SK3742001A3 - Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging - Google Patents
Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging Download PDFInfo
- Publication number
- SK3742001A3 SK3742001A3 SK374-2001A SK3742001A SK3742001A3 SK 3742001 A3 SK3742001 A3 SK 3742001A3 SK 3742001 A SK3742001 A SK 3742001A SK 3742001 A3 SK3742001 A3 SK 3742001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- groups
- group
- contrast agent
- sodium salt
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 309
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 160
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 91
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 67
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 59
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002583 angiography Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- LBXOVWWXGPSSJU-UHFFFAOYSA-N [H]S(=O)=O Chemical compound [H]S(=O)=O LBXOVWWXGPSSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 37
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- -1 cyanine compound Chemical group 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 24
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 24
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 18
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 238000007706 flame test Methods 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 11
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical class [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 244000104757 Viola obliqua Species 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical group CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRORSPJLYCDESA-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexene Chemical group CC1(C)CCC=CC1 DRORSPJLYCDESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine group Chemical group N1=CCC2=CC=CC=C12 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical compound N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical group C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002247 constant time method Methods 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0016—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being a halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0025—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through an oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0033—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through a sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0041—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through a nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0066—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain being part of a carbocyclic ring,(e.g. benzene, naphtalene, cyclohexene, cyclobutenene-quadratic acid)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
- C09B23/06—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups three >CH- groups, e.g. carbocyanines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
- C09B23/08—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines
- C09B23/086—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines more than five >CH- groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/80—Fluorescent dyes, e.g. rhodamine
Description
Oblasť techniky
Predmetný vynález sa týka fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti a použitia tohto činidla pri fluorescenčnom zobrazovaní.
Doterajší stav techniky
Pri liečení choroby je životne dôležité detekovať morfologické a funkcionálne zmeny, spôsobené danou chorobou v živom organizme, v rannom štádiu choroby. Najmä pri liečení rakoviny sú miesto a veľkosť nádoru dôležitými určujúcimi faktormi na zvolenie účinného liečebného postupu. Skupina známych metód používaných na tento účel zahrňuje biopsiu napichnutím bioptickou ihlou apod. a zobrazovacie diagnózy, ako je rôntgenové zobrazovanie, MRI, ultrazvukové zobrazovanie apod. Biopsia je metóda účinná na stanovenie konečnej diagnózy, avšak veľmi zaťažuje testovaný objekt a nie je vhodná na sledovanie zmien lézií v čase. Pri rôntgenovom zobrazovaní a MRI sú testované objekty nevyhnutne vystavené pôsobeniu rádioaktívneho žiarenia a magnetických vín. Ďalej vyššie uvedené bežne používané zobrazovacie diagnostické metódy vyžadujú zložité postupy a dlhú dobu na meranie a stanovenie diagnózy. Veľké prístroje, ktoré sa pri týchto diagnostických postupoch používajú, rovnako neuľahčujú použitie týchto postupov počas prebiehajúcej operácie.
Jednou zo zobrazovacích diagnostických metód je fluorescenčné zobrazovanie (Lipspn R. L. a spolupracovníci J. /Var/. Cancer /nsŕ., 26, 1-11 (1961)). Pri tejto metóde sa ako kontrastné činidlo používa zlúčenina, ktorá po vystavení excitačnému žiareniu s určitou vlnovou dĺžkou, vyžaruje fluorescenčné žiarenie. Telo je teda vystavené excitačnému žiareniu zo zdroja
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· · ··· ·· · ···· ······ · · · • · ··· · · · · · · ···· · · · · ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ··· mimo telo a následne je detekované fluorescenčné žiarenie vyžarované uvedeným kontrastným činidlom.
Takýmto fluorescenčným činidlom môže byť napríklad derivát porfýrínu, ktorý sa zhromažďuje v nádore a používa sa pri fotodynamickej terapii (PDT), ako je napríklad hematoporfyrín. Ako ďalšie príklady je možné uviesť fotofrín a benzoporfyrín (viď publikácia Lipspn R. L. a spolupracovníci J. Natl. Cancer Inst., 26,1-11 (1961); publikácia Meng T. S. a spolupracovníci, SPIE, 1641, 9098 (1992), zverejnená medzinárodná prihláška číslo WO 84/04665 apod.). Tieto zlúčeniny sa používajú pri fotodynamickej terapii (PDT) a sú fototoxické, čo je vlastnosť, ktorú musia mať látky používané pri fotodynamickej terapii (PDT). Vďaka tejto vlastnosti nie je vhodné použitie týchto činidiel pre diagnostické účely.
Súčasne je známa metóda tzv. retinálnej cirkulačnej mikroangiografie, pri ktorej sa používa fluorescenčné farbivo, ako je fluoresceín, fluorescamín a riboflavín (viď patent Spojených štátov amerických číslo US 4 945 239). Tieto fluorescenčné farbivá vyžarujú fluorescenčné žiarenie vo viditeľnej oblasti svetla s vlnovou dĺžkou 400 až 600 nanometrov. Priepustnosť svetla v tejto oblasti vlnových dĺžok cez živé tkanivo je veľmi malá, takže detekcia lézií v hlbokej časti tela je týmto spôsobom takmer nemožná.
Ďalej bolo opísané použitie fluorescenčných činidiel na báze kyanínových zlúčenín, ktorých skupina zahrňuje indokyanínovú zelenú (ktorá sa v ďalšom texte označuje tiež skratkou ICG), ktoré sa používajú na stanovenie funkcií pečene a srdcového výkonu (viď publikácia Haglund M. M. a spolupracovníci, Neurosurgery, 35, 930 (1994); publikácia Ľi X. a spolupracovníci, SPIE, 2389, 789-797 (1995)). Kyanínové zlúčeniny vykazujú absorbanciu v blízkej infračervenej oblasti svetla (t.j. v rozsahu vlnových dĺžok 700 až 1300 nanometrov).
Žiarenie v blízkej infračervenej oblasti vykazuje vysokú priepustnosť cez živé tkanivá a môže prechádzať cez materiál s hrúbkou približne 10 centimetrov. Vďaka tejto vlastnosti je využitie tohto žiarenia v klinickej medicíne venovaná stále väčšia pozornosť. Tak napríklad metóda optickej CT, ktorá
31676/H ·· ···· ···· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· · využíva optické priepustnosti média, vzbudzuje záujem ako nová technológia používaná v klinickej oblasti. Tento záujem je spôsobený tým, že žiarenie v blízkej infračervenej oblasti môže prechádzať cez živé telo a je možné ho použiť na sledovanie koncentrácie a obehu kyslíka v živom tele.
Kyanínové zlúčeniny vyžarujú fluorescenčné žiarenie v blízkej infračervenej oblasti, ktoré môže prechádzať cez živé tkanivá, a sú tak potenciálnymi fluorescenčnými kontrastnými činidlami. V posledných niekoľkých rokoch boli vyvinuté rôzne kyanínové zlúčeniny, ktoré boli skúšané z hľadiska ich prípadného využitia ako fluorescenčných kontrastných činidiel (viď napríklad zverejnené medzinárodné prihlášky číslo WO 96/17628 a WO 97/13490 apod.). Avšak dosiaľ nebolo opísané také činidlo, ktoré by bolo dostatočne rozpustné vo vode, dostatočne bezpečné pre živý organizmus a zároveň schopné rozlíšiť normálne tkanivo od chorých tkanív (t.j. ktoré by malo schopnosť selektívne zobrazovať cieľové miesto).
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je fluorescenčné kontrastné činidlo. Činidlo podľa tohto vynálezu má nízku toxicitu a má vynikajúcu rozpustnosť vo vode. Ďalej činidlo podľa predmetného vynálezu vyžaruje fluorescenčné žiarenie v blízkej infračervenej oblasti, ktoré môže prechádzať cez živé tkanivá, a ktoré umožňuje špecifické zobrazenie nádoru a/ alebo krvných ciev.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je spôsob fluorescenčného zobrazovania, pri ktorom sa používa uvedené fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti.
Predmetný vynález je založený na zistení, že zavedením troch alebo viac sulfónových skupín do štruktúry kyanínovej zlúčeniny vedie k vzniku fluorescenčného kontrastného činidla, ktoré je vysoko rozpustné vo vode. Bolo rovnako zistené, že je možné vyvinúť spôsob fluorescenčného zobrazovania založenom na použití tohto kontrastného činidla.
Predmetom tohto vynálezu teda je:
31676/H (1) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej oblasti infračerveného žiarenia zahrňujúce zlúčeninu obsahujúcu vo svojej štruktúre tri alebo viac sulfónových skupín, ktorú možno znázorniť všeobecným vzorcom [I] ···· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· ···· • · • · · · • · · • · · · ·· ·· ·
kde
R1 a R2 sú nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované alkylové skupiny;
Z1 a Z2 sú nekovové atómy nevyhnutné na vytvorenie substituovanej alebo nesubstituovanej kondenzovanej benzoskupiny alebo kondenzovanej naftoskupiny;
r je číslo 0, 1 alebo 2;
L1 - L7 sú nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované metínové skupiny, pričom pokiaľ r je 2, skupiny L6 a L7 môžu byť prítomné dvakrát a sú rovnaké alebo sa líšia; a
X a Y sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -CH=CH- alebo skupinu
I — c — kde
R3 a R4 sú nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované alkylové skupiny,
31676/H ·· ···· ·· ···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· alebo z farmaceutického hľadiska prijateľnú soľ uvedenej zlúčeniny.
(2) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa vyššie uvedeného bodu (1), ktoré vo svojej štruktúre neobsahuje karboxylovú skupinu.
(3) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa vyššie uvedeného bodu (1) alebo (2), kde vo všeobecnom vzorci [I] je r = 1.
(4) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov (1) až (3), ktoré vo svojej štruktúre obsahuje štyri alebo viac sulfónových skupín.
(5) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov (1) až (4), ktoré vo svojej štruktúre obsahuje desať alebo menej sulfónových skupín.
(6) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov (1) až (4), ktoré vo svojej štruktúre obsahuje osem alebo menej sulfónových skupín.
(7) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov (1) až (6), kde uvedenou z farmaceutického hľadiska prijateľnou soľou je sodná soľ.
(8) Použitie fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov (1) až (7) na zobrazovanie nádoru a/alebo pre angiografiu.
(9) Sodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca [II] obsahujúca vo svojej štruktúre tri alebo viac sulfónových skupín
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· · skupiny R1, R2, L1 - L7, X a Y majú vyššie uvedený význam;
a
R5 až R16 sú nezávisle od seba atómy vodíka, sulfónové skupiny, karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny, alkyl(sulfoalkyl)aminoskupiny, bis(sulfoalkyl)aminoskupiny, sulfoalkoxylové skupiny, (sulfoalkyl)sulfonylové skupiny alebo (sulfoalkyl)aminosulfonylové skupiny, s výnimkou týchto zlúčenín
NaOsS Λ CHs iíi—CH’
Úí^n^ÚcH-CH·
ch3 ch3
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · · · · ·· ·· ·· ··
SO3Na
(CH2)2SO3~ (CH2)2SO3Na
CO2C2H5
(CH2)2SO3 (CH2)2SO3Na
CO>C>H<
(CH;)2CHSO3_ (CH2)2CHSO3Na
SO3Na
CH3
CK3
31676/H ···· ·· • · e ·· · • · • · · ·· · · · · • ·· ··· · · • · · · · · · · · · ·· ·· ·« ·· ·· β (10) Sodná soľ zlúčeniny podľa vyššie uvedeného bodu (9), kde skupiny R1 a R2 vo všeobecnom vzorci [II] sú nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka substituované sulfónovou skupinou a skupiny X a Y sú nezávisle od seba skupiny všeobecného vzorca
R17
I — C —
Ŕ18 kde
R17 a R18 sú nesubstituované nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka (11) Sodná soľ podľa vyššie uvedeného bodu (10) vzorca
31676/H ·· ····
• · (CH2)4SO3- (CH2)4SO3Na (12) Sodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca [111-1] obsahujúca vo svojej štruktúre tri alebo viac sulfónových skupín
kde skupiny L1 - L7 majú vyššie uvedený význam;
R19 a R20 sú nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka substituované sulfónovou skupinou;
R21 až R28 sú nezávisle od seba atómy vodíka, sulfónové skupiny, karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny, alkyl(sulfoalkyl)aminoskupiny, bis(sulfoalkyl)aminoskupiny, sulfoalkoxylové skupiny, (sulfoalkyl)sulfonylové skupiny alebo (sulfoalkyl)aminosulfonylové skupiny; a
X' a Y' sú nezávisle od seba skupiny všeobecného vzorca
R17
I — C — kde R17 a R18 majú vyššie uvedený význam,
31676/H ··· • · • · • · · • · ···
S výnimkou týchto zlúčenín:
S°2CK2CH2SO3K
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· • · · ·· · · · ·
···· ···· · · · *· ·· ·· ·· ·· ···
NaO3SCH2O2S,
(CH2)2SO3· (13) Sodná soľ podľa vyššie uvedeného bodu (12), kde skupinou L4 vo všeobecnom vzorci [111-1] je metínová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka.
(14) Sodná soľ podľa vyššie uvedeného bodu (12), ktorou je sodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca [III-2] obsahujúca vo svojej štruktúre tri alebo viac sulfónových skupín.
piI-2] kde skupiny R19 až R28, X' a Y' majú vyššie uvedený význam;
Z3 je nekovový atóm nevyhnutný na vytvorenie päť- alebo šesťčlenného kruhu; a
A je atóm vodíka alebo akákoľvek jednoväzbová skupina.
(15) Sodná soľ podľa vyššie uvedeného bodu (14) vzorca
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · ··· ··· · · · » e • · ··· · · · · · ·· · ·· ·· ·· ··· (16) Sodná soľ podľa vyššie uvedeného bodu (12) vzorca
(CH2)2SO3Na (CH^SO/* (17) Sodná soľ podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov (9), (10), (12), (13) a (14) obsahujúca vo svojej štruktúre štyri alebo viac sulfónových skupín.
(18) Sodná soľ podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov (9), (10), (12), (13), (14) a (17) obsahujúca vo svojej štruktúre desať alebo menej sulfónových skupín.
(19) Sodná soľ podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov (9), (10), (12), (13), (14) a (17) obsahujúca vo svojej štruktúre osem alebo menej sulfónových skupín.
(20) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti zahrňujúce sodnú soľ podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených bodov (9) až (19).
(21) Použitie fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa vyššie uvedeného bodu (20) na zobrazovanie nádoru a/alebo pre angiografiu.
(22) Spôsob fluorescenčného zobrazovania zahrňujúci zavedenie
31676/H ···· ·· fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa vyššie uvedeného bodu (1) do živého tela, ožiarenie tohto tela excitačným žiarením a detekciu fluorescenčného žiarenia v blízkej infračervenej oblasti vyžarovaného uvedeným kontrastným činidlom.
·· ····
99 99
9 9 9 • ΐ ’ • 9 é · ·· ·· · (23) Sodná soľ podľa vyššie uvedeného bodu (9), ktorou je aspoň jedna zlúčenina vybraná zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny nasledujúcich vzorcov:
31676/H
NaO3S
• · · » · ·
SO^Na • ····
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· · · · · · · ·········· ······»··· ·· ·· ·· ·· ·· ·
SO3Na
SO3Na (CH2)4SO7 (CH2)4SO3Na (24) Sodná soľ podľa vyššie uvedeného bodu (12), ktorou je aspoň jedna zlúčenina vybraná zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny nasledujúcich vzorcov:
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · · · · ·· ··· · ··· · ·· ·· ·· ·· ·· ·
(CH^SOf (CH2)2SO3Na ch3 ch3
(CH2)4SO3” (CH^SC^Na
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· • · ·· · ··· ·· ··· · ··· · ···· ···· ·· ·· ·· 99 99 99 9 ch.
(CH2)4SO3' ch3
J CH=CH-CH=C-CH=CH-CH
SO3Na (CH,)4SO3Na
NaO3S\/^.
c2h5
NaOch3
CH3
ch3 ch3 ch=ch^chn' ^^/SO3Na (CH2)2SO3Na \
NaO-S(CH2)3/
N /
C,H, \ (CH2)3SO3Na
CHi
CH,
CH,
SO,Na
CH=^= CH-CH^N (CH2)3SO3“ (CH2)3SO3Na
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · ··· .18 ι· ·· ·· ·· ·· ·
NaO3S(CH2)4
CH-, CH3
CH=Ú ch - CH^' N
(CH2)4SO3Na (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
SChNa (CHi^SOsNa
CH-,
NaO-,δ
Cl ch3CH=CH-CH=C-CH=CH-CK^ N' (CH2)4SO3~ (CHJ4SO3Na
SO3Na
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· · · · ··· ft · · ·«· · · ·· · · 9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 · 9 9 9 ·
99 ··* ·· ·· ·
SO3Na CH3 , J I J
CH5 SO3Na
CH v jŕ^N^CH=e CH-CH
SO 'Na
NaO3S (CH2)4so3“ (CH2)4SO3Na
NaO3SCH;CH;O2S
CK3
CK3
SO-iCH-,CH'SO-.Na (CH-VSO;.
(CH2)2SO3Na
CH·.
ch3
NaO-.SCH-CH'CK-O.
, ’CH3 CH3-j-
OCH;CH;CK:SO3Na (CH2)3SO3Na (CH;);SO3
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · ··· • · ··· · ··· · ·· ·· ·· ·· ·· ··· (NaO3SCH2CH2CH2)2N
CH,CH,
N(CH2CH2CH2SO3Na): ck-ch^Pm (CH^SOf (CH2)3SO3N'a
(CH2)4SO;, (CK,)4SO3N3
SO;Na
NaO,S
SO2Na
31676/H ···· ·· • ·
NaO3S
CH·, ·· ···· ·· ··· · · · · ·· ·· ··-· ·· ·· ·
ch3
CH=CH
SO3Na
t=CH-CH<^N ch3 CH3 SO3Na /V
(CH2)4SO3Na (CH2)4SO3
31676/H ···· ·· • · • · · ; : : · · • ·’·· : ·: :. : · · ·’ ·· ···· • ·
SO3Na
31676/H
| ···· ·· | ·· | ···· ·· | • | ||
| • · · | • | • | • · · | ·· | |
| • · · | • · | • | • · · · | • | |
| 23 | ·· ·· | • tf | ·· ·· | ··· |
SO3Na
31676/H ··· ·· • · ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · ··· · ” ·········· ·· ·· ·· ·· ·· · (25) Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa vyššie uvedeného bodu (1) zahrňujúce aspoň jednu zlúčeninu vybranú zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny nasledujúcich vzorcov :
(CH2)2SO3 (CH,)2SO3Na
(CH2)4SO3~ (CH2)4SO3Na
31676/H ·· ···· ···· ··
• · (CH2)4SO3· (CH2)4SO3Na
(CH2)2SO3 (CH2)2SO3Na
(CH^SOf (CH2)3SO3Na
CH5
NaO3S·
ch3 ch3 n^^ch== ch -CH^pNSO3Na (CH2)3SO3Na ch3,
NaO3S(CH2).
/ (CH2)3SO3
,N .Z
CH, \
(CH2)4SO3~ (CH2)4SO3Na (CH2)4SO3Na
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· · · · · · · • · ··· · ··· · ···· · · · · · · ·· ·· · ·· ·· ·
CH3
CH 3--CH-CH^·'
SO3Na (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
CH3
C2H5--CH— CH^
SO3Na (CH2)4SO3(CH2)4SO3Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
NaO3S
Cl N- ' CH=CH-CH=C-CH=CH-CH
CH;
SO3Na
(CH,)4SO3 (CH2)4SO3Na
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · ··· • · · · · · ··· · ·· ·· ··*'·· ·· ·
SO3HN(C:Hj)3 (CH3)4SO3 (CH2)4SO3H N(C2H«)3
CH;
CH,
NaOjSCHnCIM^S^X^ íl—TCK:‘ CHH—ii ·
CH== CK-CH^
SO;CH;CH3SO3Na (CKjn.so;
(CK^SC'jNa
31676/H ···· ·· • · «· ···· ·· • · · · · · · • · ··· · ··· · «· ·· ··'*·· ·· «
NaO,SCH,CH,NKO,S
SO2NHCH2CH2SO3Na (CH^SOj- (CH^SOsNa
(CH:)3SO3(CH:)3SO3Na
CH3
CH3
NaO3SCK:CH2NHO •CK3
CH,
CONHCH2CE2SO3Na •Í^CK=eCH-CH% 'n' (Cr^SOj(CK2)4SC,Na
CCH2CH:CH2SO3Na (CH2)3SO3 (CH;)jSO,Na
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · ··· • · · · ···· ·· · ·· ·· ·· ’· ·· ·· ···
ch2ch2chso7 ch5
CH2CH2CHSO3Na
CK3
NaOOC
SO-,Ní
SO3Na (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
31676/H
CH,
CH, ·· ·· ·· ·· · (NaO3SCH;CK,CHJ,N.
NaO,S
CH, ch3N^CH==CH-CH^pN (CH;)3SO3 (CHJ3SO3Na ch3 ch, Ch3 -ch3 <S
CH,
N(CH,CH,CH,SO3Na),
CH,
SO,Na >7^ CH^-X^ CH=CH_CH
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
NaO,SV\
NaO3S
CH3
N’aC
N-N
OC,H5 ch3
CK3
CH=CE·
r
CKjSO,Na
(CH;)4SO3 (CH2)4SO3Na
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· • · · ·· · ··· • · · · · í · · ·· · ·· ·· ·· ·· · ·· ·
SO-,Na
ch3 ch3
31676/H ···· ·· • · ·· : ;
•-·· í'::. :: :
NaOjS
CO2C2H5 •9 · • · · • · · · »· ·· ·· ··« • · ·· .· ·· ·· »· ·
n^ch ' Ä -x
CH-CH^S J (CH^CHSCb
(CH2)2CHSO,Na
SO3Na
NaOjS
CH3
CH3
SO3Na
SO3Na
SO3Na
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · · · · • · · · · · ··· · • · · · · φ · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·
NaO^S
SO3Na
31676/H
| ···· • | ·· • · | ·· • · | ···· • | ·· • · | • ·· |
| • · | • · | • · | • · | • · | • |
| ·· | • · | ·· | ·· | ·· | ··· |
(CH2)4SO3~ (CH2)4SO3Na
NaOjS
SO-.Na
(CH^SOf (CH2)4SO3Na
31676/H ·»»· ·· • · ·· • · · · · · · ·· ···· ·· ··· · · · · · ·· ·· ·· ·· ··
(CH2)4SOf (CH2)4SO3Na
NaOjS
CH3
CE-.CE-SO-.Na
Ό SO3Na
VV
ce3
CH=CHor CHdoO
CE-CK^ n:^^ (ch:),so;
(CH2)4SO3Na
31676/H
| ···· ·· • · · | ·· • · | ···· ·· • · · | • ·· |
| • · · · | • · | • · · · | • |
| ·· · · | ·· * | ·· ·· | ··· |
NaOjS
(CH:)4SOf
SO3Na (CH2)4SO3Na
NaO3S
CONHCK:CH2SO3Na CH.
SO3Na (CE:)4SO3 (CE2).SO3Na
NaO.S
CK3
CK-,
-ŕ- CH3 Cn3 CK3—j— • 1 ι β
CE=CH-CE=C-CE=CH-CH
N •I (CE;)4SO3Na
SO3Na (CH2)4SO3
31676/H ···· ·· ·· ···· · • · · ·· · · · · • I · ··· · · ·· ··· · · · · · ···· · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· · ·· ····
NaO3S.
CH3 ch3 ch3 h3c
N+^CH^CH-CH^k'N
(CH2)2SO3Na
SO3Na (CH2)2SO3· (26) Sodná soľ podľa vyššie uvedeného bodu (14), kde uvedenou jednoväzbovou skupinou A je substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aralkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, prípadne substituovaná aminoskupina, alkylkarbonyioxylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná alkyltioskupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aryltioskupina, kyanoskupina, nitroskupina alebo atóm halogénu.
Pojmy používané v tomto texte majú význam uvedený v nasledujúcich odstavcoch.
Sulfónovou skupinou podľa tohto vynálezu sa môže, v prípadoch, keď táto sulfónová skupina je súčasťou vnútornej soli, rozumieť sulfonátová skupina (-SO3‘). Výhodnými skupinami X a Y podľa predmetného vynálezu sú skupiny všeobecného vzorca
R3
I — C — k
kde R3 a R4 sú nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované alkylové skupiny.
Alkylovou skupinou v „substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupine“, ktorú predstavujú skupiny R1, R2, R3 a R4, je výhodne lineárna alebo rozvetvená nižšia alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, se/r-butylová skupina, ŕerc-butylová
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· · · · ··· ··· · · · e · • · ··· · ··· · ·· ·· ·· ·· ·· ··· skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, tercpentylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 1,1-dimetylpropylová skupina apod. Uvedeným substituentom tejto skupiny môže byť napríklad sulfónová skupina, karboxylová skupina, hydroxylová skupina apod. Ako konkrétny príklad substituovanej alkylovej skupiny je možné uviesť hydroxymetylovú skupinu, 1hydroxyetylovú skupinu, 2-hydroxyetylovú skupinu, 2-hydroxypropylovú skupinu, 3-hydroxypropylovú skupinu, 4-hydroxybutylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu, karboxyetyiovú skupinu, karboxybutylovú skupinu, sulfometylovú skupinu, 2-sulfoetylovú skupinu, 3-sulfopropylovú skupinu, 4sulfobutylovú skupinu apod. Výhodnými skupinami R1 a R2 sú nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka substituované sulfónovou skupinou (ako je napríklad 2-sulfoetylová skupina, 3-sulfopropylová skupina, 4sulfobutylová skupina a pod.) a výhodnými skupinami R3 a R4 sú nesubstituované nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka (ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina a pod.).
Príkladom nesubstituovaných nižších alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 5 atómov uhlíka, ktoré predstavujú skupiny R17 a R18, sú skupiny uvedené vyššie v súvislosti s alkylovou skupinou v „substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupine“, ktorú predstavujú skupiny R1, R2, R3 a R4.
Príkladom alkylových skupín v nižších alkylových skupinách obsahujúcich od 1 do 5 atómov uhlíka substituovaných sulfónovou kyselinou, ktoré predstavujú skupiny R19 a R20, sú skupiny uvedené vyššie v súvislosti s alkylovou skupinou v „substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupine“, ktorú predstavujú skupiny R1, R2, R3 a R4, a ako konkrétny príklad takejto substituovanej nižšej alkylovej skupiny obsahujúcej od 1 do 5 atómov uhlíka je možné uviesť 2-sulfoetylovú skupinu, 3-sulfopropylovú skupinu a 4sulfobutylovú skupinu.
Alkylovú časť alkyl(sulfoalkyl)aminoskupín, bis(sulfoalkyl)aminoskupín, sulfoalkoxylových skupín, (sulfoalkyl)sulfonylových skupín a (sulfoalkyl)aminosulfonylových skupín, ktoré predstavujú skupiny R21 až R28 tvoria výhodne lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 5
31676/H ·· ···· ···« ·· • · · · · • · · · · • · · · · · ·· • · · · • · · • · · · ·· ·· ·· ·· ·· · atómov uhlíka, ktorej príkladom sú skupiny uvedené vyššie v súvislosti s alkylovou skupinou v „substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupine“, ktorú predstavujú skupiny R1, R2, R3 a R4.
Výrazom „nekovové atómy nevyhnutné na vytvorenie substituovanej alebo nesubstituovanej kondenzovanej benzoskupiny alebo kondenzovanej naftoskupiny“ sa podľa predmetného vynálezu rozumie viazacia skupina nevyhnutná na vytvorenie kondenzovanej benzoskupiny alebo kondenzovanej naftoskupiny, ktorou je skupina vzorca
Pokiaľ uvedená kondenzovaná benzoskupina alebo kondenzovaná naftoskupina obsahuje substituent, obsahuje uvedená viazacia skupina substituent.
Ako konkrétny príklad nekovového atómu je možné uviesť atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm vodíka, atóm síry, atóm halogénu (napr. atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu) apod.
Ako príklad substituentu uvedenej kondenzovanej benzoskupiny a kondenzovanej naftoskupiny, ktoré sú tvorené uvedenými nekovovými atómami, ktoré predstavujú skupiny Z1 a Z2, je možné uviesť sulfónovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu (napr. atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu), kyanoskupinu, substituovanú aminoskupinu (napr. dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, etyl-4sulfobutylaminoskupinu, di-(3-sulfopropyl)aminoskupinu apod.) a substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu, ktorej definícia bola uvedená vyššie, ktorá je viazaná k danému kruhu priamo alebo cez dvojväzbovú viazaciu skupinu. Ako príklad výhodnej dvojväzbovej viazacej skupiny je možné uviesť
31676/H ··· ·· ···· • ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · skupinu -Ο-, skupinu -NHCO-, skupinu -NHSO2-, skupinu -NHCOO-, skupinu -NHCONH-, skupinu -COO-, skupinu -CO-, skupinu -SO2- apod. Ako výhodný príklad uvedenej substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupiny, ktorá je viazaná k danému kruhu priamo alebo cez dvojväzbovú viazaciu skupinu, je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu a butylovú skupinu a ako príklad výhodného substituentu je možné uviesť sulfónovú skupinu, karboxylovú skupinu a hydroxylovú skupinu.
Ako príklad substituentu metínových skupín, ktoré predstavujú skupiny L1 a L7, je možné uviesť substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu (ktorej definícia bola uvedená vyššie), atóm halogénu (ktorého definícia bola uvedená vyššie), substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu apod. Ako príklad arylovej skupiny v uvedenej „substituovanej alebo nesubstituovanej arylovej skupine“ je možné uviesť fenylovú skupinu, naftylovú skupinu apod., výhodne fenylovú skupinu. Ako príklad uvedeného substituentu je možné uviesť atóm halogénu (ktorého definícia bola uvedená vyššie, výhodne atóm chlóru) apod. Skupina substituovaných arylových skupín zahrňuje napríklad 4-chlórfenylovú skupinu apod. Uvedenou nižšou alkoxylovou skupinou je výhodne lineárna alebo rozvetvená alkoxylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka, ktorou je konkrétne metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, butoxylová skupina, ŕerc-butoxylová skupina, pentyloxylová skupina apod., výhodne metoxylová skupina a etoxylová skupina. Ďalej môžu byť substituenty metínových skupín L1 až L7 k sebe navzájom viazané, takže tvoria kruh obsahujúci tri metínové skupiny, ktorý môže ďalej tvoriť kondenzovaný kruh s kruhom obsahujúcim iné tri metínové skupiny. Ako príklad uvedeného kruhu obsahujúceho tri metínové skupiny, ktorý je tvorený väzbami medzi substituentami metínových skupín L1 až L7, je možné uviesť 4,4dimetylcyklohexénový kruh a podobne.
Konjugovaným metínovým reťazcom, ktorý sa skladá zo skupín L1 až L7, a ktorý obsahuje kruh, je výhodne skupina všeobecného vzorca (a) :
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · ··· ·· · · · · ··· · ·· ·· ·· ·· ·· ···
kde
Z3 sú nekovové atómy nevyhnutné na vytvorenie päť- až šesťčlenného kruhu; a
A je atóm vodíka alebo jednoväzbová skupina.
Príklady uvedených „nekovových atómov nevyhnutných na vytvorenie päť- až šesťčlenného kruhu“ už boli uvedené v jednom z predchádzajúcich odstavcov.
Vo všeobecných vzorcoch (a) a [III-2], pričom druhý z týchto vzorcov je uvedený nižšie, je príkladom 5- alebo šesťčlenného kruhu, ktorým je skupina Z3, cyklopenténový kruh, cyklohexénový kruh, 4,4-dimetylcyklohexénový kruh apod., pričom ako výhodný príklad je možné uviesť cyklopenténový kruh.
Ako príklad jednoväzbovej skupiny znázorňovanej písmenom A je možné uviesť substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu (ktorej definícia bola uvedená vyššie), substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu (ktorej definícia bola uvedená vyššie), substituovanú alebo nesubstituovanú aralkylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu (ktorej definícia bola uvedená vyššie), substituovanú aminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná, alkylkarbonyloxylovú skupinu (napr. acetoxylovú skupinu), substituovanú alebo nesubstituovanú alkyltioskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú aryltioskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, atóm halogénu (ktorého definícia bola uvedená vyššie) apod. Ako príklad aralkylovej skupiny v uvedenej „substituovanej alebo nesubstituovanej aralkylovej skupine“ je možné uviesť benzylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu, 1-fenyletylovú skupinu, 3fenylpropylovú skupinu apod., pričom uvedeným substituentom môže byť skupina vybraná zo skupiny zahrňujúcej sulfónovú skupinu, karboxylovú
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · ··· • · ··· · ··· * ···· ···· · 9
99 99 99 99 9 skupinu, hydroxylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu (ktorej definícia bola uvedená vyššie), alkoxylovú skupinu (ktorej definícia bola uvedená vyššie), atóm halogénu (ktorého definícia bola uvedená vyššie) apod. Aminoskupina, ktorá je prípadne substituovaná je vybraná zo skupiny zahrňujúcej napríklad alkylaminoskupinu (ako je napr. metylaminoskupina, etylaminoskupina apod.), dialkylaminoskupinu (ako je napr. dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina apod.), difenylaminoskupinu, metylfenylaminoskupinu, cyklickú aminoskupinu (ako je napr. morfolínová skupina, imidazolidínová skupina, etoxykarbonylpiperadínová skupina apod.) apod. Substituentom v uvedenej „substituovanej aminoskupine, ktorá je prípadne substituovaná“ môže byť napríklad sulfónová skupina, karboxylová skupina apod. Alkyltioskupinou uvedené „substituované alebo nesubstituované alkyltioskupiny môžu byť napríklad metyltioskupina, etyltioskupina apod. Ako príklad substituentu je možné uviesť sulfónovú skupinu, karboxylovú skupinu apod. Aryltioskupinou uvedené „substituované alebo nesubstituované aryltioskupiny“ môžu byť napríklad fenyltioskupina, naftyltioskupina apod. Ako príklad substituentu je možné uviesť sulfónovú skupinu, karboxylovú skupinu apod.
Uvedenou jednoväzbovou skupinou znázorňovanou písmenom A je výhodne atóm fluóru, atóm chlóru, dialkylaminoskupina (výhodne obsahujúca 6 alebo menej atómov uhlíka a prípadne tvoriaca kruh) alebo morfolínová skupina. Táto skupina vo zvlášť výhodnom uskutočnení predmetného vynálezu obsahuje karboxylovú alebo sulfonylovú skupinu.
Vo všeobecnom vzorci [I] je r výhodne číslo 1.
Z farmaceutického hľadiska prijateľnou soľou podľa predmetného vynálezu môže byť akákoľvek netoxická soľ zlúčeniny všeobecného vzorca [I]. Ako príklad týchto solí je možné uviesť alkalické soli, ako je sodná soľ, draselná soľ; soli kovov alkalických zemín, ako je horečnatá soľ, vápenatá soľ apod.; organické amoniové soli, ako je amóniová soľ, trietylamóniová soľ, tributylamóniová soľ, pyridíniová soľ apod.; soli aminokyselín, ako je lyzínová soľ, arginínová soľ apod. Zvlášť výhodná je sodná soľ znižujúca toxicitu
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· • · · ·· · · · · • · · ··· ·· • ··· · ··· · • · · · ···· «· ·· ·· ·· ·· ·· · zlúčenín podľa predmetného vynálezu v živom tele.
Fluorescenčné kontrastné činidlo, ktoré má byť použité v živom tele musí byť najmä rozpustné vo vode. Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu má pozoruhodne zlepšenú rozpustnosť vo vode, čo je dôsledkom zavedenia troch alebo viac sulfónových skupín do štruktúry vyššie uvedenej zlúčeniny. Na dosiahnutie vynikajúcej rozpustnosti vo vode je počet zavedených sulfónových skupín výhodne štyri alebo viac. Z hľadiska ľahkosti syntézy daného kontrastného činidla, nie je počet zavedených sulfonylových skupín väčší ako 10, výhodne nie je tento počet väčší ako 8. Uvedené zlepšenie rozpustnosti vo vode je možné ľahko stanoviť meraním rozdeľovacieho koeficientu jednotlivých zlúčenín, ktorý môže byť meraný napríklad v dvojfázovom systéme butanoi/voda. Konkrétnejšie je možné uviesť, že zavedenie troch alebo viac sulfónových skupín sa prejaví tak, že rozdeľovači koeficient (log Po/w) pre systém n-butanol/voda nie je väčší ako -1,00.
Uvedené sulfónové skupiny sa zvlášť výhodne zavádzajú do polohy R1, R2, Z1 a/alebo Z2 všeobecného vzorca [I] a do polohy R1, R2, R5, R7, R11 a/ alebo R13 všeobecného vzorca [II].
Ďalej sú tieto sulfónové skupiny výhodne naviazané k skupine L4 uvedeného konjugovaného metínového reťazca v polohe A vyššie uvedeného všeobecného vzorca (a) cez dvojväzbovú skupinu, ako je alkyiénová skupina.
Zo skupiny sodných solí zlúčenín všeobecného vzorca [II] obsahujúcich vo svojej štruktúre tri alebo viac sulfónových skupín je výhodná sodná soľ zlúčeniny, v ktorej skupiny R1 a R2 sú nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka substituované sulfónovou skupinou, a v ktorej skupiny X a Y sú nezávisle od seba skupiny všeobecného vzorca
R17
I — C —
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· • · · ·· · · I kde skupiny R17 a R18 sú nezávisle od seba nesubstituovaná alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka, pričom táto soľ obsahuje vo svojej štruktúre tri alebo viac sulfónových skupín; zvlášť výhodnou je zlúčenina vzorca ·· ·· ·· ·· ·· ·
(CH^SOa (CH2)4SO3Na
Zo zlúčenín všeobecného vzorca [I] podľa predmetného vynálezu obsahujúcich vo svojej štruktúre tri alebo viac sulfónových skupín a ich z farmaceutického hľadiska prijateľných solí je výhodná sodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca [111-1]
kde
L1 - L7 majú vyššie uvedený význam;
R19 a R20 sú nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka, ktoré sú substituované sulfónovou skupinou;
R21 a R28 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, sulfónovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkyl(suifoalkyl)aminoskupinu, bis(sulfoalkyl)aminoskupinu, sulfoalkoxylovú skupinu, (sulfoalkyl)sulfonylovú skupinu
31676/H ···« ·· • · ·· ···· ·· • · · ·· ·· ·· ·· · alebo (sulfoalkyl)aminosulfonylovú skupinu;
X' a Y' sú nezávisle od seba skupiny všeobecného vzorca
kde skupiny R17 a R18 majú vyššie uvedený význam, pričom táto soľ obsahuje vo svojej štruktúre tri alebo viac sulfónových skupín; zvlášť výhodnou je zlúčenina vzorca
NaOjS
SO3Na (CH2)2SO3 (CH2)2SO3Na
Zo zlúčenín všeobecného vzorca [111-1] podľa predmetného vynálezu obsahujúcich vo svojej štruktúre tri alebo viac sulfónových skupín je výhodná sodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca [III-2]
[111-2] kde
R19 až R28, X' a Y' majú vyššie uvedený význam;
Z3 sú nekovové atómy nevyhnutné na vytvorenie päť- alebo šesťčlenného kruhu; a
31676/H ···· ·· ·· ···· • · · · • · · · · · ··· · ·· ·· · ·· ·· ·
A je atóm vodíka alebo jednoväzbová skupina, pričom táto soľ obsahuje vo svojej štruktúre tri alebo viac sulfónových skupín; zvlášť výhodnou je zlúčenina vzorca
CH-CH^^N
SOqNa (CH^SOsNa
Zlúčeninami obsiahnutými vo fluorescenčnom kontrastnom činidle vyžarujúcom žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu môžu byť akékoľvek zlúčeniny pokiaľ je možné ich znázorniť všeobecným vzorcom [I] alebo [II] a pokiaľ obsahujú vo svojej štruktúre tri alebo viac, výhodne štyri alebo viac sulfónových skupín. Uvedené zlúčeniny je možné syntetizovať známymi spôsobmi výroby zlúčenín, ktoré sa používajú ako kyanínové farbivá, ktoré boli opísané v publikácii The Cyanine Dyes and Related Compounds, F. M. Hamer, John Wiley and Sons, New York, 1964, v publikácii Cytometry, 10, 3-10 (1989), v publikácii Cytometry, 11, 418-430 (1990), v publikácii Cytometry, 12, 723-730 (1990), v publikácii Bioconjugate Chem., 4, 105-111 (1993), v publikácii Anál. Biochem., 217, 197-204 (1994), v publikácii Tetrahedron, 45, 4845-4866 (1989), vo zverejnenej prihláške európskeho patentu číslo EP-A-0591820A1, vo zverejnenej prihláške európskeho patentu číslo EP-A-0580145A1 apod. Ďalej môžu byť pri ich príprave použité semisyntetické postupy vychádzajúce z komerčne dostupných zlúčenín používaných ako kyanínové farbivá. Konkrétne môžu byť uvedené zlúčeniny syntetizované vzájomnou reakciou dianylovej zlúčeniny s heterocyklickou kvartérnou soľou.
Zlúčeniny všeobecného [I] podľa predmetného vynálezu je možné syntetizovať napríklad nasledujúcim spôsobom:
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· · · · ··· • · ··· · ··· · ·· · · ·· ·· ·· ·· · (i) pokiaľ r = 0 (a) móly heterocyklickej kvartérnej soli všeobecného vzorca [IV-1]
L1, X, Z1 a R1 majú vyššie uvedený význam, a 1 mol dianylovej zlúčeniny všeobecného vzorca [V-1 ]
NH-L2=L3-L4=N—Z ? * HCI [V-1] kde
L2, L3 a L4 majú vyššie uvedený význam, reagujú v prítomnosti zásady a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca [VI-1]
[VI-1] kde
L1, L2, L3, L4, R1, Z1 a X majú vyššie uvedený význam,
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · · · 9
99 99 99 99 999 a 1 mol uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca [VI-1] a nevyhnutné molárne množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca [VII]
T1- Na [VII] kde
T1 je zvyšok organickej kyseliny, reagujú za vzniku sodnej soli zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca [VI-1].
(b) L1 * L5 alebo X # Y alebo R1 * R2 alebo Z1 * Z2 mol heterocyklickej kvartémej soli vyššie uvedeného všeobecného vzorca [IV-1 ] a 1 mol vyššie uvedenej dianylovej zlúčeniny všeobecného vzorca [V-1] reagujú v prítomnosti zásady a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca [VI11-1]
kde
L1, L2, L3, L4, R1, Z1 a X majú vyššie uvedený význam, a 1 mol uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca [VIII-1] a 1 mol heterocyklickej kvartémej soli všeobecného vzorca [XI-1] kde
[XI-1]
31676/H ···· ·· • · ·· ···· ·· ·· ·· ·
L5, Y, Z2 a R2 majú vyššie uvedený význam, reagujú za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca [X-1 ]
kde
L1, L2, L3, L4, L5, R1, R2, Z1, Z2, X a Y majú vyššie uvedený význam, a 1 mol uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca [X-1] a nevyhnutné molárne množstvo vyššie uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca [VII] reagujú za vzniku sodnej soli zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca [X-1].
(ii) pokiaľ r = 1 (a) L1 = L7, X = Y, R1 = R2 a Z1 =Z2 moly heterocyklickej kvartérnej soli všeobecného vzorca [IV-1]
kde
L1, X, Z1 a R1 majú vyššie uvedený význam, a 1 mol dianylovej zlúčeniny všeobecného vzorca [V-2]
NH-L2=L3-L4=L5-L6=N-^fA ; HCl [V-2]
31676/H ···· ·· ·· ··· ·· ··· ·· · · · · ···· ···· · · ·· ·· ·· ·· ·· · kde
L2, L3, L4, L5 a L6 majú vyššie uvedený význam, reagujú v prítomnosti zásady a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca [VI-2]
N [VI-2]
R1 kde
L1, L2, L3, L4, L5, L6, R1, Z1 a X majú vyššie uvedený význam, a 1 mol uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca [VI-2] a nevyhnutné molárne množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca [VII]
T1-Na [VII] kde
T1 má vyššie uvedený význam, reagujú za vzniku sodnej soli zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca [VI-2].
(b) L1 * L7 alebo X * Y alebo R1 * R2 alebo Z1* Z2 mol heterocyklickej kvartérne soli vyššie uvedeného všeobecného vzorca [IV-1 ] a 1 mol vyššie uvedenej dianylovej zlúčeniny všeobecného vzorca [V-2] reagujú v prítomnosti zásady a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca [VIII-2]
31676/H
L1=L2-L3=L4-L5=L6kde
[ΥΠΙ-2]
L1, L2, L3, L4, L5, L6, R1, Z1 a X majú vyššie uvedený význam, a 1 mol uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca [VIII-2] a 1 mol heterocyklickej kvartérnej soli všeobecného vzorca [IX-2] f l7h, [IX-2] kde
R
L , Y, Z a R majú vyššie uvedený význam, reagujú za vzniku zlúčeniny vyššie všeobecného vzorca [X-2]
kde
L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, R1, R2, Z1, Z2, X a Y majú vyššie uvedený význam, a 1 mol uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca [X-2] a nevyhnutné molárne množstvo vyššie uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca [VII] reagujú za vzniku sodnej soli zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca [X-2].
(iii) pokiaľ r = 2
Pokiaľ r je rovné 2, skupiny L6 a L7 vo všeobecnom vzorci [I] sa prekrývajú. Pre lepšiu názornosť sú pre skupiny L6 a L7 označované v tomto
31676/H
| ···· • | • | ·· | • | ·· • | • | ···· • | ·· | • ·· | |
| • | • | ||||||||
| • | • | • | • · | • | • · | • | • | • | |
| • e | • | • | • | • | • · | • | • | • | |
| «· | ·· | ·· | ·· | ·· | ··· |
prípade ako L8 a L9.
(a) L1 = L9, X = Y, R1 = R2 a Z1 = Z2 moly heterocyklickej kvartérnej soli všeobecného vzorca [IV-1]
[IV-1] kde
L1, X, Z1 a R1 majú vyššie uvedený význam, a 1 mol dianylovej zlúčeniny všeobecného vzorca [V-3]
L2, L3, L4, L5, L6 a L7 majú vyššie uvedený význam, a
L8 je prípadne substituovaná metínová skupina reagujú v prítomnosti zásady a rozpúšťadlá za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca [VI-3]
l
R1
L -L2-L3=L4-L5=L6-L7=L8-L
R1 [VI-3]
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· · · · ··· ··· · · · · t ···· · ·· · ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ··· kde
L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L®, R1, Z1 a X majú vyššie uvedený význam, a 1 mol uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca [VI-3] a nevyhnutné moláme množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca [VII]
T1-Na [VII] kde
T1 má vyššie uvedený význam, reagujú za vzniku sodnej soli zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca [VI-3].
(b) L1 * L9 alebo X * Y alebo R1 * R2 alebo Z1 * Z2 mol heterocyklickej kvartérnej soli vyššie uvedeného všeobecného vzorca [IV-1] a 1 mol vyššie uvedenej dianylovej zlúčeniny všeobecného vzorca [V-3] reagujú v prítomnosti zásady a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca [VIII-3]
L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, R1, Z1 a X majú vyššie uvedený význam, a 1 mol uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca [VIlí-3] a 1 mol heterocyklickej kvartérnej soli všeobecného vzorca [IX-3]
31676/H ···· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· ···· ·· • · · · • · · • · · · • · · kde
Y, Z2 a R2 majú vyššie uvedený význam, a L9 je prípadne substituovaná metínová skupina, reagujú za vzniku zlúčeniny vyššie všeobecného vzorca [X-3]
kde
Ľ1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, R1, R2, Z1, Z2, X a Y majú vyššie uvedený význam, a 1 mol uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca [X-3] a nevyhnutné molárne množstvo vyššie uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca [VII] reagujú za vzniku sodnej soli zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca [X-3].
Uvedené nevyhnutné molárne množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca [VII] nie je menšie ako množstvo, ktoré je ekvivalentné k množstvu sodíka obsiahnutého v jednej molekule príslušnej sodnej soli zlúčeniny všeobecného vzorca [I] podľa predmetného vynálezu.
Ako príklad substituenta uvedenej substituovanej metínovej skupiny L8 a L9 je možné uviesť rovnaké skupiny ako v prípade vyššie uvedených metínových skupín L1 až L7.
Pri vyššie uvedených syntetických postupoch (i), (ii) a (iii) prebieha reakcia zlúčeniny [IV-1] so zlúčeninou [V-1], reakcia zlúčeniny [VIII-1] so zlúčeninou [IX-1], reakcia zlúčeniny [IV-1] so zlúčeninou [V-2], reakcia zlúčeniny
31676/H
ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ ···· • · · · · ·
B B B B B · • · B · B · ·
B · B · B · B B ·· · B· ·· [VIII-2] so zlúčeninou [IX-2], reakcie zlúčeniny [IV-1] so zlúčeninou [V-3] a reakcia zlúčeniny [VIII-3] so zlúčeninou [IX-3] pri teplote od -20 ’C do 80 °C, výhodne pri teplote od -10 °C do 40 °C, výhodne v prítomnosti acylačného činidla, ako je anhydrid kyseliny octovej.
Pri vyššie uvedených syntetických postupoch (i), (ii) a (iii) prebieha reakcia zlúčeniny [IV-1] so zlúčeninou [VII], reakcia zlúčeniny [X-1] so zlúčeninou [VII], reakcia zlúčeniny [VI-2] so zlúčeninou [VII], reakcia zlúčeniny [X-2] so zlúčeninou [VII], reakcia zlúčeniny [VI-3] so zlúčeninou [VII] a reakcia zlúčeniny [X-3] so zlúčeninou [VII] pri teplote od 0 °C do 40 °C, výhodne v prítomnosti rozpúšťadla, ako je alkohol alebo voda.
Zásadou, ktorú je možné použiť pri vyššie uvedených syntetických postupoch (i), (ii) a (iii), môže byť napríklad trietylamín, tributylamín, pyridín, diazabicykloundecén, metoxid sodný apod.; rozpúšťadlom používaným pri týchto postupoch môže byť napríklad amidová zlúčenina, ako je N,Ndimetylacetamid, N-metylpyrolidón a Ν,Ν-dietylformamid, alebo alkohol, ako je metanol; a uvedeným organickým zvyškom pri týchto postupoch môže byť napríklad skupina CH3COO apod.,
Čo sa týka prípravy rôznych z farmaceutického hľadiska prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca [I] podľa predmetného vynálezu, že možné pripraviť amóniové soli zlúčenín všeobecného vzorca [I] podľa predmetného vynálezu napríklad nahradením zlúčeniny všeobecného vzorca [VII], ktorá sa používa vo vyššie uvedených syntetických postupoch (i), (ii) a (iii), zlúčeninou všeobecného vzorca [VII], v ktorej je atóm sodíka nahradený amóniovou skupinou alebo atómom draslíka; a rôzne katiónové soli zlúčenín všeobecného vzorca [I] podľa predmetného vynálezu je možné získať premenou uvedenej amóniovej soli a draselnej soli na rôzne katiónové soli pomocou zodpovedajúcich iónomeničových živíc.
Konkrétne príklady zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca [I], vrátane zlúčenín všeobecného vzorca [II], ktoré sa používajú podľa predmetného vynálezu, sú uvedené nižšie, pričom tieto príklady nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
31676/H ···· ·· • · · • · :
• · · ·· ·« ·· ···· • · · B ··
(CH^SOf
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· (6) (7) (3) (9) • · · · · · • · · · · 9 · ι · ·· ·· ··
NaO3S
,SO3Na
SO3Na c2hs zN
NaO3S(CK;)3 /
CK3
CH, •CH, CK35X^ch=ch-ck^N'
I I (CH;)3SC3 (CH;)3SO3Na
• · • · ·· z C;H, ,N\ (CH;)3SO3Na
NaO-:S
(CH-)3SO3 (CHJ3SO3Na
SO,Na
CK3x (10) z 7 NaO5S(CH£).z
.N· /Ch3 (CH^SO-’ (CHJjSOjNa (CH^4SO3Na
31676/H '58 ···· ·· ·· ···· · ··· ·· · ·· • · · · · · ··· · ···· ···· · · • · · · ·· ·· ·· (11)
NaO3S
CHi
(CH2)4SO3 _ iCH-
(12)
CH-
(CH2)4SO3Na (ch2)4so3 _ (15) (C2H5)3NHO3S
SO3HN(C2H5)3 (CH2)4SO3 (CH2)4SO3HN(C2H5)3
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· : : · .· · ; · (16) (17) (18)
(CH^SOj
(CH;j)3SO3Na
NaO3SCH2CH;O;SYX%
(19)
NaO,SCH:CH;NHO;S^%
-CE-, ch=ch-ch<^n (CK^SOf
Γ r y-CH3 ce3-Í— n^ce=ck-ce^n
SOjCfrCH-SOJta (Cn^SO^Na
SOnNECH'CE'SO-.Na
Í^H;)^SO3Na
31676/H ·· ···· • · • · · · ·*·· ·· · · J • · ··· · · · · · ···· ·»·· · · ·· ·· ·» ·· ·· · (21)
NaO3SCH2CK2NKCO
(22)
Na03SCHoCH2CH20x
CH3 wiľcH3
CH CH— CH? 3 ,
OCH2CH2CH2SO2Na (CK2)3SO3 (CHcbSOsNa (23)
SO,Na “CH3
NaO3S
NaCkS. CK3 ch3-
SO,N a (24)
NaO3S 'íí ’Γ” i” CH s
O-fÄ' CH =€ck- CK’ŕT'1.’
CE2CK2CESO3N& CK3 ch«ce,ceso3 ' Ί CK,
(CH2)4SO2
CH;
é „XJ
SO,Na ce3(CH2)4SO3Na
31676/H ···· ·· • · ·· ·· ·· ··
(CHjhSOj (CKJ3SO3Na
(CH^SOf (CH^SOjNa
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ··· · · · · ’ (29)
• · » · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·
SO-Na (30)
NaO3S
SOjNa (31)
(32)
NaO,S
NaO,S
NaO
N-N
oc2h5
CH,
CH,
SO,Na
CH=CH.
CH-CH^55^
(CH,)4SO3
N (CH2)4SOjNa
31676/H • ···· ••·· ·· »· * (33) ·· • · • · ··· Σ a · · *
·.: ’· · · :. : · ’· · ·..··..· ···’ ·· (34)
SO-.Na (35)
CE-.
NaO-, S
SO3N'a
CHS
31676/H (37)
NaO3S ···· ·· ·· ···· • · · · · · ·· • · · · · · • »· · · .· ·· ·· ·· (38) (39)
SO3Na
31676/H (41) ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · ··· ·· ··· · ··· · ···· · · · · · » ·· ·· ··*'·· ·· ·
SO3Na (42)
NaOjS
SO,Na
CH=CH
CH-CH'^N (CH2)4SO,Na
SO,Na (43) (44) (ch;)4so7
NaO,S
SO-.Na (CH:).SO3 (CH2)4SO3Na
NaO,S
SO,Na
(CK,)4SO3“
SO,Na
CK-CH^'N (CH2)4SO3Na
31676/H ···· · ·· ···· ·· ··· ·· · · · · (45) k· · · ·· ·· ·· · (47) (46)
(48)
SO3Na
NaO.S
SO-.Na (CH2)4SO3Na
31676/H (49) ···· ·· • · ·· ···· (50) (51) ·· • · · · · · ·· ··· · · · · « »· ·· ·· ’’ ·· ··
NaO3S
,SO3Na (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
NaO3S
CH,
NaO,S (52) „ CH->CH-,SO3Na \ / '
N CH3 1 TľŕCH3
CH=CH
CH=CH-Í^'XY=CH-CH^' (CH2).SO3“
SO,Na
SO3Na (CH2)4SO3Na
CH, NC\
CONH'
CH,
SO3Na
ΥΊττ“' l “τΤΎ
CK=CH-7<íŕ^Xp= CH-CH^^n^^ (CK2)4SO3~ (CH2)4SO,Na
SO3Na
SO3Na (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
31676/H ···· · • · · • · · (53) ·· ···· • · · • · · • · · · • · 9 · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· 9 (54)
Vyššie uvedené zlúčeniny, ktoré môžu byť obsiahnuté vo fluorescenčnom kontrastnom činidle vyžarujúcom žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu vykazujú absorbanciu a fluorescenciu v blízkej infračervenej oblasti, t.j. v oblasti vlnových dĺžok 700 nanometrov až 1300 nanometrov, najmä v oblasti od 700 nanometrov do 900 nanometrov, a ich molárny absorpčný koeficient nie je menší ako 100 000.
Zloženie fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu nie je ničím obmedzené, pokiaľ toto činidlo zahrňuje zlúčeninu všeobecného vzorca [I] alebo všeobecného vzorca [II] a/ alebo ich z farmaceutického hľadiska prijateľné soli, a pokiaľ obsahuje vo svojej štruktúre 3 alebo viac, výhodne 4 alebo viac sulfónových skupín. Uvedená zlúčenina alebo jej soľ môže byť v kontrastnom činidle podľa predmetného vynálezu obsiahnutá samotná alebo v zmesi s inými látkami.
Konkrétne kontrastné činidlo podľa predmetného vynálezu zahrňuje uvedenú zlúčeninu alebo uvedenú zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú v rozpúšťadle, ako je injikovateľná destilovaná voda, fyziologický roztok,
31676/H ···· ·· • · • · · · • · « fe • fe ·· ·· fe··· ·· fe · • · · • · · · • fe ·· ·· ·
Ringerov roztok apod. Pokiaľ je to nevyhnutné, môžu byť rovnako použité z farmakologického hľadiska prijateľné prísady, ako je nosič, masťový základ apod. Tieto prísady obsahujú látky, ako je z farmakologického hľadiska prijateľný elektrolyt, pufor, povrchovo aktívne činidlo a látka na reguláciu osmotického tlaku a zlepšenie stability a rozpustnosti (napríklad cyklodextrín, lipozóm apod.). Podľa predmetného vynálezu je možné použiť rôzne prísady, ktoré sa bežne používajú v danej oblasti techniky. Pokiaľ je fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu určené pre farmaceutické použitie, zahrňuje výhodne spôsob jeho výroby sterilizačný stupeň.
Kontrastné činidlo podľa predmetného vynálezu môže byť do živého tela podávané injekciami, sprejovaním alebo poťahovaním, intravenózne (žilou alebo tepnou), orálne, intraperitoneálne, perkutánne, subkutánne, intracysticky alebo intrabronchiálne. Výhodne sa činidlo podľa predmetného vynálezu podáva do krvných ciev vo forme vodného roztoku, emulzie alebo suspenzie.
Veľkosť dávky fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenia v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu nie je nijako obmedzená, pokiaľ daná dávka umožňuje detekciu miesta, kde predovšetkým má dôjsť k stanoveniu diagnózy. Daná dávka je vhodne upravená podľa druhu použitej zlúčeniny, ktorá vyžaruje žiarenie v blízkej infračervenej oblasti, veku pacienta, telesnej hmotnosti pacienta a cieľového orgánu, ktorý má byť vyšetrený apod. Obvyklá veľkosť dávky zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sa pohybuje v rozmedzí od 0,1 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne v rozmedzí od 0,5 do 20 mg/kg telesnej hmotnosti.
Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu môže byť vhodne použité pre rôzne živočíchy, ktorými nie je človek. Forma podávania, spôsob podávania a veľkosť dávky sa v jednotlivých spôsoboch určí podľa telesnej hmotnosti a stavu jednotlivých zvierat.
Ďalej bolo zistené, že vyššie uvedená zlúčenina všeobecného vzorca [I] podľa predmetného vynálezu, najmä potom zlúčenina všeobecného vzorca [III]
31676/H ···· ··
·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· podľa predmetného vynálezu, obsahujúca vo svojej molekule 3 alebo viac, výhodne 4 alebo viac, sulfónových skupín, má sklon k výraznému zhromaždeniu v nádorových tkanivách. S využitím tejto vlastnosti je možné pomocou fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu špecificky zobrazovať nádorové tkanivo. Ďalej môžu niektoré zlúčeniny podľa predmetného vynálezu zostávať po dlhú dobu v krvných cievach a očakáva sa, že by mohli slúžiť ako dobré kontrastné činidlá pri angiografii.
Spôsob fluorescenčného zobrazovania podľa predmetného vynálezu je charakteristický tým, že zahrňuje použitie fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblastí podľa predmetného vynálezu. Tento spôsob sa uskutočňuje podľa už známych postupov, pričom je príslušne stanovený každý parameter, ako je vlnová dĺžka excitačného žiarenia a vlnová dĺžka fluorescenčného žiarenia, ktoré má byť detekované, aby sa dosiahlo optimálne zobrazenie a vyhodnotenie, a to v závislosti od druhu podávaného fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti a v závislosti od cieľa podávania toto činidla. Doba medzi podávaním fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu určenému cieľu a počiatkom stanovenia fluorescenčným zobrazovaním podľa predmetného vynálezu sa líši podľa druhu použitého fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu a podľa cieľa podávania. Tak napríklad pri použití činidla podľa predmetného vynálezu, ktoré zahrňuje zlúčeninu všeobecného vzorca [I], na zobrazovanie nádoru, je dĺžka uvedeného intervalu od približne 4 hodín do približne 120 hodín od podania. V prípade použitia zlúčeniny všeobecného vzorca [II] je dĺžka uvedeného intervalu od približne 24 hodín do približne 120 hodín od podania. Pokiaľ je uvedený interval príliš krátky, je fluorescencia tak intenzívna, že nie je možné jasne rozlíšiť cieľové miesto od ostatných miest. Pokiaľ je naopak tento interval príliš dlhý, môže dôjsť k vylúčeniu uvedeného kontrastného činidla z tela. Pokiaľ je cieľom zobrazenia krvných ciev, je uvedená zlúčenina všeobecného vzorca [I] alebo všeobecného
31676/H ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · ·· · · · · · · · · ···· · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· ···· vzorca [II] detekovaná okamžite po jej podaní alebo do približne 30 minút od podania.
Uvedený spôsob všeobecne zahrňuje nasledujúce stupne;
Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu je podané cieľu detekcie a tento cieľ detekcie je vystavený pôsobeniu excitačného žiarenia, ktoré vychádza z príslušného zdroja. Potom je detekované fluorescenčné žiarenie, vychádzajúce z fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu, ktoré bolo spôsobené uvedeným excitačným žiarením, pričom k tejto detekcii sa používa fluorescenčný detektor.
Vlnová dĺžka excitačného žiarenia sa mení podľa konkrétne použitého fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu. Táto vlnová dĺžka nie je nijako obmedzená pokiaľ uvedená zlúčenina účinne vyžaruje fluorescenčné žiarenie v blízkej infračervenej oblasti. Výhodne sa používa žiarenie v blízkej infračervenej oblasti, ktoré má vynikajúcu schopnosť prechádzať biologickým materiálom.
Vlnová dĺžka fluorescenčného žiarenia v blízkej infračervenej oblasti, ktorá má byť detekovaná sa rovnako mení podľa konkrétne použitého fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu. Všeobecne je možné uviesť, že sa používa excitačné žiarenie s vlnovou dĺžkou 600 až 1000 nanometrov, výhodne 700 až 850 nanometrov a je detekované fluorescenčné žiarenie v blízkej infračervenej oblasti s vlnovou dĺžkou 700 až 1000 nanometrov, výhodne 750 až 900 nanometrov. V tomto prípade je zdrojom excitačného žiarenia bežne používaný zdroj takéhoto žiarenia, ako sú rôzne lasery (napr. iónový laser, farebný laser a polovodičový laser), halogénový svetelný zdroj, xenónový svetelný zdroj apod. V prípade potreby je na dosiahnutie optimálnej vlnovej dĺžky excitačného žiarenia možné použiť rôzne optické filtre. Podobne je možné fluorescenčné žiarenie detekovať pomocou rôznych optických filtrov,
31676/H ·· ···· ·· ···· ·· • · · • · · • · · · t · · ·· ·· • · · • · · • · · • · · ·· ·· ktorých použitím dôjde k zachyteniu iba fluorescenčného žiarenia vyžarovaného uvedeným fluorescenčným kontrastným činidlom.
Detekované fluorescenčné žiarenie je dátovo spracované vo forme fluorescenčnej informácie a použité na vytvorenie fluorescenčných obrazov, ktoré je možné zaznamenávať. Uvedené fluorescenčné obrazy sú vytvorené vyžarovaním širokej oblasti, ktorá zahrňuje cieľové tkanivo, detekovaním fluorescenčného žiarenia pomocou CCD kamery a spracovaním získanej fluorescenčnej informácie na zodpovedajúci obraz. Pri inom spôsobe je možné použiť optické zariadenie CT, ďalej je možné použiť endoskop alebo kameru na sledovanie očného pozadia.
Spôsob fluorescenčného zobrazovania podľa predmetného vynálezu umožňuje vizualizáciu systemických ochorení, nádorov, krvných ciev a podobne, bez toho aby došlo k poškodeniu živého tela.
Predmetný vynález je detailnejšie vysvetlený pomocou príkladov a experimentálnych príkladov, ktoré sú uvedené v ďalšom texte, a ktoré nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu. Čísla zlúčenín uvedené v týchto príkladoch a experimentálnych príkladoch zodpovedajú číslam zlúčenín, ktoré sú v tomto texte znázornené štruktúrnymi vzorcami.
Zlúčeninou, v ktorej je za číslom zlúčeniny uvedené označenie „draselná soľ“, „vápenatá soľ“ alebo „pyridíniová soľ“ (napríklad zlúčenina (29) K soľ) sa rozumie zlúčenina, ktorá je zhodná so zlúčeninou znázornenou ako číslo zlúčeniny (sodná soľ) stým, že uvedeným protiiónom je miesto sodného katiónu draselný katión, vápenatý katión alebo pyridíniový katión. Tak napríklad pojmom „zlúčenina (31) K soľ“ sa rozumie zlúčenina, ktorá je zhodná so zlúčeninou (31) Ca soľ sa rozumie zlúčenina, ktorá je zhodná zo zlúčeninou (31) stým, že uvedeným protiiónom je miesto sodíka vápnik; a pojmom „zlúčenina (31) pyridíniová soľ“ sa rozumie zlúčenina, ktorá je zhodná so zlúčeninou (31) s tým, že uvedeným protiiónom je miesto sodíka pyridínium.
Spôsoby syntézy zlúčenín, ktoré sú ako aktívna zložka prítomné vo fluorescenčnom kontrastnom činidle vyžarujúcim žiarenie v blízkej infračervenej
31676/H ···· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ···· • · · • · · • · · · • 9 9 9
99
9 9 ·
• · • · ·· · oblasti podľa predmetného vynálezu, sú opísané v nižšie uvedených príkladoch uskutočnenia predmetného vynálezu.
Nižšie opísané spôsoby syntézy väčšinou zahrňujú reakcie heterocyklických kvartémych solí uvedených v tabuľke 1 a dianylových zlúčenín vedených v tabuľkách 2 a 3.
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· • · · ·· · · · ·
Tabuľka 1 Heterocyklická kvartérne soli • * · · · · · · · · · ·· ·· ·· ··
| Označenie | Štruktúrny vzorec (registračné číslo v Chemical Abstracts (CA) | Zdroj/ Spôsob syntézy | |
| Q1 | X (138913-76- | xso3h ch3 | Rovnakým spôsobom ako Q2, zodpovedajúci derivát indolenínu reaguje s butánsultónom |
| XT N+ TH3 (CH2)4SO3‘ 5) | |||
| Q2 | HO3S^^. | CK3 ! -r*u' | JP-A 63-55544 EP 251 282 |
| 0 (113995-56-5) | ux 1 CH-jCHoCHSO-ľ 1 ch3 | ||
| Q3 | (76588-81-3) | CH, 1 X' | JP-A 2-233658 CA 114:122053 |
| UX (CH2)4SO2· | |||
| Q4 | ch3 Pl 1 | Rovnakým spôsobom ako Q3, zodpovedajúci derivát indolenínu reaguje s kyselinou 2- brometánsulfónovou | |
| (1S3272-36-8) | Cl.3 ^n+*th3 1 J CH-jCHoSOt |
31676/H
Tabuľka 2 Dianylové zlúčeniny-1 ···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· ···· • · · • ι · • · · · • · · · ·· ·· ··
| Označenie | Štruktúrny vzorec (registračné číslo v Chemical Abstracts (CA)) | Zdroj/Spôsob syntézy |
| A1 | -NHCH=CH-CH=CH-CH=N- (1497-49-0) * HCI | Reakčné činidlo komerčne dostupné napríklad od firmy Aldrich |
| A2 | --- CH3 --- NHCH=CH-C=CK-CH=N —ľ \ (1979-58-4) · HCI | JP-A 8-295658 CA 126:90721 |
| A3 | -NHCH=^^-CH=N- • HCI (53019-66-2) | Zh. Org. Khim., 13(6) 1189-92 (1977) CA 87: 102034 |
| A4 | Cl NKCH==<Z^---CH=N— •HCI (63856-99-5) | Zh. Org. Khim., 13(6) 1189-92 (1997) CA 87: 102034 |
31676/H
Tabuľka 3 Dianylové zlúčeniny-2 ···· ·· ·· ···· · ··· · · · · · · • · ··· · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· · ·· ·
| Označenie | Štruktúrny vzorec (registračné číslo v Chemical Abstracts (CA)) | Zdroj/Spôsob syntézy | |
| A5 | CH3 -NHCH=Č-CH=CH-CH=N- (77146-76-0) · HCI | Nukleofiľnye Reacts. Karboniľnykh Soedin (1982), 52-53 CA 101:130179 | |
| A6 | _ CH2CH,SO2H f.—, / -NHCH=CH-C=CH-CH=N-/ \ (125577-71-1) .HQ | Ger Offem, DE 2928184 CA 94:176696 | |
| A7 | z- 9 -NHCH=^^ | Zh. Org. Khim., 18(10)2176-9(1982) CA 98:73808 | |
| (56709-54-5) | •HCI | ||
| A8 | Cl NHCH=j^^ | Zh. Org. Khim., 13(6) 1189-92(1977) CA 87:102034 | |
| (63857-00-1) | •HCI |
31676/H ···· ·· · · η
·· ···· ·· • · · · · · • · I · ·· ·· • · · · · · · ·· · · · 99 9
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázkoch 1 až 4 sú fotografie ukazujúce fluorescenčné obrazy získané 24 hodín po podaní príslušnej zlúčeniny, ktorou bola A: indokyanínová zeleň (ICG) (5 mg/kg), B: NK-1967 (5 mg/kg), C: zlúčenina (29) (5 mg/kg) a D: zlúčenina (6) K soľ (5 mg/kg).
Na obrázku 5 je fotografia ukazujúca fluorescenčný obraz získaný 24 hodín po podaní zlúčeniny, ktorou bola E; zlúčenina (31) (5 mg/kg).
Na obrázkoch 6 až 9 sú fotografie ukazujúce fluorescenčné obrazy získané 20 sekúnd a 5 minút po podaní (5 mg/kg) príslušnej zlúčeniny, ktorou bola
A: indokyanínová zeleň (ICG) (20 sekúnd po podaní),
B: indokyanínová zeleň (ICG) (5 minút po podaní),
C: zlúčenina (29) (20 sekúnd po podaní) a
D: zlúčenina (29) (5 minút po podaní).
Na obrázku 10 je graf znázorňujúci koncentráciu príslušnej zlúčeniny v plazme po 0,5, 1, 4 a 24 hodinách od podania, kde na os y je vynesená koncentrácia (v mikrogramoch/mililiter) príslušnej zlúčeniny pre každý časový okamih.
| Na obrázku zlúčeniny (29). | 11 | je | znázornené | infračervené | absorpčné | spektrum |
| Na obrázku zlúčeniny (31). | 12 | je | znázornené | infračervené | absorpčné | spektrum |
| Na obrázku zlúčeniny (6). | 13 | je | znázornené | infračervené | absorpčné | spektrum |
| Na obrázku | 14 | je | znázornené | infračervené | absorpčné | spektrum |
zlúčeniny (54).
31676/H ·· · ·· ···· ···· ·· • · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · < · ·· ·· ·· ··
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch sú jednotlivé zlúčeniny označované pre lepšiu prehľadnosť rovnako ako v tabuľke 1 až 3 (napr. A1, Q1 apod.).
Príklad 1
Syntéza zlúčeniny (29)
K 5 g heterocyklickej kvartérnej soli Q1 sa pridalo 100 ml metanolu, 25 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, 5,6 ml trietylamínu, 1,83 g dianylovej zlúčeniny A1 a 3 ml anhydridu kyseliny octovej a táto zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridalo 2,2 ml trietylamínu a 2 ml anhydridu kyseliny octovej a reakčná zmes sa miešala ďalšie 3 hodiny pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál a k filtrátu sa pridal roztok 2 g octanu sodného v 15 ml metanolu, výsledná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti a odfiltrované sa vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. K 3,5 g získaných surových kryštálov sa na ich rozpustenie pridalo 20 ml vody. Do roztoku sa pridal 1 g octanu sodného a 30 ml metanolu a zmes sa 1 hodinu miešala. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získali 3 g zlúčeniny (29). Získaná zlúčenina (29) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 780 nanometrov
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 243 000
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 802 nanometrov.
Bolo merané infračervené absorpčné spektrum získanej zlúčeniny (29), ktoré sa meralo v tablete bromidu draselného v infračervenom spektrometre s Fourierovou transformáciou (VALOR-III, výrobok firmy JASCO). Boli detekované nižšie uvedené signály. Tvar spektra je zobrazený na obrázku 11.
31676/H ···· ·· ·· ···· • · • ·· · · · · ··· ·«» · · • · ··· 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 ·
IČ (<max(KBr)): 1414, 1086, 1037, 995, 889 cm'1
Príklad 2
Syntéza zlúčeniny (34)
K 2,13 g heterocyklickej kvartérnej soli Q2 sa pridalo 20 ml metanolu, zmes sa ochladila na teplotu 10 a pridalo sa k nej 0,75 g dianylovej zlúčeniny A2, 4 ml trietylamínu a 2 ml anhydridu kyseliny octovej a výsledná zmes sa 20 minút miešala. Potom sa do zmesi pridali 2 ml anhydridu kyseliny octovej a zmes sa miešala ďalšie 4 hodiny pri teplote 10°C. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál a k filtrátu sa pridal roztok 2 g octanu sodného v malom množstve metanolu. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali a premyli malým množstvom metanolu. K získaným surovým kryštálom sa na ich rozpustenie pridalo 7 ml vody. K roztoku sa pridalo 7 ml metanolu, čím došlo k vyzrážaniu kryštálov. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získalo 1,2 g zlúčeniny (34).
Získaná zlúčenina (34) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 794 nanometrov Molárny absorpčný koeficient (H2O): 176 000
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 812 nanometrov.
Príklad 3
Syntéza zlúčeniny (6)
K 9,5 g heterocyklickej kvartérnej soli Q3 sa pridalo 50 ml metanolu, 76 ml trietylamínu, 3,1 g dianylovej zlúčeniny A3 a 3,9 ml anhydridu kyseliny octovej a táto zmes sa 7 hodín miešala pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál a k filtrátu sa pridal roztok 5 g octanu sodného v malom množstve metanolu, výsledná zmes sa ponechala stáť cez noc a
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· ·«· ·· · ··· odfiltrovali sa znej vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. K získaným kryštálom sa na ich rozpustenie pridalo 30 ml vody.
K roztoku sa pridali 2 g octanu sodného a 30 ml metanolu. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získala zlúčenina (6).
• · ··· · · · · · · ···· · · · ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 4
Syntéza zlúčeniny (45)
K 4,8 g heterocyklickej kvartérnej soli Q3 sa pridalo 50 ml metanolu, 4 ml trietylamínu, 1,7 g dianylovej zlúčeniny A4 a 2 ml anhydridu kyseliny octovej a táto zmes sa 3 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál, k filtrátu sa pridal roztok 4 g octanu sodného v malom množstve metanolu a odfiltrovali sa vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. K získaným kryštálom sa na ich rozpustenie pridalo 10 ml vody. K roztoku sa pridalo 10 ml metanolu. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili na vzduchu, čím sa získalo 1,6 g zlúčeniny, ktorá bola rovnaká ako zlúčenina (45) stým rozdielom, že substituentom metínovej zlúčeniny bol atóm chlóru (-CI) miesto skupiny -SCH2CH2CO3Na.
Vyššie uvedený stupeň sa zopakoval, čím sa získalo 4,2 g uvedenej zlúčeniny. K tejto zlúčenine sa pridalo 30 ml vody, 1,2 ml trietylamínu a 0,8 g 2-merkaptoetánsulfonátu sodného a výsledná zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál a k filtrátu sa pridal roztok 2 g octanu sodného v malom množstve vody a odfiltrovali sa vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli 20 ml metanolu a usušili na vzduchu, čím sa získalo 2,3 g zlúčeniny (45).
Získaná zlúčenina (45) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 815 nanometrov Molárny absorpčný koeficient (H2O): 196 000
31676/H ···· ·· • · · · · · · ··· ··· ·· ·· ··· · ··· · ···· ···· · ·
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 827 nanometrov
Príklad 5
Syntéza zlúčeniny (2)
K 4,7 g heterocyklickej kvartérnej soli Q3 sa pridalo 25 ml metanolu, 2,8 ml trietylamínu, 1,5 g dianylovej zlúčeniny A5 a 2,4 ml anhydridu kyseliny octovej a táto zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridalo 3,5 ml trietylamínu a 1,5 ml anhydridu kyseliny octovej a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3,5 hodiny. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál a k filtrátu sa pridal roztok 3 g octanu sodného v malom množstve metanolu, táto zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti a boli z nej odfiltrované vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. K získaným kryštálom sa na ich rozpustenie pridalo 15 ml vody. K roztoku sa pridalo 15 ml metanolu, vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získala zlúčenina (2).
Príklad 6
Syntéza zlúčeniny (43)
K 3,75 g heterocyklickej kvartérnej soli Q3 sa pridalo 25 ml metanolu, 3,5 ml trietylamínu, 1,95 g dianylovej zlúčeniny A6 a 2,4 ml anhydridu kyseliny octovej a táto zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál a k filtrátu sa pridal roztok 3,9 g octanu sodného v malom množstve metanolu, zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti a boli z nej odfiltrované vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. K získaným kryštálom sa na ich rozpustenie pridalo 10 ml vody. K roztoku sa pridali 2 g octanu sodného a 10 ml metanolu. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získalo 1,8 g zlúčeniny (43).
31676/H
Získaná zlúčenina (43) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 773 nanometrov ·· ···· ·· ···· ·· • · · ·· · · · ··· · · · ·· ·· · · · · · · · · ···· · · · · ·· ·· ·« ·· ·· ·· ·
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 204 000
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 789 nanometrov
Príklad 7
Syntéza zlúčeniny (4)
K 3,5 g heterocyklickej kvartérnej soli Q3 sa pridalo 20 ml metanolu, 3,5 ml trietylamínu, 1,2 g dianylovej zlúčeniny A7 a 1,9 ml anhydridu kyseliny octovej a táto zmes sa 10 hodín miešala pri teplote miestnosti a následne sa nechala stáť cez noc. Zmes sa miešala 5 hodín pri teplote 50°C, potom sa k nej pridali 2 ml vody a zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál. K filtrátu sa pridal roztok 5 g octanu sodného v malom množstve metanolu, zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti a boli z nej odfiltrované vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získala zlúčenina (4).
Príklad 8
Syntéza zlúčeniny (31)
K 3,5 g heterocyklickej kvartérnej soli Q4 sa postupne za neustáleho miešania pridalo 35 ml metanolu, 3,5 ml trietylamínu, 2 ml anhydridu kyseliny octovej a 1,8 g dianylovej zlúčeniny A2 a táto zmes sa ďalej miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. K zmesi sa pridali 2 ml anhydridu kyseliny octovej a miešala sa 5 hodín pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál a k filtrátu sa pridal roztok 4 g octanu sodného v malom množstve metanolu a potom sa odfiltrovali vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. K získaným kryštálom sa na ich rozpustenie pridalo 10 ml vody. K roztoku sa pridalo 10 ml metanolu a zmes sa miešala 2 hodiny pri
31676/H ···· · ·· ···· ·· ··· ·· · ·· ··· ··· t · • · ··· · ··· · ·· ·· ·· ·· ·· teplote miestnosti. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získalo 1,3 g zlúčeniny (31).
Získaná zlúčeniny (31) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 755 nanometrov Molárny absorpčný koeficient (H2O): 228 000
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O); 774 nanometrov
Bolo merané infračervené absorpčné spektrum získanej zlúčeniny (31), ktoré sa meralo v tablete bromidu draselného v infračervenom spektrometre s Fourierovou transformáciou (VALOR-III, výrobok firmy JASCO). Boli detekované nižšie uvedené signály. Tvar spektra je zobrazený na obrázku 12.
IČ (<max(KBr)): 1518, 1183, 1149, 111, 995 cm’1
Príklad 9
Syntéza zlúčeniny (41)
K 12 g heterocyklickej kvartémej soli Q1 sa pridalo 120 ml metanolu, 13,6 ml trietylamínu, 4,4 g dianylovej zlúčeniny A8 a 2,4 ml anhydridu kyseliny octovej a táto zmes sa miešala 30 minút; k zmesi sa pridali 2,4 ml anhydridu kyseliny octovej, potom sa 1,5 hodiny miešala a následne sa k nej pridali ďalšie 2,4 ml anhydridu kyseliny octovej a miešala sa 6 hodín pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridal ďalší 1 g heterocyklickej kvartémej soli Q1, 3 ml trietylamínu a 3 ml anhydridu kyseliny octovej a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny pri teplote miestnosti a následne sa nechala stáť cez noc. K zmesi sa pridalo 5 g octanu sodného a vzniknuté kryštály sa odfiltrovali a premyli malým množstvom metanolu. K získaným surovým kryštálom sa pridalo 200 ml vody a odfiltroval sa nerozpustný materiál. K filtrátu sa pridalo 10 g octanu sodného a odfiltrovali sa vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. K získaným kryštálom sa pridalo 200 ml vody a 10 ml trietylamínu a roztok 10 g octanu sodného v 100 ml metanolu, čím došlo
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· • · · ·· · · · · ··· ··· ·· • · ··· · ··· · • · β · · · · · · · ·· 99 99 99 9 postupne k rozpusteniu a opätovnému vyzrážaniu kryštálov. Tento stupeň sa dvakrát opakoval. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získalo 9,7 g zlúčeniny (41).
Získaná zlúčenina (41) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 811 nanometrov Molárny absorpčný koeficient (H2O): 230 000
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 822 nanometrov
Príklad 10
Syntéza zlúčeniny (3)
Zlúčenina (3) sa získala reakciou heterocyklickej kvartérnej soli Q3 so zodpovedajúcou dianylovou zlúčeninou spôsobom opísaným v príklade 5.
Príklad 11
Rovnakým spôsobom ako pri syntéze zlúčeniny (29) v príklade 1, avšak stým, že miesto 2 g octanu sodného sa použili 2 g octanu draselného, sa pripravila zlúčenina zhodná so zlúčeninou (29) až na to, že protiiónom bol miesto sodného katiónu draselný katión. V ďalšom texte je táto zlúčenina označovaná ako zlúčenina (29) K soľ.
Získaná zlúčenina (29) K soľ farbila pri plameňovej skúške plameň na purpurovo fialovú farbu.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 780 nanometrov
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 254 000
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 800 nanometrov
Dosiaľ opísané spôsoby syntézy ostatných zlúčenín boli upravené
31676/H
ΒΒΒΒ ΒΒ • · ·
B B B • · · • · · · • Β ·· ·· ···
B B B • B B B B B B
B B B B
ΒΒ BB
BB spôsobom opísaným v tomto príklade, takže sa získali všetky predchádzajúce zlúčeniny, v ktorých bol sodný protiión nahradený draselným protiiónom.
Tieto zlúčeniny obsahujúce draselný protiión sú od vyššie uvedených zlúčenín odlíšené pridaním označenia „K soľ“ za zodpovedajúce číslo zlúčeniny.
Príklad 12
Rovnakým spôsobom ako v príklade 11 sa pripravila zlúčenina (6) K soľ.
Získaná zlúčenina (6) K soľ farbila pri plameňovej skúške plameň na purpurovo fialovú farbu.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 788 nanometrov
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 226 000
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O) : 806 nanometrov
Príklad 13
Rovnakým spôsobom ako v príklade 11 sa pripravila zlúčenina (2) K soľ.
Získaná zlúčenina (2) K soľ farbila pri plameňovej skúške plameň na purpurovo fialovú farbu.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 743 nanometrov
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 226 000
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O): 762 nanometrov
Príklad 14
Rovnakým spôsobom ako v príklade 11 sa pripravila zlúčenina (4) K soľ.
31676/H ···· ·· • · · • · · • · · • · · * 99 ··
9 9 • · · • · · · • · · · ·· ·· • · · • · • 9 ·
·· ·
Získaná zlúčenina (4) K soľ farbila pri plameňovej skúške plameň na purpurovo fialovú farbu.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 753 nanometrov
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 212 000
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O) : 767 nanometrov
Príklad 15
Rovnakým spôsobom ako v príklade 11 sa pripravila zlúčenina (3) K soľ.
Získaná zlúčenina (3) K soľ farbila pri plameňovej skúške plameň na purpurovo fialovú farbu.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 751 nanometrov
Molárny absorpčný koeficient (H2O): 241 000
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O) : 767 nanometrov
Príklad 16 mg zlúčeniny (6) K soli sa rozpustilo v malom množstve vody a nechalo prejsť cez iónomeničovú živicu, čím došlo k výmene draslíka v uvedenej zlúčenine (6) K soli za protón. K tomuto produktu sa pridal nasýtený roztok octanu sodného v metanole, čím došlo k vyzrážaniu kryštálov. Tento postup sa dvakrát opakoval. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získalo 32 mg zlúčeniny (6).
Získaná zlúčenina (6) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto.
Bolo merané infračervené absorpčné spektrum získanej zlúčeniny (6), ktoré sa meralo v tablete bromidu draselného v infračervenom spektrometre s Fourierovou transformáciou (VALOR-III, výrobok firmy JASCO). Boli
31676/H t··· ·· ·· ··· ·· ··· ·· · ··· ··· ··· · * ·· · · · · ··· · ·· ·· · ·· ·· ··· detekované nižšie uvedené signály. Tvar spektra je zobrazený na obrázku 13.
IČ (<max(KBr)): 1395, 1372, 1188,1102, 1020 cm’1
Príklad 17
Syntéza zlúčeniny (54)
K 3,5 g heterocyklickej kvartémej soli Q4 sa postupne za neustáleho miešania pridalo 20 ml metanolu, 3,5 ml trietylamínu, 2 ml anhydridu kyseliny octovej a 1,4 g dianylovej zlúčeniny A1 a táto zmes sa ďalej miešala 20 minút. K zmesi sa pridal 1 ml anhydridu kyseliny octovej a 1,5 hodiny sa miešala pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa odfiltroval nerozpustný materiál, k filtrátu sa pridal roztok 4 g octanu sodného v malom množstve metanolu a odfiltrovali sa z nej vzniknuté kryštály, ktoré sa premyli malým množstvom metanolu. Získané kryštály sa rozpustili v malom množstve vody. Roztok sa potom zriedil 10 ml metanolu a zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali, premyli malým množstvom metanolu a usušili, čím sa získalo 1,5 g zlúčeniny (54).
Získaná zlúčenina (54) farbila pri plameňovej skúške plameň na žlto.
Maximálna vlnová dĺžka absorbancie (H2O): 743 nanometrov Molárny absorpčný koeficient (H2O): 244 000
Maximálna vlnová dĺžka vyžarovaného fluorescenčného žiarenia (H2O) : 766 nanometrov
Bolo merané infračervené absorpčné spektrum získanej zlúčeniny (54), ktoré sa meralo v tablete bromidu draselného v infračervenom spektrometre s Fourierovou transformáciou (VALOR-III, výrobok firmy JASCO). Boli detekované nižšie uvedené signály. Tvar spektra je zobrazený na obrázku 14.
IČ (<max(KBr)): 1511, 1421, 1099, 1004, 926 cm'1
Experimentálny príklad 1
31676/H ·· ···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · · • · · • · · · • · · ·· ··
Stanovili sa rozdeľovacie koeficienty (log Po/w) pre systém nbutanol/voda, a to pre zlúčeninu (29), zlúčeninu (43), zlúčeninu (45), zlúčeninu (31), zlúčeninu (3) K soľ, zlúčeninu (11) [dostupná od spoločnosti Nippon Kankoh-Shikiso Kenkyusho CO., LTD pod označením NK-3261], zlúčeninu (6) K soľ, zlúčeninu (2) K soľ, zlúčeninu (4) K soľ, zlúčeninu (34) a pre zlúčeninu (54).
Ako porovnávacia zlúčenina sa použila zlúčenina označovaná NK-1967 (dostupná od spoločnosti Nippon Kankoh-Shikiso Kenkyusho CO., LTD) a indokyanínová zeleň (ICG) (dostupná od spoločnosti Tokyo Kasei Kogyo) obsahujúca vo svojej štruktúre iba dve sulfónové skupiny. Získané výsledky sú zhrnuté v tabuľke 4.
31676/H ·· ···· ·· • · · • · · • · · · e · · · ·· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··
Tabuľka 4
| Zlúčenina | Počet sulfónových skupín | log Po/w (butanol/voda) |
| Zlúčenina (29) | 6 | -2,00 alebo menej |
| Zlúčenina (43) | 5 | -2,00 alebo menej |
| Zlúčenina (45) | 5 | -2,00 alebo menej |
| Zlúčenina (31) | 4 | -2,00 alebo menej |
| Zlúčenina (3) K soľ | 4 | -2,00 alebo menej |
| Zlúčenina (11) (NK-3261) | 4 | -2,00 alebo menej |
| Zlúčenina (6) K soľ | 4 | -2,00 alebo menej |
| Zlúčenina (2) K soľ | 4 | -2,00 alebo menej |
| Zlúčenina (4) K soľ | 4 | -1,51 |
| Zlúčenina (34) | 4 | -1,49 |
| Zlúčenina (54) | 4 | -2,00 alebo menej |
| NK-1967 | ||
| J 2 | 0,34 | |
| (CHjfaSOj- (CH;hSO3l· | la | |
| ICG | ||
| {C J1CH2k^CH3 CKj XjT^ch=c^ch=?iíj | Ji 2 | 1,41 |
| (CHĺhSOj- (CH-JjSOjNa |
31676/H ···· ·· • · *· ··*· • · • · · · ·· ·· • · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
Experimentálny príklad 2
Test fluorescenčného zobrazovania (1)
Kúsky nádorového tkaniva z myšieho karcinómu čriev (črevný karcinóm 26) boli podkožné transplantované do ľavého prsníka holej myši BALB/c (ktorá bola 5 týždňov stará, získaná od spoločnosti Clea Japan, Inc.). Po desiatich dňoch, keď nádor narástol na priemer približne 8 milimetrov, boli myši podrobené uvedenému testu.
Ako zdroj žiarenia vyvolávajúceho fluorescenčné žiarenie sa použil titánový zafírový laser. Testované myši boli jednotne vystavené laserovému žiareniu s použitím svetelného vodiča kruhového typu (dostupného od spoločnosti Sumita Optical Glass Co.), v ktorom nedochádzalo k väčšiemu ako 10 percentnému rozptylu žiarenia. Výkon žiarenia bol nastavený tak, že jeho hodnota v blízkosti povrchu kože myší bola približne 40 mikrowattov/cm2. Fluorescenčné žiarenie bolo excitované pri maximálnej excitačnej vlnovej dĺžke každej zlúčeniny a fluorescenčné žiarenie vyžarované z myší bolo detekované a fotografované cez optický filter zachycujúci krátkovlnné žiarenie (IR84, IR86, IR88, Fuji Photo Film CO., LTD.) CCD kamerou (C4880, IR86, IR88, Fuji Photo Film CO., LTD.) CCD kamerou (C4880, Hamamatsu Photonics K. K.). Uvedené optické filtre boli volené tak, aby sa vždy zhodovali s excitačnou vlnovou dĺžkou konkrétnej zlúčeniny. Doba ožarovania bola nastavená v závislosti od intenzity fluorescencie každej zlúčeniny.
Pri teste sa použili nasledujúce zlúčeniny podľa predmetného vynálezu: zlúčenina (29), zlúčenina (31) a zlúčenina (6) K soľ. A ako porovnávacia zlúčenina bola použitá zlúčenina NK-1967 a indokyanínová zeleň (ICG), ktoré vo svojej štruktúre obsahovali iba dve sulfónové skupiny. Každá z testovaných zlúčenín bola rozpustená v destilovanej vode (tak aby koncentrácia vzniknutého roztoku bola 0,5 mg/ml) a podaná myši chvostovou žilou. Veľkosť dávky bola v prípade zlúčeniny (31), zlúčeniny (6) K soli, zlúčeniny NK-1967 a indokyanínovej zelene (ICG) 5,0 mg/kg a v prípade zlúčeniny (29) 0,5 mg/kg. Po uplynutí 24 hodín od podania uvedených zlúčenín boli myši uspané dietyléterom a boli vyfotografované fluorescenčné obrazy celých tiel
31676/H ·· ···· ···· ·· • · · • · · • · · · ·· ·· • · · • · · • · · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · jednotlivých myší. Získané výsledky sú zobrazené na obrázkoch 1 až 5.
Pri použití zlúčeniny (29), ktorá mala benzotrikarbokyanínovú štruktúru a obsahovala vo svojej štruktúre šesť sulfónových skupín a zlúčeniny (6) K soli a zlúčeniny (31), ktoré obe mali trikarbokyanínovú štruktúru a obsahovali vo svojej štruktúre štyri sulfónové skupiny, sa získali zreteľne jasnejšie obrazy nádoru v porovnaní s porovnávajúcimi zlúčeninami (NK-1967, ktorá mala benzotrikarbokyanínovú štruktúru, a indokyanínovou zelenou (ICG), ktorá mala trikarbokyanínovú štruktúru), ktoré obsahovali vo svojej štruktúre dve sulfónové skupiny. Najmä pri použití zlúčeniny (29) bolo možné jasne odlíšiť nádor od ostatného tkaniva, a to i pri podaní nízkej dávky a táto zlúčenina teda bola označená ako zvlášť účinná.
Experimentálny príklad 3
Test fluorescenčného zobrazovania (2)
Pri tomto teste sa opäť použili holé myši a zlúčenina (29) podľa predmetného vynálezu a porovnávacia zlúčenina, ktorou bola indokyanínová zeleň (ICG). Uvedené zlúčeniny boli intravenózne injektované chvostovou žilou myšiam, ktoré boli pod neustálym vplyvom sevofluranovej inhalačnej anestézie, pričom veľkosť dávky jednotlivých zlúčenín bola 5,0 mg/kg. V rovnakom okamihu sa začalo s občasným fotografovaním fluorescenčných obrazov. Aby bolo možné fotografovať fluorescenčné obrazy, boli myši vystavené excitačnému laserovému žiareniu a fluorescenčné žiarenie bolo extrahované pomocou optického filtra, pričom doba ožarovania bola 1 sekunda. Po 20 sekundách od podávania uvedených zlúčenín už došlo k zreteľnému zobrazeniu krvných ciev. Fluorescenčné obrazy boli fotografované až do uplynutia 5 minút od poddania jednotlivých zlúčenín. Na obrázkoch 6 až 9 sú zobrazené fluorescenčné obrazy celých tiel myší 20 sekúnd a 5 minút po podaní jednotlivých zlúčenín.
V prípade použitia indokyanínovej zelene (ICG) už nebolo možné po 5 minútach od podania kontrastne zobraziť krvné cievy, zatiaľ čo v prípade
31676/H ·· ···· • ·
• · · • · · • · · · • · · · ·· ·· použitia zlúčeniny (29) bolo možné zobrazovať krvné cievy ďalej ako v prípade použitia indokyanínovej zelene (ICG).
• · · • · · • · · · • · · · ·· ··
Experimentálny príklad 4
Čas zotrvania jednotlivých zlúčenín v krvných cievach
Rovnakým spôsobom ako v experimentálnom príklade 2 boli kúsky nádorového tkaniva transplantované myšiam CDFi (5 týždňov staré samice, získané od spoločnosti Japan SLC, Inc.) a po približne 2 týždňoch, kedy sa priemer nádoru zväčšil na približne 1 centimeter, boli myši podrobené testu.
Pri teste sa použili nasledujúce zlúčeniny podľa predmetného vynálezu: zlúčenina (29) K soľ a zlúčenina (41) K soľ, ktoré mali benzotrikarbokyanínovú štruktúru a obsahovali vo svojej štruktúre 6 sulfónových skupín; zlúčenina (6) K soľ, zlúčenina (4) K soľ, zlúčenina (45) K soľ, zlúčenina (31), zlúčenina (31) K soľ, zlúčenina (3) K soľ, zlúčenina (2) K soľ, zlúčenina (43) K soľ a zlúčenina (11), ktoré mali trikarbokyanínovú štruktúru a obsahovali vo svojej štruktúre 4 až 5 sulfónových skupín. Ďalej bola pri tomto teste použitá ako porovnávacia zlúčenina indokyanínová zeleň (ICG) a zlúčenina NK-1967. Každá testovaná zlúčenina bola pred použitím rozpustená v destilovanej vode tak, aby jej výsledná koncentrácia v roztoku bola 0,5 mg/ml. Jednotlivé roztoky boli uvedeným myšiam podávané chvostovou žilou, pričom veľkosť dávky každej zlúčeniny bola 5,0 mg/kg. Jednotlivým myšiam bola 0,5, 1, 4 a 24 hodín po podaní uvedených zlúčenín odobratá krv, z ktorej sa odstredením získala plazma.
Intenzita fluorescencie plazmy sa merala fluorescenčným spektrometrom (typ RF 5300 PC, výrobca SHIMADZU CORPORATION). Pre každú zlúčeninu sa zostavila kalibračná krivka, pomocou ktorej si vypočítali koncentrácie jednotlivých zlúčenín v plazme. Získané výsledky sú zobrazené na obrázku 10.
Bolo zistené, že zlúčeniny podľa predmetného vynálezu zostávali v plazme vo zvýšenej koncentrácii ďalej.
31676/H ···· ·· ··· ·· · ··· ··· t · · · · ·· ··· · · · · · ···· · · · · · · ·· ·· ·· ·· · · ·· ····
Experimentálny príklad 5
Akútna toxicita
Bolo študované zníženie toxicity zlúčenín zavedením sulfónových skupín do ich štruktúr a zníženie toxicity premenou uvedených zlúčenín na ich sodné soli.
Boli testované zlúčeniny uvedené v tabuľke 5
Každá testovaná zlúčenina sa rozpustila v destilovanej vode za vzniku roztoku, ktorý bol za plného vedomia intravenózne injektovaný chvostovou žilou myšiam. Počas troch dní podávania jednotlivých roztokov sa myši sledovali a stanovila akútna toxicita jednotlivých zlúčenín [LD50 (mg/kg telesnej hmotnosti)]. Získané výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5.
31676/H ·· ··· ··· ·· · · · · ··· · · · · · • · ··· · ··· · ···· · · * · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·
Tabuľka 5
| Počet sulfónových skupín | Zlúčenina | LD50 (mg/kg telesnej hmotnosti) |
| Tri alebo viac | zlúčenina (11) K soľ | 350 |
| zlúčenina (11) | 1980 | |
| zlúčenina (31) K soľ | 350 | |
| zlúčenina (31) | >3550 | |
| zlúčenina (31) Ca soľ | 2000 | |
| zlúčenina (31) pyridíniová soľ | 1000 až 2000 | |
| zlúčenina (45) K soľ | 550 | |
| zlúčenina (45) | 1100 až 1220 | |
| zlúčenina (43) K soľ | 300 až 350 | |
| zlúčenina (43) | 1630 | |
| zlúčenina (41) K soľ | 470 | |
| zlúčenina (41) | >1010 | |
| zlúčenina (29) K soľ | 470 | |
| zlúčenina (29) | >1010 | |
| zlúčenina(54) | >5000 | |
| zlúčenina (6) K soľ | 350 | |
| zlúčenina (3) K soľ | 530 | |
| zlúčenina (4) K soľ | 450 | |
| zlúčenina (2) K soľ | 610 | |
| Dve alebo menej | ICG | 70 |
| NK-1967 | 20 |
Zo zistených výsledkov vyplýva, že zvýšením počtu sulfónových skupín obsiahnutých v štruktúre jednotlivých zlúčenín alebo prevedením na zodpovedajúce sodné soli dochádzalo k výraznému zníženiu akútnej toxicity.
Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa predmetného vynálezu je excitované excitačným
31676/H ···· ·· ·· ···· ·· • · · ·· · ··· ··· · · · ·· žiarením a vyžaruje fluorescenčné žiarenie v blízkej infračervenej oblasti, ktoré veľmi ľahko prechádza cez biologické tkanivo, čím bola umožnená detekcia lézií v hlbokých častiach živého teia. Ďalej je kontrastné činidlo podľa predmetného vynálezu veľmi dobre rozpustné vo vode a je veľmi málo toxické, takže je možné ho použiť bez nebezpečia pre skúmaný objekt.
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej oblasti infračerveného žiarenia, vyznačujúce sa tým, že zahrňuje zlúčeninu obsahujúcu vo svojej štruktúre tri alebo viac sulfónových skupín, ktorú možno znázorniť všeobecným vzorcom [I] kdeR1 a R2 sú nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované alkylové skupiny:Z1 a Z2 sú nekovové atómy nevyhnutné na vytvorenie substituovanej alebo nesubstituovanej kondenzovanej benzoskupiny alebo kondenzovanej naftoskupiny;r je číslo 0, 1 alebo 2;L1 - L7 sú nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované metínové skupiny, pričom pokiaľ r je 2, skupiny L6 a L7 môžu byť prítomné dvakrát a sú rovnaké alebo sa líšia; aX a Y sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -CH=CH- alebo skupinuR3I — C — kde31676/H ···· ·· • · · • t « • · · • · · · ·· ·· ·· ···· • · • · · · • · · • · · · ·· ·· ·R3 a R4 sú nezávisle od seba substituované alebo nesubstituované alkylové skupiny, alebo z farmaceutického hľadiska prijateľnú soľ uvedenej zlúčeniny.
- 2. Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že vo svojej štruktúre neobsahuje karboxylovú skupinu.
- 3. Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že vo všeobecnom vzorci [I] je r = 1.
- 4. Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že vo svojej štruktúre obsahuje štyri alebo viac sulfónových skupín.
- 5. Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že vo svojej štruktúre obsahuje desať alebo menej sulfónových skupín.
- 6. Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že vo svojej štruktúre obsahuje osem alebo menej sulfónových skupín.
- 7. Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa tým, že uvedenou z farmaceutického hľadiska prijateľnou soľou je sodná soľ.
- 8. Použitie fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na zobrazovanie nádoru .
- 9. Použitie fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 pre angiografiu.
- 10. Sodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca [II] obsahujúca vo svojej štruktúre tri alebo viac sulfónových skupín31676/H kde skupiny R1, R2, L1 - Ľ7, X a Y majú vyššie uvedený význam;aR5 až R16 sú nezávisle od seba atómy vodíka, sulfónové skupiny, karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny, alkyl(sulfoalkyl)aminoskupiny, bis(sulfoalkyl)aminoskupiny, sulfoalkoxylové skupiny, (sulfoalkyl)sulfonylové skupiny alebo (sulfoalkyl)aminosulfonylové skupiny, s výnimkou týchto zlúčenín:(CK2)3SO3 (CH2)3SO3Na31676/H (CHJ,CHSO3Ί ch3 (CHjJiCHSQjNa ch3CO2C2H5 (CH2)2SO3~ (CH2)2SO3Na31676/H ···· ·· ·· ···· ·· «·· · · · · · ·
- 11. Sodná soľ zlúčeniny podľa nároku 10, kde skupiny R1 a R2 vo všeobecnom vzorci [II] sú nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka substituované sulfónovou skupinou a skupiny X a Y sú nezávisle od seba skupiny všeobecného vzorcaR17I — C —Ŕ18 kdeR17 a R18 sú nesubstituované nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka.
- 12. Sodná soľ podľa nároku 11 vzorcaSO3Na (CK:)4SOf (CH2)4SO3Na .
- 13. Sodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca [111-1] obsahujúca vo svojej31676/HΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ ···· ··B B B B B · ···101B B B · ΒΒΒΒ BBBB BB BB BB BB B štruktúre tri alebo viac sulfónových skupín kde skupiny L1 - L7 majú vyššie uvedený význam;R19 a R20 sú nižšie alkylové skupiny obsahujúce od 1 do 5 atómov uhlíka substituované sulfónovou skupinou;R až R su nezávisle od seba atómy vodíka, sulfónové skupiny, karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny, alkyl(sulfoalkyl)aminoskupiny, bis(sulfoalkyl)aminoskupiny, sulfoalkoxylové skupiny, (sulfoalkyl)sulfonylové skupiny alebo (sulfoalkyl)aminosulfonylové skupiny; aX' a Y' sú nezávisle od seba skupiny všeobecného vzorcaR17I — C — kde R17 a R18 majú vyššie uvedený význam, s výnimkou týchto zlúčenín:,SO3Ns31676/H «··· *· • · · · · • · · • · · · ·· ··102SO3NaNaO3SCH2CH2NHO2Ss ch3 ch3 ch3n*''ch( ch-ch (CH2)4so3· (CH2)4SO3Na ·· ···· ··SOjiNKCHaCH^OsNa ·· • ·31676/H ···· ·· ·· ·<·· ·· ··· ·· · ···103 · · j·; · · ; j •· ·· ·· ·· ·· ·
- 14. Sodná soľ podľa nároku 13, kde skupinou L4 vo všeobecnom vzorci [111-1 j je metínová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka.
- 15. Sodná soľ podľa 13, ktorou je sodná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca [III-2] obsahujúca vo svojej štruktúre tri alebo viac sulfónových skupín.[111-2] kde skupiny R19 až R28, X' a Y' majú vyššie uvedený význam;Z3 je nekovový atóm nevyhnutný na vytvorenie päť- alebo šesťčlenného kruhu; aA je atóm vodíka alebo akákoľvek jednoväzbová skupina.
- 16. Sodná soľ podľa nároku 15 vzorca (CH:)4SO3SO3Na
- 17. Sodná soľ podľa 13 vzorca31676/H •B·· ·· • · · • · · • · ·104 ·· ···· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · ·· ·· ·Β ·· ·· ·NaOjSSO3Ňa
- 18. Sodná soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10, 11, 13, 14 a 15 obsahujúca vo svojej štruktúre štyri alebo viac sulfónových skupín.
- 19. Sodná soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10, 11, 13, 14, 15 a 18 obsahujúca vo svojej štruktúre desať alebo menej sulfónových skupín.
- 20. Sodná soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10, 11, 13, 14, 15 a 18 obsahujúca vo svojej štruktúre osem alebo menej sulfónových skupín.
- 21. Fluorescenčné kontrastné činidlo vyžarujúce žiarenie v blízkej infračervenej oblasti, vyznačujúce sa tým, že zahrňuje sodnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 20.
- 22. Použitie fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa nároku 21 na zobrazovanie nádoru.
- 23. Použitie fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa nároku 21 pre angiografiu.
- 24. Spôsob fluorescenčného zobrazovania, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zavedenie fluorescenčného kontrastného činidla vyžarujúceho žiarenie v blízkej infračervenej oblasti podľa nároku 1 do živého tela, ožiarenie tohto tela excitačným žiarením a detekciu fluorescenčného žiarenia v blízkej infračervenej oblasti vyžarovaného uvedeným kontrastným činidlom.
- 25. Sodná soľ podľa nároku 10, ktorou je aspoň jedna zlúčenina vybraná zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny nasledujúcich vzorcov :
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10283301A JP2000095758A (ja) | 1998-09-18 | 1998-09-18 | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
| PCT/EP1999/007088 WO2000016810A1 (en) | 1998-09-18 | 1999-09-16 | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3742001A3 true SK3742001A3 (en) | 2001-09-11 |
Family
ID=17663691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK374-2001A SK3742001A3 (en) | 1998-09-18 | 1999-09-16 | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7488468B1 (sk) |
| EP (1) | EP1113822B1 (sk) |
| JP (2) | JP2000095758A (sk) |
| KR (2) | KR100531708B1 (sk) |
| CN (2) | CN1515552A (sk) |
| AT (1) | ATE248608T1 (sk) |
| AU (1) | AU763991B2 (sk) |
| BG (3) | BG65173B1 (sk) |
| BR (1) | BR9913849A (sk) |
| CA (1) | CA2344315A1 (sk) |
| DE (1) | DE69911034T2 (sk) |
| DK (1) | DK1113822T3 (sk) |
| EA (2) | EA005070B1 (sk) |
| EE (1) | EE200100162A (sk) |
| ES (1) | ES2207338T3 (sk) |
| HK (1) | HK1042855B (sk) |
| HU (1) | HUP0103503A3 (sk) |
| ID (1) | ID29455A (sk) |
| IL (2) | IL141656A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA01002194A (sk) |
| NO (2) | NO322559B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ510019A (sk) |
| PL (1) | PL193411B1 (sk) |
| PT (1) | PT1113822E (sk) |
| RS (1) | RS50203B (sk) |
| SK (1) | SK3742001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200100746T2 (sk) |
| UA (2) | UA67800C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000016810A1 (sk) |
| YU (1) | YU97502A (sk) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6593148B1 (en) | 1994-03-01 | 2003-07-15 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dye compounds and labeling methods |
| JP2000095758A (ja) | 1998-09-18 | 2000-04-04 | Schering Ag | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
| US7547721B1 (en) | 1998-09-18 | 2009-06-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
| BR9917587A (pt) * | 1999-12-15 | 2002-08-06 | Schering Ag | Agente de contraste fluorescente próximo ao infravermelho e formação de imagem por fluorescência |
| US20080233050A1 (en) * | 2000-01-18 | 2008-09-25 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic optical agents |
| US7790144B2 (en) * | 2000-01-18 | 2010-09-07 | Mallinckrodt Inc. | Receptor-avid exogenous optical contrast and therapeutic agents |
| US7597878B2 (en) * | 2000-09-19 | 2009-10-06 | Li-Cor, Inc. | Optical fluorescent imaging |
| CA2424454C (en) * | 2000-09-19 | 2010-07-20 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dyes |
| US6663847B1 (en) * | 2000-10-13 | 2003-12-16 | Mallinckrodt Inc. | Dynamic organ function monitoring agents |
| US6669926B1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-12-30 | Mallinckrodt, Inc. | Hydrophilic light absorbing indole compounds for determination of physiological function in critically ill patients |
| US6733744B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-05-11 | Mallinckrodt Inc. | Indole compounds as minimally invasive physiological function monitoring agents |
| US6673334B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
| US7556797B2 (en) | 2000-10-16 | 2009-07-07 | Mallinckrodt Inc. | Minimally invasive physiological function monitoring agents |
| US6716413B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-04-06 | Mallinckrodt, Inc. | Indole compounds as tissue-specific exogenous optical agents |
| US6656451B1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-12-02 | Mallinckrodt, Inc. | Indole compounds as novel dyes for organ function monitoring |
| AU2002236683A1 (en) | 2000-10-27 | 2002-05-21 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Non-isotopic detection of osteoblastic activity in vivo using modified bisphosphonates |
| ES2311736T3 (es) * | 2003-01-24 | 2009-02-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Tintes hidrofilicos de cianina tiol reactivo y conjugados de los mismos con biomoleculas para el diagnostico por fluorescencia. |
| JP2005145921A (ja) * | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 診断用蛍光造影剤及び蛍光造影診断方法 |
| US7682602B2 (en) * | 2003-12-19 | 2010-03-23 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | Near-infrared fluorescent contrast medium |
| JP2005220045A (ja) * | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 蛍光造影剤 |
| JP5116480B2 (ja) * | 2004-11-22 | 2013-01-09 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 造影剤 |
| EP1679082A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-12 | Schering AG | Use of cyanine dyes for the diagnosis of proliferative diseases |
| US8227621B2 (en) | 2005-06-30 | 2012-07-24 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dyes and methods of use |
| FR2889700B1 (fr) | 2005-08-11 | 2012-11-23 | Synthinnove Lab | Marqueurs, leur procede de fabrication et leurs applications |
| US8173819B2 (en) | 2005-09-02 | 2012-05-08 | Visen Medical, Inc. | Nicotinic and picolinic acid derived near-infrared fluorophores |
| WO2007028037A1 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Visen Medical, Inc. | Biocompatible n, n-disubstituted sulfonamide-containing fluorescent dye labels |
| WO2007028163A1 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Visen Medical, Inc. | Biocompatible fluorescent imaging agents |
| US8838210B2 (en) | 2006-06-29 | 2014-09-16 | AccuView, Inc. | Scanned laser vein contrast enhancer using a single laser |
| ITSV20060002A1 (it) | 2006-01-19 | 2007-07-20 | Ferrania Technologies Spa | Colorante fluorescente di tipo cianinico |
| EP1815870A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-08 | DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum | Cyanine dye compounds linked to metal chelator for bi-modal diagnostic imaging |
| JP4958461B2 (ja) * | 2006-03-30 | 2012-06-20 | 富士フイルム株式会社 | 近赤外吸収色素含有硬化性組成物 |
| US7745645B2 (en) * | 2007-01-22 | 2010-06-29 | Pierce Biotechnology, Inc. | Sulfonamide derivatives of xanthene compounds |
| WO2009023813A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Applied Soil Water Technologies Llc | Metals recovery from mining heap leach ore |
| DE102007059752A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone |
| US20090214436A1 (en) | 2008-02-18 | 2009-08-27 | Washington University | Dichromic fluorescent compounds |
| JP5500875B2 (ja) * | 2009-01-30 | 2014-05-21 | キヤノン株式会社 | 新規化合物、該新規化合物を用いたプローブ及び該新規化合物もしくは該プローブを用いた蛍光イメージング用造影剤 |
| WO2010093726A2 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Life Technologies Corporation | Large stokes shift dyes |
| JP2011046663A (ja) | 2009-08-28 | 2011-03-10 | Fujifilm Corp | 近赤外蛍光造影剤 |
| JP2011046662A (ja) | 2009-08-28 | 2011-03-10 | Fujifilm Corp | 近赤外蛍光造影剤 |
| AU2010286592B2 (en) | 2009-08-28 | 2015-08-13 | Visen Medical, Inc. | Systems and methods for tomographic imaging in diffuse media using a hybrid inversion technique |
| AU2010298388B2 (en) | 2009-09-22 | 2015-05-28 | Visen Medical, Inc. | Systems and methods for virtual index-matching of diffusive media |
| US8273875B2 (en) | 2009-11-16 | 2012-09-25 | University Of Notre Dame Du Lac | High performance luminescent compounds |
| HUE041616T2 (hu) | 2010-01-28 | 2019-05-28 | National Univ Corporation Mie Univ | Indocianin vegyület, szintézisének eljárása, tisztítási eljárása, indocianin vegyületet alkalmazó diagnosztikai készítmény, és készülék in vivo kinetika mérésére és készülék keringés megjelenítésére a diagnosztikai készítmény alkalmazásával |
| JP5817073B2 (ja) * | 2010-01-28 | 2015-11-18 | 国立大学法人三重大学 | 新規インドシアニン化合物を用いた診断用組成物及び分析方法 |
| EP2686385B1 (en) | 2011-03-15 | 2019-01-16 | Ramot at Tel Aviv University, Ltd. | Activatable fluorogenic compounds and uses thereof as near infrared probes |
| EP2764406B1 (en) * | 2011-10-07 | 2018-03-14 | Cedars-Sinai Medical Center | Compositions and methods for tumor imaging and targeting by a class of organic heptamethine cyanine dyes that possess dual nuclear and near-infrared properties |
| EP2806781B1 (en) | 2012-01-23 | 2018-03-21 | Washington University | Goggle imaging systems and methods |
| WO2014062716A1 (en) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Visen Medical, Inc. | Systems, methods, and apparatus for imaging of diffuse media featuring cross-modality weighting of fluorescent and bioluminescent sources |
| US10376148B2 (en) | 2012-12-05 | 2019-08-13 | Accuvein, Inc. | System and method for laser imaging and ablation of cancer cells using fluorescence |
| CA2903994C (en) | 2013-03-15 | 2017-08-22 | Philip S. Low | Synthesis and composition of amino acid linking groups conjugated to compounds used for the targeted imaging of tumors |
| WO2014186544A1 (en) | 2013-05-15 | 2014-11-20 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Microscopy of a tissue sample using structured illumination |
| JP7023604B2 (ja) * | 2013-10-31 | 2022-02-22 | ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センター，インコーポレイテッド | 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法 |
| WO2015066296A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Near-infrared fluorescent nerve contrast agents and methods of use thereof |
| EP3089653A1 (en) | 2013-12-31 | 2016-11-09 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Systems, methods, and apparatus for multichannel imaging of fluorescent sources in real time |
| AR102743A1 (es) * | 2014-11-26 | 2017-03-22 | Li Cor Inc | Medios de contraste ir para imágenes por fluorescencia |
| CN107249647A (zh) | 2014-12-15 | 2017-10-13 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 具有增强的神经结合选择性的环状肽、与所述环状肽结合的纳米颗粒和此二者用于实时体内神经组织成像的用途 |
| CA2973128C (en) | 2015-01-07 | 2020-07-28 | Synaptive Medical (Barbados) Inc. | Optical probes for corridor surgery |
| KR20160086481A (ko) | 2015-01-09 | 2016-07-20 | 차의과학대학교 산학협력단 | 신규 유기 화합물 및 이를 포함하는 근적외선 형광 조영제, 그리고 조영제의 나노입자화 방법 |
| WO2016179350A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Washington University | Compounds having rd targeting motifs and methods of use thereof |
| KR20180014027A (ko) | 2015-06-03 | 2018-02-07 | 서지마브 에스.에이.에스. | 형광 접합체 |
| US10405753B2 (en) * | 2015-11-10 | 2019-09-10 | Intuitive Surgical Operations, Inc. | Pharmaceutical compositions of near IR closed chain, sulfo-cyanine dyes |
| JP2019509252A (ja) | 2015-12-15 | 2019-04-04 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | 組織の区別、例えば、手術中の可視化のための、イメージングシステムおよび方法 |
| FR3058148A1 (fr) | 2016-10-31 | 2018-05-04 | Compagnie Generale Des Etablissements Michelin | Composition de caoutchouc comprenant une charge renforcante specifique |
| BR112019010947A2 (pt) | 2016-11-30 | 2019-10-01 | Univ Cornell | nanopartículas ultrapequenas funcionalizadas por inibidores e métodos das mesmas |
| US10758631B2 (en) | 2017-04-11 | 2020-09-01 | Li-Cor, Inc. | Solid cyanine dyes |
| AU2018250548A1 (en) * | 2017-04-11 | 2019-10-31 | Li-Cor, Inc. | Solid cyanine dyes |
| KR101980292B1 (ko) * | 2017-08-03 | 2019-05-20 | (주)바이오액츠 | 형광 화합물 및 이의 제조방법 |
| US11549017B2 (en) * | 2017-09-29 | 2023-01-10 | Perkinelmer Health Sciences, Inc. | NIR to SWIR fluorescent compounds for imaging and detection |
| CN109959612A (zh) * | 2017-12-14 | 2019-07-02 | 深圳先进技术研究院 | 一种光声探针在制备ntr光声检测试剂中的应用 |
| KR102034113B1 (ko) * | 2019-06-13 | 2019-10-18 | 나우비젼 주식회사 | 종양특이성을 증가시킨 신장배출형 형광 조영제 및 이를 이용한 영상화 방법 |
| EP4072598A4 (en) | 2019-12-13 | 2024-02-21 | Washington University St Louis | NEAR-INFRARED FLUORESCENT DYES, FORMULATIONS AND ASSOCIATED METHODS |
| EP4015004A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-22 | Phi Pharma SA | Proteoglycan specific branched peptides |
| WO2022163807A1 (ja) * | 2021-01-29 | 2022-08-04 | 国立大学法人北海道大学 | 光音響イメージング剤 |
| CN117425705A (zh) | 2021-06-07 | 2024-01-19 | 索高视觉有限公司 | 用于近红外荧光验证的稳定液体体模 |
| CN113717089B (zh) * | 2021-09-22 | 2023-05-05 | 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院 | 一种氟化Cy7化合物及其合成方法和应用 |
| KR102414554B1 (ko) * | 2022-02-27 | 2022-06-30 | (주)바이오액츠 | 생체물질을 검출하기 위한 형광 화합물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62123454A (ja) * | 1985-08-08 | 1987-06-04 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| US4871656A (en) | 1987-04-24 | 1989-10-03 | Eastman Kodak Company | Photographic silver halide elements containing infrared filter dyes |
| DE69132750T2 (de) | 1990-05-15 | 2002-06-20 | Hyperion Inc | Fluoreszierende porphyrin- und fluoreszierende phthalocyanin-polyethylenglykol-, polyol- und saccharidderivate als fluoreszierende sonden |
| US5298379A (en) | 1992-06-30 | 1994-03-29 | Eastman Kodak Company | Radiation sensitive element with absorber dye to enhance spectral sensitivity range |
| JP2955803B2 (ja) | 1992-07-22 | 1999-10-04 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| EP0591820A1 (en) | 1992-10-05 | 1994-04-13 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Near-infrared absorbing dyes prepared from Stenhouse salts |
| JPH06145539A (ja) | 1992-11-04 | 1994-05-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | シアニン化合物 |
| US5658751A (en) | 1993-04-13 | 1997-08-19 | Molecular Probes, Inc. | Substituted unsymmetrical cyanine dyes with selected permeability |
| US5440042A (en) | 1993-05-26 | 1995-08-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Thioheterocyclic near-infrared dyes |
| DE4426892A1 (de) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Riedel De Haen Ag | Verwendung von Indolenincyanindisulfonsäure-Derivaten |
| DE4445065A1 (de) * | 1994-12-07 | 1996-06-13 | Diagnostikforschung Inst | Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung |
| CA2211470A1 (en) | 1995-01-30 | 1996-08-08 | Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. | Diagnostic marker |
| IT1276833B1 (it) * | 1995-10-09 | 1997-11-03 | Sorin Biomedica Cardio Spa | Coloranti fluorescenti della famiglia della solfo benz e indocianina |
| DE19539409C2 (de) | 1995-10-11 | 1999-02-18 | Diagnostikforschung Inst | Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik |
| US5723204A (en) | 1995-12-26 | 1998-03-03 | Xerox Corporation | Two-sided electrical paper |
| WO1997040104A1 (en) | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Amersham Pharmacia Biotech Uk Limited | Squarate dyes and their use in fluorescent sequencing method |
| US5709845A (en) | 1996-05-13 | 1998-01-20 | Rajagopalan; Raghavan | Tricyclic functional dyes for contrast enhancement in optical imaging |
| US5672332A (en) | 1996-05-13 | 1997-09-30 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Delta 1,2 bicyclo 4,4,0! functional dyes for contrast enhancement in optical imaging |
| US5672333A (en) | 1996-05-13 | 1997-09-30 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Delta1,6 bicyclo 4,4,0! functional dyes for contrast enhancement in optical imaging |
| DE19649971A1 (de) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Diagnostikforschung Inst | Optische Diagnostika zur Diagnostik neurodegenerativer Krankheiten mittels Nahinfrarot-Strahlung (NIR-Strahlung) |
| DE19717904A1 (de) * | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Diagnostikforschung Inst | Säurelabile und enzymatisch spaltbare Farbstoffkonstrukte zur Diagnostik mit Nahinfrarotlicht und zur Therapie |
| GB9710049D0 (en) | 1997-05-19 | 1997-07-09 | Nycomed Imaging As | Method |
| US6083486A (en) | 1998-05-14 | 2000-07-04 | The General Hospital Corporation | Intramolecularly-quenched near infrared fluorescent probes |
| JP2000095758A (ja) | 1998-09-18 | 2000-04-04 | Schering Ag | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
| US6114350A (en) | 1999-04-19 | 2000-09-05 | Nen Life Science Products, Inc. | Cyanine dyes and synthesis methods thereof |
| US6159657A (en) | 1999-08-31 | 2000-12-12 | Eastman Kodak Company | Thermal imaging composition and member containing sulfonated ir dye and methods of imaging and printing |
| US6663847B1 (en) | 2000-10-13 | 2003-12-16 | Mallinckrodt Inc. | Dynamic organ function monitoring agents |
| US6673334B1 (en) | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
-
1998
- 1998-09-18 JP JP10283301A patent/JP2000095758A/ja active Pending
-
1999
- 1999-09-16 EA EA200201216A patent/EA005070B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 DE DE69911034T patent/DE69911034T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 EA EA200100318A patent/EA004249B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 CA CA002344315A patent/CA2344315A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-16 KR KR1020047013684A patent/KR100531708B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 PT PT99969341T patent/PT1113822E/pt unknown
- 1999-09-16 RS YU19801A patent/RS50203B/sr unknown
- 1999-09-16 SK SK374-2001A patent/SK3742001A3/sk unknown
- 1999-09-16 CN CNA021548455A patent/CN1515552A/zh active Pending
- 1999-09-16 HU HU0103503A patent/HUP0103503A3/hu unknown
- 1999-09-16 PL PL99346709A patent/PL193411B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 JP JP2000573771A patent/JP2002526458A/ja active Pending
- 1999-09-16 EP EP99969341A patent/EP1113822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 UA UA2001042578A patent/UA67800C2/uk unknown
- 1999-09-16 ID IDW20010649A patent/ID29455A/id unknown
- 1999-09-16 MX MXPA01002194A patent/MXPA01002194A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 WO PCT/EP1999/007088 patent/WO2000016810A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-16 AU AU59814/99A patent/AU763991B2/en not_active Ceased
- 1999-09-16 EE EEP200100162A patent/EE200100162A/xx unknown
- 1999-09-16 DK DK99969341T patent/DK1113822T3/da active
- 1999-09-16 US US09/787,394 patent/US7488468B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 ES ES99969341T patent/ES2207338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 IL IL14165699A patent/IL141656A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-16 BR BR9913849-2A patent/BR9913849A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-16 CN CNB998103969A patent/CN1196497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 NZ NZ510019A patent/NZ510019A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 YU YU97502A patent/YU97502A/sh unknown
- 1999-09-16 TR TR2001/00746T patent/TR200100746T2/xx unknown
- 1999-09-16 AT AT99969341T patent/ATE248608T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 KR KR1020017003501A patent/KR100585370B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-26 IL IL141656A patent/IL141656A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 BG BG107411A patent/BG65173B1/bg unknown
- 2001-03-13 BG BG107411/2002A patent/BG107411A/xx unknown
- 2001-03-13 BG BG105337A patent/BG65172B1/bg unknown
- 2001-03-16 NO NO20011338A patent/NO322559B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-25 HK HK02104712.7A patent/HK1042855B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 NO NO20025819A patent/NO20025819D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-18 UA UA20021210274A patent/UA75360C2/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK3742001A3 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| SK8142002A3 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| RU2350355C2 (ru) | Флюоресцентный контрастирующий агент ближней инфракрасной области спектра и способ флуоресцентной томографии | |
| US7547721B1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| CA2413033A1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| JP3507060B2 (ja) | 近赤外蛍光造影剤及び蛍光イメージング | |
| US20030180221A1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| CZ2001987A3 (cs) | Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování | |
| CZ20022092A3 (cs) | Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování | |
| NZ525453A (en) | Near infrared fluorescent contrast agent useful for fluorescence imaging of tumour or in angiography |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Suspended procedure due to non-payment of fee |