SK285678B6

SK285678B6 - Sekretagógy rastového hormónu, ich použitie, farmaceutické kompozície na ich báze a medziprodukty

Info

Publication number: SK285678B6
Application number: SK874-98A
Authority: SK
Inventors: Philip A. Carpino; Dasilva Paul Jardine; Bruce A. Lefker; John A. Ragan
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1995-12-28
Filing date: 1996-12-04
Publication date: 2007-06-07
Also published as: UA66754C2; NO982991L; IL138909A0; US6306875B1; IL138911A; SA97170581B1; PL327634A1; CN1206422A; DE69637063D1; US20020049196A1; KR100320167B1; US6313140B1; TR199801233T2; AP860A; AR052506A2; BR9612465A; HUP9901246A2; MX9805157A; MA26415A1; US6110932A

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky vhodné soli, ktoré sú sekretagógmi rastového hormónu, zvyšujú hladinu endogénneho rastového hormónu, sú užitočné pri liečení a prevencii osteoporózy, kongestívneho srdcového zlyhania, slabosti spojenej so starnutím, obezity, pri urýchľovaní hojenia zlomenín kostí, atenuácii proteínovej katabolickej odpovede po veľkých operáciách, znižovaní kachexie a straty proteínov v dôsledku chronickej choroby, urýchľovaní hojenia rán, urýchľovaní zotavenia pacientov s popáleninami alebo pacientov, ktorí podstúpili veľký chirurgický zákrok, pri zvyšovanísvalovej sily, pohyblivosti, zachovaní hrúbky kože, metabolickej homeostázy alebo renálnej homeostázy. Farmaceutické kompozície vhodné na zvyšovanie endogénnej produkcie alebo uvoľňovania rastového hormónu u človeka alebo iného živočícha, ktoré ako účinnú zložku obsahujú zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I), prípadne v kombinácii so sekretagógom rastového hormónu.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka určitých dipeptidových zlúčenín, ktoré sú sekretagógmi rastového hormónu a preto sú užitočné pri liečení a prevencii rôznych chorôb, predovšetkým osteoporózy. Ďalej sa vynález tiež týka použitia týchto zlúčenín a farmaceutických kompozícií na ich báze. Napokon sa vynález tiež týka medziproduktov na výrobu týchto zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Rastový hormón, ktorý je vylučovaný podmozgovou žľazou, stimuluje rast všetkých telesných tkanív schopných rastu. Okrem toho je známe, že má nasledujúce základné účinky na metabolické procesy v tele:

1. v podstate vo všetkých telových bunkách zvyšuje rýchlosť syntézy proteínu;

2. znižuje rýchlosť utilizácie sacharidov v telových bunkách a

3. zvyšuje mobilizáciu voľných mastných kyselín a ich energetické využitie.

Deficiencia rastového hormónu vyvoláva rôzne zdravotné problémy. U detí tento nedostatok vyvoláva nanizmus. U dospelých sa k následkom získanej deficiencie rastového faktora zaraďuje hlboké zníženie hmoty netukových tkanív sprevádzané zvýšením celkovej hmoty telového tuku, najmä v oblasti trupu. Zníženie hmoty kostrového a srdcového svalstva a svalovej sily vedie k výraznému zníženiu záťažovej kapacity. Hustota kostí je takisto znížená. Ukázalo sa, že podávaním exogénneho rastového hormónu je možné dosiahnuť reverziu mnohých týchto metabolických zmien. Ďalším pozitívnym liečebným účinkom je zníženie hladiny LDL cholesterolu a zlepšenie psychickej pohody.

V prípadoch vyžadujúcich zvýšenie hladiny rastového hormónu bol problém všeobecne vyriešený poskytnutím exogénneho rastového hormónu alebo podávaním činidla, ktoré stimuluje produkciu a/alebo uvoľňovanie rastového hormónu. V obidvoch prípadoch peptidylová povaha tejto zlúčeniny nevyhnutne predurčuje jej injekčné podávanie. Zo začiatku bol rastový hormón získavaný extrakciou hypofázy mŕtvol. V dôsledku toho bol získaný produkt veľmi drahý a niesol so sebou riziko, že choroba spojená so zdrojom podmozgovej žľazy by mohla byť prenesená na recipienta rastového hormónu (napríklad Jacobova-Creutzfeldova choroba). Nedávno sa stal dostupným rekombinantný rastový hormón, ktorý, aj keď ďalej neprináša žiadne riziko prenosu choroby, je stále ešte veľmi drahým produktom, ktorý musí byť podávaný vo forme injekcií alebo nosných sprejov.

Vo väčšine prípadov je nedostatok rastového hormónu vyvolaný poruchami jeho uvoľňovania a nie primárnymi poruchami syntézy rastového hormónu v hypofýze. Alternatívnym prístupom k normalizácii hladiny rastového hormónu v sére je teda stimulácia jeho uvoľňovania zo somatotropov. Zvýšenie sekrécie rastového hormónu je možné dosiahnuť stimuláciou alebo inhibíciou rôznych neurotransmiterových systémov v mozgu a hypotalame. V súčasnosti sú tea vyvíjané syntetické činidlá uvoľňujúce rastový hormón na stimuláciu sekrécie rastového hormónu z hypofýzy. Tieto činidlá môžu mať, oproti nákladnej a nepohodlnej substitučnej terapii rastovým hormónom, niekoľko výhod. Svojím účinkom pozdĺž fyziologických regulačných dráh môžu najvhodnejšie činidlá stimulovať pulznú sekréciu rastového faktora a vďaka intaktným slučkám negatívnej spätnej väzby tak nebude dochádzať k nadbytočnému zvýšeniu hladiny rastového hormónu, ktoré je pri podávaní exogénneho rastového faktora spájané s nežiaducimi vedľajšími účinkami.

Ako fyziologické a farmakologické stimulátory sekrécie rastového hormónu je možné uviesť arginin, L-3,4-dihydroxyfcnylalanín (L-DOPA), glukagón, vazopresín a inzulínom indukovanú hypoglykémiu, ako aj činnosti, ako je spánok a cvičenie. Tieto stimulátory nepriamo vyvolávajú uvoľnenie rastového hormónu z hypofýzy tak, že určitým spôsobom účinkujú na hypotalamus, pravdepodobne buď znižujú sekréciu somatostatínu alebo zvyšujú sekréciu známeho sekretagóga, faktora uvoľňujúceho rastový hormón (growth hormón releasing factor, GHFR), alebo neznámeho hormónu uvoľňujúceho endogénny rastový hormón, alebo pôsobia na všetky tieto činitele.

Boli vyvinuté ďalšie zlúčeniny, ktoré stimulujú uvoľňovanie endogénneho rastového hormónu, ako sú analogické peptidylové zlúčeniny príbuzné GRF alebo peptidy opísané v US patente 4 411 890. Tieto peptidy, aj keď sú výrazne menšie ako rastové hormóny, sú ešte sukceptibilné rôznym proteázam. Tak ako je to pri väčšine peptidov, je ich potenciál orálnej biodostupnosti nízky. WO 94/13696 sa týka určitých spiropiperidínov a homológov, ktoré podporujú uvoľňovanie rastového hormónu. Predostrie zlúčeniny podľa WO 94/13696 zodpovedajú všeobecnému vzorcu

WO 94/11012 sa týka určitých dipeptidov, ktoré podporujú uvoľňovanie rastového hormónu. Tieto dipeptidy zodpovedajú všeobecnému vzorcu

R¹⁵

R”

(X)»

O (CH* (LJjrfCHjJj-N-C—CH-N—

Ŕ¹⁴ R⁶

O

II

C-A—

R⁴ /

kde L predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom

O zlúčeninách podľa WO 94/11012 a WO/13696 sa uvádza, že sú užitočné pri liečení osteoporózy v kombinácii s paratyroidným hormónom alebo bisfosfonátom.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I)

R¹

N. s (I), kde e predstavuje číslo 0 alebo 1;

n a W predstavuje každý nezávisle číslo 0, 1 alebo 2, pričom však w a n nemôžu súčasne predstavovať číslo 0;

Y predstavuje kyslík alebo síru;

R¹ predstavuje vodík, skupinu -CN, -(CH2)qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)_q-N(X⁶)C(O)(CH2)t-A‘, -(CH2)qN(X⁶)SO2(CH₂)_t-A^l, -(CH2)qN(X⁶)-SO2X⁶, -(CH2)0N(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2)_t-A¹, -(CH2)qN(X⁶)C(O)N-(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)N(X⁶)(X⁶),

-(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(CH2)t-A‘, -(CH2)qC(O)OX⁶, -(CH2)_qC(O)O(CH₂)_t-A’, -(CH₂)_qOX⁶, -(CH2)q-OC(O)X⁶, -(CH2)_qOC(O)(CH₂)_t-A', -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH2)t-A’, -(CH2)qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)X⁶, -(CH2)qC(O)(CH2)rA‘, -(CH2)gN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH2)_qN(X⁶)SO₂N-(X⁶)(X⁶),

-ÍCH₂)_a-S(Oj_n,X^fl, -(CH2)qS(O)m-(CH2)t-A‘, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -(CH2)t-A', -(CH2)q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -(CH-)a-Y-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH2)q-Y'-(CH2it-A alebo -(CH2)q-Y¹-(CH2)_t-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R¹ sú prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CO₂-alkylesterovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ‘H-tetrazol 5-ylskupinou alebo 1, 2 alebo 3 atómami fluóru;

Y¹ predstavuje kyslík, skupinu so vzorcom S(O)_m, -C(O)NX⁶, -CH=CH-, -OC-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶, -C(O)O-, -OC-(O)N(X⁶)- alebo -OC(O)-;

q predstavuje číslo 0, 1,2, 3 alebo 4; t predstavuje číslo 0,1,2 alebo 3; a každá z uvedených skupín (CH₂)_q a (CH₂)_t je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CO₂-alkylesterovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, lH-tetrazol-5-ylskupinou, 1, 2 alebo 3 atómami fluóru alebo jednou alebo dvoma alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka;

R² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -alkylcykloalkyl s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu -alkyl-A¹ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu A¹; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R² sú prípadne substituované hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X^S), -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)A’, -C(O)(X⁶), CF3, CN alebo 1, 2 alebo 3 atómami halogénu;

R³ predstavuje skupinu A¹, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu -alkyl-A¹ s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu -alkylcykloalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu -alkyl-X¹-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -alkyl-X'-alkyl-A¹ s 1 až 5 atómami uhlíka v prvej a 0 až 5 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti alebo skupinu -alkyl-X'-alkylcykloalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylskupiny v definícii R³sú prípadne substituované skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -C(O)X³, 1, 2, 3, 4 alebo 5 halogénmi, alebo 1,2 alebo 3 skupinami OX³;

X¹ predstavuje kyslík, skupinu S(O)_m, -N(X²)C(O)-, -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX²=CX²-, -N(X²)C(O)O-, -OC(O)N(X²)- alebo -C=C-·,

R⁴ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo R⁴braný dokopy s R³ a atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, čiastočne alebo úplne nasýtený stvor- až osemčlenný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, alebo bicyklický kruhový systém tvorený čiastočne alebo úplne nasýteným päť- alebo šesť-členným kruhom, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nenasýtenému alebo úplne nasýtenému päťalebo šesťčlennému kruhu, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

X⁴ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo X⁴ braný dokopy s R⁴ a atómom dusíka, ku ktorému je X⁴ pripojený a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁴, tvoria päť- až sedemčlenný kruh;

R⁶ predstavuje väzbu alebo skupinu so všeobecným vzorcom

kde a a b predstavuje každý nezávisle 0,1, 2 alebo 3;

X⁵ aX^5a predstavuje každý nezávisle vodík, trifluórmetylskupinu, skupinu A¹ alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii X⁵a X^5a je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahrnujúceho A¹, OX², -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)OX², cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, -N(X²)(X²) a -C(O)N(X²)(X²); alebo atóm uhlíka nesúci X⁵ alebo X^5a tvorí jeden alebo dva alkylénové mostíky s atómom dusíka nesúcim R⁷ a R⁸, pričom každý alkylénový mostík obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka a keď vznikne jeden alkylénový mostík, potom na uhlíkovom atóme môže byť substituentom X⁵ alebo X^5a, nie však obidva súčasne a na dusíkovom atóme môže byť substituentom R⁷ alebo R⁸, nie však obidva súčasne a ďalej, ak vzniknú dva alkylénové mostíky, potom na uhlíkovom atóme nemôže byť žiadny z X⁵ a X^5a a na dusíkovom atóme nemôže byť žiadny z R⁷ a R⁸;

alebo X⁵ braný dokopy s X^5a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria čiastočne alebo úplne nasýtený troj- až sedemčlenný kruh alebo čiastočne, alebo úplne nasýtený stvor až osemčlenný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík;

alebo X⁵ braný dokopy s X^5a a atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria bicyklický kruhový systém zahrnujúci čiastočne alebo úplne nasýtený päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nasýtenému, alebo úplne nenasýtenému päť- alebo šesťčlennému kruhu, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súborou zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

Z¹ predstavuje väzbu, kyslík alebo skupinu N-X², pričom ak a a b predstavujú obidva číslo 0, potom Z¹ nepredstavuje skupinu N-X² alebo kyslík;

R⁷ a R⁸ predstavuje nezávisle vždy vodík alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii R⁷ a R⁸ je prípadne nezávisle substituovaná skupinou A¹, -C(O)O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -S(O)_ra-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 skupinami -O-C(O)-alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo

R⁷ a R⁸ brané dokopy tvoria skupinu -(CH2)r-l-(CH2)r-; kde L predstavuje skupinu C(X²)(X²), S(O)m alebo N(X²);

A¹ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje cyklo-alkenylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo čiastočne, alebo úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený štvor- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, bicyklický kruhový’ systém tvorený čiastočne alebo úplne nasýteným alebo úplne nenasýteným päť- alebo šesťčlenným kruhom, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nasýtenému alebo úplne nenasýtenému päťalebo šesťčlennému kruhu, ktorý pripadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

pričom A¹ je nezávisle pri každom svojom výskyte prípadne substituovaný v jednom alebo prípadne v obidvoch kruhoch - ak predstavuje A¹ bicyklický kruhový systém - až 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, skupinu OCF3, OCF2H, CFj, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylalkyloxy skupinu, halogénfenylskupinu, metyléndioxyskupinu, skupinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO2-fenyl, -N(X⁶)SO2X⁶, -CONXX¹², -SO2NXX¹², -NX⁶SO2X¹², -nx⁵conxx'², -nx⁶-so2nxx¹², -NX⁶C(O)X'*, imidazolyl, tiazolyl a tetrazolyl, pričom však keď je A¹ prípadne substituovaný metyléndioxyskupinou, potom môže byť substituovaný len jednou metyléndioxyskupinou; kde

X¹¹ predstavuje vodík alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii X¹¹je prípadne substituovaná fenyl-skupinou, fenoxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 5 halogénmi, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka alebo 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;

X¹² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, tiazolylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu alebo tienylskupinu, pričom ak X¹² nepredstavuje atóm vodíka, je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho chlór, fluór, CH_3> OCH₃, OCF₃ a CF₃; alebo

X¹¹ a X¹² brané dokopy tvoria skupinu so vzorcom -(CH₂)_r-Ľ-(CH₂)_r-;

kde L¹ predstavuje skupinu C(X²)(X²), kyslík, S(O)_m alebo N(X²) a r nezávisle pri každom svojom výskyte podstavuje číslo 1, 2 alebo 3;

X² pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo prípadne substituovaná cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a prípadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X² sú prípadne nezávisle substituované skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)OX³, 1 až 5 halogénmi alebo 1 až 3 skupinami OX³;

X³ predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

X⁶ predstavuje nezávisle vodík, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénovanú alkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú cykloalkyl-skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo halogénovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom pripadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a prípadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X⁶ sú prípadne nezávisle substituované 1 alebo 2 alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou CONH₂, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylátalkylesterovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5-yl-skupinou; alebo ak sú dve skupiny X⁶ viazané k jednému atómu a obidve nezávisle predstavujú vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sú tieto dve alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne spojené a spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria štvor- až deväťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje kyslík, síru alebo skupinu NX⁷;

X⁷ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou; a m predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte číslo 0, 1 alebo 2; pričom však

X⁶ a X¹² nepredstavujú atómy vodíka, ak sú pripojené k zvyškom C(O) alebo SO2 v skupinách C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ alebo SO₂X¹²; a ak R⁶ predstavuje väzbu, potom L predstavuje skupinu N(X₂) a r pri každom svojom výskyte v skupine -(CH₂)_r-l-(CH₂)_r- predstavuje nezávisle číslo 2 alebo 3;

racemické-diastereoizomerické zmesi a optické izoméry týchto zlúčenín, ako aj farmaceutický vhodné soli týchto látok.

Skupinu prednostných zlúčenín, označovanú ako „skupina A“, tvoria zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), uvedeným skôr, kde

X⁴ predstavuje vodík;

R⁴ predstavuje vodík alebo metylskupinu;

R⁷ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;

R⁸ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma hydroxyskupinami;

R⁶ predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom k / (CH^, (CH^b kde

Z¹ predstavuje väzbu;

a predstavuje číslo 0 alebo 1; a

X⁵ a X^5a predstavuje je každý nezávisle vodík, trifluórmetylskupinu, fenylskupinu alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaná skupinou OX², imidazolylskupinou, fenylskupinou, indolylskupinou, p-hydroxyfenylskupinou, cykloalkylskupinou s 5 až 7 atómami uhlíka, skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -N(X²)(X²) alebo a -C(O)N(X²)(X²); alebo

X⁵ a R⁷ brané dokopy tvoria alkylénový mostík s 1 až 5 atómami uhlíka;

a ostatné všeobecné symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I).

Zlúčeniny zo skupiny A, ktorým sa dáva prednosť, tvoria „skupinu B“. Do skupiny B patria zlúčeniny zo skupiny A so všeobecným vzorcom (I) uvedeným skôr, kde b predstavuje číslo 0; X⁵ aX^5a predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; R³ je zvolený zo súboru zahrnujúceho skupiny l-indolyl-CH2-, 2-indolyl-CH2-, 3-indolyl-CH,-, l-naftyl-CH2-, 2-naftyl-CHr, 1-benzimidazolyl-CH2-, 2-bcnzimidazolyl-CH2-, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 2-pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu fenyl-CH2-S-CH-, tienylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylalkyl-O-CH2- s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenyl-CH2-O-fenyl-CH2- a 3-benzotienyl-CH2-, kde arylová časť alebo arylové časti skupín vo význame R³ sú prípadne substituované jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho metyléndioxyskupinu, fluór, chlór, CH3, OCH₃, OCF₃, OCF₃, OCF₂H a CF₃.

Zlúčeniny zo skupiny B, ktorým sa dáva ešte väčšia prednosť, tvoria „skupinu C“. Do skupiny C teda patria zlúčeniny zo skupiny B so všeobecným vzorcom (I) uvedeným skôr, kde R⁴ predstavuje atóm vodíka; a predstavuje číslo 0; n predstavuje číslo 1 alebo 2; w predstavuje číslo 0 alebo 1; X⁵ a X^5a predstavuje každý nezávisle vodík, metylskupinu alebo hydroxymetylskupinu, pričom ak X⁵ predstavuje vodík, potom X^3a nepredstavuje vodík; R⁷ a R⁸predstavuje každý vodík; R³ predstavuje skupinu fenyl-CHj-O-CHj-, fenyl-CH2-S-CH2-, 1-naftyl-CH2-, 2-naftyl-CH2-, fenyl(CH2)3- alebo 3-indolyl-CH2-; kde arylová časť skupín vo význame R³ je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OCH3, OCF₂H, OCF₃ a CF₃.

Zlúčeniny zo skupiny C, ktorým sa dáva ešte väčšia prednosť, tvoria „skupinu D“. Do skupiny D patria zlúčeniny zo skupiny C so všeobecným vzorcom (I) uvedeným skôr, kde R¹ predstavuje skupinu -(CH2\-A’, -(CH2)q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; kde A¹ v definícii R¹ je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metyl, OCH3, OCF₂H, OCF₃ a CF₃; cykloalkylové a alkylové skupiny v definícii R¹ sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou CONH₂, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C0₂-alkylesterovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ’H-tetrazol-5-ylskupinou alebo 1 až 3 atómami fluóru; Y predstavuje kyslík; R² predstavuje vodík, skupinu -alkylcykloalkyl s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylo vej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, skupinou -CF₃ alebo 1 až 3 atómami halogénu.

Zlúčeniny zo skupiny D, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu E“. Do skupiny E patria zlúčeniny zo skupiny D so všeobecným vzorcom (I) uvedeným skôr, kde w predstavuje číslo 0 a n predstavuje číslo 1.

Ďalšie zlúčeniny zo skupiny D, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu F“. Do skupiny F patria zlúčeniny zo skupiny D so všeobecným vzorcom (I) uvedeným skôr, kde e predstavuje číslo 0; n a w predstavuje každé číslo 1; R¹ predstavuje skupinu -(CH2),-A’; kde A¹ uvedený v definícii významu R¹ predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu alebo pyrimidinylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, Me, OMe, CF3, OCF₃ a OCF₃H; t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a R³ predstavuje skupinu fenyl-CH₂-O-CH₂-, fenyl-(CH₂)₃- alebo 3-indolyl-CH₂-, ktorých arylová časť je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.

Zlúčeniny zo skupiny F, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu G“. Do skupiny G patria zlúčeniny zo skupiny F so všeobecným vzorcom (I) uvedeným skôr, kde X⁵ aX^5a predstavuje každý metylskupinu; R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, -CH2-4-fluórfenyl, -CH2-pyridyl alebo -CH2-tiazolyl a R² predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, terc.butylskupinu alebo skupinu -CII2CF₃.

Zlúčeniny zo skupiny G, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu G’“. Do skupiny G’ patria zlúčeniny zo skupiny G so všeobecným vzorcom

kde

R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje metylskupinu a R³ predstavuje skupinu -(CH2)₃-fenyl;

R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje metylskupinu a R³ predstavuje skupinu 3-indolyl-CH2-;

R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje etylskupinu a R³ predstavuje skupinu 3-indolyl-CH2-;

R¹ predstavuje skupinu -CH2-4-fluórfenyl, R² predstavuje metylskupinu a R³ predstavuje skupinu 3-indolyl-CH2-;

R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje metylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-fenyl;

R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje etylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-fenyl;

R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje skupinu -CH2CF₃ a R³ predstavuje skupinu -CH₂-O-CH₂-fenyl;

R¹ predstavuje skupinu -CH2-4-fluórfenyl, R² predstavuje metylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-fenyl;

R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje terc.butylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-fenyl; alebo R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje metylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-3,4-difluórfenylskupinu.

Zo zlúčenín zo skupiny G¹ sa dáva prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2 metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)5

-1 -(R)-(3,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxoetyl]-2-metylpropiónamidu a z tejto diastereoizomerickej zmesi sa dáva prednosť oddeleným 3a-(R) a 3a-(S) izomérom.

Zlúčeniny zo skupiny G, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu H“. Do skupiny H patria zlúčeniny zo skupiny G so všeobecným vzorcom (I) uvedeným skôr, kde R¹ predstavuje -CHj-fenyl a R³ predstavuje skupinu fenyl-(CHjjr- Zo zlúčenín zo skupiny H sa dáva prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amino-N-[l-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]izobutyramidu a z tejto diastereoizomerickej zmesi sa dáva prednosť oddeleným 3a-(R) a 3a-(S) izomérom.

Zlúčeniny zo skupiny G, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu 1“. Do skupiny 1 patria zlúčeniny zo skupiny G, kde R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl alebo -CH2-4-fluórfcnyl a R³ predstavuje skupinu 3-indolyl-CH2-.

Zo zlúčenín zo skupiny 1 sa dáva prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amino-N-[2-(3a-(R, S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lH-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetyl]izobutyramidu a z tejto diastereoizomerickej zmesi sa dáva prednosť oddeleným 3a-(R) a 3a-(S) izomérom.

Zo zlúčenín zo skupiny 1 sa tiež dáva prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lH-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetylizobutyramidu a z tejto diastereoizomerickej zmesi sa dáva prednosť oddeleným 3a-(R) a 3a-(S) izomérom.

Zo zlúčenín zo skupiny 1 sa tiež dáva prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amíno-N-[2-(3a-CR,S)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lH-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetylizobutyramidu a z tejto diastereoizomerickej zmesi sa dáva prednosť oddeleným 3a-(R) a 3a-(S) izomérom.

Zlúčeniny zo skupiny G, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu j“. Do skupiny j patria zlúčeniny zo skupiny G, kde R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl alebo -CH2-4-fluérfenyl a R¹ predstavuje skupinu fenyl-CH2-O-CH₂-.

Zo zlúčenín zo skupiny j sa dáva prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amino-N-[2-(3a-(R, S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu a z tejto diastereoizomerickej zmesi sa dáva prednosť oddeleným 3a-(R) a 3a-(S) izomérom. 3a-(R) izoméru sa dáva väčšia prednosť ako 3a-(S) izoméru a prednostnou soľou je L-tartrátová soľ 3a-(R) izoméru.

Zo zlúčenín zo skupiny j sa dáva ďalej prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyI-2-oxoetyl]izobutyramidu a z tejto diastereoizomerickej zmesi sa dáva prednosť oddeleným 3a-(R) a 3a-(S) izomérom.

Zo zlúčenín zo skupiny j sa dáva ďalej prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3 -c] pyridin-5 -yl)-1 -(R)-benzyl oxymetyl-2-oxoetyl] izobutyramidu a z tejto diastereoizomerickej zmesi sa dáva prednosť oddeleným 3a-(R) a 3a-(S) izomérom, 3a-(R) izoméru sa dáva väčšia prednosť ako 3a-(S) izoméru.

Zo zlúčenín zo skupiny j sa dáva ďalej prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amino-N-[l-(R)-benzyloxymetyl-2-[3a-(R,S)-(4-f1uórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoetyl]izobutyramidu a z tejto diastereoizomerickej zmesi sa dáva prednosť oddeleným 3a-(R) a 3a-(S) izomérom.

Zo zlúčenín zo skupiny j sa dáva ďalej prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-terc.butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu a z tejto diastereoizomerickej zmesi sa dáva prednosť oddeleným 3a-(R) a 3a-(S) izomérom.

Zlúčeniny zo skupiny D, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu K“. Do skupiny K patria zlúčeniny zo skupiny D, kde e predstavuje číslo 1; n predstavuje číslo 1; w predstavuje číslo 1; R¹ predstavuje skupinu -(CH2),-A'; kde A¹ v definícii významu R¹ predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu alebo pyrimidinylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, Me, OMe, CF3, OCF₃ a OCF₂H; t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a R³ predstavuje skupinu fenyl-CH₂-O-CH₂-, fenyl-(CH₂)₃- alebo 3-indolyl-CH_r, pričom arylová časť týchto skupín je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃a OCF₂H.

Zlúčeniny zo skupiny K, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu L“. Do skupiny L patria zlúčeniny zo skupiny K, kde X⁵ a X^5a predstavuje každý metylskupinu; R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, -CH2-4-fluórfenyl, -CH2-pyridyl alebo -CH2-tiazolyl a R² predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, terc.butylskupinu alebo skupinu -CH2CF₃.

Zlúčeniny zo skupiny L, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu Ľ“. Do skupiny Ľ patria zlúčeniny zo skupiny L, kde R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl; R²predstavuje vodík alebo metylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-fenyi.

Zo zlúčenín zo skupiny j sa ďalej dáva prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu a z nej potom predovšetkým izolovanému 3a-(R) alebo 3a-(S) izoméru, pričom 3a-(R) izoméru sa dáva väčšia prednosť ako 3a-(S) izoméru.

Ďalšie zlúčeniny zo skupiny A, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu M“. Do skupiny M patria zlúčeniny zo skupiny A so všeobecným vzorcom (I) uvedeným skôr, kde b predstavuje číslo 0; X⁵ a X⁵“ predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; R³ predstavuje skupinu l-indolyl-CH2-, 2-indolyl-CH2-, 3-indolyl-CH2-, 1-naftyl-CH2-, 2-naftyl-CH2-, 1-benzimidazolyl-CH2-, 2-benzimidazolyl-CH2-, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 2-pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenyl-CH2-S-CH2-, tienylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylalkyl-O-CH2- s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenyl-CH2-O-fenyl-CH2-, 3-benzotienyl-CH2-, tienyl-CH2-O-CH2-, tiazolyl-CH2-O-CH2-, pyridyl-CH2-O-CH2-, pyrimidinyl-CH2-O-CH2- a fenyl-O-CH2-CH2-, pričom každá z arylových častí skupín uvedených v definícii R³ je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OCH3, OCF₃, OCF₂H a CF₃.

Zlúčeniny zo skupiny M, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu M“‘. Do skupiny M¹ patria zlúčeniny zo skupiny M so všeobecným vzorcom (I) uvedeným skôr, kde R⁴ predstavuje vodík; a predstavuje číslo 0; n predsta6 vuje číslo 1; u predstavuje číslo 1; e predstavuje číslo 0; X⁵a X^5a predstavuje každý nezávisle vodík, metylskupinu alebo hydroxymetylskupinu, pričom ak X⁵ predstavuje vodík, potom X^5a nepredstavuje vodík; R⁷ a R⁸ predstavuje každý vodík; Y predstavuje kyslík; R² predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu, izopropyl-skupinu, terc.butylskupinu, skupinu -CH2CF3, CF3 alebo -CH2-cyklopropyl; R¹ predstavuje skupinu CH2-A'; A¹ v definícii R¹ predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu alebo pyrimidinylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF3, OCF3 a OCF2H; a R³ predstavuje skupinu fenyl-CH2-O-CH₂-, fenyl(CH₂)₃-, 3-in-dolyl-CH₂-, tienyl-CH₂-O-CH₂-, tiazolyl-CH₂-O-CH₂-, pyridyl-CH₂-O-CH₂-, pyrimidinyl-CH₂-O-CH₂- alebo fenyl-O-CH₂-CH₂-, ktorých arylová časť je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.

Zlúčeniny zo skupiny M¹, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu N“. Do skupiny N patria zlúčeniny zo skupiny M¹ so všeobecným vzorcom (I) uvedeným skôr, kde X⁵ a X^5a predstavuje každý metylskupinu; R² predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo skupinu -CH2CF3; A¹predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF3, OCF₃ a OCF₂H; R³ predstavuje skupinu fenyl-CH₂-O-CH₂-, fenyl(CH₂)₃- alebo tienyl-CH₂-O-CH₂-, ktorých arylová časť je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.

Ďalšie zlúčeniny zo skupiny M¹, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu O“. Do skupiny O patria zlúčeniny zo skupiny M¹ so všeobecným vzorcom (I) uvedeným skôr, kde X⁵ a X^5a predstavuje každý metylskupinu; R²predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo skupinu -CH2CF3; A¹ predstavuje 2-pyridylskupinu alebo 3-pyridylskupinu prípadne substituovanú jedným až dvoma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF3, OCF₃ a OCF₂H; R³ predstavuje skupinu fenyl-CH₂-O-CH₂-, fenyl(CH₂)₃- alebo tienyl-CH₂-O-CH₂-, ktorých arylová časť je pripadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.

Ďalšie zlúčeniny zo skupiny M¹, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu P“. Do skupiny P patria zlúčeniny zo skupiny M¹ so všeobecným vzorcom (I) uvedeným skôr, kde X⁵ a X^5a predstavuje každý metylskupinu; R²predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo skupinu -CH3CF3; A¹ predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF3, OCF₃ a OCF₂H; R³ predstavuje skupinu 2-pyridyl-CH₂-O-CH₂- alebo 3-pyridyl-CH₂-O-CH₂-, ktorých arylová časť je prípadne substituovaná jedným až dvoma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.

Zlúčeniny zo skupiny O, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu Q“. Do skupiny Q patria zlúčeniny zo skupiny O so všeobecným vzorcom

kde

R² predstavuje metylskupinu; A¹ predstavuje 2-pyridylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH₂-O-CH₂-fenyl;

R² predstavuje skupinu CH3CF3; A¹ predstavuje 2-pyridylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-3-chlórfenyl;

R² predstavuje skupinu CH2CF3; A¹ predstavuje 2-pyridylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-4-chlórfenyl;

R² predstavuje skupinu CH2CF3; A¹ predstavuje 2-pyridylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₃-2,4-dichlórfenyl;

R² predstavuje skupinu CH2CF3; A¹ predstavuje 2-pyridylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-3-chlórtiofón; alebo

R² predstavuje skupinu CH2CF3; A¹ predstavuje 2-pyridylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-2,4-difluórfenyl a ich racemické-diastereoizomerické zmesi a optické izoméry.

Zo zlúčenín zo skupiny Q sa ďalej dáva prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amino-N-[l-(R)-benzyloxymetyl-2-(2-metyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetyl]-2-metylpropiónamidu, pričom ešte väčšia prednosť sa dáva oddeleným 3a-(R) a 3a-(S)-izomérom.

Zo zlúčenín zo skupiny Q sa ďalej dáva prednosť diastereo-izomerickej zmesi 2-amino-N-[l-(R)-(3-chlórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl]-2-metylpropiónamidu, pričom ešte väčšia prednosť sa dáva oddeleným 3a-(R) a 3a-(S)-izomérom.

Zo zlúčenín zo skupiny Q sa ďalej dáva prednosť diastcrcoizomcrickcj zmesi 2-amino-N-{l-(R)-(4-chlórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl]-2-metylpropiónamidu, pričom ešte väčšia prednosť sa dáva oddeleným 3a-(R) a 3a-(S)-izomérom.

Zo zlúčenín zo skupiny Q sa ďalej dáva prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amino-N-{l-(R)-(2,4-dichlórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl]-2-metylpropiónamidu, pričom ešte väčšia prednosť sa dáva oddeleným 3a-(R) a 3a-(S)-izomérom.

Zo zlúčenín zo skupiny Q sa ďalej dáva prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amino-N-(l-(R)-(4-chlórtiofen-2-ylmetoxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridín-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl]etyl]-2-metylpropiónamidu, pričom ešte väčšia prednosť sa dáva oddeleným 3a-(R) a 3a-(S)-izomérom.

Zo zlúčenín zo skupiny O sa ďalej dáva prednosť diastereoizomerickej zmesi 2-amino-N-{l-(R)-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl]-2-metylpropiónamidu, pričom ešte väčšia prednosť sa dáva oddeleným 3a-(R) a 3a-(S)-izomérom.

Zlúčeniny, ktoré sú užitočné ako medziprodukty na syntézu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), zodpovedajú všeobecnému vzorcu (II)

R¹

(II), kde e predstavuje číslo 0 alebo 1;

R¹ predstavuje vodík, skupinu -CN, -(CH2)qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)_q-N(X⁶)C(O)(CH2)t-A’, -(CH-)qN'(X^ŕ')SO2(CH₂)_t-A⁾, -(CH2)qN(X⁶)-SO2X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2)_t-A', -(CH₂)_QN(X⁶)C(O)N-(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(X⁶),

-(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(CH2)t-A', -(CH2)qC(O)OX⁶, -(CH2)_qC(O)O(CH₂)_t-A', -(CH₂)_qOX⁶, -(CH2)q-OC(O)X⁶, -(CH2)_qOC(O)(CH₂)_t-A', -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH2)t-A', -(CH2)qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)X⁶, -(CH2)aC(O)(CH2)t-A’, -(CH2)QN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH2)_qN(X⁶)SO₂N-(X⁶)(X⁶),

-(CH₂)₍₁-S(O)_n,X⁶, -(CH2)qS(O)m-(CH2)t-A¹, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -(CH2)_t-A’, -(CH₂)_q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -(CH₂)_q-Y’-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_qY‘-(CH₂),-A' alebo -(CH₂)_q-Y'-(CH₂)_t-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R¹ sú prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_ra-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, lH-tetrazol-5-ylskupinou alebo 1,2 alebo 3 atómami fluóru;

Y¹ predstavuje kyslík, skupinu so vzorcom S(O)_m, -C(O)NX⁶, -CH=CH-, -C=C-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶, -C(O)C-, -OC(O)N(X⁶)- alebo -OC(0)-;

q predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4; t predstavuje číslo 0, 1,2 alebo 3; a uvedená skupina (CH₂)_q a (CH₂)_t je každá prípadne substituovaná 1 až 3 atómami fluóru, 1 alebo 2 alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONH_3> -SfO)_nl-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CO₂-alkylesterovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5 ylskupinou;

R² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -alkylcykloalkyl s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu -alkyl-A¹ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu A¹; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R² sú prípadne substituované hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)A’, -C(O)(X⁶), CF3, CN alebo 1,2 alebo 3 atómami halogénu;

A¹ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje cyklo-alkenylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo čiastočne alebo úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený stvor- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, alebo bicyklický kruhový systém tvorený čiastočne alebo úplne nasýteným alebo úplne nenasý teným päť- alebo šesťčlenným kruhom, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nasýtenému alebo úplne nenasýtenému päť- alebo šesťčlennému kruhu, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

pričom A¹ je nezávisle pri každom svojom výskyte prípadne substituovaný v jednom alebo prípadne v obidvoch kruhoch - ak predstavuje A¹ bicyklický kruhový systém - až 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, skupinu OCF3, OCF2H, CF3, CII3, OCH3, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylalkyloxyskupinu, halogénfenylskupinu, metyléndioxyskupinu, skupinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X⁶)(X^), -N(X⁶)SO2-fcnyl, -N(X⁶)SO2X⁶, -CONXX¹², -SO2NXX¹², -nx⁶so2x¹², -nx⁶conxx¹², -nx⁶-so2nx”x¹², -NX⁶C(O)X¹², imidazolyl, tiazolyl a tetrazolyl, pričom však keď je A¹ prípadne substituovaný metyléndioxyskupinou, potom môže byť substituovaný len jednou metyléndioxyskupinou; kde

X¹¹ predstavuje vodík alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom pripadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii X¹¹je prípadne nezávisle substituovaná fenylskupinou, fenoxyskupinou, alkoxykarbonyl-skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 5 halogénmi, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka alebo 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;

X¹² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, tiazolylskupinu, ímidazolyl-skupinu, furylskupinu alebo tienylskupinu, pričom ak X¹² nepredstavuje atóm vodíka, je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho chlór, fluór, CH₃, OCH₃, OCF₃ a CF₃; alebo

X¹¹ a X¹² braná dokopy tvoria skupinu so vzorcom -(CH₂)_r-Ľ-(CH₂)_r-;

kde Ľ predstavuje skupinu C(X²)(X²), kyslík, S(O)_m alebo N(X²);

r nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;

X² pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a prípadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X² sú prípadne nezávisle substituované skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)OX³, 1 až 5 halogénmi alebo 1 až 3 skupinami OX³;

X“ predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

X⁶ predstavuje nezávisle vodík pri každom svojom výskyte, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénovanú alkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo halogénovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom pripadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a pripadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X⁶ sú pripadne nezávisle substituované hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou CONHj, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, lH-tetrazol-5-ylskupinou alebo 1 alebo 2 alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo ak sú dve skupiny X⁶ viazané k jednému atómu a obidve nezávisle predstavujú vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sú tieto dve alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne spojené a spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria stvor- až deväťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje kyslík, síru alebo skupinu NX⁷;

X⁷ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxy-skupinou; a m predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte číslo 0, 1 alebo 2;

pričom však

X⁶ a X¹² nepredstavuje atóm vodíka, ak je pripojený k zvyšku C(O) alebo SO2 v skupinách S(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ alebo SO₂X¹²; a ak R⁶ predstavuje vodík, potom R¹ nepredstavuje skupinu -CH=CH-fenyl;

Medziprodukty so všeobecným vzorcom (II), ktorým sa dáva prednosť, tvoria „skupinu AA“. Do tejto skupiny AA patria zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II), kde w predstavuje číslo 0 alebo 1; n predstavuje číslo 1; R¹ predstavuje vodík, skupinu -(CH2)Q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -(CH2),-A' alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, pričom alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka uvedené v definícii R¹ sú prípadne substituované 1 až 3 atómami fluóru a A¹ v definícii R¹ je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metyl, metoxy, CF(, OCF₃ a OCF₃H; R² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyleykloalkylskupinu s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylskupinu alebo alkylfenylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové a fenylové skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, CF₃, hydroxy a metoxy.

Zlúčeniny zo skupiny AA, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu BB“. Do tejto skupiny teda patria zlúčeniny zo skupiny AA, kde u predstavuje číslo 1; e predstavuje číslo 0; R¹ predstavuje skupinu -CH₂-pyridyl, -CH₂-tiazolyl alebo -CH₂-fenyl prípadne substituovanú 1 až substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór a chlór; a R² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka alebo fenylskupinu, pričom alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupina v definícii R² sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, hydroxyskupinu a metoxyskupinu.

Zo zlúčenín zo skupiny BB sa prednosť dáva diastereoizomémej zmesi zlúčenín, kde R¹ predstavuje skupinu -CH₂-fenyl a R² predstavuje metylskupinu alebo vodík a zvláštna prednosť sa dáva oddeleným 3a-(R) a 3a-(S) izomérom.

Ďalšiu skupinu medziproduktov, ktoré sú užitočné pri syntéze zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), tvoria zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III)

(III), kde

Z¹⁰⁰ predstavuje metylskupinu, BOC, CBZ, CF₂C(O)-, FMOC, TROC, tritylskupinu, p-toluénsulfonylskupinu, skupinu CH₃C(O)- alebo benzylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, dimetoxyskupinou alebo nitroskupinou;

e predstavuje číslo 0 alebo 1;

R¹ predstavuje vodík, skupinu -CN, -(CH2)qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)_q-N(X⁶)C(O)(CH2)t-A'; -(CH2)qN(X⁶)SO2(CH₂)_t-A^l, -(CH2)qN(X⁶)-SO2X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2)_t-A¹, -(CH2)a^(X⁶)C(O)N-(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)N(X⁶)(X⁶),

-(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(CH2)t-A' -(CH2)qC(O)OX⁶, -(CH2)_QC(O)O(CH₂)_t-Á, -(CH₂)_qOX⁶, -(CH2)q-OC(O)X⁶, -(CH2)_qOC(O)(CH₂)_t-A‘, -(CtU.OCíOjNÍX'jrcHj.-A¹ -(CH2)qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)X⁶, -(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-A‘

-(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH2)qN(X⁶)SO2N-(X⁶)(X⁶),

-(CH₂)_q-S(O)_mX⁶, -(CH2)qS(O)m-(CH2)t-A‘, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -(CH2)t-A', -(CH2)q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -(CH2)q-Y’-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH->)qY'-(CH2)t-A‘ alebo -(CH2)q-Y'-(CH²)t-cykloalkyl s 3'až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R¹ sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, lH-tetrazol-5-ylskupinou alebo 1,2 alebo 3 atómami fluóru;

Y¹ predstavuje kyslík, skupinu so vzorcom S(O)_m, -C(O)NX⁶, -CH=CH-, -OC-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶, -C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- alebo -OC(O)-;

q predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4; t predstavuje číslo 0,1,2 alebo 3; a uvedená skupina (CH₂)_q a (CH₂)_t je každá prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, lH-tetrazol-5-ylskupinou, 1 až 3 atómami fluóru alebo 1 alebo 2 alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka;

R² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -alkylcykloalkyl s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu -alkyl-A¹ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu A¹; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R² sú prípadne substituované hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶yX⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)A‘, -C(O)(X⁶), CF3, CN alebo 1, 2 alebo 3 atómami halogénu;

A¹ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo čiastočne, alebo úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený stvor- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, alebo bicyklický kruhový systém tvorený čiastočne alebo úplne nasýteným, alebo úplne nenasýteným päť- alebo šesťčlenným kruhom, ktorý pripadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík, ktorýje prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nasýtenému, alebo úplne nenasýtenému päť- alebo šesťčlennému kruhu, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

pričom A’ je nezávisle pri každom svojom výskyte prípadne substituovaný v jednom, alebo ak A¹ predstavuje bicyklický kruhový systém, na jednom alebo obidvoch kruhoch, až 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, skupinu OCF3, OCF.H, CF3, CH3, OCH3, -OX^fJ, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylalkyloxyskupinu, halogénfcnylskupinu, metyléndioxyskupinu, skupinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO2-fenyl, -N(X⁶)SO,X⁶, -CONX¹¹X¹², -SO2NXX¹², -nx⁶so2x¹², -nx⁶čonxx’², -nx⁶-so₂nxx¹², -NX⁶C(O)X¹², imidazolyl, tiazolyl atetrazolyl, pričom však keď je A¹ prípadne substituovaný metyléndioxyskupinou, potom môže byť substituovaný len jednou metyléndioxyskupinou; kde

X¹¹ predstavuje vodík alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii X¹¹je prípadne nezávisle substituovaná fcnylskupinou, fenoxyskupinou, alkoxykarbonyl-skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 5 halogénmi, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka alebo 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;

X¹², predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, tiazolylskupinu, imidazolyl-skupinu, furylskupinu alebo tienylskupinu, pričom ak X¹² nepredstavuje atóm vodíka, je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho chlór, fluór, CH₃, OCH_3> OCF₃ a CF₃; alebo

X¹¹ a X¹² brané dokopy tvoria skupinu so vzorcom -(CH₂)_r-Ľ-, kde L¹ predstavuje skupinu C(X²)(X²), kyslík, S(O)_ra alebo N(X²); a r pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;

X⁶ predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénovanú alkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo halogénovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a prípadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X⁶ sú prípadne nezávisle substituované hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou CONH₂, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, lH-tetrazol-5-ylskupinou alebo 1, alebo 2 alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo ak sú dve skupiny X⁶ viazané k jednému atómu a obidve nezávisle predstavujú vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sú obidve tieto alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne spojené a spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria štvor- až deväťčlenný kruh, ktorý pripadne obsahuje kyslík, síru alebo skupinu NX⁷;

X⁷ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka pripadne substituovanú hydroxy skupinou; a m predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte číslo 0, 1 alebo 2;

pričom však

X⁶ X¹² nepredstavuje atóm vodíka, ak je pripojený k zvyškom C(O) alebo SO2 v skupinách C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶alebo SO₂X¹²; a ak R² predstavuje vodík, potom R¹ nepredstavuje skupinu -CH=CH-fenyl;

ak R² predstavuje vodík a R¹ predstavuje skupinu -CH₂-CH=CH-Ph, potom Z¹⁰⁰ nepredstavuje skupinu BOC;

ak R² predstavuje vodík a R¹ predstavuje 2-cyklohex-l-enyl, potom Z¹⁰⁰ nepredstavuje skupinu BOC;

ak R² predstavuje vodík a R¹ predstavuje skupinu -CH2-C(CH3)=CH2, potom Z¹⁰⁰ nepredstavuje skupinu BOC; a ak R² predstavuje fenylskupinu a R¹ skupinu -CH3, potom Z¹⁰⁰ nepredstavuje skupinu CH₃C(O)-, ich racemické-diastereoizomerické zmesi a optické izoméry·

Medziprodukty so všeobecným vzorcom (III), ktorým sa dáva prednosť, tvoria „skupinu CC“. Do tejto skupiny CC patria zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III), kde w predstavuje číslo 0 alebo 1; n predstavuje číslo 1; Z¹⁰⁰ predstavuje skupinu BOC, metylskupinu, benzylskupinu alebo skupinu CBZ; R¹ predstavuje vodík, skupinu -(CH2)Q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -(CH2)t-A' alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka sú prípadne substituovaná 1 až 3 atómami uhlíka fluóru a A¹ uvedený v definícii R¹ je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metyl, metoxy, CF3, OCF₃ a OCF₂H; R² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -alkylcykloalkyl s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylskupinu alebo skupinu -alkylfenyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové a fenylové skupiny sú prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, CF₃, hydroxy a metoxy.

Zlúčeniny zo skupiny CC, ktorým sa dáva väčšia prednosť, tvoria „skupinu DD“. Do tejto skupiny teda patria zlúčeniny zo skupiny CC, kde Z¹⁰⁰ predstavuje skupinu BOC; w predstavuje číslo 1; e predstavuje číslo 0; R¹ predstavuje skupinu CH₂-pyridyl, CH₂-tiazolyl alebo -CH₂-fenyl prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór a chlór; a R* predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo ťenylskupinu, pričom alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupina v definícii R² sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, hydroxyskupinu a metoxyskupinu.

Zo zlúčenín zo skupiny DD sa prednosť dáva diastereoizomémej zmesi zlúčenín, kde R' predstavuje skupinu

-CH₂-fenyl a R² predstavuje metylskupinu alebo vodík a zvláštna prednosť sa dáva oddeleným 3a-(R) a 3a-(S) izomérom.

Ďalšiu skupinu medziproduktov, ktoré sú užitočné pri syntéze zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), tvoria zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV)

kde

Z²⁰⁰ predstavuje t-BOC, CBZ, CF₃C(O)-, FMOC, TROC, tritylskupinu. P-toluénsulfonylskupinu alebo benzylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, dimetoxyskupinou alebo nitroskupinou;

e predstavuje číslo 0 alebo 1;

Y predstavuje kyslík alebo síru;

R¹ predstavuje vodík, skupinu -CN, -(CH2)qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)_q-N(X⁶)C(O)(CH2)t-A^l, -(CH2)_qN(X⁶)SO2(CH2)t-A', -(CH2)qN(X⁶)-SO2X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2)_t-A^l, -(CH2)qN(X⁶)C(O)N-(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)N(X⁶)(X⁶),

-(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(CH2)t-A', -(CH2)aC(O)OX⁶, -(CH2)_qC(O)O(CH₂)_t-A', -(CH₂)_qOX⁶, -(CH2)q-OC(O)X⁶, -(CH2)_qOC(O)(CH₂)_t-A', -(CH^OCjOjNjX^CHjX-A¹, -(CH2)qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)X⁶, -(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-A', -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH2)qN(X⁶)SO2N-(X⁶)(X⁶),

-(CH₂)_q-S(O)_mX⁶, -(CH₂)_qS(O)_m-(CH₂)_t-Á, alkylskupinu s až 10 atómami uhlíka, -(CH₂),-A‘, -(CH₂)_q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -(CH₂)_a-Y'-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_qY'-(CH₂)_t-A' alebo -(CH₂)_q-Y'-(CH₂)_t-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R¹ sú prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CO₂-alkylesterovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 1 H-tetrazol-5-ylskupinou alebo 1, alebo 3 atómami fluóru;

Y¹ predstavuje kyslík, skupinu so vzorcom S(O)_ro, -C(O)NX⁶, -CH=CH-, -C=C-, -N(X^d)C(O)-, -C(O)NX⁶, -C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- alebo -OC(O)-;

q predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4; t predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3; a uvedená skupina (CH₂)_q a (CH₂), je každá prípadne substituovaná 1 až 3 atómami fluóru, 1 alebo 2 alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONHj, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo 1 H-tetrazol-5-ylskupinou;

R² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -alkylcykloalkyl s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu -alkyl-A¹ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu A¹; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R² sú pripadne substituované hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -Ν(Χ^δ)(Χ⁶), -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)A*, -C(O)(X⁶), CF3, CN alebo 1, 2 alebo 3 atómami halogénu;

R³ predstavuje skupinu A¹, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu -alkyl-A¹ s I až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu -alkylcykloalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu -alkyl-X'-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej z alkylových časti; -alkyl-X'-alkyl-A¹ s 1 až 5 atómami uhlíka v prvej a 0 až 5 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti alebo skupinu -alkyl-X'-alkylcykloalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylskupiny v definícii R³sú prípadne substituované skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -C(O)OX³, 1, 2, 3, 4 alebo 5 halogénmi alebo 1,2 alebo 3 skupinami OX³;

X¹ predstavuje kyslík, skupinu S(O)_m, -N(X²)C(O)-, -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX²=CX²-, -N(X²)-C(O)O-, -OC(O)N(X²)- alebo -C=C-,

R⁴ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo R⁴braný dokopy s R³ a atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, čiastočne alebo úplne nasýtený stvor- až osemčlenný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, alebo bicyklický kruhový systém tvorený čiastočne alebo úplne nasýteným päť- alebo šesťčlenným kruhom, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nasýtenému alebo úplne nenasýtenému päťalebo šesťčlennému kruhu, ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

X⁴ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo X⁴ braný dokopy s R⁴ a atómom dusíka, ku ktorému je X⁴ pripojený a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁴, tvoria päť- až sedemčlenný kruh; R⁶ predstavuje väzbu alebo skupinu so všeobecným vzorcom

X S' (CHáa (CH^b kde a a b predstavuje každý nezávisle 0, 1, 2 alebo 3;

X⁵ a X^5a predstavuje každý nezávisle vodík, trifluórmetylskupinu, skupinu A¹ alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii X⁵ a X^5a je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahrnujúceho A¹, OX², -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)OX², cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, -N(X²)(X²) a -C(O)N(X²)(X²); alebo atóm uhlíka nesúci X⁵ alebo X^5a tvorí alkylénový mostík s atómom dusíka nesúcim Z²⁰⁰ a R⁸, pričom tento alkylénový mostík obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka s tou podmienkou, že na uhlíkovom atóme môže byť substituentom X⁵ alebo X^5a, nie však obidva súčasne a na dusíkovom atóme môže byť substituentom Z²⁰⁰ alebo R⁸, nie však obidva súčasne;

alebo X⁵ braný dokopy s X^5a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria čiastočne alebo úplne nasýtený troj- až sedemčlenný kruh alebo čiastočne alebo úplne nasýtený stvor- až osemčlenný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík;

alebo X⁵ braný dokopy s X^5a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria bicyklický kruhový systém tvorený čiastočne alebo úplne nasýteným päť- alebo šesťčlenným kruhom, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nasýtenému alebo úplne nenasýtenému päť- alebo šesťčlennému kruhu, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

R⁸ predstavuje vodík alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii R⁸je prípadne nezávisle substituovaná skupinou A¹, -C(O)O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -S(O)_m-alkyl s I až 6 atómami uhlíka, 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 skupinami -O-C(O)-alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;

A¹ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje cyklo-alkenylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo čiastočne, alebo úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený štvor- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, alebo bicyklický kruhový systém tvorený čiastočne alebo úplne nasýteným, alebo úplne nenasýteným päť- alebo šesťčlenným kruhom, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nasýtenému, alebo úplne nenasýtenému päť- alebo šesťčlennému kruhu, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

pričom A¹ je nezávisle pri každom svojom výskyte prípadne substituovaný v jednom alebo prípadne v obidvoch kruhoch, ak predstavuje A¹ bicyklický kruhový systém - až 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, skupinu OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylalkyloxyskupinu, halogénfenylskupinu, metyléndioxyskupinu, skupinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO₂N(X⁶)(X⁶),

-N(X⁶)SO2-fcnyl, -N(X⁶)SO2X⁶, -CONX^I1X¹², -SO₂Nxx¹², -nx⁶so2x¹², -nx⁶conxx¹², -nx⁶-so2nXⁿX¹², -NX⁶C(O)X¹², imidazolyl, tiazolyl atetrazolyl, pričom však keď je A¹ prípadne substituovaný metyléndioxyskupinou, potom môže byť substituovaný len jednou metyléndioxyskupinou; kde

X¹¹ predstavuje vodík alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii X¹¹je prípadne nezávisle substituovaná fenylskupinou, fenoxyskupinou, alkoxykarbonyl-skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 5 halogénmi, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyl-oxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka alebo 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;

X¹² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, tiazolyískupinu, imidazolyl-skupinu, furylskupmu alebo tienylskupinu, pričom ak X¹² nepredstavuje atóm vodíka, je pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho chlór, fluór, CH₃, OCHi, OCF₃ a CF₃; alebo

X¹¹ a X¹² brané dokopy tvoria skupinu so vzorcom -(CH₂)_r-Ľ-(CH₂)_r-;

kde Ľ predstavuje skupinu C(X₂)(X₂), kyslík, S(O)_m alebo N(X₂) a r nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;

X² pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom pripadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a pripadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X² sú prípadne nezávisle substituované skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)OX³, 1 až 5 halogénmi alebo 1 až 3 skupinami OX³;

X⁶ predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénovanú alkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú cykloalkyl- skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo halogénovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a prípadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X⁶ sú prípadne nezávisle substituované hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou CONH₂, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 1H-tetrazol-5-ylskupinou alebo 1 alebo 2 alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo ak sú dve skupiny X⁶ viazané k jednému atómu a obidve nezávisle predstavujú vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sú tieto dve alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne spojené a spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria štvor- až deväťčlenný kruh, ktorý pripadne obsahuje kyslík, síru alebo skupinu MX⁷;

pričom však

X⁶ a X¹² nepredstavuje atómy vodíka, ak je pripojený k zvyškom C(O) alebo SO2 v skupinách C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ alebo SO₂X¹²; a ak R⁶ predstavuje väzbu, potom L predstavuje skupinu N(X²) a r pri každom svojom výskyte v definícii -(CH₂)_r-l-(CH₂)_r- predstavuje nezávisle číslo 2 alebo 3;

ich racemické-diastereoizomerické zmesi a optické izoméry·

Prednosť sa dáva zlúčeninám so všeobecným vzorcom (IV), kde e predstavuje číslo 0; Y predstavuje kyslík; R¹predstavuje skupinu -CH2-fenyl; R² predstavuje metylskupinu alebo vodík; n predstavuje číslo 1; w predstavuje číslo 1; R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-fenyl; R⁴ predstavuje vodík; X⁴ predstavuje vodík; R⁶ predstavuje skupinu -C(CH₃)₂-; Z²⁰⁰ predstavuje skupinu BOC a R⁸ predstavuje vodík.

Predmetom vynálezu je ďalej:

spôsob zvyšovania hladiny endogénneho rastového hormónu u človeka alebo iného živočícha, pri ktorom sa človeku alebo inému živočíchovi podá účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I);

farmaceutická kompozícia na zvyšovanie endogénnej produkcie alebo uvoľňovania rastového hormónu u človeka alebo iného živočícha, ktorá obsahuje inertný nosič a účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I);

farmaceutická kompozícia na zvyšovanie endogénnej produkcie alebo uvoľňovania rastového hormónu u človeka alebo iného živočícha, ktorá obsahuje inertný nosič, účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ďalší sekretatóg rastového hormónu, ako CHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, IGF-1, IGF-2, B-HT920 alebo faktor uvoľňovania rastového hormónu (GRF), alebo jeho analóg;

spôsob liečenia alebo prevencie osteoporózy, pri ktorom sa človeku alebo inému živočíchovi, ktorý takúto liečbu alebo prevenciu potrebuje, podáva zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) v množstve účinnom na liečenie alebo prevenciu osteoporózy;

spôsob liečenia alebo prevencie osteoporózy, pri ktorom sa človeku alebo inému živočíchovi trpiacemu osteoporózou podáva kombinácia bisfosfonátovej zlúčeniny, ako je alendronát, najmä prednostne bisfosfonátová zlúčenina ibandronát, a zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I);

spôsob liečenia alebo prevencie osteoporózy, pri ktorom sa človeku alebo inému živočíchovi trpiacemu osteoporózou podáva kombinácia estrogénu alebo Premarin(R) a zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a prípadne progesterónu;

spôsob zvyšovania hladiny IGF-1 u IGF-1 deficientných ľudí alebo iných živočíchov, pri ktorom sa človeku alebo inému živočíchovi trpiacemu nedostatkom IGF-1 podáva zlúčenina so všeobecným vzorcom (I);

spôsob liečenia osteoporózy, pri ktorom sa človeku alebo inému živočíchovi trpiacemu osteoporózou podáva kombinácia agonistu alebo antagonistu estrogénu, ako je tamoxifen, droloxifen, raloxifena idoxifen a zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I);

mimoriadne prednostný spôsob liečenia osteoporózy, pri ktorom sa človeku alebo inému živočíchovi trpiacemu osteoporózou podáva kombinácia agnistu alebo antagonistu estrogénu, ako je cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-6-fcnyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-ylctoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-1 -[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén;

l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4-fluórfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín;

cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenylj-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; alebo

-(4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolín;

a zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I);

spôsob liečenia osteoporózy, pri ktorom sa človeku alebo inému živočíchovi trpiacemu osteoporózou podáva kombinácia kalcitonínu a zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I);

spôsob zvyšovania svalovej hmoty, pri ktorom sa človeku alebo inému živočíchovi, ktorý takéto ošetrenie potrebuje, podáva zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) v množstve účinnom na podporu uvoľňovania endogénneho rastového hormónu; a spôsob podporovania rastu detí s nedostatkom rastového hormónu, pri ktorom sa deťom s nedostatkom rastového hormónu podáva zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) účinná na podporu uvoľňovania endogénneho rastového hormónu.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia alebo prevencie chorôb alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo im predchádzať rastovým hormónom, pri ktorom sa človeku alebo inému živočíchovi, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) v množstve účinnom na podporu uvoľňovania endogénneho rastového hormónu.

Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob liečenia alebo prevencie kongestívneho srdcového zlyhania, slabosti spojenej so starnutím a obezity, pri ktorom sa človeku alebo inému živočíchovi, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) v množstve účinnom na podporu uvoľňovania endogénneho rastového hormónu; pri tomto spôsobe je chorobou alebo stavom, ktorý má byť liečený alebo ktorému sa má zabrániť, prednostne kongestívne srdcové zlyhanie alebo slabosť spojená so starnutím.

Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob urýchľovania hojenia zlomenín kosti, zmierňovania katabolizmu proteínov, ako odpovede na závažné operácie, znižovanie kachexie a straty proteínov následkom chronickej choroby, ako je AIDS a rakovina, urýchľovanie hojenia rán a urýchľovanie zotavenia pacientov s popáleninami alebo pacientov, ktorí podstúpili závažný chirurgický zásah, pri ktorom sa človeku alebo inému živočíchovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) v množstve účinnom na podporu uvoľňovania endogénneho rastového hormónu; tento spôsob sa prednostne používa na urýchľovanie hojenia zlomenín kostí alebo na urýchľovanie zotavenia pacientov, ktorí podstúpili závažný chirurgický zásah.

Podľa ďalšieho aspektu jc predmetom vynálezu spôsob zvyšovania svalovej sily, pohyblivosti, udržiavania hrúbky kože, metabolickej homeostázy a renálnej homeostázy, pri ktorom sa človeku alebo inému živočíchovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) v množstve účinnom na podporu uvoľňovania endogénneho rastového hormónu.

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré podporujú uvoľňovanie rastového hormónu, sú stabilné pri rôznych fyziologických podmienkach a môžu byť podávané parenterálne, nazálne alebo orálne.

Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.

Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že určité substituenty uvedené v tomto opise môžu mať v kombinácii s ďalšími takýmito substituentmi alebo heteroatómami v zlúčenine zníženú chemickú stabilitu. Zlúčeninám so zníženou chemickou stabilitou sa nedáva prednosť.

Všeobecne jc možné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1) pripravovať spôsobmi, ktoré zahrnujú postupy, ktoré sú v odbore preparatívnej chémie známe. Niektoré spôsoby výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu a sú znázornené v nasledujúcich reakčných schémach.

Ďalej je uvedené objasnenie niektorých pojmov, ktoré sa používajú v uvedených štruktúrnych vzorcoch a ďalšom texte (pokiaľ tu však nie je uvedené niečo iné).

Pod pojmom „alkyl“ sa rozumejú alkylskupiny s uvedenou dĺžkou s konfiguráciou priamou alebo rozvetvenou, ktoré môžu prípadne obsahovať dvojité alebo trojité väzby. Ako príklady takýchto skupín je možné uviesť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, izohexyl, alyl, etinyl, propenyl, butadienyl, hexenyl a pod.

Ak sa v definícii vyskytuje alkyl s 0 atómami uhlíka, rozumie sa pod týmto pojmom jednoduchá kovalentná väzba.

Pod pojmom „alkoxy“ sa rozumejú alkoxyskupiny s uvedenou dĺžkou s konfiguráciou priamou alebo rozvetvenou, ktoré prípadne môžu obsahovať dvojité alebo trojité väzby. Ako príklady takýchto skupín je možné uviesť me13 toxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, terc.butoxy, pentoxy, izopentoxy, hcxoxy, izohexoxy, alyloxy, 2-propinyloxy, izobutenyloxy, hexenyloxy a pod.

Pod pojmom „halogén“ sa rozumie atóm halogénu, teda fluóru, chlóru, brómu ajódu.

Pod pojmom „halogenovaná alkylskupina“ sa rozumie definovaná alkylskupina, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, ako sú už definované.

Pod pojmom „halogenovaná cykloalkylskupina“ sa rozumie cykloalkylskupina substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, ako sú už definované.

Pod pojmom „aryl“ sa rozumie fenylskupina a naftylskupina a aromatické päť- a šesťčlenné kruhy s 1 až 4 heteroatómami alebo kondenzované päť- alebo šesťčlenné bicyklické kruhy obsahujúce 1 až 4 heteroatómy dusíka, síry alebo kyslíka. Ako príklady takýchto heterocyklických aromatických kruhov je možné uviesť pyridín, tiofén (známy tiež ako tienyl), furán, benzotiofén, tetrazol, indol, N-metylindol, dihydroindol, indazol, N-formylindol, benzimidazol, tiazol, pyrimidín a tiadiazol.

Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že určité kombinácie substituentov obsahujúcich heteroatómy, ktoré sú uvedené v tomto opise, definujú zlúčeniny, ktoré budú pri fyziologických podmienkach menej stabilné (napríklad zlúčeniny obsahujúce acetalové alebo aminalové väzby). Takýmto zlúčeninám sa dáva menšia prednosť.

Pod označením „proliečivá“ sa rozumejú zlúčeniny, ktoré sú prekurzormi liečiv, ktoré po podaní uvoľnia liečivo in vivo prostredníctvom niektorého chemického alebo fyziologického procesu (proliečivo sa napríklad môže pri uvedení na fyziologickú hodnotu pH previesť na požadovanú liečivovú formu). Proliečivá môžu napríklad štiepením uvoľniť zodpovedajúcu voľnú kyselinu a ako neobmedzujúce príklady takýchto hydrolyzovateľných esterotvomých zvyškov v zlúčeninách podľa vynálezu je možné uviesť substituenty karboxylovej kyseliny (napríklad prípady, kedy R¹ predstavuje skupinu -(C₂H)_QC(O)₂X⁶, kde X⁶ predstavuje vodík, alebo R², alebo A¹ obsahujú zvyšky karboxylovej kyseliny), kde voľný atóm vodíka je v karboxyskupine nahradený alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanovloxymetylskupinou s 2 až 12 atómami uhlíka, l-(alkanoyloxyjetylskupinou so 4 až 9 atómami uhlíka, 1-metyl-l-(alkanoyloxy)etylskupinou s 5 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxymetylskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka, 1 -(alkoxykarbonyloxy)etylskupinou so 4 až 7 atómami uhlíka, 1 metyl-l-(alkoxykarbonyloxy)etylskupinou s 5 až 8 atómami uhlíka, N (alkoxykarbonyl)aminometylskupinou s 3 až 9 atómami uhlíka, l-(N-(alkoxykarbonyl)amino)etylskupinou so 4 až 10 atómami uhlíka, 3-ftalidylskupinou, 4-krotonolaktonylskupinou, gama-butyrolakton-4-ylskupinou, di-N,N-alkylaminoalkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z prvých dvoch alkylových častí a 2 až 3 atómami uhlíka vo zvyšnej alkylovej časti (ako je B-dimetylaminoetylskupina), karbamoylalkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylalkyl-skupinou s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, piperidinoskupinou, pyrolidinoskupinou alebo morfolinoalkyl-skupínou s 2 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti.

Ako ďalšie príklady proliečiv je možné uviesť zlúčeniny uvoľňujúce alkohol so všeobecným vzorcom (I). V takýchto proliečivách je voľný atóm vodíka hydroxylového substituenta (napríklad v zlúčeninách, kde R⁺ obsahuje hydroxyskupinu) nahradený alkanoyloxymetylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, l-(alkanoyloxy)etylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, 1 -metyl-1-(alkanoyloxy)etylskupinou s 1 až 6 atómami uh líka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonyl-oxymetylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkoxykarbonylaminometylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sukcinoylskupinou, alkanoylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, α-aminoalkanoylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, arylacetylskupinou a a-aminoacylskupinou alebo a-aminoacyl-a-aminoacylskupinou, kde každý α-aminoacylový zvyšok je nezávisle zvolený zo súboru zahrnujúceho zvyšky prírodných L aminokyselín vyskytujúce sa v proteínoch, P(O)(OH)₂, -P(O)(Oalkyl)₂ s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a glykozylskupinu (to znamená zvyšok vzniknutý odstránením hydroxyskupiny z hemiacetalu sacharidu).

Proliečivá zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých je karboxyskupina v karboxylovej kyseline so všeobecným vzorcom (I) nahradená skupinou esteru, je možné pripravovať tak, že sa nechá reagovať karboxylová kyselina s vhodným alkylhalogenidom za prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný v inertnom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide, pri teplote od asi 0 do asi 100 °C počas asi 1 až asi 24 hodín. Alternatívne je kyselinu možné nechať reagovať s vhodným alkoholom, ako rozpúšťadlom, za prítomnosti katalytického množstva kyseliny, ako je koncentrovaná kyselina sírová, pri teplote od asi 20 do 120 °C, prednostne pri teplote spätného toku, počas asi 1 až asi 24 hodín. Ďalej sa tieto proliečivá môžu pripravovať tak, že sa kyselina nechá reagovať v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri súčasnom odstraňovaní vznikajúcej vody pri použití fyzikálnych (napríklad Dean Starkovho odlučovača) alebo chemických (napríklad molekulového sita) prostriedkov.

Proliečivá zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých jc alkoholová funkčná skupina derivatizovaná na éterovú skupinu, je možné pripravovať tak, že sa alkohol nechá reagovať s vhodným alkylbromidom alebo jodidotn za prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný, v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote asi 0 až asi 100 °C počas asi 1 až asi 24 hodín. Alkanoylaminometylétery je možné získať reakciou alkoholu s bis(alkanoylamino)metánom za prítomnosti katalytického množstva kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, spôsobom opísaným v LIS 4 997 984. Alternatívne je možné tieto zlúčeniny pripravovať postupmi opísanými v Hoffman et al., J. Org. Chem. 1994, 59, str. 3530.

Niektoré z vysvetlených pojmov v skôr a ďalej uvedených definíciách všeobecných vzorcov sa môžu vyskytovať viac ako raz. V tomto prípade sú tieto pojmy definované nezávisle pri každom svojom výskyte.

V tomto opise a pripojených patentových nárokoch majú používané skratky tieto významy:

BOC terc.butoxykarbonyl

BOP benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát

CBZ benzyloxykarbonyl

CD1 N,N'-karbonyldiimidazol

CH₂C1₂ metylénchlorid

CHC1₃ chloroform

DCC dicyklohexylkarbodiimid

DMF dimetylformamid

EDC hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu

EtOAc etylacetát

FMOC 9-fluorenylmetoxykarbonyl

Hex hexán

HOAT l-hydroxy-7-azabenzotriazol

HOBT hydrát hydroxybenzotriazolu

HPLC vysokotlaková kvapalinová chromatografia

MS hmotnostné spektrum

NMR	nukleárna magnetická rezonancia
PTH	paratyroidný hormón
TFA	kyselina trifluóroctová
THF	tetrahydrofurán
TLC	chromatografia na tenkej vrstve
TRH	hormón uvoľňujúci tyreotropín
TROC	2,2,2-trichlóretoxykarbonyl

Všetky zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujú aspoň jedno centrum asymetrie, ktoré je vo všeobecnom vzorci (I) označované hviezdičkou. V molekule môžu byť prítomné ďalšie centrá asymetrie, v závislosti od povahy rôznych substituentov v tejto molekule. Každé takéto centrum asymetrie vedie k vzniku dvoch optických izomérov. Všetky takéto optické izoméry, vo forme izolovaných, čistých alebo čiastočne purifikovaných optických izomérov, ako aj ich racemické alebo dÍastereoizomerické zmesi patria do rozsahu tohto vynálezu. V prípade centra asymetrie predstavovaného hviezdičkou bolo zistené, že absolútna stereochémia účinnejšieho a teda prednostného izoméru zodpovedá všeobecnému vzorcu (1A)

Tejto absolútnej konfigurácii sa tiež dáva prednosť, pokiaľ ide o zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I). Ak R⁴predstavuje vodík, zodpovedá priestorová konfigurácia centra asymetrie konfigurácii D-aminokyseliny. Vo väčšine prípadov sa táto konfigurácia opisuje tiež ako R-konftgurácia, aj keď to môže byť závislé od významov R³ a R⁴použitých na odvodenie stereochemického priradenia R alebo S.

Zlúčeniny podľa vynálezu je všeobecne možné izolovať vo forme ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinami, ktoré tieto zlúčeniny tvoria s anorganickými a organickými kyselinami. Ako príklady takýchto kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, dusičnú, sírovú, fosforečnú, mravčiu, octovú, trifluóroctovú, propiónovú, maleínovú, jantárovú, D-vínnú, L-vínnú, malónovú, metánsulfónovú a pod. Okrem toho, niektoré zlúčeniny, ktoré obsahujú kyslú funkčnú skupinu, ako je karboxyskupina, môžu byť izolované vo forme svojich anorganických solí, v ktorých je protión zvolený zo súboru zahrnujúceho sodík, draslík, lítium, vápnik, horčík a pod., ako aj vo forme solí s organickými bázami.

Farmaceutické vhodné soli je možné pripravovať tak, že sa približne 1 ekvivalent zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) uvedie do styku približne s 1 ekvivalentom vhodnej kyseliny, ktorej soľ je požadovaná. Spracovanie a izolácia výslednej soli sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1) uvoľňujúce rastový hormón sú užitočné in vitro, ako jedinečný prostriedok pochopenia, ako je sekrécia rastového hormónu regulovaná na úrovni hypofýzy. Do tohto aspektu patri použitie pri vyhodnocovaní mnohých faktorov, o ktorých sa predpokladá, alebo je to o nich známe, že majú vplyv na sekréciu rastového hormónu, ako je vek, pohlavie, nutričné faktory, glukóza, aminokyseliny, mastné kyseliny, ako aj stavy hladovania a nasýtenia. Okrem toho sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu použiť pri skúmaní, ako iné hormóny modifikujú aktivitu uvoľňovania rastového hormónu. Tak napríklad už bolo zistené, že somatostatín inhibuje uvoľňovanie rastového hormónu.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je možné in vivo podávať živočíchom, vrátane človeka, s cieľom uvoľňovania rastového hormónu. Tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečení symptómov spojených s deficienciou rastového hormónu; stimulácii rastu alebo zvyšovaní efektívnosti výkrmu zvierat chovaných na mäsovú výrobu s cieľom zlepšenia kvality jatočných kusov; zvyšovaní produkcie mlieka mliečneho dobytka; zlepšení hojenia kostí alebo rán a zlepšení vitálnych funkcií orgánov. Zlúčeniny podľa vynálezu tým, že indukujú sekréciu endogénneho rastového hormónu, budú meniť telesné zloženie a modifikovať iné metabolické, imunologické a vývojové procesy závislé od rastového hormónu. Tak napríklad je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať kurčatám, morkám, hospodárskym zvieratám (ako sú ovce, ošípaným, koňom, hovädziemu dobytku atď.), zvieracím spoločníkom (napríklad psom), alebo môžu byť užitočné pri chove vodných živočíchov pri urýchlení rastu a zlepšení pomeru proteínu a tuku. Okrem toho je tieto zlúčeniny možné in vivo podávať ľuďom ako diagnostický prostriedok, ktorým sa priamo stanoví, či je hypofýza schopná uvoľňovať rastový hormón. Tak je napríklad možné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podávať in vivo deťom. Vzorky séra odobrané pred a po podaní zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) jej možné skúšať na rastový hormón. Porovnanie množstva rastového hormónu v každej vzorke je potom prostriedkom na priame stanovenie schopnosti pacientovej hypofýzy uvoľňovať rastový hormón.

Predmetom vynálezu sú teda tiež farmaceutické prostriedky, ktoré ako účinnú zložku zahrnujú aspoň jednu zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) spolu s farmaceutický vhodným nosičom. Farmaceutické prostriedky môžu prípadne okrem aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) ďalej zahrnovať anabolické činidlo alebo ďalšiu zlúčeninu, ktorá má odlišnú účinnosť, napríklad permitanty antibiotického rastu alebo činidlá na liečenie osteoporózy, alebo iné farmaceutický účinné látky za vzniku kombinácie zvyšujúcej účinnosť a minimalizujúcej vedľajšie účinky.

Ako neobmedzujúce príklady činidiel podporujúcich rast a anabolických činidiel je možné uviesť TRH, PTH, dietylstilbesterol, estrogény, β-agonistov, teofylín, anabolické steroidy, enkefalíny, prostaglandíny radu E, zlúčeniny opísané v US patente č. 3 239 345, napríklad zeranol; zlúčeniny opísané v US patente č. 4 036 979, napríklad sulbenox; a peptidy opísané v US patente č. 4 411 890, uvedené dokumenty sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto opisu.

Kombinácie sekretagógov rastového hormónu podľa vynálezu s iným sekretagógom rastového hormónu, ako sú peptidy uvoľňujúce rastový hormón GHRP-6 a GHRP-1, opísané v US patente č. 4 411 890 a zverejnených medzinárodných patentových prihláškach WO 89/07110, W0 89/07111 a B-HT920, ako aj hexarelin a novo vyvinutý GHRP-2, opísané vo W0 92/04081, alebo hormón uvoľňujúci rastový hormón (GHRH, tiež označovaný ako GRF) a jeho analógy alebo rastový hormón a jeho analógy, alebo somatomedíny, vrátane IGF-1 a IGF-2, alebo μ-adrenergické agonisty, ako je klonidín, alebo serotonínové 5HTID agonisty, ako je sumitriptan, alebo činidlá inhibujúce somastotatín alebo jeho uvoľňovanie, ako je fysostigmín a pyridostigmín, sú užitočné pri zvyšovaní endogénnych hladín rastového hormónu u cicavcov. Kombinácie sekretagógov rastového hormónu podľa vynálezu s GRF majú synergický účinok na zvýšenie endogénneho rastového hormónu.

Ako je dobre známe odborníkom v tomto odbore, známe a potenciálne použitia rastového hormónu sú rôzne a rozmanité [pozri „Human Growth Hormone“, Strobel and

Thomas, Pharmacological Reviews, 45, str. 1 až 34 (1994);

T. Rosen et al., Horm. Res., 1995, 43, str. 93 až 99; M. Degerblad et al., European journal of Endocrinology, 1995, 133, str. 180 až 188; J. O. Jorgensen, European Journal fo Endocrinology, 1994, 130, str. 224 až 228; K. C. Copeland et al., journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, zv. 78 č. 5; str. 1040 až 1047; J. A. Aloi et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, zv. 79 č. 4. str. 943 až 949; F. Cordido et al., Metab. Clin. Exp.. (1995), 44 (6), str. 745 až 748; K. M. Fairhall et al., J. Endocrinol., (1995), 145 (3). str. 417 až 426; R. M. Frieboes et al., Neuroendocrinology (1995), 61 (5), str. 584 až 589 a M. Llovera et al., Int. J. Cancer (1995), 61 (1), str. 138 až 141], Podávanie zlúčeniny podľa vynálezu s cieľom stimulácie uvoľňovania endogénneho rastového hormónu teda môže mať rovnaké účinky alebo použitie ako rastový hormón samotný. Ako príklady rôznych použití rastového hormónu je možné uviesť: stimuláciu uvoľňovania rastového hormónu u starších osôb; liečenie dospelých s nedostatkom rastového hormónu; prevenciu katabolických vedľajších účinkov glukokortikoidov, liečenie osteoporózy, stimuláciu imunitného systému, urýchľovanie hojenia rán, urýchľovanie hojenia zlomenín, liečenie oneskoreného rastu, liečenie pravostranného srdcového zlyhania, ako je to opísané v PCT publikácii WO 95/28173 a WO 95/28174 (spôsob skúšania sekretagógov rastového hormónu na účinnosť pri liečení pravostranného srdcového zlyhania je napríklad opísaný v R. Yang et al., Circulation, zv. 92, č. 2, str. 262, 1995), liečenie akútneho alebo chronického zlyhania obličiek alebo renálnej insufíciencie, liečenie malého vzrastu, vrátane prípadu detí s nedostatkom rastového hormónu, liečenie malého vzrastu spojeného s chronickou chorobou, liečenie obezity, liečenie rastovej retardácie spojenej s Praderovým-Williho syndrómom a Tumerovým syndrómom; urýchlenie zotavenia a skracovanie hospitalizácie pacientov s popáleninami alebo pacientov po veľkých chirurgických výkonoch, ako napríklad po operáciách gastrointestinálneho traktu; liečenie retardácie vnútromaternicového rastu, dysplázie skeletu, hyperkorticizmu a Cushingovho syndrómu; náhradu rastového hormónu u stresových pacientov; liečenie osteochondrodysplázie, Noonanovho syndrómu, porúch spánku; liečenie Alzheimerovej choroby; liečenie oneskoreného hojenia rán; liečenie psychosociálnej deprivácie; liečenie pulmonálnych porúch a závislosti od ventilácie; zmierňovanie proteín-katabolickej odpovede po veľkých operáciách; liečenie malosorpčných syndrómov, znižovanie kachexie a straty proteínov vplyvom chronických chorôb, ako je rakovina alebo AIDS; urýchľovanie nosného prírastku a prírastku proteínov u pacientov na TPN (úplnej parenterálnej výžive); liečenie hyperinzulinémie, vrátane nesidioblastózy; adjuvantné liečenie s cieľom indukcie ovulácie a prevenciu alebo liečenie gastrických alebo duodenálnych vredov; stimuláciu vývoja týmusu a prevenciu ochabnutia funkcie týmusu spojeného s vekom; prídavné liečenie chronicky hemodialyzovaných pacientov; liečenie imunosupresívnych pacientov a posilnenie protilátkovej odpovede po očkovaní; zlepšovanie svalovej sily, zvyšovanie svalovej hmoty, mobility, udržiavanie hrúbky kože, metabolickej homeostázy a renálnej homeostázy u starších osôb s chatrným zdravím; stimuláciu osteoblastov, prestavby kostí a rastu chrupky; liečenie neurologických chorôb, ako je periférna neuropatia a neuropatia indukovaná liekmi, Guillian Barreovho syndrómu, amyotrofickej laterálnej sklerózy, roztrúsenej sklerózy, cerebrovaskulámych príhod a dcmyclinizačných chorôb; stimuláciu imunitného systému a porúch vyvolaných starnutím pri zvieracích spoločníkoch; použitie ako rastového promotantu pri rožnom statku; a stimuláciu rastu vlny oviec.

Odborníkom v tomto odbore je známe, že existujú mnohé zlúčeniny, ktoré sa teraz používajú v snahe liečiť uvedené choroby alebo indikácie. Kombinácie týchto terapeutických činidiel, z ktorých sú niektoré takisto uvedené skôr, s rastovým promotantnom, majú anabolické a žiaduce vlastnosti týchto rôznych terapeutických činidiel. Terapeutické činidlá a sekretatógy rastového hormónu podľa vynálezu môžu byť pri týchto kombináciách podávané nezávisle a postupne alebo podávané súčasne v dávkových rozmedziach od jednej stotiny do jednonásobku úrovne dávky, ktorá je účinná, ak sú tieto zlúčeniny a sekretagógy použité jednotlivo. Kombinovanú terapiu pri inhibícii resorpcie kosti, prevencii osteoporózy, znížení lámavosti kosti, zlepšení hojenia zlomenín kosti, stimulácii tvorby kosti a zvýšení minerálnej hustoty kostí je možné uskutočňovať pri použití kombinácie bisfosfonátov a sekretagógov rastového hormónu podľa tohto vynálezu (diskusie o kombinačnej terapii pri použití bisfosfonátov a sekretagógov rastového hormónu - pozri PCT publikáciu WO 95/11029). Použitie bisfosfonátov na tieto ciele je napríklad opísané v Hamdy,

N. A. T., Role of Biphosphonates in Metabolic Bone Diseases, lrends in Endocrinol. Metab., 1993, 4, str. 19 až 25. Ako neobmedzujúce príklady takto účinných bisfosfonátov je možné uviesť alendronát, tiludronát, dimetyl-APD, risedronát, etidronát, YM-175, klodronát, pamidronát a BM-210995 (ibandronát). V závislosti od ich účinnosti sa pacientom s cieľom dosiahnutia účinnej liečby osteoporózy orálne podáva bisfosfonát v dávkach od 0,1 mg do 5 g/deň a sekretagóg rastového faktora podľa vynálezu v dávkach

O, 01 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť kombinované s cicavčími agonistami/antagonistami estrogénu. V kombináciách podľa vynálezu je možné ako druhú zlúčeninu použiť akéhokoľvek agonistu/antagonistu esterogénu. Pod pojmom „agonista/antagonista estrogénu“ sa rozumejú zlúčeniny, ktoré sa viažu na receptory estrogénu, inhibujú kostné zmeny a zabraňujú strate kostnej hmoty. Konkrétne sa pod pojmom „agonisty estrogénu“ rozumejú chemické zlúčeniny, ktoré sú schopné sa viazať na receptorové miesta estrogénu v cicavčích tkanivách a napodobujú účinok estrogénu v jednej alebo viacerých tkanivách. Pod pojmom „antagonisty estrogénu“ sa tu rozumejú chemické zlúčeniny, ktoré sú schopné sa viazať na receptorové miesta estrogénu v cicavčích tkanivách a blokovať účinok estrogénu v jednej alebo viacerých tkanivách. Takéto účinky odborník v tomto odbore ľahko stanoví pri použití štandardných skúšok, ako sú skúšky väzby k receptoru esterogénu, štandardné metódy histomorfometrie a denzitometrie kostí (pozri Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1 až 74; Grier S. J. et al., The Use of Dual Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman 1., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry In Clinical Practise, Martin Dunitz Ltd., London 1994, str. 1 až 296). Ďalej sú uvedené rôzne takéto zlúčeniny. Odborníkovi v tomto odbore sú však známe aj iné agonisty/antagonisty estrogénu. Prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je droloxifén ((E)-3-[l-[4-[2-dimetyIamino)etoxy]fenyl]-2-fenyl-l-butenyl]fenol) a príbuzné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente č. 5 047 431.

Iným prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je tamoxifén ((Z)-2-[4-(l ,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]-N,N-dimetyletánamin-2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát (1 : 1)) a podobné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente

č. 4 536 516. Inou príbuznou zlúčeninou je 4-hydroxytamoxifén, ktorý je opísaný v US patente 4 623 600.

Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je raloxifén ([6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tien-3 -yl] [4-[2-( 1 -piperidinyljetoxy] fenyljmetanón hydrochlorid) a podobné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente č. 4 418 068.

Ďalším podobným agonistom/antagonistom estrogénu, ktorému sa dáva prednosť, je idoxifén (l-[4-[[l-(4-jódfenyl)-2-fenyl-l-butenyl]fenoxy]etyl]pyrolidín) a jemu podobné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente č. 4 839 155.

Ešte ďalšími prednostnými agonistami/antagonistami estrogénu sú zlúčeniny opísané v US patente č. 5 552 412. Z týchto zlúčenín sa osobitná prednosť dáva cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu; cis-l-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftal énu; l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4“-fluórfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a

-(4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu.

Ďalšie agonisty/antagonisty estrogénu deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzotiofénu a 2-fenyl-3-aroylbenzotiofén-l-oxidu, sú opísané v LIS patente č. 4 133 814.

V nasledujúcich odsekoch sú uvedené prednostné rozmedzia dávok pre rôzne antiresorpčné činidlá.

Množstvo antiresorpčného činidla, ktoré má byť použité, sa stanoví na základe jeho účinnosti ako činidla inhibujúceho úbytok kosti. Táto účinnosti sa stanoví pomocou individuálnej farmakokinetiky jednotlivých zlúčenín a ich minimálne a maximálne účinnej dávky pri inhibícii úbytku kosti pri použití uvedených protokolov.

Všeobecne leží účinná denná dávka agonistov/antagonistov pri použitiach podľa vynálezu, napríklad na liečenie osteoporózy (ak sa používajú v kombinácii so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (I) podľa vynálezu) v rozmedzí od 0,01 do 200, prednostne od 0,5 do 100 mg/kg.

Konkrétne účinná denná dávka droloxifénu leží v rozmedzí od 0,1 do 40, prednostne od 0,1 do 5 mg/kg.

Účinná denná dávka raloxifénu leží konkrétne v rozmedzí od 0,1 do 100, prednostne od 0,1 do 10 mg/kg.

Účinná denná dávka tamoxifénu leží konkrétne v rozmedzí od 0,1 do 100, prednostne od 0,1 do 5 mg/kg. Konkrétne denná účinná dávka cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidm-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu; cis-l-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronafialénu; l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4“-fluórfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a

-(4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fcnyl-6-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolínu leží v rozmedzí od 0,0001 do 100, prednostne od 0,001 do 10 mg/kg.

Účinná denná dávka 4-hydroxytamoxifénu leží v rozmedzí od 0,0001 do 100, prednostne od 0,001 do 10 mg/kg.

Zlúčeniny schopné stimulovať sekréciu rastového hormónu kultúr buniek krysy jc možné identifikovať pri použití nasledujúceho protokolu. Táto skúška je tiež užitočná na porovnanie so štandardmi pri stanovovaní úrovne dávky. Bunky sa izolujú z podmozgovej žľazy šesťtýždenných samcov krysy Wistar. Po dekapitácii sa predné laloky hypofýzy umiestnia do chladného sterilného Hankovho vyváženého soľného roztoku, ktorý neobsahuje vápnik a horčík (HBSS). Tkanivá sa jemne rozmelú, potom podrobia dvom cyklom mechanicky podporovanej enzymatickej dispergácie pri použití bakteriálnej proteázy (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141) v HBSS s koncentráciou 10 jednotiek/ml. Zmes tkaniva a enzýmu sa mieša v rotujúcej nádobe pri frekvencii otáčania 30 min.'¹ v atmosfére 5 % oxidu uhličitého pri asi 37 °C počas asi 30 minút, po asi 15 minútach a asi 30 minútach ručne trituruje pri použití 10 ml pipety. Výsledná zmes sa asi 5 minút centrifuguje pri 200 xg. K supernatantu sa pridá konské sérum, aby sa neutralizoval nadbytok proteázy. Peleta sa resuspenduje v čerstvej proteáze a vzniknutá suspenzia sa pri uvedených podmienkach približne 30 minút mieša a ručne trituruje, na záver ihlou s veľkosťou 28. Pridá sa opäť konské sérum a potom sa bunky z obidvoch výluhov spoja, peletizujú (200 x g počas asi 15 minút), premyjú, resuspendujú v kultivačnom médiu a spočítajú. Bunky sa navzorkujú v množstve asi 6,0 až 6,5 x 10⁴buniek/cm² do 48-jamkových misiek Costar a 3 až 4 dni kultivujú v Dulbeccom modifikovanom Eaglovom médiu (D-MEM) doplnenom 4,5 g/liter glukózy, 10 % konským sérom, 2,5 % fetálnym sérom, 1 % neesenciálnymi aminokyselinami, 100 U/ml nystatínu a 50 mg/ml gentamycínsulfátu a potom skúšajú na sekréciu rastového hormónu.

Tesne pred skúškou sa kultivačné jamky dvakrát premyjú a potom ekvilibrujú asi 30 minút v uvoľňovacom médiu (D-MEM pufrovanom 25 mM Hepes, pH 7,4 a obsahujúcom 0,5 % hovädzí albumín, pri 37 °C). Skúšané zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide a roztok sa zriedi predhriatym uvoľňovacím médiom. Skúšky sa uskutočňujú so štyrmi replikáciami. Skúška sa začne prídavkom 0,5 ml uvoľňovacieho média (obsahujúceho vehikulum alebo skúšanú zlúčeninu) do každej kultivačnej jamky. Inkubácia sa uskutočňuje pri asi 37 °C počas asi 15 minút a ukončí sa odstránením kultivačného média, ktoré sa centrufuguje pri 2000 x g počas asi 15 minút, aby sa odstránil bunkový materiál. Koncentrácia krysieho rastového hormónu v supernatante sa stanoví pomocou štandardného protokolu rádioimunoeseje pri použití referenčných vzoriek krysieho rastového hormónu (NIDDK-rGH-RP-2) a krysieho antiséra rastového hormónu vypestovaného v opiciach (NIDDK-anti-rGH-S-5) získaného od Dr. A. Parlowa (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA, USA). Ďalší krysí rastový hormón (1,5 jednotky/mg. č. G2414. Scripps, Labs. San Diego. CA. USA) sa jóduje na špecifickú aktivitu približne 30 pCi/pg pri použití metódy s chlóramínom T, ako značkou. Imunokomplexy sa získajú prídavkom kozieho antiséra k opičiemu IgG (Organon Teknika, Durham, NC, USA) a polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou 10 000 až 20 000 do konečnej koncentrácie 4,3 %; izolácia sa uskutočňuje centrifugáciou. Táto skúška má rozmedzie pracovných parametrov 0,08 až 2,5 pg krysieho rastového hormónu na skúmavku nad základnými hladinami. Účinné zlúčeniny typicky stimulujú uvoľňovanie rastového hormónu viac ako 1,4-krát. Odkaz: Cheng K., Chán W. S., Barreto Jr. A., Convey E. M., Smith R. G. 1989.

Skúška exogénne stimulovaného uvoľňovania rastového hormónu krýs po intravenóznom podaní skúšanej zlúčeniny

Samice krysy Sprague-Daxley vo veku 21 dní (Charles River laboratory, Wilmington, MA, USA) sa nechajú aklimatizovať na miestne podmienky vivária (24 °C, s cyklom 12 hodín osvitu a 12 hodín tmy) počas asi 1 týždňa pred skúšaním. Všetkým potkanom sa ponechá prístup k vode a pclctizovanej potrave dostupnej na trhu (Agway Country Food, Syracuse, ΝΎ, USA) ad libitum. Skúšky sa uskutočňujú v súlade so smernicou NIH o starostlivosti a používaní laboratórnych zvierat.

Ten deň, kedy sa skúša, sa skúšané zlúčeniny rozpustia vo vehikule obsahujúcom 1 % etano, 1 mM kyselinu octovú a 0,1 % hovädzí sérový albumín v soľnom roztoku. Každá zlúčenina sa skúša pri n = 3. Krysy sa zvážia a anestetizujú intraperitoneálnou injekciou sodnej soli pentobarbitalu (Nembutol, 50 mg/kg telesnej hmotnosti). 14 minút po podaní anestetika sa na odber krvných vzoriek nadrežú konce chvostov a krv sa nechá kvapkať do mikrocentrifugačných skúmaviek (základná krvná vzorka, približne 100 μΙ). 15 minút po podaní anestetika sa intravenóznymi injekciami do chvostovej vény podajú skúšané zlúčeniny, pri celkovom objeme injekcie 1 ml/mg telesnej hmotnosti. Ďalšie krvné vzorky sa z chvosta odoberú 5, 10 a 15 minút po podaní zlúčeniny. Krvné vzorky sa udržiavajú na ľade až do centrifugačného oddelenia séra (1430 x g počas 10 minút pri 10 °C). Sérum sa skladuje pri -80 °C až do stanovenia rastového hormónu pomocou rádoimunoeseje, ako je opísané.

Hodnotenie exogénne stimulovaného uvoľňovania rastového hormónu psov po orálnom podaní

Ten deň, kedy sa uskutoční 1 pokus, sa naviaže vhodná dávka skúšanej zlúčeniny a rozpustí sa vo vode. Vždy 4 psom pre každý dávkovací režim sa podajú žalúdočnou sondou dávky s objemom 0,5 ml/kg. Vzorky krvi (2 ml) sa odoberajú z jugulámej vény priamou punkciou pred podaním dávky a 0,08, 0,17, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6 a 8 hodín po podaní pri použití 2 ml vakutajnerov obsahujúcich lítiumheparín. Pripravená plazma sa až do analýzy skladuje pri -20 °C.

Meranie psieho rastového hormónu

Koncentrácia psieho rastového hormónu sa stanoví pomocou štandardného protokolu rádioimunoeseje pri použití psieho rastového hormónu (antigén pre jodáciu a referenčnú vzorku AFP-1983B) a psieho antiséra rastového hormónu vypestovaného v opiciach (AFP-21452578) získaného od Dr. A. Parlowa (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA, USA). Značka sa získa chlóramín-T jodáciou psieho rastového hormónu na špecifickú aktivitu 20 až 40 pCi/pg. Imunokomplexy sa získajú prídavkom kozieho antiséra k opičiemu IgG (Organon Teknika Durham, NC, USA) a polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou 10 000 až 20 000 do konečnej koncentrácie 4,3 %; izolácia sa uskutočňuje centrifugáciou. Táto skúška má rozmedzie pracovných parametrov 0,08 až 2,5 pg psieho rastového hormónu na skúmavku.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu je možné podávať orálne, parenterálne (napríklad intramuskuláme, intraperitoneálne, intravenóznymi alebo subkutánnymi injekciami alebo pomocou implantátov), nazálne, vaginálne, rektálne, sublingválne alebo topicky. S cieľom získania dávkovacej formy vhodnej pre každý z týchto spôsobov podávania sa tieto zlúčeniny môžu spracúvať spolu s farmaceutický vhodnými nosičmi.

Ako pevné dávkovacie formy na orálne podávanie je možné uviesť kapsulky, tablety, pilulky, prášky a granulky. V takýchto pevných dávkovacích formách je účinná zlúče nina zmiešaná s aspoň jedným inertným farmaceutický vhodným nosičom, ako je sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto dávkovacie formy tiež môžu, v súlade s normálnou farmaceutickou praxou, okrem inertných riedidiel obsahovať ďalšie látky, napríklad lubrikanty, ako je stearan horečnatý. V prípade kapsuliek, tabliet a piluliek môžu dávkovacie formy tiež zahrnovať pufrovacie činidlá. Tablety a pilulky môžu byť ďalej vybavené enterickým poťahom.

Ako kvapalné dávkovacie formy na orálne podávanie je možné uviesť farmaceutický vhodné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry, ktoré obsahujú inertné riedidlá, ktoré sa v tomto odbore obvykle používajú, ako je voda. Okrem inertných riedidiel môžu tieto prostriedky tiež obsahovať pomocné látky, ako sú navlhčovadlá, emulgačné a suspenzné prísady, sladidlá, ochucovadlá a parfumačné látky.

Ako prostriedky podľa vynálezu na parenterálne podávanie je možné uviesť sterilné vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie a emulzie. Nevodnými rozpúšťadlami alebo vehikulami sú potom napríklad propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, ako je olivový alebo kuričný olej, želatína a injektovateľné organické estery, ako je etyloleát. Takéto dávkovacie formy môžu takisto obsahovať adjuvans, ako sú konzervačné činidlá, navlhčovadlá, emulgátory a dispergátory. Tieto prostriedky môžu byť sterilizované, napríklad filtráciou cez filter zachytávajúci baktérie, spracovaním sterilizačného činidla do prostriedku, ožiarením alebo zahrievaním prostriedku. Jc možné ich tiež vyrábať vo forme sterilných pevných prípravkov, ktoré je bezprostredne pred použitím možné rozpustiť v sterilnej vode alebo inom sterilnom injektovateľnom médiu.

Prostriedky na rektálne alebo vaginálne podávanie predstavujú prednostne čapíky, ktoré okrem účinnej látky môžu obsahovať ďalšie účinné látky a excipienty, ako je kakaové maslo alebo parafín pre čapíky.

Prostriedky na nazálne a sublingválne podávanie je tiež možné pripraviť pri použití štandardných excipientov, ktoré sú v tomto odbore dobre známe.

Veľkosť dávky účinných zložiek v prostriedkoch podľa vynálezu môže kolísať, množstvo účinnej zložky však musí byť také, aby sa získala vhodná dávkovacia forma. Zvolené dávkovanie závisí od požadovaného terapeutického účinku, od spôsobu podávania a dĺžky liečenia. Aby sa dosiahlo účinné uvoľňovanie rastového hormónu, bude všeobecne úroveň dennej dávky ležať v rozmedzí od 0,0001 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti človeka alebo iného živočícha, napríklad cicavca.

Prednostne denná dávka leží v rozmedzí od 0,01 do 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti a je ju možné podávať v podobe jednej dávky alebo vo forme niekoľkých čiastkových dávok.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa vynálezu je možné pripravovať postupnými alebo konvergentnými syntetickými postupmi. Podrobnosti o syntéze pri príprave zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) postupným postupom sú uvedené v nasledujúcich reakčných schémach.

Mnoho chránených derivátov aminokyselín, kde chrániaca skupina Prt, Z¹⁰⁰ a Z²⁰⁰ predstavuje napríklad skupinu BOC, CBZ, benzylskupinu, etoxykarbonylskupinu, skupinu CF₃C(O)-, FMOC, TROC, tritylskupinu alebo p-toluénsulfonylskupinu, je dostupných na trhu. Iné chránené deriváty aminokyselín je možné pripraviť spôsobmi známymi z literatúry. Niektoré 3-oxo-2-karboxyl-pyrolidíny a 4-oxo-3-karboxypiperidíny sú dostupné na trhu a mnoho ďalších príbuzných pyrolidínov a 4-substituovaných piperidínov je známych z literatúry.

V súbore znázornených schém sú opísané zlúčeniny, ktoré obsahujú chrániace skupiny Prt, Z¹⁰⁰ alebo Z²⁰⁰. Benzyloxykarbonylové skupiny je možné odstraňovať mnohými postupmi, ako je katalytická hydrogenácia pri použití vodíka za prítomnosti katalyzátora na báze paládia alebo platiny v protickom rozpúšťadle, ako je metanol. Ako katalyzátor sa používa prednostne hydroxid paládnatý na uhlíku alebo paládium na uhlíku. Pri tejto hydrogenácii je možné použiť tlak vodíka od 6,87 do 6870, prednostne od 68,7 do 481 kPa. Alternatívne je benzyloxykarboxylové skupiny možné odstraňovať prenosovou hydrogenáciou.

Chrániace skupiny BOC je možné odstraňovať pri použití silnej kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková, pripadne v prítomnosti korozpúšťadla, ako je dichlórmetán, etylacetát, éter alebo metanol, pri teplote od asi -30 do 70 °C, prednostne od asi -5 do asi 35 °C.

Benzylestery amínov je možné odstraňovať mnohými postupmi, ako je katalytická hydrogenácia vodíkom v prítomnosti paládiového katalyzátora v protickom rozpúšťadle, ako je metanol. Pri tejto hydogenácii je možné použiť tlak vodíka od 6,87 do 6 870, prednostne od 68,7 do 481 kPa. Zavádzanie a odstraňovanie týchto a iných chrániacich skupín je diskutované v publikácii T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, john Wiley & Sons, New York. 1981.

Schéma 1

R⁴ X⁴

R^J-|-N-Prt + COOH

H «<Ηι9)^Ν·(ΟΗ2)„

-v

R*

HOOC-R^SH-Z²“

R⁴ X⁴

R’-j-Ň-Prt CO „(HjcAchu,,

Yť. N-N R²

R⁴ X⁴ O R’ R³-|-H-^1LR'-Ň-Z^2a>CO w(H2C)^N(CH2)„ -------wy;

ⁿ'N ?. R²

R⁴ X⁴O R⁴

CO w<H₂C)^N(CH₂}_f, 'Άζ n-n ° R²

Schéma 1. Chránené deriváty aminokyselín so všeobecným vzorcom (1), kde chrániaca skupina Prt predstavuje napríklad skupinu BOC, FMOC alebo CBZ, sú v mnohých prípadoch dostupné na trhu. Iné aminokyseliny je možné pripraviť postupmi známymi z literatúry.

Pri postupe podľa schémy 1 sa kopuluje amín so všeobecným vzorcom (2) s chránenou aminokyselinou so všeobecným vzorcom (1), kde Prt predstavuje vhodnú chrániacu skupinu. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo dimetylformamid, pri použití kopulačného činidla, ako je EDC alebo DCC, za prítomnosti HOBT alebo HOAT. V prípade, že amín je prítomný vo forme hydrochloridovej soli, prednostne sa k reakčnej zmesi pridáva jeden alebo dva ekvivalenty vhodnej bázy, ako je trietylamín. Alternatívne je túto kopuláciu možné uskutočňovať pri použití kopulačného činidla, ako je BOP, v inertnom rozpúšťadle, ako je metanol.

Táto kopulačná reakcia sa všeobecne uskutočňuje pri teplotách od asi -30 do asi 80, prednostne od -10 do 25 °C. Ďalšie podmienky na kopuláciu peptidov sú diskutované v publikácii Houben-Weyl, zv. XV, časť 11, E. Wunsch, Ed., George Thieme Verlag, 1974, Stuttgart, SRN. Oddeľovanie nežiaducich vedľajších produktov a čistenie medziproduktov sa uskutočňuje chromatografiou na silikagéli, pri použití postupov bleskovej chromatografie (W. C. Still, M. Kahn a A. Mitra, 1. Org. Chem., 43, 2923, 1978), kryštalizáciou alebo trituráciou.

Transformácia zlúčeniny so všeobecným vzorcom (3) na medziprodukty so všeobecným vzorcom (4) sa uskutočňuje tak, že sa opísaným postupom odstráni chrániaca skupina Prt. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (4) je možné podrobiť kopulačnej reakcii s aminokyselinami so všeobecným vzorcom (5) opísaným postupom, pričom sa získajú medziprodukty so všeobecným vzorcom (6). Deprotekciou amínu so všeobecným vzorcom (6) sa získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (7).

Schéma 2

R⁴ X⁴ R⁴ X⁴

R²·)—N-Prt ------- R²-[— Ň-Prt

COOH COOR

R² hooc-r'-ň-z²“

R⁴ γίΟ pe

R³4-ŇJLrS.Ú-z“<¹

COOR

R⁴ X⁴

R’j-Ň-H

COOR

9	H
R⁴ X*O R‘ r’4-ň-H-r^sň-z²“ COOH	Sťs;

r’^-nJ-r^h-z²“

CO «(HacAcHín

W

R⁴ X⁴O R²R^S-|-Ň-¹¹-R^ÍŇ-H

CO

Schéma 2: Alternatívne je zlúčeniny so všeobecným vzorcom (7) možné pripravovať konvergentným spôsobom, ako je to znázornené v schéme 2. Intermediáme estery so všeobecným vzorcom (8) je možné pripraviť tak, že sa na aminokyselinu so všeobecným vzorcom (1), kde Prt predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, pôsobí bázou, ako je uhličitan draselný a potom alkylhalogenidom, ako je jódmetán, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid. Amín so všeobecným vzorcom (8) sa deprotekciou prevedie na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (9). Alternatívne je možné mnohé aminokyseliny so všeobecným vzorcom (9) získať na trhu. Medziprodukt so všeobecným vzorcom (10) sa pripraví kopuláciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (9) s aminokyselinou so všeobecným vzorcom (5). Ester medziproduktu so všeobecným vzorcom (10) je možné previesť na intermediámu kyselinu so všeobecným vzorcom (11) pri použití súboru postupov známych v tomto odbore. Tak napríklad je možné metyl- a etylestery hydrolyzovať hydroxidom lítnym v protickom rozpúšťadle, ako je vodný metanol alebo vodný tetrahydrofurán, pri teplote od asi -20 do 120 °C, prednostne od asi 0 do asi 50 “C. Okrem toho je benzylskupinu možné odstrániť mnohými redukčnými postupmi, ako je hydrogenácia za prítomnosti katalyzátora na báze paládia alebo platiny v protickom rozpúšťadle, ako je metanol. Kyselina so všeobecným vzorcom (11) sa potom kopuluje s aminom so všeobecným vzorcom (2) za vzniku medziproduktu so všeobecným vzorcom (6). Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (6) je možné odstránením chrániacej skupiny Z²⁰⁰ previesť na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (7).

Schéma 3

COOR

R*

R*-|—N -LR⁸·N- Z²⁰⁰

CO w{HiC)^N(CHi,

M:; -N. í

COOH

CHjtfQ R* .

fť^-N-A-R^Ň-Z** ^HNX

CO 16 wíHjC) (CHa)

Schéma 5: Pri postupe podľa schémy 5 sa alkyluje difenyloxazinón so všeobecným vzorcom (18) cinamylbromidom za prítomnosti bis(trimetylsilyl)amidu sodného za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (19). Táto zlúčenina sa ďalej po odstránení chrániacej skupiny (Prt) a hydrogenácii pri použití chloridu paládnatého ako katalyzátora prevedie na požadovanú (D)-2-amino-5-fenyl-pentánovú kyselinu so všeobecným vzorcom (20).

Schéma 6

NX¹ČO

CH2X*O r·

CO

KX' čo

CHíX*o «*

R*-|-IÍ«^JLr».ň.h

CO

Αζ

Ν·Η ?

R² .(HjcAcHaän ^’o ^N'V

23

Schéma 3: Estery so všeobecným vzorcom (6) je možné prevádzať na intermediáme kyseliny so všeobecným vzorcom (13) pri použití mnohých známych postupov. Tak je napríklad metyl- a etylestery možné hydrolyzovať hydroxidom iítnym v protickom rozpúšťadle, ako je vodný metanol alebo vodný tetrahydrofurán, pri teplote od asi -20 do 120 °C, prednostne od asi 0 do 50 °C. Okrem toho je benzylskupinu možné odstrániť mnohými reukčnými postupmi, ako je hydrogenácia v prítomnosti katalyzátora na báze paládia alebo platiny v protickom rozpúšťadle, ako je metanol. Kyselina so všeobecným vzorcom (13) sa potom kopuluje s amínom so všeobecným vzorcom (16) za vzniku medziproduktu so všeobecným vzorcom (14). Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (14) je možné odstránením chrániacej skupiny Z²⁰⁰ previesť na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (15).

Schéma 4

O ho-n) R* V R’-N-Z²“ R® o čo	R⁴ X⁴ R³4~N“H COOH J	R* X⁴O R’ '
		Rp N ^—‘‘-R· n^-/
°=čr°		COOH
5 17		11

Schéma 4: Estery so všeobecným vzorcom (17) je možné pripravovať tak. že sa kyselina so všeobecným vzorcom (5) nechá reagovať s hydroxysukcínimidom za prítomnosti kopulačného činidla, ako je EDC, v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, ako je to znázornené v schéme 4. Reakciou esteru so všeobecným vzorcom (17) s aminokyselinou so všeobecným vzorcom (1) v rozpúšťadle, ako je dioxán, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid, v prítomnosti bázy, ako je diizopropyletylamín, sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (11).

Schéma 5

2»

Schéma 6: Pri postupe podľa schémy 6 sa po reakcii esteru so všeobecným vzorcom (21) s bázou, ako je hydroxid sodný, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid a následne reakciou s alkylhalogenidom so všeobecným vzorcom (22) získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (23). Zlúčenina so všeobecným vzorcom (23) sa nechá reagovať s hydrazínom s všeobecným vzorcom (24), ako je hydrazín alebo metylhydrazín, v rozpúšťadle, ako je refluxujúci etanol, reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa zahrieva v toluéne na teplotu toku alebo teplotu jej blízku, čim sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (25). Alternatívne sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (23) nechá reagovať so soľou hydrazínu za prítomnosti octanu sodného v refluxujúcom etanole, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (26). Po deprotekcii amínu sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (28). Tioamidy so všeobecným vzorcom (26) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (25) s Lawessonovým činidlom v refluxujúcom toluéne alebo benzéne. Odstránením chrániacej skupiny sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (26) prevedie na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (27).

Schéma 7

Schéma 7: Zlúčenina so všeobecným vzorcom (21) sa nechá reagovať s hydrazínom so všeobecným vzorcom (24) v rozpúšťadle, ako je refluxujúci etanol, reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa zahrieva v toluéne na teplotu spätného toku alebo teplotu jej blízku, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (29). Alternatívne sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (21) nechá reagovať so soľou hydrazínu za prítomnosti octanu sodného v refluxujúcom etanole, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (29). Reakciou amidu so všeobecným vzorcom (29) s bázou, ako je hydroxid sodný, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid a následnou reakciou s alkylhalogenidom je možné získať zlúčeninu so všeobecným vzorcom (25). Po deprotekcii amínu sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (28).

Schéma 8

nichovou reakciou získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (32). Reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (32) s hydrazínom sa získa chirálna zlúčenina so všeobecným vzorcom (33). Po deprotekcii dusíkového atómu pri použití vodíka a vhodného katalyzátora, ako je paládium, sa získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (34).

Schéma 9 o OH

n

Schéma 9: Po reakcii zlúčeniny so všeobecným vzorcom (81) s redukčným činidlom, ako je tetrahydroboritanom sodným a zavedení chrániacej skupiny na dusík sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (82). Zavedením chrániacej skupiny na hydroxyskupinu sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (83). Zmydelnením tohoto esteru sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (84), ktorá sa nechá reagovať s tionylchloridom. Po následnej reakcii s diazometánom sa získa homologická kyselina so všeobecným vzorcom (85), ktorá sa esterifikuje na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (86), z ktorej sa po odstránení O-chrániacej skupiny získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (87). Oxidáciou tejto zlúčeniny sa získa ketón so všeobecným vzorcom (88), z ktorého sa po reakcii s hydrazínom a následnom odštiepení chrániacej skupiny dusíka získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (44).

Schéma 8: Reakciou ketoesteru so všeobecným vzorcom (30) s chirálnym amínom, ako je alfa-metylbenzylamín, pri použití vhodného aldehydu, ako je formaldehyd, alebo reakciou vinylketoesteru so všeobecným vzorcom (31) s chirálnym amínom, ako je alfa-metylbenzylamin, pri použití vhodného aldehydu, ako je formaldehyd, sa dvojitou Man21

Schéma 10

pri použití vhodnej bázy, ako je LDA alebo NaN(SiMe₃)₂. Získaný ketoester so všeobecným vzorcom (43) sa nechá reagovať s hydrazínom so všeobecným vzorcom (24) za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (44). Po deprotekcii dusíka sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (45).

Schéma 10: Po reakcii zlúčeniny so všeobecným vzorcom (35) s bázou, ako je hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid a následnej reakcii s dietylkarbonátom sa získa etylester so všeobecným vzorcom (36). Po deprotekcii aminoskupiny sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (36) prevedie na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (37).

Schéma 11

Schéma 11: Malonát so všeobecným vzorcom (38) sa nechá reagovať s bázou, ako je hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid. Benzylskupina získaného produktu sa odštiepi následnou hydrogenolýzou pri použití vodíka a katalyzátora, ako je paládium, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, za vzniku esteru so všeobecným vzorcom (39). Z tejto zlúčeniny sa po deprotekcii aminoskupiny získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (40).

Schéma 12

Schéma 13: Reakciou ketoesteru so všeobecným vzorcom (37) s jodóniovou soľou, ako je difenyljodóniumtrifluóracetát, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je terc.butanol, sa získa ketoester so všeobecným vzorcom (46). Zlúčenina so všeobecným vzorcom (46) sa nechá reagovať s hydrazínom za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (47). Po deprotekcii dusíka sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (48) (podrobnejší opis pozri Synthesis, (9), 1984, str. 709).

Schéma 14

4S

Schéma 14: Reakciou ketoesteru so všeobecným vzorcom (37) s olefínom, ako je akrylonitril, sa získa ketoester so všeobecným vzorcom (49), ktorý sa nechá reagovať s hydrazínom za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (50). Po deprotekcii dusíka sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (51).

Schéma 12: Reakciou ketónu so všeobecným vzorcom (41) so sekundárnym amínom, ako je piperidin, vo vhodnom rozpúšťadle, ako jc benzén a po odstránení vody sa získa enamin so všeobecným vzorcom (42). Tento enamín sa alkyluje alfa-hylogénesterom, ako je etylbrómacetát, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je benzén alebo tetrahydrofurán,

Schéma 15

S2

Schéma 15: Reakciou ketoesteru so všeobecným vzorcom (37) s alylbromidom a vhodnou bázou, ako je hydrid sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, sa získa ketoester so všeobecným vzorcom (52). Tento ketoester sa nechá reagovať s hydrazínom za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (53), ktorá sa podrobí ozonolýze vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid. Po následnej reakcii s redukčným činidlom, ako je dimetylsulíid, sa získa aldehyd so všeobecným vzorcom (54), ktorý sa oxiduje na karboxylovú kyselinu so všeobecným vzorcom (55). Táto zlúčenina sa podrobí Curtiovmu prešmyku. Intermediárny izokyanát sa hydrolyzuje na primárny amín so všeobecným vzorcom (56). Táto zlúčenina sa nechá reagovať s izokyanátom alebo karbamátom za vzniku močoviny so všeobecným vzorcom (57). Po deprotekcii dusíka sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (58).

Schéma 16

Schéma 16: Reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (54) s primárnym amínom sa získa imín so všeobecným vzorcom (59), ktorý sa potom redukuje na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (60). Táto zlúčenina sa nechá reagovať s acylačným činidlom za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (61). Po deprotekcii dusíka sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (62).

Schéma 17

R^J R>

65

Schéma 17: Reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (54) s redukčným činidlom, ako je tetrahydroboritan sodný, sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (63). Táto zlúčenina sa nechá reagovať s acylačným činidlom, ako je izokyanát alebo karbamát, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (64). Po deprotekcii dusíka sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (65).

Schéma 18 ť

Schéma 18: Reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (63) s fosílnom, ako je trifenylfosfín, azozlúčeninou, ako je dietylazodikarboxylát a oxindolom sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (66). Po deprotekcii dusíka sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (67).

Schéma 19

Schéma 19: Ketoester so všeobecným vzorcom (37) sa nechá reagovať s chirálnym diolom a kyslým katalyzátorom, pričom voda sa odstraňuje pri použití vhodného rozpúšťadla, ako je benzén. Získaný ketal so všeobecným vzorcom (68) sa alkyluje alkylhalogenidom za prítomnosti bázy, ako je LDA a podrobí sa hydrolýze v prítomnosti kyslého katalyzátora, za vzniku chirálnych ketoesterov so všeobecným vzorcom (69). Zlúčenina so vzorcom (69) sa nechá reagovať s hydrazínom za vzniku chirálnych zlúčenín so všeobecným vzorcom (70). Po deprotekcii dusíka sa získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (71).

Schéma 20

o R’

Schéma 20: Reakciou ketoesteru so všeobecným vzorcom (37) s esterom chirálnej aminokyseliny, ako je terc.butylestervalínu, sa získa chirálny enamín so všeobecným vzorcom (72). Táto zlúčenina sa alkyluje alkylhalogenidom za prítomnosti bázy, ako je LDA. Vzniknutý enamín sa podrobí kyslo katalyzovanej hydrolýze, čím sa získajú chirálne ketoestery so všeobecným vzorcom (69). Reakciou týchto ketoesterov s hydrazínom sa získajú chirálne zlúčeniny so všeobecným vzorcom (70). Po deprotekcii dusíka sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (71).

Schéma 21: Zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (25) sa po deprotekcii dusíka získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (28). Táto zlúčenina sa nechá reagovať s chirálnou kyselinou za vzniku zmesi diastereoizomémych solí so všeobecným vzorcom (73). Po kryštalizácii týchto diastereoizomémych solí sa získa soľ chirálnej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (70) s kyselinou. Soľ so všeobecným vzorcom (70) sa nechá reagovať s bázou, čím sa uvoľni chirálna zlúčenina so všeobecným vzorcom (71).

Schéma 22

Schéma 22: Alkyláciou zlúčenín so všeobecným vzorcom 25 pri použití alylacetátu za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium, sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (74). Po deprotekcii dusíka sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (75) (podrobnejší opis pozri Tetrahedron (50). str. 515, 1994).

Schéma 23

Schéma 25

Schéma 23: Reakciou ketodieseru so všeobecným vzorcom (76) s alkylhalogenidom za prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný, následnou kyslo katalyzovanou hydrolýzou a dekarboxyláciou a po esterifikácii pri použití metyljodidu a vhodnej bázy sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (77) . Táto zlúčenina sa nechá reagovať s vhodným aldehydom, ako je formaldehyd a benzylamínom, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (78). Zlúčenina so všeobecným vzorcom (78) sa nechá reagovať s hydrazínom za vzniku chirálnych zlúčenín so všeobecným vzorcom (79). Po deproteckii dusíka sa získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (80).

Schéma 24

O

SÄÁ-	O '?* sAä_h
N
(CH,)/ >CHJ„ ----- L_zAľ^R' v N—N
V	N—N

Schéma 24: Reakciou amínu so všeobecným vzorcom (23) s kyselinou so všeobecným vzorcom (11) v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo dimetylformamid a pri použití kopulačného činidla, ako je EDC alebo DCC, v prítomnosti HOBT, sa získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (89). Tieto zlúčeniny sa nechajú reagovať s hydrazínom za vzniku zlúčenín so všeobecným vzorcom (6). Po deprotekcii dusíka sa získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (7).

Schéma 25: Reakciou hydroxyacetoacetátového esteru so všeobecným vzorcom (90) s alkylhalogenidom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je hydrid sodný, sa získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (91). Reakciou týchto zlúčenín s hydrazínom sa získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (92). Karbonylový kyslík v zlúčenine so všeobecným vzorcom (92) sa alkyluje a výsledná zlúčenina so všeobecným vzorcom (93) sa prevedie na halogenid so všeobecným vzorcom (94). Vytesnením halogenidového zvyšku X kyanidovým iónom sa získa nitril so všeobecným vzorcom (95). Tento nitril sa redukuje na primárny amín so všeobecným vzorcom (96), z ktorého sa po deprotekcii a cyklizácii za prítomnosti formaldehydu získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (28).

Schéma 26

Schéma 26: Reakciou beta-keto-chráneného aminovalerátu, ako je zlúčenina so všeobecným vzorcom (97), s alkylhalogenidom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je hydrid sodný, sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (98). Táto zlúčenina sa nechá reagovať s hydrazínom za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (99). Po deprotekcii zlúčeniny so všeobecným vzorcom (99) sa získa primárny amín so všeobecným vzorcom (100), ktorý sa cyklizuje v prítom nosti formaldehydu za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (28).

Schéma 27

Schéma 27: Reakciou amínu so všeobecným vzorcom (23a) s kyselinou, ako je kyselina so všeobecným vzorcom (1), za prítomnosti EDC a HOAT vo vhodnom rozpúšťadle sa získa ketoester so všeobecným vzorcom (23b). Tento ketoester je možné nechať reagovať so soľou hydrazínu za prítomnosti octanu sodného v refluxujúcom etanole za vzniku hydrazínu so všeobecným vzorcom (23c). Po deprotekcii pri vhodných podmienkach sa získa amín so všeobecným vzorcom (4). Po kopulácii medziproduktu so všeobecným vzorcom (4) s aminokyselinou so všeobecným vzorcom (5), ktorú je možné previesť opísaným postupom, sa získa medziprodukt so všeobecným vzorcom (6). Dcprotekciou tohto amínu sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom (7).

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Všeobecné experimentálne postupy

Pre stĺpcovú chromatografiu bol použitý silikagél Amicon 30 pm, s veľkosťou pórou 6 nm. Teploty topenia boli stanovené pri použití bodotávku Buchi 510 a sú nekorigované. Protónové a uhlíkové NMR spektrá boli zaznamenané na zariadení Varian XL-300, Bruker AC-300. Varian Unity 400 alebo Bruker AC-250 pri 25 °C. Chemické posuny sú vyjadrené v dieloch hmotnostných smerom dole od tetrametylsilánu. Hmotnosté spektrá získané pri použití zväzku častíc boli namerané na spektrometri Hewlett-Packard pri použití amoniaku, ako zdroja chemickej ionizácie. Na začiatočné rozpustenie vzoriek bol použitý chloroform alebo metanol. Hmotnostné spektrá LSIMS (Liquid Secondary lon Mass Spectra) boli získané na spektrometri s vysokým rozlíšením Kratos Concept-lS a vzorky rozpustené v zmesi ditioerytritolu a ditiotreitolu v pomere 1 : 5 alebo tioglycerolovej matrici boli bombardované iónmi cczia. Na začiatočné rozpustenie vzoriek bol použitý chloroform alebo metanol. Uvádzané údaje predstavujú súčty k 3 až 20 skenov kalibrovaných vzhľadom na jodid cézny. Analýza pomocou TLC bola uskutočnená pri použití dosiek potiahnutých silikagélom E. Merck Kieselgel 60 F254, pričom vizualizácia bola uskutočňovaná po elúcii uvedeným rozpúšťadlom alebo rozpúšťadlami ofarbením 15 % etanolickou kyselinou fosfomolybdénovou a zahriatím na horúcej doske.

Všeobecný postup A (kopulácia peptidov pri použití EDC)

0,2 až 0,5M roztok primárneho amínu (1,0 ekvivalentu) v dichlórmetáne (alebo hydrochloridu primárneho amínu a 1,0 až 1,3 ekvivalentu trietylamínu) sa postupne zmieša s 1,0 až 1,2 ekvivalentu kyseliny karboxylovej, ako druhej kopulančnej zložky, 1,5 až 1,8 ekvivalentu hydrátu hydroxybenzotriazolu (HOBT) alebo HOAT a 1,0 až 1,2 ekvivalentu (stechiometrický ekvivalent množstva kyseliny karboxylovej) hydrochloridu l-(3-dimetylammopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDC). Reakčná zmes sa cez noc mieša v ľadovom kúpeli (ľadový kúpeľ sa nechá zahriať a reakčná zmes sa teda všeobecne udržiava počas asi 4 až 6 hodín pri asi 0 až 20 °C a zvyšný čas pri asi 20 až 25 °C. Potom sa reakčná zmes zriedi etylacetátom alebo iným uvedeným rozpúšťadlom. Zriedená zmes sa premyje dvakrát IM hydroxidom sodným, dvakrát IM kyselinou chlorovodíkovou (pokiaľ produkt nie je zásaditý) a raz vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získaný surový produkt sa prečistí, ako je uvedené. Pri kopulácii s primárnym aminom alebo jeho hydrochloridom sa môžu použiť zložky karboxylovej kyseliny v podobe soli s dicyklohexylaminom; v tomto prípade sa nepoužíva trietylamín.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Hydrochlorid 2-amino-N-{l(R)-benzyloxymetyl-2-[3a-(R)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoetyl) izobutyramidu a Hydrochlorid 2-amino-N-{l(R)-benzyloxymetyl-2-[3a-(S)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoetyl} izobutyramidu a

A. 1-terc.Butylester, 3-etylester 4-oxopiperidín-l,3-di-karboxylovej kyseliny

Zmes 8,00 g (38,5 mmol) hydrochloridu etylesteru 4-oxopiperidín-3-karboxylovej kyseliny, 9,23 g (42,4 mmol) díter.butyidikarbonátu a 3,89 g (38,5 mmol) trietylamínu v 150 ml tetrahydrofuránu sa asi 72 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje trikrát vždy 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Získa sa 10,0 g zlúčeniny 1A vo forme bielej pevnej látky. MS (Cl, NH₃) 272 (MH⁺)

B. 1-terc.Butylester, 3-etylester 3-(R,S)-(4-fluórbenzyl)-4-oxo-piperidin-1,3-dikarboxylovej kyseliny

K roztoku 2,00 g (7,4 mmol) zlúčeniny 1A v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 282 mg (7,4 mmol) hydridu sodného (60 % olejová disperzia). Výsledná zmes sa asi minút mieša pri teplote miestnosti. K vzniknutému roztoku sa pri miešaní pridá roztok 1,39 g (7,4 mmol) 4-fluórbenzylbromidu v 7 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa asi 72 hodín mieša pri teplote miestnosti, zriedi etylacetátom, premyje raz vodou a štyri razy vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 2,8 g zlúčeniny 1B.

MS (Cl, NH₃) 380 (MH⁺)

C. terc.Butylester 3a-(R,S)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny

Zmes 2,54 g (6,7 mmol) zlúčeniny 1B a 309 mg (6,7 mmol) metylhydrazínu v 100 ml etanolu sa asi 8 hodín zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml toluénu a tolučnový roztok sa asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli pri použití gradientu zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 18 : 82 až 75 : 25 (objemovo) ako elučného činidla. Získa sa 1,0 g zlúčeniny 1C vo forme bezfarebného oleja. MS (Cl, NH₃) 362 (MH⁺)

D. Trifluóracetát 3a-(R,S)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridín-3-ónu

K 1,00 g (2,8 mmol) zlúčeniny 1C sa pri asi 0 °C pridá 10 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledná zmes sa asi 1 hodinu mieša a pridá sa k nej etylacetát. Etylacetátová zmes sa skoncentruje.

Získa sa 1,0 g zlúčeniny 1 D. MS (Cl, NH₃) 263 (MH⁺)

E. (R)-3-Benzyloxy-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-2-metylpropionylamino)propiónová kyselina

K 1,83 g (6,2 mmol) N-t-BOC-O-benzyl-D-serínu v 35 ml dimetylformamidu sa pridá 1,02 g (7,4 mmol) uhličitanu draselného a potom 0,92 g (6,5 mmol) jódmetánu. Výsledná zmes sa mieša cez noc pod atmosférou dusíka pri asi 24 °C a zriedi 200 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú päťkrát vodou a raz vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Surový metylester (R)-3-benzyloxy-2-terc.butoxykarbonylaminopropiónovej kyseliny sa pri asi 0 °C rozpustí v 15 ml chladnej kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutá zmes sa asi 2 hodiny mieša a skoncentruje sa. Zvyšok sa zriedi IM hydroxidom sodným a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Získa sa 0,84 g (4,02 mmol) metylesteru (R)-2-amino-3-benzyloxypropiónovej kyseliny, ktorý sa podrobí kopulačnej reakcii s 0,81 g (4,02 mmol) N-t-BOC-a-metyíalanínu. Získa sa 1,80 g metylesteru (R)-3-benzyloxy-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-2-metylpropionylaminojpropiónovej kyseliny. Surový produkt sa rozpustí v 20 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody v pomere 4 : 1. K výslednému roztoku sa pridá roztok 335 mg (7,98 mmol) hydrátu hydroxidu lítneho v 1 ml vody. Vzniknutá zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Zvyšok sa zriedi etylacetátom, okyslí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje trikrát etylacetátom. Organické extrakty sa spoja a premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a skoncentrujú sa. Získa sa 1,60 g zlúčeniny 1E vo forme oleja, ktorý počas státia stuhne.

'H NMR (CDClj, 300 MHz): δ 7,30 (m, 5H), 7,10 (d, 1H), 5,07 (bs, 1H), 4,68 (m, 1 H), 4,53 (q, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,3-1,5 (m, 15H)

F. terc.Butylester (l-(l(R)-benzyloxymetyl-2-[3a-(R,S)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoetylkarbamoyl}-l-metyletyl)karbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 193 mg (0,51 mmol) zlúčeniny 1D a 196 mg (0,51 mmol) zlúčeniny 1E za vzniku zmesi diastereoizomérov. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití gradientu zmesi etylacetátu a hexánu 1 : 1 až 100 : 0 ako elučného činidla. Získa sa 60 mg menej polárneho izoméru 1 zlúčeniny 1F a 100 mg polámejšieho izoméru 2 zlúčeniny 1F.

MS (Cl, NH₃) 624 (MH⁺) pre obidva izoméry

G. Hydrochlorid 2-amino-N-{l(R)-benzyloxymetyl-2-[3a-(R)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoety!)izobutyramidu

K 60 mg (0,10 mmol) izoméru 1 zlúčeniny 1F v 10 ml etanolu sa pridajú 4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa asi 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje sa a zvyšok sa vyzráža zo systému etanol/hexán. Získa sa 50 mg izoméru 1, zlúčeniny 1G, vo forme bieleho prášku.

MS (Cl, NH₃) 524 (MH⁺). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) (čiastočne): ó 7,32 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,02 (m, 7H),

2.66 (m, 2H), 1,57 (s, 6H)

H. Hydrochlorid 2-amino-N-{l(R)-benzyloxymetyl-2-[3a-(S)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoetyl}izobutyramidu

K 100 mg (0,16 mmol) izoméru 2 zlúčeniny 1F v 10 ml etanolu sa pridajú 4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa asi 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje sa a zvyšok sa vyzráža zo systému etanol/hexán. Získa sa 60 mg izoméru 2, zlúčeniny 1H, vo forme bieleho prášku.

MS (Cl, NH₃) 524 (MH⁺). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) (čiastočne): ô 7,32 (m, 5H), 7,08 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 4,61 (m. 3H), 3,80 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 1,58 (s, 6H)

Príklad 2

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l(R)-(lH-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

A. Metylester (R)-2-amino-3-(lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny

K 4,92 g (16,2 mmol) Ν-α-t-BOC-D-tryptofánu v 100 ml dimetylformamidu sa pridá 2,46 g (17,8 mmol) uhličitanu draselného a potom 2,41 g (17,0 mmol) jódmetánu. Výsledná zmes sa mieša cez noc pod atmosférou dusíka pri 24 °C a zriedi sa vodou. Vodná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú päťkrát 500 ml vody a raz vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa

4.67 g bielej pevnej látky. K surovému metylesteru (R)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-(lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny sa pri asi 0 °C pridá 15 ml chladnej kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutá zmes sa asi 2 hodiny mieša a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi IM hydroxidom sodným a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojene organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Získa sa metylester (R)-2-amino-3-(lH27

-indol-3-yl)propiónovej kyseliny vo forme oranžového oleja v kvantitatívnom výťažku.

B. Metylester (R)-2-(2-terc.butoxykarbanylamino-2-metylpropionyl-amino)-3-(l H-indol-3-yl)propiónovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa 1,55 g (7,1 mmol) surového produktu zo stupňa 2A kopuluje s 1,44 g (7,1 mmol) N-t-BOC-a-metylalanínu. Získaný olej sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití gradientu 10 %, 20 %, 30 %, 40 % a 50 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 1,32 g metylesteru (R)2-(2-terc.butoxykarbonylamino-2-metylpropionylamino)-3-(lH-indol-3-yl)propiónovej kyseliny.

C. (R)-2 (2-terc.Butoxykarbonylamino-2-metylpropionylamino)-3-(lH-indol-3-yl)propiónová kyselina

K roztoku 1,03 g (2,64 mmol) zlúčeniny 2B v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri 381 mg (9,1 mmol) hydrátu hydroxidu lítneho v 2 ml vody. Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, odparí sa z nej prebytok tetrahydrofuránu a bázická vodná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom a potom sa zriedenou kyselinou octovou alebo chlorovodíkovou okyslí na pH 4. Produkt sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa. Získa sa 1,03 g zlúčeniny 2C vo forme oranžovej peny. MS (Cl, NH₃) 390 (MH⁺). 'H NMR (CDClj, 300 MHz): δ 7,61 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 4,81 (bs, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,32 (s, 9H)

D. terc.Butylester {l-[2-[3a-(R,S)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1 -(R)-( 1H - i n dol-3 -ylmetyl)-2-oxoetylkarbamoyl] -1-metyletyljkarbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 193 mg (0,51 mmol) zlúčeniny ID a 200 mg (0,51 mmol) zlúčeniny 2C. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití gradientu zmesi etylacetátu a hexánu 1 : 1 až 100 : 0 ako elučného činidla. Získa sa 230 mg zlúčeniny 2D.

MS (Cl, NH₃) 633 (MH⁺)

E. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyri- di η-5-yl] -1 -(R)-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 230 mg (0,36 mmol) zlúčeniny 2D v 10 ml etanolu sa pridajú 4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa asi 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje a zvyšok sa vyzráža zo systému etanol/hexán. Získa sa 130 mg zlúčeniny 2E vo forme bieleho prášku. MS (Cl, NH₃) 533 (MH⁺). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) (čiastočne): δ 7,79 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,19 - 6,77 (m, 7H), 6,54 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,02 (m, 1 H), 3,11 - 2,68 (m, 6H), 2,47 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,59 (m, 6H)

Príklad 3 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-lR(lH-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

A. 1 -terc.Butylester, 3-metylester 4-oxopiperidín 1,3-dikarboxylovej kyseliny

K zmesi 7,00 g (36,2 mmol) metylesteru 4-oxopiperidín-3-karboxylovej kyseliny a 8,82 g (72,3 mmol) 4,4-dimetylaminopyridínu v 200 ml metylénchloridu sa počas asi 30 minút pri asi 0 °C pridá roztok 7,88 g (36.2 mmol) diterc.butyldikarbonátu v 150 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, potom asi 17 hodín mieša a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi chloroformom a premyje trikrát vždy 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hyrdogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Získa sa 9,18 g číreho žltého oleja.

B. 1-terc.Butylester, 3-metylester 3-(R,S)-benzyl-4-oxopiperidín-1,3-dikarboxylovej kyseliny

K roztoku 5,00 g (19,4 mmol) zlúčeniny 3A v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 745 mg (7,4 mmol) hydridu sodného (60 % olejová disperzia). Vzniknutá zmes sa asi 15 minút mieša pri teplote miestnosti. K výslednému roztoku sa pri miešaní kanylou pridá roztok 3,32 g (19,4 mmol) benzylbromidu v 15 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša asi 42 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa etylacetátom, premyje raz vodou a štyri razy vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 6,0 g zlúčeniny 3B vo forme žltého oleja. MS (Cl, ΝΗ₃) 348 (MH⁺)

C. terc.Butylester 3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny

Zmes 4, 00 g (11,5 mmol) zlúčeniny 3B a 530 mg (11,5 mmol) metylhydrazínu v 100 ml etanolu sa asi 8 hodín zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpusti v 100 ml toluénu a toluénový roztok sa asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu etylacetát : hexán v pomere 15 : 85 až 75 : 25 objemovo. Získa sa 2,6 g zlúčeniny 3C vo forme bezfarebného oleja.

MS (Cl,NHj)344(MH‘)

D. 3a-(R,S)-Benzyl-2-metyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3]pyridin-3-ón

K 2,60 g (7,6 mmol) zlúčeniny 3C sa pri asi 0 °C pridá 20 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledná zmes sa asi 2,5-hodiny mieša a pridá sa k nej etylacetát. Vzniknutý roztok sa premyje 6M hydroxidom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 1,8 g zlúčeniny 3D. MS (Cl, NH₃) 244 (MH⁺).

E. Terc.Butylester (l-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-lR-

-(1 H-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetylkarbamoyl]-1 -metyletyl} karbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 125 mg (4,6 mmol) zlúčeniny 3C a 1,75 g (0,51 mmol) zlúčeniny 2C. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu etylacetát : hexán 6 : 4 objemovo až 7 % metanol v etylacetáte. Získa sa 150 mg zlúčeniny 3E.

F. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-lR-(lH-mdol-3-ylmetyl)-2-oxyetyl]izobutyramid

K 150 mg (0,24 mmol) zlúčeniny 3E v 15 ml etanole sa pridá 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa asi 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etanolu a hexánu. Získa sa 100 mg zlúčeniny 3F.

MS (Cl, NH₃) 515 (MH⁺). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 7,20 - 6,91 (m, 9H), 6,56 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,61 (m, 8H)

Príklad 4

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu a hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

A. terc.Butylester {l-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3 a,4,6,7-hexahydropyrazolo [4,3 -c] pyridin-5-yl)-1 (R)-benzyloxymetyl-2-oxyetylkarbamoyl]-1 -metyletyl} karbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 1,12 g (4,6 mmol) zlúčeniny 3C a 1,75 g (0,51 mmol) zlúčeniny 1E. Získa sa zmes diastereoizomérov. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu etylacetát: hexán v pomere 1 : 1 objemovo až 100 % etylacetát. Získa sa 350 mg menej polárneho izoméru 1 zlúčeniny 4A a 250 mg polámejšieho izoméru 2 zlúčeniny 4A.

MS (Cl, NH₃) 606 (MH⁺) pre obidva izoméry

B. Hydrochlorid 2 amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 250 mg (0,41 mmol) izoméru 1 zlúčeniny 4A v 15 ml etanolu sa pridá 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa asi 5 hodín mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Zvyšok sa vyzráža zo systému etanol/hexán a vysuší pri vákuu. Získa sa 130 mg izoméru 1, zlúčeniny 4B.

MS (Cl, NH₃) 506 (MH⁺). 'H NMR (CD₃OD): δ 7,33 (m, 5H), 7,14 (m, 5H), 5,22 (m, 1H), 4,57 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,63 (m, 7H)

C. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 250 mg (0,41 mmol) izoméru 2 zlúčeniny 4A v 15 ml etanolu sa pridá 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa asi 5 hodín mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Zvyšok sa vyzráža zo systému etanol/hexán a vysuší pri vákuu. Získa sa 120 mg izoméru 2, zlúčeniny 4C.

MS (Cl, NH₃) 506 (MH⁺). ’H NMR (CD₃OD): δ 7,31 (m, 5H), 7,13 (m, 5H), 6,78 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,62 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,62 (m, 3H), 1,58 (m, 7H)

D. Metánsulfonát 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

Nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného sa pridá k 3,60 g (6,6 mmol) izoméru 1, zlúčeniny 4B. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozpusti v etylacetáte, etylacetátový roztok sa ochladí na asi 0 °C a pridá sa k nemu 0,43 ml (6,6 mmol) kyseliny metánsulfónovej. Výsledná zmes sa asi 0,5-hodiny mieša a k vzniknutému roztoku sa pridá hexán (200 ml). Reakčná zmes sa asi 1 hodinu mieša a prefiltruje. Získa sa 3,40 g bielej pevnej látky. Táto pevná látka sa prekryštalizuje z 3 % vodného etylacetátu. Získa sa 2,55 g izoméru 1, zlúčeniny 4D, vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

MS (Cl, NH₃) 506 (MH⁺)

Príklad 5

Hydrochlorid 2-amino-N-[l-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]izobutyramidu a hydrochlorid 2-amino-N-[ 1 -(3a-(S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]izobutyramidu

A. terc.Butylester 2-oxo-5,6-difenyl-3-(3-fenylalyl)morfolin-4-karboxylovej kyseliny

K roztoku 13,8 g (70,0 mmol) cinamylbromidu a 4,94 g (14,0 mmol) terc.butyl-(2S,3R)-(+)-6-oxo-2,3-difenyl-4-morfolínkarboxylátu v 350 ml bezvodého tetrahydrofuránu ochladenému na asi -78 °C sa pridá 28 ml (28 mmol) IM nátriumbistrimetylsilylamidu v tetrahydrofuráne. Výsledná zmes sa mieša asi 1,5 hodiny pri -78 °C a potom sa naleje do 750 ml etylacetátu. Etylacetátová zmes sa premyje dvakrát vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Žltý olejovitý zvyšok sa cez noc mieša so 150 ml hexánu a vyzrážaná pevná látka sa zhromaždí filtráciou. Získa sa 3,2 g zlúčeniny 5A vo forme bielej pevnej látky.

B. 5(S),6(R)-Difenyl-3(R)-(3-fenylalyl)morfolin-2-ón

K 2,97 g (6,33 mmol) zlúčeniny 5A sa pri asi 0 °C pridá 20 ml trifluóroctovej kyseliny. Vzniknutá zmes sa asi 2 hodiny mieša a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí vo vode a vodný roztok sa vodným hydroxidom sodným zalkalizuje na trvalú hodnotu pH 10. Výsledná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Získaný oranžový olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 10 : 90 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 880 mg zlúčeniny 5B vo forme bielej pevnej látky.

C. 2-(R)-Amino-5-fenylpentánová kyselina

Zmes 440 mg (1,19 mmol) zlúčeniny 5B a 120 mg chloridu paládnatého v 20 ml etanole a 10 ml tetrahydrofuránu sa asi 16 hodín hydrogenizuje pri tlaku 309 kPa, potom prefiltruje cez infuzóriovú hlinku a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa trituruje s éterom. Získa sa 240 mg zlúčeniny 5C vo forme bielej pevnej látky.

D. 2,5-Dioxopyrolidin-l-ylester 2-terc.butoxykarbonylamino-2-metylpropiónovej kyseliny

K suspenzii 5,0 g (24,6 mmol) N-t-BOC-a-metylalanínu v 13,5 ml metylénchloridu sa pridá 3,4 g (29,6 mmol) N-hydroxysukcínimidu a 5,65 g (29,6 mmol) EDC. Výsledná suspenzia sa asi 17 hodín mieša pri teplote miestnosti a zriedi sa etylacetátom. Zriedená zmes sa premyje vždy dvakrát vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 5,2 g zlúčeniny 5D vo forme bielej pevnej látky.

E. (R)-2-(2-terc.Butaxykarbonylamino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina

Zmes 203 mg (1,05 mmol) zlúčeniny 5D, 378 mg (1,26 mmol) zlúčeniny 5C a 434 mg (3,36 mmol) diizopropyletylamínu v 2 ml dimetylformamidu sa cez noc mieša a potom zriedi etylacetátom. Etylacetátová zmes sa extrahuje dvakrát IM kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa extrahuje raz etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú trikrát vodou a raz vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 80 % chloroformu v hexáne, potom 100 % chloroformu a na záver 10 % metanolu v chloroforme ako elučného činidla. Získa sa 127 MG zlúčeniny 5E.

F. terc.Butylester (l-[l-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butylkarbamoyl]-l-metyletyl}karbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 130 mg (0,53 mmol) zlúčeniny 3C a 200 mg (0,53 mmol) zlúčeniny 5E. Získa sa zmes diastereoizomérov. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu etylacetát: hexán v pomere 1 : 1 objemovo až 100 % etylacetát. Získa sa 400 mg menej polárneho izoméru 1 zlúčeniny 5F a 40 mg polámejšieho izoméru 2 zlúčeniny 4F.

MS (Cl, NH₃) 604 (MH⁺) pre obidva izoméry

G. Hydrochlorid 2-amino-N-[l-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]izobutyramidu

K 40 mg (0,07 mmol) izoméru 1 zlúčeniny 5F v 10 ml etanolu sa pridajú 4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa asi 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Zvyšok sa vyzráža zo systému metylénchlorid/hexán a vysuší pri vákuu. Získa sa 30 mg izoméru 1, zlúčeniny 5G.

MS (Cl, NH₃) 504 (MH⁺). ’H NMR (CD₃OD) (čiastočne): δ 7,19 (m, 10H), 4,37 (m, IH), 3,02 (m, 6H), 2,67 (m, 4H), 1,83 (m, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,28 (m, IH)

H. Hydrochlorid 2-amino-N-[l-(3a-(S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]izobutyramidu

K 40 mg (0,07 mmol) izoméru 2 zlúčeniny 5F v 10 ml etanolu sa pridajú 4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, Výsledná zmes sa asi 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Zvyšok sa vyzráža zo systému metylénchlorid/hexán a vysuší pri vákuu. Získa sa 30 mg izoméru 2, zlúčeniny 5H.

MS (Cl, NH₃) 504 (MH⁺). ’H NMR (CD₃OD) (čiastočne): ô 7,25 (m, 9H), 6,88 (m, IH), 3,04 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,62 (m, 6H), 1,28 (m,lH)

Príklad 6

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl 2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

A. terc.Butylester (l-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetylkarbamoyl]-l-metyletyl}karbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 200 mg (0,82 mmol) zlúčeniny 3C a 320 mg (0,82 mmol) zlúčeniny 1E. Získa sa zmes diastereoizomérov. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu etylacetát: hexán v pomere 1 : 1 obje movo až 10 % metanol v etylacetáte. Získa sa 170 mg zlúčeniny 6A.

B. Hydrochlorid 2 amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2 metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 170 mg (0,28 mmol) zlúčeniny 6A v 20 ml etanolu sa pridá 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa asi 2,5-hodiny mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Zvyšok sa vyzráža zo systému etanol/hexán. Získa sa 70 mg zlúčeniny 6B. MS (Cl, NH₃) 506 (MH¹). ’H NMR (CD₃OD): δ 7,32 (m, 5H), 7,16 (m, 5H), 5,22 (m, IH), 4,67 (m, IH), 4,55 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,00 (m, 6H), 2,71 (m, 3H), 1,56 (m, 8H)

Príklad 7

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(1H-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

A. terc.Butylester 3a-(R,S)-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,-

6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylovej kyseliny

K 555 mg (1,60 mmol) zlúčeniny 3B v 27 ml etanole sa pridá 240 mg (1,60 mmol) etylhydrazinoxalátu. Reakčná zmes sa asi 4 hodiny zahrieva k spätnému toku a skoncentruje sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu hexán : etylacetát v pomere 10 : 1 až 3 : 7 objemovo. Získa sa 357 mg zlúčeniny 7A. MS (Cl, NH₃) 358 (MH⁺)

B. 3a-(R,S)-Benzyl-2-etyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyTÍdin-3-ón

K 350 mg (0,98 mmol) zlúčeniny 7A v 3 ml etanolu sa pridá 1,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa asi 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Získa sa 257 mg zlúčeniny 7B. MS (Cl, NH,) 258 (MH⁺)

C. terc.Butylester {l-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(1 H-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetylkarbamoylJ-1 -metyletyl} karbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa 82 mg (0,28 mmol) zlúčeniny 7B kopuluje so 100 mg (0,26 mmol) zlúčeniny 2C a zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu od 100 % metylénchloridu do 2 % metanolu v metylénchloride. Získa sa 110 mg zlúčeniny 7C.

MS (Cl, NH₃) 629 (MH⁺)

D. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3 a,4,6,7-hexahydropyrazolo [4,3 -c]p yr id in-5 -yl)-1 -(1H-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 100 mg (0,15 mmol) zlúčeniny 7C v 2 ml etanolu sa pridá 1 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša asi 2 hodiny pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Získa sa 72 mg zlúčeniny 7D vo forme bezfarebnej peny.

MS (C1,NH₃)529 (MH¹)

Príklad 8

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu a hydrochlorid

2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-he30 xahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

A. terc.Butylester [l-[2-(3a-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,-

6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-bcnzyloxymetyl-2-oxoetylkarbamoyl]-l-metyletyl}karbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 85 mg (0,29 mmol) zlúčeniny 7B a 100 mg (0,26 mmol) zlúčeniny 1E. Získa sa zmes diastereoizomérov. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu 100 % metylénchlorid až 2 % metanol v metylénchloride. Získa sa 6 mg menej polárneho izoméru 1 zlúčeniny 8A a 11 mg polámejšieho izoméru 2 zlúčeniny 8B.

MS (Cl, NH₃) 620 (MH⁺) pre obidva izoméry

B. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 5,7 mg (0,009 mmol) izoméru 1 zlúčeniny 8A v 1 ml etanolu sa pridá 0,4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa asi 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Získa sa 4,7 mg izoméru 1, zlúčeniny 8B.

MS (Cl, NH₃) 520 (MH‘). ‘H NMR (CD₃OD) (čiastočne): δ 7,41 - 7,05 (m, 10H), 5,20 (m, IH), 4,61 (m, IH), 4,52 (s, 2H), 3,71 (m, IH), 3,60 (m, IH), 2,61 (m, 3H), 1,39 (m, 9H)

C. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3 -c]pyridin-5 -yl)-1 -(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 10 mg (0,016 mmol) izoméru 2 zlúčeniny 8A v 1 ml etanolu sa pridá 0,4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa asi 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Získa sa 8 mg izoméru 2, zlúčeniny 8C.

MS (Cl, NH₃) 520 (MH⁺). 'H NMR (CD₃OD) (čiastočne): δ 7,43 - 7, 00 (m, 10H), 6,81 (m, IH), 5,32 (m, IH), 4,63 (m, 2H), 4,53 (m, IH), 3,72 (m, IH), 1,37 (m, 9H)

Príklad 9

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3 -c]pyridin-5 -yl)-1 -(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

A. terc.Butylester 2-benzyl-3-hydroxy-2,4,6,7-tetrahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-karboxylovej kyseliny

Zmes 800 mg (3,11 mmol) zlúčeniny 3B, 495 mg (3,11 mmol) dihydrochloridu benzylhydrazínu a 423 mg (3,11 mmol) trihydrátu octanu sodného v 15 ml etanolu sa asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml toluénu. Toluénový roztok sa asi 48 hodín zahrieva k spätnému toku. Vzniknutá zmes sa zriedi etylacetátom a premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 100 % etylacetátu a potom 5 % metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Získa sa 530 mg zlúčeniny 9A vo forme svetlohnedej pevnej látky.

MS (Cl, NH,) 330 (MH⁺)

B. 2-Benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-01

K 411 mg (1,24 mmol) zlúčeniny 3E v 30 ml etanolu sa pridá 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Re akčná zmes sa asi 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa prekryštalizuje zo systému metanol/etylacetát. Získa sa 353 mg zlúčeniny 9B.

MS (Cl, NH,) 230 (MH⁺)

C. terc.Butylester (l-[2-(2-benzyl-3-hydroxy-2,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 -R-benzyloxymetyl-2-oxoetyl-karbamoyl] -1 -metyletyl} karbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 100 mg (0,38 mmol) zlúčeniny 9B a 145 mg (0,38 mmol) zlúčeniny 1E. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi metanolu a metylénchloridu v pomere 95 : 5 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 42 mg zlúčeniny 9C vo forme bielej pevnej látky. MS (Cl, NH₃) 592 (MH⁺)

D. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,-

6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 42 mg (0,07 mmol) zlúčeniny 9D v 20 ml etanolu sa pridá 6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa asi 30 minút mieša pri teplote miestnosti, zriedi etanolom a skoncentruje sa. Zvyšok sa vyzráža zo systému metanol/etylacetát. Získa sa 35 mg zlúčeniny 9D vo forme bielej pevnej látky.

MS (Cl, NH,) 492 (ΜΗ⁴). ’H NMR (CD,OD): (čiastočne) 7,41 - 7,16 (m, 10H), 5,19 (m, 3H), 4,48 (m, 4H), 3,88 (m, IH), 3,74 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,58 (m, 6H)

Príklad 10

Hydrochlorid 2-amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l -(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl} izobutyramidu a hydrochlorid 2-amino-N-{2-C3a-(S)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l -(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl} izobutyramidu

A. terc.Butylester 3a-(R,S)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2_>3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny

Zmes 840 mg (2,42 mmol) zlúčeniny 3B a 276 mg (2,42 mmol) 2,2,2-trifluóretylhydrazínu (70 % vo vode) v 20 ml etanolu sa asi 5 hodín zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 40 ml toluénu a toluénový roztok sa asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 703 mg zlúčeniny 10A vo forme žltého oleja. MS (Cl, NH³) 412 (MH⁺)

B. 3a-(R,S)-Benzyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ón

K 600 mg (1,46 mmol) zlúčeniny 10A sa pri asi 0 °C pridajú 3 ml chladnej kyseliny trifluóroctovej. Výsledná zmes sa asi 3 hodiny mieša. Teplota získaného roztoku sa nechá vyrovnať na teplotu miestnosti. Vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí vo vode. Vodný roztok sa 5M hydroxidom sodným zalkalizuje na pH 11 a potom nasýti uhličitanom draselným. Reakčný roztok sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa 345 mg zlúčeniny 10B vo forme opakového oleja.

MS (Cl, NH₃)312(MH⁺)

C. terc.Butylester (l-[2-[3a-(R,S)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyrídin-5-yl]-l -(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetylkarbamoyl} -1 -metyletyl)-karbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 137 mg (0,44 mmol) zlúčeniny 10B a 167 mg (0,44 mmol) zlúčeniny 1E. Získa sa zmes diastereoizomérov. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu 100 % metylénchlorid až 5 % metanol v metylénchloride. Získa sa 128 mg menej polárneho izoméru 1 zlúčeniny 10C a 63 mg polámejšieho izoméru 2 zlúčeniny 10C.

MS (Cl, NH₃) 674 (MH⁺) pre obidva izoméry

D. Hydrochlorid 2-amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl}izobutyramidu

K 120 mg (0,18 mmol) izoméru 1 zlúčeniny 10C v

3,5 ml etanolu sa pridá 1,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa asi 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Získa sa 94 mg izoméru 1, zlúčeniny 1 OD vo forme špinavého bieleho prášku. MS (Cl, NH₃) 574 (MH⁺). 'H NMR (CD₃OD) (čiastočne): δ 7,41 (m, 5H), 7,18 (m, 5H), 5,21 (m, 1H), 4,57 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 1,63 (m, 6H)

E. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-[3a-(S)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl}izobutyramidu

K 53 mg (0,079 mmol) izoméru 2 zlúčeniny 10C v

3,5 ml etanolu sa pridá 1,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa asi 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Získa sa 41 mg izoméru 1, zlúčeniny 10E vo forme svetložltej pevnej látky.

MS (Cl, NH₃) 574 (MH⁺). ’H NMR (CD₃OD) (čiastočne): δ 7,33 (m, 5H), 7,15 (m, 4H), 6,81 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,67 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,09 (m, 3H), 2,64 (m, 3H), 1,58 (m, 6H)

Príklad 11

Metánsulfonát 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyI-2-terc.butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu a metánsulfonát 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-terc.butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

A. terc.Butylester 3a-(R,S)-benzyl-2-terc.butyl-3-oxo-2,3,3 a,4,6,7-bexahydropyrazolo [4,3 -c]pyridin-5 -karboxylovej kyseliny

K 2,07 g (5,95 mmol) zlúčeniny 14B v 40 ml etanolu sa pridá 0,97 g (7,7 mmol) hydrochloridu terc.butylhydrazínu a 0,63 g (7,7 mmol) octanu sodného. Reakčná zmes sa asi 17 hodín zahrieva na 70 ’^JC a ochladí sa. Materský lúh sa dekantovaním oddelí od zrazeniny a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v 80 ml toluénu a toluénový roztok sa asi 6 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 9 : I objemovo ako elučného činidla. Získa sa 1,7 g zlúčeniny 11A. MS (C1,NH₃)386 (MH⁺)

B. 3a-(R,S)-Benzyl-2-terc.butyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ón

K 535 mg (1,39 mmol) zlúčeniny 11A v 20 ml metylénchloridu sa pridá 225 pl kyseliny metánsulfónovej. Reakčná zmes sa asi 1,5-hodiny mieša pri teplote miestnosti, zriedi sa etylacetátom a premyje dvakrát IM hydroxidom sodným a raz vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje sa. Získa sa 246 mg zlúčeniny 1 IB.

MS (Cl, NH₃) 286 (MH⁺)

C. terc.Butylester (l-[2-(3a-(R,S)-bcnzyl-2-tcrc.butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetylkarbamoyl]-l-metyletylJkarbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 246 mg (0,86 mmol) zlúčeniny 1 IB a 328 mg zlúčeniny 14F. Získa sa zmes diastereoizomérov. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 6 : 4 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 250 mg menej polárneho izoméru 1 zlúčeniny 11C a 90 mg polámejšieho izoméru 2 zlúčeniny 11C. MS (Cl, NH₃) 648 (MH⁺) pre obidva izoméry

D. Metánsulfonát 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-terc.butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 210 mg (0,32 mmol) izoméru 1 zlúčeniny 11C v 15 ml metylénchloridu sa pri asi 0 °C pridá 8 pl (0,44 mmol) metánsulfónovej kyseliny. Ľadový kúpeľ sa odstaví, reakčná zmes sa asi 3 hodiny mieša a zriedi dietyléterom (15 ml). Vylúčená pevná látka sa zhromaždí filtráciou. Získa sa 100 mg izoméru 1, zlúčeniny 1 ID.

MS (Cl, NH₃) 548 (MH⁺). 'H NMR (CD₃OD) (čiastočne): δ 7,33 (m, 5H), 7,27 - 7,07 (m, 5H), 5,21 (m, 1H), 4,54 (m, 3H), 3,86 (m, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 1,61 (m, 6H), 1,18 (s, 9H)

E. Metánsulfonát 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-terc.butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-bcnzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 85 mg (0,13 mmol) izoméru 2 zlúčeniny 11C v 10 ml metylénchloridu sa pri asi 0 °C pridá 21 pl (0,32 mmol) metánsulfónovej kyseliny. Ľadový kúpeľ sa odstaví, reakčná zmes sa asi 3 hodiny mieša a zriedi 20 ml dietyléteru. Vylúčená pevná látka sa zhromaždí filtráciou. Získa sa 46 mg izoméru 2, zlúčeniny 11 E.

MS (Cl, NH₃) 548 (MH⁺). 'H NMR (CD₃OD) (čiastočne): ô , 28 (brd, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,18 (m, 4H), 6,84 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4,60 (m, 3H), 3,70 (m, 3H), 3,18 - 2,92 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,57 (m, 6H), 1,13 (s, 9H)

Príklad 12

Dihydrochlorid 2-amino-N-[ 1 -(R)-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-2-(2-metyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

A. 1-terc.Butylester, 3-metylester 4-oxo-3-(R,S)-pyridin-2-yl-metylpiperidín-1,3-dikarboxylovej kyseliny

K roztoku 2,00 g (7,8 mmol) zlúčeniny 3A v 32 ml tetrahydrofuránu sa pri asi 0 °C pridá 468 mg (11,7 mmol) hydridu sodného (60 % olejová disperzia). Vzniknutá zmes sa asi 30 minút mieša a pri miešaní sa k nej počas 5 minút pridá roztok 762 mg (6,0 mmol) 2-pikolylchloridu v 5 ml tetrahydrofuránu. K výslednej zmesi sa pridá 432 mg (2,6 mmol) jodidu draselného. Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku, potom zriedi etylacetátom, premyje raz vodou a raz vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi éteru a hexánu v pomere 6 : 4 objemovo a potom zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 6 : 4 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 1,2 g zlúčeniny 12A.

MS (Cl, NH₃) 349 (MH⁺)

B. terc.Butylester 2-metyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylovej kyseliny

Zmes 1,20 g (3,45 mmol) zlúčeniny 12A a 159 mg (3,45 mmol) metylhydrazínu v 20 ml etanolu sa asi 6,5 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v 25 ml toluénu. Toluénový roztok sa asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 65 : 35 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 450 mg zlúčeniny 12B.

MS (C1,NH₃)345 (MH')

C. Dihydrochlorid 2-metyl-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2,3 a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo [4,3-c]pyridin-3 -ónu

Zmes 450 mg (1,30 mmol) zlúčeniny 12B v 2 ml 4M chlorovodíka v dioxáne sa asi 4,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentruje a získa sa 450 mg zlúčeniny 12C.

MS (Cl, NH₃) 245 (MH⁺)

D. terc.Butylester {l-[l-(l-(R)-H-indol-3-ylmetyl)-2-(2-metyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetylkarbamoyl]-1 -metyletyl}-karbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 108 mg (0,31 mmol) zlúčeniny 12C a 122 mg (0,31 mmol) zlúčeniny 2C. Zvyšok sa prečisti chromatografiu na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 95 : 5 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 118 mg zlúčeniny 12D.

MS (C1,NH₃)616(MH*)

E. Dihydrochlorid 2-amino-N-[l-(R)-(lH-indol-3-ylmetyl)-2-(2-metyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

Zmes 110 mg (0,18 mmol) zlúčeniny 120 v 4M chlorovodíka v dioxáne (1 ml) sa 17 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa skoncentruje a získa sa 51 mg zlúčeniny 12E. MS (Cl, NH₃) 516 (MH⁺)· 'H NMR (CD₃OD) (čiastočne): ô 8,91 - 8,52 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,76 - 7,50 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 1,63 (s, 6H)

Príklad 13

Dihydrochlorid 2-amino-N-[ 1 -(R)-benzyloxymetyl-2-(2-metyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

A. terc.Butylester {l-[l-(R)-benzyloxymetyl-2-(2-metyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetylkarbamoyl]-l-metyletyl}-karbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 86 mg (0,27 mmol) zlúčeniny 12C a 103 mg (0,27 mmol) zlúčeniny 1E. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 95 : 5 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 82 mg zlúčeniny 13 A.

B. Dihydrochlorid 2-amino-N-[l-(R)-benzyloxymetyl-2-(2-metyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

Zmes 75 mg (0,12 mmol) zlúčeniny 13A v 1 ml 4M chlorovodíka v dioxáne sa asi 17 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Získa sa 80 mg zlúčeniny 13B.

MS (Cl, NH₃) 507 (MH⁺)· 'H NMR (CD₃OD) (čiastočne): ó 8,78 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,13 - 7,82 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 4,57 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 1,63 (m, 6H)

Príklad 14 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl] izobutyramid

A. 1-terc.Butylester, 3-metylester 4-oxopiperidin-l,3-dikarboxylovej kyseliny

K zmesi 100,0 g (516,4 mmol) metylesteru 4-oxopiperidín-3-karboxylovej kyseliny a 63 g (516,4 mmol) 4,4-dimetylaminopyridínu v 1 litri metylénchloridu sa pri 0 °C počas asi 90 minút pridá roztok 113,0 g (516,4 mmol) diterc.butyldikarbonátu v 100 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa pomaly zahreje na teplotu miestnosti, potom asi 19 hodín mieša, premyje trikrát vždy 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Získa sa

130,5 g zlúčeniny 14A vo forme amorfnej pevnej látky. *H NMR (CDClj): δ 4,03 (br, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 1,42 (s, 9H)

B. 1-terc.Butylester, 3-metylester 3-(R)-benzyl-4-oxopiperidín-1,3-dikarboxylovej kyseliny

K miešanej suspenzii 11,7 g (293 mmol) hydridu sodného (60 % olejová disperzia premytá 2 x 100 ml hexánu) v 100 ml dimetylformamidu sa pri asi 0 °C počas 45 minút pridá roztok 65,4 g (254 mmol) zlúčeniny 14A v 150 ml dimetylformamide. Ľadový kúpeľ sa odstaví, výsledná zmes sa asi 45 minút mieša pri teplote miestnosti, opäť ochladí na 0 °C a pri miešaní sa k nej prikvapká 35,2 ml (296 mmol) benzylbromidu v 200 ml dimetylformamidu. Vzniknutá zmes sa mieša asi 23 hodín pri teplote miestnosti. K získanému roztoku sa opatrne pridá 550 ml vody. Vodná zmes sa mieša asi 30 minút a potom sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú päťkrát vodou a raz vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Získa sa 98 g žltého oleja, ktorý sa nechá vykryštalizovať z hexánu. Získa sa 71 g zlúčeniny 14B vo forme bielej pevnej látky.

MS (Cl, NH₃) 348 (MET)· ’H NMR (CDClj) (čiastočne): ô 7,23 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 4,58 (brm, 1H), 4,18 (br, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,28 - 2,96 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,44 (s, 9H)

C. terc.Butylester 3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,-

6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylovej kyseliny

Zmes 47,0 g (135 mmol) zlúčeniny 14B, 38,9 g (270 mmol) sulfátu metylhydrazínu a 44,3 g (540 mmol) octanu sodného v 900 ml etanolu sa pod atmosférou dusíka asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje trikrát vodou a raz vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Žltý olejovitý zvyšok sa asi 3 hodiny mieša so 750 ml hexánu. Získa sa 41,17 g zlúčeniny 14C vo forme bielej pevnej látky.

MS (Cl, NH₃) 344 (MH⁺). ’H NMR (CDCI₃) (čiastočne): ô 7,19 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 4,61 (brm, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,62 (m, 4H), 1,52 (s, 9H)

D. Hydrochlorid 3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ónu

Roztokom 24,55 g (71,5 mmol) zlúčeniny 14C v 800 ml dietyléteru sa pri asi 0 °C počas asi 12 minút nechá prebublávať bezvodý chlorovodík. Výsledná zmes sa asi 3 hodiny mieša, pričom dôjde k vylúčeniu bielej zrazeniny. Vylúčená pevná látka sa zhromaždí filtráciou. Získa sa 19,2 g zlúčeniny 14D.

MS (Cl, NH₃) 244 (MH⁺). Ή NMR (CD,OD) (čiastočne): δ 7,25 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,51 (d, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,17 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,81 (m, 1H)

E. 2,5-Dioxopyrolidin-l-ylester 2-terc.butoxykarbonylamino-2-metylpropiónovej kyseliny

K miešanému roztoku 100,0 g (492 mmol) boc-a-metylalanínu a 94,0 g (492 mmol) EDC v 2 litroch metylénchloridu sa pri asi 0 °C po častiach pridá 56,63 g (492 mmol) N-hydroxysukcínimidu. Reakčná zmes sa potom nechá zahriať na teplotu miestnosti, 24 hodín mieša, premyje vždy dvakrát nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje sa. Získa sa 124,0 g zlúčeniny 14E vo forme bielej pevnej látky. 'H NMR (CDC1₃): δ 4,96 (br, 1H), 2,82 (s, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,48 (s, 9H)

F. 3-(R)-Benzyloxy-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-2-metylpropionylamino)propiónová kyselina

Zmes 50,5 (168 mmol) zlúčeniny 14E, 33,5 g (168 mmol) O-benzyl-D-serínu a 51,05 g (505 mmol) trietylamínu v 400 ml dioxánu a 100 ml vody sa asi 16 hodín zahrieva na asi 45 °C. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, okyslí kyselinou octovou na pH 2 a oddelia sa vrstvy. Organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 650 g zlúčeniny 14F vo forme bielej pevnej látky. 'H NMR (CD₃OD) (čiastočne): δ 7,55 (d, 1H), 7,29 (m, 5H), 4,52 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,84 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 1,42 (s, 6H), 1,38 (s, 9H)

G. L-Tartrát 3a-(R)-benzyl-2-metyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ónu

Zmes 5,00 g (20,6 mmol) voľnej bázy zlúčeniny 14D a 3,09 g (20,6 mmol) kyseliny L-vinnej v 80 ml acetónu a 3,2 ml vody sa pod atmosférou dusíka asi 70 hodín zahrieva na asi 70 °C. Počas tohto stupňa sa reakčná zmes zmení na hustú suspenziu, ku ktorej sa pridá ešte 20 ml acetónu. Reakčná zmes sa pomaly ochladí na teplotu miestnosti a potom prefiltruje. Pevná látka sa zhromaždí a premyje acetónom a vysuší pri vákuu. Získa sa 7,03 g zlúčeniny 14G vo forme bielej pevnej látky.

H. 3a-(R)-Benzyl-2-metyl-2,3a, 4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ón

K suspenzii 5,00 g (12,7 mmol) zlúčeniny 14G v 80 ml metylénchloridu sa pri asi 0 °C pridá 1,72 ml (25,4 mmol) hydroxidu amónneho. Výsledná zmes sa asi 15 minút mie ša. Chladný roztok sa prefiltruje, bezprostredne sa použije v nasledujúcom stupni.

I. terc.Butylester {l-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetylkarbamoylj-1 -metyletyl) karbámovej kyseliny

Zmes 4,83 g (12,7 mmol) zlúčeniny 14F, roztoku zo stupňa 14H, 2,60 g (19,1 mmol) HOAT a 2,45 g (12,8 mmol) EDC sa mieša 1 hodinu pod atmosférou dusíka pri asi 0 °C a prefiltruje sa. Filtrát sa premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa. Získa sa 7,35 g zlúčeniny 141 vo forme bielej pevnej látky.

J. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,-

6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramid

K 755 mg (1,25 mmol) zlúčeniny 141 v 7 ml metylénchloridu sa pri asi 0 °C pridá 3,5 ml chladnej trifluóroctovej kyseliny. Výsledná zmes sa asi 1 hodinu mieša pri asi 0 °C, potom sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, mieša sa asi 2 hodiny a skoncentruje sa. Zvyšok sa dvakrát odparí s toluénom a rozpustí v chloroforme. Chloroformový roztok sa premyje dvakrát nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a raz vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa. Získa sa 594 mg zlúčeniny 14J vo forme oleja.

Príklad 15

Hydrochlorid 2-amino-N-[ 1 -(R)-benzyloxymetyl-2-(2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

A. terc.Butylester 2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylovej kyseliny

Zmes 3,00 g (11,66 mmol) zlúčeniny 3A a 537 mg (11,66 mmol) metylhydrazínu v 100 ml etanolu sa asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml toluénu a toluénový roztok sa asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje dvakrát vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu 100 % etylacetát až 5 % metanol v metylénchloride. Získa sa 2,28 g zlúčeniny 15A vo forme bielej pevnej látky. ’H NMR (CD₃OD): δ 4,20 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,48 (s, 9H)

B. Hydrochlorid 2-metyl-2,3a, 4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-3-ónu

K 510 mg (2,01 mmol) zlúčeniny 15A v 30 ml etanolu sa pridá 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa asi 35 minút mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Zvyšok sa prekryštalizuje zo systému metanol/etylacetát. Získa sa 425 mg zlúčeniny 15B vo forme žltej pevnej látky. ’H NMR (CD₃OD): δ 4,27 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,05 (t, 2H)

C. terc.Butylester {l-[l-(R)-benzyloxymetyl-2-(2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoctylkarbamoyl]-1-metyletyl j karbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 100 mg (0,53 mmol) zlúčeniny 15B a 202 mg (0,53 mmol) zlúčeniny 1E. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 54 mg zlúčeniny 15C vo forme bielej pevnej látky.

MS (Cl, NH₃) 516 (MH'j

D. Hydrochlorid 2-amino-N-[l-(R)-benzyloxymetyl-2-(2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 54 mg (0,10 mmol) zlúčeniny 15C v 30 ml etanolu sa pridá 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa asi 40 minút mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Zvyšok sa vyzráža zo systému metanol/etylacetát. Získa sa 50 mg zlúčeniny 15D.

MS (Cl, NH₃) 416 (MH⁺). ’H NMR (CD₃OD) (čiastočne): δ 7,28 (m, 5H), 5,18 (m, 1H), 4,69 - 4,38 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,57 (s, 6H)

Príklad 16

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 (R)-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

A. terc.Butylcstcr 2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylovej kyseliny

Zmes 800 mg (3,11 mmol) zlúčeniny 3A a 495 mg (3,11 mmol) dihydrochloridu benzylhydrazínu v 15 ml etanolu sa asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml toluénu a toluénový roztok sa asi 48 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje dvakrát vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje sa. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu 100 % etylacetát až 5 % metanol v metylénchloride. Získa sa 530 mg zlúčeniny 16A vo forme zlatohnedej pevnej látky.

MS (Cl, NH₃) 330 (MH⁺)

B. Hydrochlorid 2-benzyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-3-ónu

K 411 mg (1,24 mmol) zlúčeniny 16A v 30 ml etanolu sa pridá 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa asi 30 minút mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Zvyšok sa prekryštalizuje zo systému metanol/etylacetát. Získa sa 353 mg zlúčeniny 16B vo forme žltej pevnej látky.

MS (Cl, NH₃) 230 (MH⁺). ’H NMR (CD₃OD): δ 7,26 - 7,40 (m, 5H), 5,22 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,00 (t, 2H)

C. (R)-2-(2-terc.ButoxykarbonyIamino-2-metylpropionylamino)-3-3-(lH-indol-3-yl)propiónová kyselina

K miešanému roztoku 30,6 g (0,15 mol) D-tryptofánu, 30,4 g (0,30 mol) N-metylmorfolínu v 450 ml zmesi dioxánu a vody v pomere 4 : 1 sa pridá 45,0 g (0,15 mol) zlúčeniny 14E. Reakčná zmes sa asi 72 hodín mieša a po odparení prebytku dioxánu sa k nej pridá voda a etylacetát. Hodnota pH vzniknutého roztoku sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 3 a oddelia sa vrstvy. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa prekryštalizuje zo systému etylacetát/hexány. Získa sa 37,0 g špinavobielej pevnej látky.

D. terc.Butylester {l-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 -(R)-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetylkarbamoylj-1 -metyletyljkarbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 100 mg (0,38 mmol) zlúčeniny 16B a 202 mg (0,53 mmol) zlúčeniny 16C. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 45 mg zlúčeniny 16D vo forme bielej pevnej látky. MS (Cl, NH₃) 601 (MH⁺)

E. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,-

6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 -(R)-(lH-indol-3-yl-metyl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 45 mg (0,07 mmol) zlúčeniny 16D v 60 ml etanolu sa pridá 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa asi 35 minút mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Zvyšok sa vyzráža zo systému metanol/etylacetát. Získa sa 30 mg zlúčeniny 16E.

‘H NMR (CD,OD) (čiastočne): δ 7,40 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,1 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 5,38 - 4,93 (m, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,57 (m, 6H), 1,38 (m, 1H)

Príklad 17

Hydrochlorid 2-amino-N-[ 1 -benzyloxymetyl-2-(2,3a-dimetyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

A. 1-terc.Butylester, 3-(R,S)-metylester 3-metyl-4-oxo-piperidín-1,3 -dikarboxylovej kyseliny

K roztoku 2,00 g (7,77 mmol) zlúčeniny 3A v 30 ml dimetylformamidu sa pridá 308 mg (7,77 mmol) hydridu sodného (60 % olejová disperzia). Vzniknutá zmes sa asi 25 minút mieša pri teplote miestnosti. K výslednému roztoku sa pri miešaní pridá 0,50 ml (7,77 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša asi 17 hodín pri teplote miestnosti, zriedi etylacetátom a premyje raz vodou a štyrikrát vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7 : 3 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 1,75 g zlúčeniny 17A vo forme číreho oleja.

MS (Cl, NH₃) 272 (MH⁺)

B. terc.Butylester 2,3a-(R,S)-dimetyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin 5-karboxylovej kyseliny

Zmes 1,62 g (9,50 mmol) zlúčeniny 17A a 435 mg (9,50 mmol) metylhydrazínu v 30 ml etanolu sa asi 4 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v 50 ml toluénu. Toluénový roztok sa asi 14 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje dvakrát vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7 : 3 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 1,00 g zlúčeniny 17B vo forme bielej pevnej látky. MS (Cl, NH₃) 268 (MH⁺)

C. Hydrochlorid 2,3a-(R,S)-dimetyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3 -c] pyrid in - 3 -ónu

K 1,00 g (3,74 mmol) zlúčeniny 17B v 40 ml etanolu sa pridá 8 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa asi 35 minút mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa prekryštalizuje zo systému metanol/etylacetát. Získa sa 850 mg zlúčeniny 17C vo forme bielej pevnej látky.

MS(C1,NH₃) 168 (MH⁺)

D. terc.Butylester {l-[l-(R)-benzyloxymetyl-2-(2,3a-(R,S)-dimetyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetylkarbamoyl]-l -metyletyl} -karbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 150 mg (0,74 mmol) zlúčeniny 17C a 514 mg (1,35 mmol) zlúčeniny 1E. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 85 : 15 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 185 mg zlúčeniny 17D vo forme bielej pevnej látky.

E. Hydrochlorid 2-amino-N-[l-benzyloxymetyl-2-(2,3a-dimetyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 173 mg (0,33 mmol) zlúčeniny 17B v 40 ml etanolu sa pridá 15 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zmes sa asi 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Zvyšok sa zriedi chloroformom a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli pri použití rozpúšťadlového systému 100 % etylacetát až 10 % dimetylamín v elylacetáte. Zvyšok sa rozpustí v etanole a etanolický roztok sa okyslí vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa prekryštalizuje zo systému metanol/etylacetát. Získa sa 65 mg zlúčeniny 17E vo forme bielej pevnej látky.

MS (Cl, NHj) 502 (MH⁺), *H NMR (CD₃OD) (čiastočne): ô 7,32 (m, 5H), 5,14 (m, IH), 4,53 (m, 3H), 3,71 (m, 3H), 2,97 (m, IH), 2,83 (m, IH), 2,57 (m, IH), 1,98 (m, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,38 (s, 3H)

Príklad 18

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,-

4.6.7- hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu a hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,-

6.7- hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl] izobutyr amidu

A. Metylester 3-benzyl-4-oxopiperidín-3-karboxylovej kyseliny

K 200 mg (0,58 mmol) zlúčeniny 3B sa pri asi 0 °C pridá 5 ml chladnej kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutá zmes sa mieša asi 1 hodinu a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa odparí s etylacetátom a hexánom a zalkalizuje sa prídavkom 2M hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje chloroformom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Získa sa zlúčenina 18A v kvantitatívnom výťažku.

B. Metylester 3-(R,S)-benzyl-l-[3-benzyloxy-2-(R)-(2-terc.butoxykarbonylamino-2-metylpropionylamino)propionyl]-4-oxopiperidín-3-karboxylovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 1,77 g (7,16 mmol) zlúčeniny 18A a 3,04 g (8,0 mmol) zlúčeniny 14F. Získa sa zmes diastcrcoizomérov. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7 : 3 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 820 mg menej polárneho izoméru 1 zlúčeniny 18B a 1,14 g polámcjšicho izoméru 2 zlúčeniny 18B.

MS (Cl, NH₃) 611 (MH⁺) pre obidva izoméry.

C. terc.Butylester {l-[2-(3a-(R,S)-bcnzyl-3-oxo-2,3,3a,4,-

6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzylo xymetyl-2-oxoetylkarbamoyl]-1 -metyletyl} karbámovej kyseliny

K roztoku 820 mg (1,32 mmol) izoméru 1 zlúčeniny 18B v 13 ml etanolu sa pridá 342 mg (2,63 mmol) sulfátu hydrazínu a 431 mg (5,26 mmol) octanu sodného. Reakčná zmes sa asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu 75 % etylacetát v hexáne až 100 % etylacetát. Získa sa 550 mg izoméru 1 zlúčeniny 18C. K roztoku 1,14 g (1,86 mmol) izoméru 2 zlúčeniny 18B v 20 ml etanolu sa pridá 485 mg (3,73 mmol) sulfátu hydrazínu a 613 mg (7,48 mmol) octanu sodného. Vzniknutá zmes sa asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a premyje sa nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 75 : 25 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 710 mg izoméru 2 zlúčeniny 18C.

D. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 200 mg (0,34 mmol) izoméru 1 zlúčeniny 18C v 12 ml etanolu sa pridá 6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa asi 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa trikrát odparí s etanolom. Získa sa 20 mg izoméru 1, zlúčeniny 18D.

MS (Cl, NH₃) 492 (MH⁺)· Ή NMR (CD₃OD) (čiastočne): δ 8,42 (brd, IH), 7,35 (m, 5H), 7,18 (m, 5H), 5,23 (m, 2H), 4,91 (m, IH), 4,54 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, IH), 3,12 (m, IH), 3,07 (m, 3H), 2,61 (m, 3H), 1,62 (m, 6H), 1,39 (m, IH)

E. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 200 mg (0,34 mmol) izoméru 2 zlúčeniny 18C v 20 ml etanolu sa pridá 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa asi 2,5-hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa trikrát odparí s etanolom. Získa sa 30 mg izoméru 2, zlúčeniny 18E.

MS (Cl, NH₃) 492 (MH⁺). 'H NMR (CD₃OD) (čiastočne): δ 8,29 (brd, IH), 7,30 (m, 5H), 7,11 (m, 4H), 6,88 (m, IH), 5,29 (m, IH), 4,92 (m, IH), 4,62 (m, 3H), 3,91 - 3,70 (m, 3H), 3,22 - 2,95 (m, 3H), 2,66 (m, 3H), 1,57 (m, 6H), 1,30 (m, 1 H), 0,89 (m, IH)

Príklad 19

Dihydrochlorid 2-amino-N-[l-(R)-benzyloxymetyl-2-(2-metyl-3-oxo-3a-(R,S)-tiazol 4-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetyl]izobutyramidu

A. 1-terc.Butylester, 3-etylester 4-oxo-(R,S)-tiazol-4-ylmetyl-piperidín-1,3-dikarboxylovej kyseliny

K roztoku 300 mg (1,10 mmol) zlúčeniny 1A v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri asi 0 °C pridá 67 mg (1,66 mmol) hydridu sodného (60 % olejová disperzia). Vzniknutá zmes sa mieša asi 30 minút a k vzniknutému roztoku sa pri chlade pridá 204 mg (1,21 mmol) 4-chlórmetyltiazolu (Hsiao,

C. N., Synth. Comm. 20, str. 3507 (1990)) v 5 ml tetrahydrofuránu a potom 87 mg (0,53 mmol) jodidu draselného. Reakčná zmes sa asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú sa. Zvyšok a prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7 : 3 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 90 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise. MS (Cl, NH₃) 648 (MH⁺)

B. terc.Butylester 2-metyl-3-oxo-3a-(R,S)-tiazol-4-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny

K 90 mg (0,24 mmol) zlúčeniny 19A v 2 ml etanolu sa pridá 11,2 mg (0,24 mmol) metylhydrazínu. Výsledná zmes sa asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku, pridá sa k nej ešte 33,6 mg (0,72 mmol) metylhydrazínu a v refluxovani sa pokračuje počas asi 7 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v 3 ml toluénu, Toluénový roztok sa asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 6 : 4 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 44 mg zlúčeniny 19B. MS (Cl, NH₃) 648 (MH⁺)

C. Dihydrochlorid 2-metyl-3a-(R,S)-tiazol-4-ylmetyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ónu

Zmes 44 mg (0,10 mmol) zlúčeniny 19B v 1 ml 4M chlorovodíka v dioxáne sa asi 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa odparí s metylénchloridom. Získa sa 40 mg zlúčeniny 19C. MS(C1,NH₃)251 (MH¹)

D. terc.Butylester {l-[l-(R)-benzyloxymetyl-2-(2-metyl-3-oxo-3a-(R,S)-tiazol-4-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetylkarbamoyl]-l-metyletyl}-karbámovej kyseliny

Spôsobom opísaným vo všeobecnom postupe A sa kopuluje 40 mg (0,12 mmol) zlúčeniny 19C a 39 mg (0,12 mmol) zlúčeniny 14F. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylaceátu a hexánu v pomere 9 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa 40 mg zlúčeniny 19D.

MS (Cl, NH₃)613(MH⁺)

E. Dihydrochlorid 2-amino-N-[l-(R)-benzyloxymetyl-2-(2-metyl-3-oxo-3a-(R,S)-tiazol-4-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetyl]izobutyramidu mg (0,06 mmol) zlúčeniny 19D v 1 ml 4M chlorovodíka v dioxáne sa asi 5 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa odparí s metylénchloridom. Získa sa 40 mg zlúčeniny 19E. MS (Cl, NH₃) 513 (MH⁺)

Príklad 20 L-Tartrátová soľ 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 (R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramidu

K 4,6 g zlúčeniny uvedenej v nadpise príkladu 14 v 20 ml metanolu sa pri asi 0 °C pridá roztok 1,36 g kyseliny L-vínnej v 20 ml metanolu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, asi 40 minút mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi 220 ml etylacetátu, asi 1,5-hodiny zahrieva k spätnému toku, asi 18 hodín mieša pri asi 72 °C, ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje sa.

Získa sa 5,78 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky.

Príklad 21 terc.Butylester 3-benzyl-3-metoxykarbonylmetyl-4-oxopiperidín-1-karboxylovej kyseliny

A. terc.Butylester 3-benzyl-4-oxopiperidín-l-karboxylovej kyseliny

Zmes (3-ketoesteru (4480 mg, 12,9 mmol) a chloridu lítneho (1100 mg, 25,8 mmol) v dimetylformamide (2,0 ml) sa asi 17 hodín zahrieva na asi 120 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 20 % etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 1320 mg požadovaného produktu vo forme žltého oleja.

'H NMR (250 MHz, CDC1₃); ô 7,4 (m, 5H), 4,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,3 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 1,5 (s, 9H), MS (ACPI): 190 (M+l-BOC)

B. terc.Butylester 3-benzyl-3-metoxykarbonylmetyl-4-oxopiperidín-1 -karboxylovej kyseliny

Roztok produktu zo stupňa 1 príkladu 21 (1320 mg, 4,56 mmol), pyrolidinu (972 mg, 13 mmol) a kyseliny p-toluénsulfónovej (33 mg) v benzéne (30 ml) sa asi 17 hodín refluxuje cez molekulové sito 0,3 pm, ochladí sa na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v benzéne (10 ml). Benzénový roztok sa ochladí na asi 0 °C a prikvapká sa k nemu metylbrómacetát (1530 mg, 10 mmol). Reakčná zmes sa pomaly nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom asi 17 hodín zahrieva k spätnému toku, pridá sa k nej voda (5 ml) a v refluxovani sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje sa etylacetátom (3 x 1000 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 15 % etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 280 mg produktu.

'H NMR (250 MHz. CDCI₃): δ 7,35 (m, 5H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (dd, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,5 (s, 9H), MS (ACPI): 362 (M+l)

Príklad 22 terc.Butylester, 1-metylester 6-oxo-l-fenylcyklohexán-l,3-dikarboxylovej kyseliny

Roztok difenylortute (890 mg, 2,5 mmol) v chloroforme: (4 ml) sa pod atmosférou dusíka zahrieva na asi 40 °C a po malých dávkach sa k nemu pridá octan olovičitý (1110 mg, 2,5 mmol). Vzniknutý zelenožltý roztok sa asi 0,5-hodiny mieša pri asi 40 °C a pridá sa k nemu 0-ketoester (520 mg, 2,0 mmol) a potom pyridín (0,2 ml, 2,5 mmol). Po asi 5 hodinách pri asi 40 °C sa reakčná zmes skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v éteri (100 ml) a éterový roztok sa prefiltruje. Filtrát sa premyje 3N kyselinou sírovou (3x), vysuší sa a skoncentruje. Získa sa 616 mg žltej pevnej látky, ktorá sa podrobí bleskovej chromatografii na silikagéli pri použití 25 % etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 368 mg požadovaného produktu.

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,15 (m, 5H), 4,4 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,6 (s, 2H), 1,5 (s, 9H). MS (ACPI): 334 (M+l)

Príklad 23

Hydrochlorid (D)-2-amino-3-(2,4-dichlórbenzyloxy)propiónovej kyseliny

A. (D)-2-terc.Butoxykarbonylamino-3-(2,4-dichlórbenzyloxyjpropiónová kyselina

K miešanému roztoku boc-D-serínu (8,2 g, 40 mmol) v dimetylformamide (75 ml) sa počas asi 10 minút pri asi 0 °C pridá hydrid sodný (60 % disperzia, 3,2 g, 80 mmol). Reakčná zmes sa mieša asi 1,75-hodiny pri asi 0 °C, potom asi 0,25 hodiny pri teplote miestnosti, ochladí sa na asi 0 °C a prikvapká sa k nej roztok 2,4-dichlórtoluénu (5,56 ml, 40 mmol) v dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu asi 23 °C, asi 17 hodín sa mieša a rozdelí medzi diizopropyléter a 10 % kyselinu chlorovodíkovú. Vodný roztok sa extrahuje diizopropyléterom (2 x). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa a skoncentrujú. Získa sa 14,75 g surového produktu, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho prečistenia.

'H NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 7,6 - 7,2 (m, 3H), 5,4 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,0 (d, 1H), 3,8 (dd, 2H), 1,1 (s, 9H), MS (ACPI): 246, 266 (Μ+Ι,Μ+2)

B. Hydrochlorid (D)-2-amino-3-(2,4-dichlórbenzyloxy)propiónovej kyseliny

Produkt zo stupňa A príkladu 23 (14,7 g, 40 mmol) v 4M chlorovodíku v dioxáne (100 ml) sa asi 17 hodín mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 12 g svetložltej pevnej látky (100 %). MS (ACPI): 265 (M+1)

Príklad 24

Zlúčenina 24 so všeobecným vzorcom

kde R¹ predstavuje skupinu -CH₂-fenyl a R² predstavuje metylskupinu, sa syntetizuje podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 3C až 3F pri použití zlúčeniny z príkladu 21 ako východiskovej látky. Izolujú sa obidva, R,R a S,R, diastereoizoméry (v uvedenom vzorci je druhé centrum stereoizomérie na uhlíkovom atóme C-3 označené hviezdičkou).

MS (M+1) = 520 (pri použití bombardovania časticami).

Príklady 25 a 26

Zlúčeniny 25 a 26 so všeobecným vzorcom

kde R¹ predstavuje fenylskupinu a R* predstavuje metylskupinu, pričom zlúčenina 25 je R,R-izomér a zlúčenina 26 je S,R-izomér, sa syntetizujú podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 3C až 3F pri použití zlúčeniny z príkladu 22 ako východiskovej látky a potom sa chromatograficky izolujú dva oddelené izoméry. MS pre obidva izoméry (M+1) = 493 (pri použití bombardovania časticami).

Príklady 27 až 159

Zlúčeniny 27 až 159 uvedené v nasledujúcej tabuľke sa vyrobia znázorneným postupom, kopuláciou vhodne substituovaného pyrazalónpiperidinu so všeobecným vzorcom (I) (v nasledujúcej schéme) s (D)-OBnSer derivátom so všeobecným vzorcom (II) (v nasledujúcej schéme) podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 3E až 3F.

Pyrazalónpiperidíny so všeobecným vzorcom (I) sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príkladoch 3B až 3C pri použití vhodného alkylačneho činidla a alkylhydrazínu. Derivát (D)-OBnSer so všeobecným vzorcom (II) sa vyrobí trojstupňovým postupom, podobne ako je to opísané v príkladoch 23A, 23B a 5F.

Pr.#IzomérR² R’w-CHyA¹ Ar MS MS metóda

27	d1	H	2-pyridyl	fenyl	493	PB
28	d1	H	4-t iazolyl	fenyl	499	PB
29	02	H	4-t iazolyl	fenyl	499	PB
30	d1	H	5-t iazolyl	fenyl	499	APCl
31	dl	Me	fenyl	2,44-α-ΡΙ)	574.5	APCl
32	d1	Me	fenyl	2,4-dt-F-Ph	542	PB
33	d1	Me	fenyl	[2,3-OCHrOJPh	550.2	PB
34	d1	Me	fenyl	2-CFj-Ph	575	PB
.35	d1	Me	fenyl	2-Me-Ph	520	PB
36	d1	Me	fenyl	2-pyridyl	507	PB
37	d1	Me	fenyl	3,4-cjj.F-Ph	542	PB
38	d1,2	Me	fenyl	3.5-di-CrPh	642	PB
39	dl	Me	fenyl	3,5-di-CI-Ph	576	APCl
40	d2	Me	fenyl	3-CF₃-Ph	575	APCl
41	d1	Me	fenyl	3-CI-Ph	540	APCl
42	d1	Me	fenyl	3-CI-t· iofén	546,548 APCl
43	d1	Me	fenyl	3-F-4-CkPh	560	APCl
44	d1	Me	fenyl	3-Me-Ph	520	PB
45	d1	Me	fenyl	4-CI-Ph	540	PB
46	d1	Me	fenyl	4-pyrídyl	507	PB
47	d1	Me	fenyl	4-t iazolyl	513	PB
48	d1	Me	fenyl	5-t· iazolyl	513	APCl
49	d1.2	Me	fenyl	benzifoxazoyl	547	PB
50	d1	Me	fenyl	4-pyrimidinyl	508	PB
51	d1,2	Me	4-Ph-Pfl	4-t Iazolyl	589	APCl
52	d1,2	Me	4-Ph-Pti	2-pyridyl	583	APCl
53	di	Me	4-F-Ph	fenyl	524	PB
54	d2	Me	4-F-Ph	fenyl	524	PB
55	d1	Me	4-F-Pfl	3-CI-Ph	558	PB
56	d2	Me	4-F-Pfl	3-CI-Ph	558	PB
57	dl	Me	4-F-Ph	3,4-dt-F-Ph	560	APCl
58	d2	Me	4-F-Ph	3,4-di-F-Ph	560	APCl
59	d1,2	Me	4-F-Pfl	2-pyridyl	525	APCl
60	dl.2	Me	4-F-Ph	2-CF₃-Ph	592	APCl
61	d1	Me	4-CF₃-Ph	4-CI-Ph	609	APCl
62	dl.2	Me	4-CFa-Ph	4-Cl-Ph	609	APCl
63	d1,2	Me	3-pyridyl	fenyl	506	PB
64	d1	Me	3-fenyl	3-pyridyl	508	PB
66	dí	Me	2-chinolinyl	fenyl	594	PB
66	d2	Me	2-chinolinyl	fenyl	594	PB
67	d1	Me	2-pyridyl	fenyl	506	PB
68	d 2	Me	2-pyridyl	fenyl	506	PB
69	d12	Me	2-pyridyl	3_F-4.CI.Ph	559,561 APCl
70	dl	Me	2-pyridyl	3-CL't íofen	547.	549 APCl
71	dl	Me	2-pyridyl	3-CFj-Ph	575	PH
72	d1.2	Me	2.4-di-F-Pt>	3,4-ďi-F-Ph	579	APCl
73	d1.2	Me	2.4-di-F-Ptl	2-pyridyl	544	PB
74	d1	Me	4-t iazotyl	fenyl	513	APCl
75	d2	Me	4-t iazotyl	fenyl	513	PB

76	d1	Me 5-t iazolyl	fenyl	513	PB
77	d1	Et 2-pyridyl	fenyl	521	PB
78	d1,2	Et fenyl	4-b iazolyl	541	APCI
79	d1	Et fenyl	3,5-di-CFj-Ph	656	PB
80	d1,2	Et fenyl	3.4-di-F-Ph	556	PB
81	d1	Et 2,4-di-F-Ph	2,4-di-F-Ph	593	APCI
82	d2	Et 2,4-di-F-Ph	2,4-di-F-Ph	593	APCI
83	d1	Et 2,4-dkF-Ph	2-CFj-Ph	625	APCI
84	d2	Et 2,4-di-F-Ph	2-CF_rPh	625	APCI
85	d1	Et 2,4-dkF-Ph	3,4-dkF-Ph	593	APCI
86	d2	Et 2,4-dkF-Ph	3,4-dkF-Ph	593	APCI
87	d1	Et 2-pyridyl	3,4-di-F-Ph	607	PB
88	d2	Et 2-pyridyl	3,4-di-F-Ph	607	PB
89	d1	Et 4-CF₃-Ph	2,4-di-F-Ph	625	APCI
90	d2	Et 4-CFa-Ph	2.4-dkF-Ph	625	APCI
91	d1	Et 4-CF₃-Ph	3-CkPh	623	APCI
92	d1	Et 4-CF₃-Ph	4-CI-Ph	623	APCI
93	d2	Et 4-CF₃-Ph	4-CI-Ph	623	APCI
94	d!	Et 4-CH₃-Ph	3-CI-Ph .	568	APCI
95	d2	Et 4-CH₃-Ph	3-CkPh	568	APCI
96	d1	Et 4-CkPh	3,4-di-F-Ph	590	PB
97	d2	Et 4-CkPh	3,4-di-F-Ph	590	PB
98	d1	Et 4-CkPh	3-5-dkCFPh	622	PB
99	d2	Et 4-CkPh	3-5-dÍ-CkPh	622	PB
100	d1	Et 4-CI-Ph	3-CkPh	589	PB
101	d2	Et 4-CI-Ph	3-CkPh	589	PB
102	d1	Et 4-F-Ph	3,4-di-F-Ph	574	PB
103	d2	Et 4-F-Ph	3,4-di-F-Ph	574	PB
104	d1	Et 4-F-Ph	3-CkPh	572	APCI
105	d2	Et 4-F-Ph	3-CkPh	572	APCI
106	d1,2	Et 4-Me-Ph	2-CF₃-Ph	602	APCI
107	d1,2	Et 4-Me-Ph	3,4-di-F-Ph	570	APCI
108	d1,2	CFjCHj fenyl	4-t iazolyl	595	APCI
109	d1	CF₃CH₂ fenyl	3-CFj-Ph	642.3	APCI
110	d1	CF₃CH₂ fenyl	3,5-di-CkPh	643	APCI
111	d2	CF₃CH₂ fenyl	3,5-di-Ci-Ph	644	APCI
112	d1	CF₃CH₂ fenyl	3,4-di-F-Ph	610.2	APCI
113	d2	CFjCHj fenyl	3,4-dkF-Ph	610.2	APCI
114	d1	CF3CH2 fenyl ·	3,5-di-CI-Ph	643	APCI
115	d2	CFjCHj fenyl	3,5-dFCI-Ph	644	APCI
116	d1	CFjCHj fenyl	3-CFj-Ph	642.3	APCI
117	d1	CF3CH2 fenyl	3,4-di-F-Ph	610.2	APCI
11B	d2	CF3CH2 fenyl	3,4-di-F-Ph	610.2	APCI
119	d1,2	CF3CH2 fenyl	4-t iazolyl	595	APCI
120	dl ,2	CF3CH2 2,4-di-CI-Ph	2-pyridyl	643	APCI
121	d1.2	CF3CH2 2,4-dkCkPh	4-t iazolyl	649	APCI
122	d1	CFjCH_a 2,4-F-Ph	2.CF_rPh	679	APCI
123	d2	CFjCHj 2,4-F-Ph	2-CF_rPh	679	APCI
124	d1	CF3CH2 2.4-F-Ph	3.4-di-F-Ph	647	APCI
125	d2	CF3CH2 2.4-F-Ph	3,4-di-F-Ph	647	APCI
126	d1,2	CFjCH₂ 2,4-F-Ph	4-t iazolyl	617	PB
127	d1	CF3CH2 2-pyridyl	2,4-di-CkPh	643	APCI
128	d2	CF₃CH₂ 2-pyridyl	2,4-dl-CI-Ph	643	APCI
129	d1	CF3CH2 2-pyridyl	2,4-di-F-Ph	611	PB
130	d2	CFjCH_a 2-pyridyl	2,4-di-F-Ph	611	PB
131	d1	CF3CH2 2-pyridyl	2-CF₃-4-F-Ph	661	APCI
132	d1	CFjCHj 2-pyridyl	2-CF₃-Ph	643	PB
133	d2	CF3CH2 2-pyridyl	2-CF₃-Ph	643	PB
134	d1	CF₃CHj 2-pyridyl	3.4-di-F-Ph	611	PB
135	d2	CFjCHj 2-pyridyl	3,4-di-F-Ph	611	PB
136	d1	CF₃CHj 2-pyridyl	3,5-di-CkPh	643	APCI
137	d1	CFjCHj 2-pyridyl	3-CkPh	609	PB
138	d1	CFjCHj 2-pyridyi	SCI-1 iofén	615,617	APCI
139	dl,2	CFjCHj 2-pyridyl	3-F-4-CI-Ph	627,629	APCI
140	d1	CFjCHj 2-pyridyl	3-OCFj-Ph	659	APCI
141	d1	CFjCHj 2-pyridyl	4-CI-Ph	609	PB
142	d2	CFjCHj 2-pyridyl	4-CkPh	609	PB
143	d1,2	CF₃CH₂ 3-pyridyl	2,4-di-F-Ph	612	APCI
144	dl.2	CF3CH2 3-pyridyl	2-CFj-Ph	644	APCI
145	d1,2	CF₃CH₂ 3-pyridyl	4-CkPh	610	APCI
146	d1	CF₃CH₂ 4-CHj-Ph	3-CI-Ph	622	APCI
147	d2	CF3CH2 4-CH_rPh	3-CkPh	622	APCI

148	d1	CFjCHj 4-CFPh	3,4-di-F-Ph	644	PB
149	d2	CFjCHj 4-CkPh	3.4-di-F-Pb	644	PB
150	dl	CFjCHj 4-CkPh	3,5-di-CkPh	675	PB
151	d2	CFjCHj 4-CI-Ph	3,5-di-CkPh	675	PB
152	d2	CF₃CH₂ 4-CkPh	3-CkPh	642	PB
153	d1	CF₃CHj 4-CkPh	3-CI-Ph	642	PB
154	d1	CFjCHj 4-F-Ph	3,4-di-F-Ph	628	PB
155	d2	CF₃CH₂ 4-F-Ph	3,4-di-F-Ph	628	PB
156	d1	CFjCHí 4-F-Ph	3-CkPh	626	PB
157	d2	CFjCHj 4-F-Ph	3-CI-Ph	626	PB
158	d1,2	CF₃CHj 4-Me-Ph	2-CFj-Ph	656	APCI
159	d1,2	CFjCHj 4-Me-Ph	3,4-di-F-Ph	624	APCI

Poznámka: Označenie izoméru uvedené v tabuľke sa vzťahuje na sterochémiu v polohe 3 uhlíkového atómu (vo vzorci označená hviezdičkou) pyrazalónpiperidínovej skupiny. Výrazy „dl“ a „d2“ označujú chromatografícky oddelené izoméry, zatiaľ čo „dl, 2“ sa vzťahuje na zmes izomérov. Použité skratky majú nasledujúcu významy: Ph = fenyl, PB = bombardovanie časticami, ACPI = chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku.

Ďalej sú uvedené hodnoty NMR pre niektoré zlúčeniny z uvedenej tabuľky.

Príklad 37: 'H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 7,2 (m, 5H), 5,2 (t, 1H), 4,6 (m, 3H), 3,8 (d,2H), 3,1 (d, 1H), 3,0 (s, 3H),

2.6 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).

Príklady 67 & 68: ‘H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8,85 (s, 1H), 8,6 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,0 (t, 1H), 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 1H), 4,6 (bs, 3H), 3,85 (m,2H), 3,65 (m,2H), 3,2 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,65 (s, 6H).

Príklad 128: 'H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 8,8 (s, 1H),

8.6 (s, 1H), 8,5 (t, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,2 (s, 1H), 4,6 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (m, 4H). 3,5 (m), 3,2 (m, 2H), 2,8 (dd, 2H),

1.6 (s, 6H).

Príklad 129 & 130: ’H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 8,76 (s, 1H), 8,50 (t, 1H), 7,92 (dt, 2H), 7,43 (q, IH), 6,90 (t, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,90 (m), 4,30 (m, 1H), 4,20 (m, 1H),

3.7 - 3,4 (m), 3,30 (s, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,80 (dd, 2H), 1,60 (s, 6H).

Príklad 138: Ή NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 8,8 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,5 (t, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 5,2 (s, 1H), 4,85 (s, 311), 4,4 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,5 (dd, 2H), 3,2 (d, 2H), 2,8 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).

Príklad 141 & 142: 'H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8,75 (m, 1H). 8,5 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,3 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,8 (t, 1H), 3,5 (dd, 2H), 3,15 (d, 1 H), 2,8 (dd, 2H), 1,6 (s, 2H). Príklad 137: ’H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8,7 (1, 1H), 8,45 (t, 1H), 7,9 (t, 2 H), 7,25 (m, 4H), 5,2 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 3,8 (t, 2H), 3,5 (dd, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,8 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).

Príklady 160 až 179

Zlúčeniny 160 až 179 uvedené v nasledujúcej tabuľke sa vyrobia spôsobom znázorneným v nasledujúcej schéme, kopuláciou vhodne substituovaného pyrazalónpiperidínu so všeobecným vzorcom (I) (v schéme) a (D)-Trp derivátu so vzorcom (III) (pozri príklad 2C) a to podobne, ako je to opísané v príkladoch 3E a 3F.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I)

Pr. fllzomtž-R² R^-CHyA¹ MS MS rnattfťla

150 d1 Me 4-CFj-Phi 684 APCI 161 dU Me 4-CFj-Ph 584 APCI 162 d! Me 4-F-Ph 533 PB 163 d2 Ma 4-F-Ph 533 PB 164 C1 Me 4-Ph-Ph 591 APCI 165 d1,2 Et 2,4-di-CI-Ph 597 APCI 166 d1,2 Et 2,4-F-Ph 565 APCI 167 C11 Et 4-CFj-Ph 593 APCI 168 d1,2 Et 4-CFj-Ph 598 APCI 169 dl Et 4-CFPh 563 PB 170 d2 Et 4-CI-Ph 563 PB 171 dl ,2 Et 4-F-Ph 547 APCI 172 dl,2 Et 4-Me-Ph 543 APCI 173 d1.2 CF₃CH₂ 2,4-di-CI-Ph 651.5 APCI 174 d1,2 CFjCHj 2,4-di-F-Ph 620 APCI 175 d1 CFjCHj 4-CFPTi 617 PB 176 d2 CFjCHj 4-CFPh 617 PB 177 d1 CFjCHj 4-F-Ph 601 APCI 178 d2 cf₃ch₂ 4-F-Ph 601 APCI 179 d1,2 CFjCH, 4-Me-Ph 597 APCI

Poznámka: V tabuľke uvedené označenie izoméru sa vzťahuje na stereochémiu v polohe 3 uhlíkového atómu (vo vzorci označená hviezdičkou) pyrazalónpiperidinovej skupiny. Výrazy „dl“ a „d2“ označujú chromatograficky oddelené izoméry, zatiaľ čo „dl, 2“ sa vzťahuje na zmes izomérov.

Príklady 180 až 183

Zlúčeniny 180 až 183 uvedené v nasledujúcej tabuľke sa vyrobia spôsobom znázorneným v nasledujúcej schéme, kopuláciou vhodne substituovaného pyrazalónpiperidínu so všeobecným vzorcom (I) a kyslého medziproduktu so vzorcom (IV), podobným postupom, aký je opísaný v postupoch uvedených v príkladoch 3E a 3F.

(D (W)

Kyslý medziprodukt so vzorcom (IV) sa vyrobí dobre zavedeným postupom tak, že sa pri podmienkach uvedených v príklade 5F nechá reagovať aminokyselina s produktom z príkladu 5D.

Pŕ.# Izomér R^s R¹=-CH_rA¹ Ar MS metóda

180 d1,2 Me fenyl (CHJjPh 504 PB 181 ďl,2 Me fenyl SCH₂Ph 559 PB 182 d1 Me fenyl 2· np.ftalenyl 527 APC! 183 d1,2 Me fenyl CH₂O-(4-F-Ph) 524 PB

kde e predstavuje číslo 0 alebo 1;

Y predstavuje kyslík alebo síru;

R¹ predstavuje vodík, skupinu -CN, -(CH2)qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)_q-N(X⁶)C(O)(CH2)t-A', -(CH2)QN(X⁶)SO2(CH₂)_t-A', -(CH₂)_QN(X⁶)-SO2X⁶, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2)t-A‘, -(CH2)qN(X⁶)C(O)N-(X⁶)(X⁶), -(CH2)_QC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)N(X⁶)(CH2)_t-A¹,-(CH2)qC(O)OX⁶, -(CH2)_qC(O)O(CH₂)_t-A’ -(CH₂)_qOX⁶, -(CH2)q-OC(O)X⁶, -(CH2)_qOC(O)(CH₂)_t-A^l, -(CH2)qOC(O)N(X⁶)(CH2),-A',

-(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)X⁶, -(CH2)_QC(O)(CH₂)_t-A', -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH2)qN(X⁶)SO2N(X⁶)(X⁶), -(CHJa-S(O)mX°, -(CH2)qS(O)m-(CH2)t-A’, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -(CH2)t-A', -(CH2)q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -(CH2)a-Y'-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH2)a-Y¹-(CH2)_t-A¹ alebo -(CH2)q-Y'-(CH2)t-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R¹ sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONH,, -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C0₂-alkylesterovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ’H-tetrazol 5-ylskupinou alebo 1, 2 alebo 3 atómami fluóru;

Y¹ predstavuje kyslík, skupinu so vzorcom S(O)_m, -C(O)NX⁶, -CH=CH-, -C=C-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶, -C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- alebo -OC(O)-;

q predstavuje číslo 0, 1,2, 3 alebo 4; t predstavuje číslo 0, 1,2 alebo 3; a každá z uvedených skupín (CH₂)_q a (CH₂)_t je pripadne substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, S(O)„,-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, CO₂-alkylesterovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 1 H-tetrazol-5-ylskupinou, 1, 2 alebo 3 atómami fluóru alebo jednou alebo dvoma alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka;

R² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -alkylcykloalkyl s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu -alkyl-A¹ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu A¹; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R² sú prípadne substituované hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)A\ -C(O)(X⁶), CF., CN alebo 1, 2 alebo 3 atómami halogénu;

R³ predstavuje skupinu A¹, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu -alkyl-A¹ s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu -alkylcykloalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu -alkyl-X¹ -alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -alkyl-X'-alkyl-A¹ s 1 až 5 atómami uhlíPoznámka: Označenie izoméru sa vzťahuje na stereochémiu v polohe 3 uhlíkového atómu (vo vzorci označená hviezdičkou) pyrazalónpiperidinovej skupiny. Výrazy „dl“ a „d2“ označujú chromatograficky oddelené izoméry, zatiaľ čo „dl, 2“ sa vzťahuje na zmes izomérov.

ka v prvej a O až 5 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti alebo skupinu -alkyl-X'-alkylcykloalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylskupiny v definícii R³sú prípadne substituované skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -C(O)X³, 1, 2, 3, 4 alebo 5 halogénmi alebo 1,2 alebo 3 skupinami OX³;

X¹ predstavuje kyslík, skupinu S(O)_m, -N(X²)C(O)-, -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX²=CX²-, -N(X²)C(0)0-, -0C(0)N(X²)- alebo -OC-;

R⁴ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo R⁴braný dokopy s R³ a atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, čiastočne alebo úplne nasýtený stvor- až osemčlenný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, alebo bicyklický kruhový systém tvorený čiastočne alebo úplne nasýteným päť- alebo šesťčlenným kruhom, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nenasýtenému alebo úplne nasýtenému päťalebo šesťčlennému kruhu, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

R⁶ predstavuje väzbu alebo skupinu so všeobecným vzorcom kde a a b predstavuje každý nezávisle O, 1, 2 alebo 3;

X³ a X^5a predstavuje každý nezávisle vodík, trifluórmetylskupinu, skupinu A¹ alebo pripadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii X⁵a X^5a je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahrnujúceho A¹, OX², -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(0)0X², cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, -N(X²)(X²) a -C(O)N(X²)(X²); alebo atóm uhlíka nesúci X⁵ alebo X^5a tvorí jeden alebo dva alkylénové mostíky s atómom dusíka nesúcim R⁷ a R⁸, pričom každý alkylénový mostík obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka a keď vznikne jeden alkylénový mostík, potom na uhlíkovom atóme môže byť substituentom X⁵ alebo X^5a, nie však obidva súčasne a na dusíkovom atóme môže byť substituentom R⁷ alebo R⁸, nie však obidva súčasne a ďalej, ak vzniknú dva alkylénové mostíky, potom na uhlíkovom atóme nemôže byť žiadny z X⁵ a X^5a a na dusíkovom atóme nemôže byť žiadny z R⁷ a R⁸;

alebo X⁵ braný dokopy s X^5a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria čiastočne alebo úplne nasýtený troj- až sedemčlenný kruh alebo čiastočne, alebo úplne nasýtený štvor až osemčlenný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík;

alebo X⁵ braný dokopy s X^5a a atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria bicyklický kruhový systém zahrnujúci čiastočne alebo úplne nasýtený päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nasýtenému alebo úplne nenasýtenému päť- alebo šesťčlennému kruhu, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súborou zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

Z¹ predstavuje väzbu, kyslík alebo skupinu N-X², pričom ak a a b predstavujú obidva číslo O, potom Z¹ nepredstavuje skupinu N-X² alebo kyslík;

pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii R⁷ a R⁸ je prípadne nezávisle substituovaná skupinou A¹, -C(O)O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 skupinami -O-C(O)-alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo

R⁷ a R⁸ brané dokopy tvoria skupinu -(CH2)r-l-(CH2)r-; kde L predstavuje skupinu C(X²)(X²), S(0)m alebo N(X²);

A¹ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje cyklo-alkenylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo čiastočne, alebo úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený štvor- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, bicyklický kruhový systém tvorený čiastočne alebo úplne nasýteným alebo úplne nenasýteným päť- alebo šesťčlenným kruhom, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nasýtenému alebo úplne nenasýtenému päťalebo šesťčlennému kruhu, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

pričom A¹ je nezávisle pri každom svojom výskyte prípadne substituovaný v jednom alebo prípadne v obidvoch kruhoch - ak predstavuje A¹ bicyklický kruhový systém - až 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, skupinu OCF3, OCF2H, CF3, CH3, 0CH3, -0X6, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(0)0X⁶, oxoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)ra-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, lH-tetrazol-5-yl-skupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylalkyloxyskupinu, halogénfenylskupinu, metyléndioxyskupinu, skupinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO2fenyl, -N(X⁶)SO2X^s, -CONX”X¹², -SO2NX^uX'², -NX⁶SO2X¹², -NX⁶C0NXX¹², -NX⁶-SO2NXX^í2,

-NX⁶C(O)X¹², imidazolyl, tiazolyl a tetrazolyl, pričom však keď je A¹ prípadne substituovaný metyléndioxyskupinou, potom môže byť substituovaný len jednou metyléndioxyskupinou; kde

X¹¹ predstavuje vodík alebo pripadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii X¹¹je prípadne substituovaná fenyl-skupinou, fenoxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 5 halogénmi, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka alebo 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;

X¹² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, tiazolylskupinu, imidazolyl-skupinu, furylskupinu alebo tienylskupinu, pričom ak X¹² nepredstavuje atóm vodíka, je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho chlór, fluór, CH₃, OCH₃, OCF₃ a CF₃; alebo

X a X¹² brané dokopy tvoria skupinu so vzorcom -(CH->)_r-Ľ-ÍCHA-;

X² pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo pripadne substituovaná cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a prípadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X² sú prípadne nezávisle substituované skupinou -S(O)_m-alkyI s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)OX³, 1 až 5 halogénmi alebo 1 až 3 skupinami OX³;

X⁶ predstavuje nezávisle vodík, prípadne substituovanú alkyl skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénovanú alkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo halogénovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a pripadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X⁶ sú pripadne nezávisle substituované 1 alebo 2 aikylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou CONH₂, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylátalkylesterovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo lH-tetrazol-5-ylskupinou; alebo ak sú dve skupiny X⁶ viazané k jcdncmu atómu a obidve nezávisle predstavujú vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sú tieto dve alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka pripadne spojené a spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria štvor- až deväťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje kyslík, síru alebo skupinu NX⁷;

X⁷ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou; a m predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte číslo 0, 1 alebo 2;

pričom však

X⁶ a X¹² nepredstavujú atómy vodíka, ak sú pripojené k zvyškom C(O) alebo SO2 v skupinách C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ alebo SO₂X¹²; a ak R⁶ predstavuje väzbu, potom L predstavuje skupinu N(X₂) a r pri každom svojom výskyte v skupine -(CH₂)_r-1-(CH₂)_r- predstavuje nezávisle číslo 2 alebo 3;

2. Zlúčeniny podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (I), kde

X⁴ predstavuje vodík;

R⁴ predstavuje vodík alebo metylskupinu;

R⁷ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;

R⁸ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s I až 3 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná jednou alebo dvoma hydroxyskupinami;

R⁶ predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom (CHj), (CHáb kde

Z¹ predstavuje väzbu; a predstavuje číslo 0 alebo 1; a X⁵ aX^5a predstavuje každý nezávisle vodík, trifluórmetylskupinu, fenylskupinu alebo pripadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka je pripadne substituovaná skupinou OX², imidazolylskupinou, fenylskupinou, indolylskupinou, p-hydroxyfenylskupinou, cykloalkylskupinou s 5 až 7 atómami uhlíka, skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -N(X²)(X²) alebo a -C(O)N(X²)(X²); alebo

X⁵ a R⁷ brané dokopy tvoria alkylénový mostík s 1 až 5 atómami uhlíka.
3. Zlúčeniny podľa nároku 2 so všeobecným vzorcom (I), kde b predstavuje číslo 0; X⁵ a X^5a predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; R³ je zvolený zo súboru zahrnujúceho skupiny 1-indolyl-CH2-, 2-indolyl-CH2-, 3-indolyl-CH2-, 1-naftyl-CH2-, 2-naftyl-CH2-, l-benzimidazolyl-CH2-, 2-benzimidazolyl-CH2-, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 2-pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu fenyl-CH2-S-CH2-, tienylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylalkyl-O-CH2 s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenyl-CH2-O-fenyl-CH2- a 3-benzotienyl-CH2-, kde arylová časť alebo arylové časti skupín vo význame R³ sú pripadne substituované jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho metyléndioxyskupinu, fluór, chlór, CH3, OCH₃, OCF₃, OCF₃, OCF₂H aCF₃.
4. Zlúčeniny podľa nároku 3 so všeobecným vzorcom (I), kde R⁴ predstavuje atóm vodíka; a predstavuje číslo 0; n predstavuje číslo 1 alebo 2; w predstavuje číslo 0 alebo 1; X⁵ a X^5a predstavuje každý nezávisle vodík, metylskupinu alebo hydroxymetylskupinu, pričom ak X⁵ predstavuje vodík, potom X^5a nepredstavuje vodík; R⁷ a R⁸ predstavuje každý vodík; R³ predstavuje skupinu fenyl-CH2-O-CH2-, fenyI-CH2-S-CH2-, l-naftyl-CH2-, 2-naftyl-CH2-, fenyl-(CH2)j- alebo 3-indolyl-CH2-; kde arylová časť skupín vo význame R³ je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OCH3, OCF,H, OCF₃ a CF₃.
5. Zlúčeniny podľa nároku 4 so všeobecným vzorcom (I), kde R¹ predstavuje skupinu -(CH2)t-A', -(CH2)a-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; kde A¹ v definícii R¹ je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metyl, OCH3, OCF₂H, OCF₃ a CF₃; cykloalkylová a alkylové skupiny v definícii R¹ sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou CONH2, -S(O)nl-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CO2-alkylesterovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, lH-tetrazol-5-ylskupinou alebo 1 až 3 atómami fluóru; Y predstavuje kyslík; R² predstavuje vodík, skupinu -alkylcykloalkyl s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina s 1 až 8 atómami uhlíka je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, skupinou -CF3 alebo 1 až 3 atómami halogénu.
6. Zlúčenina podľa nároku 5 so všeobecným vzorcom (I), kde w predstavuje číslo 0 a n predstavuje číslo 1.
7. Zlúčeniny podľa nároku 5 so všeobecným vzorcom (I), kde e predstavuje číslo 0; n a w predstavuje každé číslo 1; R¹ predstavuje skupinu -(CHjX-A¹; kde A¹ uvedený v definícii významu R¹ predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolyl skupinu, pyridylskupinu alebo pyrimidinylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, Me, OMe, CF3, OCF3 a OCF2H; t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a R³ predstavuje skupinu fenyl-CHj-O-CH;-, fenyl-(CH2)₃- alebo 3-indolyl-CH₂-, ktorých arylová časť je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.
8. Zlúčeniny podľa nároku 7 so všeobecným vzorcom (I), kde X⁵ a X^5a predstavuje každý metylskupinu; R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, -CH2-4-fluórfenyl, CH2-pyridyl alebo -CH2-tiazolyl a R² predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, terc.butylskupinu alebo skupinu -CH2CF₃.
9. Zlúčeniny podľa nároku 8 so všeobecným vzorcom (I), kde R¹ predstavuje -CH2-fenyl a R³ predstavuje skupinu fenyl-(CH2)₃-
10. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku 9, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-[l-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]izobutyramid.
11. Zlúčenina podľa nároku 10, ktorou je 2-amino-N-[l-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]izobutyramid.
12. Zlúčenina podľa nároku 10, ktorou je 2-amino-N-[l-(3a-(S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]izobutyramid.
13. Zlúčeniny podľa nároku 8 so všeobecným vzorcom (I), kde R’ predstavuje skupinu -CH₂-fenyl alebo -CH₂-4-fluórfenyl a R³ predstavuje skupinu 3-indolyi-CH₂-.
14. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku 13, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-cjpyr idin-5-y 1)-1 -(R)-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetyl]izobutyramid.
15. Zlúčenina podľa nároku 14, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lH-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetyl]izobutyramid.
16. Zlúčenina podľa nároku 14, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-l-(R)-(lH-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetyl]izobutyramid.
17. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku 13, kde touto zlúčeninou jc 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lH-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetyl]izobutyramid.
18. Zlúčenina podľa nároku 17, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lH-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetyljizobutyramid.
19. Zlúčenina podľa nároku 17, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lH-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetyljizobutyramid.
20. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku 13, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyra zolo[4,3 -c]pyridin-5-yl)-1 -(R)-( 1 H-indol-3-ylmetyl)-2-oxoetyljizobutyramid.
21. Zlúčenina podľa nároku 20, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 -(R)-( 1 H-indol-3-yl-metyl)-2-oxoetyl]izobutyramid.
22. Zlúčenina podľa nároku 20, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(S)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lH-indol-3-yl-metyl)-2-oxoetyl]izobutyramid.
23. Zlúčenina podľa nároku 8 so všeobecným vzorcom (I), kde R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl alebo -CH2-4-fluórfenyl a R³ predstavuje skupinu fenyl-CH2-O-CH₂-.
24. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku 23, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 -(R)-benzyl-oxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramid.
25. Zlúčenina podľa nároku 24, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bcnzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyljizobutyramid.
26. Zlúčenina podľa nároku 25, ktorou je L-tartrátová soľ 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,-

4.6.7- hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 -(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]-izobutyramidu.
27. Zlúčenina podľa nároku 24, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyljizobutyramid.
28. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku 23, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyl-oxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramid.
29. Zlúčenina podľa nároku 28, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyljizobutyramid.
30. Zlúčenina podľa nároku 28, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-R,S)-benzyl-2-etyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 -(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyljizobutyramid.
31. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku 23, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-(2-[3a-(R,S)-benzyl-3-oxo-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl}izobutyramid.
32. Zlúčenina podľa nároku 31, ktorou je 2-amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-oxo-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl} izobutyramid.
33. Zlúčenina podľa nároku 31, ktorou je 2-amino-N-{2-[3a-(S)-benzyl-3-oxo-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-ylj-1 -(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl} izobutyramid.
34. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku 23, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-{l-(R)-benzyloxymetyl-2-[3a-(R,S)-(4-fluórbenzyI)-2-metyi-3-oxo-2,3,3a,4,-

6.7- hcxahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoetyl} izobutyramid.
35. Zlúčenina podľa nároku 34, ktorou je 2-amino-N- {1 -(R)-benzyloxymetyl-2-[3a-(R)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl] -2-oxoetyl} izobutyramid.
36. Zlúčenina podľa nároku 34, ktorou je 2-amino-N{1 -(R)-benzyloxymetyl-2-[3a-(S)-(4-fluórbenzy])-2-metyl

-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoetyl} izobutyramid.
37. Diastereoizomerilcká zmes zlúčeniny podľa nároku 23, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyI-2-terc.butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramid.
38. Zlúčenina podľa nároku 37, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-terc.butyl-3-oxo-2,3,3a_>4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramid.
39. Zlúčenina podľa nároku 37, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-terc.butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramid.
40. Zlúčeniny podľa nároku 5 so všeobecným vzorcom (I), kde e predstavuje číslo 1; n predstavuje číslo 1; w predstavuje číslo 1; R¹ predstavuje skupinu -(CH2)t-A’; kde A¹v definícii významu R¹ predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu alebo pyrimidinylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, Me, OMe, CF3, OCF₃ a OCF₂H; t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a R³ predstavuje skupinu fenyl-CH₂-O-CII₂-, fenyl-(CH₂)₃- alebo 3-indolyl-CH₂-, pričom arylová časť týchto skupín je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.
41. Zlúčeniny podľa nároku 40, kde X⁵ a X^5a predstavuje každý metylskupinu; R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, -CH2-4-fluórfenyl, -CH2-pyridyl alebo -CH2-tiazolyl a R² predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, terc.butylskupinu alebo skupinu -CH3CF₃.
42. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku 23, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 -(R)-benzyl-oxymetyl-2-oxoetyl] izobutyramid.
43. Zlúčenina podľa nároku 42, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazo-

1 o[4,3-c] pyridin-5-yl)-1 -(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramid.
44. Zlúčenina podľa nároku 42, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bcnzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hcxahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramid.
45. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu liečiva na zvyšovanie hladiny endogénneho rastového hormónu u človeka alebo iného živočícha.
46. Farmaceutická kompozícia vhodná na zvyšovanie endogénnej produkcie alebo uvoľňovania rastového hormónu u človeka alebo iného živočícha, vyznačujúca sa tým, že obsahuje inertný nosič a účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
47. Farmaceutická kompozícia vhodná na zvyšovanie endogénnej produkcie alebo uvoľňovania rastového hormónu u človeka alebo iného živočícha, vyznačujúca sa tým, že obsahuje inertný nosič a účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a sekretagóg rastového hormónu zvolený zo súboru zahrnujúceho GHRP-G, Hexarelin, GHRP-1, faktor uvoľňovania rastového hormónu (GRF), UGF-1, IGF-2 a B-HT920 a ich analógy.
48. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu osteoporózy u človeka alebo iného živočícha.
49. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu chorôb alebo stavov, ktoré je možné liečiť, alebo ktorým je možné predchádzať rastovým hormónom u človeka alebo iného živočícha, ktorý takéto liečenie potrebuje.
50. Použitie, podľa nároku 49, kde choroba alebo stav sú zvolené zo súboru zahrnujúceho kongestívne srdcové zlyhanie, slabosť spojenú so starnutím a obezitu u človeka alebo iného živočícha.
51. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu liečiva na urýchľovanie hojenia zlomenín kostí, atenuáciu proteínovej katabolickej odpovede po veľkom chirurgickom zásahu, zníženie kachcxic a straty proteínov v dôsledku chronickej choroby, urýchlenie hojenia rán alebo urýchlenie zotavenia u pacientov s popáleninami alebo u pacientov, ktorí podstúpili veľký chirurgický zásah u človeka alebo iného živočícha, ktorý takéto liečenie potrebuje.
52. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu liečiva na zvyšovanie svalovej sily, pohyblivosti, zachovania hrúbky kože, metabolickej homeostázy alebo renálnej homeostázy u človeka alebo iného živočícha, ktorý takéto liečenie potrebuje.
53. Použitie kombinácie bisfosfonátovej zlúčeniny a zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu osteoporózy u človeka alebo iného živočícha.
54. Použitie podľa nároku 53, kde bisfosfonátovou zlúčeninou je alendronát.
55. Použitie kombinácie estrogénu alebo Premarinu a zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu osteoporózy u človeka alebo iného živočícha.
56. Zlúčeniny podľa nároku 2 so všeobecným vzorcom 1, kde b predstavuje číslo 0; X⁵ a X^5a predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; R³ je zvolený zo súboru zahrnujúceho skupiny l-indolyl-CH2-, 2-indolyl-CH2-, 3-indolyl-CH2-, 1-naftyl-CH2-, 2-naftyl-CH2-, l-benzimidazolyl-CH2-, 2-benzimidazolyl-CH2-, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 2-pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-pyridylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu fenyl-CH2-S-CH2-, tienylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylalkyl-O-CH2- s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenyl-CH2-O-fenyl-CH2-, 3-benzotienyl-CH2-tienyI-CH2-O-CH2-, tiazolyl-CH2-O-CH2-, pyridyl-CH2-O-CH2-, pyrimidinyl-CH2-O-CH2- a fenyl-CH2-O-CH2-; kde arylová časť alebo arylová časť skupín vo význame R³ sú prípadne substituované jedným až troma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho metyléndioxyskupinu, fluór, chlór, CH3, OCH₃, OCF₃, OCF₂H a CF₃.
57. Použitie kombinácie kalcitonínu a zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu osteoporózy u človeka alebo iného živočícha.
58. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu liečiva na zvýšenie hladiny IGF-1 u človeka alebo iného živočícha, ktorý je postihnutý deficienciou IGF-1.
59. Použitie kombinácie agonistu alebo antagonistu estrogénu a zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu osteoporózy u človeka alebo iného živočícha.
60. Použitie podľa nároku 59, kde agonistom alebo antagonistom estrogénu je tamoxifén, droloxifén, raloxifén alebo idoxifán.
61. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II) (II), kde e predstavuje číslo 0 alebo 1;

n a W predstavuje každý nezávisle číslo 0, 1 alebo 2, pričom však w a n nemôžu súčasne predstavovať číslo 0;

R¹ predstavuje vodík, skupinu -CN, -(CH2)gN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)_g-N(X⁶)C(O)(CH2),-A¹, -(CH2)_qN(X⁶)SO2(CH2)1-A^l, -(CH2)_qN(X⁶)-SO2X⁶, -(CH2)_gN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2),-A¹ , -(CH2)_gN(X⁶)C(O)N-(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)N(X⁶)(CH2)_t-A^l,-(CH₂)_qC(O)OX⁶, -(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-A', -(CH₂)_gOX⁶, -(CH2)q-OC(O)X⁶, -(CH2)_g0C(O)(CH₂)₁-A^l, -(CH2)qOC(O)N(X⁶)(CH2),-A‘,

-(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)X⁶, -(CH2)_qC(O)(CH₂)_t-A', -(CH₂)_aN(X⁶)C(O)OX^s, -(CH,)..,N(X⁶)SO2N-(X⁶)(X⁶), -(CH2)_g-S(O)_rnX⁶, -(CH2)qS(O)m-(CH2)t-A¹, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -(CH2)_t-A’, -(CH₂)_q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -(CH₂)_q-Y^l-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH2)gY'-(CH2)1-A¹ alebo -(CH2)_q-Y¹-(CH2)t-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R¹ sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONH2, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, lH-tetrazol-5-ylskupinou alebo 1, 2 alebo 3 atómami fluóru;

Y¹ predstavuje kyslík, skupinu so vzorcom S(O)_m, -C(O)NX⁶, -CH=CH-, -C=C-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶, -C(O)C-, -OC(O)N(X⁶)- alebo -OC(O)-;

q predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4; t predstavuje číslo 0, 1,2 alebo 3; a uvedená skupina (CH₂)_Q a (CH₂)_t je každá prípadne substituovaná 1 až 3 atómami fluóru, 1 alebo 2 alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONHj, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CO₂-alkylesterovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v aikylovej časti alebo lH-tetrazol-5-ylskupinou;

R² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -alkylcykloalkyl s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu -alkyl-A¹ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu A¹; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R² sú prípadne substituované hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X^S)(X⁶), -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -(ľ(O)A¹, -C(O)(X⁶), CF3, CN alebo 1, 2 alebo 3 atómami halogénu;

A¹ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje cyklo-alkenylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo čiastočne, alebo úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený štvor- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, alebo bicyklický kruhový systém tvorený čiastočne alebo úplne nasýteným alebo úplne nenasýteným päť-alebo šesťčlenným kruhom, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nasýtenému, alebo úplne nenasýtenému päť- alebo šesťčlennému kruhu, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

pričom A¹ je nezávisle pri každom svojom výskyte prípadne substituovaný v jednom alebo prípadne v obidvoch kruhoch - ak predstavuje A¹ bicyklický kruhový systém - až 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, skupinu OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)0X⁶, oxoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylalkyloxyskupinu, halogénfenylskupinu, metyléndioxyskupinu, skupinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X⁶)(x5, -N(X⁶)SO2-fenyl, -N(X^é)SO2X⁶, -CONXX¹², -SO2NXX¹², -NX⁶SO2X¹², -NX⁶CONXX¹², -NX⁶-SO2NXX¹², -NX⁶C(O)X¹², imidazolyl, tiazolyl a tetrazolyl, pričom však keď je A¹ prípadne substituovaný metyléndioxyskupinou, potom môže byť substituovaný len jednou metyléndioxyskupinou; kde

X¹¹ predstavuje vodík alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii X je prípadne nezávisle substituovaná fenylskupinou, fenoxyskupinou, alkoxykarbonyl-skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 5 halogénmi, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyl-oxyskupinami s I až 10 atómami uhlíka alebo 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;

X¹² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, tiazolylskupinu, imidazolyl-skupinu, furylskupinu alebo tienylskupinu, pričom ak X¹² nepredstavuje atóm vodíka, je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho chlór, fluór, CH₃, OCH₃, OCF₃ a CF₃; alebo

X¹¹ a X¹² brané dokopy tvoria skupinu so vzorcom -(CH₂)_r-Ľ-(CH₂)_r-;

kde Ľ predstavuje skupinu C(X²)(X²), kyslík, S(O)_m alebo N(X²);

r nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;

X² pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a prípadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X² sú prípadne nezávisle substituované skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)OX³, 1 až 5 halogénmi alebo 1 až 3 skupinami OX³;

X³ predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

X⁶ predstavuje nezávisle vodík pri každom svojom výskyte, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénovanú alkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo halogénovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a prípadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X⁶ sú prípadne nezávisle substituované hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou CONH₂, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, lH-tetrazol-5-ylskupinou alebo 1 alebo 2 alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka;

alebo ak sú dve skupiny X⁶ viazané k jednému atómu a obidve nezávisle predstavujú vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sú tieto dve alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka pripadne spojené a spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria stvor- až deväťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje kyslík, síru alebo skupinu NX⁷;

X' predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxy-skupinou;

a m predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte číslo 0,1 alebo 2;

pričom však

X⁶ a X¹² nepredstavuje atóm vodíka, ak je pripojený k zvyšku C(O) alebo SO2 v skupinách S(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ alebo SO₂X¹²; a ak R⁶ predstavuje vodík, potom R¹ nepredstavuje skupinu -CH=CH-fenyl;

racemické-diastereoizomerické zmesi a optické izoméry týchto zlúčenín, ako aj farmaceutický vhodné soli týchto látok.
62. Zlúčeniny podľa nároku 61 so všeobecným vzorcom (II), kde w predstavuje číslo 0 alebo 1; n predstavuje číslo 1; R¹ predstavuje vodík, skupinu -(CH2)q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -(CH2),-A' alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, pričom alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka uvedené v definícii R¹ sú prípadne substituované 1 až 3 atómami fluóru a A¹ v definícii R¹ je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metyl, metoxy, CF3, OCF₃ a OCF₂H; R² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylcykloalkylskupinu s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylskupinu alebo alkylfenylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové a fenylové skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, CF₃, hydroxy a metoxy.
63. Zlúčeniny podľa nároku 62 so všeobecným vzorcom (II), kde w predstavuje číslo 1; e predstavuje číslo 0; R¹ predstavuje skupinu -CH₂-pyridyl, -CH₂-tiazolyl alebo -CH₂-fenyl prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór a chlór; a R² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, pričom alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupina v definícii R² sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, hydroxyskupinu a metoxyskupinu.
64. Zlúčenina podľa nároku 63 so všeobecným vzorcom (II), kde R¹ predstavuje skupinu -CH₂-fenyl a R² predstavuje metylskupinu alebo vodík.
65. Zlúčenina podľa nároku 64, ktorou je 3a-(R) enantiomér.
66. Zlúčenina podľa nároku 64, ktorou je 3a-(S) enantiomér.
67. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III) skupinu CH₃C(O)- alebo benzylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, dimetoxyskupinou alebo nitroskupinou;

e predstavuje číslo 0 alebo 1;

n a w predstavuje každý nezávisle číslo 0, 1 alebo 2, pričom však w a n nemôžu súčasne predstavovať číslo 0;

R¹ predstavuje vodík, skupinu -CN, -(CH2)qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)_Q-N(X⁶)C(O)(CH2)t-Á, -(CH2)aN(X⁶)SO2(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)-SO2X⁶, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH₂),-A¹, -(CH2)qN(X⁶)C(O)N-(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)N(X⁶)(X⁶),

-(CH₂)_QC(O)N(X⁶)(CH2)t-A' -(CH2)qC(O)OX⁶, -(CH2)_aC(O)O(CH₂)_t-A‘, -(CH₂)_qOX⁶, -(CH2)q-OC(O)X⁶, -(CH2)_QOC(O)(CH₂),-A¹,-(CH2)qOC(O)N(X⁶)(CH2)_t-A¹-(CH₂)_QOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)X⁶, -(CH2)_qC(O)(CH₂)_t-A' -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)SOiN-(X⁶)(X⁶), -(CH2)q-S(O)mX⁶, -(CH2)_qS(O)_m-(CH₂)_t-A', alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -(CH₂)_t-A^!, -(CH2)Q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -(CH2)q-Y'-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH2)qY^l-(CH2)_t-A‘ alebo -(CH₂)_q-Y'-(CH²)_t-cykloalkyl s

3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R¹ sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 1 H-tetrazol-5-ylskupinou alebo 1, 2 alebo 3 atómami fluóru;

Y¹ predstavuje kyslík, skupinu so vzorcom S(O)_m, -C(O)NX⁶, -CH=CH-, -C=C-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶, -C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- alebo -OC(O)-;

q predstavuje číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4; t predstavuje číslo 0,1,2 alebo 3; a uvedená skupina (CH₂)_q a (CH₂), je každá prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂₎ -S(O)_ra-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -CO₂-alkyl s 1 až

4 atómami uhlíka v alkylovej časti, lH-tetrazol-5ylskupinou, 1 až 3 atómami fluóru alebo 1 alebo 2 alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka;

R² pedstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -alkylcykloalkyl s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu -alkyl-A¹ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu A¹; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R² sú prípadne substituované hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)ra-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)A', -C(O)(X⁶), CF3, CN alebo 1,2 alebo 3 atómami halogénu;

A¹ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo čiastočne, alebo úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený stvor- až osemčlenný kruh, ktorý pripadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, alebo bicyklický kruhový systém tvorený čiastočne alebo úplne nasýteným, alebo úplne nenasýteným päť- alebo šesťčlenným kruhom, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nasýtenému alebo úplne nenasýtenému päť- alebo šesťčlennému kruhu, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

pričom A¹ je nezávisle pri každom svojom výskyte prípadne substituovaný v jednom, alebo ak A¹ predstavuje bicyklický kruhový systém, na jednom alebo obidvoch kruhoch, až 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo (ΠΙ), kde

Z¹⁰⁰ predstavuje metylskupinu, BOC, CBZ, CF₂C(O)-, FMOC, TROC, tritylskupinu, p-toluénsulfonylskupinu, súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, skupinu OCF₃, OCF₂H, CF₃, CHj, OCHj, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 H-tetrazol-5-ylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylalkyloxyskupinu, halogénfenylskupinu, metyléndioxyskupinu, skupinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO2-fenyl, -N(X⁶)SO₂X⁶, -CONXX¹², -SO2KXX¹², -nx⁶so2x'², -nx⁶conx¹¹x¹², -nx⁶-so₂nx¹¹x¹², -NX⁶C(0)X¹², imidazolyl, tiazolyl a tetrazolyl, pričom však keď je A¹ prípadne substituovaný metyléndioxyskupinou, potom môže byť substituovaný len jednou metyléndioxyskupinou; kde

X predstavuje vodík alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii X¹¹je prípadne nezávisle substituovaná fenylskupinou, fenoxyskupinou, alkoxykarbonyl-skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 5 halogénmi, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka alebo 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;

X¹², predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, tiazolylskupinu, imidazolyl-skupinu, furylskupinu alebo tienylskupinu, pričom ak X¹² nepredstavuje atóm vodíka, je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho chlór, fluór, CH,, OCH,, OCFj a CF₃; alebo

X¹¹ a X¹² brané dokopy tvoria skupinu so vzorcom -(CH₂)_r-Ľ-, kde Ľ predstavuje skupinu C(X²)(X²), kyslík, S(O)_m alebo N(X²); a r pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;

X² pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a prípadne substituovaná cykloalkyl skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X² sú prípadne nezávisle substituované skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)OX³, 1 až 5 halogénmi alebo 1 až 3 skupinami OX³;

X³ predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

X⁶ predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénovanú alkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo halogénovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a prípadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X⁶ sú prípadne nezávisle substituované hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou CONH₂, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, lH-tetrazol-5-ylskupinou alebo 1, alebo 2 alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo ak sú dve skupiny X⁶ viazané k jednému atómu a obidve nezávisle predstavujú vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sú obidve tieto alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne spojené a spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria stvor- až deväťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje kyslík, síru alebo skupinu NX⁷;

X⁷ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxy skupinou; a m predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte číslo 0, 1 alebo 2;

pričom však

X⁶ X¹² nepredstavuje atóm vodíka, ak je pripojený k zvyškom C(O) alebo SO2 v skupinách C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶alebo SO₂X¹²; a ak R² predstavuje vodík, potom R¹ nepredstavuje skupinu -CH=CH-fenyl;

ak R² predstavuje vodík a R¹ predstavuje skupinu -CH₂-CH=CH-Ph, potom Z¹⁰⁰ nepredstavuje skupinu BOC;

ak R² predstavuje vodík a R¹ predstavuje 2-cyklohex-1-fenyl, potom Z¹⁰⁰ nepredstavuje skupinu BOC;

ak R² predstavuje vodík a R¹ predstavuje skupinu -CH2-C(CH3)=CH2, potom Z¹⁰⁰ nepredstavuje skupinu BOC; a ak R² predstavuje fenylskupinu a R¹ skupinu -CH3, potom Z¹⁰⁰ nepredstavuje skupinu CH₃C(O)-, ich racemické-diastereoizomerické zmesi a optické izoméry·
68. Zlúčeniny podľa nároku 67 so všeobecným vzorcom (III), kde w predstavuje číslo 0 alebo 1; n predstavuje číslo 1; Z¹⁰⁰ predstavuje skupinu BOC, metylskupinu, benzylskupinu alebo skupinu CBZ; R¹ predstavuje vodík, skupinu -(CH2)q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -(CH2)t-A' alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka sú prípadne substituované 1 až 3 atómami uhlíka fluóru a A¹ uvedený v definícii R¹ je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metyl, metoxy, CF3, OCF₃ a OCF₂H; R²predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -alkylcykloalkyl s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylskupinu alebo skupinu alkylfenyl s I až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové a fenylové skupiny sú pripadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, CF₃, hydroxy a metoxy.
69. Zlúčeniny podľa nároku 68 so všeobecným vzorcom (III), kde Z¹⁰⁰ predstavuje skupinu BOC; w predstavuje číslo 1; e predstavuje číslo 0; R¹ predstavuje skupinu -CH₂-pyridyl, -CH₂-tiazolyl alebo -CH₂-fenyl prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór a chlór; a R² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, pričom alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a fcnylskupina v definícii R² sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, hydroxyskupinu a metoxyskupinu.
70. Zlúčeniny podľa nároku 69 so všeobecným vzorcom (III), kde R¹ predstavuje skupinu -CH₂-fenyl a R²predstavuje metylskupinu alebo vodík.
71. Zlúčenina podľa nároku 70, ktorou je 3a-(R) enantiomér.
72. Zlúčenina podľa nároku 70, ktorou je 3a-(S) enantiomér.
73. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV) (IV), kde

Z²⁰⁰ predstavuje t-BOC, CBZ, CF₃C(O)-, FMOC, TROC, tritylskupinu, p-toluénsulfonylskupinu alebo benzylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, dimetoxyskupinou alebo nitroskupinou;

e predstavuje číslo 0 alebo 1;

n a W predstavuje každý nezávisle číslo 0, 1 alebo 2, pričom však w a n nemôžu súčasne predstavovať číslo 0;

Y predstavuje kyslík alebo síru;

R¹ predstavuje vodík, skupinu -CN, -(CH2)qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)_q-N(X⁶)C(O)(CH2)t-A‘, -(CH2)qN(X⁶)SO2(CH₂)t-A', -(CH₂)_qN(X⁶)-SO2X⁶, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2)t-A', -(CH2)qN(X⁶)C(O)N-(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)N(X⁶)(X⁶),

-(CH₂) _qC(O)N(X⁶)(CH2)t-A' -(CH2)qC(O)OX⁶, -(CH2)_qC(O)O(CH₂)_l-A¹, -(CH₂)_aOX⁶, -(CH2)q-OC(O)X⁶, -(CH2)_qOC(O)(CH₂)_t-A', -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A’_; -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)X⁶, -(CH2)_qC(O)(CH₂\-A', -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH2)qN(X⁶)SO2N-(X⁶)(X⁶),

-(CH₂)_q-S(O)_mX⁶, -(CH₂)_qS(O)_m- (CHJt-A¹, alkylskupinu s

1 až 10 atómami uhlíka, -(CH₂)_t-A^l, -(CH2)q-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, -(CH2)q-Y’-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH2)qY'-(CH2),-A' alebo -(CH2)q-Y'-(CH2),-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R¹ sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONH2, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CO₂-alkylesterovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, lH-tetrazol-5-ylskupinou alebo 1,

2 alebo 3 atómami fluóru;

Y¹ predstavuje kyslík, skupinu so vzorcom S(O)_m, -C(O)NX⁶, -CH=CH-, -OC-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶, -C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- alebo -OC(O)-;

q predstavuje číslo 0, 1,2,3 alebo 4; t predstavuje číslo 0,1,2 alebo 3; a uvedená skupina (CH₂)_q a (CH₂)_t je každá prípadne substituovaná 1 až 3 atómami fluóru, 1 alebo 2 alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo 1 H-tetrazol-5-ylskupinou;

R² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu alkylcykloalkyl s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu -alkyl-A¹ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu A¹; pričom alkylskupiny a cykloalkylskupiny v definícii R² sú prípadne substituované hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)A', -C(O)(X⁶), CF3, CN alebo 1, 2 alebo 3 atómami halogénu;

R³ predstavuje skupinu A¹, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu -alkyl-A¹ s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu -alkylcykloalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu -alkyl-X'-alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -alkyl-X'-alkyl-A¹ s 1 až 5 atómami uhlíka v prvej a 0 až 5 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti alebo skupinu -alkyl-X'-alkylcykloalkyl s 1 až 5 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylskupiny v definícii R³sú prípadne substituované skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou -C(O)OX³, 1, 2, 3, 4 alebo 5 halogénmi alebo 1,2 alebo 3 skupinami OX³;

X¹ predstavuje kyslík, skupinu S(O)_m, -N(X²)C(O)-, -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX²=CX²-, -N(X²)C(O)O-, -OC(O)N(X)- alebo -OC-;

R⁴ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alebo R⁴braný dokopy s R³ a atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, čiastočne alebo úplne nasýtený štvor- až osemčlenný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, alebo bicyklický kruhový systém tvorený čiastočne alebo úplne nasýteným päť- alebo šesťčlenným kruhom, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nasýtenému, alebo úplne nenasýtenému päťalebo šesťčlennému kruhu, ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

X⁴ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo X⁴ braný dokopy s R⁴ a atómom dusíka, ku ktorému je X⁴ pripojený a atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený R⁴, tvoria päť- až sedemčlenný kruh;

R⁶ predstavuje väzbu alebo skupinu so všeobecným vzorcom kde a a b predstavuje každý nezávisle 0, 1, 2 alebo 3;

X⁵ a X^5a predstavuje každý nezávisle vodík, trifluórmetylskupinu, skupinu A¹ alebo pripadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii X⁵ a X^5a je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahrnujúceho A¹, OX², -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)OX², cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, -N(X²)(X²) a -C(O)N(X²)(X²); alebo atóm uhlíka nesúci X⁵ alebo X^5a tvorí alkylénový mostík s atómom dusíka nesúcim Z²⁰⁰ a R⁸, pričom tento alkylénový mostík obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka s tou podmienkou, že na uhlíkovom atóme môže byť substituentom X⁵ alebo X^5a, nie však obidva súčasne a na dusíkovom atóme môže byť substituentom Z²⁰⁰ alebo R⁸, nie však obidva súčasne;

alebo X⁵ braný dokopy s X^5a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria čiastočne, alebo úplne nasýtený troj- až sedemčlenný kruh alebo čiastočne alebo úplne nasýtený štvor až osemčlenný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík;

alebo X⁵ braný dokopy s X^5a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria bicyklický kruhový systém tvorený čiastočne alebo úplne nasýteným päť- alebo šesťčlenným kruhom, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nasýtenému, alebo úplne nenasýtenému päť- alebo šesťčlennému kruhu, ktorý prípadne obsahuje I až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súborou zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

Z¹ predstavuje väzbu, kyslík alebo skupinu N-X², pričom ak a a b predstavujú obidva číslo 0, potom Z¹ nepredstavuje skupinu N-X² alebo kyslík;

R⁸ predstavuje vodík alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii R⁸

SK 285678 Β6 je prípadne nezávisle substituovaná skupinou A¹, -C(O)O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -S(O)_raalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 5 atómami halogénu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 skupinami -O-C(O)-alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;

A¹ nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje cyklo-alkenylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo čiastočne, alebo úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený štvor- až osemčlenný kruh, ktorý pripadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, alebo bicyklický kruhový systém tvorený čiastočne alebo úplne nasýteným, alebo úplne nenasýteným päť alebo šesťčlenným kruhom, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík, ktorý je prikondenzovaný k čiastočne alebo úplne nasýtenému, alebo úplne nenasýtenému päť- alebo šesťčlennému kruhu, ktorý pripadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho dusík, síru a kyslík;

pričom A¹ je nezávisle pri každom svojom výskyte prípadne substituovaný v jednom alebo prípadne v obidvoch kruhoch -ak predstavuje A¹ bicyklický kruhový systém - až 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, jód, skupinu OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxoskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylalkyloxyskupinu, halogónfenylskupinu, metyléndioxyskupinu, skupinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO₂N(X⁶)(X⁶),

-N(X⁶)SO2-fenyl, -N(X⁶)SO2X⁶, -C0NXX'², -SO2NXX¹², -NX⁶SO2X¹², -NX^ČCONXX¹², -NX⁶-SO₂NΧ^ΗΧ¹², -NX⁶C(O)X¹², imidazolyl, tiazolyl a tetrazolyl, pričom však, keď je A¹ pripadne substituovaný metyléndioxyskupinou, potom môže byť substituovaný len jednou metyléndioxyskupinou; kde

X¹¹ predstavuje vodík alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii X¹¹je prípadne nezávisle substituovaná fenylskupinou, fenoxyskupinou, alkoxykarbonyl-skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinou -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, 1 až 5 halogénmi, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyl-oxyskupinami s 1 až 10 atómami uhlíka alebo 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;

X¹² predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, tiazolylskupinu, imidazolyl skupinu, furylskupinu alebo tienylskupinu, pričom ak X¹² nepredstavuje atóm vodíka, je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho chlór, fluór, CH₃, OCH₃, OCF₃ a CF₃; alebo

X¹¹ a X¹² brané dokopy tvoria skupinu so vzorcom -(CH₇)_r-Ľ-(CH₂)_t-;

kde L¹ predstavuje skupinu C(X²)(X²), kyslík, S(O)_m alebo N(X²) a r nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;

X² pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo pripadne substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom prípadne substitouvaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a prípadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X² sú prípadne nezávisle substituované skupinou

-S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -C(O)OX³, 1 až 5 halogénmi alebo 1 až 3 skupinami OX³;

X³ predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

X⁶ predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénovanú alkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú cykloalkyl- skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo halogénovanú cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom prípadne substituovaná alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a pripadne substituovaná cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii X^s sú prípadne nezávisle substituované hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s J až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinou, skupinou CONH₂, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -CO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 1H-tetrazol-5-ylskupinou alebo 1 alebo 2 alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo ak sú dve skupiny X⁶ viazané k jednému atómu a obidve nezávisle predstavujú vždy alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sú tieto dve alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka pripadne spojené a spolu s atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria štvor- až deväťčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje kyslík, síru alebo skupinu NX⁷;

X⁷ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxy-skupinou; a m predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte číslo 0, 1 alebo 2;

pričom však

X⁶ a X¹² nepredstavuje atómy vodíka, ak je pripojený k zvyškom C(O) alebo SO2, v skupinách C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ alebo SO₂X¹²; a ak R⁶ predstavuje väzbu, potom L predstavuje skupinu N(X²) a r pri každom svojom výskyte v definícii -(CII₂)_r-L-(CH₃)_r-predstavuje nezávisle číslo 2 alebo 3;

ich racemické-diastereoizomerické zmesi a optické izoméry·
74. Zlúčeniny podľa nároku 73 so všeobecným vzorcom (IV), kde e predstavuje číslo 0; Y predstavuje kyslík; R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl; R² predstavuje metylskupinu alebo vodík; n predstavuje číslo 1; w predstavuje číslo 1; R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-fenyl; R⁴predstavuje vodík; X⁴ predstavuje vodík; R⁶ predstavuje skupinu

-C(CH₃)₂-; Z²⁰⁰ predstavuje skupinu BOC a R⁸ predstavuje vodík.
75. Zlúčeniny podľa nároku 56 so všeobecným vzorcom (I), kde R⁴ predstavuje vodík; a predstavuje číslo 0; n predstavuje číslo 1; w predstavuje číslo 1; e predstavuje číslo 0; X⁵ a X^5a predstavuje každý nezávisle vodík, metylskupinu alebo hydroxymetylskupinu, pričom ak X⁵ predstavuje vodík, potom X^Sa nepredstavuje vodík; R⁷ a R⁸predstavuje každý vodík; Y predstavuje kyslík; R² predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu, izopropylskupinu, terc.butyl-skupinu, skupinu -CH2CF3, CF3 alebo -CH2-cyklopropyl; R¹ predstavuje skupinu CH2-A’; A¹ v definícii R¹ predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, tiazolylskupinu, pyridylskupinu alebo pyrimidinylskupinu, ktorá je pripadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF3, OCF3 a OCF2H; a R³ predstavuje skupinu fenyl-CH2-O-CH₂-, fenyl(CH₂)3-, 3-indolyl-CH₂-, tienyl- -CH₂-O-CH₂-, tiazolylCH₂-O-CH₂-, pyridyl-CH₂-O-CH₂-, pyrimidinyl-CH₂-O-CH₂- alebo fenyl-O-CH₂-CH₂-, ktorých arylová časť je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.
76. Zlúčeniny podľa nároku 75 so všeobecným vzorcom (I), kde X⁵ a X^3a predstavuje každý metylskupinu; R²predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo skupinu -CH2CF3; A¹ predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF3, OCF₃ a OCF₂H; R³ predstavuje skupinu fenyl- -CH₂-O-CH₂-, fenyl(CH₂)₃- alebo tienyl-CH₂-O-CH₂-, ktorých arylová časť je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF₃, OCF₃aOCF₂H.
77. Zlúčeniny podľa nároku 75 so všeobecným vzorcom (I), kde X⁵ a X^3a predstavuje každý metylskupinu; R²predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo skupinu -CH2CF3; A¹ predstavuje 2-pyridylskupinu alebo 3-pyridylskupinu prípadne substituovanú jedným až dvoma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF3, OCF₃ a OCF₂H; R³ predstavuje skupinu fenyl-CH₂-O-CH₂-, fenyl(CH₂)- alebo tienyl-CH₂-O-CH₂-, ktorých arylová časť je prípadne substituovaná jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.
78. Zlúčeniny podľa nároku 75 so všeobecným vzorcom (I), kde X⁵ a X^5a predstavuje každý metylskupinu; R²predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo skupinu -CH2CF3; A¹ predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú jedným až troma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF3, OCF₃ a OCF₂H; R³ predstavuje skupinu 2-pyridyl-CH₂-O-CH₂- alebo 3-pyridyl-CH₂-O-CH₂-, ktorých arylová časť je prípadne substituovaná jedným až dvoma substituentmi vždy nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, metylskupinu, skupinu OMe, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.
79. Zlúčeniny podľa nároku 77 so všeobecným vzorcom kde

R² predstavuje metylskupinu; A¹ predstavuje 2-pyridyl skupinu a R³ predstavuje skupinu -CH₂-O-CH₂-fenyl;

R² predstavuje skupinu CH2CF3; A¹ predstavuje 2-pyri dylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-3 -chlórfenyl;

R² predstavuje skupinu CH2CF3; A¹ predstavuje 2-pyri dylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-4 -chlórfenyl;

R² predstavuje skupinu CH2CF3; A¹ predstavuje 2-pyri dylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-2,4 -dichlórfenyl;

R² predstavuje skupinu CH2CF3; A¹ predstavuje 2-pyri dylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-3 -chlórtiofén; alebo

R² predstavuje skupinu CH2CF3; A¹ predstavuje 2-pyri dylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-2,4 -difluórfenyl a ich racemické-diastereoizomerické zmesi a optické izoméry.
80. Diastereoizomencká zmes zlúčeniny podľa nároku 79, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-[l-(R)-benzyloxymetyl-2-(2-metyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetyl]-2-metylpropionamid.
81. Zlúčenina podľa nároku 80, ktorou je 2-amino-N-[l-(R)-benzyloxymetyl-2-(2-metyl-3-oxo-3a-(R)-pyridin2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetyl]-2-metylpropiónamid.
82. Zlúčenina podľa nároku 80, ktorou je 2-amino-N-[l-(R)-benzyloxymetyl-2-(2-metyl-3-oxo-3a-(S)-pyridin2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetyl]-2-metylpropiónamid.
83. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku 79, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-{l-(R)-(3-chlórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3 -c]pyridin-5 - y 1] ety 1 ] -2-metylpropiónamid.
84. Zlúčenina podľa nároku 83, ktorou je 2-amino-N-

- {1 -(R)-(3-chlór-benzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3 a-(R)-pyridin-2-yimetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl]-2-metylpropiónamid.
85. Zlúčenina podľa nároku 83, ktorou je 2-amino-N-{l-(R)-(3-chlórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl]-2-metylpropiónamid.
86. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku 79, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-(l-(R)-(4-chlórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl]-2-metylpropionamid.
87. Zlúčenina podľa nároku 86, ktorou je 2-amino-N-

- {1 -(R)-(4-chlorbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl]-2-metylpropiónamid.
88. Zlúčenina podľa nároku 86, ktorou je 2-amino-N-

- {1 -(R)-(4-chlórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl]-2-metylpropiónamid.
89. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku 79, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-{l-(R)-(2,4-dichlórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-

- [4,3 -c] pyridin - 5 -yl] etyl]-2-metylpropiónamid.
90. Zlúčenina podľa nároku 89, ktorou je 2-amino-N-{l-(R)-(2,4-dichlórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-pyridin-2-yl-metyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl]-2-metylpropiónamid.
91. Zlúčenina podľa nároku 89, ktorou je 2-amino-N-{l-(R)-(2,4-dichlórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(S)-pyridin-2-yl-metyl-2-(2,2,2-tTÍfluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl]-2-metylpropiónamid.

32. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku

79, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-{l-(R)-(4-chlórtiofen-2-ylmetoxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydropyrazolo-[3,4-c]pyridin-6-yl]-etyl]-2-metylpropiónamid.
93. Zlúčenina podľa nároku 92, ktorou je 2-amino-N-{l-(R)-(4-chlórtiofcn-2-ylmetoxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo50

-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl]etyl]-2-metylpropiónamid.
94. Zlúčenina podľa nároku 92, ktorou je 2-amino-N-

- {1 -(R)-(4-chlórtiofen-2-ylmetoxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl]etyl]-2-metylpropiónamid.
95. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku 79, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-{l-(R)-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl]-2-metylpropiónamid.
96. Zlúčenina podľa nároku 95, ktorou je 2-amino-N-

- {1 -(R)-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-pyridin-2-yl-metyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl]-2-metylpropiónamid.
97. Zlúčenina podľa nároku 95, ktorou je 2-amino-N-{l-(R)-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(S)-pyridin-2-yl-metyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl]-2-metylpropiónamid.
98. Zlúčeniny podľa nároku 8 so všeobecným vzorcom kde

R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje metylskupinu a R³ predstavuje skupinu -(CH2)₃-fenyl;

R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje metylskupinu a R³ predstavuje skupinu 3-indolyl-CH2-:

R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje etylskupinu a R³ predstavuje skupinu 3-indolyl-CH2-;

R¹ predstavuje skupinu -CH2-4-fluórfenyl, R² predstavuje metyl skupinu a R³ predstavuje skupinu 3-indolyl-CH2-;

R¹ predstavuje skupinu -CH2-fcnyl, R² predstavuje metylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-fenyl;

R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje etylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-fenyl;

R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje skupinu CH2-CF₃ a R³ predstavuje skupinu -CH₂-O-CH₂-fenyl;

R¹ predstavuje skupinu -CH2-4-fluórfenyl, R² predstavuje metylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-fcnyl; R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje terc.butyl-skupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-fenyl; alebo

R¹ predstavuje skupinu -CH2-fenyl, R² predstavuje metylskupinu a R³ predstavuje skupinu -CH2-O-CH₂-3,4-difluórfenylskupinu a ich racemické-diastereoizomerické zmesi a optické izoméry.
99. Diastereoizomerická zmes zlúčeniny podľa nároku 98, kde touto zlúčeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(3,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxoetyl]-2-etylpropiónamid.
100. Zlúčenina podľa nároku 99, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-I-(R)-(3,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxoetyl]-2-metylpropiónamid.
101. Zlúčenina podľa nároku 99, ktorou je 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro pyrazolo[4,3-c]pyridin-5 -yl)-1 -(R)-(3,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxoetyl]-2-metylpropiónamid.
102. Zlúčenina podľa nároku 41 so všeobecným vzorcom (I), kde R¹ predstavuje -CH2-fenyl; R² predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu a R³ predstavuje -CH2-O-CH₂-fenyl.
103. Použitie podľa nároku 50, kde chorobou alebo stavom je kongestívne srdcové zlyhanie.
104. Použitie podľa nároku 50, kde chorobou alebo stavom je slabosť spojená so starnutím.
105. Použitie podľa nároku 51, kde indikáciou je urýchlenie hojenia rán alebo urýchlenie zotavenia u pacientov, ktorí podstúpili veľký chirurgický zásah.
106. Použitie podľa nároku 51, kde indikáciou je urýchlenie hojenia zlomenín kosti.
107. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu liečiva na zvyšovanie svalovej hmoty u človeka alebo iného živočícha, ktorý takéto liečenie potrebuje.
108. Použitie podľa nároku 53, kde bisfosfonátovou zlúčeninou je ibandronát.
109. Použitie podľa nároku 59, kde agonistom alebo antagonistom estrogénu je cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-

-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l -yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; cis-l-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén; l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4''-fluórfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; alebo

1 -(4'-pyrolidinoletoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolínu.
110. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 na výrobu liečiva na povzbudenie rastu detí s nedostatkom rastového hormónu.