CZ20002831A3 - 1.2.4.5-Tetrahydrobenzo/d/azepinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents

1.2.4.5-Tetrahydrobenzo/d/azepinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20002831A3
CZ20002831A3 CZ20002831A CZ20002831A CZ20002831A3 CZ 20002831 A3 CZ20002831 A3 CZ 20002831A3 CZ 20002831 A CZ20002831 A CZ 20002831A CZ 20002831 A CZ20002831 A CZ 20002831A CZ 20002831 A3 CZ20002831 A3 CZ 20002831A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chr
azepin
tetrahydrobenzo
carbonitrile
methyl
Prior art date
Application number
CZ20002831A
Other languages
English (en)
Inventor
Geo Adam
Alfred Binggeli
HANS-PETER MäRKI
Vincent Mutel
Maurice Wilhelm
Wolfgang Wostl
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority to CZ20002831A priority Critical patent/CZ20002831A3/cs
Publication of CZ20002831A3 publication Critical patent/CZ20002831A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1.2.4.5- Tetrahydrobenzo[d]azepinové deriváty obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají specifický význam a jejich farmaceuticky přijatelné soli a racemické a opticky aktivní formy. Sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty metabotropních glutamátových receptorů ajsou užitečné pro léčbu neurologických nemocí, vztažených k těmto receptorům.

Description

Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká 1, 2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepinových derivátů obecného vzorce
kde
R1 znamená vodík, nižší alkyl, kyslík, halogen nebo
-OR, -0(C3-C6)cykloalkyl, -0(CHR)n-(C3-Cg)cykloalkyl, -0(CHR)nCN, -O(CHR)nCF3, -0(CHR)(CHR)nNR2,
-O(CHR)(CHR)n0R, -0(CHR)n-nižší alkenyl, -OCF3, -0CF2-R, -OCF2-nižší alkenyl, -OCHRF, -OCHF-nižší alkenyl,
-OCF2CRF2, -OCF2Br, -O(CHR)nCF2Br, -0(CHR)n-fenyl, kde fenýlová skupina může být případně nezávisle substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro nebo kyanové skupiny,
-O(CHR)(CHR)n-morfolino, -0(CHR)(CHR)n-pyrrolidino,
-O(CHR)(CHR)n-piperidino, -O(CHR)(CHR)n-imidazolo,
-0(CHR)(CHR)n-triazolo, -0(CHR)n-pyridino,
-O(CHR)(CHR)n-OSi-nižš£ alkyl, -0(CHR)(CHR)n-0S(0)2-nižší
alkyl, -O(CH2)nCH=CF2, -O(CHR)n-2,2-dimethyl-[1.3]dioxolan, -O(CHR)n-CHOR-CH2OR, -O(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR nebo
-SR nebo -S(CHR)nCOOR, nebo
-NR2, -N(R)(CHR)(CHR)nOR, -N(R)(CHR)nCF3,
-N(R)(CHR)(CHR)n-morfolino, -N(R)(CHR)(CHR)n~imidazolo, -N(R)(CHR)(CHR)n-pyrrolidino,
-N(R)(CHR)(CHR)n-pyrrolidin-2-on,
-N(R)(CHR)(CHR)n-piperidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-triazolo, -N(R)(CHR)n-pyridino, n je 1 až 6
R znamená vodík, nižší alkyl nebo nižší alkenyl, které jsou navzájem nezávislé, pokud je přítomno více než jedno R;
π
R znamena nitro nebo kyano;
R3 znamená vodík, nižší alkyl, =0, =S, -SR, -S(O)2-nižší alkyl, -(C3~Cg)cykloalkyl nebo piperazino, případně substituovaný nižší alkylskupinou, nebo
-C0NR2, -(CHR)nC0NR2, -(CHR)nOR, -(CH2)n~CF3, -CF3,
-(CHR)nOC(O)CF3, -(CHR)nCOOR, -(CHR)nSCgH5, kde fenylová skupina může být případně substituována nezávisle jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro nebo kyanové skupiny,
-(CHR)n-l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol,
-(CHR)n-tetrahydropyran-2-yloxy nebo -(CHR)n-S-nižší alkyl nebo
-NR2, -NRCO-nižší alkyl, -NRCHO, -N(R)(CHR)nCN,
-N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-OR, -N(R)C(0)(CHR)nO-nižší alkyl, -NR(CHR)n-nižší alkyl, -NR(CHR)(CHR)n-OR, < ·
- 3 -N(R)(CHR)(CHR)n-0-fenyl, kde fenylová skupina může být případně substituována nezávisle jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro nebo kyanové skupiny, -N(R)(CHR)n-nižší alkenyl, -N(R)(CHR)(CHR)n-0-(CHR)n0R, -N(R)(CHR)nC(0)O-nižš£ alkyl, -N(R)(CHR)RC(0)NR-nižší alkyl, -N(R)(CH2)n-2,2-dimethyl-[1.3]dioxolan,
-N(R)(CHR)(CHR)n~morfolino, -N(R)(CHR)n~pyridino,
-N(R)(CHR)(CHR)n-piperidino, -N(R)(CHR)(CHR)n~pyrrolidino, -N(R) (CHR) (CHR)n-0-pyridino, -N(R)(CHR) (CHR)n-imidazolo, -N(R)(CHR)n-CR2-(CHR)n-0R, -N(R)(CHR)nCR2-OR,
-N(R)(CHR)n-CHOR-CH2OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR nebo -OR, -O(CHR)nCF3, -OCF3, -O(CHR)(CHR)n~0-fenyl, kde fenylová skupina může být případně substituována nezávisle jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro nebo kyanové skupiny, -O(CHR)(CHR)n-O-nižš£ alkyl,
-O(CHR)n-pyridino nebo -O(CHR)(CHR)n-morfolino; a
R4 znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nitro, nebo
-OR, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-nižš£ alkenyl, -OCHRF, -OCHF-nižší alkenyl, -O(CHR)nCF3, nebo
-(CHR)nCHRF, -(CHR)nCF2R, -(CHR)nCF3, -(C3-Cg)cykloalkyl,
-(CHR)n(C3-Cg)cykloalkyl, -(CHR)nCN, -(CHR)n-fenyl, kde fenylová skupina může být případně substituována nezávisle jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro nebo kyanové skupiny, -(CHR)(CHR)n0R, -(CHR)nCHORCH2OR,
-(CHR)(CHR)nNR2, -(CHR)nCOOR, -(CHR)(CHR)nOSi-nižš£ alkyl, (CHR)(CHR)n-OS(O)n-nÍŽŠí alkyl, -(CH2)n-CH=CF2, -CF3, -CF2~R, -CF2-nižš£ alkenyl, -CHRF, -CHF-nižši alkenyl,
-(CHR)n-2,2-dimethyl[1.3]dioxolan,
-(CH2)n-2-oxoazepan-l-yl, -(CHR)(CHR)n-morfolino,
-(CHR)n-pyridino, -(CHR)(CHR)n-imidazolo,
- 4 -(CHR)(CHR)n-triazolo, -(CHR)(CHR)n-pyrrolidino, případně substituovaný -(CH2)nOH, -(CHR)(CHR)n-3-hydroxypyrrolidino nebo -(CHR)(CHR)n-piperidino, nebo
-NR2, -N(R)(CHR)n-pyridino, -N(R)C(O)O-nižš£ alkyl,
-N(CH2CF3)C(O)O-nižší alkyl, -N[C(0)O-nižší alkyl]2, -NR-NR-C(0)Ο-nižší alkyl nebo -N(R)(CHR)nCF3, -NRCF3, -NRCF2-R, -NRCF2~nižší alkenyl, -NRCHRF, -NRCHF-nižší alkenyl;
nebo je nepřítomno, pokud X je -N= nebo =N-;
nebo R4 a R1 nebo R2 a R4 jsou navzájem spojeny na skupiny -(CH2)3_5, -(CH2)2-N=, -CH=N-N=, -CH=CH-N=, -NH-CH=CH- nebo -NR-CH2-CH2- a tvoři společně s atomy N a C ke kterým jsou vázány další kruh;
R5 a R^ znamenají vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, amino, nitro, -SO2NH2 nebo halogen nebo
R5 a R6 jsou připojeny ke skupině -0-CH2-0- a tvoří společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány další 5-členný kruh;
R7, R® znamenají vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, amino, nitro nebo halogen;
R’, R znamenají vodík nebo nizsi alkyl;
R11, R12 znamenají vodík, nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyloxy nebo nižší alkanoyloxy;
R12, R14 znamenají vodík, tritium nebo nižší alkyl;
R15, R1® znamenají vodík, tritium, nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyloxy nebo nižší • · ·· · ·· ···· ··« · ··· · · ·· · ···· · · · 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 · 9 9 9 9 ·· · · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 99 99 99
- 5 alkanoyloxy nebo společně tvoří oxoskupinu;
X znamená -N=, =N-, -N<, >C= nebo =C<;
Y znamená -N=, =Ν-, -NH-, -CH= nebo =CH-; a přerušovaná čára může být vazba, a jejich farmaceuticky přijatelných solí a racemických opticky aktivních forem.
Bylo s překvapením zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty vůči metabotropním glutamátovým receptorům.
V centrálním nervovém sytému (CNS) se přenos stimulů provádí interakcí neurotransmitéru vyslaného neuronem s ostatními neuroreceptory.
L-glutamová kyselina je nejvíce se vyskytující neurotransmitér v CNS a hraje důležitou úlohu ve velkém množství fyziologických procesů. Receptory reagující na stimuly závislé na glutamátech jsou rozděleny do dvou hlavních skupin. První hlavní skupina tvoří ligandami kontrolované iontové kanály. Metabotropní glutamátové receptory (mGluR) patří ke druhé hlavní skupině a kromě toho patří k rodině G-protein-kopulovaných receptorů.
V současné době je známo osm různých členů těchto metabotropních glutamátových receptorů a některé z nich mají dokonce subtypy. S ohledem na strukturní parametry, různost dalších mesengerových signálích cest a jejich různou afinitu k chemickým sloučeninám o nízké molekulární hmotnosti, může být těchto osm receptorů rozděleno do tří podskupin:
mGluRl a mGluR5 patří do skupiny I, mGluR2 a mGlUR3 • · · • ··· · patří do skupiny II a mGluR4, mGluR6, mFluR7 a mGlUR8 patří do skupiny III.
Ligandy metabotropních glutamátových receptorů patřící do první skupiny mohou být použity pro léčbu nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob, jako je epilepsie, mrtvice, chronická a akutní bolest, psychóza, schizofrénie, Alzheimrova nemoc, choroby poznání a paměti.
Další léčitelné indikace v tomto spojení jsou zaměřeny na omezenou funkci mozku způsobenou bypassovou operací nebo transplantáty, omezenou dodávkou krve do mozku, poraněním páteře, poranění hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, srdeční zástavou a hypoglykemií. Další léčitelné indikace jsou Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza (ALS), demencie způsobená AIDS, poranění očí, retinopatie, ídiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léčivy a rovněž stavy, které vedou k funkcím způsobeným deficetem glutamátu, jako jsou svalové spasmy, konvulze, migréna, urinární inkontinence, závislost na nikotinu, závislost na opiátech, úzkost, zvracení, diskineze a deprese.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich farmaceuticky přijatelné substance, jejich příprava, léčiva založená na sloučeninách podle vynálezu a jejich příprava a rovněž použití sloučenin podle vynálezu k regulaci nebo prevenci nemocí uvedených shora a respektive pro přípravu odpovídajících léčiv. Předmětem vynálezu je rovněž použití radioaktivně značených antagonistů receptoru mGluRl obecného vzorce I ve zkouškách vazby.
Výhodné sloučeniny obecného I podle vynálezu jsou ty, kde
R1 je =0 nebo hydroxy a R2 je N02.
·· • «0 0 • 0 0 0
0 000
0 0
00
Dále jsou uvedeny příklady takových sloučenin:
3-Ethyl~2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on,
3-(2-fluorethyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on,
2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3-(2,2,2,-trifluorethyl)-3H-pyrimidin-4-on nebo 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je =0 a R2 je -CN jsou rovněž výhodné.
Dále jsou uvedeny příklady takových sloučenin:
2-Amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
6-OXO-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
2-ethylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
1,2-dimethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
1- ethyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
2- amino-1-ethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril, l-cyklopropylmethyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril, l-allyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril, l-kyanomethyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
1- (2-dimethylaminoethyl)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro- 8 A A AA
A · A · A
A · A A
A A AAA A
A A A
AA AA AA
A A A A A A
A A AAA· A AAA A A · A A · A A A
AA A A AA benzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril, l-isopropyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
1- (2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
2- (2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluorethoxy)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
2-methyl-1-methylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril, nebo
1- amino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou ty sloučeniny, kde R1 je 2,2,2-trifluorethoxy a je -CN.
Dále jsou uvedeny příklady takových sloučenin:
2- (2-Morfolin-4-ylethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitrii, 2-(3-morfolin-4-ylpropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril, 2-(2-hydroxyethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril nebo (3-imidazol-l-ylpropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou ty sloučeniny, kde
R1 je 3-[1,2,4]triazol-1-ylpropoxy a R2 je -N02 nebo -CN.
Dále je uveden příklad takové sloučeniny:
3-[2-Methyl-5-nitro-6-(3-[1,2,4]triazol-1-ylpropoxy)pyrimidin> · ♦ · • 4 4 · • 4 4 4 • 4 ··· 4 • · 4 •4 44 44 · >444
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 >44 44 44
-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou ty sloučeniny, kde R3 a R4 jsou navzájem spojeny na skupinu -(CH2)5- a tvoří společně s atomy N a C ke kterým jsou vázány další 7-členný kruh a R2 je N02 nebo -CN.
Dále je uveden příklad takové sloučeniny:
4-0ΧΟ-2-(1, 2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepin-3-karbonitril.
Výraz alkyl, jak se zde používá zahrnuje nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem ε 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl a podobně.
Výraz nižší alkylen zahrnuje nenasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 2 až 7 atomy uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku.
Výraz nižší alkoxy zahrnuje nižší alkylový zbytek ve smyslu uvedeném shora vázaný přes atom kyslíku.
Výraz halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce
II
9 9
99 99
9 · » · « • · · · · 1 • · · » · · 4 • · · · 9 « • ·· 9999 se sloučeninou obecného vzorce
R
III na sloučeninu obecného vzorce
1-1 kde substituenty jsou popsány shora, nebo
b) reakcí sloučeniny obecného vzorce
R
1-1 na sloučeninu obecného vzorce • * ·« • · · · • · · · • · ·*· • · * ·· ··
- 11 « «· ·» ·» ·· ♦ · » · · · • · · · · · ♦ • · · · · · · · • · · · · · ·
nebo na sloučeninu obecného vzorce
kde R2 až R1^ mají význam uvedený shora a R1' je nižší alkyl, -(C3-Cg)cykloalkyl, -(CHR)n~(C3-Cg)cykloalkyl, -(CHR)nCN, -(CHR)nCF3, -(CHR)(CHR)nNR2, -(CHR)(CHR)n0R,
-(CHR)n~nižší alkenyl, -CF3, -CF2-R, -CF2-nižší alkenyl,
-CHRF, -CHF-nižší alkenyl, -CF2CRF2, -CF2Br,
-(CHR)nCF2Br, -(CHR)n-fenyl, kde fenylová skupina může být případně nezávisle substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro nebo kyanové skupiny,
-(CHR)(CHR)n-morfolino, -(CHR)(CHR)n-pyrrolidino,
-(CHR)(CHR)n-pieridino, -(CHR)(CHR)n-imidazolo,
-(CHR)(CHR)n-triazolo, -(CHR)n-pyridino,
-(CHR)(CHR)n-OSi-nižší alkyl, -(CHR)(CHR)n-OS(0)2-nižší alkyl, -(CH2)nCH=CF2, -(CHR)n-2,2-dimethyl-[1.3]dioxolan,
-(CHR)n-CHOR-CH2OR nebo -(CHR)n-CHOŘ-(CHR)n-CH2OR.
V · ·« • · · · • · · · • · ··· · • · · ··
se sloučeninou obecného vzorce
NHR4
kde substituenty mají význam uvedený shora, nebo
d) reakcí sloučeniny obecného vzorce
- 13 «· 99 • · · · • · · · • · ··· 9 ·· ·ί *· » 9 9 9 9 9 » 9 9 9 9 9 fe> * 9 9 9 · ► · · · · · «· »· 99
s alkohlem, thiolem, primárním nebo sekundárním aminem na sloučeninu obecného vzorce
kde substituenty mají význam uvedený shora, nebo
e) reakcí sloučeniny obecného vzorce
kde R11 v obecném vzorci VII je chlor, trifluormethansulfonyloxylová skupina, brom nebo
- 14 se sloučeninou obecného vzorce
na sloučeninu obecného vzorce
R1
·· ·· · · · ·· · · • · · · · · · · · · · · ···· · ♦ · ···· • · ··· · · · ··· · · · kde substituenty mají význam uvedený shora,
f) reakcí sloučeniny obecného vzorce
Viiib kde RIV je fluor, chlor, brom nebo trifluormethansulfonyloxylová skupina, se sloučeninou obecného vzorce
• · ·
kde substituenty mají význam uvedený shora, a je-li to žádoucí, provede se zavedení a odstranění chránících skupin ve sloučenině obecného vzorce I, alkylace OH nebo NH funkce ve sloučenině obecného vzorce I, štěpení etherových funkcí ve sloučenině obecného vzorce I na další funkční skupiny nebo přímo přes vhodné aktivační skupiny a, je-li to žádoucí, provede se přeměna sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo na opticky aktivní formu.
V následujících schématech I až VIII a v příkladech 1 až 273 jsou reakční stupně a reakční varianty a) až f) popsány podrobněj i.
• · · · • · · · • · · · • · ··· • · · • · · ·
- 16 Schéma I
·· ·· • · · · · · · • ····· ·· · • · · · · · • · · · »· · · · • · • · • · • · ··
Schéma II
r3/^nh v
R
NH
Va
Schéma III • · · · • · · · • · ··· • · · • · · · ·· ·· • · · · · · * · · · · · • · · · 9 9 · • · · · · · • ·« · · · ·
Schéma IV
Chlormethoxynitro nebo kyanopyrimidiny II (schéma I) jsou známé [například 6-chlor-4-methoxy-2-methyl-5-nitropyrimidin: Helv. (1958), 41, 1806] nebo se mohou připravit analogicky k postupům popsaným pro známé sloučeniny, například z 4,6-dichlor-5-kyanopyrimidinu [Monatshefte Chemie (1965), 96, 1573-1578] a methoxidu sodného v methanolu při nízké teplotě, výhodně mezi -20 °C a +20 °C. Tyto sloučeniny reagují s případně substituovanými sekundárními aminy III v přítomnosti báze, jako je triethylamin v rozpouštědlech, jako je N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aceton, methylethylketon nebo tetrahydrofuran při teplotě mezi 0 °C a 100 °C na terciární aminy I-3a; nicméně při zvýšené teplotě, výhodně 100 až 150 °C v přítomnosti uhličitanu draselného v rozpouštědlech, jako jsou N,N-dimethylformamid nebo N,N-methylpyrrolidon se tvoří terciární aminy 1-1, kde se současně methoxyskupina převádí na hydroxylovou skupinu.
Známé analogy II nesoucí karbonylovou funkci místo methoxylové části, například 2-amino-6-chlor-5-nitro-4(2H)• 4 • 444 · · 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · 444 « 44 444 44 4
4 444 4 4 4 4
44 444 44 44 44
- 20 -pyrimidinon [J. Chem. Soc. 1964, 4769-4774] reagují s případně substituovanými sekundárními aminy III výhodně při zvýšené teplotě, výhodně při 100 °C až 150 °C v přítomnosti uhličitanu draselného, triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu v rozpouštědlech, jako je
N,N-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon na adukty 1-1. Alkylace aduktů 1-1 za použití případně substituovaných alkylhalogenidů, tosylátů, mesylátů nebo trifluormethansulfonátů v rozpouštědlech, jako je ethanol, methanol, dichlormethan, chloroform, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aceton, methylethylketon nebo tetrahydrofuran v přítomnosti báze, jako jsou uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný, draselný nebo česný, terciárních aminů, jako jsou triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, hydridů alkalických kovů, jako je hydríd sodný nebo hydríd draselný nebo katalyzátorů fázového přenosu, jako je benzyltrimethylamoniumchlorid v přítomnosti pevného nebo koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného poskytuje různé směsi N- a/nebo O-alkylovaných produktů 1-2 a 1-3. Produkty 1-2 a 1-3 mohou obsahovat v Nnebo O-alkylových funkcích funkční skupiny v chráněné formě, které umožňují po odstranění ochranných funkcí další strukturní modifikace.
Zavedení substituentu R4 rovného OH nebo NH2 do pyrimidinolů 1-1 (schéma I) se může provést za použití vhodných přenášečů kyslíku nebo dusíku. Chloramin nebo vhodně stabilnější mesitylensulfonylhydroxylamin [Synthesis 1972, 140] jsou vhodná činidla pro zavedení skupiny NH. Oba se používají v rozpouštědlech, jako jsou ethery jako je tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan nebo v
Ν,Ν-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu v přítomnosti báze, jako je hydríd sodný nebo uhličitan draselný při teplotě mezi teplotou místnosti a 60 °C. Konverze pyrimidinolů 1-1 na jejich O-silylované analogy zpracováním s vhodnými silylačními činidly jako je hexamethyldisilazan a • · ·
- 21 ·· ·· • · · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· · trimethylchlorsilan následovaná zpracováním s oxodiperoxymolybdenovym (pyridin) (HMPA) komplexem [J. Org. Chem. 43 (1978) , 188-196] v rozpouštědlech, jako je dichlormethan nebo chloroform při teplotách mezi teplotou místnosti a 60 °C poskytuje pyrimidinony 1-2 s R4 rovném OH. Sloučeniny 1-2 s R4 rovném OH mohou potom být derivátizovány známými způsoby, jako je alkylace vhodným alkylátem, tosylátem nebo triflátem v přítomnosti báze, jako jsou uhličitan draselný nebo hydrid sodný v rozpouštědlech, jako jsou tetrahydrofuran, acetonitril, N,N-dimethylformamid při teplotách mezi teplotou místnosti a 100 °C. Sloučeniny 1-2 s R4 rovném NH2 jsou výhodně konvertovány na mono Boc derivát (příprava di-Boc derivátu s di-terc.butylkarbonátem, 4-dimethylaminopyridinem v dichlormethanu při teplotě místnosti následovaná odstraněním jedné Boc skupiny mícháním v dichlormethanu v přítomnosti silikagelu) a potom se provede alkylace za podmínek podobných podmínkám popsaným pro sloučeniny 1-2 s R4 rovném OH. Boc skupina se může snadno odstranit známými způsoby.
Bis(methylthio)akryláty IX reagují s případně substituovanými sekundárními aminy III v přítomnosti báze, jako jsou uhličitan draselný a/nebo triethylamin v rozpouštědlech, jak jsou methanol, aceton nebo methylethylketon při teplotě mezi teplotou místnosti a 100 °C, za vzniku Z-izomeru, směsi E a Z izomerů nebo E izomeru (schéma II). Adukty IV mohou reagovat s amidiny, deriváty močoviny nebo thiomočoviny v přítomnosti
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu v N,N-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotě mezi 70 °C a 140 °C nebo v přítomnosti ethylátu sodného v ethanolu, výhodně při zpětném toku, za vzniku pirimidinolů I-la nebo pyrimidinonů I-2a. Pyrimidinoly I-la mohou být potom alkylovány jak je popsáno v sekvenci 1-1 -> 1-2 a 1-3 ve schématu I. Jestliže se zavádí allylová část jako R4, potom může také plnit ochrannou funkci. To umožňuje modifikaci na ostatních částech molekul, například v R3 a pozdější odstranění N-allylové funkce lithiumborohydridem v přítomnosti octanu palladnatého a trifenylfosfinu v inertním rozpouštědle, jako jsou tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan při teplotě mezi teplotou místnosti a 60 °C. Alternativně, adukty IV mohou
O reagovat se substituovanými amidinovými deriváty Va, kde R a R4 jsou případně spojeny za vzniku 5, 6 nebo 7-členného kruhu buď v přítomnosti 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu v N,N-dimethylformamidu nebo dimethylsulf oxidu při teplotách mezi 70 °C a 140 °C nebo v přítomnosti ethylátu sodného v ethanolu, výhodně při zpětném toku za vzniku pyrimidinonů I-2a.
Selektivní monosubstituce dichlorpyrimidinů X (schéma III) s případně substituovanými sekundárními aminy se může provést v rozpouštědlech, jako jsou N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid v přítomnosti báze, jako je triethylamin při teplotách mezi -10 °C a teplotou místnosti za vzniku monochlorpyrimidinů VI. Zbývající atom chloru ve sloučeninách VI může být potom nahrazen i) alkoxylovými funkcemi zpracováním s alkoholáty v odpovídajícím alkoholu jako rozpouštědle nebo v inertním rozpouštědle jako jsou tetrahydrofuran, N,N-dimethylformaid nebo dimethylsulfoxid při teplotách mezi teplotou místnosti a 100 °C,· ii) aminovými funkcemi zpracováním s aminem v inertním rozpouštědle, jako jsou tetrahydrofuran, N,N-dimethylformaid nebo dimethylsulfoxid při teplotách mezi teplotou místnosti a 100 °C; nebo thiofunkcemi zpracováním s thiolem v přítomnosti báze, jako jsou triethylamin nebo hydrid sodný v alkoholu,
N, N-dimethylf ormamidu nebo dimethyl sulf oxidu při teplotách mezi teplotou místnosti a 100 °C. Nahrazení chlorové skupiny hydroxylovou funkcí s provádí ve dvou stupních: nejprve se zavede 4-methoxybenzyloxylová funkce reakcí VI s odpovídajícím alkoholátem jak je popsáno shora a potom následuje zpracování s methanolickým chlorovodíkem při teplotách mezi 0 °C a 50 °C.
99
9 9 9
9 9 · • · · 9 ·♦ ·· · ·· • * · 9 ·9 9
9 9 9 9 9 • · 999 · 9 9
9 9 9 9
9 9 99 9 9 9
99 □ ,
Sloučeniny obecného vzorce X (schéma III) , kde R je methylthio a R2 je kyano [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(3), 445] nebo R je nitro [Aust. J. Chem. (1990, 43(1) 55] jsou známé. Selektivní monosubstituce s případně substituovanými sekundárními aminy obecného vzorce III poskytuje sloučeniny VI a potom může být provedena substituce zbývajícího atomu chloru jak je popsáno shora za získání sloučenin obecného vzorce 1-4. Po konverzi 2-methylthioderivátů, dříve vhodně substituovaných v 6-poloze pyrimidinů na 2-methylsulfonylové deriváty podle známých oxidačních způsobů se mohou získat odpovídající Ο-, N- nebo S-substituované pyrimidinové deriváty zpracováním s alkoholáty, aminy nebo thioláty v tetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxyethanu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou okolo 150 °C.
v . 9 1 .
Sloučeniny obecného vzorce 1-4, kde R je kyano, R je methylthio a R3 je aminoskupina se mohou také připravit reakcí 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitrilu připraveném analogickým způsobem jako v případě 4-chlorderivátu jak je popsáno v J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1974, 9, 350 s případně substituovanými sekundárními aminy obecného vzorce III. Dále, sloučeniny obecného vzorce 1-4, kde R2 je kyano, R1 je alkylthio se mohou připravit vycházeje ze sloučenin obecného vzorce VI, kde R3 je methylthio, přeměnou na 2-methylsulfonylové deriváty podle známých oxidačních způsobů a následně zpracováním s alkoholáty, aminy a thioláty v tetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxyethanu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou okolo 150 °C. Poté substitucí zbývajícího atomu chloru alkylthioláty v tetrahydrofuranu,
1,2-dimethoxyethanu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou okolo 150 °C se získají 0-, N- nebo S-substituované
6-alkylthiopirimidinové deriváty.
• φ φφ • φ · φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφ φφ φ · φ φ φ φ φ φ • φ
- 24 ·· • φ φ φ φ φ
Alfa aminosubstituované nitro nebo kyanobenzenové sloučeniny 1-5 (schéma IV) se připraví z odpovídajících benzenových derivátů VII kde R11 je fluor, chlor, brom nebo trifluormethansulfonyloxylová funkce zpracováním se sekundárními aminy III při teplotách výhodně mezi teplotou místnosti a 100 °C v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo triethylamin v rozpouštědle, jako methanol, ethanol, acetonitril, tetrahydrofuran, aceton, methylethylketon, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. kyano nebo nitropyridony XIII. Kyano nebo nitropyridony XIII jsou známé nebo se mohou připravit z nenasycených ketonů XI (schéma V) nesoucích odštěpující se skupinu R111 nebo RIV která je ONa nebo S-alkylová funkce společně s druhou funkčností R111 nebo RIV která je vodík nebo alkoxylová funkce. Takové nenasycené ketony XI mohou být kondenzovány s kyano nebo nitroacetamidem buď ve směsném katalyzátoru kyseliny a báze za použití směsi báze jako je piperidin nebo pyrrolidin s kyselinou octovou nebo kyselinou mravenčí v rozpouštědlech, jako je voda, ethanol a tetrahydrofuran nebo v přítomnosti báze jako je hydrid sodný nebo alkoholát sodný nebo draselný v rozpouštědlech, jako je ethanol, methanol, terč.butanol, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotách mezi teplotou místnosti a 120 °C za získání pyridonů XIII kde R111 je vodík nebo alkoxylová funkce. R111 rovno alkoxy ve sloučeninách XIII se může případně převést na R111 rovno OH známými způsoby, jako je použití bromidu boritého v dichlormethanu. Přeměna pyridonů XIII na pyridiny Vlila nesoucí chlorovou skupinu RVI a případně druhou chlorovou skupinu Rv se může provést známými způsoby, jako je použití čistého chloridu fosforečného, směsí chloridu fosforečného a oxychloridu fosforečného s nebo bez dalších bází a rozpouštědel, jako je ethyldiisopropylamin a acetonitril při teplotách mezi 80 °C a 140 °C. Alternativně se pyridiny Vlila nesoucí dvě trifluormethansulfonyloxylová skupiny Rv a RVI [je známé pro • · · • · · • ··· ·· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • · ··
R2 = N02: US 5352784 A (1994)] mohou připravit z pyridonů XIII (R111 rovno OH) a anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a báze jako je triethylamin v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan při teplotě mezi -40 °C a 60 °C. Sloučeniny Vlila se dvěma identickými odštěpujícími se skupinami Rv a RVI znamenající chlor nebo trifluormethansulfonyloxylovou skupinu reagují s nukleofily jako jsou primární alkoholáty v rozpouštědlech jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid, voda (pH 8 až 14), v přítomnosti s vodou se misitelným rozpouštědlem jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid, výhodně při teplotě místnosti, nejprve substitucí Rv alkoxy, hydroxy nebo aminosubstituentem R1 za vzniku sloučenin VlIIb. Sloučeniny
VT V V · ' '
VlIIb s pouze R odštěpující se skupinou mohou potom reagovat se sekundárními aminy při teplotách výhodně mezi teplotou místnosti a 100 °C v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný nebo triethylamin v rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, acetonitril, tetrahydrofuran, aceton, methylethylketon, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid za vzniku derivátů 1-6.
Schéma VI
XVII
XVIII φφ φφ φ φ φ φ φ · φ ♦ « φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ • φ φφ φφ φφφ ·»
Schéma VII
Schéma VIII
Benzazepiny III-1 s různými substitučními rysy v benzenové části, případně nesoucí další alkylové substituenty v azepinovém kruhu (například 1,1,5,5-tetramethyl-3,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin [Ger. Offen., DE 1921861 691120; CAS 72:31646]) jsou známé [viz například J. Heterocycl.
Chem. (1971), 8(5), 779-83]. Alternativně se mohou připravit • Φ ·· • · · · · • φ * · • φ φφφ φ • φ · • ΦΦΦ φ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ · φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ jak je uvedeno ve schématu VI [srovnej J. Med. Chem. (1984)
27, 918-921 popisující podobné reakční sekvence]:
Transformaci případně substituovaných anhydridů kyseliny ftalové XIV na odpovídající dimethylethery za použití kyseliny sírové v methanolu při zpětném toku, následuje redukce diesteru s lithiumaluminiumhydridem v etheru nebo tetrahydrofuranu při teplotách mezi teplotou místnosti a 60 °C a přeměna takto vzniklých diolů XVI za použití thionylchloridu v rozpouštědle jako je dichlormethan v přítomnosti báze jako je pyridin při teplotách mezi teplotou místnosti a 60 °C za vzniku dichloridů XVII. Další přeměna dichloridů XVII na dinitrily XVIII se může provést za použití kyanidu sodného nebo draselného v rozpouštědlech jako je dimethylsulfoxid nebo N,N-dimethylformamid mezi teplotou místnosti a 80 °C. Reduktivní krystalizace dinitrilů XVIII na benzazepiny III-l se může potom provést Raney niklem ve směsi koncentrovaného vodného amoniaku a ethanolu při teplotách okolo 100 °C jak je popsáno v J. Heterocycl. Chem. (1971), 779-83 .
Benzazepiny III-2 a III-3 nesoucí keto respektive hydroxylovou funkci v benzylové poloze azepinového kruhu se mohou připravit analogicky podle postupu popsaném pro thieno[2,3-d]azepiny [J. Heterocyclic Chemistry 22, 1011 (1985)] (schéma VII); prekurzory chloridů kyselin XIX nesoucí výhodně tosyloxylovou chránící skupinu v sekundární dusíkaté funkci se cyklizují v inertním rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan, dichlormethan nebo nitrobenzen v přítomnosti katalyzátoru na bázi Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý, chlorid ciničitý nebo chlorid fosforečný při teplotách mezi -40 °C a 80 °C za získání chráněných ketonů XX. Ketobenzazepiny III-3 se potom připraví štěpením N-tosylové funkce kyselinou bromovodíkovou v přítomnosti zachycovače, jako je fenol v rozpouštědle, jako je ethylacetát při teplotě místnosti, zatímco hydroxybenzazepiny III-2 mohou být získány současnou redukcí ketonové funkce
- 28 φφφ φ» φφ φφ • φ φφφφ • · o · φ · « φφφ · · · φ φ φφφφ φφ φφ φφ a odstraněním N-tosylové chránící funkce zpracováním s bis (me thoxye thoxy) aluminiumhydridem sodným v toluenu při zpětném toku.
Značený amin, jako 1,1,2-trinitro-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin III-4 použitelný jako prekurzor pro přípravu značených sloučenin I podle syntézního schématu I-V se může připravit jak je uvedeno ve schématu VIII. l-(5-Brom-1,2-dihydrobenzo [d]azepin-3-yl)ethanon XXII se může připravit reakcí 1-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)ethanonu XXI [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] s N-bromsukcinimidem v chloridu uhličitém v přítomnosti radikálového iniciátoru, jako je dibenzoylperoxid nebo 1,11-azobis-(cyklohexankarbonitril) výhodně při zpětném toku. Hydrogenací 1-(5-brom-l,2-dihydrobenzo[d]azepin-3-yl)ethanonu XXII s plynným tritiem za použití palladiového nebo platinového katalyzátoru v rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol nebo ether jako tetrahydrofuran, výhodně v přítomnosti báze jako je triethylamin poskytuje 1-(1,1,2-tritritio-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)ethanon XXIII, který se může přeměnit koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou na 1-(1,1,2-tritio-l,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)ethanon III-4.
Farmaceuticky přijatelné soli se můžou snadno připravit známými způsoby, přičemž se bere v úvahu povaha sloučeniny, která se má převést na sůl. Anorganické nebo organické kyseliny, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečné nebo kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a pod. jsou vhodné pro tvorbu farmaceuticky přijatelných solí bázických sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny, které Obsahují alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin, φφ φφ ·· φφ φ φφ φφφφ φφ φ φ φφφφ φφφ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φφ φφ φφφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ «φ φφ například sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku nebo podobně, bázické aminy nebo bázické aminokyseliny jsou vhodné pro tvorbu farmaceuticky přijatelných kyselých sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou, jak bylo uvedeno shora, antagonisty metabotropních glutamátových receptorů a mohou se použít pro léčbu nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob, jako je epilepsie, mrtvice, chronická a akutní bolest, psychóza, schizofrénie, Alzheimrova nemoc, choroby poznání a paměti. Další léčitelné indikace v tomto spojení jsou zaměřeny na omezenou funkci mozku způsobenou bypassovou operací nebo transplantáty, omezenou dodávkou krve do mozku, poranění páteře, poranění hlavy, hypoxii způsobenou těhotenstvím, srdeční zástavu a hypoglykemii. Další léčitelné indikace jsou Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza (ALS), demencie způsobená AIDS, poranění očí, retinopatie, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léčivy a rovněž stavy, které vedou k funkcím způsobeným deficetem glutamátu, jako jsou svalové spasmy, konvulze, migréna, urinární inkontinence, závislost na nikotinu, závislost na opiátech, úzkost, zvracení, diskineze a deprese.
Sloučeniny podle vynálezu jsou skupinou I antagonistů mGluR:
a) funkční zkouška pro charakterizaci antagonistických vlastností mGluR 1 cDNA kódující krysí receptor mGluRl získaná od prof.
S. Nakanishi (Kyoto, Japonsko) se přechodně transfektuje do buněk HEK-EBNA za použití postupu, který popsal Schlaeger a kol., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proč. ESACT Meet., 151*1 (1998), 105-112 a 117-120. Měření [Ca2+]i se provede na • · · · · ·
mGluRla transfektovaných buňkách HEK-EBNA po inkubaci buněk s Fluo-3 AM (0,5 μΜ finální koncentrace) po dobu 1 hodiny při teplotě 37 °C a následným čtyřnásobným promytím se zkušebním pufrem DMEM doplněným Hankovou solí a 20 mM HEPES. [Ca2+] i měření se provede za použití fluorometrického zobrazovacího čtecího zařízení (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). K hodnocení síly antagonistů se použije 10 μΜ glutamátu jako agonistu.
Zvýšení koncentrací antagonistů bylo aplikováno v buňkách 5 minut před aplikací agonistu. Inhibiční křivky pro antagonisty byly proloženy se čtyřparametrovóu logickou rovnicí poskytujíce IC5q a Hillův koeficient za použití interativní nelineární křivky za použití software Origin (Microcal Software lne., Northampton, MA, USA.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají IC50 v rozsahu 0,001-1,00 μΜ (F-IC5Q)
b) vazebná zkouška pro charakterizaci antagonistických vlastnosti mGluRl
Vazebná zkouška s tritiovaným l-ethyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,1,2-tritritio-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilem: buňky HEK 293 se přechodně transfektují s krysím receptorem mGluRl. Buňky se seberou a třikrát se promyjí PBS. Buňky se zmrazí na -80 °C.
Z buněk HEK 293 transfektovaných krysím receptorem mGluRl se připraví membrány a ty se použijí ke zkoušce vazby za použití 10 μ$ proteinu na zkoušku po opětné suspenzi ve vazebném pufru HEPES NaOH 20 mM, pH = 7,4. 1-Ethyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,1,2-tritritio-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyridin-5-karbonitril (S.A 33,4 Ci/mmol) se použije v 3 nM koncentraci. Inkubace se provede různými koncentracemi potenciálních inhibitorů po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, inkubát se potom filtruje na skleněném vláknitém
filtru GF/B preinkubovaném 1 hodinu v PEI 0,1% a promytém třikrát s 1 ml chladného vazebného pufru. Radioaktivita zůstávající na jednotkovém filtru 96 se počítá za použití čítače Topcount β. Po korekci na nespecifikované vazby se data normalizují a hodnota IC50 se počítá za použití čtyřparametrové logické rovnice, která poskytuje inhibiční křivku.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají IC5Q v rozsahu 0,001-1,00 μΜ (B-IC50) .
V tabulce uvedené dále jsou uvedená některá specifická data výhodných sloučenin:
Příklad F-IC50 (μΜ) b-ic50
220 0,038 0,002
30 0,009 0,003
190 0,20 0,007
154 0,21 0,01
78 0,026 0,011
249 0,023 0,011
25 0,05 0,015
11 0,008 0,018
214 0,12 0,020
132 0,014 0,080
174 0,97 0,088
17 0,088 0,33
126 0,10 0,72
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou použít jako léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky mohou být podávány orálně ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Nicméně, podání může být
rovněž prováděno rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být zpracovány pro přípravu farmaceutických prostředků s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči. Laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli se mohou použít například jako nosiče pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle. Vhodné nosiče pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly a podobně; v závislosti na povaze aktivní substance nejsou obvykle používány žádné nosiče v případě měkkých želatinových kapslích. Vhodné nosiče pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobně. Pro vodné injekční roztoky ve vodě rozpustných solí sloučenin obecného vzorce I se mohou použit adjuvanty, jako jsou alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje a podobně, ale tato pravidla nejsou nezbytná.
Vhodné nosiče pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly a podobně.
Dále, farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují konzervační činidla, solubilizéry, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromáty, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla nebo ántioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky účinné substance.
Jak bylo uvedeno dříve, léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a terapeuticky inertní excipient jsou rovněž předmětem předkládaného vynálezu. Předmětem vynálezu je také postup • · • ·
• · přípravy takových léčiv, který zahrnuje převedení jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, je-li to žádoucí, jedné nebo více terapeuticky účinných substancí do galenické dávkové formy společně s jedním nebo více inertními nosiči.
Dávka závisí na řadě omezení, nicméně bude stanovena na základě individuálních požadavků v každém zvláštním případě. Obecně, účinná dávka pro orální nebo parenterální podání je mezi 0,01 až 20 mg/kg/den, přičemž výhodná dávka pro všechny popsané indikace je 0,1 až 10 mg/kg/den. Denní dávka pro dospělé o hmotnosti 70 kg leží podle toho mezi 0,7 až 1400 mg/den, výhodně mezi 7 a 700 mg/den.
Konečně, jak bylo uvedeno shora, předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv, zejména pro regulaci nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob shora uvedeného druhu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) pyridin-4-ol
Suspenze 2,0 g (9,8 mmol) 2-methyl-4-methoxy-5-nitro-6-chlorpyrimidinu [Helv. (1958), 41, 1806], 1,98 g (10,8 mmol) hydrochloridu 2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepinu [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] a 4,08 g (29,5 mmol) uhličitanu draselného v 40 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při 120 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom nechá ochladit na teplotu místnosti, vlije se do 150 ml směsi led/voda a extrahuje se třikrát s 200 ml dichlormethanu.
Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší še ve vysokém vakuu. Krystalizací ze směsi ethylacetát/methanol se získá 1,95 g (6,5 mmol) 66,1 %, 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyridin-4-olu jako žlutá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 301.
Příklad 2
3-Ethyl-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Z 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-olu a jodethanu, uhličitanu draselného v Ν,Ν-dimethylformamidu (teplota místnosti) se získá žlutá pevná látka; teplota tání 145 až 147 °C; MS: [M+H]+ = 329; viz příklad 3.
Příklad 3
3-(6-Ethoxy-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin
Suspenze 0,30 g (1,0 mmol) 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) pyrimidin-4-olu (příklad 1), 0,24 g (1,5 mmol) ethyljodidu a 0,28 g (2,0 mmol) uhličitanu draselného v 10,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom vlije do 50 ml směsi led/voda a extrahuje se třikrát se 100 ml dichlormethanu.
Spojené organické fáze se promyjí dvakrát s 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi 9:1 až 1:1 objem./objem hexanu a ethylacetátu jako eluentu a získá se 0,245 g (0,746 mmol), 74,6 %, 3-ethyl-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-onu jako žlutá pevná látka; teplota tání 145 až 147 °C; MS:
[M+H] + = 329; a 0,070 g (0,213 mmol), 21,3 %, 3-{6-ethoxy-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepinu jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 329.
Příklad 4
3-(6-Methoxy-2-methyl-5-nitro-pyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benz[d]azepin
Roztok 0,204 g (1,0 mmol) 2-methyl-4-methoxy-5-nitro-6-chlorpyrimidinu [Helv. (1958), 41, 1806], 0,20 g (1,1 mmol) hydrochloridu 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinu [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] a 0,30 g (3,0 mmol) triethylaminu v 10 ml N, N-dimethylf ormamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 60 hodin. Reakční směs se potom vlije do 50 ml směsi led/voda a extrahuje se třikrát s 60 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Krystalizací ze směsi dichlormethan/hexan se získá 0,28 g (0,9 mmol) 90%
3-(6-methoxy-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinu jako žlutá pevná látka; teplota tání 123 až 128 °C.
Příklad 5
2,3-Dimethyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3 -yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol zpracuje s methyljodidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 2,3-dimethyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on jako žlutá pěna; MS: [M+H]+ =
315 .
« · • t · · • · · · • · · · • · · · • · ··
Přiklad 6
3-Butyl-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Z 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-olu a 1-jodbutanu, uhličitanu draselného v DMF (teplota místnosti) se získá žlutá pevná látka,· teplota tání 158 až 161 °C; MS: [M+H]+ = 357; viz příklad 7.
Příklad 7
3-(6-Butoxy)-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol zpracuje s 1-jodbutanem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 3-butyl-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl) -3H-pyrimidin-4-on jako žlutá pevná látka; teplota tání 158 až 161 °C; MS: [M+H]+ = 357 a 3-(6-butoxy-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin jako žlutý olej; MS: [M+H] = 357.
Příklad 8
3-Isobutyl-2-methyl-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) pyrimidin-4-ol zpracuje s 1-jod-2-methylpropanonem v N, N-dimethylf ormamidu při teplotě 80 °C v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 3-isobutyl-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on jako světle hnědý • · ·
- 37 • · * 9
9 9 9 · 9 99 • · · • 9 99 olej; MS: [M+H]+ = 357.
Příklad 9
3-Isopropyl-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol zpracuje s 2-jodpropanonem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 3-isopropyl-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 343.
Příklad 10
3-(2-Fluorethyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl- 5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol zpracuje s l-brom-2-fluorethanem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při 50 °C a získá se 3 -(2-fluorethyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on jako žlutý olej; MS:
[M+H] + = 347 .
Příklad 11
2-Methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -3-(2,2,2-trifluorethyl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol zpracuje s 2,2,2-trifluorethyljodidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného
0 0
0··
·
0
Φ
0
0· při 80 °C a získá se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-3H-pyrimidin-4-on jako světle hnědý olej; MS: [M+H] + = 383.
Příklad 12
2-Methyl-5-nitro-3-propyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol zpracuje s 1-chlorpropanem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při 50 °C a získá se 2-methyl-5-nitro-3-propyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -3H-pyrimidin-4-on jako žlutá pevná látka; teplota tání 164 až 170 °C; MS: [M+H]+ = 343.
Příklad 13
2-Amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
a) Roztok 2,13 g (9,80 mmol) ethyl 2-kyano-3,3-bis(methylthio)akrylátu a 1,80 g (9,80 mmol) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinhydrochloridu [J. Hetercycl. Chem. (1971),
8(5), 779-83], 1,19 g (11,8 mmol) triethylaminu a 0,5 g (3,6 mmol) uhličitanu draselného v 15 ml ethanolu se zahřívá při zpětném toku 8 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a etheru 97:3 (objem/objem.) jako eluentu. Tak se získá 2,0 g (6,3 mmol), 64 %, ethylesteru E a/nebo Z 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny jako nažloutlá pevná látka; teplota tání 89 až 83 °C; MS: [M]+ = 316.
b) Roztok 0,253 g (0,80 mmol) ethylesteru E a/nebo Z 2-kyano- 39 ·« • 4 4 4
4 4 4
4 444 4
4 4
44 • 4
4 4 4
4 4 4
44
-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny, 0,199 g (1,60 mmol) guanidinnitrátu a 0,376 g (2,40 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu v 1,0 ml N,N-dimethylformamidu se zahřívá při 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se vlije do 10 ml směsi ledu a vody, okyselí se 1 N chlorovodíkem a sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a poté etherem. Tak se získá 0,180 g (0,64 mmol), 80 %, 2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M]+ = 281.
Příklad 14
2,4-Dioxo-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitrii
Roztok 0,158 g (0,50 mmol) ethylesteru E a/nebo Z 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13a], 0,142 g (0,50 mmol) sulfátu S-methylthiomočoviny a 0,228 g (1,50 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu v 1,0 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při teplotě 100 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom vlije do 50 ml směsi ledu a vody, filtruje se, filtrát se okyselí 1 N chlorovodíkem a opět se filtruje. Spojené zbytky se chromatografuji na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu 2:1 (objem/objem) jako eluentu. Tak se získá 0,063 g (0,192 mmol), 38 %, ethylesteru Z a/nebo E 2-kyano-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepín-3-yl)-3-ureidoakrylové kyseliny jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 183 až 186 °C; MS: [M]+ = 328; a 0,0087 g (0,031 mmol), 6,1 %, 2,4dioxo-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitrilu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 283.
Příklad 15 ··
♦ · · 0 · · 0 0 · • · · 0 · · • · · · · β-Οχο-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
0,070 g (3,0 mmol) sodíku se rozpustí v 8,0 ml ethanolu a potom se přidá 0,316 g (1,0 mmol) ethylesteru E a/nebo Z 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a] a 0,164 g (2,0 mmol) formamidihydrochloridu a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se zbytek zpracuje s 30 ml směsi ledu a vody a poté 1 N chlorovodíkem a extrahuje se třikrát 50 ml směsi dichlormethanu a methanolu 95:5 (objem./objem). Spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a opět se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu 98:2 (objem./objem.) jako eluentu. Tak se získá 0,144 g (0,054 mmol), 54 %, 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M] + = 266.
Příklad 16
4-Oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitrii
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 15 se ethylester E a/nebo Z 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a)] a thiomočovina rozpustí za zahřívání při zpětném toku v ethanolu v přítomnosti ethylátu sodného a získá se 4-oxo-6 - (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitrii jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M]+ = 299.
Příklad 17
2-Methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)41
-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Roztok 0,158 g (0,50 mmol) ethylesteru E a/nebo Z 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a], 0,0975 g (1,0 mmol) acetamidinhydrochloridu a 0,235 g (1,5 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0] undec-7-enu v 1,0 ml N,N-dimethylformamidu míchá při 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom vlije do 30 ml směsi ledu vody a okyselí se 1 N chlorovodíkem. Vzniklý zbytek se filtruje a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu 95:5 (objem./objem.) jako eluentu.
Tak se získá 0,0965 g (0,34 mmol), 69 %, 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M]+ = 281.
Příklad 18
2-Cyklopropyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 15 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a)] zpracuje s hydrochloridem cyklopropylkarbamidinu v ethanolu v přítomnosti ethylátu sodného při zpětném toku a získá se 2-cyklopropyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M]+ = 307.
Příklad 19
2-[5-Kyano-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetamid
Analogickým postupem jak je-popsáno v příkladu 17 se ethylester • Φ ·· φ φ φ · φ φ · · φ φ φ φ · φ φ φ φ φφ Φ· • Φ ·· φφφ φφ φ φ φ • · · • φφφ φ φ φ φ ·
Z a/nebo Ε 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a)] zpracuje s hydrochloridem malonamidinu al,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v N,N-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 2-[5-kyano-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetamid jako světle žlutá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M]+ = 324 .
Příklad 20
6-Oxo-2-fenylsulfanylmethyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a] zpracuje s hydrochloridem 2-(fenylthio)acetamidu a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v N,N-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 6-oxo-2-fenylsulfanylmethyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 189 až 94 °C; MS: [M+H ]+ = 389.
Příklad 21
2-Dimethylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) akrylové kyseliny [příklad 13 a)] zpracuje s 1,1-dimethylguanidinsulfátem a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v N,N-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 2-dimethylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5·· ·· • · · · • · · * • · · · • · · · ·· ·· • · · · · · ·· »· ·»· ··
- 43 -karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H ]+ = 310.
Příklad 22
2-[2-(1,3-Dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5 -tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a)] zpracuje s hydrochloridem 3-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)propionamidinu [PCT WO 9503305 Al 950202; CA 123: 256545] a a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v N,N-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 2-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H ]+ = 440.
Příklad 23
6-Oxo-2-propyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 17 se etylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3 -(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a)] zpracuje s hydrochloridem butyramidinu a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v N,N-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 6-oxo-2-propyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 191 až 193 °C; MS: [M+H ]+ = 309.
Příklad 24
999 9
9
999 ·» *· • · 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
2-(2-Hydroxyethyl-6-οχο-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a)] zpracuje s hydrochloridem 3-hydroxypropionamidinu (1:1) [Tetrahedron Lett. (1990), 31 (14), 1969-72] a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v N,N-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 2 -(2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako světle žlutá pevná látka; teplota tání 183,5 až 188 °C; MS: [M+H ]+ = 311.
Příklad 25
2-Ethylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a)] a 1-ethylguanidinsulfát rozpustí v ethanolu za zahřívání při zpětném toku v přítomnosti ethylátu sodného a získá se 2-ethylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M ]+ = 310.
Příklad 26
1,2-Dimethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak,je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-OXO-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-1,6-dihydro-
• « • 9 • * · · · « • « · *
A · · · • Φ Φ· pyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s methyljodidem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 1,2-dimethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin -3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako oranžová pevná látka; teplota tání 155 až 158 °C; MS: [M]+ = 295.
Příklad 27
1- Ethyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, jodethanu, Ν,Ν-dimethylformamidu, uhličitanu draselného jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 154,5 až 158 °C; viz příklad 28.
Příklad 28
4-Ethoxy-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-OXO-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s methyljodidem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 4-ethoxy-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 106 až 109 °C; MS: [M+H]+ = 309; a l-ethyl-2-methyl-6-oxo-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 154,5 až 158 °C.
Příklad 29
2- Amino-4-ethoxy-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril ·· · · · * · · · ·· • · · · ···· · · · · • · · · · · · ···> • 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 999 9 9 9 9 9 9
Připraví se z 2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, jodethanu, N,N-dimethylformamidu, uhličitanu draselného jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 310; viz příklad 31.
Přiklad. 30
2-Amino-l-ethyl-6~oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, uhličitanu draselného, jodethanu, N,N-dimethylformamidu, jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 195 až 203 °C; MS: [M+H] + = 310; viz příklad 31.
Příklad 31 l-Ethyl-2-ethylamino-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-amino-6-OXO-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril [příklad 13 b) ] zpracuje s jodethanem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 2-amino-4-ethoxy-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 310; a 2-amino-1-ethyl-6-OXO-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 195 až 203 °C. MS: [M+H]+ = 310; a l-ethyl-2-ethylamino-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 338.
47.
Příklad 32
1-Cyklopropylmethyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, brommethylcyklopropanonu, uhličitanu draselného, Ν,Ν-dimethylformamidu, jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 157 až 161 °C; MS: [M+H]+ = 335; viz příklad 33.
Příklad 33
4-Cyklopropylmethoxy-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s brommethylcyklopropanem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 1-cyklopropylmethyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin- 5 -karbonitril jako bezbarvá pevná látka;
teplota tání 157 až 161 °C; MS: [M+H]+ = 335; a 4-cyklopropylmethoxy-2-methyl-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin -3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 119 až 122 °C; [M+H]+ = 335.
Příklad 34
1-Allyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-ΟΧΟ-4-(1,2,4, 5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s allybromidem • ·
v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se l-allyl-2-methyl-6-oxo-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 141 až 144 °C; MS: [M+H]+ = 321.
Příklad 35 l-Kyanomethyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, bromacetonitrilu, uhličitanu draselného, N,N-dimethylformamidu, jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 320; viz příklad 36.
Příklad 36
4-Kyanomethoxy-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-OXO-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s bromacetonitrilem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 1-kyanomethyl-2-methyl-6-oxo-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin- 5 -karbonitril jako bezbarvá pevná látka,· teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 320; a 4-kyanomethoxy-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; [M+H]+ = 320.
Příklad 37
1-(2-Dimethylaminoethyl)-2-methyl-6-oxo-(1,2,4,5-tetrahydro·· ·· ·· • · · · · · ♦ · · · · · • ·
benzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-OXO-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s hydrochloridem l-chlor-2-dimethylaminoethanu v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 1-(2-dimethylaminoethyl)-2-methyl-6-oxo-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3 -yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 134 až 139 °C; MS: [M+H]+ = 352.
Příklad 38 l-Ethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 6-oxo-4-(l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, jodethanu, uhličitanu draselného, N,N-dimethylformamidu, jako nažloutlá pevná látka; teplota tání 138 až 140 °C; MS: [M+H]+ = 295; viz příklad 39.
Příklad 39
4-Ethoxy-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrii
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 15) zpracuje s jodethanem v
N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se l-ethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrii jako nažloutlá pevná látka; teplota tání 138 až 140 °C; MS: [M+H]+ = 295; a 4 -ethoxy-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ • · • · • · · · · · · · · · · · ·
- 50 = 295.
Příklad 40 l-Isopropyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 15) zpracuje s 2-jodpropanem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se l-isopropyl-6-oxo-4-(l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin -3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 152 až 154 °C; MS: [M+H] + = 309.
Příklad 41
1-(2-Hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 15) zpracuje s 2-bromethanolem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 1-(2-hydroxyethyl)-6-OXO-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako světle růžová pevná látka; teplota tání 167 až 171 °C; MS:
[M+H]+ = 311.
Příklad 42
Methylester [5-kyano-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]octové kyseliny
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-
·· ·· ·· • · e * · a ♦ · · · · · • · · · · · · · · 9 9 9
9 9 9 9 9
-5-karbonitril (příklad 15) zpracuje s methylbromacetátem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se methylester [5-kyano-6-oxo-4-(l,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -6H-pyrimidin-l-yl] octové kyseliny jako světle žlutá pevná látka; teplota tání 156 až 160 °C; MS: [M+H]+ = 339.
Příklad 43
1-Methyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrii
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin -5-karbonitril (příklad 15) zpracuje s methyljodidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 1-methyl)-6-OXO-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 197 až 203 °C; MS:
[M+H]+ = 281.
Příklad 44
2-Amino-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu l se 2-amino-6-chlor-5-nitropyrimidin-4-ol [J. Chem. Soc. 1964,
4769-4774] zpracuje s hydrochloridem 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinu [J. Heterocycl. Chém. (1971), 8(5), 779-83] ve směsi Ν,Ν-dimethylformamid/uhličitan draselný při 140 °C a získá se 2-amino-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyimidin-4-on jako žlutá pevná látka,· teplota tání 275 °C (rozklad).
Příklad 45
ΦΦ φφ • ΦΦΦ φ • · · · • φ φφφφ • · · · · φ • · · · φ · • · φφφφ • φ φ · φ · · φ φ φφ
Ν-[5-Nitro-6-οχο-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetamid
Roztok 0,30 g (1,0 mmol) 2-amino-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-onu (příklad 44) v 1,0 ml anhydridu kyseliny octové a 1,0 ml pyridinu se míchá 2 hodiny při 60 °C. Reakční směs se potom vlije do 25 ml směsi ledu a vody a okyselí se 1 N roztokem chlorovodíku. Vzniklý zbytek se filtruje a promyje se vodou a etherem. Tak se získá 0,302 g (0,88 mmol), 88 %, N-[5-nitro-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetamidu jako žlutá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M]+ = 344.
Příklad 46
3-(6-Methoxy-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzo[d]azepin
a) Roztok 0,396 g (2,0 mmol) hydrochloridu 4,6-dichlor-5-nitropyrimidinu a 0,367 g (2,0 mmol) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepinu [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] v 30 ml N,N-dimethylformamidu se zpracuje opatrně při 0 °C až 5 0 C s 0,70 ml (5,0 mmol) triethylaminu a reakční směs se míchá při téže teplotě 2 hodiny. Směs se potom vlije do 50 ml směsi ledu a vody a extrahuje se třikrát 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát s 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný produkt se čistí chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu 99:1 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 0,54 g (1,78 mmol) 88,9 %, 3-(6-chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinu jako žlutá pevná látka; teplota tání 165 až 171 °C; MS:
[M+H]+ = 305.
• ··· · • ·· ·· ·· ·· · · ♦ * 9 · • · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
b) 0,305 g (1/0 mmol) 3-(6-chlor-5-nitropyrimidin-4~yl)-2,3,4,5 -tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepinu se suspenduje v 15 ml methanolu a zpracuje se s 0,93 ml (5 mmol) roztoku methylátu sodného v methanolu (30 %). Reakční směs se zahřívá na 60 °C po dobu 20 minut a míchá se při teplotě místnosti 4 hodiny a potom se filtruje. Získané krystaly se promyjí hexanem a suší se ve vysokém vakuu. Tak se získá 0,260 g (0,866 mmol) 86,6 %, 3-(6-methoxy-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepinu jako žlutá pevná látka; teplota tání 147 až 150 °C; MS: [M+H]+ = 301.
Příklad 47
5-Nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol
a) 0,183 g (1,3 mmol) 4-methoxybenzylalkoholu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a potom se přidá 0,048 g (1,1 mmol) disperze hydridu sodného (55% v minerálním oleji) a 0,305 g (1,0 mmol) 3 -(6-chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinu [příklad 46 (a)] rozpuštěného v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, vlije se do 50 ml směsi led/voda a extrahuje se třikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako eluentu a získá se 0,41 g (1,3 mmol), 100 %, 3-[6-(4-methoxybenzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepinu jako žlutá pevná látka; teplota tání 105 až 109 °C; MS:
[M+H]+ = 407.
b) 0,10 g (0,25 mmol) 3-[6-(4-methoxybenzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinu se rozpustí v 5,0 ml methanolu a zpracuje se s 0,63 ml 1,5 M roztoku chlorovodíku v methanolu a reakční směs se míchá při
4 44
4 4 4
4 4 ·
4 444 • ·* · ♦ * • 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 teplotě místnosti 2 hodiny. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí se hexanem a suší se ve vysokém vakuu a získá se 0,069 g (0,241 mmol), 98 %, 5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin -3-yl)pyrimidin-4-olu jako žlutá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M-H] = 285.
Příklad 48
5-Nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ylamin
0,305 g (1,0 mmol) 3 -(6-chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5tetrahydro-lH-benzo[d]azepinu [příklad 46 (a)] se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu a zpracuje se 0,22 ml 25% vodného roztoku amoniaku a směs se míchá při teplotě místnosti 60 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha a získaný surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu 98:2 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 0,219 g (0,768 mmol), 76,8 %, 5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ylaminu jako žlutá pevná látka; teplota tání >200 °C; [M+H] + = 286.
Příklad 49
Methyl-[5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 3-(6-chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin [příklad 46 (a)] zpracuje methylaminovým roztokem (40% v H^O) v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a získá se methyl-[5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amin jako žlutá pevná látka; teplota tání 144 až 146 °C; MS: [M+H]+ = 300.
Příklad 50 ·· ··
9 9 9 9
9 9 9
9 9 99 9
9 9
99 9 • ··
99
9 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9 9 · • · · 9 9
99
Cyklopropyl - [5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) pyrimidin-4-yl]amin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 3-(6-chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin [příklad 46 (a)] zpracuje cyklopropylaminem v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a získá se cyklopropyl-[5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amin jako světlá žlutá pevná látka; teplota táni 135 až 138 °C; MS: [M+H] + = 326.
Příklad 51
Methylester [5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ylsulfanyl]octové kyseliny
Analogickým způsobem jak je popsáno v přikladu 48 se 3-(6-chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin [příklad 46 (a)] zpracuje methylthioglykolátem a triethylaminem v methanolu při zpětném toku a získá se methylester [5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ylsulfanyl]octové kyseliny jako žlutá pevná látka,· teplota tání 113 až 115 °C; MS:
[M+H]+ = 375.
Příklad 52
6-Methyl-2- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) nikotinonitril
0,509 g (3,3 mmol) 2-chlor-3-kyano-6-methylpyridinu, 0,551 g (3,0 mmol) 2,3,4,5-tetrahyro-lH-benzo[d] azepinhydrochloridu [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] a 0,92 g (6,6 mmol) uhličitanu draselného se rozpustí v 3,0 ml acetonitrilu a zahřívá se při zpětném toku 16 hodin. Reakční směs se nechá ··. 'y·' . -.V-'·;:'.:,'. . ' • φ φφ • φ φ · φ φ φ · φ φ ··· φ • · φ • Φ φφ « · · φ · • ΦΦΦ· φ φ · · φ φ • φ φ · φ φφ φφ
- 56 ochladit na teplotu místnosti, vlije se do 30 ml směsi led/voda a extrahuje se třikrát s 50 ml dichlormethanu.
Spojené organické fáze se promyjí dvakrát s 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 4:1 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 0,724 g (2,75 mmol), 91,6 %, 6-methyl-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)nikotinonitrilu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 78,5 až 80,7 °C; MS [M]+ = 263.
Příklad 53
2-(1,2,4,5-Tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)benzonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 52 se
2-kyanofenylester trifluormethansulfonovéové kyseliny [J.
Org. Chem. (1992), 57(5), 1481-6] a 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinhydrochlorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5) 779-83] zpracují s uhličitanem draselným v acetonitrilu při zpětném toku a získá se 2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3yl)benzonitril jako nažloutlá pevná látka; teplota tání 68 až 74 °C; MS: [M]+ = 248.
Příklad 54
-(3-Nitropyridin-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d] azepin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 52 se 2-chlor-3-nitropyridin a 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinhydrochlorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] zpracují s uhličitanem draselným v acetonitrilu při zpětném toku a získá se 3-(3-nitropyridin-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin jako žlutá pevná látka; teplota tání 129 až 136 °C.
- 57 ·· ·« « ·· • 9 9 9 999 9
9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 • · · 9 9 9
99 999 99 • 9 9 • 9 9
9 9
9 9
Příklad 55
2-(1,2,4,5-Tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)nikotinonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 52 se chlornikotinonitril a 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinhydrochlorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] zpracují s uhličitanem draselným v acetonitrilu při zpětném toku a získá se 2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)nikotinonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 110 až
112,5 °C.; MS: [M]+ = 249.
Příklad 56
3-(2-Nitrofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 52 se
2-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny [J. Org. Chem. (1992), 57(5), 1481-6] a 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinhydrochlorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5),
779-83] zpracují s uhličitanem draselným v acetonitrilu při zpětném toku a získá se 3-(2-nitrofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin jako oranžový olej; MS: [M+H]+ = 269.
Příklad 57
3-Methyl-2,4-dioxo-6-(1,2,4,5-tetrahydrofuranbenzo[d] azepin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin- 3-yl) akrylové kyseliny [příklad 13 a] zpracuje s hemisulfátem O-methylthiomočoviny a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v Ν,Ν-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 3methyl-2,4-dioxo-6-(1,2,4,5-tetrahydrofuranbenzo[d]azepin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril jako světle ·« « • » « · ··
9 9 9 9 · 999 9 9
9 9 ·
99 99 • ··
99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 <
• · 9 9 9
99 žlutá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 297.
Příklad 58
3- (3,5-Dinitropyridin-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d] azepin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 se
2-chlor-3,5-dinitropyridin a 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d] azepinhydrochlorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5),
779-83] zpracuje v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti triethylaminu při teplotě místnosti a získá se 3-(3,5dinitropyridin-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin jako světle žlutá pevná látka; teplota tání 137 až 140 °C;
MS: [M+H]+ = 315.
Příklad 59 l-Methoxymethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Získá se z 6-OXO-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, chlormethyletheru, hydridu sodného, N,N-dimethylformaidu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 160 až 162,5 °C; MS: [M]+ = 310; viz příklad 60.
Příklad 60
4- Methoxy-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5 -karbonitril
0,085 g (0,320 mmol) 6-oxo-4-(l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 15) se rozpustí v 0,8 ml N,N-dimethylformaidu a zpracuje se s 0,023 g (0,5 mmol) disperze hydridu sodného (55% v minerálním • 44 ·· 4* • 4 4 4 4 • · · · • · 444 4
4 4
44
4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
44 oleji). Potom se přidá najednou 0,041 g (0,5 mmol) chlormethyletheru a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, vlije se do 30 ml směsi ledu a vody, okyselí se 1 N roztokem chlorovodíku a extrahuje se třikrát 30 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 30 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vakuu. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a etheru 9:1 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 0,043 g (0,138 mmol), 43 %, l-methoxymethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 160 až
162.5 °C; MS: [M]+ = 310; a 0,021 g (0,076 mmol), 24 %, 4-methoxy -6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 119 až
124.5 °C; [MS]+ = 280.
Příklad 61
6-Oxo-l-[3-(2-oxoazepan-l-yl)propyl]-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a] zpracuje s formamidinhydrochloridem a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v Ν,Ν-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin- 5 -karbonitril (příklad 15) a 6-oxo-l-[3-(2-oxoazepan-1-yl)propyl]-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 139 až 140 °C; MS: [M+H]+ = 420.
Příklad 62
6-(7,8-Dimethoxy-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-260
ΦΦ ·· • · · φ • · φ φ φ φ ΦΦΦ • φ φ φφ φφ φ φφ φφ φφ • ΦΦΦ φφφφ • φ φ φφφφ • φ ΦΦΦ φφ φ
ΦΦΦ φφφφ
ΦΦΦ φφ φφ φφ
-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 1 se 2-methyl-4-methoxy-5-nitro-6-chlorpyrimidin [Helv. (1958), 41, 1806] zpracuje se 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzo[d]azepinhydrochloridem [Ann. Chim. (Paris) (1966), 1(5/6), 221-54] ve směsi Ν,Ν-dimethylformamid/uhličitan draselný při teplotě 120 °C a získá se 6-(7,8-dimethoxy1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on jako žlutá pevná látka,· teplota tání 268 až 270 °C (rozklad); MS: [M+H] + = 361.
Příklad 63
2-Methyl-5-nitro-6-(5,6,8,9-tetrahydro-1,3-dioxa-7-azacyklohepta[f]inden-7-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 1 se
2-methyl-4-methoxy-5-nitro-6-chlorpyrimidin [Helv. (1958),
41, 1806] zpracuje s 6,7,8,9-tetrahydro-5H-l,3-dioxa-7-azacyklohepta[f]indenhydrochloridem [J. Heterocycl. Chem. (1972), 9(3), 617-21] ve směsi N,N-dimethylformamid/uhličitan draselný při teplotě 120 °C a získá se 2-methyl-5-nitro-6-(5,6,8,9-tetrahydro-1,3-dioxa-7-azacyklohepta[f]inden-7-yl)3H-pyrimidin-4-on jako světle žlutá pevná látka; teplota tání 258 až 262 °C (rozklad); MS: [M+H]+ = 345.
Příklad 64
2-Methyl-5-nitro-6-(7-nitro-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 se 6-brom-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on (připraven z 2-methyl-4-methoxy-5-nitro-6-chlorpyrimidinu [Helv. (1958), 41, 1806] a kyselina bromovodíková (48% ve vodě) v kyselině octové ·· »· 9 ·9 99 99
9999 99 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 · · « • · 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 99 999 99 99 99 zpracuje při teplotě místnosti se 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro -ΙΗ-benzo[d]azepinem [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] v dimethylformamidu v přítomnosti N-ethyl-N,N-diisopropylaminu a získá se 2-methyl-5-nitro-6-(7-nitro-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on jako žlutá pevná látka; teplota tání 237 až 238 °C (rozklad) MS: [M+H]+ = 346.
Příklad 65
Amid 3-(2-methyl-5-nitro-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7-sulfonové kyseliny
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 se 6-brom-2 -methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on (připraven z 2-methyl-4•^methoxy-5-nitro-6-chlorpyrimidinu [Helv. (1958), 41, 1806] kyseliny bromovodíkové (48% ve vodě) v kyselině octové při teplotě místnosti) zpracuje při teplotě místnosti s amidem 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7-sulfonové kyseliny [Ger. Offen. DE 1921737] v N,N- dimethylformamidu v přítomnosti N-ethyl-N,N-diisopropylaminu a získá se amid
3-(2-methyl-5-nitro-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5 -tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7-sulfonové kyseliny jako světle žlutá pevná látka; teplota tání 268 až 270 °C (rozklad); MS: [M+H]+ = 380.
Příklad 66
6-(7-Amino-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5 -nitro-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 se 6-brom-2 -methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on (připraven z 2-methyl-4-methoxy-5-nitro-6-chlorpyrimidinu [Helv. (1958), 41, 1806] kyseliny bromovodíkové (48% ve vodě) v kyselině octové při teplotě místnosti) zpracuje při teplotě místnosti s 2,3,4,5«· 99 99
9 9 9 9 9 • · · · · · • · · · 9 9 9
9 9 9 9 9
99 99 99 *· *· • · · e • · · · • · ··· ·
9 9
-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7-ylaminem [J. Heterocycl.
Chem. 1971, 8(5), 779-83] v dimethylformamidu v přítomnosti N-ethyl-N,N-diisopropylaminu a získá se 6-(7-amino-l,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on jako žlutá pevná látka; teplota tání 218 až 220 °C (rozklad); MS: [M+H] + = 316.
Příklad 67
6-Oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-(tetrahydropyran- 2 -yloxy) ethyl] -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
0,160 g (0,516 mmol) 2-(2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 24), 0,084 g (1,0 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyranu a 0,130 g (0,516 mmol) pyridinium-(toluen-4-sulfonátu) se rozpustí v 5,0 ml dichlormethanu a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 30 ml směsi led/zřed. vodný hydrogenuhličitan sodný a extrahuje se třikrát s 20 ml dichlormethanu. Spojená organická fáze se promyje dvakrát 1 N roztokem HC1, dvakrát zřeď. vodným roztokem hýďrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Tak se získá 0,176 g (0,446 mmol), 87 %, 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 185 až 187 °C.
Příklad 68
4-Ethoxy-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -2- [2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]pyrimidin-5-karbonitril
Získá se z 6-ΟΧΟ-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, ethyljodidu, uhličitanu draselného,
- 63 4»
O · · 9
9 9 9 • 9 999 9 • . 4 9
99
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 • O · · 4 9 9
999 99 99 99
Ν,Ν-dimethylformamidu jako bezbarvá amorfní pevná látka MS: [M+H]+ = 423; viz příklad 69.
Příklad 69 l-Ethyl-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1,6-dihydropyrimidin-5karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 67) zpracuje s ethyljodidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se l-ethyl-6-oxo-4 -(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-2-[2-(tetrahydropyran -2-yloxy) ethyl] -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako amorfní bezbarvá pevná látka; MS: [M+H]+ = 423; a 4-ethoxy-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-(tetrahydropyran -2-yloxy)ethyl]pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 423.
Příklad 70 l-Ethyl-2-(2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
0,144 g (0,341 mmol) l-ethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -2- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 69 se rozpustí v 2,5 ml methanolu a zpracuje se s 0,45 ml 1,5 M roztoku HC1 v methanolu. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut, přidá se 250 mg pevného práškového hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se odpaří do sucha. Tak získaný surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu 95:5 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 0,115 g (0,341 mmol), • 9
100 %, l-ethyl-2-(2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu jako bezbarvá pevná látka; MS: [M+H]+ = 339; teplota tání 114 až 115 °C.
Příklad 71
4-Ethoxy-2-(2-hydroxyethyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-ylpyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 70 se 4-ethoxy-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethylpyrimidin-5-karbonitril (příklad 68) zpracuje s 1,5 N HC1 v methanolu a získá se 4-ethoxy-2-(2-hydroxyethyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; MS: [M+H]+ = 339; teplota tání 108 až 111 °C.
Příklad 72
4-(2-Hydroxyethoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, 2-bromethanolu, uhličitanu draselného,
N,N-dimethylformamidu, jako bezbarvá pěna; MS: [M+H]+ = 439; viz příklad 73.
Příklad 73
1-(2-Hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 6-oxo-4• * « · • · · · • · · · · · • · · • · · · ·
-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-(tetrahydropyran -2-yloxy)ethyl]-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 67) zpracuje s 2-bromethanolem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 4-(2-hydroxyethoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2 -(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]pyrimidin-5-karbonitril j ako bezbarvá pěna; MS: [M+H]+ = 439; a 1-(2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-(tetrahydropyran -2-yloxy)ethyl]-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako žlutá pěna; MS: [M+H]+ = 439.
Příklad 74
1,2-Bis-(2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 70 se 1-(2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 73) zpracuje s HC1 v methanolu a získá se 1,2-bis-(2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-kařbonitril jako bezbarvá pevná látka; MS: [M+H]+ = 335; teplota tání 164 °C.
Příklad 75
4-(2-Hydroxyethoxy)-2-(2-hydroxyethyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 70 se 4-(2-hydroxyethoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]pyrimidin-5-karbonitril (příklad 72) zpracuje s HC1 v methanolu a získá se 4-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-hydroxyethyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá • ·
- 66 pevná látka; MS: [M+H]+ = 355; teplota tání 118 až 120 °C.
Příklad 76
4-(1,2,4,5-Tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 se 4-chlorpyrimidin-5-karbonitrii (připraven z 4-hydroxy-5-pyrimidinkarbonitrilu a oxychloridu fosforečného, chloridu fosforečného a N-ethyl-N,N-diisopropylaminu v acetonitrilu při zpětném toku) zpracuje s 2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepinhydrochloridem [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti N-ethyl-N,N-diisopropylaminu při teplotě místnosti a získá se 4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril j ako ne zcela bílá pevná látka; MS: [M+H]+ = 251; teplota tání 148 až 150 °C.
Příklad 77
6- (7-Chlor-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 se 6-brom-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on (připraven z 2-methyl-4-methoxy-5-nitro-6-chlorpyrimidinu [Helv. (1958), 41, 1806] a kyseliny bromovodíkové (48% ve vodě) v kyselině octové při teplotě místnosti) zpracuje při teplotě místnosti se
7- chlor-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin-7-ylaminem [J. Heterocycl. Chem. 1971, 8 (5), 779-83] v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti N-ethyl-N,N-diisopropylaminu a získá se
6-(7-chlor-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on jako žlutá pevná látka; teplota tání 218 °C (rozklad); MS: [M+H]+ = 335.
• ·
- 67 Příklad 78
2-Methyl-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1- (2,2,2-trifluorethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu a 2,2,2-trifluorethyljodidu, uhličitanu draselného,
N,N-dimethylformamidu, jako nažloutlá pevná látka; teplota tání 186 až 188 °C; MS: [M+H]+ = 363; viz příklad 79. ’
Příklad 79
2-Methyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-OXO-4-(1,2,4,5-tetahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s 2,2,2-trifluormethyljodidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při 80 °C a získá se 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl) -1, 6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako nažloutlá pevná látka; teplota tání 186 až 188 °C; MS: [M+H]+ = 363 a 2-methyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 108 až 110 °C; MS: [M+H] = 363.
Příklad 80
2-(2-Methylsulfanylethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a)] zpracuje • · • · · • · · · · · • · · • · ·· ·· · • ·
s 3-hydroxypropionamidinhydrochloridem (1:1) [Tetrahedron Lett. (1990), 31(14), 1969-72] a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v Ν,Ν-dimethylformamidu při 100 °C a získá se vedle 2-(2-hydroxyethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 24), 2-(2-methylsulfanylethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 215 až 218 °C (rozklad);
MS: [M+H] + = 341.
Příklad 81
1-Ethyl-2-(2-methylsulfanylethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-(2-methylsulfanylethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, ethyljodidu, uhličitanu draselného, •Ν,Ν-dimethylformamidu jako bezbarvá pevná látka,· teplota tání 154 až 159 °C; MS: [M+H]+ = 369; viz příklad 82.
Příklad 82
4-Ethoxy-2-(2-methylsulfanylethyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 2- (2-methylsulfanylethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 80) zpracuje ethyljodidem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se l-ethyl-2-(2-methylsulfanylethyl)-6-ΟΧΟ-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 154 až 159 °C; MS: [M+H]+ = 369 a 4-ethoxy-2-(2-methylsulfanylethyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-benzoíd]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka;
• ·
Φ φ · φ φ φ · · φ φ φφφ φ · φ ♦ φ φ φ * • · · φ φ φ φ φ teplota tání 102 až 104 °C; MS: [M+H]+ =369.
Příklad 83
1- (2-Hydroxyethyl) -2- (2-methylsulfanylethyl) -6-oxo- (1,2,4,5tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-(2-methylsulfanylethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu, uhličitanu draselného, Ν,Ν-dimethylformamidu a bromethanolu jako nažloutlá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 385; viz příklad 84.
Příklad 84
4-(2-Hydroxyethoxy)-2-(2-methylsulfanylethyl)-6-(1,2,4,5- tetrahydrobenzo [d] azepin- 3 - yl) pyrimidin- 5 -karboni trii
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-(2-methylsulfanylethyl)-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin -3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 80) zpracuje s 2-bromethanolem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 1-(2-hydroxyethyl) - 2- (2-methylsulfanylethyl) -6-oxo-4 - (1,2,4,5 - tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrii jako nažloutlá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 385; a 4-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methylsulfanylethyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako nažloutlá pevná látka; teplota tání 93 až 99 °C; MS: [M+H]+ = 385.
Příklad 85
- (2-Hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on • ·Φ • Φ ·· φ φ φ φ φ φ φ · φ φ ΦΦΦ φ · · • · φ φ φφ φφ • · · · · φ φφφφ ΦΦΦ φ φ φ
Připraví se z 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-olu a 2-bromethanolu, uhličitanu draselného v Ν,Ν-dimethylformamidu jako žlutá pevná látka; teplota tání 151 až 155 °C; MS: [M+H]+ = 345; viz příklad 86.
Příklad 86
2-[2-Methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethanol
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol (příklad 1) zpracuje s 2-bromethanolem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3 -yl) -3H-pyrimidin-4-on jako žlutá pevná látka; teplota tání 151 až 155 °C; MS: [M+H]+ = 345; a 2-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethanol jako světle žlutá pevná látka; teplota tání 113 °C (rozklad); MS: [M+H]+ = 345.
Příklad 87
3-(5-Methyl-3-nitropyridin-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 4 se 2-chlor-5-methyl-3-nitropyridin [J. Organomet. Chem. (1996), 517 (1-2), 25-36] zpracuje s 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinhydrochloridem [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti N-ethyl-N,N-diisopropylaminu při teplotě místnosti a získá se 3-(5-methyl-3-nitropyridin-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin jako žlutá pevná látka; MS: [M+H]+ = 87 až 88 °C.
- 71 • · φ · • φ · φ • φ «·· « φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ • φ φφφφ • φφφ φ φ φ φ φ φφφφ φφ «φφφ
Příklad 88
2-(2-Methansulfanylethyl)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-(2-methylsulfanylethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin -3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 80) zpracuje s 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonátem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 2-(2-methansulfanylethyl)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 97 až 100 °C; MS: [M+H] + = 423.
Příklad 89
2-Methylsulfanyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
a) 0,475 g (1,50 mmol) ethylesteru E a/nebo Z 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a)] se rozpustí v 8,0 ml dichlormethanu a zpracuje se s 0,712 g (3,30 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a extrahuje se třikrát s 20 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Tak získaný surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu 1:1 (objem./objem.) jako eluentu a po krystalizaci z etheru se získá 0,115 g (0,330 mmol), 22 %, ethylesteru E a/nebo Z 2-kyano-3-methansulfonyl-3- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny jako nažloutlá pevná látka; MS: [M+H]+ = 349; teplota tání 80 °C.
99
9 9 9
9 9 9
9 9 0
0 0 0
00 • · • 0 ··· 99
- 72 • 0 ·· • · ♦ · • · · 0 • · · 0 · 0
9.9 9
0 0 fc>) 0,100 g (0,287 mmol) ethylesteru E a/nebo Z 2-kyano-3-methansulfonyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny, 0,082 mg (0,287 mmol) sulfátu
S-methylisothiomočoviny a 0,107 mg (1.03 mmol) triethylaminu se rozpustí v 2,0 ml ethanolu a zahřívá se při zpětném toku po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs odpaří do sucha, vlije se do 1 N roztoku HC1 a extrahuje se třikrát s 20 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu 95:5 (objem./objem.) jako eluentu a po krystalizaci z ethylacetátu se získá 0,012 g (0,039 mmol), 14 %, 2-methylsulfanyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu jako bezbarvá pevná látka; MS: [M+H] + = 313; teplota tání > 250 °C.
Příklad 90
6- (7-Methoxy-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 se 6-brom-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on (připraven z 2-methyl-4-methoxy-5-nitro-6-chlorpyrimidinu [Helv. (1958), 41, 1806] a kyseliny bromovodíkové (48% ve vodě) v kyselině octové při teplotě místnosti) zpracuje při teplotě místnosti se
7- methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinem [J.
Heterocycl. Chem. 1971, 8(5), 779-83] v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti N-ethyl-N,N-diisopropylaminu a získá se
6-(7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on jako žlutá pevná látka; teplota tání 243 °C (rozklad); MS: [M+H]+ = 331.
Příklad 91 ·· ·* • · · · • · · · • · ··· · • · ·
99 • ··
99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99
Dimethyl-{2-[2-methyl-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidi-4-yloxy]ethyljamin
Připraví se z 2-methyl-5-nitro-6-(l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-olu a 1-chlor-2-dimethylaminoethanhydrochloridu, uhličitanu draselného a N,N-dimethylformamidu jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 372; viz. příklad 92.
Příklad 92
3-(2-Dimethylaminoethyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) pyrimidin-4-ol (příklad 1) zpracuje s l-chlor-2-dimethylaminhydrochloridem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při 50 °C a získá dimethyl-{2- [2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethyljamin jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 372; a 3 -(2-dimethylaminoethyl)-2-methyl-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on jako žlutá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 372.
Příklad 93
3- [2-Methyl-6- (2-morfolin-4-ylethoxy) -5-nitropyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin
Připraví se z 2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-olu a 4-(2-chlorethyl)morfolinhydrochloridu, uhličitanu draselného a Ν,Ν-dimethylf ormamidu jako žlutý olej; MS: [M+H]+ =414; viz příklad 94.
» » · · • t · · • · ·*· • · · ·* ♦ » • ·· ·· ·· • · · * · ♦» 9
9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 * « · 9 9 9 9 9
999 99 ·9 99
Příklad 94
2-Methyl-3-(2-morfolin-4-ylethyl)-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol (příklad 1) zpracuje s 4-(2-chlorethyl)morfolinhydrochloridem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při 50 °C a získá se 3-[2-methyl-6-(2-morfolin-4-ylethoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 414; a 2-methyl-3-(2-morfolin-4-ylethyl)-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -3H-pyrimidin-4-on jako žlutá pevná látka,· teplota tání 143 až 145 °C; MS: [M+H]+ = 414.
Příklad 95
4-(1,2,4,5-Tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2 -[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 67) zpracuje s 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonátem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-6-(2,2,2-trifluorethoxy) pyrimidin- 5 -karboni trii jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 477 .
Příklad 96
2-(2-Hydroxyethyl)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril ·«·· · · · · · · · • · ·Μ · · · · 4 4 4 4 ·
9 · 4 4 4 · 4 · · • 4 44 ····· 44 44
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 70 se 4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-[2-tetrahydropyran- 2-yloxy) ethyl] -6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 95) zpracuje s 1,5 N HC1 v methanolu a získá se 2-(2-hydroxyethyl)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; MS: [M+H]+ = 393; teplota tání 114 až 116 °C.
Příklad 97
2-Hydroxymethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 17 se Z a/nebo E ethylester 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a)] zpracuje s glykolamidinhydrochloridem [J. Amer. Chem. Soc. 68,
2393-2395 (1946) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v N,N-dimethylformamidu při 110 °C a získá se 2-hydroxymethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 196 až 198 °C; [M]+ = 296.
Příklad 98
2,3-Diethyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Připraví se z 3-ethyl-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-onu a methyljodidu a lithium-bis-(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 343; viz příklad 99.
Příklad 99 • *· ·· • ♦ · · 9
9 9 9 · 999 9
9 9
99 9
99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99
3-Ethyl-2-isopropyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl-pyrimidin-4-on
0,328 g (1,0 mmol) 3-ethyl-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-onu (příklad 2) se rozpustí v 10,0 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí v atmosféře argonu na -70 °C a zpracuje se 1,2 ml 1,0 M roztoku lithium-bis-(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu, míchá se při -70 °C po dobu 120 minut a zpracuje se 0,095 ml (1,5 mmol) methyljodidu. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a míchání pokračuje přes noc a potom se vlije do 50 ml směsi ledu a vody a extrahuje se třikrát se 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 9:1 až 1:1 (objem./objem) jako eluentu a získá se 0,055 g (0,161 mmol), 16,1 %, 2,3-diethyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-onu jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 343; a 0,012 g (0,034 mmol), 3,4 %, 3-ethyl-2-isopropyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-onu jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 357.
Příklad 100
3-(4-Butyl-5-methyl-3-nitropyridin-2-yl) -2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin
0,283 g (1,0 mmol) 3-(5-methyl)-3-nitropyridin-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinu (příklad 87) se rozpustí v 10,0 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí v atmosféře argonu na -70 °C a zpracuje se 0,94 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu, míchá se při -70 °C po dobu 120 minut a potom se nechá teplota vystoupit na teplotu místnosti a
Φ · • φ φ φ φ · φ φ φ φ φ* φφφ φ • φφ φφ φφ φφ φ φ* «φφφ φφφ φ · · φ φφ φφφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφ φφ φφ směs se míchá přes noc. Potom se směs vlije do 50 ml směsi led/voda a směs se extrahuje třikrát 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Získaný produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 98:2 až 9:1 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 0,071 g (0,21 mmol), 21 %, 3-(4-butyl-5-methyl-3-nitropyridin-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinu jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 340 .
Příklad 101
6-(6-Methoxy-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 4 se 6-brom-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4~on (viz příklad 66) zpracuje s 6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepinem [J. Med. Chem. (1984), 27(7), 918-21] v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti N-ethyl-N,N-diisopropylaminu při teplotě místnosti a získá se 6-(6-methoxy-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on jako žlutá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ =
331.
φ φ φ φ « • · · φ • · ··· φ φ φ φ φφ φφ φ • ·· φφ φφ « φ φ φ φ φ φ φ φ · φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
Příklad 102
2-[2-Methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylamin
a) 0,300 g (1,00 mmol) 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)pyrimidin-4-olu (příklad 1), 0,194 g (1,20 mmol) N-terc.butoxykarbonylaminoethanolu a 0,371 g (1,40 mmol) trifenylfosfinu se rozpustí v 15,0 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na 2 °C a zpracuje se 0,306 g (1,30 mmol) di-terc.butylazodikarboxylátu. Reakční směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje 22 hodin. Potom se směs vlije do 50 ml směsi led/voda a extrahuje se třikrát 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 95:5 až 4:1 (objem./objem) jako eluentu a získá se nečistý terč.butylester {2-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethyl}kařbamové kyseliny jako žlutá pevná látka,· MS: [M+H] = 444.
b) Nečistý terč.butylester {2-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3 -yl) pyrimidin-4-yloxy] ethyl }karbamové kyseliny připravený v a) se rozpustí v 10,0 ml methanolu a zpracuje se 1,56 M roztokem chlorovodíku v methanolu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Potom se směs vlije do 50 ml směsi led/voda, neutralizuje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vakuu. Získaný produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 9:1 až 0:1 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 0,058 g (0,169 mmol), 16,9 %, ve dvou stupních 2-[2-methyl- 79 4· ·· · 99 99 99
9 9 9 99 9 9 9 9 9 · · · · · · 9 9 9 9 9
9 999 9 99 999 99 · · · * 4 · 9 9 9 9
99 999 99 99 99
-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylaminu jako světle žlutý olej; MS: [M+H]+ =344.
Příklad 103
4-(Bromdifluormethoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 60 se 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 15) zpracuje s dibromdifluormethanem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti hydridu sodného a při teplotě místnosti a získá se 4-(bromdifluormethoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 95 až 100 °C; MS: [M+H]+ = 396.
Příklad 104
6-0xo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 67 se 2-hydroxymethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 97) zpracuje s 3,4-dihydro-2H-pyranem a pyridinium(toluen-4-sulfonátem) v dichlormethanu při teplotě místnosti a získá se 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 179,5 až 183 °C; MS:
[M+H]+ = 381.
Příklad 105
4-(1,2,4,5-Tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2 -(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril • φ · · • φ φφφ φ φ φ φ φ *« φφ »φ φφφφ φφφφ φφφ φ · φ φ φφ φφφ φ φ φ φφφ φφφφ • ΦΦ φφ φφφφ
Získá se z 6-οχο-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 104) a 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulf onátu v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného jako bezbarvá amorfní pevná látka,· MS:
[M+H]+ = 463; viz příklad 106.
Příklad 106
6-Oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,6-dihydropyrimidin- 5 -karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 104) zpracuje s 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonátem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H] + = 463; a 6-OXO-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ =463.
Příklad 107
2-Hydroxymethyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 70 se 4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-tetrahydropyran-2-yloxymethyl) -6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 105) zpracuje s chlorovodíkem v methanolu při
00
0 0 0
0 0 0
0 0 0 • · 0 0
00 • 0
000 • 0 00 • · · ·
0 0 0
0 000 0
0 ·
00 teplotě místnosti a získá se 2-hydroxymethyl-4-(l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 106 až 110 °C; MS: [M] + = 378.
Příklad 108
2-Hydroxymethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 70 se 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 106) zpracuje s chlorovodíkem v methanolu při teplotě místnosti a získá se 2-hydroxymethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 181 až 185 °C; MS: [M]+ =
378 .
Příklad 109 l-Allyl-2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 13) a allylbromidu v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M]+ = 321; viz příklad 111.
Příklad 110 l-Allyl-2-allylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3 -yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril • · 4 • · · • ··· 4
4
44 ·· *4 44
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 I 4 4 4
4 4 4 4 4 *4 44 «4
Připraví se z 2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 13) a allylbromidu v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 181 až 182,5 °C; MS: [M] + = 361; viz příklad 111.
Příklad 111
4-Allyloxy-2-amino-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 13) zpracuje allylbromidem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se l-allyl-2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin- 5 -karbonitril jako bezbarvá pevná látka,· teplota tání >200 °C; MS: [M]+ = 321; l-allyl-2-allylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 181 až 182,5 °C; MS: [M]+ = 361; a 4-allyloxy-2-amino-6,- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)pyrimidin-5karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 322.
Příklad 112 l-Allyl-2-ethylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 1-allyl-2-amino-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 109) zpracuje • · • · ethyljodidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se l-allyl-2-ethylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 172 až 177 °C; MS: [M+H]+ = 350.
Příklad 113
1- Allyl-2-(allylethylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 1-allyl2- allylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 110) zpracuje ethylbromidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se l-allyl-2-(allylethylamino)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 138,5 až 140,5 °C; MS: [M+H]+ = 390.
Příklad 114 l-Cyklopropyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3 -yl) akrylové kyseliny [příklad 13 a)] zpracuje s N-l-cyklopropylacetamidinhydrochloridem (z ethylacetamidáthydrochloridu a cyklopropylaminu v ethanolu při zpětném toku, použitém jako surový reakční produkt) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v N,N-dimethylformamidu při 100 °C a získá se l-cyklopropyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako světle žlutá pevná látka; teplota tání 177 až 179 °C; MS: [M+]+ =
321.
·· ·· ·· • · · · · · • · · · · 9 • · · · · · ·
Příklad 115
5-Ethyl-6-methyl-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)nikotinonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 1 sé 2-chlor-5-methyl-6-methylnikotinonitril [J. Med. Chem. (1992),
35(21), 3784-91] zpracuje s 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepinhydrochloridem [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] v přítomnosti uhličitanu draselného v Ν,Ν-dimethylformamidu při 120 °C a získá se 5-ethyl-6-methyl-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)nikotinonitril jako světle žlutý olej; MS: [M+H]+ = 292.
Příklad 116
5-0XO-7-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,2,3,5tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-6-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a)] zpracuje s 2-iminoimidazolidinhydrobromidem a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v N,N-dimethylformamidu při
100 °C a získá se 5-oxo-7-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-6-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; [M+H]+ = 308.
Příklad 117
5-Oxo-7-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-6-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydro• · • φ φ · · · • φ φφφφ • · φ · · · · • · · · · · • · φ φφ φ· benzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13a)] zpracuje s 2-aminoimidazolsulfátem a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v N,N-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 5-oxo-7-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,5-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin
6-karbonitril jako nahnšdlá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS [M+H]+ = 306.
Příklad 118 l-Methyl-5-oxo-7-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-6-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 5-oxo-7-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,2,3,5-tetrahydroimidazo [1,2-a]pyrimidin-6-karbonitril (příklad 116) zpracuje s dimethylsulfátem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se 1-methyl-5-oxo-7-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-6-karbonitril jako bezbarvá pevná látka,· teplota tání 174 až 177 °C; MS: [M+H]+ = 322.
Příklad 119
3-[2-Methyl-5-nitro-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol (příklad 1) zpracuje s 2,2,2-trifluorethyljodidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při 80 °C a získá se vedle 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-3H-pyrimidin-4-onu (příklad 11) 3-[2-methyl-5-nitro-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin jako světle žlutý olej; MS: [M+H]+ = 383.
Příklad 120 l-Allyl-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -2- (2,2,2-trif luorethylamino) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 1-allyl-2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 109) zpracuje se 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonátem v
N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se l-allyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)-2-(2,2,2-trifluorethylamino)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 186 až 191 °C; MS: [M+H] + = 404.
Příklad 121
6-0XO-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl] -1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(2,2,2-trifluorethylamino)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 13) s 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonátem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C;
MS: [M]+ = 446; viz příklad 122.
Příklad 122
2-Amino-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydro·· ·· > · · 4 » 9 9 4 > · · « » · · 4 ·· ·» pyrimidin-5-karbonitril (příklad 13) zpracuje s 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonátem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se 2-amino-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 145,3 až 146,9 °C; MS: [M+H] + = 364; a 6-oxo-4-(l,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(2,2,2,-trifluorethylamino)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 446.
Příklad 123
6- (7-Fluor-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 se 6-brom-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on (viz příklad 66) zpracuje s
7- fluor-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepinem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti N-ethyl-N,N-diisopropylaminu při teplotě místnosti a získá se 6-(7-fluor-1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on jako světle žlutá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 319 .
Příprava 7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinu
7-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin používaný shora se připraví následující reakční sekvencí: i) katalytickou redukcí 1-(7-nitro-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)ethanonu [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] s vodíkem v methanolu v přítomnosti palladia na aktivním uhlí se získá 1-(7-amino-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) ethanon; ii) zpracováním l-(7-amino-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)ethanonu nitrosoniumtetrafluorborátem v dichlormethanu a rozkladem takto získaného diazoniumtetra- 88
• · fluorborátu ve vroucím 1,2-dichlorbenzenu při 180 °C se získá 1-(7-fluor-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)ethanon; iii) konverzí l-(7-fluor-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)ethanonu na 7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepinu odstraněním acetylové funkce chlorovodíkem (37% ve vodě) v methanolu při teplotě zpětného toku.
Příklad 124
1- (2-Hydroxyethyl)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5 -tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 17) a 2-bromethanolu v acetonitrilu v přítomnosti uhličitanu draselného při zpětném toku jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 164 až 167,5 °C; MS: [M]+ = 325; viz příklad 125 .
Příklad 125
4-(2-Hydroxyethoxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 13 se
2- methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s
2-bromethanolem v acetonnitrilu v přítomnosti uhličitanu draselného při zpětném toku a získá se 4-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako žlutá pevná látka; teplota tání 86,7 až 92,3 °C; MS: [M]+ = 325; a 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 164 až 167,5 °C; MS: [M]+ = 325.
·· • · · • · · * · • φ • e φφφ • φ
Příklad 126
4-Oxo-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a)] zpracuje s 2-iminopyrrolidinhydrochloridem [J. Med. Chem. (1966), 39, 669-672] a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v N,N-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 4-oxo-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidin-3-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 184,5 až 190,5 °C; MS [M+H]+ = 307.
Příklad 127
4-Oxo-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-4,6,7,8,9,10-hexahydropirimido[1,2-a]azepin-3-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a)] zpracuje s 2-iminohomopiperidinhydrojodidem [J. Med. Chem. (1966), 39, 669-672] a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v N,N-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 4-oxo-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-3-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS [M+H]+ =335.
Příklad 128
4-0xo-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pirimidin-3-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester ·· ··
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 ··
9 · • · · • ··· ·
Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) akrylové kyseliny [příklad 13 a)] zpracuje s 2-iminopiperidinhydrochloridem [J. Med. Chem. (1966), 39, 669-672] a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v Ν,Ν-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 4-oxo-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pirimidin-3-karbonitril jako žlutá pevná látka; teplota tání 136,5 až 139,5 °C; MS [M+H]+ = 321.
Příklad 129
5-Ethyl-6-hydroxymethyl-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)nikotinonitril
Připraví se z 5-ethyl-6-methyl-l-oxy-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)nikotinonitrilu a kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu při zpětném toku jako světle hnědý olej; MS: [M+H]+ = 308; viz příklad 130.
Příklad 130
5-Kyano-3-ethyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyridin-2-ylmethylester trifluoroctové kyseliny
Roztok 0,30 g (0,98 mmol) 5-ethyl-6-methyl-l-oxy-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)nikotinnitrilu a 3,0 g (14,2 mmol) anhydridu kyseliny v trifluoroctové v dichlormethanu se zahřívá při zpětném toku po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu 99:1 (objem./objem.) jako eluentu. Získá se 0,32 g (0,80 mmol), 82 %, 5-kyano-3-ethyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyridin-2 -ylmethylesteru trifluoroctové kyseliny jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 404; a 0,053 g (0,17 mmol), 18 %, 5-ethyl-6-hydroxymethyl-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)nikotinonitrilu jako světle hnědý olej; MS: [M+H]+ = 308.
• Φ ·· • φ · « ··· · φ φ • φ
Příprava 5-ethyl-6-methyl-1-oxy-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)nikotinonitrilu
5-Ethyl-6-methyl-l-oxy-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)nikotinonitril použitý shora se připraví následující rekačni sekvencí: i) zpracováním 2-chlor-5-ethyl-6-methylnikotinonitrilu [J. Med. Chem. (1992), 35(21), 3784-91] s peroxidem vodíku v kyselině trifluoroctové při zpětném toku se získá 2-chlor-5-ethyl-6-methyl-l-oxynikotinonitril; ii) zpracováním 2-chlor-5-ethyl-6-methyl-1-oxynikotinonitrilu analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 s 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinhydrochloridem [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti N-ethyl-N,N-diisopropylaminu při teplotě místnosti se získá 5-ethyl-6-methyl-1-oxy-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)nikotinonitril jako žlutá pevná látka; teplota tání 162 až 166 °C; MS: [M]+ = 307.
Příklad 131
3-(6-Ethoxy-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin
Připraví se z 6-(7-fluor-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-onu (příklad 123) s jodethanem a uhličitanem draselným v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti jako světlá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 347; viz příklad 132.
Příklad 132
3-Ethyl-6-(7-fluor-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 3 se 6-(7• · 9 • · · • ···
r.
-fluor-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on (příklad 123) zpracuje s jodethanem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se 3-ethyl-6-(7-fluor-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 347; a 3-(6-ethoxy-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d] azepin jako světle žlutá amorfní pevná látka,· MS:
[M+H]+ = 347.
Příklad 133 l-Allyl-6-oxo-2-(2-fenoxyethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Suspenze 0,100 g (0,311 mmol) l-allyl-2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 109), 0,0738 g (0,367 mmol) fenoxyethylbromidu a 0,0887 g (0,662 mmol) uhličitanu draselného v 1,0 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Reakční směs se potom vlije do 30 ml ledu a vody, okyselí se 1 N chlorovodíkem a extrahuje se třikrát s 50 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu 1:1 (objem./objem.) jako eluentu a potom se krystalizuje z etheru. Tak se získá 0,063 g (0,143 mmol), 46 %, l-allyl-6-oxo-2-(2-fenoxyethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 157 až 160 °C; MS: [M+H]+ = 442.
Příklad 134
6-Oxo-2-(2-fenoxyethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril • ·
AA AA • A A ·
A A A ·
A A AAA
A· · A
A A
A ·
A A
A A • A
AA AA
A A A ·
A · · *
A A A A
A A A A
A · · A
0,065 g (0,283 mmol) lithiumborohydridu se přidá k suspenzi 0,050 g (0,113 mmol) l-allyl-6-oxo-2-(2-fenoxyethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 133), 0,0005 g (0,0023 mmol) palladium(II)acetátu a 0,0012 g (0,0045 mmol) trifenylfosfinu v 2,0 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se potom zpracuje několika kapkami acetonu, vlije se do 30 ml směsi led-voda a extrahuje se třikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormmethanu a methanolu 95:5 (objem./objem.) jako eluentu a krystalizuje se ze směsi ethylacetát/ether. Tak se získá 0,028 g (0,070 mmol), 62 %, 6-oxo-2-(2-fenoxyethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu jako pevná látka; teplota tání >200 °C; MS:
[M+H]+ = 402.
Příklad 135
4-Allyloxy-2-diallylamino-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril [příklad 13 b)] zpracuje s
3-brom-1-propenem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 4-allyloxy-2-diallylamino-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 125,9 až 130,0 °C;
MS: [M+H]+ = 402.
Příklad 136 (S)-1-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ýlmethyl)-2-methyl-6·· • · · · • 9 9 ·
9 9 9 • · ··· « » · ·· 9 9
99
-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 17) a (R)-(-)-2,2-dimethyl-4-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-p-toluensulfonátu a uhličitanu draselného v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 166,2 až 168,3 °C; [M+H]+ = 395;
viz příklad 137.
Příklad 137 (R)-4-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s (R)-(-)-2,2-dimethyl-4-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-p-toluensulfonátem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se (R)-4-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 109,8 až 111,5 °C; MS: [M+H]+ = 395; a (S)-1-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril j ako bezbarvá pevná látka,· teplota tání 166,2 až 168,3 °C; MS:
[M+H]+ = 395.
Příklad 138
N- [l-Allyl-5-kyano-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]formamid
Připraví se z l-allyl-2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro95
44 • * 4 · 4 · 4 » • · 444 4 · ·
44 · • 44
44
4 4 4 4 • · 9 · 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 • 4 44 benzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (viz příklad 109) a uhličitanu draselného v Ν,Ν-dimethylformamidu při 130 °C jako žlutá amorfní pevná látka; MS: [M]+ = 349; viz příklad 139.
Příklad 139
2-Amino-6-oxo-1-[Z]-propenyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1., 6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Zahříváním 1-allyl-2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 109) v přítomnosti uhličitanu draselného v Ν,Ν-dimethylformamidu při 130 °C se získá N-[l-allyl-5-kyano-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]formamid jako žlutá amorfní pevná látka; MS:
[M]+ = 349; a 2-amino-6-oxo-l-[Z]-propenyl-4-(l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 322.
Příklad 140 l-Allyl-6-oxo-2- (3-fenoxypropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 133 se 1-allyl-2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 109) zpracuje s
3-fenoxypropylbromidem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se 1-allyl-6-oxo-2-(3-fenoxypropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 157 až 159 °C; MS:
[M+H]+ = 456.
φ
ΦΦΦ φ φ
♦ · • · φ φ φφ φφ ·* • ΦΦΦ φφφφ
ΦΦΦ φ · · · φφ ΦΦΦ · φ ·
ΦΦΦ φφφφ
ΦΦΦ φφ φφ φφ
Příklad 141
6-Οχο-2-(3-fenoxypropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 134 se 1-allyl-6-oxo-2-(3-fenoxypropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl-l,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 140) zpracuje lithiumborohydridem, palladium(II)acetátem a trifenylfosfinem v tetrahydrofuranu a získá se 6-oxo-2-(3-fenoxypropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 175 až 180 °C; MS: [M+H]+ = 416.
Příklad 142
4-Allyloxy-2-(3-fenoxypropylamino)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 133 se 4-allyloxy-2-amino-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 111) zpracuje s 3-fenoxypropylbromidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při 130 °C a získá se 4-allyloxy-2- (3-fenoxypropylamino)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka;
MS: [M+H]+ = 456.
Příklad 143
4-Allyloxy-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-(2,2,2-trifluorethylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 133 se 4-allyloxy-2-amino-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 111) zpracuje s • 4
4· 44
4 4
4 4
4 ·4
4 4
444 4
4
4
4
4
44
2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonátem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti a získá se 4-allyloxy-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) - 2-(2,2,2-trifluorethylamino)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 404.
Přiklad 144 (S) -1-(2,3-Dihydroxypropyl)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 70 se (S)-l-(2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-2-methyl-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 136) zpracuje s 1,5 N chlorovodíkem v methanolu při teplotě místnosti a získá se (S)-1-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3 -yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 355.
Příklad 145 (R) -4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 70 se (R)-4-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 137) zpracuje s 1,5 N chlorovodíkem v methanolu při teplotě místnosti a získá se (R)-4-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 355 .
Příklad 146 ·· ·· ·· ··· ·« • · • · • · • · • 9
99
9 9 9 • · · 9
9 9 9
9 9 9
99 l-Allyl-2- (kyanomethylamino) -6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 1-allyl-2-amino-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 109) zpracuje s bromacetonitrilem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti a získá se l-allyl-2-(kyanomethylamino)-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 198 až 203 °C; MS: [M+H] + = 361.
Příklad 147
4-Amino-2-methyl-6 - (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) pyrimidin-5-karbonitril
a) Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 13a) se [bis(methylthio)methylen]propandinitril zpracuje se 2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepinhydrochloridem [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] v dimethylsulfoxidu v přítomnosti uhličitanu draselného při 80 °C a získá se 2 -[methylsulfanyl- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)methylen]malononitrii jako nažloutlá pevná látka; teplota tání 129 až 132,5 °C; MS: [M+H]+ = 270.
b) Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 13b) se 2- [methylsulfanyl- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) methylen]malononitril zpracuje acetamidinhydrochloridem a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v Ν,Ν-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 4-amino-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) pyrimidin-5 -karbonitril jako světle žlutá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 280.
Příklad 148 • 9
• ·· ·· ·· ·· · · · ♦ · · • · · · · · ♦ • · · · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9· 99 99
2- Methyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethylamino)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 133 se 4-amino-2-methyl-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 147) zpracuje s 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonátem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti hydridu sodného při 60 °C a získá se 2-methyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethylamino) pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 362.
Příklad 149
4-Chlor-2-methylsulfanyl-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 46a) se 4,6-dichlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril [ J. Heterocycl. Chem. (1971), 8, 445-453] zpracuje s 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinhydrochloridem [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při 50 °C a získá se 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 144 až 150 °C; MS: [M+H]+ = 331.
Příklad 150
3- [2-Ethyl-5-nitro-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 99 se 3-[2-methyl-5-nitro-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-4-yl] -2,3,4,5-tetrahy<iro-lH-benzo [d] azepin (příklad 119) zpracuje s lithium-bis-(trimethylsilyl)amidem a methyljodidem v • ·
- 100 ·♦ φφ φφφφ φ • · · · • φ φφφ » φ φ φ φφ φφ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ tetrahydrofuranu při teplotě mezi -70 °C a teplotou místnosti a získá se 3-[2-ethyl-5-nitro-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin jako bezbarvý Olej; MS: [M+H]+ = 397.
Příklad 151 l-Allyl-6-oxo-2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 133 se 1-allyl-2-amino-6-oxo-4 -(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 109) zpracuje s 3-(chlormethyl)pyridinhydrochloridem a hydridem sodným v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti a získá se 1-allyl-6-OXO-2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako nažloutlá pevná látka; teplota táni >200 °C; MS [M+H]+ = 413.
Příklad 152 l-Allyl-2-(2-ethoxyethylamino)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 133 se 1-allyl-2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 109) zpracuje s 2-ethoxyethylmethansulfonátem a uhličitanem draselným v N,N-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 1-allyl-2-(2-ethoxyethylamino)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako nažloutlá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 394.
Příklad 153
2-(Kyanomethylamino)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin·· ·· • »
4 4 • · ·
4 4 4
101 • · · • 444 4 » ·
44
44
-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 134 se 1-allyl-2-(kyanomethylamino)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 146) zpracuje s lithiumborohydridem, palladium(II)acetátem a trifenylfosfinem v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a získá se 2-(kyanomethylamino)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako nahnědlá pevná látka; teplota tání >200 °C;
MS: [M+H] + = 321.
Příklad 154
N-[5-Kyano-l-ethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]formamid
Suspenze 0,104 g (0,336 mmol) 2-amino-l-ethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 30), 0,6 ml ethylformiátu a 0,093 g (0,67 mmol) uhličitanu draselného v 1,2 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při 120 °C po dobu 30 hodin. Reakční směs se potom vlije do 30 ml směsi led/1 N roztok chlorovodíku a filtruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu 1:1 (objem./objem.) jako eluentu a krystalizuje se z etheru. Tak se získá 0,038 g (0,113 mmol), 33,5 %, N-[5-kyano-l-ethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]formamidu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 338.
Příklad 155
4-(2-Hydroxyethylamino)-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
102
ΦΦ φφ • · · · · Φ Φ φ 0 ΦΦΦ Φ
Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ»
Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ • Φ ΦΦΦ Φ
ΦΦ ·Φ ΦΦ
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 149) zpracuje s ethanolaminem v ethanolu při 80 °C a získá se 4-(2-hydroxyethylamino) - 2 -methyIsulfanyl-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin -3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pěna; MS: [M+H]+ = 356.
Příklad 156
4-(3-Imidazol-l-ylpropylamino)-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 4-chlor-2 -methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 149) zpracuje s l-(3-aminopropyl)imidazolem v dioxanu v přítomnosti uhličitanu draselného při 90 °C a získá se 4-(3-imidazol-1-ylpropylamino)-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 131,0 až 133,5 °C; MS: [M+H]+ = 420.
Příklad 157
5-Methylsulfanyl-7- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]pyrimidin-8-karbonitrilhydrochlorid
Roztok 0,160 g (0,41 mmol) 4-(2-hydroxyethylamino)-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 155) a 0,5 ml (6,8 mmol) thionylchloridu v 5,0 ml chloroformu se míchá při 90 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, suspenduje se v dichlormethanu a nerozpustné krystaly se odfiltrují. Tak se získá 0,050 g (0,134 mmol), 33 %, 5-methylsulfanyl-7-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) - 2,3-dihydroimidazo [1,2-c]pyrimidin-8-karbonitrilhydrochloridu jako žlutá
103 *» »· • * · · • ♦ « · • · ··· * ·· ·· • ·» ·· 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 374.
Příklad 158
3-(2-Methyl-5-nitro-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-l-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 se 6-brom-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimdin-4-on (viz. příklad 66) zpracuje s 2,3,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-l-onhydrochloridem (1:1) [J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1975), (7), 622-6] v
N, N-dimethylf ormamidu v přítomnosti N-ethyldiisopropylaminu při teplotě místnosti a získá se 3-(2-methyl-5-nitro-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-1-on jako světle žlutá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ =
315 .
Příklad 159 [rac] -6-(1-Hydroxy-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 se (6-brom-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on (viz. příklad 66) zpracuje s [rac]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-l-olem [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1975), (7), 622-6] v
N, N-dimethylf ormamidu v přítomnosti N-ethyldiisopropylaminu při teplotě místnosti a získá se [rac]-6-(1-hydroxy-l,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on jako světle žlutá pevná látka; teplota tání >200 °C;
MS: [M-H] = 315.
Příklad 160
2-Methylsulfanyl-4-(3-pyridin-2-ylpropoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
104 • · >·· 9 • · · ·· 9« • ·· ·€ ·· ·· 9 · · · · · • 9 · · · · · ·· · · · ·· · 9 9 9 9 9 9 9
9·· 99 99 ··
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 149) zpracuje s 3-(3-pyridyl)-1-propanolem v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti a získá se 2-methylsulfanyl-4-(3-pyridin-2-ylpropoxy)-6-(1,2,4,5 -tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) pyrimidin-5-karbonitril j ako světle hnědý Olej; MS: [M+H] + = 432
Příklad 161
2-Methylsulfanyl-4-[2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethoxy] -6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) pyrimidin-5-karbonitril (příklad 149) zpracuje s
1- (2-hydroxyethyl)-2-pyrrolidonem v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti a získá se
2- methylsulfanyl-4-[2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethoxy] - 6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 126 až 128,5 °C; MS: [M+H] + = 424.
Příklad 162
4- (4-Methylpentyloxy) - 2-methylsulfanyl-6 - (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se 4-chlor-2-methyl sulf anyl-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) pyrimidin-5-karbonitril (příklad 149) zpracuje s
4-methyl-1-pentanolem v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti a získá se 4-(4-methylpentyloxy)- 2-me thyl sulf anyl-6 - (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) - 105 pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvý olej; MS: [M+H]+ = 397.
Příklad 163
2-Methylsulfanyl-4-(2-morfolin-4-ylethoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) pyrimidin-5-karbonitril (příklad 149) zpracuje s 4-(2-hydroxyethyl)morfolinem v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti a získá se 2-methylsulfanyl-4-(2-morfolin-4-ylethoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvý Olej; MS: [M+H]+ = 426.
Příklad 164
4-Amino-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3 -yl) pyrimidin-5-karbonitril (příklad 149) zpracuje s vodným amoniakem při teplotě místnosti a získá se 4-amino-2-methylsulfanyl-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 312.
Příklad 165
4-Allyloxy-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin -3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se 4-chlor-2-methylsulfanyl-6 - (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) pyrimidin-5-karbonitril (příklad 149) zpracuje s allylalkoholem v tětrahýdrofuranu v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti a získá se 4-allyloxy-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 102,6 až 104,8 °C; MS: [M+H]+ = 353.
Příklad 166
2-Methylsulfanyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 149) zpracuje s trifluorethanolem v tětrahýdrofuranu v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti a získá se 2-methylsulfanyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy) pyrimidin- 5 -karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 107,9 až 110,5 °C; MS: [M+H]+ = 395.
Příklad 167
2-Methylsulfanyl-4-(2-morfolin-4-yl-ethylamino)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 149) zpracuje s aminomethylmorfolinem v dioxanu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě 90 °C a získá se 2-methylsulfanyl-4-(2-morfolin-4-ylethylamino)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 425.
Příklad 168 • · · · • · ··· * • · · ·· ··
- 107
4-(2-Methoxyethoxy)-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 149) zpracuje s diethylenglykolmonmethyletherem v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti a získá se 4-(2-methoxyethoxy)-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka;
MS: [M+H]+ = 371.
Příklad 169 [rac]-3-(6-Ethoxy-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin-l-ol
Připraví se z [rac]-6-(1-hydroxy-l,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-onu (příklad 159) a jodethanu, uhličitanu draselného v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti jako světle žlutý olej; MS: [M+H]+ = 345; viz příklad 170.
Příklad 170 [rac]-3-Ethyl-6-(1-hydroxy-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se [rac]-6-(1-hydroxy-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on (příklad 159) zpracuje s jodethanem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se [rac]-3-ethyl-6-(1-hydroxy-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-on jako žlutá amorfní pevná látka; MS:
• ·
- 108 [M+H]+ = 345; a [rac]-3-(6-ethoxy-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-l-ol jako světle žlutý olej; [M+H]+ = 345.
Příklad 171
4-Chlor-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2-(2,2,2trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se 4-chlor-2-methansulfonyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril zpracuje s 2,2,2-trifluorethanolem v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti a získá se 4-chlor-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 165 až 167 °C; MS: [M+H]+ = 383.
Příprava 4-chlor-2-methansulfonyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu Oxidací 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3 -yl) pyrimidin-5 -karbonitrilu (příklad 149) v m-chlorperbenzoové kyselině v dichlormethanu při teplotě místnosti se získá 4-chlor-2-methansulfonyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; MS: [M+H]+ = 363.
Příklad 172
2-(3-Fenoxypropoxy)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se
2- methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril zpracuje s
3- fenoxypropanolem v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu • ·
- 109 sodného při teplotě místnosti a získá se 2-(3-fenoxypropoxy)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy) pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvý olej; MS: [M+H]+ = 499.
Příprava 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitrilu
Oxidací 2-methylsulfanyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin3-yl) -6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 166) s kyselinou m-chlorperbenzoovou v dichlormethanu při teplotě místnosti se získá 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6- (2,2,2-trifluorethoxy) pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka,· teplota tání 166 až 169 °C; MS: [M+H]+ = 427
Příklad 173
2-(3-Pyridin-2-ylpropoxy)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se 2-methansulfonyl-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) zpracuje s 3-(3-pyridyl)-1-propanolem v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti a získá se 2-(3-pyridin-2-ylpropoxy)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -6- (2,2,2-trif luorethoxy) pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvý olej; MS: [M+H]+ = 484.
Příklad 174
2-(3-Morfolin-4-ylpropylamino)-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -6- (2,2,2-trifluorethoxy) pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se
2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) zpracuje s 4-(3-aminopropyl)morfolinem v tetrahydrofuranu při 50 °C a získá se 2-(3-morfolin-4-ylpropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvý olej; MS: [M+H] + = 491.
Příklad 175
5-Methylsulfanyl-7-(1,2,4-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-karbonitril
0,30 g (0,83 mmol) 4-hydrazino-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu se suspenduje v 1,0 ml triethylorthoformiátu a reakční směs se míchá při 110 °C 24 hodin. Poté se směs odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu 95:5 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 0,183 (0,54 mmol), 66 %, 5-methylsulfanyl-7-(1,2,4-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-8-karbonitrilu jako světle hnědá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M]+ = 336.
Příprava 4-hydrazino-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu
4-Chlor-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 149) a hydrazinhydrát se zahřívají ve směsi dioxanu a vody na 100 °C a získá se 4-hydrazino-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako oranžová pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 327.
Příklad 176 • · · φ
φφφ
- 111 φ φ 0 φ φ 0 φ φ · • φ φ · ΦΦ ·Φ
2-Methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
3,0 ml tetrafluorethylenu se kondenzuje při -180 °C do směsi 0,20 g (0,71 mmol) 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydroebnzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 17) a 0,037 g (0,86 mmol) disperze hydridu sodného (55% v minerálním oleji) ve 2,0 ml N,N-dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá v autoklávu na 120 °C po dobu 16 hodin. Potom se směs vlije do 50 ml směsi led/l N HC1 a extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát jako eluentu a získá se 0,025 g (0,066 mmol), 9,3 % 2-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy) -6 - (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu jako žlutá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 381.
Příklad 177
1-Dimethylamino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropirimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 17 se ethylester Z a/nebo E 2-kyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)akrylové kyseliny [příklad 13 a)] zpracuje s acetamiddimethylhydrazonem [J. Heterocycl. Chem. 18, 319 (1981)] a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem v N,N-dimethylformamidu při 100 °C a získá se 1-dimethylamino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropirimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 134,4 až 136,3 °C; MS [M+H]+ = 324.
Příklad 178 • · · ♦ • · · • · · · • · · · • · ··· ·
- 112
4-Fluor-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
3,0 ml tetrafluorethylenu se kondenzuje při -180 °C do směsi 0,40 g (1,42 mmol) 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 17) a 0,296 g (2,14 mmol) uhličitanu draselného v 3,0 ml N,N-dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá v autoklávu na 100 °C po dobu 72 hodin. Potom se směs vlije do 50 ml směsi led/1 N HC1 a extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu za použití dichlormethanu jako eluentu a získá se 0,097 g (0,034 mmol), 2,4 % 4-fluor-2-methyl-6-(l,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu jako nažloutlá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 282.
Příklad 179
2-Cyklopropyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-cyklopropyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 18) a 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonátu v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 116,5 až 118 °C; MS: [M+H]+ = 389; viz příklad 180.
Příklad 180
2-Cyklopropyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
113
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se
2-cyklopropyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (přiklaď 18) zpracuje s 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonátem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 2-cyklopropyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 176 - 179,5 °C; MS: [M+H]+ = 389; a 2-cyklopropyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 116,5 až 118 °C; MS: [M+H]+ = 389.
Příklad 181
2-(2-Morfolin-4-ylethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) s 2-morfolin-4-ylethylaminem v tetrahydrofuranu při teplotě 80 °C a získá se 2-(2-morfolin-4-ylethylamino)-4-(1,2,4,5- tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -6- (2,2,2-trifluorethoxy) pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 477.
Příklad 182
2-Oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-1,2-dihydropyrimidin-5-karbonitril
0,050 g (0,12 mmol) 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 172) se rozpustí v 3,0 ml dioxanu, • · · ··· ··
114 zpracuje se 0,04 ml 6M vodného roztoku hydroxidu draselného a reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin. Poté se směs odpaří za sníženého tlaku, přidá se 50 ml vody a směs se extrahuje třikrát s 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Získaný zbytek krystaluje z dichlormethanu a získá se 0,030 g (0,082 mmol), 69 %, 2-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-1,2-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 196 až 198 °C; MS: [M]+ = 365.
Příklad 183
6-Oxo-2-propyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 6-oxo-2-propyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 23) a 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonátu v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 165 až 167 °C; MS: [M+H]+ = 391; viz příklad 184.
Příklad 184
2-Propyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 6-oxo-2-propyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5 karbonitril (příklad 23) zpracuje s 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonátem v
N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se 6-oxo-2-propyl-4-(1,2,4,5tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1- (2,2,2-trifluorethyl) -1,6115 dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 165 až 167 °C; MS: [M+H]+ = 391; a 2-propyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jak bezbarvá pevná látka; teplota tání 104 až 106 °C; MS: [M+H]+ = 391.
Příklad 185
3-(l-Ethyl-2-methyl-5-nitro-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-1-ylester [rac]-octové kyseliny
Zpracováním [rac]-3-ethyl-6-(1-hydroxy-l,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-3H-pyrimidin-4-onu (příklad 170) s anhydridem kyseliny octové a triethylaminem v dichlormethanu při teplotě místnosti se získá 3-(l-ethyl-2-methyl-5-nitro-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-l-ylester [rac]-octové kyseliny jako světle žlutá pěna; MS: [M+H]+ = 387.
Příklad 186
3-(3-Hydroxypropyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Připraví se z 3-(3-hydroxypropyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-olu (příklad 1) a 3-chlor-l-propanolu, jodidu draselného, uhličitanu draselného v Ν,Ν-dimethylformamidu při 50 °C jako žlutý olej; MS: [M+H]*1 = 359; viz příklad 187.
Příklad 187
3-[2-Methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]propan-l-ol
116 ·· • · · • · · • · • · ♦ ·
99 • ··
9· ·· • 9 9 9 ·
9 9 9 ·
9 · · · · • 9 9 9 9
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol (příklad 1) zpracuje s 3-chlor-l-propanolem, jodidem draselným a uhličitanem draselným v N,N-dimethylformamidu a získá se 3-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin -3-yl)pyrimidin-4-yloxy]propan-l-ol jako žlutý olej; MS:
[M+H] + = 359; a 3-(3-hydroxypropyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on jako žlutý Olej; MS: [M+H]+ = 359.
Příklad 188
2-(2-Morfolin-4-ylethoxy)-4-(2-morfolin-4-ylethylamino)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrii
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 4-chlor-2-(2-morfolin-4-ylethoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril zpracuje s 4-(2-aminoethyl)morfolinem při teplotě 80 °C po dobu 15 hodin a získá se 2-(2-morfolin-4-ylethyoxy)-4-(2-morfolin-4-ylethylamino)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrii jako oranžová amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 508.
Příprava 4-chlor-2-(2-morfolin-4-ylethoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se 4-chlor-2-methansulfonyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 171) zpracuje s
4-(2-hydroxyethyl)morfolinem v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného při teplotě 40 °C a získá se 4-chlor-2-(2-morfolin-4-ylethoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 414.
Příklad 189 • 0 00
0
0
0
117 • 0 »0 • · · · * 0 0 00
0 · ··
00 t 0 0
0<
0 0
0 0
2-[2-(Pyridin-2-yloxy)ethylamino]-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitrii (příklad 172) zpracuje s 2-(pyridin-2-yloxy)ethylaminem v dioxanu při 80 °C a získá se 2-[2-(pyridin-2-yloxy)ethylamino]-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako amorfní bezbarvá pevná látka;
MS: [M+H]+ = 485.
Příklad 190
2-(2-Hydroxyethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) zpracuje s ethanolaminem v dioxanu při 80 °C a získá se 2-(2-hydroxyethylamino]-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako amorfní bezbarvá pevná látka; MS: [M+H]+ = 408.
Příklad 191 (3-Imidazol-l-ylpropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin -3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) zpracuje s 1-(3-aminopropyl)imidazolem v dioxanu při 80 °C a získá se (3-imidazol-1-ylpropylamino)-4-(1,2,4,5118
99
• 9 99
9 9 ♦
9 9 *
9 9 9 « • 9 9 9
99
-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 472.
Příklad 192
5-Methylsulfanyl-7- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) imidazo[l,2 -c]pyrimidin-8-karbonitril
Suspenze 0,120 g (0,27 mmol) 4-amino-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 164) v 0,390 ml (2,7 mmol) roztoku chloracetaldehydu (45% ve vodě) se míchá při 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, suspenduje se ve směsi etheru a hexanu a nerozpustné krystaly se odfiltrují. Získaný zbytek se dále čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu 95:5 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 0,065 g (0,194 mmol), 72,3 %, 5-methylsulfanyl-7-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-karbonitrilu jako amorfní světle hnědá pevná látka; MS: [M+H]+ = 336.
Příklad 193
3- [2-Methyl-5-nitro-6- (3-fenylpropoxy)pyrimidin-4-yl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin
Připraví se z 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-olu (příklad 1) s 3-chlor-l-fenylpropanem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při 80 °C jako světle žlutý olej; MS: [M+H]+ = 419; viz příklad 194.
Příklad 194
2-Methyl-5-nitro-3- (3-fenylpropyl) - 6-(1,2,4,5-tetrahydro119
Φ * • · • · · • * • φ 0 • · · •» *0 benzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol (příklad 1) zpracuje s 3-chlor-l-fenylpropanonem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při 80 °C a získá se 2-methyl-5-nitro-3-(3-fenylpropyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 419; a 3-[2-methyl-5-nitro-6-(3fenylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin jako světle žlutý olej; MS: [M+H]+ = 419.
Příklad 195 (2-Pyrrolidin-l-ylethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) zpracuje s N-(2-aminoethyl)pyrrolidinem v dioxanu při 80 °C a získá se (2-pyrrolidin-l-ylethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy) pyrimidin-5-karbonitril jako světle žlutá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 461.
Příklad 196
2- Methyl-5-nitro-3-(3-pyridin-3-ylpropyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Připraví se z 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-olu (příklad 1) a
3- (3-pyridyl)propylesteru toluen-4-sulfonové kyseliny v
N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při
- 120
120 °C v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě 120 °C jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 420; viz příklad 197.
Příklad 197
3- [2-Methyl-5-nitro-6-(3-pyridin-3-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol (příklad 1) zpracuje s 3 -(3-pyridyl)propylesterem toluen-4-sulfonové kyseliny v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě 120 °C a získá se 3-[2-methyl-5-nitro-6-(3-pyridin-3-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin jako žlutý olej;
MS: [M+H]+ = 420; a 2-methyl-5-nitro-3-(3-pyridin-3-ylpropyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 420.
Příklad 198
3-(6-Chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin
0,266 g (1,25 mmol) chloridu fosforečného se přidá pod argonem při 0 °C k suspenzi 0,30 g (1,0 mmol) 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-olu (příklad 1) v 0,66 g (5,0 mmol) N-ethyldiisopropylaminu. Potom se přidá 0,63 g (4,0 mmol) oxychloridu fosforečného a reakční směs se míchá při 100 °C po dobu 3 hodin. Směs se potom vlije do 50 ml směsi led/voda a extrahuje se třikrát 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za Sníženého tlaku a suší se ve -vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu za
121
použití směsi hexanu a ethylacetátu 1:1 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 0,161 g (0,505 mmol), 50,5 % 3-(6-chlor2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzo[d]azepinu jako světle hnědá pevná látka; teplota tání 161 až 165 °C; MS: [M+H]+ = 319.
Příklad 199 l-Hydroxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Suspenze 0,30 g (1,07 mmol) 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 17) v 10 ml hexamethyldisilazanu a 3,0 ml trimethylchlorsilanu se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Vzniklý roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a zpracuje se 0,93 g (2,14 mmol) oxodiperoxymolybdenum (pyridin) (HMPA) komplexu [J.
Org. Chem. 43 (1978), 188-196] a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Potom se přidá 0,63 g (2,14 mmol) ethylendiamintetraoctové kyseliny a 8,4 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a míchání pokračuje 30 minut. Vodná fáze se upraví pomocí 1 N roztoku chlorovodíku na pH 7 a reakční směs se extrahuje třikrát s 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Získaný surový produkt se krystaluje z etheru a získá se 0,115 g (0,388 mmol), 36,3 %, l-hydroxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu jako nažloutlá pevná látka; teplota tání 168,5 až 172 °C; MS: [M+H]+ = 297.
Příklad 200 l-Amino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrii • ·
- 122
0 1
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s O-mesitylensulfonylhydroxylaminem [Synthesis 1972, 140] v
N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se 1-amino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka,· teplota tání 137 až 142 °C; MS: [M+H]+ = 296.
Příklad 201
2-(4-Ethylpiperazin-l-yl)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl) - 6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) zpracuje s ethylpiperazinem v dioxanu při 80 °C a získá se
2- (4-ethylpiperazin-l-yl)-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako světle žlutá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 461.
Příklad 202
3- (3-Imidazol-1-ylpropyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Roztok 0,437 g (1,0 mmol) 3-[2-methyl-5-nitro-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]propylesteru methansulfonové kyseliny [připraven z 3-(3-hydroxypropyl) -2-methyl-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-onu (příklad 186) a směsi methansulfonylchlorid/triethylamin v dichlormethanu, při teplotě -70 °C až teplotě místnosti], 0,103 g (1,5 mmol) imidazolu a 0,396 g (3,0 mmol) N-ethyldiisopropylaminu v 10,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin.
Reakční směs se potom vlije do 50 ml směsi led/voda a extrahuje se třikrát s 60 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyj í dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu 10:0 až 9:1 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 0,134 g (0,328 mmol), 33 %, 3-(3-imidazol-l-ylpropyl)-2-methyl-5-nitro-6- .
-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-onu jako světle žlutý olej; MS: [M-H] = 407.
Příklad 203
2-Methyl-3- (3-morfolin-4-ylpropyl) -5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 202 se 3-[2-methyl-5-nitro-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl) -6H-pyrimidin-l-yl]propylester methansulfonové kyseliny (příklad 202) zpracuje s morfolinem (přebytek) při teplotě místnosti a získá se 2-methyl-3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -3H-pyrimidin-4-on jako světle žlutá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ =
428 .
Příklad 204
2-Methyl-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylpropyl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 202 se 3-[2-methyl-5-nitro-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl) -6H-pyrimidin-l-yl]propylester methansulfonové kyseliny ·· ·· • · · • · ·· • · · · • · · · • · · · ·
- 124 (příklad 202) zpracuje s 1,2,4-triazolem a hydridem sodným v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti a získá se 2methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylpropyl)-3H-pyrimidin-4-on jako světle žlutá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 410.
Příklad 205
3-[3-(2-(R)-Hydroxymethylpyrrolidin-l-yl)propyl-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 202 se 3-[2-methyl-5-nitro-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -6H-pyrimidin-l-yl]propylester methansulfonové kyseliny (příklad 202) zpracuje s (R)-(-)-2-hydroxymethylpyrrolidinem a N-ethyldiisopropylaminem v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a získá se 3-[3-(2-(R)-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)propyl-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin -3-yl)-3H-pyrimidin-4-on jako světle žlutý olej; MS: [M+H]+ = 442 .
Příklad 206
3-[2-Methyl-5-nitro-6-(3-[1,2,4]triazol-1-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 202 se 3-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]propylester methansulfonové kyseliny [připraven z 3-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]propan-l-olu (příklad 187) a směsi methansulfonylchlorid/triethylamin v dichlormethanu při teplotě -70 °C až teplotou místnosti] zpracuje s 1,2,4-triazolem a N-ethyldiisopropylaminem v N,N-dimethylformamidu při 50 °C a získá se 3-[2-methyl-5• · ··
125
-nitro-6-(3-[1,2,4]triazol-1-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5 -tetrahydro-lH-benzo[d]azepin jako světle žlutý olej; MS:
[M-H]“ = 408.
Příklad 207
3- [6-(3-Imidazol-1-ylpropoxy)-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 202 se 3- [2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]propylester methansulfonové kyseliny (příklad 206) zpracuje s imidazolem a N-ethyldiisopropylaminem v N,N-dimethylformamidu při teplotě 50 °C a získá se 3-(6-(3-imidazol-1-ylpropoxy)-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl]-2,3,4,5 -tetrahydro-lH-benzo[d]azepin jako světle žlutá amorfní pevná látka; MS: [M+H] + = 409.
Příklad 208
3-[2-Methyl-5-nitro-6-(3-pyridin-2-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se 3-(6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin (příklad 198) zpracuje s 3-pyridin-2-ylpropanolem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti hydridu sodného při 50 °C a získá se 3-[2-methyl-5-nitro-6-(3-pyridin-2-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin jako světle hnědý olej; MS: [M+H]+ = 420.
Příklad 209
3-[2-Methyl-5-nitro-6-(3-pyridin-2-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin ·· ··
4 4 4
4 4 4
4 4 4
- 126
4 ··
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se 3-(6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin (příklad 198) zpracuje s 3-pyridin-4-ylpropanolem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti a získá se 3-[2-methyl-5-nitro-6-(3-pyridin-4-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H -benzo[d]azepin jako světle hnědý olej; MS: [M+H]+ = 420.
Příklad 210 [2-Methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]-(3-morfolin-4-ylpropyl)amin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 3-(6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin (příklad 198) zpracuje s 4-(3-aminopropyDmorfolinem (přebytek) při teplotě místnosti a získá se [2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]-(3-morfolin-4-ylpropyl)amin jako žlutý olej;
MS: [M+H]+ = 427.
Příklad 211 (3-Imidazol-l-ylpropyl)-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 3-(6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin (příklad 198) zpracuje s l-(3-aminopropyl)imidazolem (přebytek) při teplotě místnosti a získá se (3-imidazol-1-ylpropyl)-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amin jako žlutý Olej; MS: [M+H]+ = 408.
Příklad 212
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
9
9 • · • · ·· • · ♦ · • 9 9 9
9 9999
127 • 99
4- [2-Methyl-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) pyrimidin-4-ylamino]butan-l-ol
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 3-(6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin (příklad 198) zpracuje s 4-amino-l-butanolem (přebytek) při teplotě místnosti a získá se 4- [2-methyl-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)pyrimidin-4-ylamino]butan-l-ol jako světle žlutý olej; MS: [M-H] =
370.
Příklad 213
3- [2-Methyl-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) pyrimidin-4-ylamino]propan-l-ol
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 3-(6-chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin (příklad 198) zpracuje s 3-amino-l-propanolem (přebytek) při teplotě místnosti a získá se 3-[2-methyl-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)pyrimidin-4-ylamino]propan-l-ol jako světle žlutá pevná látka; teplota tání 104 až 108 °C; MS: [M-H] = 356.
Příklad 214
2-Methyl-l-methylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 1-amino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu . (příklad 200) a methyljodidu, uhličitanu draselného v N,N-dimethylformamidu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 310; viz příklad 215
Příklad 215
44 · 44 44 44 • 444 4444 4444 • · · · »·· »«»· • · ··· » ·· ··· ·· · • · · ·······
128
Methylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]methylkarbamové kyseliny
Roztok 0,110 g (0,37 mmol) l-amino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5karbonitrilu (příklad 200), 0,112 ml (4,8 mmol) methyljodidu a 0,162 g (1,17 mmol) uhličitanu draselného v 1,0 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 60 hodin. Reakční směs se potom vlije do 25 ml směsi led/voda a extrahuje se třikrát s 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyji dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Získaný produkt se čistí chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1:1 (objem./objem) jako eluentu a získá se 0,034 g (0,094 mmol), 25 %, methylesteru [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]methylkarbamové kyseliny jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 120 až 122,5 °C; MS:
[M+H] + = 368; a 0,008 g (0,026 mmol), 7 %, 2-methyl-1-methylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H]+ = 310.
Příklad 216
Ethylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]ethylkarbamové kyseliny
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 215 se 1-amino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 200) zpracuje s jodethanem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se ethylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl) - 129
0 00 • 0 0 0 ·0 0
0 000
0 0
0 0 • 0 0
0 0
0 0
00
-6H-pyrimidin-l-yl]ethylkarbamové kyseliny jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 396.
Příklad 217 terč.Butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3 -yl) -6H-pyrimidin-l-yl]dikarbamové kyseliny
4,2 mg (0,034 mmol) 4-dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku 0,100 g (0,34 mmol) l-amino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 200) a 0,141 mg (0,65 mmol) di-terc.butyldikarbonátu v 1,5 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se odpaří za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a diethyletheru 9:1 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 0,074 g (0,015 mmol), 44 %, terč.butylesteru [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]dikarbamové kyseliny jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 148 až 150 °C; MS: [M+H]+ = 496.
Příklad 218 terč.Butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]karbamové kyseliny
670 mg (1,35 mmol) terč.butylesteru [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]dikarbamové kyseliny (příklad 217) a 3,5 g silikagelu se suspenduje v 10 ml dichlormethanu a kaše se míchá 16 hodin.
Ta se potom převede na silikagelovou chromatografickou kolonu a žádaný produkt se eluuje směsí dichlormethanu a diethyletheru a získá se 0,395 g (1,0 mmol), 74 % terč.butylesteru [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetra130 hydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]karbamové kyseliny jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 150 až 152 °C; MS: [M+H] = 396.
Příklad 219
2-(2-Pyridin-3-ylethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) zpracuje s 2-pyridin-3-ylethylaminem v dioxanu při 80 °C a získá se 2-(2-pyridin-3-ylethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako světle žlutá amorfní pevná látka,· MS:
[M+H]+ = 469.
Příklad 220
2-Methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluorethoxy)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 1-hydroxy2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 199) zpracuje s 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonátem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluorethoxy)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; [M+H]+ =
379.
Příklad 221 «· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · ·
131
99 99 • · 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 · · 9 9 · • · · 9 9 · • ·· 99 99
1-{3-[2-Methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3 -yl) pyrimidin-4 -ylamino] propyl}pyrrolidin-2 - on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 3- (6- chlor-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin (příklad 198) zpracuje s 1-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinonem v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a získá se 1-{3-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)pyrimidin-4-ylamino]propyl}pyrrolidin-2-on jako světle žlutý olej; MS: [M+H] + = 425.
Příklad 222
3-[3-(3-(R)-Hydroxypyrrolidin-l-yl)propyl]-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 202 se 3-[2methyl-5-nitro-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -6H-pyrimidin-l-yl]propylester methansulfonové kyseliny (příklad 202) zpracuje s (R)-3-hydroxypyrrolidinem a N-ethylisopropylaminem v tetrahydrofuranu při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku a získá se 3-[3-(3-(R)-hydroxypyrrolidin-l-yl) propyl] -2-methyl-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on jako světle Žlutý Olej; MS: [M+H]+ = 428.
Příklad 223 terč.Butylester Ν' -[5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]hydrazinokarboxylové kyseliny
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-OXO-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje směsí
O-mesitylensulfonylhydroxylaminu [Synthesis 1972, 140] a φ *
Φ*
- 132 • · · • · »·· φ ·· ·· • ♦· ♦ · Φ· · · φφφφ φ φ · · · · * » φ ΦΦΦ · · ·
ΦΦΦ · · · ·
ΦΦΦ ·Φ ·· ·· terč.butyl-N-mesitylensulfonyloxykarbamátu [Synthesis 1972, 140] v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se vedle l-amino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 200) terč.butylester Ν' -[5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin -3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]hydrazinokarboxylové kyseliny jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 170 až 171,5 °C; MS:
[M+H]+ = 441.
Příklad 224 l-Methoxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 1-hydroxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 199) zpracuje s methyljodidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se l-methoxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 144 až 145 °C; MS: [M]+ = 310.
Příklad 225 l-Ethoxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 1-hydroxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 199) zpracuje s ethyljodidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se l-ethoxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota
133 tání 149 až 152 °C; MS: [M]+ = 324.
Příklad 226
2-Methyl-6-oxo-l-propoxy-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrii
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 1-hydroxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 199) zpracuje s N-propyljodidem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se 2-methyl-6-oxo-1-propoxy-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 132,5 až 134 °C; MS: [M]+ = 338.
Příklad 227
4-Methoxy-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrii
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-OXO-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s methyljodidem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se vedle 1,2-dimethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 26), 4-methoxy-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M]+ = 294.
Příklad 228
2-Methyl-4-propoxy-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril • ·
134
Připraví se z 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin -3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 17) a n-propyljodidu v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS:
[M+H]+ = 323; viz příklad 229.
Příklad 229
2- Methyl-6-oxo-l-propyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin3- yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s n-propyljodidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného a získá se 2-methyl-6-oxo-l-propyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 323 a 2-methyl-4-propoxy-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 323.
Příklad 230 (1,2-Diamino-6-oxo-4-(1,2,4-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem'jak je popsáno v příkladu 3 se 2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin- 5 -karbonitril (příklad 13) zpracuje s O-mesitylensulfonylhydroxylaminem [Synthesis, 1972, 140] v
N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se (1,2-diamino-6-oxo-4-(1,2,4-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS : [M+H] + =
297 .
·· • ·
- 135
Příklad 231
3-{6-[4-(terč.Butyldimethylsilanyloxy)butoxy]-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl}-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin
Připraví se z 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) pyrimidin-4-olu (příklad 1) a terč.butyl(4-chlorbutoxy)dimethylsilanu v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při 120 °C jako světle žlutý olej; MS: [M-C4Hg]+ = 429; viz. příklad 232.
Příklad 232
3- [4-(terč.Butyldimethylsilanyloxy)butyl]-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol (příklad l) zpracuje s terč.butyl(4-chlorbutoxy)dimethylsílaném v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě 120 °C a získá se 3-[4-(terč.butyldimethylsilanyloxy)butyl]-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on jako světle žlutý olej; MS: [M4H9]+ = 429; a 3-{6-[4- (terč .butyldimethylsilanyloxy)butoxy] -2-methyl-5-nitro-pyrimidin-4-yl}-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin jako světle žlutý Olej; MS: [M-C4Hg]+ = 429,
Příklad 233
4- [2-Methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]butan-l-ol
Roztok 4,01 g (8,23 mmol) 3-{6-[4-(terč.butyldimethylsilanyloxy)butoxy]-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl}-2,3,4,5-tetrahydro
- 136
-ΙΗ-benzo[d]azepin (příklad 231) v 45 ml směsi acetonitrilu a dichlormethanu 2:1 (objem./objem) se zpracuje za míchání s 5,2 ml roztoku fluorovodíku (40% ve vodě) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Potom se vlije do 150 ml směsi led/voda a extrahuje sp třikrát se 150 ml dichlormethanu. Organické fáze se promyjí dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 9:1 až 1:1 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 2,18 g (5,85 mmol), 71 %, 4-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]butan-l-olu jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 373.
Příklad 234
3- (4-Hydroxybutyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 233 se 3-[4-(terč.butyldimethylsilanyloxy)butyl]-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidon-4-on zpracuje roztokem fluorovodíku (40% roztok ve vodě) ve směsi acetonitrilu a dichlormethanu 2:1 (objem./objem) při teplotě místnosti a získá se 3-(4-hydroxybutyl)-2-methyl-5-nitro-6- (1,2,4,5.tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on jako žlutý olej; [M+H]+ = 373.
Příklad 235
4- [2-Methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]butylester methansulfonové kyseliny
Zpracováním 4-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]butan-l-olu (příklad 233) s methansulfonylchloridem v dichlormethanu (-70 °C až
- 137 teplota místnosti) se získá 4-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]butylester methansulfonové kyseliny jako žlutá amorfní pevná látka;
[M+H]+ = 451.
Příklad 236
4-[2-Methyl-5-nitro-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin 3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]butylester methansulfonové kyseliny
Zpracováním 3-(4-hydroxybutyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-onu (příklad 234) s methansulfonylchloridem v dichlormethanu (-70 °C až teplota místnosti) se získá 4-[2-methyl-5-nitro-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl] butylester methansulfonové kyseliny jako žlutá amorfní pevná látka; [M+H]+ = 451.
Příklad 237
3-[3-Nitro-2-(1, 2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-4-ylamino]propan-l-ol
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 se 4-(3-hydroxypropylamino)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny zpracuje s 2,3,4,-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinhydrochloridem [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti N-ethyl-N,N-diisopropylaminu při teplotě místnosti a získá se 3-[3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5Hrcyklohepta[b]pyridin-4-ylamino]propan-l-ol jako žlutý olej; MS: [M+H]+ = 411.
Příprava 4-(3-hydroxypropylamino)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-2-ylesteru trifluormethansulfonové • · · · · • · ·
- 138 «· kyseliny
4-(3-hydroxypropylamino)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny použité shora se připraví následující reakční sekvencí: i) zpracování 3-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-2,4-diolu [US 5352784 A (1994)] s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové a triethylaminem v dichlormetrhanu při 3 °C poskytuje 3-nitro-2-trifluormethansulf onyloxy- 6 , 7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-4-ylester trifluormethansulfonové kyseliny; ii) zpracování 3-nitro-2-trifluormethansulfonyloxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-4-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny s 3-amino-l-propanolem a triethylaminem v dichlormethanu při teplotě místnosti poskytuje 4-(3-hydroxypropylamino)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin 2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny.
Příklad 238
3-Nitro-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-4-ol
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 se 4-hydroxy-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny [připraven z 3-nitro-2-trifluormethansulfonyloxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-4-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (příklad 237) a uhličitanu draselného ve směsi tetrahydrofuranu a vody při teplotě místnosti] zpracuje s 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinhydrochloridem [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti N-ethyl-N,N-diisopropylaminu při 50 °C a získá se 3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-4-ol jako světle žlutá pevná látka; teplota tání >200 °C; MS: [M+H] + = 354.
··
- 139
Příklad 239 terč.Butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-1-yl]methylkarbamové kyseliny
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se terč.butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -6H-pyrimidin-1-yl]karbamové kyseliny (příklad 218) zpracuje s methyljodidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se terč.butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-1-yl]methylkarbamové kyseliny jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 164 až 166 °C; MS: [M+H]+ = 410.
Příklad 240 terč.Butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]ethylkarbamové kyseliny
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se terč.butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -6H-pyrimidin-1-yl]karbamové kyseliny (příklad 218) zpracuje s ethyljodidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se terč.butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]ethylkarbamové kyseliny jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 86 až 88 °C; MS: [M+H]+ = 424.
Příklad 241 terč.Butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5·· AA • A A ·
A A A ·
A A AAA A
A A · • · A · A · • · · · A · · • A A · · · • ·A AA ··
140
-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-1-yl] -(2,2,2-trifluorethyl)karbamové kyseliny
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se terč.butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-1-yl]karbamové kyseliny (příklad 218) zpracuje s 2,2,2-trifluorethyltrifluormethansulfonátem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se terč.butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]-(2,2,2-trifluorethyl)karbamové kyseliny jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 86 až 88 °C; MS: [M+H]+ = 478.
Přiklad 242 terč.Butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]isopropylkarbamové kyseliny
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se terč.butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3 -yl) -6H-pyrimidin-1-yl] karbamové kyseliny (příklad 218) zpracuje s 2-jodpropanem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se terč.butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl] -isopropylkarbamové kyseliny jako bezbarvá pevná látka; MS: [M+H]+ =
438 .
Příklad 243 l-Isopropylamino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 70 se
141 terč.butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]isopropyikarbamové kyseliny (příklad 242) zpracuje s 1,5 N chlorovodíkem v methanolu při teplotě místnosti a získá se l-isopropylamino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrii jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 142 až 146 °C; MS: [M+H] + = 338.
Příklad 244 l-Ethylamino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 70 se terč.butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl] ethylkarbamové kyseliny (příklad 240) zpracuje s 1,5 N chlorovodíkem v methanolu při teplotě místnosti a získá se
1- ethylamino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 172 až 174 °C; MS: [M+H]+ = 324.
Příklad 245
2- Methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluorethylamino)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 70 se terč.butylester [5-kyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-6H-pyrimidin-l-yl]-(2,2,2-trifluorethyl)karbamové kyseliny (příklad 241) zpracuje s 1,5 N chlorovodíkem v methanolu při teplotě místnosti a získá se 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluorethylamino)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril · 4
- 142 jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 144 až 146 °C; [M+H]+ = 378.
Příklad 246
2-(2-Methoxyethoxy)-4-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
0,011 g (0,25 mmol) disperze hydridu sodného (50% v minerálním oleji) se přidá k roztoku 0,019 g (0,25 mmol) 2-methoxyethanolu ve 2 ml tětrahýdrofuranu a reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá roztok 0,10 g (0,25 mmol) 2-methylsulfanyl-4-(l,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5karbonitrilu (příklad 166) ve 3,0 ml tětrahýdrofuranu a míchání pokračuje při 40 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se vlije do 150 ml směsi led/voda a extrahuje se třikrát se 150 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu směsí hexanu a ethylacetátu 9:1 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 0,051 g (0,14 mmol), 55 %; 2-(2-methoxyethoxy)-4-methylsulfanyl -6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 108 až 111 °C; MS: [M+H]+ = 371.
Příklad 247
4-Amino-2-methansulfonyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-pyrimidin-5-karbonitril
Oxidací 4-amino-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 164) s m-chlorperbenzoovou kyselinou v dichlormethanu při teplotě místnosti se získá 4-amino-2-methansulfonyl-6-(1,2,4,5-tetra4 4 * • 444
- 143 ·· ·· • · 4 * 4 · • · 4 4 4 4 • 4*4 * · ·
4 4 4 4 4 •4 44 44 hydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 184 až 185,5 °C; MS:
[M+H]+ = 344.
Příklad 248
4-(1,2,4,5-Tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2,6-bis-(2,2,2-trifluorethyoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 149) zpracuje s trifluorethanolem v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného při teplotě místnosti a vedle 2-methylsulfanyl-4-(1,2,4,-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy) pyrimidin- 5 -karbonitrilu (příklad 166) se získá 4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-2,6-bis-(2,2,2-trifluorethyoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 130 až 133,5 °C; MS: [M+H]+ = 447.
Příklad 249
2-Amino-4-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 se 2-amino-4-brom-6-methylsulfanylpyrimidin-5-karbonitril [připraven ze sodné soli 2,2-dikyano-l-methylsulfanylvinylkyanamidu [EP 244360 A2 (1987)] s přebytkem chlorovodíku v kyselině octové při 0 °C a teplotou místnosti] zpracuje s 2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepinhydrochloridem [J. Heterocycl. Chem.
(1971), 8(5), 779-83] v dioxanu v přítomnosti vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti a získá se 2-amino-4-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 164 až 168 °C; MS: [M]+ = 311.
φφφ • φ φ φ • * φ · φ · φ φ • * · · φ φ φ ·
144
Příklad 250
Ν-[5-Kyano-4-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-2-yl]-2-methoxyacetamid
Roztok 0,10 g (0,32 mmol) 2-amino-4-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5 -tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 249) v 5 ml pyridinu se zpracuje s 0,072 g (0,64 mmol) methoxyacetylchloridu a reakční směs se míchá při 60 °C po dobu 16 hodin. Směs se potom vlije do 150 ml směsi led/voda a extrahuje se třikrát 150 ml dichlormethanu.
Spojené organické fáze se promyjí třikrát 50 ml 1 N roztoku chlorovodíku, dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1:1 (objem./objem.) jako eluentu a získá se 0,070 g (0,18 mmol), 57 %, N-[5-kyano-4-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin- 3-yl) pyrimidin- 2 -yl] -2-methoxyacetamidu jako světle žlutá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 384.
Příklad 251 [rac]-2-(2-Hydroxypropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 2methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) zpracuje s [rac]-l-amino-2-hydroxypropanem v dioxanu při 60 °C a získá se [rac]-2-(2-hydroxypropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 141 až 147 °C; MS: [M+H]+ = 422.
0 ♦ 0
0 0
145 • 0 0 · · ·
0
00
0 0 0
0· · a 0 0 ·
0 0 «
00
Příklad 252
2-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethylamino]-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) zpracuje s 2-(2-aminoethoxy)ethanolem v dioxanu při 40 °C a získá se 2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino]-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka,·
MS: [M+H]+ = 452.
Příklad 253 [rac]-2-[(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)amino]-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy) pyrimidin-5-karbonitrii
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) zpracuje s [rac]-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanaminem v dioxanu při 40 °C a získá se [rac]-2-[(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)amino]-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 478.
Příklad 254 terč.Butylester 3-[5-kyano-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin
3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-2-ylamino]propionové
146 » 44
4 ·
4 4
444 • · » 44 « · · 4 4 · · • 4 4 44 4 * 44 kyseliny
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6- (2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) zpracuje s beta-alanin-terc.butylesterem v dioxanu při 50 °C a získá se terč.butylester 3-[5-kyano-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-2-ylamino]propionové kyseliny jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 492.
Příklad 255
Methylester [5-kyano-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-2-ylamino]octové kyseliny
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 2methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6- (2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) zpracuje s hydrochloridem glycinmethylesteru a N-ethyl-N,N-diisopropylaminem v dioxanu při 50 °C a získá se methylester 3-[5-kyano-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-2-ylamino]octové kyseliny jako bezbarvá amorfní pevná látka,· teplota tání 136 až 140 °C; MS: [M+H]+ = 436.
Příklad 256
N-[5-Kyano-4-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-2-yl]acetamid
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 250 se 2-amino-4-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 249) zpracuje s acetylchloridem v pyridinu při 60 °C a získá se N-[5-kyano-4-methylsulfanyl147
-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-2-yl] acetamid jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 354.
Příklad 257
N-[5-Kyano-4-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-2-yl]-3-methylbutyramid
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 250 se 2-amino-4-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3 -yl) pyrimidin-5-karbonitril (příklad 249) zpracuje s chloridem kyseliny isovalerové v pyridinu při 60 °C a získá se N-[5-kyano-4-methylsulfanyl-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)pyrimidin-2-yl]-3-methylbutyramid jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 396.
Příklad 258
4-(4-Methoxybenzyloxy)-3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta [b] pyridin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 se 4-(4-methoxybenzyloxy)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny (připraven z 3-nitro-2-trifluormethansulfonyloxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-4-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (příklad 237) a 4-methoxybenzylalkoholu, hydridu sodného v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti) zpracuje s 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo [d] azepinhydrochloridem [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] v N, N-dimethylf ormamidu v přítomnosti N-ethyl-N, N-diisopropylaminu při teplotě místnosti a získá se 4-(4-methoxybenzyloxy)-3 -nitro-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin jako žlutá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 474.
444
148 ·
4 » • · · • ·
4
44 · 4
4 4
4 4 4
4 4
444 44 • 4 44
4 4 · • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
44
Příklad 259 [rac]-2-(2,3-Dihydroxypropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 70 se [rac]-2-[(2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)amino] -4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 253) zpracuje s chlorovodíkem v tětrahýdrofuranu při teplotě místnosti a získá se [rac]-2 -(2,3-dihydroxypropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka;
MS: [M+H]+ = 438.
Příklad 260
4-Amino-2 -(2-hydroxyethylamino)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 4-amino-2-methansulfonyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 247 zpracuje s ethanolaminem v dioxanu při 80 °C a získá se 4-amino-2-(2-hydroxyethylamino)-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 325.
Příklad 261
2-(3-Hydroxypropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-r3-yl) -6- (2,2,2-trifluorethyoxy) pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 48 se 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) 149 φφ Φ 9 Φ
Φ · ·
Φ · ·
Φ ΦΦΦ ΦΦΦ • Φ · • Φ ·
Φ Φ ·
Φ Φ Φ
-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) zpracuje s 3-aminopropanolem v dioxanu při 40 °C a získá se 2-(3-hydroxypropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin -3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethyoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 422.
Příklad 262
2-(2-Methoxyethoxy)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethyoxy)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 47a se 2-methansulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril (příklad 172) zpracuje s 2-methoxyethanolem v tetrahydrofuranu v přítomnosti hydridu sodného při 40 °C a získá se 2-(2-methoxyethoxy)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluorethyoxy)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka,· MS: [M+H] = 423.
Příklad 263 l-Isopropoxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 1-hydroxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 199) zpracuje s isopropyljodidem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se l-isopropoxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 127 až 128 °C; MS: [M]+ = 339.
Příklad 264 ·· ·· • · ♦ · · 9 · • · · · • · · · ·· ·« • · · • 999
150
99
3-[2-Methyl-5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-ylbutoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 202 se 4-r [2-methyl-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)pyrimidin-4-yloxy]butylester methansulfonové kyseliny (příklad 235) zpracuje s 1,2,4-triazolem a hydridem sodným v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti a získá se
3-[2-methyl-5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-ylbutoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin jako světle žlutá pevná látka; teplota tání 88 až 91 °C; MS: [M+H]+ = 424.
Příklad 265
2-Methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3-(4-[1,2,4]triazol-l-ylbutyl)-3H-pyrimidin-4-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 202 se 4- [2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-1-yl]butylester methansulfonové kyseliny (příklad 236) zpracuje s 1,2,4-triazolem a hydridem sodným v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti a získá se 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3-(4-[1,2,4]triazol-l-ylbutyl)-3H-pyrimidin-4-on jako světle žlutá amorfní pevná látka; MS: [M+H]+ = 424.
Příklad 266
1-(3,3-Difluorallyl)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 17) a 3-brom-3,3-difluorpropenu, uhličitanu draselného v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti jako světle žlutá φ · • φ φ ·
- 151 « · φ φ · · φ φ φ φ φφ φ
φφφ φφ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφ φ φφ φφ amorfní pevná látka; teplota tání 158 až 159 °C; MS: [M]+ = 356; viz příklad 267.
Příklad 267
4-(3,3-Difluorallyloxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-OXO-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s 3-brom-3,3-difluorpropenem v N,N-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě místnosti a získá se 4-(3,3-difluorallyloxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M]+ = 356; a 1-(3,3-difluorallyl)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako světle žlutá amorfní pevná látka; teplota tání 158 až 159; MS: [M]+ = 356.
Příklad 268
4-(1,1-Difluorallyloxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 17) a 3-brom-3,3-difluorpropenu, uhličitanu stříbrného v 1,1-dichlorethanu při teplotě zpětného toku jako žlutá amorfní pevná látka; MS: [M]+ = 356; viz příklad 269.
Příklad 269
1-(1,1-Difluorallyl)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril • 4
4 ·
4 4
444 4
44 4
4« 44
4 4 ·
4 4 4
4 · 4 ·
4 4 4
44
152
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-OXO-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s 3-brom-3,3-difluorpropenem v 1,2-dichlorethanu v přítomnosti uhličitanu stříbrného při zpětném toku a získá se kromě 4-(3,3-difluorallyloxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) pyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 267) 1-(1,1-difluorallyl)- . -2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril jako amorfní bezbarvá pevná látka; MS: [M]+ = 356; a 4-(l,1-difluorallyoxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako světle žlutá amorfní pevná látka; MS: [M] + = 356.
Příklad 270
4-Difluormethoxy-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrilu (příklad 17) a 1-chlor-l,1-difluormethanu a uhličitanu draselného v N, N-dimethylf ormamidu při 145 °C v autoklávu jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 143 °C; MS: [M+H]+ = 331; viz. příklad 271.
Příklad 271
1-Difluormethyl-2-methyl-6-oxo-4 - (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 2-methyl-6-OXO-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril (příklad 17) zpracuje s
1-chlor-l, 1-dif luormethanem v N, N-dimethylf ormamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při 145 °C v autoklávu po dobu 30 minut a získá se l-difluormethyl-2-methyl-6-oxo-4*· • · φ φ · φ φ φφφ φ ··
153
-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin -5-karbonitril jako nažloutlá pevná látka; teplota tání 217 °C; MS: [M]+ = 330; a 4-difluormethoxy-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá pevná látka; teplota tání 143 °C; MS: [M+H] + = 331.
Příklad 272 l-Difluormethoxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se 1-hydroxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrii (příklad 199) zpracuje s 1-chlor-l,1-difluormethanem v Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při 50 °C v autoklávu podobu 60 hodin a získá se 1-difluormethoxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6dihydropyrimidin-5-karbonitril jako bezbarvá amorfní pevná látka; MS: [M]+ = 346.
Příklad 273
1-Ethyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,1,2-tritritio-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl]-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril
1-Ethyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,1,2-tritritio-l,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril se připraví z ethyl 2-kyano-3,3-bis(methylthio)akrylátu a 1,1,2-tritritio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepinu jak je popsáno v příkladech 13a), 17 a 27/28. 1,1,2-Tritritio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin se získá následující sekvencí:
i) reakcí 1-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)ethanonu [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] s dibenzoylperoxidem a N-bromsukcinimidem v chloridu uhličitém ·· ** • · · • · ♦ • · ·· • · ·· ·· » »♦ ·· φφφφ φ · > · • < φ φφ· <
• φ φφφ *φ · φφφ φφφφ »φφ φφ »φ *·
154 při zpětném toku se získá 1-(5-brom-l,2-dihydrobenzo[d]azepin-3-yl)ethanon;
ii) hydrogenací 1-(5-brom-l,2-dihydrobenzo[d]azepin3-yl)ethanonu s tritiem za použití Pd/C v methanolu v přítomnosti triethylaminu se získá 1-(1,1,2-tritritio-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)ethanon;
iii) zpracováním 1-(1,1,2-tritritio-l,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)ethanonu s konc. vodnou kyselinou chlorovodíkovou v methanolu se získá
1,1,2-tritritio-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin.
Příklad A
Tablety následujícího složení se připraví konvenčním způsobem:
mg/tabletu
Aktivní složka 100 Prášková laktóza 95 Bílý kukuřičný škrob 35 Polyvinylpyrrolidon 8 Sodný karboxymethylovaný škrob 10 Stearát hořečnatý 2
Celková hmotnost 250
Příklad B
Konvenčním způsobem se připraví tablety následujícího složení:
mg/tabletu
Aktivní složka 200 Prášková laktóza 100 Bílý kukuřičný škrob 64 Polyvinylpyrrolidon 12 Sodný karboxymethylovaný škrob 20
ΦΦ ΦΦ
- 155 Stearát hořečnatý
Příklad C φφ φ · φ • φ · • φ φ φ φφ • Φ •
φ φφφ φ φ φφ ·Φ
ΦΦ Φ Φ
ΦΦ·
Φ Φ Φ ·
Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦ
Hmotnost tablety 400
Připraví se kapsle následujícího složení:
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ
ΦΦ ·Φ mg/kapsli
Aktivní složka 50 Krystalická laktóza 60 Mikrokrystalická celulóza 34 Talek 5 Stearát hořečnatý 1
Hmotnost pro plnění kapsle 150
Aktivní složka mající vhodnou velikost částice, krystalická laktóza a mikrokrystalická celulóza se homogenně navzájem smíchají, prosejí a přimísí se talek a stearát hořečnatý. Finální směs se plní do tvrdých želatinových kapslí.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce
    R kde
    R1 znamená vodík, nižší alkyl, kyslík, halogen nebo
    -OR, -0(C3-Cg)cykloalkyl, -0(CHR)n-(C3-Cg)cykloalkyl, -O(CHR)nCN, -O(CHR)nCF3, -O(CHR)(CHR)nNR2,
    -O(CHR)(CHR)nOR, -O(CHR)n-nižší alkenyl, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-nižší alkenyl, -OCHRF, -OCHF-nižší alkenyl,
    -OCF2CRF2, -OCF2Br, -O(CHR)nCF2Br, -O(CHR)n-fenyl, kde fenylová skupina může být případně nezávisle substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro nebo kyanové skupiny,
    -O(CHR)(CHR)n-morfolino, -O(CHR)(CHR)n~pyrrolidino,
    -O(CHR)(CHR)n-piperidino, -O(CHR)(CHR)n-imidazolo,
    -O(CHR)(CHR)n-triazolo, -O(CHR)n~pyridino,
    -O(CHR)(CHR)n-OSi-nižší alkyl, -O(CHR)(CHR)n-0S(O)2-nižší alkyl, -O(CH2)nCH=CF2, -O(CHR)n-2,2-dimethyl-[1.3] dioxolan, -O (CHR) n-CHOR-CH2OR, -O (CHR) n-CHOR-(CHR) n-CH2OR nebo
    -SR nebo -S(CHR)nCOOR, nebo
    -NR2, -N(R)(CHR)(CHR)nOR, -N(R)(CHR)nCF3, • ·
    - 157 - • · · ·
    -N(R)(CHR)(CHR)n~morfolino, -N(R)(CHR)(CHR)n-imidazolo, -N(R)(CHR)(CHR)n~pyrrolidino,
    -N(R)(CHR)(CHR)n-pyrrolidin-2-on,
    -N(R)(CHR)(CHR)n~piperidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-triazolo, -N(R)(CHR)n-pyridino, n je 1 až 6
    R znamená vodík, nižší alkyl nebo nižší alkenyl, které jsou navzájem nezávislé, pokud je přítomno více než jedno R;
    R2 znamená nitro nebo kyano;
    R3 znamená vodík, nižší alkyl, =0, =S, -SR, -S(O)2-nižší alkyl, -(C^-Cg)cykloalkyl nebo piperazino, případně substituovaný nižší alkylskupinou, nebo
    -C0NR2, -(CHR)nCONR2, -(CHR)n0R, -(CH2)n-CF3, -CF3,
    -(CHR)nOC(O)CF3, -(CHR)nCOOR, -(CHR)nSCgH5, kdefenylová skupina může být případně substituována nezávisle jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro nebo kyanové skupiny,
    -(CHR)n-l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol,
    -(CHR)n-tetrahydropyran-2-yloxy nebo -(CHR)n-S-nižší alkyl nebo
    -NR2, -NRCO-nižší alkyl, -NRCHO, -N(R)(CHR)nCN,
    -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-OR, -N(R)C(0)(CHR)nO-niŽší alkyl, -NR(CHR)n-nižší alkyl, -NR(CHR)(CHR)n-0R,
    -N(R)(CHR)(CHR)n-0-fenyl, kde fenylová skupina může být případně substituována nezávisle jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro nebo kyanové skupiny, -N(R) (CHR)n-nižší alkenyl, -N(R) (CHR) (CHR) n-0-(CHR)nOR, -N(R)(CHR)nC(0)O-nižší alkyl, -N(R)(CHR)nC(0)NR-nižší
    0 0 ·· • · · 0 • · · · • · »00 0 • · ·
    0« »0
    000 00 00
    158 alkyl, -N(R)(CH2)n~2,2-dimethyl-[1.3]dioxolan,
    -N(R)(CHR)(CHR)n-morfolino, -N(R)(CHR)n~pyridino,
    -N(R)(CHR)(CHR)n-piperidino, -N(R)(CHR)(CHR)n~pyrrolidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-0-pyridino, -N(R)(CHR)(CHR)n-imidazolo, -N(R)(CHR)n-CR2-(CHR)n-OR, -N(R)(CHR)n-CR2-OR,
    -N(R)(CHR)n-CHOR-CH2OR, -N(R)(CHR)n-CHOŘ-(CHR)n-CH2OR nebo
    -OR, -O(CHR)nCF3, -OCF3, -O(CHR)(CHR)n-O-fenyl, kde fenylová skupina může být případně substituována nezávisle jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro nebo kyanové skupiny, -O(CHR)(CHR)n-O-nižší alkyl,
    -0(CHR)n-pyridino nebo -0(CHR)(CHR)n-morfolino; a
    R4 znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nitro, nebo
    -OR, -OCF3, -OCF2~R, -OCF2-nižší alkenyl, -OCHRF, -OCHF-nižší alkenyl, -O(CHR)nCF3, nebo
    -(CHR)nCHRF, -(CHR)nCF2R, -(CHR)nCF3, -(C3-Cg)cykloalkyl,
    -(CHR)n(C3-Cg)cykloalkyl, -(CHR)nCN, -(CHR)n-fenyl, kde fenylová skupina může být případně substituována nezávisle jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro nebo kyanové skupiny, -(CHR)(CHR)n0R, -(CHR)nCHORCH2OR,
    -(CHR)(CHR)nNR2, -(CHR)nCOOR, -(CHR)(CHR)nOSi-nižší alkyl, (CHR)(CHR)n-0S(O)n-nižší alkyl, -(CH2)n~CH=CF2, -CF3, -CF2-R, -CF2-nižší alkenyl, -CHRF, -CHF-nižší alkenyl,
    -(CHR)n-2,2-dimethyl[1.3]dioxolan,
    -(CH2)n~2-°xoazepan-l-yl, -(CHR)(CHR)n-morfolino,
    -(CHR)n-pyridino, -(CHR)(CHR)n-imidazolo,
    -(CHR)(CHR)n-triazolo, -(CHR)(CHR)n-pyrrolidino, případně substituovaný ~(CH2)n0H, -(CHR)(CHR) -3-hydroxypyrrolidino nebo -(CHR)(CHR)n-piperidino, nebo
    -NR2, -N(R)(CHR)n~pyridino, -N(R)C(0)O-nižší alkyl, • ··· • 4
    4· 44 • 4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4 • 4 · ·
    4 · 4 ·
    - 159 -Ν(CH2CF3)C(Ο)O-nižší alkyl, -Ν[C(0)O-nižší alkyl]2, -NR-NR-C(0)O-nižší alkyl nebo -N(R)(CHR)nCF3, -NRCF3, -NRCF2-R, -NRCF2-nižší alkenyl, -NRCHRF, -NRCHF-nižší alkenyl;
    nebo je nepřítomno, pokud X je -N= nebo =N-;
    nebo R4 a R1 nebo R3 a R4 jsou navzájem spojeny na skupiny -(CH2)3_5, -(CH2)2-N=, -CH=N-N= -CH=CH-N=, -NH-CH=CH- nebo -NR-CH2-CH2- a tvoří společně s atomy N a C ke kterým jsou vázány další kruh;
    R5 a znamenají vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, amino, nitro, -SO2NH2 nebo halogen nebo
    R5 a jsou připojeny ke skupině -0-CH2~0- a tvoří společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány další 5-členný kruh;
    R7, r8 znamenají vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, amino, nitro nebo halogen;
    r9, R1® znamenají vodík nebo nižší alkyl;
    R11, R12 znamenají vodík, nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyloxy nebo nižší alkanoyloxy;
    R13, R14 znamenají vodík, tritium nebo nižší alkyl;
    R13, R13 znamenají vodík, tritium, nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyloxy nebo nižší alkanoyloxy nebo společně tvoří oxoskupinu;
    X znamená -N=, =N-, -N<, >C= nebo =C<;
    Y znamená -N=, =Ν-, -NH-, -CH= nebo =CH-; a ·· φφ • · · φ · • φ · φ φ φ φφφφ
    160 přerušovaná čára může být vazba, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a racemické a opticky aktivní formy.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 je =0 nebo hydroxy a R2 je NO2 a jejich farmaceuticky přijatelné formy.
  3. 3. Sloučeniny podle nároků 1 a 2, kterými jsou
    3-ethyl-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on,
    3-(2-fluorethyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3H-pyrimidin-4-on,
    2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-3-(2,2,2,-trifluorethyl)-3H-pyrimidin-4-on nebo 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)pyrimidin-4-ol.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 je =0 a R2 je -CN a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Sloučeniny podle nároků 1 a 4, kterými jsou
    2-amino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
  6. 6-OXO-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
    2-ethylamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
    1,2-dimethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
    1- ethyl-2-methyl-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
    2- amino-1-ethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)• 4 · · · « • ····· · · ·· ·· • · · · • · 4 «
    4 4 4 4
    4 4 4 4 • * 4 4
    161
    -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril, l-cyklopropylmethyl-2-methyl-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrii, l-allyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
    1-kyanomethyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitrii,
    1-(2-dimethylaminoethyl)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril, l-isopropyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
    1- (2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
    2- (2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril,
    2-methyl-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -1-(2,2,2-trifluorethoxy) -1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril, 2-methyl-l-methylamino-6-oxo-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril, nebo
    1- amino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril.
    6. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 je 2,2,2-trifluorethoxy a R2 je -CN.
  7. 7. Sloučeniny podle nároků 1 a 6, kterými jsou
    2- (2-morfolin-4-ylethylamino)-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl) -6- (2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril, 2- (3-morfolin-4-ylpropylamino) -4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepin-3-yl) -6- (2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril, 2-(2-hydroxyethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3-yl) -6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrimidin-5-karbonitril nebo (3-imidazol-1-ylpropylamino)-4- (1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d] azepin-3 -yl) -6 - (2,2,2-trif luorethoxy) pyrimidin-5-karbonitril.
    162
  8. 8. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 je 3-[1,2,4]triazol-1-ylpropoxy a R2 je -NO2 ne^° “CN.
  9. 9. Sloučenina podle nároků 1 a 8, kterou je
    3- [2-methyl-5-nitro-6-(3-[1,2,4]triazol-1-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde R9 a R4 jsou navzájem spojeny na skupinu -(CH2)3_5- a tvoří společně s atomy
    N a C ke kterým jsou vázány další členný kruh a R2 je NO2 nebo -CN.
  11. 11. Sloučenina podle nároků 1 a 10, kterou je
    4- oxo-2-(1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepin-3-karbonitril.
  12. 12. Léčivo, vyznačené tím, že zahrnuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, rovněž její farmaceuticky přijatelné soli v racemické a případně aktivní formě a farmaceuticky přijatelné excipienty. 13
  13. 13. Léčivo podle nároku 12 pro regulaci nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob, jako je epilepsie, mrtvice, chronická a akutní bolest, psychóza, schizofrénie, Alzheimrova nemoc, choroby poznání a paměti, omezená funkce mozku způsobená bypassovou operací nebo transplantáty, omezená dodávka krve do mozku, poranění páteře, poranění hlavy, hypoxie způsobená těhotenstvím, srdeční zástava, hypoglykemie, Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza (ALS), demencie způsobená AIDS, poranění očí, retinopatie, ídiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léčivy a rovněž stavy, které vedou k funkcím způsobeným deficetem glutamátu, jako jsou svalové spasmy, konvulze, migréna, urinární inkontinence, závislost φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ · · φ φ φφφ φ φ φ • · · φφφ φ < φ · φφ ·Φ φφφφφ φφ φφ
    - 163 na nikotinu, závislost na opiátech, úzkost, zvracení, diskineze a deprese.
  14. 14. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a rovněž jejich farmaceuticky přijatelných solí v racemické a případně opticky aktivní formě pro regulaci nebo prevenci nemocí.
  15. 15. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a rovněž jejich farmaceuticky přijatelných solí v racemické a případně opticky aktivní formě pro regulaci nebo prevenci pro regulaci nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob, jako je epilepsie, mrtvice, chronická a akutní bolest, psychóza, schizofrénie, Alzheimrova nemoc, choroby poznání a paměti, omezená funkce mozku způsobená bypassovou operací nebo transplantáty, omezená dodávka krve do mozku, poranění páteře, poranění hlavy, hypoxie způsobená těhotenstvím, srdeční zástava, hypoglykemie, Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza (ALS), demencie způsobená AIDS, poranění očí, retinopatie, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léčivy a rovněž stavy, které vedou k funkcím způsobeným deficetem glutamátu, jako jsou svalové spasmy, konvulze, migréna, urinární inkontinence, závislost na nikotinu, závislost na opiátech, úzkost, zvracení, diskineze a deprese.
  16. 16. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 až 11 a rovněž její farmaceuticky přijatelné soli pro regulaci nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob.
  17. 17. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároku 1 až 11 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený tím, že uvedený způsob zahrnuje
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce • · · • · ·
    - 164 φ ··· φ φ φφ ·· • φ · * φ * • φ «φφφ φ φφφ φ φ φ • φ φφφ φ φφφ φ · φ· se sloučeninou obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce kde substituenty jsou popsány shora, nebo
    b) reakci sloučeniny obecného vzorce ·· • ♦ · · • » · « • * · · • · · ·
    - 165 - na sloučeninu obecného vzorce nebo na sloučeninu obecného vzorce kde R2 až R16 mají význam uvedený shora a R1 je nižší alkyl, -(C3-Cg)cykloalkyl, -(CHR)n~(C3-Cg)cykloalkyl, -(CHR)nCN,
    -(CHR)nCF3, -(CHR)(CHR)nNR2, -(CHR)(CHR)n0R,
    -(CHR)n-nižší alkenyl, -CF3, -CF2-R, -CF2-nižší alkenyl, φ · • ·
    - 166 » φφ » · φ • φ · φ φ φ · φ
    -CHRF, -CHF-nižší alkenyl, -CF2CRF2, -CF2Br,
    -(CHR)nCF2Br, -(CHR)n-fenyl, kde fenylová skupina může být případně nezávisle substituována jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, nitro nebo kyanové skupiny,
    -(CHR)(CHR)n-morfolino, -(CHR)(CHR)n-pyrrolidino,
    -(CHR)(CHR)n-pieridino, -(CHR)(CHR)n-imidazolo,
    -(CHR)(CHR)n-triazolo, -(CHR)n~pyridino,
    -(CHR)(CHR)n-OSi-nižší alkyl, -(CHR)(CHR)n-OS(O)2-nižší alkyl, -(CH2)nCH=CF2, -(CHR)n~2,2-dimethyl-[1.3]dioxolan,
    -(CHR)n-CHOŘ-CH2OR nebo -(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR.
    se sloučeninou obecného vzorce
    NHR4 na sloučeninu obecného vzorce
    4 4 4 ·
    4 4 4
    4 444 4
    4 4
    44 4
    - 167 kde substituenty mají význam uvedený shora, nebo
    d) reakci sloučeniny obecného vzorce s alkohlem, thiolem, primárním nebo sekundárním aminem na sloučeninu obecného vzorce ·· ·« • · · • · · • ··· • · • · • 9 ··
    - 168 kde substituenty mají význam uvedený shora, nebo
    e) reakci sloučeniny obecného vzorce
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 ··
    9 9 · • · 9
    9 999 9
    9 9
    - 169 99 99 na sloučeninu obecného vzorce
    R1 kde substituenty mají význam uvedený shora,
    f) reakci sloučeniny obecného vzorce
    Vlllb kde RIV je fluor, chlor, brom nebo trifluormethansulfonyloxylová skupina, se sloučeninou obecného vzorce na sloučeninu obecného vzorce 1-6 φ φ φ φ
    - 170 • · φ φ φ φ φ φφφ • φ kde substituenty mají význam uvedený shora, a je-li to žádoucí, provede se zavedení a odstranění chránících skupin ve sloučenině obecného vzorce I, alkylace OH nebo NH funkce ve sloučenině obecného vzorce I, štěpení etherových funkcí ve sloučenině obecného vzorce I na další funkční skupiny nebo přímo přes vhodné aktivační skupiny a, je-li to žádoucí, provede se přeměna sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo na opticky aktivní formu.
  18. 18. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 11, připravené připravené postupem podle nároku 17.
  19. 19. Použití radioznačených antagonistů receptoru mGluRl obecného vzorce I podle nároku 1 ve zkoušce vazby.
  20. 20. Použití radioznačeného antagonisty receptoru mGluRl obecného vzorce I podle nároku 1 ve zkoušce vazby podle nároku 19, kterým je
    1-ethyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,1,2-tritritio-l,2,4,5-tetrahydrobenzo [d]azepin-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karbonitril.
  21. 21. Vynález jak je popsán shora.
CZ20002831A 2000-08-02 2000-08-02 1.2.4.5-Tetrahydrobenzo/d/azepinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití CZ20002831A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20002831A CZ20002831A3 (cs) 2000-08-02 2000-08-02 1.2.4.5-Tetrahydrobenzo/d/azepinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20002831A CZ20002831A3 (cs) 2000-08-02 2000-08-02 1.2.4.5-Tetrahydrobenzo/d/azepinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20002831A3 true CZ20002831A3 (cs) 2001-03-14

Family

ID=5471509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002831A CZ20002831A3 (cs) 2000-08-02 2000-08-02 1.2.4.5-Tetrahydrobenzo/d/azepinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20002831A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2240317C2 (ru) Производные 1,2,4,5-тетрагидробензо[d]азепинов и лекарственное средство на их основе
EP1074549B1 (en) Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
AU692484B2 (en) 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
JP3398152B2 (ja) １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
KR101139148B1 (ko) 고나도트로핀-방출 호르몬 수용체 길항제로서의피리미딘-2,4-디온 유도체
KR101110491B1 (ko) Ｃｒｔｈ２에 의하여 중재되는 질환들의 치료에 유용한피리미딘 유도체들
JPH0597851A (ja) 窒素含有６員環複素環を結合させるアンギオテンシンｉｉ拮抗薬
JPH05140154A (ja) 置換チオフエン又はフランを組みこんだアンギオテンシンｉｉ拮抗薬
JPH051062A (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗剤としての置換ピロロ縮合６員ヘテロ環
EP1220857B1 (en) Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists and their related methods of use
JPH05239033A (ja) 置換１，３−ジベンゾジオキソールまたは１，３−ベンゾジチオールを組込んだアンギオテンシンｉｉ拮抗剤
EP1644342B1 (en) Arylpyrimidines useful for the treatment of sex hormone-related conditions such as endometriosis, prostate cancer and the like
CZ20002831A3 (cs) 1.2.4.5-Tetrahydrobenzo/d/azepinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
MXPA00007661A (en) Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
CZ322192A3 (en) Substituted pyrimidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
PL167014B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych azolu
TW200303316A (en) Substituted indolizine-like compounds and methods of use