose.

Šio išradimo junginius tokių sutrikimų gydymui galima naudoti bet kokiais būdais, kurie įgalina veikliojo agento kontaktą su šio agento poveikio vieta žinduolio organizme. Junginiai'gali būti vartojami bet kokiais įprastais vaistų vartojimo būdais, arba kaip atskiras terapinis agentas, arba terapinių agentų kombinacijoje. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami su farmaciniu nešikliu, pasirenkamu remiantis norimu vartojimo būdu ir standartine farmacine praktika.

Vartojamos dozės gali keistis priklausomai nuo panaudojimo ir žinomų faktorių, tokių kaip konkretaus agento farmakodinaminis charakteris ir jo vartojimo būdas, recipiento amžius, svoris ir sveikatos stovis, simptomų prigimtis ir laipsnis, mišraus gydymo rūšis, gydymo dažnis ir pageidautinas efektas. Naudojant minėtų ligų arba būklių gydymui, šio išradimo junginiai gali būti skiriami kasdien nuo 0,002 iki 200 mg veikliojo ingrediento

111 kilogramui kūno svorio dozėmis. Paprastai 0,01-10 mg/kg dozė, padalinta atskiromis dozėmis 1-4 kartus per dieną, arba prolonguoto veikimo vaistinės formos yra efektyvios ir duoda norimą farmakologinį efektą.

Tinkamos vartojimui dozuotos formos (kompozicijos) turi nuo 1 mg iki 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis sudaro maždaug 0,5-95 masės %, . skaičiuojant nuo bendos kompozicijos masės.

Veiklusis ingredientas gali būti vartojamas peroraliniu būdu kietose dozuotose formose, tokiose kaip kapsulės, tabletės ir milteliai; arba skystose formose, tokiose kaip eleksyrai, sirupai ir/arba suspensijos. Šio išradimo junginius galima vartoti ir parenteriniu būdu steriliose skystose dozuotose formose.

Gali būti naudojamos želatinos kapsulės, kuriose yra veiklusis ingredientas ir tinkamas nešiklis, toks kaip (bet jais neapsiribojama) laktozė, krakmolas, magnio stearatas, stearino rūgštis arba celiuliozės dariniai. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami ir presuotoms tabletėms pagaminti. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, užtikrinantys nepertraukiamą vaisto išskyrimą per tam tikrą laiką. Presuotos tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skonį arba apsaugoti veikliuosius ingredientus nuo atmosferos poveikio, arba gauti selektyvų tabletės suirimą virškinimo trakte.

Skystose peroralinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir skonį suteikiančių agentų, kad jos būtų labiau priimtinos pacientui.

Bendru atveju, tinkamais nešikliais parenteriniams tirpalams yra vanduo, farmaciškai tinkami aliejai, fiziologinis tirpalas, vandeniniai dekstrozės (gliukozės) ir girhiningų cukrų tirpalai ir glikoliai, tokie kaip propilenglikolis arba polietilenglikolis. Geriausia, kai parenteriniam vartojimui skirtame tirpale yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkamas stabilizavimo agentas ir, jeigu reikia, buferinės medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, tokie kaip natrio-vandenilio sulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, tiek vieni, tiek ir jų mišiniai. Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei EDTA. Be to, parenteriniuose

112 tirpaluose gali būti apsauginių medžiagų, tokių kaip benzalkonio chloridas, metil- arba propil-parabenas ir chlorbutanolis.

Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, A. Osol, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.

Tinkamas šio išradimo junginių vartojimui farmacines dozuotas formas iliustruoja toliau duodami pavyzdžiai:

Kapsulės

Daug kapsulių gaminama užpildant susidedančias iš dviejų dalių kietas želatinos kapsules, kad kiekvienoje iš jų būtų 100 mg veikliojo ingrediento miltelių, 150 mg laktozės, 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.

Minkštos želatinos kapsulės

Pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys maistiniame aliejuje, tokiame kaip sojos pupelių, medvilnės sėklų arba alyvų aliejus ir suleidžiamas siurbliu j želatiną, pagaminant minkštas želatinos kapsules, turinčias 100 mg veikliojo ingrediento . Kapsulės plaunamos ir išdžiovinamos.

Tabletės

Daug tablečių gaminama įprastais būdais taip, kad dozuotame vienete būtų 100 mg veikliojo ingrediento, 0,2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Gali būti uždedamos reikiamos dangos, suteikiančios malonų skonį arba uždelstą adsorbciją.

Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami kaip reagentai arba standartai neurologinės funkcijos, disfunkcijos ir ligos biocheminiams tyrimams.

Claims (10)

1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

   1. CRF antagonistas, kurio formulė I arba formulė II:

   arba jo farmaciškai tinkama druska, arba jo provaisto forma, kuriose:

   X yra N arba CR¹;

   Y yra N arba CR²;

   Z yra NR³, O arba S(O)_n;

   G yra O arba S;

   Ar yra fenilas, naftilas, piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benztiazolilas, izoksazolilas arba pirazolilas, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti nuo 1 iki 5 R⁵ grupių;

   R¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C4-alkilas, C2-C4-alkenilas, C2-C4-alkinilas, halogenas, CN, CrC4-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, SH arba -S(O)nR¹²;

   R² yra H, Ci-C4-alkilas, C3-C6-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷, -NR⁹COR¹⁰, Ci-C4-halogenalkilas, -OR⁷, SH arba-S(O)_nR¹²;

   R³ yra H, Ci-Cio-alkilas, C2-Ci0-alkenilas, C2-Ci0-alkinilas, C3-C8cikloalkilas arba C4-Ci2-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 13 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C3-C6-cikloalkilo, halogeno, Ci-C4-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo,

   114

   C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;

   R⁴ yra H, Ci-C4-alkilas, alilas arba propargilas, ir CrC4-alkile, alile arba propargile, kaip pakaitas, gali būti C3-C6-alkilas, o CrC4-alkile, kaip pakaitas, gali būti -OR⁷, -S(O)nR¹² arba -CO₂R⁷;

   R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci-Cio-alkilas, C2-Cio-alkenilas, C2-Ci0-alkinilas, C3-C6-cikloalkilas, C4-Ci2-cikloalkilalkilas, -NO2, halogenas, -CN, Ci-C4-halogenalkilas, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ arba-S(O)nR⁷, kur Ci-Cio-alkile, C2-C10-alkenile, C2-Ci0-alkinile, C3-C6-cikloalkile ir C4-Ci2cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C4-alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba -S(O)nR⁷;

   R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-C₁₂cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-; arba NR⁶R⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;

   R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C₄-alkilas;

   R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C₄-alkilo arba C₃-C₆-cikloalkilo;

   R¹¹ yra H, CpC^alkilas, CrC₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas;

   R¹² yra Ci-C₄-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;

   R¹³ yra Ci-C₄-alkilas, CrC^halog'enalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆cikloalkilas, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-;

   arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno,

   Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷,

   -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³,

   115

   -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;

   heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazoliias arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³,

   -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;

   heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁸R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;

   n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0,1 arba 2;

   su sąlyga, kad R⁴1 formulėje yra ne H:

   (a) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R¹ yra H, R³ yra H arba benzilas, o

   Ar yra p-metilfenilas;

   (b) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R¹ yra butilas, R³ yra benzilas, o Ar yra fenilas;

   (c) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra metilas, R¹ yra H, o Ar yra fenilas arba 2-fiuorfenilas;

   (d) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra metilas, R¹ yra Cl, o Ar yra fenilas;

   (e) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R¹ yra Cl, R³ yra benzilas, o Ar yra fenilas arba pakeistas fenilas;

   (f) kai X yra N, Y yra CH, Z yra NR³, R³ yra p-metilbenzilas, o Ar yra fenilas;

   (g) kai X yra N, Y yra CR², Z yra NR³, R² yra CH_3l R³ yra H, o Ar yra fenilas arba fenilas, kuriame kaip pakaitai yra metilas, etilas, izopropilas, fluoras arba chloras;

   116 (h) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R³ yra ciklopropilmetilas, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas arba (i) kai X yra N, Y yra N, Z yra S, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4izopropilfenilas.
2. 2. CRF antagonistas, jo farmaciškai tinkama druska arba jo provaisto forma pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose:

   X yra N arba CR¹;

   Y yra N arba CR²;

   Z yra NR³, O arba S(O)_n;

   G yra O arba S;

   Ar yra fenilas arba piridilas, kuriuose kaip pakaitai gali būti nuo 1 iki 3 R⁵ grupių;

   R¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, halogenas, CN,

   Ci-C₄-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -OR¹¹ arba-S(O)_nR¹²;

   R² yra H, Ci-C₄-alkilas, C₃-C6-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷,

   -NR⁹COR¹⁰, CrC4-halogenalkilas, -OR⁷ arba -S(O)nR¹²;

   R³ yra H, Ci-Cio-alkilas, C₂-Ci₀-alkenilas, C₂-Ci₀-alkinilas, C₃-C₈cikloalkilas arba C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 13 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš CrC₆-alkilo,

   C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷,

   -S(O)_nR¹³, -CO2R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -nr⁶r⁷, arilo ir heteroarilo, kur arile arba heteroarile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C4-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(O)nR⁷, -CO2R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, NR⁸CO2R⁷ ir -NR⁶R⁷;

   R⁴ yra H, C_rC₄-alkilas, alilas arba propargilas;

   R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci-Ce-alkilas, C₂-C₆-alkenilas,

   C₂-C₆-alkinilas, C₃-C₆-cikloalkilas, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, -NO₂, halogenas, -CN, Ci-C₄-halogenalkilas, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷,

   -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ arba-S(O)nR⁷, kur Ci-C₆-alkile, C₂-C₆-alkenile, C₂-C₆-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile, C₄-Ci₂-cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš

   117

   C1-C4- alkilo, -NO2, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba -S(O)_nR⁷;

   R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C6-cikloalkilas, C₄-Ci₂cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-; arba NR⁶R⁷ yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;

   R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba Ci-C₄-alkilas;

   R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C₄-alkilo arba C₃-C₈-cikloalkilo;

   R¹¹ yra H, Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas;

   R¹² yra C_rC₄-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;

   R¹³ yra Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksialkilas, C₃-C₆cikloalkilas, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-;

   arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₄-alkilo, halogeno, cianogrupės,

   -OR⁷, -S(O)nR¹², -CO2R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹² ir -NR⁶R⁷;

   heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₄-alkilo, halogeno, cianogrupės, -OR⁷, -S(O)nR¹², -CO2R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹² ir -NR⁶R⁷;

   n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2.
3. 3. CRF antagonistas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš grupės, susidedančios iš:

   N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-3-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-5-metil-3-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   118

   N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-butil-N-etil>5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-(ciklopropilmetil)-N-etil-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,

   N-[2-brom-4-(1-metil)etilfenil]-5-metil-3-[(1-metoksimetil)-2-metoksietil)-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,

   N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-(2-metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,

   N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-(3-metoksipropil)-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1 -m eti letil)feni I ]-3-[1 -(1 -metoksimetiI)propil]-5-metil-3H1 ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1 -m eti I eti l)f en i I ]-N-eti I-3-[ 1 - (1 -metoksimetil)propil]-5-metil3H-1 ^.S-triazolo^, 5-d]pirimidin-7-amino, (S)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(1-metoksimetil)-2-feniletil]-5-metil-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (S)-metil-7-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-2-(metiltio)etil]-3H-1,2,3triazolo^.S-djpirimidin-S-acetato, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-[1-etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3triazo!o[4,5-d]pirimidin-7-amino,

   N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-propilbutil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-butilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-3-[1 -etilbutil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino, (+/-)-7-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-3-etanolio,

   119

   N-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   N-[2-brom-4-(1 -metiletil)feni I]-N-eti I-3- [ 1 -etil prop ii ] -5-m eti I-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,

   N-(2-brom-4,6-dimetilfenil)-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   5-metil-N-[4-(1-metiletil-2-(metiltio)fenil]-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   N-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil)]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   N-[2-brom-4,6-(dimetoksi)fenil)]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   N-[2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil)]-5-metil-3-[1 -propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   N-(4-acetil-2-brornfenil)-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-(4-acetil-2-bromfenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-(4-brom-2,6-dimetilfenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-[2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil]-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-(2-brom-4,6-dimetoksifenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-(2-chlor-4_l6-dimetoksifenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-(1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-etil-3-[1-(1-metoksi-metil)propil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,

   3-[1 -(1 -etil)propil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   120 (+/-)-3- [1 -(1 -etil) butil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1, 2,3-triazolo [4,5d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-(1 -(1 -etil) pentil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo [4,5d]pirimidin-7-amino,

   5-metil-3-[1-(1-propilbutil]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   3-(2-metoksietil)-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin7-amino,

   N-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-N-(2,4,6-tnmetilfenil)-3H-1,2,3-triazo!o[4,5d]pirimidin-7-amino,

   N-(2-metil-4-bromfenil)-3-[1-(1-propil)butil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-(2-metil-4-bromfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-(4-brom-2-metilfenil)-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2.3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-(1 -(1 -etil)pentil]-5-meti!-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-etil-3-[1 -(1 -etil)pentil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-[(2_l4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,

   N-etil-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   3-[1-(1-propil)butil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   N-etil-3-[1 -(1 -propil)butil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-3-(1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-N-[2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino, (+/-)-N-etil-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil-3-piridil-]-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,

   121

   N-(2,4-dibromfenil)-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amino,

   N-[4-acetil-2-bromfenil]-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amino,

   N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(N,N-dimetilamino-metil)butil]-5-metil-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amino,

   N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-2-metil-9-(1-propilbutil)-9H-purin-6-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-9-(1-etilfenil)-2-metil-9H-purin-6-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]-9-(1-metoksimetil)propil]-2-metil-9Hpurin-6-amino,

   N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-5-metil-[1,2,3]tiadiazolo[4,5-d]pirimidin-7amino,

   N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-1-(1-etilpropil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amino,

   N-(2-brom-4,6-dinietoksifenil)-1 -(1 -etilpropil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amino,

   N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-1 -(1 -eti I propi I)-6-m eti I -1 H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amino,

   N-(2-brom-4,6-dimetoksifenil)-6-metil-1 -(1 -propilbutil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amino,

   N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-6-metil-1 -(1 -propi I butil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5cJpiridin-4-amino, (+/-)-N-[2-brom-4-(1 -metiletil)fenil]-1-(1 -etilpentil)-6-metil-1 H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amino, (+/-)-N-(2-brom-4,6-dimetoksifęnil)-1-(1 -etil pentil) -6-metil-1 H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amino, (+/-)-N-(2-chlor-4,6-dimetoksifenil)-1-(1-etilpentil)-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,

   N-[2-brom-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amino,

   N-[4-(1-metiletil)-2-sulfonilmetilfenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1 H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,

   122

   N-[4-(4-acetil-2-bromfenil]-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amino,

   N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)-1-[1-metoksimetil-(2-metoksietil)]-6-metil-1H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amino,

   N-(2-chlor-4,6-di meti If eni I) -1 - [ 1 -metoksimetil-(2-metoksietil]-6-metil-1 H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amino metansulfonato druskos,

   6-[N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil)]-9-[(1-metoksimetil)propil]-2-metil-9H-purin-6,8diamino, (S)-(-)-N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil]-6-metil-1-(1-metoksimetil-3-metoksipropil)1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino ir (R,S)-N-(2-chlor-4,6-dimetilfenil]-6-metil-1-(1-metoksimetil-3-metoksipropil)1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amino.
4. 4. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 1 punktą terapiškai aktyvaus kiekio.
5. 5. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 2 punktą terapiškai aktyvaus kiekio.
6. 6. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir junginio pagal 3 punktą terapiškai aktyvaus kiekio.
7. 7. CRF antagonistas, kurio formulė I arba II:

   arba jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo provaisto formos, kuriose: X yra N arba CR¹;

   Y yra N arba CR²;

   Z yra NR³, O arba S(O)_n;

   123

   G yra O arba S;

   Ar yra fenilas, naftilas, piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benztiazolilas, izoksazolilas arba pirazolilas, ir kiekvienoje iš šių grupių, kaip pakaitai, gali būti nuo 1 iki 5 R⁵ grupių:

   R¹ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, Ci-C4-alkilas, C2-C4-alkenilas, C2-C4-alkinilas, halogenas, CN, CrC4-halogenalkilas, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, SH arba-S(O)nR¹²;

   R² yra H, Ci-C4-alkilas, C3-C6-cikloalkilas, halogenas, CN, -NR⁶R⁷, -NR⁹COR¹⁰, Ci-C4-halogenalkilas, -OR⁷, SH arba -S(O)_nR¹²:

   R³ yra H, C_rC₁₀-alkilas, C₂-Ci₀-alkenilas, C₂-Cio-alkinilas, C₃-Cscikloalkilas arba C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, ir kiekviename iš jų gali būti 13 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, CrC₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo, heteroarilo ir heterociklilo, kur arile, heteroarile arba heterociklile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C6-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄-halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;

   R⁴ yra H, Ci-C4-alkilas, alilas arba propargilas, ir Ci-C4-alkile, alile arba propargile, kaip pakaitas, gali būti C3-C6-alkilas, o Ci-C4-aIkile, kaip pakaitas, gali būti -OR⁷, -S(O)nR¹² arba -CO₂R⁷;

   R⁵ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra Ci-C w-alkilas, C2-Ci0-al kėni las, C2-C10-alkinilas, C3-C6-cikloalkilas, C4-C12-cikloalkilalkilas, -NO2, halogenas, -CN, C1-C4-halogenalkilas, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, CO2R⁷ arba -S(O)nR⁷, kur Ci-Cio-alkile, C₂-Ci₀-alkenile, C₂-Ci₀-alkinile, C₃-C₆-cikloalkile ir C₄-Ci₂cikloalkilalkile gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet

   124 kuriuo atveju iš Ci-C₄-alkilo, -NO₂, halogeno, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, NR⁸CO₂R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷arba -S(O)nR⁷;

   R⁶ ir R⁷ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H, CrC₄-alkilas, Ci-C₄halogenalkilas, C₂-C8-alkoksialkilas, C₃-C6-cikloalkilas, C₄-Ci₂cikloalkilalkilas, arilas, aril(Ci-C₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-; arba NR⁶R⁷yra piperidinas, pirolidinas, piperazinas, N-metilpiperazinas, morfolinas arba tiomorfolinas;

   R⁸ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra H arba CrC₄-alkilas;

   R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra pasirinkti iš H, Ci-C₄-alkilo arba C₃-C₆-cikloalkilo;

   R¹¹ yra H, C_rC₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas;

   R¹² yra Ci-C₄-alkilas arba Ci-C₄-halogenalkilas;

   R¹³ yra Ci-C₄-alkilas, Ci-C₄-halogenalkilas, C₂-C₈-alkoksi alki las, C₃-C₆cikloalkilas, C₄-Ci₂-cikloalkilalkilas, arilas, aril(CrC₄-alkilas)-, heteroarilas arba heteroaril(Ci-C₄-alkilas)-; arilas yra fenilas arba naftilas, ir juose gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;

   heteroarilas yra piridilas, pirimidinilas, triazinilas, furanilas, chinolinilas, izochinolinilas, tienilas, imidazolilas, tiazolilas, indolilas, pirolilas, oksazolilas, benzofuranilas, benzotienilas, benzotiazolilas, izoksazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas arba indazolilas, ir kiekviename iš jų gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆-alkilo, C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, Ci-C₄halogenalkilo, cianogrupės, -OR⁷, SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷;

   heterociklilas yra sotus arba dalinai sotus heteroarilas, kuriame gali būti 1-3 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti bet kuriuo atveju iš Ci-C₆125 alkilo,

   C₃-C₆-cikloalkilo, halogeno, C_rC₄-halogenalkilo, cianogrupes, -OR⁷,

   SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2,

   -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷ ir -CONR⁶R⁷: n nepriklausomai ir bet kuriuo atveju yra 0, 1 arba 2; su sąlyga, kad R⁴1 formulėje nėra H:

   (a) kai X yra N, Y yra N, Z yra NR³, R³ yra ciklopropilmetilas, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4-izopropilfenilas, arba (b) kai X yra N, Y yra N, Z yra S, R¹ yra H, o Ar yra 2-brom-4izopropilfenilas, skirtas panaudoti žinduolių afekto psichozės, nerimo, depresijos, žarnyno suerzinimo sindromo, potrauminio streso, antbranduolinio paralyžiaus, imuninės supresijos, Alchaimerio ligos, skrandžio ir žarnų ligos, nervinės anoreksijos arba kitokių mitybinių sutrikimų, vaistų arba alkoholio abstinencijos simptomų, narkomanijos vaistams, uždegiminių sutrikimų arba vaisingumo problemų gydymui.
8. 8. CRF antagonistas pagal 2 punktą skirtas panaudoti žinduolių afekto psichozės, nerimo arba depresijos gydymui.
9. 9. CRF antagonistas pagal 3 punktą skirtas panaudoti žinduolių afekto psichozės, nerimo arba depresijos gydymui.
10. 10. 5-Amino-4-chlor-6-arilamino-2-pakeisto pirimidino, kurio formulė VI, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima 4,6-dichlor-5-nitro-2pakeisto pirimidino, kurio formulė IV, reakciją su arilaminu, kurio formulė ArNHR⁴, tirpiklyje, pasirinktame iš dialkilsulfoksidų, dialkilformamidų ir alkilalkoholių, susidarant pirimidonui, kurio formulė XIII, šio pirimidono reakciją su fosforo oksichloridu, susidarant 4-chlor-6-arilamino-5-nitro-2pakeistam pirimidinui, kurio formulė XII, ir šio XII formulės pirimidino sąveiką su redukcijos agentu, kaip parodyta šioje schemoje: