KR101804063B1 - 종양 표적화 근적외선 형광 탐지자 - Google Patents
종양 표적화 근적외선 형광 탐지자 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 종양 표적화 근적외선 형광 탐지자에 관한 것으로, 하기 화학식 A 또는 화학식 B로 표현되는 종양 표적화 형광 탐지자를 포함함으로써, 종양의 탐지가 가능함과 동시에 이미징을 할 수 있어 별도 리간드의 결합 없이 종양의 이미징이 가능하고, 체내 주입 후 일정 시간 경과 뒤 체외로 모두 배출되어 건강에 영향을 미치지 않으며, 비 특이적 결합 문제가 발생하지 않아 종양의 표적화가 효과적으로 이루어질 수 있으며, 높은 정확도로 종양의 탐지 및 영상화를 가능하게 함으로써 조기에 암을 발견할 수 있어 암 환자의 생존율을 높일 수 있는, 종양 표적화 근적외선 형광 탐지자에 관한 것이다.
Description
본 발명은 근적외선 형광 탐지자에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 생체 내 종양을 근적외선 형광 영상으로 탐지하여 이를 시각화하는 탐지자에 관한 것이다.
현대인의 질병 사망원인 1 위인 암은 조기에 진단할 경우 상당수 완치가 가능하기 때문에 암의 조기 진단 기술 개발에 대한 관심과 노력이 집중되고 있다. 생체 내에는 우리 몸의 정상 또는 병리적인 상태, 약물에 대한 반응 정도 등을 객관적으로 표현해주는 특정 유전자나 단백질, 대사 물질 등의 생체 표지자 (biomarker)가 다양하게 존재한다. 즉 체내에 암이 발병하게 되면 암과 관련된 생체 표지자의 발현이나 분포의 변화가 일어나고 이를 분자 단위에서 정밀하게 검출하면 암의 조기 진단을 실현할 수 있다. 따라서 의료 기술적 측면에서 악성 종양환자를 검진하거나 수술 시 악성 종양환자의 악성 종양 병소를 정확히 찾는 것은 환자의 상태를 정확히 진단하거나 수술범위를 결정하는데 있어서 매우 중요하다.
최근 질병의 진단에 있어서, 다양한 분자 영상기법이 질병의 조기 진단, 약제 개발, 항암치료, 유전자 또는 줄기세포 치료의 모니터링 등에 활용되고 있다. 분자 영상은 생체 조직을 손상시키지 않고 반복적으로 영상화할 수 있어 세포 수준의 기초연구가 임상에서 사용될 수 있도록 하는 중개 연구(translational research)의 중요한 부분에 해당한다.
분자 영상 기법 중 근적외선 형광물질 (near infrared fluorophore)을 이용한 광학 영상법 (fluorescence imaging)은 민감도, 선택성 및 편리성 측면에서 다른 기법에 비해 월등하다. 근적외선 형광물질이란 700 nm 내지 900 nm 범위의 파장 영역의 빛을 흡수하여 형광을 방출하는 물질을 의미하며, 이 근적외선 파장은 인체에 무해하며, 조직 투과력이 좋고, 배경 자발광 (background autofluorescence)이 최소화되는 파장 영역에 해당한다. 따라서 근적외선 형광물질을 이용하면 보다 효과적으로 질병을 감지하고 진단할 수 있다.
현재 미국 FDA에 승인되어 임상에 적용되고 있는 근적외선 형광물질로는 1950년대에 개발된 ICG (indocyanine green)가 대표적이다. 그러나 ICG의 경우 상대적으로 소수성이 강해 물에 대한 용해성과 발광 효율 (quantum yield)이 좋지 않으며 화학적 구조상 다른 물질을 결합시킬 수가 없다.
ICG의 문제점을 해결하고자 다양한 염료 회사들이 Cy5.5나 IRDye800CW와 같이 연구용으로 사용되는 근적외선 형광물질들을 판매하고 있으나, 위 형광 물질들은 생체 내 비 특이적 결합 (nonspecific binding)을 발생시켜 표적화를 방해하고, 이미지를 왜곡시킬 수 있다.
하지만 현재 종양의 표적화 및 이미징을 동시에 달성하기 위하여는 특정 리간드 및 형광 물질의 결합이 필수적이기 때문에 생체 내 비 특이적 결합과 같은 형광 물질 자체의 물리화학적 성질이 표적화에 영향을 미칠 수 있다.
한편, 폴리메틴사이아닌의 구조 그 자체로는 형광을 발할 수 있는 구조이나, 종양의 표적화 기능은 수행하지 못한다. 따라서 종래 폴리메틴사이아닌의 구조를 갖는 형광 물질은 리간드와 결합되어야만 종양의 표적화 및 이미징을 동시에 수행할 수 있었다.
본 발명자는 형광 물질 자체로 종양의 표적화 및 이미징을 동시에 수행할 수 있는 형광 탐지자를 개발하는 중 프탈이미드그룹이 도입된 폴리메틴사이아닌 그 자체로 종양의 표적화를 수행할 수 있음을 최초로 발견하였다. 즉, 본 발명에 따른 형광 탐지자는 종양의 표적화를 위해 별도의 리간드를 결합시킬 필요가 없다.
또한, 프탈이미드화 폴리메틴사이아닌에 여러 치환기를 도입하여 종양의 표적화에 대한 실험을 실시한 결과, 형광 탐지자가 전체적으로 소수성을 가지면 종양의 표적화가 효과적으로 이행되지 않는다는 사실을 최초로 발견하였다.
이에 본 발명자는 위 발견을 이용하여 형광 물질 자체로 종양의 표적화 및 이미징이 동시에 가능한 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 종양과 결합이 가능함과 동시에 이미징을 할 수 있어 별도로 리간드와 결합하는 단계를 거치지 않아 간편한 근적외선 형광 탐지자 및 형광 영상용 조성물의 제공을 목적으로 한다.
본 발명은 비 특이적 결합 문제가 발생하지 않아 종양의 표적화가 선택적으로 이루어질 수 있는 근적외선 형광 탐지자 및 형광 영상용 조성물의 제공을 목적으로 한다.
본 발명은 체내 주입 후 일정 시간 경과한 뒤 체외로 모두 배출되어 건강에 영향을 미치지 않는 근적외선 형광 탐지자 및 형광 영상용 조성물의 제공을 목적으로 한다.
본 발명은 종양을 특이적으로 이미징하여 암을 조기에 발견할 수 있는 종양 근적외선 형광 영상 방법의 제공을 목적으로 한다.
1. 하기 화학식 A 또는 B로 표현되는 종양 표적 형광 탐지자:
[화학식 A]
[화학식 B]
상기 화학식 A 및 B에서, R1, R2, R5 및 R6은 -OH, -COOH, -SO3H 및 -NH2 로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이고;
W, X, Y 및 Z는 S, O, NHCH3, N(CH3)2 및 C(CH3)2로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이고;
R3, R4, R7 및 R8는
의 화학식을 가지고;
n1은 1 내지 5의 정수.
2. 위 1에 있어서, 상기 화학식 A에서,
R1 및 R2는 -COOH 및 -SO3H로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고;
W 및 X는 C(CH3)2이고;
n1은 1 내지 5의 정수인, 종양 표적 형광 탐지자.
3. 위 1에 있어서, 상기 화학식 B에서,
R5 및 R6는 -COOH 및 -SO3H로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고;
Y 및 Z는 C(CH3)2이고;
n1은 1 내지 5의 정수인, 종양 표적 형광 탐지자.
4. 위 1에 있어서, 상기 종양은 구강암, 뇌척수종양, 두경부암, 폐암, 유방암, 흉선종, 중피종, 식도암, 위암, 대장암, 간암, 췌장암, 담도암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 생식세포종, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 림프종, 급성백혈병, 만성백혈병, 다발성골수종, 육종, 악성흑색종 및 피부암으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 것인, 종양 표적 형광 탐지자.
5. (a) 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 종양 표적화 형광 탐지자를 생리식염수, 인산칼륨 완충액, 링거액 및 증류수로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나에 용해시켜 주사제를 수득하는 단계;
(b) 상기 주사제를 300 nmol/kg 내지 500 nmol/kg의 투여량으로 정맥 주사하는 단계; 및
(C) 근적외선 형광 영상을 촬영하는 단계를 포함하는 종양 근적외선 형광 영상 방법.
6. 종양에 특이적으로 결합하는 청구항 1 내지 3의 화합물을 포함하는 종양 표적화 근적외선 형광 영상용 조성물.
본 발명은 종양의 탐지가 가능함과 동시에 이미징을 할 수 있어 별도 리간드의 결합 없이 종양의 이미징이 가능하다.
본 발명은 체내 주입 후 일정 시간 경과한 뒤 체외로 모두 배출되어 건강에 영향을 미치지 않는다.
본 발명은 비 특이적 결합 문제가 발생하지 않아 종양의 표적화가 효과적으로 이루어질 수 있다.
본 발명은 높은 정확도로 종양의 탐지 및 영상화를 가능하게 함으로써 조기에 암을 발견할 수 있어 암 환자의 생존율을 높일 수 있다.
도 1은 프탈이미드화 700nm 펜타메틴사이아닌과 800nm 헵타메틴사이아닌 근적외선 형광 탐지자의 합성 방법을 대략적으로 나타낸 모식도이다.
도 2는 PT700H, PT700CA, PT700SO3, PT800H, PT800CA 및 PT800SO3의 화학 구조식을 나타낸 것이다.
도 3은 서로 다른 4가지 종류의 종양이 크기가 1cm 이하로 유발된 마우스에 PT800CA를 주입하고 시간에 따른 종양의 표적화 및 이미징 영상을 나타낸 것이다.
도 4는 서로 다른 4가지 종류의 종양이 크기가 1cm 이하로 유발된 마우스에 PT800SO3를 주입하고 시간에 따른 종양의 표적화 및 이미징 영상을 나타낸 모식도이다.
도 5는 크기가 1cm 이상으로 뇌종양이 유발된 마우스에 PT800CA와 PT800SO3를 각각 정맥 주사하고 48시간 동안 종양의 표적화 및 이미징 영상을 나타낸 모식도이다.
도 2는 PT700H, PT700CA, PT700SO3, PT800H, PT800CA 및 PT800SO3의 화학 구조식을 나타낸 것이다.
도 3은 서로 다른 4가지 종류의 종양이 크기가 1cm 이하로 유발된 마우스에 PT800CA를 주입하고 시간에 따른 종양의 표적화 및 이미징 영상을 나타낸 것이다.
도 4는 서로 다른 4가지 종류의 종양이 크기가 1cm 이하로 유발된 마우스에 PT800SO3를 주입하고 시간에 따른 종양의 표적화 및 이미징 영상을 나타낸 모식도이다.
도 5는 크기가 1cm 이상으로 뇌종양이 유발된 마우스에 PT800CA와 PT800SO3를 각각 정맥 주사하고 48시간 동안 종양의 표적화 및 이미징 영상을 나타낸 모식도이다.
본 발명은 종양 표적화 근적외선 형광 탐지자에 관한 것으로, 하기 화학식 A 또는 화학식 B로 표현되는 종양 표적화 형광 탐지자를 포함함으로써, 종양의 탐지가 가능함과 동시에 이미징을 할 수 있어 별도 리간드의 결합 없이 종양의 이미징이 가능하고, 체내 주입 후 일정 시간 경과 뒤 체외로 모두 배출되어 건강에 영향을 미치지 않으며, 비 특이적 결합 문제가 발생하지 않아 종양의 표적화가 효과적으로 이루어질 수 있으며, 높은 정확도로 종양의 탐지 및 영상화를 가능하게 함으로써 조기에 암을 발견할 수 있어 암 환자의 생존율을 높일 수 있는, 종양 표적화 근적외선 형광 탐지자에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 종양 표적화 형광 탐지자는 종양에 특이적으로 결합하는 하기 화학식 A 또는 B로 표현되는 화합물을 포함한다.
[화학식 A]
[화학식 B]
상기 화학식 A 및 화학식 B에서, R1, R2, R5 및 R6은 -OH, -COOH, -SO3H 및 -NH2로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이고;
W, X, Y 및 Z는 S, O, -NHCH3, -N(CH3)2 및 -C(CH3)2로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이고;
R3, R4, R7 및 R8는
의 화학식을 가지고;
n1은 1 내지 5의 정수이다.
본 발명에 따른 종양 표적 형광 탐지자는 폴리메틴사이아닌 구조, 프탈이미드그룹인 
및 친수성을 증가시키는 관능기인 -OH, -COOH, -SO3H 및 -NH2를 포함하고 있다.
폴리메틴사이아닌은 그 자체로는 형광을 발할 수 있으나, 종양의 표적화 기능은 수행하지 못하는 화합물이다.
본 발명에 따른 형광 탐지자에 포함되어 있는 프탈이미드그룹은 종양을 탐지하는 역할을 한다. 즉, 본 발명에 따른 형광 탐지자는 프탈이미드그룹이 종양의 표적화 기능이 없는 폴리메틴사이아닌에 도입되어 종양의 탐지 기능을 수행함으로써, 별도의 리간드 부착없이 종양의 표적화 및 이미징을 동시에 수행할 수 있는 새로운 형광 탐지자이다.
또한, 형광 탐지자의 성질이 소수성이 되면 간에 빨리 흡수되어 종양의 표적화가 효과적으로 이루어지지 않는 본 발명자의 실험 결과에 비추어, 본 발명에 따른 형광 탐지자에 포함되어 있는 친수성을 증가시키는 관능기는 간으로의 흡수 속도를 줄이는 역할을 하여 종양의 표적화를 효과적으로 수행할 수 있도록 한다.
따라서 본 발명에 따른 프탈이미드화 폴리메틴사이아닌 근적외선 형광 탐지자 중 프탈이미드그룹과 친수성을 증가시키는 관능기인 -OH, -COOH, -SO3H 및 -NH2은 종양의 표적화 및 이미징을 동시에 효과적으로 수행하게 하는 핵심 관능기 그룹이다.
본 발명에 따른 종양 표적 형광 탐지자는 종래 종양의 표적화 및 이미징을 동시에 달성하는데 있어 발생하는 형광 물질의 생체 내 비 특이적 결합으로 인한 문제점을 해결하였으며, 리간드와의 결합을 요구하지 않음으로써 보다 간편하게 종양의 표적화 및 이미징을 동시에 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 프탈이미드화 폴리메틴사이아닌 근적외선 형광 탐지자는 종양의 표적화에 있어 통상의 암세포 내의 리간드-리셉터 상호작용에 의한 표적화가 아닌 종양의 종류에 상관없이 표적화가 이루어지는 방법으로서, 본 발명의 형광 탐지자만으로 표적화 및 이미징을 가능하게 할 뿐만 아니라, 리포좀과 같은 나노 입자 등의 약물 전달체의 표변에 결합시킬 경우, 리간드로써 역할을 하게 되어 종양의 표적화 및 이미징을 동시에 성공적으로 수행할 수 있는 장점이 있다.
또한, 방사선 동위 원소를 형광 탐지자 내에 도입하면 방사선 촬영법에 의해 종양의 위치를 추적할 수 있으며, 항암제를 형광 탐지자에 결합시켜 종양의 표적화와 치료를 동시에 하는 방법 등으로 다양하게 적용도 가능하다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 화학식 A에서 R1 및 R2는 -COOH 및 -SO3H로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고; W 및 X는 C(CH3)2이고; n1은 1 내지 5의 정수일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 화학식 B에서 R5 및 R6는 -COOH 및 -SO3H로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고; Y 및 Z는 C(CH3)2이고; n1은 1 내지 5의 정수일 수 있다.
본 발명에 따른 종양 형광 탐지자는 종양의 표적화와 이미징이 동시에 가능하여 능동적인 표적화를 위해 반드시 필요한 특정 리간드의 도입 과정을 생략시킬 수 있을 뿐 아니라, 형광 탐지자만으로 리간드 역할을 수행할 수 있기 때문에, 기존의 나노입자와 같은 약물 전달체에 사용될 경우 리간드와 이미징 프로브를 각각 따로 도입시켜야 하는 수고를 덜어줄 수 있어 간편하다.
본 발명에 따른 종양은 구강암, 뇌척수종양, 두경부암, 폐암, 유방암, 흉선종, 중피종, 식도암, 위암, 대장암, 간암, 췌장암, 담도암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 생식세포종, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 림프종, 급성백혈병, 만성백혈병, 다발성골수종, 육종, 악성흑색종 및 피부암으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 종양 형광 영상 방법은 (a) 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 종양 표적 형광 탐지자를 생리식염수, 인산칼륨 완충액, 링거액 및 증류수로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나에 용해시켜 주사제를 수득하는 단계; (b) 상기 주사제를 300 nmol/kg 내지 500 nmol/kg의 투여량으로 정맥으로 주사하는 단계; 및 (C) 근적외선 형광 영상을 촬영하는 단계를 포함한다.
본 발명의 종양 형광 영상 방법은 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 종양 형광 탐지자를 생리식염수, 인산칼륨 완충액, 링거액 및 증류수로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나에 용해시켜 주사제를 수득하는 단계를 포함한다.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 종양 형광 탐지자와 위 물질 중 적어도 하나 이상을 같이 사용하는 경우 생체 내 환경을 유지 (예컨대, PH 유지)하면서 이들의 효과를 온전히 보전할 수 있어 종양을 효과적으로 시각화 할 수 있다.
본 발명에 따른 종양 형광 영상 방법은 주사제를 300 nmol/kg 내지 500 nmol/kg의 투여량으로 정맥 주사하는 단계를 포함한다.
피검체에의 주사제 투여는, 영상화를 위해 소망하는 콘트라스트를 얻기 위해 300 nmol/kg 내지 500 nmol/kg의 양으로 투여하는 것이 바람직하다. 예컨대, 주사제를 400 nmol/kg의 투여량으로 정맥 주사할 수 있다.
피검체에의 투여는, 국소적이어도 되고, 전신적이어도 된다. 투여경로는, 피검체의 상태 등에 따라 적의하게 결정할 수 있지만, 정맥, 동맥, 피내(皮內), 복강 내의 주사 또는 수액 등을 들 수 있으며, 정맥으로 주사하는 것이 바람직하다.
본 발명의 종양 형광 영상 방법은 근적외선 형광 영상을 촬영하는 단계를 포함한다.
본 발명에서 근적외선 형광 영상은 형광시그널을 감지할 수 있는 형광현미경, 공초점 형광 현미경, 분광광도계, 형광측정기, CCD 카메라, 실시간 생체 세포 관찰용 현미경(Delta Vision), 라이카 형광실체현미경(Leica MZ10F), 라이카 도립현미경(Leica DMI3000B), 형광입체현미경, 플루오르세인 현미경 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 장비에 의해서 촬영될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 종양 표적 형광 영상 방법은 종양 병변의 상태를 판정하는 것을 포함해도 된다. 종양 영상화의 결과로부터 종양의 상태를 판정하는 것은, 예를 들면, 영상을 해석함으로써 종양의 유무를 판단하는 것, 종양의 넓이 등의 증감을 판단하는 것 등을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 주사제는 700 nm 내지 800 nm에서 흡광하는 것일 수 있다.
본 발명의 주사제를 700 nm 내지 800 nm의 파장 영역을 흡수할 수 있는 물질로 쓰는 이유는 위 파장 영역은 장파장이기 때문에 인체에 조사하여도 무해하고, 조직 투과력이 우수하며 가시광선으로 인한 배경 자발광이 최소화되어 표적 물질에 대한 우수한 시각화가 가능하기 때문이다.
본 발명에 따른 종양 근적외선 형광 영상용 조성물은 청구항 1 내지 3의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 종양 근적외선 형광 영상용 조성물은 종양의 표적화와 이미징이 동시에 가능하여 능동적인 표적화를 위해 반드시 필요한 특정 리간드의 도입 과정을 생략시킬 수 있을 뿐 아니라, 형광 물질 자체가 리간드로써 역할을 수행할 수 있기 때문에 기존의 나노입자와 같은 약물 전달체에 사용될 경우 리간드와 형광 표지자를 각각 따로 도입시켜야 하는 수고를 덜어줄 수 있어 간편하다.
본 발명에 따른 종양은 구강암, 뇌척수종양, 두경부암, 폐암, 유방암, 흉선종, 중피종, 식도암, 위암, 대장암, 간암, 췌장암, 담도암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 생식세포종, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 림프종, 급성백혈병, 만성백혈병, 다발성골수종, 육종, 악성흑색종 및 피부암으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명한다. 이하의 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아님은 당연하다.
도 1 및 2의 숫자 1 내지 15는 각각 독립적인 화합물을 나타내는 것으로 이하에서는 도 1 및 2의 숫자 1 내지 15는 화합물 1 내지 화합물 15로 표시한다.
제조예
1
700 nm
파장을 흡수할 수 있는 형광 물질인
프탈이미드화
펜타메틴사이아닌
(phthalimidated
pentamethine
cyanine
) 합성
도 1 및 2에 나타난 바와 같이, 프탈이미드 그룹이 결합된 화합물 3을 합성하기 위해 3가지 종류의 화합물 1 (2,3,3-trimethylindolenine, 2,3,3-trimethylindolenine-5-carboxylic acid, 2,3,3-trimethylindolenine-5-sulionic acid; 1 equiv.)을 각각 화합물 2 (3-bromopropyl phthalimide; 1 equiv.)와 톨루엔에서 110℃의 열을 가하여 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 침전된 물질들을 toluene과 diethyl ether로 세척하고 감압 건조하여 다음 반응에 사용하였다.
화합물 6의 합성을 위해 전 단계 반응에서 얻어진 3가지 종류의 화합물 3 (2 equiv.)을 각각 화합물 4 (Vilsmeier-Haack reagent; 1 equiv.)와 sodium acetate (1.5 equiv.)의 존재 하에 에탄올에서 100℃의 열을 가하여 6시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 회전 증발기를 이용하여 농축시키고, 물과 아세토니트릴 (10:90, v/v)을 사용한 실리카 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하고 감압 건조하여 보관하였다.
본 발명에서 최종 목적 화합물인 프탈이미드화 펜타메틴사이아닌 형광 탐지자 10, 11, 12를 합성하기 위해 전 단계 반응에서 얻어진 3 가지 종류의 화합물 6 (1 equiv.)을 각각 화합물 8 (4-(2-carboxyethyl)phenylboronic acid; 4 equiv.)과 금속 촉매제인 tetrakis(triphenyl phosphine)palladium(O) (0.1 equiv.)의 존재하에서 물 또는 물과 에탄올 (1:1, v/v)의 혼합용액에서 100℃의 열을 가하여 6시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 회전 증발기를 이용하여 농축시키고, 물과 아세토니트릴 (10:90, v/v)을 사용한 실리카 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하고 감압 건조하여 보관하였다.
화합물 10은 PT700H, 화합물 11은 PT700CA, 화합물 12는 PT700S03로 명명한다.
제조예
2
800 nm의
파장을 흡수할 수 있는
프탈이미드화
헵타메틴사이아닌
(phthalimidated
heptamethine
cyanine
) 형광
탐지자의
합성
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 프탈이미드 그룹이 결합된 3 가지 종류의 화합물 3은 실시예 1에서 기술한 바와 같이 합성하여 다음 반응에 사용하였다.
화합물 7의 합성을 위해 전 단계 반응에서 얻어진 3가지 종류의 화합물 3 (2 equiv.)을 각각 화합물 5 (Vilsmeier-Haack reagent; 1 equiv.)와 sodium acetate (1.5 equiv.)의 존재 하에 에탄올에서 100℃의 열을 가하여 6시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 반응 용액을 회전 증발기를 이용하여 농축시키고, 물과 아세토니트릴 (10:90, v/v)을 사용한 실리카 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하고 감압 건조하여 다음 반응에 사용하였다.
프탈이미드화 헵타메틴사이아닌 형광 탐지자 13, 14, 15를 합성하기 위해 전 단계 반응에서 얻어 진 3가지 종류의 화합물 7 (1 equiv.)을 각각 화합물 9 (disodium 3-(4-oxidophenyl)propanoate; 4 equiv.)와 물과 dimethyl sulfoxide (1:1, v/v)의 혼합용액에서 65℃의 열을 가하여 6시간 동안 반응하였다. 반응 종료 후 회전 증발기를 이용하여 농축시키고, 물과 아세토니트릴 (10:90, v/v)을 사용한 실리카 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하고 감압 건조하여 보관하였다.
화합물 13은 PT800H, 화합물 14은 PT800CA, 화합물 15는 PT800S03로 명명한다.
실시예
1
프탈이미드화
폴리메틴사이아닌
(
phthalimidated
polymethine
cyanine
)
근적외선
형광
탐지자를
이용한 생체 내 종양의
표적화
및
근적외선
이미징
관찰
마우스를 이용한 종양 모델에서 프탈이미드화 폴리메틴사이아닌 근적외선 형광 탐지자를 정맥 주사 후, 시간에 따른 생체 내 종양의 표적화 및 이미징을 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로는, 4 내지 5주령의 마우스(Japan SLC, lnc.)의 오른쪽 어깨 1 부분에 4가지 종류의 암세포 HCTl16 (human colon cancer cells), HepG2 (human hepatocellular liver carcinoma cells), MDA-MB-231 (human breast adenocarcinoma cells) 및 U87MG (human glioblastoma cells)를 각각 주입하여 종양을 형성하고 1 cm 정도까지 배양하여 이종 이식한 마우스를 준비한 후, 프탈이미드화 폴리메틴사이아닌 근적외선 형광 탐지자를 각각 400 nmol/kg의 투여량으로 정맥 주사하여 시간 별로 IVIS spectrum pre-c1inical in vivo imaging system (PerkinElmer, lnc.)로 근적외선 형광 영상을 촬영하였다. PT700H와 PT800H의 경우엔 종양의 표적화가 이루어지지 않았으나, PT700CA, PT700S03, PT800CA 및 PT800S03의 경우에는 4종류의 종양에 구분 없이 모두 종양의 표적화가 성공적으로 이행되었다.
PT700H와 PT800H의 경우는 소수성이 PT700CA, PT700S03, PT800CA 및 PT800S03보다 강해 정맥 주사 후 30분 이내에 간으로 흡수되어 종양으로의 표적화가 어려웠으나, 카르복실 그룹과 설포네이트 그룹을 치환시켜 친수성이 증가된 PT700CA, PT700S03, PT800CA 및 PT800S03의 경우에는 체내에서 1 시간 이상 순환되면서 종양과 선택적으로 결합하였다. 또한, 종양에 표적화된 PT700CA, PT700S03, PT800CA 및 PT800S03는 4시간이 경과하면서 종양으로부터 빠져 나와 오줌으로 배출되는 것을 확인할 수 있었다.
위 결과로부터 화합물 10 내지 15 모두 프탈이미드 그룹을 함유하고 있지만 전체적인 화학적 구조 내에서 소수성과 친수성의 차이가 표적화에 영향을 주는 것을 알 수 있다.
추가적으로, 종양의 크기가 1 cm 이하인 경우는 표적화가 4시간이 경과하면서 형광의 세기가 감소하는 것을 볼 수 있는 반면, 그 크기가 1 cm 이상인 종양의 경우엔 48시간 이상 표적화가 유지되는 것을 확인하였다. 이는 종양의 크기가 커질수록 신생 혈관에 의해 프탈이미드화 근적외선 형광 물질이 종양 내부 깊숙이 침투되어 장시간 머물렀다.
Claims (6)
- 하기 화학식 A 또는 B로 표현되는 종양 표적 형광 탐지자:
[화학식 A]
[화학식 B]
상기 화학식 A 및 B에서, R1, R2, R5 및 R6은 -COOH 및 -SO3H로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이고;
W, X, Y 및 Z는 C(CH3)2이고;
R3, R4, R7 및 R8는의 화학식을 가지고;
n1은 1 내지 5의 정수.
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서 상기 종양은 구강암, 뇌척수종양, 두경부암, 폐암, 유방암, 흉선종, 중피종, 식도암, 위암, 대장암, 간암, 췌장암, 담도암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 생식세포종, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 림프종, 급성백혈병, 만성백혈병, 다발성골수종, 육종, 악성흑색종 및 피부암으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 것인, 종양 표적 형광 탐지자.
- (a) 청구항 1의 종양 표적화 형광 탐지자를 생리식염수, 인산칼륨 완충액, 링거액 및 증류수로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나에 용해시켜 주사제를 수득하는 단계;
(b) 상기 주사제를 300 nmol/kg 내지 500 nmol/kg의 투여량으로 정맥 주사하는 단계; 및
(C) 근적외선 형광 영상을 촬영하는 단계를 포함하는 인간 이외의 동물을 대상으로 하는 종양 근적외선 형광 영상 방법.
- 종양에 특이적으로 결합하는 청구항 1의 화합물을 포함하는 종양 표적화 근적외선 형광 영상용 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160099141A KR101804063B1 (ko) | 2016-08-03 | 2016-08-03 | 종양 표적화 근적외선 형광 탐지자 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160099141A KR101804063B1 (ko) | 2016-08-03 | 2016-08-03 | 종양 표적화 근적외선 형광 탐지자 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR101804063B1 true KR101804063B1 (ko) | 2017-12-01 |
Family
ID=60921846
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160099141A KR101804063B1 (ko) | 2016-08-03 | 2016-08-03 | 종양 표적화 근적외선 형광 탐지자 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101804063B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112204152A (zh) * | 2018-07-13 | 2021-01-08 | 五稜化药株式会社 | 荧光图像诊断的预处理方法 |
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|---|---|---|---|---|
| EP1559374A1 (en) | 2000-01-18 | 2005-08-03 | Mallinckrodt Inc. | Cyanine dyes |
| US20110070166A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-03-24 | Georgia Tech Research Corporation | Reduced dye probes for the detection of radical oxygen species |
| US20140323741A1 (en) | 2011-09-23 | 2014-10-30 | Illumina Cambridge Ltd. | Dyes for labelling molecular ligands |
| WO2015066290A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Near-infrared fluorescent contrast bioimaging agents and methods of use thereof |
-
2016
- 2016-08-03 KR KR1020160099141A patent/KR101804063B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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