CZ2001987A3 - Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování - Google Patents
Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001987A3 CZ2001987A3 CZ2001987A CZ2001987A CZ2001987A3 CZ 2001987 A3 CZ2001987 A3 CZ 2001987A3 CZ 2001987 A CZ2001987 A CZ 2001987A CZ 2001987 A CZ2001987 A CZ 2001987A CZ 2001987 A3 CZ2001987 A3 CZ 2001987A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- contrast agent
- salt
- radiation
- groups
- Prior art date
Links
- 230000005855 radiation Effects 0.000 title claims abstract description 69
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 12
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 300
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 87
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 11
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002583 angiography Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 34
- 230000005284 excitation Effects 0.000 abstract description 12
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 abstract description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 4
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 196
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 35
- -1 cyanine compound Chemical group 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 22
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 18
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 14
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 238000007706 flame test Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 5
- 244000104757 Viola obliqua Species 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 4
- 0 C*(*)*(C1(*(*)C1)C1(*NC)NI)c(cc2)c1c(cc1)c2cc1N=O Chemical compound C*(*)*(C1(*(*)C1)C1(*NC)NI)c(cc2)c1c(cc1)c2cc1N=O 0.000 description 4
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- DRORSPJLYCDESA-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexene Chemical group CC1(C)CCC=CC1 DRORSPJLYCDESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine group Chemical group N1=CCC2=CC=CC=C12 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSYHWITGFERZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCBr OQFSYHWITGFERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical compound N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 241000933336 Ziziphus rignonii Species 0.000 description 1
- LBXOVWWXGPSSJU-UHFFFAOYSA-N [H]S(=O)=O Chemical compound [H]S(=O)=O LBXOVWWXGPSSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000002247 constant time method Methods 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical group CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Předmětem tohoto řešeníje fluorescenční kontrastní činidlo
vyzařující záření v blízké oblasti infračerveného záření
zahrnující sloučeninu obsahující ve své struktuře tři nebo více
sulfonových skupin a způsob fluorescenčního zobrazování,
který zahrnuje zavedení fluorescenčního kontrastního činidla
vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle tohoto
řešení do živého těla, ozáření tohoto těla excitačním zářením a
detekci fluorescenčního záření v blízké infračervené oblasti
vyzařovaného uvedeným kontrastním činidlem. Fluorescenční
kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené
oblasti podle předmětného řešení je excitováno excitačním
zářením a vyzařuje fluorescenční záření v blízké infračervené
oblasti, které velice snadno prochází skrz biologické tkáně,
čímž byla umožněna detekce lézí v hlubokých částech živého
těla. Dále je kontrastní činidlo podle předmětného řešení
velice dobře rozpustné ve vodě aje velice málo toxické, takže
je možno jej použít bez nebezpečí pro zkoumaný objek.
Description
Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování.
Dosavadní stav techniky
Pří léčení nemocí je životně důležité detekovat morfologické a funkcionální změny, způsobené danou nemocí v živém organismu, v raném stádiu nemoci. Zejména při léčení rakoviny jsou místo a velikost nádoru důležitými určujícími faktory pro zvolení účinného léčebného postupu. Skupina známých metod používaných pro tento účel zahrnuje bíopsíi napíchnutím bioptickou jehlou apod. a zobrazovací diagnózy, jako je rentgenové zobrazování, MRI, ultrazvukové zobrazování apod. Biopsíe je metoda účinná pro stanovení konečné diagnózy, avšak velice zatěžuje testovaný objekt a není vhodná pro sledování změn lézí v čase. Při rentgenovém zobrazování a MRI jsou testované objekty nevyhnutelně vystaveny působení radioaktivního záření a magnetických vln. Dále shora uvedené běžně používané zobrazovací diagnostické metody vyžadují složité postupy a dlouhou dobu pro měření a stanovení diagnózy. Velké přístroje, které se pří těchto diagnostických postupech používají, rovněž znesnadňují použití těchto postupů během probíhající operace.
Jednou ze zobrazovacích diagnostických metod je fluorescenční zobrazování (Lipspn R. L. a spolupracovníci
J. Nati. Cancer Inst., 26, 1-11 (1961)). Při této metodě se jako kontrastní činidlo používá sloučenina, která po vystavení excitačnímu záření o určité vlnové délce, vyzařuje fluorescenční záření. Tělo je tedy vystaveno excitačnímu záření ze zdroje mimo tělo a následně je detekováno fluorescenční záření vyzařované uvedeným kontrastním činidlem.
Takovýmto fluorescenčním činidlem může být například derivát porfyrinu, který se shromažďuje v nádoru a používá se při fotodynamické terapii (PDT), jako je například hematoporfyrin. Jako další příklady je možné uvést fotofrin a benzoporfyrin (viz. publikace Lipspn R. L. a spolupracovníci J. Nati. Cancer Inst., 26, 1-11 (1961); publikace
Meng T. S. a spolupracovníci, SPIE, 1641, 90-98 (1992), zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 84/04665 apod.).
Tyto sloučeniny se používají při fotodynamické terapii (PDT) a jsou fototoxické, což je vlastnost, kterou musí mít látky používané při fotodynamické terapii (PDT). Díky této vlastnosti není vhodné použití těchto činidel pro diagnostické účely.
Současně je známa metoda tzv. retinální cirkulační mikroangiografie, při které se používá fluorescenční barvivo, jako je fluorescein, fluorescamin a riboflavin (viz. patent Spojených států amerických číslo US 4 945 239). Tato fluorescenční barviva vyzařují fluorescenční záření ve viditelné oblasti světla o vlnové délce 400 až 600 nanometrů. Propustnost světla v této oblasti vlnových délek skrz živou • toto toto· toto ·· ·· · · to·· tkáň je velmi malá, takže detekce lézí v hluboké části těla je tímto způsobem téměř nemožná.
Dále bylo popsáno použití fluorescenčních činidel na bázi kyaninových sloučenin, jejichž skupina zahrnuje indokyaninovou zeleň (která se v dalším textu označuje také zkratkou ICG), které se používají pro stanovení funkcí jater a srdečního výkonu (viz. publikace Haglund Μ. M. a spolupracovníci, Neurosurgery, 35, 930 (1994); publikace Li X. a spolupracovníci, SPIE, 2389, 789-797 (1995)). Kyaninové sloučeniny vykazují absorbanci v blízké infračervené oblasti světla (tj. v rozsahu vlnových délek 700 až 1300 nanometrů).
Záření v blízké infračervené oblasti vykazuje vysokou propustnost skrz živé tkáně a může procházet skrz materiál o tloušťce přibližně 10 centimetrů. Díky této vlastnosti je využití tohoto záření v klinické medicíně věnována stále větší pozornost. Tak například metoda optické CT, která využívá optické propustnosti média, vzbuzuje zájem jakožto nová technologie používaná v klinické oblasti. Tento zájem je způsoben tím, že záření v blízké infračervené oblasti může procházet skrz živé tělo a je možné jej použít pro sledování koncentrace a oběhu kyslíku v živém těle.
Kyaninové sloučeniny vyzařují fluorescenční záření v blízké infračervené oblasti, které může procházet skrz živé tkáně, a jsou tak potenciálními fluorescenčními kontrastními činidly. V posledních několika letech byly vyvinuty různé kyaninové sloučeniny, které byly zkoušeny z hlediska jejich případného využití jakožto fluorescenčních kontrastních činidel (víz. například zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo • · • · · · • · • · · • e * φ a « φφφ f φ Φ φ φ ♦ * φ φ
W0 96/17628 a W0 97/13490 apod.). Avšak dosud nebylo popsáno takové činidlo, které by bylo dostatečně rozpustné ve vodě, dostatečně bezpečné pro živý organismus a zároveň schopné rozlišit normální tkáně od nemocných tkání (tj. které by mělo schopnost selektivně zobrazovat cílové místo).
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je fluorescenční kontrastní činidlo. Činidlo podle tohoto vynálezu má nízkou toxicitu a má vynikající rozpustnost ve vodě. Dále činidlo podle předmětného vynálezu vyzařuje fluorescenční záření v blízké infračervené oblasti, které může procházet skrz živé tkáně, a které umožňuje specifické zobrazení nádoru a/nebo krevních cév.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob fluorescenčního zobrazování, při kterém se používá uvedené fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti.
Předmětný vynález je založen na zjištění, že zavedením tří nebo více sulfonových skupin do struktury kyaninové sloučeniny vede ke vzniku fluorescenčního kontrastního činidla, které je vysoce rozpustné ve vodě. Bylo rovněž zjištěno, že je možné vyvinout způsob fluorescenčního zobrazování založený na použití tohoto kontrastního činidla.
• * « · · · · · · 9 ·
9·· f· * 4 « « · ···· · t « « ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9· 9 9 • 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9
Předmětem tohoto vynálezu tedy je:
(1) Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké oblasti infračerveného záření zahrnující sloučeninu obsahující ve své struktuře tři nebo více sulfonových skupin, kterou lze znázornit obecným vzorcem [I]
kde
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny;
Z1 a Z2 jsou nekovové atomy nezbytné pro vytvoření substituované nebo nesubstituované kondenzované benzoskupiny nebo kondenzované naftoskupiny;
r je číslo 0, 1 nebo 2;
L1 - L7 jsou nezávisle na sobě substituované nebo nesubstituované methinové skupiny, přičemž pokud r je 2, skupiny L6 a L7 mohou být přítomny dvakrát a jsou stejné nebo se liší; a
X a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -CH=CH- nebo skupinu
»· ······ »· · • · · «·*·· • 9 · »· · · · · *♦'«·· · « · « « • · · ··«· · « « ··· ·· ·♦ · * ·· ·a· kde
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny, nebo z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl uvedené sloučeniny.
(2) Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle shora uvedeného bodu (1), které ve své struktuře neobsahuje karboxylovou skupinu.
(3) Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle shora uvedeného bodu (1) nebo (2), kde v obecném vzorci [I] je r = 1.
(4) Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle kteréhokoli ze shora uvedených bodů (1) až (3), které ve své struktuře obsahuje čtyři nebo více sulfonových skupin.
(5) Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle kteréhokoli ze shora uvedených bodů (1) až (4), které ve své struktuře obsahuje deset nebo méně sulfonových skupin.
(6) Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle kteréhokoli ze shora uvedených bodů (1) až (4), které ve své struktuře obsahuje osm nebo méně sulfonových skupin.
Φ ΦΦ φ · φφφφ φ » •ΦΦ * » « φ φ
Φφφφ «φ φ · «
Φ Φ Φφφ 9 Φφφ φ •ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ · · (7) Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle kteréhokoli ze shora uvedených bodů (1) až (6), kde uvedenou z farmaceutického hlediska přijatelnou solí je sodná sůl.
(8) Použití fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblasti podle kteréhokoli ze shora uvedených bodů (1) až (7) pro zobrazování nádoru a/nebo pro angiografii.
(9) Sodná sůl sloučeniny obecného vzorce [II] obsahující ve své struktuře tři nebo více sulfonových skupin
kde skupiny R1, R2, L1 - L7, X a Y mají shora uvedený význam; a
R5 až R16 jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, sulfonové skupiny, karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny, alkyl(sulfoalkyl)aminoskupiny, bis(sulfoalkyl)aminoskupiny, sulfoalkoxylové skupiny, (sulfoalkyl)sulfonylové skupiny nebo (sulfoalkyl)aminosulfonylově skupiny, • 4 · « * · • · 4 4 ·
4 4 4 4 • 4 · ♦ • 4
4 4 » * « < 4 4 · s výjimkou těchto sloučenin
NaQíS
(CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na
SO-.Na
NaC^S
(CH2)2CHSO3
I
CH3 (CH2)2CHSO3Na
I ch3
SO-iNa
NaQjS
(CH2)2SO3 (CH2)2SO3Na • · · · · · • · 4 · · • 4 4 4 • 4 4·· • · · 4 4 • 4 *4 4 co2c2h5
(CH2)2SO3 (CH2)2SO3Na
(CH2)2CHSO3 _ (CH2)2CHSO3Na
CH3 ch3 (10) Sodná sůl sloučeniny podle shora uvedeného bodu (9), kde skupiny R1 a R2 v obecném vzorci [II] jsou nižší alkylové skupiny obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku substituované sulfonovou skupinou a skupiny X a Y jsou nezávisle na sobě skupiny obecného vzorce
R17
I
I
R18 kde
R17 a R18 jsou nesubstituované nižší alkylové skupiny obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku.
| • · · • « • ··· | * · 9 9 9 · • · · • · · | • · · • 9 9 9 • · 9 |
| 9 9 · · | • · 9 · | 9 9 9 9 |
(11) Sodná sůl podle shora
(CH2)4SO3 - (CH2)4SO3Na (12) Sodná sůl sloučeniny obecného vzorce [III-l] obsahující ve své struktuře tři nebo více sulfonových skupin
kde skupiny L1 - L7 mají shora uvedený význam;
R19 a R20 jsou nižší alkylové skupiny obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku substituované sulfonovou skupinou;
R21 až R28 jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, sulfonové skupiny, karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny, alkyl(sulfoalkyl)aminoskupiny, bis(sulfoalkyl)aminoskupiny, sulfoalkoxylové skupiny, (sulfoalkyl)sulfonylové skupiny nebo (sulfoalkyl)aminosulfonylové skupiny; a
4 4 4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 • 44 44 4 44
44 4 4 44 χ' 3 Υ' jsou nezávisle na sobě skupiny obecného vzorce kde R17 a R18 mají shora uvedený význam, s výjimkou těchto sloučenin:
NaO3Sx
CH<
•ch3 ch3
SO3Na n+<^ch^ch-ch'J3 y (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
NaO3S.
CH3 ch3 c2h5 c2h5,SO3Na ^^CHyCH-CH^yN
(CH2)4SO3· (CH2)4SO3Na
NaO3SCH2CH2NHO2S<
CH3 ch3 n+^ch=(ch-ch)/
SO2NHCH2CH2SO3Na (CH2)4SO3' (CH2)4SO3Na
SO3Na (CH2)4SO3' (CH2)4SO3K
(CH2)2SO3' (CH2)2SO3K
(CH2)2SO3- (CH2)2SO3K (13) Sodná sůl podle shora uvedeného bodu (12), kde skupinou L4 v obecném vzorci [III-l] je methinová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
(14) Sodná sůl podle shora uvedeného bodu (12), kterou je sodná sůl sloučeniny obecného vzorce [III—2] obsahující ve své struktuře tři nebo více sulfonových skupin.
[III-2] kde skupiny R19 až R28, X'a Y' mají shora uvedený význam;
je nekovový atom nezbytný pro vytvoření pěti- nebo šestičlenného kruhu; a je atom vodíku nebo jakákoli jednovazná skupina, (15) Sodná sůl podle shora uvedeného bodu (14) vzorce
NaO3S
CH,
CH,
CH-CH^N'
SChNa (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
16) Sodná sůl podle shora uvedeného bodu (12) vzorce
NaO3S
SO3Na (CH2)2SO3 (CH2)2SO3Na (17) Sodná sůl podle kteréhokoli z výše uvedených bodů (9), (10), (12), (13) a (14) obsahující ve své struktuře čtyři nebo více sulfonových skupin.
(18) Sodná sůl podle kteréhokoli z výše uvedených bodů (9), (10), (12), (13), (14) a (17) obsahující ve své struktuře deset nebo méně sulfonových skupin.
·· ··· • to · · · * · • · · · · * • « to #·« ··· toto ·· ·« to • ·
(19) Sodná sůl podle kteréhokoli z výše uvedených bodů (9), (10), (12), (13), (14) a (17) obsahující ve své struktuře osm nebo méně sulfonových skupin.
(20) Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti zahrnující sodnou sůl podle kteréhokoli z výše uvedených bodů (9) až (19).
(21) Použití fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblasti podle shora uvedeného bodu (20) pro zobrazování nádoru a/nebo pro angiografii.
(22) Způsob fluorescenčního zobrazování zahrnující zavedení fluorescenčního kontrastního činidla vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle shora uvedeného bodu (1) do živého těla, ozáření tohoto těla excitačním zářením a detekci fluorescenčního záření v blízké infračervené oblastí vyzařovaného uvedeným kontrastním činidlem.
(23) Sodná sůl podle shora uvedeného bodu (9), kterou je alespoň jedna sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující sloučeniny následujících vzorců:
• · ·« ·· · · ·· • « · · · · · • ·· · · · · • ·· · · · · ·· ·
NaO3S
SO.Na
CH, ch3 ch3ch-ch^k (CH2)4SO3Na
SO-jNa (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
SO3Na
CH,
CH3
SO3Na
| • 44 • · • 4 44 4 4 9 | • · • · 9 9 4 4 9 | 9·*4 • • • | 4 4 9 · 4 4 4 4 4 4 |
| 9 9 9 9 | 9 4 | 9 9 | 44 4 |
SO3Na
φ · - φ · · · · · φ · • ♦ · φφφφ • · · · · φ · φ φφφφφ φφ φφ φφ φ (24) Sodná sůl podle shora uvedeného bodu (12), kterou je alespoň jedna sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující sloučeniny následujících vzorců:
SO3Na (CH2)2SO3~ (CH2)2SO3Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
SO3Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
(CH2)2SO3 (CH2)2SO3Na
9 94 9999 ·· «9 9 9 9
999 99 9 49 »9 9 4 4
SO3Na ch3
CHi
NaO3S\/^ch3 ch3
SO3Na ch=ch)tch^ 1 Ί 3 I (CH2)2SO3 (CH2)2SO3Na
NaO3S(CH2)3/
(CH2)3SO3
CH,·
CH3
C,H<
\ (CH2)3SO3Na
(CH2),SO,Na
(CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na
SCbNa (CH2)4SO3Na
NaOqS
(CH2)4SO3
Cl
CH=CH-CH=C-CH=CH-CHÍ^
SOaNa (CH2)4SO3Na
SO3Na
44 4444 ·· • · 4 4 4 · · • 44 4 * 4 · · • · · 4 · 444 · • •444 44 44 44 4
I SO3Na (CH2)4SO3Na
NaO3SCH2CH2O2S
SO2CH2CH2SO3Na (CH2)2SO3 (CH2)2SO3Na
CH,
CH,
NaO3SCH2CH2CH2O-
•μ CH-£- CH CH^j
CH,
CH, ‘N
OCH2CH2CH2SO3Na (CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na
NaOOC ch3 ch3
ch3—
-CH<
SO3Na (CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na
NaO3S
CH3 SO3Na (CH2)4SO3
N' (CH2)4SO3Na
NaC^S
(CH2)4SO3'
SC^Na
NaOjS
SO3Na • · ···· ··
*· 40 44
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
SO3Na
NaO3S
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
SO3Na
(CH2)4SO3- (CH2)4SO3Na
SO3Na
(CH2)4SO3(CH2)4SO3Na
(CH2)4SO3~ (CH2)4SO3Na «4 44 4444 44
444 44 4 444
4444 44 4 44
444 4 4 44 44 4 4 4
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
SO3Na
CONHCH2CH2SO3Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
NaO3
SO3Na
• to · · · · · · • · toto (25) Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle shora uvedeného bodu (1) zahrnující alespoň jednu sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující sloučeniny následujících vzorců:
(CH2)4SO3~ (CH2)4SO3Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
(CH2)2SO3 (CH2)2SO3Na • · · · · · · · ·· • * · · · « · • · · · · · ·· • · · · r v · · · · φ · ch3
NaChS^ ch3
CHj
SO3Na
N
I (CH2)4SO3
CH=CH-CH=C-CH=CH-CH
I (CH2)4SO3Na
CHq
CH,
CH, ch3
SO3Na
CH^HVCH^N' I I (CH2)2SO3 (CH2)2SO3Na
C2H5
NaO3S(CH2)3 \
/
N zC2H5 (CH2)3SO3Na
NaO3S
(CH2)3SO3Na ch3
CH,
CH=^= CH n
I I (CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na
CH3
NaO3S(CH2)4 \
/
N /CH3 \
SO,Na (CH2)4SO3Na (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
NaO
NaO ·♦ ·♦ ···· ·· 9 • ♦ * 4 · ♦ ··
999 9 9 9 9 9 9
999 99 ·· 9 9 999
CH,
CH3 ch3ch-chC^n' (CH2)4SO3Na
SO,Na
cli — Cliý/C?Hc C2H5
CH, (CH2)4SO3Na
SO,Na
NaO3S
SO3Na
NaO,S
CH=CH-CH=C-CH=CH-CH (CH2)4SO3
CH,
Cl
CH,
SO3Na (CH2)4SO3Na
I 4 4 4 4 · 4 4
4 4 4 4
4· 4 4 • 4 4 4 4 • 4 · ·4
I* ·» ·» · ch3 ch3
NaO.S (C2H5)3NHO3í
N
I (CH2)4SO3 c2h5 CH3-
SO3H N(C2H5)3 ch3 • CH=CH-CH=C-CH=CH-CíT'N'
I (CH2)4SO3H N(C2H<)3
SO3Na CH3
CH. SO3Na
CH,
CH3 ch^ch-ch-^m·
SO,Na (CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na
SO3Na CH3
NaO3S
CH, SO3Na ch3
CH=^ CH“
| SO3Na (CH2)4SO3Na (CH2)4SO3
NaO3SCH2CH2O2S'
CH3 ch3 • ch3 ch3•CH=^CH—
SO2CH2CH2SO3Na (CH2)2SO3 (CH2)2SO3Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
SO2NHCH2CH2SO3Na ·· ···« 4 · • 4 · · · φ • · · ♦ ·
(CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na
CONHCH2CH2SO3Na (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
OCH2CH2CH2SO3Na (CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na φ φ φ · · φ · φ φφ • · · · · φ · • · · φφ φ φφ • ΦΦΦΦ ** φ* φφ ·
NaChS
SOiNa
SO.Na
NaO3S
SO3Na
NaOOC
CHCHi
SO.Na ch-ch^n (CH2)3SO3~ (CH2)3SO3Na
(CH2)4SO3~ (CH2)4SO3Na «« · · ···· · · • · · · · · ··· · · · · · ·♦ ·*
N(CH2CH2CH2SO3Na)2 (CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na
SO3Na
| (CH2)2CHSO3 I | (CH2)2CHSO3Na I |
| 1 ch3 | 1 ch3 |
NaO3S
SO3Na
(CH2)2CHSO3Na
CH3
| • · · • · • · ·· | ·♦ ···· • · · • · · | • · • · · • · |
| • · · · | • · · · | ·* · |
CO2C2H5
I I_I ι (CH2)2CHSO3 (CH2)2CHSO3Na ch3 ch3
(CH2)2SO3- (CH2)2SO3Na
SO3Na
(CH2)2SO3 (CH2)2SO3Na • · · ·· ···· »· • · * · · · • · · · ·
NaC^S
SCúNa • · • ·· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · * ·· ·· ·· ·
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
SO3Na (CH2)4SO3(CH2)4SO3Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
(CH2)4SO3 (CH,)4SO3Na
SO3Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
NaO3S
SO3Na (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
(CH2)4SO3(CH2)4SO3Na
| • «· • · • · »· | ·· • • | • • | *··· • • | ·· • ♦ | • · • |
| • · · | • | • | • · | • | • |
| • · ·· | • · | • · | • · | • |
(CH2)2SO3' (CH2)2SO3Na (26) Sodná sůl podle shora uvedeného bodu (14), kde uvedenou jednovaznou skupinou A je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aralkylová skupina, nižší alkoxylová skupina, případně substituovaná aminoskupina, alkylkarbonyloxylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylthioskupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylthioskupina, kyanoskupina, nitroskupina nebo atom halogenu.
Pojmy používané v tomto textu mají význam uvedený v následujících odstavcích.
Sulfonovou skupinou podle tohoto vynálezu se může, v případech, kdy tato sulfonová skupina je součástí vnitřní soli, rozumět sulfonátová skupina (-S03‘) . Výhodnými skupinami X a Y podle předmětného vynálezu jsou skupiny obecného vzorce
R3
-Ckde R3 a R4 jsou nezávisle na sobě substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny.
• » φ
φφφ ·· ΦΦΦ·
Alkylovou skupinou v „substituované nebo nesubstituované alkylové skupině, kterou představují skupiny R1, R2, R3 a R4, je výhodně lineární nebo rozvětvená nižší alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek. butylová skupina, terč. butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, terč. pentylová skupina, 2-methylpropylová skupina, 1,1-dimethylpropylová skupina apod. Uvedeným substituentem této skupiny může být například sulfonová skupina, karboxylové skupina, hydroxylová skupina apod. Jako konkrétní příklad substituované alkylové skupiny je možné uvést hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, 4-hydroxybutylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, karboxyethylovou skupinu, karboxybutylovou skupinu, sulfomethylovou skupinu,
2-sulfoethylovou skupinu, 3-sulfopropylovou skupinu,
4-sulfobutylovou skupinu apod. Výhodnými skupinami R1 a R2 jsou nižší alkylové skupiny obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku substituované sulfonovou skupinou (jako je například 2-sulfoethylová skupina, 3-sulfopropylová skupina,
4-sulfobutylová skupina apod.) a výhodnými skupinami R3 a R4 jsou nesubstituované nižší alkylové skupiny obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina apod.).
Příkladem nesubstituovaných nižších alkylových skupin obsahujících od 1 do 5 atomů uhlíku, které představují skupiny R17 a R18, jsou skupiny uvedené výše v souvislosti s alkylovou • ·9 ·· * • ··· • · · • · · ·<1 *· » · » • » « • · < · • · · · ·· ·· ·· η · · γ · • · 4 • 4 »· · skupinou v „substituované nebo nesubstituované alkylové skupině, kterou představují skupiny R1, R2, R3 a R4.
Příkladem alkylových skupin v nižších alkylových skupinách obsahujících od 1 do 5 atomů uhlíku substituovaných sulfonovou kyselinou, které představují skupiny R19 a R20, jsou skupiny uvedené výše v souvislosti s alkylovou skupinou v „substituované nebo nesubstituované alkylové skupině, kterou představují skupiny R1, R2, R3 a R4, a jako konkrétní příklad takovéto substituované nižší alkylové skupiny obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku je možné uvést 2-sulfoethylovou skupinu, 3-sulfopropylovou skupinu a 4-sulfobutylovou skupinu.
Alkylovou část alkyl(sulfoalkyl)aminoskupin, bis(sulfoalkyl)aminoskupin, sulfoalkoxylových skupin, (sulfoalkyl)sulfonylových skupin a (sulfoalkyl)amínosulfonylových skupin, které představují skupiny R21 až R28 tvoří výhodně lineární nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, jejímž příkladem jsou skupiny uvedené výše v souvislosti s alkylovou skupinou v „substituované nebo nesubstituované alkylové skupině, kterou představují skupiny R1, R2, R3 a R4.
Výrazem „nekovové atomy nezbytné pro vytvoření substituované nebo nesubstituované kondenzované benzoskupiny nebo kondenzované naftoskupiny se podle předmětného vynálezu rozumí vázací skupina nezbytná pro vytvoření kondenzované benzoskupiny nebo kondenzované naftoskupiny, kterou je skupina vzorce
Pokud uvedená kondenzovaná benzoskupina nebo kondenzovaná naftoskupina obsahuje substituent, obsahuje uvedená vázací skupina substituent.
Jako konkrétní příklad nekovového atomu je možné uvést atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom vodíku, atom síry, atom halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu) apod.
Jako příklad substituentu uvedené kondenzované benzoskupíny a kondenzované naftoskupiny, které jsou tvořeny uvedenými nekovovými atomy, které představují skupiny Z1 a Z2, je možné uvést sulfonovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu), kyanoskupinu, substituovanou aminoskupinu (např. dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, ethyl-4-sulfobutylaminoskupinu, di-(3-sulfopropyl)aminoskupinu apod.) a substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, jejíž definice byla uvedena výše, která je vázaná k danému kruhu přímo nebo přes dvoj vaznou vázací skupinu. Jako příklad výhodné dvojvazné vázací skupiny je možné uvést skupinu -0-, skupinu -NHCO-, skupinu -NHSO2-, skupinu -NHCOO-, skupinu -NHCONH-, skupinu -C00-, skupinu -C0-, skupinu -S02apod. Jako výhodný příklad uvedené substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny, která je vázaná k danému kruhu přímo nebo přes dvojvaznou vázací skupinu, je možné uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu a butylovou skupinu a jako příklad výhodného substituentu je možné uvést sulfonovou skupinu, karboxylovou skupinu a hydroxylovou skupinu.
Jako příklad substituentu methinových skupin, které představují skupiny L1 až L7, je možné uvést substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu (jejíž definice byla uvedena výše), atom halogenu (jehož definice byla uvedena výše), substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu apod. Jako příklad arylové skupiny v uvedené „substituované nebo nesubstituované arylové skupině je možné uvést fenylovou skupinu, naftylovou skupinu apod., výhodně fenylovou skupinu. Jako příklad uvedeného substituentu je možné uvést atom halogenu (jehož definice byla uvedena výše, výhodně atom chloru) apod. Skupina substituovaných arylových skupin zahrnuje například 4-chlorfenylovou skupinu apod. Uvedenou nižší alkoxylovou skupinou je výhodně lineární nebo rozvětvená alkoxylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, kterou je konkrétně methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina, butoxylová skupina, terč. butoxylová skupina, pentyloxylová skupina apod., výhodně methoxylová skupina a ethoxylová skupina. Dále mohou být substituenty methinových skupin L1 až L7 k sobě navzájem vázány, takže tvoří kruh obsahující tři methinové skupiny, který může dále tvořit kondenzovaný kruh s kruhem obsahujícím jiné tři methinové skupiny. Jako příklad uvedeného kruhu obsahujícího tři methinové skupiny, který je tvořen vazbami mezi substituenty methinových skupin L1 až L7, je možné uvést 4,4-dimethylcyklohexenový kruh a podobně.
• ·
444 ··· 44 4' * t · 4 4 • 4 » 4 *44 4 |»
4 4 4
0 44 4«
Konjugovaným methinovým řetězcem, skupin L1 až L7, a který obsahuje kruh, obecného vzorce (a) :
který se skládá ze je výhodně skupina
kde
Z3 jsou nekovové atomy nezbytné pro vytvoření pěti- až šestičlenného kruhu; a
A je atom vodíku nebo jednovazná skupina.
Příklady uvedených „nekovových atomů nezbytných pro vytvoření pěti- až šestičlenného kruhu již byly uvedeny v jednom z předcházejících odstavců.
V obecných vzorcích (a) a [III-2], přičemž druhý z těchto vzorců je uveden níže, je příkladem - nebo šestičlenného kruhu, kterým je skupina Z3, cyklopentenový kruh, cyklohexenový kruh, 4,4-dimethylcyklohexenový kruh apod., přičemž jako výhodný příklad je možné uvést cyklopentenový kruh.
Jako příklad jednovazné skupiny znázorňované písmenem A je možné uvést substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu (jejíž definice byla uvedena výše), substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu (jejíž definice byla uvedena výše), substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu (jejíž definice
4
4
4
4 4 4
I » 4
4 byla uvedena výše), substituovanou aminoskupinu, která je případně substituovaná, alkylkarbonyloxylovou skupinu (např. acetoxylovou skupinu), substituovanou nebo nesubstituovanou alkylthioskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylthioskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, atom halogenu (jehož definice byla uvedena výše) apod. Jako příklad aralkylové skupiny v uvedené „substituované nebo nesubstituované aralkylové skupině je možné uvést benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, 1-fenylethylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu apod., přičemž uvedeným substituentem může být skupina vybraná ze skupiny zahrnující sulfonovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu (jejíž definice byla uvedena výše), alkoxylovou skupinu (jejíž definice byla uvedena výše), atom halogenu (jehož definice byla uvedena výše) apod. Substituovaná amínoskupína „substituované aminoskupiny, která je případně substituovaná je vybraná ze skupiny zahrnující například alkylaminoskupinu (jako je např. methylaminoskupina, ethylaminoskupina apod.), dialkylaminoskupinu (jako je např. dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina apod.), difenylaminoskupinu, methylfenylaminoskupinu, cyklickou aminoskupinu (jako je např. morfolinová skupina, imidazolidinová skupina, ethoxykarbonylpiperadinová skupina apod.) apod. Substituentem v uvedené „substituované aminoskupině, která je případně substituovaná může být například sulfonová skupina, karboxylová skupina apod. Alkylthioskupinou uvedené „substituované nebo nesubstituované alkylthioskupiny může být například methylthioskupina, ethylthioskupina apod. Jako příklad substituentu je možné uvést sulfonovou skupinu, karboxylovou skupinu apod.
• · « · φ « φ φ φ • · · φφφ · · • « · · · φ φ φ · φφ ·«
Arylthioskupinou uvedené „substituované nebo nesubstituované arylthioskupiny může být například fenylthioskupina, naftylthioskupina apod. Jako příklad substituentu je možné uvést sulfonovou skupinu, karboxylovou skupinu apod.
Uvedenou jednovaznou skupinou znázorňovanou písmenem A je výhodně atom fluoru, atom chloru, dialkylaminoskupina (výhodně obsahující 6 nebo méně atomů uhlíku a případně tvořící kruh) nebo morfolinová skupina. Tato skupina ve zvlášť výhodném provedení předmětného vynálezu obsahuje karboxylovou nebo sulfonylovou skupinu.
V obecném vzorci [I] je r výhodně číslo 1.
Z farmaceutického hlediska přijatelnou solí podle předmětného vynálezu může být jakákoli netoxická sůl sloučeniny obecného vzorce [I]. Jako příklad těchto solí je možné uvést alkalické soli, jako je sodná sůl, draselná sůl; soli kovů alkalických zemin, jako je hořečnatá sůl, vápenatá sůl apod.; organické amoníové solí, jako je amoniová sůl, triethylamoniová sůl, tributylamoniová sůl, pyridiniová sůl apod.; solí aminokyselin, jako je lysinová sůl, argininová sůl apod. Zvlášť výhodná je sodná sůl snižující toxicitu sloučenin podle předmětného vynálezu v živém těle.
Fluorescenční kontrastní činidlo, které má být použito v živém těle musí být zejména rozpustné ve vodě. Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu má pozoruhodně zlepšenou rozpustnost ve vodě, což je důsledkem zavedení tří nebo více sulfonových skupin do struktury shora uvedené sloučeniny. Pro < · · • ·
··· dosažení vynikající rozpustnosti ve vodě je počet zavedených sulfonových skupin výhodně čtyři nebo více. Z hlediska snadnosti syntézy daného kontrastního činidla, není počet zavedených sulfonylových skupin větší než 10, výhodně není tento počet větší než 8. Uvedené zlepšení rozpustnosti ve vodě je možné stanovit měřením rozdělovacího koeficientu jednotlivých sloučenin, který může být měřen například ve dvoufázovém systému butanol/voda. Konkrétněji je možné uvést, že zavedení tří nebo více sulfonových skupin se projeví tak, že rozdělovači koeficient (log Po/w) pro systém n-butanol/voda není větší než -1,00.
Uvedené sulfonové skupiny se zvlášť výhodně zavádějí do polohy R1, R2, Z1 a/nebo Z2 obecného vzorce [I] a do polohy R1, R2, R5, R7, R11 a/nebo R13 obecného vzorce [II] .
Dále jsou tyto sulfonové skupiny výhodně navazovány ke skupině L4 uvedeného konjugovaného methinového řetězce v poloze A shora uvedeného obecného vzorce (a) přes dvojvaznou skupinu, jako je alkylenová skupina.
Ze skupiny sodných solí sloučenin obecného vzorce [II] obsahujících ve své struktuře tři nebo více sulfonových skupin je výhodná sodná sůl sloučeniny, ve které skupiny R1 a R2 jsou nižší alkylové skupiny obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku substituované sulfonovou skupinou, a ve které skupiny X a Y jsou nezávisle na sobě skupiny obecného vzorce · · «· ···· ·· • · · · * · ♦ 4 · • ··· 9 · * · · • · · « · · »·· I ·Λ· ·· ·· ·« · kde skupiny R17 a R18 jsou nezávisle na sobě nesubstituované alkylové skupiny obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, přičemž tato sůl obsahuje ve své struktuře tři nebo více sulfonových
(CH2)4SO3~ (CH2)4SO3Na
Ze sloučenin obecného vzorce [I] podle předmětného vynálezu obsahujících ve své struktuře tři nebo více sulfonových skupin a jejich z farmaceutického hlediska přijatelných solí je výhodná sodná sůl sloučeniny obecného vzorce [III-l]
kde
L1 - L7 mají shora uvedený význam;
R19 a R20 jsou nižší alkylové skupiny obsahující od 1 do atomů uhlíku, které jsou substituované sulfonovou skupinou;
· » · * ···· ·· • · · · » · <44 • ··· 444 4 f • 4 4 4 4 4 · · 4 I ··· 4444 4 *
4 4 4 4 · 4 · · «4 4
R21 a R28 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, sulfonovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkyl(sulfoalkyl)aminoskupinu, bis(sulfoalkyl)aminoskupinu, sulfoalkoxylovou skupinu, (sulfoalkyl)sulfonylovou skupinu nebo (sulfoalkyl)aminosulfonylovou skupinu;
X'a Y' jsou nezávisle na sobě skupiny obecného vzorce
R17
I
I
RÍS kde skupiny R17 a R18 mají shora uvedený význam, přičemž tato sůl obsahuje ve své struktuře tři nebo více sulfonových skupin; zvlášť výhodnou je sloučenina vzorce
(CH2)2SO3~ (CH2)2SO3Na
Ze sloučenin obecného vzorce [III-l] podle předmětného vynálezu obsahujících ve své struktuře tři nebo více sulfonových skupin je výhodná sodná sůl sloučeniny obecného vzorce [III—2]
[III-2]
kde
R19 až R28, X' a Y' mají shora uvedený význam;
Z3 jsou nekovové atomy nezbytné pro vytvoření pětinebo šestičlenného kruhu; a
A je atom vodíku nebo jednovazná skupina, přičemž tato sůl obsahuje ve své struktuře tři nebo více sulfonových skupin; zvlášť výhodnou je sloučenina vzorce
SO3Na
Sloučeninami obsaženými ve fluorescenčním kontrastním činidle vyzařujícím záření v blízké infračervené oblasti podl předmětného vynálezu mohou být jakékoli sloučeniny pokud je možné je znázornit obecným vzorcem [I] nebo [II] a pokud obsahují ve své struktuře tři nebo více, výhodně čtyři nebo více sulfonových skupin. Uvedené sloučeniny je možné syntetizovat známými způsoby výroby sloučenin, které se používají jako kyaninová barviva, které byly popsány • · • to to « to to « · • to • to
• t v publikaci The Cyanine Dyes and Related Compounds,
F. M. Hamer, John Wiley and Sons, New York, 1964, v publikaci Cytometry, 10, 3-10 (1989), v publikaci Cytometry, 11, 418-430 (1990), v publikaci Cytometry, 12, 723-730 (1990), v publikaci Bioconjugate Chem., 4, 105-111 (1993), v publikaci
Anal. Biochem., 217, 197-204 (1994), v publikaci Tetrahedron, 45, 4845-4866 (1989), ve zveřejněné přihlášce evropského patentu číslo EP-A-0591820A1, ve zveřejněné přihlášce evropského patentu číslo EP-A-0580145A1 apod. Dále mohou být při jejich přípravě použity semisyntetické postupy vycházející z komerčně dostupných sloučenin používaných jako kyaninové barviva. Konkrétně mohou být uvedené sloučeniny syntetizovány vzájemnou reakcí dianylové sloučeniny s heterocyklickou kvartérní solí.
Sloučeniny obecného vzorce [I] podle předmětného vynálezu je možné syntetizovat například následujícím způsobem.
(i) pokud r = 0 (a) L1 = L5, X = Y, R1 = R2 a Z1 = Z2 moly heterocyklické kvartérní soli obecného vzorce [IV—1]
kde
L1, X, Z1 a R1 mají shora uvedený význam, a 1 mol dianylové sloučeniny obecného vzorce [V—1] •4 «· · · « 4 44 • · · 4 4 4
444 4» * 44
4 4 4 ♦ 44
444 44 44 44
nh-l2=l3-l4=n
[V-l] kde
L2, L3 a L4 mají shora uvedený význam, reagují v přítomnosti zásady a rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce [VI-1]
[VI-1] kde
L1, L2, L3, L4, R1, Z1 a X mají shora uvedený význam, a 1 mol uvedené sloučeniny obecného vzorce [VI-1] a nezbytné molární množství sloučeniny obecného vzorce [VII]
Tx-Na [VII] kde
T1 je zbytek organické kyseliny, reagují za vzniku sodné soli sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce [VI-1].
• · 4 (b) L1 + L5 nebo X + Y nebo R1 / R2 nebo Z1 / Z2 mol heterocyklické kvartérní soli shora uvedeného obecného vzorce [IV-1] a 1 mol shora uvedené dianylové sloučeniny obecného vzorce [V-l] reagují v přítomnosti zásady a rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce [VIII-1]
L3/
R
Z1 a X [VIII-l] mají shora uvedený význam, a 1 mol uvedené sloučeniny obecného vzorce [VIII-1] a 1 mol heterocyklické kvartérní soli obecného vzorce [XI-1]
[Xi-1] kde
L5, Y, Z2 a R2 mají shora uvedený význam, reagují za vzniku sloučeniny obecného vzorce [X-l]
[X-l] • ΦΦ ΦΦ ΦΦ·Φ Φ· φ φ · · · φ φφφ φφφφ ΦΦ φ ΦΦ φφφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ φφφ kde
L1, L2, L3, L4, L5, R1, R2, Z1, Z2, X a Υ mají shora uvedený význam, a 1 mol uvedené sloučeniny obecného vzorce [X-l] a nezbytné molární množství shora uvedené sloučeniny obecného vzorce [VII] reagují za vzniku sodné soli sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce [X-l].
(ii) pokud r = 1 (a) L1 = L7, X = Y, R1 = R2 a Z1 = Z2 moly heterocyklické kvartérní soli obecného vzorce [IV-1]
kde
L1, X, Z1 a R1 mají shora uvedený význam, a 1 mol dianylové sloučeniny obecného vzorce [V-2]
nh-l2=l3-l4=l5-l6=n
[V-2]
L2, L3, L4, L5 a L6 mají shora uvedený význam,
9 9« · 999 99 • 9 9 9 9 9
999 λ 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9
99999 99 99 99 reagují v přítomnosti zásady a rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce [VI-2]
kde
L1, L2, L3, L4, L5, L6, R1, Z1 a X mají shora uvedený význam, a 1 mol uvedené sloučeniny obecného vzorce [VI—2] a nezbytné molární množství sloučeniny obecného vzorce [VII]
T1-Na [VII] kde
T1 má shora uvedený význam, reagují za vzniku sodné soli sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce [VI—2].
(b) L1 á L7 nebo X / Y nebo R1 + R2 nebo Z1 Ψ Z2 mol heterocyklické kvartérní soli shora uvedeného obecného vzorce [IV-1] a 1 mol shora uvedené dianylové sloučeniny obecného vzorce [V-2] reagují v přítomnosti zásady a rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce [VIII-2] kde
L1, L2, L3, L4, L5, L6, R1, Z1 a X mají shora uvedený význam, a 1 mol uvedené sloučeniny obecného vzorce [VIII—2] a 1 mol heterocyklické kvartérní soli obecného vzorce [IX—2]
kde
L7, Y, Z2 a R2 mají shora uvedený význam, reagují za vzniku sloučeniny shora obecného vzorce [X—2]
L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, R1, R2, Z1, Z2, X a Y mají shora uvedený význam, a 1 mol uvedené sloučeniny obecného vzorce [X-2] a nezbytné molární množství shora uvedené sloučeniny obecného • 4» «4 · • ··· • · * • · · ··· 44 ··*·
4 4 • · 4 ♦ 44 • · • · · · 4 ·
4444 <44 vzorce [VII] reagují za vzniku sodné soli sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce [X-2].
(iii) pokud r = 2
Pokud r je rovno 2, skupiny L6 a L7 v obecném vzorci [I] se překrývají. Pro lepší názornost jsou proto skupiny L6 a L7 označované v tomto případě jako L8 a L9.
(a) L1 = L9, X = Y, R1 = R2 a Z1 = Z2 moly heterocyklické kvartérní soli obecného vzorce [IV-1]
[IV-1] kde
L1, X, Z1 a R1 mají shora uvedený význam, a 1 mol dianylové sloučeniny obecného vzorce [V-3]
nh-l2=l3-l4=l5-l6=l7-l8=n
• HC1 [V-3] kde
L2, L3, L4, L5, L6 a L7 mají shora uvedený význam, a
L8 je případně substituovaná methinová skupina • φ φ
φφφ φφ φφφφ φφ • · φ φφφ φφφ φ φ reagují v přítomnosti zásady a rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce [VI-3]
[VI-3] kde
L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, R1, Z1 a X mají shora uvedený význam, a 1 mol uvedené sloučeniny obecného vzorce [VI-3] a nezbytné molární množství sloučeniny obecného vzorce [VII]
T4-Na [VII] kde
T1 má shora uvedený význam, reagují za vzniku sodné soli sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce [VI-3].
(b) L1 á L9 nebo X ř Y nebo R1 V R2 nebo Z1 á Z2 mol heterocyklické kvartérní soli shora uvedeného obecného vzorce [IV-1] a 1 mol shora uvedené dianylové sloučeniny obecného vzorce [V-3] reagují v přítomnosti zásady a rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce [VIII-3] • 99
9· 9999 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 49 9
l’=l2-l3=l4-l5=l6-l7=l8kde
R
L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, R1, Z1 a X uvedený význam,
mají shora a 1 mol uvedené sloučeniny obecného vzorce [VIII-3] a 1 mol heterocyklické kvartérní soli obecného vzorce [IX-3]
R2 kde
Y, Z2 a R2 mají shora uvedený význam,a
L9 je případně substituovaná methinová skupina, reagují za vzniku sloučeniny shora obecného vzorce [X—3]
-X Y„
N
kde
R1 R2 [X-3]
L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, R1, R2, Z1, Z2, X a Y mají shora uvedený význam, • φφ «φ φφφφ φφ φφφ φφ φφφφ φφφφ φφ φ φφ • · φφφ φ φφφ φ φφφ φφ φφ Φ· φφ φφφ a 1 mol uvedené sloučeniny obecného vzorce [X-3] a nezbytné molární množství shora uvedené sloučeniny obecného vzorce [VII] reagují za vzniku sodné soli sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce [X-3].
Uvedené nezbytné molární množství sloučeniny obecného vzorce [VII] není menší než množství, které je ekvivalentní k množství sodíku obsaženému v jedné molekule příslušné sodné soli sloučeniny obecného vzorce [I] podle předmětného vynálezu.
Jako příklad substituentu uvedené substituované methinové skupiny L8 a L9 je možné uvést stejné skupiny jako v případě shora uvedených methinových skupin L1 až L7.
Při shora uvedených syntetických postupech (i), (ií) a (iii) probíhá reakce sloučeniny [IV-1] se sloučeninou [V-l], reakce sloučeniny [VIII-1] se sloučeninou [XI-1], reakce sloučeniny [IV—1] se sloučeninou [V-2], reakce sloučeniny [VIII-2] se sloučeninou [IX-2], reakce sloučeniny [IV-1] se sloučeninou [V-3] a reakce sloučeniny [VIII-3] se sloučeninou [IX-3] při teplotě od -20 °C do 80 °C, výhodně při teplotě od -10 °C do 40 °C, výhodně v přítomnosti acylačního činidla, jako je anhydrid kyseliny octové.
Při shora uvedených syntetických postupech (i), (ii) a (iii) probíhá reakce sloučeniny [IV-1] se sloučeninou [VII], reakce sloučeniny [X-l] se sloučeninou [VII], reakce sloučeniny [VI-2] se sloučeninou [VII], reakce sloučeniny [X—2] se sloučeninou [VII], reakce
• 44
4 ··· 4 sloučeniny [VI-3] se sloučeninou [VII] a reakce sloučeniny [X-3] se sloučeninou [VII] při teplotě od °C do 40 °C, výhodně v přítomnosti rozpouštědla, jako je alkohol nebo voda.
Zásadou, kterou je možné použít při shora uvedených syntetických postupech (i), (ii) a (iii), může být například triethylamin, tributylamin, pyridin, diazabicykloundecen, methoxid sodný apod.; rozpouštědlem používaným při těchto postupech může být například amidová sloučenina, jako je N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a
N,N-díethylformamid, nebo alkohol, jako je methanol; a uvedeným organickým zbytkem při těchto postupech může být například skupina CH3COO apod.
Co se týče přípravy různých z farmaceutického hlediska přijatelných solí sloučenin obecného vzorce [I] podle předmětného vynálezu, je možné připravit amoniové soli sloučenin obecného vzorce [I] podle předmětného vynálezu například nahrazením sloučeniny obecného vzorce [VII], která se používá ve výše uvedených syntetických postupech (i), (ii) a (iii), sloučeninou obecného vzorce [VII], ve které je atom sodíku nahrazen amoniovou skupinou nebo atomem draslíku; a různé kationtové soli sloučenin obecného vzorce [I] podle předmětného vynálezu je možné získat přeměnou uvedené amoniové soli a draselné soli na různé kationtové soli pomocí odpovídajících iontoměničových pryskyřic.
Konkrétní příklady sloučenin shora uvedeného obecného vzorce [I], včetně sloučenin obecného vzorce [II], které se ·* ·» ···' • · 9 <
9 9 9 9 9 používají podle předmětného vynálezu, jsou uvedeny níže, přičemž tyto příklady nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu, ch3 CH3
-ch3 ch3(1)
N (CH2)2SO3Na
SO3Na (CH2)2SOý (2) (3)
(4)
NaO3S
. SO3Na
CH, (5) ch3
ch3 ch3 ch3CH=CH-CH=C-CH=CH-CH N'
SO-iNa (CH2)4SO3(CH2)4SO3Na ·· • ·· ·· «··» ·· • « o » · • · · · · «·· »· ·· *· ·· · (6)
NaO3S
CHí
CH3 , SO3Na (7) (8) (9)
NaO3S 'CH-t ch3
N CH=CH
CH-CH N
(CH2)4SO3Na
NaCLS (CH^SOj
SO-iNa (CH2)2SO3Na (CH2)2SO3 c2h5
NaO3S(CH2)3 \
/
N /C2H5 (CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na (CH2)3SO3Na
CH,
ch3 ch3
SO-rNa ti CH =v CH — CH ]
I (CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na
CH3x (1°) NaO3S(CH2)4 /
,N /
(CH2)4SO3
CH3 (CH2)4SO3Na (CH2)4SO3Na • 9 9 9 9 · · 9 9 ··
9 9 9 9 9 999
999 999 99
999 99 99 99 99 999
(15) (C2H5)3NHO3S
SO3HN(C2H5)3 (CH2)4SO3 _ (CH2)4SO3HN(C2H5)3
(17)
(CH2)3SO3Na
I SO3Na (CH2)4SO3Na (18)
SO2CH2CH2SO3Na (CH2)2SO3(CH2)2SO3Na (19)
SO2NHCH2CH2SO3Na (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
(CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na • · · (21)
NaO3SCH2CH2NHCO.
CH3 ch3 a- & · ch3 ch3-
CONHCH2CH2SO3Na
CH=£CH— CI-^37
I I (CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na (22)
NaO3SCH2CH2CH2O
CH3 ch3 • CH:
(CH2)3SO3
(23)
NaO3S'
SO3Na
CH3
NaO3S.
CH3
CH2CH2CHSO3Na
CH3
SO3Na • SO3Na ch2ch2chso3 ch3
NaO3S
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na (24) • 4
4« 4 ·
4 4444 44 • 4 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4 • 4 44 4© 4 (CH2)3SO3 (CH2)3SO3Na (26)
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na
N(CH2CH2CH2SO3Na)2 (CH^SOf (CH2)3SO3Na
(CH2)4SO3Na (CH2)4SO3 (28)
ΦΦ φ φ · ΦΦ φ φ φ » φ φ · · · »φ φ ·· · φ φ (29)
SO3Na (30)
(31)
NaO3S
(CH2)2so3
CH3 ch3 CH3 ch3-CH=CH-CH=C-CH=CH-CHř^\N·
SO3Na (CH2)2SO3Na
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na t · · 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 • to · (33)
NaOjS
SO3Na
CH3 ch3 (36)
(CH2)2CHSO3 (CH2)2CHSO3Na ch3 ch3 • .· »·* · ··.
·· · · · > *
·. : .· .·.· (3Ό (3%)
| • · · • · • · · · | • · • · • · | ·· · · • ♦ | • · • · • · | • |
| ·· ♦· | » · | • · | • · |
(41)
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na (43)
NaO3S
SO3Na (CH2)4SO3Na (CH2)4SO3-
(CH2)4SO3 (CH2)4SO3Na • · · » · · · 9 9 9 « · · · · 9 ·
9 9 · · 9 · 9 ··· 99 9 · 99 9 (45) (46)
SO3Na
SO-tNa (47)
SO3Na (48)
SO3Na
(CH2)4SOf (CH2)4SO3Na
SO3Na • · 4 4 · 44 44 44 4 (50) (49)
NaO-iS
SOiNa (CH2)4SO3~ (CH2)4SO3Na (51)
(CH2)4SO3 _ (CH2)4SO3Na (52)
NaO-iS
SO3Na (CH2)4SO3~ (CH2)4SO3Na
(CH2)4SO3~ (CH2)4SO3Na (54)
(CH2)2SO3 (ČH2)2SO3Na
SO3Na
Shora uvedené sloučeniny, které mohou být obsaženy ve fluorescenčním kontrastním činidle vyzařujícím záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu vykazují absorbanci a fluorescenci v blízké infračervené oblasti, tj. v oblasti vlnových délek 700 nanometrů až 1300 nanometrů, zejména v oblasti od 700 nanometrů do 900 nanometrů, a jejich molární absorpční koeficient není menší než 100 000.
Složení fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblastí podle předmětného vynálezu není ničím omezeno, pokud toto činidlo zahrnuje sloučeninu obecného vzorce [I] nebo obecného vzorce [II] a/nebo jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli, a pokud obsahuje ve své struktuře 3 nebo více, výhodně 4 nebo více sulfonových skupin. Uvedená sloučenina nebo její sůl může být v kontrastním činidle podle předmětného vynálezu obsažena samotná nebo ve směsi s jinými látkami.
• · • ·
Konkrétně kontrastní činidlo podle předmětného vynálezu zahrnuje uvedenou sloučeninu nebo uvedenou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v rozpouštědle, jako je injikovatelná destilovaná voda, fyziologický roztok, roztok Ringer apod. Pokud je to nezbytné, mohou být rovněž použity z farmakologického hlediska přijatelné přísady, jako je nosič, masťový základ apod. Tyto přísady obsahují látky, jako je z farmakologického hlediska přijatelný elektrolyt, pufr, povrchově aktivní činidlo a látka pro regulaci osmotického tlaku a zlepšení stability a rozpustnosti (například cyklodextrin, liposom apod.). Podle předmětného vynálezu je možné použít různé přísady, které se běžně používají v dané oblasti techniky. Pokud je fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu určeno pro farmaceutické použití, zahrnuje výhodně způsob jeho výroby sterilizační stupeň.
Kontrastní činidlo podle předmětného vynálezu může být do živého těla podáváno injekcemi, sprejováním nebo potahováním, intravenózně (žilou nebo tepnou), orálně, intraperitoneálně, perkutánně, subkutánně, íntracysticky nebo intrabronchiálně. Výhodně se činidlo podle předmětného vynálezu podává do krevních cév ve formě vodného roztoku, emulze nebo suspenze.
Velikost dávky fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu není nijak konkrétně omezena, pokud daná dávka umožňuje detekci místa, kde především má dojít ke stanovení diagnózy. Daná dávka je vhodně upravena podle druhu použité sloučeniny, která vyzařuje záření v blízké infračervené oblasti, věku pacienta, tělesné hmotnosti »· ···· pacienta a cílového orgánu, který má být vyšetřen apod. Obvyklá velikost dávky sloučeniny podle předmětného vynálezu se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 100 miligramů/ kilogram tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od 0,5 do miligramů/kilogram tělesné hmotnosti.
Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu může být vhodně použito pro různé živočichy, kterými není člověk. Forma podávání, způsob podávání a velikost dávky se v jednotlivých způsobech určí podle tělesné hmotnosti a stavu jednotlivých zvířat.
Dále bylo zjištěno, že shora uvedená sloučenina obecného vzorce [I] podle předmětného vynálezu, zejména potom sloučenina obecného vzorce [II] podle předmětného vynálezu, obsahující ve své molekule 3 nebo více, výhodně 4 nebo více, sulfonových skupin, má sklon k výraznému hromadění v nádorových tkáních. S využitím této vlastnosti je možné pomocí fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu specificky zobrazovat nádorovou tkáň. Dále mohou některé sloučeniny podle předmětného vynálezu zůstávat po dlouhou dobu v krevních cévách a očekává se, že by mohly sloužit jako dobrá kontrastní činidla při angiografii.
Způsob fluorescenčního zobrazování podle předmětného vynálezu je charakteristický tím, že zahrnuje použití fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu. Tento způsob se provádí podle již známých postupů, přičemž je ·♦·· příslušně stanoven každý parametr, jako je vlnová délka excitačního záření a vlnová délka fluorescenčního záření, které má být detekováno, aby se dosáhlo optimálního zobrazení a vyhodnocení, a to v závislosti na druhu podávaného fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblasti a v závislosti na cíli podávání tohoto činidla. Doba mezi podáním fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu určenému cíli a počátkem stanovení fluorescenčním zobrazováním podle předmětného vynálezu se liší podle druhu použitého fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu a podle cíle podávání. Tak například při použití činidla podle předmětného vynálezu, které zahrnuje sloučeninu obecného vzorce [I], pro zobrazování nádoru, je délka uvedeného intervalu od přibližně 4 hodin do přibližně 120 hodin od podání. V případě použití sloučeniny obecného vzorce [II] je délka uvedeného intervalu od přibližně 24 hodin do přibližně 120 hodin od podání. Pokud je uvedený interval příliš krátký, je fluorescence tak intenzivní, že není možné jasně rozlišit cílové místo od ostatních míst. Pokud je naopak tento interval příliš dlouhý, může dojít k vyloučení uvedeného kontrastního činidla z těla. Pokud je cílem zobrazení krevních cév, je uvedená sloučenina obecného vzorce [I] nebo obecného vzorce [II] detekována okamžitě po jejím podání nebo do přibližně 30 minut od podání.
Uvedený způsob obecně zahrnuje následující stupně:
Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu je ·· ···· ·4· podáno cíli detekce a tento cíl detekce je vystaven působení excitačního záření, které vychází z příslušného zdroje. Poté je detekováno fluorescenční záření, vycházející z fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu, které bylo způsobeno uvedeným excitačním zářením, přičemž k této detekci se používá fluorescenční detektor.
Vlnová délka excitačního záření se mění podle konkrétně použitého fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu. Tato vlnová délka není nijak omezena pokud uvedená sloučenina účinně vyzařuje fluorescenční záření v blízké infračervené oblasti. Výhodně se používá záření v blízké infračervené oblasti, které má vynikající schopnost procházet biologickým materiálem.
Vlnová délka fluorescenčního záření v blízké infračervené oblasti, která má být detekována se rovněž mění podle konkrétně použitého fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu. Obecně je možné uvést, že se používá excitačního záření o vlnové délce 600 až 1000 nanometrů, výhodně 700 až 850 nanometrů a je detekováno fluorescenční záření v blízké infračervené oblasti o vlnové délce 700 až 1000 nanometrů, výhodně 750 až 900 nanometrů. V tomto případě je zdrojem excitačního záření běžně používaný zdroj takovéhoto záření, jako jsou různé lasery (např. iontový laser, barevný laser a polovodičový laser), halogenový světelný zdroj, xenonový světelný zdroj apod. V případě potřeby je pro dosažení optimální vlnové délky excitačního záření možné
9 9
9 • · · použít různé optické filtry. Podobně je možné fluorescenční záření detekovat pomocí různých optických filtrů, jejichž použitím dojde k zachycení pouze fluorescenčního záření vyzařovaného uvedeným fluorescenčním kontrastním činidlem.
Detekované fluorescenční záření je datově zpracováno ve formě fluorescenční informace a použito pro vytvoření fluorescenčních obrazů, které je možné zaznamenávat. Uvedené fluorescenční obrazy jsou vytvořeny vyzařováním široké oblasti, která zahrnuje i cílovou tkáň, detekováním fluorescenčního záření pomocí CCD kamery a zpracováním získané fluorescenční informace na odpovídající obraz. Při jiném způsobu je možné použít optické zařízení CT, dále je možné použít endoskop nebo kameru pro sledování očního pozadí.
Způsob fluorescenčního zobrazování podle předmětného vynálezu umožňuje vizualizaci systemických onemocnění, nádorů, krevních cév a podobně, aniž by došlo k poškození živého těla.
Předmětný vynález je detailněji vysvětlen pomocí příkladů a experimentálních příkladů, které jsou uvedeny v dalším textu, a které nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Čísla sloučenin uvedená v těchto příkladech a experimentálních příkladech odpovídají číslům sloučenin, které jsou v tomto textu znázorněny strukturními vzorci.
Sloučeninou, ve které je za číslem sloučeniny uvedeno označení „draselná sůl, „vápenatá sůl nebo „pyridiniová sůl (například sloučenina (29) K sůl) se rozumí sloučenina, která je shodná se sloučeninou znázorněnou jako číslo sloučeniny (sodná sůl) s tím, že uvedeným protiiontem je místo sodného ·· ···· kationtu draselný kation, vápenatý kation nebo pyridiniový kation. Tak například pojmem „sloučenina (31) K sůl se rozumí sloučenina, která je shodná se sloučeninou (31) s tím, že uvedeným protiiontem je místo sodíku draslík; pojmem „sloučenina (31) Ca sůl se rozumí sloučenina, která je shodná se sloučeninou (31) s tím, že uvedeným protiiontem je místo sodíku vápník; a pojmem „sloučenina (31) pyridiniová sůl se rozumí sloučenina, která je shodná se sloučeninou (31) s tím, že uvedeným protiiontem je místo sodíku pyridinium.
Způsoby syntézy sloučenin, které jsou jako aktivní složka přítomné ve fluorescenčním kontrastním činidle vyzařujícím záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu, jsou popsány v níže uvedených příkladech provedení předmětného vynálezu.
Níže popsané způsoby syntézy většinou zahrnují reakce heterocyklických kvartérních solí uvedených v tabulce 1 a dianylových sloučenin uvedených v tabulkách 2 a 3.
Tabulka 1
Heterocyklické kvartérní soli
Označení
Strukturní vzorec (registrační číslo v Chemical Abstracts (CA))
Zdroj/Způsob syntézy
Q1
Stejným způsobem jako Q2, odpovídající derivát indoleninu reaguje s butansultonem
Q2
(113995-56-5)
CH,
JP-A 63-55544 EP 251 282
JP-A 2-233658 CA 114:122053
Q3
Q4
(183272-36-8)
Stejným způsobem jako Q3, odpovídající derivát indoleninu reaguje s kyselinou 2-bromethansulfonovou
999 • I
I
9
Tabulka 2
Dianylové sloučeniny-1 *<···
Označení
Strukturní vzorec (registrační číslo v Chemical Abstracts (CA))
Zdroj/Způsob syntézy
Al
-NHCH=CH-CH=CH-CH=N
HCI (1497-49-0)
Reakční činidlo komerčně dostupné například od firmy Aldrich
A2 /~~V_ 'H3
V >—-NHCH=CH-C=CH-CH=N(1979-58-4)
HCI
A3
A4
JP-A 8-295658
CA 126:90721
HCI (53019-66-2)
Zh. Org. Khim., 13(6) 1189-92 (1977)
CA 87:102034
HCI
Zh. Org. Khim., 13(6) 1189-92 (1977)
CA 87:102034 (63856-99-5)
Tabulka 3
Dianylové sloučeniny-2 ·· *·4» 44 * · · t 4 « · ·*· · 4 · φ 4 • ··· · ··· · • · 444« 4« ·** ·« 44 >4 4· ·
Označení
Strukturní vzorec (registrační číslo v Chemical Abstracts (CA))
Zdroj/Způsob syntézy
A5 ch3
NHCH=C-CH=CH-CH=N (77146-76-0) r\
HCI
Nukleofilnye Reacts. Karbonilnykh Soedin (1982), 52-53 CA 101:130179
A6
OCH2CH2SO3H NHCH=CH-C=CH-CH=NΛΛ
HCI (125577-71-1)
Ger Offem,
DE 2928184
CA 94:176696
-NHCH
CH=NZh. Org. Khim., 18(10) 2176-9 (1982]
CA 98:73808
A7 •HCI (56709-94-5)
A8
NHCH
,Η=Ν_θ
Zh. Org. Khim.,
13(6) 1189-92 (1977)
CA 87:102034 (63857-00-1)
HCI * 9 4 4 4 ···· 9 4 • v 4 »9 · «99
9999 99 · 99
Přehled obrázků na výkresech
Na obrázcích 1 až 4 jsou fotografie ukazující fluorescenční obrazy získané 24 hodin po podání příslušné sloučeniny, kterou byla A: indokyaninová zeleň (ICG) (5 miligramů/kilogram), B: NK-1967 (5 miligramů/kilogram),
C: sloučenina (29) (5 miligramů/kilogram) a
D: sloučenina (6) K sůl (5 miligramů/kilogram).
Na obrázku 5 je fotografie ukazující fluorescenční obraz získaný 24 hodin po podání sloučeniny, kterou byla E: sloučenina (31) (5 miligramů/kilogram).
Na obrázcích 6 až 9 jsou fotografie ukazující fluorescenční obrazy získané 20 sekund a 5 minut po podání (5 miligramů/kilogram) příslušné sloučeniny, kterou byla A: indokyaninová zeleň (ICG) (20 sekund po podání),
B: indokyaninová zeleň (ICG) (5 minut po podání),
C: sloučenina (29) (20 sekund po podání) a
D: sloučenina (29) (5 minut po podání).
Na obrázku 10 je graf znázorňující koncentraci příslušné sloučeniny v plazmě po 0,5, 1, 4 a 24 hodinách od podání, kde na osu y je vynesena koncentrace (v mikrogramech/mililitr) příslušné sloučeniny pro každý časový okamžik.
Na obrázku 11 je znázorněno infračervené absorpční spektrum sloučeniny (29).
Na obrázku 12 je znázorněno infračervené absorpční spektrum sloučeniny (31).
··· · · · 1 * * • ·«· · · ♦ Y · ·
Na obrázku 13 je znázorněno infračervené absorpční spektrum sloučeniny (6).
Na obrázku 14 je znázorněno infračervené absorpční spektrum sloučeniny (54).
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech jsou jednotlivé sloučeniny označovány pro lepší přehlednost stejně jako v tabulce 1 až 3 (např. Al, Q1 apod.).
Příklad 1
Syntéza sloučeniny (29)
K 5 gramům heterocyklické kvartérní soli Q1 bylo přidáno 100 mililitrů methanolu, 25 mililitrů N,N-dimethylformamidu, 5,6 mililitru triethylaminu, 1,83 gramu dianylové sloučeniny Al a 3 mililitry anhydridu kyseliny octové a tato směs byla 4 hodiny míchána při teplotě místnosti. Ke směsi byly přidány 2,2 mililitru triethylaminu a 2 mililitry anhydridu kyseliny octové a reakční směs byla míchána další 3 hodiny při teplotě místnosti. Ze směsi byl odfiltrován nerozpustný materiál a k filtrátu byl přidán roztok 2 gramů octanu sodného v 15 mililitrech methanolu, výsledná směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a byly z ní odfiltrovány vzniklé krystaly, které byly promyty malým množstvím methanolu. K 3,5 gramu získaných surových krystalů bylo pro jejich rozpuštění přidáno 20 mililitrů vody.
K roztoku byl přidán 1 gram octanu sodného a 30 mililitrů methanolu a směs byla 1 hodinu míchána. Vzniklé krystaly byly »· «*··
·· odfiltrovány, promyty malým množstvím methanolu a usušeny, čímž byly získány 3 gramy sloučeniny (29).
Získaná sloučenina (29) barvila při plamenové zkoušce plamen na žluto.
Maximální vlnová délka absorbance (H20): 780 nanometrů
Molární absorpční koeficient (H20): 243 000
Maximální vlnová délka vyzařovaného fluorescenčního záření (H2O): 802 nanometry.
Bylo měřeno infračervené absorpční spektrum získané sloučeniny (29), které bylo měřeno v tabletě bromidu draselného v infračerveném spektrometru s Fourierovou transformací (VALOR-III, výrobek firmy JASCO). Byly detekovány níže uvedené signály. Tvar spektra je zobrazen na obrázku 11. IČ (<max(KBr)): 1414, 1086, 1037, 995, 889 cnJ1
Příklad 2
Syntéza sloučeniny (34)
K 2,13 gramu heterocyklické kvartérní soli Q2 byl přidáno 20 mililitrů methanolu, směs byla ochlazena na teplotu 10 °C a bylo k ní přidáno 0,75 gramu dianylové sloučeniny A2, mililitry triethylaminu a 2 mililitry anhydridu kyseliny octové a výsledná směs byla 20 minut míchána. Poté byly do směsy přidány 2 mililitry anhydridu kyseliny octové a směs byla míchána další 4 hodiny při teplotě 10 °C. Ze směsi byl odfiltrován nerozpustný materiál a k filtrátu byl přidán roztok 2 gramů octanu sodného v malém množství methanolu. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány a promyty malým množstvím methanolu. K získaným surovým krystalům bylo pro jejich rozpuštění přidáno 7 mililitrů vody. K roztoku bylo přidáno 7 mililitrů methanolu, čímž došlo k vysrážení krystalů.
·· 4 4 ···· ·4 ••4 4« · 4«
4 4 4 4» 4 *4
444 4 ώ · 4 4
4 4 4· 44 44 44
Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty malým množstvím methanolu a usušeny, čímž bylo získáno 1,2 gramu sloučeniny (34).
Získaná sloučenina (34) barvila při plamenové zkoušce plamen na žluto.
Maximální vlnová délka absorbance (H2O): 794 nanometrů
Molární absorpční koeficient (H20) : 176 000
Maximální vlnová délka vyzařovaného fluorescenčního záření (H2O) : 812 nanometrů.
Příklad 3
Syntéza sloučeniny (6)
K 9,5 gramu heterocyklické kvartérní soli Q3 bylo přidáno 50 mililitrů methanolu, 7 mililitrů triethylaminu, 3,1 gramu dianylové sloučeniny A3 a 3,9 mililitru anhydridu kyseliny octové a tato směs byla 7 hodin míchána při teplotě místnosti. Ze směsi byl odfiltrován nerozpustný materiál a k filtrátu byl přidán roztok 5 gramů octanu sodného v malém množství methanolu, výsledná směs byla ponechána stát přes noc a byly z ní odfiltrovány vzniklé krystaly, které byly promyty malým množstvím methanolu. K získaným krystalům bylo pro jejich rozpuštění přidáno 30 mililitrů vody. K roztoku byly přidány 2 gramy octanu sodného a 30 mililitrů methanolu. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty malým množstvím methanolu a usušeny, čímž byla získána sloučenina (6).
| • · * • · • · · * | • · · · · · Φ ♦ * • · · | * · 4 · · • · |
| • · · · | »4 · · | • · · |
Příklad 4
Syntéza sloučeniny (45)
K 4,8 gramu heterocyklické kvartérní soli Q3 bylo přidáno 50 mililitrů methanolu, 4 mililitry triethylaminu, 1,7 gramu dianylové sloučeniny A4 a 2 mililitry anhydridu kyseliny octové a tato směs byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti. Ze směsi byl odfiltrován nerozpustný materiál, k filtrátu byl přidán roztok 4 gramů octanu sodného v malém množství methanolu a byly z něj odfiltrovány vzniklé krystaly, které byly promyty malým množstvím methanolu. K získaným krystalům bylo pro jejich rozpuštění přidáno 10 mililitrů vody. K roztoku bylo přidáno 10 mililitrů methanolu. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty malým množstvím methanolu a usušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 1,6 gramu sloučeniny, která byla stejná jako sloučenina (45) s tím rozdílem, že substituentem methinové sloučeniny byl atom chloru (-C1) místo skupiny -SCřbCI-hSCgNa.
Shora uvedený stupeň byl zopakován, čímž bylo získáno
4,2 gramu uvedené sloučeniny. K této sloučenině bylo přidáno 30 mililitrů vody, 1,2 mililitru triethylaminu a 0,8 gramu 2-merkaptoethansulfonátu sodného a výsledná směs byla 4 hodiny míchána při teplotě místnosti. Ze směsi byl odfiltrován nerozpustnýmateriál a k filtrátu byl přidán roztok 2 gramů octanu sodného v malém množství vody a byly z něj odfiltrovány vzniklé krystaly, které byly promyty 20 mililitry methanolu a usušeny na vzduchu, čímž bylo získáno 2,3 gramu sloučeniny (45)
Získaná sloučenina (45) barvila při plamenové zkoušce plamen na žluto.
• φ φφ φφφφ φφ φ φ φ φφφφ φφφ φ» φ φφ
ΦΦΦ ΦΦ Φ h ΦΦ ΦΦΦ
Maximální vlnová délka absorbance (H20) : 815 nanometrů Molární absorpční koeficient (H20): 196 000 Maximální vlnová délka vyzařovaného fluorescenčního záření (H2O): 827 nanometrů
Příklad 5
Syntéza sloučeniny (2)
K 4,7 gramu heterocyklické kvartérní soli Q3 bylo přidáno 25 mililitrů methanolu, 2,8 mililitru triethylaminu, 1,5 gramu dianylové sloučeniny A5 a 2,4 mililitru anhydridu kyseliny octové a tato směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti. K reakční směsi bylo přidáno 3,5 mililitru triethylaminu a 1,5 mililitru anhydridu kyseliny octové a směs byla míchána při teplotě místnosti 3,5 hodiny. Ze směsi byl odfiltrován nerozpustný materiál a k filtrátu byl přidán roztok 3 gramů octanu sodného v malém množství methanolu, tato směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a byly z ní odfiltrovány vzniklé krystaly, které byly promyty malým množstvím methanolu. K získaným krystalům bylo pro jejich rozpuštění přidáno 15 mililitrů vody. K roztoku bylo přidáno 15 mililitrů methanolu, vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty malým množstvím methanolu a usušeny, čímž byla získána sloučenina (2).
Příklad 6
Syntéza sloučeniny (43)
K 3,75 gramu heterocyklické kvartérní soli Q3 bylo přidáno 25 mililitrů methanolu, 3,5 mililitru triethylaminu,
1,95 gramu dianylové sloučeniny A6 a 2,4 mililitru anhydridu ·· ««·« kyseliny octové a tato směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti. Ze směsi byl odfiltrován nerozpustný materiál a k filtrátu byl přidán roztok 3,9 gramu octanu sodného v malém množství methanolu, směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a byly z ní odfiltrovány vzniklé krystaly, které byly promyty malým množstvím methanolu. K získaným krystalům bylo pro jejich rozpuštění přidáno 10 mililitrů vody.
K roztoku byly přidány 2 gramy octanu sodného a 10 mililitrů methanolu. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty malým množstvím methanolu a usušeny, čímž bylo získáno 1,8 gramu sloučeniny (43).
Získaná sloučenina (43) barvila při plamenové zkoušce plamen na žluto.
Maximální vlnová délka absorbance (H20): 773 nanometrů Molární absorpční koeficient (H2O): 204 000
Maximální vlnová délka vyzařovaného fluorescenčního záření (H20): 789 nanometrů
Příklad 7
Syntéza sloučeniny (4)
K 3,5 gramu heterocyklické kvartérní soli Q3 bylo přidáno 20 mililitrů methanolu, 3,5 mililitru triethylaminu, 1,2 gramu dianylové sloučeniny A7 a 1,9 mililitru anhydridu kyseliny octové a tato směs byla 10 hodin míchána při teplotě místnosti a poté ponechána stát přes noc. Směs byla míchána 5 hodin při teplotě 50 °C, byly k ní přidány 2 mililitry vody a ze směsi byl odfiltrován nerozpustný materiál. K filtrátu byl přidán roztok 5 gramů octanu sodného v malém množství methanolu, směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti a byly z ní odfiltrovány vzniklé krystaly, které byly promyty malým • to «· ««toto toto • · · · · · · to·· to· < ·· • <·· · ··· · toto··· *· ·· ·· množstvím methanolu a usušeny, čímž byla získána sloučenina (4).
Příklad 8
Syntéza sloučeniny (31)
K 3,5 gramu heterocyklické kvartérní soli Q4 bylo postupně za neustálého míchání přidáno 35 mililitrů methanolu,
3,5 mililitru triethylaminu, 2 mililitry anhydridu kyseliny octové a 1,8 gramu dianylové sloučeniny A2 a tato směs byla dále míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Ke směsi byly přidány 2 mililitry anhydridu kyseliny octové a byla 5 hodin míchána při teplotě místnosti. Ze směsi byl odfiltrován nerozpustný materiál a k filtrátu byl přidán roztok 4 gramů octanu sodného v malém množství methanolu a byly z něj odfiltrovány vzniklé krystaly, které byly promyty malým množstvím methanolu. K získaným krystalům bylo pro jejich rozpuštění přidáno 10 mililitrů vody. K roztoku bylo přidáno 10 mililitrů methanolu a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty malým množstvím methanolu a usušeny, čímž bylo získáno
1,3 gramu sloučeniny (31).
Získaná sloučenina (31) barvila při plamenové zkoušce plamen na žluto.
Maximální vlnová délka absorbance (H2O) : 755 nanometrů
Molární absorpční koeficient (H2O) : 228 000
Maximální vlnová délka vyzařovaného fluorescenčního záření (H2O): 774 nanometrů
Bylo měřeno infračervené absorpční spektrum získané sloučeniny (31), které bylo měřeno v tabletě bromidu • · · 9 9 ···· ·· «99 9 9 » · 9 • ·99 9 · 9 99
999 9 9 9 9 ·
999 9 · 9· · · draselného v infračerveném spektrometru s Fourierovou transformací (VALOR-III, výrobek firmy JASCO). Byly detekovány níže uvedené signály. Tvar spektra je zobrazen na obrázku 12. IČ (Cmax(KBr)): 1518, 1183, 1149, 1111, 995 cm'1
Příklad 9
Syntéza sloučeniny (41)
K 12 gramům heterocyklické kvartérní soli Ql bylo přidáno 120 mililitrů methanolu, 13,6 mililitru triethylaminu,
4.4 gramu dianylové sloučeniny A8 a 2,4 mililitru anhydridu kyseliny octové a tato směs byla míchána 30 minut. Ke směsi byly přidány 2,4 mililitru anhydridu kyseliny octové, byla
1.5 hodiny míchána a poté k ní byly přidány další
2,4 mililitru anhydridu kyseliny octové a byla míchána 6 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi byl přidán další 1 gram heterocyklické kvartérní soli Ql, 3 mililitry triethylaminu a 3 mililitry anhydridu kyseliny octové a směs byla míchána další 2 hodiny při teplotě místnosti a následně ponechána stát přes noc. Ke směsi bylo přidáno 5 gramů octanu sodného a vzniklé krystaly byly odfiltrovány a promyty malým množstvím methanolu. K získaným surovým krystalům bylo přidáno 200 mililitrů vody a byl odfiltrován nerozpustný materiál.
K filtrátu bylo přidáno 10 gramů octanu sodného a byly z něj odfiltrovány vzniklé krystaly, které byly promyty malým množstvím methanolu. K získaným krystalům bylo přidáno 200 mililitrů vody a 10 mililitrů triethylaminu a roztok 10 gramů octanu sodného ve 100 mililitrech methanolu, čímž došlo postupně k rozpuštění a opětnému vysrážení krystalů. Tento stupeň byl dvakrát opakován. Vzniklé krystaly byly • · · ·· 4 4·· 4 4 • 4 4 · 4 · 4 4 4 • 444 99» 4 4 • 4 · · 4 4 444 4
444 444· 44
444 44 44 44 44 4 odfiltrovány, promyty malým množstvím methanolu a usušeny, čímž bylo získáno 9,7 gramu sloučeniny (41).
Získaná sloučenina (41) barvila při plamenové zkoušce plamen na žluto.
Maximální vlnová délka absorbance (H20): 811 nanometrů Molární absorpční koeficient (H20): 230 000
Maximální vlnová délka vyzařovaného fluorescenčního záření (H2O) : 822 nanometrů
Příklad 10
Syntéza sloučeniny (3)
Sloučenina (3) byla získána reakcí heterocyklické kvartérní soli Q3 s odpovídající dianylovou sloučeninou způsobem popsaným v příkladu 5.
Příklad 11
Stejným způsobem jako při syntéze sloučeniny (29) v příkladu 1, avšak s tím, že místo 2 gramů octanu sodného byly použity 2 gramy octanu draselného, byla připravena sloučenina shodná se sloučeninou (29) až na to, že protíiontem byl místo sodného kationtu draselný kation. V dalším textu je tato sloučenina označována jako sloučenina (29) K sůl.
Získaná sloučenina (29) K sůl barvila při plamenové zkoušce plamen na purpurově fialovou barvu.
Maximální vlnová délka absorbance (H2O) : 780 nanometrů Molární absorpční koeficient (H2O): 254 000
Maximální vlnová délka vyzařovaného fluorescenčního záření (H2O): 800 nanometrů • 44 «44444 44
4·· 44 4 444 •444 <4 4 44 ·4· 4 444 4
444 44 44 ·· 44 444
Dosud popsané způsoby syntézy ostatních sloučenin byly upraveny způsobem popsaným v tomto příkladu, takže byly získány všechny předešlé sloučeniny, ve kterých byl sodný protíion nahrazen draselným protiiontem.
Tyto sloučeniny obsahující draselný protiion jsou od shora uvedených sloučenin odlišeny přidáním označení „K sůl za odpovídající číslo sloučeniny.
Příklad 12
Stejným způsobem jako v příkladu 11 byla připravena sloučenina (6) K sůl.
Získaná sloučenina (6) K sůl barvila při plamenové zkoušce plamen na purpurově fialovou barvu.
Maximální vlnová délka absorbance (H20) : 788 nanometrů
Molární absorpční koeficient (H20): 226 000
Maximální vlnová délka vyzařovaného fluorescenčního záření (H2O): 806 nanometrů
Příklad 13
Stejným způsobem jako v příkladu 11 byla připravena sloučenina (2) K sůl.
Získaná sloučenina (2) K sůl barvila při plamenové zkoušce plamen na purpurově fialovou barvu.
Maximální vlnová délka absorbance (H2O): 743 nanometrů
Molární absorpční koeficient (H2O): 266 000
Maximální vlnová délka vyzařovaného fluorescenčního záření (H20): 762 nanometrů ··· * · · · · · ··· ·· «4 9· 99 9
Příklad 14
Stejným způsobem jako v příkladu 11 byla připravena sloučenina (4) K sůl.
Získaná sloučenina (4) K sůl barvila při plamenové zkoušce plamen na purpurově fialovou barvu.
Maximální vlnová délka absorbance (H20): 753 nanometrů
Molární absorpční koeficient (H20) : 212 000
Maximální vlnová délka vyzařovaného fluorescenčního záření (H2O): 767 nanometrů
Příklad 15
Stejným způsobem jako v příkladu 11. byla připravena sloučenina (3) K sůl.
Získaná sloučenina (3) K sůl barvila při plamenové zkoušce plamen na purpurově fialovou barvu.
Maximální vlnová délka absorbance (H2O): 751 nanometrů
Molární absorpční koeficient (H2O): 241 000
Maximální vlnová délka vyzařovaného fluorescenčního záření (H2O): 767 nanometrů
Příklad 16 miligramů sloučeniny (6) K soli bylo rozpuštěno v malém množství vody a ponecháno projít skrz íontoměničovou pryskyřici, čímž došlo k výměně draslíku v uvedené sloučenině (6) K soli za proton. K tomuto produktu byl přidán nasycený roztok octanu sodného v methanolu, čímž došlo k vysrážení krystalů. Tento postup byl dvakrát opakován.
Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty malým množstvím
999
4 methanolu a usušeny, čímž bylo získáno 32 miligramů sloučeniny (6).
Získaná sloučenina (6) barvila při plamenové zkoušce plamen na žluto.
Bylo měřeno infračervené absorpční spektrum získané sloučeniny (6), které bylo měřeno v tabletě bromidu draselného v infračerveném spektrometru s Fourierovou transformací (VALOR-III, výrobek firmy JASCO). Byly detekovány níže uvedené signály. Tvar spektra je zobrazen na obrázku 13.
IČ (<max(KBr)): 1395, 1372, 1188, 1102, 1020 cm'1
Příklad 17
Syntéza sloučeniny (54)
K 3,5 gramu heterocyklické kvartérní soli Q4 bylo postupně za neustálého míchání přidáno 20 mililitrů methanolu,
3,5 mililitru triethylaminu, 2 mililitry anhydridu kyseliny octové a 1,4 gramu dianylové sloučeniny Al a tato směs byla dále míchána 20 minut. Ke směsi byl přidán 1 mililitr anhydridu kyseliny octové a byla 1,5 hodiny míchána při teplotě místnosti. Ze směsi byl odfiltrován nerozpustný materiál, k filtrátu byl přidán roztok 4 gramů octanu sodného v malém množství methanolu a byly z něj odfiltrovány vzniklé krystaly, které byly promyty malým množstvím methanolu.
Získané krystaly byly rozpuštěny v malém množství vody. Roztok byl poté zředěn 10 mililitry methanolu a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty malým množstvím methanolu a usušeny, čímž bylo získáno 1,5 gramu sloučeniny (54).
*· ···· 44 • · · · · • · 4 · • 4 4* 44 4
Získaná sloučenina (54) barvila při plamenové zkoušce plamen na žluto.
Maximální vlnová délka absorbance (H2O): 743 nanometrů
Molární absorpční koeficient (H20): 244 000
Maximální vlnová délka vyzařovaného fluorescenčního záření (H2O): 766 nanometrů
Bylo měřeno infračervené absorpční spektrum získané sloučeniny (54), které bylo měřeno v tabletě bromidu draselného v infračerveném spektrometru s Fourierovou transformací (VALOR-III, výrobek firmy JASCO). Byly detekovány níže uvedené signály. Tvar spektra je zobrazen na obrázku 14. IČ (Cmax(KBr)): 1511, 1421, 1099, 1004, 926 cm-1
Experimentální příklad 1
Byly stanoveny rozdělovači koeficienty (log Po/w) pro systém n-butanol/voda, a to pro sloučeninu (29), sloučeninu (43), sloučeninu (45), sloučeninu (31), sloučeninu (3) K sůl, sloučeninu (11) [dostupnou od společnosti Nippon Kankoh-Shikiso Kenkyusho CO., LTD pod označením NK-3261], sloučeninu (6) K sůl, sloučeninu (2) K sůl, sloučeninu (4) K sůl, sloučeninu (34) a pro sloučeninu (54).
Jako srovnávací sloučenina byla použita sloučenina označovaná NK-1967 (dostupná od společnosti Nippon KankohShikiso Kenkyusho CO., LTD) a indokyaninová zeleň (ICG) (dostupná od společnosti Tokyo Kasei Kogyo) obsahující ve své struktuře pouze dvě sulfonové skupiny. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
| • | ·· ·· ·· ·· ·· · | |
| Tabulka 4 | ||
| Počet | log Po/w | |
| Sloučenina | sulfonových | (butanol/voda) |
| skupin | ||
| Sloučenina (29) | 6 | -2,00 nebo méně |
| Sloučenina (43) | 5 | -2,00 nebo méně |
| Sloučenina (45) | 5 | -2,00 nebo méně |
| Sloučenina (31) | 4 | -2,00 nebo méně |
| Sloučenina (3) K sůl | 4 | -2,00 nebo méně |
| Sloučenina (11) (NK-3261) | 4 | -2,00 nebo méně |
| Sloučenina (6) K sůl | 4 | -2,00 nebo méně |
| Sloučenina (2) K sůl | 4 | -2,00 nebo méně |
| Sloučenina (4) K sůl | 4 | -1,51 |
| Sloučenina (34) | 4 | -1,49 |
| Sloučenina (54) | 4 | -2,00 nebo méně |
| NK-1967 | ||
| CH3 ch3 ch3 zch3 | 2 | 0, 34 |
| (Ar \ , x | ||
| | | | ||
| (CH2)3SO3' (CH2)3SO3Na | ||
| ICG | 2 | 1,41 |
| 1! 1CH3X ^ch3 ch3 zch3 1 I] | ||
| L 11 ^-(^=c^ch=\ II | ||
| N+ | | | ||
| (CH2)4SO3- (CH2)4SO3Na |
• ·· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · ·· · · · • ♦ ♦ · 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 99 9999 999
Experimentální příklad 2
Test fluorescenčního zobrazování (1)
Kousky nádorové tkáně z myšího karcinomu střev (střevní karcinom 26) byly podkožně transplantovány do levého prsa holé myši BALB/c (která byla 5 týdnů stará, získaná od společností Clea Japan, lne.). Po deseti dnech, kdy nádor narostl na průměr přibližně 8 milimetrů, byly myši podrobeny uvedenému testu.
Jako zdroj záření vyvolávajícího fluorescenční záření byl použit titanový safírový laser. Testované myši byly jednotně vystaveny laserovému záření s použitím světelného vodiče kruhového typu (dostupného od společnosti Sumita Optical Glass Co.), ve kterém nedocházelo k většímu než 10 procentnímu rozptylu záření. Výkon záření byl nastaven tak, že jeho hodnota v blízkosti povrchu kůže myší byla přibližně 40 mikrowattů/cm2. Fluorescenční záření bylo excitováno pří maximální excitační vlnové délce každé sloučeniny a fluorescenční záření vyzařované z myší bylo detekováno a fotografováno skrz optický filtr zachycující krátkovlnné záření (IR84, IR86, IR88, Fuji Photo Film CO., LTD.) CCD kamerou (C4880, Hamamatsu Photonics K. K.). Uvedené optické filtry byly voleny tak, aby se vždy shodovaly s excitační vlnovou délkou konkrétní sloučeniny. Doba ozařování byla nastavena v závislosti na intenzitě fluorescence každé sloučeniny.
Při testu byly použity následující sloučeniny podle předmětného vynálezu: sloučenina (29), sloučenina (31) a • toto to· tototo· ·· to·· ·· · ·· toto·· ·· · ·· ·· ··· · ··· · ····· ·· ·· ·· sloučenina (6) K sůl. A jako srovnávací sloučenina byla použita sloučenina NK-1967 a indokyanínová zeleň (ICG), které ve své struktuře obsahovaly pouze dvě sulfonové skupiny. Každá z testovaných sloučenin byla rozpuštěna v destilované vodě (tak aby koncentrace vzniklého roztoku byla
0,5 miligramu/mililitr) a podána myši ocasní žílou. Velikost dávky byla v případě sloučeniny (31), sloučeniny (6) K soli, sloučeniny NK-1967 a indokyaninové zeleně (ICG)
5,0 miligramů/kilogram a v případě sloučeniny (29)
0,5 miligramů/kilogram. Po uplynutí 24 hodin od podání uvedených sloučenin byly myši uspány diethyletherem a byly vyfotografovány fluorescenční obrazy celých těl jednotlivých myší. Získané výsledky jsou zobrazeny na obrázcích 1 až 5.
Při použití sloučeniny (29), která měla benzotrikarbokyaninovou strukturu a obsahovala ve své struktuře šest sulfonových skupin a sloučeniny (6) K soli a sloučeniny (31), které obě měly trikarbokyaninovou strukturu a obsahovaly ve své struktuře čtyři sulfonové skupiny, byly získány zřetelně jasnější obrazy nádoru v porovnání se srovnávacími sloučeninami (NK-1967, která měla benzotrikarbokyaninovou strukturu, a indokyaninovou zelení (ICG), která měla trikarbokyaninovou strukturu), které obsahovaly ve své struktuře dvě sulfonové skupiny. Zejména při použití sloučeniny (29) bylo možné jasně odlišit nádor od ostatní tkáně, a to i při podání nízké dávky a tato sloučenina tedy byla označena jako zvlášť účinná.
100 • · ·· 4 4 4 4 4 4 • · · · · · ·· 4 4 4 · 4 • · · 4 444 4 • 4 4 4 4 4 4
444 44 44 44 44 4
Experimentální příklad 3
Test fluorescenčního zobrazování (2)
Při tomto testu byly opět použity holé myši a sloučenina (29) podle předmětného vynálezu a srovnávací sloučenina, kterou byla indokyaninová zeleň (ICG). Uvedené sloučeniny byly intravenóznš injektovány ocasní žílou myším, které byly pod neustálým vlivem sevofluranové inhalační anesteze, přičemž velikost dávky jednotlivých sloučenin byla 5,0 miligramů/kilogram. Ve stejném okamžiku bylo započato s občasným fotografováním fluorescenčních obrazů. Aby bylo možné fotografovat fluorescenční obrazy, byly myši vystaveny excitačnímu laserovému záření a fluorescenční záření bylo extrahováno pomocí optického filtru, přičemž doba ozařování byla 1 sekunda. Po 20 sekundách od podání uvedených sloučenin již došlo ke zřetelnému zobrazení krevních cév. Fluorescenční obrazy byly fotografovány až do uplynutí 5 minut od podání jednotlivých sloučenin. Na obrázcích 6 až 9 jsou zobrazeny fluorescenční obrazy celých těl myší 20 sekund a 5 minut po podání jednotlivých sloučenin.
V případě použití indokyaninové zeleně (ICG) již nebylo možné po 5 minutách od podání kontrastně zobrazit krevní cévy, zatímco v případě použití sloučeniny (29) bylo možné zobrazovat krevní cévy déle než v případě použití indokyaninové zeleně (ICG).
101
Experimentální příklad 4
Doba setrvání jednotlivých sloučenin v krevních cévách
Stejným způsobem jako v experimentálním příkladu 2 byly kousky nádorové tkáně transplantovány myším CDFx (5 týdnů staré samice, získané od společnosti Japan SLC, lne.) a po přibližně 2 týdnech, kdy se průměr nádoru zvětšil na přibližně centimetr, byly myši podrobeny testu.
Pří testu byly použity následující sloučeniny podle předmětného vynálezu:
sloučenina (29) K sůl a sloučenina (41) K sůl, které měly benzotrikarbokyaninovou strukturu a obsahovaly ve své struktuře 6 sulfonových skupin; sloučenina (6) K sůl, sloučenina (4) K sůl, sloučenina (45) K sůl, sloučenina (31), sloučenina (31) K sůl, sloučenina (3) K sůl, sloučenina (2) K sůl, sloučenina (43) K sůl a sloučenina (11), které měly trikarbokyaninovou strukturu a obsahovaly ve své struktuře 4 až 5 sulfonových skupin. Dále byla při tomto testu použita jako srovnávací sloučenina indokyaninová zeleň (ICG) a sloučenina NK-1967. Každá testovaná sloučenina byla před použitím rozpuštěna v destilované vodě tak, aby její výsledná koncentrace v roztoku byla 0,5 miligramu/mililitr. Jednotlivé roztoky byly uvedeným myším podávány ocasní žílou, přičemž velikost dávky každé sloučeniny byla 5,0 miligramů/kilogram. Jednotlivým myším byla 0,5, 1, 4 a 24 hodin po podání uvedených sloučenin odebrána krev, ze které byla odstředěním získána plazma.
Intenzita fluorescence plazmy byla měřena fluorescenčním spektrometrem (typ RF 5300 PC, výrobce SHIMADZU CORPORATION).
102 • 44 44 t·»» ··
4 4 4 4 4 4
444 9 4 · 4*
4 4 4 * 444 ·
4«· 44 44 44 44
Pro každou sloučeninu byla sestavena kalibrační křivka, jejíž pomocí byly vypočteny koncentrace jednotlivých sloučenin v plazmě. Získané výsledky jsou zobrazeny na obrázku 10.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předmětného vynálezu zůstávaly v plazmě ve zvýšené koncentraci déle.
Experimentální příklad 5
Akutní toxicita
Bylo studováno snížení toxicity sloučenin zavedením sulfonových skupin do jejich struktur a snížení toxicity přeměnou uvedených sloučenin na jejich sodné soli.
Byly testovány sloučeniny uvedené v tabulce 5
Každá testovaná sloučenina byla rozpuštěna v destilované vodě za vzniku roztoku, který byl za plného vědomí intravenózně injektován ocasní žílou myším. Během tří dnů po podání jednotlivých roztoků byly myši sledovány a byla stanovena akutní toxicita jednotlivých sloučenin [LD50 (miligram/kilogram tělesné hmotnosti)]. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.
« ·
103 • · · ·
Tabulka 5
| Počet sulfonových s kupin | Sloučenina | LD50 (miligram/kilogram tělesné hmotnosti) |
| Tři nebo více | sloučenina (11) K sůl | 350 |
| sloučenina (11) | 1980 | |
| sloučenina (31) K sůl | 350 | |
| sloučenina (31) | >3550 | |
| sloučenina (31) Ca sůl | 2000 | |
| sloučenina (31) pyridiniová sůl | 1000 až 2000 | |
| sloučenina (45) K sůl | 550 | |
| sloučenina (45) | 1100 až 1220 | |
| sloučenina (43) K sůl | 300 až 350 | |
| sloučenina (43) | 1630 | |
| sloučenina (41) K sůl | 470 | |
| sloučenina (41) | >1010 | |
| sloučenina (29) K sůl | 470 | |
| sloučenina (29) | >1010 | |
| sloučenina (54) | >5000 | |
| sloučenina (6) K sůl | 350 | |
| sloučenina (3) K sůl | 530 | |
| sloučenina (4) K sůl | 450 | |
| sloučenina (2) K sůl | 610 | |
| Dvě nebo méně | ICG | 70 |
| NK-1967 | 20 |
Ze zjištěných výsledků vyplývá, že zvýšením počtu sulfonových skupin obsažených ve struktuře jednotlivých
104 sloučenin nebo převedením na odpovídající sodné soli docházelo k výraznému snížení akutní toxicity.
Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle předmětného vynálezu je excitováno excitačním zářením a vyzařuje fluorescenční záření v blízké infračervené oblasti, které velice snadno prochází skrz biologické tkáně, čímž byla umožněna detekce lézí v hlubokých částech živého těla. Dále je kontrastní činidlo podle předmětného vynálezu velice dobře rozpustné ve vodě a je velice málo toxické, takže je možné jej použít bez nebezpečí pro zkoumaný objekt.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké oblasti infračerveného záření vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obsahující ve své struktuře tři nebo více sulfonových skupin, kterou lze znázornit obecným vzorcem [I] kdeR1 a R2 jsou nezávisle na sobě substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny;Z1 a Z2 jsou nekovové atomy nezbytné pro vytvoření substituované nebo nesubstituované kondenzované benzoskupiny nebo kondenzované naftoskupiny;r je číslo 0, 1 nebo 2;L1 - L7 jsou nezávisle na sobě substituované nebo nesubstituované methinové skupiny, přičemž pokud r je 2, skupiny L6 a L7 mohou být přítomny dvakrát a jsou stejné nebo se liší; aX a Y jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující skupinu -0-, skupinu -S-,1064 4 · 4 ···· 4 · • 4 4 4 · 4 4 •44 444 ··4 *·· 4 444 4 • 44 ·4R3I skupinu -CH=CH- nebo skupinu -CkdeR3 a R4 jsou nezávisle na sobě substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny, nebo z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl uvedené sloučeniny.
- 2. Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle nároku 1 vyznačující se tím, že ve své struktuře neobsahuje karboxylovou s kupinu.
- 3. Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že v obecném vzorci [I] je r = 1.
- 4. Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že ve své struktuře obsahuje čtyři nebo více sulfonových skupin.
- 5. Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že ve své struktuře obsahuje deset nebo méně sulfonových skupin.10744 4 4 · 4 · 4 ·9 4 9 9 ·· · ··49 ·4· · ··· ·49« 4 · 4 · · 44 4 4 94 94 99 44 4
- 6. Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že ve své struktuře obsahuje osm nebo méně sulfonových skupin.
- 7. Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že uvedenou z farmaceutického hlediska přijatelnou solí je sodná sůl.
- 8. Použití fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblasti podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro zobrazování nádoru.
- 9. Použití fluorescenčního kontrastního činidla vyzařujícího záření v blízké infračervené oblasti podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro angiografii.
- 10. Sodná sůl sloučeniny obecného vzorce [II] obsahující ve své struktuře tři nebo více sulfonových skupin
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2001987A CZ2001987A3 (cs) | 1999-09-16 | 1999-09-16 | Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2001987A CZ2001987A3 (cs) | 1999-09-16 | 1999-09-16 | Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001987A3 true CZ2001987A3 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=5473279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001987A CZ2001987A3 (cs) | 1999-09-16 | 1999-09-16 | Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2001987A3 (cs) |
-
1999
- 1999-09-16 CZ CZ2001987A patent/CZ2001987A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100585370B1 (ko) | 근적외 형광 조영제 및 형광 영상화 | |
| CA2394539C (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| US7547721B1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| ES2305444T3 (es) | Agente de contraste fluorescente del infrarrojo cercano y metodo para la formacion de imagenes por fluorescencia. | |
| CA2413033A1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| JP3507060B2 (ja) | 近赤外蛍光造影剤及び蛍光イメージング | |
| US20030180221A1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
| CZ2001987A3 (cs) | Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování | |
| CZ20022092A3 (cs) | Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování | |
| WO2005061456A1 (ja) | 近赤外蛍光造影剤 | |
| JP2005120026A (ja) | 近赤外蛍光造影剤 | |
| NZ525453A (en) | Near infrared fluorescent contrast agent useful for fluorescence imaging of tumour or in angiography | |
| JP2005145819A (ja) | 蛍光造影剤および体外蛍光造影方法 |