JP7023604B2 - 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法 - Google Patents

近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7023604B2
JP7023604B2 JP2016552234A JP2016552234A JP7023604B2 JP 7023604 B2 JP7023604 B2 JP 7023604B2 JP 2016552234 A JP2016552234 A JP 2016552234A JP 2016552234 A JP2016552234 A JP 2016552234A JP 7023604 B2 JP7023604 B2 JP 7023604B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
imaging
compound
image
irradiation
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016552234A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017503004A (ja
Inventor
ジョン・ヴィ・フランジオーニ
ハク・ス・チェ
マゲッド・エム・ヘナリー
Original Assignee
ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センター，インコーポレイテッド
ジョージア・ステート・ユニヴァーシティ・リサーチ・ファウンデーション・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センター，インコーポレイテッド, ジョージア・ステート・ユニヴァーシティ・リサーチ・ファウンデーション・インコーポレイテッド filed Critical ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センター，インコーポレイテッド
Publication of JP2017503004A publication Critical patent/JP2017503004A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7023604B2 publication Critical patent/JP7023604B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/0028—Oxazine dyes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/003—Thiazine dyes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/006—Biological staining of tissues in vivo, e.g. methylene blue or toluidine blue O administered in the buccal area to detect epithelial cancer cells, dyes used for delineating tissues during surgery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B17/00—Azine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B19/00—Oxazine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
    • C09B23/0016—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being a halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
    • C09B23/0025—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through an oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
    • C09B23/0033—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through a sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
    • C09B23/0041—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/0066—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain being part of a carbocyclic ring,(e.g. benzene, naphtalene, cyclohexene, cyclobutenene-quadratic acid)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
    • C09B23/04—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups one >CH- group, e.g. cyanines, isocyanines, pseudocyanines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
    • C09B23/08—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines
    • C09B23/083—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines five >CH- groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
    • C09B23/08—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines
    • C09B23/086—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines more than five >CH- groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B57/00—Other synthetic dyes of known constitution
    • C09B57/10—Metal complexes of organic compounds not being dyes in uncomplexed form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B69/00—Dyes not provided for by a single group of this subclass
    • C09B69/008—Dyes containing a substituent, which contains a silicium atom
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/4833—Physical analysis of biological material of solid biological material, e.g. tissue samples, cell cultures
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo

Description

関連出願
本出願は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる2013年10月31日出願の米国仮特許出願第61/929,916号及び2014年1月21日出願の同第61/929,916号の利益及び優先権を主張する。
政府支援
この研究は、米国国立衛生研究所:NCI BRP補助金番号R01-CA-115296、NIBIB補助金番号R01-EB-010022、及びNIBIB補助金番号R01-EB011523による補助金の支援を受けた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
近赤外(NIR)蛍光は、医学分野において、詳細には、in vitro診断、in vivo診断、及び画像誘導手術において潜在的な重要性を有する。しかしながら、イメージング剤として適したフルオロフォアの利用性が、一次的な障害となっている。実行可能であるためには、理想的なNIRフルオロフォアは、良好な光学的特性の他にも、溶解性、生体内分布、ターゲティング、及びクリアランスに関して優れた物理化学的特性を有するべきである。イメージング剤として使用することが企図されている最新のフルオロフォアは、それらの物理化学的特性に関して不足している。例えば、既知のフルオロフォアは、イメージングするターゲットに適切に蓄積され得ず(すなわち、低シグナル)、低いシグナル対バックグラウンド比(SBR)をもたらすか、又は正常組織において重大な非特異的バックグラウンド取り込み(すなわち、高いバックグラウンド)を示し、同じく、低いSBRをもたらす。
米国特許第8,473,035号
Michael B. Smith、「March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition」、Wiley Henary, M.ら、Bioorg. & Med. Chem. Let. 22、242～1246頁(2012) Henary, M.ら、J. Heterocycl. Chem. 46: 84～87頁(2009)、Henary, M.ら、Dyes and Pigments. 99、1107～1116頁(2013) Henary, M.ら、Heterocycl. Commun. 19 (1)、1～11頁(2013) Mojzych, M.ら、Topics in Heterocyclic、Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 14、1～9頁(2008) Strekowski, L.ら、J. Org. Chem. 57、4578～80 (1992) Halder, S.ら、Eur. J. Med. Chem. 54、647～59頁(2012) Sakiko, A.ら、Chem.-A Eur. J.、15、9191～9200(2009) Chang, Y-T.ら、Chem. Commun. 47、3514～3516(2011) Myochin, T.、J. Am. Chem. Soc.134、13730～13737頁(2012) Briza, T.ら、Chem. Comm. 16、1901～1903 (2008) Chang, Y-T.ら、Chem. Commum. 46、7406～7408頁(2010) Zaheer, A.ら、Molecular Imag. 1 (4)、1536～0121頁(2002) Misra, P.ら、J Nucl Med. 2007 Aug;48(8):1379～89頁 Humblet, V.ら、J Med Chem. 2009 Jan 22;52(2):544～50頁 Saulnierら、Bioorg. Med. Chem. Letters、1994、4、1985 T. W. Greene、「Protecting Groups in Organic Chemistry」、第3版、John Wiley and Sons, Inc.、1999 Jean Jacques, Andre Collet及びSamuel H. Wilen、「Enantiomers, Racemates and Resolutions」、John Wiley And Sons, Inc.、1981 Gioux ら, Mol. Imaging. 9(5): 237-255 (2010)
したがって、改良された新しいNIR蛍光イメージング剤、詳細には、血管内空間と血管外空間との間で迅速に平衡化し、高い感度及び特異性で様々な細胞、組織、又は臓器をターゲティングし、ターゲティングされなかった場合は効率的に体外に排出されるものが、現在必要とされている。本発明のイメージング剤は、これらの必要性及び他の必要性を対象とする。
本発明は、少なくとも一部では、近赤外蛍光造影剤及びその使用方法を対象とする。
一態様では、近赤外蛍光造影剤は、式(I)の化合物:
Figure 0007023604000001
[式(I)中、
各R1は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
各R2は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
或いはR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、-SO2OH、又は-CO2Hで置換されていてもよい5～6員アリール又はヘテロアリール環を形成していてよく;
各R3は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
Qは、H、アルコキシで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-N+(アルキル)3、-OCO-アルキル、-SO2OH、フェニル、スルホナト、ホスフェート、KUE、GPI、又は-NR3R4R5であり、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立に、出現する毎に、H若しくはC1～C4アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成しており;
X及びYはそれぞれ独立に、O、S、Se、C(R'')2、NR'''であり;
Zは、H、ハロゲン、CN、R6、OR6、SR6、NHR6、又はCH2R6であり、R6は、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル-N3、アリール-N3、アリール-ハロゲンであり;
各R'は独立に、H、アルキル、又はアリールであり;
各R''は独立に、H又はアルキルであり;
各R'''は独立に、H、アルキル、アルキル-SO3H、又はアルキル-COOHであり;
m及びnは独立に、0～3の整数であり;
Lは、アニオンである]
又はその塩、溶媒和物、水和物、多形、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
別の態様では、近赤外蛍光造影剤は、式(II)の化合物:
Figure 0007023604000002
[式(II)中、
各R1は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
各R2は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
或いはR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、-SO2OH、又は-CO2Hで置換されていてもよい5～6員アリール又はヘテロアリール環を形成していてよく;
各R3は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
Qは、H、アルコキシで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-N+(アルキル)3、-OCO-アルキル、-SO2OH、フェニル、スルホナト、ホスフェート、KUE、GPI、又は-NR3R4R5であり、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立に、出現する毎に、H若しくはC1～C4アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成しており;
X及びYはそれぞれ独立に、O、S、Se、C(R'')2、NRであり;
Zは、H、ハロゲン、CN、R6、OR6、SR6、NHR6、又はCH2R6であり、R6は、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル-N3、アリール-N3、アリール-ハロゲンであり;
Rは独立に、H、OR''''(ここで、R=H、アルキル、又はアリール、NH2、NHR、アルキルNH2、アルキルCOOH)であり、
Lは、アニオンであり;
各R'は独立に、H、アルキル、又はアリールであり;
各R''は独立に、H又はアルキルであり;
各R'''は独立に、H、アルキル、アルキル-SO3H、又はアルキル-COOHであり;
各R''''は独立に、H、アルキル、又はアリール、NH2、NHR、アルキル-NH2、又はアルキル-COOHであり;
m及びnは独立に、0～3の整数であり;
Lは、アニオンである]
又はその塩、溶媒和物、水和物、多形、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
更に別の態様では、近赤外蛍光造影剤は、式(III)の化合物:
Figure 0007023604000003
[式(III)中、
各R1は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
各R2は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
或いはR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、-SO2OH、又は-CO2Hで置換されていてもよい5～6員アリール又はヘテロアリール環を形成していてよく;
各R3は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
Qは、H、アルコキシで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-N+(アルキル)3、-OCO-アルキル、-SO2OH、フェニル、スルホナト、ホスフェート、KUE、GPI、又は-NR3R4R5であり、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立に、出現する毎に、H若しくはC1～C4アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成しており;
X及びYはそれぞれ独立に、O、S、Se、C(R'')2、NR'''であり;Zは、H、ハロゲン、CN、R6、OR6、SR6、NHR6、又はCH2R6であり、R6は、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル-N3(クリック化学で)、アリール-N3(クリック化学で)、アリール-ハロゲン(パラジウム触媒反応でのみ)であり;
各R'は独立に、H、アルキル、又はアリールであり;
各R''は独立に、H又はアルキルであり;
各R'''は独立に、H、アルキル、アルキル-SO3H、又はアルキル-COOHであり;
m及びnは独立に、0～3の整数であり;
Lは、アニオンである]
又はその塩、溶媒和物、水和物、多形、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
別の態様では、近赤外蛍光造影剤は、式(IV)の化合物:
Figure 0007023604000004
[式中、
R1、R2、R3、R4、R6、及びR7はそれぞれ独立に、H又はC1～C6アルキルであり;
R5、R8、及びR9はそれぞれ独立に、H、CN、OH、又はC1～C6アルキルであり;
或いはR1及びR3は、それらが連結している原子と一緒に、5～6員複素環式環を形成しているか;
或いはR2及びR4は、それらが連結している原子と一緒に、5～6員複素環式環を形成しているか;
或いはR5及びR6は、それらが連結している原子と一緒に、5～6員複素環式環を形成しているか;
或いはR7及びR8は、それらが連結している原子と一緒に、5～6員複素環式環を形成しているか;
或いはR8及びR9は、それらが連結している原子と一緒に、アリール又はヘテロアリール環を形成しており;
Xは、O、S、Se、N-Rであり;R=H又はC1～C6アルキルであり;
M-は、アニオンである]
又はその塩、溶媒和物、水和物、多形、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
更に別の態様では、近赤外蛍光造影剤は、式(V)の化合物:
Figure 0007023604000005
[式中、
Qは、-B(R3)2-;Si(R3)2であり、
各R1は独立に、H、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、アリール、又はヘテロアリールは、アルコキシ、アルコキシ-N+(アルキル)3、アルコキシ-OH、ハロゲン、又はCOOHで置換されていてもよく;
各R2は独立に、H、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、アリール、又はヘテロアリールは、アルコキシ、アルコキシ-N+(アルキル)3、アルコキシ-OH、ハロゲン、又はCOOHで置換されていてもよく;
各R3は独立に、H、F、又はアルキル;OHである]
又はその塩、溶媒和物、水和物、多形、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
一態様では、近赤外蛍光造影剤は以下のとおりである。
Figure 0007023604000006
Figure 0007023604000007
Figure 0007023604000008
Figure 0007023604000009
Figure 0007023604000010
Figure 0007023604000011
Figure 0007023604000012
Figure 0007023604000013
Figure 0007023604000014
Figure 0007023604000015
Figure 0007023604000016
Figure 0007023604000017
Figure 0007023604000018
Figure 0007023604000019
Figure 0007023604000020
Figure 0007023604000021
Figure 0007023604000022
Figure 0007023604000023
Figure 0007023604000024
Figure 0007023604000025
Figure 0007023604000026
Figure 0007023604000027
Figure 0007023604000028
Figure 0007023604000029
Figure 0007023604000030
Figure 0007023604000031
Figure 0007023604000032
Figure 0007023604000033
Figure 0007023604000034
Figure 0007023604000035
Figure 0007023604000036
Figure 0007023604000037
Figure 0007023604000038
Figure 0007023604000039
Figure 0007023604000040
Figure 0007023604000041
Figure 0007023604000042
Figure 0007023604000043
Figure 0007023604000044
Figure 0007023604000045
ある種の実施形態では、イメージング剤は、約600nm～900nmにピーク吸光度を有する。
ある種の実施形態では、組織又は細胞は、ex vivoで、例えば、in vitro診断用途でイメージングされる。
別の態様では、本発明は、生物細胞をイメージングする方法であって、(a)生物細胞を、本発明の化合物と接触させる工程と;(b)細胞を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、生物細胞をイメージングする工程とを含む方法を提供する。生物細胞は、身体内の正常細胞種又はその悪性対応種、すなわち、正常細胞種から形成された腫瘍であってよい。
ある種の実施形態では、生物ターゲットは、生物組織又は臓器において見出される。具体的な実施形態では、生物ターゲットは、血管管腔、血管内皮細胞、軟骨細胞及び/又はそれらの産生物、骨細胞及び/又はそれらの産生物、甲状腺細胞、甲状腺、副甲状腺細胞、副甲状腺、副腎細胞、副腎、唾液腺細胞、唾液腺、白色脂肪組織、褐色脂肪組織、卵巣細胞、睾丸細胞、精嚢、前立腺細胞、膵臓細胞、脾臓細胞、胆嚢管腔、胆嚢細胞、胆管管腔、胆管細胞、パイエル板、脳灰白質、脳白質、脳血管細胞、脈絡叢組織及び液、脳脊髄液、神経、リンパ節、前哨リンパ節、不安定プラーク、幹細胞、又は神経内分泌腫瘍である。
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、身体内の管腔又は他の窩洞に蓄積して、管腔の解剖学的位置を強調し、且つ/又は管腔内での化合物の流を定量化する。例えば、腎臓によって排出されるNIRフルオロフォアは、尿管に蓄積して、それらの位置を同定し、また、尿管内での拍動性流の直接的な可視化を可能にする。同じことが、化合物の静脈内注射後の血管、又は下半身への注射後の胸管について当てはまる。
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、組織又は臓器に蓄積するが、細胞外では蓄積しない。例えば、真皮下で注射された化合物は、リンパ管に入り、リンパ節へと流れ、そこで、リンパ節の細胞内の捕捉部ではない細胞外空間に、又はその捕捉部に加えて、細胞外空間に捕捉され得る。
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、ポリエチレングリコール基を含むように修飾することができる。そのようなPEG化化合物は、分岐状又は直鎖状であってよい。ある種の実施形態では、直鎖状PEG化化合物は、約20kDa～約60kDaの範囲内である。
ある種の実施形態では、NIRフルオロフォアのターゲティングを改良するか、又は他の機能性分子を同時局在化するために、NIRフルオロフォアを、他の分子に共有結合又は非共有結合によりコンジュゲートさせる。
一部の実施形態では、単光子放射型コンピューター断層撮影法(SPECT)又は陽電子放射型断層撮影法(PET)又は磁気共鳴画像法(MRI)において使用するために、本発明の化合物を金属キレート剤にコンジュゲートさせることができる。ある種の実施形態では、金属キレート剤は、DOTA、DTPA、ヒドラジノニコチン酸(HYNIC)、若しくはデフェロキサミン(desferoxime)、又はその誘導体である。特定の実施形態では、金属原子を、排他的ではないが、Zr-89、Ga-68、及びRb-82を含む群から選択し、シグナルを、陽電子放射型断層撮影法によって検出するか;金属原子を、排他的ではないが、Tc-99m、Lu-177、及びIn-111を含む群から選択し、シグナルを単光子放射型コンピューター断層撮影法によって検出するか;又は金属原子は、排他的ではないが、Gd、Eu、Y、Dy、及びYbを含む群から選択されるランタニドであり、シグナルを磁気共鳴画像法によって検出する。
一部の実施形態では、化合物のターゲティング能力によって、治療薬が問題の細胞、組織、臓器、又は管腔に濃縮されるように、本発明の化合物を、放射性同位体、細胞毒素、又は免疫モジュレーター等の治療薬にコンジュゲートさせることができる。
A71を使用した場合の800nmでの尿管画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 LN15を使用した場合の700nmでの尿管画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 MM25を使用した場合の800nmでの全リンパ節(pan lymph node)同定の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 A150を使用した場合の700nmでのPan LN、全リンパ節同定の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 MM25を使用した場合の800nmでのSLN同定の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 MHI86を使用した場合の700nmでのSLN同定の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 LN50を使用した場合の800nmでの軟骨の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 SP56を使用した場合の700nmでの軟骨の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 AL20を使用した場合の800nmでの神経内分泌腫瘍の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 ESS61を使用した場合の700nmでの神経内分泌腫瘍の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 P800SO3を使用した場合の800nmでの骨無機質化の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 P700SO3を使用した場合の700nmでの骨無機質化の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 QBN14を使用した場合の800nmでの甲状腺の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 T14を使用した場合の700nmでの甲状腺の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 QBN14を使用した場合の800nmでの副甲状腺の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 T14を使用した場合の700nmでの副甲状腺の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 AL27を使用した場合の800nmでの副腎の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 E16を使用した場合の700nmでの副腎の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 ZK211を使用した場合の800nmでの唾液腺の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 NRB1を使用した場合の700nmでの唾液腺の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 AH34を使用した場合の800nmでの白色脂肪組織の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 PS31を使用した場合の700nmでの白色脂肪組織の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 QBN1を使用した場合の800nmでの褐色脂肪組織の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 SP60を使用した場合の700nmでの褐色脂肪組織の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 AL27を使用した場合の800nmでの卵巣の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 PS62を使用した場合の700nmでの卵巣の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 CNN2を使用した場合の800nmでの精嚢の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 LN65を使用した場合の700nmでの精嚢の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 LN66を使用した場合の800nmでの前立腺の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 PS62を使用した場合の700nmでの前立腺の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 AL22を使用した場合の800nmでの膵臓の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 T14を使用した場合の700nmでの膵臓の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 AL29を使用した場合の800nmでの脾臓の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 E24を使用した場合の700nmでの脾臓の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 ZK198を使用した場合の800nmでの胆嚢の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 PS62を使用した場合の700nmでの胆嚢の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 ZK198を使用した場合の800nmでの胆管の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 A106を使用した場合の700nmでの胆管の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 AL30を使用した場合の800nmでのパイエル板の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 ZK214を使用した場合の700nmでの脳血管系の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 ZK189を使用した場合の800nmでの脳灰白質の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 WuA96を使用した場合の700nmでの脳灰白質の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 ZK208を使用した場合の800nmでの脈絡叢の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 SP28を使用した場合の700nmでの脈絡叢の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 AL20を使用した場合の800nmでの脳脊髄液の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 SP66を使用した場合の700nmでの脳脊髄液の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 A71を使用した場合の800nmでの胸管の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 LN15を使用した場合の700nmでの胸管の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 PEG60k-ZW800-1を使用した場合の800nmでのPEG化薬剤の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 PEG60k-LN15を使用した場合の700nmでのPEG化薬剤の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 AL22を使用した場合の800nmでの下垂体の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 SP60を使用した場合の700nmでの下垂体の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 PS126を使用した場合の800nmでの幹細胞の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 PS127を使用した場合の700nmでの幹細胞の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 A71-NHSを使用した場合の800nmでの培養組織用の足場及び細胞の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 LN15-NHSを使用した場合の700nmでの培養組織用の足場及び細胞の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 Dex70k-ZW800-1を使用した場合の800nmでの生体内顕微鏡の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。 Dex70k-LN15を使用した場合の700nmでの生体内顕微鏡の画像を示す図である(照射なしのイメージ、NIR照射イメージ、それら両方の重ね合わせ)。
使用した略語:
Ad:白色脂肪
AG:副腎
BG:脳灰白質(細胞)
Bl:膀胱
Bo:骨
BD:胆管
BF:褐色脂肪
BV:脳血管系
BW:脳白質(神経軸索及びグリア)
Ca:軟骨
CF:脳脊髄液
CP:脈絡叢
Du:十二指腸
GB:胆嚢
He:心臓
HB:肝胆道クリアランス
In:小腸:
Ki:腎臓
Li:肝臓
Lu:肺
LN:リンパ節
Mu:筋肉
Ne:神経
NT:神経内分泌腫瘍
Ov:卵巣
Pa:膵臓
Pp:パイエル板
Pr:前立腺
PG:下垂体
PT:副甲状腺
RE:腎臓クリアランス
Sp:脾臓
SG:唾液腺
SL:前哨リンパ節
SV:精嚢
TG:甲状腺
Ur:尿管
近赤外(NIR)で吸収及び/又は発光する化合物は、in vivo生体内分布及びクリアランス、問題の細胞、組織、及び/又は臓器による取込み及び保持、並びにそのイメージングに関して望ましい特性を有することが見出されている。そのような薬剤は、FLARE(商標)イメージングシステムのチャネル1(励起約660nm;発光約700nm)又はチャネル2(励起約760nm;発光約800nm)と適合性があり、カラービデオ及びNIR蛍光を同時に得ることを可能にするので、ターゲット位置付近での手術等に対して、リアルタイムイメージ誘導をもたらす。
定義
次の定義が、本発明の理解において有用であろう。
本明細書において使用する場合、用語「～を含む」は、組成物及び方法が、列挙されている要素を含むことを意味しているが、他の要素を排除するものではないことが意図されている。組成物及び方法を定義するために使用されている場合、「～から本質的になる」は、その組合せに対して本質的に重要な何らかの他の要素を排除することを意味することとする。したがって、本明細書において定義するとおりの要素から本質的になる組成物は、単離及び精製方法からの微量の混入物、並びにリン酸緩衝生理食塩水、防腐剤等の薬学的に許容される担体を排除することはない。「～からなる」は、微量を超える他の成分の要素、及び本発明の組成物を投与するために重要な方法工程を超える工程を排除することを意味することとする。これらの遷移用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
本明細書及び特許請求の範囲において使用する場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)」は、その内容によって別段に明確に述べられていない限り、複数形の言及を含む。
本明細書において提示する範囲は、範囲内の値すべての簡略な記載であると理解される。例えば、1～50の範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、及び50からなる群からの任意の数字、数字の組み合わせ、又はサブ範囲を含むと理解される。
具体的に述べられていない限り、又は文脈から明白でない限り、本明細書において使用する場合、「又は」という用語は、包括的であると理解される。
本明細書における変数の任意の定義における化学基の列挙の記述は、列挙した基の任意の単一基又は組合せとしての変数の定義を含む。本明細書における変数又は態様についての実施形態の記述は、任意の単一の実施形態としての、又は任意の他の実施形態との組合せでの、又はその一部での実施形態を含む。
本明細書において使用する場合、「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、これらだけに限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ;ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモット等が含まれる。非哺乳動物の例には、これらだけに限定されないが、鳥類、魚類、寄生虫、微生物等が含まれる。
本明細書において使用する場合、本化合物の「投与」又は「投与する」という用語は、本発明の化合物及び/又はそのプロドラッグを、診断又は処置を必要とする対象に与えることを指す。
本明細書において使用する場合、用語「担体」は、細胞又は組織への本明細書に記載の化合物の組み込みを容易にする化学化合物又は薬剤を指す。
本明細書において使用する場合、製剤、組成物、又は成分に関する「許容される」という用語は、本明細書において使用する場合、治療を受ける対象の全身健康に対して持続性の有害な作用を有さないことを意味する。
本明細書において使用する場合、「希釈剤」という用語は、送達の前に、本明細書に記載の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤を、本明細書に記載の化合物を安定化するために使用することもできる。
「神経」という用語には、本明細書において使用する場合、ミエリン化神経を含めて、末梢神経組織及び細胞が含まれる。知覚神経及び運動神経は、神経組織の例である。具体的な神経の例には、喉頭神経、大腿神経、腕神経叢、坐骨神経、陰部神経、陰茎神経等が含まれる。「神経組織」という用語には、脳灰白質及び脳白質も含まれる。
「アルキル」という用語は、1～12個の炭素原子、1～8個の炭素原子、1～6個の炭素原子、又は1～4個の炭素原子(別段に述べない限り)を有する直鎖状又は分岐状炭化水素基を指し、それらには、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、n-ヘキシル等が含まれる。アルキルは、非置換でも、1個又は複数の適切な置換基で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、その炭化水素環中に3～6個の炭素原子(別段に述べない限り)を有する単環式又は多環式炭化水素環基を指し、それらには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル等が含まれる。シクロアルキル基は、非置換でも、1個又は複数の適切な置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロ」という用語は、環系中の少なくとも1個の炭素原子員が窒素、硫黄、及び酸素等の少なくとも1個のヘテロ原子で置き換えられていることを指す。
「複素環式」という用語は、その環中に2～5個の炭素原子(別段に述べない限り)及び少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは、窒素、硫黄(スルホン又はスルホキシド等の酸化硫黄を含めて)、及び酸素から選択される1個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式環を意味する。その環基が、それらの存在によって芳香族となっていない限り、ヘテロシクロアルキル基は、環基中に1個又は複数の炭素-炭素二重結合又は炭素-ヘテロ原子二重結合を有してよい。
複素環基の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が含まれる。複素環基は、非置換でも、1個又は複数の適切な置換基で置換されていてもよい。
本明細書において使用する場合、「アリール」という用語は、フェニル基等の非置換又は置換炭素環式芳香族単環式基を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」と互換的に使用され得る。
本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、ピリジル、フラニル、又はチオフェニル基等の非置換又は置換複素環式芳香族単環式基を指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ芳香環中に、そのうちの1個が酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立に選択される5又は6個の原子を有する。典型的なヘテロアリール基には、例えば、ピリジル、フラニル、又はチオフェニル基が含まれる。
アリール又はヘテロアリールは、非置換でも、1個又は複数の適切な置換基で置換されていてもよい。
「置換基」は、本明細書において使用する場合、問題の分子内の原子に共有結合により結合されている分子部分を指す。例えば、環置換基は、環員である原子(好ましくは、炭素又は窒素原子)に共有結合により結合されているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、又は他の基等の部分であってよい。芳香族基の置換基は一般に、環炭素原子に共有結合により結合されている。「置換」という用語は、指定の原子上の価を上回らないように、且つ化学的に安定な化合物(すなわち、単離することでき、特徴づけることができ、生物学的活性について試験することができる化合物)がその置換によって生じるように、分子構造中の水素原子が置換基で置き換えられていることを指す。
上記のとおり、ある種の基は、非置換であってよいか、又は水素以外によって1個又は複数の適切な置換基で、1つ又は複数の利用可能な位置で、典型的には、1、2、3、4、又は5つの位置で、1つ又は複数の適切な基(同じでも、異なってもよい)によって置換されていてよい。ある種の基は、置換されている場合には、1、2、3、又は4個の独立に選択される置換基で置換されている。適切な置換基には、ハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ等が含まれる。
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、F、Cl、Br、At、及びIを指す。
他の定義は、本開示を通じて内容に応じて示す。
化合物及び組成物
ある種の化合物は、近赤外吸収及び/又は蛍光生物造影剤として有用であることが判明している。
本明細書において提供する任意の組成物又は方法を、本明細書において提供する1つ又は複数の任意の他の組成物及び方法と組み合わせることができる。
一態様では、近赤外蛍光造影剤は、式(I)の化合物:
Figure 0007023604000046
[式(I)中、
各R1は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
各R2は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
或いはR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、-SO2OH、又は-CO2Hで置換されていてもよい5～6員アリール又はヘテロアリール環を形成していてよく;
各R3は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
Qは、H、アルコキシで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-N+(アルキル)3、-OCO-アルキル、-SO2OH、フェニル、スルホナト、ホスフェート、KUE、GPI、又は-NR3R4R5であり、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立に、出現する毎に、H若しくはC1～C4アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成しており;
X及びYはそれぞれ独立に、O、S、Se、C(R'')2、NR'''であり;
Zは、H、ハロゲン、CN、R6、OR6、SR6、NHR6、又はCH2R6であり、R6は、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル-N3、アリール-N3、アリール-ハロゲンであり;
各R'は独立に、H、アルキル、又はアリールであり;
各R''は独立に、H又はアルキルであり;
各R'''は独立に、H、アルキル、アルキル-SO3H、又はアルキル-COOHであり;
m及びnは独立に、0～3の整数であり;
Lは、アニオンである]
又はその塩、溶媒和物、水和物、多形、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
別の態様では、近赤外蛍光造影剤は、式(II)の化合物:
Figure 0007023604000047
[式(II)中、
各R1は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
各R2は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
或いはR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、-SO2OH、又は-CO2Hで置換されていてもよい5～6員アリール又はヘテロアリール環を形成していてよく;
各R3は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
Qは、H、アルコキシで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-N+(アルキル)3、-OCO-アルキル、-SO2OH、フェニル、スルホナト、ホスフェート、KUE、GPI、又は-NR3R4R5であり、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立に、出現する毎に、H若しくはC1～C4アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成しており;
X及びYはそれぞれ独立に、O、S、Se、C(R'')2、NRであり;
Zは、H、ハロゲン、CN、R6、OR6、SR6、NHR6、又はCH2R6であり、R6は、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル-N3、アリール-N3、アリール-ハロゲンであり;
Rは独立に、H、OR''''(ここで、R=H、アルキル、又はアリール、NH2、NHR、アルキルNH2、アルキルCOOH)であり、
Lは、アニオンであり;
各R'は独立に、H、アルキル、又はアリールであり;
各R''は独立に、H又はアルキルであり;
各R'''は独立に、H、アルキル、アルキル-SO3H、又はアルキル-COOHであり;
各R''''は独立に、H、アルキル、又はアリール、NH2、NHR、アルキル-NH2、又はアルキル-COOHであり;
m及びnは独立に、0～3の整数であり;
Lは、アニオンである]
又はその塩、溶媒和物、水和物、多形、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
更に別の態様では、近赤外蛍光造影剤は、式(III)の化合物:
Figure 0007023604000048
[式(III)中、
各R1は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
各R2は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、又はフェニルであり;
或いはR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、-SO2OH、又は-CO2Hで置換されていてもよい5～6員アリール又はヘテロアリール環を形成していてよく;
各R3は独立に、H、OR'、ハロゲン、スルホナト、置換若しくは非置換アミノ、C(O)NH-C1～C6アルキル、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ又はフェニルであり;
Qは、H、アルコキシで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-N+(アルキル)3、-OCO-アルキル、-SO2OH、フェニル、スルホナト、ホスフェート、KUE、GPI、又は-NR3R4R5であり、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立に、出現する毎に、H若しくはC1～C4アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成しており;
X及びYはそれぞれ独立に、O、S、Se、C(R'')2、NR'''であり;Zは、H、ハロゲン、CN、R6、OR6、SR6、NHR6、又はCH2R6であり、R6は、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル-N3(クリック化学で)、アリール-N3(クリック化学で)、アリール-ハロゲン(パラジウム触媒反応でのみ)であり;
各R'は独立に、H、アルキル、又はアリールであり;
各R''は独立に、H又はアルキルであり;
各R'''は独立に、H、アルキル、アルキル-SO3H、又はアルキル-COOHであり;
m及びnは独立に、0～3の整数であり;
Lは、アニオンである]
又はその塩、溶媒和物、水和物、多形、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
別の態様では、近赤外蛍光造影剤は、式(IV)の化合物:
Figure 0007023604000049
[式中、
R1、R2、R3、R4、R6、及びR7はそれぞれ独立に、H又はC1～C6アルキルであり;
R5、R8、及びR9はそれぞれ独立に、H、CN、OH、又はC1～C6アルキルであり;
或いはR1及びR3は、それらが連結している原子と一緒に、5～6員複素環式環を形成しているか;
又はR2及びR4は、それらが連結している原子と一緒に、5～6員複素環式環を形成しているか;
又はR5及びR6は、それらが連結している原子と一緒に、5～6員複素環式環を形成しているか;
又はR7及びR8は、それらが連結している原子と一緒に、5～6員複素環式環を形成しているか;
又はR8及びR9は、それらが連結している原子と一緒に、アリール又はヘテロアリール環を形成しており;
Xは、O、S、Se、N-Rであり;R=H又はC1～C6アルキルであり;
M-は、アニオンである]
又はその塩、溶媒和物、水和物、多形、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
更に別の態様では、近赤外蛍光造影剤は、式(V)の化合物:
Figure 0007023604000050
[式中、
Qは、-B(R3)2-;Si(R3)2であり、
各R1は独立に、H、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、アリール、又はヘテロアリールは、アルコキシ、アルコキシ-N+(アルキル)3、アルコキシ-OH、ハロゲン、又はCOOHで置換されていてもよく;
各R2は独立に、H、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、アリール、又はヘテロアリールは、アルコキシ、アルコキシ-N+(アルキル)3、アルコキシ-OH、ハロゲン、又はCOOHで置換されていてもよく;
各R3は独立に、H、F、又はアルキル;OHである]
又はその塩、溶媒和物、水和物、多形、プロドラッグ、若しくは立体異性体である。
ある種の態様では、近赤外蛍光生物造影剤は以下のとおりである。
Figure 0007023604000051
Figure 0007023604000052
Figure 0007023604000053
Figure 0007023604000054
Figure 0007023604000055
Figure 0007023604000056
Figure 0007023604000057
Figure 0007023604000058
Figure 0007023604000059
Figure 0007023604000060
Figure 0007023604000061
Figure 0007023604000062
Figure 0007023604000063
Figure 0007023604000064
Figure 0007023604000065
Figure 0007023604000066
Figure 0007023604000067
Figure 0007023604000068
Figure 0007023604000069
Figure 0007023604000070
Figure 0007023604000071
Figure 0007023604000072
Figure 0007023604000073
Figure 0007023604000074
Figure 0007023604000075
Figure 0007023604000076
Figure 0007023604000077
Figure 0007023604000078
Figure 0007023604000079
Figure 0007023604000080
Figure 0007023604000081
Figure 0007023604000082
Figure 0007023604000083
Figure 0007023604000084
Figure 0007023604000085
Figure 0007023604000086
Figure 0007023604000087
Figure 0007023604000088
Figure 0007023604000089
Figure 0007023604000090
これらの分子の一部は、それらのカルボン酸形態において示されているが、それらに限られない。他の分子に共有結合によりコンジュゲートするもの等の、ある種の実施形態では、化合物を、適切な脱離基又は反応性基を使用して調製することができる。好ましい脱離基の例には、これらだけに限定されないが、N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステル誘導体、スルホ-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル誘導体、及びテトラフルオロフェニル(TFP)エステルが含まれる。反応性基の例は、クリック化学で使用される場合には、アジド又はアルキンである。
ある種の実施形態では、近赤外蛍光生物造影剤は、LN15、A104、TG42、又はA71である。
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、近赤外領域の種々の波長の光を吸収する。具体的には、一部の実施形態では、本発明の化合物は、660～720nmの範囲の光を吸収する。他の実施形態では、本発明の化合物は、760～820nmの範囲の光を吸収する。
特定の実施形態では、近赤外蛍光生物造影剤は、LN15、A104、又はTG42であり、660～720nmの範囲の光を吸収する。
別の特定の実施形態では、近赤外蛍光生物造影剤は、A71であり、760～820nmの範囲の光を吸収する。
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、細胞透過性である。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、細胞に対して(例えば、培養中又はin vivoの細胞に対して)重大な毒性を有さない。
ある種の実施形態では、本発明のイメージング剤は、単光子又は陽電子放射崩壊様式を有し、且つ光学特性(すなわち、吸収及び/又は蛍光)によるその検出に加えて、単光子放射型コンピューター断層撮影法(SPECT)又は陽電子放射型断層撮影法(PET)による検出に適している放射性同位体を含む。適切な放射性同位体の例には、C-11及びF-18が含まれる。そのような同位体は、例えば、化合物の合成の間に適切な同位体富化試薬を使用することによって、本発明の化合物に組み込むことができる。Ga-68、Zr-89、又はRb-82(PET)、又はTc-99m(SPECT)等の追加の有用な放射性トレーサーは、それぞれ1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸(DOTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、ヒドラジノニコチン酸(HYNIC)、又はデフェロキサミン(又はその誘導体)等の放射性金属キレート剤を介して、化合物に結合させることができる。キレート剤部分は、例えば、DOTA等のキレート剤のカルボキシレート基での式I～Vの化合物のヒドロキシル基のアシル化によって、例えば、架橋原子又は基を介して、オキサジン化合物に共有結合により結合させることができる。適切なPET-又はSPECT-検出可能な同位体を組み込むことによって、本発明による化合物は、例えば、より高い用量で投与した場合には、光学的に(例えば、蛍光イメージングによって)検出可能でもありつつ、SPECT又はPETイメージング(例えば、低用量で投与した場合にも)を使用して、例えば、従来のSPECT又はPETイメージングシステムを使用して検出することができる。デュアルモード光学的及びSPECT又はPETイメージングも、そのような化合物を使用することが可能である。同様に、デュアルモード光学/MRI画像を含めて、磁気共鳴画像法(MRI)によるイメージングは、ランタニド(Yb3+、Dy3+、又はGd3+等)を含む本発明の化合物を使用することによって、例えば、適切なキレート化部分を使用してランタニドイオンをキレート化することによって行うことができる。
本発明の化合物は、その一部は当技術分野で公知である様々な方法を使用して調製することができる。例えば、化合物は、合成有機化学の従来の方法を使用して調製することができる(例えば、Michael B. Smith、「March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition」、Wiley (2013)を参照されたい)。
例えば、本発明の化合物は、下記に示すスキーム1～12において記載する合成法を使用して合成することができる。スキーム1～6、7a～c、7e、8～10、11、11a、及び12において記載する合成法のための一般参照は、Henary, M.ら、Bioorg. & Med. Chem. Let. 22、242～1246頁(2012)、Henary, M.ら、J. Heterocycl. Chem. 46: 84～87頁(2009)、Henary, M.ら、Dyes and Pigments. 99、1107～1116頁(2013)、Henary, M.ら、Heterocycl. Commun. 19 (1)、1～11頁(2013)、Mojzych, M.ら、Topics in Heterocyclic、Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 14、1～9頁(2008)、Strekowski, L.ら、J. Org. Chem. 57、4578～80 (1992)、Halder, S.ら、Eur. J. Med. Chem. 54、647～59頁(2012)、Sakiko, A.ら、Chem.-A Eur. J.、15、9191～9200(2009)、Chang, Y-T.ら、Chem. Commun. 47、3514～3516(2011)、Myochin, T. J. Am. Chem. Soc.134、13730～13737頁(2012)、Briza, T.ら、Chem. Comm. 16、1901～1903 (2008)、Chang, Y-T.ら、Chem. Commum. 46、7406～7408頁(2010)、Zaheer, A.ら、Molecular Imag. 1 (4)、1536～0121頁(2002)、Misra, P.ら、J Nucl Med. 2007 Aug;48(8):1379～89頁、及びHumblet, V.ら、J Med Chem. 2009 Jan 22;52(2):544～50頁において見出される。
スキーム1
Figure 0007023604000091
スキーム1は、一連の700nm NIR発光ペンタメチンシアニン色素誘導体10～15の合成を概説している。重要なステップは、アルキル化剤に応じて10時間から3日間にわたって、還流アセトニトリル又はトルエン中でインドレニン誘導体1～3中の窒素原子を第四級化して、陽イオン性塩4～9を得ることである。スキーム1において図示しているとおり、塩基性条件下で、活性化メチル基を含有する塩4～9を、2のモル比で、マロノアルデヒドビスフェニルアミンヒドロクロリドと縮合させることは、通常、トリエチルアミン又は酢酸ナトリウムの添加によって達成され、6時間未満で収率70～90%で、ペンタシアニンをもたらした。
ペンタメチンシアニン色素16～20の一連のクロロ誘導体(スキーム1)も、調製されている。同じ化学を使用して、クロロ置換ペンタメチンシアニン色素に、メソ位で求核性置換を容易に施して、塩素原子を種々の官能基に置き換えることができるが、架橋反応を複雑にし得る荷電置換基に注意すべきである。クロロ置換はまた、共有結合によるコンジュゲーションを介して特異的なターゲティングリガンド又は生体分子を導入するために有用である。これらの反応は、官能基の正確な選択の他にも、実行可能な合成方法を必要とする。これらの色素の大部分は、十分に樹立されたSNR1機構的経路によってコンストラクトされ、その際、ポリメチン色素のメソ塩素原子が、様々な離核性官能基で置換される。この経路は、リガンド又は生体分子に更にコンジュゲートし得る高官能性アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、チオアルキル、及びチオアリール置換基を含有する一連のフルオロフォアをもたらす。
スキーム2
Figure 0007023604000092
反応条件を含めて、スキーム1において記載した化学と同様の化学を使用して、スキーム2において図示した化合物を合成した。調製した化合物は、複素環式窒素上に、陽イオン性第四級アンモニウム置換基を含有する。加えて、複素環式特徴を、5位にメトキシ基を導入することによって、又はベンズ[e]インドレニン核を使用することによって変化させた。系統的セットの700nmシアニン(24～26)を、ヘプタメチンシアニン構造を使用して複製して、約800nmの蛍光波長を達成した(32～34)。スキーム1において図示した化合物と比較して、これらの最終生成物(25、26、33、及び34)は、約20nmのレッドシフトした光学特性(最大吸収の波長及び最大発光の波長)を示す。これらの化合物はまた、形成にやや長い時間がかかり、精製後に収率60～80%で縮合反応の完了を促進するためには、更に2時間が必要である。
スキーム3
Figure 0007023604000093
複素環式置換ペンタメチンシアニン色素を形成するために、インドレニンから始めると、修飾のために限られた化学的空間しか得られないが;4-置換フェニルヒドラジンヒドロクロリドから出発し、酸性条件(沸騰氷酢酸)下で3-メチル-2-ブタノンの単一モル比で処理すると、対応するインドレン誘導体が得られ、次いで、これを、上述の合成プロトコルを使用してアルキル化すると、第四級化窒素塩が得られる。次いで、これらの塩を、置換ジアニルマロノニトリル類似体と反応させて、高度置換ペンタメチンシアニンを得る。
この合成経路は、スキーム3において示したエーテル、アミド、及び高荷電類似体を調製するために必要である。アミド含有化合物は、対応するカルボン酸の合成を必要とし、次いでこれを、アミンにカップリングさせて、アミン第四級化の後に合成によって生じる図示されている化合物を形成する。エーテル連結を有する化合物は、R1でのアリールアルコールから出発し、続いて、水素化ナトリウムで処理し、適切なアルキル化試薬を添加した。
スキーム4
Figure 0007023604000094
スキーム4は、4個の第四級アンモニウムカチオンについて電位をもたらす+2～+4の間の実効電荷を有する化合物(スキーム4中の化合物6)の合成を概説している。2の複素環式窒素を、上記のとおりの反応条件でトリメチル(3-ブロモプロピル)アンモニウムブロミド又は他のアルキル化剤で四級化して、中間体生成物2を得る。2のカルボン酸基を、TSTUの存在下、塩基性条件下で3～5時間、(3-アミノプロピル)トリメチルアンモニウムブロミドの遊離第1級アミンと反応させて、アミド3を得る。3をビルスマイヤー-ハック試薬4と反応させて、クロロ置換色素5を得る。5を、DMF又はDW/DMSO中、65℃で6時間、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸の二ナトリウム誘導体で処理して、その単一のカルボン酸を介して、+4実効電荷を有するターゲティングリガンドに有効にカップリングさせるためのカルボン酸誘導体6(ZW-4)を生成する。+2を有する他の化合物は、スキーム4において概説した方法と同じ方法論を使用して合成することができる。
スキーム5
Figure 0007023604000095
スキーム5は、NF800(実効電荷+2)エーテル誘導体の類似体の合成をまとめている。Fischer塩複素環のフェノール特性を、塩基性条件下、DMF中、80℃でエーテル連結を介して第四級塩で更に修飾し、複素環式環窒素を様々なアルキル基で変更することとする。より高い実効電荷(+4)を有するNF800の類似体を合成するためには、複素環式窒素のアルキル基を追加の第四級アンモニウム塩で停止させる。これを、密閉管中で1,2-ジクロロベンゼンを加熱することによって5-ヒドロキシインドレニン化合物をヨードメタンと3日間反応させることにより第四級アンモニウム塩を合成することによって達成する。所望の化合物8を得た後に、アルコールを、無水DMF中で1.2モル当量の水素化ナトリウムを使用して脱プロトン化し、続いて、3-ブロモプロピルトリメチルアンモニウムブロミドアルキル化剤を添加する。反応性メチル基をすでに論述したとおりに反応させて、最終ターゲット化合物11を得る。
スキーム6
Figure 0007023604000096
スキーム4及び5において概説した反応条件と同一の反応条件を使用して、ヘプタメチンシアニン色素の中心炭素における化合物タイプ5(スキーム4)及び10(スキーム5)の様々なハロゲン化類似体を合成するための他の合成経路をスキーム6において示している。
スキーム7
Figure 0007023604000097
スキーム7において示したとおり、色素のメソ炭素にあるハロゲンの、様々な求核試薬での置き換えは、シス-トランス光異性化の立体効果によって、様々な反応条件下(塩基があってもなくても、且つ反応温度が低くても高くても)でも生じない。この問題を克服するために、スキーム7a～c及び7dにおける合成手順を最適化して、色素のメソ炭素で様々な求核試薬によって置換された多数の新規のペンタシアニン色素を合成する。
スキーム
Figure 0007023604000098
スキーム7a～cにおいて示したとおり、700nm双性イオン性NIRフルオロフォア(LN15、A104、TG42)の合成経路は、第四級塩3とカルボン酸試薬との間の反応によって成功裏に合成された。LN15は、ブロモ試薬をDMSO中、65℃で3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸の二ナトリウム塩と反応させることによって、成功裏に合成された。更に精製せずに、粗生成物を、塩基性条件下で第四級塩と反応させるために使用し、LN15を、逆相クロマトグラフィー精製の後に、非常に低い収率(10%)で得た。A104も、エタン酸部分をポリメチン鎖の中心炭素に付加して合成した。合成を、塩化オキサリルとのメチル5,5-ジメトキシペンタノエートの反応で開始し、塩基性後処理及び塩化アニリニウムの処理を続けて、反応性中間体4を形成する。複素環式塩3との反応を、酢酸ナトリウムを含むエタノール及び無水酢酸の混合物中で4時間加熱することで進行させて、最終化合物A104を得る。TG42を、鈴木-宮浦クロスカップリング反応を介して、有効な収率78%で成功裏に合成した。
スキーム7dにおいて図示される別の方法も、利用することができる。
スキーム7d
Figure 0007023604000099
ZW700-1Cと称されるドロップボックスの図を確認されたい。
スキーム7dにおいて概説したとおり、塩基性条件下で6時間、フェノール化合物1を2-ブロモ酢酸と反応させて、化合物2を得ることによって、新規の方法論を、中程度の収率約40%でのTG42の合成に当てはめた。オキシ塩化リン及びDMFを使用するビルスマイヤーのホルミル化を2で5時間行い、塩基性後処理を続けて、脱カルボキシル化ビス-アルデヒド3を形成した。酢酸ナトリウムを使用し、沸騰エタノール中で約3～5時間、化合物3を第四級塩と反応させて、所望の化合物を得た。
したがって、別の態様では、本発明は、脱カルボキシル化ビス-アルデヒドを第四級塩と反応させて、化合物を生成する工程を含む、化合物を調製する方法を提供する。
ある種の実施形態では、上記方法は、下式の脱カルボキシル化ビス-アルデヒドを:
Figure 0007023604000100
下式の第四級塩:
Figure 0007023604000101
と反応させる工程を含む。
スキーム7e
Figure 0007023604000102
色素中心位に5員又は6員環を有するペンタメチン色素を合成するために、スキーム7eにおいて概説した化学を適用して、LN15、A104、及びTG42の類似体を合成する。特に、エタノール還流下、活性化インドレニン誘導体と反応させるために塩基性条件を使用して、塩基性条件下で、2-ハロ1,3-ジカルボニルペンタン又はヘキサンを出発物質として使用して、所望の化合物を得る。
スキーム8
Figure 0007023604000103
炭素-炭素結合カップリングは、分子に対して追加の安定性を与えるので、化合物TG42及びA71を、パラジウム媒介鈴木カップリング反応を使用して合成する。特定の実施形態において、この合成は、カップリング反応のために5モルパーセントのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)及び塩基として炭酸セシウム(3当量)を使用する。この反応は、水又はアルコール水溶液中、高温で、3-(4-ボロノフェニル)プロパン酸及びメソ-ハロゲン化ペンタ-又はヘプタメチン前駆体を使用すると、十分に進行する。
スキーム9
Figure 0007023604000104
パミドロネート(PAM)修飾ヘプタメチンフルオロフォア、PAM-ZW800-1及びPAM-CW800を、保護ベータ-アラニンから始めて調製する。0℃、ジクロロメタン中で30分間、及び室温で6時間、3-[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]-プロピオン酸の末端の酸(20mmol)を塩化オキサリル100mmolと反応させて、塩化アシル2を得、これを、亜リン酸トリメチル(22mmol)を0℃で5分間滴下添加して求核性アシル置換に掛ける。揮発性有機溶媒を減圧下で蒸発させ、ヘキサンで洗浄して、ジメチル[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-(ジメトキシホスホリル)-1-ヒドロキシプロピル]ホスホネート3を淡黄色油状物(収率88%)として得る。化合物3をN2下で500mL Parrボトルに入れ、冷変性メタノール50mLに溶かす。活性炭に担持されたパラジウム(10重量%)を慎重に添加し、Parrシェーカー装置を取り付けた。H2取り込みが完了するまで(6～12時間)、反応物をH250psi及び室温で振盪する。活性炭に担持されたパラジウムをセライトパッドで濾過し;溶媒を減圧下で蒸発させて、ジメチル[3-アミノ-1-(ジメトキシホスホリル)-1-ヒドロキシプロピル]ホスホネートを黄色の固体(収率90%)として得、第一級アミンを有するPAM-前駆体6を合成し、NHS-エステル修飾ZW800-1及び/又はCW800との更なる反応に備える。前駆体6をNHS-エステル色素と反応させて、最終化合物の対称なPAM-ZW800-1及び非対称なPAM-CW800において示されているアミド結合を形成する。
スキーム10
Figure 0007023604000105
複素環式窒素上にプロピルトリメチルアンモニウムブロミド部分を有する化合物と同様に、スキーム10において示した化合物は、分子ターゲティングのためのホスホン酸基を含有する。上記で論述した条件と同一の反応条件を使用して、(3-ブロモプロピル)ホスホン酸を、沸騰トルエン中で18時間使用して、約3日間で第四級化複素環式窒素を合成する。このステップの後に、色素合成を、すでに論述したとおりに進行させて、最終のホスホン化700nm(P700H及びP700SO3)及びホスホン化800nm(P800H及びP800SO3)フルオロフォアを得る。
スキーム11
Figure 0007023604000106
PEG化99mTc-MAS3ターゲティング化合物の合成を、1モル当量のmPEG-NH2(2)を無水DMSOに溶かし、続いて、1.5モル当量のBoc-Glu(OBzl)-OSu(5-ベンジル-1-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)(tert-ブトキシカルボニル)グルタメート)(1)及び0.5モル当量のトリエチルアミンを添加することによって開始し、室温で5時間撹拌し、続いて、接触水素化して、Cbz基を除去する。NHSエステル(4)を合成するために、化合物3を無水THFに溶かし、続いて、TBTU及びNHSを添加した。化合物6を得るために、三量化リガンド(5)を無水DMSOに入れ、mPEG-NHSエステル(4)に添加し、続いて、Boc基を脱保護する。最後に、[99mTc-MAS3]-NHSをDMSO中の化合物6に添加し、1時間反応させて、化合物7を得た。
スキーム11a
Figure 0007023604000107
ZW800-1及び99mTc-MAS3 NHSエステルは両方とも、NHS-エステル連結を介して、様々な長さ単位のポリエチレングリコール修飾で修飾することができる。ポリエチレングリコール基上の遊離第一級アミンを、PBS中、pH8.0で3時間、ZW800-1 NHSのNHS-エステルと反応させると、容易に対応するアミドを形成し得る。ZW800-1を、DIPEA及びDMSOの混合物中、30分でHSPyUの本発明者らの有効なカップリング方法を使用して修飾し、NHS-エステルを形成する必要がある。NH2-PEGでの更なる修飾をPBS、pH8.0中で、約3時間行う。
スキーム12
Figure 0007023604000108
複素環式修飾(R=H、OMe、F、Cl、Br)を有するペンタメチン及びヘプタメチンフルオロフォアをスキーム12において示している。これらは、700nm及び800nmでの甲状腺及び副甲状腺の描写において優れた将来性を示している。これらを、スキーム1及び2においてすでに論述したとおりの本発明者らが開発した方法を使用して、スキーム12によって調製した。
スキーム1～12の生成物はすべて、シリカゲル又はC-18吸着剤を使用するHPLC及びTLC分析によって示されるとおり、高純度(>97%)で合成し、得ることができた。これらの高分解能1HNMR及び13CNMRスペクトルは、示されている構造と一致し、試料の高い純度が確認された。電子スプレー質量分析(ES-MS)も、生成物を特徴づけるために使用され、それぞれの場合における高分子質量範囲における唯一のピークとして、予測ピークM+1を示した。
当業者には容易に理解されるであろうとおり、出発物質及び他の試薬を変更することで、本発明の化合物をそれぞれ、上記のスキーム1～12において概説した方法を使用して合成することができる。
組成物
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の医薬組成物を提供する。
本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、N-オキシド、プロドラッグ、若しくは異性体を含めて、本明細書において提供する化合物の治療用途では、そのような化合物を治療有効量で、単独で、又は医薬組成物の一部として投与する。したがって、少なくとも1種の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、及び/又は溶媒和物を含めて、少なくとも1種の本明細書において提供する化合物と、1種又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は添加剤とを含む医薬組成物を、本明細書において提供する。そのような化合物及び組成物の投与方法には、これらだけに限定されないが、静脈内投与、吸入、経口投与、直腸投与、非経口、硝子体中投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、皮膚投与、局所投与、眼投与、頬側投与、気管投与、気管支投与、舌下投与、又は眼投与が含まれる。本明細書において提供する化合物を、経口投与では錠剤、カプセル剤、又はエリキシル剤、直腸投与では坐剤、非経口又は筋肉内投与では滅菌溶液又は懸濁液、局所投与では、ローション、ゲル、軟膏剤、又はクリーム剤等を含めて、公知の医薬製剤によって投与する。
投与量は、特に、イメージングされる組織又は臓器、対象の年齢及び相対的健康、投与化合物の効力、投与様式等に応じて様々である。
薬学的に許容される塩形態には、薬学的に許容される酸性/陰イオン性又は塩基性/陽イオン性塩が含まれる。薬学的に許容される酸性/陰イオン性塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、水素硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、及びトリエチオジド塩が含まれる。薬学的に許容される塩基性/陽イオン性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、N-メチル-D-グルカミン、L-リシン、L-アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン、及びトリエタノールアミン塩が含まれる。
薬学的に許容される酸塩は、式I～Vの化合物の遊離塩基形態と、これらだけに限定されないが、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸等のナフタレンスルホン酸、又はヘキサン酸を含めて、適切な無機酸又は有機酸との反応によって形成される。式I～Vの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩)、又はヘキサン酸塩を含むか、又はそれらであってよい。
本発明の化合物の遊離酸又は遊離塩基形態は、それぞれ、対応する塩基付加塩又は酸付加塩形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適切な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等)で処理することによって、対応する遊離塩基形態に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適切な酸(例えば、塩酸等)で処理することによって、対応する遊離酸に変換することができる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に知られている方法によって調製することができる(例えば、更なる詳細については、その教示全体が参照によって本明細書に組み込まれるSaulnierら、Bioorg. Med. Chem. Letters、1994、4、1985を参照されたい)。
本発明の化合物の保護誘導体を、当業者に知られている手段によって調製することができる。保護基の作成及びそれらの除去に適用することができる技術の詳細は、その教示全体が参照によって本明細書に組み込まれるT. W. Greene、「Protecting Groups in Organic Chemistry」、第3版、John Wiley and Sons, Inc.、1999において見出すことができる。
化合物のラセミ混合物を、対のジアステレオ異性体化合物を形成するための光学的に活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することによって、本発明の化合物をそれらの個々の立体異性体として調製することができる。鏡像異性体の分割は、本発明の化合物の共有結合によるジアステレオマー誘導体を使用して、又は解離可能な複合体(例えば、結晶質ジアステレオマー塩)を使用することによって実施することができる。ジアステレオマーは、別個の物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性等)を有し、これらの不同性を利用することによって容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、又は溶解性の相違に基づく分離/分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋な鏡像異性体を、ラセミ化をもたらさない任意の実際的な手段によって、分割剤と共に回収する。それらのラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために適用可能な技術のより詳細な説明は、その教示全体が参照によって本明細書に組み込まれるJean Jacques, Andre Collet、及びSamuel H. Wilen、「Enantiomers, Racemates and Resolutions」、John Wiley And Sons, Inc.、1981において見出すことができる。
本発明の医薬組成物において使用するために適した薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は添加剤は、例えば、コリジン(collidone)若しくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、又は糖から作製された錠剤(被覆錠剤)、カプセル剤(ゼラチン)、液剤(水溶液又は水性-エタノール溶液)、活性物質を含有するシロップ剤、乳剤、又は吸入可能な散剤(ラクトース又はグルコース等の様々な糖、塩、及びこれらの添加剤相互の混合物からなる)、及びエアロゾル(噴射剤含有又は非含有吸入溶液)を含む。
使用することができる添加剤には、例えば、水、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、ラッカセイ油又はゴマ油)、単官能又は多官能アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)等の薬学的に許容される有機溶媒、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)等の担体、糖(例えば、ショ糖、ラクトース、及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプン、及びポリビニルピロリドン)、及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、及びラウリル硫酸ナトリウム)が含まれる。
本発明の化合物を調製するための例示的な方法を、実施例を含めて、本明細書において記載する。
方法
本発明は、本明細書に記載の近赤外蛍光生物造影剤を使用する様々な方法を取り上げる。
一態様では、本発明は、生物組織又は細胞をイメージングする方法であって、
(a)生物組織細胞を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)細胞を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、生物細胞をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
シグナルは、光音響イメージング中に生じるような吸収の形態であってよい。別法では、イメージング剤は、蛍光検出を可能にするために適したSBRを有し得る。SBRは、ターゲット付近で得られた蛍光シグナル(バックグラウンドシグナル)の強度の尺度を超える、ターゲットから得られた蛍光シグナル(ピークシグナル)の強度の尺度であり、その際、ターゲットは、イメージング剤によってターゲティングされる組織、細胞、空間である。SBR測定は、日常的な測定手順によって容易に得ることができる。蛍光イメージングシステム及び他の光学タイプのシステムでは、ターゲットの光学シグナルを記録するデジタルイメージによって、SBR測定が容易になる。イメージングされた組織の解像度が高くなるので、SBR値は高いほど望ましい。一部の実施形態では、イメージング剤は、少なくとも約1.1のSBR(すなわち、ピークシグナルは、バックグラウンドの少なくとも10%超)を達成する。更なる実施形態では、イメージング剤は、少なくとも約1.2、少なくとも約1.3、少なくとも約1.4、少なくとも約1.5、少なくとも約1.6、少なくとも約1.7、少なくとも約1.8、少なくとも約1.9、又は少なくとも約2.0のSBRを達成する。また更なる実施形態では、イメージング剤は、約1.1～約50、約1.5～約30、約2.0～約20、約2.0～約5.0、又は約5.0～約10のSBRを達成する。
一部のイメージング剤は、1個又は複数のイオン基を含む。一部の実施形態では、イメージング剤は、2個以上、3個以上、4個以上、又は5個以上のイオン基を含む。イオン基は、イメージング剤の概して疎水性の色素部分の溶解性を増大させて、生体内分布を改良するために役立つ。これらはまた、特異的ターゲティングに寄与し得る。イオン基は、イメージング剤の任意の部分に位置させることができる。
ある種の場合には、イメージング剤は、疎水性薬剤である。そのような場合、疎水性化合物の結合、生体内分布、細胞浸透、及び/又はクリアランスを変更することなく、疎水性薬剤を、イメージングのために疎水性化合物にコンジュゲートさせることができる。疎水性薬剤の例には、これらだけに限定しないが、L700-1A、L700-1C、L800-1A、及びL800-1Cが含まれる。
ある種の実施形態では、イメージング剤を、ターゲティングされた細胞をイメージングするために、対象又は生物系に直接投与する。
他の実施形態では、本発明のイメージング剤の反応性誘導体を使用して、更なる研究のために化学分子及び生物分子を標識する。本発明のイメージング剤の反応性誘導体を使用して標識することができるある種の分子には、NIRイメージングによって研究する際に重要となり得る小分子(医薬用、栄養補助用、治療用、及び診断用化合物を含めて)、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣物質、抗体、ワクチン、並びに他の化学的及び生物分子が含まれる。このような実施形態では、本発明のイメージング剤を、化学又は生物分子と反応させて、標識薬剤分子を生成し、次いでこれを、本明細書に記載のとおりにイメージングするために対象又は生物系に投与することができる。
組織又は細胞に、イメージング剤によって吸収される波長を照射し、照射された組織又は細胞からの光学的シグナルを検出して、それによって、組織又は細胞をイメージングする工程は、FLARE(商標)Image-Guided Surgery System等のイメージングシステムを使用して行うことができ、これは、カラービデオ(すなわち、外科解剖)及び不可視NIR蛍光(700nm及び800nm)の2つのチャネルを同時にリアルタイムで収集及び表示することができる連続波(CW)術中イメージングシステムである(適切なシステムの記載については、例えば、Giouxら, Mol. Imaging. 9(5): 237-255 (2010)及びFrangioniに付与された米国特許第8,473,035号を参照されたい)。FLARE(商標)及び他のNIR蛍光イメージングシステムでは、700nm付近での発光と比較して低い自己蛍光並びに吸光及び散乱の両方からの低い減衰のため、可能な場合には常に、800～850nm範囲の造影剤発光波長(FLARE(商標)のチャネル2)が好ましい。しかしながら、FLARE(商標)イメージングシステムのチャネル1(約700nm)内で発光するフルオロフォアは、神経並びに血液及び組織の表面下の他のターゲットの検出を含めて、NIR蛍光イメージングの利点をなお維持する。
一部の実施形態では、イメージング剤を、薬学的に許容される製剤に製剤化し、イメージングのために生体に静脈内投与することができる。投与された生体は、例えば、FLARE(商標)システムを使用してイメージングすることができる。イメージングシステムは、投与生体に、イメージング剤によって吸収される放射線を照射することができ、イメージング剤を含有する生体のターゲティングされた部分から発せられるNIR蛍光等の光学的シグナルを検出することができる。検出されたシグナルを記録し、対象生体のデジタルイメージ又はビデオを得ることによって分析して、それによって、診断手順及びイメージ誘導医療技術を容易にすることができる。
本発明はまた、イメージ誘導外科手術を行う方法であって、本明細書に記載の方法によって細胞、組織、又は臓器をイメージングする工程と、次いで、外科的介入の目的に応じて、ターゲットを除去するか、又は保存するように外科手術を行う工程とを含む方法を提供する。ある種の好ましい実施形態では、すべてのターゲットが標識され、神経への生体内分布及び背景バックグラウンドシグナルのクリアランスのために十分な時間が経過した後に、イメージングが行われることを保証するように、造影剤を静脈内注射する。
ある種の実施形態では、ターゲットは、生物組織又は臓器である。具体的な実施形態では、ターゲットは、尿管等の管腔、軟骨、骨細胞、骨ミネラル、甲状腺、副甲状腺、副腎、唾液腺、白色脂肪組織、褐色脂肪組織、卵巣、こう丸、精嚢、前立腺、膵臓、脾臓、胆嚢、胆管、パイエル板、脳灰白質、脳白質、脳血管系、脈絡叢、脳脊髄液、神経、胸管、全リンパ節、前哨リンパ節、不安定プラーク、幹細胞、又は神経内分泌腫瘍細胞である。
また、下記の例は、生体内分布及びクリアランス等の特性が大部分、生体によって規定されるので、最も困難な状況の代表であるin vivo画像のためのものであるが、当業者は、媒体との接触、未結合用量の洗出し、並びに吸収、蛍光発光、及び/又は放射性発光から誘導されるシグナルの検出からなる同じ原理を使用して、これらの同じ造影剤を免疫組織診、血液又は体液試料等におけるターゲットの検出等のあらゆる種類のin vitroアッセイのために使用することができることを認めるであろうことを特記すべきである。
NIR血管造影剤
静脈内注射後の最初の8秒の間に、急速な動脈性フラッシュ(約1秒)、急速な毛細血管フラッシュ(2～3秒)、急速な静脈フラッシュ(約1～2秒)、次いで、組織からのクリアランスの数分が存在するので、血流に注射されたNIRフルオロフォアは、血管造影剤として作用し得る。したがって、最初の8秒は、組織中の血行の「マップ」をもたらす。NIR造影法は、形成及び再建外科手術中に皮膚の潅流、並びに胃腸外科手術中に腸の吻合をイメージングするために重要である。一般に、NIR血管造影剤は、血液から尿又は胆汁へと急速にクリアランスされるものである。
したがって、一態様では、本発明は、組織潅流をイメージングするための方法であって、
(a)血液を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)血管及び周囲組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、経時的に組織中のフルオロフォアの分布及びクリアランスをイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、血管造影法のための本発明の化合物は、LN15、A104、又はTG42であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、血管造影法において使用するための本発明の化合物は、A71又はWuA71であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
尿管マッピング剤
尿管マッピング剤は、腎臓によって血流から尿へと急速にクリアランスされる分子である。これらの分子は、尿管から膀胱へと移動するので、尿管は高度に蛍光し、したがって可視となる。これは、尿管が多少のダメージを受ける帝王切開中の他にも、尿管を見つけて回避することが困難であり得る多くの腹部癌手術中に有用である。
したがって、一態様では、本発明は、尿管をイメージングするための方法であって、
(a)血液を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)尿管を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、尿管をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、尿管イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、LN15、A104、又はTG42であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、尿管イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、A71又はWuA71であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
軟骨用薬剤:
軟骨剤は、関節鏡外科手術、一般外科手術、及び組織培養中の新生軟骨増殖の非侵襲性評価において有用である。
したがって、一態様では、本発明は、軟骨細胞及び/又はそれらの産生物をイメージングするための方法であって、
(a)軟骨細胞及び/又はそれらの産生物を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、軟骨細胞及び/又はそれらの産生物をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、軟骨イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、SP56、E58、YY180、E59、E60、A196、E71、E72、又はZK15であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、軟骨イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、LN50、A64、AL30、MM25、MM21、AL31、AL33、SP79、SP99、SP116、SP117、LN65、LN68、LN63、ZK48、CNN3、又はCNN4であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
骨用薬剤:
骨用薬剤は、骨転移、骨成長、及び組織微小石灰化の検出において有用である。
したがって、一態様では、本発明は、骨をイメージングするための方法であって、
(a)骨細胞及び/又はそれらの産生物を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、骨細胞及び/又はそれらの産生物をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、骨イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、P700SO3、P700H、CMI24、E24、E37、E38、E44、又はWuA110であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、骨イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、P800SO3、P800H、ZK197、又はWuA71であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
甲状腺用薬剤:
一態様では、本発明は、甲状腺をイメージングするための方法であって、
(a)甲状腺細胞及び/又はそれらの産生物を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、甲状腺細胞及び/又はそれらの産生物をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、甲状腺イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、T14、T27、T29、MHI84、T18、T20、T23、T24、T25、LO4、E27、E45、MHI106、MHI128、TP1、NRB3、SP28、SP29、SP30、SP33、SP34、SP51、SP59、SP60、SP72、PTN11、PTN12、ZK26、ZK143、ZK148、又はZK204であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、甲状腺イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、QBN14、QBN1、AL20、ZK172、ZK185、ZK190、ZK208、MDL17、CNN145、ZK154、又はZK159であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
副甲状腺用薬剤:
一態様では、本発明は、副甲状腺をイメージングするための方法であって、
(a)副甲状腺細胞及び/又はそれらの産生物を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、副甲状腺細胞及び/又はそれらの産生物をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、副甲状腺イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、T14、T27、T29、又はMHI84であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、副甲状腺イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、QBN14、MDL17、QBN1、又はAL20であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
副腎用薬剤:
副腎用薬剤は、静脈内注射後に副腎を強調するために有用である。
したがって、一態様では、本発明は、副腎髄質及び/又は副腎皮質をイメージングするための方法であって、
(a)副腎組織を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、副腎髄質及び/又は副腎皮質をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、副腎イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、E16、MHI96、MHI97、EAO40、MHI186、LS1、LO3、LO4、E24、E27、E36、E37、E43、E45、E50、E51、E77、E79、E80、ZK50、ZK59、ZK106、SP29、SP30、SP33、SP51、SP53、SP60、SP64、YY161、YY163、又はYY165であり、照射波長は、60～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、副腎イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、AL27、AL25、AL29、AL20、ZK190、ZK184、又はMDL17であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
唾液腺:
唾液腺用薬剤は、唾液腺腫瘍をターゲティングするために、又は頭頚部外科手術中に正常唾液腺を回避するために有用である。
したがって、一態様では、本発明は、唾液腺をイメージングするための方法であって、
(a)唾液腺を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、唾液腺をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、唾液腺イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、NRB1、ZK195、ZK135、NRB2、YY163、ZK195、YY161、E79、TP1、SP28、SP29、SP30、SP49、SP72、ZK101、ZK133、ZK134、ZK135、ZK143、ZK150、ZK155、ZK156、ZK159、ZK185、ZK204、T29、又はCNN145であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、唾液腺イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、ZK211、ZK172、MDL17、ZK198、ZK190、AL22、又はAL20であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
白色脂肪組織:
白色脂肪組織用薬剤は、ある種の外科手術手技のために重要な白色脂肪を強調するために有用である。
したがって、一態様では、本発明は、白色脂肪組織をイメージングするための方法であって、
(a)白色脂肪組織を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、白色脂肪組織をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、白色脂肪イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、PS31、CMI26、E24、MHI86、ZK240、又はZK244であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、白色脂肪イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、AH34、PS37、又はZK197であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
褐色脂肪組織:
褐色脂肪組織用薬剤は、外科手術中に褐色脂肪を強調するために、及び組織の潅流を「イメージング」するために有用である。
したがって、一態様では、本発明は、褐色脂肪組織をイメージングするための方法であって、
(a)褐色脂肪組織を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、褐色脂肪組織をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、褐色脂肪組織イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、SP60、PS39、SP30、SP29、SP33、SP34、E39、E44、E51、E81、ES17、ZK27、ZK26、SP28、SP27、SP67、PS31、LO1、LO3、YY165、又はYY187であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、褐色脂肪組織イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、QBN1又はPS37であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
卵巣:
卵巣特異的薬剤は、2つの主な機能を有する。第1の機能は、閉経前女性の有痛性状態である子宮内膜症を発見及び除去することである。第2の機能は、卵巣癌を発見及び除去することである。
したがって、一態様では、本発明は、卵巣をイメージングするための方法であって、
(a)卵巣細胞を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)細胞を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、卵巣細胞をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、卵巣イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、PS62又はE43であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、卵巣イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、AL27又はCNN5であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
睾丸:
睾丸特異的薬剤は、精巣腫瘍細胞を強調するために有用である。ある種の実施形態では、細胞毒療法の前に、進行性ステージIV患者において攻撃型転移巣切除処置を援助するために、これらの薬剤を使用することができる。
したがって、一態様では、本発明は、精巣細胞をイメージングするための方法であって、
(a)精巣細胞を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)細胞を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、精巣細胞をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
精嚢:
精嚢用薬剤は、すべての精嚢の切除を保証するように、ロボット又は開放前立腺切除中の泌尿器科専門医を支援する際に有用である。
したがって、一態様では、本発明は、精嚢細胞をイメージングするための方法であって、
(a)精嚢を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)細胞を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、精嚢をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、精嚢イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、LN65、YY269、又はOx4であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、精嚢イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、CNN2、CNN4、ZK48、LN50、TG66、LN66、AL31、又はAL30であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
前立腺:
前立腺及び/又は前立腺癌用薬剤は、ロボット又は開放前立腺切除中に有用である。
したがって、一態様では、本発明は、前立腺細胞をイメージングするための方法であって、
(a)前立腺細胞を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)細胞を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、前立腺細胞をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、前立腺イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、PS62であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、前立腺イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、LN66、TG66、CNN4、又はCNN10であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
ある種の場合には、本発明の化合物を、前立腺特異的膜抗原(PSMA)ターゲティングリガンドにコンジュゲートさせることができる。
膵臓:
本発明以前には、膵臓外分泌部の細胞をターゲティングする造影剤を見い出すことは非常に困難且つ稀なことであった。
それにも関わらず、一態様では、本発明は、膵臓をイメージングするための方法であって、
(a)膵臓細胞を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)細胞を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、膵臓をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、膵臓イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、T14、PS62、SRA94、SRA89、SP28、SP29、ESS61、又はT27であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、膵臓イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、AL22、CNN145、Rh800、Ox750、WuA96、又はOx170であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
脾臓:
一態様では、本発明は、脾臓及び副脾臓組織をイメージングするための方法であって、
(a)脾臓又は副脾臓組織を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、脾臓又は副脾臓組織をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、脾臓イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、E24、E44、E37、E38、E39、E43、E50、E51、E78、LO1、PTN1、AL79、SP27、TG5、TP5、EAO42、PS31、SP34、TG115、MHI86、MHI96、又はMHI97であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、脾臓イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、AL29、LS1、AH34、JM1、ZK166、ZK189、ZK197、ZK198、AL27、AL25、MDL16、ZK215、又はZK184であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
胆嚢:
肝臓によって血液から除去される多くの薬剤は、胆汁に排出され、次いで、胆嚢によって濃縮される。胆嚢用造影剤は、腹腔鏡外科手術中に胆嚢の位置特定を助け、また、胆嚢管の強調を助ける。
したがって、一態様では、本発明は、胆嚢をイメージングするための方法であって、
(a)胆嚢を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、胆嚢をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、胆嚢イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、PS62、SRA94、SRA89、AC2、ESS61、A106、YY261、SP67、P700H、CNN13、ZK140、又はZK14であり、照射波長は、660～760nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、胆嚢イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、ZK198、ZK208、ZK166、WuA71、又はP800Hであり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
胆管:
同様に、一態様では、本発明は、胆管をイメージングするための方法であって、
(a)胆管を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、胆管をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、胆管イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、A106、CNN13、ZK140、SRA89、WuA96、Ox170、Ox750、Ox4、ESS61、ZK14、CNN16、CNN145、MHI84、P700H、CNN12、又はCNN14であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、胆管イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、ZK198、ZK166、ZK208、P800H、MDL16、又はWuA71であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
パイエル板:
パイエル板は、GI管の粘膜を保護するリンパ組織の小さな集合体である。本発明以前には、これらは、生体内においてイメージングすることが極めて困難であった。
したがって、一態様では、本発明は、パイエル板をイメージングするための方法であって、
(a)パイエル板を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、パイエル板をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
別の特定の実施形態では、パイエル板のイメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、AL30であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
脳灰白質用薬剤:
脳灰白質用薬剤は典型的には、次の特徴を有する:1)MW<500Da、2)pH7.4でのLogDが0.5～3の間、及び3)脳の細胞体(灰白質)によって保持される。この低MW及び親油性(ただし、親油性過ぎない)LogDが、血液脳関門の通過を可能にする。これらの分子は、様々な種類の脳外科手術、特に、正常な脳の強調が重要である腫瘍の切除に重要である。
したがって、一態様では、本発明は、脳灰白質細胞をイメージングするための方法であって、
(a)脳灰白質を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、脳灰白質をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、脳灰白質イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、WuA96又はZK104であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、脳灰白質イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、ZK189であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
脳白質用薬剤:
別の態様では、本発明は、神経軸索及び関連グリアからなる脳白質をイメージングするための方法であって、
(a)脳白質を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、脳白質をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
脳血管系用薬剤:
脳血管系用薬剤は、脳の動脈樹又は血管樹のいずれかに結合する。
したがって、一態様では、本発明は、脳血管系をイメージングするための方法であって、
(a)脳血管系を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、脳血管系をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、脳血管系イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、ZK214又はZK104であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
脈絡叢:
脈絡叢は、血液を濾過して、脳脊髄液(CSF)を産生する組織である。数種の薬剤は脈絡叢に入るが、血液脳関門の通過を試みながら、この組織に捕捉される。
したがって、一態様では、本発明は、脈絡叢をイメージングするための方法であって、
(a)脈絡叢を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、脈絡叢をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、脈絡叢イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、SP28、ZK135、SP66、ZK195、SP29、SP30、SP33、SP49、SP51、ZK78、ZK134、ZK135、ZK143、ZK140、ZK26、ZK78、ZK79、ZK133、ZK23、ZK101、SP66、SP72、MHI84、T14、T18、T20、又はT23であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、脈絡叢イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、ZK208、ZK185、AL22、ZK172、MDL16、ZK211、ZK153、ZK155、又はZK169であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
脳脊髄液:
本発明のある種の分子は、脈絡叢を完全に通過して、CSFに入り得る。これらは、髄膜の偶発的な穿刺の前にCSFを見い出すために、又は髄膜の破れを発見及び修復するために特に有用である。
したがって、一態様では、本発明は、脳脊髄液をイメージングするための方法であって、
(a)脳脊髄液を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、脳脊髄液をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、脳脊髄液イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、SP66、SP43、SP72、SP28、MHI84、YY161、又はYY163であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、脳脊髄液イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、AL20、ZK189、又はZK208であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
下垂体:
本発明の数種の分子は、単回静脈内注射後に下垂体前葉、下垂体後葉のいずれか、又はそれら両方を強調すると考えられる。
したがって、一態様では、本発明は、下垂体をイメージングするための方法であって、
(a)下垂体を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、下垂体をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、下垂体イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、SP60、SP64、SP28、SP29、SP30、SP33、SP34、SP43、SP51、SP53、ZK159、MHI84、YY187、SP59、SP67、ZK23、ZK204、ZK106、AL11、SP66、E79、E80、ES21、又はLO3であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、下垂体イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、AL22、ZK185、ZK208、ZK172、ZK190、QBN1、QBN14、ZK153、ZK156、AL25、AL29、AL20、MDL17、又はMDL16であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
胸管用薬剤:
下リンパ管に注射された薬物は、リンパが横隔膜下から横隔膜上へと移行するにつれて、左腕頭静脈へと流出する前に胸管において最終的に濃縮される。胸管は、そうしなければ発見することが特に極めて困難であり、もし裂傷させると、リンパが透明であるために修復が困難であるので、これらの薬剤は、いくつかの種類の胸部外科手術中に特に価値がある。
したがって、一態様では、本発明は、胸管をイメージングするための方法であって、
(a)胸管を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、胸管をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、胸管イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、LN15、A104、又はTG42であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。胸管イメージングにおいて、A71、ZW800-1、又はWuA71であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
全リンパ節用薬剤:
前哨リンパ節マッピングは、乳癌及び黒色腫の処置に変革を起こしている。しかしながら、20～25%の患者は、彼らの前哨リンパ節に腫瘍細胞を有することが見出され、したがって、完全リンパ節切除、すなわち、窩内のすべてのリンパ節の除去を必要とする。身体領域におけるすべてのリンパ節の発見は、実行が極めて困難である。
単回の静脈内注射後にすべてのリンパ節を強調する全リンパ節マッピング剤は、多くの種類の外科手術中に有用である。これらはまた、前哨リンパ節及び特定の窩における全リンパ節の両方を見い出すために、前哨リンパ節用薬剤と組み合わせて使用することができる。
したがって、一態様では、本発明は、リンパ節をイメージングするための方法であって、
(a)リンパ節を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、リンパ節をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、リンパ節イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、A150、A146、A149、A148、A160、A161、A20、SP27、SP43、SP117、ZK197、ZK134、ZK46、ZK101、AL11、AL12、EAO42、ZK148、E16、E50、E51、E77、E78、E58、E59、E60、E70、E72、LO1、LO2、PTN11、ZK143、ZK140、ZK29、WuA108、MHI86、MHI96、又はMHI97であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、リンパ節イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、MM25、A64、AL30、AL33、PTN6、AH34、CNN10、MM21、CNN5、A71、MDL16、ZK172、LN63、ZK154、又はZK155であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
前哨リンパ節用薬剤:
前哨リンパ節用薬剤は、腫瘍の中、及びその周囲に注射されると、腫瘍から排出されて、前哨リンパ節(SLN)と呼ばれる第1のリンパ節に急速に流れる。
したがって、一態様では、本発明は、前哨リンパ節をイメージングするための方法であって、
(a)前哨リンパ節を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、前哨リンパ節をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、前哨リンパ節イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、MHI86、MHI96、MHI97、A150、A146、A149、A148、A160、A161、A20、E37、又はE78であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、前哨リンパ節イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、MM25、A64、AL30、又はAL33であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
不安定プラーク用薬剤:
それらの親油性によって、ある種の本発明の化合物は、不安定プラークによって取り込まれ、したがって、破裂の比較的高いリスクを有する内膜の領域を強調し得る。
したがって、一態様では、本発明は、不安定プラーク細胞をイメージングするための方法であって、
(a)不安定プラークを、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、不安定プラークをイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
幹細胞トラッキング及び生存度用薬剤:
細胞遊走、分裂、及び分化の長期モニタリングは、幹細胞ベースの医学的処置において最高に重要である。pH7.4で狭い範囲内のLogDを有する多くの親油性陽イオン性NIRフルオロフォアは、生細胞に分配され、したがって、トラッキング及び/又は生存度の指標として役立つ。
したがって、一態様では、本発明は、幹細胞をイメージングするための方法であって、
(a)幹細胞を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)細胞を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、幹細胞をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、幹細胞イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、PS127、PS129、PS131、PS133、CNN12、CNN13、CNN14、CNN16、CNN17、Ox4、Ox170、ZK126、ZK211、ZK214、又はEAO40であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、幹細胞イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、PS126、PS128、PS130、又はPS132であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
ある種の実施形態では、幹細胞イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、それらの構造の一部として、第一級又は第二級アミンを有し、それらが、パラホルムアルデヒドでの処理後に適切な共有結合による固定(Mannich反応)又は他のアミン反応性固定を可能にする。
組織培養用薬剤:
生分解性足場は、組織培養及び再生医療の分野において広く使用されている。組織培養用薬剤は、in vivo足場分解又は産生物形成の非侵襲性モニタリングをもたらす。
したがって、一態様では、本発明は、生分解性足場をイメージングするための方法であって、
(a)生分解性足場を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)足場を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、生分解性足場をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、生分解性足場のイメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、A71-NHSエステル、MHI103、CNN12、CNN13、CNN14、CNN16、CNN17、Ox4、Ox170、ZK126、ZK211、ZK214、EAO40、E59、EAO42、PTN12、E72、E24、E27、E50、E51、E79、E80、E81、ES17、ES21、LO1、LO2、T17、T23、T25、A106、A148、A150、A161、又はAC8であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、生分解性足場のイメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、LN15-NHSエステル、LN68、LN50、CNN3、LN65、LN63、又はZK166であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、生分解性足場にコンジュゲートするアミン含有又はメソ臭素化化合物である。
神経内分泌腫瘍:
神経内分泌腫瘍は、同様の増殖パターン及び化学療法に対する抵抗性を示す稀な腫瘍群である。これらは、身体のどこにでも生じ、原発性腫瘍は多くの場合に、外科手術によって治癒可能であるが、これらは、それらが小さいときには発見が困難である。神経内分泌腫瘍の特に面倒な群は、ガストリノーマ、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、及びソマトスタチノーマからなる膵臓内分泌腫瘍である。膵臓内分泌腫瘍にターゲティングされたフルオロフォアは、手術前の単回静脈内注射後に、外科医に、高感度で、特異的で、且つリアルタイムのイメージ誘導を提供する。
したがって、一態様では、本発明は、神経内分泌腫瘍をイメージングするための方法であって、
(a)神経内分泌腫瘍を、本発明の化合物と接触させる工程と;
(b)組織を、化合物によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)化合物からのシグナルを検出し、それによって、神経内分泌腫瘍をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、ESS61、SRA89、SRA94、CNN145、MHI84、Ox4、Ox170、Ox750、WuA96、CNN16、CNN12、又はCNN14であり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍イメージングにおいて使用するための本発明の化合物は、AL20、AL22、AL33、又はAL30であり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
疎水性分子腫瘍:
疎水性分子は多くの場合に、様々な治療目的及び診断目的のために対象に投与される。疎水性フルオロフォアは、そのような分子にコンジュゲートして、そのような分子をイメージングし、それらの分布を研究することを可能にする。
したがって、一態様では、本発明は、生物系において疎水性分子をイメージングするための方法であって、
(a)本発明のイメージング剤を、疎水性分子にコンジュゲートさせて、コンジュゲートした薬剤分子を形成する工程と;
(b)対象生物系を、コンジュゲートした薬剤分子と接触させる工程と;
(c)コンジュゲートした薬剤分子を、イメージング剤によって吸収される波長で照射する工程と;
(c)コンジュゲートした薬剤分子からのシグナルを検出し、それによって、疎水性分子をイメージングする工程と
を含む方法を提供する。
特定の実施形態では、疎水性分子と共に使用するための本発明の化合物は、L700-1A及びL700-1Cであり、照射波長は、660～700nmの範囲である。
別の特定の実施形態では、疎水性分子と共に使用するための本発明の化合物は、L800-1A及びL800-1Cであり、照射波長は、760～800nmの範囲である。
生体内顕微鏡用薬剤及びPEG化薬剤:
血管機能は、血液内容物と組織間質との間の半透過性バリアを得るために、血管系の内皮細胞に依存している。生体内顕微鏡では、フルオロフォアは、血流中で比較的長期間循環するために大量であるべきである。PEG化又は嵩高なデキストランコンジュゲーションを、生理活性小分子及びペプチドの血中半減期を増大させるために使用することができる。
具体的には、20kDa～60kDaの範囲内の一定のサイズの直鎖ポリエチレングリコール(PEG)分子は、腫瘍等の異常な血管系部位に保持される。PEG分子は、正常組織及び臓器に対しては低い非特異的結合を示すので、SBRは高い。20kDaよりも小さいPEG分子は、腎臓によって濾過され、異常な組織/腫瘍への取り込みを示さないが、60kDaよりも大きい分子は、腎臓濾過によって身体から効率的に除去されることなく、高いバックグラウンドをもたらす。
したがって、ある種の実施形態では、本発明の化合物を、ポリエチレングリコール基を含むように修飾することができる。そのようなPEG化化合物は、分岐状又は直鎖状であってよい。ある種の実施形態では、直鎖状PEG化化合物は、約20kDa～約60kDaの範囲である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、それぞれ、60kDa、40kDa、20kDa、若しくは100kDaの直鎖状若しくは分岐状PEG、又は70kDa、100kDa、若しくは150kDaのデキストランとコンジュゲートされているLN15、A104、又はTG42である。
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、それぞれ、60kDa、40kDa、20kDa、若しくは100kDaの直鎖状若しくは分岐状PEG、又は70kDa、100kDa、若しくは150kDaのデキストランとコンジュゲートされているZW800-1-、A71-、又はWuA71である。
デュアルモード光学/核薬剤:
一部の実施形態では、本発明の化合物は、単光子放射型コンピューター断層撮影法(SPECT)、陽電子放射型断層撮影法(PET)、及び/又は磁気共鳴画像法(MRI)において使用するための金属キレート剤にコンジュゲートさせることができる。ある種の実施形態では、金属キレート剤は、DOTA、DTPA、ヒドラジノニコチン酸(HYNIC)、又はデフェロキサミン、又はそれらの誘導体である。特定の実施形態では、金属原子は、Zr-89、Ga-68、及びRb-82からなる群から選択され、シグナルは、陽電子放射型断層撮影法によって検出されるか;金属原子は、Tc-99m及びIn-111からなる群から選択され、シグナルは、単光子放射型コンピューター断層撮影法によって検出されるか;又は金属原子は、Gd、Dy、及びYbからなる群から選択されるランタニドであり、シグナルは、磁気共鳴画像法によって検出される。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、DOTA、DTPA、又はデフェロキサミンのいずれかにコンジュゲートされているZW800-1、A71、又はLN15である。
以下の実施例は、本発明のアッセイ、スクリーニング、及び治療方法をどのように作製及び使用するかの詳細な開示及び説明を当業者に提供するために提示されるが、これらは、発明者らが発明とみなしているものの範囲を限定することを意図したものではない。
光学的特性測定
吸光度及び蛍光発光スペクトルを、光学繊維HR2000吸光(200～1100nm)及びUSB2000FL蛍光(350～1000nm)分光計(Ocean Optics、Dunedin、FL)を使用して測定した。励起を、5mWに設定された532nm緑色レーザーポインター(Opcom Inc.、Xiamen、China)、5mWに設定された655nm赤色レーザーポインター(Opcom Inc.、Xiamen、China)、又は10mWに設定され、300μmコア径、NA 0.22線維(Fiberguide Industries、Stirling、NJ)を介して接続されている770nm NIRレーザーダイオード光源(Electro Optical Components、Santa Rosa、CA)によって得た。分配係数(pH7.4でのlogD)及び表面分子電荷及び疎水性のin silico計算を、pH7.4で主要な微細種を採用することによってMarvinSketch 5.2.1(ChemAxon、Budapest、Hungary)を使用して計算した。
NIR蛍光イメージングシステム
デュアルNIRチャネルFLAREaイメージングシステムは、すでに詳述されている(26～28)。これは、40,000lxの白色光(400～650nm)、660nm NIRチャネル1励起(4mW/cm2)、760bmm NIRチャネル2励起(10mW/cm2)を同時照明する。色及び2色の独立したNIR蛍光発光イメージ(チャネル1では約700nm及びチャネル2では約800nm)を、外注ソフトウェアを用いて最高15Hzの速度で直径15cmの視野で同時に得た。カラービデオイメージとの合同前に、チャネル1からのNIR蛍光は、赤色に偽着色され、チャネル2からのNIR蛍光は、ライムグリーン色に偽着色された。イメージングシステムを、外科手術の場から18インチの距離に設置した。
動物モデル及び手術中NIR蛍光イメージング
動物を、AAALAC認定施設において飼育した。動物研究を、認可施設プロトコル(げっ歯類では#101-2011及びブタでは#046-2010)に従ってBeth Israel Deaconess Medical Center's Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)の監督下で行った。
当初in vivoスクリーニングを、マウス、ラット、及びブタにおいて行った。下記の動物研究において、いずれかの性別の25g CD-1マウス(Charles River Laboratories、Wilmington、MA)及びいずれかの性別の250g Sprague-Dawley(SD)ラット(Taconic Farms、Germantown、NY)を、腹腔内でケタミン100mg/kg及びキシラジン10mg/kgで麻酔をかけた後に使用した(Webster Veterinary、Fort Devens、MA)。いずれかの性別の、平均35kgのYorkshireブタ(E.M. Parsons and Sons、Hadley、MA)を、筋肉内Telazol(商標)4.4mg/kg(Fort Dodge Labs、Fort Dodge、IA)で誘導し、挿管し、2%イソフルラン(Baxter Healthcare Corp.、Deerfield、IL)で維持した。麻酔の後、16G中心静脈カテーテルを外頸静脈に挿入し、必要ならば、生理食塩水を投与した。心電図、心拍数、パルスオキシメトリ、及び体温を、外科手術中にモニターした。
最適なターゲティング化造影剤をスクリーニングするために、2～200nmolの各NIRフルオロフォアをCD-1マウスに静脈内注射し、注射から1～4時間後に動物を屠殺した(n>3)。ターゲット組織/臓器を、FLARE(商標)イメージングシステムを用いて、0、5、10、15、30、60、120、180、及び240分目等の表示時点で観察した。手術中イメージングの後に、動物を屠殺し、ターゲット組織並びに、心臓、肺、肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、十二指腸、小腸、及び筋肉を含む他の主な臓器を切除して、生体内分布及びクリアランスを定量化した。ラットでは、ターゲティング目的に応じて最適化された用量(10～1000nmol)を注射し、ターゲティング及び生体内分布を、注射から4時間後に観察した(n>3)。大きな動物の研究では、小さな動物の研究における先行する用量依存性研究に基づき、適切な用量を計算した。大きな動物における薬物反応速度を確認するために、0.5～10μmolのNIR蛍光を、外頚静脈から注射した(n>3)。次いで、ターゲット組織及び周囲臓器を、表示時点(0、1、5、10、15、30、60、90、120、180、及び240分)でイメージングした。
結果
尿管: 35kgの雌のブタに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした5μmの化合物LN15(700nm)又はA71(800nm)を静脈内注射した。30分間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、尿管を、それぞれ次の4時間にわたって、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図1及び2において示したとおり、尿管が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
全LN: 250gの雄のラットに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした20nmolの化合物A150(700nm)又はMM25(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、全リンパ節を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図3及び4において示したとおり、すべてのリンパ節が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
SLN: 35kgの雌のブタに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした5nmolの化合物MHI86(700nm)又はMM25(800nm)を腸に皮下注射した。5分間の待機期間の後に、ターゲット組織を露出させ、SLNを、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図5及び6において示したとおり、SLNが、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
軟骨: 35kgの雌のブタに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした5μmolの化合物SP56(700nm)又はLN50(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、脊髄軟骨を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図7及び8において示したとおり、軟骨が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
神経内分泌腫瘍: 25gの雄のインスリノーマを有するマウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした140nmolの化合物ESS61(700nm)又はAL20(800nm)を静脈内注射した。1時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、膵臓を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図9及び10において示したとおり、腫瘍が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
骨: 35kgの雌のブタに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした5μmolの化合物P700SO3(700nm)又はP800SO3(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、胸郭を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図10及び11において示したとおり、骨が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
甲状腺: 35kgの雌のブタに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした5μmolの化合物T14(700nm)又はQBN14(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、甲状腺を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図12及び13において示したとおり、甲状腺が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
副甲状腺: 35kgの雌のブタに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした5μmolの化合物T14(700nm)又はQBN14(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、副甲状腺を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図14及び16において示したとおり;副甲状腺が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
副腎: 35kgの雌のブタに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした5μmolの化合物E16(700nm)又はAL27(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、副腎をそれぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図17及び18において示したとおり、副腎が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
唾液腺: 25gの雄のマウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした25nmolの化合物NRB1(700nm)又はZK211(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、唾液腺を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図19及び20において示したとおり、唾液腺が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
白色脂肪組織: 25gの雄のマウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした25nmolの化合物PS31(700nm)又はAH34(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、白色脂肪組織を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図21及び22において示したとおり、白色脂肪組織が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
褐色脂肪組織: 25gの雄のマウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした25nmolの化合物SP30(700nm)又はQBN1(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、褐色脂肪をそれぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図23及び24において示したとおり、褐色脂肪が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
卵巣: 25gの雌のマウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした25nmolの化合物PS62(700nm)又はAL27(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、卵巣をそれぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図25及び26において示したとおり、卵巣が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
精嚢: 25gの雄のマウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした25nmolの化合物LN65(700nm)又はCNN2(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、精嚢を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図27及び28において示したとおり、精嚢が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
前立腺: 25gの雄のマウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした25nmolの化合物PS62(700nm)又はLN66(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、前立腺を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図29及び30において示したとおり、前立腺が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
膵臓: 35kgの雌のブタに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした5μmolの化合物T14(700nm)又はAL22(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、膵臓を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図31及び32において示したとおり、膵臓が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
脾臓: 25gの雄のマウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした25nmolの化合物E24(700nm)又はAL29(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、脾臓を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図33及び34において示したとおり、脾臓が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
胆嚢: 25gの雄のマウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした25nmolの化合物PS62(700nm)又はZK198(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、胆嚢を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図35及び36において示したとおり、胆嚢が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
胆管: 35kgの雌のブタに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした5μmolの化合物A106(700nm)又はZK198(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、胆管を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図37及び38において示したとおり、胆管が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
パイエル板: 250gの雄のラットに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした100nmolの化合物AL30(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、パイエル板を、FLAREイメージングシステムのチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図39において示したとおり、パイエル板が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
脳血管系: 25gの雄のマウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした25nmolの化合物ZK214(700nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、脳血管系を、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図40において示したとおり、脳血管系が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
脳灰白質: 25gの雄のマウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした25nmolの化合物WuA96(700nm)又はZK189(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、脳灰白質をそれぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図41及び42において示したとおり、脳灰白質が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
脈絡叢: 25gの雄のマウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした25nmolの化合物SP28(700nm)又はZK208(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、脈絡叢をそれぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図43及び44において示したとおり、脈絡叢が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
CSF: 35kgの雌のブタに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした5μmolの化合物SP66(700nm)又はAL20(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、CSFを、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図45及び46において示したとおり、CSFが、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
胸管: 35kgの雌のブタに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした5μmolの化合物A106(700nm)又はZK198(800nm)を下肢に皮下注射した。30分の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、胸管を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図47及び48において示したとおり、胸管が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
PEG化薬剤: 25gの雌の異種移植片腫瘍保持マウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした10nmolの化合物PEG60k-LN15(700nm)又はPEG60k-ZW800-1(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、腫瘍を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図49及び50において示されているとおり、腫瘍が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
下垂体: 25gの雄のマウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした25nmolの化合物SP60(700nm)又はAL22(800nm)を静脈内注射した。4時間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、下垂体を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図51及び52において示したとおり、下垂体が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
幹細胞トラッキング: 35mm又は60mmプレートにおいて集密度70%で増殖させた細胞を、2μM化合物PS127(700nm)又はPS126(800nm)と共に、細胞培養培地中、37℃インキュベーター内で、5%CO2でインキュベートした。30分間のインキュベーション時間の後に、細胞を、温培地で3回洗浄し、続いて、2%パラホルムアルデヒド中で30分間固定した。遠心分離の後に、細胞ペレットをOCT中で凍結させ、アセトンで洗浄した後に試験した。細胞ペレットを、厚さ10μmに切断し、それぞれ、蛍光顕微鏡のチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図53及び54において示したとおり、細胞の細胞質が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
組織培養: 生分解性足場(1cm×1cm×0.5cm)を、NHSエステル-アミン反応によって、DMSOに溶かした50nmolのLN15-NHS(700nm)又はA71-NHS(800nm)とコンジュゲートさせた。NIR足場を、水及びエタノールでそれぞれ5回洗浄し、続いて、凍結乾燥した。足場を、イメージングの30日前に、無胸腺ヌードマウスの皮下ポケットに移植した。摘出した足場を凍結し、厚さ20μmに切断し、それぞれ、蛍光顕微鏡のチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図55及び56において示したとおり、足場の断面図が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
生体内顕微鏡: 25gの雄のインスリノーマ保持マウスに、0時目に、生理食塩水又はD5Wに溶かした25nmolの化合物Dex70k-LN15(700nm)又はDex70k-ZW800-1(800nm)を静脈内注射した。1分間の待機期間の後に、動物を外科的に露出させ、腫瘍血管系を、それぞれ、FLAREイメージングシステムのチャネル1(700nm)又はチャネル2(800nm)を使用してNIR蛍光についてイメージングした。図57及び58において示したとおり、腫瘍血管系が、この化合物を使用して高いコントラストで強調されている。
均等物
当業者であれば、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物が分かるか、又はそれらを日常の範囲内の実験を使用して確認することができるであろう。
そのような均等物は、下記の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
(参考文献)
Figure 0007023604000109
Figure 0007023604000110
Figure 0007023604000111
Figure 0007023604000112
本明細書において引用したすべての特許、特許出願、及び刊行物の内容は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (9)

  1. (a)組織、管腔、又は細胞を、イメージング剤と接触させる工程と；
    (b)組織、管腔、又は細胞を、前記イメージング剤によって吸収される波長で照射する工程と；
    (c) 前記イメージング剤からのシグナルを検出し、それによって、組織、管腔、又は細胞をイメージングする工程と
    を含む、組織、管腔、又は細胞をイメージングする方法において使用されるイメージング剤の製造における、以下のＥＳＳ６１：
    Figure 0007023604000113
     の使用。
  2. 組織又は細胞が、血管、管腔、尿管、軟骨、骨、甲状腺、副甲状腺、副腎、唾液腺、白色脂肪組織、褐色脂肪組織、卵巣細胞、睾丸細胞、精嚢、前立腺、膵臓、脾臓、胆嚢、胆管、パイエル板、脳灰白質、脳白質、脳血管系、脈絡叢、脳脊髄液、神経、胸管、全リンパ節、前哨リンパ節、不安定プラーク、幹細胞、又は神経内分泌腫瘍である、請求項１に記載の使用。
  3. イメージング剤が、組織、管腔、又は細胞を含む生体に投与される、請求項１に記載の使用。
  4. 生体がヒトである、請求項３に記載の使用。
  5. イメージング剤が、約600nm～850nmにピーク吸光度を有する、請求項１に記載の使用。
  6. 組織又は細胞が、ex vivoでイメージングされる、請求項１に記載の使用。
  7. イメージング剤が、単光子放射型コンピューター断層撮影法(SPECT)又は陽電子放射型断層撮影法(PET)のいずれかのための放射性同位体を更に含む、請求項１に記載の使用。
  8. (a)神経内分泌腫瘍細胞を、イメージング剤と接触させる工程と；
    (b)神経内分泌腫瘍細胞を、前記イメージング剤によって吸収される波長で照射する工程と；
    (c)前記イメージング剤からのシグナルを検出し、それによって、神経内分泌腫瘍細胞をイメージングする工程と
    を含む、神経内分泌腫瘍細胞をイメージングする方法において使用されるイメージング剤の製造における、以下のＥＳＳ６１：
    Figure 0007023604000114
     の使用。
  9. (a)乳癌細胞を、イメージング剤と接触させる工程と；
    (b)乳癌細胞を、前記イメージング剤によって吸収される波長で照射する工程と；
    (c)前記イメージング剤からのシグナルを検出し、それによって、乳癌細胞をイメージングする工程と
    を含む、乳癌細胞をイメージングする方法において使用されるイメージング剤の製造における、以下のＥＳＳ６１：
    Figure 0007023604000115
     の使用。
JP2016552234A 2013-10-31 2014-10-30 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法 Active JP7023604B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361898424P 2013-10-31 2013-10-31
US61/898,424 2013-10-31
US201461929916P 2014-01-21 2014-01-21
US61/929,916 2014-01-21
PCT/US2014/063097 WO2015066290A1 (en) 2013-10-31 2014-10-30 Near-infrared fluorescent contrast bioimaging agents and methods of use thereof

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019011028A Division JP2019077716A (ja) 2013-10-31 2019-01-25 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法
JP2020086043A Division JP2020138974A (ja) 2013-10-31 2020-05-15 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017503004A JP2017503004A (ja) 2017-01-26
JP7023604B2 true JP7023604B2 (ja) 2022-02-22

Family

ID=53005106

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016552234A Active JP7023604B2 (ja) 2013-10-31 2014-10-30 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法
JP2019011028A Pending JP2019077716A (ja) 2013-10-31 2019-01-25 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法
JP2020086043A Pending JP2020138974A (ja) 2013-10-31 2020-05-15 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法
JP2022014074A Pending JP2022078023A (ja) 2013-10-31 2022-02-01 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法
JP2023088115A Pending JP2023111939A (ja) 2013-10-31 2023-05-29 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019011028A Pending JP2019077716A (ja) 2013-10-31 2019-01-25 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法
JP2020086043A Pending JP2020138974A (ja) 2013-10-31 2020-05-15 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法
JP2022014074A Pending JP2022078023A (ja) 2013-10-31 2022-02-01 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法
JP2023088115A Pending JP2023111939A (ja) 2013-10-31 2023-05-29 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法

Country Status (8)

Country Link
US (2) US11077210B2 (ja)
EP (2) EP4147724A1 (ja)
JP (5) JP7023604B2 (ja)
AU (3) AU2014342254B2 (ja)
CA (2) CA3227320A1 (ja)
ES (1) ES2929194T3 (ja)
SG (2) SG10201804505VA (ja)
WO (1) WO2015066290A1 (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201516987D0 (en) 2015-09-25 2015-11-11 Illumina Cambridge Ltd Polymethine compounds and their use as fluorescent labels
JP6752582B2 (ja) * 2016-02-08 2020-09-09 キヤノン株式会社 光音響イメージング用造影剤
JP6776672B2 (ja) * 2016-07-08 2020-10-28 住友電気工業株式会社 品質評価方法及び品質評価装置
KR101804063B1 (ko) 2016-08-03 2017-12-01 전남대학교산학협력단 종양 표적화 근적외선 형광 탐지자
KR101774345B1 (ko) * 2016-08-29 2017-09-04 전남대학교산학협력단 석회화 표적 근적외선 형광 탐지자
WO2018187295A1 (en) * 2017-04-03 2018-10-11 Massachusetts Institute Of Technology Near and shortwave infrared polymethine dyes
GB2567124A (en) * 2017-05-08 2019-04-10 Vysoka Akola Chemicko Tech V Praze Imaging agents and methods
WO2018226720A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 The Regents Of The University Of California Heterocyclyl polymethine ir chromophores
WO2019126565A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Lipid derivatives for in vitro or in vivo delivery
WO2019136590A1 (zh) * 2018-01-09 2019-07-18 深圳大学 一种五甲川菁染料及制备方法
US20220096662A1 (en) * 2019-02-01 2022-03-31 Nanyang Technological University Molecular renal probes for detecting acute kidney injury
KR102027311B1 (ko) 2019-03-27 2019-10-02 주식회사 티젤바이오 염증성 비정상 조직 또는 종양 조직의 선택적 염색이 가능한 나노 진단 제제의 제조 방법
NL2022828B1 (en) * 2019-03-28 2020-10-06 Hq Medical Netherlands B V Targeting compounds for cancers selected from pancreas, pharynx and larynx, lung, breast, and intestines
KR102318505B1 (ko) * 2019-04-26 2021-10-27 서울대학교산학협력단 골 세포 전환 재조합 단백질 및 골 표적화 분자를 포함하는 골 특이적 복합체
KR102034113B1 (ko) * 2019-06-13 2019-10-18 나우비젼 주식회사 종양특이성을 증가시킨 신장배출형 형광 조영제 및 이를 이용한 영상화 방법
AU2021211725A1 (en) * 2020-01-24 2022-08-11 Oregon Health & Science University Oxazine-based fluorophore compounds for nerve-specific imaging
NL2027653B1 (en) 2021-02-25 2022-09-20 Coretag Holding A G Targeting system with improved uptake
JPWO2022196694A1 (ja) * 2021-03-15 2022-09-22
WO2023287686A1 (en) * 2021-07-12 2023-01-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Labeled compounds and calcium sensing receptor ligands for imaging and uses thereof
CN114014843B (zh) * 2021-11-17 2022-09-20 北京大学第一医院 一种psma靶向核素/荧光双模态配体和分子探针与应用
WO2023114248A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Curadel Surgical Innovations, Inc. Near-infrared fluorescent contrast bioimaging agents for imaging of sentinel lymph nodes
WO2023154762A1 (en) * 2022-02-08 2023-08-17 The General Hospital Corporation Squaraine fluorophores
CN114957082B (zh) * 2022-06-22 2024-03-26 苏州优逸兰迪生物科技有限公司 一种溶酶体靶向荧光探针及其制备方法和应用
KR20240014334A (ko) * 2022-07-25 2024-02-01 한국생명공학연구원 형광 프로브 화합물 및 이를 포함하는 복합체

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000095758A (ja) 1998-09-18 2000-04-04 Schering Ag 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法
JP2004508448A (ja) 2000-09-06 2004-03-18 エボテック・オーアーイー・アーゲー オキサジン誘導体
JP2005524072A (ja) 2002-04-26 2005-08-11 アジャーテク インコーポレーティッド 生体スペクトル画像化システムおよび細胞の病態の診断方法
JP2007508282A (ja) 2003-09-29 2007-04-05 ザ・ユニバーシティ・コート・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・アバディーン フェノチアジン及びフェノチアジン類似化合物の［１１ｃ］−放射標識方法
JP2009507035A (ja) 2005-09-02 2009-02-19 ビセン メディカル， インコーポレイテッド ニコチン酸及びピコリン酸誘導近赤外線蛍光団
JP2010169677A (ja) 2008-12-25 2010-08-05 Canon Inc 有毛細胞標識剤、及び該標識剤を用いた有毛細胞標識方法
JP2011503067A (ja) 2007-11-07 2011-01-27 マリンクロッド・インコーポレイテッド 生物学的適用のためのフォトニックシェルコアが架橋し、官能化されたナノ構造
JP2012524153A (ja) 2009-04-17 2012-10-11 ライコア インコーポレイテッド 置換シアニン染料を用いた蛍光イメージング
JP5150395B2 (ja) 2008-07-22 2013-02-20 株式会社東芝 緩衝材および梱包箱
JP2013523725A (ja) 2010-04-01 2013-06-17 メディカル・テクロノジー・トランスファー・ホールディング・ベー・フェー 染色組成物
JP2013199477A (ja) 2012-02-23 2013-10-03 Canon Inc シアニン骨格を有する疎水性色素含有粒子、及びそれを有する造影剤

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0613238B2 (ja) * 1982-11-08 1994-02-23 株式会社リコー 光学的情報記録媒体
JPH05150395A (ja) 1991-11-28 1993-06-18 Canon Inc 乾式銀塩感光体及びこの感光体を用いた画像形成方法
DE4445065A1 (de) 1994-12-07 1996-06-13 Diagnostikforschung Inst Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung
US7527787B2 (en) * 2005-10-19 2009-05-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies
US6440389B1 (en) * 2000-07-19 2002-08-27 The General Hospital Corporation Fluorescent agents for real-time measurement of organ function
JP4156784B2 (ja) * 2000-07-25 2008-09-24 富士フイルム株式会社 ネガ型画像記録材料及び画像形成方法
AU2002236683A1 (en) 2000-10-27 2002-05-21 Beth Israel Deaconess Medical Center Non-isotopic detection of osteoblastic activity in vivo using modified bisphosphonates
US6730461B2 (en) * 2001-10-26 2004-05-04 Eastman Kodak Company Thermally developable imaging materials with reduced mottle providing improved image uniformity
JP2004121292A (ja) * 2002-09-30 2004-04-22 Hayashibara Biochem Lab Inc 受容器電位誘発剤
US7682603B2 (en) * 2003-07-25 2010-03-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymersomes incorporating highly emissive probes
WO2005034747A1 (en) 2003-09-15 2005-04-21 Beth Israel Deaconess Medical Center Medical imaging systems
US20080308744A1 (en) 2003-11-18 2008-12-18 Beth Israel Deaconess Medical Center Serum Albumin Conjugated to Fluorescent Substances for Imaging
DE602005010515D1 (de) 2004-08-06 2008-12-04 Fuji Electric Holdings Nachweisverfahren für lebenfähige Zellen
FR2889700B1 (fr) 2005-08-11 2012-11-23 Synthinnove Lab Marqueurs, leur procede de fabrication et leurs applications
US20070292883A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-20 Ossovskaya Valeria S Method of treating diseases with PARP inhibitors
CL2007003044A1 (es) * 2006-10-24 2008-07-04 Wyeth Corp Compuestos derivados de benzoxazina; composicion farmaceutica que los comprende; y uso para el tratamiento de un trastorno psicotico, bipolar, depresivo y abuso o dependencia de sustancias entre otros.
ES2684697T3 (es) 2009-02-06 2018-10-04 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Agentes de obtención de imágenes de carga equilibrada
US8268014B2 (en) 2009-02-25 2012-09-18 BASF SE Ludwigshafen Hair dyeing composition
GB201019118D0 (en) 2010-11-11 2010-12-29 King S College Conjugates and their uses in molecular imaging
US20130030282A1 (en) * 2011-07-18 2013-01-31 Bar Ilan University Synthesis and characterization of near ir fluorescent magnetic and non-magnetic albumin nanoparticles for biomedical applications
WO2013012886A1 (en) * 2011-07-18 2013-01-24 Georgia State University Research Foundation, Inc. Carbocyanines for g-quadruplex dna stabilization and telomerase inhibition
CN102722276B (zh) 2012-03-27 2015-11-25 北京京东方光电科技有限公司 触摸传感器及其制作方法、以及触摸屏液晶显示器

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000095758A (ja) 1998-09-18 2000-04-04 Schering Ag 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法
JP2004508448A (ja) 2000-09-06 2004-03-18 エボテック・オーアーイー・アーゲー オキサジン誘導体
JP2005524072A (ja) 2002-04-26 2005-08-11 アジャーテク インコーポレーティッド 生体スペクトル画像化システムおよび細胞の病態の診断方法
JP2007508282A (ja) 2003-09-29 2007-04-05 ザ・ユニバーシティ・コート・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・アバディーン フェノチアジン及びフェノチアジン類似化合物の［１１ｃ］−放射標識方法
JP2009507035A (ja) 2005-09-02 2009-02-19 ビセン メディカル， インコーポレイテッド ニコチン酸及びピコリン酸誘導近赤外線蛍光団
JP2011503067A (ja) 2007-11-07 2011-01-27 マリンクロッド・インコーポレイテッド 生物学的適用のためのフォトニックシェルコアが架橋し、官能化されたナノ構造
JP5150395B2 (ja) 2008-07-22 2013-02-20 株式会社東芝 緩衝材および梱包箱
JP2010169677A (ja) 2008-12-25 2010-08-05 Canon Inc 有毛細胞標識剤、及び該標識剤を用いた有毛細胞標識方法
JP2012524153A (ja) 2009-04-17 2012-10-11 ライコア インコーポレイテッド 置換シアニン染料を用いた蛍光イメージング
JP2013523725A (ja) 2010-04-01 2013-06-17 メディカル・テクロノジー・トランスファー・ホールディング・ベー・フェー 染色組成物
JP2013199477A (ja) 2012-02-23 2013-10-03 Canon Inc シアニン骨格を有する疎水性色素含有粒子、及びそれを有する造影剤

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２年，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ．６４７－６４６
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｏｔｏｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０００年，Ｖｏｌ．１３， Ｎｏ．２，ｐｐ．１８３－１８６
ＰＲＯＣＥＥＤＩＮＧＳ ＯＦ ＳＰＩＥ，２０１１年，Ｖｏｌ．８１１４，ｐｐ．８１１４０Ｔ－１～８１１４０Ｔ－９
工業化学雑誌、７１巻１号、１９６８年、ｐｐ．３７－４２

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022078023A (ja) 2022-05-24
US20220387631A1 (en) 2022-12-08
ES2929194T3 (es) 2022-11-25
US20160263249A1 (en) 2016-09-15
CA3227320A1 (en) 2015-05-07
JP2020138974A (ja) 2020-09-03
EP3062825B1 (en) 2022-08-24
JP2019077716A (ja) 2019-05-23
AU2014342254B2 (en) 2020-03-26
EP3062825A1 (en) 2016-09-07
SG10201804505VA (en) 2018-07-30
AU2020204233A1 (en) 2020-07-16
US11077210B2 (en) 2021-08-03
EP4147724A1 (en) 2023-03-15
AU2022256125A1 (en) 2022-11-24
CA2929116C (en) 2024-02-27
JP2023111939A (ja) 2023-08-10
WO2015066290A1 (en) 2015-05-07
EP3062825A4 (en) 2018-03-14
JP2017503004A (ja) 2017-01-26
CA2929116A1 (en) 2015-05-07
AU2014342254A1 (en) 2016-06-09
SG11201603403WA (en) 2016-05-30
AU2020204233B2 (en) 2022-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7023604B2 (ja) 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法
AU2010210547B2 (en) Charge-balanced imaging agents
JP6073961B2 (ja) 蛍光リン脂質エーテル化合物、組成物、及びその使用
KR20110138246A (ko) 광학 영상화제
WO2015066296A1 (en) Near-infrared fluorescent nerve contrast agents and methods of use thereof
Hernández-Gil et al. Development and Validation of Nerve-Targeted Bacteriochlorin Sensors
WO2021155151A1 (en) Multivalent ligands targeting cell surface receptors and force measurement platform for making the same
US8357350B2 (en) Annulus fibrosus detection in intervertebral discs using molecular imaging agents
EP4316529A1 (en) Contrast imaging composition for cancer
US20230302159A1 (en) Compounds and compositions for tumor detection and surgical guidance
US20230037660A1 (en) Methods of treating vascular lesions and malformations
WO2023114248A1 (en) Near-infrared fluorescent contrast bioimaging agents for imaging of sentinel lymph nodes
US20230398237A1 (en) Composition comprising polyethylene glycol conjugated to indocyanine green and methods of use
WO2023147196A2 (en) Ph-sensitive fluorophores
TW202330498A (zh) 用於腫瘤偵測及手術指引之化合物及組合物
WO2023222682A1 (en) Prostate specific membrane antigen (psma) ligands

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20171024

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180730

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20181029

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190125

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190617

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190913

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191212

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20200120

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200515

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20200515

C11 Written invitation by the commissioner to file amendments

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11

Effective date: 20200608

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20200806

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20200811

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20201023

C211 Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211

Effective date: 20201102

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20210201

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20210712

C23 Notice of termination of proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23

Effective date: 20211213

C03 Trial/appeal decision taken

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03

Effective date: 20220111

C30A Notification sent

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012

Effective date: 20220111

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220209

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7023604

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150