SK32898A3 - Synthesis of alpha-chloro or alpha-fluoro ketones - Google Patents
Synthesis of alpha-chloro or alpha-fluoro ketones Download PDFInfo
- Publication number
- SK32898A3 SK32898A3 SK328-98A SK32898A SK32898A3 SK 32898 A3 SK32898 A3 SK 32898A3 SK 32898 A SK32898 A SK 32898A SK 32898 A3 SK32898 A3 SK 32898A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- compound
- formula
- methoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Spôsob prípravy α-chlór alebo a-fluórketónu
Oblasť techniky
Vynález sa týka syntézy α-chlórketónov, ako je 4-(metyltio)-2chlóracetofenón, jednoduchým spôsobom s vysokým výťažkom, ktorý zahrnuje acyláciu Grignardovými a organolítnymi činidlami s N-metoxy-N-metylchlóracetamidom. Účinnosť spôsobu sa ďalej zvyšuje recykláciou N,Odimetylhydroxylamínu. Vyrábané zlúčeniny sú medziprodukty použiteľné pri výrobe určitých nesteroidných protizápalových prostriedkoch.
Doterajší stav techniky
Dôležitými medziproduktami pri výrobe niektorých nesteroidných protizápalových prostriedkoch sú α-chlórketóny, ako je 4-(metyltio)-2-chlóracetofenón, viď napríklad WO 95/00501, publikované 5. 1. 1995.
Syntéza α-chlórketónov, ako je 4-(metyltio)-2-chlóracetofenón vzorca 1
Friedel-Craftsovu acylácia tioanizolu derivátmi kyseliny chlóroctovej a priama halogenácia 4-(metyltio)acetofenónu je možná, ale oba tieto spôsoby prinášajú problémy. Napríklad zatiaľ čo Friedel-Craftsova acylácia tioanizolu použitím systému acetylchlorid-AICI3 má vysokú účinnosť (výťažok > 90 %, para:orto 100:1). Použitie systému AICI3-chlóracetylchlorid vysokú účinnosť nemá (výťažok < 40 %, para:orto 3:1). Táto situácia sa nezlepší ani zmenou Lewisovej kyseliny, rozpúšťadla alebo použitím iných derivátov kyseliny chlóroctovej. Podobne je priama halogenácia 4-(metyltio)acetofenónu sprevádzaná vytváraním
-2(zvyčajne >10 %) dihalogenovaného ketónu, ktorý je možné ťažko odstrániť kryštalizáciou.
Naviac ako vyplýva z mnohých protokolov, uvádzaných v literatúre, týkajúcich sa syntézy ketónov, založenej na acylácii organokovových činidiel, sú tieto postupy všeobecne nepoužiteľné na syntézu α-ghalogenovaných ketónov. Viď Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon 1991, diel 1, 397 a Friour G., Norkant J. F. Synthesis 37, 1984, alebo publikácia, týkajúca sa organických zlúčenín vanadu - Hirao T., Misu D., Yao K., Agawa T., Tetrahedron Lett. 929, 1986. Nie je prekvapujúce, že reakcia organokovových činidiel 2 (M=Li, Mg Br, ZnBr/CI, MnCI, a podobne) š radom derivátov kyseliny chlóroctovej 3 (napríklad chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny, imidazolid kyseliny a nitril kyseliny) poskytovali 1 s nízkym výťažkom, čo je primárne spôsobené nadbytočnou adíciou a/alebo enolizáciou produktu činidlom.
2a M=MgBr
2b M=U
3a X=CI 3b X=NMe(OMe)
Autori vynálezu prekvapivo našli nový a účinný spôsob syntézy zlúčeniny 1 a iných α-chlórketónov reakciou N-metoxy-N-metylchlóracetamidu 3b sorganokovými činidlami.
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje spôsob prípravy α-chlórketónov alebo a-fluórketónov vrátane 4-(metyltio)-2-chlóracetofenónu, pričom tieto zlúčeniny sú medziproduktami pri výrobe nesteroidných protizápalových prostriedkov.
-3V jednom uskutočnení je vynález zameraný na spôsob prípravy a-chlór alebo α-fluórketónu vzorca I o
kde Y znamená chlór alebo fluór a A znamená uhlíkovú nukleofilnú časť, ktorý zahrnuje:
(a) reakciu organokovového činidla vzorca II
A-M (II) kde M je Li alebo Mg so zlúčeninou vzorca III
O
C) kde X je-NR(OR1), a
R a R1 sú nezávisle priamy alebo rozvetvený C,.3 alkyl, C3.6 cykloalkyl, tvoria kruh alebo sú prípadne substituované skupinou C,.3 alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituent na fenyle jé zvolený z F, Cl, Br, metyltio, -OH, metoxy, aminotio a skCipiny C1.3alkyľv organickom aprotickom rozpúšťadle a (b) reakciu produktu z kroku (a) bez ďalšieho čistenia s vodným roztokom kyseliny G za vzniku organickej fázy aprotického rozpúšťadla, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca I, a vodné fázy rozpúšťadla, obsahujúce zlúčeninu vzorca III*
HNR(OR1).G (llľ)
-4Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu znamená Y chlór. Vodné a organické fázy môžu byť oddelené štandardnými technikami oddeľovania kvapalných zložiek, ako je dekantácia alebo centrifugácia.
Na účely tejto špecifikácie kyselina G zahrnuje bez obmedzenia kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, metánsulfónovú, toluénsulfónovú, fosforečnú a podobne.
Na účely tejto špecifikácie zahrnuje organické aprotické rozpúšťadlo bez obmedzenia éterové rozpúšťadlá vrátane dietyléteru, di-n-butyl a di-izopentyl éterov, anizolu, cyklických éterov ako je tetrahydropyrán, 4-metyl-1,3-dioxán, tetrahydrofurfurylmetyléter, etýléter, furán a tetrahydrofurán.
Na účely tejto špecifikácie je definovaná uhlíková nukleofilná časť A ako zahrnujúca prípadne substituované skupiny:
(1) fenyl, (2) 3,4-dimetoxyfenyl, (3) benzofuranyl, (4) furanyl, (5) imidazolyl, (6) indolyl, (7) izotiazolyl, (8) pyrazinyl, (9) pyrazolyl, (10) pyridyl, (1 T) pyrimidyl, : (12) pyrolyl, (13) tiazolyl, (14) tienyl, (15) triazolyl, (16) alkyl, (17) C2.3 alkenyl, (18) C2.3 alkinyl,
-5kde substituent sa volí zo skupiny atóm fluóru, chlóru, brómu, metyltio, -OH, metoxy. aminotio, CV3 alkyl, C2.3 alkenyl a C2.3 alkinyl.
Reakčný krok (a) sa ponechá prebiehať až do doby, než je v podstate ukončený, t.j. 10 minút až 3 hodiny. Molárny pomer zlúčeniny vzorca II k zlúčenine vzorca III je typicky 1:1 alebo vyšší (t.j. nadbytok zlúčeniny vzorca (II); s výhodou 1:1 až 2:1. Reakciu je možné uskutočňovať pri teplote -30 až 20 °C, s výhodou 0 až 10 °C.
Reakčný krok (b) sa ponechá prebiehať až do doby, než je v podstate ukončený, t.j. 5 minút až 3 hodiny; typicky poriadku 15 minút. Molárny pomer kyseliny k zlúčenine vzorca ΊΙΙ je typicky 1:1 alebo vyšší (nadbytok kyseliny); s výhodou 1:1 až 1,2:1. Reakciu je možné uskutočňovať pri teplote -10 až 20 °C; s výhodou 0 až 5 °C.
Do rámca toho vynálezu patri trieda spôsobov, kde zlúčeninou vzorca I je zlúčeninou vzorca II je
a X je -NCH3(OCH35.
V druhom uskutočnení je vynález zameraný na spôsob prípravy zlúčeniny vzorca III
O C<AX (III) kde X je -NR(OR1), kde R a R1 sú ako je definované vyššie, ktorý zahrnuje acyláciu hydrochloridu HNR(OR1) chlóracetylchloridom v dvojfázovej zmesi vodnej bázy a
-6nereaktívneho vo vode nerozpustného rozpúšťadla za poskytnutia zlúčeniny vzorca III.
Na účely tejto špecifikácie zahrnujú bázy ako je organická báza vrátane pyridínu, tri-C^alkylaminu a anorganických báz vrátane hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného alebo hydrogénuhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného alebo hydrogénuhličitanu draselného.
Na účely tejto špecifikácie zahrnuje nereaktívne vo vode nerozpustné rozpúšťadlo bez obmedzenia toluén, metyl, t-butyléter (MTBE), hexán, heptán, metylénchlorid, dichlóetán, dichlórbenzén a monochlórbenzén.
Reakcia sa ponechá prebiehať v podstate až do konca po dobu 5 minút až 1 hodiny. Molárny pomer HNR(OR1) k chlóracetylchloridu je typicky 1:1 alebo vyšší (t.j. nadbytok chlóracetylchloridu); s výhodou 1,1:1 až 1,2:1. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote -10 až 20 °C; s výhodou 0 až 5 °C.
Výhodný spôsob prípravy zlúčeniny vzorca III zahrnuje: oddelenie fázy vodného rozpúšťadla od produktu reakčného kroku (b), pričom uvedená vodná fáza rozpúšťadla obsahuje zlúčeninu vzorca llľ a reakciu bez ďalšieho čistenia vodnej fázy rozpúšťadla s chlóracetylchloridom v dvojfázovej zmesi vodného K2CO3 a MTBE alebo toluénu za získania zlúčeniny vzorca III. Reakcia sa ponechá prebiehať v podstate až do konca 5 až 50 minút. Molárny pomer llľ ku K2CO3 je typicky 1:2 až 1:3 (t.j. nadbytok bázy); s výhodou 1:2,5. Koncentrácia chlóracetylchloridu v organickom rozpúšťadle (MTBE alebo toluén) je 0,2 až 0,5 M, s výhodou 0,5 M. Pomer organického rozpúšťadla k vodnému roztoku je 1:1 až 2:1 (nadbytok organického rozpúšťadla), s výhodou 1:1. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote -10 až 5 °C; s výhodou 0 až 5 °C.
Predmetom vynálezu bolo vyvinúť prakticky použiteľnú syntézu amidu 3b. Bola ohlásená acýlácia v nevodnom prostredí (Et3N, CH2CI2), N,O-dimetylhydroxylamín-hydrochloridu chlóracetylchloridom (viď. Nuzillard J. M., Boumendjel G., Massiot G. Tetrahedron Lett., 30 (29) 3779, 1989. Táto bola uskutočnená acyláciou N,O-dimetylhydroxylamín-hydrochloridu chlóracetylchloridom pomocou dvojfázovej zmesi vodného K2CO3 a zmesou toluén/MTBE. Vysoko čistý amid 3b
-7bol izolovaný vo vynikajúcom výťažku (95 %) po odstránení rozpúšťadla (ak bol ako rozpúšťadlo použitý MTBE). Na výrobu vo veľkom meradle bol amid 3b (vyrobený s použitím toluénu ako rozpúšťadla)použitý priamo vo forme roztoku v toluéne (po azeotropickom sušení) pre reakcie s organokovovými činidlami. Reakcia amidu 3b s Grignardovým činidlom 2a (1M roztok v THF, 1,2 ekvivalentu, pripravené zo 4-berómtioanizolu) prebiehala čisto a rýchlo v THF (ukončenie reakcie do 1,5 hodiny pri 25 °C) za poskytnutia po spracovaní vodnou fázou (2N HCI), 4-(metyltio)-2-chlóracetofenónu 1 s výťažkom 90 %. (Výťažok bol kvantitatívne stanovený analýzou organickej vrstvy po spracovaní pomocou HPLC v porovnaní so štandardným* roztokom chromatografovaného ketónu 1). Žiadne ďalšie adície neboli pozorované a jediné významnejšie (viac ako 0,5 %) vedľajšie produkty pochádzali z prípravy Grígnardovho činidla (vedľajšie produkty z prípravy Grignardovho činidla obsahovali zodpovedajúci fenol (oxidácia) a biaryl (homokopulácia)). Skôr uvedená nečistota bola v podstatnej miere odstránená odplynením reakčného rozpúšťadla a HCI použitou na zastavenie reakcie. Surový produkt bol kryštalizovaný z roztoku toluén - hexán (1:2) za poskytnutia zlúčeniny 1 s výťažkom 80 % (čistota > 98 % analýzou HPLC).
Nevýhoda bežne spojená s používaním N-metoxy-N-metylamidov na syntézu ketónov jke vysoká cena Ν,Ο-dimetylhydroxylamín-hydrochloridu. Hoci spracovanie vodou regeneruje Ν,Ο-dimetylhydroxylamín (alebo jeho hydrochloridovú soľ), zaoberá sa len malý počet publikácii jeho spätným získaním z vodného extraktu. Recyklácia téjtó látky je teraz možná priamou acyláciou N,Odimetylhydroxylamíňu vo vodnom extrakte chlóracetylchloridom. Po spracovaní (vodná HCI) bol vodný extrakt privedený do reakcie s chlóracetylchloridom - K2CO3 za poskytnutia amidu 3 čisto prebiehajúcej reakcie (80 % výťažok vztiahnuté na použitý Ν,Ο-dimétylhydroxylamínhydrochlorid). Táto látka bola znova použitá v reakciách s Grignardovým činidlom 2a za poskytnutia 1, bez toho, aby došlo k zníženiu výťažku alebo čistoty produktu.
Na ilustráciu vynálezu sú teraz zaradené nasledujúce neobmedzujúce príklady:
-8Príkladv uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Spôsob výroby 4-(metyltio)-2-chlóracetofenónu
MeS
M ·
2a M=MgBr 2b M=Li ckA
3a X=CI 3b X=NMe(OMe)
Roztok N-metoxy-N-metylchlóracetamidu 3b (26,8 g, 195 mmol) v toluéne (250 ml, viď. Odkaz 9) bo zriedený odplyneným THF (530 ml) a zmes bola ochladená na 0 °C. Ihlou bol v priebehu 30 minút pridávaný roztok Grignardovho činidla 2a (240 ml 1M roztoku v THF, 1,2 ekvivalentu) (teplota roztoku > 5 °C) a zmes bola miešaná pri 25 °C 1,5 hodiny. Hustá kaša bola ihlou prevedená do chladného (0 °C) odplyneného vodného 2N HCl (250 ml, 2,5 ekvivalentu) a vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola premytá roztokom soli (100 ml), sušená (MgSOJ, filtrovaná a zakoncentrovaná na približne 75 ml. Bola pridaná zmes hexá'nov (150 ml) ä zmes bola miešaná 2 hodiny. Kaša bola prefiltróvaná, tuhá látka bola premytá zmesou hexánov a sušená za získania 32,9 g (80 % z N,Odimetylhydroxylamínhydrochloridu) 1 ako žltá tuhá látka.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,53 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz);
13C NMR (CDCI3, 75 MHz), δ 14,69, 45,77, 125,07, 128,95, 130,35, 147,48,
190,16.
-9Vodná vrstva bola pridaná do dvojfázovej zmesi K2CO3 (79 g, 570 mmol) v H2O (200 ml) a MTBE (500 ml) za poskytnutia ťažkej kaše. Dôkladne miešaná zmes bola ochladená na -5 °C a v priebehu 5 minút (teplota roztoku menšia ako 1°C bol pridávaný chlóracetylchlorid (19,6 ml, 246 mmol). Zmes bola zohriata na 15 °C v priebehu 30 minút, vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná MTBE (5 x 100 ml). Spojené organické vrstvy boli zakoncentrované za poskytnutia 22,7 g (80 % vztiahnuté na 20 g N.O-dimetylhydroxylamínhydrochloridu použitého na začiatku) amidu 3b. Táto látka bola spektroskopicky a analýzou HPLC identická s látkou 3b vyrobenou z čerstvého N,Odimetylhydroxylamínhydrochlôridu.
Reakcie uvádzané v príkladoch 2 až 6 (tabuľka I) boli uskutočňované s použitím postupu z príkladu 1 a vhodnou náhradou činidla 2.
Tabuľka I
-101 Výťažok izolovanej látky po chromatografii;
2 výťažky v zátvorkách zodpovedajú reakciám používajúcim organolítne činidlá;
3 reakcia bola vykonávaná 45 minút pri teplote -10 °C.
Príklad 2
Roztok N-metoxy-N-metylchlóracetamidu 3b (1,65 g, 12 mmol) v toluéne (15 ml) bol zriedený odplyneným THF (27 ml) a zmes bola ochladená na 0 °C. Ihlou bol v priebehu 30 minút pridávaný roztok Grignardovho činidla (14,4 ml 1M roztoku v THF, 1,2 ekvivalentu) (teplota roztoku > 5 °C), pripraveného reakciou 4-bróm•1,2-(metylén-dioxy)benzénu s horčíkom v THF a zmes bola miešaná pri 25 °C 2,5 hodiny. Zmes bola ihlou preložená do chladného (0 °C) odplyneného vodného 2N HCI (35 ml, 5,8 ekvivalentu) a vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola premytá roztokom soli (20 ml), sušená (MgSOJ, filtrovaná a zakoncentrovaná za poskytnutia produktu s výťažkom 83 %.
Roztok 4-bróm-1,2-(metyléndioxy)benzénu (2,2 ml, 18 mmol) v odplynenom THF (50 ml) bol ochladený na -78 °C a bolo pridaných n-BuLi (11,3 ml 1,6M roztoku, 1,2 ekvivalentu). Po miešaní 50 minút pri -50 °C bol pomaly pridaný roztok N-metoxy-N-metylchlóracetamidu 3b (2,06 g, 15 mmol) v odplynenom THF (14 ml) a zmes bola ponechaná zrieť 1 hodinu pri -20 °C. Zmes bola ihlou preložená do studeného (0 °C) odplyneného vodného roztoku 2N HCI (37,5 ml, 5,0 ekvivalentu), zriedená etylacetátom (20 ml) a vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola premytá roztokom soli (20 ml), sušená (MgSOJ, filtrovaná a zakoncentrovaná za poskytnutia produktu s výťažkom 76 %.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 4,62 (s, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
7,41 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,54 (m, 1H);
13C NMR (CDCI3) δ 45,76, 102,16, 108,17, 108, 26, 125,08, 128,91, 148,49,
152,59, 189,28.
-11 Príklad 3 až 5
Podľa postupov v príkladoch 1 a 2 a s použitím reagencií uvedených v tabuľke I boli vytvorené zodpovedajúce produkty.
Príklad 6
Roztok fenylacetylénu (2,0 ml, 18 mmol) v odplynenom THF (30 ml) bol ochladený na -78 °C a bolo pridané n-BuLi (11,3 ml 1,6M roztoku, 1,5 ekvivalentu). Po miešaní po dobu 20 minút bol roztok ponechaný zohriať sa na -20 °C. Pomaly bol pridaný roztok N-metoxy-N-metylchlóracetamidu 3b (1,65 g, 12 mmol) v odplynenom THF (13 ml) a zmes bola ponechaná 15 minút zrieť pri -20 °C a potom ešte 45 minút pri -10 °C. Zmes bola ihlou preložená do chladného (0 °C) odplyneného vodného 2N HCI (35 ml, 5,8 ekvivalentov) zriedeného etylacetátom (10 ml) a vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola premytá roztokom soli (20 ml), sušená (MgSOJ, prefiltrovaná a zakoncentrovaná. Po chromatografii na silikagéli (97:3 zmes hexánov:etylacetát) bola izolovaná zlúčenina v 86 % výťažku. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 4,33 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,51 (m, 1 H), 7,62 (m, 2H); 13C NMR (CDCI3) 49,53, 85,55, 95,40, 119,22, 128,79 (2C), 131,46, 133,40 (2C), 178,89.
Táto chemická reakcia bola naviac použitá na výronu a-monofluórketónov reakciou organokovových činidiel s N-metoxy-N-metylfluóracetamidom (5). Bol napríklad pripravený fenacylfluorid (6) s výťažkom 88 % reakciou 5 s fenylmagnéziumbromidom. Bolo by možné ďalej rozšíriť použitie tejto chemickej reakcie.
O
F
OMe
N
PhMgBr
-►
Me
- 12Bola opísaná praktická syntéza N-metoxy-N-metylchlóracetamidu 3b a bolo ukázané, že táto zlúčenina reaguje čisto s Grignardovým činidlom a organolítnymi zlúčeninami za vytvorenia α-monochlórketónov s vysokým výťažkom. Možnosť recyklovať Ν,Ο-dimetylhydroxylamín s vysokou účinnosťou znižuje náklady a opisovaný spôsob sa tak stáva zvlášť atraktívny na syntézu vo veľkom meradle.
Príklad 7
Výroba N-metoxy-N-metylchlóracetamidu (3b)
K studenému (0 °C) miešanému roztoku K2CO3 (62,4 g, 450 mmol) v H2O (250 ml) bol postupne pridaný N,O-dimetylhydroxylamínhydrochlorid (20 g, 205 mmol) a organické rozpúšťadlo (250 ml, tolén alebo MTBE). Výsledná dvojfázová zmes bola ochladená na -5 °C a v priebehu 5 minút bol pridaný chlóracetylchlorid (19,6 ml, 246 mmol) (teplota roztoku bola udržovaná pod 0 °C. Dôkladne miešaná zmes bola ponechaná v priebehu 30 minút zohriať sa na 15 °C, vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná organickým rozpúšťadlom (3 x 100 ml, toluén alebo MTBE). Spojené organické extrakty boli zakoncentrované (ako rozpúšťadlo bol použitý MTBE) za poskytnutia amidu 3b (26,8 g, 95 %) ako bielej tuhej látky. Alternatívne boli spojené organické extrakty (ako rozpúšťadlo bol použitý toluén) zakoncentrované na 250 ml na dosiahnutie azeotropického vysušenia (obsah vody 100 pg/ml) a roztok 3b bol použitý priamo v reakciách s orgánokovovými činidlami.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy α-chlór alebo α-fluórketónu vzorca I okde Y znamená chlór alebo fluór a A znamená uhlíkovú nukleofilnú časť, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:(aj reakciu organokovového činidla vzorca IIA-M (II) kde M je Li alebo Mg so zlúčeninou vzorca IIIX kde X je -NR(OR1), aR a R1 sú nezávisle priamy alebo rozvetvený Cv3 alkyl, cykloalkyl, prípadne sú substituované skupinou 0^ alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituent na fenyle je zvolený z--F, Cl, Br, metyltio, -OH, metoxy, aminotio a skupiny Ον3 alkyl v organickom aprotickom rozpúšťadle a (b) reakciu produktu z kroku (a) bez ďalšieho čistenia s vodným roztokom kyselinyG za vzniku organickej fázy aprotického rozpúšťadla, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca I, a vodné fázy rozpúšťadla, obsahujúce zlúčeninu vzorca llľHNR(OR1).G (Hľ)-142. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že Y znamená atóm chlóru a kyselina G je zvolená zo skupiny kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, metánsulfónová, toluénsulfónová a fosforečná.
- 3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že organické aprotické rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny dietyléter, di-n-butyl a di-izopentylétery, anizol, cyklické étery ako je tetrahydropyrán, 4-metyl-1,3-dioxán, tetrahydrofurfurylmetyléter, etyléter, furán a tetrahydrofurán alebo ich zmesi.
- 4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že uhlíková nukleofilná časť A zahrnuje prípadne substituované skupiny:(1) fenyl, (2) 3,4-dimetoxyfenyl, (3) benzofuranyl, (4) furanyl, (5) imidazolyl, (6) indolyl, (7) izotiazolyl, (8) pyrazinyl, (9) pyrazolyl, (10) pyridyl, (11-) pyrimidyl, - ; (12) pyrolyl, (13) tiazolyl, (14) tienyl, (15) triazolyl, (16) C,.1O alkyl, (17) C2.3 alkenyl, (18) C2.3 alkinyl,-15kde substituent sa volí zo skupiny atóm fluóru, chlóru, brómu, mety,tio, -OH, metoxy. aminotio, Ον3 alkyl, C2.3 alkenyl a C2.3 alkinyl.
- 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uhlíková nukleofilná časť zahrnuje prípadne substituované skupiny:(1) fenyl, (2) 3,4-dimetoxyfenyl, (3) benzofuranyl, (4) tienyl, (5) C„o alkyl, . (6) C2.3 alkenyl, (7) C2.3 alkinyl, kde substituent sa volí zo skupiny atóm fluóru, chlóru, brómu, metyltio, -OH, metoxy. aminotio a Cv3 alkyl.
- 6. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že Ra R1 sa vždy volia z priameho alebo rozvetveného 0,.3 alkylu, cykloalkylu, prípadne substituovaných skupinou CV3 alkoxy; fenylu; substituovaného fenylu, kde substituent na fenyle je zvolený z F, Cl, Br, metyltio, -OH, metoxy, aminotio a skupiny C,.3 alkyl.
- 7. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca I je - = zlúčeninou vzorca II je- 16MeS (II) a skupina X je -NCH3(OCH3).
- 8. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca IIIO (III) kde X je kde X je -NR(OR1), Y je atóm chlóru alebo fluóru a kde R a R1 sú nezávisle na sebe priamy alebo rozvetvený Ο,.3 alkyl alebo C3.6 cykloalkyl, prípadne substituované skupinou (\3 alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituent na fenyle je zvolený z F, Cl, Br, metyltio, -OH, metoxy, aminotio a skupiny CV3 alkyl, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje acyláciu hydrochloridu HNR(OR1) chlóracetylchloridom v dvojfázovej zmesi vodnej bázy a nereaktívneho vo vode nerozpustného rozpúšťadla za poskytnutia zlúčeniny vzorca III.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že Y je atóm chlóru a' báza sa volí zo skupiny pyridín, tri-CM alkylamín, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrbgénuhličitcm draselný.
- 10. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že Ra R1 sú nezávisle na sebe priamy alebo rozvetvený Ο1-3 alkyl alebo C3.6 cykloalkyl, prípadne substituované skupinou Ον3 alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituent na fenyle je zvolený z F, Cl, Br, metyltio, -OH, metoxy, aminotio a skupiny Cv3 alkyl.- 1711. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že nereaktívnym vo vode nerozpustným organickým rozpúšťadlom je bez obmedzenia toluén, metyl, t-butyléter, hexán, heptán, metylénchlorid, dichlórmetán, dichlórbenzén, monochlórbenzén alebo ich zmesi.
- 12. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca IIIO (III) kde X je kde X je -NR(OR$), Y je atóm chlóru alebo fluóru a kde R a R1 sú nezávisle na sebe priamy alebo rozvetvený C1e3 alkyl alebo C3^ cykloalkyl, prípadne substituované skupinou Ον3 alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituent na fenyle je zvolený z F, Cl, Br, metyltio, -OH, metoxy, aminotio a skupiny alkyl, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje oddlenie fáz vodného rozpúšťadla podľa nároku 1 od produktu reakčného kroku (b), pričom vodná fáza rozpúšťadla obsahuje zlúčeninu vzorca llľHNR(OR1).G (Hľ) kde G je kyselina a bez ďalšieho čistenia reakciu fázy vodného rozpúšťadla s chlóracetylchloridom v dvojfázovej zmesi vodného K2CO3 a MTBE alebo toluénu za získania zlúčeniny vzorca III.
- 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že Y znamená atóm chlóru a kyselina G je zvolená zo skupiny kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, metánsulfónovej, toluénsulfónovej a fosforečnej.
- 14. Spôsob podľa nároku 12, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že R a R1 sú nezávisle na sebe priamy alebo rozvetvený Cv3 alkyl alebo C3.6 cykloalkyl, prípadne substituované skupinou Cv3 alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde-18(II) substituent na fenyle je zvolený z F, Cl, Br, metyltio, -OH, metoxy, aminotio a skupiny C,.3 alkyl.
- 15. Spôsob prípravy α-chlór alebo a-fluórketónu vzorca I A^Y n (,) kde Y znamená chlór alebo fluór a A znamená uhlíkovú nukleofilnú časť, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:(a) reakciu organokovového činidla vzorca IIA-M kde M je Li alebo Mg so zlúčeninou vzorca IIIO γχΑχ kde X je -NR(OR1), aR a R1 sú nezávisle priamy alebo rozvetvený Ον3 alkyl, C3.6 cykloalkyl, prípadne sú substituované skupinou 0,.3 alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituent na fenyle je zvolený z F, Cl, Br, metyltio, -OH, metoxy, aminotio a skupiny C1-3 alkyl v organickom aprotickom rozpúšťadle a (b) reakciu produktu z kroku (a) bez ďalšieho čistenia s vodným roztokom kyseliny G za vzniku organickej fázy aprotického rozpúšťadla, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca I, a vodné fázy rozpúšťadla, obsahujúce zlúčeninu vzorca llľ (III)-19HNR(OR1).G (llľ) oddelenie organickej fázy za získania zlúčeniny I a acyláciu vodnej fázy, obsahujúcej hydrochlorid HNR(OR1) s chlóracetylchloridom v dvojfázovej zmesi vodnej bázy a nereaktívneho vo vode nerozpustného organického rozpúšťadla za získania zlúčeniny vzorca III, kde dvojfázová zmes sa recykluje a reaguje so zlúčeninou vzorca II na trvalé opakovanie výroby zlúčeniny I.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US382395P | 1995-09-15 | 1995-09-15 | |
| GBGB9602925.1A GB9602925D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | Synthesis of a-chloro or fluoro ketones |
| PCT/US1996/014565 WO1997010195A1 (en) | 1995-09-15 | 1996-09-11 | SYNTHESIS OF α-CHLORO OR FLUORO KETONES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK32898A3 true SK32898A3 (en) | 1998-11-04 |
| SK282779B6 SK282779B6 (sk) | 2002-12-03 |
Family
ID=26308680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK328-98A SK282779B6 (sk) | 1995-09-15 | 1996-09-11 | Spôsob prípravy alfa-chlór alebo alfa-fluórketónu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0851850B1 (sk) |
| CN (1) | CN1101374C (sk) |
| AR (1) | AR003509A1 (sk) |
| AT (1) | ATE210624T1 (sk) |
| AU (1) | AU6973896A (sk) |
| BR (1) | BR9610272A (sk) |
| CZ (1) | CZ290202B6 (sk) |
| DE (1) | DE69617969T2 (sk) |
| DK (1) | DK0851850T3 (sk) |
| EA (1) | EA001935B1 (sk) |
| ES (1) | ES2167600T3 (sk) |
| HK (1) | HK1010189A1 (sk) |
| PT (1) | PT851850E (sk) |
| RO (1) | RO120706B1 (sk) |
| SK (1) | SK282779B6 (sk) |
| TW (1) | TW338032B (sk) |
| UA (1) | UA57001C2 (sk) |
| WO (1) | WO1997010195A1 (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE280167T1 (de) | 1999-07-23 | 2004-11-15 | Pfizer Prod Inc | Zwischenprodukte und ein verfahren zur herstellung von beta3-adrenergischer rezeptor- agoniste |
| CN107746388B (zh) * | 2017-11-23 | 2021-01-01 | 江苏恒盛药业有限公司 | 一种伏立康唑中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1596278A (en) * | 1976-11-30 | 1981-08-26 | Glaxo Operations Ltd | 7-(-oxyimino-acetamino)cephalosporin derivatives |
-
1996
- 1996-09-05 AR ARP960104240A patent/AR003509A1/es unknown
- 1996-09-11 AT AT96930823T patent/ATE210624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 CZ CZ1998769A patent/CZ290202B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 RO RO98-00725A patent/RO120706B1/ro unknown
- 1996-09-11 EA EA199800297A patent/EA001935B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 BR BR9610272A patent/BR9610272A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-11 DK DK96930823T patent/DK0851850T3/da active
- 1996-09-11 ES ES96930823T patent/ES2167600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-11 AU AU69738/96A patent/AU6973896A/en not_active Abandoned
- 1996-09-11 DE DE69617969T patent/DE69617969T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-11 CN CN96196794A patent/CN1101374C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-11 WO PCT/US1996/014565 patent/WO1997010195A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-11 EP EP96930823A patent/EP0851850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-11 PT PT96930823T patent/PT851850E/pt unknown
- 1996-09-11 SK SK328-98A patent/SK282779B6/sk unknown
- 1996-09-13 TW TW085111202A patent/TW338032B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-09 UA UA98041872A patent/UA57001C2/uk unknown
-
1998
- 1998-10-12 HK HK98111198A patent/HK1010189A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA001935B1 (ru) | 2001-10-22 |
| EP0851850A1 (en) | 1998-07-08 |
| BR9610272A (pt) | 1999-07-06 |
| CN1195337A (zh) | 1998-10-07 |
| HK1010189A1 (en) | 1999-06-17 |
| DE69617969D1 (de) | 2002-01-24 |
| AU6973896A (en) | 1997-04-01 |
| PT851850E (pt) | 2002-05-31 |
| EA199800297A1 (ru) | 1998-08-27 |
| SK282779B6 (sk) | 2002-12-03 |
| CN1101374C (zh) | 2003-02-12 |
| WO1997010195A1 (en) | 1997-03-20 |
| UA57001C2 (uk) | 2003-06-16 |
| ES2167600T3 (es) | 2002-05-16 |
| DK0851850T3 (da) | 2002-03-25 |
| ATE210624T1 (de) | 2001-12-15 |
| TW338032B (en) | 1998-08-11 |
| RO120706B1 (ro) | 2006-06-30 |
| AR003509A1 (es) | 1998-08-05 |
| EP0851850B1 (en) | 2001-12-12 |
| CZ290202B6 (cs) | 2002-06-12 |
| DE69617969T2 (de) | 2002-06-27 |
| CZ76998A3 (cs) | 1998-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2710725C (en) | Protected aldehydes for use as intermediates in chemical syntheses, and processes for their preparation | |
| JP4136866B2 (ja) | ５−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のテトラエステル類の新規な工業的合成方法、並びにラネリック酸の二価塩類及びそれらの水和物の合成への応用 | |
| WO2006080555A1 (ja) | （ｚ）－１－フェニル－１－（ｎ，ｎ－ジエチルアミノカルボニル）－２－フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 | |
| WO2006001493A1 (ja) | （ｚ）－１－フェニルー１－ジエチルアミノカルボニル－２－アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 | |
| Tang et al. | Polymer-supported selenium-induced electrophilic cyclization: solid-phase synthesis of poly-substituted dihydrofurans and tetrahydrofurans | |
| JP3393891B2 (ja) | イミダゾール類の製造方法 | |
| JP5441883B2 (ja) | ガランタミンの製造方法 | |
| JP2745163B2 (ja) | 芳香族アルデヒドヘのホルミル化方法 | |
| SK32898A3 (en) | Synthesis of alpha-chloro or alpha-fluoro ketones | |
| JP2009137955A (ja) | シクロアルキルおよびハロアルキルｏ−アミノフエニルケトン類の改良された製造方法 | |
| CN115260050B (zh) | 一种nbs参与制备3-溴-n-芳基丙酰胺的方法 | |
| US5786515A (en) | Synthesis of α-chloro or fluoro ketones | |
| JP4467890B2 (ja) | チオフェンのクロロメチル化 | |
| SK29099A3 (en) | Process for the preparation of fluoxetine | |
| JPH0794420B2 (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| JPH03181459A (ja) | 軟体動物駆除剤の２，４，５―トリブロモピロール―３―カーボニトリル化合物の製造法 | |
| JP2801647B2 (ja) | ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP2010053073A (ja) | ハロゲン化イソキノリン類の製造方法 | |
| CA2485739C (en) | Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[(4-(methylsulphonyl)phenyl]ethanone | |
| CN117327008A (zh) | 多替拉韦中间体的绿色合成工艺 | |
| SU1198065A1 (ru) | Способ получени бензойного эфира @ -изомера 2,5-диметилпиперидола- @ | |
| JPH0841005A (ja) | ４−フルオルアルコキシシンナモニトリル類の製法 | |
| CN112430205A (zh) | 芳基吡咯类化合物的制备方法 | |
| JP3805510B2 (ja) | シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法 | |
| WO2010013510A1 (ja) | 光学活性化合物の製造方法 |