KR102034113B1 - 종양특이성을 증가시킨 신장배출형 형광 조영제 및 이를 이용한 영상화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 종양특이적 형광 조영제에 관한 것으로, 구체적으로 영상 유도 수술용 형광 영상 장치를 사용하여 종양조직 및 세포를 광학적으로 관찰할 때 높은 신호 대 배경 비를 낼 수 있도록 하는 신장배출형 형광 조영제 및 이를 이용한 영상화 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 종양특이적 형광 조영제에 관한 것으로, 구체적으로 영상 유도 수술용 형광 영상 장치를 사용하여 종양조직 및 세포를 광학적으로 관찰할 때 높은 신호 대 배경 비를 낼 수 있도록 하는 신장배출형 형광 조영제 및 이를 이용한 영상화 방법에 관한 것이다.
질병을 치료하는 데 있어서, 질병의 초기 단계에 생체내의 질병으로 인해 야기되는 형태학적이고 기능적인 변화를 탐지하는 것이 중요하다. 특히 암을 치료할 때, 종양의 부위와 크기는 효과적인 치료 설계의 상당히 중요한 결정 요인이다. 이러한 목적으로 공지된 방법은 천공 등에 의한 생체검사 및 X-선 영상, MRI, 초음파 영상 등과 같은 영상화 진단법이 있다. 생체검사는 최종 진단에는 효과적이나, 동시에 시험 피검자를 큰 부담에 놓이게 하며, 병소 내의 시간-경과 변화를 추적하는 데 적합하지 않다. X-선 영상 및 MRI는 방사선 및 전자기파에 시험 피검자를 부득이하게 노출시킨다. 또한, 상기 언급된 바와 같이 종래의 영상화 진단법은 복잡한 조작과 측정 및 진단에 장시간을 필요로 한다. 또한, 상기 목적으로 사용되는 대부분의 장비는 조작하는 동안에 이러한 방법을 적용하는 데 어려움이 있다.
영상 진단법 중 하나는 형광 영상화이다. 형광영상은 외부에서 특정 파장의 빛을 흡수하여 더 긴 파장의 빛을 방출하는 형광 물질을 세포, 조직 또는 생체 내에 표지하여 영상화 하는 방법이다. 형광분자영상은 생체조직에서 일어나는 빛의 흡수, 산란, 그리고 자가형광 등이 최소화가 되는 근적외선 영역에서 가장 효율적인 영상신호를 방출하는 특성이 있다. 혈관에 다량 존재하는 헤모글로빈은 가시광선 영역의 빛을 흡수하고 생체 내 물과 지방은 적외선 영역에서 주로 빛을 흡수하기 때문이다. 따라서 근적외선 형광 물질을 광학영상에 응용할 시에 조직 투과력이 가장 뛰어나며 잡신호가 최소화가 된다.
그러나, 근적외선(near infrared, NIR) 형광을 이용한 영상 기술은 의학 분야, 특히 진단 및 영상 유도 수술에서 큰 잠재력이 있지만, 적합한 조영제(imaging agent)가 별로 없다는 것이 주요 장애 요소이다. 임상에 적용하기 위해서, 형광체는 용해도, 생체 분포 및 체외 배출(clearance) 등 우수한 생체 내 특성을 지녀야하고, 양호한 광학 특성을 지니고 있어야 한다.
대부분의 형광체들은 생체 내 분포와 배출 특성이 좋지 못하여 임상에 적용하기 어렵다. 예를 들어, 형광체들은 간을 통해서 제거되는 경향이 강하고, 이는 위와 장(gastrointestinal tract)전체에 걸쳐 형광을 발현하게 하며, 그로 인해 배경신호가 매우 강해진다. 배경신호가 강해지는 경우, 실제로 관찰하고자 하는 영역과 구분하기 어려워진다.
따라서 개선된 새로운 근적외선 형광 조영제, 특히 혈관 내 또는 혈관 외 공간에서 신속하게 안정적인 평형 상태에 도달하고, 표적 조직 및 장기에 도달한 후, 남은 물질은 신장 여과에 의해 효율적으로 체외로 배출될 수 있는 근적외선 형광 조영제에 대한 연구 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 이와 같은 종래 기술의 형광 조영제의 문제를 해결하기 위한 것으로, 영상 유도 수술용 형광 영상 장치를 사용하여 종양조직 및 종양세포를 광학적으로 관찰할 때 높은 신호 대 배경 비를 낼 수 있도록 한 신장배출형 형광 조영제를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 혈관 내 또는 혈관 외 공간에서 신속하게 안정적인 평형 상태에 도달하고, 신장 여과에 의해 효율적으로 체외로 배출될 수 있는 근적외선 형광 조영제를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 전하 평형화에 의해 약물에 우수한 생체 내 분포 및 체외 배출 특성을 갖도록 하고, 바람직하지 않은 비특이적 결합을 감소시켜 고해상도 영상화를 가능하도록 한 종양신호 대 배경비 향상을 위한 신장배출형 형광 조영제 및 이를 이용한 영상화 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 근적외선(near infrared, NIR) 영역의 빛을 흡수하고, 형광을 방출하며, 정맥 주사 후 생체 내에서 특정 세포나 조직에만 부착되는 기능을 갖는 종양신호 대 배경비 향상을 위한 형광 조영제 및 이를 이용한 영상화 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 형광을 발현할 수 있는 기능과 특정 세포 및 장기에 부착되는 기능을 단일 화학구조의 분자로 구현하여 사용이 편리하고, 영상 유도 수술에서 유용하게 사용될 수 있도록 한 종양신호 대 배경비 향상을 위한 신장배출형 형광 조영제 및 이를 이용한 영상화 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
한편으로, 본 발명은
종양 조직 또는 종양 세포를 영상화하기 위한 조영제로서,
상기 조영제는 종양신호 대 배경 비가 1.1 이상으로 검출되도록 형광을 방출하는 화합물을 포함하며,
상기 화합물은 화학식 1 또는 2의 화합물이고,
상기 조영제는 종양 표적화 후에 생체 내 남은 물질의 신장배출을 증가시키는 것을 특징으로 하는 종양신호 대 배경 비 향상을 위한 신장배출형 형광 조영제를 제공한다.
다른 한편으로, 본 발명은
(a) 화학식 1 또는 2의 화합물로 표시되는 형광체 또는 이를 포함하는 조영제를 종양조직 또는 세포에 부착시키는 단계;
(b) 여기 광원에 노출된 상기 형광체 또는 조영제가 형광을 야기하여 종양조직 또는 세포에서 형광을 방출하는 단계; 및
(c) 형광을 방출하여 종양 표적화한 이후 신체 내 잔존 물질의 신장배출을 증가시키는 단계; 및
(d) 종양조직 또는 세포에서 방출된 형광 신호를 1.1 이상의 신호 대 배경 비로 관측하여 종양조직 또는 세포를 영상화하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 신장배출을 증가시키기 위한 형광 조영제를 이용한 영상화 방법 을 제공한다.
이와 같은 본 발명에 따른 종양신호 대 배경비 향상을 위한 신장배출형 형광 조영제 및 이를 이용한 영상화 방법은 다음과 같은 효과를 갖는다.
첫째, 새로운 신장배출형 형광 조영제 및 이를 이용한 영상 유도 수술용 형광 영상 장치를 사용하여 종양세포 또는 종양조직을 광학적으로 관찰할 때 높은 신호 대 배경 비를 낼 수 있도록 한다.
둘째, 혈관 내 또는 혈관 외 공간에서 신속하게 안정적인 평형 상태에 도달하고, 신장 여과에 의해 효율적으로 체외로 배출될 수 있는 근적외선 형광 조영제를 제공한다.
셋째, 전하 평형화에 의해 약물에 우수한 생체 내 분포 및 체외 배출 특성을 갖도록 하고, 바람직하지 않은 비특이적 결합을 감소시켜 고해상도 영상화를 가능하도록 한다.
넷째, NIR 영역의 빛을 흡수하고, 형광을 방출하며, 정맥 주사 후 생체 내에서 특정 세포나 조직에만 부착되는 기능을 갖는 형광 조영제를 제공한다.
다섯째, 형광을 발현할 수 있는 기능과 종양조직 또는 세포에 부착되는 기능을 단일 화학구조의 분자로 구현하여 사용이 편리하고, 영상 유도 수술에서 유용하게 사용될 수 있도록 한다.
도 1은 본 발명에 따른 종양신호 대 배경 비 향상을 위한 신장배출형 형광 조영제의 700nm와 800nm NIR 형광 특성을 나타낸 구성도이다.
도 2는 본 발명에 따른 조영제를 제조하는 방법을 나타낸 공정도이다.
도 3은 본 발명에 따른 조영제를 제조하는 방법을 나타낸 공정도이다.
도 4는 실시간 영상 장비중 FIAT-L을 이용한 영상 유도 수술 및 종양신호 대 배경비 측정의 예이다.
도 5는 실시간 영상 장비를 이용해 측정한 형광 조영제의 예를 나타낸 사진이다(Du, 십이지장; In, 소장; Ki, 신장; Li, 간장; Lu, 폐; Mu, 근육; Pa, 췌장; Sp, 비장).
도 6은 실시간 영상 장비를 이용해 측정한 신장배출형 형광 조영제의 예를 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명에 따른 조영제를 제조하는 방법을 나타낸 공정도이다.
도 3은 본 발명에 따른 조영제를 제조하는 방법을 나타낸 공정도이다.
도 4는 실시간 영상 장비중 FIAT-L을 이용한 영상 유도 수술 및 종양신호 대 배경비 측정의 예이다.
도 5는 실시간 영상 장비를 이용해 측정한 형광 조영제의 예를 나타낸 사진이다(Du, 십이지장; In, 소장; Ki, 신장; Li, 간장; Lu, 폐; Mu, 근육; Pa, 췌장; Sp, 비장).
도 6은 실시간 영상 장비를 이용해 측정한 신장배출형 형광 조영제의 예를 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 종양신호 대 배경 비 향상을 위한 신장배출형 형광 조영제는
종양 조직 또는 종양 세포를 영상화하기 위한 조영제로서,
상기 조영제는 종양신호 대 배경 비가 1.1 이상으로 검출되도록 형광을 방출하는 화합물을 포함하며,
상기 화합물은 하기 화학식 1 또는 2의 화합물이고,
상기 조영제는 종양 표적화 후에 생체 내 남은 물질의 신장배출을 증가시키는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식에서,
상기 R1 내지 R12는 각각 독립적으로 수소, (Y)mSO3 -, (Y)mCOO-, (Y)mPO3H-, (Y)mNH2(CH3)+, (Y)mNH(CH3)2 +, (Y)mN(CH3)3 +, C1-C4의 알킬기, C1-C4의 알콕시기 또는 C2-C12의 알케닐기이고,
상기 R11 및 R12은 서로 연결되어 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고,
상기 Y는 CH2 또는 CH2CH2O이며,
상기 m은 0 내지 9의 정수이고,
상기 L'은 CH2, 수소(H), 산소(O), 질소(NH), 황(S), 또는 셀레나이드(Se)로 연결되는 구조이며,
상기 TL은 표적화 리간드이고,
상기 X는 F, Cl, Br 또는 I이며,
상기 Z는 S, Se, O, CH=CH, C(CH3)2 이고,
상기 i는 +4, +3, +2, +1, 0, -1, -2, -3 또는 -4이다.
상기 화학식 1의 화합물은 700 nm 영역의 빛을 흡수하는 경우에 사용되고, 상기 화학식 2의 화합물은 800 nm 영역의 빛을 흡수하는 경우에 사용될 수 있다.
상기 화학식 1 및 2의 화합물로 표시되는 근적외선(near infrared, NIR) 형광체는 NIR 빛을 흡수하고, 흡수한 빛과 다른 파장의 (일반적으로는 더 긴 파장의) 빛을 방출하기 위해 충분한 이중 결합을 포함한 복잡한 화학 구조를 갖는다.
본 발명에서 제안한 조영제는 NIR 영역의 빛을 흡수하고, 형광을 방출하며, 체재 주입 후 생체 내에서 종양 세포나 조직에만 부착되는 기능을 한다.
따라서, 본 발명에 따른 조영제는 형광을 발현할 수 있는 기능과 종양 세포나 조직에 부착되는 기능을 단일 화학구조의 분자로 구현하여 사용이 편리하고, 영상 유도 수술에서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 형광 조영제는 특히 생체 내에서의 거동이 우수하여 광학 영상화 특성이 우수하다. 보다 구체적으로, 전하 평형화는 약물에 우수한 생체내 분포 및 체외 배출 특성을 갖도록 하고, 바람직하지 않은 비특이적 결합을 감소시킨다. 이러한 생체 내 특성은 영상화된 종양조직 또는 세포의 신호 대 배경비를 향상시켜 고해상도 영상화를 가능하게 한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 L'은 CH2, 수소(H), 산소(O), 질소(NH), 황(S), 셀레나이드(Se)로 연결되는 구조이다. polymethine backbone의 meso carbon이라고 부르는 부위(가운데)에 연결될 때 L을 매개로 화합물들이 결합되고, 그 형태는 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 L'은 하기 화학식 3의 화합물로 표시되는 PEG Linker를 포함할 수 있다.
[화학식 3]
상기 식에서,
삭제
상기 n은 0 내지 114의 정수이다.
구체적으로는, 상기 L'는 -S-PEG-(CH2)2CONH-인 것이 바람직하며, 상기 PEG는 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol)이다(도 1의 (c)참조).
도 1은 본 발명에 따른 종양신호 대 배경 비 향상을 위한 신장배출형 형광 조영제의 700nm(a)와 800nm(b) 형광 특성을 나타내는 대표적인 화학구성도이다.
본 발명에 따른 조영제에 포함되는 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 형광 방출 등의 종양 표적화 이후에 신체 내 잔존하고 있는 반응하지 않은 물질을 신장을 통해 배출할 수 있다.
이를 통해, 본 발명에 따른 형광 조영제는 신장 배출형 조영제로 적용 가능하다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 조영제는 하기 화학식 4 또는 5의 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 식에서,
상기 R1 내지 R12은 각각 독립적으로 수소, C1-C4의 알킬기, C1-C4의 알콕시기 또는 C2-C12의 알케닐기이고,
상기 L"은 수소(H), 불소(F), 염소(Cl), 브로민(Br), 또는 벤젠이며,
상기 X는 F, Cl, Br 또는 I이고,
상기 Z는 S, Se, O, CH=CH, C(CH3)2 이며,
상기 p는 -6 내지 +6 의 정수이다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C4의 알킬기는 탄소수 1 내지 4개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 1가 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C4의 알콕시기는 탄소수 1 내지 4개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알콕시기를 의미하며, 메톡시, 에톡시, n-프로판옥시 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C2-C12의 알케닐기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 12개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 불포화 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 에틸렌일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C1-C4의 알킬기, C1-C4의 알콕시기 및 C2-C12의 알케닐기는 한 개 또는 그 이상의 수소가 C1-C5의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, C2-C6의 알키닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C3-C10의 헤테로시클로알킬기, C3-C10의 헤테로시클로알킬옥시, C1-C5의 할로알킬기, C1-C5의 알콕시기, C1-C5의 티오알콕시기, 술포네이트기, 아릴기, 아실기, 히드록시, 티올(thiol), 할로겐, 아미노, 알콕시카보닐, 카복시, 카바모일, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 영상화 방법은
(a) 상기 화학식 1 또는 2의 화합물로 표시되는 형광체 또는 이를 포함하는 조영제를 종양조직 또는 세포에 부착시키는 단계;
(b) 여기 광원에 노출된 상기 형광체 또는 조영제가 형광을 야기하여 종양조직 또는 세포에서 형광을 방출하는 단계; 및
(c) 형광을 방출하여 종양 표적화한 이후 신체 내 잔존 물질의 신장배출을 증가시키는 단계; 및
(d) 종양조직 또는 세포에서 방출된 형광 신호를 1.1 이상의 신호 대 배경 비로 관측하여 종양조직 또는 세포를 영상화하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 조영제는
600 nm ~ 1500 nm에서 흡수 스펙트럼이 최대치가 되고, 620 ~ 1700 nm에서 형광 방출 스펙트럼이 최대치가 되는 염료(dye)를 선택하고,
pH 7.4의 10 mM HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid) 용액에서 용해도가 10 uM 이상이 되도록 상기 염료를 개질시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시형태에서, 상기 조영제는
상기 염료를 종양세포 또는 종양조직에 부착시키기 위해서 배위자(ligand)를 추가로 포함하되, 상기 배위자는 상기 조영제의 순전하가 +4, +3, +2, +1, 0, -1, -2, -3 또는 -4이 되도록 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 조영제는 상기 염료와 배위자의 결함체의 전하가 균형을 이루어 종양 표적 이후 잔존 물질의 신장 배출을 촉진하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 조영제에 적합한 배위자(또는 리간드(ligand))로는 상기 화학식 1 또는 2의 화합물에서 표시된 TL을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 하기 화학식 6의 RGD(Arg-Gly-Asp), 화학식 7의 cRGDyK, 화학식 8의 cRGDfK, 화학식 9의 folate 등을 사용할 수 있다.
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
상기 배위자는 상기 염료를 세포 또는 조직에 부착시키기 위한 것으로, RGD를 포함한 펩타이드는 종양의 혈관생성 동안 활성화된 내피세포와 세포외기질 단백질을 매개하는 αvb3-integrins이나 폴레이트 리셉터에 강하게 결합하여 종양특이적 진단을 가능하게 한다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
아래 실시예는 도 2를 참조로 하여 설명한다. 아래 실시예 1의 전체 제조방법은 도 2에 나타내었으며, 실시예 2 내지 24에서 제조된 화합물은 도 1에 나타내었다.
실시예 1: 화학식 1 또는 2의 화합물 조영제(11)의 제조 (10 g 스케일) (도 2 참조)
실시예 1-1: 암모늄 2,3,3-트리메틸-3H-인돌-5-설포네이트 (3NH
4
)의 제조
오일 베스, 스터러 바, 환류 콘덴서, 고무 셉텀 및 질소 주입기가 장착된 1L 둥근 바닥 플라스크를 준비하였다. 그런 다음, 질소를 주입한 후 4-하이드라지노벤젠술폰산(1) (60 g, 319 mmol)을 칭량하고 반응 플라스크에 넣었다. 눈금 실린더에 빙초산(AcOH) (300 mL)을 측정하고, 반응 플라스크에 추가하였다. 그리고, 50 mL 실린지를 통해 3-메틸-2-부탄온(2) (3-methyl-2-butanone) (45 mL, 418 mmol)을 추가하였다. 플라스크를 환류 온도 (118 ± 3 ℃)로 가열하면서 질소 분위기 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 18 시간 후, 가열을 멈추고 오일 베스를 제거하고, 실온으로 쿨링하였다. 이때, 플라스크 내 용액은 어두운 붉은색이었다.
3L의 플라스크를 교반기 위에 준비하고, 플라스크에 EA 2L를 추가하였다. 반응 플라스크 내 용액을 상기 3L 플라스크로 천천히 부어주었고, 분홍색의 침전물이 생성되었다. 적어도 30 분동안 격렬하게 교반한 후, 부흐너 깔때기를 이용하여 분홍색 고체를 여과하였다. 그리고, EA 500mL로 침전물을 세척하였다. 여과시킨 침전물을 24시간(overnight) 동안 진공 데시케이터 내에서 건조하였다. 그런 다음, 밝은 분홍색 고체의 암모늄 2,3,3-트리메틸-3H-인돌-5-설포네이트(3NH4) (Ammonium 2,3,3-Trimethyl-3H-indole-5-sulfonate)(65 g, 80% yield)을 수득하였고, 추가 정제 과정은 수행하지 않았다.
실시예 1-2:
포타슘 2,3,3-트리메틸-3H-인돌-5-설포네이트 (3K)의 제조
500mL 삼각 플라스크에 수산화칼륨(17 g, 300 mmol)를 준비하고, 플라스크를 고무 셉텀으로 막은 뒤 질소를 주입하였다. 그런 다음, 실린지를 통해 무수 이소프로판올 200 mL를 주입하였다. 염을 용해하기 위해 잘 저어주고, 용해 속도를 높이기 위해 열을 가해주고 초음파 분산기를 이용하였다.
1L 둥근 바닥 플라스크를 준비하고(24/40 joint), MeOH 500mL를 추가하였다. 그런 다음, 상기 실시예 1-1에서 제조된 암모늄 2,3,3-트리메틸-3H-인돌-5-설포네이트 (3NH4) (254 mmol) 65g를 상기 MeOH에 추가하였다. 이때 용액은 붉은색이었다. 모든 고체가 용해된 것을 확인한 후, 상기 3NH4 용액을 교반하기 위해 상기 준비된 수산화칼륨 용액을 깔데기를 이용하여 드롭방식(drop-wise)으로 추가하였다. 이때 노란색 침전물이 형성되었다. 수산화칼륨 용액을 모두 추가한 후, 1시간 동안 교반시키고 반응을 완료하였다. 노란색 고체를 여과 필터하고 이소프로판올 200mL, 이어서 EA 300 mL로 세척하였다. 500 mL의 갈색 유리병에 세척된 고체를 모으고 24시간 동안 진공 데시케이터 내에서 건조하여 주황색 고체 포타슘 2,3,3-트리메틸-3H-인돌-5-설포네이트 (3K) (55 g, 78% yield)를 수득하였다.
실시예 1-3: 2,3,3-트리메틸-5-설포-1-[3-(트리메틸암모니오)프로필]-3H-인돌륨 디브로마이드 (5)의 제조
오일 베스, 스터러 바, 환류 콘덴서, 고무 셉텀 및 질소 주입기가 장착된 1L 둥근 바닥 플라스크를 준비하고, 질소를 주입하였다. 포타슘 2,3,3-트리메틸-3H-인돌-5-설포네이트 (3K) (Potassium 2,3,3-Trimethyl-3H-indole-5-sulfonate) (23 g, 83 mmol)을 칭량하고 질소 분위기 하에서 반응 플라스크에 넣었다. 그런 다음, (3-브로모프로필)트리메틸암모늄 브로마이드 (4)((3-bromopropyl)trimethylammonium bromide) (25 g, 96 mmol)을 반응 플라스크에 추가하고, 실린지를 통해 톨루엔 350 ml을 주입하였다. 교반하면서 환류 가열하였다. 반응물은 녹지 않았으며, 반응은 정지 상태에서 발생하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 48시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시키면서 환류하였다. 48시간 후, 오일 베스를 제거하고, 실온에서 플라스크를 쿨링하였다. 온도가 실온으로 되었을 때, 교반을 정지하였다. 그리고, 플라스크에 고체를 남기면서 용매를 가능한 많이 버렸다. MeOH 100ml를 추가하고, 모든 고체가 녹을 때까지 30분 내지 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 필터하고, CAN 100ml를 이용하여 세척하였다. 그런 다음, 여과된 고체를 물(HPLC, 100ml) 및 메탄올(100ml)에 재용해하였다.
2L의 플라스크를 교반기 위에 준비하고, 플라스크에 ACN 2L를 추가하였다. 그리고 상기 CAN에 혼합 용액을 안전 깔때기(dropping funnel)를 이용하여 드롭방식(drop-wise)으로 추가하였다. 생성되는 침전물을 250ml 갈색 유리병에 옮기고, 12시간 이상 진공 하에서 건조시켜 분홍색 고체 2,3,3-트리메틸-5-설포-1-[3-(트리메틸암모니오)프로필]-3H-인돌륨 디브로마이드 (5) (2,3,3-trimethyl-5-sulfo-1-[3-(trimethylammonio)propyl]-3H-indolium dibromide) (16 g, 30 mmol, 36% yield)를 수득하였고, 추가 정제 과정은 수행하지 않았다.
실시예 1-4: 2-[4-클로로-7-[3,3-디메틸-1-(3-(트리메틸암모니오)프로필] 인돌린-2-일라이덴]-3,5-(프로판-1,3-디일)-1,3,5-헵타트리엔-1-일]-3,3-디메틸-1-[(3-(트리메틸암모니오)프로필]-3H-인돌륨 디브로마이드 (9)의 제조
오일 베스, 스터러 바, 환류 콘덴서, 고무 셉텀 및 질소 주입기가 장착된 300mL 둥근 바닥 플라스크를 준비하고, 질소를 주입하였다. N-{[(3E)-3-(아닐리노메틸렌)-2-클로로사이크로헥스-1-엔-1-일]메틸렌}벤젠-아미늄 클로라이드 (8) (N-{[(3E)-3-(anilinomethylene)-2-chlorocyclohex-1-en-1-yl]methylene}benzen-aminium chloride) (13.9 mmol)를 상기 플라스크에 추가하였다. 그런 다음, 2,3,3-트리메틸-5-설포-1-[3-(트리메틸암모니오)프로필]-3H-인돌륨 디브로마이드 (5) (15 g, 27.9 mmol)를 추가한 후, 소듐 아세테이트 (sodium acetate) (3.42 g, 41.7 mmol)를 반응 플라스크에 추가하였다. 캐뉼라 또는 실린지를 통해 무수 에탄올 200mL를 추가하고, 85±2 ℃에서 6시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 용액은 갈색으로 변했고, 갈색 침전물이 생성되었다. 실온으로 쿨링시키고, 상기 침전물을 필터 여과하였다. 스패툴라를 이용하여 200mL 에탄올로 여과된 고체를 부드럽게 저어주면서 세척해주고, 300mL 메탄올로 상기 고체를 다시 세척해주었다.
녹갈색의 침전물을 갈색 유리병에 모으고 진공 하에서 건조하였다. 그런 다음, 400mL의 DMSO/water (1:1) 혼합용매에 건조된 고체를 용해시키고, 6L의 70:30 EA/MeOH을 천천히 부어주어 침전시켰다. 진공 필터 여과하고, 24시간 오버나잇하여 건조하여 갈색 고체인 2-[4-클로로-7-[3,3-디메틸-1-(3-(트리메틸암모니오)프로필] 인돌린-2-일라이덴]-3,5-(프로판-1,3-디일)-1,3,5-헵타트리엔-1-일]-3,3-디메틸-1-[(3-(트리메틸암모니오)프로필]-3H-인돌륨 디브로마이드 (2-[4-chloro-7-[3,3-dimethyl-1-(3-(trimethylammonio)propyl]indolin-2-ylidene]-3,5-(propane-1,3-diyl)-1,3,5-heptatrien-1-yl]-3,3-dimethyl-1-[(3-(trimethylammonio)propyl]-3H-indolium dibromide) (9) (10.2 g, 90.2% yield)을 수득하였고, 추가 정제 과정은 수행하지 않았다.
실시예 1-5: 3-(2-(2-(((E)-2-(3,3-디메틸1-5-설포네이토-1-(3-(트리메틸암모니오)프로필)-3H-인돌-1-윰-2-일)비닐)-6-(2-((E)-3,3-디메틸1-5-설포네이토-1-(3-(트리메틸암모니오)프로필)인돌린-2-리덴)에틸리덴)시클로헥스-1-엔-1일)티오)에톡시)에톡시)프로파노에이트 (11)의 제조
12시간 동안 100℃ 오븐에서 건조시킨 1L 둥근 바닥 플라스크를 준비하였다. 상기 실시예 1-4에서 제조된 화합물 9 (10 g, 12.3 mmol)를 스터러 바와 함께 상기 플라스크에 추가하였다. 그런 다음, 1000mL의 플라스크에 600 mL의 DMSO를 넣고, 4 equiv의 3-(2-(2-머캅토에톡시)에톡시)프로판산 (3-(2-(2-mercaptoethoxy)ethoxy)propanoic acid) (10) (10.3 g, 49.2 mmol) 추가하였다. 반응 플라스크를 60℃의 오일 베스에서 1시간 동안 열을 가해주었다.
그리고, 상기 열을 가해준 반응 플라스크의 혼합물을 상온까지 쿨링시키고, 4L의 EA를 넣어 준비해둔 플라스크에 드롭방식(drop-wise)으로 추가하였다.그런 다음, 진공 하에서 건조하여 3-(2-(2-(((E)-2-(3,3-디메틸1-5-설포네이토-1-(3-(트리메틸암모니오)프로필)-3H-인돌-1-윰-2-일)비닐)-6-(2-((E)-3,3-디메틸1-5-설포네이토-1-(3-(트리메틸암모니오)프로필)인돌린-2-리덴)에틸리덴)시클로헥스-1-엔-1일)티오)에톡시)에톡시)프로파노에이트 (3-(2-(2-(((E)-2-((E)-2-(3,3-dimethyl-5-sulfonato-1-(3-(trimethylammonio)propyl)-3H-indol-1-ium-2-yl)vinyl)-6-(2-((E)-3,3-dimethyl-5-sulfonato-1-(3-(trimethylammonio)propyl)indolin-2-ylidene)ethylidene)cyclohex-1-en-1-yl)thio)ethoxy)ethoxy)propanoate) (11) (10.2 g, 75% yield)를 수득하였고, 추가 정제 과정은 수행하지 않았다.
실시예 2 내지 24: 화학식 1 또는 2의 화합물 조영제(11)의 제조 (10 g 스케일) (도 1 참조)
상기 조영제로서 사용되는 본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 중 대표적인 화합물은 하기 표 1의 그룹에서 선택된다.
| 실시예 | R1, R2, R3, R4, Z, L | |
| 화학식 1 | 1 | R1 = R2 = COOH, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = S |
| 2 | R1 = R2 = COOH, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = Se | |
| 3 | R1 = R2 = COOH, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = O | |
| 4 | R1 = R2 = COOH, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = = (CH3)2, L = CH2 | |
| 5 | R1 = R2 = SO3H, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = S | |
| 6 | R1 = R2 = SO3H, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = Se | |
| 7 | R1 = R2 = SO3H, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = O | |
| 8 | R1 = R2 = SO3H, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2,L = CH2 | |
| 9 | R1 = R2 = PO3H2, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = S | |
| 10 | R1 = R2 = PO3H2, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = Se | |
| 11 | R1 = R2 = PO3H2, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = O | |
| 12 | R1 = R2 = PO3H2, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = CH2 | |
| 화학식 2 | 13 | R1 = R2 = COOH, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = S |
| 14 | R1 = R2 = COOH, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = Se | |
| 15 | R1 = R2 = COOH, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = O | |
| 16 | R1 = R2 = COOH, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2,L = CH2 | |
| 17 | R1 = R2 = SO3H, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = S | |
| 18 | R1 = R2 = SO3H, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = Se | |
| 19 | R1 = R2 = SO3H, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = O | |
| 20 | R1 = R2 = SO3H, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = CH2 | |
| 21 | R1 = R2 = PO3H2, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2,L = S | |
| 22 | R1 = R2 = PO3H2, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = Se | |
| 23 | R1 = R2 = PO3H2, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = O | |
| 24 | R1 = R2 = PO3H2, R3 = R4 = N(CH3)3, Z = (CH3)2, L = CH2 | |
실시예 25: 배위자가 결합된 조영제의 제조 (1 g 스케일) (도 3 참조)
상기 실시예 1에서 제조된 조영제에 배위자 cRGDyK를 결합하였다. 또한, 이와 같은 제조방법을 참조로 하여 상기 실시예 2 내지 24에서 제조된 조영제에도 배위자를 각각 결합시켰다.
실시예 25-1: ZW800-PEG NHS Ester (12)의 제조
상기 실시예 1-5에서 제조된 화합물 11(ZW800-PEG) 971 mg(1 μmol)을 무수 DMSO에 용해시킨 후, HSPyU 822 mg (2 μmol)을 추가하고 5 분간 용액을 혼합하였다. 그런 다음, DIEA (~ 2 equiv.) 20 μL를 넣고 용액의 pH를 확인하였다. 반응 pH를 10으로 맞추기 위해 DIEA를 추가하였다(이때, 너무 많이 추가하는 경우 염료 백본을 파괴 할 수 있다.). 용액을 30 분 동안 혼합한 후, 반응을 종료하기 위해 HPLC를 체크하였다(> 95%). 반응을 종료한 후 용액을 500 mL의 에틸 아세테이트에 부어준 후 아세톤/에탄올(500 mL, 1:1 v/v) 혼합용액으로 세척하였다. 세척 후, 침전물을 따로 모아 24시간 동안 건조하여 고체 염료(12)를 수득하였다(96.4% yield).
실시예 25-2: cRGD-ZW800-PEG (14)의 제조
500 mL의 PBS가 포함된 1L의 반응 플라스크에 930 mg의 cRGDyK (13) (1.5 μmol)를 용해시켰다(pH 8.0). 그리고, 상기 실시예 25-1에서 제조된 화합물 (12) 1,068 mg (1 μmol)을 200 mL의 DMSO에 용해한 용액을 추가하였다. 3시간 동안 용액을 혼합한 후, 반응을 종료하기 위해 HPLC를 체크하였다(> 95%). 그런 다음, 500 mL의 에틸 아세테이트에 상기 반응 용액을 부어준 후, 아세톤/에탄올(500 mL, 1:1 v/v) 혼합용액으로 세척하였다. 세척 후, 침전물을 따로 모아 24시간 동안 건조하여 고체 염료(14)를 수득하였다(75.8% yield).
실험예 1: 종양신호 대 배경비의 측정
종양신호 대 배경비는 형광이미징 장비를 통해서 측정하되 표적장기(예, 암)를 비교장기(ex. 근육)와 비교하여 그 비율을 숫자로 나타낸다.
표 2는 현재 상품화되어 있는 실시간 영상 장비의 종류와 주요 성능을 비교하여 보여주는 표이고, 영상 측정방법은 도 4에 나타내었다. 이러한 장비 외에도 영상을 얻은 후에 영상처리 소프트웨어를 이용해서도 신호 대 배경비를 측정할 수 있다.
| Feature | PDE | Fluobeam | SPY | Solaris | Lab-Flare | FIAT-L |
| Manufacturer | Hamamatsu Photonics | Fluoptics | Novadaq Tech. | Perkin Elmer | Curadel | Nawoo Vision |
| Country | Japan | France | Canada | USA | USA | South Korea |
| Fluorescence camera | CCD | CCD | CCD | sCMOS | CCD | CCD |
| Sensitivity (nM) |
15 | 5 | 5 | 10 | 1 | 1 |
| Excitation (nm) | 760 | 690 or 780 | 820 | 465, 660, 735 or 790 |
665 or 760 | 660 or 760 |
| Excitation light source | LED | LD | LD | LED | LD | LD |
| Fluence rate (mW/cm2) | 4 | 6 | 31 | - | 4/14 | 4/10 |
| Dynamic range (bits) | 8 | 12 | 8 | 12 | 10 | 12 |
| Field-of-view (cm) |
10Х6.7 | 20x14 | 19x14 | 10Х10 | 25x25 | 15Х15 |
| Working distance(cm) | 20 | 15-25 | 30 | 75 | 30-45 | 10-50 |
| Zoom | No | No | No | Yes | Yes | Yes |
| Reference | hamamatsu.com | fluoptics.com | novadaq.com | perkinelmer.com | curadel.com | nawoovision.com |
도 5를 참조로, FDA의 인증을 받은 인도시아닌 그린과 compound 11의 구조가 비교되어 있고, 그 아래에는 두 조영제를 SD 랫트에 주입한 후 1시간 후의 체내 분포도와 4시간 후의 적출장기의 신호 대 배경비를 비교하였다.
본 발명에 따른 실시예 1 내지 24의 화합물에 대한 종양신호 대 배경비는 아래 표 3에 나타내었다.
| 실시예 | 종양신호 대 배경비 | 실시예 | 종양신호 대 배경비 |
| 1 | 2.4 | 13 | 3.1 |
| 2 | 2.6 | 14 | 3.2 |
| 3 | 1.8 | 15 | 2.4 |
| 4 | 2.1 | 16 | 2.9 |
| 5 | 2.9 | 17 | 3.9 |
| 6 | 2.4 | 18 | 3.2 |
| 7 | 2.1 | 19 | 2.9 |
| 8 | 2.3 | 20 | 3.4 |
| 9 | 2.1 | 21 | 3.0 |
| 10 | 2.2 | 22 | 3.2 |
| 11 | 1.6 | 23 | 2.6 |
| 12 | 2.0 | 24 | 3.1 |
따라서, 상기 표 3을 참조로, 본 발명에 따른 조영제는 배경신호 대비 종양신호가 높으므로, 종양조직 및 세포에 대하여 선택적 특이성이 있음을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아님은 명백하다. 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주 내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.
따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 특허청구범위와 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (10)
- 종양 조직 또는 종양 세포를 영상화하기 위한 조영제로서,
상기 조영제는 종양신호 대 배경 비가 1.1 이상으로 검출되도록 형광을 방출하는 화합물을 포함하며,
상기 화합물은 하기 화학식 1 또는 2의 화합물이고,
상기 조영제는 종양 표적화 후에 생체 내 남은 물질의 신장배출을 증가시키는 것을 특징으로 하는 종양신호 대 배경 비 향상을 위한 신장배출형 형광 조영제:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식에서,
상기 R1 내지 R12는 각각 독립적으로 수소, (Y)mSO3 -, (Y)mCOO-, (Y)mPO3H-, (Y)mNH2(CH3)+, (Y)mNH(CH3)2 +, (Y)mN(CH3)3 +, C1-C4의 알킬기, C1-C4의 알콕시기 또는 C2-C12의 알케닐기이고,
상기 R11 및 R12은 서로 연결되어 지방족 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고,
상기 Y는 CH2 또는 CH2CH2O이며,
상기 m은 0 내지 9의 정수이고,
상기 L'은 하기 화학식 3의 황(S)으로 연결되는 PEG Linker이며,
[화학식 3]
상기 TL은 표적화 리간드이고,
상기 X는 F, Cl, Br 또는 I이며,
상기 Z는 S, Se, O, CH=CH, C(CH3)2 이고,
상기 n은 0 내지 114의 정수이며,
상기 i는 +4, +3, +2, +1, 0, -1, -2, -3 또는 -4이다. - 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 L'는 -S-PEG-(CH2)2CONH-인 것을 특징으로 하는 종양신호 대 배경 비 향상을 위한 신장배출형 형광 조영제.
- 제1항에 있어서, 상기 조영제는 700 nm 영역의 빛을 흡수하는 경우에 상기 화학식 1의 화합물을 사용하고, 800 nm 영역의 빛을 흡수하는 경우에 상기 화학식 2의 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 종양신호 대 배경 비 향상을 위한 신장배출형 형광 조영제.
- 제1항에 있어서, 상기 조영제는 하기 화학식 4 또는 5의 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 신호 대 배경 비 향상을 위한 전하 균형 형광 조영제:
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 식에서,
상기 R1 내지 R12은 각각 독립적으로 수소, C1-C4의 알킬기, C1-C4의 알콕시기 또는 C2-C12의 알케닐기이고,
상기 L"은 수소(H), 불소(F),염소(Cl), 브로민(Br), 또는 벤젠이며,
상기 X는 F, Cl, Br 또는 I이고,
상기 Z는 S, Se, O, CH=CH, C(CH3)2 이며,
상기 p는 -6 내지 +6 의 정수이다. - 삭제
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