RS49926B

RS49926B - Nova dipeptidna jedinjenja, njihove diastereoizomerske smeše i farmaceutska kompozicija

Info

Publication number: RS49926B
Application number: YUP-702/96A
Authority: RS
Inventors: Phillip Albert Carpino; Bruce Lefker; John Ragan; DaSilva Paul Jardine
Original assignee: Pfizer Inc.,
Priority date: 1995-12-28
Filing date: 1996-12-26
Publication date: 2008-09-29
Also published as: HUP9901246A2; IS4758A; HUP9901246A3; CN1113895C; ATE361314T1; JP3511382B2; AR004367A1; CN1206422A; IL138911A; PL186916B1; AP9901555A0; BG102533A; JPH11501945A; AU716934B2; IL138909A0; US6313140B1; PT869968E; US6482825B2; TR199801233T2; CZ293423B6

Description

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na nova dipeptidna jedinjenja koja su sekretagogni hormoni rasta i korisna su za tretman i prevenciju osteoporoze, njihove diastereoizomerske smeše i farmaceutske kompozicije. Prema MKP pronalazak ima oznaku:

Tehnički problem

Ovim pronalaskom rešava se problem obezbeđivanja novih jedinjenja, njihovih smeša i kompozicija korisnih za tretman i prevenciju osteoporoze.

Stanje tehnike

Hormon rasta (GH) koji se luči iz hipofize stimuliše razvijanje svih tkiva u telu koja su odgovorna za rast. Nadalje, poznato je da hormon rasta poseduje sledeće osnovne efekte koji utiču na proces metabolizma u telu: 1. Povećavaju udeo proteinske sinteze u skoro svim ćelijama u telu; 2. Smanjuje brzinu iskorišćenja ugljenih hidrata u ćelijama u telu;

3. Povećava mobilizaciju slobodnih masnih kiselina i njihovo korišćenje

za energiju.

Manji broj hormona rasta rezultira u različitim medicinskim poremećajima. Kod dece izaziva patuljast rast. Takođe kao posledica naleđnog GH nedostatak uključuje značajne redukcije u telesnoj masi i prouzrokuje porast ukupne masne telesne težine, posebno u trupnom regionu. Smenjuje skeletne i kardične mićišne mase i mišićne snage što dovodi do značajne redukcije u kapacitetu za vežbanje. Takođe dolazi i do smanjenja gustine kostiju. Davanje eksogenih hormona rasta prouzrokuje mnoge reversne promene u metabolizmu. Dodatna poboljšanja u terapiji uključuju redukciju LDL holesterola i poboljšanje fiziološkog stanja

U slučajevima gde je povećanje nivoa hormona rasta poželjno, problem

je generalno rešen pomoću eksogenih hormona rasta ili davanjem agenasa koji stimulišu stvaranje hormona rasta i/ili a njihovo otpuštanje. U drugim slučajevima peptidska priroda jedinjenja zahteva da se oni administriraju preko inekcija. Inicijalni izvor hormona rasta je bila

ekstrakcija iz hipofize leševa. Rezultuje u skupom proizvodu, i riziku da se bolest povezane sa hipofizom može preneti na recepijenta hormona rasta ( npr. Jacob-Creutzfeld bolest). Skorije, rekombinant hormona rasta je postao pogodan i ne nosi više rizik od prenošenja bolesti, ali je i dalje veoma skup proizvod koji se mora davati inekcijom ili pomoću nazalnog spreja.

Nedostatak GH je najčešće prouzrokovan defektima kod otpuštanja GH, koji nisu primarni efekti u hipofiznoj sintezi GH. Kao alternativna strategija za normalizovanje serumskog GH nivoa može se koristiti stimulacija njegovog otpuštanja iz somatotrofoze. Povećanje GH lučenja može se prouzrokovati stimuliranjem ili inhibicijom različitih neurotransmiterskih sistema u mozgu i hipotalamusu. Kao rezultat razvoja sintetizovanja agenata za otpuštanje hormona rasta pospešuje i stimulisanje hipofize za sekreciju GH, i ima nekoliko prednosti nad skupom i nekonvencionalnom terapijom zamene GH. Delujući zajedno sa fiziološkim regulatorima prenošenja, najpogodniji agensi će stimulisati pulsativnu GH sekreciju, i ekscesivni nivo GH koji je povezan sa neželjenim sporednim efektima davanja eksogenih GH će biti izbegnut dejstvom intakta negativne povratne petlje.

Fiziološki i farmaceutski stimulatori sekrecije GH uključuju arginin, L-3,4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA), glukagon, vazopresin, i insulinski prouzrokovan hipoglikemija isto tako kao i aktivnost kao što su spavanje i vežbanje indirektno su povezane sa otpuštanjem hormona rasta iz hipofize i pomoću aktivnosti u hipoptalamusu verovatno uticanjem na smanjenje sekrecije samotostatina ili povećanjem sekrecije poznatog sekretagognog faktora otpuštanja hormona rasta (GHRF) ili nekim nepoznatim endogenim otpuštanjem hormona rasta ili kombinacijom svi njih.

Druga jedinjenja su razvijena koja stimulišu otpuštanje endogenih hormona rasta kao što su analozi peptidnih jedinjenja koja se odnose na GRF ili peptide U. S. Patent 4,411,890. Ovi peptidi, iako su manji nego hormoni rasta su još osetljive u različitim proteazama.Većina peptida, odnosno njihova potencija za oralnu bioaktivnost je niska. WO 94/13696 se odnosi na odredjenje spiropiperidine i homologe koji povećavaju otpuštanje hormona rasta. Poželjna jedinjenja i njihova opšta struktura je prikazana dole.

W0 94/11012 se odnosi na odredjene dipeptide koji pospešuju otpuštanje hormona rasta. Ovi dipeptidi imaju generalnu strukturu gdejeL

Jedinjenja koja se navode u WO 94/11012 i WO 94/13696 su korisna u tretmanu osteoporoze u kombinaciji sa paratiroidnim hormonima ili biofosfonatima.

Opis rešenja tehničkog problema

Dati pronalazak se odnosi na jedinjenja formule:

racemske-diastereomerske smeše i optičke izomere navedenih jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli datih jedinjenja.

gde

e 0 ili 1

n i w su svaki nezavisno 0,1 ili 2 i uslovljeni da w i n nemogu biti oba 0 u isto vreme;

Y je kiseonik ili sumpor;

R<1>je vodonik, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X6)C(0)(CH2)rA1,

-(CH2)qN(X6)S02(CH2)t-Ai,-(CH2)qN(X<6>)S02X<\-(CH2)qN(X6)C(0)N(X<6>)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(X<>),-(CH2)qC(0) N(X6)(CH2)t-A*, -(CH2)qC(0)OX<>, -(CH2)qC(0)0(CH2)t-A<1>, -(CH2)qOX<6>, -(CH2)qOC(0) X<«>, -(CH2)q0C(0)(CH2)rA<1>,-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)rA,-(CH2)qOC(O)N(X6)(N)<6>, -(CH2)qC(0)X«, -(CH2)qC(0)(CH2)rM -(CH2)qN(X6)C(0)OX«

-(CH2)qN(X^)S02N(X6)(X<6>),-(CH2)qS(0)niX<6>,-(CH2)qS(0)m(CH2)t-A,

-(CrC10)alkil, -(CH^t-A<1>, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH)q-Y<1->(C1-C6)alkil,

-(CH)q-Yl-(CH2)t-Al ili -(CH)q-Yl-(CH2)t-(C3-C7) cikloalkil

gde su alkil ili cikloalkil grupe definisane u R1 opcijski supstituisane sa (Q-C4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, -C02(CrC4)alkil estar, lH-tetrazol-5-il ili 1,2 ili 3 fluor,

Y<!>je O, S(0)m, -C(0)NX<6>, -CH=CH-, -CeeC-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NXr>-,

-C(0)0-, -OC(0)N(X<6>)- ili -OC(O)-;

q je 0,1,2,3 ili 4;

tje 0,1,2 ili 3;

navedene (CH2)q i (CH2)tgrupe mogu svaka biti opcijski supstituisane sa

(CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2, -S(0)m(C,-C6)alkil, -C02(CrC4)aikil estar, 1H-tetrazol-5-il ili 1,2 ili 3 fluor, ili 1 ili 2 (CrC4)alkil,

R2 je vodonik, (CrC8)alkil, -(C0-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, -(CrC4)alkil-A1 iliA1;

gde su alkil grupe i cikloalkil grupe u definiciji R<2>su opcijski supstituisane sa hidroksi, - C(0)OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -N(X6)(X<6>), -S(0)m(CrC6)alkil, - C( 0) A\ -C(0)(X<6>), CF3, CN ili 1,2 ili 3 halogen;

R<3>je A<1>, (CrC10)alkil, -(CrCgJalkil-A1, -(CrC6)alkil-(C3-C7)cikloalkil, -(C1-C5)alkil-X1-

(CrC5)alkil, -(CrC5)alkil-X<1->(C0-C5)alkil-A<1>, ili

-(CrC5)alkil-X<1->(Cr<C>5)alkil-(C3-C7)cikloalkil!

gde su alkil grupe u definiciji R<3>opcijski supstituisane sa

-S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)OX6,1,2, 3,4 ili 5 halogen ili 1,2 ili 3 OX<3>;

X<1>je O, S(0)m, -N(X<2>)C(0)-, -C(0)N(X<2>), -OC(O)-, -C(0)0-, -CX<2>=CX2-, - N(X<2>)C(0)0-, -OC(0)N(X<2>)- ili- C=C-,

R<4>je vodonik , (CrC6)alkil ili (C3-C7)cikloalkil, ili R<4>je uzet zajedno sa R<3>i ugljenikov atom preko koga su povezani i formiraju (C3-C7)cikloalkil, (C5-C7)cikloalkenil, parcijalno zasićeni ili potpuno zasićen 4-8 članski prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota, ili neki biciklični sistem koji se sastoji od parcijalno zasićenih, potpuno nezasićenih ili potpuno zasićenih 5-6 članskih prstena koji imaju od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota;

X<4>je vodonik ili (Q-C6)alkil ili X<4>je uzet zajedno sa R<4>i azotom za koji je X<4>prikačen, i ugljenikov atom za koji je prikačen R<4>i formiraju od pet do sedam članski prsten R6 je veza ili je gde su a i b nezavisno 0,1,2 ili 3;

X<5>i X<5a>su svaki nezavisno uzeti iz grupe koja se sastoji od vodonika, trifluorometil, A<1>i opcijski supstituisani (CrC6)alkil;

opcijski supstituisansa (CrC6)alkil u definiciji X<5>i X5a je opcijski supstituisani sa supstituentom selektovanim iz grupe koja se A<1>, OX<2>, -S(0)m(C!-C6)alkil, -

C(0)OX<2>, (C3-C7)cikloalkil, -N(X<2>)(X<2>) i -C(0)N(X2)(X2);

ili ugljenik koji iz X<5>ili X<5a>formira jedan ili dva alkilenska mosta sa azotom iz R<7>i R<8>gde svaki alkilenski most poseduje 1 do 5 ugljenikovih atoma, što omogućava da kada je jedan most formiran onda X<5>ili X<5a>ali ne oba mogu biti ugljenikov atom i R<7>ili R<8>ali ne oba mogu biti atom azota i ovo dalje omogućava da kada su dva alkilenska mosta formirana onda X5 i X<5a>nemogu biti ugljenikov atom i R<7>i R<8>nemogu biti atom azota;

ili je X<5>uzet zajedno sa X<5a>i ugljenikov atom preko koga su oni zakačeni i formiraju parcijalno zasićen, ili potpuno zasićeni 3-7 članski prsten, ili parcijalno zasićen, ili potpuno zasićeni 4-8 članski prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota;

ili X<5>je zajedno sa X<5a>i ugljenikovim atomom preko koga su zakačeni formiraju biciklični sistem koji se sastoji od parcijalno zasićenog, ili potpuno zasićenh 5-6 članskog prstena sa 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; povezanih parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenih 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota;

Z<l>je veza , O ili N-X<2>, što omogućava da kada su a i b ili oba 0 onda Z<1>nije N-X<2>ili O;

R<7>i R<8>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika ili opcijski supstituisane (CrC6)alkil; gde opcijski supstituisana (CrC6)alkil u definiciji R<7>i R8 je opcijski nezavisno supstituisana sa A<1>, -C(0)0-(C1-C6)alkil, -S(0)m(C,-C6)alkil, 1 do 5 halogena, 1 do 3 hidroksi, 1 do 3 -O-C(O)(CrC10)alkil ili 1 do 3 (CrC6)alkoksi ili

R<7>i R<8>mogu biti uzeti zajedno da formiraju -(CH2)r-L-(CH2)r-;

gde je L C(X<2>)(X<2>), S(0)m ili N(X<2>);

A<1>je nezavisno odabran od (C5-C7)cikloalkenil, fenil ili parcijalno zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićeni 4-8 članski prsten, koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota;

ili parcijalno zasićen, ili potpuno zasićeni 4-8 članski prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota, biciklični sistem koji se sastoji od parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenih 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; povezanih parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenh 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota;

A<1>je opcijski nezavisno supstituisan u jednom ili opcijski oba prstena ukoliko je A<1>biciklični sistem, sa najviše tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -C(0)OX<6>, okso, (CrC6)alkil, nitro, cijano, benzil, -S(0)m(CrC6)alkil, lH-tetrazol-5-il, fenil, fenoksi, fenilakoksi, halofenil, metilendioksi, -N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X<6>)(X<6>), - N(X<6>)S02-fenil,-N(X<6>)S02X<6>, -CONXnX12 -S02NX<n>X<12>, -NX6S02X<12>, NX<6>CONXX<12>, - NX<6>S02NX<n>X<12>, NX<6>C(0)X<12>, imidazolil, tiazolil, ili tetrazolil, pri čemu kada je A<1>opcijski supstituisan sa metilendioksidom onda može samo biti supstituisan sa jednim metilendioksidom

gde je X<11>vodonik ili opcijski supstituisan (Q-C6)alkil;

opcijski supstituisana (Ci-C6)alkil definisana u X<11>je opcijski nezavisno supstituisan sa fenil, fenoksi, (Ci^^lkoksi karbonil, -S(0)m(C1-C6)alkil 1-5 halogena, ldo 3 hidroksi, 1 do 3 (C1-C1o)alkanoiloksi ili 1 do 3 (Ci-C6)alkoksi;

X<12>je vodonik (CrC6)alkil, fenil, tiazolil, imidazolil, furil ili tienil pri čemu kada X<12>nije vodonik, X<12>je opcijski supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl, F, CH3, OCH3) OCF3 i CF3;

ili X<11>iX1<2>su uzeti zajedno i formiraju -(CH2)r-L<1->(CH2)r

U je C(X2)(X2), O, S(0)mili N(X2);

r za je nezavisno 1,2 ili 3;

X<2>je nezavisno odabran iz vodonika, opcijski supstituisane (CrC6)alkil, ili opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil gde su opcijski supstituisane (Ci-C6)alkil, i opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil u deiniciji X<2>su opcijski nezavisno supstituisani sa - S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)OX<3>,1 do 5 halogena ili 1 do 3 OX<3>;

X<3>je nezavisno odabran od vodonika ili (CrC6)alkil;

X<6>je nezavisno odabran od vodonika, opcijski supstituisan (Cj-C6)alkil, (C2-Q)halogenovani alkil opcijski supstituisan (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)-halogenovanacikloalkil, gde je opcijski supstituisan (C!-C6)alkil i opcijski supstituisani (C3-C7)cikloalkil u definiciji X<6>je opcijski nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 (Ci-C4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karbonil, CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, karboksilat (CrC4)alkil estar, ili lH-tetrazol-5-il ili

kada ima dve X<6>grupe na jednom atomu obe X<6>su nezavisno (C]-C6)alkil , dve (C1-C6)alkil grupe mogu se opcijski pridružiti, zajedno sa atomom na koji su prikačene dve X<6>grupe, formiraju 4- 9- članske prstenove koji opcijski imaju kiseonik, sumpor ili NX<7>;

X<7>je vodonik ili (CpC^alkil opcijski supstituisani sa hidroksidom; i m je nezavisno 0,1 ili 2;

pri čemu

X<6>i X<12>nemogu zajedno biti vodonik kada su prikačeni na C(O) ili S02u formi C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X<6>, ili S02X12 i

kada jeR6

veza onda je L N(X<2>) i svaki r u definiciji -(CH2)r-L-(CH2)r- je nezavisno 2 ili 3.

Pogodna grupa jedinjenja označena kao "A Grupa" sadrži takva jedinjenja koja imaju formulu I i prikazana su gore, gde je X<4>vodonik R<4>je vodonik ili metil; R<7>je vodonik ili (CrC3)alkil; R8 je vodonik ili (CrC3)alkil opcijski supstituisan sa jednom ili dve hidroksilne grupe;

R6 ie

gde je Z<1>veza i a je 0 ili 1;

X<5>i X<5a>su svaki nezavisno vodonik trifluormetil, fenil, opcijski supstituisani (Cj-C^alkil gde su opcijski supstituisani (CpC6)alkil je opcijski supstituisan sa OX<2>, imidazollil, fenil, indolil, p-hidroksifenil, (C5-C7)-cikloalkil, -S(0)m(CrC6)alkil, -N(X<2>)(X<2>) ili - C(0)N(X<2>)(X<2>)

ili X<5>i X<7>su uzeti zajedno i formiraju (Ci-C5)alkilenski most i drugi supstituenti nisu definisani za "A Grupu" jedinjenja kako su definisana u formuli I gore navedenoj.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "A Grupe" jedinjenja, označena kao "B Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe A" koji imaju formulu I koja je gore navedena i gde je b 0; X<5>i X<5a>su svaki nezavisno vodonik, (CrC3)alkil ili hidroksi (CrC3)alkil; R<3>je selektovan iz grupe koja se satoji od l-indolil-CH2-, 2-indolil-CH2-,3-indolil-CH2-, 1-naftil-CH2-, 2-naftil-CH2-, 3-naftil-CH2-, l-benzimidazolil-CH2-, 2-benzimidazolil-CH2-, fenil-(C1-C4)alkil-2-piridil-(C1-C4)alkil-, 3-piridil-(CrC4)-alkil, 4-piridil-(CrC4)-alkil, fenil-CH2-S-CH2, tienil-(C!-C4)alkil, fenil-(C0-C3)alkil-O-CH2-, fenil-CH2-0-fenil-CH2-, i 3-benzotienil-CH2-;

gde aril deo(delovi) grupa definisanih za R<3>su opcijski supstituisani sa 1 do 3 supstituenta, svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od metilendioksida, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3i CF3.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "B Grupe" jedinjenja, označena kao "C Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe B" koji imaju formulu I koja je gore navedena i R<4>je vodonik; a je 0 i n je 1 ili 2; w je 0 ili 1; X<5>i X<5a>su nezavisno vodonik, metil ili hidroksimetil pri čemu kada je X<5>vodonik onda X<5a>nije vodonik;

R<7>i R<8>su svaki vodonik; i

R<3>je fenil-CH2-0-CH2-, febil-CH2-S-CH2-, l-naftil-CH2-, 2-naftil-CH2-, fenil-(CH2)3- ili 3-indolil-CH2-;

gde je aril deo grupa definisanih za R<3>je opcijski supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3i CF3.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "C Grupe" jedinjenja, označena kao "D Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe C" koji imaju formulu I koja je gore navedena, i gde jeR1 -(CH^-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil ili (CrC10)alkil;

gde je A<1>u definiciji R<1>opcijski supstituisan sa jednim do tri supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3i CF3; cikloalkil i alkil grupa u definiciji R<1>su opcijski supstituisane sa (C]-C6)alkil hidroksil, imidazollil, (CrC4)alkoksi, karboksil, CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, -C02(C,-C4)alkil estar, lH-tetrazol-5-il ili 1 do 3 fluor;

Y je O; R<2>je vodonik, -(Co-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, fenil ili (CrC8)alkil gde (CrC8)alkil grupa je opcijski supstituisana sa hidroksil, -CF3ili 1 do 3 halogena.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "D Grupe" jedinjenja, označena kao "E Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe D" gde je w 0 i nje 1.

Druga grupa pogodnijih jedinjenja koja su definisana iz "D grupe" su jedinjenja "F grupe" i to su takva jedinjenja "D grupe" koja imaju formulu I gore prikazanu gde e je 0; n i w su svaki 1; R<1>je -(CH2)rA<1>;

gde je A<1>definisano u R1 je fenil,tienil, tiazolil; piridil ili pirimidil koji su opcijski supstituisani sa jednim do tri supstituenta, od kojih je svaki nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3i CF3;

t je 0,1 ili 2;

i R3 je fenil-CH2-0-CH2-, fenil-(CH2)3- ili 3-indolil-CH2-;

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "F Grupe" jedinjenja, označena kao "G Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe F" koji imaju formulu I koja je gore navedena gde su X<5>i X<5a>svaki metil grupa; R<1>je -CH2-fenil, -CH2-4-fluor-fenil, -CH2-piridil ili - CH2-tiazolil i R<2>je vodonik, metil, etil, t-butil ili -CH2CF3.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "G Grupe" jedinjenja, označena kao "G<1>Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe G" koji imaju formulu

49926 B

racemska-diastereoizomerska smeša i optički izomer navedenih jedinjenja gde R<1>je -CH2-fenil, R<2>je metil i R3 je -(CH2)3-fenil;

R<1>je -CH2-fenil, R2 je metil i R3 je 3-indolil-CH2-;

R<1>je -CH2-fenil, R2 je etil i R3 je 3-indolil-CH2-;

R<1>je -CH2-4-fluor-fenil, R<2>je metil i R<3>je 3-indolil-CH2-;

R<1>je -CH2-fenil, R2 je metil i R<3>je -CH2-0-CH2-fenil;

R<1>je -CH2-fenil, R<2>je etil i R<3>je -CH2-0-CH2-fenil;

R<1>je -CH2-fenil, R<2>-CH2-CF3i R<3>je -CH2-0-CH2-fenil;

R<1>je -CH2-4-fluor-fenil, R2 je metil i R<3>je -CH2-0-CH2-fenil;

R<1>je -CH2-fenil, R<2>je t-butili R<3>je -CHrO-CH2-fenil; ili

R<1>je -CH2-fenil, R<2>je metil i R<3>je -CH2-0-CH2-3,4-difluor-fenil;

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4)6)7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-(3,4-difluor-benzil-oksimetil)-2-okso-etilj-2-metil-propionamid je pogodnije jedinjenje iz "Grupe G<1>" i izdvojeni 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji iz diastereoizomerske smeše.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "G Grupe" jedinjenja, označena kao "H Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe G" koji imaju formulu I koja je gore navedena, gde je Rl -CH2-fenil i R<3>je fenil-(CH2)3-.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-4-fenil-(R)-butil]-izobutiramid je pogodnije jedinjenje iz "H Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "G Grupe" jedinjenja, označena kao "I Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe G" gde je R<1>-CH2-fenil ili -CH2-4-fluor-fenil i R<3>je 3-indolil-CH2-.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-(lH-indol-3-ilmetil)-2-okso-etil]-izobutiramid je pogodnije jedinjenje iz "I Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-etil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[43-c]piridin-5-il)-l-(R)-(lH-indol-3-ilmetil)-2-okso-etil]-izobutiramid je takodje pogodnije jedinjenje iz "I Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-lfuor-benzil)-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -(R)-( 1 H-inđol-3-ilmetil)-2-okso-etil]-izobutiramid je pogodnije jedinjenje iz "I Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "G Grupe" jedinjenja, označena kao "J Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe G" gde R<1>-CH2-fenil ili -CH2-4-fluor-fenil i R<3>je fenil-CH2-0-CH2-.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramid je pogodnije jedinjenje iz "J Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše, i 3a-(R) izomer je pogodniji od 3a-(S) izomera, i so L-vinske kiseline 3a-(R) izomera je pogodnija so.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-etil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramid je pogodnije jedinjenje iz "J Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-{2-(3a-(R,S)-benzil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- l-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil} - izobutiramid je takodje pogodnije jedinjenje iz "J Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše, i 3a-(R) izomer je pogodniji od 3a-(S) izomera.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-{ l-(R)-benziloksimetil-2-[3a-(R,S)-(4-fluorbenzil)-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etil}-izobutiramid je takodje pogodnije jedinjenje iz "J Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-terc-butil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramid je takodje pogodnije jedinjenje iz "J Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "D Grupe" jedinjenja, označena kao "K Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe D" gde e je 1; n je 1; w je 1 ;R<L>je -(CH2)-A<1>;

Gde je A<1>koje je definisano u R1 je fenil, tienil, tiazolil, piridil ili pirimidil koji je opcijski supstituisan sa jednim do tri supstituenta, svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3i OCF2H;

tjeOili 1

i R<3>je fenil-CHrO-CH2-, fenil-(CH2)3- ili 3-indolil-CH2-;

gde je aril deo grupa definisanih za R<3>je opcijski supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CH3, OCH3, OCF3i OCF2H.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "K Grupe" jedinjenja, označena kao "L Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe K" gde su X<5>i X<5a>metil grupe; R<1>je -CH2-fenil, -CH2-4-fluor-fenil, -(CH2)-piridil ili -CH2-tiazolil i R<2>je vodonik, metil, etil, t-butil, ili -CH2CF3.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "L Grupe" jedinjenja, označena kao "L<1>Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe L" gde su R<1>je -CH2-fenil, R<2>je vodonik ili metil i R3 je -CH2-0-CH2-fenil.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pir azolo [4,3-c]piridin-5-il) -1 -(R)-benziloksimetil-2-okso-etil] -izobutiramid j e pogodnije jedinjenje iz "J Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše, i 3-(S)-izomer je pogodniji od 3-(R)-izomera.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "A Grupe" jedinjenja, označena kao "M Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe A" koja imaju formulu I gore prikazanu, gde je b 0; i X<5>i X<5>asu svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (C1-C3)alkil ili hidroksi (CrC3); R<3>je uzet iz grupa koja se sastoji od l-indolil-CH2-, 2-indolil-CH2-, 3-indolil-CH2, l-naftil-CH2-, 2-naftil-CH2-, l-benzilimidazolil-CH2-, 2-benzimidazolil-CH2-, fenil-(CrC4)alkil, 2-piridil-(CrC4)alkil, 3-piridil-(CrC4)alkil, 4-piridil-(C1-C4)alkil, fenil-CH2-S-CH2-, tienil-(CrC4)alkil, fenil-(C0-C3)alkil-O-CH2-, fenil-CH2-0-fenil-CH2-, 3-benzotienil-CH2-, tienil-CH2-0-CH2-, tiazolil-CH2-0-CH2-, piridil-CHrO-CH2-, pirimidil-CHrO-CH2i fenil-0-CH2-CH2;

gde je aril deo (delovi) grupa definisani u R<3>su opcijski supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od metilendioksida, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "M Grupe" jedinjenja, označena kao "M<1>Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe M" koji imaju formulu I koja je gore navedena, i gde je R<4>je vodonik; a je 0; n = 1; w je 1; e je 0; X<5>i X5asu nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, metil ili hidroksimetil, pri čemu kada je X<5>vodonik, X<5a>nije vodonik; R<7>i R<8>su vodonici; Y je kiseonik; R2 je vodonik, metil, etil, izopropil, propil, tercbutil, -CH2CF3, CF3ili -CH2-ciklopropil; R<1>je -(CH2)t-A<1>,

gde je A<1>u definiciji R<1>fenil, tienil, tiazolil, piridil ili pirimidil koji su opcijski supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji su nezavisno selektovani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3, i R<3>je uzet iz grupe koja se sastoji od fenil-CH2-OCH2-, fenil-(CH2)3-, 3-indolil-CH2, tienil-CH2-0-CH2-, tiazolil-CHrO-CH2-, piridil-CH2-0-CH2-, pirimidil-CH2-0-CH2i fenil-0-CH2-CH2; gde je aril deo grupa opcijski supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "M<1>grupe" jedinjenja, označena kao "N Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe M<1>" koja imaju formulu I gore prikazanu, gde su X<5>i X<5a>su svaki nezavisno metil; R<2>je metil, etil ili -CH2CF3; A<1>je fenil opcijski supstituisana sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.

R<3>je fenil-CH2-0-CH2-, fenil-(CH2)3-, tienil-CH2-0-CH2-, gde je aril deo grupe supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.

Druga grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "M<1>grupe" jedinjenja, označena kao "O Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe M<1>" koja imaju formulu I gore prikazanu, gde su X<5>i X<5a>su svaki nezavisno metil; R<2>je metil, etil ili -CH2CF3; A<1>je 2-piridil ili 3-piridi! opcijski supstituisana sa jednim do dva supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.

R<3>je fenil-CH2-0-CH2-, fenil-(CH2)3-, tienil-CHrO-CH2-, gde je aril deo grupe supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, CF3i OCF2FL

Druga grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "M<1>grupe" jedinjenja, označena kao "P Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe M<1>" koja imaju formulu I gore prikazanu, gde su X<5>i X<5>a su svaki nezavisno metil; R<2>je metil, etil ili -CH2CF3; A<1>je fenil opcijski supstituisana sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.

R<3>je 2-piridil-CH2-0-CH2-, ili 3-piridil-CH2-0-CH2-, gde je aril deo grupe supstituisan sa jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "O grupe" jedinjenja, označena kao "Q Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe O" koja imaju sledeću formulu

racemsko-diastereoizomerska smeša i optički izomer navedenih jedinjenja gde R<2>je metil, A<1>je 2-piridil i R<3>je -CH2-0-CH2-fenil;

R<2>je -CH2CF3, A<1>je 2-piridil i R<3>je -CH2-0-CH2-3-hlor-fenil;

R<2>je -CH2CF3, A<1>je 2-piridil i R<3>je -CH2-0-CH2-4-hlor-fenil;

R<2>je -CH2CF3, A<1>je 2-piridil i R3 je -CH2-0-CH2-2,4-di-hlor-fenil;

R<2>je -CH2CF3, A<1>je 2-piridil i R<3>je -CH2-0-CH2-3-hlor-tiofen; ili

R<2>je -CH2CF3, A<1>je 2-piridil i R<3>je -CH2-0-CH2-2,4-di-fluor-fenil;

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-[ 1 -(R)-benziloksimetil-2~metil-3-okso-3a-(R)S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etil]-2-metilpropionamid je pogodnije jedinjenje iz "Q Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-{ l-(R)-3-hlor-benziloksi-metil)-2-metil-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-etil}-2-metilpropionamid je pogodnije jedinjenje iz "Q Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-{ l-(R)-3-hlor-benziloksi-metil)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil}-2-metilpropionamid je pogodnije jedinjenje iz "Q Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-{ l-(R)-2,4-dihlor-benziloksi-metil)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-etil}-2-metilpropionamid je pogodnije jedinjenje iz "Q Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-{ l-(R)-4-hlor-tiofen-2-ilmetoksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2)2-trifluor-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-etil}-2-metil-propionamid je pogodnije jedinjenje iz "Q Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše.

Diastereoizomerska smeša 2-amino-N-{ l-(R)-2,4-difluor-benziloksi-metil)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-etil}-2-metil-propionamid je pogodnije jedinjenje iz "Q Grupe" i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji od diastereoizomerske smeše.

Grupa jedinjenja koja sadrži intermedijere pogodne za sintezu jedinjenja formule I imaju sledeću formulu

racemsko-diastereoizomerska smeša i optički izomeri navedenih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli gde je e 0 ili 1; n i w su svaki nezavisno 0,1 ili 2 pri čemu w i n nemogu u isto vreme biti oba 0; R<1>je vodonik, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2)l-A<1>, - (CH2)qN(X6)S02(CH2)t-A',-(CH2)qN(X6)S02X6, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(CH2)rA', -(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X<6>)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(X<&>), -(CH2)qC(0) N(X6)(CH2)t-A*, -(CH2)qC(0)OX6, -(CH2)qC(0)0(CH2)t-A, -(CH2)qOX<6>, -(CH2)qOC(0) X<«>, -(CH2)qOC(0)(CH2)t-A<1>,-(CH2)qOC(0)N(X<6>)(CH2)rA,-(CH2)qOC(0)N(X6)(N)<6>, -(CH2)qC(0)X6, -(CH2)qC(0)(CH2)t-M -(CH2)qN(X<6>)C(0)OX<6>,

-(CH2)qN(X<6>)S02N(X6)(X<6>),-(CH2)qS(0)mX6,-(CH2)qS(0)m(CH2)t-A,

-(CrC10)alkil, -(CH^-A1,-(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH)q-Y<1->(C1-C6)alkil, -(CH)q-Y<1->(CH2)t-A1 ili -(CH)q-Y1-(CH2)r(C3-C7)cikloalkil;

gde su alkil ili cikloalkil grupe definisane u R1 opcijski supstituisane sa (Ci-C4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, -C02(CrC4)alkil estar, lH-tetrazol-5-il ili 1,2 ili 3 fluor,

Y<J>je O, S(0)m, -C(0)NX<6>, -CH=CH-,- C=C-,-N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX<6->,

-C(0)0-, -OC(0)N(X<6>)- ili -OC(O)-;

q je 0,1,2,3 ili 4;

t je 0,1,2 ili 3;

navedene (CH2)q i (CH2), grupe mogu svaka biti opcijski supstituisane sa 1 do 3 fluor, 1 ili 2 (CrC4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, -C02(Cr C4)alkil estar, lH-tetrazol-5-il;

R2 je vodonik, (CrC8)alkil, -(C0-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, -(CrC^alkil-A1 ili A<1>;

gde su alkil grupe i cikloalkil grupe u definiciji R<2>su opcijski supstituisane sa hidroksi, - C(0)OX<6>, -C(0)N(X6)(X6), -N(X<6>)(X<6>), -S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)Ai, -C(0)(X<6>), CF3, CN ili 1,2 ili 3 halogen;

A<1>je opcijski nezavisno supstituisan u jednom ili opcijski oba prstena ukoliko je A<1>biciklični sistem, sa najviše tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -C(0)OX<6>, okso, (CrC6)alkil, nitro, cijano, benzil, -S(0)m(CrC6)alkil, lH-tetrazol-5-il, fenil, fenoksi, fenilakoksi, halofenil, metilendioksi, -N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X<6>)(X<6>), - N(X6)S02-<f>enil,-N(X6)S02X<6>, -CONXnX12, -S02NX<n>X<12>, -NX<6>S02X<12>, NX<6>CONXllX12,-NX<6>S02NX<i1>X<12>,NX<6>C(0)X<12>, imidazolil, tiazolil, ili tetrazolil, pri čemu kada je A<1>opcijski supstituisan sa metilendioksidom onda može samo biti supstituisan sa jednim metilendioksidom

gde je X<11>vodonik ili opcijski supstituisan (Ci-C6)alkil;

opcijski supstituisana (CrC6)alkil definisana u X<11>je opcijski nezavisno supstituisan sa fenil, fenoksi, (CrC6)alkoksi karbonil, -S(0)m(CrC6)alkil 1-5 halogena, ldo 3 hidroksi, 1 do 3 (C1-C10)alkanoiloksi ili 1 do 3 (CrC6)alkoksi;

X<12>je vodonik (CrC6)alkil, fenil, tiazolil, imidazolil, furil ili tienil pri čemu kada X<12>nije vodonik, X<12>je opcijski supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl, F, CH3, OCH3, OCF3i CF3;

iliX11 iX1<2>su uzeti zajedno i formiraju -(CH2)r-L<1->(CH2)r

Lje C(X2)(X2), O, S(0)m ili N(X<2>);

r za je nezavisno 1,2 ili 3;

X<2>je nezavisno odabran iz vodonika, opcijski supstituisane (CrC6)alkil, ili opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil gde su opcijski supstituisane (CrC6)alkil, i opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil u deiniciji X<2>su opcijski nezavisno supstituisani sa - S(0)m(CrC6)a!kiI, -C(0)OX<3>,1 do 5 halogena ili 1 do 3 OX<3>;

X<3>je nezavisno odabran od vodonika ili (Cj-Cg^lkil;

X<6>je nezavisno odabran od vodonika, opcijski supstituisan (Ci-C6)alkil, (C2-C^halogenovani alkil opcijski supstituisan (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)-halogenovanacikloalkil, gde je opcijski supstituisan (C]-C6)alkil i opcijski supstituisani (C3-C7)cikloalkil u definiciji X<6>je opcijski nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 (Ci-C4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karbonil, CONH2, -S(0)m(C,-C6)alkil, karboksilat (CrC4)alkil estar, ili lH-tetrazol-5-il ili

kada ima dve X<6>grupe na jednom atomu obe X<6>su nezavisno (CpC^alkil , dve (Cr C6)alkil grupe mogu se opcijski pridružiti, zajedno sa atomom na koji su prikačene dve X<6>grupe, formiraju 4- 9- članske prstenove koji opcijski imaju kiseonik, sumpor ili NX<7>;

X<7>je vodonik ili (Ci-C6)alkil opcijski supstituisani sa hidroksidom; i m je nezavisno 0,1 ili 2;

pri čemu

kada je R2 vodonik onda R<1>nije -CH=CH-fenil.

Grupa intermedijernih jedinjenja pogodnih za već pomenuta jedinjenja formule II naznačenih kao "Grupa AA" sadrže takva jedinjenja gde je w 0 ili 1 n je 1 i R<1>je vodonik, -

(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH^-A1 ili (CrC10)alkil gde (CrC10)alkil i (C3-C7)cikloalkil grupe su opcijski supstituisane sa 1 do 3 fluora i A<1>u definiciji R<1>je opcijski supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno selektovanih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Me, metoksi, CF3, OCF3, i OCF2H; R<2>je vodonik, (CrC8)alkil, (Co-C3)alkil-(C3-C7)cikloalkil, fenil ili (CrC3)alkil-fenil gde je alkil i fenil grupa opcijski supstituisana sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, CF3, OH, i metoksi.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "AA Grupe" jedinjenja, označena kao "BB Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe AA" gde je w 1 e je 0 i R<1>je -(CH2)piridil, -

(CH2)-tiazol ili (CH2)-fenil opcijski supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno selektovanih iz grupe koja se sastoji od F, Cl; i R<2>vodonik, (CrC4)alkil ili fenil gde (Cr C4)alkil ili fenil grupe u definiciji R<2>su opcijski supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, OH, ili metoksi.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "BB Grupe" jedinjenja, je smeša diastereoizomera gde je R<1>-CH2-fenil i R2je metil ili vodonik, i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji nego smeša diastereoizomera.

Drugu grupu intermedijernih jedinjenja koja su korisna u sintezi jedinjenja formule

I imaju formulu

racemsko-diastereoizomerska smeša i optički izomeri navedenih jedinjenja gde je Z<100>je metil, BOC, CBZ, CF3C(0)-, FMOC, TROC, tritil, tozil, CH3C(0) ili opcijski supstituisani benzil koji je opcijsi supstituisan sa metoksi, dimetoksi ili nitro, e je 0 ili 1; n i w su svaki nezavisno 0,1 ili 2 pri čemu w i n nemogu biti u isto vreme 0. R<1>je vodonik, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2)t-A<1>, - (CH2)qN(X6)S02(CH2)rA,-(CH2)qN(X<6>)S02X<6>,-(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X<6>)(CH2)rA<l>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X<6>)(X6), -(CH2)qC(0)N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qC(0) N(X<6>)(CH2)t-A, -(CH2)qC(0)OX<6>, -(CH2)qC(0)0(CH2)rM -(CH2)qOX<>, -(CH2)qOC(0) X* -(CH2)qOC(O)(CH2)rAi,-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-Ai,-(CH2)qOC(O)N(X0)(N)6, -(CH2)qC(0)X6, -(CH2)qC(0)(CH2)rA, -(CH2)qN(X<<>0C(O)OX<6>,

-(CH2)qN(X6)S02N(X6)(X<f>),-(CH2)qS(0)mX6,-(CH2)qS(0)m(CH2)rA,

-(CrC10)alkil, -(CH2)t-A1,-(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH)q-Y<1->(C1-C6)alkil, -(CH)q-Y<1->(CH2)t-A1 ili -(CH)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)cikloalkil;

gde su alkil ili cikloalkil grupe definisane u R<1>opcijski supstituisane sa (Ci-C4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2, -S(0)m(C,-C6)alkil, -C02(CrC4)alkil estar, lH-tetrazol-5-il ili 1,2 ili 3 fluor,

Y<l>je O, S(0)m, -C(0)NX<\ -CH=CH-, -C=C-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX<6->,

-C(0)0-, -OC(0)N(X<6>)- ili -OC(O)-;

q je 0,1,2,3 ili 4;

t je 0,1,2 ili 3;

navedene (CH2)q i (CH2)tgrupe mogu svaka biti opcijski supstituisane sa

(CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, -C02(CrC4)alkil estar, 1H-tetrazol-5-il ili 1,2 ili 3 fluor, ili 1 ili 2 (CrC4)alkil,

R<2>je vodonik, (CrC8)alkil, -(C0-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, -(C1-C4)alkil-A<1>ili A<1>;

gde su alkil grupe i cikloalkil grupe u definiciji R<2>su opcijski supstituisane sa hidroksi, - C(0)OX<&>, -C(0)N(X6)(X6), -N(X<6>)(X<6>), -S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)A<!>, -C(0)(X<6>), CF3, CN ili 1,2 ili 3 halogen;

ili biciklični sistem koji se sastoji od parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenih 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; povezanih parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenh 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota;

A<1>je opcijski nezavisno supstituisan u jednom ili opcijski oba prstena ukoliko je A<1>biciklični sistem, sa najviše tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, I, OCF3) OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -C(0)OX<6>, okso, (CrC6)alkil, nitro, cijano, benzil, -S(0)m(Ci-C6)alkil, lH-tetrazol-5-il, fenil, fenoksi, fenilakoksi, halofenil, metilendioksi, -N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X<6>)(X<6>), - N(X6)S02-<f>enil,-N(X<6>)S02X<6>, -CONXnX12, -S02NX<n>X<12>, -NX<6>S02X<12>, NX<6>CONXnX12,-NX<6>S02NX<n>X<12>,NX<6>C(0)X<12>, imidazolil, tiazolil, ili tetrazolil, pri čemu kada je A<1>opcijski supstituisan sa metilendioksidom onda može samo biti supstituisan sa jednim metilendioksidom

gde je X<11>vodonik ili opcijski supstituisan (C]-C6)alkil;

opcijski supstituisana (C1-C6)alkil definisana u X<11>je opcijski nezavisno supstituisan sa fenil, fenoksi, (CrC6)alkoksi karbonil, -S(0)m(C1-C6)alkil 1-5 halogena, ldo 3 hidroksi, 1 do 3 (CrC10)alkanoiloksi ili 1 do 3 (CrC6)alkoksi;

X<12>je vodonik (Ci-C6)alkil, fenil, tiazolil, imidazolil, furil ili tienil pri čemu kada X<12>nije vodonik, X<12>je opcijski supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl, F, CH3, OCH3, OCF3i CF3;

iliX11 iX1<2>su uzeti zajedno i formiraju -(CH2)r-L<1->(CH2)r

Vje C(X<2>)(X2), O, S(0)mili N(X<2>);

r za je nezavisno 1,2 ili 3;

X<2>je nezavisno odabran iz vodonika, opcijski supstituisane (Ci-C6)alkil, ili opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil gde su opcijski supstituisane (Ci-C6)alkil, i opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil u deiniciji X<2>su opcijski nezavisno supstituisani sa - S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)OX<3>,1 do 5 halogena ili 1 do 3 OX<3>;

X<3>je nezavisno odabran od vodonika ili (Ci-C6)alkil;

X<6>je nezavisno odabran od vodonika, opcijski supstituisan (CrC6)alkil, (C2-C6)halogenovani alkil opcijski supstituisan (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)-halogenovanacikloalkil, gde je opcijski supstituisan (CrC6)alkil i opcijski supstituisani (C3-C7)cikloalkil u definiciji X<6>je opcijski nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 (Ci-C4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karbonil, CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, karboksilat (CrC4)alkil estar, ili lH-tetrazol-5-il ili 1 ili 2 (CrC4)alkil

kada ima dve X<6>grupe na jednom atomu obe X<6>su nezavisno (Ci-Q)alkil , dve (Cr C6)alkil grupe mogu se opcijski pridružiti, zajedno sa atomom na koji su prikačene dve X<6>grupe, formiraju 4- 9- članske prstenove koji opcijski imaju kiseonik, sumpor ili NX<7>;

pri čemu

X<6>i X<12>nemogu zajedno biti vodonik kada su prikačeni na C(O) ili S02u formi C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X<6>, ili S02X<12>;

kada je R<2>vodonik onda R<1>nije -CH=CH-fenil;

kada R<2>ie H i R<1>ie -CH<2->CH=CH-Ph. onda Z^nije BOC;

kada R<2>je H i R1 je 2-cikloheksen-l-il onda Z<100>nije BOC;

kada R<2>je H i R<1>je -CH2-C(CH3)<=>CH2ondaZ10<0>nije BOC i

kada jeR<2>fenil i R<1>je -CH3ondaZ100nij<e>CH3C(0)-

Grupa intermedijernih jedinjenja pogodnih za već pomenuta jedinjenja formule III naznačenih kao "Grupa CC" sadrže takva jedinjenja gde je w 0 ili 1 nje 1

Z100 je BOCmetil, benzil ili CBZ;

R<1>je vodonik, -(CH2)q-(CrC7)cikloalkil, -(CH^-A1 ili (CrC10)alkil gde (CrC10)alkil i (C3-C7)cikloalkil grupe su opcijski supstituisane sa 1 do 3 fluora i A<1>u definiciji R<1>je opcijski supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno selektovanih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Me, metoksi, CF3) OCF3, i OCF2H;

R<2>je vodonik, (C,-C8)alkil, (Co-C3)alkil-(C3-C7)cikloalkil, fenil ili (CrC3)alkil-fenil gde je alkil i fenil grupa opcijski supstituisana sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, CF3, OH, i metoksi.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "CC Grupe" jedinjenja, označena kao "DD Grupa" koja sadrži takva jedinjenja "Grupe CC" gde Z100 je BOC; w 1 e je 0 i

R<1>je -(CH2)piridil, -(CH2)-tiazol ili (CH2)-fenil opcijski supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno selektovanih iz grupe koja se sastoji od F, Cl; i R<2>vodonik, (Cr C4)alkil ili fenil gde (Ci-C^alkil ili fenil grupe u definiciji R<2>su opcijski supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, OH, ili metoksi.

Grupa jedinjenja koja je pogodnija iz "DD Grupe" jedinjenja, je smeša diastereoizomera gde je R<1>-CH2-fenil i R2je metil ili vodonik, i izolovani 3a-(R) i 3a-(S) izomeri su pogodniji nego smeša diastereoizomera.

I imaju formulu

racemsko-diastereoizomerska smeša i optički izomeri navedenih jedinjenja gde je Z<200>je t-BOC, CBZ, CF3C(0)-, FMOC, TROC, tritil, tozil, ili opcijski supstituisani benzil koji je opcijski supstituisan sa metoksi, dimetoksi ili nitro,

e je 0 ili 1;

n i vv su svaki nezavisno 0,1 ili 2 pri čemu w i n nemogu biti u isto vreme 0.

Y je kiseonik ili sumpor;

R<1>je vodonik, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2)rA<1>, -

(CH2)qN(X6)S02(CH2)rAi,-(CH2)qN(X6)S02X6, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(CH2)t-A1,

-(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X<6>)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0) N(X<6>)(CH2)rA<1>, -(CH2)qC(0)OX<<>>, -(CH2)qC(0)0(CH2)rA, -(CH2)qOX<>, -(CH2)qOC(0) X<>, -(CH2)qOC(0)(CH2)t-A<1>,-(CH2)qOC(0)N(X<6>)(CH2)rA<1>,-(CH2)qOC(0)N(X<6>)(N)6, -(CH2)qC(0)X<\-(CH2)qC(0)(CH2)rA<1>, -(CH2)qN(X6)C(0)OX<>,

-(CH2)qN(X6)S02N(X6)(Xf'),-(CH2)qS(0)mX6, -(CH2)qS(0)m(CH2)t-A\

-(CrC10)alkil, -(CH^t-A<1>, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH)q-Y<1->(C1-C6)alkil, -(CH)q-Y<1->(CH2)t-A1 ili -(CH)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)cikloalkil;

gde su alkil ili cikloalkil grupe definisane u R<1>opcijski supstituisane sa (CrC4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, -C02(CrC4)alkil estar, lH-tetrazol-5-il ili 1,2 ili 3 fluor,

Y<»>je O, S(0)m, -C(0)NX<6>, -CH=CH-, -C=C-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX<6->,

-C(0)0-, -OC(0)N(X<6>)- ili -OC(O)-;

q je 0,1,2,3 ili 4;

t je 0,1,2 ili 3;

navedene (CH2)q i (CH2)tgrupe mogu svaka biti opcijski supstituisane sa

R2 je vodonik, (CrC8)alkil, -(Q-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, -(C1-C4)alkil-A<1>ili A<1>;

gde su alkil grupe i cikloalkil grupe u definiciji R<2>su opcijski supstituisane sa hidroksi, - C(0)OX<<>\-C(0)N(X<6>)(X<f>'), -N(X«)(X«), -S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)A, -C(0)(X<>), CF3, CN ili 1,2 ili 3 halogen;

R<3>jeA, (CrCio)alkil, -(CrC6)alkil-A, -(CrC6)alkil-(C3-C7)cikloalkil, -(CrCj^lkil^<1->

(CrC5)alkil, -(C1-C5)alkil-X<1->(Co-C5)alkil-A<1>, ili

-(C1-C5)alkil-X<1->(CrC5)alkil-(C3-C7)cikloalkil)

gde su alkil grupe u definiciji R<3>opcijski supstituisane sa

-S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)OX6,1,2, 3,4 ili 5 halogen ili 1,2 ili 3 OX<3>;

Xje O, S(0)m, -N(X<2>)C(0)-, -C(0)N(X<2>), -OC(O)-, -C(0)0-, -CX<2>=CX2-, - N(X<2>)C(0)0-, -OC(0)N(X<2>)- ili -C=C-;

R<4>je vodonik , (CrC6)alkil ili (C3-C7)cikloalkil, ili R<4>je uzet zajedno sa R<3>i ugljenikov atom preko koga su povezani i formiraju (C3-C7)cikloalkil, (Cs-C7)cikloalkenil, parcijalno zasićeni ili potpuno zasićen 4- 8 članski prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota, ili neki biciklični sistem koji se sastoji od parcijalno zasićenih, potpuno nezasićenih ili potpuno zasićenih 5-6 članskih prstena koji imaju od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota;

X<4>je vodonik ili (CrC6)alkil ili X<4>je uzet zajedno sa R<4>i azotom za koji je X<4>prikačen i ugljenikov atom za koji je prikačen R<4>i formiraju od pet do sedam članski prsten

R<6>je veza ili je

gde su a i b nezavisno 0,1,2 ili 3;

X<5>i X<5a>su svaki nezavisno uzeti iz grupe koja se sastoji od vodonika, trifluorometil, A<1>i opcijski supstituisani (C1-C6)alkil;

opcijski supstituisansa (Ci-C(j)alkil u definiciji X5 i X5a je opcijski supstituisani sa supstituentom selektovanim iz grupe koja se A<1>, OX<2>, -S(0)m(C1-C6)alkil, -

C(0)OX<2>, (C3-C7)cikloalkil, -N(X<2>)(X<2>) i -C(0)N(X<2>)(X2);

ili X<5>je zajedno sa X<5a>i ugljenikovim atomom preko koga su zakačeni formiraju biciklični sistem koji se sastoji od parcijalno zasićenog, ili potpuno zasićenh 5-6 članskog prstena sa 1

ili 2 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; povezanih parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenih 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota;

Z<1>je veza , O ili N-X<2>, što omogućava da kada su a i b ili oba 0 onda Z<1>nije N-X<2>ili O;

R<8>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika ili opcijski supstituisane (Cr Q)alkil; gde opcijski supstituisana (C1-Q)alkil u definiciji R<8>je opcijski nezavisno supstituisana sa A<1>, -C(0)0-(CrC6)alkil, -S(0)m(CrC6)alkil, 1 do 5 halogena, 1 do 3 hidroksi, 1 do 3 -O-C(O)(C,-C10)alkil ili 1 do 3 (C,-C6)alkoksi ili

A<1>je nezavisno odabran od (Cs-C7)cikloalkenil, fenil ili parcijalno zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićeni 4-8 članski prsten, koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota;

A<1>je opcijski nezavisno supstituisan u jednom ili opcijski oba prstena ukoliko je A<1>biciklični sistem, sa najviše tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -C(0)OX<6>, okso, (C1-C6)alkil, nitro, cijano, benzil, -S(0)m(Ci-C6)alkil, lH-tetrazol-5-il, fenil, fenoksi, fenilakoksi, halofenil, metilendioksi, -N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X<6>)(X<6>), - N(X6)SOrfenil,-N(X6)S02X6, -CONXnX12, -S02NXX<12>, -NX<6>S02X<12>, NX<6>CONX<n>X<12>, - NX<6>S02NX<H>X<12>, NX<6>C(0)X<l2>, imidazolil, tiazolil, ili tetrazolil, pri čemu kada je A<1>opcijski supstituisan sa metilendioksidom onda može samo biti supstituisan sa jednim metilendioksidom

gde je X<11>vodonik ili opcijski supstituisan (C]-C6)alkil;

opcijski supstituisana (C1-C6)alkil definisana uX11je opcijski nezavisno supstituisan sa fenil, fenoksi, (CrC6)alkoksi karbonil, -S(0)m(CrC6)alkil 1-5 halogena, ldo 3 hidroksi, 1 do 3 (Ci-C10)alkanoiloksi ili 1 do 3 (CrC6)alkoksi;

ili X<11>iX1<2>su uzeti zajedno i formiraju -(CH2)r-L<1->(CH2)r

Lje C(X2)(X<2>), O, S(0)m ili N(X<2>);

r za je nezavisno 1,2 ili 3;

X<2>je nezavisno odabran iz vodonika, opcijski supstituisane (Ci-C6)alkil, ili opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil gde su opcijski supstituisane (Q-C6)alkil, i opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil u deiniciji X<2>su opcijski nezavisno supstituisani sa - S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)OX<3>,1 do 5 halogena ili 1 do 3 OX<3>;

X<3>je nezavisno odabran od vodonika ili (CrC6)alkil;

X<6>je nezavisno odabran od vodonika, opcijski supstituisan (CrC6)alkil, (C2-Q)halogenovani alkil opcijski supstituisan (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)-halogenovanacikloalkil, gde je opcijski supstituisan (CrC6)alkil i opcijski supstituisani (C3-C7)cikloalkil u definiciji X<6>je opcijski nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 (Ci-C4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karbonil, CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, karboksilat (CrC4)alkil estar, ili lH-tetrazol-5-il 1 ili 2(CrC4)alkil, ili

kada ima dve X<6>grupe na jednom atomu obe X<6>su nezavisno (CrC6)alkil , dve (Cr C6)alkil grupe mogu se opcijski pridružiti, zajedno sa atomom na koji su prikačene dve X<6>grupe, formiraju 4- 9- članske prstenove koji opcijski imaju kiseonik, sumpor ili NX<7>;

pri čemu

X<6>i X<12>nemogu zajedno biti vodonik kada su prikačeni na C(O) ili S02u formi C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X6, ili S02X12 i

kada j<e>R<6>

Jedinjenja koja su pogodna kao već gore spomenuta jedinjenja formule (IV) su jedinjenja gde e je 0; i Y je O; R<1>je -CH2-fenil; R<2>je metil ili vodonik; n je 1, w je 1; R<3>je -

CH2-0-CH2-fenil;.R<4>je vodonik; X<4>je vodonik; R6 je -C(CH3)2-; Z200 je BOC i Rsje vodonik.

Dati pronalazak se takodje odnosi na:

metod za povećavanje nivoa cndogenoznih hormona rasta kod humanih bića ili životinja što obuhvata davanje takvim numanim bićima ili životinjama efektivnu količinu jedinjenja Formule I; farmaceutske kompozicije korisne za povećavanje endogenoznog stvaranja ili otpuštanja hormona rasta kog humanih bića ili životinnja i koje obuhvataju inertni nosač i efektivnu količinu jedinjenja Formule I; farmaceutske kompozicije koje su korisne za povećanje endogenoznog stvaranja ili otpuštanja hormona rasta kog humanih bića ili životinnja i koje obuhvataju inertni nosač i efektivnu količinu jedinjenja Formule I i drugih segregatora hormona rasta kao što su, GHRP-6, Heksarelin, GHRP-1, IGF-1, IGF-2, B-HT920 ili faktora koji pospešuju otpuštanje hormona rasta kao što je (GRF) ili neke njihove analoge metod za lečenje ili prevenciju osteoporoza koji obuhvata i način administriranja humanih bića ili životinja kod kojih postoji potreba za takvim tretmanom ili prevencijom kao i količina jedinjenja Formule I koja je efektivna u tretmanu ili prevenciji osteoporoza. metod za lečenje ili prevenciju osteoporoza koji obuhvata i način administriranja humanih bića ili životinja u kombinaciji sa biofosfonatnim jedinjenjima kao što su alendronat, i specijalno je pogodno biofosfonatno jedinjenje ibanđronat i jedinjenje formule I; metod za lečenje ili prevenciju osteoporoza koji obuhvata i način administriranja kod humanih bića ili životinja u kombinaciji sa estrogenom ili Primerinom® i jedinjenjem formule I i odabranim progesteronom; metod za povećanje IGF-1 nivoa kod humanih bića ili životinja kod kojih postoji deficijencija IGF-1 i koji obuhvata administriranje jedinjenja formule I humanim bićima ili životinjama kod kojih postoji deficijencija IGF-1. metod za lečenje ili prevenciju osteoporoza koji obuhvata i način administriranja kod humanih bića ili životinja u kombinaciji sa estrogenom agonistima ili agonistima kao što su tamoxifen, droloxifen, raloxsifen i jodoxifen i jedinjenjem Formule I; posebno pogodna metoda za tretman od osteoporoze obuhvata tretman humanih bića ili životinja sa osteoporozom u kombinaciji sa nekim estrogen agonistima kao što je 0^6-(4-fluor-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; (-)-0^6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; Oi,-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-oi; C/A'-l-[6'-pirolidinetoksi-3'-piridil)]-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen; l-(4'-pirolidinetoksi-fenil) -2-(4"-fluorfenil)-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin; 05-6-(4-hidroksifenil)-5[4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; ili l-(4'-pirolidinoletoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin i jedinjenje Formule I;

metod za lečenje osteoporoza koji obuhvata i način administriranja kod humanih bića ili životinja u kombinaciji sa kalcitoninom i jedinjenjem Formule I;

metod za povećanje mišićne mase , koji obuhvata adrministriranje humanih bića ili životinja kojima takav tretman treba i količinu jedinjenja Formule I koja je efektivna u promovisanju otpuštanja endogenih hormona rasta; i

metod za promociju rasta kod dece koja imaju manjak hormona rasta i koji obuhvada i način davanja jedinjenja Formule I i tretiranja dece sa nedostatkom hormona rasta koji obuhvata efektivnu količinu u promociji otpuštanja endogenih hormona rasta.

Dati pronalazak dalje obuhvata metod za tretiranje ili prevenciju bolesti ili uslova koji se mogu preventovati ili tretirati pomoću hormona rasta koji obuhvataju način administriranja kod humanih bića ili životinja kojima je takav tretman potreban ili prevenciju sa količinom jedinjenja Formule I koja je efektivna u pospešivanju otpuštanja endogenih hormona rasta.

Drugi aspekt datog pronalaska obuhvata metode za tretiranje ili prevenciju kongestivnih srčanih mana, koje su blisko povezane sa starenjem, i gojaznošću koji obuhvataju administriranje kod humanih jedinki ili životinja kojima je takav tretman ili prevencija potreban sa količinom jedinjenja Formule I koja je efektivna u pospešivanju otpuštanja endogenih hormona rasta; umesto metoda koje se koriste za tretiranje ili prevenciju kongestivnih srčanih mana, koje su povezane sa starenjem.

Nadalje dati pronalazak se odnosi na metode za ubrzavanje opravka od loma kostiju, povezanih sa proteinskim kataboličnim odgovorom posle velikih operacija, smanjenjem malaksalosti i gubitkom proteina usled hroničnih bolesti kao što su AIDS i kancer, ubrazavanje zarastanja rana, i ubrazavanje oporavka od opekotina ili oporavka pacijenata koji su podvrgnuti operaciji, i koji obuhvataju način administriranja kod humanih bića ili životinja kojima je takav tretman potreban ili prevenciju sa količinom jedinjenja Formule I koja je efektivna u pospešivanju otpuštanja endogenih hormona rasta; od navedenih posebno je pogodan metod koji se koristi za ubrzavanje oporavka od loma kostiju ili za ubrzavanje opravka pacijenata koji su imali velike hirurške zahvate.

Drugi aspekt datog pronalaska obuhvata metode za poboljšanje mišićne snage, mobilnosti, održavanju debljine kože, metaboličke homeostaze i renalne homeostaze koji obuhvataju način administriranja kod humanih bića ili životinja kojima je takav tretman potreban ili prevenciju sa količinom jedinjenja iz Zahteva 1 koja je efektivna u pospešivanju otpuštanja endogenih hormona rasta.

Upravo spomenuta jedinjenja promovišu otpuštanje hormona rasta koji su stabilni pod različitim fiziološkim uslovima i mogu se davati parentalno, nazalno ili oralnim putem.

Detaljan Opis Pronalaska

Jedan od uobičajenih pristupa će prepoznati da izvesni supstituenti navedeni u datom pronalasku mogu imati smanjenu hemijsku stabilnost kada se kombinuju medjusobno ili sa drugim heteroatomima u jedinjenjima. Takva jedinjenja sa smanjenom hemijskom stabilnošću nisu pogodna.

Uglavnom jedinjenja Formule I mogu se napraviti procesima koji uključuju i procese poznate u hemijskim naukama za dobijanje jedinjenja. Izvesni procesi za dobijanje jedinjenja Formule I su obuhvaćeni datim pronalaskom i ilustrovani su pomoću reakcija i šema.

U gore spomenutim strukturnim formulama i kroz daru aplikaciju, sledeći izrazi imaju naznačena značenja ukoliko to nije drugačije navedeno: Alkil grupe se odnosi na takve grupe koje imaju ravne ili razgranate nizove i čija konfiguracija može optimalno saržati dvostruke ili trostruke veze. Primeri takvih alkil grupa su metil, etil, propil, butil, izopropil, sec-butil, tercijarna butil, pentil izopentil, heksil, izoheksil, alil, etinil, propenil, butadienil, heksenil i njima slične.

Kad se definiše C0-alkil u definiciji se misli na jednu kovalentnu vezu.

Alokosi grupa koja je gore specificirana obuhvata takve alkoksi grupe koje imaju lanac u pravoj ili razgranatoj konfiguraciji koji optimalno mozže sadržavati dvostruke ili trostruke veze. Primeri takvih alkoksi grupa su metoksi, etioksi, propoksi, butoksi, izopropoksi, sec-butoksi, tercijarna butoksi, pentoksi, izopentoksi, heksoksi, izoheksoksi, aliloksi, 2-propeniloksi,izobuteniloksi, hekseniloksi i njima slične.

Izraz "halogen" ili "halo" se odnosi na atome halogena fluora, hlora, broma i joda.

Izraz " halogenovana alkil" se odnosi na alkil grupe koje su gore definisane koje poseduju jedan ili više atoma halogena kako je gore definisano.

Izraz "halogenovana cikloalkil" se odnosi na cikloalkil grupe koje imaju jedan ili više halogenih atoma gore definisanih.

Izraz "aril" se odnosi na fenil i naftil i aromacke 5- i 6-članske prstenove sa 1 do 4 heteroatoma ili spojene 5- i 6-članske biciklične prstenove sa 1 do 4 heteroatoma kao što su sumpor, azot ili kiseonik. Primeri takvih heterocikličnih aromatskih prstenova su piridin, tiofen (takodje poznat kao tienil), furan, benzotiofen, tetrazol, indol, N-metilindol, dihidroindol, indazol, N-formilindol, benzimidazol, tiazol, pirimidin, i tiadiazol.

HemiČari u svakodnevnoj nauci prepoznaju da izvesne kombinacije supstituenata koji sadrže heteroatom navedene u datom pronalasku biće manje stabilna pod fiziološkim uslovima (npr. oni koji sadrže acetal ili aminalne veze). Saglasno tome takva jedinjenja su manje pogodna.

Izraz "prolekovi" se odnose na jedinjenja koja su prekursori lekova, koja posle administracije otpuštaju lek in vivo preko nekih hemijskih ili fizioloških procesa ( npr prolek koji se izloži fiziološkom pH se prevodi u željenu formu leka). Primeri prolekova koji otpuštaju odgovarajuće slobodne kiseline, i takve hidrolizabilne ester-formirajuće ostatke jedinjenja datog pronalaska uključuju ali nisu limitirani na karbonske kiseline supstituisane (npr. R<1>je -(CH2)qC(0)2X<6>gde je X<6>vodonik, ili R<2>ili A<1>sadrže karboksilnu grupu) gde se slobodni vodonik zamenjuje sa (Ci-C4)alkil, (C2-C12)alkanoiloksimetil, (C4-C9)-l-(alkanoiloksi)etil, l-metil-l-(alkanoiloksi)-etil koje imaju od 5 do 10 C atoma, alkoksikarboniloksimetil koje imaju od 3 do 6 ugljenikovih atoma, 1-(alkoksikarboniloksi)etil koje imaju od 4 do 7 ugljenikovih atoma, 1-metil-l-(alkoksikarboniloksi)etil koje imaju od 5 do 8 C atoma, N-(alkoksikarbonil)aminoetil koje imaju od 3 do 9 C atoma, l-(N-alkoksikarbonil)amino)etil koje imaju od 4 do 10 C atoma, 3-ftalidil, 4-krotonlaktonil, gama-butirlakton-4-il, di-N,N-(C1.C2)alkilamino(C2-C3)alkil ( takvi su p-dimetilaminoetil),karbamoil-(CrC2)alkil, di-N,N-(Ci^2)alkilkarbamoil-(Ci-C2)alkil i piperidin-, pirolidin- ili morfolin(C2-C3)alkil.

Drugi primeri lekova koji otpuštaju neki alkohol Formule I gde slobodni vodonik hidroksilnog supstituenta ( npr. R<1>sarži vodonik ) zamenjen sa (CrC6)alkanoiloksimetil, 1-((CrC6)alkanoiloksi)etil, l-metil-l-((C1-C6)alkanoiloksi)etil, (CrC6)-alkoksikarboniloksimetil, N-(Ci-C6)alkoksikarbonilamino-metil, sucinoil, (CpC^alkanoil, a-amino(Ci-C4)alkanoil, arilkacetil i a-aminoacetil, ili a-aminoacetil-aminoacetil gde je navedena a-aminoacetil grupa nezavisno jedna od prirodno dobijenih L-amino kiselina u proteinima, P(0)(OH2)2, -P(0)(0(CrC6)alkil)2ili glikozil (rezultujući radikal iz otpuštenog hidroksila iz hemiacetala ili ugljenog hidrata).

Prolekovi datog pronalaska gde je karboksilna grupa u karbonskoj kiselini Formule (I) zamenjena sa nekom estarskom grupom kombinovanjem karbonske kiseline sa odgovarajućim alkil halogenidom u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u inertnom rastvaraču kao što je DMF i natemperaturama od oko 0°C do 100°C u toku 1 do 24 časa. Alternativno kiselina je kombinovana sa odgovarajućim alkoholom u prisustvu katalitičke količine koncentrovane kiseline kao što je koncentrovana sumporna kiselina na oko 20°C do oko 120°C pogodno je uz refluks u toku 1 do oko 24 časa. Drugi metod je reakcija kiseline u nekom inertnom rastvaraču kao što je THF, uz kontinualno uklanjanje vode koja je dobijena, bilo fizički (npr. Dean Stark nastavak) ili hemijski (npr molekulska sita).

Prolekovi datog pronalaska koji imaju alkoholnu funkcionalnu grupu dobijaju se kao etri i mogu biti napravljeni kombinacijom alkohola sa odgovarajućim alkil bromidom ili jodidom u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u inertnom rastvaraču kao što je DMF na temperaturama od 0°C do 100°C u toku 1 do 24 časa. Alkanoilaminometil etri mogu se dobiti reakcijom alkohola sa bisO(alkanoilamino)metana u prisustvu katalitičke količine kiseline u nekom inertnom rastvaraču kao što je THF, saglasno metodi opisanoj u US 4,997,984. Alternativno, ova jedinjenja se mogu dobiti metodom opisanom od Hoffman i sar. J. Org. Chem. 1994,59, p.3530.

Izvesni gore spomenuti termini mogu imati više od jednog značenja u gornjim formulama i oni će biti u takvim slučajevima definisani nezavisno od drugih. Kroz specifikaciju i zahteve koriste se skraćenice i imaju sledeće značenje:

BOC t-butiloksikarbonil

BOP Benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)

fosfonijum heksafluorofosfat CBZ Benziloksikarbonil

CDI N,N'-Karbonilimidazol

CH2C12Metilen hlorid

CHC13hloroform

DCC Dicikloheksilkarbodiuimid

DMF Dimetilformamid

EDC l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilakarbodiimiđ hidrohlorid EtOAc Etilacetat

FMOC 9-Fluorenilmetoksikarbonil

h čas

Hex Heksan

HOAT l-Hidroksi-7-azabenzotriazol HOBT Hidroksibenzotriazol hidrat

HPLC Tečna hromatografija pod visokim pritiskom MHz Megaherc

MS Maseni spektar

NMR Nuklearno magnetna rezolucija PTH Paratiroidni hormon

TFA Trifluorsirćetna kiselina

THF Tetrahidrofuran

TLC hromatografija na tankom sloju

TRH Tirotropin otpuštajući hormon

TROC 2,2,2-trihloretoksikarbonil

Jedinjenja datog pronalaska svi imaju najamnje jedan asimetričan centar koji su notirani zvezdicom u strukturnim Formulama I gore navedenim. Nadalje asimetrični centri mogu biti prisutni u molekulu što zavisi od prirode različitih supstituenata u molekulu. Svaki asimetričan centar daje dva optička izomera i namera je da se svi ti optički izomeri izoluju čisti ili delimično čisti kao i u vidu racemskih smeša ili njihovih diastereoizomernih smeša, i ovo je uključeno u zahteve datog pronalaska. U slučaju da asimetričan centar predstavljen zvezdicom, odnosno njegova apsolutna konfiguracija je aktivnija, onda je takav izomer pogodniji i prikazan je u Formuli IA. Ova pogodnija apsolutna konfiguracija takodje pripada Formuli I.

Sa R<4>supstituentom kao vodonikom, naznačena konfiguracija na asimetričnom centru odgovara onoj koju poseduje D-amino kiselina. U većini slučajeva ovo je naznačeno kao R-konfiguracija ali ovo će veoma varirati u zavisnosti od toga šta su R<3>i R<4>koji se koriste i koji odredjuju R ili S-stereohemijski znak.

Jedinjenja datog pronalazka se generalno izoluju u formi njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselina ili soli, takve soli se dobijaju korišćenjam neorganskih i organskih kiselina. Primeri takvih kiselina su hlorovodonična, azotna, sumporna, fosforna, mravlja, sirćetna, trifluorsirćetna, propionska, maleinska, sukcinska, D-vinska, L-vinska, malonskam metan sulfonska i njima slične. Nadalje, izvesna jedinjenja koja poseduju kiselinsku funkciju kao što su neka karboksi mogu se izolovati u formi njihovih neorganskih soli u kojima brojni-jon može biti selektovan iz grupe koja se sastoji od natrijuma, kalijuma, litijuma, kalcijuma, magnezijuma i njima sličnim, isto tako dobro kao i iz organskih baza.

Farmaceutski prihvatljive soli se formiraju uzimanjem 1 ekvivalenta jedinjenja Formule (I) i spajanjem toga sa oko 1 ekvivalentom odgovarajuće kiseline pri žemu se dobijaju željene soli. Izolovanje rezultujućih soli je dobro poznato u svakodnevnoj nauci.

Jedinjenja Formule I koja pospešuju otpuštanje hormona rasta su korisnain vitrokao unikati za razumavanje kako se reguliše sekret hormona rasta na pituitarnom nivou. Ovo uključuje korišćenj i evoluciju mnogih faktora kroz poznati uticaj na sekreciju hormona rasta kao što su godine, nutrativni faktori, glukoza, amino kiseline, masne kiseline, isto tako kao i stanja učvršćivanja ili neučvršćivanja. Nadalje jedinjenja datog pronalaska se mogu koristiti u evoluciji znanja kako drugi hormoni utiču na aktivnost otpuštanja hormona rasta. Na primer, već je poznato da somatostatin inhibira otpuštanje hormona rasta.

Jedinjneja Formule I sa mogu administrirati životinjama, uključujući i humanim bićima, za otpuštanje hormona rastain vivo.Jedinjenja su veoma korisna za tretman simptoma koji su povezani sa nedostatkom GC; stimulišući rast ili povećavajući efekte hranjenja životinja koji se uzgajaju za proizvodnju mesa sa dobrim kvalitetom; da bi se povećala produkcija mleka kod krava; kao i poboljšanje kostiju ili zarastanje rana i poboljšanje vitalnih organskih funkcija. Jedinjenja datog pronalaska indukujući sekreciju endogenih GH će uticati na kompoziciju tela i modifikovaće druge GH-zavisne metabolite, imunologiju ili razvojne procese. Na primer, jedinjenja datog pronalaska mogu se davati pilićima, ćurkama, domaćim životinjama (kao što su ovce, svinje, konji, krave itd.), kućnim ljubimcima ( npr psima) ili mogu imati primenu u agrokulturi da se ubraza rast i poboljšanje odnosa protein/masni delovi. Još jedinjenja datog pronalaska se mogu administrirati humanim bićimain vivokao dijagnostička stvar da se direktno odredi dali je hipofiza sposobna za otpuštanje hormona rasta. Na primer, jedinjenja Formule I se mogu davatiin vivodeci. Serumski uzorci uzeti pre i posle davanja mogu se ispitati na hormone rasta. Poredjenjem količine hormona rasta u svakom od ovih uzoraka može se direktno odrediti sposobnost hipofize pacijenta za otpuštanje hormona rasta.

Saglasno, dati pronalazak uključuje u zahteve farmaceutske kompozicije koje sadrž neki aktivni ingradijent i najmanje jedno od jedinjneja Formule I zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima. Po izboru farmaceutske kompozicije dalje mogu sadržati neki anabolički agens kao dodatak na najmanje jedno jedinjenje Formule I ili druga jedinjenja koja pokazuju drugačiju aktivnost, npr. neki antibiotski pirmitant rasta ili neki agens za tretiranje osteoporoze ili sa drugim farmaceutski aktivnim materijama da bi se njihovom kombinacijom smanjili nepoželjni sporedni efekti.

Promotori rasta i anabolski agensi uključuju ali nisu limitirani na njih, TRH, PTH, dietilstilbesterol, estrogens, p-agoniste, teofilin, anaboličke steroide, enkefalins, E serija prostaglandina, jedinjenja opisanih u US Patent No. 3,239,345, koji je obuhvaćen referencama datog pronalaska, npr. zeranol, jedinjenja opisanih u US Patent No. 4,036,979, koji je obuhvaćen referencama npr sulbenoks; i peptida opisanih u US Patentu no. 4,411,890 koji je obuhvaćen referencama.

Sekretacija hormona rasta u datom pronalasku u kombinaciji sa drugim sekretacijama hormona rasta kao što je otpuštanje hormona rasta peptida GHRP-6 i GHRP-1 kao što je opisano u US. Patent 4,411,890 koji je obuhvaćen referencama datog pronalaska, i publikacija WO 89/07110, WO 89/07111 i B-HT920 isto tako kao i heksarelin i novija otkrića GRHP-2 kako je opisano u WO 93/04081 ili otpuštanje hormona rasta (GHRH, takodje naznačenog kao GRF) i njegovi analozi, ili hormoni rasta i njegovi analozi, ili somatomedinsi uključujući IGF-1 i IGF-2 ili u-andrengeriske agoniste kao što su klonidin, ili serotonin 5HTID agoniste kao što je sumitriptan, ili agensi koji inhibiraju somatostatin ili njegovo otpuštanje kao što je psisostigmin i piridostigmin su korisni za povećanje endogenoznog nivoa GH kod sisara. Kombinacijom GH sekreta datog pronalaska sa GRF rezultatima u sinergijskim povećanjima endogenoznih hormona rasta.

Kao što je dobro poznato u nauci, poznato i potencijalno korišćenje hormona rasta varira na više disciplina [videti "Human Grouth Hormone", Strobel and Thomas, Pharmacological Revievvs, 46, p. 1-34 (1.994); T. Rosen i sar. Horm Res, 1995, 43, p-93-99; M. Degerblad i sar. European Journal of Endocrinologv, 1995, 133; 180-188; J. O. Jorgensen, European Journal of Endocrinologv, 1994,130 p-224-228; K. C. Copeland i sar. Journal of Clinical Endicrinologv and Metabolism, Vol. 78 No 5 p 1040-1047; J. A. Aloi i sar. Journal of Clinical Endocrinologv and Metabolism, Vol 79 No 4 p-943-949; F. Cordido i sar. Metab. Clin, Exp. (1995), 44(6) p-745-748; K. M. Fairhall i sar. J. Endocrinol., (1995), 145(3), p 417-426; R. M. Frieboes i sar. Neuroendocrinologv, (1995), 61(5), p-584-589; i M. Liovera i sar.Int.J. Cancer, (1995), 61(1), p-138-141]. Tako davanje jedinjenja datog pronalaska za simulisanje otpuštanja endogenih hormona rasta može imati isti efekat kao korišćenje samih hormona rasta. Ovo korišćenje hormona rasta varira ali se može sumirati kao sledeće: stimulacija otpuštanja hormona rasta kod starijih humanih bića; tretiranje jedinki sa deficitom hormona rasta; prevencija katabolitičnih propratnih efekata kao što je glukokortikoidoza, tretiranje osteoporoze, stimulisanje imunog sistema, ubrazvanje zarastanja rana, ubrzanje zarastanja farktura kostiju, tretiranje rastom retardiranih osaba, tretiranje kongestivnih srčanih mana kako je to navedeno u PCT publikaciji WO 95/28173 i WO 95/28174 (na primer metod za uzimanje i ispitivanje uzoraka sekretacije hormon rasta za samnjenje kongestivnih srčanih mana je opisano kod R. Yang i sard.Circulation,Vol 92, No 2, p.262 1995), tretiranje akutnih ili hroničnih renalnih mana ili insuficijencrje, tretman fiziološki kratkih rastova, uključujući nedostatak hormona rasta kod dece, tretiranje kratkog rasta zajedno sa hroničnim bolestima, tretiranje gojaznosti, tretiranje rastom retardiranih zajedno sa Prader-Willi sindromom i Turner sindromom; ubrzavanje oporavka i skraćivanje hospitalizacije kod pacijenata koji su imali opekotine ili su bili podvrgnuti težem hirurškom zahvatu kao što je operacija gastrointestinalnog trakta; tretiranje retardiranih intrauterinskim rastom, skeletalna displazija, hiperkortisonizm i Cushings sindrom; zamena hormona rasta kod pacijenata pod stresom; tretiranje osteohondrodisplazija, Noonans sindrom, poremećaji spavanja, Alzheimerova bolest, psihičke deprivatizacije; tretiranje pulmonarnih disfunkcija i ventilatorske zavisnosti; pobudjivanja proteinskog kataboličkog odgovora posle velikih operacija; tretiranje sindroma malapsorpcije, smanjenju proteinskog gubitka usled hroničnih bolesti kao što su hronične bolesti kao što je kancer ili AIDS; ubrzavanje dobijanja težine i proteinsko povećanje kod pacijenata sa TPN (totalna parentalna nutracija);tretiranje hiperinsulinemije uključujući nezidioblasoidozu; tretman za prevenciju gastritičnih i duodenalnih ulcera; stimulisanje timusnog razvoja i prevenciju timične funkcije usled godina; terapija za pacijente sa hroničnom hemodijalizom; tretiranje pacijenata sa smanjenim imunitetom i povećanje prijemčivosti vakcina; povećanje mišićne mase, pokretljivosti, metaboličke homeostaze. renalne homeostaze, stimulisanju osteoblasta, oporavku kostiju, tretiranju neurologijskih bolesti kao što su periferna i lekom lekom prouzrokovana neuropatija, Guillian-Barre sindrom, amitropična lateralna skleroza, multiple skleroza, cerebralno vaskularna acedijencija, stimulacija imunog sistema kod kućnih ljubimaca, stimulisanje rasta domaćih životinja ; stimulisanje rasta vune kod ovaca.

Poznato je u nauci da ima jedinjenja koja se sada koriste za tretman kod bolesti ili za terapeutsku indikaciju gore navedenog. Kombinacijom takvih terapeutskih agenasa, od kojih su neki takodje gore spomenuti, sa promotorima rasta, dobijaju se anaboličke i željene osobine ovakvih različitih agenasa. U ovim kombinacijama terapeutski agensi i segregatori hormona rasta datog pronalaska mogu se nezavisno koristiti ili se može koristiti njihova kombinacija u opsegu doza od jednog do jedne hiljade u jednom putu što zavisi kolika je efektivna doza jedinjenja. Kombinovanom terapijom može da se inhibira koštana resorpcija, preventira osteoporoza, redukuju skeletne frakture, ubrzaju zarastanja kostijum stimuliše formiranje kostiju i poveća mineralna gustina kostiju, i to kombinovanjem biofosfonata i sekratogognog hormona rasta datog pronalaska, videti PCT publikaciju WO 95/11029 za diskusiju za kombinovanu terapiju korišćenjem biofosfonata i sekratogognog GH. Korišćenje biofosfonata za ovakva poboljšanja objavljeno je , na primer, kod Hamdy, N. A. T. Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endicrinol. Metab., 1993, 4, p-19-25. Biofosfonati sa ovim poboljšanjema uključuju ali nisu limitirani na alendronat, tiludronat, dimetil-APD, rizedronat, etidronat, YM-175, clodronat, i BM-210995 (ibadronat). Saglasno njihovoj potenciji, nivo dnevne oralne doze biofosfonata je izmedju 0.1 mg do oko 5 g i dnevni nivo sekretagognog hormona rasta u datom pronalasku je izmedju 0.01 mg/kg do oko 20 mg/kg telesne težine i administriraju se pacijentima za dobijanje efektivne doze kod tretmana osteoporoze.

Jedinjenja datog pronalaska mogu se kombinovati sa estrogen agonist/antagonistima sisara. Svaki estrogen agonist/antagonist može se koristiti kao druga jedinjenja datog pronalaska. Izraz estrogen agonist/antagonist se odnosi na jedinjenja koja zajedno sa estrogen receptorima, inhibiraju gubitak kostiju a takodje i preventiraju gubitak kostiju. Posebno, estrogen agonisti koji su ovde navedene definisani su kao hemijska jedinjenja sposobnih za vezivanje na estrogen receptorska mesta u tkivu sisara, i kontrolisanje aktivnosti estrogena u jednom ili više tkiva. Estrogen antagonisti koji su ovde navedeni kao hemijska jedinjenja sposobna za vezivanje na estrogen receptorska mesta u tkivu sisara, i blokiranje agonista estrogena u jednom ili više tkiva. Ovakva aktivnost je dosta poznata u nauci zahvaljujući standardnom uzimanju i ispitivanju uzoraka uključujući estrogen vezujuće uzorka, standardne koštane histomorfometrik i densitometar metode ( videti Eriksen E. F. i sar. Bone Histomorphometrv, Raven Press, Ney York, 1994 p- 1-74; Grier S. J. i sard. The Use of Dual-nergy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 3191);50-62; Wahner H. W. and Fogelman I., The Evlution of Osteoporosis: The Use of Dual-nergy X-Ray Absormetry in Clinical Practice., Martin dunitz ltd., London 1994 p. 1- 296). Različita jedinjenja su opisana u referencama koja su dole navedena, medjutim, drugi estrogen agonisti/antagonisti će biti poznati u nauci. Pogodni estrogen agonist/antagonist je droliksofen: ( fenol, 3-[l-[4[2-(dimetilamino)etoksi]-fenil]-2-fenii-l-butenil]-, (E)-) i slična jedinjenja koja su opisana u U.S. patent 5,047, 431 ( i ovde je obuhvaćen referencama).

Drugo pogodno jedinjenje estrogen agonist/antagonist je tamoksifen: : ( etanamin, 2- [4-(l,2-difenil-l-butenil)fenoksi ]-N,N-dimetil, (Z)-2-, 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilat (1:1) i slična jedinjenja koja su navedena u U.S. patent 4,536, 516 (i u datom pronalasku je obuhvaćen referencama). Drugo jedinjenje je 4-hidroksi timoksifen koji je naveden u U.S. patentu 4, 623, 660 (i u datom pronalasku je obuhvaćen referencama).

Nadalje pogodno jedinjenje estrogen/agonist je raloksifen: (metanon, [6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil(benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(l-piperidinil)etoksi]-fenil]hidrohlorid), i slična jedinjenja koja su navedena u U.S. patentu 4,418, 068 (i u datom pronalasku je obuhvaćen referencama).

Drugi pogodan estrogen agonist/antagonist je idoksifen: pirolidin, l-[-[4-[[l-(4-jodfenil)-2-fenil-l-Butenil]fenoksi]etil] i slična jedinjenja koja su navedena u U.S. patentu 4,839, 155 (i u datom pronalasku je obuhvaćen referencama).

Drugi pogodan estrogen agonist/antagonist koji uključuje jedinjenja koja su opisana u U.S. patent br. 5,552, 412 i koji je obuhavaćen referencama koje su navedene u datom pronalasku. Posebno su pogodna jedinjenja koja su ovde opisana:c/5-6-(4-fluor-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; (-)-67^6-fenil-544-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; c/v-6-fenil-5-[4-(2-iroHdin-l-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; c/>l-[6'-pirolidinetoksi-3'-piridil)]-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidro-naftaleri; l-(4'-pirolidinetoksi-fenil) -2-(4"-fluorfeniI)-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin;

C«-6-(4-hidroksifenil)-5[4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; i

l-(4'-pirolidinoletoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin.

Drugi estrogen agonist/antagonisti koji su opisani u U.S. Patent 4,133,814 ( koji su obuhvaćeni referencama). U.S. Patent 4,133,814 se odnosi na derivate 2-fenil-3-aroil-benzotiofen i 2-fenil-3-aroilbenzotiofen-l-oksid.

Sledeći paragrafi obuhvataju opseg doziranja za različite antiresorptivne agense.

Količina anti-resorptivnog agensa je determinisana zavisno od njihove aktivnosti kao agenasa za inhibiranje gubitaka kostiju. Ova aktivnost je odredjena ispitivanjem individualne farmakokinetike jedinjenja i njihove maksimalne doze kod sisara koja se koristi za inhibiranje gubitka kostiju korišćenjem protokola koji su navedeni u gornjim referencama.

Uglavnom efektivna doza za aktivnost u datom pronalasku, na primer za tretiranje osteoporoze, za estrogen agonist/antagoniste ( kada se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima Formule 1 datog pronalaska) su u opsegu od 0.01 do 200mg/kg/dan, pogodno je od 0.5 do 100 mg/kg/dan.

Posebno, efektivna doza za droloksifen je u opsegu od 0.1 do 40 mg/kg/dan, pogodno je od 0.1 do 5 mg/kg/dan.

Posebno, efektivna doza za raloksifen je u opsegu od 0.1 do 100 mg/kg/dan, pogodno je od 0.1 do 10 mg/kg/dan.

Posebno, efektivna doza za tamoksifen je u opsegu od 0.1 do 100 mg/kg/dan, pogodno je od 0.1 do 5 mg/kg/dan.

Posebno, efektivna dozaC75-6-(4-fluor-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;

(-)-c/]9-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; c/>-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; CAV-l-[6'-pirolidinetoksi-3'-piridil)]-2-fenil-6-hidroksi-l,23,4-tetrahidro-naftalen; l-(4'-pirolidinetoksi-fenil) -2-(4"-fluorfenil)-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin;

05-6-(4-hidroksifenil)-5[4-(2-piperidin-l-il-etoksi)4'enil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; ili

l-(4'-pirolidinoletoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin.

je u opsegu od 0.0001 do 100 mg/kg/dan, pogodno je od 0.001 do 10 mg/kg/dan.

Posebno, efektivna doza za 4-hidroksi tamoksifen je u opsegu od 0.0001 do 100 mg/kg/dan, pogodno je od 0.001 do 10 mg/kg/dan.

Jedinjenja koja imaju sposobnost da stimulišu GH sekreciju iz kulturisanih hipofiznih ćelija pacova su identifikovane korišćenjem sledećeg protokola. Ovaj test je takodje koristan za poredjenje sa standardima za odredjivanje dozirnog nivoa. Ćelije su izolovane iz hipofize 6-nedelja starih ženki Wistar pacova. Zatim su dekaptirani, i prednji deo hipofize je uklonjen na hladno, sterilni Hank balansirani slani rastvor bez kalcijuma ili magnezijuma (HBSS). Tkivo se na kraju secka onda se subjektuje u dva ciklusa i mehanički pravi enzimska disperzija korišćenjem 10 U/mL bakterijske proteaze (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141) u HBSS. Tkivno-enzimska smeša se meša u spiner sudu na 30 rpm u 5% C02atmosferi na 37°C u toku 30 min, sa manualnom trituracijom posle 15 minuta i posle 30 minuta korišćenjem 10 mL pipete. Smeša se onda centrifugira na 200 x g u toku 5 minuta. Serum konja se dodaje u supernant da bi se neutralizovao višak proteaze. Čestice se resuspendovane u svežoj proteazi, mešane u toku 30 minuta više nego u predhodnom delu, i manuelno su triturisane sa 23-mernim iglama. Ponovo, se dodaje serum konja onda se ćelije iz oba suda spajaju, talože (200 x g u toku 15 minu), peru, resuspenduju u medijum za kulturisanje i broje. Ćelije su stavljene na ploču i to od 6.0-6.5 xl0<4>ćelija po cm<2>u 48 bunarčića Costar-ovih sudova i kulturišu se u toku 3-4 dana u Dulbecco Modified Eagle Medijum (D-MED) obogaćen sa 4.5 g/L glukoze. 10% seruma konja, 2.5 % fetalnog bovin seruma, \%- neesencijalnih amino kiselina, 100 U/mL nistatina i 50 mg/mL gentamicin sulfata koji je predhodno uzorkova za GH sekreciju.

Upravo pre ispitivanja bunarčići sa kulturama su isprani dva puta a onda su uravnoteženi u toku 30 minuta u otpuštajućem medijumu (D-MEM puferu sa 25 mM Hepes, pH 7.4 koji sadrži 0.5 % bovinskog serum albumina na 37°C). Test jedinjenje je rastvoreno u DMSO, onda je razblaženo u predhodno zagrejanom otpuštajućem medijumu. Ispitivanje je vršeno u kvatroplikatu. Uzorak je iniciran dodavanjem 0.5 mL otpuštajućeg medijuma ( sa nosača ili test jedinjenja) u svaki sud sa kulturom. Inkubacija je izvodjena na oko 37°C u toku 15 minuta, onda je zaustavljana uklanjanjem kulturnog medijuma, koji se onda centrifugira na 2000 x g u toku 15 minuta da bi se uklonio celularni materijal. Koncentracija hormona rasta pacova u supernantu se odredjuje standardnim radioimunoesejskim protokolom korišćenjem referenca dobijanja hormona rasta pacova (NIDDK-rGH-RP-2) i hormona rasta pacova antiserumski uzdignutim u majmunima ( NIDDK-anti-rGH-S-5) dobijenih iz Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medecal Center, Torrence, CA). Dodatni hormoni rasta pacova (1.5 U/mg, #G2414, Scripps Labs, San Diego, CA) je jodinovan do specifične aktivnosti aproksimativno od 30uCi/ug pomoću hloraminskog T metoda koji se koristi obeleživač. Imuni kompleksi su dobijeni dodavanjem goat antiseruma majmunima IgG ( Organon Teknika, Durham NC) plus polietilen glikol, MM 10000-20000 do finalne koncenmtracije od 4.3%; oporavljanje je izvršeno centifugiranjem. Uzorak je imao radni opseg od 0.08-2.5 mg hormona rasta pacova po sudu u odnosu na gornji bazni nivo. Aktivno jedinjenje tipično stimuliše otupštanje hormona rasta više od 1.4 puta. Referenca: Cheng, K. Chan, W. -S., Bareto, Jr., a. Convev, E. M. Smith, R. G. 1989.

Uzorak za Eksogenozno- Stimulisanje Otpuštanja Hormona Rasta kod Pacova posle

Intravenoznog Doziranja Test Jedinjenja

Dvadeset jedan dan stare ženke Sprague-Dawley pacova ( Charles River Laboratory, Wilmington, MA) su ostavljene da se aklimatizuju na lokalne uslove življenja (24°C, 12 h svetlost i 12 h mračni ciklus) u aproksimativno 1 nedelji pre testiranja jedinjneja. Svim pacovima je dozvoljen pristup vodi i zrnastoj komercijalnoj dijeti ( Agway Country Food, Syracuse NY)ad Hbitum.Eksperimenti su izvodjeni u saglasnosti sa NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals.

Na dan eksperimenta, test jedinjenja su rastvorena u sudovima koji sadrže 1% etanola, 1 mM sirćetne kiseline i 0.1% bovinskog serum albumina u salini. Svako jedinjenje je testirano sa n=3. Pacovi su mereni i anestezirani pomoću intraperitonalnih inekcija natrij um pentobarbitala ( Nembutol, 50 mg/kg telesne težine). Četrnaest minuta posle aneseziranja, uziman je uzorak krvi povezivanjem tog dela i dozvoljavanjem da krv ulazi u mikrocentrifugalnu cev ( bazirane na uzorku krvi od aproksimativno od 100 ul). Petnaest minuta posle anestezije, test jedinjenje je ubačeno intravenoznom inekcijom u venu, sa ukupnom zapreminom inekcije od 1 ml/kg telesne težine. Dodatni uzorci krvi suUzimani 5, 10 i 15 minuta posle davanja jedinjenja. Uzorci krvi su čuvani na ledu dok nije izdvojen serum centrifugiranjem (1430 x g u toku 10 minuta na 10°C). Serum se čuva na -80°C dok se ne odrede Hormoni rasta u serumu pomoću radio-imunoesejisana kako je gore i dole opisano.

Procenjivenje Otpuštanja Eksogeno- Stimulisanih Hormona rasta kod Psa posle Oralne

administracije

Na dan eksperimenta, test jedinjenje je mereno za odgovarajuću dozu i rastvoreno je u vodi. Doza je isporučena u zapremini od 0.5 ml/kg ubacivanjem u 4 psa odredjene dozirajuće zapremine. Uzorci krvi (2 ml) su sakupljani iz vratne vene direktnom venskompunkturom pre doziranja i 0.08, 0.17, 0.25 0.5, 0.75, 1,2,4,6, i 8 časova posle doziranja korišćenjem 2 ml sudova koji sadrže litijum heparin. Dobijena plazma se čuva na

-20°C do analiziranja.

Merenje Hormona Rasta kod Psa

Koncentracija psećih hormona rasta je odredjivana standardnom radioimunoesejskom metodom korišćenjem psećih hormona rasta ( antigen ja jodinaciju i referenca dobijanja AFP-1983B) i antiseruma psećih hormona rasta uzdignutih u majmunima (AFP-21452578) dobijenih od Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Centar, Torrence, CA). Marker je dobijen pomoću hloraminske Tjodinacije psećih hormona rasta do specifične aktivnosti od 20-40 uCi/ug. Imuno kompleksi su dobijeni dodavanjem ubodom antiseruma majmunima IgG ( Organon Teknika, Durham NC) plus polietilen glikol, MM 10000-20000 do finalne koncenmtracije od 4.3%; oporavljanje je izvršeno centifugiranjem. Uzorak je imao radni opseg od 0.08-2.5 mg hormona rasta psa GH/cev.

Jedinjenja datog pronalaska se mogu administriorati oralno, parentalno ( npr. intamuskularno, intraperitonalno, intravenozno ili subkutanoznim inekcijama, ili implantovanjem), nazalno, vaginalno, rektalno, sublingualno ili površinskim putem i mogu se kombinovati sa farmaceutski prihvatljivim nosažima pri čemu se dobijaju dozirne forme odgovarajuće za sve puteve administriranja.

Čvrste forme za doziranje obuhvataju tablete, pilule, kapsule, prahove i granule. U takvim čvrstim formama za doziranje aktivno jedinjenje se meša sa najamnje jednim inertnim farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je saharoza, laktoza ili škrob. Takve forme za doziranje takodje mogu sadržavati, kao što je uobičajeno, dodatne supstance kao što su inertni razblaživači npr, lubrikantski agensi kao što je magnezijum stearat. U slučaju kapsula, tableta ili pilula dozirne forma takodje mogu sadržavati puferske agense. Tablete i pilule dodatno se mogu prevući enteričnom presvlakom.

Tečne forme za doziranje za oralnu upotrebu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire koji sadrže inertne diluente koji su poznati u nauci, kao što je voda. Osim takvih inertnih razvblaživača kompozicije mogu joć sadržati i agense za kvašenje, emulsifikatore i agense za suspendovanje, slatke mirisne i bojne agense.

Dobijanje saglasno datom pronalasku kompozicija za parentalnu upotrebu uključuje sterilne vodene ili nevodene rastvore, suspenzije i emulzije. Primeri nevodenih rastvora ili nosača kao propilen glikol, polietilen glikol, ulje povrća kao što je ulje masline i kukuruzno ulje, želatin, i organski estri kao što je etil oleat. Ovakve forme za doziranje mogu sadržati i dodatke kao što su prezervativi, agensi za kvašenje, emulzificijenti, i disperzioni agensi. Oni se mogu sterelisati pomoću na primer, filtracije kroz bakterijsko otkalnjajuće filtere, pomoću agenasa za sterelizaciju u kompozicijama, pomoću iraduijacije kompozicije, ili zagrevanjem kompozicija. Oni se takodje mogu dobiti u formi sterilnih čvrstih kompozicija koja se može rastvoriti u sterilnoj vodi, ili nekim drugim sterilnim medijumima pogodnim za injektovanje neposredno pre upotrebe.

Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu administraciju su pogodne supositorije koje mogu sadržati kao dodatak aktivnoj supstanci i ekscipijente kao što su koko buter ili supositorijske parafine.

Kompozicije za nazalnu ili sublingunalnu upotrebu se takodje dobijaju sa standardnim ekscipijentima koji su poznati u nauci.

Doziranje aktivne komponente u kompozicijama datog pronalaska mogu biti različite; medjutim neophodno je da količina aktivnog jedinjenja mora biti pogodna da bi se dobila željena dozirna forma. Posebne doze zavise od željenog terapeutskog efekta, puta administracije i trajanju tretmana. Uglavnom, nivoi doziranja se kreću od 0.0001 do 100 mg/kg telesne težine na dan pri doziranju humanih bića i drugih životinja, npr. sisara, pri čemu se dobija efektivno otpuštanje hormona rasta.

Pogodne doze se kreću u opsegu od 0.01 do 50 mg/kg telesne težine na dan i mogu se davati kao pojedinačne ili podeljene u više dnevnih doza.

Dobijanje jedinjenja Formule 1 datog pronalaska može se izvoditi sekvencijalnim ili konvergentnim sintetskim putem. Detalji sinteze jedinjenja Formule I na senkvencionalan način su navedeni u reakcionoj Šemi prikazanoj dole.

Mnogi zaštićeni amino kiselinski derivati su komercijalno pogodni, gde su zaštitne grupe Prt, Z<100>i Z200 na primer BOC, CBZ, benzil,etoksikarbonil grupa, CF3C(0)-, FMOC, TROC, tritil ili tozil. Drugi zaštićeno aminski derivati mogu se dobiti metodama koje su navedene u literaturi. Neki 3-okso-2-karboksil pirolidoni, i 4-okso-3-karboksil piperidini su komercijalno pogodni, i mnogi drugi naznačeni pirolidoni i 4-supstituisani piperidini su poznati u literaturi.

Mnoge od šema ilustrovane dole opisuju jedinjenja koja sadrže zaštitne grupe Prt,Z<1>0<0>iZ<200>. Benziloksikarbonil grupe mogu se ukloniti pomoću različitih metoda uključujući i katalitičko hidrogenovanje sa vodonikom u prisustvu paladijumskog ili platinskog katalizatora u protičnom rastvaraču kao što je metanol. Pogodni katalizatori su palađijum hidroksid na ugljeniku ili paladijum na ugljeniku. Pritisak vodonika je od 1-1000 psi a pogodan je pritisak od 10 do 70 psi. Alternativno benziloksikarbonil grupe se mogu uklanjati transferskom hidrogenacijom.

Uklanjanje BOC zaštitne grupe može se izvoditi korišćenjem jakih kiselina kao što su trifluorsirćetna ili hlorovodonična kiselina sa ili bez prisustva korastvarača kao što su dihlormetan, etilacetat, etar,etar ili metanol na temperaturama na oko -30 do 70°C, pogodno je da to bude od -5 do oko 35°C.

Benzil estri amina se mogu ukloniti različitim metodama uključujući, katalitičko hidrogenovanje sa vodonikom u prisustvu paladijumskog katalizatora u protičnom rastvaraču kao što je metanol. Pritisak vodonika je od 1-1000 psi a pogodan je pritisak od 10 do 70 psi. Druga uklanjanja ovih i drugih zaštitnih grupa su diskutovani u T. Greene u Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981.

ŠEMA 1: Zaštićeni derivati amino kiselina 1 su u mnogim slučajevima komercijalno pogodni, kada je zaštićena grupa Prt na primer BOC, FMOC ili CBZ grupa. Druge amino kiseline se mogu dobiti metodama koje su navedene u literaturi.

Kako je prikazano u Šemi 1. kuplovanjem amina formule 2 sa zaštićenim amino kiselinama formule 1, gde je Prt pogodna zaštićena grupa, se izvodi na konvencionalan način u nekom inertnom rastvaraču kao što je dihlormetan ili DMF kuplovanjem reagensa takvik kao EDC ili DCC u prisustvu HOBT ili HOAT. U slučaju gde je amin prisutan kao hidrohloridna so poželjno je da se doda jedan ili dva ekvivalenta pogodne baze kao što je trietilamin u reakcionu smešu.

Alternativno, kuplovanje može biti izvedeno sa reagensom za kuplovanje kao što je BOP u nekom inertnom rastvaraču kao što je metanol. Ovakve reakcije kuplovanja se generalno izvode na temperaturama od -30°C do oko 80°C, poželjno je da bude od -10°C do oko 25°C. Za razmatranje drugih uslova za kuplovanje peptida videti Houben-Weyl, Vol. XV, deo 11, E. Wunsch, Ed. George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. Odvajanje nepoželjnih sporednih proizvoda i prečišćavanje intermedijera se izvodi pomoću hromatografije na silika gelu, korišćenjem fleš hromatografije ( W. C. Still, M. Kahn and A. Mitra, J. Org. Chem. 43 2923,1978), kristalizacijom ili pretvaranjem u prašak.

Transformacija jedinjenja formule 3 u intermedijere formule 4 može se izvoditi uklanjanjem zaštitne grupe Prt kako je već gore navedeno. Kuplovanjem intermedijera formule 4 sa amino kiselinama formule 5 može se izvoditi kako je gore navedeno pri čemu se dobija intermedijer formule 6. Deprotekcijom amina 6 dobija se jedinjenje formule 7.

ŠEMA 2: Alternativno, jedinjenja formule 7 mogu se dobiti pomoću konvergentnog puta kako je prikazano u šemi 2. Intermedijerni estar formule 8 može se dobiti tretioranjem amino kiselina 1, gde je Prt pogodna zaštitna grupa, sa bazama kao što su kalijum karbonat a zatim sa nekim alkilhalogenidom kao što je jodpmetan u pogodnom rastvaraču kao što je DMF. Deprotekcijom amina transformiše se 8 u 9. Alternativno, mnoge amino kiseline formule 9 su komercijalni proizvodi. Intermedijer 10 se dobija kuplovanjem jedinjenja 9 sa amino kiselinama 5. Estar intermedijera 10 se može prevesti u intermedijernu kiselinu 11 pomoću više metoda koje su poznate u nauci; na primer, metil i etil estri se mogu hidrolizovati sa litijum hidroksidom u nekom protičnom rastvaraču kao što je vodeni rastvor metanola ili vodeni rastvor THF na temperaturama od -20°C do 120°C, poželjno je da to bude od 0°C do oko 50°C. Nadalje, uklanjanjem može se izvesti pomoću viće reduktivnih metoda uključujući i hidrogenovanje u prisustvu platine ili paladijuma kao katalizatora u nekom protičnom rastvaraču kao što je metanol. Kiselina 11 se onda kupluje sa aminom 2 pri čemu se dobija intermedijer formule 6. Transformacija 6 u 7 može se izvesti uklanjanjem zaštitne grupe Z200. ŠEMA 3: Estri formule 6 mogu se prevesti u intermedijerne kiseline formule 13 na više načina koji su poznati u nauci, na primer, metil i etil estri se mogu hidrolizovati sa litijum hidroksidom u nekom protičnom rastvaraču kao što je vodeni rastvor metanola ili vodeni rastvor THF na temperaturama od -20°C do 120°C, poželjno je da to bude od 0°C do oko 50°C. Nadalje, uklanjanjem može se izvesti pomoću viće reduktivnih metoda uključujući i hidrogenovanje u prisustvu platine ili paladijuma kao katalizatora u nekom protičnom rastvaraču kao što je metanol. Kiselina 13 se onda kupluje sa aminom 16 pri čemu se dobija intermedijer formule 14. Transformacija 14 u 15 može se izvesti uklanjanjem zaštitne grupeZ200_ ŠEMA 4: Estri formule 17 se mogu dobiti tretiranjem kiselina formule 5 sa hidroksisucinimidom u prisustvu agenasa za kuplovanje kao Što su EDC u inertnom rastvaraču kao što je metilenhlorid i to je ilustrovano na Šemim 4. Tretiranjem estra formule 17 sa nekom amino kiselinom formule 1 u nekom rastvaraču kao što je dioksan, THF ili DMF u prisustvu baze kao što je diizopropiletilamin daje 11. ŠEMA 5: Kako je ilustrovano u Šemi 5, alkilovanjem difeniloksazinona formula 18 sa cinamil bromidom u prisustvu natrijum bis(trimetilsilil)amida dobija se jedinjenje 19 koje se onda prevodi u željeni (D)-2-amino-5-fenilpentanoinsku kiselinu 20 pomoću uklanjanja zaštitne grupe (Prt) i hidrogenovanjem na PdC12 katalizatoru. ŠEMA 6: Tretiranjem estra formule 21 sa bazom kao što je natrijum hidrid u rastvaraču kao što je DMF a zatim sa nekim alkil halidom 22 daje kao proizvod jedinjenje formule 23 kao što je ilustrovano u Šemi 6. Tretiranjem jedinjenja formule 23 sa hidrazinom formule 24 kao što je hidrazin ili metilhidrazin u rastvaraču kao što je refluksujući etanol, a zatim koncentrisanjem i zagrevanjem ostatka u toluolu na temperaturama refluksa ili njima bliskim dobija se jedinjenje formule 25. Alternativno, jedinjenje 23 se može tretirati sa solju hidrazina u prisustvu natrijum acetata u refluksujućem etanolu i dobija se 25. Deprotekcijom amina dobija se jedinjenje formule 28. Tioamidi formule 26 mogu se dobiti tretiranjem 25 sa Lavvesson reagensom u refluksirajućem toluolu ili benzenu. Uklanjanjem zaštitne grupe 26 prelazi u 27. ŠEMA 7: Tretiranjem jedinjenja formule 21 sa hidrazinom formule 24 u rastvaraču kao što je refluksujući etanol, a zatim koncentrisanjem i zagrevanjem ostatka u toluolu na temperaturama refluksa ili njima bliskim dobija se jedinjenje formule 29. Alternativno, jedinjenje 21 se može tretirati sa solju hidrazina u prisustvu natrijum acetata u refluksujućem etanolu i dobija se 29. Amid fromule 29 se može tretirati sa bazom kao što je natrijum hidrid u rastvaraču kao što je DMF a zatim sa nekim alkil halidom pri čemu se dobija 25. Deprotekcoijom amina dobija se jedinjenje formule 28. ŠEMA 8: Reakcijom ketoestra formule 30 sa nekim hiralnim aminom kao što je alfa-metilbenzilamin i sa pogodnim aldehidom kao što je formaldehid, ili reakcijom vinil ketoestra formule 31 sa hiralnim aminom kao što je alfa-metilbenzilamin i sa pogodnim aldehidom kao što je formaldehid, daje jedinjenje formule 32 preko dvostruke Mannich reakcije. Reakcijom 32 sa nekim hidrazinom daje hiralno jedinjenje formule 33. deprotekcijom azota sa vodonikom i pogodnim katalizatorom kao što je paladijum daje jedinjenje formule 34. ŠEMA 9: Tretiranjem jedinjenja formule 81 sa redukcionim agensom kao što je natrijum borhidrid i zaštitom azota dobija se jedinjenje formule 82. Zaštita alkohola daje jedinjenje 83. Saponifikacijom estra dobija se jedinjenje formule 84. Reakcijom 84 sa tionil hloridom a zatim tretiranjem sa dizaometanom dobija se homologna kiselina formule 85. Esterifikacijom 85 dobija se jedinjenje formule 86, koje je O-deprotektovano i dobija se 87. Oksidacijom 87 dobija se keton formule 88. reakcijom 88 sa hidrazinom i naknadnom deprotekcijom dobija se jedinjenje formule 44. ŠEMA 10: Tretiranjem jedinjenja formule 35 sa bazom kao što je natrijum hidrid u rastvaraču kao što je DMF a zatim i tretiranjem sa dietilkarbonatom dobija se etil estar jedinjenja 36. deprotekcijom amina transformiše se 36 u 37. ŠEMA 11: Tretiranjem malonskog estra formule 38 sa bazom kao to je natrijum hidrid u rastvaraču DMF a zatim hidrogenolizom benzil grupe sa vodonikom i katalizatorom kao što je paladijum u pogodnom rastvaraču kao što je metanol daje estra formule 39. Deprotekcijom amina dobija se jedinjenje formule 40. ŠEMA 12: Tretiranjem ketona formule 41 sa sekundarnim aminom kao što je neki piperidin u pogodnom rastvaraču kao što je benzen i uklanjanjem vode dobija se enamin formule 42. Alkilovanjem enamina sa alfa-haloestrom kao što je etilbromacetat u pogodnom rastvaraču kao što je benzen ili THF korišćenjem pogodne baze kao što je LDA ili NaN(SiMe3)2dobija se ketoestra formule 43. Reakcijom sa hidrazinom formule 24 dobija se jedinjenje formule 44. deprotekcijom azota dobija se jedinjenje formule 45. ŠEMA 13: Tretiranjem ketoestra formule 37 sa nekom soli joda kao što je difeniljodonijum trifluoroacetat u pogodnom rastvaraču kao što je t-butanol daje ketoestar formule 46. Reakcijom 46 sa hidrazinom dobija se jedinjenje formule 47. Deprotekcijom azota dobija se jedinjenje formule 48, videti Svnthesis, (9) 1984 p. 709 za detaljniji opis. ŠEMA 13: Tretiranjem ketoestra formule 37 sa nekim olefinom kao što je akrilonitril daje ketoestar formule 49. Reakcijom 49 sa hidrazinom dobija se jedinjenje formule 50. Deprotekcijom azota dobija se jedinjenje formule 51. ŠEMA 15: Tretiranjem ketoestra formule 37 sa alil bromidom i nekom pogodnom bazom kao što je natrijum hidrid u pogodnom rastvaraču kao što je DMF dobija se ketoestar formule 52. Reakcijom 52 sa hidrazidom daje jedinjenje formule 53. Ozonolizom 53 u pogodnom rastvaraču kao što je metilen hlorid a zatim tretmanom sa redukujućim agensom kao što je dimetilsulfid dobija se aldehid formule 54. Oksidacijom 54 dobija se karbonska kiselina formule 55. Curtiusovim premeštanjem 55 a zatim i hidrolizom intermedijemog izođjanata dobija se primarni amin formule 56. Tretiranjem jedinjenja 56 sa nekim izocijanatom ili karbamatom dobija se urea formule 57. deprotekcijom azota dobija se jedinjenje 58. ŠEMA 16: Tretiranjem jedinjenja formule 54 sa primarnim aminom dobija se jedinjenje formule 59. Redukcijom jedinjenja 59 dobija se jedinjenje formule 60. Tretiranjem jedinjenja 60 sa nekim agensom za acilovanje dobija se jedinjenje 61. Deprotekcijom azota dobija se jedinjenje formule 62. ŠEMA 17: Tretiranjem jedinjenja formule 54 sa nekim redukcionim agensom kao što je natrijum borhidrid daje jedinjenje formule 63. Reakcijom 63 sa nekim agensom za acilovanje kao što je izocijanat ili karbamat daje jedinjenje formule 64. Deprotekcijom azota dobija se jedinjenje formule 65. ŠEMA 18: Tretiranjem jedinjenja formule 63 sa nekim fosfinom kao što je trifenil fosfin i sa nekim azo jedinjenjem kao što je dietilazodikarboksilat i sa nekim oksindolom dobija se jedinjenje formule 66. Deprotekcijom azota dobija se jedinjenje formule 67. ŠEMA 19: Tretiranjem ketoestra formule 37 sa hiralnim diolom i kiselim katalizatorom sa uklanjanjem vode u pogodno rastvaraču kao što je benzen dobija se hiralni ketal formule 68. Alkilacijom jedinjenja 68 sa nekim alkilhalidom u prisustvu baze kao što je LDA a zatim pomoću kiselo katalizovane hidrolize ketal prelazi u hiralni ketoestra formule 69. Reakcijom 69 sa hidrazinom, dobija se jedinjenje formule 70. Deprotekcijom azota dobija se jedinjenje formule 71. ŠEMA 20: Tretiranjem ketoestra formule 37 sa hiralnim estrom amino kiseline kao što je valin t-butil estar dobija se jedinjenje formule 72. Alkilacijom jedinjenja 72 sa nekirr alkilhaliđom u prisustvu baze kao što je LDA a zatim pomoću kiselo katalizovane hidrolize enamin prelazi u hiralni ketoestra formule 69. Reakcijom 69 sa hidrazinom, dobija s« jedinjenje formule 70. Deprotekcijom azota dobija se jedinjenje formule 71. ŠEMA 21: Deprotekcijom azota iz 25 dobija se jedinjenje formule 28. Formirana so 28 sa hiralnom kiselinom daje smešu diastereomernih soli formule 73. Kristalizacijom diastereoizornernih soli dobija se kisela so hiralnog jedinjenja formule 70. dekompozicijom soli 70 sa bazom oslobadja se hiralno jedinjenje formule 71. ŠEMA 22: Alkilovanjem jedinjenja formule 25 sa nekim alil acetatom u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je paladijum tetrakis(trifenilfosfin) dobija se jedinjenje formule 74.. Deprotekcijom azota dobija se jedinjenje formule 75, videti Tetrahedron (50) p. 515, 1994 za detaljan opis.

n

ŠEMA 23: Tretiranjem ketodiestra formule 76 sa nekim alkilhalidom u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid a zatim kiselo katalizovanom hidrolizom, i esterifikacijom sa metiljodidom i pogodnom bazom dobija se jedinjenje 77. Reakcijom jedinjenja formule 77 sa nekim pogodnim aldehidom kao što je formaldehid i benzilaminom dobija se jedinjenje formule 78. Reakcijom jedinjenja 78 sa hidrazinom daje hiralno jedinjenje formule 79. Deprotekcijom azota dobija se jedinjenje formule 80.

ŠEMA 24: Tretiranjem amina formule 23 sa nekom kiselinom formule 11 u nekom inertnom rastvaraču kao što je diazometan ili DMF a zatim sa reagensom za kuplovanje kao što je EDC ili DCC u prisustvu HOBT dobija se jedinjenje formule 89. Reakcijom jedinjenja formule 89 sa hidrazinom dobija se jedinjenje formule6. Deprotekcijom azota dobija se jedinjenje formule 7. ŠEMA 25: Tretiranjem hidroksiacetoacetatnog estra formule 90 sa nekim alkilhalidom u prisustvu pogodne baze kao što je natrijum hidrid dobija se jedinjenje 91. Reakcijom jedinjenja 91 sa hidrazinom daje jedinjenje formule 92. O-alkilacijom karbonilnog kiseonika kod 92 dobija se 93 koje se prevodi u halogenid 94. Zamenom halogenida X pomoću cijanidnog jona dobija se nitril 95. Redukcijom 95 dobija se primarni amin 96 koji se deprotektuje i ciklizuje u prisustvu formaldehida i dobija se 28. ŠEMA 26: Tretiranjem beta-keto-zaštićenog aminovalerata kao što je 97 sa nekim alkilhalogenidom u prisustvu pogodne baze kao što je natrijum hidrid dobija se jedinjenje formule 98. Reakcijom jedinjenja formule 98 sa hidrazinom dobija se jedinjenje formule 99. Deprotekcija jedinjenja formule 99 daje primarni amin formule 100. Ciklizacijom jedinjenja 100 u prisustvu formaldehida dobija se jedinjenje 28.

ŠEMA 27 : Tretiranjem amina formule 23a sa nekom kiselinom kao što je 1 u prisustvu EDC i HOAT u pogodnom rastvaraču daje keto-estar formule 23b. Keto-estar 23b može se tretirati sa hidrazinskom solju u prisustvu natrijum acetata u refluksujućem etanolu pri čemu se dobija hidrazid formule 23c. Skidanjem zaštite pod pogodnim uslovima dobijaju se amini formule 4. Kuplovanjem intermediujera formule 4 sa amino kiselinama 5 kako je već gore navedeno dobijaju se intermedijeri formule 6. Deprotekcijom amina 6 dobijaju se jedinjenja formule 7.

Sledeći primeri su navedeni kao dalja ilustracija i ne limitiraju dati pronalazak ni na koji način.

Generalna eksperimentalna Procedura:

Amikon silika 30 uM, 60A veličine pore, se koristi u hromatografiji na koloni. Tačke topljenja su odredjivani na Buchim aparaturi i nisu korigovane. Proton i ugljenik NMR spektri su snimani na Varian XL-300, Brucker AC-300, Varian Uniti 400 ili Brucker AC-250 na 25°C. Hemijski pomeraji su izraženi kao delovi miliona na dole od trimetilsilana. Maseni spektri su dobijeni na Hawlett-Packard 5989A spektrometru korišćenjem amonijaka kao izvora hemijske jonizacije. Za inicijalno rastvaranje uzorka, korišćeni su hloroform ili metanol. Tečno sekundarni jon maseni spektri (LSIMS) su dobijeni na Kratos Concept-lS visoko rezolucionom spektrometru korišćenjem cezijum jon bombardovanja na uzorku koji je rastvoren u 1:5 smeši ditioeritritola ili u triglicerinskom matriksu. Za rastvaranje početnog uzorka korišćeni su metanol ili hloroform. Podaci su sume skeniranja od 3-20 puta i kalibrisani pomoću cezijum jodida. TLC analize su izvodjene korišćenjem E. Merck Kieselgel 60 F254 silika ploča vizuilizovanih ( posle eluiranja sa indikativnim rastvaračem(ima)) bojenjem sa 15% etanol fosfomolibdenskom kiselinom i zagrevanjem ploče.

Generalna Procedura A ( Peptidno kuplovanje korišćenjem EDC): A 0.2-0.5 M rastvor primarnog amina ( 1.0 ekvivalent) u dihlormetanu (ili primarni amin hidrohlorid i 1.0-1.3 ekvivalenta trietilamina) je tretirano senkvencionalno sa 1.0-1.2 ekvivalernta karbonske kiseline koja se kupluje, 1.5-1.8 ekvivalenata hidroksibenzotriazol hidrata (HOBT) ili HOAT i 1.0-1.2 ekvivalenta (stehiometrijske ekvivalencija u odnosu na količinu karmonske kiseline) l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilakarbodiimid hidrohlorid (EDC) i smeša je mešana u toku noći u kupatilu sa ledom ( kupatilu sa ledom se dozvoli da se zagreje, tako da se reakciona smeša tipično nalazi izmedju 0-20°C u toku 4-6 h i oko 20-25°C u toku preostalog perioda). Smeša se razblažuje sa etilacetatom ili drugim rastvaračem, i rezultujuća smeša se pere dva puta sa IN NaOH, dva puta sa IN HC1 ( ukoliko proizvod nije bazan), jedamput sa zasićenim rastvorom soli, suši na Na2S04i koncentruje pri čemu se dobija sirovi proizvod koji se prečišćava kako je definisano.Komponenta karbonske kiseline može se koristiti i kao dicikloheksilaminska so u kuplovanju sa primarnim aminima ili hidrohlorid ; u ovom slučaju se ne koristi trietilamin.

Primer 1

2- Amino- N-{ l( RVbenziloksimetil- 2- ri 3a-( ;RVr4- fluor- benzin- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7-

heksahidro- pirazol[ 4, 3- c] piridin- 5- il1- 2okso- etil} izobutiramid hidrohlorid i

2- Amino- N-{ l( RVbenziloksimetil- 2- r3a-( SVr4- fluor- benzilV2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7-

heksahidro- pirazol[ 4. 3- c] piridin- 5- il]- 2okso- etil} izobutiramid hidrohlorid

A. 4- 0 kso- piperidin- 13- dikarbonska kiselina 1- terc- butil estar 3- etil estar

Smeša 8.00 g (38.5 mmol) 4-okso-piperidin-3-karbonske kiseline etil estar hidrohlorid, 9.23 g ( 42.4 mmol) di-terc-butildikarbonata i 3.89 g ( 38.5 mmol) trietilamina u 150 mL THF meša se na sobnoj temperaturi u toku 72 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se rastvara u etilacetatu i pere tri puta sa 10% vodenim rastvorom HC1, zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata, i soli, suši na MgS04i koncentruje pri čemu se dobija 10.0 g 1A kao bela čvrsta supstanca. MS (Cl, NH3) 272 (MH<+>).

B. 3-( R. S)-( 4- Fluor- benzil)- 4- okso- piperidin- 1. 3- dikarbonska kiselina 1- terc- butilestar

3- etil estar

U rastvor 2.00 g (7.4 mmol) 1A u 10 mL DMF dodaje se 282 mg ( 7.4 mmol) natrijum hidrida ( 60% uljna disperzija) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta. Rastvor 1.39 g ( 7.4 mmol) 4-fluorbenzil bromida u 7 mL DMF se dodaje u mešajući rastvor i smeša se meša u toku 72 h na sobnoj temperaturi. Smeša se onda razblažuje sa etilacetatom i pere jedamput sa vodom i četiri puta sa zasićenim rastvorom soli, suši na magnezijum sulfatu, i koncentruje pri čemu se dobija 2.8 g 1B. MS (Cl, NH3) 380 (MH<+>).

C. 3a-( R. S)-( 4- Fluor- benzi1)- 2- metiI- 3- okso- 2, 3. 3a<4. 6t7- heksahidro pirazol[ 4. 3- c]-piridin- 5- karbonska kiselina terc- butilestar

Smeša 2.54 g (6.7 mmol) 1B i 309 mg ( 6.7 mmol) metilhidrazinau 100 mL etanola zagreva se uz refluks 8 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se rastvara u 100 mL toluena i zagreva pod refluksom u toku 17 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije korišćenjem eluacionog gradijenta ( 18:82 v/v etil acetat : heksan) do ( 75:25 v/v etil acetat :heksan) pri čemu se dobija 1.0 g 1C kao bistro bezbojno ulje. MS (Cl, NH3) 362 (MH<+>).

D. 3a-( R. S)-( 4- Fluor- benzil)- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro pirazol[ 4. 3- c]-piridin- 3- on trifluoracetat

U 1.00 g ( 2.8 mmol) 1C dodaje se 10 mL trifluorsirćetne kiseline na oko 0°C i smeša se meša u toku 1 h. Etil acetat se onda dodaje u smešu i ona se koncentruje pri čemu se dobija 1.0 g 1D. MS (Cl, NH3) 263 (MH<+>).

E. ( R)- 3- Benziloksi- 2-( 2- terc- butoksikarbonilamino- 2- metil- propionilamino)-propionska kiselina

U 1.83 g (6.2 mmol) N-t-BOC-O-benzil-D-serina u 35 mL DMF dodaje se 1.02 g ( 7.4 mmol) kalijum karbonata a zatim 0.92 g ( 6.5 mmol) jodometana. Smeša se meša u toku noći na oko 24°C pod atmosferom azota. Reakciona smeša se onda razblažuje sa 200 mL vode i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se peru pet puta sa vodom i jedamoput sa solju, suše na magnezijum sulfatu i koncentrišu. Sirovi (R)-3-Benziloksi-2-terc-butoksikarbonilamino-propionska kiselina metil estar se rastvara u 15 mL hladne trifluorsirćetne kiseline na oko 0°C i smeša se meša u toku 2 h. Smeša se zatim koncentruje ostatak se razblaži sa IN NaOH i ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovani organski delovi se peru sa rastvorom soli i suše na Na2S04pri čemu se dobija 0.84 g ( 4.02 mmol) rezultujućeg (R)-3-Benziloksi-2-amino-propionska kiselina metil estra koji se kupluje sa 0.81 g ( 4.02 mmol) N-t-BOC-ot-metilalanina pri čemu se dobija 1.80 g (R)-3-Benziloksi-2-(2-terc-butoksikarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propionska kiselina metil estar. Sirovi proizvod se rastvara 20 mL 4:1 THF: voda i dodaje se rastvor od 335 mg (7.98 mmol) litijum hidroksid hidrata u 1 mL vode u reakcionu smešu i ona se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Smeša se onda koncentruje i ostatak se rastvara u etilacetatu zakiseli sa HC1, i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Organski delovi se peru sa rastvorom soli, suši na Na2S04i koncentruje pri čemu se dobija 1.60 g IE kao ulje koje kristališe stajanjem.<*>H NMR (CDC13300 MHz) 8 7.30 (m, 5H), 7.10 (d, IH), 5.07 (bs, IH), 4.68 (m, IH), 4.53 (q, 2H), 4.09 (m, IH), 3.68 (m, IH), 1.3-1.5(m, 15H).

F. ( l-{ URVbenziloksimetil- 2-[ 3a-( R. SV( 4- fluor- benzilV2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7-

heksahidro- pirazolf4. 3- c] piridin- 5- ii]- 2- okso- etilkarbamoil} l- metil- etil) karbaminska

kiselina terc- butilestar.

Saglasno metodi koja je navedena u Generalnoj Proceduri A, 193 mg (0.51 mmol) 1D i 196 mg (0.51 mmol) IE se kupluju pri čemu se dobija smeša diastereoizomera. Ostatak se prečišćava hromatografski pri čemu eluacini gradijent ide od (1:1 v/v etilacetat: heksan ) do 100% etilacetata pri čemu se dobija 60 mg manje polarnog 1F izomera 1 i 100 mg više polarnog 1F izomera 2. MS (Cl, NH3) 624 (MH+) za oba izomera.

G. 2- Amino- N-{ lfRVbenziloksimetil- 2- l3a- rRV( 4- fluor- benzil)- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7-

heksahidro- pirazol[ 4. 3- c] piridin- 5- il1- 2okso- etil} izobutiramid hidrohlorid

U 60 mg (0.10 mmol) 1F izomera 1 u 10 mL etanola dodaje se 4 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Smeša se koncentruje i ostatak se taloži iz etanola/heksan pri čemu se dobija 50 mg 1G izomera 1 kao beli prah. MS (Cl, NH3) 524 (MH+).<*>H NMR (CDC13) (parcijalno) 5 7.32 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 6.91 (m, IH), 4.54 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.02 (m, 7H), 1.57 (s, 6H).

H. 2- Amino- N-{ l( R)- benziloksimetil- 2-[ 3a-( S)-( 4- fluor- benzil)- 2- metil- 3- okso-2. 3, 3a, 4, 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3- c] piridin- 5- il]- 2okso- etil} izobutiramid hidrohlorid

U 100 mg (0.16 mmol) 1F izomera 2 u 10 mL etanola dodaje se 4 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Smeša se koncentruje i ostatak se taloži iz etanola/heksan pri čemu se dobija 60 mg IH izomera 2 kao beli prah. MS (Cl, NH3) 524 (MH<+>).<l>H NMR (CDC13) (parcijalno) 5 7.32 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 6.95 (m, IH), 6.80 (m, 2H), 5.30 (m, IH), 4.61 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.58 (m, 3H), 1.58 (s, 6H).

Primer 2

2- Amino- N- f2-[ 3a- rR. S)-( 4- nuor- benzilV2- metil- 3- okso- 2. 33a. 4. 6. 7- heksahidro-

pirazoi[ 4, 3- c] piridin- 5- il]- l( R)-( lH- indol- 3- ilmetil)- 2okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

A. ( R)- 2- Amino- 3-( lH- indol- 3- ilVpropionska kiselina metil estar

U 4.92 g (16.2 mmol) N-a-t-BOC-D-triptofana u 100 mL DMF dodaje se 2.46 g ( 17.8 mmol) kalijum karbonata a zatim 2.41 g ( 17.0 mmol) jodometana. Smeša se meša u toku noći na oko 24°C pod atmosferom azota. Reakciona smeša se onda razblažuje sa vodom i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se peru pet puta sa 500 mL vode i jedamput sa solju, suše na magnezijum sulfatu i koncentrišu pri čemu se dobija 4.67 g bele čvrste supstance. Sirovi (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(lH-indol-3-il)-propionska kiselina metil estar se rastvara u 15 mL hladne trifluorsirćetne kiseline na oko 0°C i smeša se meša u toku 2 h. Smeša se zatim koncentruje ostatak se razblaži sa IN NaOH i ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovani organski delovi se peru sa rastvorom soli i suše na Na2S04pri čemu se dobija (R)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)-propionska kiselina metil estra kao oranž ulje u kvantitativnom prinosu.

B. ( R)- 2-( 2- terc- Butoksikarbonilamino- 2- metil- propionilamino)- 3-( lH- indol- 3- il)-propionska kiselina metil estar

Sirovi proizvod iz 2A 1.55 g (7.1 mmol) se kupluje sa 1.44 g ( 7.1 mmol) N-t-BOC-a-metilalanina saglasno Proceduri A pri čemu se dobija ulje koje se prečišćava pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenata 10%, 20%, 30%, 40% i 50% etil acetata u heksanu kao eluenta. Dobijeo je 1.32g (R)-2-(2-terc-butoksikarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(lH-indol-3-il)-propionska kiselina metil estra.

C. ( R)- 2-( 2- terc- Butoksikarbonilamino- 2- metil- propionilamino)- 3-( lH- indol- 3- il)-propionska kiselina

U rastvor 1.03 g ( 2.64 mmol) 2B u 10 mL THF dodaje se 381 mg (9.1 mmol) litijum hidroksid hidrata u 2 mL vode i smeša se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Višak THF se uklanja uparavanjem i bazni vodeni rastvor se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom i onda zakiseli do pH 4 sa razblaženom sirćetnom ili hlorovodoničnom kiselinom. Proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom i kombinovani organski delovi se peru sa rastvorom soli suše i uparavaju pri čemu se dobija 1.03 g 2C kao oranž penasta supstanca. MS ( Cl NH3) 390 (MH<+>).<*>H NMR (CDCI3300 mHz) 5 7.61 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.27 (t, IH), 7.10 (t, IH), 4.81 (t, IH), 4.81 (bs, IH), 3.35 (m, IH), 1.49 (s, 6H), 1.32 (s, 9H).

D. { l[ 2- f3a-( R. Sj- 4- Fluor- benzilV2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazolo[ 4. 3-c] piridin- 5- il]- l-( R)-( lH- žndol- 3- ilmetil)- 2- okso- etilkarbamoil]- lmetil- etil}- karbaminska

kielina terc- butil estar

Saglasno Generalnoj Proceduri A, 193 mg (0.51 mmol) 1D i 200 mg ( 0.51 mmol) 2C se kupluju i ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenata (1:1 v/v etilacetat:heksan) do 100% etilacetata pri čemu se dobija 230 mg 2D. MS (Cl, NH3) 633 (MH<+>).

2- Amino- N- f2- r3a-(, R. SV( 4- fluor- benzilV2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidropirazol[ 4. 3- c] piridin- 5- il1- l( R)-( lH- indol- 3- ilmetil)- 2okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

U 230 mg ( 0.36 mmol) 2D u 10 mL etanola dodaje se 4 mL koncentrovane HC1 i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Smeša se ondfa koncentruje i ostatak se taloži iz etanola/heksan pri Čemu se dobija 130 mg 2E kao bela čvrsta supstanca. MS (Cl, NH3) 533 (MH<+>).<*>H NMR (CD3OD) (parcijalno) 5 7.79 (d, IH), 7.48 (m, IH), 7.33 (m, 2H), 7.19-6.77 (m, 7H), 6.54 (m, IH), 5.17 (m, IH), 4.02 (m, IH), 3.11-2.68 (m, 6H), 2.47 (m, 2H), 1.59 (m, 6H).

Primer 3

2- Amino- N- 12-[ 3a-( R. S)- benzil- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4, 6J- heksahidro- pirazol[ 4. 3-c] piridin- 5 - ilV 1 R-( l H- indol- 3- ilmetil)- 2- okso- etil] izobutir amid

A. 4- Okso- piperidin- 1. 3- dikarbonska kiselina 1- terc- butil estar 3- metil estar

Smeša 7.00 g (36.2 mmol) 4-okso-piperidin-3-karbonske kiseline metil estar hidrohlorid, 8.82 g ( 72.3 mmol) 4,4-dimetilaminopiridin u 200 mL metilen hlorida na 0°C se dodaje u rastvor 7.88 g ( 36.2 mmol) di-terc-butildikarbonata u 150 mL metilen hlorida u toku 30 minuta. Smeša se zagreje i onda se meša na sobnoj temperaturi u toku 17 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se rastvara u hloroformu i pere tri puta sa 10% vodenim rastvorom HC1, zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata, i soli, suši na MgS04i koncentruje pri čemu se dobija 9.18 g bistrog žutog ulja.

B. 3-( R. S)- benzil- 4- okso- piperidin- 1. 3- dikarbonska kiselina 1- terc- butilestar 3- metil

estar

U rastvor 5.00 g (19.4 mmol) 3A u 10 mL DMF dodaje se 745 mg ( 7.4 mmol) natrijum hidrida ( 60% uljna disperzija) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta. Rastvor 3.32 g ( 19.4 mmol) benzil bromida u 15 mL DMF se dodaje u mešajući rastvor ukapavanjem i smeša se meša u toku 42 h na sobnoj temperaturi. Smeša se onda razblažuje sa etilacetatom i pere jedamput sa vodom i četiri puta sa zasićenim rastvorom soli, suši na magnezijum sulfatu, i koncentruje pri čemu se dobija 6.0 g 3B kao žuto ulje. MS (Cl, NH3) 348 (MH<+>).

C. 3a-( R. S)- benzil- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro pirazol[ 43- c]- piridin- 5-

karbonska kiselina terc- butilestar

Smeša 4.00 g (11.5 mmol) 3B i 530 mg ( 11.5 mmol) metilhidrazinau 100 mL etanola zagreva se uz refluks 8 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se rastvara u 100 mL toluena i zagreva pod refluksom u toku 17 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije korišćenjem eluacionog gradijenta (15:85 v/v etil acetat : heksan) do ( 75:25 v/v etil acetat :heksan) pri Čemu se dobija 2.6 g 3C kao bistro bezbojno ulje. MS (Cl, NH3) 344 (MH<+>).

D. 3a-( R. S)- benzil- 2- metil- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro pirazol[ 4. 3- c1- piridin- 3- on

U 2.60 g ( 7.6 mmol) 3C dodaje se 20 mL trifluorsirćetne kiseline na oko 0°C i smeša se meša u toku 2.5 h. Etil acetat se onda dodaje u smešu i ona se onda pere sa 6N NaOH, suši na magnezijum sulfatu i koncentruje pri čemu se dobija 1.8 g 3D. MS (Cl, NH3) 244

(MH<+>).

E. ( l-[ 2-[ 3a-( R, S)- benzil- 2- metil- 3- okso- 2. 3, 3a, 4, 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3- c] piridin- 5- iI]-lR-( lH- indoi- 3- ilmetil)- 2- okso- etilkarbamoil} l- metil- etil) karbaminska kiselina terc-

butilestar.

Saglasno metodi koja je navedena u Generalnoj Proceduri A, 125 mg (4.6 mmol) 3C i 1.75 g (0.51 mmol) 2C se kupluju. Proizvod se prečišćava hromatografski pri čemu eluacini gradijent ide od ( 6:4 v/v etilacetat: heksan ) do 7% metanola u etilacetata pri čemu se dobija 150 mg 3E.

F. 2- Amino- N-[ 2-[ 3a-( R. S)- benzil- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazolf4. 3-c] piridin- 5- il]- lR-( lH- indol- 3- ilmetil)- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

U 150 mg (0.24 mmol) 3E izomera u 15 mL etanola dodaje se 5 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Smeša se koncentruje i ostatak se taloži iz etanola/heksan pri čemu se dobija 100 mg 3F. MS (Cl, NH3) 515 (MH+).<*>H NMR (CD3OD) 5 7.20-6.91 (m, 9H), 6.56 (m, IH), 5.17 (m, IH), 4.05 (m, IH), 2.96 (s, 3H), 2.62 (m, IH), 2.38 (m, IH), 2.06 (m, 2H), 1.61 (m, 8H).

Primer 4

2- Amino- N-[ 2-[ 3a-( R)- benzil- 2- metil- 3- okso- 2. 33a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3- clpiridin-5- il)-( lR)-( benziloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid i

2- Amino- N-[ 2-[ 3a-( Sa- benzil- 2- metil- 3- okso- 2. 33a. 4, 6J- heksahidro- pirazol[ 43- c] piridin- 5-

il)-( lR)-( benziloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

A. ( l-^ 2-[ 3a-( R. S>- benzil- 2- metil- 3- okso- 233a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 43- c1piridin- 5- ill-l- fRVbenzioksimetil- 2- okso- etilkarbamoil} l- metil- etil) karbaminska kiselina terc-

butilestar.

Saglasno metodi koja je navedena u Generalnoj Proceduri A, 1.12 g (4.6 mmol) 3C i 1.75 g (0.51 mmol) IE se kupluju pri čemu se dobija smeša diastereoizomera. Proizvod se prečišćava hromatografski pri čemu eluacini gradijent ide od (1:1 v/v etilacetat: heksan ) do 100% etilacetata pri čemu se dobija 350 mg manje polarnog 4A izomera 1 i 250 mg više polarnog 4A izomera 2. MS (Cl, NH3) 606 (MH+) za oba izomera.

B. 2- Amino- N-[ 2-[ 3a- fRVbenzil- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazo1[ 4. 3-c] piridin- 5- il]- l-( R)- benziloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

U 250 mg (0.41 mmol) 4A izomera 1 u 15 mL etanola dodaje se 5 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 5 h. Smeša se koncentruje i ostatak se taloži iz etanola/heksan pri čemu se dobija 130 mg 4B izomera 1. MS (Cl, NH3) 506 (MH+). lU NMR (CD3OD) 8 7.33 (m, 5H), 7.14 (m, 5H), 5.22 (m, IH), 4.57 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.14 (m, IH), 3.04 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.63 (m, 7H).

C. 2- Amino- N-[ 2-[ 3a-( S)- benzil- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3-c] piridin- 5- il1- l-( RVbenziloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

U 250 mg (0.41 mmol) 4A izomera 2 u 15 mL etanola dodaje se 5 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 5 h. Smeša se koncentruje i ostatak se taloži iz etanola/heksan i suši u vakumu pri čemu se dobija 120 mg 4C izomera 2. MS (Cl, NH3) 506 (MH<+>). * H NMR (CD3OD) 8 7.31 (m, 5H), 7.13 (m, 5H), 6.78 (m, IH), 5.28 (m, IH), 4.62 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.14 (m, IH), 2.62 (m, 3H), 1.58 (m, 7H).

D. 2- Amino- N-[ 2- r3a-( ;RVbenzil- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3-c] piridin- 5- ilj- l-( RVbenziloksimetil- 2- okso- etiljizobutiramid metansulfonat

Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata se dodaje u 3.60 g (6.6 mmol) 4B izomera 1 i smeša se onda ekstrahuje sa etilacetatom. Organski deo se suši na magnezijum sulfatu i koncentruje. Ostatak se rastvara u etilacetatu hladi na OoC i dodaje se 0.43 mL ( 6.6 mmol) metan-sulfonske kiseline i smeša se meša u toku 0.5 h. Heksan (200 mL) se onda dodaje u rastvor i smeša se meša u toku lh i filtrira pri čemu se dobija 3.40 g bele čvrste supstance. Ova čvrsta supostanca se prekristališe iz 3% vodenog etilacetata pri čemu se dobija 2.55 g 4D izomera 1 kao bela čvrsta supstanca. MS (Cl, NH3) 506 (MH<+>).

Primer 5

2- Amino- N-[ l-[ 3a-( R)- benziI- 2- metii- 3- okso- 233a, 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 43- c] piridin-5- karbonil)- 4- fenil-( R)- butil] izobutiramid hidrohlorid i

2- Amino- N-[ l-[ 3a-( S)- benzil- 2- metil- 3- okso- 23. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 43- c] piridin- 5-

karbonil)- 4- fenil-( R)- butil] izobutiramid hidrohlorid

A. 2- Okso- 5. 6- difenil- 3-( 3- fenil- alil)- morfolin- 4- karbonska kiselina terc- butilestar.

U rastvor 13.8 g ( 70.0 mmol) cinamilbromida i 4.94 g (14.0 mmol) t-butil-(2s,3R)-(+)-6-okso-23-difenil-4-morfolin karboksilata u 350 mL anhidrovanog THF koji je ohladjen na - 78°C dodaje se 28 mL (28 mmol) IM natrijum bistrimetilsililamida u THF. Smeša se meša na -78°C u toku 1.5 h a onda se stavlja u 750 mL etilacetata. Smeša se pere dva puta sa rastvorom soli, suši na MgS04i koncentruje pri čemu se dobija žuto ulje. Ulje se onda meša u 150 mL heksana u toku noći i dobijeni talog se skuplja filtriranjem pri čemu se dobija 3.2 g 5A kao bela čvrsta supstanca.

B. 5-( S). 6( R)- difenil- 3( R)- 3- fenil- alin- morfolin- 2- on

U 2.97 g ( 6.33 mmol) 5A dodaje se 20 mL trifluorsirćetne kiseline na oko 0°C i smeša se meša u toku 2 h i onda koncentruje. Ostatak se onda rastvara u vodi i bazifikuje sa NaOH dok se ne podesi da pH bude 10. Smeša se onda ekstrahuje tri puta sa etilacetatom i kombinovani organski delovi se peru sa rastvorom soli, suše na magnezijum sulfatu i koncentrišu pri čemu se dobija oranž ulje koje se dalje prečiošćava pomoću silika gel hromatografije (10:90 v/v etilacetat: heksan) pri čemu se dobija 880 mg 5B kao bela čvrsta supstanca.

C. 2-( R)- Amino- 5- fenil- valerijanska kiselina

Smeša 440 mg (1.19 mmol) 5B i 120 mg paladijum hlorida u 20 mL etanola i 10 mL THF se hidrogenuje na 45 psi. u toku 16 h. Smeša se filtrira kroz diztomacku zemlju i koncentruje a ostatak se tretira sa etrom pri čemu se dobija 240 mg 5C kao bela čvrsta supstanca.

D. 2- terc- Butoksikarbonilamino- 2- metil- propionska kiselina 2. 5- diokso- pirolidin- l- il

estar

U smešu 5.0 g ( 24.6 mmol) N-t-BOC-a-metilalanina u 13.5 mL metilen hlorida dodaje se 3.40 g (29.6 mmol) N-hidroksisucinimida i 5.65 g (29.6 mmol) EDC. Smeša se meša u toku 17 h na sobnoj temperaturi. Smeša se onda razblaži sa etil acetatom i pere dva puta sa vodom, zatim sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i soli. Suši se na MgS04i koncentruje. Proizvod se prečišćava pomoću silika gel hromatografije (1:1 v/v etilacetat: heksan) pri čemu se dobija 5.2 g naslovljenog jedfinjenja u ovom delu D kao bela čvrsta supstanca.

E. ( R)- 2-( 2- terc- Butoksikarbonilamino- 2- metil- propionilamino)- 5- fenil- pentanska

kiselina

Smeša 203 mg ( 1.05 mmol) 5D, 378 mg ( 1.26 mmol) 5C i 434 mg ( 3.36 mmol) diizopropilamina u 2 mL DMF meša se u toku noći. Smeša se onda razblaži sa etil acetatom i ekstrahuje sa IN HOL Vodena faza se ekstrahuje još jedamput sa etilacetatom. Sakupljeni organski ekstrakti se peru tri puta sa vodom i jedamput sa zasićenim rastvorom soli. Suši se na MgS04i koncentruje. Proizvod se prečišćava pomoću silika gel hromatografije 80% hloroform u heksanu do 100 % hloroforma a potom i 10% metanol u hloroformu pri čemu se dobija 127 mg 5E.

F. { l[ l-( 3a-( R. SVBenzil- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3- c) piridin- 5-

karbonil)- 4- fenil( R)- butilkarbamoil]- l- metil- etil}- karbaminska kiselina terc- butilestar

Saglasno metodu koji uje naveden u Opštoj Proceduri A, 130 mg ( 0.53 mmol) 3C i 200 mg (0.53 mmol) 5E se kupluju pri čemu se dobija smeša diastereoizomera. Ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije koruišćenjem gradijenta eluiranja ( 1:1 v/v etil acetat: heksan) do 100 % etil acetat pri čemu se dobija 40 mg manje polarnog 5F izomera 1 i 40 mg polarnijeg 5F izomera 2. Ms (Cl, NH3) 604 (MH<+>) za oba izomera.

G. 2- Amino- N-[ l-[ 3a-( R)- benzil- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3-c] piridin- 5- karbonil)- 4- fenil-( R)- butil1izobutiramid hidrohlorid

U 40 mg (0.07 mmol) 5F izomera 1 u 10 mL etanola dodaje se 4 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 4 h. Smeša se koncentruje i ostatak se taloži iz metilen hlorid/heksan i suši u vakumu pri čemu se dobija 30 mg 5G izomera 1. MS (Cl, NH3) 504 (MH<+>).<*>H NMR (CD3OD ) (parcijalno) 6 7.19 (m, 10H), 4.37 (m, IH), 3.02 (m, 6H), 2.67 (m, 4H),1.62 (s, 6H), 1.28 (m, IH).

H. 2- Ajnino- N-[ l-[ 3a-( S)- benzil- 2- rnetil- 3- okso- Z33a, 4, 6, 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3-c] piridin- 5- karbonil)- 4- fenil-( R)- butil] izobutiramid hidrohlorid

U 40 mg (0.07 mmol) 5F izomera 2 u 10 mL etanola dodaje se 4 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 4 h. Smeša se koncentruje i ostatak se taloži iz metanol hlorid/heksan i suši se u vakumu pri čemu se dobija 50 mg 5H izomera 2. MS (Cl, NH3) 504 (MH<+>).<l>H NMR (CD3OD) (parcijalno) 6 7.25 (m, 9H), 6.88 (m, IH), 3.04 (s, 3H), 2.71 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.62 (m, 6H), 1.28 (m, IH).

Primer 6

2- Amino- N-[ 2-[ 3a-( R. S)- benzil- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3-c jpiridin- 5- il)- l-( R)- benziloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

A. { l( 2-( 3a-( R. S)- Benzil- 2- metil- 3- okso- 2. 33aA6. 7- heksahidro- pirazol[ 43- c] piridin- 5-

il)- l-( R)- benziloksimetil- 2- okso- etilkarbamoil]- l- metil- etil}- karbaminska kiselina terc-

butilestar

Saglasno metodu koji je naveden u Opštoj Proceduri A, 200 mg ( 0.82 mmol) 3C i 320 mg (0.82mmol) IE se kupluju pri čemu se dobija smeša diastereoizomera.. Ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije koruišćenjem gradijenta eluiranja ( 1:1 v/v etil acetat: heksan) do 10 % metanola u etil acetat pri čemu se dobija 170 mg 6A.

B. 2- Amino- N-[ 2- f3a-( R. S)- benzil- 2- metil- 3- okso- 233a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 43-c lpiridin- 5- il)- l-( R)- benziloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

U 170 mg (0.28 mmol) 6A u 20 mL etanola dodaje se 5 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 2.5 h. Smeša se koncentruje i ostatak se taloži iz etanol/heksan pri čemu se dobija 70 mg 6B. MS (Cl, NH3) 506 (MH<+>).<*>H NMR (CD3OD ) 5 7.32 (m, 5H), 7.16 (m, 5H), 5.22 (m, IH), 4.67 (m, 1H),4.55 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.00 (m, 6H), 2.71 (m, 3H), 1.56 (m, 8H).

Primer 7

2- Amino- N-[ 2-[ 3a- benzil- 2- etil- 3- okso- 2. 33a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 43- c] piridin- 5- il)- l-( lH- indol- 3- ilmetil)- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

A. 3a-( R, SVBenzil- 2- metil- 3- okso- 2, 33a, 4, 6. 7- heksahidro- pirazol[ 43- c] piridin- 5-

karbonska kiselina terc- butilestar

U 555 mg ( 1.60 mmol) 3B u 27 mL etanola dodaje se 240 mg ( 1.60 mmol) etilhidrazinoksalata i smeša se refluksira u toku 4 h. Smeša se koncentruje i ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije koruišćenjem gradijenta eluiranja ( 10:1 v/v heksan :etil acetat) do ( 3:7 v/v heksametil acetat) pri čemu se dobija 357 mg 7A. MS (Cl, NH<3>) 358 (MH<+>).

B. 3a-( R. S)- benzil- 2- etil- 233a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 43- cjpiridin- 3- on

U 350 mg (0.98 mmol) 7A u 3 mL etanola dodaje se 1.5 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Smeša se koncentruje pri čemu se dobija 257 mg 7B. MS (Cl, NH3) 258 (MH<+>).

C. { ir2-( 3a- rR. SVBenzil- 2- etil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 43- clpiridin- 5-

il)- l-( R)-( lH- indol- 3- ilmetil)- 2- okso- etilkarbamoil]- l- metil- etil}- karbaminska kiselina terc-

butilestar

Saglasno metodu koji je naveden u Opštoj Proceduri A, 82 mg ( 0.28 mmol) 7B i 100 mg (0.26 mmol) 2C se kupluju, ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenta eluiranja 100% metilen hlorid do 2% metanol u metilen hloridu pri čemu se dobija 110 mg 7C. MS (Cl, NH3) 629 (MH<+>).

D. 2- Amino- N-[ 2-[ 3a- benzil- 2- etil- 3- okso- 233a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 43- c1piridin- 5- il)-l- riH- indol- 3- ilmetil)- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

U 100 mg (0.15 mmol) 7C u 2 mL etanola dodaje se 1 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Smeša se koncentruje pri čemu se dobija 72 mg 7D. MS (Cl, NH3) 529 (MH<+>).

Primer 8

2- Amino- N-[ 2-[ 3a-( R)- benzil- 2- etiI- 3- okso- 23, 3a, 4, 6J- heksahidro- pirazolf43- c] piridirt- 5-

iI)- l-( R)-( benziloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid i

2- Amino- N-[ 2-[ 3a-( S)- benzil- 2- etil- 3- okso- 2, 3, 3a) 4, 6, 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3- c] piridin- 5-

ilVl-( R)-( benziloksimetil- 2- okso- etinizobutiramid hidrohlorid

A. ( l-[ 2-[ 3a- benzil- 2- etil- 3- okso- 2, 3. 3a, 4. 6, 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3- c] piridin- 5- ill- l-( R)-benzioksimetil- 2- okso- etilkarbamoil} l- metil- etil) karbaminska kiselina terc- butilestar.

Saglasno metodi koja je navedena u Generalnoj Proceduri A, 85 mg (0.29 mmol) 7B i 100 mg (0.26 mmol) IE se kupluju pri čemu se dobija smeša diastereoizomera. Proizvod se prečišćava hromatografski pri čemu eluacini gradijent od 100 % metilen hlorida do 2% metanola u metilen hloridu pri čemu se dobija 6 mg manje polarnog 8A izomera lili mg više polarnog 8A izomera 2. MS (CI, NH3) 620(MH+) za oba izomera.

B. 2- Amino- N-[ 2-[ 3a-( R)- benzil- 2- etil^ 3- okso- 2. 33a. 4. 6, 7- heksahidro- pirazol[ 4, 3- c] piridin-5- il]- l -( R)- benziloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

U 5.7 mg (0.009 mmol) 8A izomera 1 u 1 mL, etanola dodaje se 0.4 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Smeša se koncentruje pri čemu se dobija 4.7 mg 8B izomera 1. MS (Cl, NH3) 520 (MH<+>).<*>H NMR (CD3OD) (parcijalno) 5 7.41-7.05 (m, 10H), 5.20 (m, IH), 4.61 (m, IH), 4.52 (m, 2H), 3.60 (m, IH), 2.61 (m, 3H), 1.39 (m,9H).

C. 2- Amino- N- f2-[ 3a-( S)- benzil- 2- etil- 3- okso- 2. 3, 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3- clpiridin-5- il]- l-( R)- benziloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

U 10 mg (0.016 mmol) 8A izomera 2 u 1 mL etanola dodaje se 0.4 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Smeša se koncentruje pri čemu se dobija 8 mg 8C izomera 2. MS (Cl, NH3) 520 (MH<+>).<*>H NMR (CD3OD) 5 7.43-7.00 (m, 10H), 6.81 (m, IH), 5.32 (m, IH), 4.63 (m, 2H), 4.53 (m, IH), 3.72 (m, IH), 1.37 (m, 9H).

Primer 9

2- Amino- N- r2-( 2- benzil- 3- okso-^

benzoiloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

A. 2- Benzil- 3- hidroksi- 2, 4, 6, 7- tetrahidro- pirazol[ 4, 3- c] piridin- 5- karbonska kiselina

terc- butilestar

Smeša 800 mg ( 3.11 mmol) 3B i 495 mg ( 3.11 mmol) benzilhidrazin dihidrohlorida i 423 mg (3.11 mmol) natrijum acetat trihidrida u 15 mL etanola se refluksira u toku 17 h. Smeša se koncentruje i ostatak se rastvori u 100 mL toluola i zagreva uz refluks u toku 48 h. Smeša se zatim razblažuje sa etilacetatom i pere sa zasićenim rastvorom soli, suši na magnezijum sulfatu i koncentruje i ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 100 % etilacetata i 5% metanola u metilen hloridu pri čemu se dobija 530 mg 9A kao svetio braon čvrstva supstanca.. MS (Cl, NH3) 330 (MH<+>).

B. 2- benzil- 4. 5. 6. 7- tetrahidro- 2H- pirazol[ 4. 3- c] piridin- 3- ol

U 411 mg (1.24 mmol) 3E u 30 mL etanola dodaje se 10 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Smeša se koncentruje i ostatak se kristališe iz metanol/etilacetata pri čemu se dobija 353 mg 9B. MS (Cl, NH3) 230 (MH<+>).

C. { lf2-( 2- Benzil- 3- hidroksi- 24. 6. 7- tetrahidro- pirazoir4. 3- c1piridin- 5- ilVl-(, RV

benziloksimetil- 2- okso- etilkarbamoil]- l- metil- etil}- karbaminska kiselina terc- butilestar

Saglasno metodu koji je naveden u Opštoj Proceduri A, 100 mg ( 0.38 mmol) 9B i 145 mg (0.38 mmol) IE se kupluju, ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije (95:5 v/v metanokmetilen hlorid) pri čemu se dobija 42 mg 9C kao bela čvrsta supstanca. MS (Cl, NH3) 592 (MH<+>).

D. 2- Amino- N-[ 2-[ 2- benzil- 3- okso- 2. 33a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3- c] piridin- 5- ilVl-^ RV

benziloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

U 42 mg (0.07 mmol) 9C u 20 mL etanola dodaje se 6 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Smeša se razblažuje sa etanolom i koncentruje, ostatak se kristališe iz metanol/etil acetat pri čemu se dobija 35 mg 9D kao bela čvrsta supstanca.MS (Cl, NH3) 492 (MH<+>).<*>H NMR (CD3OD) (parcijalno) 6 7.41-7.16 (m, 10H), 5.19 (m, 3H), 4.48 (m, 4H), 3.88 (m, IH), 3.74 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.58 (m, 6H).

Primer 10

2- Ammo- N-{ 2- f3a-( R)- benziI- 3- okso- 2-(' 2. 2. 2- trifluor- etilV2. 33a. 4. 6. 7- heksah

pirazol[ 4. 3- c3piridin- 5- il)- lR- benziloksimetil- 2- okso- etil} izobutiramid hidrohlorid i

2- Amino- N-{ 2- r3a-( S)- benzil- 3- okso- 2-( 2. 2. 2- trifluor- etil)- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidropirazol[ 4. 3- c] piridin- 5- il)- lR- benziloksimetil- 2- okso- etil} izobutiramid hidrohlorid

A. 3a-( R. S)- benzil- 3- okso- 2-( 2. 2. 2- trifluor- etil)- 2. 33a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4, 3-c] piridin- 5- karbonska kiselina terc- butilestar.

Smeša 840 mg ( 2.42 mmol) 3B i 276 mg (2.42 mmol) 2,2,2-trifluoretilhidrazina ( 70% u vodi) u 20 mL etanola se refluksira u toku 5 h i onda koncentruje. Ostatak se rastvara u 40 mL toluena i zagreva uz refluks u toku 17 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se prečišćava hromatografski (9:1 v/v heksan:etil acetat) pri čemu se dobija 703 mg10Akao žuto ulje MS (Cl, NH3) 412(MH+).

B. 3a- rR. SVbenzil- 2- r2. 2. 2- trifluoretil)- 3- 233a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazoir43- clpiridin- 3- on

U 600 mg (1.46 mmol)10Ana OoC dodaje se 3 mL hladne trifluorsirćetne kiseline i i smeša se onda meša u'toku 3 h, posle ovoga smeši se dozvoli da se zagreje do sobne temperature. Smeša se koncentruje i ostatak se rastvara u vodi i rastvor bazifikuje do pH 11 sa 5N NaOH i onda se zasiti sa kalijum karbonatom. Rastvor se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom i kombinovani organski delovi se peru sa zasićenim rastvorom soli suše na magnezijum sulfatu i koncentrišu pri čemu se dobija 345 mg10B kao neprovidno ulje.MS (Cl, NH3) 312 (MH<+>).

C. ( l-{ 2-[ 3a-( R. SVbenzil- 3- okso- 2-( 2. 2. 2- trifluoretil)- 2. 33a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazolo[ 43-c]- piridin- 5- il]- l-( R)- benziloksimetil- 2- okso- etilkarbamoil}- l- metil- etil) karbaminska

kiselina terc- butil estar.

Saglasno proceduri koja je navedena kao Generalna Procedura a, 137 mg ( 0.44 mmol) 10B i 167 mg ( 0.44 mmol) IE se kupluju pri čemu se dobija smeša diastereoizomera. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografije pri čemu se kao eluent koristi 100% metilen hlorid do 5% metanola u metilen hloridu pri čemu se dobija 128 mg manje polarnog 10C izomera 1 i 63 mg više polarnog 10C izomera 2. MS ( Cl, NH3) 674 (MH<+>) mza oba izomera.

D. 2- Amino- N-{ 2- r3a-( RVbenzil- 3- okso- 2- f2. 2. 2- trifluor- etil)- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidropirazol[ 43- clpiridin- 5- il)- lR- benzitoksimetil- 2- okso- etil} izobutiramid hidrohlorid

U 120 mg (0.18 mmol) 10C izomera 1 u 3.5 mL etanola dodaje se 1.5 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Smeša se koncentruje pri čemu se dobija 94 mg 10D izomera 1 kao čvrsta supstanca. MS (Cl, NH3) 574 (MH<+>).<!>H NMR (CD3OD) (parcijalno) 5 7.31 (m, 5H), 7.18 (m, 5H), 5.21 (m, IH), 4.57 (m, 3H), 4.26 (m, IH), 4.08 (m, IH), 3.79 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 1.63 ( m, 6H).

E. 2- Amino- N-{ 2- r3a- rSVbenzil- 3- okso- 2-( 2. 2. 2- trifluor- etilV2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidropirazol[ 4, 3- clpiridin- 5- il)- lR- benziloksimetil- 2- okso- etil} izobutiramid hidrohlorid

U 53 mg (0.079 mmol) 10C izomera 2 u 3.5 mL etanola dodaje se 1.5 mL koncentrovane HC1 i smeša se onda meša na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Smeša se koncentruje pri čemu se dobija 41 mg 10E izomera 2 kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS (Cl, NH3) 574 (MH<+>).<*>H NMR (CD3OD) (parcijalno) 5 7.33 (m, 5H), 7.15 (m, 4H), 6.81 (m, IH), 5.30 (m, IH), 4.67 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 2.64 (m, 3H), 1.58 ( m, 6H).

Primer 11

2- Amino- N-{ 2-[ 3a-( R)- benzil- 2- terc- butil- 3- okso- 2. 3. 3a, 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3-c] piridin- 5- il)- lR- benziloksimetil- 2- okso- etil} izobutiramid metansulfonat i

2- Amino- N-{ 2-[ 3a-( S)- benzil- 2- terc- butil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3-c lpiridin- 5- il)- lR- benziloksimetil- 2- okso- etil} izobutiramid metansulfonat

A. 3a-( R. S)- benzil- 2- tercbutil- 3- okso- 2. 3, 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3- c] piridin- 5-

karbonska kiselina terc- butilestar.

Smeša 2.07 g ( 5.95 mmol) 14B u 40 mL etanola se tretira sa 0.97 g ( 7.7 mmol) terc-butilhidrazinhidrohlorida i 0.63 g ( 7.7 mmol) natrijum acetata i smeša se zagreva na 70°C u toku 17 h. Smeša se onda hladi i rastvor se dekantuje od taloga i koncentruje. Ostatak se rastvara u 80 mL toluena i zagreva uz refluks u toku 6 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se prečišćava hromatografski (9:1 v/v heksan:etil acetat) pri čemu se dobija 1.7 g 11A. MS (Cl, NH3) 386(MH+).

B. 3a-( R. SVbenzil- 2- terc- butil- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3- c1piridin- 3- on

U 535mg (1.39 mmol) 11A u 20 mL metilen hlorida dodaje se 225 jaL metan sulfonske kiseline i smeša se onda meša u toku 1.5 h na sobnoj temperaturi. Smeša se razblažuje sa etil acetatom i pere dva puta sa IN NaOH i jedampu sa zasićenim rastvorom soli, suši na Na S04 i koncentruje pri čemu se dobija 246 mg 11B. MS (Cl, NH3) 286 (MH<+>).

C. n-{ 2-[ 3a-( R. SVbenzil- 2- terc- butil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazolo[ 4. 3- c1-

piridin- 5- il]- l-( R)- benziloksimetil- 2- okso- etilkarbamoil}- l- metil- etil) karbaminska kiselina

terc- butil estar.

Saglasno proceduri koja je navedena kao Generalna Procedura a, 246 mg ( 0.86 mmol) 11B i 328 mg 14F se kupluju pri čemu se dobija smeša diastereoizomera. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografije (6:4 v/v heksan/etil acetat) pri čemu se dobija 250 mg manje polarnog 11C izomera 1 i 90 mg više polarnog 11C izomera 2. MS ( Cl, NH3) 648 (MH<+>) za oba izomera.

D. 2- Amino- N-{ 2-( 3a-( R)- benzil- 2- terc- butil- 3- okso- 2. 3, 3aA6, 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3-c] piridin- 5- il)- lR- benziloksimetil- 2- okso- etil} izobutiramid metan sulfonat

U 210 mg (0.32 mmol) 11C izomera 1 u 15 mL metilen hlorida na 0°C dodaje se 28 uL (0.44 mmol) metansulfonske kiseline. Vodeno kupatilo se uklanja i smeša se onda meša u toku 3 h, razblažuje sa 15 mL etra i talog koji se stvara se sakuplja filtriranjem pri čemu se dobija 100 mg 11D izomera 1. MS (Cl, NH3) 548 (MH<+>).<!>H NMR (CD3OD) (parcijalno) 8 7.33 (m, 5H), 7.27-7.07 (m, 5H), 5.21 (m, IH), 4.54 (m, 3H), 3.86 (m, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.62 (m, 6H), 1.18 ( s, 9H).

E. 2- Amino- N-{ 2-[ 3a-( S)- benzil- 2- terc- butil- 3- okso- 2. 33a. 4. 6, 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3-c1 piridin- 5- il)- lR- benziloksimetil- 2- okso- etil} izobutiramid metan sulfonat

U 85 mg (0.13 mmol) 11C izomera 2 u 10 mL metilen hlorida na 0°C dodaje se 21 uL (0.32 mmol) metansulfonske kiseline. Vodeno kupatilo se uklanja i smeša se onda meša u toku 3 h, razblažuje sa 20 mL etra i talog koji se stvara se sakuplja filtriranjem pri čemu se dobija 46 mg 11E izomera 2. MS (Cl, NH3) 548 (MH<+>).<*>H NMR (CD3OD) (parcijalno) 5 8.28

(br, d,lH), 7.32 (m, 5H), 7.18 (m, 4H), 6.84 (m, IH), 5.31 (m, IH), 4.60 (m, 3H), 3.70 (m, 3H), 3.18-2.92 (m, 3H), 2.68 ( s, 3H), 1.57 (m, 6H), 1.13 ( s, 9H).

Primer 12

2- Amino- N-[ l- mVaH- indoI- 3- ilmetin- 2- r2- metil- 3- okso- 3a- rR. SVpiridin- 2- ilmetil-2, 3, 3a A6, 7- heksahidro- pirazol| A3- c] piridin- 5- il)- 2- okso- etillizobutiramid dihidrohlorid

A. 4- Okso- 3-( R. S)- piridin- 2- ilmetil- piperidin- l, 3- dikarbonska kiselina 1- terc- butil estar

3- metil estar

U rastvor 2.00 g (7.8 mmol) 3A u 32 mL THF dodaje se 468 mg ( 11.7 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u ulju na 0°C i smeša se onda meša u toku 30 minuta. Rastvor 762 mg (6.0 mmol) 2-pikoli hlorida u 5 mL THF se dodaje u rastvor koji se meša u toku 5 minuta, a zatim sledi dodavanje 432 mg ( 2.6 mmol) kalijum jodida. Kupatilo sa ledom se uklanja i smeša se se zagreva u toku 17 h. Smeša se zatim razblažuje sa etil acetatom i pere jedamput sa vodom i jedamput sa zasićenim rastvorom soli, suši na MgS04i koncentruje. Ostatak se prečišćava na hromatografskoj kolone korišćenjem ( 6:4 v/v etar/heksan) a zatim i korišćenjem (6:4 etil acetat heksan) pri čemu se dobija 1.2 g 12A.MS (Cl NH3) 349

(MH<+>).

B. 2- metil- 3okso- 3a-( R<S)- piridin- 2- ilmetil- 2. 3, 3aA6. 7- heksahidro pirazoll4. 3- clpiridin- 5- karbonska kiselina terc- butilestar

Smeša 1.2 g (3.45 mmol) 12A i 159 mg ( 3.45 mmol) metilhidrazina u 20 mL etanola zagreva se uz refluks 6.5 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se rastvara u 25 mL toluena i zagreva pod refluksom u toku 17 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije ( 65:35 v/v etil acetat : heksan) pri čemu se dobija 450 mg 12B. MS (Cl, NH3) 345 (MH<+>).

C. 2- metil- 3a-( R. S)- piridin- 2- ilmetil- 2, 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro pirazol[ 4. 3- c1- piridin- 3- on

dihidrohlorid

Smeša 450 mg (1.30 mmol) 12B u 2 mL 4M HCl/dioksan se meša na sobnoj temperaturi u toku 4.5 h. Smeša se zatim koncentruje pri čemu se dobija 450 mg 12C. MS (Cl, NH3) 245

(MH<+>).

D. ri-[ l-( l-( RVH4ndol- 3- ilmetilV2-( 2- metil- 3- okso- 3a- rR. SVpiridin- 2- ilmeti^

heksahidro- pirazol[ 43- c] piridin- 5- il]- 2- okso- etilkarbamoil} l- metil- etil) karbaminska

kiselina terc- butilestar.

Saglasno metodi koja je navedena u Generalnoj Proceduri A, 108 mg (0.31 mmol) 12C i 122 mg (0.31 mmol) 2C se kupluju. Proizvod se prečišćava hromatografski pri čemu eluacini gradijent ide od ( 95:5 v/v etilacetat: metanol) pri čemu se dobija 118 mg 12D. MS (Cl, NH3) 616 (MH<+>).

E. 2- Amino- N-[ l- rR)-( lH- indol- 3- ilmetilV2-(' 2- metil- 3- okso- 3a-( rR. SVpiridin- 2- ilmetil-2, 3, 3a A6J- heksahidro- pirazol| A3- ćlpiridin- 5- il)- 2- okso- etil] izobutiramid dihidrohlorid

Smeša 110 mg (0.18 mmol) 12D u 1 mL HCl/dioksan se meša na sobnoj temperaturi u toku 17 h. Smeša se koncentruje pri čemu se dobija 51 mg 12E. MS (Cl, NH3) 516 (MH+).<2>H NMR (CD3OD) (parcijalno) 8 8.91-8.52 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.76-7.50 (m, 3H), 6.82 (m, IH), 4.62 (m, IH), 3.36 (s, 3H), 1.63 (s, 6H).

Primer 13

2- Amino- N-[ l- fR)- benziloksimetil- 2-( 2- metil- 3- okso- 3a- fR. S)- piridm- 2- ilmetil- 2. 3. 3a. 4. 6J-heksahidro- pirazol[ 4. 3- c] piridin- 5- il)- 2- okso- etil] izobutiramid dihidrohlorid

A. ( l- fl-( R)- benziloksimetil- 2- <;2- metil- 3- okso- 3a- rR. S)- piridin- 2- ilmetil- 2. 3. 3a. 4. 6. 7-

heksahidro- pirazol[ 4. 3- c1piridin- 5- ill- 2- okso- etilkarbamoil} l- metil- etil) karbaminska

kiselina terc- butilestar.

Saglasno metodi koja je navedena u Generalnoj Proceduri A, 86 mg (0.27 mmol) 12C i 103 mg (0.27 mmol) IE se kupluju. Proizvod se prečišćava hromatografski ( 95:5 v/v etilacetat: heksan ) pri čemu se dobija 82 mg 13A.

B. 2- Amino- N-[ l-( R)- benziloksimetil- 2-( 2- metil- 3- okso- 3a-( R. S)- piridin- 2- ilmetil-2, 3, 3aA6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3- c] piridin- 5- il)- 2- okso- etil] izobutiramid dihidrohlorid

Smeša 75 mg (0.12 mmol) 13A u 1 mL HCl/dioksan se meša na sobnoj temperaturi u toku 17 h. Smeša se koncentruje pri čemu se dobija 80 mg 13B. MS (Cl, NH3) 507 (MH+).<*>H NMR (CD3OD) (parcijalno) 8 8.78 (m, IH), 8.46 (m, IH), 8.13-7.82 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 4.57 (m, 3H), 3.96 (m, IH), 3.82 (m, 2H), 1.63 (m, 6H).

Primer 14

2- Amino- N-[ 2^ 3a-( R)- benzil- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a

il]- l-( RV( benziloksirnetin- 2- okso- etiHizobutiramid

Smeša 100 g (516.4 mmol) 4-okso-piperidin-3-karbonske kiseline metil estar, 63 g ( 516.4 mmol) 4,4-dimetilaminopiridina u 1 L metilen hlorida na oko 0°C se dodaje u rastvor 113.0 g (516.4 mmol) di-terc-butildikarbonata u 100 mL metilen hlorida u toku 90 min. Smeša se onda polako zagreva do sobne temperature i meša se u toku 19 časova. Pere se tri puta sa 10% vodenim rastvorom HC1, zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata, i soli, suši na MgS04i koncentruje pri čemu se dobija 130.5 g14Akao amorfna čvrsta supstanca.<*>H NMR (CDC13) 5 4.03 (br, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 1.42 (s, 9H).

B. 3-( R)- benzil- 4- okso- piperidin- 1. 3- dikarbonska kiselina 1- terc- butilestar 3- metil estar

U rastvor koji se meša od 11.7 g (293 mmol) natrijum hidrida ( 60% uljna disperzija) koja je dva puta oprana sa 100 mL heksana) u 100 mL DMF se dodaje 65.4 g ( 254 mmol) 14A u 150 mL DMF na oko 0°C u toku 45 minuta. Kupatilo sa ledom se uklanja i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 45 min. Rastvor se ponovo hladi na 0°C i 35.2 mL (296 mmol) benzilbromida u 200 mL DMF se ukapava u rastvor koji se meša i smeša se meša jošu toku 23 h na sobnoj temperaturi. U rastvor se pažljivo dodaje 550 mL vode i smeša se onda meša još u toku 30 minuta. Smeša se onda ekstrahuje tri puta sa etilacetatom i ekstrakti se peru 5 puta sa vodom i jedan put sa zasićenim rastvorom soli, suši na magnezijum sulfatu, i koncentruje pri čemu se dobija 98 g žutog ulja. Ulje je prekristalisano iz iz heksana pri čemu se dobija 71 g 14B kao bela čvrsta supstanca MS (Cl, NH3) 348 (MH<+>).<J>H NMR (CDCI3) (parcijalno) 5 7.23 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 4.58 (br m, IH), 4.18 (br, IH), 3.63 (s, 3H), 3.28-2.96 (m, 4H), 2.72 (m, IH), 2.43 (m, IH), 1.44 (s,9H).

C. 3a-( R)- benzil- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a, 4. 6. 7- heksahidro pirazol[ 4. 3- c]- piridin- 5-

karbonska kiselina terc- butilestar

Smeša 47.0 g (135 mmol) 14B i 38.9 g ( 270 mmol) metilhidrazin sulfata i 44.3 g ( 540 mmol) natrijum acetata u 900 mL etanola zagreva se uz refluks 17 h pod azotom. Smeša se onda koncentruje i ostatak se rastvara u etilacetatu i pere sa vodom tri puta i jedamput sa zasićenim rastvorom soli, suši na MgS04i koncentruje pri čemu se dobija žuto ulje. Ulje se meša sa 750 mL heksana u toku 3 h pri čemu se dobija 41.17 g14Ckao bela čvrsta supstanca. MS (Cl, NH3) 344 (MH<+>j.'H NMR (CDC13) (parcijalno) 8 7.19 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 4.61 (br m, 2H), 3.24 (m, IH), 3.09 (s, 3H), 3.01 (m, IH), 2.62 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).

D. 3a-( R, S)- benzil- 2- metil- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3- cj- piridin- 3- on

hidrohlorid

Anhidrovani HCI se barbotira kroz rastvor od 24.55 g ( 71.5 mmol) 14C u 800 mL etra na oko 0°C u toku 12 minuta. Smeša se onda meša u toku 3 h i za to vreme se formira beli talog. Čvrsti talog koji se dobija se filtrira pri čemu se dobija 19.2 g 14D. MS (Cl, NH3) 244

(MH+)

<*>H NMR (CDC13) (parcijalno) 8 7.25 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 3.77 ( m, 2H), 3.51 (d, IH), 3.25 (m, IH), 3.17 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.81 (m, IH).

E. 2- terc- butoksikarbonilamino- 2- metil- propionska kiselina 2. 5- diokso pirolidin- l- il

estar

U rastvor koji se meša od 100.0 g (492 mmol) BOC-a-metilalanina i 94.0 g (492 mmol) EDC u 2 L metilen hlorida na oko 0°C dodaje se 56.63 g ( 492 mmol) N-hidroksisukcinimida u porcijama i reakcionoj smeši se dozvoli da se zagreje do sobne temperature. Smeša se meša u toku 24 h i pere dva puta sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i soli suši na Na2S04i koncentruje pri čemu se dobija 124.0 g 14E kao bela čvrsta supstanca.<l>H NMR (CDC13 ) 8 4.96 (br, IH), 2.82 (s, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.48 (s, 9H).

F. 3-( R)- Benziloksi- 2-( 2- terc- butoksikarbonilamino- 2- metil- propilamino)- propionska

kiselina

Rastvor od 50.0 g (168 mmol) 14E, 33.5 g (168 mmol) O-benzil-D-serin i 51.05 g

(505 mmol) trietanolamina u 400 mL dioksana i 100 mL vode se zagreva naoko 45°C u toku 16 h. Smeša se razbalžuje sa etilacetatom i acidifikuje do pH 2 sa sirćetnom kiselinom. Slojevi se razdvajaju i organska faza se pere sa solju suši na Na2S04i koncentruje pri čemu se dobija 650 g 14F kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR (CD3OD ) (parcijalno) 8 7.55 (d,

IH), 7.29 (m, 5H), 4.52 (m, IH), 4.48 (s, 2H), 3.84 (d od d, IH), 3.69 (d od d, IH), 1.42 (s, 6H), 1.38 (s,9H).

G. 3a-( R)- Benzil- 2- metil- 2. 3a. 4, 5, 6. 7- heksahidro- pirazolo[ 4. 3- c] piridin- 3- on L- tartarat.

U rastvor od 5.0 g (20.6 mmol) slobodne baze 14D i 3.09 g (20.6 mmol) L-vinske kiseline u 80 mL acetona i 3.2 mL vode zagreva se pod atmosferom azota na oko 70°C u toku 70 h za koje vreme reakciuona smeša postaje bliska suspenziji i onda se dodaje još 20 mL acetona. Reakciona smeša se polako hladi do sobne temperature i onda filtrira. Čvrsta suopstanca se onda sakuplja pere sa acetonom i suši pod vakumom pri čemu se dobija 7.03 g 14G kao bela čvrsta supstanca.

H. 3a-( R)- Benzil- 2- metil- 2. 3a. 4. 5. 6. 7- heksahidro- pirazolo[ 4. 3- c] piridin- 3- on.

U suspenziju od 5.0 g (12.7 mmol) 14G 80 mL metilen hlorida na oko 0°C dodaje se 1.72 mL ( 25.4 mmol) amonijum hidroksida i smeša se meša u toku 15 minuta. Hladan rastvor se filtrira odmah u sledećem koraku. I. ( l-| 2-( 3a-( R)- benzil- 2- metil- 3- okso- 2, 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazoir4. 3- c1piridin- 5- in- l-( RV( benziloksimetin- 2- okso- etilkarbamoiU 1- metil- etiD karbaminska kiselina terc- butil estar.

Smeša od 4.83 g ( 12.7 mmol) 14F, rastvor iz 14 H 2.60 g (19.1 mmol) HOAT i 2.45 g (12.8 mmol) EDC se meša na oko 0°C pod azotom u toku 1 h i onda se zagreva do sobne temperature i tu meša oko 16 h. Smeša se onda filtrira i pere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom, suši na Na2S04i koncentruje pri čemu se dobija 7.35 g 141 kao bela čvrsta supstanca.

J. 2- Arnino- N- f2-( 3a( R)- benzil- 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazoir4. 3- clpiridin-3- in- l-( RV( benziloksimet i P- 2- okso- etiU izobutiramid.

U 755 mg (1.25 mmol) 141 u 7 mL metilen hlorida na oko 0°C dodaje se 3.5 mL hladne trifluorsirćetne kiseline i smeša se meša oko 1 h na OoC. Smeši se zatim dozvoli da se zagreje do sobne temperature i tu meša u toku 2 h. Smeša se koncentruje i uparava dva puta sa toluenom. Ostatak se ponovo rastvori u hloroformu i pere dva puta sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata zatim vodom i rastvorom soli. Smeša se onda suši na magnezijum sulfatu i koncentruje pri čemu se dobija 594 mg 14J kao ulje.

Primer 15

2- Amino- N-[ l-( R)- benziloksimetil- 2-( 2- metil- 3- okso- 2, 3, 3aA6, 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3-c] piridin- 5- il)- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

A. 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3aA6. 7- heksahidro pirazol[ 4, 3- c]- piridin- 5- karbonska kiselina

terc- butilestar

Smeša 3.00 g (11.66 mmol) 3A i 537 mg ( 11.66 mmol) metilhidrazina u 100 mL etanola zagreva se uz refluks 17 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se rastvara u 100 mL toluena i zagreva pod refluksom u toku 17 h. Smeša se onda razblažuje sa etil acetatom i pere dva puta sa rastvorom soli i suši na MgSC>4 i koncentruje. Ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 100% etilacetata do 5% metanola u metilen hloridu pri čemu se dobija 2.28 g 15A kao bela čvrsta supstanca.<2>H NMR (CD3OD): 5 4.20 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.58 (t, 2h), 1.48 (s, 9H).

B. 2- metil - 2, 3aA5. 6, 7- heksahidro pirazol[ 4, 3- cl- piridin- 3- on hidrohlorid

U 510 mg ( 2.01 mmol) 15A u 30 mL etanola dodaje se 10 mL koncentrovane HC1 i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 35 min. Smeša se zatim koncentruje a ostatak se prekristališe iz metanol/etilacetata pri čemu se dobija 425 mg 15B kao žuta čvrsta supstanca. *H NMR (CD3OD): 6 4.27 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.05 (t, 2H). C. ( l-[ l-( R)- benziloksimetil- 2-( 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3aA6, 7- heksahidro- pirazol[ 43- c] piridin-5- il]- 2- okso- etilkarbamoil} l- metil- etil) karbaminska kiselina terc- butilestar.

Saglasno metodi koja je navedena u Generalnoj Proceduri A, 100 mg (0.53 mmol) 15B i 202 mg (0.53 mmol) IE se kupluju. Proizvod se prečišćava hromatografski pri čemu eluacioni gradijent ide od ( 95:5 v/v metilen hlorid: metanol) pri čemu se dobija 54 mg 15C kao bela čvrsta supstanca.. MS (Cl, NH3) 516 (MH<+>).

D. 2- Amino- N-[ l-( R)- benziloksimetil- 2-( 2- metil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidropirazol[ 4. 3- c1piridin- 5- ilV 2- okso- etiI1izobutiramid hidrohlorid

U 54 mg (0.10 mmol) 15C u 30 mL etanola dodaje se 10 mL koncentrovane HC1 i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 40 min. Smeša se zatim koncentruje a ostatak se prekristališe iz metanol/etilacetata pri čemu se dobija 50 mg 15D. MS (Cl, NH3) 416 (MH+).<*>H NMR (CD3OD) ( parcijalno 5 7.28 (m, 5H), 5.18 (m, IH), 4.69-4.38 (m, 4H), 3.88 (m, IH), 3.73 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (m, IH), 2.67 (m, IH), 1.57 (s, 6H).

Primer 16

2- Ainino- N-[ 2-( 2- benzil- 3- okso- 233aA6. 7- heksahidro- pirazol[ 43- c] piridin- 5- il)- l( R)-( lH- indol- 3- ilmetil)- 2- okso- etil3izobutiramid hidrohlorid

A. 2- benzil- 3- okso- 2. 3. 3aA6, 7- heksahidro pirazol[ 4. 3- c]- piridin- 5- karbonska kiselina

terc- butilestar

Smeša 800 mg (3.11 mmol) 3A i 495 mg ( 3.11 mmol) benzilhidrazina dihidrohlorida u 15 mL etanola zagreva se uz refluks 17 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se rastvara u 100 mL toluena i zagreva pod refluksom u toku 48 h. Smeša se onda razblažuje sa etil acetatom i pere dva puta sa rastvorom soli i suši na Na2S04i koncentruje. Ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 100% etilacetata do 5% metanola u metilen hloridu pri čemu se dobija 530 mg 16A kao čvrsta supstanca. MS (Cl, NH3) 330

(MH<+>).

B. 2- benzil - 2, 3aA5, 6. 7- heksahidro pirazol[ 4. 3- c]- piridin- 3- on hidrohlorid

U 411 mg (1.24 mmol) 16A u 30 mL etanola dodaje se 10 mL koncentrovane HC1 i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Smeša se zatim koncentruje a ostatak se prekristališe iz metanol/etilacetata pri čemu se dobija 353mg 16B kao žuta čvrsta supstanca. MS (Cl, NH3) ■230(MH<+>).<J>H NMR (CD3OD): 5 7.26-7.40 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).

U Rastvor koji se meša od 30.6 mg ( 0.15 mol) D-tiptofana, 30.4 g ( 0.30 mol) N-metilmorfolina u 450 mL (4:1) dioksamvoda dodaje se 45.0 g ( 0.15 mol) 14E i smeša se meša u toku 72 h. Višak dioksana se uklanja uparavanjem i u smešu se dodaju voda i etil acetat. pH rastvora se podešava na 3 sa koncentrovanom HC1 i slojevi se odvoje. Organski sloj se pere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, suši na MgS04i koncentruje. Ostatak se kristališe iz etilacetat/heksan pri čemu se dobija 37.0 g čvrste beličaste supstance.

D. { l- f2-( 2- benzil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazoir4. 3- clpiridžn- 5- in- l- rRV( lH-

indol- 3- ilmetil)- 2- okso- etilkarbamoil} l- metil- etil} karbaminska kiselina terc- butilestar.

Saglasno metodi koja je navedena u Generalnoj Proceduri A, 100 mg (0.38 mmol) 16B i 202 mg (0.53 mmol) 16C se kupluju. Proizvod se prečišćava hromatografski ( 95:5 v/v metilen hlorid: metanol) pri čemu se dobija 45 mg16Dkao bela čvrsta supstanca.. MS (Cl, NH3) 601 (MH<+>).

E. 2- Amino- N-[ 2-( 2- benzil- 3- okso- 2. 3, 3aA6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3- c] piridin- 5- il)-l( R)-( lH- indol- 3- ilmetil)- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

U 45 mg ( 0.07 mmol) 16D u 60 mL etanola dodaje se 20 mL koncentrovane HC1 i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 35 min. Smeša se zatim koncentruje a ostatak se prekristališe iz metanol/etilacetata pri čemu se dobija 30 mg 16E.<*>H NMR (CD3OD) ( parcijalno 8 7.40 (m, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.81 (m, IH), 5.38-4.93 (m, 3H), 4.46 (m, IH), 4.22 (m, IH), 3.96 (m, IH), 3.69 (m, IH), 3.18 ( m,lH), 2.28 (m, IH), 1.57 (m,6H), 1.38 (m, IH).

Primer 17

2- Amino- N-[ l- benziloksimetil- 2-( 2. 3a- dimetil- 3okso- 2. 3. 3aA6J- heksahidro- pirazol[ 43-c] piridin- 5- il]- 2- okso- etil} izobutiramid hidrohlorid

A. 3- metil- 4- okso- piperidin- 1. 3- dikarbonska kiselina 1- terc- butil estar 3-( R. S)- metil

estar

U smeša 2.00 g (7.77 mmol) 3A u 30 mL DMF dodaje se 308 mg ( 7.77 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u ulju) i smeša se meša nasobnoj temperaturi u toku 25 minuta. U rastvor koji se meša dodaje se 0.50 mL (7.77 mmol) metil jodida i smeša se meša u toku 17 h na sobnoj temperaturi. Smeša se razblažuje sa etil acetatom i pere jedamput sa vodom i 4 puta sa zasićenim rastvorom solisuši na MgS04i koncentruje. Ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije ( 7:3 v/v heksametil acetat) pri čemu se dobija 1.75 g 17A kao bistro ulje. MS (Cl, NH3) 272 (MH<+>).

B. 2. 3a-( R. S)- dimetil- 3- Qkso- 2. 3. 3a, 4. 6. 7- heksahidro pirazol[ 4T3- c]- piridin- 5- karbonska

kiselina terc- butilestar

Smeša 1.62 g (9.50 mmol) 17A i 435 mg ( 9.50 mmol) metilhidrazin u 30 mL etanola zagreva se uz refluks 4 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se rastvara u 50 mL toluola i zagreva pod refluksom u toku 14 h. Smeša se onda razblaži sa etil acetatom i pere sa vodom dva puta i sa zasićenim rastvorom soli, suši na Na2SC»4 i koncentruje. Ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije ( 7:3 v/v heksan.etil acetat) pri čemu se dobija 1.0017B kao bela čvrsta supstanca. MS (Cl, NH3) 268 (MH<+>).

C. 2T3a-( R. S)- dimetil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidropirazol[ 4. 3- c}-- piridin^ 3- on hidrohlorid

U 1.00 g (3.74 mmol) 17B u 40 mL etanola dodaje se 8 mL koncentrovane HC1 i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 35 min. Smeša se zatim koncentruje a ostatak se prekristališe iz metanol/etilacetata pri čemu se dobija 850 mg 17C kao bela čvrsta supstanca. MS (Cl, NH3) 168 (MH<+>). D.{ l- rRVbenziloksimetil- 2-( 2. 3a-( R. SVdimetil- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazolf4. 3-c] piridin- 5- in- 2- okso- etilkarbamoil} l- metil- etil} karbaminska kiselina terc- butilestar. Saglasno metodi koja je navedena u Generalnoj Proceduri A, 150 mg (0.74 mmol) 17C i 514 mg (1.35 mmol) IE se kupluju. Proizvod se prečišćava hromatografski ( 85:15 v/v heksametil acetat) pri čemu se dobija 185 mg 17D kao bela čvrsta supstanca.

2- Amino- N- ri- benziloksimetil- 2-( 2. 3a- dimetil- 3okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3-

cj piridin- 5- ill- 2- okso- etil} izobutiramid hidrohlorid

U 173 mg ( 0.33 mmol) 17B u 40 mL etanola dodaje se 15 mL koncentrovane HC1 i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku lh. Smeša se koncentruje i ostatak se razblažuje sa hloroformom i pere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i rastvorom soli. Smeša se onda suši na natrijum sulfatu i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografski pri čemu se koristi eluacioni gradijent od 100% etil acetata do 10% dietilamina u etil acetatu. Ostatak se rastvori u etanolu i zakiseli sa HC1. Smeša se koncentruje i ostatak se kristališe iz metanol/etil acetat smeše pri čemu se dobija 65 mg 17E kao bela čvrsta supstanca. MS ( Cl, NH3) 502 (MH+).<*>H NMR (CD3OD) ( parcijalno) 6 7.32 (m, 5H), 5.14 (m, IH), 4.53 (m, 3H), 3.71 (m, 3H), 2.97 (m, IH), 2.83 (m, IH), 2.57 (m, IH), 1.98 (m, 2H), 1.61 (m, 6H), 1.33 (s, 3H).

Primer 18

2- Amino- N-[ 2-( 3a-( R)- benzil- 3- okso- 233aA6J- heksahidro- pirazolf43- c] piridin- 5- il)-l( R)- benziloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid i

2- Amino- N-[ 2-( 3a-( S)- benzil- 3- okso- 233aA6. 7- heksahidro- pirazol[ 43- c] piridin- 5- il)-1 ( R)- benziloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

A. 3- benzil- 4- okso- piperidin- 3- karbonska kieslina metil estar

U 200 mg (0.58 mmol) 3B na oko 0°C dodaje se 5 mL hladne trifluorsirćetne kiseline i smeša se meša u toku 1 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se rastvara u etil acetatu i heksanu i ponovo uparava. U ostatak se onda dodaje 2N NaOH da se smeša bazifikuje i onda se ekstrahuje sa hloroformom. Kombinovani organski slojevi se suše na magnezijum sulfatu pri čemu se dobija 18A u kvantitativnom prinosu.

B. 3-( R. SVBenzil- lf3- benziloksi- 2-( R)-( 2- terc- butoksikarbonilamino- 2- metil-

propionilamino)- propionil]- 4- okdo- piperidin- 3- karbonska kiselina metil estar

Saglasno metodi koja je navedena u Generalnoj Proceduri A, 1.77 g (7.16 mmol) 18A i 3.05 g (8.0 mmol) 14F se kupluju pri čemu se dobija smeša diastereoizomera. Proizvod se prečišćava hromatografski ( 73 v/v heksametil acetat ) pri čemu se dobija 820 mg manje polarnog 18B izomera 1 i 1.14 g polarnije 18B izomera 2. MS (Cl, NH3) 611 (MH<+>) za oba izomera. C. { l-[ 2-( 3a-(' R. S)- benzil- 3- okso- 233a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 43- clpiridin- 5- il1- l-( R)-benziloksimetil- 2- okso- etilkarbamoil} l- metil- etil} karbaminska kiselina terc- butilestar.

U rastvor 820 mg (1.32 mmol) 18B izomera 1 u 13 mL etanola dodaje se 324 mg (2.63 mmol) hidrazin sulfata i 431 mg (5.26 mmol) natrijum acetata i smeša se zagreva uz refluks u toku 17h. Smeša se koncentruje i ostatak se razblaži sa etil acetataom i pere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata a zatim sa rastvorom soli, suši na MgS04i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografski korišćenjem gradijenta eluiranja od 75% etilacetata u heksanu do 100% etil acetata pri čemu se dobija 550 mg 18C izomera 1.

U rastvor 1.14mg (1.86 mmol) 18B izomera 2 u 20 mL etanola dodaje se 485 mg (3.73 mmol) hidrazin sulfata i 613 mg (7.48 mmol) natrijum acetata i smeša se zagreva uz refluks u toku 17h. Smeša se koncentruje i ostatak se razblaži sa etil acetataom i pere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata a zatim sa rastvorom soli, suši na MgSC>4i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografski ( 75:25 v/v etil acetat:heksan) pri čemu se dobija 710 mg 18C izomera 2.

D. 2- Amino- N- f2-( 3a-( R)- benzil- 3- okso- 2. 3, 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 43- c] piridin- 5-

il)- 1 ( R)- benziloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

U 200 mg ( 0.34 mmol) 18C izomera 1 u 12 mL etanola dodaje se 6 mL koncentrovane HC1 i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 2.5 h. Smeša se zatim koncentruje a ostatak se rastvara u etanolu a zatim uparava i tako 3 puta pri čemu se dobija 20 mg 18D izomera 1. MS (Cl, NH3) 492 (MH+).<l>HNMR (CD3OD) ( parcijalno) 5 8.42 (br d, IH), 7.35 (m, 5H), 7.18 (m, 5H), 5.23 (m, 2H), 4.91 (m, IH), 4.54 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 3.63 (m, IH), 3.12 (m, IH), 3.07 (m, 3H), 2.61 ( m,3H), 1.62 (m, 6H), 1.39 ( m,lH).

E. 2- Amino- N-[ 2-( 3a-( S)- benzil- 3- okso- 23. 3a, 4. 6, 7- heksahidro- pirazol[ 43- c] piridin- 5-

il)- l ( R)- benziloksimetil- 2- okso- etil] izobutiramid hidrohlorid

U 200 mg ( 0.34 mmol) 18C izomera 2 u 20 mL etanola dodaje se 10 mL koncentrovane HC1 i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 2.5 h. Smeša se zatim koncentruje a ostatak se rastvara u etanolu a zatim uparava, i tako 3 puta, pri čemu se dobija 30 mg 18D izomera 2. MS (Cl, NH3) 492 (MH+).<*>H NMR (CD3OD) ( parcijalno) 5 8.29 (br d, IH), 7.30 (m, 5H), 7.11 (m, 4H), 6.88 (m, IH), 5.29 (m, IH), 4.92 (m, IH), 4.62 (m, 3H), 3.91-3.70 (m, 3H), 3.22-2.95 (m, 3H), 2.66 (m, 3H), 1.57 (m, 6H), 1.30 (m, IH), 0.89 ( m,lH).

Primer 19

2- Amino- N-[ l-(' RVbenziloksimetil- 2-( ;2- metil- 3- okso- 3a-( R. SVtiazol- 4- ilmetil- 2. 33a. 4. 6. 7-

heksahidro- pirazol[ 43- c] piridin- 5- il]- 2- okso- etil} izobutiramid dihidrohlorid

A. 4- okso-- 3-( R. S)- tiazol- 4- ilmetil- piperidin- 13- dikarbonska kiselina 1- terc- butil estar

3- etil estar

U rastvor 300 mg (1.10 mmol) 1A u 5 mL THF na 0°C dodaje se 67 mg ( 1.66 mmol) natrijum hidrida (60% disperzija u ulju) i smeša se meša u toku 30 minuta. U rastvor koji se meša dodaje se 204 mg (1.21 mmol) 4-hlormetiltiazol (Hsiao, C. N; Synth. Comm. 20 p 3507 (1990)) u 5 mL THF a zatim i 87 mg ( 0.53 mmol) kalijum jodida i smeša se zagreva uz refluks u toku 17 h na sobnoj temperaturi. Smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se suše na Na2S04i koncentruju. Ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije ( 7:3 v/v heksan.etil acetat) pri čemu se dobija 90 mg naslovljenog jedinjenja. MS (Cl, NH3) 648 (MH<+>).

B. 2- metil- 3- okso- 3a- fR. SVtiazol- 4- ilmetil- 2. 33a. 4. 6. 7- heksahidro pirazol[ 4. 3- c]-piridin- 5- karbonska kiselina terc- butilestar

U 90 mg (0.24 mmol) 19A u 2 mL etanola dodaje se 11.2 mg ( 0.24 mmol) metilhidrazina i smeša se zagreva uz refluks 17 h. Posle ovoga u smešu se dodaje i dodatne količina metilhidrazina i onda se nastavlja sa zagrevanjem uz refluks još 7 h. Smeša se onda koncentruje i ostatak se rastvara u 3 mL toluola i zagreva pod refluksom u toku 17 h. Smeša se koncentruje i ostatak se prečišćava pomoću silika gel hromatografije ( 6:4 v/v heksan:etil acetat) pri čemu se dobija 44 mg 19B. MS (Cl, NH3) 648(MH<+>).

C. 2- metil- 3- okso- 3a-( R. S)- tiazol- 4- ilmetil- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro pirazol[ 43- cj- piridin- 3-

on hidrohlorid

Smeša 44 mg (0.10 mmol)19Bu 1 4M HC1 u dioksanu se meša na sobnoj temperaturi u toku 4 h. Smeša se zatim koncentruje a ostatak se rastvori u metilen hloridu i ponovo koncentriše pri čemu se dobija 40 mg 19C. MS (Cl, NH3) 251 (MH<+>).

D. { l- rRVbenziloksimetil- 2-( ;2- metil- 3- okso- 3a- rR. SVtiazol- 4- ilmetil- 2. 3. 3a. 4. 6. 7-

heksahidro- pirazolf4. 3- c1piridin- 5- il]- 2- okso- etilkarbamoil} l- metil- etil} karbaminska

kiselina terc- butilestar.

Saglasno metodi koja je navedena u Generalnoj Proceduri A, 40 mg (0.12 mmol) 19C i 39 mg (0.12 mmol)14Fse kupluju. Proizvod se prečišćava hromatografski (9:1 v/vetil acetat:heksan) pri čemu se dobija 40 mg 19D. MS (Cl, NH3) 613 (MH<+>).

E. 2- Amino- N-[ l-( R)- benziloksimetil- 2-( 2- metil- 3- okso- 3a-( R. S)- tiazol- 4- ilmetil-2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahidro- pirazol[ 4. 3- c] piridin- 5- il]- 2- okso- etil} izobutiramid dihidrohlorid

Smeša 40 mg ( 0.06 mmol) 19D u lmL 4M HC1 u dioksanu se meša na sobnoj temperaturi u toku 5 h. Smeša se koncentruje i ostatak se rastvori u metilen hloridu i koncentriše pri čemu se dobija 40 mg 19E. MS (Cl, NH3) 513 (MH+).

Primer 20

2- Amino-N-f2-f3a-fRVbenzil-2- metiI- 3- okso- 2J. 3a. 4. 6. 7- heksnhiH ro- pirazoif4. 3- c1piridin- 5-

in-l-(RV(benziloksim etil)- 2- ok$ o- etillizobutiramid hidrohlorid so L- vinske kiseline

U 4.6 g naslovljenog jedinjenja iz Primera 14 u 20 mL metanola dodaje se rastvor 1.36 g vinske kiseline u 20 mL metanola na 0°C. Smeša se onda zagreva do sobne temperature meša u toku 40 min i koncentriše u vakumu. Ostatak se razblaži sa 220 mL etil acetata, zagreva uz refluks u toku 1.5 h i meša na 72°C u toku 18 h. Smeša se onda hladi do sobne temperature i filtrira pri čemu se dobija 5.78 g naslovljenog jedinjenja kao bezbojan kristalna supstanca.

Primer 21

3- Benzil- metyoksikarbonilmetil- 4- okso- piperidin- lkarbonska kiselina terc- butil estar

A. 3- Benzil- 4- okso- piperidin- l- karbonska kiselina terc- butil estar.

Smeša p-ketoestra (4480 mg, 12.9 mmol) i LiCl (1100 mg, 25.8 mmol) se zagreva u DMF (2.0 ml) na oko 120°C u toku 17 h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i ekstrahuje sa etilacetatom (3 xl00 mL). Kombinovani organski delovi se koncentruju u vakumu. Sirovi proizvod se hromatografiše na Si02korišćenjem 20% etilacetat/heksan pri čemu se dobija 1320 mg željenog proizvoda kao žuto ulje.lYLNMR (250 MHz CDC13) 5 7.4 (m, 5H), 4.2 (m, IH), 3.4 (m, IH), 3.3 (dd, IH), 3.05 (dd, IH), 2.7 (m, IH), 2.55 (m, 4H), 1.5 (s, 9H). MS (APCI): 190 (M+l-BOC).

B. 3- benzil- 3- metoksikarbonilmetil- 4- okso- piperidin- l- karbonska kiselina terc- butil

estar

Rastvor proizvoda iz koraka pod A iz Primera 21 (1320 mg, 4.56 mmol), pirolidin (972 mg, 13 mmol) i p-toluolsulfonska kiselina (33 mg) u benzenu (30 ml) refluksuju se kro molekulska sita 3A u toku 17 h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i koncentriše u vakumu. Ostatak se rastvara u benzenu (10 ml) i hladi do 0°C. Metil brom acetat (1530 mg, 10 mmol) se onda ukapava. Reakciona smeša se sada polako ostavi da se zagreje do sobne temperature i onda zagreva pod refluksom u toku 17 h i tada se razblažuje sa 5 mL vode. Posle refluksiranja još 2 h reakciona smeša se hladi do sobne temperature i ekstrahuje sa etilacetatom 3X po 100 ml. Spojeni organski slojevi se suše i koncentruju u vakumu . Sirovi proizvod se e hromatografiše na Si02korišćenjem 15% etilacetat/heksan pri čemu se dobija 280 mg proizvoda.<]>H NMR (250 MHz CDC13) 5 7.35 (m, 5H), 4.5 (m, IH), 3.8 (s, 3H), 3.4 (dd, IH), 3.1 (m, IH), 2.85 (m, 4H), 2.6 (m, IH), 2.4 (m, IH), 1.5 (s, 9H);. MS (APCI): 362 (M+l).

Primer 22

6- Okso- l- fenil- cikloheksan- 1. 3- dikarbonska kiselina 3- terc- butil estar 1- metil estar

Rastvor difenilmerkurija (890 mg, 2.5 mmol) u hloroformu (4 ml) pod azotom se zagreva na 40°C. Olovo tetracetat (1110 mg, 2.5 mmol) se dodaje u malim porcijama i zelenkasto žuti rastvor se meša na 40°C u toku 0.5 h. p-ketoestra (520 mg, 2.0 mmol) se onda dodaje a zatim sledi piridin ( 0.2 ml, 2.5 mmol). Posle 5 h na 40°C reakciona smeša se koncentriše u vakumu i ostatak se rastvara u 100 ml etra i filtrira Filtrat se pere sa 3N H2SO4(3x) suši i koncentruje pri čemu se dobija 616 mg žute čvrste supstance. Fleš hromatografijom na Si02-gel korišćenjem 25% etilacetat/heksan daje 368 mg željenog proizvoda.<*>H NMR (400 MHz CDC13) 5 7.15 (m, 5H), 4.4 (s, 2H), 3.7 (s, 5H), 2.6 (s, 2H), 1.5 (s, 9H);. MS (APCI): 334 (M+l).

Primer 23

( D)- 2- Amino- 3-( 2. 4- dihlor- benzioksi)- propionska kiselina hidrohlorid

A. ( D)- 2- terc- Butoksikarbonilamino- 3-( 2. 4- dihlor- benzioksi)- propionska kiselina

U rastvor koji se meša Boc-D-serina (8.2 g, 40 mmol) u DMF 75 ml na 0°C se dodaje NaH (60% disperzija u ulju, 3.2 g, 80 mmol) u toku 10 minuta. Reakciona smeša se onda meša u toku 1.75 h na 0°C i onda još oko 0.25 h na sobnoj temperaturi. Posle hladjenja do oko 0°C rastvor 2,4-dihlortoluola ( 5.56 ml, 40 mmol) u DMF (5 ml) se ukapava. Reakcionoj smeši se dozvoli da se zagreje do oko 23°C i onda se meša oko 17 h, a posle se razdvaja korišćenjam diizopropiletra i 10% HC1. Vodeni rastvor se ekstrahuje još dva puta etrom. Spojeni organski delovi se peru sa zasićenim rastvorom soli, suše i koncentruju pri čemu se dobija 14.75 g sirovog proizvoda koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<l>HNMR (400 MHz CDCI3) 5 7.6-7.2 (m, 3H), 5.4 (d, IH), 4.6 (s, 2H), 4.0 (d, IH), 3.8 (dd, 2H), 1.1 (s, 9H). MS (APCI): 264,266 (M+l, M+2).

B. ( D)- 2- Amino- 3-( 2. 4- dihlor- benzioksi)- propionska kiselina hidrohlorid

Proizvod iz koraka A iz Primara 23 (14.7 g, 40 mmol) se meša u 4M HCl/dioksan (100 ml) u toku 17 h. Reakciona smeša se onda koncentruje u vakumu pri čemu se dobija 12g žute čvrste supstance (100%). MS (APCI): 265 (M+l).

Primer 24

Jedinjenja iz Primera 24 imaju sledeću formulu,

gde je R<1>-CH2-fenil i R<2>je metil, i sintetizovano je na analogan način kao što je opisano u Primeru 3C do 3F korišćenjem naslovljenog jedinjenja iz Primera 21 kao polazni materijal. Oba R,R i S,R diastereoizomera (<*>pokazuju drugi stereoizomerni centar na C-3 ugljeniku gornje strukture) su izolovani. Mas. spec. (M+l) = 520; MS metod = čestično bomnbardovanje.Primeri25 i 26 Jedinjenja Primera 25 i 26 imaju sledeću formulu

gde su za oba primera 25 i 26 R<1>je fenil i R<2>je metil, i 25 Primer je R,R izomer a Primer 26 je S,R izomer. Jedinjenja iz Primera 25 i 26 su dobijena na analogan način kao što je opisano u Primeru 3C do 3F korišćenjem naslovljenog jedinjenja iz Primera 22 kao polazni materijal a zatim hromatografskom separacijom dva izomera. Mas. spec. za oba izomera (M+l) = 493. MS metod = čestično bomnbardovanje.

Primeri 27-159

Primeri od 27 do 159 su predstavljeni u tabeli dole, i dobijeni su saglasno proceduri koja je ilustrovana na Šemi dole kuplovanjem odgovarajućih supstituisanih pirazalon-piperidina formul I (u šemi prikazanoj dole) sa (D)-OBnSer derivatima II ( u šemi prikazanoj dole) na analogan način kako je opisano u Primerima 3E i 3F.

Pirazolin-piridinski derivati formule I se dobijaju na analogan način kako je to opisano u Primerima 3B i 3C sa polaznim odgovarajućim alkilacionim agensom i alkilhidrazinom; (D)-OBnSer derivati (II) se dobijaju u tri koraka koji su analogni onim koji su opisani u Primaru 23A, Primeru 23B i Primeru 5F.

Napomena: u gornjoj tabeli, izomeri se odnose na stereohemiju na C-3 poziciju (indicirano sa "<*>" u strukturi) pirazalon-piperidinske grupe: dl i d2 se odnose na izomere koji su hromatografski razdvojeni, dl,2 se odnosi na smešu izomera. Skraćenice koje su korišćene u gornjoj tabeli su : Ph je fenil; PB je čestično bombardovanje; i APCI je hemijska jonizacija na atmosferskom pritisku. Sledeći NMR podaci za jedinjenja iz gornje tabele su dobijeni.

Primer 37: ^H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 7.2 (m, 5H), 5.2 (t, 1H), 4.6 (m, 3H),

3.8 (d, 2H), 3.1 (d, 1H), 3.0 (s, 3H) 2.6 (dd, 2H), 1.6 (s. 6H).

Primeri 67 i 68<1>H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8.85 (s, 1H). 8.6 (t, 1H). 8.1 (d,

1H), 8.0 (t, 1H), 7.35 (s, 5H), 5.15 (s, 1H), 4.6 (bs, 3H), 3.85 (m,2H), 3.65 (m,2H),

3.2 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 1.65 (s, 6H).

Primer 128<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH):d 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.5 (t, 1H),

7.96 (t, 1H),7.9(d. 1H), 7.45 (d,1H), 7.33 (d,1H). 5.2 (s. 1H), 4.6 (s. 3H), 4.4 (m,

1H), 4.2 (m, 2H), 3.9 (m, 4H), 3.5 (m), 3.2 (m. 2H). 2.8 (dd. 2H), 1.6 (s, 6H).

Primer 129 i 130<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH):d8.76 (s, 1H), 8.50 (t. 1H).

7.92 (dt,2H), 7.43 (q, 1H), 6.90 (t 1HJ, 5.20 (m, 1H), 4.90 (m), 4.30 (m. 1H), 4.20 (m,

1H), 3.7 - 3.4 (m), 3.30 (s, 2H), 3 20 (m, 1H), 2.80 (dd. 2H), 1.60 (s, 6H)

Primer 137 'H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8.7 (1, 1H), 8.45 (t, 1 H), 7.9 (t, 2

H), 7.25 (m, 4 H), 5.2 (m, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 4.6 (s, 2H), 4.3 (m, 1 H), 3 8 (t, 2H), 3.5

(dd, 2 H), 2.8 (m. 1H). 2.8 (dd. 2 H). 1.6 (s, 6 H).

Primer 138<1>H NMR (400 MHz. d4-MeOH): d 8.8 (dd, 1H). 8.6 (s. 1H). 8.5 (t. 1H).

7.95 (t. 1H). 7.9 (s, 1H), 7.3 (s, 1H). 7.0 (s. 1H), 5.2 (s. 1H), 4.85 (s. 3H). 4.4 (m,

1H). 4.18 (m. 1H). 3.8 (m. 2H). 3.5 (dd. 2H). 3.2 (d. 2H). 2.8 (dd. 2H). 1.6 (s. 6H).

Primeri 141 i 142<*>H NMR (300 MHz. d4-MeOH): d 8.75 (m, 1 H). 8.5 (m, 1H).

7.9 (m. 2 H). 7.3 (s, 2 H), 5.2 (m. 1 H). 4.65 (m. 1 H). 4.55 (s. 2 H). 4.35 (m, 1 H).

4.20 (m, 1 H), 3.8 (t, 1 H). 3.5 (dd, 2 H). 3.15 (d. 1 H). 2.8 (dd. 2 H). 1.6 (s. 2 H).

Primeri 160-179

Primeri 160-179 prikazani u tabeli dole se dobijaju saglasno šemi koja je dole ilustrovana kuplovanjem odgovarajućih supstituisanih pirazalon-piperidin (I) ( u šemi) sa (D)-Trp derivatima (III) (videti Primer 2C) na analogan način koji je opisan kod 3E i 3F.

Napomena: u gornjoj tabeli, izomeri se odnose na stereohemiju na C-3 poziciju (indicirano sa "<*>" u strukturi) pirazalon-piperidinske grupe: dl i d2 se odnose na izomere koji su hromatografski razdvojeni, dl,2 se odnosi na smešu izomera.

Primeri180-183

Primeri od 180 do 183 su predstavljeni u tabeli dole, i dobijeni su saglasno proceduri koja je ilustrovana na Šemi dole kuplovanjem odgovarajućih supstituisanih pirazalon-piperidina formul I sa kiselinskim intermedijerima IV na analogan način kako je opisano u Primerima 3E i 3F.

Kiseli intermedijeri IV su dobijeni tretiranjem amino kiselina sa proizvodom iz Primara 5D korišćenem procedure koja je opisana u Primeru 5F.

Napomena: u gornjoj tabeli, izomeri se odnose na stereohemiju na Č-3 poziciju (indicirano sa "<*>" u strukturi) pirazalon-piperidinske grupe: dl i d2 se odnose na izomere koji su hromatografski razdvojeni, dl,2 se odnosi na smešu izomera.

Claims

1. Jedinjenje formule: racemske-diastereomerske smeše i optički izomeri navedenih jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli datih jedinjenja, naznačenih t i m e što su e 0 ili 1 n i w su svaki nezavisno 0,1 ili 2 i uslovljeni da w i n nemogu biti oba 0 u isto vreme; Y je kiseonik ili sumpor; R<1>je vodonik, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2)rA<1>, -(CH2)qN(X6)S02(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)S02X6,-(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X<6>)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(X<6>), -(CH2)qC(0) N(X<6>)(CH2)rM -(CH2)qC(0)OX6, -(CH2)qC(0)0(CH2),-M -(CH2)qOX<6>, -(CH2)qOC(0) X\ -(CH2)qOC(0)(CH2)rA<1>,-(CH2)qOC(0)N(X<6>)(CH2)t-A)-(CH2)qOC(0)N(X6)(N)6, -(CH2)qC(0)X6, -(CH2)qC(0)(CH2)rM -(CH2)qN(X<6>)C(0)OX<6>, -(CH2)qN(X6)S02N(X6)(X6),-(CH2)qS(0)mX<6>,-(CH2)qS(0)m(CH2)t-A, -(CrC10)alkil, -(CH2)t-A<1>, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH)q-Y<1->(C1-C6)alkil, -(CFf^HCH^t-A1 ili -(CH)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)cikloalkil; gde su alkil ili cikloalkil grupe definisane u R<1>opcijski supstituisane sa (Ci-C4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2, -S(0)m(C,-C6)alkil, -C02(CrC4)alkil estar, lH-tetrazol-5-il ili 1,2 ili 3 fluor, Y<l>je O, S(0)m, -C(0)NX<6>, -CH=CH-, -C=C-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX<6->, -C(0)0-, -OC(0)N(X<6>)- ili -OC(O)-; q je 0,1,2,3 ili 4; tje 0,1,2 ili 3; navedene (CH2)q i (CH2)tgrupe mogu svaka biti opcijski supstituisane sa (CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, -C02(CrC4)alkil estar, 1H-tetrazol-5-il ili 1,2 ili 3 fluor, ili 1 ili 2 (CrC4)alkil, R2 je vodonik, (CrC8)alkil,~(C0-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, -(Cj-C^alkil-A<1>ili A<1>; gde su alkil grupe i cikloalkil grupe u definiciji R<2>su opcijski supstituisane sa hidroksi, - C(0)OX<">, -C(0)N(X<6>)(X6), -N(X<«>)(X<«>), -S(0)m(CrC6)alkil, - C( 0) AK - C( 0)( X% CF3)CN ili 1,2 ili 3 halogen; R<3>jeAK(CrC10)alkil, -(CrC^alkil-A1, -(CrC6)alkil-(CrC7)cikloalkil, -(C1-C5)alkil-X1-(CrC5)alkil> -(C1-C5)alkil-X1-(Co-C5)alkil-A<1>, ili -(C1-C5)alkil-X1-(CrC5)alkil-(C3-C7)cikloalkil, gde su alkil grupe u definiciji R<3>opcijski supstituisane sa -S(0)rn(C1-C6)alkil, -C(0)OX6,1,2, 3,4 ili 5 halogen ili 1,2 ili 3 OX<3>; X<1>je O, S(0)m, -N(X<2>)C(0)-, -C(0)N(X<2>), -OC(O)-, -C(0)0-, -CX<2>=CX<2->, - N(X<2>)C(0)0-, -OC(0)N(X<2>)- ili -C=C-; R<4>je vodonik , (CrC6)alkil ili (C3-C7)cikloalkil, ili R<4>je uzet zajedno sa R<3>i ugljenikov atom preko koga su povezani i formiraju (C3-C7)cikloalkil, (C5-C7)cikloalkenil, parcijalno zasićeni ili potpuno zasićen 4-8 članski prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota, ili neki biciklični sistem koji se sastoji od parcijalno zasićenih, potpuno nezasićenih ili potpuno zasićenih 5-6 članskih prstena koji imaju od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; X<4>je vodonik ili (CrC6)alkil ili X<4>je uzet zajedno sa R<4>i azotom za koji je X<4>prikačen, i ugljenikov atom za koji je prikačen R<4>i formiraju od pet do sedam članski prsten R<6>je veza ili je gde su a i b nezavisno 0,1,2 ili 3; X<5>i X<5a>su svaki nezavisno uzeti iz grupe koja se sastoji od vodonika, trifluorometil, A<1>i opcijski supstituisani (C1-C6)alkil; opcijski supstituisansa (CpC^alkil u definiciji X<5>i X<5a>je opcijski supstituisani sa supstituentom selektovanim iz grupe koja se A<1>, OX<2>, -S(0)m(C]-C6)alkil, - C(0)OX<2>, (C3-C7)cikloalkil, -N(X<2>)(X2) i -C(0)N(X<2>)(X<2>); ili ugljenik koji iz X<5>ili X<5a>formira jedan ili dva alkilenska mosta sa azotom iz R<7>i R<8>gde svaki alkilenski most poseduje 1 do 5 ugljenikovih atoma, što omogućava da kada je jedan most formiran onda X<5>ili X<5a>ali ne oba mogu biti ugljenikov atom i R<7>ili R<8>ali ne oba mogu biti atom azota i ovo dalje omogućava da kada su dva alkilenska mosta formirana onda X5 i X<5a>nemogu biti ugljenikov atom i R<7>i R<8>nemogu biti atom azota; ili je X<5>uzet zajedno sa X<5a>i ugljenikov atom preko koga su oni zakačeni i formiraju parcijalno zasićen, ili potpuno zasićeni 3-7 članski prsten, ili parcijalno zasićen, ili potpuno zasićeni 4-8 članski prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; ili X<5>je zajedno sa X<5a>i ugljenikovim atomom preko koga su zakačeni formiraju biciklični sistem koji se sastoji od parcijalno zasićenog, ili potpuno zasićenh 5-6 članskog prstena sa 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; povezanih parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenih 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; Z<1>je veza , O ili N-X<2>, što omogućava da kada su a i b ili oba 0 onda Z<1>nije N-X<2>ili O; R<7>i R<8>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika ili opcijski supstituisane (CrC6)alkil; gde opcijski supstituisana (Ci-C6)alkil u definiciji R<7>i R<8>je opcijski nezavisno supstituisana sa A<1>, -C(0)0-(CrC6)alkil, -S(0)m(CrC6)alkil, 1 do 5 halogena, 1 do 3 hidroksi, l do 3 -O-C(O)(CrC10)alkil ili 1 do 3 (CrC6)alkoksi ili R<7>i R<8>mogu biti uzeti zajedno da formiraju -(CH2)r-L-(CH2)r-; gde je L C(X<2>)(X<2>), S(0)mili N(X<2>); A<1>je nezavisno odabran od (C5-C7)cikloalkenil, fenil ili parcijalno zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićeni 4-8 članski prsten, koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota, biciklični sistem koji se sastoji od parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenih 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota, povezanih parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenh 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; A<1>je opcijski nezavisno supstituisan u jednom ili opcijski oba prstena ukoliko je A<1>biciklični sistem, sa najviše tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -C(0)OX<6>,okso, (CrC6)alkil, nitro, cijano, benzil, -S(0)m(CrC6)alkil, lH-tetrazol-5-il, fenil, fenoksi, fenilakoksi, halofenil, metilendioksi, -N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X<6>)(X<6>), - N(X<6>)S02-fenil,-N(X<6>)S02X<6>, - CONXnX^, -S02NX11X12,-NX<6>S02<X12>, NX<6>CONX<n>X<12>, - NX<6>S02NX<n>X<12>, NX6C(0)X12 imidazolil, tiazolil, ili tetrazolil, pri čemu kada je A<1>opcijski supstituisan sa metilendioksidom onda može samo biti supstituisan sa jednim metilendioksidom gde je X<11>vodonik ili opcijski supstituisan (CrC6)alkil; opcijski supstituisana (CrC6)aIkil definisana u X<11>je opcijski nezavisno supstituisan sa fenil, fenoksi, (C1-C6)alkoksi karbonil, -S(0)m(Ci-C6)alkil 1-5 halogena, ldo 3 hidroksi, 1 do 3 (C1-CJ0)alkanoiloksi ili 1 do 3 (CrC6)alkoksi; X<12>je vodonik (CrC6)alkil, fenil, tiazolil, imidazolil, furil ili tienil pri čemu kada X<12>nije vodonik, X<12>je opcijski supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl, F, CH3, OCH3, OCF3i CF3; iliX11iX1<2>su uzeti zajedno i formiraju -(CH2)r-L<1->(CH2)r U je C(X<2>)(X2), O, S(0)m ili N(X<2>); r za je nezavisno 1, 2 ili 3; X<2>je nezavisno odabran iz vodonika, opcijski supstituisane (C1-C6)alkil, ili opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil gde su opcijski supstituisane (Ci-C6)alkil, i opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil u deiniciji X<2>su opcijski nezavisno supstituisani sa - S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)OX<3>, 1 do 5 halogena ili 1 do 3 OX<3>; X<3>je nezavisno odabran od vodonika ili (CrC6)alkil; X<6>je nezavisno odabran od vodonika, opcijski supstituisan (C1-C6)alkil, (C2-C6)halogenovani alkil opcijski supstituisan (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)-halogenovanacikloalkil, gde je opcijski supstituisan (CrC6)alkil i opcijski supstituisani (C3-C7)cikloalkil u definiciji X<6>je opcijski nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 (CrC4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karbonil, CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, karboksilat (CrC4)alkil estar, ili lH-tetrazol-5-il ili kada ima dve X<6>grupe na jednom atomu obe X<6>su nezavisno (CrC6)alkil , dve (Cr C6)alkil grupe mogu se opcijski pridružiti, zajedno sa atomom na koji su prikačene dve X<6>grupe, formiraju 4- 9- članske prstenove koji opcijski imaju kiseonik, sumpor ili NX<7>; X<7>je vodonik ili (Ci-Cg)alkil opcijski supstituisani sa hidroksidom; i m je nezavisno 0,1 ili 2; pri čemu X<6>i X<12>nemogu zajedno biti vodonik kada su prikačeni na C(O) ili S02u formi C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X<6>, ili S02X<12>i kada jeR6 veza onda je L N(X<2>) i svaki r u definiciji -(CH2)r-L-(CH2)r- je nezavisno 2 ili 3.

2. Jedinjenje saglasno Zahtevu lnaznačeno time što je X<4>je vodonik R<4>je vodonik ili metil R<7>je vodonik ili (CrC3)-alkil R8 je vodonik ili (Cj-C3)alkil po izboru supstituisana sa jednom ili dve hidroksilne grupe; R<6>je gde jeZ1 veza i a je 0 ili 1; X<5>i X<5a>su svaki nezavisno uzeti iz grupe koja se sastoji od vodonika, trifluorometil, A1 i opcijski supstituisani (CrC6)alkil; opcijski supstituisansa (CrC6)alkil u definiciji X<5>i X<5a>je opcijski supstituisani sa supstituentom selektovanim iz grupe koja se A<1>, OX<2>, -S(0)m(Ci-C6)alkil, - C(0)OX<2>, (C3-C7)cikloalkil, -N(X<2>)(X<2>) i -C(0)N(X<2>)(X<2>); ili X<5>i R<7>su uzeti zajedno i formiraju (Ci-C5)alkilenski most.

3. Jedinjenje saglasno Zahtevu 2naznačeno tirae što bje 0, X<5>i X<5a>su svaki nezavisno vodonik, (CrC3)alkil ili hidroksi(CrC3)alkil; R<3>je selektovan iz grupe koja se satoji od l-indolil-CH2-, 2-indolil-CH2-,3-indolil-CH2-, 1-naftil-CH2-, 2-naftil-CH2-, 3-naftil-CH2-, l-benzimidazolil-CH2-, 2-benzimidazolil-CH2-, fenil-(CrC4)alkil-2-piridil-(C1-C4)alkil-, 3-piridil-(CrC4)-alkil, 4-piridil-(CrC4)-alkil, fenil-CH2-S-CH2, tienil-(CrC4)alkil, fenil-(C0-C3)alkil-O-CH2-, fenil-CH2-0-fenil-CH2-, i 3-benzotienil-CH2-; gde aril deo(delovi) grupa definisanih za R<3>su opcijski supstituisani sa 1 do 3 supstituenta, svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od metilendioksida, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3i CF3.

4. Jedinjenje saglasno Zahtevu 3naznačeno time što je R4 je vodonik a je 0; nje 1 ili 2 w je 0 ili 1 X<5>i X<5a>su svaki nezavisno uzeti iz grupe koja se sastoji od vodonika, hidroksimetil, pri čemu se kada je X<5>je vodonik onda X<5a>nije vodonik; R<7>i R<8>su svaki vodonik; i R<3>je selektovan iz grupe koja se satoji od fenil-CH2-0-CH2-, fenil-CH2-S-CH2, 1-naftil-CH2-, 2-naftil-CH2-, fenil-(CH2)-3- ili 3-indolil-CH2-; gde aril deo(delovi) grupa definisanih za R<3>su opcijski supstituisani sa 1 do 3 supstituenta, svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od metilendioksida, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3i CF3.

5. Jedinjenje saglasno Zahtevu 4naznačeno time što R1 -(CH2)t-A1,-(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, ili (CrCi0)alkil; gde je A<1>definisan u R1 je opcijski supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezxavisno odabrani F, Cl, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, cikloalkil i alkil grupe navedene u R<1>su opcijski supstituisani od (CrC4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karboksil, CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, -C02(CrC4)alkil estar, 1H-tetrazol-5-ili 1 do 3 fluor; YjeO; R2 je vodonik, -(C(rC3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, fenil ili -(CrC8)alkil gde (CrCg)alkil grupa opcijski supstituisane sa hidroksi, CF3, ili 1 do 3 halogena.

6. Jedinjenje saglasno Zahtevu 5naznačeno time što wje 0 i nje 1.

7. Jedinjenje saglasno Zahtevu 5naznačeno time što e je o; n i w su svaki 1; Rje-fCH^-A; gde je A<1>definisan u R1 je fenil, tienil, tiazolil, piridil ili pirimidil koji su opcijski supstituisani sa jednim do tri supstituenta, koji su nezxavisno odabrani F, Cl, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, tjeO, 1, i 2; R<3>je selektovan iz grupe koja se satoji od fenil-CH2-0-CH2-, fenil-(CH2)3- ili 3-indolil-CH2-; gde aril deo grupa definisanih za R<3>su opcijski supstituisani sa 1 do 3 supstituenta, svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od metilendioksida, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3i CF2H.

8. Jedinjenje saglasno Zahtevu 7naznačeno time što su X<5>i X<5a>svaki nezavisno metil, R<1>je -CH2-fenil, -CH2-4-fluoro-fenil, -CH2-piridil ili - CH2-tiazolil i R<2>je vodonik, metil, etil, t-butil ili -CH2CF3.

9. Jedinjenje saglasno Zahtevu 8naznačeno time što R<1>je -CH2-fenil i R<3>je fenil-(CH2)3-.

10. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 9naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[l-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-4-fenil-(R)-butil]-izobutiramid.

11. Jedinjenje saglasno Zahtevu 10 n a z n a č e n o ime što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[l-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3>3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-4-fenil-(R)-butil]-izobutiramid.

12. Jedinjenje saglasno Zahtevu 10 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[l-(3a-(S)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karbonil)-4-fenil-(R)-butil]-izobutiramid.

13. Jedinjenje saglasno Zahtevu 8naznačeno time što R<1>je -CH2-fenil ili -CH2-4-fluor-fenil i R<3>je 3-indolil-CH2-.

14. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 13 n a z n a č e n o time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a»4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piriđin-5-il)-l -(R)-(iH-indol-3-metil)-2-okso-etil]-izobutiramid.

15. Jedinjenja saglasno Zahtevu 14 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l -(R)-(lH-indol-3-metil)-2-okso-etiI]-izobutiramid.

16. Jedinjenja saglasno Zahtevu 14 naznačeno t i m e što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l -(R)-(lH-indol-3-metil)-2-okso-etil]-izobutiramid.

17. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 13 naznačeno t i m e što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-etil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l -(R)-(lH-indol-3-metil)-2-okso-etil]-izobutiramid.

18. Jedinjenja saglasno Zahtevu 17 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-etil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l -(R)-(lH-indol-3-metil)-2-okso-etil]-izobutiramid.

19. Jedinjenja saglasno Zahtevu 17 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-2-etil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c] piriđ in-5 - il)-1 -(R)-(lH-indol-3-metil)-2-okso-etil]-izobutiramid.

20. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 13 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-fluor-benzil)-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l -(R)-(lH-indol-3-metil)-2-okso-etil]-izobutiramid.

21. Jedinjenja saglasno Zahtevu 20 n a z n a č e n o t i m e što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R)-(4-fluor-benzil)-2-,etil-3-okso-2,3,3a,4,6J7-heksahidropirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l -(R)-(lH-indol-3-metil)-2-okso-etil]-izobutiramid.

22. Jedinjenja saglasno Zahtevu 20 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(S)-(4-fluor-benzil)-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidropirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l -(R)-(lH-indol-3-metil)-2-okso-etil]-izobutiramid.

23. Jedinjenja saglasno Zahtevu 8naznačeno time što R<1>je -CH2-fenil ili -CH2-4-fluor-fenil i R3 je fenil-CH2-0-CH2-.

24. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 23 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-(benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramid.

25. Jedinjenja saglasno Zahtevu 24 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-okšo-2,3,3aA6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-(benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramid.

26. Jedinjenja saglasno Zahtevu 25 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-(benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramid so L-vinske kiseline.

27. Jedinjenja saglasno Zahtevu 24 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramid.

28. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 23 naznačeno t i m e što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-etil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramid.

29. Jedinjenja saglasno Zahtevu 28 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-etil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5 -il)-1 -(R)-benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramid.

30. Jedinjenja saglasno Zahtevu 28 n a z n a č e n o t i m e što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-2-etil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramid.

31. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 23 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-{2-[3a-(R,S)-benzil-3-okso-2-(2,2,2-trifluoretil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il]-l-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil|-izobutiramid.

32. Jedinjenja saglasno Zahtevu 31 n a z n a č e n o t i m e što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-{2-[3a-(R)-benzil-3-okso-2-(2,2,2-trifluoretil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il]-l-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil|-izobutiramid.

33. Jedinjenja saglasno Zahtevu 31 n a z n a č e n o t i m e što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-{2-[3a-(S)-benzil-3-okso-2-(2,2,2-trifluoretil)-2,3,3aA6,7-heksahidropirazol-[4,3-c]piridin-5-il]-l-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil|-izobutiramid.

34. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 23 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-benziloksimetil-2-[3a-(R,S)-(4-fluorbenzil)-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il]-2-okso-etil|-izobutiramid.

35. Jedinjenje saglasno Zahtevu 34 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-benziloksimetil-2-[3a-(R)-(4-fluorbenzil)-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il]-2-okso-etil|-izobutiramid.

36. Jedinjenje saglasno Zahtevu 34 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-benziloksimetil-2-[3a-(S)-(4-fluorbenzil)-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6>7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il]-2-okso-etil|-izobutiramid.

37. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 23 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-terc-butil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benziloksimetil-2-okso-etilj-izobutiramid.

38. Jedinjenje saglasno Zahtevu 37 naznačeno time što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-terc-butil-3-okso-2,3,3a)4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil|-izobutiramid.

39. Jedinjenje saglasno Zahtevu 37, n a z n a č e n o t i m e, što je navedeno jedinjenje 2-arnino-N-[2-(3a-(S)-benzit-2-terc-butil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramid.

40. Jedinjenje saglasno Zahtevu 5, n a z n a č e n o t i m e, što e je 1; vv je 1; R<1>je -(CH2)-A<1>; gde je A<1>definisan u R<1>je fenil, tienil, tiazolil, piridil ili pirimidil koji su opcijski supstituisani sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani F, Cl, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, tje 0,1, ili 2; R3 je selektovan iz grupe koja se sastoji od fenil-CFh-O-CPJb-, fenil-(CH2>3- ili 3-indolil-CH2-; gde aril deo grupa definisanih za R<3>su opcijski supstituisani sa 1 do 3 supstituenta, svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od metilendioksida, F. Cl, CH3, OCH3, OCF3i OCF2H.

41. Jedinjenje saglasno Zahtevu 40, n a z n a č e n o t i m e što X<5>i X<3>" predstavljaju metil; R1 je-CH2-fenil, -CH2-fenii, -CH2-4-f1uor-fenil, -CH2-piridil ili -CH2-tiazolil, i R2 je vodonik, metil, etil, t-butil ili -CH2CF3.

42. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 23, n a z n a č e n 0 t i m e, što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramid.

43. Jedinjenje saglasno Zahtevu 42, naznačeno t i m e, što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-3-okso-2,3,3a, 4,5,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benzoksimetiI-2-okso-etii]-izobutiramid.

44. Jedinjenje saglasno Zahtevu 42. naznačeno t i m e, što je navedeno jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazol-[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R) benziloksimetil-2-okso-etil]-izobutiramid.

45. Farmaceutske kompozicije, naznačene t i m e, što sadrže inertni nosač i efikasnu količinu jedinjenja iz Zahteva 1.

46. Farmaceutske kompozicije prema Zahtevu 45. n aznačene ti m e, što sadrže inertni nosač i efikasnu količinu jedinjenja iz Zahteva I i sekretagogni hormon rasta selektovan iz grupe koja se sastoji od GHRP-6. Heksarelina, GMRP-l. faktora otpuštanja hormona rasta (GRF). IGF-1.1GF-2 i B-H1920 ili njegovih analoga

47. Jedinjenje saglasno Zahtevu 2 n a z. n a č e n o time što bje 0; X<5>i X5a su svaki nezavisno vodonik, (CrC3)alkil ili hidroksi (CrC3)alkil; R<3>je uzet iz grupa koja se sastoji od l-indolil-CH2-, 2-indolil-CH2-, 3-indolil-CH2, 1-naftil-CH2-, 2-naftil-CH2-, l-benzilimidazolil-CH2-, 2-benzimidazolil-CH2-, fenil-(CrC4)alkil, 2-piridil-(C,-C4)alkil, 3-piridil-(CrC4)alkil, 4-piridil-(CrC4)alkil, fenil-CH2-S-CHr>tienil-(CrC4)alkil, fenil-(C0-C3)alkil-O-CH2-, fenil-CH2-0-fenil-CH2-, 3-benzotienil-CH2-, tienil-CH2-0-CH2-, tiazolil-CH2-0-CH2-, piridil-CH2-0-CH2-, pirimidil-CH2-0-CH2i fenil-O-CH2-CH2; gde je aril deo (delovi) grupa definisani u R<3>su opcijski supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od metilendioksida, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2<H>i CF3.

48. Jedinjenje formule racemsko-diastereoizomerska smeša i optički izomeri navedenih jedinjenja i farmaceutski prihvatljive njihove soli naznačeno time što e je 0 ili 1; ni w su svaki nezavisno 0,1 ili 2 pri čemu w i n nemogu bi ti u isto vreme 0. R<1>je vodonik, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2)t-A<1,>- (CH2)qN(X6)S02(CH2)rA1, -(CH2)qN(X6)S02X6,-(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X<6>)(X6), -(CH2)qC(0)N(X<>)(X6), -(CH2)qC(0) N(X*)(CH2)rM -(CH2)qC(0)OX<<>\-(CH2)qC(0)0(CH2)t-A, -(CH2)qOX<&>, -(CH2)qOC(0) X* -(CH2)qOC(0)(CH2)t-AJ-(CH2)qOC(0)N(X<6>)(CH2)t-A,-(CH2)qOC(0)N(X<6>)(N)<6>, -(CH2)qC(0)X6, -(CH2)qC(0)(CH2)rA<1>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)OX<6>, -(CH2)qN(X<6>)S02N(X<6>)(X<6>),-(CH2)qS(0)mX<6>,-(CH2)qS(0)m(CH2)t-A, -(CrC10)alkil, -(CH2)t-A1,-(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH)q-Y<1->(CrC6)alkil, -(CH^-VMCH^.-A1 ili -(CH^-V^CCH^t-CCj-^cikloalkil; gde su alkil ili cikloalkil grupe definisane u R<1>opcijski supstituisane sa (CrC4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2, -S(0)m(C,-C6)alkil, -C02(CrC4)alkil estar, 1 H-tetrazol-5-il ili 1,2 ili 3 fluor, Yl jeO, S(0)m, -C(0)NX<6>, -CH=CH-, -C=C-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX<6->, -C(0)0-, -OC(0)N(X<6>)- ili -OC(O)-; q je 0,1,2,3 ili 4; t je 0,1,2 ili 3; navedene (CH2)q i (CH2)tgrupe mogu svaka biti opcijski supstituisane sa (CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, -C02(CrC4)alkil estar, 1H-tetrazol-5-il ili 1,2 ili 3 fluor, ili 1 ili 2 (Ci-C4)alkil, R2 je vodonik, (CrC8)alkil, -(Q-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, -(C1-C4)alkil-A<1>ili A<1>; gde su alkil grupe i cikloalkil grupe u definiciji R<2>su opcijski supstituisane sa hidroksi, - C(0)OX<6>, -C(0)N(X5)(X<>), -N(X6)(X<6>), -S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)A<!>, -C(0)(X<6>), CF3, CN ili 1,2 ili 3 halogen; A<1>je nezavisno odabran od (C5-C7)cikloalkenil, fenil ili parcijalno zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićeni 4-8 članski prsten, koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; ili biciklični sistem koji se sastoji od parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenih 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; povezanih parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenh 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; A<1>je opcijski nezavisno supstituisan u jednom ili opcijski oba prstena ukoliko je A<1>biciklični sistem, sa najviše tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>, -C(0)N(X6)(X<6>), -C(0)OX<6>, okso, (CrC6)alkil, nitro, cijano, benzil, -S(0)m(CrC6)alkil, lH-tetrazol-5-il, fenil, fenoksi, fenilakoksi, halofenil, metilendioksi, -N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X<6>)(X<6>), - N(X<6>)S02-fenil,-N(X<6>)S02X<6>, -CONXnX12, -S02NX<11>X<12>, -NX6S02X<12>, NX6CONX<n>X<12>, - NX<6>S02NX<n>X<12>, NX<6>C(0)X<12>, imidazolil, tiazolil, ili tetrazolil, pri čemu kada je A<1>opcijski supstituisan sa metilendioksidom onda može samo biti supstituisan sa jednim metilendioksidom gde je X<11>vodonik ili opcijski supstituisan (Ci-C6)alkil; opcijski supstituisana (CrC6)alkil definisana u X<11>je opcijski nezavisno supstituisan sa fenil, fenoksi, (CrC6)alkoksi karbonil, -S(0)m(CrC6)alkil 1-5 halogena, ldo 3 hidroksi, 1 do 3 (Ci-Cir^alkanoiloksi ili 1 do 3 (CrC6)alkoksi; X12 je vodonik (Cj-C6)alkil, fenil, tiazolil, imidazolil, furil ili tienil pri čemu kada X<12>nije vodonik, X<12>je opcijski supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl, F, CH3, OCH3, OCF3i CF3; ili X<11>i X<12>su uzeti zajedno i formiraju -(CH2)r-L<l->(CH2)r L<1>je C(X<2>)(X2), O, S(0)m ili N(X<2>); r za je nezavisno 1,2 ili 3; X<2>je nezavisno odabran iz vodonika, opcijski supstituisane (C1-C6)alkil, ili opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil gde su opcijski supstituisane (CrC6)alkil, i opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil u deiniciji X<2>su opcijski nezavisno supstituisani sa - S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)OX<3>,1 do 5 halogena ili 1 do 3 OX<3>; X<3>je nezavisno odabran od vodonika ili (CrC6)alkil; X<6>je nezavisno odabran od vodonika, opcijski supstituisan (Ci-C^alkil, (C2-C6)halogenovani alkil opcijski supstituisan (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)-halogenovanacikloalkil, gde je opcijski supstituisan (C^C^alkil i opcijski supstituisani (C3-C7)cikloalkil u definiciji X<6>je opcijski nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 (Ci-C4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karbonil, CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, karboksilat (CrC4)alkil estar, ili lH-tetrazol-5-il ili 1 ili 2 (CrC4)alkil kada ima dve X<6>grupe na jednom atomu obe X<6>su nezavisno (CrC6)alkil , dve (Cj-C6)alkil grupe mogu se opcijski pridružiti, zajedno sa atomom na koji su prikačene dve X<6>grupe, formiraju 4- 9- članske prstenove koji opcijski imaju kiseonik, sumpor ili NX<7>; X<7>je vodonik ili (C1-C6)alkil opcijski supstituisani sa hidroksidom; i m je nezavisno 0,1 ili 2; pri čemu X<6>i X<12>nemogu zajedno biti vodonik kada su prikačeni na C(O) ili SO2u formi C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X<6>, ili S02X12 ; kada je R<2>vodonik onda R<1>nije -CH=CH-fenil;

49. Jedinjenje saglasno Zahtevu 48 n a z n a č e n o time što wjeOilil nje 1 R<1>je vodonik, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH^-A1 ili (CrC10)alkil gde (CrC10) alkil i (C3-C7)cikloalkil grupe opcijski supstituisane sa 1 do 3 fluora i A<1>u definiciji R<1>je opcijski supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno selektovanoim iz grupe F, Cl, OCF3, CH3, OCH3,i OCF2H. R<2>je vodonik, (CrC8)alkil, (C0-C3)alkil-(C3-C7)cikloalkil, fenil ili (CrC3)alkilfenil gde su alkil i fenil grupe opcijski supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, CF3, OH i metoksi.

50. Jedinjenje saglasno Zahtevu 49 naznačeno time što wje 1 ejel R<1>je -CH2-piridil, -CH2-tiazolil ili -CH2-fenil opcijski biti supstituisane sa 1 do 3 nezavisno selektovanoim iz grupe F, Cl. R<2>je vodonik, (Cj-C^alkil ili fenil gde su (CrC4)alkil ili fenil grupe opcijski supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, OH ili metoksi.

51. Jedinjenje saglasno Zahtevu 50 naznačeno time što R<1>je -CH2-fenil i R<2>je metil ili vodonik.

52. Jedinjenje saglasno Zahtevu 51 naznačeno time što je jedinjenje 3a-(R)-enantiomer.

53. Jedinjenje saglasno Zahtevu 51naznačeno time što je jedinjenje 3a-(S)-enantiomer.

54. Jedinjenje formule racemsko-diastereoizomerska smeša i optički izomeri navedenih jedinjenja naznačeno time što je Z<100>je metil, BOC, CBZ, CF3C(0)-, FMOC, TROC, tritil, tozil, CH3C(0)- ili opcijski supstituisani benzil koji je opcijski supstituisan sa metoksi, dimetoksi ili nitro, e je 0 ili 1; n i w su svaki nezavisno 0,1 ili 2 pri čemu w i n nemogu biti u isto vreme 0. R<1>je vodonik, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2)t-A, - (CH2)qN(X6)S02(CH2)t-Ai,-(CH2)qN(X6)S02X6,-(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(CH2)t-Ai, -(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)N(X<6>)(X6), -(CH2)qC(0) N(X6)(CH2)rM -(CH2)qC(0)OX6, -(CH2)qC(0)0(CH2)rA, -(CH2)qOX<6>, -(CH2)qOC(0) X« -(CH2)qOC(0)(CH2)t-Ai,-(CH2)qOC(0)N(X6)(CH2)t-Ai,-(CH2)qOC(0)N(X6)(N)6, -(CH2)qC(0)X<6>, -(CH2)qC(0)(CH2)rA, -(CH2)qN(X<>)C(0)OX6, -(CH2)qN(X<6>)S02N(X<6>)(X6), -(CH2)qS(0)mX6, -(CH2)qS(0)m(CH2)t-A, -(CrC10)alkil, -(CH2)t-M -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH)q-Y1-(CrC6)alkil, -(CH)q-Y<1->(CH2)t-A1 ili -(CH)q-Yi-(CH2)r(C3-C7)cikloalkil; gde su alkil ili cikloalkil grupe definisane u R<1>opcijski supstituisane sa (CrC4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, -C02(CrC4)alkil estar, lH-tetrazol-5-il ili 1,2 ili 3 fluor, Y<*>je O, S(0)ro, -C(0)NX<6>, -CH=CH-, -CaC-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX6-, -C(0)0-, -OC(0)N(X<6>)- ili -OC(O)-; q je 0,1,2,3 ili 4; tje 0,1,2 ili 3; navedene (CH2)q i (CH2)tgrupe mogu svaka biti opcijski supstituisane sa (CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2) -S(0)m(CrC6)alkil, -C02(CrC4)alkil estar, 1H-tetrazol-5-il ili 1,2 ili 3 fluor, ili 1 ili 2 (C,-C4)alkil, R2 je vodonik, (CrC8)alkil, -(Q-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, -(Q-C4)alkil-Ai ili A<1>; gde su alkil grupe i cikloalkil grupe u definiciji R<2>su opcijski supstituisane sa hidroksi, - C(0)OX* -C(0)N(X6)(X<6>), -N(X6)(X<6>), -S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)A<!>, -C(0)(X<6>), CF3) CN ili 1,2 ili 3 halogen; A<1>je nezavisno odabran od (C5-C7)cikloalkenil, fenil ili parcijalno zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićeni 4-8 članski prsten, koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; ili biciklični sistem koji se sastoji od parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenih 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; povezanih parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenh 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; A<1>je opcijski nezavisno supstituisan u jednom ili opcijski oba prstena ukoliko je A<1>biciklični sistem, sa najviše tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -C(0)OX<6>, okso, (CrQ)alkil, nitro, cijano, benzil, -S(0)ra(Ci-C6)alkil, lH-tetrazol-5-il, fenil, fenoksi, fenilakoksi, halofenil, metilendioksi, -N(X6)(X6), -N(X6)C(0)(X6), -S02N(X<6>)(X<6>), - N(X6)SOr<f>enil,-N(X<6>)S02X<6>, -CONXnX12, -S02NX"X<12>, -NX<6>S02X<12>, NX<6>CONX<n>X<12>, - NX<6>S02NX<H>X<12>, NX<6>C(0)X<12>, imidazolil, tiazolil, ili tetrazolil, pri čemu kada je A<1>opcijski supstituisan sa metilendioksidom onda može samo biti supstituisan sa jednim metilendioksidom gde je X<11>vodonik ili opcijski supstituisan (Ci-Cg)alkil; opcijski supstituisana (C!-C6)alkil definisana u X<11>je opcijski nezavisno supstituisan sa fenil, fenoksi, (CrC6)alkoksi karbonil, -S(0)II1(C1-C6)alkil 1-5 halogena, Ido 3 hidroksi, 1 do 3 (Ci-C^alkanoiloksi ili 1 do 3 (CrC6)alkoksi; X<12>je vodonik (CrQ)alkil, fenil, tiazolil, imidazolil, furil ili tienil pri čemu kada X<12>nije vodonik, X<12>je opcijski supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl, F, CH3, OCH3, OCF3i CF3; ili X<11>i X<12>su uzeti zajedno i formiraju -(CH2)r-L<I->(CH2)r Vje C(X<2>)(X<2>), O, S(0)mili N(X2); r za je nezavisno 1,2 ili 3; X<2>je nezavisno odabran iz vodonika, opcijski supstituisane (Cj-C^alkil, ili opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil gde su opcijski supstituisane (CrC6)alkil, i opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil u deiniciji X<2>su opcijski nezavisno supstituisani sa - S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)OX<3>,1 do 5 halogena ili 1 do 3 OX<3>; X<3>je nezavisno odabran od vodonika ili (CrC6)alkil; X<6>je nezavisno odabran od vodonika, opcijski supstituisan (Cj-C<s)alkil, (C2-C6)halogenovani alkil opcijski supstituisan (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)-halogenovanacikloalkil, gde je opcijski supstituisan (Ci-C$)alkil i opcijski supstituisani (C3-C7)cikloalkil u definiciji X<6>je opcijski nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 (Ci-C4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karbonil, CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, karboksilat (CrC4)alkil estar, ili lH-tetrazol-5-il 1 ili 2(CrC4)alkil, ili kada ima dve X<6>grupe na jednom atomu obe X<6>su nezavisno (CrC6)alkil , dve (Cr C6)alkil grupe mogu se opcijski pridružiti, zajedno sa atomom na koji su prikačene dve X<6>grupe, formiraju 4- 9- članske prstenove koji opcijski imaju kiseonik, sumpor ili NX<7>; X<7>je vodonik ili (Ci-C6)alkil opcijski supstituisani sa hidroksidom; i m je nezavisno 0,1 ili 2; pri čemu X<6>i X<12>nemogu zajedno biti vodonik kada su prikačeni na C(O) ili S02u formi C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X<6>, ili S02X12 ; kada je R<2>vodonik onda R<l>nije -CH=CH-fenil; kada R2 ie H i R1 je -CH<2->CH=CH-Ph, onda Zm nije BOC; kada R<2>je H i R1 je 2-cikloheksen-l-il onda Z<100>nije BOC; kada R<2>je H i R<1>je -CH2-C(CH3)=CH2onda Zm nije BOC i kada je R2 fenil i R<1>je -CH3ondaZ10<0>nije CH3C(0)-.

55. Jedinjenje saglasno Zahtevu 54 naznačeno time što w je 0 ili 1 nje 1 Z<100>je BOC, metil benzil ili CBZ R<1>je vodonik, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -( CH2)- Al ili (CrC,0)alkil gde (CrC10) alkil i (C3-C7)cikloalkil grupe opcijski supstituisane sa 1 do 3 fluora i A<1>u definiciji R<1>je opcijski supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno selektovanoim iz grupe F, Cl, OCF3, CH3, OCH3,i OCF2H. R<2>je vodonik, (CrC8)alkil, (C0-C3)alkil-(C3-C7)cikloalkil, fenil ili (CrC3)alkilfenil gde su alkil i fenil grupe opcijski supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, CF3, OH i metoksi.

56. Jedinjenje saglasno Zahtevu 55 naznačeno time što wje l,Z<1>00jeBOC ejeO R' je -CH2-piridil, -CH2-tiazolil ili -CH2-fenil opcijski biti supstituisane sa 1 do 3 nezavisno selektovanoim iz grupe F, Cl. R<2>je vodonik, (CpC4)alkil ili fenil gde su (Cj-C4)alkil ili fenil grupe opcijski supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, OH ili metoksi.

57. Jedinjenje saglasno Zahtevu 56 naznačeno time što R<1>je -CH2-fenil i R<2>je metil ili vodonik.

58. Jedinjenje saglasno Zahtevu 57 naznačeno time što je jedinjenje 3a-(R)-enantiomer.

59. Jedinjenje saglasno Zahtevu 57 naznačeno time što je jedinjenje 3a-(S)-enantiomer.

60. Jedinjenje formule racemsko-diastereoizomerska smeša i optički izomeri navedenih jedinjenja naznačeno time što je Z200 je t-BOC, CBZ, CF3C(0)-, FMOC, TROC, tritil, tozil, ili opcijski supstituisani benzil koji je opcijski supstituisan sa metoksi, dimetoksi ili nitro, e je 0 ili 1; n i w su svaki nezavisno 0,1 ili 2 pri čemu w i n nemogu biti u isto vreme 0. Y je kiseonik ili sumpor; R<1>je vodonik, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2)rA<1>, - (CH2)qN(X6)S02(CH2)rA<1>,-(CH2)qN(X<6>)S02X<6>,-(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X<6>)(CH2)t-A, -(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X<6>)(X6), -(CH2)qC()N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qC(0) N(X<6>)(CH2)t-Ai, -(CH2)qC(0)OX6, -(CH2)qC(0)0(CH2)t-M -(CH2)qOX<>, -(CH2)qOC(0) X<*>, -(CH2)qOC(0)(CH2)t-A<»>,-(CH2)qOC(0)N(X<6>)(CH2)rA,-(CH2)qOC(0)N(X<6>)(N)6, -(CH2)qC(0)X<\-(CH2)qC(0)(CH2)rM -(CH2)qN(X<6>)C(0)OX<6>, -(CH2)qN(X<6>)S02N(X6)(X<6>), -(CH2)qS(0)mX<<>\-(CH2)qS(0)m(CH2)rM -(CrCi0)alkil, -(CH2)t-A, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH)q-Y<i->(C,-C6)alkil, -(CH)q-Y<1->(CH2),-A<1>ili -(CH)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)cikloalkil; gde su alkil ili cikloalkil grupe definisane u R1 opcijski supstituisane sa (C1-C4)alkil, hidroksil, (CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, -C02(CrC4)alkil estar, lH-tetrazol-5-il ili 1,2 ili 3 fluor, Y<1>je O, S(0)m, -C(0)NX<6>, -CH=CH-, -C=C-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX<6->, -C(0)0-, -OC(0)N(X<6>)- ili -OC(O)-; q je 0,1,2,3 ili 4; t je 0,1,2 ili 3; navedene (CH2)q i (CH2)tgrupe mogu svaka biti opcijski supstituisane sa (CrC4)alkoksi, karboksi, -CONH2, -S(0)m(CrC6)alkil, -C02(CrC4)alkil estar, 1H-tetrazol-5-il ili 1,2 ili 3 fluor, ili 1 ili 2 (CrC4)alkil, R2 je vodonik, (CrC8)alkil, -(Co-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, -(C1-C4)alkil-A<1>ili A<1>; gde su alkil grupe i cikloalkil grupe u definiciji R<2>su opcijski supstituisane sa hidroksi, - C(0)OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -N(X«)(X«), -S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)A, -C(0)(X<«>), CF3, CN ili 1,2 ili 3 halogen; R<3>je A<1>, (CrCio)alkil, -(CpOOalkil-A1, -(CrC6)alkil-(C3-C7)cikloalkil, -(C]-C5)alkil-X<1->(CrC5)alkil, -(C1-C5)alkil-X<1->(Co-C5)alkil-A1,ili -(CrC5)alkil-X<1->(C1-C5)alkil-(C3-C7)cikloalkil, gde su alkil grupe u definiciji R<3>opcijski supstituisane sa -S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)OX<6>,1,2,3,4 ili 5 halogen ili 1,2 ili 3 OX<3>; X<1>je O, S(0)m) -N(X2)C(0)-, -C(0)N(X<2>), -OC(O)-, -C(0)0-, -CX<2>=CX2-,-N(X<2>)C(0)0-, -OC(0)N(X<2>)- ili -C=C-; R<4>je vodonik , (Ci-Q)alkil ili (C3-C7)cikloalkil, ili R<4>je uzet zajedno sa R<3>i ugljenikov atom preko koga su povezani i formiraju (C3-C7)cikloalkil, (C5-C7)cikloalkenil, parcijalno zasićeni ili potpuno zasićen 4- 8 članski prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota, ili neki biciklični sistem koji se sastoji od parcijalno zasićenih, potpuno nezasićenih ili potpuno zasićenih 5-6 članskih prstena koji imaju od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; X<4>je vodonik ili (CrC6)alkil ili X<4>je uzet zajedno sa R<4>i azotom za koji je X<4>prikačen i ugljenikov atom za koji je prikačen R<4>i formiraju od pet do sedam članski prsten R6 je veza ili je gde su a i b nezavisno 0,1,2 ili 3; X<5>i X<5a>su svaki nezavisno uzeti iz grupe koja se sastoji od vodonika, trifluorometil, A1 i opcijski supstituisani (CrC6)alkil; opcijski supstituisansa (CrC6)alkil u definiciji X<5>i X<5a>je opcijski supstituisani sa supstituentom selektovanim iz grupe koja se A<1>, OX2 -S(0)m(CrC6)alkil, - C(Q)OX<2>, (C3-C7)cikloalkil, -N(X<2>)(X<2>) i -C(Q)N(X<2>)(X<2>); ili ugljenik koji iz X<5>ili X<5a>formira jedan ili dva alkilenska mosta sa azotom iz Z<200>i R<8>gde svaki alkilenski most poseduje 1 do 5 ugljenikovih atoma, što omogućava da kada je jedan most formiran onda X<5>ili X<5a>ali ne oba mogu biti ugljenikov atom i Z<200>ili R<8>ali ne oba mogu biti atom azota. ili je X<5>uzet zajedno sa X<5a>i ugljenikov atom preko koga su oni zakačeni i formiraju parcijalno zasićen, ili potpuno zasićeni 3-7 članski prsten, ili parcijalno zasićen, ili potpuno zasićeni 4-8 članski prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; ili X<5>je zajedno sa X<5a>i ugljenikovim atomom preko koga su zakačeni formiraju biciklični sistem koji se sastoji od parcijalno zasićenog, ili potpuno zasićenh 5-6 članskog prstena sa 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; povezanih parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenih 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; Z<1>je veza , O ili N-X<2>, što omogućava da kada su a i b ili oba 0 onda Z<1>nije N-X<2>ili O; R<8>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika ili opcijski supstituisane (Cr C6)alkil; gde opcijski supstituisana (CrC6)alkil u definiciji R<8>je opcijski nezavisno supstituisana sa A<1>, -C(0)0-(CrC6)alkil, -S(0)m(Ci-Q)alkil, 1 do 5 halogena, 1 do 3 hidroksi, 1 do 3 -O-C(O)(CrC10)alkil ili 1 do 3 (CrC6)alkoksi ili A<1>je nezavisno odabran od (Cs^^ikloalkenil, fenil ili parcijalno zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićeni 4-8 članski prsten, koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; ili biciklični sistem koji se sastoji od parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenih 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; povezanih parcijalno zasićenog, potpuno nezasićenog ili potpuno zasićenh 5-6 članskog prstena sa 1 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja se satoji od kiseonika, sumpora i azota; A<1>je opcijski nezavisno supstituisan u jednom ili opcijski oba prstena ukoliko je A<1>biciklični sistem, sa najviše tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -C(0)OX<6>, okso, (CrC6)alkil, nitro, cijano, benzil, -S(0)m(C1-C6)alkil, lH-tetrazol-5-il, fenil, fenoksi, fenilakoksi, halofenil, metilendioksi, -N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X<6>)(X<6>), - N(X<6>)S02-<f>enil,-N(X6)S02X<6>, -CONXnX12, -S02NX<n>X12, -NX<6>S02<X12>, NX<6>CONX<n>X12,-NX6S02NXnX12, NX<6>C(0)X<12>, imidazolil, tiazolil, ili tetrazolil, pri čemu kada je A<1>opcijski supstituisan sa metilendioksidom onda može samo biti supstituisan sa jednim metilendioksidom gde je X<11>vodonik ili opcijski supstituisan (CpC^alkil; opcijski supstituisana (Cj-Cgjalkil definisana u X<11>je opcijski nezavisno supstituisan sa fenil, fenoksi, (Ci-Cg)alkoksi karbonil, -S(0)m(Ci-C6)alkil 1-5 halogena, ldo 3 hidroksi, 1 do 3 (CrC10)alkanoiloksi ili 1 do 3 (C1-C6)alkoksi; X<12>je vodonik (Ci-C<s)alkil, fenil, tiazolil, imidazolil, furil ili tienil pri čemu kada X<12>nije vodonik, X<12>je opcijski supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od Cl, F, CH3, OCH3, OCF3i CF3; iliX11 iX1<2>su uzeti zajedno i formiraju -(CH2)r-L<1->(CH2)r U je C(X2)(X2), O, S(0)m ili N(X2); r za j e nezavisno 1,2 ili 3; X<2>je nezavisno odabran iz vodonika, opcijski supstituisane (CrC6)alkil, ili opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil gde su opcijski supstituisane (Cj-C^alkil, i opcijski supstistuisane (C3-C7)cikloalkil u deiniciji X<2>su opcijski nezavisno supstituisani sa - S(0)m(CrC6)alkil, -C(0)OX<3>,1 do 5 halogena ili 1 do 3 OX<3>; X<3>je nezavisno odabran od vodonika ili (CrC6)alkil; X<6>je nezavisno odabran od vodonika, opcijski supstituisan (CrC6)alkil, (C2-C6)halogenovani alkil opcijski supstituisan (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)-halogenovanacikloalkil, gde je opcijski supstituisan (Ci-C6)alkil i opcijski supstituisani (C3-C7)cikloalkil u definiciji X<6>je opcijski nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 (CrC4)alkil, hidroksil, (CrC4)aikoksi, karbonil, CONH2) -S(0)m(CrC6)alkil, karboksilat (CrC4)alkil estar, ili lH-tetrazol-5-il 1 ili 2(C1-C4)alkil, ili kada ima dve X<6>grupe na jednom atomu obe X<6>su nezavisno (Ci-C6)alkil , dve(CrC6)alkil grupe mogu se opcijski pridružiti, zajedno sa atomom na koji su prikačene dve X<6>grupe, formiraju 4- 9- članske prstenove koji opcijski imaju kiseonik, sumpor ili NX<7>; X<7>je vodonik ili (CrC6)alkil opcijski supstituisani sa hidroksidom; i m je nezavisno 0,1 ili 2; pri čemu X<6>i X<12>nemogu zajedno biti vodonik kada su prikačeni na C(O) ili SO2u formi C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X<6>, ili S02X<12>i kada je R<6> veza onda je L N(X<2>) i svaki r u definiciji -(CH2)r-L-(CH2)r- je nezavisno 2 ili 3.

61. Jedinjenje saglasno Zahtevu 60 naznačeno time što eje l,YjeO; R<1>je -CH2-<f>enil, R<2>je metil ili vodonik, n je 1; w je 1; R<3>je -CH2-0-CH2-fenil; R<4>je vodonik; X<4>je vodonik; R<6>je -C(CH3)2-; Z200je BOC i R8 je vodonik.

62. Jedinjenje saglasno Zahtevu 47 naznačeno time što R4 je vodonik; a je 0; nje 1; wje 1; i e jeO; X<5>i X<5>asu svaki nezavisno uzeti iz grupe koja ,se sastoji od vodonika, metil, hidroksi metil pri čemu kada je X<5>vodonik X<5a>onda nije vodonik R<7>i R<8>su vodonici Y je kiseonik R2 je vodonik, metil, etil, propil, izopropil, t-butil, -CH2CF3, CF3ili -CH2-ciklopropil R<1>je CH2-A<1>; gde je A<1>u definiciji R<l>fenil, tienil, tiazolil, piridil ili pirimidil opcijski supstituisan sa jednim do tri supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupwe F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3i OCF2H i R<3>je uzet iz grupa koja se sastoji od fenil-CH2-0-CH2-, fenil-(CH2)3-, 3-indolil-CH2, tienil-CH2-0-CH2-, tiazoiil-CH2-0-CH2-, piridil-CH2-0-CH2-, pirimidit-CH2-0-CH2i fenil-O-CH2-CH2; gde je aril deo (delovi) grupa definisani u R<3>su opcijski supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od metilendioksida, F, Cl, CH3, OCF£3, OCF3, OCF2H i CF3.

63. Jedinjenje saglasno Zahtevu 62 naznačeno time što X5i X<5a>svaki metil, R2 je metil, etil ili -CH2CF3, A<1>je fenil opcijski supstituisan sa jednim do tri supstituenta opcijski odabranih iz grupe koja se sastoji F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3; R3 je fenil-CH2-0-CH2-, fenil-(CH2)3-, ili tienil-CH2-0-CH2-, gde je aril deo grupa definisani u R<3>opcijski supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od metilendioksida, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.

64. Jedinjenje saglasno Zahtevu 62 naznačeno time što X5 i X<5>asvaki metil, R<2>je metil, etil ili -CH2CF3, A<1>je 2-piridil ili 3-piridil sa jednim do tri supstituenta opcijski odabranih iz grupe koja se sastoji F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3; R3jefenil-CH2-0-CH2-,fenil-(CH2)3-, ili tienil-CHrO-CH2-, gde je aril deo grupa definisani u R<3>opcijski supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od metilendioksida, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.

65. Jedinjenje saglasno Zahtevu 62 n a z n a č e n o t i m e štoX5 i X<5>a svaki metil, R<2>je metil, etil ili -CH2CF3, A<1>je fenil sa jednim do tri supstituenta opcijski odabranih iz grupe koja se sastoji F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3; R<3>je 2-piridil-CH2-0-CH2-, ili 3-piridil-CH2-0-CH2-, gde je aril deo grupa definisani u R<3>opcijski supstituisani sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od metilendioksida, F, Cl, CH3>OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.

66. Jedinjenje saglasno Zahtevu 64 formule racemsko-diastereoizomerska smeša i optički izomeri navedenog jedinjenja naznačeno time što R2 je metil; A<1>je 2-piridil; i R<3>je -CH2-0-CH2-fenil; R<2>je CH2CF3; A<1>je 2-piridil; i R<3>je -CHrO-CH2-3-hlor-fenil; R<2>je CH2CF3; A<1>je 2-piridil; i R<3>je -CH2-0-CH2-4-hlor-fenil; R<2>je CH2CF3; A<1>je 2-piridil; i R<3>je -CHrO-CH2-2,4-dihlor-fenil; R<2>je CH2CF3; A<1>je 2-piridil; i R<3>je -CHrO-CH2-3-hlor-tiofen; ili R<2>je CH2CF3; A<1>je 2-piridil; i R<3>je -CH2-0-CH2-2,4-fluor-fenil;

67. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 66 naznačeno time što je jedinjenje 2-amino-N-[l-(R)-benziloksimetil-2-(2-metil-3-okso-3a (R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oksoetil]-2-metil-propionamid

68. Jedinjenja saglasno Zahtevu 67 n a z n a č e n o t i m e što je jedinjenje 2-amino-N-[l-(R)-benziloksimetil-2-(2-metil-3-okso-3a (R)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oksoetil]-2-metil-propionamid.

69. Jedinjenja saglasno Zahtevu 67 n a z n a č e n o t i m e što je jedinjenje 2-amino-N-[l-(R)-benziloksimetil-2-(2-metil-3-okso-3a (S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oksoetil]-2-metil-propionamid.

70. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 66 naznačeno time što je jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-(3-hlor-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (R,S)-piridin-2-ilmetil~2-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4J3-c]piridin-5-il)-etil} -2-metil-propionamid.

71. Jedinjenje saglasno Zahtevu 70 n a z n a č e n o t i m e što je jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-(3-hlor-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2,33aA6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil}-2-metil-propionamid.

72. Jedinjenje saglasno Zahtevu 70 n a z n a č e n o t i m e što je jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-(3-hlor-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (S)-piridin-2-ilmetil~2-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,3a,4,6)7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil}-2-metil-propionamid.

73. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 66 naznačeno time što je jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-(4-hlor-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil} -2-metil-propionamid.

74. Jedinjenje saglasno Zahtevu 73 n a z n a č e n o t i m e što je jedinjenje 2-amino-N- {l-(R)-(4-hlor-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2,33aA6J-heksahidro-pirazolo[43<]piridin-5-il)-etil}-2-metil-propionamid.

75. Jedinjenje saglasno Zahtevu 73 n a z n a č e n o t i m e što je jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-(4-hlor-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil}-2-metil-propionamid.

76. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 66 naznačeno time što je jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-(2,4-dihlor-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-233aA6,7-heksahidro-pirazolo[43-c]piridin-5-il)-etil} -2-metil-propionamid.

77. Jedinjenje saglasno Zahtevu 76 n a z n a Č e n o t i m e što je jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-(2A-đihlor-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,3aA,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil}-2-metil-propionamid.

78. Jedinjenje saglasno Zahtevu 76 naznačeno time što je jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-(2,4-dihlor-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,3aA.6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil}-2-metil-propionamid.

79. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 66 naznačeno time što je jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-(4-hlor-tiofen-2-ilmetoksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-23,3aA6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil} -2-metil-propionamid.

80. Jedinjenje saglasno Zahtevu 79 n a z n a č e n o t i m e što je jedinjenje 2-amino-N- {1 -(R)-(4-hlor-tiofen-2-ilmetoksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-23,3aA6,7-heksahidro-pirazolo[43-c]piridin-5-il)-etil}-2-metilpropionamid.

81. Jedinjenje saglasno Zahtevu 79 n a z n a č e n o t i m e što je jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-(4-hlor-tiofen-2-ilmetoksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,3aA6,7-heksahidro-pirazolo[43-c]piridin-5-il)-etil}-2-metilpropionamid.

82. Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 66 naznačeno time što je jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-(2,4-difluor-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluo^ etil} -2-metil-propionamid.

83. Jedinjenje saglasno Zahtevu 82 naznačeno time što je jedinjenje 2-amino-N- {l-(R)-(2,4-difluor-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2)3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil}-2-metil-propionamid.

84. Jedinjenje saglasno Zahtevu 82 n a z n a č e n o t i m e što je jedinjenje 2-amino-N-{l-(R)-(2,4-difluor-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a (S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil}-2-metil-propionamid.

85. Jedinjenje saglasno Zahtevu 8 formule racemsko-diastereoizomerska smeša i optički izomeri navedenog jedinjenja naznačeno time što R<1>je -CH2-fenil, R<2>je metil i R<3>je -(CH2)3-fenil; R<1>je -CH2-fenil, R<2>je metil i R<3>je 3-indolil-CH2; R<1>je -CH2-fenil, R<2>je etil i R<3>je 3-indolil-CH2; R<1>je -CH2-4-fluor-fenil, R<2>je metil i R<3>je 3-indolil-CH2; R<1>je -CH2-fenil, R2 je metil i R<3>je -CH2-0-CH2-fenil; R<1>je -CH2-fenil, R<2>je etil i R<3>je -CH2-0-CH2-fenil; R<1>je -CH2-fenil, R<2>je -CH2CF3i R<3>je -CH2-0-CH2-fenil; R<1>je -CH2-4-fluor-fenil, R<2>je metil i R<3>je -CHrO-CH2-fenil; R<1>je -CH2-fenil, R<2>je t-butil i R<3>je -CH2-0-CH2-fenil; ili R<1>je -CH2-fenil, R2 je metil i R3 je -CH2-0-CH2-3,4-di-fluor-fenil;

86.Diastereoizomerska smeša jedinjenja saglasno Zahtevu 85 naznačeno time što je jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-(3,4-difluor-benziloksimetil)-2-okso-etil]-2-metilpropionamid

87. Jedinjenja saglasno Zahtevu 86 naznačeno time što je jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-(3,4-difluor-benziloksimetil)-2-okso-etil]-2-metil-propionamid.

88. Jedinjenja saglasno Zahtevu 86 naznačeno time što je jedinjenje 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-(3,4-difluor-benziloksimetil)-2-okso-etil]-2-metil-propionamid.

89. Jedinjenja saglasno Zahtevu 41 n a z n a č e n o t i m e što je R<1>je -CH2-fenil, i R<2>je vodonik, metil, i R<3>je -CH2-0-CH2-fenil.