EA005070B1 - Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра - Google Patents
Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра Download PDFInfo
- Publication number
- EA005070B1 EA005070B1 EA200201216A EA200201216A EA005070B1 EA 005070 B1 EA005070 B1 EA 005070B1 EA 200201216 A EA200201216 A EA 200201216A EA 200201216 A EA200201216 A EA 200201216A EA 005070 B1 EA005070 B1 EA 005070B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- salt
- formula
- group
- fluorescence
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title abstract description 57
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 title description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000002583 angiography Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 290
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 39
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 24
- -1 porphyrin compound Chemical class 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 18
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 18
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 7
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical class [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QGMGHALXLXKCBD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-aminophenyl)benzamide Chemical class C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N QGMGHALXLXKCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical group C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- DRORSPJLYCDESA-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexene Chemical group CC1(C)CCC=CC1 DRORSPJLYCDESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- GMPYNOTVKNXELU-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethanesulfonic acid Chemical compound CC(Br)S(O)(=O)=O GMPYNOTVKNXELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical compound N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 238000002247 constant time method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0016—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being a halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0025—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through an oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0033—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through a sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0008—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain
- C09B23/0041—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes substituted on the polymethine chain the substituent being bound through a nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0066—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain being part of a carbocyclic ring,(e.g. benzene, naphtalene, cyclohexene, cyclobutenene-quadratic acid)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
- C09B23/06—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups three >CH- groups, e.g. carbocyanines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
- C09B23/08—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines
- C09B23/086—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines more than five >CH- groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/80—Fluorescent dyes, e.g. rhodamine
Abstract
Предлагается натриевая соль формулыв качестве флуоресцентного контрастного агента для ближней инфракрасной области спектра. Описываемый флуоресцентный контрастный агент используется для визуализации опухоли и для ангиографии.
Description
Настоящее изобретение относится к флуоресцентному контрастному агенту для ближней (длинноволновой) инфракрасной области спектра и способу флуоресцентной визуализации с использованием этого контрастного агента.
При лечении болезней очень важно выявлять на ранних стадиях болезни морфологические и функциональные изменения в живом организме, вызываемые болезнью. При лечении рака особенно важными определяющими факторами для планирования эффективного лечения являются место расположения и размер опухоли. Известные методы, предназначенные для этой цели, включают биопсию с использованием пункции и т.п. и диагностику с использованием методов визуализации, таких как визуализация с помощью рентгеновских лучей, визуализация с помощью магнитного резонанса (МК1), визуализация с помощью ультразвука и т.п. Биопсия очень эффективна для установления диагноза, однако в то же время она причиняет большие неудобства для обследуемого пациента и не пригодна для отслеживания происходящих с течением времени изменений в областях повреждений. Визуализация с помощью рентгеновских лучей и МК1 неизбежно связаны с подверганием обследуемых пациентов действию облучения и магнитных волн. Кроме того, указанные выше общепринятые методы диагностики с использованием визуализации являются очень сложными и требуют длительного времени для проведения измерений и диагностики. Используемая для этой цели громоздкая аппаратура также затрудняет применение этих методов в процессе операции.
Один из методов диагностики с помощью визуализации основан на использовании флуоресцентной визуализации (Ыркрп К.Б. и др., 1. №111. Сапсег ΙηΜ. 26, 1-11 (1961)). В этом методе используется в качестве контрастного агента вещество, которое испускает флуоресценцию при освещении возбуждающими лучами света с определенной длиной волны. Таким образом, организм снаружи облучают возбуждающим светом и регистрируют флуоресценцию, испускаемую флуоресцентным контрастным агентом, находящимся внутри организма.
Таким флуоресцентным контрастным агентом может быть, например, порфириновое соединение, которое накапливается в опухоли и применяется для фотодинамической терапии (ФДТ), такое как гематопорфирин. В качестве других примеров можно указать фотофрин и бензопорфирин (см. Ыркрп К.Б. и др., выше, Мепд Т.8. и др., 8ΡΙΕ, 1641, 90-98 (1992), АО 84/04665 и т.п.). Эти соединения первоначально использовались для ФДТ и они обладают фототоксичностью, поскольку она требуется для ФДТ. По этой причине эти соединения нежелательно использовать в качестве диагностических агентов.
Между тем, известен метод микроангиографии кровеносных сосудов сетчатки с использованием известного флуоресцентного красителя, такого как флуоресцеин, флуорескамин и рибофлавин (И8 4945239). Эти флуоресцентные красители испускают флуоресценцию в видимой области светового спектра (400-600 нм). В этой области прохождение света через живую ткань очень мало, поэтому обнаружение повреждений в глубоко расположенной части организма практически невозможно.
Кроме того, описано применение в качестве флуоресцентного контрастного агента цианиновых производных, включая индоцианиновый зеленый (в настоящем описании сокращенно называется ИЦЗ), который используют для определения функции печени и минутного сердечного выброса (НаДипб М.М. и др., Иеигокигдегу, 35, 930 (1994), Ы X. и др., 8ΡΙΕ, 2389, 789787 (1995)). Цианиновые производные обладают абсорцией в ближней инфракрасной области спектра (700-1300 нм).
Свет ближней инфракрасной области спектра хорошо проходит через живые ткани и может проходить через череп размером приблизительно 10 см. Поэтому постоянно растет интерес к его применению в клинической медицине. Например, оптический СТ-метод на основе использования прохождения света через среду привлекает внимание в области клинических исследований в качестве новой технологии. Это обусловлено тем, что свет ближней инфракрасной области спектра может проходить через живой организм и это может использоваться для наблюдения за концентрацией и циркуляцией кислорода в живом организме.
Цианиновые производные испускают флуоресценцию в ближней инфракрасной области спектра. Флуоресценция в этой области может проходить через живые ткани и это дает возможность использовать такие соединения в качестве флуоресцентного контрастного агента. В последние годы были разработаны и испытаны в качестве флуоресцентных контрастных агентов различные цианиновые производные (АО 96/17628, \\Т 97/13490 и т.п.). Однако не известен агент, обладающий достаточной растворимостью в воде и безопасный для живого организма, а также дающий возможность отличать здоровые ткани от больных тканей (т.е. избирательностью в отношении визуализации места-мишени).
Краткое изложение сущности изобретения
Таким образом, объектом настоящего изобретения является флуоресцентный контрастный агент. Агент по изобретению обладает низкой токсичностью и очень хорошей растворимостью в воде. Кроме того, он испускает флуоресценцию в ближней инфракрасной области спектра, которая может проходить через живые ткани, что позволяет визуализировать конкретную опухоль и/или кровеносный сосуд.
Другим объектом настоящего изобретения является способ флуоресцентной визуализации с использованием этого контрастного агента для ближней инфракрасной области спектра.
Настоящее изобретение основано на открытии того, что введение трех или большего количества групп сульфоновой кислоты в цианиновый краситель приводит к образованию флуоресцентного контрастного агента, обладающего высокой растворимостью в воде. При создании изобретения также было обнаружено, что при использовании такого контрастного агента может быть разработан способ флуоресцентной визуализации.
Таким образом, объектами настоящего изобретения являются следующие объекты.
(1) Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра, содержащий соединение, имеющее в молекуле три или большее количество групп сульфоновой кислоты, представленное формулой [I]
где Я1 и Я2 имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает замещенный или незамещенный алкил; Ζ1 и Ζ2 обозначают атомы, отличные от атомов металла, необходимые для образования замещенного или незамещенного конденсированного бензокольца или конденсированного нафтокольца; г равно 0, 1 или 2; Ь1-Ь7 имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает замещенный или незамещенный метин, при условии, что, когда г равно 2, Ь6 и Ь7, которые присутствуют в виде двух пар, имеют одинаковые или различные значения; и
X и Υ имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает группу формулы
К3
I — О— , —5— > —СН=СН— или — с —
14 я4 где Я3 и Я4 имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
(2) Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра по указанному выше п.(1), в молекуле которого отсутствует группа карбоновой кислоты.
(3) Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра по указанному выше в п.(1) или п.(2), где в формуле [1] г равно 1.
(4) Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра по любому из указанных выше пп.(1-3), в молекуле которого содержатся 4 или более групп сульфоновой кислоты.
(5) Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра по любым из указанных выше пп.(1-4), в молекуле которого содержатся 10 или менее групп сульфоновой кислоты.
(6) Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра по любому из указанных выше пп.(1-4), в молекуле которого содержатся 8 или менее групп сульфоновой кислоты.
(7) Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра по любому из указанных выше пп. (1-6), где фар мацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль.
(8) Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра по любому из указанных выше п.п. (1)-(7), предназначенный для визуализации опухоли и/или ангиографии.
(9) Натриевая соль соединения формулы [II], имеющего в молекуле три или более группы сульфоновой кислоты
где Я1, Я2, Ь'-Ь7, X и Υ имеют указанные выше значения, и Я5-Я16 имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает атом водорода, группу сульфоновой кислоты, карбоксильную группу, гидроксильную группу, алкил(сульфоалкил)аминогруппу, бис(сульфоалкил)аминогруппу, сульфоалкоксигруппу, (сульфоалкил)сульфонильную группу или (сульфоалкил)аминосульфонильную группу, за исключением групп следующих формул
I (СНД5О, (ΟΗ2)35Ο3Ν3
(СНДСНЗОз (СН^СНЗОзДа
I I
СНз СН3
(СН2)2СВЗО}№ сн3 (СНДСНЗОз I снэ
(СН2)28О3 (СН2}25О3Ыа
(10) Натриевая соль по указанному выше п.(9), где в формуле [II] каждый из К1 и К2 обозначает (низш.)алкил, имеющий 1-5 атомов углерода, замещенный группой сульфоновой кислоты, и X и Υ имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает группу формулы к17
I
I к18 где К17 и К18 обозначают незамещенный (низш.) алкил, имеющий 1-5 атомов углерода.
(11) Натриевая соль по указанному выше п. (10), имеющая формулу
(СН2)48О3 (СНДдЗОзНа (12) Натриевая соль соединения формулы [ΙΙΙ-1]
имеющего в молекуле три или более групп сульфоновой кислоты, где Ь'-Ь7 имеют указанные выше значения, К19 и К20 обозначают (низш.) алкил, имеющий 1-5 атомов углерода и замещенный группой сульфоновой кислоты, К21-К28 имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает атом водорода, группу сульфоновой кислоты, карбоксильную группу, гидроксильную группу, алкил (сульфоалкил) аминогруппу, бис(сульфоалкил)аминогруппу, сульфоалкоксигруппу, (сульфоалкил) сульфонильную группу или (сульфоалкил) аминосульфонильную группу и X' и Υ' имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает группу формулы
К17
I — с —
I к18 где К17 и К18 имеют указанные выше значения, за исключением групп следующих формул
МаО3ЗСН2СН2О23
(СН2)2ЗО3К (СНгЬЗОз’
(СНЖЗОз (СН2)гЗОзК (13) Натриевая соль по указанному выше п.(12), где в формуле [III-1] Ь4 обозначает метин, замещенный алкилом, имеющим 1-4 атома углерода.
(14) Натриевая соль, указанная выше в п. (12), представляющая собой натриевую соль соединения формулы [Ш-2], имеющего в молекуле три или более группы сульфоновой кисло-
где К19-К28, X' и Υ' имеют указанные выше значения, Ζ3 обозначает группу атома, отличного от атома металла, необходимую для образования 5- или 6-членного кольца, и А обозначает атом водорода или одновалентную группу.
(15) Натриевая соль по указанному выше
п.(14), имеющая формулу
(16) Натриевая соль по указанному выше
п.(12), имеющая формулу
снз СН,
--СНз СН, СН
Л 1 Ν СН=СН-СНС-СН=СН-СН
I I (СНЦзЗОз- (СН2)23О3№
(17) Натриевая соль по любому из указанных выше пп. (9, 10, 12, 13 и 14), имеющая в молекуле 4 или более групп сульфоновой ки слоты.
(18) Натриевая соль по любому из указанных выше пп.(9, 10, 12, 13, 14 и 17), имеющая в молекуле 10 или менее групп сульфоновой ки слоты.
(19) Натриевая соль по любому из указанных выше пп. (9, 10, 12, 13, 14 и 17), имеющая в молекуле 8 или менее групп сульфоновой ки слоты.
(20) Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра, содержащий натриевую соль по любому из указанных выше пп.(9-19).
(21) Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра по указанному выше п.(20), предназначенный для визуализации опухоли и/или ангиографии.
(22) Способ флуоресцентной визуализации, предусматривающий введение флуоресцентного контрастного агента для ближней инфракрасной области спектра по указанному выше п.(1) в живой организм, освещение организма возбуждающим светом и регистрацию флуоресценции контрастного агента в ближней инфракрасной области спектра.
(23) Натриевая соль по указанному выше п.(9), представляющая собой по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, включающей соединения следующих формул
СН2СН3СН8О7 СН2СН2СН5О3№
СН3 ‘'Из
(СН2)48Оз~ (СН2)48О3Ма
(СН^ЗОз (СН2)42О3№
(СН^ЗО, (СИ^ЗОзЫа
и
(СН2)48О3 (σΗ2)45Ο3Νβ (24) Натриевая соль по указанному выше п.(12), представляющая собой по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, включающей соединения следующих формул
[СН-ЖЗО·^ (СЦ^ЗО, (СН^ЗО^а
(СН2)48О3 (СН2)45О3№
(СИНДЗО, (СН2)48О3Ыа
8Ο3Ν3
(СН2)48О3 (СН^цЗОзЫа
(СН^ЗОз
8О3Иа (СН2)42О3№
(СН2)48О3№ (СН^ЗОз
5О3№ (25) Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра по указанному выше п.(1), содержащий по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, включающей соединения следующих формул:
(СВД8О} (СН2).ЗО3\а
5О3№ №О35
СЛ
ЫаО35(СН2)3
СН3
сн.
I (СН2)2ЗО3
СН=СН>уСН сн3
I (СН2)2ЗО3Ыа сн.
СН3
I (СНгЬЗОз- сн=есн-сн
СН,
СН3
I (СН2)35О3Иа /С2Н5 Ν\ (СН3)38О3Иа
СН,
КаО,3
ЗО3№
(СН2)38О3Ца (СН248О3№
СН2)4ЗО,Ка
(№О35СН2СН2СН2)2И
(СНг),5О3Ма (СН^ЗОз
Ы(СН2СН2СН2ЗО3№)2
(СН2)4ЗО7 (СНЭдЗО.Ца
(СН2)45О3Ыа (снжзоз
(СН^ЗОз- (СН2)48О3№
(СНгДЬОз (СН^ЗО^а
(СН2)45О3 (СН2)45О3№
(26) Натриевая соль по указанному выше п.(14), где одновалентная группа А обозначает замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил, (низш.)алкоксигруппу, необязательно замещенную замещенную аминогруппу, алкилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкилтиогруппу, замещенную или незамещенную арилтиогруппу, циано-, нитрогруппу или атом галогена.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1-4 представлены фотографии, на которых приведена флуоресцентная визуализация через 24 ч после введения соединения, когда вводились следующие соединения А: 1СС (5 мг/кг), Б: ΝΚ-1967 (5 мг/кг), В: соединение (29) (0,5 мг/кг) и Г: соединение (6) К соль (5 мг/кг).
На фиг. 5 представлена фотография, на которой приведена флуоресцентная визуализация через 24 ч после введения соединения, когда вводилось следующее соединение Д: соединение (31) (5 мг/кг).
На фиг. 6-9 представлены фотографии, на которых приведена флуоресцентная визуализация через 20 с и через 5 мин после введения 5 мг/кг каждого из следующих соединений: А: 1С6 (через 20 с), Б: 1С6 (через 5 мин), В: соединение (29) (через 20 с) и Г: соединение (29) (через 5 мин).
На фиг. 10 представлен график концентрации соединения в плазме через 0,5, 1, 4 и 24 ч после введения соединения, на котором по оси ординат отложена концентрация (мкг/мл) соединения в плазме в каждый момент времени.
На фиг. 11 представлен график, иллюстрирующий инфракрасный спектр поглощения для соединения (29).
На фиг. 12 представлен график, иллюстрирующий инфракрасный спектр поглощения для соединения (31).
На фиг. 13 представлен график, иллюстрирующий инфракрасный спектр поглощения для соединения (6).
На фиг. 14 представлен график, иллюстрирующий инфракрасный спектр поглощения для соединения (54).
Подробное описание изобретения
Понятия, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения.
Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра обозначает контрастный агент, испускающий флуоресценцию в ближней инфракрасной области спектра.
В контексте настоящего изобретения группа сульфоновой кислоты может обозначать сульфонат (-БО3 -), когда указанная группа сульфоновой кислоты используется для образования внутренней соли. В контексте настоящего изобретения X и Υ предпочтительно имеют следующую формулу к3
где В3 и К4 имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает замещенный или незамещенный алкил.
Алкил в понятии замещенный или незамещенный алкил применительно к К1, К2, К3 и К4 предпочтительно обозначает линейный или разветвленный (низш.)алкил, имеющий 1-5 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, изопентил, неопентил, третпентил, 2-метилпропил, 1,1-диметилпропил и т.п. Заместители могут представлять собой, например, группу сульфоновой кислоты, карбоксил, гидроксигруппу и т. п. Примеры замещенного алкила включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3гидроксипропил, 4-гидроксибутил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксибутил, сульфометил, 2-сульфоэтил, 3-сульфопропил, 4сульфобутил и т.п. Предпочтительно К1 и К2 обозначают (низш.)алкил, имеющий 1-5 атомов углерода, замещенный группой сульфоновой кислоты (например, 2-сульфоэтил, 3сульфопропил, 4-сульфобутил и т.п.) и К3 и К4 обозначают незамещенный (низш.)алкил, имеющий 1-5 атомов углерода (например, метил, этил и т.п.).
Примерами незамещенного (низш.)алкила, имеющего 1-5 атомов углерода, применительно к К17 и К18 являются группы, перечисленные выше для алкила при определении понятия замещенный или незамещенный алкил применительно к К1, К2, К3 и К4.
Примерами алкильной группы в (низш.)алкиле, имеющем 1-5 атомов углерода, замещенном группой сульфоновой кислоты, применительно к К19 и К20 являются группы, перечисленные выше для алкила при определении понятия замещенный или незамещенный алкил применительно к К1, К2, К3 и К4, и примеры замещенного (низш.)алкила, имеющего 15 атомов углерода, включают 2-сульфоэтил, 3сульфопропил и 4-сульфобутил.
Алкильный фрагмент алкил(сульфоалкил) аминогруппы, бис(сульфоалкил)аминогруппы, сульфоалкоксигруппы, (сульфоалкил)сульфонильной группы и (сульфоалкил)аминосульфонильной группы применительно к К21- К28 предпочтительно обозначает линейный или разветвленный (низш.)алкил, имеющий 1-5 атомов углерода, примерами которого являются группы, перечисленные выше для алкила при определении понятия замещенный или незамещенный алкил применительно к К1, К2, К3 и К4.
В контексте настоящего изобретения понятие атомы, отличные от атомов металлов, необходимые для образования замещенного или незамещенного конденсированного бензокольца или конденсированного нафтокольца обозначает связующую группу, необходимую для образования конденсированного бензокольца или конденсированного нафтокольца, имеющую формулу
Если конденсированное бензокольцо или конденсированное нафтокольцо имеет заместитель, то указанная связующая группа может содержать заместитель.
Конкретные примеры включают атом углерода, атом азота, атом кислорода, атом водорода, атом серы, атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода) и т. п.
Примерами заместителя в конденсированном бензокольце или конденсированном нафтокольце, образованном с помощью атомов, отличных от атомов металлов, применительно к Ζ1 и Ζ2 являются группа сульфоновой кислоты, карбоксил, гидроксигруппа, атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода), циано-, замещенная аминогруппа (например, диметиламино-, диэтиламино-, этил4-сульфобутиламино-, ди-(З-сульфопропил) аминогруппа и т.п.) и замещенный или незамещенный алкил как он определен выше, связанный с кольцом непосредственно или посредством двухвалентной связующей группы. Предпочтительной двухвалентной связующей группой может являться, например, -О-, -ΝΗΟΟ-, -ΝΗ8Ο2-, -ΝΗΟΟΝΗ-, -СОО-, -СО-, -8Ο2- и т.п. Предпочтительными примерами алкила в заме щенном или незамещенном алкиле, связанном с кольцом непосредственно или посредством двухвалентной связующей группы, являются метил, этил, пропил и бутил, а предпочтительными примерами заместителя являются группа сульфоновой кислоты, карбоксил и гидроксигруппа.
Примерами заместителя метина в Ь1 -Ь7 являются замещенный или незамещенный алкил (как он определен выше), атом галогена (как он определен выше), замещенный или незамещенный арил, (низш.)алкокси и т.п. Примерами арила в понятии замещенный или незамещенный арил являются фенил, нафтил и т.п., предпочтительно фенил. Примеры заместителя включают атом галогена (как он определен выше, предпочтительно атом хлора) и т. п.
Примерами замещенного арила являются 4-хлорфенил и т.п. (Низш.)алкоксигруппа предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, конкретными примерами которой являются метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, трет-бутокси-, пентилоксигруппа и т. п., предпочтительно метокси- и этоксигруппа. Кроме того, заместители метина в Б1-Б могут быть связаны друг с другом с образованием кольца, содержащего три метиновые группы, и, кроме того, это кольцо может быть сконденсировано с кольцом, содержащим другую метиновую группу. Примерами кольца, содержащего три метиновые группы, образованные путем связывания заместителей метина в Б1 -Б7, являются 4,4-диметалциклогексеновое кольцо и т.п.
Конъюгированная метиновая цепь, состоящая из групп БА . и образующая кольцо, предпочтительно представляет собой группу формулы (а)
где Ζ3 обозначает атомы, отличные от атомов металлов, необходимые для образования 5- или 6-членного кольца, и А обозначает атом водорода или одновалентную группу.
Примерами атомов, отличных от атомов металлов, необходимых для образования 5- или 6-членного кольца являются указанные выше группы.
В формуле (а) и приведенной далее формуле [ΙΙ-2] примерами 5- или 6-членного кольца 3 в Ζ являются циклопентеновое кольцо, циклогексеновое кольцо, 4,4-диметилциклогексеновое кольцо и т. п., предпочтительным является циклопентеновое кольцо.
Одновалентная группа, обозначенная символом А, представляет собой, например, замещенный или незамещенный алкил (как он определен выше), замещенный или незамещенный арил (как он определен выше), замещенный или незамещенный аралкил (как он определен выше), (низш.)алкоксигруппу (как она определена выше), замещенную аминогруппу, которая является необязательно замещенной, алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетоксигруппу), замещенную или незамещенную алкилтиогруппу, замещенную или незамещенную арилтио-, циано-, нитрогруппу, атом галогена (как он определен выше) и т.п. В настоящем описании примерами аралкила в замещенном или незамещенном аралкиле являются бензил, 2фенилэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил и т.п., а заместитель может представлять собой группу сульфоновой кислоты, карбоксил, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил (как он определен выше), алкоксигруппу (как она определен выше), атом галогена (как он определен выше) и т.п. Замещенная аминогруппа в замещенной аминогруппе, которая является необязательно замещенной представляет собой, например, алкиламиногруппу (например, метиламино-, этиламиногруппу и т. п.), диалкиламиногруппу (диметиламино-, диэтиламиногруппу и т. п.), дифениламине-, метилфениламино-, циклическую аминогруппу (например, морфолино-, имидазолидино-, этоксикарбонилпипера-диногрушгу и т.п.) и т.п. Примеры заместителя применительно к необязательному замещению замещенной аминогруппы, которая является необязательно замещенной включают группу сульфоновой кислоты, карбоксил и т. п. Алкилтиогруппа в замещенной или незамещенной алкилтиогруппе может представлять собой, например, метилтио-, этилтиогруппу и т.п. Примеры заместителей включают группу сульфоновой кислоты, карбоксил и т. п. Примерами арилтиогруппы в замещенной или незамещенной арилтиогруппе являются фенилтио-, нафтилтиогруппа и т.п. Примеры заместителей включают группу сульфоновой кислоты, карбоксил и т.п.
Одновалентная группа, обозначенная символом А, предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора, диалкиламиногруппу (предпочтительно имеющую 6 или менее атомов углерода и необязательно образующую кольцо) или морфолиногруппу. Наиболее предпочтительно эта группа содержит группу сульфоновой кислоты.
В формуле [I] г предпочтительно равно 1.
Фармацевтически приемлемая соль может представлять собой любую нетоксичную соль соединения формулы [I]. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль магния, соль кальция и т.п.; органическую аммонийную соль, такую как соль аммония, соль триэтиламмония, соль трибутиламмония, соль пиридиния и т.п.; соль аминокислоты, такую как соль лизина, соль аргинина и т.п. Наиболее предпочтительной является соль натрия, обладающая наименьшей токсичностью для живого организма.
Для применения в живом организме флуоресцентный контрастный агент прежде всего должен обладать растворимостью в воде. Согласно настоящему изобретению флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра обладает значительно увеличенной растворимостью в воде, обусловленной введением 3 или более групп сульфоновой кислоты в указанное выше соединение. Для очень хорошей растворимости в воде количество групп сульфоновой кислоты предпочтительно должно быть равно 4 или более. Для облегчения синтеза количество групп сульфоновой кислоты не должно превышать 10, предпочтительно не должно превышать 8. Улучшение растворимости в воде может быть оценено путем измерения коэффициента распределения каждого соединения, который, например, может быть измерен в двухфазной системе бутанол/вода. Более конкретно, введение 3 или большего количества групп сульфоновой кислоты позволяет получить коэффициент распределения 1од Ро/те (коэффициент распределения в системе масло/вода) в системе н-бутанол/вода, не превышающий -1,00.
Группы сульфоновой кислоты наиболее предпочтительно вводят в положения К1, В2 , Ζ1 и/или Ζ2 для соединений формулы [I] и в положения В1 , В2, В5, В7, В11 и/или В13 для соединений формулы [II].
Кроме того, эти группы сульфоновой кит 4 слоты предпочтительно вводят в Б конъюгированной метиловой цепи в положении А вышеуказанной формулы (а) посредством двухвалентной группы, такой как алкилен.
Среди натриевых солей соединений формулы [II], имеющих в молекуле три или более групп сульфоновой кислоты, предпочтительной является натриевая соль соединения, где В1 и В2 обозначают (низш.)алкил, имеющий 1-5 атомов углерода, который замещен группой сульфоновой кислоты, и где X и Υ имеют одинаковые или различные значения и каждый из них обозначает группу формулы к17 I — с —
I к18 где В17 и В18 имеют одинаковые или различные значения и каждый из них обозначает незамещенный (низш.)алкил, имеющий 1-5 атомов углерода, причем указанная соль имеет в молекуле три или более групп сульфоновой кислоты, при этом наиболее предпочтительным является соединение формулы
(СН2)4ЗОГ (СН2)48О3№
Среди соединений формулы [I], имеющих в молекуле три или более групп сульфоновой кислоты, и их фармацевтически приемлемых солей предпочтительной является натриевая соль соединения формулы [ΙΙΙ-1]
где Ь1-Ь7 имеют указанные выше значения, К19 и Я20 обозначают (низш.)алкил, имеющий 1-5 атомов углерода, который замещен группой сульфоновой кислоты, и Я21-Я28 имеют одинаковые или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода, группу сульфоновой кислоты, карбоксильную группу, гидроксильную группу, алкил(сульфоалкил)аминогруппу, бис(сульфоалкил) аминогруппу, сульфоалкоксигруппу, (сульфоалкил)сульфонильную группу или (сульфоалкил)аминосульфонильную группу и X' и Υ' имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает группу формулы к17
I — с —
I к18 где Я17 и Я18 имеют указанные выше значения, причем указанная соль имеет в молекуле три или более групп сульфоновой кислоты, при этом наиболее предпочтительным является следующее соединение формулы
(СН2)2ЗО3~ (СВДгЗОзЫа
Среди натриевых солей соединений формулы [ΙΙΙ-1], имеющих в молекуле три или более групп сульфоновой кислоты, предпочтительной является натриевая соль соединения формулы
где Я19-Я28, Х' и Υ' имеют указанные выше значения, Ζ3 обозначает атомы, отличные от атомов металла, необходимые для образования 5- или 6-членного кольца, и А обозначает атом водорода или одновалентную группу, причем указанная соль имеет в молекуле три или более групп сульфоновой кислоты, при этом наиболее предпочтительным является соединение следующей формулы
Соединения, содержащиеся в флуоресцентном контрастном агенте для ближней инфракрасной области спектра по изобретению, могут представлять собой любые соединения, описываемые формулой [Ι] или [ΙΙ] и имеющие в молекуле 3 или более, предпочтительно 4 или более групп сульфоновой кислоты. Эти соединения могут быть синтезированы согласно известному методу получения цианиновых красителей, описанном в ТНе Суашпе Эус5 алй Яе1а1сй Сотроипйек, ЕМ. Натег, 1ойп XV Неу апй 8оп5, Ыете Уогк, 1964, Су1оте1гу, 10, 3-10 (1989), Су1оте1гу, 11, 418-430 (1990), Су1оте1гу, 12, 723-730 (1990), Вюсопщда1е СНет., 4, 105111 (1993), Апа1. ВюсНеп!.. 217, 197-204 (1994), Те1гайейгоп, 45, 4845-4866 (1989), ЕР-А
0591820А1, ЕР-А 0580145А1 и т.п. В альтернативном варианте частичный синтез этих соединений может быть осуществлен известным методом, исходя из имеющегося в продаже цианинового красителя. Более конкретно они могут быть синтезированы путем взаимодействия дианильного производного и гетероциклической четвертичной соли.
Соединение формулы [Ι] по настоящему изобретению может быть синтезировано, например, следующим образом.
(I) если г равно 0, (а) Ь1 имеет то же значение, что и Ь5, X имеет то же значение, что и Υ, Я1 имеет то же значение, что и Я2 и Ζ1 имеет то же значение, что и Ζ2.
Гетероциклическую четвертичную соль соединения (2 моля) формулы [νΐ-1]
где Ь1, X, Ζ1 и Я1 имеют указанные выше значения, и дианильное производное (1 моль) формулы [ν-1]
где Ь2, Ь3 и Ь4 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию в присутствии основания и растворителя, получая соединение формулы [νΐ-1]
где Ь1, Ь2, Ь3, Ь4, Я1 , Ζ1 и X имеют указанные выше значения, и это соединение формулы [VI1] (1 моль) подвергают взаимодействию с необ ходимым молярным количеством соединения формулы [VII]
Τ*-Ν3 ΙνίΙ] где Т1 обозначает фрагмент органической кислоты, получая натриевую соль соединения указанной выше формулы [УЫ].
(б) Ь1 имеет значение, отличное от Ь5 или X имеет значение, отличное от Υ, или К1 имеет значение, отличное от К2, или Ζ имеет значение, отличное от Ζ .
Гетероциклическую четвертичную соль соединения (1 моль) указанной выше формулы [У1-1] и указанное выше дианильное производное (1 моль) формулы [У-1] подвергают взаимодействию в присутствии основания и растворителя, получая соединение формулы [УШ-1]
где Ь1, Ь2, Ь3, Ь4, К1, Ζ1 и X имеют указанные выше значения, и это соединение формулы [VIII-1] (1 моль) подвергают взаимодействию с гетероциклической четвертичной солью соединения (1 моль) формулы [ΧΙ-1]
где Ь5, Υ, Ζ2 и К2 имеют указанные выше значения, получая соединение формулы [Х-1]
где Ь1, Ь2, Ь3, Ь4, Ь5, К1, К2, Ζ1, Ζ2, X и Υ имеют указанные выше значения, и это соединение формулы [Х-1] (1 моль) подвергают взаимодействию с необходимым молярным количеством вышеуказанного соединения формулы [VII], получая натриевую соль соединения указанной выше формулы [Х-1].
(II) если г равно 1, (а) Ь1 имеет то же значение, что и Ь7, X имеет то же значение, что и Υ, К1 имеет то же значение, что и К2 и Ζ1 имеет то же значение, 2 что и Ζ .
Гетероциклическую четвертичную соль соединения (2 моля) формулы |!У-1|
где Ь1, X, Ζ1 и К1 имеют указанные выше значения, и дианильное производное (1 моль) формулы [У-2]
где Ь2, Ь3, Ь4, Ь5 и Ь6 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию в присутствии основания и растворителя, получая соединение формулы [УТ-2]
где Ь1, Ь2, Ь3, Ь4, Ь5, Ь6, К1, Ζ1 и X имеют указанные выше значения, и это соединение формулы [У[-2] (1 моль) подвергают взаимодействию с необходимым молярным количеством соединения формулы [VII]
Т1-Ыа [УН] где Т1 имеет указанное выше значение, получая натриевую соль соединения указанной выше формулы [УН-2].
(б) Ь1 имеет значение, отличное от Ь7 или X имеет значение, отличное от Υ, или К1 имеет значение, отличное от К2, или Ζ1 имеет значе2 ние, отличное от Ζ .
Гетероциклическую четвертичную соль соединения (1 моль) указанной выше формулы ^У-! и указанное выше дианильное производное (1 моль) формулы [У-2] подвергают взаимодействию в присутствии основания и растворителя, получая соединение формулы [УШ-2]
где Ь1, Ь2, Ь3, Ь4, Ь5, Ь6, К1, Ζ1 и X имеют указанные выше значения, и это соединение формулы [УШ-2] (1 моль) подвергают взаимодействию с гетероциклической четвертичной солью соединения (1 моль) формулы [^-2]
где Ь7, Υ, Ζ2 и К2 имеют указанные выше значения, получая соединение формулы [Х-2]
где Ь1, Ь2, Ь3, Ь4, Ь5, Ь6, Ь7, К1, К2, Ζ1, Ζ2, X и Υ имеют указанные выше значения, и это соединение формулы [Х-2] (1 моль) подвергают взаимодействию с необходимым молярным количеством вышеуказанного соединения формулы [УН], получая натриевую соль соединения указанной выше формулы [Х-2].
(III) если г равно 2
Если г равно 2, то Ь6 и Ь7 дублируются в формуле [I]. Для того, чтобы этого избежать и внести ясность, дублирующие символы Ь6 и Ь7 обозначены как Ь8 и Ь9.
(а) Ь1 имеет то же значение, что и Ь9, X имеет то же значение, что и Υ, К1 имеет то же значение, что и К2 и Ζ1 имеет то же значение, что и Ζ2.
Гетероциклическую четвертичную соль соединения (2 моля) формулы ^У-^
где Ь1, X, Ζ1 и К1 имеют указанные выше значения, и дианильное производное (1 моль) формулы [Υ-3]
где Ь2, Ь3, Ь4, Ь5, Ь6 и Ь7 имеют указанные выше значения и Ь8 обозначает необязательно замещенную метановую группу, подвергают взаимодействию в присутствии основания и растворителя, получая соединение формулы [ΥΣ-3]
где Ь1, Ь2, Ь3, Ь4, Ь5, Ь6, Ь7, Ь8, К1, Ζ1 и X имеют указанные выше значения, и это соединение формулы [У1-3] (1 моль) подвергают взаимодействию с необходимым молярным количеством соединения формулы [VII]
Τ1-Να [VII], где Т1 имеет указанное выше значение, получая натриевую соль соединения указанной выше формулы [У[-3].
(б) Ь1 имеет значение, отличное от Ь9 или X имеет значение, отличное от Υ, или К1 имеет значение, отличное от К2, или Ζ1 имеет значе2 ние, отличное от Ζ .
Гетероциклическую четвертичную соль соединения (1 моль) указанной выше формулы [IV-!] и указанное выше дианильное производное (1 моль) формулы [ν-3] подвергают взаимодействию в присутствии основания и растворителя, получая соединение формулы [νΓ4-3]
I [νπι-3]
к.1 где Ь1, Ь2 , Ь3 , Ь4 , Ь5 , Ь6, Ь7, Ь8, К1, Ζ1 и X име ют указанные выше значения, и это соединение формулы [ЩП-3] (1 моль) подвергают взаимодействию с гетероциклической четвертичной солью соединения (1 моль) формулы [К-3]
где Ь7, Υ, Ζ2 и К2 имеют указанные выше значения и Ь9 обозначает необязательно замещенную метановую группу, получая соединение формулы [Х-3]
где Ь1, Ь2, Ь3, Ь4, Ь5, Ь6, Ь7, Ь8, Ь9, К1, К2, Ζ1, Ζ2,
X и Υ имеют указанные выше значения, и это соединение формулы [Х-3] (1 моль) подвергают взаимодействию с необходимым молярным количеством вышеуказанного соединения формулы [VII], получая натриевую соль соединения указанной выше формулы [Х-3].
Необходимое молярное количество соединения формулы [VII] должно быть не меньше, чем количество, эквивалентное количеству натрия, содержащегося в одной молекуле целевой натриевой соли соединения формулы [I].
Примерами заместителя в замещенной метиновой группе применительно к Ь8 и Ь9 являются заместители, перечисленные для указанных выше метиновых групп применительно к Ь1-Ь7.
В методах синтеза, описанных выше в (I), (II) и (III), взаимодействие соединений [Ш-1] и [V-!], соединений [УНЫ] и ^-1] соединений [Ш-1] и ΙΥ-2], соединений [^4-2] и [К-2], соединений [Ш-1] и [^3] и соединений [^4-3] и [К-3] осуществляют при температуре от -20 до 80° С, предпочтительно от -10 до 40°С, предпочтительно в присутствии ацилирующего агента, такого как уксусный ангидрид.
В методах синтеза, описанных выше в (I), (II) и (III), взаимодействие соединений [^-1] и [VII], соединений [Х-1] и [VII], соединений [Щ-2] и [VII], соединений [Х-2] и [VII], соединений [Щ-3] и [VII] и соединений ^-3] и [VII] предпочтительно осуществляют при температуре от 0 до 40° С, предпочтительно в присутствии растворителя, такого как спирт и вода.
В методах синтеза, описанных выше в (I), (II) и (III), основание, которое требуется применять, может представлять собой, например, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, диазабициклоундецен, метоксид натрия и т.п.; растворитель, который требуется применять, может представлять собой, например, амидное производное, такое как Ν,Ν-диметилацетамид, Νметилпирролидон и Ν,Ν-диэтилформамид, или спирты, такие как метанол; а фрагмент органической кислоты может представлять собой, например, СН3СОО и т.п.
Что касается получения различных фармацевтически приемлемых солей соединений вышеупомянутой формулы [I], то аммонийная соль и калиевая соль соединений формулы [I] могут быть получены, например, путем замены соединения формулы [VII], используемого в описанных выше в (I), (II) и (III) методах синтеза, соединением формулы [VII], где атом натрия заменен на аммонийную группу или атом калия; а различные катионные соли соединений вышеупомянутой формулы [I] при необходимости могут быть получены путем превращения указанной аммонийной соли и калиевой соли в различные катионные соли с использованием ионообменных смол.
Ниже приведены конкретные примеры соединений вышеупомянутой формулы [I], включая соединения формулы [II], предназначенные для применения согласно настоящему изобретению, однако объем изобретения не ограничен ими.
(41)
Вышеуказанное соединение, которое должно содержаться в флуоресцентном контрастном агенте для ближней инфракрасной области спектра по настоящему изобретению, обладает поглощающей способностью и флуоресценцией в ближней инфракрасной области спектра при длинах волн 700-1300 нм, прежде всего приблизительно при 700-900 нм, и имеет коэф фициент молярного поглощения не менее
100000.
На флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра по настоящему изобретению не накладывается особых ограничений за исключением того, что он содержит соединение формулы [I] или формулы [II] и/или его фармацевтически приемлемую соль и имеет в молекуле 3 или более, предпочтительно 4 или более групп сульфоновой кислоты. Это соединение или его соль может содержаться в указанном контрастном агенте индивидуально или в сочетании друг с другом.
Более конкретно указанный контрастный агент включает указанное соединение или указанное соединение, суспендированное или растворенное в растворителе, таком как дистиллированная вода для инъекций, физиологический раствор, раствор Рингера и т.п. При необходимости могут быть добавлены фармакологически приемлемые добавки, такие как носитель, эксципиент и т.п. Эти добавки содержат такие вещества, как фармакологически приемлемый электролит, буфер, поверхностно-активное вещество и вещества для регулирования осмотического давления и улучшения стабильности и растворимости (например, циклодекстрин, липосома и т.п.). Могут использоваться различные добавки, обычно применяемые в соответствующих областях. Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра по настоящему изобретению, если предполагается его применение в фармацевтических целях, предпочтительно получают с использованием процесса стерилизации.
Указанный контрастный агент может вводиться в живой организм путем инъекции, разбрызгивания или нанесения покрытия, внутрисосудисто (внутривенно, внутриартериально), перорально, внутрибрюшинно, чрескожно, подкожно, внутрь кисты или внутрибронхиально. Предпочтительно агент вводят в кровеносные сосуды в форме водного агента, эмульсии или суспензии.
На дозу флуоресцентного контрастного агента для ближней инфракрасной области спектра по настоящему изобретению не накладывается особых ограничений, если доза является достаточной для обнаружения места, которое в конечном счете должно быть диагностировано. Ее соответствующим образом регулируют в зависимости от применяемого соединения, испускающего флуоресценцию в ближней инфракрасной области спектра, возраста, веса тела и органа-мишени обследуемых пациентов и т.п. Обычно доза составляет 0,1-100 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,5-20 мг/кг веса тела, в пересчете на количество указанного соединения.
Контрастный агент по настоящему изобретению может применяться соответствующим образом для различных животных, а не только людей. Форму введения, путь и дозу определяют соответствующим образом в зависимости от веса тела и состояний животного-мишени.
Кроме того, согласно настоящему изобретению вышеуказанное соединение формулы [I], наиболее предпочтительно соединение формулы [II], имеющее в молекуле 3 или более, предпочтительно 4 или более групп сульфоновой кислоты, имеет тенденцию в значительной степени накапливаться в тканях опухоли. С использованием этой особенности применение флуоресцентного контрастного агента по изобретению позволяет визуализировать конкретно ткань опухоли. Кроме того, целый ряд из указанных соединений может оставаться в кровеносном сосуде в течение длительного времени и поэтому следует ожидать, что они могут успешно применяться в качестве контрастных агентов для ангиографии.
Способ флуоресцентной визуализации по настоящему изобретению отличается применением флуоресцентного контрастного агента для ближней инфракрасной области спектра по изобретению. Это способ осуществляют на практике с использованием известных методов и в зависимости от типа флуоресцентного контрастного агента для ближней инфракрасной области спектра, подлежащего введению, и мишени для введения соответствующим образом определяют каждый параметр, такой как длина волны возбуждения и длина волны флуоресценции, которую требуется обнаружить, для того, чтобы добиться оптимальной визуализации и возможности оценки. Время, проходящее с момента введения флуоресцентного контрастного агента для ближней инфракрасной области спектра по изобретению в мишень, подлежащую оценке, до начала оценки с помощью способа флуоресцентной визуализаций по настоящему изобретению варьируется в зависимости от типа флуоресцентного контрастного агента для ближней инфракрасной области спектра, подлежащего введению, и мишеней для введения. Например, если агент содержит соединение формулы [I] для визуализации опухоли, то промежуток времени составляет приблизительно 4-120 ч после введения. В случае соединения формулы [II] промежуток времени составляет приблизительно 24-120 ч после введения. Если промежуток времени слишком короткий, флуоресценция является настолько интенсивной, что местомишень не может быть четко отделена от других областей. Если он слишком велик, то контрастный агент может быть выведен из организма. Если требуется визуализация кровеносного сосуда, то соединение формулы [I] или формулы [II] обнаруживают сразу после введения или спустя приблизительно 30 мин.
Способ обычно предусматривает проведение следующих стадий.
Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра по на стоящему изобретению вводят в мишень, подлежащую обнаружению, и мишень, подлежащую обнаружению, облучают возбуждающим светом от источника возбуждающего света. Затем с помощью флуоресцентного детектора обнаруживают флуоресценцию от флуоресцентного контрастного агента для ближней инфракрасной области спектра, вызванную возбуждающим светом.
Длина волны возбуждения варьируется в зависимости от используемого флуоресцентного контрастного агента для ближней инфракрасной области спектра. На нее не накладывается ограничений, если соединение эффективно испускает флуоресценцию в ближней инфракрасной области спектра. Предпочтительно используют свет ближней инфракрасной области спектра, обладающий хорошей способностью проходить через биологические объекты.
Длина волны флуоресценции в ближней инфракрасной области спектра, подлежащая обнаружению, также варьируется в зависимости от используемого контрастного агента. В целом применяют возбуждающий свет с длиной волны 600-1000 нм, предпочтительно 700-850 нм, и обнаруживают флуоресценцию в ближней инфракрасной области спектра при длине волны 700-1000 нм, предпочтительно 750-900 нм. В этом случае источником возбуждающего света может служить обычный источник возбуждающего света, такой как различные типы лазеров (например, ионный лазер, лазер на красителе и полупроводниковый лазер), галогеновый источник света, ксеноновый источник света и т.п. При необходимости могут применяться различные оптические фильтры для получения оптимальной длины волны возбуждения. Аналогично этому флуоресценцию можно обнаруживать с использованием различных оптических фильтров для выявления флуоресценции только от указанного флуоресцентного контрастного агента для ближней инфракрасной области спектра.
Обнаруженную флуоресценцию подвергают обработке с получением информации о флуоресценции, которую используют для создания флуоресцентных изображений, которые могут быть записаны на соответствующем носителе. Флуоресцентные изображения получают путем освещения большой области, включающей ткань-мишень, обнаружения флуоресценции с помощью ССЭ-камеры (телекамера на приборах с зарядовой связью) и обработки полученной информации в виде флуоресцентного изображения. В альтернативном варианте может применяться оптический СТ-аппарат, может применяться эндоскоп или может применяться офтальмоскоп.
Способ флуоресцентной визуализации по настоящему изобретению позволяет визуализировать системные болезни, опухоли, кровенос ные сосуды и т.п. без повреждения живого организма.
Настоящее изобретение более подробно с помощью примеров и экспериментальных примеров, не ограничивающих объема настоящего изобретения. Номера соединений в приведенных ниже примерах и экспериментальных примерах соответствуют номерам соединений, представленных структурными формулами.
Соединение, для которого символ, обозначающий калиевую соль, кальциевую соль или пиридиниевую соль указан после номера соединения (например, соединение (29) К соль) обозначает соединение, которое является тем же самым, что и соединение с указанным номером соединения (натриевая соль), за исключением того, что противоион представляет собой калиевую соль, кальциевую соль или пиридиниевую соль, а не натриевую соль. Например, соединение (31) К соль обозначает соединение, которое является тем же самым, что и соединение (31), за исключением того, что противоион представляет собой калий, а не натрий; соединение (31) Са соль обозначает соединение, которое является тем же самым, что и соединение (31), за исключением того, что противоион представляет собой кальций, а не натрий; и соединение (31) пиридиниевая соль обозначает соединение, которое является тем же самым, что и соединение (31), за исключением того, что противоион представляет собой пиридиний, а не натрий.
Метод синтеза соединения, содержащегося в качестве действующего вещества в флуоресцентном контрастном агенте для ближней инфракрасной области спектра по настоящему изобретению, пояснен в примерах.
Описанные ниже методы синтеза в основном заключаются во взаимодействии гетероциклической четвертичной соли соединения, представленного в табл. 1, и дианильных производных, представленных в табл. 2 и 3.
Таблица 1. Гетероциклическая четвертичная соль соединения
Символ | Структурная формула | Источник/Метод синтеза | |
(Регистрационный СИет1са1 АЬ51гас1 | номер в СА)] | ||
НО38Х х | зо3н | соответствующее индолеииновое производное подвергают | |
ΐ 1 | СН3 | взаимодействию с | |
Г^ | 1—гСНз | бутансултояом согласно методу, описанному для соединения 02 | |
Чч/ | 'Ν’*ΌΗ3 | ||
(СН2)4ЗО3· | |||
ι (138913-76-5) | |||
¢2 | СИэ | 1Р-А 63-55544 ЕР 251282 | |
1 1 | |||
II—I СНз | |||
А/ | ΌΗ, | ||
СНгСНгСНЗОз’ | |||
(113995-56-5 | СН3 | ||
¢3 | НО,3. а | сн3 | 1Р-А 2-233658 СА 114:122053 |
ΙΓ | --ПСН3 | ||
'гГ'хЗНз | |||
(СН2)4ЗО3· | |||
(76588-81-3) | |||
04 | НО33. | СН3 | соответствующее индолениновое производное подвергают |
---НсНз | взаимодействию с 2- | ||
А | бромэтансульфоновой кислотой | ||
’^СНз | согласно методу, описанному | ||
СН2СН2ЗО3· | для соединения (?3 | ||
(183272-36-8) |
Таблица 2. Дианильное производное-1
Символ | Структурная формула [Регистрационный номер в СЬеписа1 АЬз1гас1 (СА)] | Источник/Метод синтеза |
А1 | —мнсн=сн-сн=сн-сн=м— (1497-49-0) *НС1 | реагент поступает в продажу от фирмы А16пс11 и других фирм |
А2 | ____ сн3 ___ - КНСН=СН-С=СН-СН=Н----V (1979-58-4) *НС1 | ЛР-А 8-295658 СА 126:90721 |
АЗ | -ΝΗΟΗ=^^-СН=М-- •НС1 (53019-66-2) . | ΖΦ. Ог§. СЬет., 13(6) 1189-92 (1977) СА 87:102034 |
А4 | С1 ’ 0_„„с„=^рн.„_б0 •НС1 (63856-99-5) | Ζ11. Ог§. СЬет., 13(6) 1189-92 (1977) СА 87:102034 |
Таблица 3. Дианильное производное-2
Примеры
В приведенных ниже примерах для целей удобства соединения обозначены символами (например, А1, 01 и т.п.), используемыми в табл. 1-3.
Пример 1. Синтез соединения (29).
К гетероциклической четвертичной соли соединения 01 (5 г) добавляли метанол (100 мл), Ν,Ν-диметилформамид (25 мл), триэтиламин (5,6 мл), дианильное производное А1 (1,83 г) и уксусный ангидрид (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли триэтиламин (2,2 мл) и уксусный ангидрид (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Нерастворившийся продукт отфильтровывали и к фильтрату добавляли раствор ацетата натрия (2 г) в метаноле (15 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством метанола. К полученным неочищенным кристаллам (3,5 г) добавляли для растворения воду (20 мл). Добавляли ацетат натрия (1 г), а затем метанол (30 мл), после чего перемешивали в течение 1 ч. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали небольшим количеством метанола и сушили, получая 3 г соединения (29). Полученное соединение (29) давало желтую окраску в анализе по окрашиванию пламени.
Максимальная длина волны поглощения (Н2О): 780 нм.
Молярный коэффициент поглощения (Н2О): 243000.
Максимальная длина волны испускания флуоресценции (Н2О): 802 нм.
Инфракрасный спектр поглощения полученного соединения (29) измеряли методом таблетки бромида калия с использованием инфракрасного спектрометра с фурье-преобразованием (типа УАБОК-ΙΙΙ. производитель фирма 1Л8СО). Были обнаружены приведенные ниже пики. Спектр показан на фиг. 11.
ИК (ушах(КБг)): 1414, 1086, 1037, 995, 889 см-1.
Пример 2. Синтез соединения (34).
К гетероциклической четвертичной соли соединения 02 (2,13 г) добавляли метанол (20 мл) и смесь охлаждали до 10°С. К ней добавляли дианильное производное А2 (0,75 г), триэтиламин (4 мл) и уксусный ангидрид (2 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли уксусный ангидрид (2 мл) и смесь перемешивали при 10°С в течение 4 ч. Нерастворившийся продукт отфильтровывали и к фильтрату добавляли раствор ацетата натрия (2 г) в небольшом количестве метанола. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством метанола. К полученным неочищенным кристаллам добавляли для растворения воду (7 мл). Для осаждения кристаллов добавляли метанол (7 мл). Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали небольшим количеством метанола и сушили, получая 1,2 г соединения (34). Полученное соединение (34) давало желтую окраску в анализе по окрашиванию пламени.
Максимальная длина волны поглощения (Н2О): 794 нм.
Молярный коэффициент поглощения (Н2О): 176000.
Максимальная длина волны испускания флуоресценции (Н2О): 812 нм.
Пример 3. Синтез соединения (6).
К гетероциклической четвертичной соли соединения 03 (9,5 г) добавляли метанол (50 мл), триэтиламин (7 мл), дианильное производное А3 (1,83 г) и уксусный ангидрид (3,9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Нерастворившийся продукт отфильтровывали и к фильтрату добавляли раствор ацетата натрия (5 г) в небольшом количестве метанола. Смеси давали выстояться в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством метанола. К кристаллам добавляли для растворения воду (30 мл). Добавляли ацетат натрия (2 г), а затем метанол (30 мл). Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали небольшим количеством метанола и сушили, получая соединение (6).
Пример 4. Синтез соединения (45).
К гетероциклической четвертичной соли соединения 03 (4,8 г) добавляли метанол (50 мл), триэтиламин (4 мл), дианильное производное А4 (1,7 г) и уксусный ангидрид (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Нерастворившийся продукт отфильтровывали и к фильтрату добавляли раствор ацетата натрия (4 г) в небольшом количестве метанола. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством метанола. К кристаллам добавляли для растворения воду (10 мл). Затем добавляли метанол (10 мл). Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали небольшим количеством метанола и сушили на воздухе, получая 1,6 г соединения, которое представляло собой такое же соединение, что и соединение (45) за исключением того, что заместитель в метановой цепи представлял собой -С1 вместо -8СН2СН28О3Ма.
Описанную выше стадию повторяли, получая 4,2 г указанного соединения. К нему добавляют воду (30 мл), триэтиламин (1,2 мл) и 2меркаптоэтансульфонат натрия (0,8 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Нерастворившийся продукт отфильтровывали и к фильтрату добавляли раствор ацетата натрия (2 г) в небольшом количестве метанола. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали метанолом (20 мл) и сушили на воздухе, получая 2,3 г соединения (45). Полученное соединение (45) давало желтую окраску в анализе по окрашиванию пламени.
Максимальная длина волны поглощения (Н2О): 815 нм.
Молярный коэффициент поглощения (Н2О): 196000.
Максимальная длина волны испускания флуоресценции (Н2О): 827 нм.
Пример 5. Синтез соединения (2).
К гетероциклической четвертичной соли соединения 03 (4,7 г) добавляли метанол (25 мл), триэтиламин (2,8 мл), дианильное производное А5 (1,5 г) и уксусный ангидрид (2,4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к ней добавляли триэтиламин (3,5 мл) и уксусный ангидрид (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Нерастворившийся продукт отфильтровывали и к фильтрату добавляли раствор ацетата натрия (3 г) в небольшом количестве метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовав39 шиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством метанола. К кристаллам добавляли для растворения воду (15 мл). Затем добавляли метанол (15 мл). Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали небольшим количеством метанола и сушили на воздухе, получая соединение (2).
Пример 6. Синтез соединения (43).
К гетероциклической четвертичной соли соединения 03 (3,75 г) добавляли метанол (25 мл), триэтиламин (3,5 мл), дианильное производное А6 (1,95 г) и уксусный ангидрид (2,4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворившийся продукт отфильтровывали и к фильтрату добавляли раствор ацетата натрия (3,9 г) в небольшом количестве метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством метанола. К кристаллам добавляли для растворения воду (10 мл). Добавляли ацетат натрия (2 г) и затем метанол (10 мл). Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали небольшим количеством метанола и сушили, получая 1,8 г соединения (43). Полученное соединение (43) давало желтую окраску в анализе по окрашиванию пламени.
Максимальная длина волны поглощения (Н2О): 773 нм.
Молярный коэффициент поглощения (Н2О): 204000.
Максимальная длина волны испускания флуоресценции (Н2О): 789 нм.
Пример 7. Синтез соединения (4).
К гетероциклической четвертичной соли соединения 03 (3,5 г) добавляли метанол (20 мл), триэтиламин (3,5 мл), дианильное производное А7 (1,2 г) и уксусный ангидрид (1,9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч, после чего давали выстояться в течение ночи. Смесь перемешивали, поддерживая температуру 50°С, в течение 5 ч. Добавляли воду (2 мл) и отфильтровывали нерастворившийся продукт. К фильтрату добавляли раствор ацетата натрия (5 г) в небольшом количестве воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали небольшим количеством метанола и сушили, получая соединение (4).
Пример 8. Синтез соединения (31).
К гетероциклической четвертичной соли соединения 04 (3,5 г) добавляли метанол (35 мл), триэтиламин (3,5 мл) и уксусный ангидрид (2 мл) и порциями при перемешивании добавляли дианильное производное А2 (1,8 г). Смесь перемешивали еще в течение 1 ч. Добавляли уксусный ангидрид (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Нерастворившийся продукт отфильтровывали и к фильтрату добавляли раствор ацетата натрия (4 г) в небольшом количестве метанола. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством метанола. К кристаллам добавляли для растворения воду (10 мл). Добавляли метанол (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали небольшим количеством метанола и сушили, получая 1,3 г соединения (31). Полученное соединение (31) давало желтую окраску в анализе по окрашиванию пламени.
Максимальная длина волны поглощения (Н2О): 755 нм.
Молярный коэффициент поглощения (Н2О): 228000.
Максимальная длина волны испускания флуоресценции (Н2О): 774 нм.
Инфракрасный спектр поглощения полученного соединения (31) измеряли методом таблетки бромида калия с использованием инфракрасного спектрометра с фурье-преобразованием (типа УАЬОЯ-Ш, производитель фирма 1АБСО). Были обнаружены приведенные ниже пики. Спектр показан на фиг. 12.
ИК (утах(КВг)): 1518, 1183, 1149, 1111, 995 см-1.
Пример 9. Синтез соединения (41).
К гетероциклической четвертичной соли соединения 01 (12 г) добавляли метанол (120 мл), триэтиламин (13,6 мл), дианильное производное А8 (4,4 г) и уксусный ангидрид (2,4 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли уксусный ангидрид (2,4 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч, после чего добавляли уксусный ангидрид (2,4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем еще раз добавляли гетероциклическую четвертичную соль соединения 01 (1 г), триэтиламин (3 мл) и уксусный ангидрид (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смеси давали выстояться в течение ночи. Добавляли ацетат натрия (5 г) и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством метанола. К неочищенным кристаллам добавляли для растворения воду (200 мл). Нерастворившийся продукт отфильтровывали и к фильтрату добавляли раствор ацетата натрия (10 г). Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством метанола. К кристаллам добавляли воду (200 мл) и триэтиламин (10 мл), затем для образования кристаллов добавляли раствор ацетата натрия (10 г) в метаноле (100 мл). Эту стадию повторяли дважды. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали небольшим количеством метанола и сушили, получая 9,7 г соединения (41). Полученное соединение (41) давало желтую окраску в анализе по окрашиванию пламени.
Максимальная длина волны поглощения (Н2О): 811 нм.
Молярный коэффициент поглощения (Н2О): 230000.
Максимальная длина волны испускания флуоресценции (Н2О): 822 нм.
Пример 10. Синтез соединения (3).
Соединение (3) получали согласно процессу, описанному в примере 5, используя в качестве исходных продуктов гетероциклическую четвертичную соль соединения 03 и соответствующее дианильное производное.
Пример 11.
Работая согласно процессу, описанному для синтеза соединения (29) в примере 1, за исключением того, что вместо ацетата натрия (2 г) использовали ацетат калия (2 г), получали соединение, представляющее собой такое же соединение, что и соединение (29), за исключением того, что оно в качестве противоиона содержит калий вместо натрия. Ниже в настоящем описании оно обозначено как соединение (29) К соль. Полученное соединение (29) К соль давало пурпурную окраску в анализе по окрашиванию пламени.
Максимальная длина волны поглощения (Н2О): 780 нм.
Молярный коэффициент поглощения (Н2О): 254000.
Максимальная длина волны испускания флуоресценции (Н2О): 800 нм.
Таким же образом, как это описано в данном примере, обрабатывали другие соединения, получая соединения, содержащие в качестве противоиона калий вместо натрия.
Для того, чтобы отличить эти соединения, содержащие в качестве противоиона калий вместо натрия, от указанных выше соединений, после соответствующих номеров соединений добавлено К соль.
Пример 12.
Таким же образом, как это описано в примере 11, получали соединение (6) К соль. Полученное соединение (6) К соль давало пурпурную окраску в анализе по окрашиванию пламени.
Максимальная длина волны поглощения (Н2О): 788 нм.
Молярный коэффициент поглощения (Н2О): 226000.
Максимальная длина волны испускания флуоресценции (Н2О): 806 нм.
Пример 13.
Таким же образом, как это описано в примере 11, получали соединение (2) К соль. Полученное соединение (2) К соль давало пурпурную окраску в анализе по окрашиванию пламени.
Максимальная длина волны поглощения (Н2О): 743 нм.
Молярный коэффициент поглощения (Н2О): 266000.
Максимальная длина волны испускания флуоресценции (Н2О): 762 нм.
Пример 14.
Таким же образом, как это описано в примере 11, получали соединение (4) К соль. Полученное соединение (4) К соль давало пурпурную окраску в анализе по окрашиванию пламени.
Максимальная длина волны поглощения (Н2О): 753 нм.
Молярный коэффициент поглощения (Н2О): 212000.
Максимальная длина волны испускания флуоресценции (Н2О): 767 нм.
Пример 15.
Таким же образом, как это описано в примере 11, получали соединение (3) К соль. Полученное соединение (3) К соль давало пурпурную окраску в анализе по окрашиванию пламени.
Максимальная длина волны поглощения (Н2О): 751 нм.
Молярный коэффициент поглощения (Н2О): 241000.
Максимальная длина волны испускания флуоресценции (Н2О): 767 нм.
Пример 16.
Соединение (6) К соль (50 мг) растворяли в небольшом количестве воды и пропускали через ионообменную смолу для того, чтобы превратить калий, содержащийся в соединении (6) К соль, в протон. К образовавшемуся продукту добавляли метанол, насыщенный ацетатом натрия, для осаждения кристаллов. Эту процедуру повторяли дважды. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали небольшим количеством метанола и сушили, получая 32 мг соединения (6). Полученное соединение (6) давало желтую окраску в анализе по окрашиванию пламени.
Инфракрасный спектр поглощения полученного соединения (6) измеряли методом таблетки бромида калия с использованием инфракрасного спектрометра с фурье-преобразованием (типа УАЬОК-Ш, производитель фирма 1Л8СО). Были обнаружены приведенные ниже пики. Спектр показан на фиг. 13.
ИК (ушах(КБг)): 1395, 1372, 1188, 1102, 1020 см-1.
Пример 17. Синтез соединения (54).
К гетероциклической четвертичной соли соединения 04 (3,5 г) добавляли метанол (20 мл), триэтиламин (3,5 мл) и уксусный ангидрид (2 мл) и порциями при перемешивании добавляли дианильное производное А1 (1,4 г). Смесь перемешивали еще в течение 20 мин. Добавляли уксусный ангидрид (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Нерастворившийся продукт отфильтровывали и к фильтрату добавляли раствор ацетата натрия (4 г) в небольшом количестве метанола. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством метанола. Кристаллы растворяли в небольшом количестве воды. Затем раствор разбавляли метанолом (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной тем пературе в течение 1 ч. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали небольшим количеством метанола и сушили, получая 1,5 г соединения (54). Полученное соединение (54) давало желтую окраску в анализе по окрашиванию пламени.
Максимальная длина волны поглощения (Н2О): 743 нм.
Молярный коэффициент поглощения (Н2О): 244000.
Максимальная длина волны испускания флуоресценции (Н2О): 766 нм.
Инфракрасный спектр поглощения полученного соединения (54) измеряли методом таблетки бромида калия с использованием инфракрасного спектрометра с фурье-преобразованием (типа УАЬОК-Ш, производитель фирма 1АБСО). Были обнаружены приведенные ниже пики. Спектр показан на фиг. 14.
ИК (утах(КВг)): 1511, 1421, 1099, 1004, 926 см-1 .
Экспериментальный пример 1.
Для соединения (29), соединения (43), соединения (45), соединения (31), соединения (3) К соль, соединения (11) [поступающего в продажу от фирмы Νίρροη Каикой-§Ык18р Кеикуи5110 СО., ЬТО. под названием N[<-32611, соединения (6) К соль, соединения (2) К соль, соединения (4) К соль, соединения (34) и соединения (54) определяли коэффициент распределения (1од Ро/те) в системе н-бутанол/вода.
В качестве контрольного соединения использовали ΝΡ-1967 (фирма Νίρροη Капкок81ик15р Кеикуикко СО., ЬТО.) и 1СС (Токуо Каке! Кодуо), имеющие в молекуле только 2 группы сульфоновой кислоты. Результаты приведены в табл. 4.
Таблица 4
Соединение | Количество групп сульфоновой кислоты | 1о§: Ρο/νζ (бутанол/вода) |
соединение (29) | 6 | -2,00 или меньше |
соединение (43) | 5 | -2,00 или меньше |
соединение (45) | 5 | -2,00 или меньше |
соединение (31) | 4 | -2,00 или меньше |
соединение (3) К соль | 4 | -2,00 или меньше |
соединение (11) (ΝΚ-3261) | 4 · | -2,00 или меньше |
соединение (6) К соль | 4 | -2,00 или меньше |
соединение (2) К соль | 4 | -2,00 или меньше |
соединение (4) К соль | 4 | -1,51 |
соединение (34) | 4 | -1,49 |
соединение (54) | 4 | -2,00 или меньше |
ΝΚ-1967 1 У>-(сн=снкС№в\ Д Д (СН2)э5О3· (СН2И50з№ | 2 | 0,34 |
тсс - С д^снзхснз снч<снлС 3 У—(сн=сн^сн=^ (СН^рЗОэ (СНгрВОзИэ | 2 | 1,41 |
Экспериментальный пример 2. Флуоресцентная визуализация - тест (1).
Кусочки опухолевой ткани карциномы ободочной кишки мыши (линия карциномы ободочной кишки 26) подкожно имплантировали в левую часть груди бестимусным мышам линии ВАЬВ/с (возраст 5 недель, фирма С1еа Ρηχ-ιη, 1пс.). Через десять дней, когда диаметр опухоли достигал приблизительно 8 мм, проводили тест на мышах.
В качестве источника возбуждающего флуоресценцию света использовали титановосапфировый лазер. Тестируемых мышей равномерно облучали светом от лазера с использованием световода кольцевого типа (фирма Битка О]!!^·!! С1а55 Со.), при этом дисперсия облучения была менее 10%. Выходную мощность облучения регулировали таким образом, чтобы она составляла приблизительно 40 мкВт/см2 ближайшего участка поверхности кожи мышей. Флуоресценцию возбуждали при максимальной длине возбуждения каждого соединения, а испускание флуоресценции из организма мыши обнаруживали и фотографировали через фильтр с частотой среза, позволяющей отсекать короткие волны (типа 1К84, 1К86, 1К88, фирма Рир Рко!о Р11т СО., ЬТО.), с помощью ССИтелекамеры (типа С4880, фирма Нататаби РкоЮшс К.К.). Частоту среза фильтра выбирали таким образом, чтобы она соответствовала длине волны возбуждения соединения. Время экспозиции регулировали в зависимости от интенсивности флуоресценции каждого соединения.
Тестируемыми соединениями были соединение (29), соединение (31) и соединение (6) К соль по настоящему изобретению, а контрольными соединениями - соединения ΝΡ-1967 и 1СО, имеющие в молекуле только 2 группы сульфоновой кислоты. Каждое тестируемое соединение (0,5 мг/мл) растворяли в дистиллированной воде и вводили мышам через хвостовую вену. Доза составляла 5,0 мг/кг для соединения (31), соединения (6) К соль, ΝΗ-1967 и 1СО и 0,5 мг/кг для соединения (29). Через 24 ч после введения соединений мышей анестезировали диэтиловым эфиром и фотографировали флуоресцентные световые изображения всего тела мышей. Результаты приведены на фиг. 1-5.
Соединение (29), имеющее бензотрикарбоцианиновую структуру и шесть групп сульфоновой кислоты, а также соединение (6) К соль и соединение 31, которые оба имели трикарбоцианиновую структуру и четыре группы сульфоновой кислоты, давали выражение более четкие изображения опухоли по сравнению с контрольными соединениями (N[<-1967, имеющим бензотрикарбоцианиновую структуру, и 1СО, имеющим трикарбоцианиновую структуру), несущими две группы сульфоновой кислоты. В частности, соединение (29) позволяло получать четкое изображение опухоли даже при введении в низкой дозе и оказалось очень эффективным.
Экспериментальный пример 3. Флуоресцентная визуализация - тест (2).
В тесте использовали бестимусных мышей. Соединение (29) по настоящему изобретению и контрольное соединение 1СС вводили путем внутривенной инъекции в хвостовую вену в дозе 5,0 мг/кг каждого соединения при постоянной анестезии путем ингаляции севофлурана. В этот момент начинали фотографирование флуоресцентного изображения через определенные интервалы времени. Для фотографирования флуоресцентных изображений объект подвергали облучению возбуждающим лучом лазера и осуществляли выделение флуоресценции с помощью фильтра, при этом время экспозиции составляло одну секунду. Через 20 с после введения соединений оказывалось возможным получить удовлетворительное изображение кровеносного сосуда. Флуоресцентные изображения фотографировали в течение 5 мин после введения. На фиг. 6-9 представлены флуоресцентные изображения всего тела мышей через 20 с и 5 мин после введения.
Соединение 1СС не позволяло получить контрастное изображение кровеносного сосуда через 5 мин, в то время как соединение (29) позволяло визуализировать кровеносный сосуд в течение более длительного времени по сравнению с 1С6.
Экспериментальный пример 4. Способность сохраняться в кровеносном сосуде.
Таким же образом, как это описано в экспериментальном примере 2, кусочки опухолевой ткани имплантировали мышам линии 8ΌΕ1 (самки, возраст 5 недель, фирма 1арап 8ЬС, 1пс.) и приблизительно через 2 недели, когда диаметр опухоли достигал приблизительно 1 см, мышей подвергали тестированию.
Тестируемые соединения представляли собой соединение (29) К соль и соединение (41) К соль, имеющие бензотрикарбоцианиновую структуру и 6 групп сульфоновой кислоты; соединение (6) К соль, соединение (4) К соль, соединение (45) К соль, соединение (31), соединение (31) К соль, соединение (3) К соль, соединение (2) К соль, соединение (43) К соль и соединение (11), имеющие трикарбоцианиновую структуру и 4-5 групп сульфоновой кислоты; и контрольные соединения 1СС и ΝΕ-1967. Каждое тестируемое соединение перед применением растворяли в дистиллированной воде (0,5 мг/мл). Приготовленные растворы каждого соединения вводили мышам в хвостовую вену (5,0 мг/кг). У мышей брали образцы крови через 0,5, 1, 4 и 24 ч после введения соединения и подвергали центрифугированию, получая плазму.
Интенсивность флуоресценции в плазме измеряли спектрофлуорометром (типа КЕ 5300 РС, фирма δΗΙΜΑΌΖυ СΟКΡΟКΑΤIΟN). Для каждого соединения вычерчивали калибровочную кривую и вычисляли концентрацию соединения в плазме. Результаты приведены на фиг. 10.
Соединения по настоящему изобретению сохраняются в плазме в высокой концентрации в течение длительного периода времени.
Экспериментальный пример 5. Острая токсичность.
Изучали уменьшение токсичности, обусловленное введением группы сульфоновой кислоты и ее уменьшение при превращении соединения в натриевую соль.
Тестируемые соединения перечислены в табл. 5.
Каждое тестируемое соединение растворяли в дистиллированной воде, получая раствор соединения. Этот раствор вводили путем внутривенной инъекции находящимся в сознании мышам в хвостовую вену. Мышей наблюдали в течение 3 дней после введения и оценивали острую токсичность |БЭ50 (мг/кг веса тела)]. Результаты представлены в табл. 5.
Таблица 5
Количество трупп сульфоновой кислоты | Соединение | 12^50 (мг/кг веса тела) |
три или более | соединение (11) К соль | 350 |
соединение (11) | 1980 | |
соединение (31) К соль | 350 | |
соединение (31) | >3550 | |
соединение (31) Са соль | 200 | |
соединение (31) пиридиниевая соль | 1000-2000 | |
соединение (45) К соль | 550 | |
соединение (45) | 110-1220 | |
соединение (43) К соль | 300-350 | |
соединение (43) | 1630 | |
соединение (41) К соль | 470 | |
соединение (41) | >1010 | |
соединение (29) К соль | 470 | |
соединение (29) | >1010 | |
соединение (54) | >5000 | |
соединение (6) К соль | 350 | |
соединение (3) К соль | 5300 | |
соединение (4) К соль | 450 ‘ | |
соединение (2) К соль | 610 | |
две или менее | 1СО | 70 |
ΝΚ 1967 | 20 |
Увеличение количества групп сульфоновой кислоты в молекуле или превращение соединения в натриевую соль приводило к сильному уменьшению острой токсичности.
Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра по настоящему изобретению возбуждается возбуждающим светом и испускает флуоресценцию в ближней инфракрасной области спектра. Эта инфракрасная флуоресценция хорошо проходит через биологические ткани. Вследствие этого оказывается возможным обнаруживать повреждения в глубоко расположенных областях живого организма. Кроме того, контрастный агент по изобретению обладает хорошей растворимостью в воде и малотоксичен и, следовательно, безопасен для применения.
Claims (4)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Натриевая соль формулы
- 2. Флуоресцентный инфракрасный агент для ближней инфракрасной области спектра, включающий натриевую соль по п.1Фиг. 1
- 3. Флуоресцентный инфракрасный агент для ближней инфракрасной области спектра по пп.1 и 2 для визуализации опухоли.
- 4. Флуоресцентный инфракрасный агент для ближней инфракрасной области спектра по пп.1 и 2 для ангиографии.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10283301A JP2000095758A (ja) | 1998-09-18 | 1998-09-18 | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200201216A1 EA200201216A1 (ru) | 2003-06-26 |
EA005070B1 true EA005070B1 (ru) | 2004-10-28 |
Family
ID=17663691
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200201216A EA005070B1 (ru) | 1998-09-18 | 1999-09-16 | Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра |
EA200100318A EA004249B1 (ru) | 1998-09-18 | 1999-09-16 | Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра и способ флуоресцентной визуализации |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200100318A EA004249B1 (ru) | 1998-09-18 | 1999-09-16 | Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра и способ флуоресцентной визуализации |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7488468B1 (ru) |
EP (1) | EP1113822B1 (ru) |
JP (2) | JP2000095758A (ru) |
KR (2) | KR100531708B1 (ru) |
CN (2) | CN1515552A (ru) |
AT (1) | ATE248608T1 (ru) |
AU (1) | AU763991B2 (ru) |
BG (3) | BG65173B1 (ru) |
BR (1) | BR9913849A (ru) |
CA (1) | CA2344315A1 (ru) |
DE (1) | DE69911034T2 (ru) |
DK (1) | DK1113822T3 (ru) |
EA (2) | EA005070B1 (ru) |
EE (1) | EE200100162A (ru) |
ES (1) | ES2207338T3 (ru) |
HK (1) | HK1042855B (ru) |
HU (1) | HUP0103503A3 (ru) |
ID (1) | ID29455A (ru) |
IL (2) | IL141656A0 (ru) |
MX (1) | MXPA01002194A (ru) |
NO (2) | NO322559B1 (ru) |
NZ (1) | NZ510019A (ru) |
PL (1) | PL193411B1 (ru) |
PT (1) | PT1113822E (ru) |
RS (1) | RS50203B (ru) |
SK (1) | SK3742001A3 (ru) |
TR (1) | TR200100746T2 (ru) |
UA (2) | UA67800C2 (ru) |
WO (1) | WO2000016810A1 (ru) |
YU (1) | YU97502A (ru) |
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6593148B1 (en) | 1994-03-01 | 2003-07-15 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dye compounds and labeling methods |
JP2000095758A (ja) | 1998-09-18 | 2000-04-04 | Schering Ag | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
US7547721B1 (en) | 1998-09-18 | 2009-06-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
BR9917587A (pt) * | 1999-12-15 | 2002-08-06 | Schering Ag | Agente de contraste fluorescente próximo ao infravermelho e formação de imagem por fluorescência |
US20080233050A1 (en) * | 2000-01-18 | 2008-09-25 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic optical agents |
US7790144B2 (en) * | 2000-01-18 | 2010-09-07 | Mallinckrodt Inc. | Receptor-avid exogenous optical contrast and therapeutic agents |
US7597878B2 (en) * | 2000-09-19 | 2009-10-06 | Li-Cor, Inc. | Optical fluorescent imaging |
CA2424454C (en) * | 2000-09-19 | 2010-07-20 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dyes |
US6663847B1 (en) * | 2000-10-13 | 2003-12-16 | Mallinckrodt Inc. | Dynamic organ function monitoring agents |
US6669926B1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-12-30 | Mallinckrodt, Inc. | Hydrophilic light absorbing indole compounds for determination of physiological function in critically ill patients |
US6733744B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-05-11 | Mallinckrodt Inc. | Indole compounds as minimally invasive physiological function monitoring agents |
US6673334B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
US7556797B2 (en) | 2000-10-16 | 2009-07-07 | Mallinckrodt Inc. | Minimally invasive physiological function monitoring agents |
US6716413B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-04-06 | Mallinckrodt, Inc. | Indole compounds as tissue-specific exogenous optical agents |
US6656451B1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-12-02 | Mallinckrodt, Inc. | Indole compounds as novel dyes for organ function monitoring |
AU2002236683A1 (en) | 2000-10-27 | 2002-05-21 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Non-isotopic detection of osteoblastic activity in vivo using modified bisphosphonates |
ES2311736T3 (es) * | 2003-01-24 | 2009-02-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Tintes hidrofilicos de cianina tiol reactivo y conjugados de los mismos con biomoleculas para el diagnostico por fluorescencia. |
JP2005145921A (ja) * | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 診断用蛍光造影剤及び蛍光造影診断方法 |
US7682602B2 (en) * | 2003-12-19 | 2010-03-23 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | Near-infrared fluorescent contrast medium |
JP2005220045A (ja) * | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 蛍光造影剤 |
JP5116480B2 (ja) * | 2004-11-22 | 2013-01-09 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 造影剤 |
EP1679082A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-12 | Schering AG | Use of cyanine dyes for the diagnosis of proliferative diseases |
US8227621B2 (en) | 2005-06-30 | 2012-07-24 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dyes and methods of use |
FR2889700B1 (fr) | 2005-08-11 | 2012-11-23 | Synthinnove Lab | Marqueurs, leur procede de fabrication et leurs applications |
US8173819B2 (en) | 2005-09-02 | 2012-05-08 | Visen Medical, Inc. | Nicotinic and picolinic acid derived near-infrared fluorophores |
WO2007028037A1 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Visen Medical, Inc. | Biocompatible n, n-disubstituted sulfonamide-containing fluorescent dye labels |
WO2007028163A1 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Visen Medical, Inc. | Biocompatible fluorescent imaging agents |
US8838210B2 (en) | 2006-06-29 | 2014-09-16 | AccuView, Inc. | Scanned laser vein contrast enhancer using a single laser |
ITSV20060002A1 (it) | 2006-01-19 | 2007-07-20 | Ferrania Technologies Spa | Colorante fluorescente di tipo cianinico |
EP1815870A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-08 | DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum | Cyanine dye compounds linked to metal chelator for bi-modal diagnostic imaging |
JP4958461B2 (ja) * | 2006-03-30 | 2012-06-20 | 富士フイルム株式会社 | 近赤外吸収色素含有硬化性組成物 |
US7745645B2 (en) * | 2007-01-22 | 2010-06-29 | Pierce Biotechnology, Inc. | Sulfonamide derivatives of xanthene compounds |
WO2009023813A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Applied Soil Water Technologies Llc | Metals recovery from mining heap leach ore |
DE102007059752A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone |
US20090214436A1 (en) | 2008-02-18 | 2009-08-27 | Washington University | Dichromic fluorescent compounds |
JP5500875B2 (ja) * | 2009-01-30 | 2014-05-21 | キヤノン株式会社 | 新規化合物、該新規化合物を用いたプローブ及び該新規化合物もしくは該プローブを用いた蛍光イメージング用造影剤 |
WO2010093726A2 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Life Technologies Corporation | Large stokes shift dyes |
JP2011046663A (ja) | 2009-08-28 | 2011-03-10 | Fujifilm Corp | 近赤外蛍光造影剤 |
JP2011046662A (ja) | 2009-08-28 | 2011-03-10 | Fujifilm Corp | 近赤外蛍光造影剤 |
AU2010286592B2 (en) | 2009-08-28 | 2015-08-13 | Visen Medical, Inc. | Systems and methods for tomographic imaging in diffuse media using a hybrid inversion technique |
AU2010298388B2 (en) | 2009-09-22 | 2015-05-28 | Visen Medical, Inc. | Systems and methods for virtual index-matching of diffusive media |
US8273875B2 (en) | 2009-11-16 | 2012-09-25 | University Of Notre Dame Du Lac | High performance luminescent compounds |
HUE041616T2 (hu) | 2010-01-28 | 2019-05-28 | National Univ Corporation Mie Univ | Indocianin vegyület, szintézisének eljárása, tisztítási eljárása, indocianin vegyületet alkalmazó diagnosztikai készítmény, és készülék in vivo kinetika mérésére és készülék keringés megjelenítésére a diagnosztikai készítmény alkalmazásával |
JP5817073B2 (ja) * | 2010-01-28 | 2015-11-18 | 国立大学法人三重大学 | 新規インドシアニン化合物を用いた診断用組成物及び分析方法 |
EP2686385B1 (en) | 2011-03-15 | 2019-01-16 | Ramot at Tel Aviv University, Ltd. | Activatable fluorogenic compounds and uses thereof as near infrared probes |
EP2764406B1 (en) * | 2011-10-07 | 2018-03-14 | Cedars-Sinai Medical Center | Compositions and methods for tumor imaging and targeting by a class of organic heptamethine cyanine dyes that possess dual nuclear and near-infrared properties |
EP2806781B1 (en) | 2012-01-23 | 2018-03-21 | Washington University | Goggle imaging systems and methods |
WO2014062716A1 (en) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Visen Medical, Inc. | Systems, methods, and apparatus for imaging of diffuse media featuring cross-modality weighting of fluorescent and bioluminescent sources |
US10376148B2 (en) | 2012-12-05 | 2019-08-13 | Accuvein, Inc. | System and method for laser imaging and ablation of cancer cells using fluorescence |
CA2903994C (en) | 2013-03-15 | 2017-08-22 | Philip S. Low | Synthesis and composition of amino acid linking groups conjugated to compounds used for the targeted imaging of tumors |
WO2014186544A1 (en) | 2013-05-15 | 2014-11-20 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Microscopy of a tissue sample using structured illumination |
JP7023604B2 (ja) * | 2013-10-31 | 2022-02-22 | ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センター,インコーポレイテッド | 近赤外蛍光造影バイオイメージング剤及びその使用方法 |
WO2015066296A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Near-infrared fluorescent nerve contrast agents and methods of use thereof |
EP3089653A1 (en) | 2013-12-31 | 2016-11-09 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Systems, methods, and apparatus for multichannel imaging of fluorescent sources in real time |
AR102743A1 (es) * | 2014-11-26 | 2017-03-22 | Li Cor Inc | Medios de contraste ir para imágenes por fluorescencia |
CN107249647A (zh) | 2014-12-15 | 2017-10-13 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 具有增强的神经结合选择性的环状肽、与所述环状肽结合的纳米颗粒和此二者用于实时体内神经组织成像的用途 |
CA2973128C (en) | 2015-01-07 | 2020-07-28 | Synaptive Medical (Barbados) Inc. | Optical probes for corridor surgery |
KR20160086481A (ko) | 2015-01-09 | 2016-07-20 | 차의과학대학교 산학협력단 | 신규 유기 화합물 및 이를 포함하는 근적외선 형광 조영제, 그리고 조영제의 나노입자화 방법 |
WO2016179350A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Washington University | Compounds having rd targeting motifs and methods of use thereof |
KR20180014027A (ko) | 2015-06-03 | 2018-02-07 | 서지마브 에스.에이.에스. | 형광 접합체 |
US10405753B2 (en) * | 2015-11-10 | 2019-09-10 | Intuitive Surgical Operations, Inc. | Pharmaceutical compositions of near IR closed chain, sulfo-cyanine dyes |
JP2019509252A (ja) | 2015-12-15 | 2019-04-04 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | 組織の区別、例えば、手術中の可視化のための、イメージングシステムおよび方法 |
FR3058148A1 (fr) | 2016-10-31 | 2018-05-04 | Compagnie Generale Des Etablissements Michelin | Composition de caoutchouc comprenant une charge renforcante specifique |
BR112019010947A2 (pt) | 2016-11-30 | 2019-10-01 | Univ Cornell | nanopartículas ultrapequenas funcionalizadas por inibidores e métodos das mesmas |
US10758631B2 (en) | 2017-04-11 | 2020-09-01 | Li-Cor, Inc. | Solid cyanine dyes |
AU2018250548A1 (en) * | 2017-04-11 | 2019-10-31 | Li-Cor, Inc. | Solid cyanine dyes |
KR101980292B1 (ko) * | 2017-08-03 | 2019-05-20 | (주)바이오액츠 | 형광 화합물 및 이의 제조방법 |
US11549017B2 (en) * | 2017-09-29 | 2023-01-10 | Perkinelmer Health Sciences, Inc. | NIR to SWIR fluorescent compounds for imaging and detection |
CN109959612A (zh) * | 2017-12-14 | 2019-07-02 | 深圳先进技术研究院 | 一种光声探针在制备ntr光声检测试剂中的应用 |
KR102034113B1 (ko) * | 2019-06-13 | 2019-10-18 | 나우비젼 주식회사 | 종양특이성을 증가시킨 신장배출형 형광 조영제 및 이를 이용한 영상화 방법 |
EP4072598A4 (en) | 2019-12-13 | 2024-02-21 | Washington University St Louis | NEAR-INFRARED FLUORESCENT DYES, FORMULATIONS AND ASSOCIATED METHODS |
EP4015004A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-22 | Phi Pharma SA | Proteoglycan specific branched peptides |
WO2022163807A1 (ja) * | 2021-01-29 | 2022-08-04 | 国立大学法人北海道大学 | 光音響イメージング剤 |
CN117425705A (zh) | 2021-06-07 | 2024-01-19 | 索高视觉有限公司 | 用于近红外荧光验证的稳定液体体模 |
CN113717089B (zh) * | 2021-09-22 | 2023-05-05 | 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院 | 一种氟化Cy7化合物及其合成方法和应用 |
KR102414554B1 (ko) * | 2022-02-27 | 2022-06-30 | (주)바이오액츠 | 생체물질을 검출하기 위한 형광 화합물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62123454A (ja) * | 1985-08-08 | 1987-06-04 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
US4871656A (en) | 1987-04-24 | 1989-10-03 | Eastman Kodak Company | Photographic silver halide elements containing infrared filter dyes |
DE69132750T2 (de) | 1990-05-15 | 2002-06-20 | Hyperion Inc | Fluoreszierende porphyrin- und fluoreszierende phthalocyanin-polyethylenglykol-, polyol- und saccharidderivate als fluoreszierende sonden |
US5298379A (en) | 1992-06-30 | 1994-03-29 | Eastman Kodak Company | Radiation sensitive element with absorber dye to enhance spectral sensitivity range |
JP2955803B2 (ja) | 1992-07-22 | 1999-10-04 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
EP0591820A1 (en) | 1992-10-05 | 1994-04-13 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Near-infrared absorbing dyes prepared from Stenhouse salts |
JPH06145539A (ja) | 1992-11-04 | 1994-05-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | シアニン化合物 |
US5658751A (en) | 1993-04-13 | 1997-08-19 | Molecular Probes, Inc. | Substituted unsymmetrical cyanine dyes with selected permeability |
US5440042A (en) | 1993-05-26 | 1995-08-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Thioheterocyclic near-infrared dyes |
DE4426892A1 (de) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Riedel De Haen Ag | Verwendung von Indolenincyanindisulfonsäure-Derivaten |
DE4445065A1 (de) * | 1994-12-07 | 1996-06-13 | Diagnostikforschung Inst | Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung |
CA2211470A1 (en) | 1995-01-30 | 1996-08-08 | Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. | Diagnostic marker |
IT1276833B1 (it) * | 1995-10-09 | 1997-11-03 | Sorin Biomedica Cardio Spa | Coloranti fluorescenti della famiglia della solfo benz e indocianina |
DE19539409C2 (de) | 1995-10-11 | 1999-02-18 | Diagnostikforschung Inst | Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik |
US5723204A (en) | 1995-12-26 | 1998-03-03 | Xerox Corporation | Two-sided electrical paper |
WO1997040104A1 (en) | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Amersham Pharmacia Biotech Uk Limited | Squarate dyes and their use in fluorescent sequencing method |
US5709845A (en) | 1996-05-13 | 1998-01-20 | Rajagopalan; Raghavan | Tricyclic functional dyes for contrast enhancement in optical imaging |
US5672332A (en) | 1996-05-13 | 1997-09-30 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Delta 1,2 bicyclo 4,4,0! functional dyes for contrast enhancement in optical imaging |
US5672333A (en) | 1996-05-13 | 1997-09-30 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Delta1,6 bicyclo 4,4,0! functional dyes for contrast enhancement in optical imaging |
DE19649971A1 (de) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Diagnostikforschung Inst | Optische Diagnostika zur Diagnostik neurodegenerativer Krankheiten mittels Nahinfrarot-Strahlung (NIR-Strahlung) |
DE19717904A1 (de) * | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Diagnostikforschung Inst | Säurelabile und enzymatisch spaltbare Farbstoffkonstrukte zur Diagnostik mit Nahinfrarotlicht und zur Therapie |
GB9710049D0 (en) | 1997-05-19 | 1997-07-09 | Nycomed Imaging As | Method |
US6083486A (en) | 1998-05-14 | 2000-07-04 | The General Hospital Corporation | Intramolecularly-quenched near infrared fluorescent probes |
JP2000095758A (ja) | 1998-09-18 | 2000-04-04 | Schering Ag | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
US6114350A (en) | 1999-04-19 | 2000-09-05 | Nen Life Science Products, Inc. | Cyanine dyes and synthesis methods thereof |
US6159657A (en) | 1999-08-31 | 2000-12-12 | Eastman Kodak Company | Thermal imaging composition and member containing sulfonated ir dye and methods of imaging and printing |
US6663847B1 (en) | 2000-10-13 | 2003-12-16 | Mallinckrodt Inc. | Dynamic organ function monitoring agents |
US6673334B1 (en) | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
-
1998
- 1998-09-18 JP JP10283301A patent/JP2000095758A/ja active Pending
-
1999
- 1999-09-16 EA EA200201216A patent/EA005070B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 DE DE69911034T patent/DE69911034T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 EA EA200100318A patent/EA004249B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 CA CA002344315A patent/CA2344315A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-16 KR KR1020047013684A patent/KR100531708B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 PT PT99969341T patent/PT1113822E/pt unknown
- 1999-09-16 RS YU19801A patent/RS50203B/sr unknown
- 1999-09-16 SK SK374-2001A patent/SK3742001A3/sk unknown
- 1999-09-16 CN CNA021548455A patent/CN1515552A/zh active Pending
- 1999-09-16 HU HU0103503A patent/HUP0103503A3/hu unknown
- 1999-09-16 PL PL99346709A patent/PL193411B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 JP JP2000573771A patent/JP2002526458A/ja active Pending
- 1999-09-16 EP EP99969341A patent/EP1113822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 UA UA2001042578A patent/UA67800C2/ru unknown
- 1999-09-16 ID IDW20010649A patent/ID29455A/id unknown
- 1999-09-16 MX MXPA01002194A patent/MXPA01002194A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 WO PCT/EP1999/007088 patent/WO2000016810A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-16 AU AU59814/99A patent/AU763991B2/en not_active Ceased
- 1999-09-16 EE EEP200100162A patent/EE200100162A/xx unknown
- 1999-09-16 DK DK99969341T patent/DK1113822T3/da active
- 1999-09-16 US US09/787,394 patent/US7488468B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 ES ES99969341T patent/ES2207338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 IL IL14165699A patent/IL141656A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-16 BR BR9913849-2A patent/BR9913849A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-16 CN CNB998103969A patent/CN1196497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 NZ NZ510019A patent/NZ510019A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 YU YU97502A patent/YU97502A/sh unknown
- 1999-09-16 TR TR2001/00746T patent/TR200100746T2/xx unknown
- 1999-09-16 AT AT99969341T patent/ATE248608T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 KR KR1020017003501A patent/KR100585370B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-26 IL IL141656A patent/IL141656A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 BG BG107411A patent/BG65173B1/bg unknown
- 2001-03-13 BG BG107411/2002A patent/BG107411A/xx unknown
- 2001-03-13 BG BG105337A patent/BG65172B1/bg unknown
- 2001-03-16 NO NO20011338A patent/NO322559B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-25 HK HK02104712.7A patent/HK1042855B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 NO NO20025819A patent/NO20025819D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-18 UA UA20021210274A patent/UA75360C2/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA005070B1 (ru) | Флуоресцентный контрастный агент для ближней инфракрасной области спектра | |
RU2350355C2 (ru) | Флюоресцентный контрастирующий агент ближней инфракрасной области спектра и способ флуоресцентной томографии | |
CA2394539C (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
US7547721B1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
CA2413033A1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
JP3507060B2 (ja) | 近赤外蛍光造影剤及び蛍光イメージング | |
US20030180221A1 (en) | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging | |
JP2005120026A (ja) | 近赤外蛍光造影剤 | |
JP2005145819A (ja) | 蛍光造影剤および体外蛍光造影方法 | |
CZ2001987A3 (cs) | Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování | |
JP2005170812A (ja) | 蛍光造影剤及び蛍光造影方法 | |
NZ525453A (en) | Near infrared fluorescent contrast agent useful for fluorescence imaging of tumour or in angiography | |
CZ20022092A3 (cs) | Fluorescenční kontrastní činidlo vyzařující záření v blízké infračervené oblasti a použití tohoto činidla při fluorescenčním zobrazování |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |