SA97170581B1 - مركبات حلقية غير متجانسة heterocyclic - Google Patents

مركبات حلقية غير متجانسة heterocyclic Download PDF

Info

Publication number
SA97170581B1
SA97170581B1 SA97170581A SA97170581A SA97170581B1 SA 97170581 B1 SA97170581 B1 SA 97170581B1 SA 97170581 A SA97170581 A SA 97170581A SA 97170581 A SA97170581 A SA 97170581A SA 97170581 B1 SA97170581 B1 SA 97170581B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
compound
optionally substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
SA97170581A
Other languages
English (en)
Inventor
جون ايه راجان
فيليب ايه كاربينو
يول ايه داسيلفا جاردين
بروس ايه ليفكر
Original Assignee
فايزر انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21737850&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA97170581(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by فايزر انك filed Critical فايزر انك
Publication of SA97170581B1 publication Critical patent/SA97170581B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

الملخص: يتوجه الاختراع إلى مركبات من الصيغةوالأملاح salts المقبولة دوائيا من ذلك، حيث البدائل كما هو محدد في الوصف، وهي محفزات لافراز هرمون نمو وتزيد مستوى هرمون النمو الداخلي: مركبات هذا الاختراع نافعة في علاج ومنع هشاشة العظم osteoporosis، هبوط القلب الاحتشائي، الضعف المصاحب لتقدم السن، السمنة؛ زيادة سرعة إصلاح كسور العظم، ضعف الاستجابة للهدم الأيضي .للبروتين، خفض الهزال وفقد البروتين نتيجة لمرض مزمن، زيادة سرعة التئام الجروح، أو زيادة سرعة شفاء مرضى الحروق أو مرضى تعرضوا لجراحة كبرى؛ تحسين مقاومة العضلات، حركتها، الحفاظ على سماكة الجلد، التوازن الأيضي أو التوازن الكلوي. مركبات الاختراع الحالي نافعة ايضا في معالجة هشاشة العظم عند استخدامها في اتحاد مع: مركب bisphosphonate مثل alendronate؛ premarin ،estrogen، واختياريا progesterone، معضد أو مضاد estrogen؛ أو ،calcitoninوتركيبات دوائية نافعة من ذلك. إضافة، يتوجه الاختراع الحالي إلى تركيبات دوائية نافعة في زيادة الإنتاج والإطلاق الداخلي لهرمون نمو في إنسان او حيوان اخر تشمل كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي ومحفز إفراز هرمون نمو مختار من -GHRP 6، HEXZRELIN ،GHRP-1، عامل إطلاق هرموننمو (GRF) ، IGF-1 ،IGF-2 أو B-HT920 .يتوجه الاختراع أيضا إلى مركبات وسيطة نافعة في تحضير مركبات من الصيغة I .

Description

مركبات حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع ٍ يتعلق هذا الاختراع بمركبات ‎(a dipeptide‏ محفزات إفراز هرمون نمو ونافعة لعلاج وهشاشة العظم. ْ يستثير هرمون النمو (611)؛ المفرز من الغدة النخامية؛ نمو كل أنسجة الجسم القابلة للنمو. © إضافة؛ من المعروف أن هرمون النمو له الآثار الأساسية التالية على ‎Adee‏ بناء الجسم: ‎-١‏ زيادة معدل تصنيع البروتين في جوهريا كل خلايا ‎Cael‏ ‏"- إنقاص معدل استخدام ‎carbohydrate‏ في خلايا الجسم؛ "- زيادة حركة الأحماض الدهنية ‎fatty acids‏ الحرة واستخدام الأحماض الدهنية للطاقة. ينتج عن قصور في هرمون النمو العديد من الاضطرابات الطبية. في الأطفال؛ يسبب توقف ‎٠‏ - النمو. في البالغين؛ تتضمن نتائج قصور هرمون النمو انخفاض عميق في كتلة الجسم النحيف وزيادة ملازمة في دهن الجسم الكلي؛ خصوصا في المنطقة البارزة. يؤدي نقصان كتلة الهيكل العظمي وعضلة ‎lil‏ ومقاومة العضلة إلى انخفاض جوهري في طاقة المجهود العضلي. تنخفض أيضا كثافة العظم. أظهر تعاطي هرمون نمو خارجي. تأخر العديد من التغيرات البنائية. تتضمن فوائد إضافية للعلاج انخفاض ‎LDL cholesterol‏ وتحسن الحالة الفسيولوجية. ‎Vo‏ في حالات الرغبة في مستويات متزايدة من هرمون نمو؛ جرى عموما حل المشكلة بتوفير هرمون نمو خارجي أو بتعاطي عامل يستثير إنتاج هرمون نمو و/أو إطلاقه. في كلا الحالتين احتاجت طبيعة ‎peptidyl‏ المركب إلى تعاطيه بالحقن. كان مصدر هرمون النمو مبدتيا هو الاستخلاص من غدد نخامية لأشخاص متوفين. ينتج عن هذا منتج مكلف؛ ويصاحبه خطر انتقال مرض مصاحب لمصدر الغدة النخامية إلى متلقي هرمون النمو ‎OM)‏ مرض ‎٠‏ 18600-0:©0121610). مؤخراء أصبح هرمون نمو تخليقي متاحاء ‎Lay‏ لا يحمل أي خطر لنقل المرضء الذي مازال منتج مكلف جدا ويجب إعطاؤه بالحقن أو بالرش من الأنف. يتسبب في معظم قصور هرمون النمو عيوب في إطلاق هرمون النمو؛ ليست أساسا عيوب في تصنيع الغدة النخامية لهرمون النمو. مع ذلك؛ هناك طريقة بديلة لتطبيع مستويات مصل هرمون النمو هي باستثارة إطلاقه من أغذية الجسد. يمكن بلوغ زيادة إفراز هرمون النمو باستثارة أو منع ‎ve‏ أنظمة مرسلات عصبية متنوعة في المخ والمركز تحت السلامي. نتيجة لذلك؛ جرت متابعة تطور v ‏عوامل إطلاق هرمون نمو صناعية لاستثارة إفراز هرمون النمو النخامي» ويكون لها ميزات‎ ‏متعددة عن علاج باستبدال هرمون نمو مكلف وغير ملائم. بالعمل بموازاة طرق تحكم فسيولوجية؛‎ ‏تستثير معظم العوامل المرغوبة إفراز هرمون نمو نخامي» ويتفادى مستويات زائدة من هرمون‎
All ‏نمو المصاحبة للآثار الجانبية غير المرغوبة لتعاطي هرمون نمو خارجي بفضل ارتداد‎ ‏م السلبي السليم. ض‎ carginine ‏عوامل مستثيرة فسيولوجية ودوائية لإفراز هرمون نمو تتضمن‎ ‏وقلة السكر في‎ vasopressin «glucagon «(L-DOPA) L-3,4-dihydroxyphenylalanine ‏الدم المستثار بالأنسولين؛ وكذلك أنشطة مثل النوم والتمرين؛ تسبب بطريق غير مباشر في إطلاق‎ ‏هرمون النمو من الغدة النخامية بالعمل بطريقة ما على المركز تحت السلامي ربما سواء لانقاص‎ (GHRF) ‏أو لزيادة إفراز محفز إفراز عامل إطلاق هرمون نمو المعروف‎ somatostatin ‏إفراز‎ ٠ ‏أو هرمون إطلاق هرمون نمو داخلي غير معروف أو كل ذلك.‎ ‏مماثلة تتعلق‎ peptidyl ‏مركبات‎ Jia ‏طورت مركبات أخرى تستثير إطلاق هرمون نمو داخلي‎ ‏بينما جوهريا‎ peptides ‏هذه‎ ££ VA ‏من براءة الاختراع الأمريكية‎ peptides ‏أو‎ GRF ‏مع‎ ‎| ‏متنوعة. كما مع معظم‎ proteases ‏أصغر من هرمونات النموء لا تزال معرضة إلى إنزيمات‎ ‏إلى‎ WO 94/13696 ‏تكون مقدرتها على الإتاحة الحيوية المعوية منخفضة. يشير‎ peptides ٠ ‏معينة ومواد مماثلة تفرز إطلاق هرمون نمو. إن مركبات مفضلة من البناء‎ spiropiperidines ‏العام الظاهر أدناه‎ 8 ‏رتب‎ CH, ogy : “yg O
N
Th ‏ض‎ ‏لها‎ dipeptides ‏معين يفرز إطلاق هرمون نمو. هذه‎ dipeptides ‏إلى‎ WO 94/11012 ‏يشير‎ ‏البناء العام‎ ٠ yy
¢ ‎RIS‏ ‎n‏ ب 1 0 و(مقك) 0 ‎2a R*‏ ياوا الوه وح ال ‎R32 WwW 2/9 \Rgs‏ ‎R14 RO‏ تسجل المركبات من 94/11012 ‎WO‏ و94/13696 ‎WO‏ أنها نافعة في علاج هشاشة العظم في اتحاد مع هرمون ‎.bisphosphonate sl parathyroid‏ حيث ,1 هو ‎R3P‏ 4 ‎RID R2b .‏ الوصف العام للاختراع 4 0 ‎Rl | F 6 Rr‏ يب ‎R‏ سن لاصيا ‎ps (Cz) ~O‏ ‎“RS‏ | | ْ 0 ‎(CH2)w rR? 0‏ كيب 27ج )0 الخلطات النشطة بصريا ثنائي أستريومرية ‎diastereomeric‏ وأيزومرات بصرية ‎Optical isomers | ٠‏ من المركبات المذكورة والأملاح المقبولة دوائيا وعقاقير أولية من ‎ld‏ ‏حيث أن ‎c‏ هو صفر أو ‎١‏ ‏© و كل منهما على حدة صفرء١‏ أو ؛ بشرط أن لا يكون » و« كل منهما صفر في نفس الوقت؛ ‎vo‏ 7 هو أكسجين أو كبريت؛ ّ ‎RI‏ مو ‎«-(CHp) N(X)C(O)(CHp)-A! ««(CH,) N(X8)C(0)XS «-CN- <hydrogen‏ ‎(CH) NXE) C(OIN(XS) (CHA! ¢ -(CH,) N(X)S0,X° ‘ -(CH,) N(X6)SO,(CHy)-A!‏ ‘ ‎(CH) COINKE) (CHA! (CH, COINX(X®) (CHL) N(X®)C(O)N(XS)(XE)‏ ‎~(CH,)OC(0)X5¢~(CH,) 0X5 «-(CH,),C(O)O(CHy),-A! «~(CH,),C(0)OXS‏
«-(CH,), OC(O)N(X6)(X®) ¢-(CHp)OC(OIN(XE)(CHy)-A! «-(CHy),OC(O)(CHp)-A! (CH) N(XC(0)OXS (CH,){C(O)(CH,)-A! ~(CH,),C(0)XS <(C1-Cyo)alkyl ~(CH,) S(O) (CHA! (CH) S(0),, XS ¢~(CH,) N(X6)SO,NX)(X®)
A(CHy)-Y'<(CHp)Al «(CHy)-Y!-(C;-Coalkyl «~(CH,)(Cy-Co)eycloalkyl «~(CHp)-Al -(CH,)-Y'-(CH,)(C5-Co)eycloalkyl ‏أو‎ ‎«(Cy-Cplalkyl ‏هم مستبدل اختياريا مع‎ RI ‏في تعريف‎ cycloalkyl s alkyl ‏حيث مجموعة‎ «-CO,(C-Cypalkylester -S(0)(C;-Cylalkyl ‏بجدمعللوزينا- نا ال«وضف. قلات‎ ‘fluoro ٠ ‏أى‎ Yo) ‏أر‎ 1H-tetrazol-5-yl -C(ONXE- «-N(X6)C(0)- «-C=C- «-CH=CH- ¢-C(O)NXS- ¢$(0), .© ‏اهمو‎ Y! - «0C(0)- 4 -OC(ON(X0)- «-C(0)O- ٠ (4 ‏أو‎ ٠١70 ‏صفرء‎ sag ‏أو ؟؛‎ ٠١7 ‏هو صفرء‎ ‏المذكورة يمكن أن يستبدل كل منهما اختياريا مع‎ (CH), ‏و مجموعة‎ (CH) ‏مجموعة‎ ‎| -5 )0(..)- ‏الوللدرو0‎ -CONH, «carboxyl «(C;-Cylalkoxy hydroxyl ¢(C,-Cpalkyl ¥ ‏أر‎ ١ sf «fluoro ¥ 5 Ye) «1H-tetrazol-5-yl «-COy(Cy-Cy)alkyl ester ‏م‎ ‎«(Cy-Cy)alkyl-(C4-Cg)eycloalkyl «(Cy-Cglalkyl ‏هفو هيدروجين‎ R2 ‏تكون‎ R2 ‏في تعريف‎ cycloalkyl ‏ومجموعات‎ alkyl ‏حيث مجموعات‎ AL ‏أو‎ (Cp-Cylalkyl-A -N(X6)(X6) -C(OIN(XE)(X6) «-C(0)OX6 hydroxyl ‏مستدلة اختياريا مع‎ chalogen ‏؟‎ § ٠١١ Jf CN «CF; «(C(O)(X®)-C(0)A! ¢S(0)y(C,-Cg)alkyl «(C,-Cy)alkyl-(C5-Co)eycloalkyl «(Ci-Clalkyl-A' «(Ci-Cpp)alkyl ‏حمر لف‎ R3 Y. ‏أو‎ (C,-Cs)alkyl-X'-(Co-Cs)alkyl-A' «(C,-Cs)alkyl-X'-(C;-Cs)alkyl {(C-Cs)alkyl-X'-(C1-Cs)alkyl-(C3-Cy)eycloalkyl -8(0),,(C;-Colalkyl ‏تعريف 183 تكون مستبدلة اختياريا مع‎ alkyl ‏حيث مجموعات‎ ‏مورو 0 مرمة؛‎ 7 «OX3Y 4 Yo ‏م سدكت 5 © مسومل‎ ‏ورم عض‎ «-CX2=CX2- «OC(0)- «CON? «NEXHC()- ro ¢-C=C- § -OC(O)N(X?)- yy
+ 4 هو هيدروجين» انوللة(و>-©) أو 1والة0(010-ر©)؛ أو 184 يؤخذ معا مع ‎R3‏ وذرة الكربون المرتبطين معها ويشكلوا ‎«(Cs-Coeycloalkyl‏ 60[1»الة0010(ب0-و0)؛ حلقة من 4 إلى ‎A‏ أعضاء مشبعة جزتيا أو مشبعة كليا لها ‎١‏ إلى ؛ ‎heteroatom‏ مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من أكسجين؛ كبريت ونيتروجين؛ أو هو نظام حلقة ‎bicyclic‏ يتكون من حلقة من © أو + © أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة ‎(LIS‏ ملتحمة مع حلقة من © أو + أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة ‎LIS‏ أو مشبعة ‎(LIS‏ اختياريا لها من ‎١‏ إلى ؛ ‎heteroatom‏ مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت وأكسجين؛ 4 هو هيدروجين أو أوللةل(م0-,©) أو 164 يؤخذ معا مع 184 و ذرة النيتروجين المرتبط معها 164 وذرة الكربون المرتبط معها 184 ويشكلون حلقة من خمسة إلى سبعة أعضاء؛ 58+ 5< > ًٍ 41 2 ‎٠‏ 86 هو ‎pond aki,‏ هو ‎ (CH2)b‏ .(012) ‎dus‏ 8 وا هم على حدة صفرء٠»‏ ؟ أو 3؛ ‎XO‏ و ‎X52‏ هم كل على حدة مختار من المجموعة المتكونة من هيدروجين» ‎trifluoromethyl‏ ‎Al‏ و 1توللة(ي0-,0) مستبدل اختياريا؛ اوللة(يل)-.)) المستبدل اختياريا في تعريف 365 و1452 هو مستبدل اختياريا مع بديل مختار ‎٠‏ من المجموعة المتكونة من ‎Al‏ ته لوللةلو-6)م(5)0- ‎-C(0)OX2‏ ‎N(XD(X2) «(C5-C,)eycloalkyl‏ 5 022022 0(77)-؟؛ أو الكربون الذي يحمل ‎X5‏ أو ‎X52‏ يشكل وصلة أو وصلتي ‎alkylene‏ مع ذرة النيتروجين التي تحمل 187 ‎JS Cus RES‏ وصلة ‎alkylene‏ تحتوي على ‎١‏ إلى © ذرة كربون؛ بشرط أنه عندما تتشكل وصلة ‎alkylene‏ واحدة عندئذ قد يكون ‎X5‏ أو ‎X52‏ ولكن ليس كلاهما على ذرة ‎Ye‏ كربون وقد يكون 87 أو ‎(SIRS‏ ليس كلاهما على ذرة النيتروجين وإضافة بشرط أنه عندما تتشكل وصلتين ‎alkylene‏ عندئذ لا يمكن أن يكون ‎X5‏ و1758 على ذرة الكربون ولا يمكن أن يكون 187 و18 على ذرة النيتروجين؛ أو 155 يؤخذ معا مع ‎X52‏ وذرة الكربون المرتبطين معها ويشكلوا حلقة من © إلى ‎١‏ أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة ‎(LIS‏ أو حلقة من ؛ إلى ‎A‏ أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة كليا لها ‎١‏ إلى ‎heteroatom 4 Yo‏ مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من أكسجين؛ كبريت ونيتروجين؛ ‎vy‏
ل ‎X54‏ يؤخذ معا مع ‎X52‏ وذرة الكربون المرتبطين معها ويشكلوا نظام حلقة ‎bicyclic‏ متكونة من حلقة من © أو 7 أعضاء مشعبة جزئيا أو مشبعة كلياء اختياريا لها ‎sf ١‏ ؟ ‎heteroatoms‏ ‏مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت وأكسجين؛ ملتحمة مع حلقة من * أو 1 أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة ‎(LIS‏ اختياريا لها ‎١‏ إلى 4 ‎heteroatoms‏ ‎٠‏ مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت أو أكسجين؛ ‎ZL‏ هو رابطة؛ © أو ‎N-X2‏ بشرط أنه ‎bya lee‏ كلاهما هو صفر فإن !2 لا يكون ‎N-X2‏ 4 0؛ ‎RY‏ و ‎a RS‏ على حدة هيدروجين أو ‎(C-Colalkyl‏ مستبدل اختياريا؛ حيث ‎(Cr-Colalkyl‏ المستبدل اختياريا في تعريف ‎RES RT‏ هو مستبدل على حدة اختياريا مع ‎«-C(0)O-(C;-Cglalkyl Al ٠‏ اتمللوروا-8)0(..)0- ‎١ halogens © — ١‏ إلى ؟ ‎١ chydroxy‏ إلى ؟ ‎-O-C(O)(C;-Cpplalkyl‏ أى ‎١‏ إلى ؟ ‎«C-Coalkoxy‏ أو نغ ‎RES‏ يمكن أخذهما معا ليشكلان ‎¢-(CH,)-L-(CHy),-‏ ‏حيث آ هو رض مر0) أر ‎NX?)‏ ‏ذه لكل حالة هو على حدة ‎phenyl «(Cs-Co)eycloalkenyl‏ أو حلقة من ؛ إلى ‎A‏ أعضاء ّ 00 مشبعة ‎(Lida‏ مشبعة ‎LIS‏ أو غير مشبعة كليا لها اختياريا ‎١‏ إلى £ ‎heteroatoms‏ مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من أكسجين ؛ كبريت ونيتروجين؛ نظام حلقة ‎bicyclic‏ يتكون من حلقة من © أو ‎١‏ أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة كليا أو مشبعة كلياء اختياريا لها ‎١‏ إلى ؛ 8 مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت وأكسجين؛ ملتحمة مع حلقة من © أو 7 أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة ‎(LIS‏ اختياريا لها ‎١‏ إلى ؛ ‎heteroatoms - ٠‏ مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت أو أكسجين؛ اه لكل ‎Ala‏ هو مستبدل اختياريا على حدة؛ في حلقة واحدة أو كلا الحلقتين إذا كان ‎Al‏ هو نظام حلقة ‎bicyclic‏ م حتى ثلاثة ‎oda‏ كل بديل مختار على حدة من المجموعة المتكونة من ‎(OCF; dBrClF‏ 1ر0 ‎«CF;‏ يتم ‎OCH;‏ كات ‎~C(ON(XO)(X6)‏ ‎«-S(0),(C,-Cglalkyl «benzyl «cyano aitro «(C;-Cglalkyl «oxo «-C(0)OX6‏ ‎«methylenedioxy ¢halophenyl «phenylalkyloxy «phenoxy «phenyl «1H-tetrazol-5-yl +‏ ‎«-N(X6)SO,X?° «-N(X6)SO,-phenyl «-SO,N(X6)(X0) ~N(X6)C(0)(X®) -N(X6)(X®)‏ ‎-NX630,X!? «-SO,NX1 1X12 (CONX!1X12‏ تتام يوي ‎-NX6SO,NX! 1X12‏
A
‏مستبدل‎ Al ‏بشرط أنه إذا كان‎ ctetrazolyl ‏أو‎ thiazolyl «imidazolyl ‏لات‎ X6C(0)X12 tmethylenedioxy ‏عندئذ يمكن استبداله فقط مع وأحد‎ methylenedioxy ‏اختياريا مع‎ ‏مستبدل اختياريا؛‎ (C-Cylalkyl ‏عندما 3811 هو هيدروجين أو‎ (phenyl ‏المستبدل اختياريا في تعريف !361 هو مستبدل على حدة اختياريا مع‎ (C-Colalicyl ¥ ‏إلى‎ ١ chalogens © ‏إلى‎ ١ -S(0),(C;-Cglalkyl «(C;-Cg)alkoxycarbonyl «phenoxy © {(C,;-Cglalkoxy ¥ ‏إلى‎ 4 (Cy-Cjp)alkanoyloxy ‏إلى؟‎ <hydroxy «thienyl ‏أى‎ furyl <imidazolyl «thiazolyl «phenyl (C;-Cglalkyl ‏هو هيدروجين»‎ X12 ‏هو هيدروجين؛ 1612 هو مستبدل اختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل‎ X12 ‏بشرط أنه عندما لا يكون‎ ‘CF; 5 OCF5 «OCH; «CH ‏تل‎ (Cl ‏مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من‎ (CH) LICH) ‏الو 7012 يوخذا معا ليشكلا‎ Jv.
N(X2) ‏أر‎ S(O) ‏نآ مر وو مف‎ ‏لكل حالة هو على حدة ١ء ؟ أو ؟؛‎ ‏مستبدل اختيارياء أو‎ (Cp-Colalkyl ‏لكل حالة هو على حدة هيدروجين؛»‎ 2 ‏اختياريا‎ Jase dl ‏مستبدل اختيارياء حيث 1ولاد(و0-,)‎ (C5-Cy)cycloalkyl ‏هم مستبدلين على حدة اختياريا مع‎ X2 ‏المستبدل اختياريا في تعريف‎ (C3-Co)oycloalkyl sve ©OX3 ‏إلى ؟‎ ١ ‏أر‎ halogens © ‏إلى‎ ١ «-C(O)OX3 -S(0)(C,-Ce)alkyl (Cy-Coalkyl ‏هو على حدة هيدروجين أو‎ Alla ‏ض 3 لكل‎ ((C,-C)balogenated alkyl ‏مستبدل اختيارياء‎ (C-Colalkyl ‏هو على حدة هيدروجين؛‎ X6 ‏حيسث‎ (C4-C)-halogenatedcycloalkyl ‏اختياريا‎ Jawa (C5-Cq)cycloalkyl ‏مستبدل اختياريا في تعريف 36 هو‎ (Cy-Cpeycloalkyls ‏مستبدل اختياريا‎ (Cp-Colalkyl ¥- «(C;-Cyalkoxy hydroxyl «(C;-Cyalkyl ¥ ‏أو‎ ١ ‏مستبدل على حدة اختياريا بواسطة‎ ‏أو‎ carboxylate(C,-C,)alkylester «-8(0),,(C,-Cglalkyl «CONH, «carboxyl ‏أو‎ ¢1H-tetrazol-5-yl «(C;-Cgalkyl ‏هما على حدة‎ X6 ‏على ذرة واحدة و كلا‎ XO ‏عندما يكون هناك مجموعتين‎ ‏أن تتصلا اختياريا و؛ معا مع الذرة المرتبط معها مجموعتين‎ (Cy-Colalkyl ‏يمكن للمجموعتين‎ Yo
NXT ‏يشكلوا حلقة من ؛ إلى 9 أعضاء لهم اختياريا أكسجين؛ كبريت أو‎ (XO ‏و‎ ¢hydroxyl ‏اختياريا مع‎ Jags ‏هو هيدروجين أو 1وللهةل(م©-,©)‎ XT q ‏أو ؟؛‎ ١ ‏لكل حالة هو على حدة صفرء‎ ‏بشرط أن:‎ ‏أو و80 في الشكل‎ C(O) ‏و 1012 لا يمكن أن يكونا هيدروجين عند ارتباطهما مع‎ 6 5¢50,X12 ‏أر‎ SO,X6 (C(0)X12 «C(0)XS ‏هو على‎ (CH), LACH) ‏التعريف‎ (AT ‏و كل‎ N(XD) ‏هو‎ L ‏عندما 86 هو رابطة فإن‎ > ٠ ‏حدة 7 أو ؟.‎ 1 ‏مجموعة مفضلة من مركبات؛ مسماه "المجموعة أ تحتوي على هذه المركبات ذات الصيغة‎ ‏هو‎ R7 methyl ‏كما هو مبين هنا أعلاه عندما 764 هو هيدروجين؛ 184 هو هيدروجين أو‎ ‏هيدروجين أو تللة(ي0-,©) مستبدل اختياريا مع مجموعة‎ RE ‏هيدروجين أو الوللة(ون-.©)؛‎ hydroxyl ‏واحدة أو مجموعتي‎ ٠
Ax _ A Ns ؛١ ‏ل حيث 21 هو رابطة و8 هو صفر أو‎ (CH2)b RS (C,-Cgalkyl «phenyl «trifluoromethyl ‏فى هيدررجين‎ 32a ‏منهما على‎ JS X52 5X5 ‏مستبدل اختياريا؛‎ dimidazolyl «OX? ‏عندما يكون 1والو(ي-.) المستبدل اختياريا هو مستبدل اختياريا مع‎ ‏الوللدرو-5)0(..)0-‎ «(C5-C;)cycloalkyl «p-hydroxyphenyl «indolyl «phenyl | Vo
CONGR) ‏ار‎ NX) ‏والبدائل الأخرى غير المعرفة في‎ «(Cy-Cs)alkylene ‏وصلة‎ ASE) ‏يؤخذان معا‎ R7 5X5 ‏أو‎ ‏مركبات "المجموعة أ" هم كما هو معرف في الصيغة )1( هنا أعلاه.‎ ‏مجموعة من مركبات؛ المفضلة بين "المجموعة أ" من المركبات؛ مسماه "المجموعة ب"‎ ‏تحتوي على المركبات من "المجموعة أ؛ ذات الصيغة 1 كما هو مبين هنا أعلاه؛ حيث © هو ض‎ | © ‏أو‎ (Cr-Calkyl ‏كل منهما على حدة هو هيدروجين»‎ 765 5X5 ‏صفر؛‎ ‎(1-indolyl-CH,- ‏مختار من المجموعة المتكونة من‎ 1583 thydroxy(C;-Cs)alkyl «2-naphthyl-CH,- «1-naphthyl-CH,- «3-indolyl-CH,- «2-indolyl-CH,- «phenyl-(C,-Cy)alkyl- «2-benzimidazolyl-CH,- «1-benzimidazolyl-CH,- «4-pyridyl-(C,-C,)alkyl 3-pyridyl-(C;-C,)alkyl- 2-pyridyl-(C;-Cy)alkyl- +
Yo «phenyl-(Cy-Cs)alkyl-O-CHo- «thienyl-(C,-C,)alkyl- «phenyl-CH,-S-CH,- ¢3-benzothienyl-CH,- ‏و‎ <phenyl-CH,-O-phenyl-CH,- ‏حيث جزء (أجزاء) 1 من المجموعات المعرفة لأجل 183 هم مستبدلين اختياريا مع واحد‎ methylenedioxy ‏إلى ثلاثة بدائل؛ كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة المتكونة من‎ .CF; ‏و‎ OCF,H «OCF; «OCH; «CH; «Cl «Fo ‏مجموعة من مركبات؛ المفضلة بين "المجموعة ب" من المركبات؛ مسماه "المجموعة جب"‎ ‏تحتوي على المركبات من "المجموعة ب"؛ ذات الصيغة 1 كما هو مبين هنا أعلاه». حيث 184 هو‎ ‏هو‎ baa ‏كل منهما على‎ X52, X5 ء١ ‏هو صفر أو‎ WY ‏أو‎ ١ ‏هيدروجين؛ 8 هو صفر؛ © هو‎ ‏لا‎ live ‏بشرط أنه عندما يكون 365 هو هيدروجين‎ chydroxymethyl ‏أو‎ methyl «cum sou ‏يكون 1558 هو هيدروجين؛‎ ٠ ‏منهما هو هيدروجين؛ و‎ JSRE ‏نع و‎ «1-naphthyl-CH,- «phenyl-CH,-S-CH,- « phenyl-CH,-O-CHp- ‏مو‎ R3 ¢3-indolyl-CH,- 4 phenyl-(CH,);- «2-naphthyl-CH,- 0 ‏في المجموعات المعرفة إلى 183 هو مستبدل اختياريا مع واحد إلى‎ aryl ‏حيث جزء‎ «methyl «chloro fluoro ‏بدائل؛ كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ve : .CF; ‏و‎ OCF; «OCF,H «OCH; ‏مجموعة من مركبات؛ المفضلة بين "المجموعة ج” من المركبات؛ مسماه 'المجموعة د"؛‎ ‏هو‎ RU ‏ذات الصيغة 1 كما هو مبين هنا أعلاه. حيث‎ dn ‏تحتوي على المركبات من "المجموعة‎ ‏أر لوللة00-ى)؛‎ ~(CHy)(Ca-Co)eyeloalkyl ‏يلتعت‎ Al hae ‏هو مستبدل اختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل؛ كل بديل يكون‎ RY ‏حيث لغ في تعريف‎ > ©
OCF, «OCF,H «OCH; methyl «chloro «fluoro ‏على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ¢CF3 «(Cy-Cpalkyl ‏مستدلة اختياريا مع‎ RI ‏في تعريف‎ alkyl 5 cycloalkyl ‏تكون المجموعات‎ ‏الوللدرون-5)0()0- -)وم-‎ «CONH, «carboxyl «(C;-Cylalkoxy <hydroxyl ¢fluoro ¥ ‏إلى‎ ١ ‏أو‎ 1H-tetrazol-5-yl «C,)alkyl ester ٠ yy
YA phenyl «-(Cy-Cy)alkyl-(C3-Cg)cycloalkyl ‏لاهو 0؛ 12 هو هيدروجينء‎ ‏أو‎ -CF; hydroxyl ‏مستبدلة اختياريا مع‎ (Cy-Cylalkyl ‏تكون المجموعة‎ Cua (C;-Cylalkyl halogen ‏إلى ؟‎ ١٠ ‏مجموعة من مركبات؛ المفضلة بين "المجموعة د" من المركبات؛ مسماه 'المجموعة هم"‎ .١ ‏هو صفر و 12 هو‎ W Cua "ade geal ‏تحتوي على مركبات من‎ ٠ ‏مجموعة أخرى من مركبات. المفضلة بين "المجموعة د" من المركبات؛ مسماه "المجموعة و"‎
Wan ‏هو صفر؛‎ © Cua ‏هي المركبات من "المجموعة د"؛ ذات الصيغة 1 كما هو مبين هنا أعلاه؛‎ 6 ‏كلاهما هو‎ (CH,)-Al ‏هو‎ RI pyrimidyl sf pyridyl «thiazolyl «thienyl phenyl ‏هر‎ Rl ‏حيث لم في تعريف‎ Ye ‏كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة‎ (Jia ‏المستبدل اختياريا مع واحد إلى ثلاثة‎ ‘OCF,H 5 OCF; «CF; 0146 Me «Cl ‏المتكونة من تل‎ ‏أو ؟؛‎ ١ ‏هو صفرء‎ 1 ‏يكون جزء‎ Cua ‏أو -و3-000171-031؛‎ phenyl-(CHy)s- «phenyl-CH,-O-CHy- ‏هو‎ R3, ‏مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل» كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة‎ aryl 00 .OCF,H § OCF; ‏يرثت‎ «OMe Me «Cl ‏المتكونة من تن‎ ‏مجموعة من مركبات؛ المفضلة بين "المجموعة و" من المركبات؛ مسماه 'المجموعة ز"ء‎ ‏و1758‎ X5 ‏تحتوي على المركبات من "المجموعة واء؛ ذات الصيغة 1 كما هو مبين هنا أعلاه. حيث‎ ‏أر‎ -CH,-pyridyl ¢~CH,-4-fluoro-pheny! ‏هو الإمعطم و0‎ R! ‏1جطاعد؛‎ sa ‏كل منهما‎ .-CH,CF, ‏أو‎ t-butyl ethyl methyl ‏هو هيدروجين‎ R25 -CH,-thiazolyl ٠ ‏مجموعة من مركبات؛ المفضلة بين 'المجموعة ز" من مركبات؛ مسماه 'المجموعة ز"؛‎ ‏تحتوي المركبات من "المجموعة زء و لها الصيغة‎
Seg R 0
N. NH,
I x 0 KR 0 H a ‏من المركبات المذكورة حيث أن‎ optical isomers s diastereomeric ‏الخلطات النشطة بصريا‎ ¢-(CH,);-phenyl s» R35 methyl ‏قثا هر‎ «-CH,-phenyl ‏هو‎ RI Yo ¢3-indolyl-CH,- ‏هو‎ R35 methyl ‏هر‎ R2 «-CH,-phenyl s» R! yy
بر ‎Rl‏ هر ‎R2 «-CH,-phenyl‏ هو ‎R3 ethyl‏ هو ‎¢3-indolyl-CHp-‏ ~ ‎R? «-CH,-4-fluoro-phenyl ss R!‏ هو ‎R3s methyl‏ هو ‎¢3-indolyl-CH,-‏ ‎R!‏ هئ ‎R? ¢-CHy-phenyl‏ هر ‎:-CH,-O-CH,-phenyl s R3 methyl‏ ‎R2 ¢«-CH,-phenyl sa R!‏ هو ‎R3; ethyl‏ هر ‎¢-CH,-O-CH,-phenyl‏ ‏م ‎RI‏ هو ‎R? ¢-CH,-phenyl‏ فر ‎-CH,-CF3-‏ رق ‎¢-CH,-O-CH,-phenyl s‏ ‎Rl‏ هي ‎R2 ¢-CH,-4-fluoro-phenyl‏ هر ‎¢-CH,-O-CH,-phenyl s R33 methyl‏ ‎R? ¢-CH,-phenyl s Rl‏ هر ‎R3 t-butyl‏ هر ‎ ¢-CH,-O-CH,-phenyl‏ ‎¢-CH,-phenyl ss R!‏ 2ع مر ‎R35 methyl‏ فى ‎.-CH,-0-CH,-3 4-di-fluoro-phenyl‏ الخليط ‎diastereomeric‏ من ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,32,4,6,7-hexahydro- ١‏ ‎pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(3 .4-difluoro-benzyl-oxymethyl)-2-oxo-ethyl}-2-‏ ‎methyl-propionamide‏ ‏هو مفضل ضمن "المجموعة زا" من المركبات ‎(R)-TY isomers s‏ و7؟أ-(9) المنفصلة هي مفضلة من الخليط ‎.diastereomeric‏ ‏مجموعة من مركبات؛ المفضلة بين 'المجموعة ز” من المركبات؛ مسماه 'المجموعة ح"؛ تحتوي على المركبات من "المجموعة ز؛ ذات الصيغة 1 كما هو مبين أعلاه حيث ‎RI‏ هو ‎R35 -CH,-phenyl‏ هو ‎.phenyl-(CH,)3-‏ ‏الخليط ‎diasteromeric‏ من ‎2-amino-N-[1-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3 -0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carbonyl) -4-phenyl-(R)-butyl]-isobutyramide Y.‏ هو مفضل بين "المجموعة ح" من المركبات 5 ‎isomers‏ ؟أ-بع و 3!-(8) المنفصلة هي مفضلة من الخليط ‎.diastereomeric‏ ض مجموعة من مركبات؛ المفضلة بين "المجموعة ز' من المركبات؛ مسماه "المجموعة ط"ء تحتوي على المركبات من "لمجموعة ز" حيث ‎Rl‏ هر ‎-CH,-phenyl‏ ‎٠‏ أي ‎R35 -CH,-4-fluoro-phenyl‏ هو ‎3-indolyl-CH,-‏ ‏| الخليط ‎diasteremeric‏ من
VY
2-amino-N-[2-(3a~(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo- [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide ‏المنفصلة هي مفضلة‎ (S)-1¥ 5 (R)-I¥ isomers 5 ‏هو مفضل بين "المجموعة ط' من المركبات‎ من الخليط ‎.diasteremeric‏ ° الخليط ‎diastereomeric‏ من ‎2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-(benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3,32,4,6,7-hexahydro-pyrazolo‏ ‎[4,3-c]pyridin-5-y1]-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo0-ethyl]-isobutyramide‏ ‏هو أيضا مفضل بين "المجموعة ط" من المركبات 5 ‎isomers‏ “أ-(08 و7أ-(8) المنفصلة هي مفضلة من الخليط ‎.diasteremeric‏ ‎ye‏ الخليط ‎diasteremeric‏ من ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-o0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-‏ ‎isobutyramide‏ ‏هو مفضل أيضا بين "المجموعة ‎"bo‏ من المركبات ‎isomers s‏ ؟أ-بع رو؟أ-رق) المنفصلة هي ‎vo‏ مفضلة من الخليط ‎.diastereomeric‏ ‏مجموعة من المركبات مفضلة بين "المجموعة ز" من المركبات؛ مسماه "المجموعة ي"؛ تحتوي على المركبات من "المجموعة ز" حيث ‎RI‏ هى ‎R3y -CH,-4-fluoro-phenyl sl -CH,-phenyl‏ هو ‎.phenyl-CH,-O-CH,‏ الخليط ‎diastereomeric‏ من ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro- 7.‏ ‎pyrazolo[4,3-cIpyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide‏ ‏هو مفضل بين "المجموعة ي" من المركبات؛ ‎isomers‏ “أ-(8) و7أ-(8) المنفصلة هي مفضلة من الخليط ‎(R)-IY" isomer «diastereomeric‏ هو مفضل أكثر من ‎isomer‏ أرق والملح المفضل من ‎isomer‏ ؟أ-(5) هو ملح ‎L-tartaric acid‏ ‎Yo‏ الخليط ‎diastereomeric‏ من ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[4,3-clpyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide‏
Vi ‏و؟أ-(9) المنفصلة هي‎ (R)-IV isomers 5 ‏هو أيضا مفضل بين "المجموعة ي" من المركبات‎ .diastereomeric ‏مفضلة من الخليط‎ ‏من‎ diastereomeric ‏الخليط‎ ‎2-amino-N-{2-[3a-(R,S)-benzyl-3-0x0-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3 a,4,6,7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2 -oxo-ethyl}- ° isobutyramide ‏و ؟أ-(9) المنفصلة هي‎ (R)-IV isomers ‏هو أيضا مفضل بين "المجموعة ي" من المركبات؛‎ (S)-I¥ isomer ‏؟أ-(ع) مفضل أكثر من‎ isomer diastereomeric ‏مفضلة من الخليط‎ ‏من‎ diastereomeric ‏الخليط‎ ‎2-amino-N- {1-(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-benzyl)-2 -methyl-3-oxo~- 0٠ 2.3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl} -isobutyramide : ‏؟أ-(8) و“أ-(8) المنفصلة هي‎ isomers s ‏هو أيضا مفضل بين "المجموعة ي" من المركبات‎ .diastereomeric ‏مفضلة من الخليط‎ ‏من‎ diastereomeric ‏الخليط‎ ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2,3,32,4,6,7-hexahydro- Vo pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 -(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide ‏؟أحبق و“أ-(ع) المنفصلة هي‎ isomers ‏هو أيضا مفضل بين "المجموعة ي" من المركبات‎ .diastereomeric ‏مفضلة من الخليط‎
Cd ‏مجموعة من المركبات المفضلة بين "المجموعة د" من المركبات؛ مسماه "المجموعة‎ aR saws) san) ‏تحتوي على المركبات من "المجموعة د" حيث وهو‎ ٠ ¢-(CH,)-Al pyrimidyl ‏أر‎ pyridyl <thiazolyl «thienyl «phenyl ‏هو‎ RI ‏في تعريف‎ Al ‏حيث‎ ‏المستبدل اختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل» كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة‎ ¢OCF,H 5 OCF; «CF; «OMe Me «Cl ‏المتكونة من تل‎ ‏أو ؟؛‎ ١ ‏صفرء‎ sat Yo yo aryl ‏حيث جزء‎ 3-indolyl-CHj- ‏أو‎ shenyl-(CH,)s- « phenyl-CH,-O-CH,- ‏وق هو‎ ‏مستبدل اختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل؛ كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة المتكونة‎ .OCE,H ‏أر‎ OCF; «CF; «OMe Me Cl ‏من ل‎ ‏هي‎ "J ‏مسماه "المجموعة‎ (lS sal) ‏مجموعة من المركبات المفضلة بين "المجموعة ك" من‎ ‏هو‎ RI! smethyl ‏كل منهما هو‎ 1658 5X5 ‏المركبات من "المجموعة ك" حيث يكون‎ ‏و82 هسو‎ -CH,-thiazolyl si -CH,-pyridyl «-CH,-4-fluoro-phenyl «-CH,-phenyl .-CH,CF; J t-butyl ethyl cmethyl ‏هيدروجين؛‎ ‏هي‎ J ‏مجموعة من المركبات المفضلة بين "المجموعة ل" من المركبات؛ مسماه "المجموعة‎
R3 methyl § ‏هو هيدروجين‎ RZ «-CHp-phenyl ‏هو‎ Rl ‏المركبات من "المجموعة ل" حيث‎ .-CH,-O-CH,-phenyl ‏هو‎ ٠ ‏من‎ diastereomeric ‏الخليط‎ ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-3-0x0-2,3,3 a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5-y1)-1-(R)-b enzyloxymethyl-2-0x0 -ethyl]-isobutyramide ‏و 7أ-(9) المنفصلة هي مفضلة من الخليط‎ (R)-I¥ isomers ‏هو مفضل بين "المجموعة يث‎ ‏؟أ-(ع).‎ isomer ‏مفضل أكثر من‎ (R)-1Y isomers diastereomeric Ve
Ca ‏مجموعة أخرى من مركبات؛ المفضلة بين "المجموعة أ" من. المركبات؛ مسماه "المجموعة‎ ‏أ ذات الصيغة 1 كما هو مبين هنا أعلاه؛ حيث 10 هو‎ de pend” ‏تحتوي على المركبات من‎ ْ ‏أو‎ (C-Cyalkyl ‏كل منهما على حدة هو هيدروجين»‎ 1158 3X ha ‏الوللدزينا- رن )ده لنر1؟‎ ¢3-indolyl-CH,- «2-indolyl-CHy~ «1-indolyl-CHp- ‏3ق مختار من المجموعة المتكونة من‎ Y. «1-benzimidazolyl-CH,- «2-naphthyl-CH,- «1-naphthyl-CH,- «2-pyridyl-(C,-Cy)alkyl- «phenyl-(C;-Cy)alkyl- «2-benzimidazolyl-CH,- «phenyl-CH,-S-CH,- «4-pyridyl-(C;-Cy)alkyl- 3-pyridyl-(C,-C,)alkyl- «phenyl-CH,-O-phenyl-CH,- «phenyl-(Cy-Cs)alkyl-O-CH,- cthienyl-(C,-Cy)alkyl- «thiazolyl-CH,-O-CH,- ٠ «thienyl-CH,-O-CH,- 3-benzothienyl-CHp- +٠ ¢phenyl-O-CH,-CH, ‏و‎ pyrimidyl-CH,-O-CH,- «pyridyl-CH,-O-CH,- yy
حيث جزء (أجزاء) ‎aryl‏ من المجموعات المعرفة لأجل ‎R3‏ هم مستبدلين اختياريا مع واحد إلى ثلاثة ‎dil‏ كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«methylenedioxy‏ ‎.CF; 3 OCF,H «OCF; «OCH; «CH; «Cl <F‏ مجموعة من مركبات؛ المفضلة بين "المجموعة م" من المركبات؛ مسماه ‎Ae penal‏ م١"‏ 0 تحتوي على المركبات من ‎Ca de gana”‏ ذات الصبغة 1 كما هو مبين هنا أعلاه. حيث ‎RY‏ هو هيدروجين؛ 8 هو صفر؛ 2 هو ‎AWE)‏ ١؛‏ 6 هو صفر؛ وككز و1853 كل منهما على حدة هوء هيدروجين؛ ‎methyl‏ أو ‎chydroxymethyl‏ بشرط أنه ‎Lexie‏ يكون ‎XS‏ هو هيدروجين عندئذ لا يكون ‎X50‏ هو هيدروجين؛ ‎RT‏ و85 كل منهما هو هيدروجين ؛ ل هو أكسجين؛ 12 هو ‎CF; «-CH,CF; «t-butyl «i-propyl «propyl «ethyl «methyl «ag pa‏ أو ‎RI ¢-CHj-cyclopropyl ٠‏ هو ‎«-CH,-Al‏ حيث ‎Al‏ في تعريف ‎R}‏ هى ‎«thienyl «phenyl‏ ‎pyridyl <thiazolyl‏ أو ‎pyrimidyl‏ المستبدل اختياريا مع واحد إلى ثلاثة ‎(Jay‏ كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة المتكونة من ‎OCF; «CF; «OMe Me «Cl F‏ ر ‎R35 ¢OCF,H‏ هر ‎«thienyl-CH,-O-CH,- «3-indolyl-CH,- «phenyl-(CH,);- «phenyl-CH,-O-CH)-‏ ‎ pyrimidyl-CH,-O-CH,- «pyridyl-CH,-O-CH,- «thiazolyl-CH,-O-CH,-‏ أو ‎phenyl-O-CH,-CH, ٠‏ حيث جزء ‎aryl‏ مستبدل اختياريا مع واحد إلى ثلاثة ‎(Jia‏ كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة المتكونة من © ‎OCF; «CF; «OMe Me «Cl‏ أو .OCF,H ‏مجموعة من مركبات؛ المفضلة بين "المجموعة م" من المركبات؛ مسماه "المجموعة ن"؛‎ ‏ذات الصيغة 1 كما هو مبين أعلاه؛ حيث 165 و7658 كل‎ a ‏تحتوي على المركبات من "المجموعة‎ ‏مستبدل اختياريا مع‎ phenyl ‏هو‎ Al ‏أو و0105 -؛‎ ethyl «methyl ‏هو‎ 2 ¢methyl ‏منهما هو‎ Y.
Me ‏واحد إلى ثلاثة بدائل؛ كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة المتكونة من 2 ؛‎ ‏أو‎ phenyl-(CH,); «phenyl-CH,-O-CH, ‏مو‎ R3 ¢«OCF,H 5 OCF; «CF; «OMe ‏هو مستبدل اختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل؛ كل بديل‎ aryl ‏حيث جزء‎ thienyl-CH,-O-CH,-
OCF; «CF; «OMe ‏عا‎ «Cl (F ‏يكون مختارًا على حدة من المجموعة المتكونة من‎ .OCF,H3 Yo ‏أخرى من المركبات؛ المفضلة بين "المجموعة م" من المزكبات؛ مسماه "المجموعة‎ de sane
X5 ‏حيث‎ del ‏س"؛ تحتوي على المركبات من "المجموعة م" ذات الصيغة 1 كما هو مبين هنا‎ yy
لال ‎JS X52‏ منهما هق ‎«ethyl amethyl s—a R2 ‘methyl‏ أو ‎Al ¢CH,CF;‏ هو ‎2-pyridyl‏ أو 3-1 مستبدل اختياريا مع بديل واحد إلى بديلين؛ كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة المتكونة من ل ‎tOCE,H ; OCF; «CF; «OMe (Me «Cl‏ 183 هو ‎phenyl-(CHy); ¢ phenyl-CH,-O-CH,‏ أو ‎thienyl-CH,-O-CH,‏ حيث جزء ‎aryl‏ هو مستبدل اختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل» كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة المتكونة من ل ‎<OMe Me «Cl‏ روثت ‎OCF;‏ ر11ر00. مجموعة أخرى من مركبات؛ المفضلة بين "المجموعة م" من المركبات؛ مسماه "المجموعة ‎Cp‏ تحتوي على المركبات من 'المجموعة ‎a‏ ذات الصيغة ‎T‏ كما هو مبين هنا أعلاه؛ حيث ‎Xa, X5‏ كل منهما هى ‎cethyl anethyl s—a R2 methyl‏ أى ‎phenyl sa Al ¢CH,CF;‏ ‎٠‏ مستبدل اختياريا مع بديل واحد إلى ثلاثة بدائل ‏ كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة المتكونة من ‎R3 ¢OCF,H 3 OCF; «CF; «OMe Me «Cl (F‏ فر ‎2-pyridyl-CH,-O-CH,~‏ ‏أو ‎3-pyridyl-CH,-O-CHy-‏ حيث جزء ‎aryl‏ هو مستبدل اختياريا مع بديل واحد إلى بديلين» كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة المتكونة من كن ‎OCF; «CF; «OMe Me «Cl‏ ‎.OCF,H,‏ ‏مجموعة من مركبات؛ المفضلة بين "المجموعة س" من المركبات؛ ‎"land‏ المجموعة ف" تحتوي على المركبات من "المجموعة س"» ذات الصيغة ‎seg R 0‏ ‎N NH‏ ‎RK O H 1‏ 0 الخلطات النشطة بصريا ‎optical isomers 5 diastereomeric‏ من المركبات المذكورة ‎Gua‏ أن ‎R2‏ هو ‎R35 2-pyridyl s» Al ¢methyl‏ هر ‎¢-CH,-O-CH,-phenyl‏ ‎Al «CH,CF; sa RZ vo‏ هو ‎¢2-pyridyl‏ وق ‎¢-CH,-O-CH,-3-chloro-phenyl sa‏ ‎R2‏ هو ‎¢-CH,-O-CH,-4-chloro-phenyl sa R35 ¢2-pyridyl sa Al ¢«CH,CF;‏ ‎R3; ¢2-pyridyl sa Al «CH,CF; sa R?‏ فى ‎¢-CH,-O-CH,-2,4-di-chloro-phenyl‏ ‎R?‏ هو ‎ ¢-CH,-O-CH,-3-chloro-thiophene sa R35 «2-pyridyl s» Al «CH,CF;‏ ‎R?‏ هو ‎Al ¢«CH,CF;‏ هر ‎R35 2-pyridyl‏ فو ‎.-CH,-0-CH,-2,4-di-fluoro-phenyl‏ ‎Yo‏ الخليط ‎diastereomeric‏ من ‎yy‏
YA
2-amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2- ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-2- methyl-propionamide : ‏و7أ-(5) المنفصلة هي مفضلة‎ (R)-1V isomers 5 ‏هو مفضل بين "المجموعة ف" من المركبات‎ © من الخليط ‎.diastereomeric‏ ‏الخليط ‎diastereomeric‏ من ‎2-amino-N-{1-(R)-(3 _chloro-benzyloxy-methyl)-2-0x0-2-[3 -0x0-3a-(R,S)-pyridin-‏ ض ‎2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-‏ : ‎5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamide‏ ‎ve‏ هو مفضل بين "المجموعة ف" من المركبات ‎(R)-IV isomers s‏ و“أ-(8) المنفصلة هي مفضلة من الخليط ‎.diastereomeric‏ ‏الخليط ‎diastereomeric‏ من ‎2-amino-N-{1-(R)-(4-chloro-benzyloxy-methyl)-2-0x0-2-[3-0x0-3a-(R,S)-pyridin-‏ ‎2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-‏ ‎5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamide vo‏ هو مفضل بين "المجموعة ف" من المركبات 5 ‎isomers‏ ؟أ-(8) و“أ-(5) المنفصلة هي مفضلة ‎٠>‏ ‏من الخليط ‎.diastereomeric‏ ‏الخليط ‎diastereomeric‏ من ‎2-amino-N-{1-(R)~(2,4-difluoro-benzyloxymethyl)-2-0x0-2-[3-0x0-3a-(R,S)-‏ ‏ص ‎pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]‏ ‎pyridin-5-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamide |‏ هو مفضل بين "المجموعة ف" من المركبات ‎(R)-IV isomers s‏ و7أ-(8) المنفصلة هي مفضلة من الخليط ‎.diastereomeric‏ ‏الخليط ‎diastereomeric‏ من ‎2-amino-N-{1-(R)-(4-chloro-thiophen-2-ylmethoxymethyl)-2-0x0-2-[ 3-0x0-3a- Yo‏ ‎(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl]-ethyl}-2-methyl-propionamide‏
هو مفضل بين "المجموعة ف" من المركبات 5 ‎(R)-IV isomers‏ و“أ-(8) المنفصلة هي مفضلة من الخليط ‎.diastereomeric‏ ‏الخليط ‎diastereomeric‏ من ‎2-amino-N- {1-(R)-(2,4-difluoro-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[ 3-0x0-3a-(R,S)-‏ ‎pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,32,4,6 ,7-hexahydro-pyrazolo[4,3- °‏ ‎c]pyridin-5-yl]-ethyl }-2-methyl-propionamide‏ هو مفضل بين "المجموعة ف" من المركبات 5 ‎isomers‏ ؟أ-بع ر؟٠أ-رق)‏ المنفصلة هي مفضلة من الخليط ‎.diastereomeric‏ مجموعة مركبات تحتوي على مركبات وسيطة نافعة في تصنيع المركبات من الصيغة (1) هي ‎٠‏ من الصيغة ‎rl‏ ‎0x CH2)¢| (CH2)n‏ ‎NH‏ ‎TL 1%‏ ‎R2 N‏ )00 الخلطات النشطة بصريا ‎optical isomers 5 diastereomeric‏ من المركبات المذكورة والأملاح المقبولة دوائيا منهاء حيث ع هو صفر أو ١؛‏ © و» كل منهما على حدة هو صفرء ‎١‏ أو ‎of‏ بشرط أن © و« لا يمكن أن يكون كلاهما هو صفر في نفس الوقت؛ ‎RI 10‏ هو ‎(CH) N(XHC(O)XS -CN cams tsp‏ لفم(يق)(0)0 09ل ‎(CH)‏ ‏الهملمتتامءه 5ق )- رمه ‎«-(CHp)N(X8)S‏ ‎(CHp)-Al‏ مارم حاورتت ). ‎N(XOC(O)N(XE)(XS)‏ (متن)- ‎~(CH),C(O)0XE «(CH CONGKOYCH) A (CH) CONXH(XS)‏ ‎«+(CH,),OC(O}(CHy)-Al «-(CH,){0C(0)X5¢-(CH,) 0X? «-(CH,)C(O)O(CHy)-A'‏ ‎«-(CHp),C(0)X6 (~(CH,) OC(O)N(X9)(X6)«-(CH,) OC(O)N(XS)(CHy)-Al Ye‏ ‎«-(CHp) N(X6)SO,N(XE)(X) «-(CH,) N(X6)C(O)OXS «-(CH,)(C(O)(CHy)-A'‏ ‎ (Cy-Ciplalkyl (CH)GS(O)(CHy)rAl ¢~(CHp)gS(0)X‏ لفرت ‎J ACH YHCH)A! (CH YH(C-Co) (CHy)G(Cy-Creycloalkyl‏ ‎¢-(CHp)q-Y!-(CHy)(C3-Co)eycloalkyl‏ ‎yy‏
٠ ((Cy-Cyalkyl ‏في تعريف !18 هما مستبدلان اختياريا مع‎ cycloalkyl 5 alkyl ‏حيث مجموعة‎ «-S(0),,(C;-Cgalkyl «CONH, «carboxyl «(C{-Cy)alkoxy hydroxyl ٠ ‏الامو م رمق‎ fluoro ‏إلى ؟‎ ١ ‏أو‎ 1H-tetrazol-5-y1 ‏تمللدزمنا- )موت‎ -C(0)0- «C(ONX6 ‏وميد‎ «C=C- «CH=CH- «-C(O)NX®
GF JY) ‏هو صفرء‎ 1 ef YY ١ ‏هو صفرء‎ © -OC(0)- J -OC(O)N(X%)- » ‏المذكورة يمكن أن يستبدل كل منهما اختياريا مع‎ (CH), ‏ومجموعة‎ (CHp)g ‏مجموعة‎ ‎«carboxyl «(C;-Cy)alkoxy hydroxyl ‏أو ؟‎ ١ fluoro ‏إالمسى ؟‎ ١ (C1-Cyalkyl (1H-tetrazol-5-yl «-CO,(C;-C alkyl ester ‏الوللدو0-0) م(ع)قت‎ «-CONH, ~(C,-Cyalkyl-A’ «(Co-Cy)alkyl-(Cs-Cs)eycloalkyl «(C;-Cyalkyl coun ra 2 R? ‏تكون مستبدلة اختياريا‎ R2 ‏في تعريف‎ cycloalkyl ‏ومجموعات‎ alkyl ‏حيث مجموعات‎ (AL ‏أو‎ ٠ ¢-S(0),,(C;-Coalkyl ‏وتوت‎ -C(O)N(X6)(X6) «-C(O)OX® chydroxyl ‏مم‎ ‎chalogen ‏إلى ؟‎ ١ ‏أرى‎ CN «CF -C(0)(X6) -C(O)A! ‏أعضاء مشبعة‎ A ‏أو حلقة من 4 إلى‎ phenyl «(Cs-Cyleycloalkenyl sas ‏هو على‎ da ‏لخ لكل‎ ‏مختارة على حدة من‎ heteroatoms ‏إلى ؛‎ ١ ‏مشبعة كليا أو غير مشبعة كليا لها اختياريا‎ Wie #٠ ‏يتكون من حلقة من‎ bicyclic ‏المجموعة المتكونة من أكسجين ؛ كبريت ونيتروجين؛ نظام حلقة‎ eo heteroatoms 4 ‏إلى‎ ١ ‏أو © أعضاء مشبعة جزئياء غير مشبعة كليا أو مشبعة كلياء اختياريا لها‎ * ‏مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت وأكسجين؛ ملتحمة مع حلقة من‎ heteroatoms § ‏إلى‎ ١ ‏اختياريا لها‎ (LIS ‏أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة‎ ١ ‏أو‎ ‏مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت أو أكسجين؛‎ ‏هو‎ Al ‏هو مستبدل اختياريا على حدة؛ في حلقة واحدة أو كلا الحلقتين إذا كان‎ Alls ‏لكل‎ Al Y. ‏مع حتى ثلاثة بدائل؛ كل بديل يكون مختارًا على حدة من المجموعة المتكونة‎ (bicyclic ‏نظام حلقة‎ ~CON(X)(X®) ‏كف‎ «OCH; «CH; «CF; ‏عق رق 15و00‎ «Cl F ‏من‎ ‎-S(0)n(C1-Ce)alkyl «benzyl «cyano auitro «(Cy-Celalkyl «oxo -C(0)OX® «methylenedioxy <halophenyl «phenylalkyloxy «phenoxy «phenyl «1H-tetrazol-5-yl ‏كترم ويل‎ -N(X*)SO,-phenyl ‏رضمو تيمت‎ NEOCONXS NEXOHX ٠
ANXOSO,NKIK? -NXCCONX!IX2 ‏دروي جرم وكير‎ -CONX''X"
ف ‎thiazolyl dmidazolyl «-NX°C(0)X'"‏ أو ‎detrazolyl‏ بشرط أنه إذا كان ‎Yai oA!‏ اختياريا مع ‎methylenedioxy‏ عندئذ يمكن استبداله فقط مع واحد ‎‘methylenedioxy‏ ‎Laie‏ يكون 3511 هو هيدروجين أو انوللة(م0-,0) مستبدل اختياريا؛ ‎(C)-Coalkyl‏ المستبدل اختياريا في تعريف 7611 هو مستبدل على حدة اختياريا مع ‎phenyl‏ ‎١ «-S(0),(C{-Cgalkyl «(Cy-Cg)alkoxycarbonyl «phenoxy ٠‏ إلى © ‎١ chalogens‏ إلى ؟ ‎١ <hydroxy‏ إلى ¥ ‎(C;-C;palkanoyloxy‏ أر ‎١‏ إلى ¥ معلاو -)؛ 2 هو هيدرروجين» ‎«thienyl furyl «imidazolyl <thiazolyl «phenyl «(C;-Cglalkyl‏ بشرط أنه عندما لا يكون ‎X12‏ هو هيدروجين؛ ‎X12‏ هو مستبدل اختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من ‎OCF; «OCH; «CH; 2 «Cl‏ رمتى؛ ‎٠‏ أو 3611 و ‎X12‏ يؤخذان معا ليشكلا -(032)-11-,(وت)-؛ ند ‎N(X?) 4 (SO), O «C(X2)(X2) sa‏ # لكل حالة هو على حدة ‎٠١١‏ أو ؟؛ 2 لكل حالة هو على حدة هيدروجين» ‎(Cp-Colalkyl‏ مستبدل اختيارياء أى ‎(C-Ceyeloalkyl‏ مستبدل اختيارياء حيث ‎(C-Cylalkyl‏ المستبدل اختياريا 5 ‎(C45-Cq)eyeloalkyl‏ المستبدل اختياريا ‎٠‏ .في تعريف 362 هما مستبدلين على حدة اختياريا مع 1والةم©-:8)0(,)0-» 0(072)- ‎١‏ إلى ‎halogens ©‏ أو ‎١‏ إلى ؟ ‎«0X3‏ ‏ا 3 لكل حالة هو على حدة هيدروجين أى نوللدل(و0-.0)؛ ‎XO‏ لكل ‎Ala‏ هو هيدروجين» ‎(C-Cyalkyl‏ مستبدل اختيارياء ‎«(C,-Cg)halogenated alkyl‏ 1ل( -ين)) مسستدل اختياريساء ‎((C4-C,)-halogenatedeycloalkyl‏ حيث ‎(C-Cylalkyl ٠٠‏ مستبدل اختياريا و1وللة07010()-و)) مستبدل اختياريا في تعريف ‎XO‏ هو مستبدل على ‎saa‏ اختياريا بواسطة؛ ‎«CONH, «carboxyl «(C;-C,)alkoxy <hydroxyl‏ ‎2(C1-Cy)alkyl of ١ of <1H-tetrazol-5-yl «-CO,~(C;-Cy)alkyl -S(0),.(C;-C)alkyl‏ أو ‎Cum‏ يكون هناك مجموعتين 755 على ذرة واحدة و كلا ‎X6‏ هم 1للة(م0-,©)؛ يمكن للمجموعتين »> اتللة(ي0-,©) أن تتصلا اختياريا و؛ معا مع الذرة المرتبط معها مجموعتين ‎(XO‏ يشكلوا حلقة من ؟ إلى 9 أعضاء لهم اختياريا أكسجين؛ كبريت أو ‎NXT‏ ‏7 هو هيدروجين أو ‎(C-Colalkyl‏ مستبدل اختياريا مع ‎¢hydroxyl‏ و
YY
‏أو ؟؛‎ ١ ‏حالة هو على حدة صفرء‎ Im ‏بشرط أن:‎ (C(O)X ‏أو و50 في الشكل‎ C(O) ‏لا يمكن أن يكونا هيدروجين عند ارتباطهما مع‎ X12 ‏كو‎ ‏أرى 2اتميه؟؛ و‎ SO,X6 «C(0)X12 .-CH=CH-phenyl ‏عندما يكون 142 هو هيدروجين عندئذ !18 لا يكون‎ © (Asa ‏بين المجموعات السابقة من‎ dlads intermediate ‏مجموعة من مركبات وسيطة‎ ‏هيدروجين؛‎ ARID san) ‏هو صفر‎ ©» Cus ‏تحتوي على المركبات‎ de sand ‏مسماه‎ ‏حيسسث المجموعات‎ (C-Crplalkyl ‏أر‎ (CHAT +(CHy)(Cs-Cleycloalkyl ‏في تعريف‎ Als fluoro ‏إلى ؟‎ ١ ‏مستبدلين اختياريا مع‎ (C3-Co)eycloalkyl )0-0 ‏للد(‎ ‎(CLF ‏إلى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏ل8 هو مستبدل اختياريا مع‎ ٠ ‏هو هيبادروحين المللةي-)‎ R? tOCF,H 5 OCF; «CF; «methoxy «Me ‏حيسث مجموعات‎ (C-Cy)alkyl-phenyl ‏أو‎ «phenyl «(Cy-Cs)alkyl-(Cs-C7)cycloalkyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المتكونة‎ ١ ‏هي مستبدلة اختياريا مع‎ phenyl s alkyl .methoxy ys OH «CF; ‏من كل‎ ‏ب"؛ تحتوي على‎ he sand’ ‏مجموعة مركبات مفضلة بين مركبات "المجموعة أأ؛ مسماه‎ ve «-CH,-pyridyl ‏هو‎ Rl ¢ ji a ‏هو‎ 6 ١ ‏هو‎ Win "Mae pend ‏المركبات من‎ ‏إلى بدائل مختارة على حدة من‎ ١ ‏مستبدل اختياريا مع‎ -CHy-phenyl ‏أو‎ «-CH,-thiazolyl ‏حيث‎ phenyl of (C;-Cylalkyl ‏و 182 هو هيدروجينء‎ ¢chloros fluoro ‏المجموعة المتكونة من‎ ‏إلى ¥ بديل‎ ١ ‏في تعريف 182 هو مستبدل اختياريا من‎ phenyl ‏المجموعات 1توللة(ي0-©) أو‎ methoxy ‏أر‎ hydroxy «fluoro ‏مختار على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ¥. ‏من مركبات حيث‎ diastereomeric ‏المركبات المفضلة بين مركبات “المجموعة ب" هي خليط‎ ‏و؟أ-8(2) المنفصلة‎ R)-IY isomers s ‏أو هيدروجين؛‎ methyl ‏هو‎ R25 -CH,-phenyl ‏هو‎ RI .diastereomeric ‏هي مفضلة من خليط‎ ‏مجموعة مركبات وسيطة أخرى نافعة في تصنيع المركبات من صيغة () ذات الصيغة‎
R
0=CH2)g| (CH
J 1 Nz 00 27 SN (CH2)w (II) Yo
YY
Z100 ‏من المركبات المذكورة حيث‎ Optical isomers 5 diastereomeric ‏الخلطات النشطة بصريا‎ ‏-(0)0ي01 أو‎ <tosyl ‏انوا‎ 200 MOC «CF5C(0)- «CBZ (BOC methyl ‏هو‎ ‎e ‘nitro si dimethoxy methoxy ‏اختياريا مع‎ Yasue ‏مستبدلا اختياريا الذي يكون‎ 1 ‏بشرط أن »© و« لا يمكن أن يكون‎ oF ‏أو‎ ١ Gia ‏هو صفر أو ١؛ 0 و» كل منهما على حدة هو‎ ‏كلاهما صفر في نفس الوقت؛‎ 0 «-(CHp) N(XO)C(O)CHp)-A! (CH) NXOC(0)X® ¢-CN «(png ptm ‏فهو‎ Rl (CH) NXOC(ONKS) (CHA! «(CH)NXE)S0,XS (CH) NX9SO,(CHy)-A' (CH) C(0) NX) (CHp)-A! «~(CHy) C(O)N(X) (XC) «-(CH,) NXS)C(O)N(X)(X®) (-(CH,),0C(0)X6:-(CH,) 0X -(CH,),C(O)O(CH,)-A! (CH) C(0)OX" (CHL) OC(O)N(X8)(X6):~(CH,) OC(OIN(XS) (CH) Al (CH) OC(O)(CH)-AL ٠ (CH) N(X6)C(0)OXS -(CH,),C(O)(CHy)-A! (CH) C(0)XS (C;-Cpp)alkyl (CH) S(O), (CHy)-A! (CH) S(0)XS (CH) 1069501069069 (CH) Y!(CH) A! (CH) Y1(C,-Colalicyl «~(CH,)q-(C-Cr)eyeloaliyl «(CHy)-A' ¢-(CH,) -Y'-(CHp)¢-(C5-Cy)eycloalkyl ‏أو‎ ‏هما مستبدلان اختياريا مع‎ Rl ‏في تعريف‎ cycloalkyl s alkyl ‏حيث مجموعة‎ vo «-8(0),,(C;-Cglalkyl «CONH, «carboxyl «(C;-Cy)alkoxy hydroxyl (C-Cylalkyl ¢fluoro ¥ ‏إلى‎ ١ ‏أى‎ 1H-tetrazol-5-yl «-CO,(C{-Cylalkyl -C(O)NXE «-N(X6)C(O) ¢-C=C- «-CH=CH- «-C(O)NXS «$(0), <0 ‏مي‎ Y! «-0C(0) 5 -OC(O)YN(XS) «-C(0)O $f JY) amg + ‏؟؛‎ JY) ‏صفرء‎ at ‏المذكورة يمكن أن يستبدل كل منهما اختياريا مع ض‎ (CH), ‏ومجموعة‎ (CHy)g ‏مجموعة‎ ‎-8(0),(C;-Cg)alkyl «-CONH, «carboxyl «(C4-Cy)alkoxy hydroxyl §(C-Cpalkyl ¥ ‏أو‎ ١ ‏أو‎ fluoro ¥ ‏إلى‎ ١ «1H-tetrazol-5-yl «-CO,(C;-Cy)alkyl -(C;-Cpalkyl-A' «(Cy-Cs)alkyl-(Cs-Cg)cycloalkyl «(Ci-Cglalkyl ‏فى هبيدروجين؛‎ RZ xo ‏تكون مستبدلة اختياريا‎ R2 ‏في تعريف‎ cycloalkyl ‏ومجموعات‎ alkyl ‏حيث مجموعات‎ Al ‏أو‎ ‎yy
مع ‎«-C(O)OX6 ¢hydroxyl‏ رهم وت ترما ‎-N(X6)(X6)‏ لوالو -.5)0()0- ‎CN (CF3 «-C(O)(X®) «-C(O)A!‏ أر ‎١‏ إلى ‎thalogen ٠‏ ‎Al‏ لكل حالة هو على حدة ‎phenyl «(Cs-Co)cycloalkenyl‏ أو حلقة من ؛ إلى ‎A‏ أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة ‎LIS‏ أو غير مشبعة كليا لها اختياريا ‎١‏ إلى ؛ ‎heteroatoms‏ مختارة على حدة من ‎٠‏ المجموعة المتكونة من أكسجين؛ كبريت ونيتروجين؛ أو نظام حلقة ‎bicyclic‏ يتكون من حلقة من © أو + أعضاء مشبعة جزتياء غير مشبعة كليا أو مشبعة كلياء اختياريا لها ‎١‏ إلى ؛ 8 مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين»؛ كبريت وأكسجين؛ ملتحمة مع حلقة من © أو 76 أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة ‎US‏ أو غير مشبعة كلياء اختياريا لها ‎١‏ إلى ‎Cf‏ ‏8 مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت أو أكسجين؛ ‎Ve‏ أ لكل ‎Alla‏ هو مستبدل اختياريا على حدة؛ في حلقة واحدة أو كلا الحلقتين اختياريًا إذا كان ‎Al‏ هو نظام حلقة ‎bicyclic‏ مع حتى ثلاثة بدائل؛ كل بديل مختار على حدة من المجموعة المتكونة من هلعل ‎«OCF,H «OCF;‏ متت ‎~C(OIN(XE)(XE) «-OX6 «OCH; «CH,‏ ‎«oxo «-C(0)OX®‏ لكللوونا-)؛ ‎benzyl «cyano «nitro‏ أوللدو- 5)0(.)0- ‎«methylenedioxy <halophenyl «phenylalkyloxy «phenoxy «phenyl « 1H-tetrazol-5-yl‏ ‎«-N(X6)SO0,X6 -N(X6)SO,-phenyl -SO,N(X)(X6) ~N(XEC(O)(X0)-N(X6)(X0) re‏ ‎-NX6CONX11X12 .NX6S0,X12 20 2 «CONX11X12‏ 2 عي ‎X6C(0)X!2‏ لك ‎ctetrazolyl s thiazolyl <imidazolyl‏ بشرط أنه )13 كان ‎Al‏ مستبدل اختياريا مع ‎methylenedioxy‏ عندئذ يمكن استبداله فقط مع واحد ‎‘methylenedioxy‏ ‏عندما يكون ‎XM‏ هو هيدروجين أو 1نوللة(م©-,0) مستبدل اختياريا؛ ‎(C-Celalkyl Ys‏ المستبدل اختياريا في تعريف ‎XI‏ هو مستبدل على حدة اختياريا مع ‎phenyl‏ ‎١ -8(0),(C;-Cg)alkyl «(C,-Cg)alkoxycarbonyl «phenoxy‏ إلى © ‎halogen‏ إلى ؟ ض ‎١ sf (C-Cjp)alkanoyloxy YJ) ١ <hydroxy‏ إلى ¥ ‎{(C-Cglalkoxy‏ ‎X12‏ هى هيدروجين؛ ‎«thienyl ol furyl <midazolyl «thiazolyl «phenyl «(C;-Cglalkyl‏ بشرط أنه ‎Laie‏ لا يكون ‎X12‏ هو هيدروجين؛ ‎X12‏ هو مستبدل اختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل ‎Yo‏ مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من او ل ‎OCF; «OCH; «CHj‏ رمتى؛ أو ‎X11‏ و ‎X12‏ يؤخذان معا ليشكلا ‎¢-(CH,)-LI-(CH,),-‏ ‏نآ مر ‎«C(XD(X2)‏ م يرمق أر ‎N(X2)‏ ‎yy‏ ve
CY ١ ‏لكل حالة هو على حدة‎ « ‏مستبدل اختيارياء أو‎ (C-Colalkyl ‏لكل حالة هو على حدة هيدروجين»‎ 2 ‏1101ة(02-©) المستبدل اختياريا‎ cass ‏1ه 0,(000-و0) مستدل اختيارياء‎ ‏و191له0,(07010-و0) المستبدل اختياريا في تعريف 362 هما مستبدلان على حدة اختياريا مع‎ «0X3 ‏إلى ؟‎ ١ ‏أر‎ halogens © ‏إلى‎ ١ «-C(O)OX3 «-8(0),(Ci-Cglalkyl ٠ ‏لكل حالة هو على حدة هيدروجين أو 1وللة(م0-,0)؛‎ 3 «(C,-C¢)halogenated alkyl «Ly Lid) ‏مستبدل‎ (C-Coalkyl ‏لكل حالة هو هيدروجين»‎ X6 ‏حيسث‎ ((C4-Cy)-halogenatedcycloalkyl ‏مستبدل اختياريا‎ (C5-Cy)cycloalkyl ‏هو‎ XO ‏مستبدل اختياريا في تعريف‎ (C5-C)eyeloalkyl s ‏مستبدل اختياريا‎ (C-Coalkyl «CONH, «carboxyl «(C;-Cy)alkoxy chydroxyl ‏مستبدل على حدة اختياريا بواسطة‎ ٠ ‏المللدزين-0)؛‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏أو‎ «IH-tetrazol-5-yl «-CO,-(C;-Cyalkyl ‏الوللةزون-ر0()0)ك-‎ ‏أو‎ ‏يمكن للمجموعتين‎ (C-Coalkyl ‏هما‎ X6 ‏يكون هناك مجموعتين 755 على ذرة واحدة وكلا‎ Com ‏يشكلوا حلقة من‎ (XO ‏1للهلم0-,©) أن تتصلا اختياريا و» معا مع الذرة المرتبط معها مجموعتين‎
NXT ‏؟ إلى 9 أعضاء لهم اختياريا أكسجين؛ كبريت أو‎ vo ‏و‎ ¢hydroxyl ‏مستبدل اختياريا مع‎ (C)-Colalkyl ‏هو هيدروجين أو‎ XT ‏أو ؟؛‎ ١ hasan ‏لكل حالة هو على‎ «© ‏بشرط أن:‎ (C(O)XS ‏في الشكل‎ SO, ‏أو‎ C(O) ‏لا يمكن أن يكونا هيدروجين عند ارتباطهما مع‎ 302 5X6 5¢80,X12 4 ‏تلتيوة‎ «C(O)X12 x. .-CH=CH-phenyl ‏لا يكون‎ RI ‏هو هيدروجين عندئذ‎ R? Laie
BOC ‏عندئذ 2100 لا يكون‎ -CH,-CH=CH-Ph ‏هو‎ RIGH ‏هو‎ 182 Laie
BOC ‏هو 11 و1281 هو 0113-؛ عندئذ 72100 لا يكون‎ R? Laie ‏عندئذ 2100 لا يكون ©50؛ و‎ «CH,-C(CH3)=CH, ‏هو 11 و1281 هو‎ R2 ‏عندما‎ ‎. 011 ‏هو و13©-؛ عندئذ 2100 لا يكون-(0)0‎ Rl ‏عندما 182 هو فنيل‎ vo ‏مجموعة مركبات مفضلة بين مجموعة المركبات السابقة من صيغة (111) مسماه 'مجموعة‎ ؛١ ‏هو‎ 4١ ‏صفر أو‎ aw ‏جاجاء هي تلك المركبات حيث‎
¥1 ‎Z100‏ مر ‎benzyl «methyl (BOC‏ ار ‎«CBZ‏ ‎Rl‏ هو هيدروجين؛ ‎(CHyp)-Al -(CHp)g(C3-Co)eycloalkyl‏ أر ‎(C-Cpplalkyl‏ حيث المجموعات ‎(C5-Co)eycloalkyl s (C1-C alkyl‏ مستبدلين اختياريا مع ‎١‏ إلى ¥ ‎Al fluoro‏ في تعريف ‎RT‏ هو مستبدل اختياريا مع ‎١‏ إلى © بدائل مختارة على حدة من المجموعة المتكونة ‎٠‏ من يل ‎‘OCF,H ; OCF; «CF; «OMe Me «Cl‏ ‎R2‏ هو هيدروجين؛ ‎«phenyl «(Cy-Cj)alkyl-(C3-Cy)cycloalkyl «(C1-Cyalkyl‏ أو ‎Cus -(C;-C5)alkyl-phenyl‏ مجموعات ‎phenyl s alkyl‏ هي مستبدلة اختياريا مع ‎١‏ إلى © بدائل مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من ‎OMe s OH «CF (F‏ مجموعة من مركبات مفضلة بين مركبات 'المجموعة ج جا مسماه 'مجموعة دد'ء تحتوي ‎٠‏ على المركبات من ‎do send‏ ج ج" حيث 2100 هو ©50؛ #» هو ‎med)‏ صفر؛ !1 هو ‎«-CH,-thiazolyl «-CH,-pyridyl‏ أو ‎-CHy-phenyl‏ مستبدل اختياريا مع ‎١‏ إلى ¥ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من ‎R25 chloro; fluoro‏ هو هيدروجينء ‎(Cp-Coalkyl‏ أو ‎phenyl‏ حيث المجموعات ‎(Cy-Cylalkyl‏ أو ‎phenyl‏ في تعريف ‎RZ‏ هو ‎Jade‏ اختياريا مع ‎١‏ إلى © بديل مختار على حدة من المجموعة المتكونة من ‎hydroxy fluoro‏ ‎.methoxys Ve‏ المركبات المفضلة بين مركبات "المجموعة دد" تكون خليط ‎diastereomeric‏ من مركب ‎Cua‏ ‏1 هو ‎R25 -CH,-phenyl‏ هو ‎methyl‏ أو هيدروجين؛ 5 ‎isomers‏ ؟أ-(ع) و“أ-(8) المنفصلة هي مفضلة من الخليط ‎.diastereomeric‏ ‏أيضا مجموعة أخرى من المركبات نافعة في تصنيع مركبات من صيغة ‎(I)‏ تحتوي على تلك ‎٠‏ المركبات من الصيغة 7200 6 1 0 1 5 : طب ال ‎FU‏ ‎bod | RS‏ ‎ON (CH2)w 1 0 ٍ‏ ”2 ‎Iv)‏ ‏الخلطات ‎diastereomeric‏ النشطة بصريا ‎optical isomers g‏ من المركبات المذكورة حيث 7200 مر 306 ‎tosyl strityl 100 (MOC «CF5C(O)- «CBZ‏ أو ‎benzyl‏ مستبدل اختياريا الذي يكون مستبد لا اختياريا مع ‎dimethoxy «methoxy‏ أو ‎‘nitro‏ ‎sme Yo‏ صفر أو ١؛‏
لف و كل منهما على حدة هو صفرء؛ ‎١‏ أو 7 بشرط أن # و« لا يمكن أن يكون كلاهما هو صفر في نفس الوقت؛ 7 هو أكسجين أو كبريت؛ ‎RI‏ هو ‎(CH) N(X6)C(O)(CHy) Al (CH) NKOCO)X CN (ms pet‏ ‎(CH) NXS)COIN(XE) (CHy)eA! -(CH,)NXE)SO, XS (CH) N(XO)SO,(CHy) Al 0‏ ‎(CH,),C(0) ~~ NXO(CHy)-Al -(CH) COINXE)(X) ¢(CHp) NXO)CONXE)(XO)‏ ‎-(CH,),0C(0)X8¢-(CH,)0XS ~(CH,)C(O)O(CHy)-A! -(CH,),C(0)OX®‏ ‎(CH), OC(O)N(XE)(X6):-(CH,),0C(ON(XE) CH) A! (CH), 0C(0)(CH,)Al‏ ‎~(CHp)N(X6)C(0)OXS ~(CH,)C(O)(CH,)-A! -(CH,)C(O)XS‏ ‎+(C-Cyg)alkyl (CH) S(0),(CHp) Al «-(CH)¢S(0)XS (CH) N(XESONXXE) 0٠‏ ‎(CH) Y!-(CHY) A! (CH) YI-(Cy-Coalkyl «-(CHy)g-(C5-Crpeycloalkeyl ~(CH,),-A!‏ أو ‎¢-(CH,)-Y'-(CH,)-(C5-Cy)eycloalkyl‏ ‏حيث مجموعة ‎cycloalkyl s alkyl‏ في تعريف 181 هما مستبدلان اختياريا مع ‎«-S(0),,(C1-Cglalkyl «CONH, «carboxyl «(C;-C,)alkoxy hydroxyl «(C;-Cy)alkyl‏ مد ‎1H-tetrazol-5-yl «-CO,(C,-Cp)alkylester‏ أى ‎١‏ إلى ؟ ‎fluoro‏ ‏1 مو © رما ‎-N(X6)C(O) «-C=C- «-CH=CH- «-C(O)NX6‏ تارمل : ‎«-C(0)O‏ ق110ر)02- ‎+-OC(0) sl‏ و هو صفرء ‎١‏ 7ء “أو ؛؛ + هو صفرء ‎JY)‏ ؟؛ ‎Yo‏ مجموعة ‎(CH)g‏ ومجموعة ,(032) المذكورتان يمكن أن يستبدل كل منهما اختياريا مع ‎«-CONH, «carboxyl «(C,-Cy)alkoxy <hydroxyl‏ المللدلو-ر5)0(..)0- ‎١ «1H-tetrazol-5-yl -CO,(C-Cyalkyl‏ إلى ؟ ‎fluoro‏ أو ‎١‏ أو ¥ المتلدزين-0)؛ ‎R2‏ هر هيدررجين؛ ‎-(C;-Cypalkyl-A «-(Cy-Cy)alkyl-(C3-Cg)cycloalkyl «(Ci-Colalkyl‏ أو ‎Cua ¢Al‏ مجموعات ‎alkyl‏ ومجموعات ‎cycloalkyl‏ في تعريف ‎R2‏ تكون مستبدلة اختياريا ولا م ‎¢hydroxyl‏ ازقررى فى ‎-C(OIN(X6)(X6)‏ وات ‎-S(0),,(C-Ce)alkyl‏ ‎١ sf CN «CF, -C(0)(X%) «-C(O)A!‏ إلى ¥ ‎chalogens‏ ‎yy‏
YA
~(C-Cg)alkyl-(Cs-Cr)cycloalkyl «~(Cp-Coalkyl-A' «(Ci-Cplalkyl «Al ‏مور‎ R3 ‏أو‎ -(C,-Cs)alkyl-X'-(Co-Cs)alkyl-A' «(C,-Cs)alkyl-X'-(C;-Cs)alkyl (Cy -C)alkyl-X' -(Cy-Cs)alkyl-(Cs-Cr)cycloalkyl -S(0)(C-Coalkyl ‏مستدلة اختياريا مع؛‎ R3 ‏في تعريف‎ alkyl ‏حيث مجموعات‎ «0X3 ‏إلى ؟‎ ١ <halogens © J .0)0( 0368 ٠ -CX2=CX2--C(0)0- «-OC(0)- -C(ON(X?)- ‏مر © ورف)ى -(0 )وقول‎ X! -C=C- 5 -OC(O)N(X?)- «-N(X?) C(0)O-
R3 ‏يؤخذ معامع‎ R* ‏أو‎ «(C5-Cq)cycloalkyl ‏أو‎ (C-Cgalkyl ‏هو هيدروجين»‎ 4 ‏من‎ ila ‏الإدتعااة0©,(0©10-.0)؛‎ «(Cs-Coeycloalkyl ‏وذرة الكربون المرتبطين معها ويشكلوا‎ ‏مختارة على حدة من‎ heteroatoms ‏إلى ؛‎ ١ ‏أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة كليا لها‎ A ‏؟ إلى‎ ٠ ‏يتكون من حلقة‎ bicyclic ‏المجموعة المتكونة من أكسجين؛ كبريت ونيتروجين؛ أو هو نظام حلقة‎ ‏ملتحمة مع حلقة من © أو + أعضاء مشبعة‎ (LIS ‏من © أو + أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة‎ ‏مختارة على حدة‎ heteroatoms ‏إلى ؛‎ ١ ‏اختياريا لها من‎ (LS ‏أو مشبعة‎ LIS ‏غير مشبعة‎ (Lia ‏من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت وأكسجين؛‎ 724 ‏هو هيدروجين أو الكللة(م©-,©) أو 324 يؤخذ معا مع 184 وذرة النيتروجين المرتبط معها‎ 364 5 ‏ويشكلون حلقة من خمسة إلى سبعة أعضاء؛‎ RA ‏وذرة الكربون المرتبط معها‎ x5 x 5a >
IN ‏ال‎ ¢ ‏هو رابطة أو هو‎ RS ‏؟؛‎ JY) ‏وت هما على حدة صفرء‎ 8 dus trifluoromethyl ‏مختار من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛‎ Bas ‏هما كل على‎ X52 X5 ‏المستبدل اختياريا؛‎ (C-Cglalkyl s AT ٠ ‏هو مستبدل اختياريا مع بديل مختار‎ X525 165 ‏1ين-.0) المستبدل اختياريا في تعريف‎ ~C(O)OX2 «-S(0),,(C-Celalkyl -OX2 ‏من المجموعة لمتكونة من لف‎ ‏ررقم رح ته )-؛‎ -N(X2)(X2) «(C3-Cy)cycloalkyl 27200 ‏مع ذرة النيتروجين التي تحمل‎ alkylene ‏و7658 يشكلوا وصلة‎ X5 ‏أو الكربون الذي يحمل‎
X52 ‏أو‎ XS ‏إلى © ذرات كربون؛ بشرط أنه قد يكون‎ ١ ‏تحتوي على‎ alkylene Alay Cus ‏و88‎ vo ‏ولكن ليس كلاهما على ذرة الكربون وقد يكون 2200 أو 188 لكن ليس كلاهما على ذرة‎
Ya ‏عندئد لا يمكن أن يكون‎ alkylene ‏التيتروجين؛ وإضافة بشرط أنه عندما تتشكل وصاتين‎ ‏ليس كلاهما على ذرة النيتروجين؛‎ (SIRS ‏و1658 على ذرة الكربون وقد يكون 2200 أو‎ 5 ‏أعضاء‎ ١ ‏وذرة الكربون المرتبطين معها ويشكلوا حلقة من © إلى‎ X52 ‏أو 265 يؤخذ معا مع‎ ‏إلى‎ ١ ‏لها‎ US ‏أعضاء مشبعة جزئيا أو مشبعة‎ A ‏مشبعة جزئيا أو مشبعة كلياء أو حلقة من ؛ إلى‎ ‏مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من أكسجين؛ كبريت ونبتروجين؛‎ heteroatoms 40 ٠ ٠ ‏متكونة‎ bicyclic ‏يؤخذ معا مع 7558 وذرة الكربون المرتبطين معها ويشكلوا نظام حلقة‎ X5 ‏أو‎ ‎heteroatoms ‏أرى ؟‎ ١ ‏اختياريا ليا‎ (LI ‏من حلقة من © أو 6 أعضاء مشعبة جزئيا أو مشبعة‎ > ‏مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت وأكسجين؛ ملتحمة مع حلقة من‎ heteroatoms 4 ‏إلى‎ ١ ‏اختياريا لها‎ (LIS ‏أو غير مشبعة‎ LIS ‏أو 7 أعضاء مشبعة جزتياء مشبعة‎ ‏مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت وأكسجين؛‎ ٠ ‏كلاهما هو صفر فإن 71 لا يكون‎ bya ‏بشرط أنه عندما يكون‎ N-X2 ‏هو رابطة؛ 0 أو‎ 1 ‏أر 0؛‎ N-X2 ‏هو هيدروجين أو 1وللة(م0-,©) مستبدل اختياريا؛‎ RE
Al ‏هو مستبدل على حدة اختياريا مع‎ RE ‏المستبدل اختياريا في تعريف‎ (C-Celalkyl ‏حيث‎ ‎| ١ <hydroxy ¥ ‏إلى‎ ١ halogens © ‏إلى‎ ١ ‏م المتلدون-0)-ورو)نت الوللدلو0()02-0)ق-‎ ‏أو‎ 4(Cy-Cealkoxy ¥ ‏إلى‎ ١ 5 -0-C(O)(C-Cyplatkyl ‏إلى ؟‎ ‏أعضاء مشبعة‎ A ‏أو حلقة من ؛ إلى‎ phenyl «(Cs-Co)oycloalkenyl sas ‏لكل حالة هو على‎ AT ‏مختارة على حدة من‎ heteroatoms ‏إلى‎ ١ ‏لها اختياريا‎ LIS ‏جزتياء مشبعة كليا أو غير مشبعة‎ ‏يتكون من حلقة من‎ bicyclic ‏المجموعة المتكونة من أكسجين؛ كبريت ونيتروجين؛ أو نظام حلقة‎ ‏إلى ؛‎ ١ ‏غير مشبعة كليا أو مشبعة كلياء اختياريا لها‎ (Lids ‏أعضاء مشبعة‎ ١ ‏أو‎ © © ‏مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجينء كبريت وأكسجين؛ ملتحمة‎ 98 ‏إلى ؛‎ ١ ‏مع حلقة من © أو 7 أعضاء مشبعة جزثياء مشبعة كليا أو غير مشبعة كلياء اختياريا لها‎ ‏مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت وأكسجين؛‎ heteroatoms ‏في حلقة واحدة أو كلا الحلقتين اختياريًا إذا كان‎ as ‏هو مستبدل اختياريا على‎ Alls ‏اه لكل‎ ‏مع حتى ثلاثة بدائل؛ كل بديل مختار على حدة من المجموعة‎ bicyclic ‏هو نظام حلقة‎ AL Yo ~C(O)N(X6)(X6) «-OX6 «OCH; «CH; ‏متت‎ «OCF,H «OCF; 13:01:27 ‏المتكونة من‎ -8(0),,(C-C)alkyl «benzyl «cyano «nitro (C-Colalkyl «oxo C(O)OXS vy v. «methylenedioxy <halophenyl «phenylalkyloxy «phenoxy «phenyl «1H-tetrazol-5-yl -N(X6)S0,X6 «-N(X6)SO,-phenyl ¢-SO,N(X6)(X%) ~N(X6)C(0) (XE) ‏مقت‎ ‎~NX6CONX11X12 «-NX6S0,X12 -SO,NX11X12 «~CONX 11X12 13 ‏بشرط أنه‎ ctetrazolyls thiazolyl «imidazolyl «-NX6C(0)X12 «-NX6SO,NX11X12 ‏عندئذ يمكن استبداله فقط مع واحد‎ methylenedioxy ‏مستبدل اختياريا مع‎ Al ‏كان‎ : ‘methylenedioxy : ‏مستبدل اختياريا؛‎ (C-Colalkyl ‏هو هيدروجين أو‎ XH ‏حيث‎ ‎«phenyl ‏هو مستبدل على حدة اختياريا مع‎ XU ‏1والد(يل- ,©) المستبدل اختياريا في تعريف‎ ¥ ‏إلسى‎ chalogens © ‏إلى‎ ١ ‏توللدون0()0-0)قت‎ «(C;-Cg)alkoxycarbonyl «phenoxy ¢(C,-Cglalkoxy ¥ ‏إلى‎ ١ ‏أ‎ (C4-Cp)alkanoyloxy ¥ ‏إلى‎ ١ ¢hydroxy ٠ cthienyl furyl «imidazolyl «thiazolyl «phenyl «(C;-Cglalkyl ‏هو هيدررجين»‎ X12 ‏بشرط أنه عندما لا يكون 38012 هو هيدروجين؛ 1512 هو مستبدل اختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل‎ ‏رمتنى؛‎ OCF; «OCH; «CH; ‏ل‎ «Cl ‏مختارة على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ¢(CH,)-L1-(CH,),- ‏أو 3611 و3612 يؤخذان معا ليشكلا‎ ‏آ‎ | N(X2) § S(O) 0 C(X2)(X?) ‏نآ مر‎ vo ‏؟؛‎ JY) ‏لكل حالة هو على حدة‎ # ‏مستبدل اختيارياء أو 1واله67010(©-.©)‎ (Cp-Colalkyl ‏لكل حالة هو على حدة هيدروجين»‎ 2 ‏المستبدل اختياريا‎ (C4-Co)eycloalkyl ‏المستبدل اختياريا‎ (Ci-Colalkyl ‏مستبدل اختيارياء حيث‎ ‏إلى‎ ١ -CO)OX3 ‏هما مستبدلان على حدة اختياريا مع الوللدم58)0(.)0-0-‎ X2 ‏في تعريف‎ 0X3 ‏إلى ؟‎ ١ halogens © rv. {(C-Coalkyl ‏لكل حالة هو على حدة هيدروجين أو‎ 23 (C,-Cg)halogenated ‏مستبدل اختياريا‎ (C-Cylalkyl «(pasos ‏لكل حالة هو على حدة‎ 6 ‏حيث‎ (C5-Cq)-halogenatedcycloalkyl ‏مستبدل اختيارياء‎ (C5-Cy)eycloalkyl alkyl ‏مستبدل اختياريا في تعريف 366 هو‎ (C5-Co)eyeloalkyl s ‏مستبدل اختياريا‎ (C4-Ce)alkyl 01113 «carboxyl «(C;-Cyalkoxy hydroxyl ‏مستبدل على حدة اختياريا مع‎ Yo ¢(C,-Cyalkyl ‏أو ؟‎ ١ (1H-tetrazol-5-yl ‏الوللدزي0ا- )ممت‎ «-S(0),,,(C,-Cg)alkyl
J yy
١ ‏هما 1وللادو0-0)؛ يمكن‎ X6 ‏على ذرة واحدة و كلا‎ XO ‏يكون هناك مجموعتان‎ Lovie
XO ‏للمجموعتين 6/1الة(م0-,©) أن تتصلا اختياريا و؛ معا مع الذرة المرتبط معها مجموعتين‎
NXT? ‏يشكلوا حلقة من 4 إلى 9 أعضاء لهم اختياريا أكسجين» كبريت أو‎ ‏و‎ shydroxyl ‏مستبدل اختياريا مع‎ (Cr-Colalkyl ‏كر هو هيدروجين أو‎ ‏أو ؟؛‎ ١ ‏لكل حالة هو على حدة صفرء‎ « oo ‏بشرط أن: ض‎ «C(O)X6 ‏أو 50 في الشكل‎ C(O) ‏و12ئر لا يمكن أن يكونا هيدروجين عند ارتباطهما مع‎ X6 54S0,X12 J SO,X6 «C(0)X12 ‏هو ؟ أو‎ (CH, -L-(CH,),- ‏وكل « في تعريف‎ NX?) ‏هو‎ L ‏هو رابطة عندئذ‎ RO ‏عندما يكون‎ ‏ب‎ Va
Y ‏صفر؛‎ sae ‏هي المركبات حيث‎ (TV) ‏المركبات المفضلة من المركبات السابقة من صيغة‎ a RI) saw) ‏أو هيدروجين؛ 1 هو‎ methyl sa R2 ¢-CH,-phenyl ‏هو‎ R! ‏هو 0؛‎ ‏هو‎ 7200 C(CHj)p- ‏هو‎ RS ‏هو هيدروجين؛ 264 هو هيدروجين؛‎ R* ¢-CH,-O-CHy-phenyl ‏هو هيدروجين.‎ RES BOC ّ taf ‏يوفر هذا الاختراع‎ ‏طريقة لزيادة مستويات هرمون النمو الداخلي في إنسان أو حيوان آخر تشمل تعاطي هذا‎ ‏الإنسان أو الحيوان الآخر لكمية فعالة من مركب من الصيغة 1؛‎ ‏تركيبة دوائية نافعة لزيادة الإنتاج أو الإطلاق الداخلي لهرمون نمو في إنسان أو حيوان آخر‎
J ‏تشمل مادة حاملة خاملة وكمية فعالة من مركب من الصيغة‎ ‏تركيبة دوائية نافعة لزيادة الإنتاج أو الإطلاق الداخلي لهرمون نمو في إنسان أو حيوان آخر‎ Ye ‏تشمل مادة خاملة؛ كمية فعالة من مركب من الصيغة 1 ومحفز إفراز هرمون نمو آخر مثل‎ ‏أو عامل إطلاق هرمون نمو‎ B-HT920 1067-2 IGF-1 «GHRP-1 ‏متاعية«عط‎ <GHRP-6 ‏أو مثيل لذلك؛‎ (GRE) ‏طريقة لعلاج أو منع هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر في حاجة لهذا العلاج‎ ‏المنع كمية من مركب من الصيغة 1 فعال في علاج أو منع هشاشة العظم؛‎ ve yy vy ‏مصاب بهشاشة العظم‎ AT ‏طريقة لعلاج أو منع هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان‎ ‏ويفضل للغاية مركب‎ calendronate ‏توليفة من مركب 6 مثسل‎ ¢] ‏ومركب من الصيغة‎ «bisphosphonate ibandronate ‏طريقة لعلاج أو منع هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر مصاب بهشاشة العظم‎ ¢progesterone ‏ومركب من الصيغة 1 واختياريا‎ Premarin® J estrogen ‏توليفة من‎ ‏مصاب بقصور 1017-1 تشمل تعاطي‎ AT ‏طريقة لزيادة مستويات 1617-1 في إنسان أو حيوان‎ ‏الإنسان أو الحيوان الآخر مصاب بقصور 1017-1 لمركب من الصيغة ]؛‎ ‏طريقة لعلاج هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان آخر مصاب بهشاشة العظم لتوليفة‎ idoxifene s raloxifene «droloxifene tamoxifen Jia estrogen ‏من معضد أو مضاد‎ ‏ومركب من الصيغة 1؛‎ ٠ ‏طريقة مفضلة بوجه خاص لعلاج هشاشة العظم تشمل تعاطي إنسان أو حيوان تخر مصاب‎ ‏مثل‎ estrogen ‏بهشاشة العظم لتوليفة من بديل أو مضاد‎
Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; (-)-cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- Vo naphthalene-2-ol; (-)-cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl] -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalene; YL 1-(4'-pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4" -fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline; cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; ‏أو‎ Yo 1 -(4'-pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro- isoquinoline
ل ' ومركب من الصيغة ]؛ طريقة لعلاج هشاشة العظام وتشمل تناول الإنسان أو حيوان آخر مصاب بهشاشة العظام لكل من ‎calcitonin‏ ومركب من الصيغة ]¢ طريقة لزيادة كتلة العضلة؛ وتشمل تناول الإنسان أو حيوان آخر الذي يحتاج لهذا العلاج لكمية ‎٠‏ .من مركب من الصيغة 1 المؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي؛ وطريقة لتحفيز النمو في حالات الأطفال ذوي النقص في هرمون النمو والتي تشمل تتاول الطفل ذي النقص في هرمون النمو لمركب من الصيغة آ المؤثر في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي. هذا الاختراع يعطي كذلك طريقة لعلاج أو منع حدوث أمراض أو حالات التي من الممكن ‎٠‏ علاجها أو منعها بهرمون النمو وتشمل تناول الإنسان أو الحيوان الذي يحتاج لهذا العلاج أو المنع لكمية من مركب من الصيغة ‎T‏ المؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي. من ‎A dea‏ 5( هذا الاختراع يعطي طرقا لعلاج أو منع فشل القلب ‎Cann Wo Al Bal‏ المصاحب لتقدم ‎cull‏ والسمنة وتشمل تتاول الإنسان أو الحيوان المحتاج لهذا العلاج أو المنع لكمية من مركب من الصيغة 1 والمؤثرة في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي؛ بالنسبة للطريقة ‎١‏ الحالية مفضل أن يكون المرض أو الحالة التي تعالج أو تمنع هي فشل القلب الاحثقاني؛ أو الضعف المصاحب لتقدم السن. من جهة ‎(Al‏ هذا الاختراع يعطي طرقا لزيادة سرعة إصلاح كسور ‎cal baad)‏ تضعف الاستجابة للهدم الأيضي للبروتين بعد العمليات الجراحية الكبرى» ‎JIE‏ الهزال وفقد البروتين الناتج عن الأمراض المزمنة ‎Jie‏ الايدز والسرطان؛ تزيد سرعة التثام الجروح؛ وتزيد من سرعة الشفاء © في مرضى الحروق أو المرضى الذين أجريت لهم عمليات جراحية كبرى؛ وتشمل تناول الإنسان أو الحيوان الذي في حاجة لهذا العلاج لكمية من مركب من الصيغة آ ‎sal‏ في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي وبالنسبة للطريقة الحالية فهي الطريقة المفضل استخدامها لزيادة سرعة إصلاح كسر العظام أو لزيادة سرعة شفاء المرضي الذين أجريت لهم عمليات جراحية كبرى. في جانب آخر ؛ هذا الاختراع يعطي طرقا لتحسين قوة العضلات؛ حركتها؛ المحافظطة على ‎Yo‏ سمك ‎cals‏ التوازن الأيضي؛ والتوازن الكلوي؛ ويشمل تناول الإنسان أو الحيوان الذي في حاجة لهذا العلاج لكمية من مركب عنصر الحماية ‎١‏ والمؤثر في تحفيز إفراز هرمون النمو الداخلي. أ
. بالنسبة للمركبات الحالية التي تحفز إفراز هرمون النمو فهي ثابتة تحت الحالات الفسيولوجية المختلفة ومن الممكن تناولها ‎Rall‏ عن طريق الأنف (بالاستنشاق) أو عن طريق الفم. الوصف التفصيلي للاختراع يدرك الماهر العادي أن بعض البدائل المدرجة في هذا الاختراع يتقصها الثبات الكميائي؛ 0 عندما يتحد الواحد مع الآخر أو مع ‎heteratoms‏ في المركبات. وهذه المركبات التي ينقصها الثبات الكميائي غير مفضلة. بصفة عامة المركبات ذات الصيغة 1 يمكن صنعها بعدة طرق وتشمل ‎Gk‏ تعرف في مجال الكمياء لإنتاج المركبات . الطرق المعينة لصنع المركبات ذات الصيغة 1 : تعطي ملامح أخرى لهذا الاختراع وتوضح في برامج التفاعلات التالية. في تركيبات الصيغات السابقة وخلال التطبيق الحالي المصطلحات التالية ‎Jas‏ على معاني ‎Al Hh ee 19 Yee‏ مجموعات ‎aly]‏ المقصود بها مجموعات ‎alkyl‏ في طول معين في هيئة مستقيمة أو متفرعة ض ويمكن أن تحتوي اختياريا على روابط ثنائية أو ثلاثية. 5 ‎A Bal‏ لمجمورعات ‎alkyl‏ هذه هي ‎«dsopentyl «pentyl tertiarybutyl «sec-butyl <butyl isopropyl «propyl «ethyl «methyl‏ ‎<hexenyl <butadienyl «propenyl <ethynyl «allyl «<isohexyl hexyl‏ إلخ. ‎Vo‏ عند وجود التعريف ‎(Co-alkyl‏ فإنه يعني رابطة تساهمية واحدة. ‎alkoxy Sle gana |‏ الموصوفة سابقا يقصد بها أن تشمل مجموعات ‎alkoxy‏ في طول معين في هيئة مستقيمة أو متفرعة ويحتوي اختياريا على روابط ثنائية أو ثلاثية. أمثلة لهذه المجموعات من ‎alkoxy‏ هي ‎«methoxy‏ حمطا ‎«isopropoxy «propoxy‏ ‎csopentoxy :pentoxy tertiarybutoxy <isobutoxy butoxyl‏ تودمجعغط ‎cisohexoxy‏ ‎chexenyloxy «isobutenyloxy «2-propynyloxy «allyloxy |‏ إلخ. ‎"halogen (pa dla" pla dl‏ أو "هعالو ‎"halo‏ المقصود به أن يتسضمن ‎.iodine 5 bromine «chlorine «halogen atoms fluorine‏ المصطلح 'الكيل مهلجن ‎"halogenated alkyl‏ المقصود به أن يتضمن مجموعة ‎alkyl‏ كما سبق تعريفها أعلاه تستبدل بواحدة أو أكثر من ‎halogen atoms‏ كما سبق تعريفها أعلاه. ‎Yo‏ المصطلح "السيكلوالكيل المهلجن ‎"halogenated cycloalkyl‏ المقصود به أن يتضمن مجموعة 1 تستبدل بواحدة أو أكثر من ‎halogen atoms‏ كما سبق تعريفها أعلاه. ‎yy‏ vo
المصطلح 'أريل ‎aryl‏ المقصود به أن يتضمن ‎phenyl‏ و ‎naphthyl‏ وحلقات من ‎-٠‏ و+- أعضاء عطرية مع ‎١‏ إلى ؛ ‎heteroatoms‏ حلقات ‎bicyclic‏ من ©- أو +- أعضاء ملتحمة متحدين مع ‎١‏ إلى £ ‎heteroatoms‏ من نيتروجين وكبريت أو أكسجين. وأمثلة لهذه الحلقات العطرية ‎heterocyclic‏ مثل ‎thiophene «pyridine‏ (تعرف أيضا ‎«furan «(thienyl‏ ‎«indazole «dihydroindole N-methylindole indole 602206 <benzothiophene ٠‏
.thiadiazole 5 pyrimidine «thiazole «benzimidazole «N-formylindole ‏والمدرجة‎ heteroatoms ‏ض يدرك الكميائي الماهر العادي أن توليفات معينة للبدائل المحتوية على‎ ‏في هذا الاختراع هي مركبات سوف تكون أقل ثباتا في الحالات الفسيولوجية (مثل المحتوية على‎
روابط أسيتالية أو أمينالية). ولذلك فمثل هذه المركبات أقل تفضيلا.
‎١‏ التعبير "عقاقير أولية 8 يشير إلى مركبات هي المواد المصدرية للعقاقير والتي بعد تناولهاء يفرز العقار داخل الجسم الحي عن طريق بعض العمليات الكميائية والفسيولوجية (مثل: عقاقير أولية تتحول في درجة الأس الهيدروجيني الفسيولوجية إلى الشكل المطلوب للعقار). - أمثلة للعقاقير الأولية عند التقسيم تعطي الحمض الحر المناسب وهذه الأجزاء المتبقية المكونة إلى ‎A LGN ester‏ للتحلل المائي للمركبات في هذا الاختراع تشمل
‎X6 ‏حبت‎ -(CHp)gC(ORX® ‏تكون‎ RI ‏(مثل؛‎ carboxylic acid ‏ولكنها ليست قاصرة على بدائل‎ ve all ‏يستبدل الهيدروجين‎ Cus (carboxylic acid ‏تحتوي على‎ Al ‏تكون هيدروجين» أو 2 أو‎ «(C4-Cg)1-(alkanoyloxy)ethyl «(C,-Cyp)alkanoyloxymethyl «(C;-Cy)alkyl ‏مع‎ ‎«carbon atoms ٠١ ‏ويحتوي على من © إلى‎ I-methyl-1- (alkanoyloxy)-ethyl «carbon atoms ١ ‏ويحتوي على من ؟ إلى‎ alkoxycarbonyloxmethyl
‎«carbon atoms V ‏ويحتسوي على من ؛ إلى‎ 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl | ٠ «carbon atoms A ‏ويحتوي على من © إلى‎ 1-methyl-1 -(alkoxycarbonyloxy)ethyl «carbon atoms 4 ‏يحتقوي علسى من ؟ إلى‎ N-(alkoxycarbonylaminomethyl «carbon atoms ٠١ىلإ‎ £ ‏ويحتوي على من‎ 1 ~(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl «gamma-butyrolacton-4-yl «4-crotonolactonyl «3-phthalidyl
‎«(B-dimethylaminoethyl Je 3) di-N,N+(C}-Cp)alkylamino(Co-Ca)alkyl vo «piperidino- N,N-di(C,-Cy)-alkylcarbamoyl-(Ci-Cz)alkyl «carbamoyl-(Ci-Cs)alkyl
‎.morpholino(C,-Cs)alkyl pyrrolidino- yy
من الأمثلة الأخرى للعقاقير الأولية التي تطلق كحول من الصيغة 1 حيث يستبدل الهيدروجين الحر لبديل ‎hydroxyl‏ (مثل ‎٠‏ 18 يحتوي على ‎(hydroxyl‏ مع ‎«(C,-Cg)alkanoyloxymethyl‏ ‎«1-methyl-1-((C;-Cs)alkanoyloxy)ethyl ¢1-((C;-Cg)alkanoyloxy)ethyl‏ ‎csuccinoyl «N-(C;-C¢)alkoxy-carbonylaminomethyl «(C,-Cg)alkoxycarbonyloxymethyl‏ ‎«a-aminoacyl arylacetyl «a-amino(C;-Cy)alkanoyl «(C,-Cgalkanoyl ٠‏ أو ‎Cus a-aminoacyl-o-aminoacyl‏ أن أجزاء 0-1 المذكورة مستقلة أي من أحماض ‎L-amino‏ الموجودة طبيعيا في البروتينات؛ ‎P(O)(O(C-Cealkyl), P(O)(OH),‏ أو 1ع (الشق الناتج من انفصال 1 من ‎hemiacetal‏ لل ‎(carbohydrate‏ ‏يمكن تحضير العقاقير الأولية في هذا الاختراع حيث مجموعة ‎carboxyl‏ في ‎carboxylic acid 1.‏ للصيغة ‎(I)‏ تستبدل بواسطة ‎ester‏ بواسطة اتحاد ‎carboxylic acid‏ ّ ‎alkyl halide‏ المناسب في وجود قاعدة ‎potassium carbonate Jie‏ في مذيب خامل ‎DMF Jie‏ عند درجة حرارة تتراوح من حوالي ‎Augie shea‏ إلى١٠٠”مئوية‏ لمدة تتراوح من ساعة إلى حوالي ‎TE‏ ساعة. ‎(aS‏ الحمض يتحد مع الكحول المناسب كمذيب في وجود كمية حافزة من حمض ‎sulfuric acid Je‏ المركز في درجة حرارة حوالي ‎٠١‏ "مئوية إلى ‎٠7١‏ "مثوية؛ ويفضل تحت ‎ve‏ ارتداد البخار ؛ لمدة تتراوح بين ساعة إلى حوالي ‎YE‏ ساعة. الطريقة الأخرى هي تفاعل الحممض في مذيب خامل ‎(THF Jie‏ ومصاحب له إزالة الماء الناتج بالطرق الفيزيائية (مثل حاجز ‎(Dean Stark‏ أو الكيميائية (مثل؛ المناخل الجزيئية). : يمكن تحضير العقاقير الأولية في هذا الاختراع ‎Cun‏ وظيفة الكحول والمشتق على شكل ‎ether‏ ‏بواسطة اتحاد الكحول مع ‎alkyl bromide‏ أو 56 المناسب في وجود قاعدة مقل ‎potassium carbonate ٠‏ في مذيب خامل ‎DMF Jie‏ عند درجة حرارة تتراوح بين صفر مئوية إلى ‎Bia)‏ لمدة تتراوح بين ساعة إلى حوالي ‎YE‏ ساعة. يمكن الحصول على ‎alkanoylaminomethyl ethers‏ بتفاعل الكحول مع ‎bis-(alkanoylamino)methane‏ في وجود كمية حافزة من الحمض في مذيب خامل مثل ‎(THF‏ طبقا للطريقة الموصوفة في براءة الاختراع 0 ‎٠‏ ‏الأمريكية 54 . بطريقة أخرى؛ هذه المركبات يمكن تحضيرها بالطرق الموصوفة بواسطة ‎.Hoffman et al. in J.
Org.
Chem. 1994, 59,p. 3530 vo‏ بعض من المصطلحات المعرفة سابقا يمكن ظهورها أكثر من مرة في الصيغة السابقة وفي حالة ظهورها فإن كل مصطلح سوف يعرف بمفرده دون الآخرين. ‎yy‏ vy ‏فمن خلال التحديد وعناصر الحماية الملحقة تستخدم الاختصارات ذات المعاني التالية:‎ t-butyloxycarbonyl BOC benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate BOP benzyloxycarbonyl CBZ
N,N'-carbonyldiimidazole CDI ٠ methylene chloride CH,Cl, chloroform CHCl; ‏ض‎ dicyclohexylcarbodiimide DCC dimethylformamide DMF 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride EDC ٠ ethyl acetate ~~ EtOAc 9-fluorenylmethoxycarbonyl FMOC ‏ساعات‎ h hexane Hex 1-hydroxy-7-azabenzotriazole =~ HOAT د٠‎ hydroxybenzotriazole hydrate ~~ HOBT ‏التحليل الكروماتوجرافي السائل ذو الضغط العالي‎ HPLC ‏ميجاهرتز‎ MHZ ‏تحليل الكتلة‎ MS ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ NMR ‏د‎ ‏(الغدة الجاردرقية)‎ parathyroid ‏هرمون‎ PTH trifluoroacetic acid TFA tetrahydrofuran THF ‏التحليل الكروماتوجرافي بالطبقة الرقيقة‎ TLC thyrotropin ‏المنشط لإفراز‎ ga se) TRH + 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl ~~ TROC vy
م المركبات في الاختراع الحالي كلها تحتوي- على الأقل- على مركز واحد غير متماتل كما أشير إليها بعلامة النجمة في تركيب الصيغة ‎T‏ سابقا. والمراكز الغير متماثلة الإضافية ممكن أن توجد على الجزيء اعتمادا على طبيعة البدائل المختلفة على الجزيء. كل مركز غيرمتمائقل يعطي اثتين من ‎optical isomers‏ والمقصود أن كل هذه ‎optical isomers ٠‏ تفصل نقية أو نقية جزئيا على شكل ‎coptical isomers‏ خلطات نشطة بصريًا أو خلطات ‎Lie diastereomeric‏ سوف تندرج في مجال الاختراع الحالي. في حالة المركز غيرالمتماثل والمعبر ‎die‏ بالنجمة؛ وجد أن الكيمياء المجسمة المطلقة للأكثر نشاطا وبذلك ‎isomer‏ ‏المفضل موضح في الصيغة ‎JA‏ هذا التشكيل المطلق ينطبق أيضا على الصيغة ‎J‏ ‎R! 0 R3 x 7‏ ص أ ار م ~~“ 4" = ‎Ep | “R38‏ ا ا ‎R* 0‏ © يي 27ج نمل ‎٠‏ مع بديل ‎RY‏ على شكل هيدروجين؛ التشكيل المكاني للمركز غيرالمتمائل يتوافق مع ذلك في ‎.D-amino acid‏ في حالات كثيرة يرمز له بالشكل 1 ولكن ذلك سوف يختلف تبعا لقيم 183 و14 المستخدمة في صنع ‎R-‏ أو -8 للرموز الكيميائية المجسمة. تعزل المركبات الحالية عموما في شكل ‎acid addition salts‏ المقبولة ‎cll go‏ مثل الأملاح المشتقة من استخدام الأحماض غير العضوية والعضوية. أمثلة لهذه الأحماض هي ‎chydrochloric‏ ‏دح ‎«maleic propionic «trifluoroacetic «acetic «formic «phosphoric «sulfuric «nitric‏ ‎methane sulfonic «malonic «L-tartaric «D-tartaric «succinic‏ ومثلهم. بالإضافة لذلك هناك مركبات معينة تحتوي على وظيفة حمضية ‎carboxy Jie‏ يمكن فصلها في صورة أملاحها غير العضوية وفيها الأيون- المعاكس ‎counter-ion‏ يمكن اختياره من ‎«potassium «sodium‏ ‎amagnesium ccalcium lithium‏ ومثلهم وكذلك من قواعد عضوية. 7 الأملاح المقبولة دوائيا تتكون بأخذ حوالي ‎١‏ مكافئ من مركب من الصيغة ‎(I)‏ وملامسته مع حوالي ‎١‏ مكافئ من الحمض المناسب الموافق للملح المطلوب. تكوين وفصل الملح الناتج معروف جيدا لهؤلاء أصحاب الكفاءة العادية في هذا الفن. المركبات ذات الصيغة (1) التي تفرز هرمون النمو مفيدة في الخارج (خارج الجسم الآدمي) في شكل وسائل فريدة لفهم كيفية تنظيم إفراز هرمون النمو على مستوى الغدة النخامية. وتقشمل ‎ve‏ الاستخدام في تقييم عدة عوامل يعتقد أنها أو معروف أنها تؤثر على إفراز هرمون النمو مثل
السن؛ الجنس»؛ عوامل التغذية؛ ‎camino acids «glucose‏ الأحماض الدهنية؛ وكذلك حالات الصيام وغيرالصيام. وعلاوة على ذلك؛ فإن المركبات في هذا الاختراع يمكن استخدامها في تقييم كيف ‎ad‏ الهرمونات الأخرى القدرة على إفراز هرمون النمو. مثال لذلك أنه ثبت أن ‎somatostatin‏ ‏يمنع إفراز هرمون النمو. المركبات ذات الصيغة 1 يمكن إعطاؤها للحيوانات وكذلك الآدميين لإفراز هرمون النمو داخل الجسم. والمركبات مفيدة لعلاج الأعراض التي لها علاقة بنقص هرمون النموء تنشط النمو أو تعزز كفاءة الأكل في الحيوانات التي تربى لإنتاج اللحوم لتحسين نوعية الذبيحة؛ لزيادة إنتاج اللبن في ماشية الألبان ؛ تحسين التثام العظام والجروح وتحسين في وظائف الأعضاء الحيوية. المركبات في هذا الاختراع بواسطة تنشيط إفراز هرمون النمو الداخلي سوف تغير تكوين الجسم وتغير ‎٠١‏ العمليات الحيوية الأيضية المناعية والتطورية المعتمدة على هرمون النمو. على ‎Juan‏ المثال المركبات في هذا الاختراع يمكن إعطاؤها للدواجن؛ الديوك الرومي؛ حيوانات المزرعة (مثل الأغنام ؛ الخنازير؛ الخيل؛ الماشية؛ إلخ.) الحيوانات الأليفة (مثل الكلاب) أو يمكن أن يكون لها منفعة في المزرعة المائية لزيادة سرعة النمو وتحسين نسبة البروتين إلى الدهون. بالإضافة إلى ذلك؛ هذه المركبات يمكن إعطاؤها للآدميين داخل الجسم كوسيلة تشخيصية ‎١‏ .ا للتحديد المباشر إذا كانت الغدة النخامية قادرة على إفراز هرمون النمو. على سييل المثالء المركبات ذات الصيغة 1 يمكن للأطفال تناولها داخل الجسم. تؤخذ عينات من الدم قبل وبعد هذا التناول يمكن اختبارها لوجود هرمون النمو. مقارنة كميات هرمون النمو في كل من هذه العينات سوف تكون الطريقة المباشرة لتحديد قدرة الغدة النخامية للمريض لإفراز هرمون النمو. على ذلك؛ هذا الاختراع الحالي يدخل في مجاله تركيبات دوائية وتشتمل كعامل أساسي نشط ‎ve‏ على الأقل على واحد من المركبات ذات الصيغة 1 ومعه حامل مقبول دوائيا. اختياريا التركيبات الدوائية يمكن أن تضم أيضا مادة بناء أيضي بالإضافة إلى- على الأقل- واحد من المركبات ذات الصيغة 1 أو مركبات أخرى والتي تحدث نشاطًا مختلقًا ‎Jia‏ مضاد حيوي يسمح بالنمو أو مادة لعلاج هشاشة العظام أو مع مواد دوائية أخرى نشطة حيث إنها في اتحادها تنشط الكفاءة وتقلل الآثار الجانبية. ‎Yo‏ المواد التي تنشط ‎soll‏ والبناءة تشتمل؛ ولكنها ليست قاصرة فقط على ‎PTH (TRH‏ ‎«diethylstilbesterol‏ هرمون ‎estrogens‏ ومعضدات ‎steroids «theophylline «B-agonists‏ البناءة ‎«enkephalins g‏ أنواع ‎E‏ من ‎prostaglandins‏ مركبات ‎ine‏ في براءة الاختراع ‎yy‏
ٍِ 2 الأمريكية رقم ‎YYTAY EO‏ بذلك تندمج محتوياتها كمرجع؛ مثل مركبات 208001 الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية 04 بذلك © ‎mar‏ محتوياتها كمرجع؛ ‎Jie‏ «مدوطان؟؛ ‎peptides‏ الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية 4 بذلك تندمج محتوياتها كمرجع. إن المواد المحفزة لإفراز هرمون النمو في هذا الاختراع في اتحاد مع المواد المحفزة لإفراز هرمون النمو الأخرى مثل ‎peptides‏ تطلق هرمون النمو ‎GHRP-15 GHRP-6‏ كما وصفت في براءة الاختراع الأمريكية رقم 557118450 بذلك ‎eri‏ محتوياتها كمرجع؛ والمنشور ‎WO 89/07111 «WO 89/07110‏ و3-111920 وكذلك ‎hexarelin‏ والمكتشف حديقا ‎GHRP-2‏ ‏كما وصف في 1 93/0408 ‎WO‏ أو الهرمون المفرز لهرمون النمو ‎«GHRH)‏ ويرمز له أيسضا ‎(GRF‏ ومماثلاته أو هرمون النمو ومماثلاته أر ‎somatomeding‏ وتشمل ‎IGF-2 5 IGF-1‏ أو ‎٠‏ معضدات الأدرينالين ‎p-adrenergic‏ مثل ‎clonidine‏ أو معضدات ‎SHTID serotonin‏ مقل ‎sumitriptan‏ أو مواد تقبط ‎somatostatin‏ أو تمنع إفرازه مقثل ‎physostigmine‏ ‎cpyridostigmine 5‏ المفيدة لزيادة نسبة هرمون النمو الداخلي في الثدييات. اتحاد المواد المثيرة لإفراز هرمون النمو في هذا الاختراع مع ‎GRE‏ ينتج عنه تعاون في زيادة هرمون النمو الداخلي. كما هو معروف لذوي المهارة في هذا الفن فإن؛ الاستخدامات المعروفة والمحتملة لهرمون النمو ‎١‏ تكون مختلفة و متعددة (انظر ‎"Human Growth Hormone", Strobel and Thomas, Pharmacological Reviews, 46,‏ ‎pg. 1-34 (1994); T.
Rosen et al., Horm Res, 1995; 43: pp. 93-99; M.
Degerblad et‏ ‎al., European Journal of Endocrinology, 1995, 133: pp. 180-188; J.
O.
Jorgensen,‏ ‎European Journal of Endocrinology, 1994, 130: pp. 224-228; K.
C.
Copeland et‏ ‎al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 78 No. 5, pp. 1040- Y.‏ ‎J.
A.
Aloi et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol.‏ ;1047 ‎No. 4, pp. 943-949; F.
Cordido et al., Metab.
Clin.
Exp., (1995), 44(6), pp. 745-‏ 79 ‎K.
M.
Fairhall et al., J.
Endocrinol, (1995), 145(3), pp. 417-426; RM.‏ ;748 ‎Frieboes et al., Neuroendocrinology, (1995), 61(5), pp. 584-589; and M.
Llovera et‏ ‎al., Int.
J.
Cancer, (1995), 61(1), pp. 138-141}. Yo‏ لذلك فتناول مركبات هذا الاختراع لأغراض تنشيط إفراز هرمون النمو الداخلي يمكن أن يكون لها نفس تأثيرات أو استخدامات هرمون النمو نفسه. هذه الاستخدامات المختلفة لهرمون النمو
يمكن تلخيصها كالتالي: ينشط إفراز هرمون النمو في كبار السن؛ في علاج البالغين أصسحاب النقص في هرمون النمو ومنع الآثار الجانبية الهدمية لل ‎glucocorticoids‏ علاج هشاشة العظام؛ تنشيط الجهاز المناعي (جهاز المناعة) ؛ زيادة سرعة التثام الجروح؛ زيادة سرعة ‎Za)‏ ‏كسور العظام؛ علاج تأخر ‎«gal‏ علاج فشل القلب الاحتقاني كما وصف في ‎PCT‏ المنشورات ‎WO 95281745 WO 95/28173٠‏ (مثال لطريقة لاختبار مدى فاعلية ‎She‏ إفراز هرمون النمو في علاج فشل القلب الاحتقاني تم وصفه في ‎(R.
Yang et al., Circulation, Vol. 92, No. 2, p.262, 1995‏ علاج الفشل أو القصور الكلوي الحاد أو المزمن؛ علاج قصر القامة الفسيولوجي ويشمل الأطفال ذوي النقص في هرمون النموء علاج قصر القامة المصاحب للأمراض المزمنة؛ علاج ‎died)‏ علاج ‎ali‏ النمو المصاحب ‎٠‏ ا لعرض ‎Prader Willi‏ وعرض ‎Turner‏ زيادة سرعة الشفاء وتقليل مدة البقاء بالمستشفي لمرضى الحروق أو بعد العمليات الجراحية الكبرى ‎Jie‏ جراحات الجهاز الهضمي؛ علاج تأخر النمو داخل الرحم؛ التكوين غير الطبيعي للجسم؛ زيادة إفراز الغدة الجاركلوية ومرض ‎«Cushing‏ يحل محل هرمون النمو في المرضى المجهدين؛ علاج التكوين غير الطبيعي للعظام والغعضاريف» مرض ‎(Noonan‏ إضطرابات النوم؛ مرض ‎(Alzheimer‏ تأخر التثام الجروح؛ والحرمان النفسي ‎oe‏ والاجتماعي؛ علاج القصور الرئوي والاعتماد على التنفس الصناعي؛ تقليل الاستجابة لهدم البروتين بعد العمليات الجراحية الكبرى. علاج أعراض سوء الامتصاص؛ تقليل الهزال وفقد البروتين الناتج عن الأمراض المزمنة مثل السرطان أو الإيدز؛ زيادة سرعة زيادة الوزن وزيادة البروتين الخارجي في المرضى على ‎TPN‏ (التغذية الكاملة عن طريق غير معوي)؛ علاج زيادة نسبة الأنسولين بالدم ويشمل انتشار جذعات الجزر (جزر لانجرهانس)؛ علاج مساعد للحث على ‎٠‏ - التبويض ولمنع وعلاج قرح المعدة والإثني عشر؛ تنشيط النمو التيموسي ومنع نقص الوظائف التيموسية مع تقدم السن؛ علاج مساعد للمرضى على الغسيل الدموي الكلوي المزمن؛ علاج المرضى ذوي المناعة المثبطة وتشجيع استجابة الأجسام المضادة بعد التطعيم؛ تحسين قوة العضلات؛ زيادة كتلة العضلات؛ وحركتها والمحافظة على سمك الجلد؛ التوازن الدموي التمثيلي الأيضيء التوازن الكلوي في الضعاف من كبار السن؛ وتنشيط الخلايا المنتجة للعظام؛ إعادة بناء ‎vo‏ العظام ونمو الغضاريف؛ علاج الأمراض العصبية مثل التهاب الأعصاب الطرفية والناتج عن الأدوية ومرض ‎«Guillian-Barre‏ التصلب الجانبي والمتعلق بضمور العضلات؛ التصلب المتعدد الأماكن؛ حوادث الأوعية الدموية المخية وأمراض نقص مادة النخاعين؛ تنشيط جهاز المناعة في ‎vy‏
£y ‏الحيوانات الأليفة وعلاج اضطرابات تقدم السن في الحيونات الأليفة؛ تنشيط النمو في حيوانات‎ ‏المزارع؛ وزيادة نمو الصوف في الأغنام.‎ ‏إنه لمعروف جيدا لذوي الكفاءة في هذا الفن أنه توجد مركبات عديدة الآن تستخدم في محاولة‎ ‏لعلاج الأمراض أو لدواعي علاجية تم ذكرها أعلاه. اتحاد هذه المواد العلاجية؛ والتي ذكر بعضها‎ ‏مع منشط للنمو تؤدي إلى صفات بنائية أيضية ومطلوبة من هذه المواد الدوائية‎ (Ln) ‏أعلاه‎ ‏المختلفة. في هذه الاتحادات المواد العلاجية والمثيرة لإفراز هرمون النمو في هذا الاختراع من‎ ‏الممكن تناولها كل على حدة أو في تتابع أو في نفس الوقت في جرعة تتراوح من واحد من جزء‎ ‏من مائة إلى عدة مرات قدر الجرعة المؤثرة عند استخدام هذه المركبات والمواد المثيرة للإفراز‎ ‏بمفردها.‎ ‏العلاج المتحد لمنع تآكل العظام؛ منع ترقق العظام؛ تقليل كسور العظام؛ تنشيط التثام كسور‎ vo ‏العظام؛ تنشيط تكوين العظام وزيادة كثافة المواد المعدنية في العظام من الممكن أن يحدث باتحاد‎ ‏منشور‎ PCT ‏والمواد المثيرة لإفراز هرمون النمو في هذا الاختراع؛ انظر‎ bisphosphonates ‏من‎ ‏والمواد المثيرة لإفراز‎ bisphosphonates ‏لمناقشة العلاج المتحد باستخدام‎ WO 9 ‏لهذه الأغراض تم إعادة استعراضها على سبيل‎ bisphosphonates ‏استخدام‎ (GH ‏هرمون النمو‎ : ‏المثال» بواسطة‎ -
Hamdy, N.A.T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in
Endocrinol. Metab., 1993, 4, pages 19-25. dtiludronate «alendronate — lc ‏المنافع تشمل-ولكنها ليست قاصرة‎ 03g: bisphosphonates pamidronate «clodronate «YM-175 .etidronate «risedronate «dimethyl-APD ‏على قدر فاعليتهاء نسبة الجرعة اليومية عن طريق الفم لل‎ .BM-210995 (ibandronate)s ‏مجم و© جم ومستويات الجرعة اليومية عن طريق الفم من‎ ١,١ ‏تتراوح بين‎ bisphosphonate ‏المواد المثيرة لإفراز هرمون النمو في هذا الاختراع تتراوح بين 0,01 مجم كجم إلى‎ ‏مجم/ كجم من وزن الجسم يتناولها المريض ليحصل على علاج فعال لهشاشة العظام.‎ ٠٠ ‏في الثدييات. فأي‎ estrogen ‏المركبات في هذا الاختراع يمكن اتحادها مع معضدات/ مضادات‎ ‏يمكن استخدامه كمركب ثاني في هذا الاختراع. المصطلح‎ estrogen ‏معضد/ مضاد إلى‎ Ye ‏تمنع انتكاس العظام‎ cestrogen ‏معضد/ مضاد 0 يعني المركبات التي ترتبط مع مستقبلات‎ ‏تعرف هنا أنها المركبات الكيميائية والقادرة على‎ estrogen ‏وتمنع فقد العظام. وبخاصة معضدات‎ yy iy ‏في واحد أو‎ estrogen ‏في أنسجة الثدييات؛ وتماثل أفعال‎ estrogen ‏أن ترتبط مع أماكن مستقبلات‎ ‏تعرف هنا أنها المركبات الكيمياتية القادرة على أن‎ estrogen ‏أكثر من الأنسجة. إن مضادات‎ ‏واحد أو‎ estrogen ‏في أنسجة الثدييات؛ وتوقف أفعال‎ estrogen ‏ترتبط مع أماكن مستقبلات‎ ‏أكثر من الأنسجة. وهذه الأنشطة يمكن تحديدها بواسطة ذوي الكفاءة في هذا الفن تبعا للاختبارات‎ ‏ومقياس التكوين النسيجي القياسي‎ estrogen ‏القياسية وتشمل طرق اختبار أماكن ارتباط مستقبلات‎ oo ‏للعظام ومقياس كثافة العظام؛ انظر‎
Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, ‏ض‎ ‎Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of
Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin ١
Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296. ‏ومجموعة مختلفة من هذه المركبات موصوفة ومشار إليها أدناه ولكن المعضدات/ المضادات إلى‎ estrogen ‏الأخرى معروفة جيدا لذوي الكفاءة في هذا الفن. ويفضل معضد/ بديل إلى‎ estrogen ‏يكون‎ ‎droloxifene: (phenol, 3-[1-[4[2-(dimethylamino)ethoxy]-phenyl]-2 -phenyl-1- Vo butenyl]-,(E)-) ‏والمركبات المصاحبة له والموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية 504974671 وبذلك تتدمج‎ ‏محتوياتها كمرجع).‎ ‏هو‎ estrogen ‏معضد/ مضاد آخر إلى‎ tamoxifen: (ethanamine,2-[-4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N ,N-dimethyl, Ye (Z)-2-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetri-carboxylate (1:1)) ‏والمركبات المصاحبة موصوفة في براءة الاختراع الأمريكية 071017 (وبذلك تندمج محتوياتها‎ ‏كمرجع).‎ ‏والموصوف في براءة الاختراع الأمريكية‎ 4-hydroxy tamoxifen ‏مركب آخر له علاقة هو‎ ‏(وبذلك تندمج محتوياتها كمرجع).‎ 5127771530600 8 ‏هو‎ estrogen ‏معضد/ مضاد مفضل آخر إلى‎ yy
‎raloxifene: (methanone, [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-‏ -- ‎(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-hydrochloride)‏ ‏والمركبات المصاحبة موصوفة في براءة الاختراع الأمريكية ‎ACTA‏ £6 (وبذلك تندمج محتوياتها كمرجع). 0 معضد/ مضاد مفضل ‎Jal‏ إلى ‎estrogen‏ هر ‎:idoxifene‏ ‎pyrrolidine, 1-[-[4-[[1-(4-iodophenyl)-2-phenyl-1 -butenyl]phenoxy]ethyl]‏ والمركبات المصاحبة موصوفة في براءة الاختراع الأمريكية 5874195 (بذلك تندمج محتوياتها كمرجع). معضدات/ مضادات ‎estrogen‏ الآخرى ‎Jedi‏ المركبات الموصسوفة في براءة الاختراع ‎٠‏ الأمريكية 7 (وبذلك تندمج محتوياتها كمرجع). والمركبات المفضلة خاصة والموصوفة هنا هي: ‎cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‎(-)-cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol; Vo‏ ‎cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7, 8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‎cis-1-[6"-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1 ,2,3,4-‏ ‎tetrahydronaphthalene;‏ ‎-(4'-pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy- 1,2,3,4- 4‏ 1 ‎tetrahydroisoquinoline;‏ ‎cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‏و ‎1-(4"-pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- Yo‏ ‎tetrahydroisoquinoline.‏ ‎YY‏
$0 معضدات/ مضادات ‎estrogen‏ الأخرى موصوفة في براءة الاختراع الأمريكية 21777814 (بذلك تندمج محتوياتها كمرجع). براءة الاختراع الأمريكية 177814 توضح مشتقات من ‎2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene‏ و ‎.2-phenyl-3-aroylbenzothiophene-1-oxide‏ ‏تعطي الفقرات التالية مستويات جرعة مفضلة ‎Jal gal‏ متنوعة مضادة لإعادة الامقصاص. ‎٠‏ تتحدد كمية العامل المضاد لإعادة الامتصاص المستخدم عن طريق نشاطه كعامل ‎day Se‏ لفقدان عظم. يتحدد هذا النشاط بواسطة الحركيات الدوائية لمركب فردي وأقل وأقصى جرعة مؤثرة منه لتثبيط فقد العظام باستخدام أسلوب مثل المذكور أعلاه. عموما الجرعة المؤثرة للنشاط في هذا الاختراع. على سبيل المثال لعلاج ‎ALE a‏ العظام بواسطة محفزات مثبطات ‎estrogen‏ ‏(عند استخدامها مع مركب من الصيغة 1 في هذا الاختراع) تتراوح بين 0,01 إلى ‎7000٠‏ مجم/ كجم/ يوم. ويفضل © إلى ‎٠٠١‏ مجم/ كجم/ يوم. الجرعة المؤثرة الخاصة بمادة ‎droloxifene‏ تتراوح بين ‎١.١‏ إلى 560 مجم/ كجم/ يوم؛ ويفضل ‎١١‏ إلى © مجم/ كجم/ يوم. الجرعة المؤثرة الخاصة بمادة 1810701606 تتراوح بين ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم/ كجم/ يوم ويفضل ‎١.١‏ إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم/ يوم. ‎vo‏ الجرعة المؤثرة الخاصة بمادة ‎tamoxifen‏ تتراوح بين ‎0.١‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم/ كجم/ يوم ويفضل ‎١١‏ إلى © مجم/ كجم/ يوم. الجرعة المؤثرة الخاصة لمواد ‎cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‏ص ‎(-)-cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‎cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‎cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydronaphthalene; Yo‏ ‎1-(4"-pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline;‏ ‎yy‏ cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5, 6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol;
أو ‎1-(4'-pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline. °‏ تتراوح بين ‎٠٠١ een)‏ مجم/ كجم/ يوم ويفضل ‎١.00٠‏ إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم/ يوم. الجرعة المؤثرة الخاصة بمادة ‎4-hydroxy tamoxifen‏ تتراوح بين 0001 إلى ‎٠‏ مجم/ كجم/ يوم» ويفضل ‎١.00١‏ إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم/ يوم. المركبات التي تملك القدرة لتنشيط إفراز هرمون النمو من خلايا الغدة النخامية للفثران ‎٠‏ - المزروعة تحددت باستخدام الطريقة التالية. وهذا الاختبار مفيد أيضا للمقارنة بالقياسات لتحديد مستوى الجرعة. تفصل الخلايا من الغدد النخامية لذكور فثران ‎Wistar‏ التي تبلغ من العمر + أسابيع. بعد فصل الرأس؛ الفصوص الأمامية للغدة النخامية تفصل في محلول ملح متوازن بارد معقم ‎(Hank's)‏ بدون ‎calcium‏ أو ‎magnesium‏ (01388. ثم تفرم الأنسجة بدقة؛ ثم تتعرض إلى ‎ve‏ دورتين من التوزيع الإنزيمي المساعد الآلي باستخدام ‎٠١‏ وحدات/ ملليلترمن بكتريا البروتياز ‎(EC 34244, Sigma P-6141)‏ في 11555. يقلب خليط الأنسجة والإنزيم في دورق مغزلي في ‎Je APM ٠‏ ثاني أكسيد الكربون جوي عند درجة حرارة حوالي ‎TV‏ لمدة حوالي ‎Vo‏ ‏دقيقة؛ ويسحق يدويا بعد حوالي ‎١١‏ دقيقة ولمدة ‎Te Jas‏ دقيقة باستخدام ‎-٠١‏ ملليلتر في ماصة. هذا الخليط يطرد مركزيا ‎XT en‏ تقل نوعي لمدة حوالي © دقائق. يضاف مصل الحصان إلي ‎Ye‏ الجزء الطافي لمعادلة البروتياز الزائد. الحبات الصغيرة يعاد تعليقها في بروتياز طازج يقلب ‎baal‏ ‏حوالي٠؟‏ دقيقة تحت الظروف السابقة» يسحق يدويا وأخيرا خلال إبرة قياسها ‎YT‏ مرة أخرى يضاف مصل الحصان؛ والخلايا من المواد المهضومة تتحد وتتحول إلى حبوب صغيرة ‎XY)‏ ثقل نوعي لمدة حوالي ‎١١‏ دقيقة)؛ تغسل؛ يعاد تعليقها في وسط مزروع ويجرى عدها. تفرد الخلايا في ‎٠١ T,0=‏ خلايا/ سم في 4؛ وعاء من أطباق ‎Well Costar‏ وتزرع لمدة ‎EY ye‏ أيام في وسط ‎(D-MEM) Dulbecco's Modified Eagle Medium‏ يضاف ‎el‏ ‏£10 جم/ لتر ‎7٠ cglucose‏ مصل حصان؛ 77,8 مصل بقري ‎amino acids 1) «iin‏ غير ‎yy‏ ty ‏اختبار إفراز‎ Jd gentamycin sulfate ‏مجم/ ملليلتر‎ © 5 nystatin jbile ‏وحدة/‎ ٠ ‏أساسية‎ ‏هرمون النمو.‎ ‏قبل الاختبار مباشرة تغسل أوعية المزرعة مرتين؛ ثم تتوازن لمدة حوالي 90 دقيقة في وسط‎ ‏أس هيدروجيني 4,/ا وتحتوي‎ Hepes ‏مللي جزيئي جرامي‎ TO ‏تعادل بواسطة‎ D-MEM) ‏مطلق‎ ‏مثوية) . المركبات المختبرة تذاب في‎ TY ‏مصل بقري عند درجة حرارة‎ albumin foo ‏على‎ oo ‏ثم تخفف في وسط مطلق قبل التسخين. تجرى الاختبارات في أربع مرات. ويبدأ الاختبار‎ 0 ‏بإضافة © ملليلتر من وسط مطلق (بواسطة أداة نقل أو المركب المختبر) إلى كل وعاء مزروع.‎ ‏تتم الحضانة عند درجة حرارة حوالي 7مئوية لمدة حوالي 10 دقيقة؛ وتنتهي بإزالة وسط‎ ‏دقيقة لإزالة المواد‎ ١١5 ‏نوعي لمدة حوالي‎ SEX ٠006 ‏المزرعة؛ والذي يتم طرده مركزيا‎ ‏الخلوية. تركيزات هرمون النمو للفثران في الجزء الطافي يتم تحديدها بطريقة قياسية لتحديد‎ ٠ (NIDDK-rGH-RP-2) J jill ‏المناعة الإشعاعية باستخدام مستحضر المرجع لهرمون النمو في‎ (NIDDK -anti-rGH-S-5) ‏ومضاد المصل لهرمون النمو في الفثران المصنوع في القرود‎ ‏وهرمون‎ Dr.
A.
Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA) ‏والمأخوذ من‎ ‏يضاف إليه‎ (1.5Umg, #G2414, Scripps Labs, San Diego, CA) ‏النمو للفئثران الإضافي‎ ‏ليستخدم‎ chloramine T ‏ميكروجرام تقريبا بواسطة طريقة‎ JuCi ¥+ ‏ليصل لنشاط معين‎ iodo ١ ‏للقرود‎ IgG ‏كمتعقب للمسار. تركيبات مناعية تنتج بإضافة مضاد مصل الماعز إلى‎ ‏ىتح مأ‎ MW polyethylene glycol ‏بإضافة‎ (Organon Teknika, Durham, NC) ‏له مجال‎ assay ‏إلى التركيز النهائي 74,7 وتتم الاستعادة بالطرد المركزي. هذا الاختبار‎ ‏ميكروجرام هرمون الفمو للفكفران لكل أنبوبة فوق‎ Yom A ‏عمل من‎ ‏مرة. مرجع:‎ ١,4 ‏المستويات الأساسية. المركبات النشطة تنشط إفراز هرمون النمو أكبر من‎ © .Cheng, K., Chan, W.S., Barreto, Jr., A., Convey, E.M., Smith, R.G. 1989 ‏بعد تنشيطها من الخارج بتناول المركبات المختبرة عن‎ J ‏اختبار الإفراز لهرمون النمو في‎ ‏طريق الوريد‎ asa ¥V ‏مسن العمسر‎ p15 Sprague-Dawley ‏أنفسى فنران‎ ‏يسمح لها بالتأقلم تحت ظروف التربية‎ (Charles River Laboratory, Wilmington, MA) ٠ ‏ساعة ظلام) لمدة أسبوع تقريبا قبل اختبار‎ ١١ ‏ساعة ضوء؛‎ ١١ ‏المحدودة )£ 7"مئوية؛ دورة‎ yy
ا ٍ المركب. كل الفثران يسمح لها الحصول على الماء وأكل تجاري على شكل حبيبات صغيرة ‎(Agway Country Food, Syracuse NY)‏ حسب الرغبة. تجرى هذه التجارب ‎bed‏ لإرشاد ‎NIH‏ لحماية واستخدام الحيوانات المعملية. في يوم التجربة؛ المركبات المختبرة تذاب في مادة حاملة تحتوي على 71 ‎١ cethanol‏ مللي ‎٠‏ جزيئي جرامي ‎albumin 7١و acetic acid‏ المصل البقري في محلول ملح. كل مركب يختبر مع ثلاشة فئثران. توزن ‎ol A‏ وتخدر عن طريق الحقن البروتوني بواسطة ‎٠٠ (Nembutol) sodium pentobarbital‏ مجم/ كجم من وزن الجسم). بعد ‎VE‏ دقيقة من تناول المخدر؛ تؤخذ عينة دم بشق طرف الذيل ويسمح للدم بالسيولة داخل أنبوبة جهاز طرد مركزي صغير. (عينة الدم المبدئية ‎٠٠١‏ ميكرولتر تقريبا). ‎١١‏ دقيقة بعد تناول المخدرء المركب المختبر ‎٠‏ يحقن عن طريق الوريد في وريد الذيل وحجم الكمية المحقونة ‎١ ALIS‏ ملليلتر/ كجم من وزن الجسم. عينات دم إضافية تؤخذ من الذيل عند 8 ‎Yo 5 ٠١‏ دقيقة بعد تناول المركب . عينات السدم تحفظ في ثلج حتى ينفصل المصل بواسطة الطرد المركزي ‎X VET)‏ جم لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ٠أمثوية).‏ يخزن المصل عند <60”مئوية تحت صفرأمتوية حتى يتم تحديد نسبة هرمون النمو في المصل بواسطة طريقة المناعة الإشعاعية كما ذكر سابقا وسيذكر فيما يلي. ‎١‏ تقييم إفراز هرمون النمو بعد تنشيطه من الخارج في الكلاب بعد التناول عن طريق الفم في يوم التجربة؛ المركب المختبر يوزن لتحديد الجرعة المناسبة ويذاب في ماء. الجرعات المأخوذة بحجم ‎٠,5‏ ملليلتر/ كجم بواسطة أربعة كلاب تغذى بأنبوبة معدية لكل نظام عينة. عينات الدم ‎XY)‏ ملليلتر) تجمع من الوريد الوداجي بطريقة ثقب الوريد المباشرة قبل الجرعة وبعد ‎coo A‏ ‎on NY‏ قارب قرف قلارت ‎٠ £ Yo)‏ و8 ساعات بعد الجرعة باستخدام وعاء شفط ¥ ملليلتر ‎Ye‏ محتوي على ‎lithium heparin‏ البلازما المحضرة تخزن عند درجة حرارة ‎A AY v=‏ لحين التحليل. قياس هرمون النمو في الكلاب تركيزات هرمون النمو في الكلاب تحدد بواسطة طريقة المناعة الإشعاعية القياسية باستخداء هرمون النمو للكلاب (مولد أجسام مضادة لليودية والمستحضر المشار إليه ‎(AFP-1983B‏ ومضاد ‎vo‏ المصل لهرمون النمو في الكلاب المربى في القرود ‎(AFP-21452578)‏ المأخوذ من ‎Dr.
A.
Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA)‏ متعقب المسار ينتج بواسسطة ‎T-chloramine‏ المعالج باليود لهرمون النمو للكلاب لدرجة نشاط ‎wy‏
£4 مت ‎[uCi‏ ملليجرام. نحصل على تركيبات مناعية بإضافة مضاد مصل الماعز إلى ‎IgG‏ ‏القرود ‎(Organon Teknika, Durham, NC)‏ بالإضافة إلى ‎polyethylene glycol‏ وزن جزيئي 7 إلى تركيز نهائي ‎LEY‏ الاستخلاص يتم بالطرد المركزي. هذا الاختبار يعمل في مجال من ‎١.04‏ إلى ‎Too‏ ميكروجرام هرمون نمو كلبي لكل أنبوبة. ’ المركبات في هذا الاختراع يمكن تناولها عن طريق الفم وغير الفم (مثل؛ الحقن في العضل؛ في الغشاء البروتوني» في الوريدء تحت الجلد أو بالزرع)؛ عن طريق الأنف؛ المهبل؛ الشرج؛ تحث اللسان أو الطرق السطحية ويمكن صياغتها مع حامل مسموح به دوائيا لتعطي أشكال الجرعات المناسبة لكل طريقة من طرق التناول. أشكال الجرعات الصلبة للتناول عن طريق الفم تشمل كبسولات؛ أقراص؛ حبوب؛ مساحيق ‎٠‏ وحبيبات. وفي هذه الأشكال الصلبة للجرعات؛ المركب النشط يخلط مع-على الأقل- واحد من حامل خامل مسموح به دوائيا ‎dactose «sucrose ie‏ أو ‎starch‏ وهذه الأشكال للجرعات تشمل أيضاء كما في التطبيق الطبيعي؛ مواد إضافية غير هذه المخففات الخاملة مثل مواد مزيتقة مقل ‎magnesium stearate‏ في ‎Alls‏ الكبسولات؛ الأقراص والحبوب حالات الجرعات يمكن أن تشمل ‎Lad‏ مواد معادلة. الحبوب والأقراص يمكن تحضيرها إضافيا بغطاء خارجي معوي. ‎vo‏ الجرعات السائلة للتناول عن الطريق المعوي تشمل المستحلبات؛ المحاليل.ء المعلقات؛ الشرابات؛ الاكسيرات المسموح بها دوائيا والمحتوية على مخففات خاملة تستخدم في هذا الفن مثل الماء. بالإضافة لهذه المخففات الخاملة فإن المركبات ممكن أن تحتوي أيضا على مواد إضافية ‎Jie‏ ‏مواد ‎Alle‏ مواد مستحلبة ومعلقة ومواد تحلية؛ ذات نكهة وذات رائحة. المركبات تبعا لهذا الاختراع للتناول غير المعوي تشمل المحاليل الثقية المائية وغير المائية؛ ‎٠‏ المعلقات أو المستحلبات. ‎Bd‏ للمذيبات غير الماتية ‎«propylene glycol J—ie‏ ‎«polyethylene glycol‏ زيت خضروات مثل زيت الزيتون وزيث الذرة؛ ‎gelatin‏ ‏ض ‎organic esters‏ التي تعطي عن طريق الحقن مثل ‎ethyl oleate‏ وهذه الأشكال من الجرعات من الممكن أن تحتوي أيضا على مواد إضافية مثل عوامل حافظة؛ مبللة؛ مستحلبة وموزعة. ويمكن تعقيمها بواسطة على سبيل المثال؛ الترشيح خلال مرشح ‎Saal‏ البكترياء أو إدماج المواد ‎ve‏ المعقمة في التركيبات؛ بواسطة تعرض التركيبات للإشعاع؛ أو بتسخين التركيبات. ‎Lad‏ يمكن أن يتم تصنيعها في شكل تركيبات صلبة ومعقمة والتي يمكن أن تذوب في ماء ‎caine‏ أو بعض الأوساط المعقمة الأخرى التي يتم حقنها قبل الاستخدام مباشرة.
o. ‏بالإضافة‎ cs 0 ‏التركيبات للتناول الشرجي والمهبلي تفضل أن تكون تحاميل والتي يمكن أن‎ ‏إلى المادة الفعالة؛ على مسوغ للدواء مثل زبدة الكوكا أو شمع تحاميل.‎ ‏التركيبات للتناول عن طريق الأنف أو تحت اللسان أيضا مفضلة مع مسوغات قياسية معروفة‎ ‏جيدا في هذا الفن.‎ ‏الجرعات للمادة الفعالة في هذه التركيبات في هذا الاختراع ممكن أن تختلف ولكن؛ المهم أن‎ ‏نحصل على كمية المادة الفعالة في صورة جرعة مناسبة.‎ ‏وعلى مدة‎ esl ‏الجرعات المختارة تتوقف على التأثير الدوائي المرغوب؛ على طريق‎ ‏العلاج. وبشكل عام؛ مستويات الجرعة بين 00001 إلى١٠٠ مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم‎ ‏مثل الثدييات لنحصل على إفراز مؤثر لهرمون النمو.‎ cs AY) ‏تعطي للآدميين والحيوانات‎ ‏إلى © مجم/ كجم من وزن الجسم في اليوم والتي يمكن تناولها‎ 0.0٠ ‏الجرعة المفضلة تتراوح بين‎ ٠ ‏كجرعة واحدة أو مقسمة إلى جرعات عديدة.‎ ‏التحضير للمركبات ذات الصيغة 1 في هذا الاختراع يمكن أن يتم في طرق تكوين متتابعة أو‎ ‏متجمعة. التكوينات التي تشرح تحضير المركبات ذات الصيغة 1 في شكل متوالي موضحة في‎ ‏برامج التفاعلات الموضحة فيما يلي.‎ (PIT ‏أن المجموعات الحامية‎ Cun ‏المحمية متوفرة تجارياء‎ amino acids ‏كثير من مشتقات‎ vo (FMOC «CF;C(0)- ethoxycarbonyl benzyl «CBZ «BOC ‏مجموعات‎ Jie 7200 4 0 ‏المحمية الأخرى يمكن تحضيرها بطرق‎ amino acids ‏ومشتقات‎ tosyl ‏أو‎ trityl <TROC ‏متوفرة‎ 4-0X0-3-carboxyl piperidines ‏و‎ 3-ox0-2-carboxyl pyrrolidines ‏مكتوبة. بعض‎ ‏متعلقة بها معروفة‎ 4-substituted piperidines sy ‏أخرى‎ pyrrolidines ‏تجاريا والعديد من مواد‎ ْ ‏في المؤلفات.‎
Prt ‏الكثير من البرامج الموضحة فيما يلي تصف مركبات تحتوي على مجموعات حماية‎ ‏يمكن إزالتها بواسطة عدد من الطرق وتشملء‎ benzyloxycarbonyl ‏و7200. مجموعات‎ 7100
Jia ‏بروتوني‎ ude ‏في‎ platinum ‏أو‎ palladium ‏الهدرجة الحافزة بالهيدروجين في وجود حافز‎ ‏على‎ palladium ‏على كربون أو‎ palladium hydroxide ‏وحوافز مفضلة هي‎ .methanol ‏جرام/ سم يمكن توظيفها؛‎ ١5,77 ‏كربون. ضغوط الهيدروجين من 014 جرام/ سما إلى‎ ve ‏هي المفضلة. وبطريقة أخرى؛ مجموعة‎ Tan ‏جرام/‎ ١ ‏جرام/ سم' إلى‎ VE ‏ضغوط من‎ ‏ممكن إزالتها بالهدرجة الناقلة.‎ benzyloxycarbonyl yy
١ت‏ إزالة مجموعات ‎BOC‏ الحامية يمكن أن تتم باستخدام حمض قوي ‎trifluoroacetic acid Jia‏ أو ‎hydrochloric acid‏ مع أو عدم وجود مذيب مساعد مثل ‎«ethyl acetate «dichloromethane‏ ‎methanol ether‏ عند درجة حرارة حوالي -١٠7مئوية‏ إلى ٠٠مئوية‏ ويفضل حوالي -#أمئوية إلى حوالي ‎benzyl esters Asie Yo‏ من ‎amines‏ يمكن أن تزال بواسطة عدد من ‎٠‏ الطرق وتشمل الهدرجة المحفزة مع الهيدروجين في وجود حافز ‎palladium‏ في مذيب مثقل ‎methanol‏ ضغوط الهيدروجين من 014 جرام/ سم إلى 14,77 جرام/ سم" يمكن استخدامهاء تفضل ضغوط من ‎١٠4‏ جرام/ سم' إلى ‎١‏ جرام/ سم". الإضافة والإزالة لهذه المجموعات الحامية الأخرى نوقشت بواسطة ‎T.
Greene in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New‏ ‎York, 1981. Va‏ برنامج ‎١‏ ‏رقع : بق لادج ‎a‏ ‎H CO‏ : ‎Ho 1.‏ - ‎(CHS‏ ضتة ‎RAZ HAC) ([CHDn‏ ‎AHACY (CHa)‏ ار عي لان > هب ‎L.
Lg — 78 Co‏ * + ومجيبعم اساسا ‎COOH —<R‏ ‎ae Ro‏ ‎MN‏ 14-1 ‎RZ BZ‏ ‎i ¥ hy‏ ‎RAX4 RAX4O RE‏ 0 ثالثب : حوبت ‎CO 3 Co‏ ‎Moo.‏ : الج جا لووول ‎ee Den‏ إل_د 2( لوقام » & ‎wa (CHa‏ ‎kw L AR‏ ‎BLO T 0‏ ‎B 12‏ - 1 2ج ‎H‏ - 1 4 3 8 تريح 234-7187 ‎co‏ ‏لظ ‎a‏ ترا ل ‎oH‏ ‏ذل 8 2 1-4 7“ ‎yy‏ oy ‏تكون في عدة حالات متاحة تجارياء حيث مجموعة‎ ١ ‏المحمي‎ amino acid ‏مشتقات‎ :١ ‏برنامج‎ ‏أو 032. يمكن تحضير‎ FMOC (BOC ‏على سبيل المثال؛ مجموعات‎ ca Prt ‏الحماية‎ ‏أخرى بواسطة طرق من المؤلفات.‎ amino acids ‏من الصيغة ؟ مع‎ amines ‏كما هو موضح في برنامج ١؛ من الملائم إجراء اقتران‎ ‏الحماية هي مجموعة حماية مناسبة؛ في‎ de gana Cus) ‏محمية من الصيغة‎ amino 20109 © ‏أو‎ BDC Je ‏بواسطة- اقتران عامل كاشضف‎ DMF ‏أو‎ dichloromethane Jie ‏مذيب خامل‎ ‏من‎ hydrochloride salt ‏مثل‎ amine ‏في حالة وجود‎ HOAT ‏أو‎ HOBT ‏في وجود‎ DCC ‏كبديلء‎ ٠ ‏إلى خليط التفاعل‎ triethylamine Jie ‏الأفضل إضافة مكافئ أو اثنين من قاعدة مناسبة‎ .methanol ‏في مذيب خامل مثل‎ BOP ‏يمكن حدوث الاقتران مع عامل كاشف للاقتران مثل‎ ‏إلى حوالي #0مئوية؛‎ Bhd Tem ‏تجرى عموما تفاعلات الاقتران عند درجات حرارة حوالي‎ ٠ ‏انظر‎ peptides ‏إلى حوالي 75 مئوية. لمناقشة شروط أخرى مستخدمة لاقتران‎ Agia) r= ‏يفضل‎ ‎Houben-Weyl, Vol. XV. part II. E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974,
Stuttgart. ‏يتحقق فصل المنتجات الجانبيية غير المطلوبة وتتقية المركبات الوسيطة‎ ‏باستعمال تحليل كروماتوجرافي وميضي‎ silica gel ‏بالتحليل الكروماتوجرافي على‎ ve ‏بواسطة التبلور أو‎ (W.C. Still, M. Kahn and A. Mitra, J. Org. Chem. 43 2923 1 978) ‏السحق.‎ ‏يمكن إجراء نقل المركب من الصيغة “ إلى مركبات وسيطة من الصيغة ؛ بإزالة مجموعة‎ ‏كما هو موصوف أعلاه. يمكن حدوث اقتران المركبات الوسيطة من الصيغة ؛ إلى‎ Prt ‏الحماية‎ ‎A ‏من الصيغة © كما هو موصوف أعلاه لإعطاء مركبات وسيطة من الصيغة‎ amino 261038 | ٠ ‏تعطي مركبات الصيغة 7. ا‎ > amine ‏إزالة حماية‎ yy oY ‏برقامج ا‎ o
RATA R434 ‏تريخ‎ HOOCRENZY
BNP —p ‏جد .مجلم‎ BEN-H ‏تكش‎ ‎COOH COCR COCR y A 8 ‏درق‎ (CHa : ‏لمجا ميم ب‎ ‏ريم‎ 8 cco ‏الل 3 "ا‎ ! ‏ال81 هيب ت#لتر سو تلو ملع‎ 200 PS:
COOR. ‏صم‎ ag ©
NX
Re ty vy ed ‏0ت‎ 25 RAX4O RE 18 NL pf yz 00 ‏ال-3‎ ‏رب وب‎ ‏ل‎ PE ‏لاوطا‎ (Hoa _ >< ‏(زمكو لطا‎ (CHa
LA ‏ال لج‎ 7 ‏نر‎ Tro 14 ‏وو اك‎ 17-2 4 ٍ ‏عن طريق له وجهة واحدة كما يظهر في‎ ١ ‏برنامج ؟: كبديل؛ يمكن تحضير مركبات من الصيغة‎ ‏حيث‎ ١٠ amino acids ‏بواسطة معالجة‎ A ‏وسيطة من الصيغة‎ esters ‏برنامج ". يمكن تحضير‎ ‏ثم‎ potassium carbonate ‏مناسبة؛ مع قاعدة مقل‎ Ales ‏مجموعة الحماية هي مجموعة‎ ‏تنقل + إلى‎ amine ‏إزالة حماية‎ DMF ‏في مذيب مناسب مثل‎ iodomethane Jie alkyl halide ٠ ‏من‎ ٠١ ‏من الصيغة 9 متاحة تجاريا. يتولد المركب الوسيط‎ amino acids ‏كبديل؛ العديد من‎ .4 ‏إلى حمض المركب‎ ٠١ ‏المركب الوسيط‎ ester ‏يمكن تحويل‎ .© amino acid ‏اقتران 4 إلى‎ ‏بعدد من الطرق معروفة في هذا الفن؛ على سبيل المثال؛ يمكن التحلل المائي إلى‎ ١١ ‏الوسيط‎ ‏مائي أو‎ methanol ‏في مذيب بروتوني مثل‎ lithium hydroxide ‏مع‎ ethyl esters s methyl ‏إلى‎ Tia ‏يفضل حوالي‎ Agia Ye ‏إلى‎ Gg Yom ‏عند درجة حرارة حوالي‎ Je 111 ٠ ‏بعدد من الطرق الاختزالية نتضمن‎ benzyl ‏إضافة؛ يمكن تحقيق إزالة مجموعة‎ .ةيوثمأ*٠‎ ‏عندئذ‎ .00618001 Jie ‏في مذيب بروتوني‎ palladium ‏أو‎ platinum ‏الهدرجة في وجود محفز‎
Bind ‏لإعطاء مركبات وسيطة من الصيغة 7. يمكن‎ Yoamine ‏إلى‎ ١١ ‏يمكن اقتران الحمض‎ .7200 ‏إلى 7 بإزالة مجموعة الحماية‎ “١ ‏تحويل‎ ‎yy of tT ‏برتامج‎ ‎COOR COOH ‏م _ 3# تليق‎ ‏م تررق لحر قو ل حنج‎ 8 ‏ا سا8 ب‎ BI ‏ا (يق,‎ (CH I —
Lk Rr with J (CHa % “FO fg
HW. ES 0
RB NN
4 ‏ا‎ :
NX! 1x!
CO CC
‏و ديق‎ TE CHO KF
HN ‏تق 1 حب نج 0 كل‎ ِ CO CO ow I . ‏للم 8 <+ؤل_سسس‎ og 0
Ha 7 (CHa ‏ا علي‎ — Tl LL Jo 1 ‏ب‎ A ee 7 ‏ا‎ ‏ار‎ ‘RB? 3 Yo ‏بعدد من‎ ١١“ ‏من الصيغة + إلى أحماض وسيطة من الصيغة‎ esters ‏برنامج ؟: يمكن تحويل‎ ethyl s methyl esters ‏التحلل المائي إلى‎ (Say ‏الطرق المعروفة في هذا الفن؛ على سبيل المثال؛‎ ‏مائي عند درجة‎ THF ‏مائي أو‎ methanol die ‏في مذيب بروتوني‎ lithium hydroxide ‏مع‎ ‎0 ‏إضافة؛ يمكن‎ Ages ‏يفضل حوالي صفر" إلى‎ i Ye Ym ‏حرارة من حوالي‎ 0 ‏بعدد من الطرق الاختزالية تتضمن الهدرجة في وجود محفز‎ benzyl ‏تحقيق إزالة مجموعة‎ amine ‏إلى‎ ١“ ‏اقتران الحمض‎ methanol Jie ‏في مذيب بروتوني‎ palladium ‏أو‎ platinum ‏بإزالة مجموعة‎ Vo ‏إلى‎ ١4 ‏يمكن تحقيق تحويل‎ .١4 ‏يولد المركبات الوسيطة من الصيغة‎ 7200 ‏الحماية‎ ‎|ّ yy
ده . ‎HON RS RIX‏ 3ع ‎Ré1y.7200‏ ‎BE 0 Co CQOH 28340 I‏ ال 811 جل 7 اله 1000672200 ‎Q COOH‏ ‎oo‏ ‏ف ‎o Vy‏ برنامج : يمكن تحضير ‎esters‏ من الصيغة ‎VY‏ بمعالجة حمض من الصيغة 5 مع ‎hydroxysuccinimide‏ في وجود عامل اققران مثل ‎EDC‏ في مذيب خامل ‎Je‏ ‎methylene chloride ٠‏ كما هو موضح في برنامج 4. معالجة ‎١١ ester‏ مع ‎amino acid‏ من الصيغة ‎١‏ في مذيب مثل ‎THF «dioxane‏ أو ‎DMF‏ في وجود قاعدة مثفل ‎diisopropylethylamine‏ ينتج ‎AY‏ ‏. برناه = ‎o‏ ‎oe =‏ ‘ ‎a‏ بي ~~ ‎LA‏ نح رو ‎AE‏ ‏م هه ‎Oh‏ هم كه ‎N‏ ‎HO xy NH,‏ 1° م نار ب = ‎LJ‏ ‎YA 14 Ye.‏ ‎Ve‏ برنامج 10 كما هو موضح في برنامج ©« ‎alkylation‏ لأجل ‎diphenyloxazinone‏ من الصيغة ‎YA‏ مع ‎cinnamyl bromide‏ في وجود ‎sodium bis(trimethylsilyl)amide‏ يولد ‎V4‏ الذي يتحول إلى ‎٠١ (D)-2-amino-5-phenylpentanoic acid‏ المرغوب بإزالة مجموعة الحماية ‎Prt‏ ‏والهدرجة فوق محفز ‎PACl,‏ ‎yy‏ on 1 ‏برنامج‎ ‎0 0
CO, Me CO, Me oY Tae 189 CF 1 : Rr? NHNH, ‏لل‎ R —_— 7 ‏ل‎ ‎N ‏الع‎ N ve
Liao 5 ‏مط‎ ‏ف‎ YY
R? Rr?
J 4
N-~ ‏سآ‎ ‎| ‏جد يلا‎ Pi Neg i L SRI C Foe
Lawesson 2 a 7100 / oN ¥1 Xv ‏مور‎ ‏ا‎ R!
MN ‏تع‎ ‎ٍ 1 21° Te ‏ل‎ ‎Yo | No
RI
N
H
TA
DMF ‏في مذيب مثل‎ sodium hydride Jie ‏برنامج +: معالجة :© من الصيغة ١؟ مع قاعدة‎ ‏معالجة مركب‎ .١ ‏يولد مركب من الصيغة ؟؟ كما هو موضح في برنامج‎ YY alkyl halide ‏ثم‎ ‏في‎ methyl-hydrazine Jf hydrazine ‏من الصيغة 4 ؟ مقل‎ hydrazine ‏مع‎ YY ‏من الصيغة‎ : ‏عند درجات حرارة‎ toluene ‏مرتد البخار؛ يليه التركيز وتسخين المتبقي في‎ ethanol Jie ‏مذيب‎ © ‏مع ملح من‎ YT ‏كبديل؛ يمكن معالجة‎ LY ‏عند أو قرب ارتداد البخار ينتج عنه مركب من الصيغة‎ ّ ‏إزالة حماية‎ Yo ‏مرتد البخار ليعطي‎ ethanol ‏في‎ sodium acetate ‏في وجود‎ hydrazine ‏مع‎ Yo ‏بمعالجة‎ ١ ‏يمكن تشكيل 1108001068 من الصيغة‎ YA ‏تولد مركب من الصيغة‎ amine ‏أو بنزين مرتد البخار. إزالة مجموعة الحماية تحول +؟‎ toluene ‏في‎ Lawesson ‏عامل كاشف‎
JY ‏إلى‎ ٠ vy ov 7 mali gy 2 0 1
J CO, Me NAS
L I R2 NHMH 4 Pa == Ts lfy 0. ١ ٍ 3 ‏لتب‎ ‎117 Yi ‏الع أ‎ ‏يح مط‎ oo
XH 5 ‏3ج‎ ‏ع‎ : ‏ايز‎
Ji ‏ودلا‎ NH
Pave — I ‏حر‎ ‎a 8 ‏وحم‎ ‎Low ‏ركب‎ ‎. Hw b 7 ‏3ج‎ ‏مم‎ Hq 7
Ya x ‏في مذيب مثل‎ YE ‏من الصيغة‎ hydrazine ‏مع‎ Y) ‏معالجة مركب من الصيغة‎ :١ ‏برنامج‎ ‏عند درجات حرارة عند أو قرب‎ toluene ‏مرتد البخار ‘ يليه التركيز وتسخين المتبفغي في‎ ethanol hydrazine ‏مع ملح من‎ ١١ ‏معالجة‎ (Sa ‏ارتداد البخار ينتج عنه مركبات من الصيغة 9 ؟. كبديل‎ ‏من‎ amide ‏يمكن معالجة‎ Toad ‏مرتد البخار‎ ethanol ‏في‎ sodium acetate ‏.في وجود‎ © ‏ليعطي‎ alkyl halide ‏يليه‎ DMF ‏في مذيب مثل‎ sodium hydride ‏الصيغة 4 مع قاعدة مثل‎
YA ‏تولد مركب من الصيغة‎ amine ‏إزالة حماية‎ YO yy oA
A ‏برنا مج‎ 0 0 NH, py Pf
Onde Me
R! TT © co Me . CHO ‏امكاقئ‎ BA [ : | Top wo LF ‏بوم‎ ‎4 N —_—i, hn ‏تسا‎ Ph ‏ال‎ Te 1 9 Ie Me
Se OMe ‏م م‎ 3 2 1 1414 ‏تج‎ ‎1 ‏مسا‎ 7
OS ‏أن بها‎
Spt Ha | =o
HN ‏الي‎ ‎| [ “Rl
Pf ١ 1 ‏إ‎ H
Me
Ti re ‏مقسل‎ chiral amine ‏مع‎ Vr ‏إن تفاعل خ1:0108816 من السصيغة‎ A ‏برنامج‎ ‏؛ أو تفاعل‎ formaldehyde ‏مناسب مقثل‎ aldehyde ‏مع‎ alpha-methylbenzylamine ‏مع‎ alpha-methylbenzylamine ‏مقثل‎ chiral amine ‏مع‎ VV ‏من الصيغة‎ vinyl ketoester ‏د‎ ‎Mannich ‏عبر تفاعل‎ ¥Y ‏يعطي مركب من الصيغة‎ formaldehyde Jie ‏مناسب‎ aldehyde ‏إزالة حماية النيتروجين‎ LY ‏الصيغة‎ (chiral ‏يولد مركب‎ hydrazine VY ‏مزدوج. تفاعل‎
FE ‏يعطي مركبات من الصيغة‎ palladium Jie ‏مع هيدروجين ومحفز مناسب‎
‏برنا مج‎
TR GH ‏يو‎ ‎eon on ‏ني وبا‎ ‏لام‎ 2188
AY AY
OPrt* OP
RB ١
L | COLE | 0 2 Na
AY AL
OP OP pl i rl “he CO.H ! ‏اانا _.. ” مي‎ . A ep od ‏يلس‎ ‏ل .ب‎ - “x 17 28 zi
Ao At
OH o nt | | rt (J COLE © COLE
CO _ _
N i ‏ا‎ ٍ
AL 100
AY TAA
‏م‎ Be wt 20 pH 0 1 7 — 1
TN ~ ( Tos r | “Rl i NC pave H ‏م‎ ‏وحماية‎ sodium borohydride Jie ‏مع عامل اختزال‎ AY ‏معالجة مركب من الصيغة‎ 19 mali ‏يعطي مركب‎ ester ‏تصبن‎ AY ‏حماية الكحول تعطي‎ AY ‏النيتروجين تعطيان مركب من الصيغة‎ . . ‏يعطيان‎ diazomethane ‏ثليه المعالجة مع‎ thionyl chloride ‏مع‎ Af ‏تفاعل‎ (Af ‏من الصيغة‎ : ‏الذي‎ AT ‏تعطي مركب من الصيغة‎ AC esterification ‏حمض مماثل من الصيغة 85. أسترة‎ ‏مع‎ AA ‏تفاعل‎ LAA ‏من الصيغة‎ ketone ‏تعطي‎ AY ‏إن أكسدة‎ LAY ‏منه ليعطي‎ O ‏تزال حماية‎ . 44 ‏تليه إزالة حماية نيتروجين تعطي مركب من الصيغة‎ hydrazine
٠١ ‏برنامج‎ ‎| SOND ~~ N Bazi J vo aR pp co FR
I, ‏أ إٍْ جلت‎ —l 1 1 ‏از‎ Ow (ROCO-Y ‏0ل‎ Low oe Ow
N 3d N
Prt Prt : { = ™ TY
DMF Js ‏في مذيب‎ sodium hydride Jie ‏مع قاعدة‎ To ‏معالجة مركب من الصيغة‎ :٠١ ‏برنامج‎ ‎amine ‏من المركب 7% إزالة حماية‎ ethyl ester ‏تولد‎ diethylcarbonate ‏تليه المعالجة مع‎ ‏تحول 184 إلى ور‎ 2 ١١ ‏برنامج‎ ‎1 ‏ال[‎ ‎1 ‏قرم ال‎ ("oer © ‏الماعنة‎ A 2 2 Te I Pe PN O ‏اسم ال صر‎ H 2 1 ْ of 3 ‏يهب 77 م 3 ب‎
Hoo I ] 7100 y Cc LF. iF vg
YA 0
Aco R 71 J ie oo ya 83 fa ‏في مذيب‎ sodium hydride Jia ‏مع قاعدة‎ YA ‏من الصيغة‎ malonic ester ‏معالجة‎ :١١ ‏برنامج‎ ‏مثل‎ ines ‏مع هيدروجين‎ benzyl ‏والتحلل الهيدروجيني اللاحق لمجموعة‎ DMF Jie amine ‏من الصيغة 4©. إزالة حماية‎ ester ‏ينتجان‎ methanol Jie ‏في مذيب مناسب‎ palladium ٠٠ . 3 ٠ ‏تولد مركبات من الصيغة‎
YY ‏برنا مج‎
Pr eo ] 7 — ‏م‎ 1B COR ‏ا‎ ‏سي‎ L 2H* 288 | Ne £3 ov 3 ¥ i
RO 0 Lg oF ‏سير نان لسن‎ 1 RINHNH, | I
TN ~~: 3 ِ PP — )
L ® | 8 Sg
N 5 zm pe : iy 3 fo
برنامج ‎:١١‏ معالجة 86 من الصيغة ‎5١‏ مع ‎amine‏ ثانوي مثل ‎piperidine‏ في مذيب مناسب ‎benzene Jie‏ مع إزالة الماء تعطي ‎enamine‏ من الصيغة ‎enamine alkylation .£Y‏ . مع ‎ethylbromoacetate fie alpha-haloester‏ في مذيب مناسسب مقثل ‎benzene‏ أو ‎THF‏ ‏باستخدام قاعدة مناسبة ‎LDA Jie‏ أو ‎NaN(SiMes),‏ تعطي ‎ketoester‏ من الصيغة 4 . التفاعل © مع ‎hydrazine‏ من الصيغة ‎YE‏ يعطي المركب من الصيغة ‎LEE‏ إزالة حماية النيتروجين تعطي مركبات من الصيغة 1 ‎CO, Et‏ 0 1 م ‎PY COLE A‏ ‎Yo‏ ( موقي “لوطت 1 . هس ‎ee N‏ كيت ‎AL +-BuOH ion‏ ‎vv £1‏ 2 2 ~ بر ‎go —‏ ب ممم ‎as Pi‏ 8 _ > يدن 1 ‎"Ph ‘Ph‏ ‎Me 7‏ ‎“ey H EA‏ برنامج ‎VY‏ معالجة ‎ketoester‏ من السصيغة ‎VY‏ مع ملح ‎jodonium‏ مل ‎diphenyliodonium trifluoroacetate ٠‏ في مذيب مناسب ‎t-butanol Jie‏ تولد ‎ketoester‏ من الصيغة ‎LE‏ تفاعل 54 مع ‎hydrazine‏ يولد مركب من الصيغة ‎LEY‏ إزْ اله حماية النيتروجين تعطي مركبات من الصيغة 58؛ انظر 709 ‎Synthesis, (9), 1984 p.‏ من أجل وصف تفصيلي. برنامج ‎١‏ ‏ميو 5 ‎coe‏ 1 موي بن حر ‎Aon CE “of‏ 2 ل "ع : 2 ا ‎J Fen‏ 1 ‎TH HY BE‏ ‎Doo H Hoo‏ £3 184 2 2 { { ‎pe‏ ير مز ‎Pp.‏ — ما ‎CH (NO)‏ / 1 ومن ‎CH‏ مخ ‎Neo Ty‏ ‎o%‏ .2 0 ‎yy‏
“> برنامج 6 ‎:١‏ معالجة ‎ketoester‏ من الصيغة ‎VV‏ مع ‎olefin‏ مثل ‎acrylonitrile‏ توند ‎ketoester‏ ‏من الصيغة 28 تفاعل 49 مع ‎hydrazine‏ يولد مركب من الصيغة ‎٠‏ 0 إزالة حماية النيتروجين تعطي مركبات من الصيغة )0 برنا مج ‎Vo‏ ‎Co,E‏ 9 9 ‎I A f‏ ونا - ‎I‏ ‏هل ‎(J‏ ‏و | — ‎5g ’ J “+‏ بج ‎Ze‏ ‎Ty ” : oY pi‏ / / ‎H‏ سل ]#1 ‎I Neo‏ ور ‎wd LHO‏ سحي تت ‎A‏ ‎“HG Neo‏ ‎Ps Li of‏ ب 3 2 ‎A FR‏ س1 باسح ‎WN AN‏ ض مر ل ‎I jo‏ أل 2 صر 1 ‎a a‏ 1 وج مكلا 8 ‎HE '‏ ~~ مو و م مل ‎Bis,‏ ‏32ج 5 / "0 ‎H-N‏ يح ‎ee ATH pe‏ اوح ‎١‏ ‏هد أ" ََ 2 ‎HR A‏ ~~ 1 اه ]1 1# ‎Thao 0 HN 0‏ هت ‎ey of‏ = ‎:١5 ali‏ معالجة ‎ketoester‏ من الصيغة ‎YY‏ مع ‎allyl bromide‏ وقاعدة مناسبة ‎Jie‏ ‎sodium hydride‏ في مذيب مناسب ‎DMF Jie‏ تعطي ‎ketoester‏ من الصيغة ‎.oX‏ تفاعل ‎OF‏ مع 6 يولد مركب من الصيغة ‎of‏ تحلل ‎oF‏ بالأوزون فى مذيب مناسب مقل ‎methylene chloride‏ تليها المعالجة مع عامل اختزال ‎dimethylsulfide Jie‏ تعطي ‎aldehyde‏ ‎٠‏ .من الصيغة ؛ ©. أكسدة ‎ot‏ تعطي ‎carboxylic acid‏ من الصيغة 00 إعادة ترتيب مختصرة لأجل ‎coo‏ يليها التحلل المائي إلى ‎isocyanate‏ الوسيط يعطي ‎amine‏ أولي من الصيغة 0% ‎yy‏
معالجة مركب من الصيغة © مع ‎isocyanate‏ أو ‎carbamate‏ تعطي ‎urea‏ من الصيغة ‎OV‏ ‏إزالة حماية النيتروجين تعطي مركبات من الصيغة ‎OA‏ ‏برنامج ‎٠١‏ ‏82 ع 3 : يز ير ) ا مير ود يبر من هب يني ‎(Of CHD ei C - La‏ ‎Wo Nes‏ ‎oo RE 3‏ 1 1 9 0 سا ‎I‏ 0 سا ا ‎EO a Pe pe‏ 7م ا قن ”> ‎Thx [ I~ oH‏ ‎lad ~~ orb‏ حمر } ال ‎Ma yy‏ . كلا 82 ‎f‏ ‎Nob‏ ‏0 دصلا ‎A 0‏ ‎Ho 6‏ ممص ‎pp le‏ ‎yy x8‏ حل 0 برنامج ‎:١١‏ معالجة مركب من الصيغة 08 مع ‎amine‏ أولي تعطي 100106 من الصيغة 04 اختزال مركب من الصيغة 59 يعطي مركب من الصيغة ‎Ty‏ معالجة مركب من الصيغة ‎>١٠‏ مع عامل تأسيل ‎acylating‏ تعطي مركب من الصيغة ‎TY‏ إزالة حماية النيتروجين تعطي مركبات من الصيغة ‎AY‏ ‎Uy‏ مج ‎VY‏ ‎R?‏ ع 3 ‎WH,‏ 11 ‎J =o‏ 0 = 1 ‎NL SS‏ ٍّ ٍ 0710 حص سس ون اس 1 هيب ( ‎A‏ اص يري ‎Sf‏ امير ااا ‎Hoo Hoe 1‏ ‎R32 Rr?‏ ‎of of‏ . ‎Bl‏ اا ‎A =e 5‏ ]ا ‎d=‏ ‎Ta Chatty L For Nx xe‏ [ ‎“Fi a Ea + ِ je 0‏ ‎yy‏
¢ برنامج ‎VY‏ معالجة مركب من الصيغة 02 مع عامل اختزال ‎sodium borohydride Jie‏ تعطي مركب من الصيغة ‎TY‏ تفاعل ‎TV‏ مع عامل تأسيل ‎acylating‏ مقل ‎isocyanate‏ أى ‎carbamate‏ ‏يعطي مركبات من الصيغة ‎Jie‏ إز اله حماية النيتروجين تعطي مركبات من الصيغة ‎Jo‏ ‏ع 2 7 4 ٍ ‎HN <M, l 1 N- N,‏ وح ‎Seg i‏ صر تي ور 7 7 ار ل ‎“ll‏ ‏لبن حمل .من ‎A)‏ كلا ص 1 1 ل 8 جه © ‎pr 1 Su”‏ 7 / ‎MM “MN rd‏ 9 0 حسر ‎Pa‏ ‏د سم [ ‎MN pra \.‏ الي ‎H at‏ ‎Y LU °‏ 4 برنامج ‎VA‏ معالجة مركب من الصيغة 17 مع ‎phosphine‏ مثل ‎triphenyl phosphine‏ ومركب ‎diethylazodicarboxylate Jie azo‏ و0100016 تعطي مركب من الصيغة ‎LT‏ إزالة حماية النيتروجين تعطي مركب من الصيغة ‎SY‏ ‎yy‏
14 ‏برنا مج‎
Ph, SFB ٍ: bg! lL com TCC COE
C 1 ‏و‎ C LRIY ‏ا‎ go 2H 7108 F100
Z
‏بن‎ 1A 0 RX 1 FOE : /
NL NM
L VR i Me —
NT SS ioe 1 34 ‏ما‎ ‎Be Tv.
A
14 2 ‏ا ل‎
AO
‏:أ‎ I “Rl “1
H
¥1 ‏ومحفز حمض مع إزالة الماء في‎ chiral diol ‏مع‎ VV ‏من الصيغة‎ ketoester ‏برنامج 119 معالجة‎ ‏مع‎ 1A alkylation ‏من الصيغة 18. ألكلة‎ chiral ketal ‏تعطي‎ benzene Jie ‏مذيب مناسب‎ ‏تعطي‎ ketal ‏المحفز للحمض لل‎ Al) ‏يليه التحليل‎ IDA Jie ‏في وجود قاعدة‎ alkyl halide ٠ ‏من الصيغة‎ chiral ‏يولد مركبات‎ hydrazine ‏من الصيغة 85. تفاعل 1 مع‎ chiral ketoesters
YA ‏إز اله حماية النيتروجين تعطي مركبات من الصيغة‎ Ye
‏برنامج أ‎ {-Bu0,C ~~
Q
‏أل نان‎ x nH 1.3018
J BuO oC ‏و1113‎ > CO,Et 7 RIX _ > 3H
N
7100 N 7100 oy vy
RZ
0 8 ‏ل[‎ ‎0 “ Et ’ So “Rl — 7 ‏أ‎ rl
Noo
Zi Hino 14 ‏ل‎ ‎. R2
Nd ‏ل[‎ ‎| ep : Com
N
H
YY
‏مثل‎ chiral amino acid ester vv ‏من الصبغة‎ ketoester ‏معالجة‎ :٠١ ‏برنامج‎ ‏مح مع‎ &—= YY alkylation ‏الكلة‎ VY ‏من السصيغة‎ chiral enamine ‏تعطي‎ valine t-butyl ester ‏تعطي‎ enamine ‏يليها التحلل المائي المحفز بحمض لل‎ LDA ‏في وجود قاعدة مثل‎ alkyl halide ٠ ‏من الصيغة‎ chiral ‏يولد مركبات‎ hydrazine ‏مع‎ 19 Jeli 14 ‏من الصيغة‎ chiral ketoesters ‏اله حماية النيتروجين تعطي مركبات من الصيغة ل‎ 3 Ne vy
اي برنا مج ف 8 2ع 1 ‎NN,‏ السب ومح 1 ‎i Sm)‏ ب يو مار ‎Rl I~ Ri‏ بي [ ميت سس ‎Yo H YA‏ مما ع صن ‎re 7‏ 832 ‎MD‏ / ‎N | ;‏ هي ] ‎HE ) A =o‏ ‎L “pl‏ يتباوز )0 ‎Pt =z‏ ا 77 1 ‎pe HE * chiral acid‏ ا ال ‎Hq ¥ chiral acid‏ ‎ri R?‏ ا / 3 لاد يا ل ‎A =o‏ ‎(Ya‏ ‎Hon‏ ‏برنامج ‎$Y‏ إزالة حماية النيتروجين من ‎Yo‏ تعطي مركبات من الصيغة ‎YA‏ تشكيل ملح من ‎YA‏ ‏مع ‎chiral acid‏ يعطي خليط من ‎diastereomeric salts‏ من الصيغة ‎YY‏ تبلور ٠ه ‎diastereomeric salts‏ يعطى ‎acid salt‏ من مركبات ‎chiral‏ من الصيغة ‎Ve‏ تحلل ‎Ya ١‏ ّ مع قاعدة يحرر مركبات ‎chiral‏ من الصيغة ‎YY‏ ‏برنامج ‎YY‏ ‎R2 13‏ ' 1 § 4 : ‎Het ey Roe‏ بوط تتو24 ٍ 7 8 ‎MN =o‏ : مير ‎L 0 ' Sy‏ ‎Hoo hao‏ ف ‎Xa‏ ‎R2 J‏ ‎١‏ ل ‎d‏ م مزال 6 ْ سل ‎SEE‏ 0 صلي - ‎Ng RE eR‏ ‎١ > 8 HN 7‏ ] 3 ‎Sei H‏ مين ا ل كا علا ‎Hi YE‏
TA
‏قي وجود محفز‎ allylic acetate ‏مركبات من الصيغة © مع‎ alkylation ASH ‏برنامج ؟ ؟:‎ ‏تعطي مركبات من الصيغة 4 7. إزالة‎ palladium tetrakis(triphenylphosphine) Jia ‏مناسب‎ ‎Tetrahedron (50) ‏انظر 1994 ,515 .م‎ «Vo ‏حماية النيتروجين تعطي مركبات من الصيغة‎ ‏للمزيد من التفصيلات.‎
YY ‏برنامج‎ ‏ل تاو‎
Pi 3 RIX ‏كادي‎ | rr
Sr ‏ب‎ | (a ‏؟-‎ — ~ 1 ] CH, [vise + TT 1 ‏و‎ ‎2 : : 17 5 ‏ري‎ i 80 CO,Et (benzyl =R') 6 coe 74 ‏بايذ‎ ‎] ‏ا‎ ‎i i . © ‏بحآ‎ ‎Ch ‏ها لل هه‎
NTT Co Me PA [= ‏ويا‎ ‎YA , 1 jo ‏دان‎ ‏ب‎ ‎1 ‎3 ‎Ay ‏وجود قاعدة مثل‎ —dalkyl halide ‏مع‎ V7 ‏الصيغة‎ (5s ketodiester ‏معالجة‎ :١7 mali ‏ثم‎ decarboxylation ‏وإزالة الكربوكسيلية‎ asa ‏المحفز‎ Ald) ‏يليها التحلل‎ sodium hydride ‏تفاعل‎ VY ‏وقاعدة مناسبة تعطي مركب من الصيغة‎ methyliodide ‏مع‎ esterification ‏الأسترة‎ ‏يعطي‎ benzylamine ‏و‎ formaldehyde ‏مناسب مثل‎ aldehyde ‏مع‎ VV ‏مركب من الصبغة‎ ٠ ‏من‎ chiral ‏يولد مركبات‎ hydrazine ‏مع‎ VA ‏تفاعل مركب من الصيغة‎ VA dual ‏مركب من‎ : .80 ‏إزالة حماية النيتروجين تعطي مركبات من الصيغة‎ LV ‏الصيغة‎
برنامج ‎Y‏ ‎Re‏ 0 ال اب ض 200“ كن ب اال 0 ‎ALCOR oR Bh‏ ‎“pl 1 4 Fh PY 1 5 “> 5‏ ’ ري ال جه ‎co” CRE‏ + 3 ‎Le (CH N(CH‏ 4 ‎PP‏ : ‎Iw T “cos‏ ‎ER! 0‏ 4 ‎og 8# o 8#‏ ‎hs 4 Bb‏ | 3 ‎Ae Ay‏ ادا ووو اله مر 8 ‎he‏ ‎RJ Ry‏ ‎RY > 0‏ ليت مل ‎BR‏ ‎“(CH TH “CH‏ ارون ‎ew er‏ 0 1 ود 7- ‎N I‏ ي ‎Id Nag “pa‏ ¥ 1 برنامج ؛ 7: معالجة ‎amine‏ من الصيغة ‎YY‏ مع حمض من الصيغة ‎١١‏ في مذيب خامل مثل ‎dichloromethane‏ أو ‎DMF‏ بواسطة عامل كاشف اقتران ‎EDC Je‏ أو ‎DCC‏ في وجود ٠ه ‎HOBT‏ تعطي مركبات من الصيغة ‎AY‏ تفاعل مركبات من الصيغة 4 مع ‎hydrazine‏ يولد مركبات من الصيغة ‎LT‏ إزالة حماية النيتروجين تعطي مركبات من الصيغة 7.
7 ٠
Yo ‏برنا مج‎ 0 0
OH OH FR q. ay ~ Rr? R3 —N N—MN /
Ae —— Ar OR.
OH R OH FR’ 4 ar 2 2 8 ‏4س‎ BR: ‏ل‎ 1 7 ‏م‎ OR ‏ا و‎ OR wv CN R 3 es
Lo
R?
R2 a“ , ‏ص‎ ‎N—N . 2 N-N
A A LR Eee TO ‏مط‎ ‎—_————— ‎| 7 OR 2.0110 gl ~~ 1# NH
H,N a1 YA ‏في وجود‎ alkyl halide ‏مع‎ ٠ ‏من الصيغة‎ hydroxyacetoacetate ester ‏معالجة‎ 1Y0 ‏برنامج‎ ‎: hydrazine ‏تعطي مركبات من الصيغة 1. تفاعل 951 مع‎ sodium hydride Jie ‏قاعدة مناسبة‎
AY ‏من 47 تعطي‎ carbonyl oxygen ‏من‎ O-alkylation ‏ألكلة‎ LAY ‏يولد مركبات من الصيغة‎ oo .40 nitrile ‏يعطي‎ cyanide ion ‏مع أيون‎ halide X ‏إحلال‎ .9¢ halide ‏الذي يتحول إلى‎ ٍ ‏لأولي 84 الذي تز ال حمايتقه ويخضع للحلقية في وجود‎ | amine ‏يعطي‎ qe J ‏اختز‎ ‎YA had formaldehyde
إلا برنامج ‎YT‏ ‏: رمم 1 : : ‎ALO EL‏ ل ٍِ : التمم. ل 1 محم ب ‎Boe‏ سسسب مر اال ب ‎Bo‏ ‎Av = gi rl‏ ‎Bl RY‏ ‎NN a Rr 7‏ ‎mer : KL‏ ا ال ‎J Pa nN BN‏ ‎I ~~ 1 3 (JH A 0‏ .عا 0 رم 1 0 . ‎el‏ 1 ‎“MH KR > a — 1 -‏ ‎HB “MN‏ . ‎Boe PH, HB‏ ‎Yeo YA‏ 4 برنامج ‎VY Jie beta-keto-protected aminovalerate dallas : V7‏ 4 مع ‎alkyl halide‏ وجود قاعدة مناسبة مثل ‎sodium hydride‏ تعطي مركبات من الصيغة ‎Jeli LAA‏ مركبات من الصيغة 0 546 مع ‎hydrazine‏ يولد مركبات من الصيغة ‎L498‏ إزالة حماية مركبات من الصيغة 4 تعطي 205 أولية من الصيغة ‎.٠٠١‏ حلقية مركبات من الصيغة ‎٠860‏ في وجود ‎formaldehyde‏ ‏يعطي مركبات من الصيغة ‎YA‏
YY
YV ‏برنامج‎ ‎4 ‎3 x wa 0 Os uy ‏3ج 0 ل‎ 4 ~ 1 ‏لب ا‎ ] ‏بل‎ > Aa oN cr, (HC). _(CHy) HO, wh 2/n oe N 5 + 2 1 ‏قم‎ ‎0 ١ 8 ‏ب‎ R yy = 0 73 Rr? 4 pr R404
X i
Omg SL ‏وي‎ RS +N—H t i
SS Liles ‏إزالة‎ I
LEC (CH, ‏د‎ 0 032 ‏نيلا‎ 0 he ‏وج‎ ‎N-N N-N i, 2 8 6 x 200 5 nr HOOC-RS- 1-22 ١ o 4=rd 8 84740 XE 3 ilk pen ‏جرفم ال بجا ةع‎ 0 0
Go 0
UN. ‏إزالة حماية‎ (HO) ') ‏ريق‎ ‏اكيم‎ CED: — 7 ‏نيب‎ ١٠ ‏نو‎ N-N
N-17 5 RZ ‘nl 1 ‏عل‎ ¥ ‏و1101‎ EDC ‏في وجود‎ ١ Jie ‏بواسطة حمض‎ XY ‏من الصيغة‎ amine ‏برنامج ١؟: معالجة‎ ‏بملح‎ alles (Say ‏"ب‎ keto-ester «VY ‏من الصيغة‎ keto-esters ‏في مذيب مناسب يعطي‎ ‏مرتد البخار ليعطي 8 من‎ ethanol ‏في‎ sodium acetate ‏في وجود‎ hydrazine ٠ ‏من الصيغة 4. اقتران‎ amines ‏إزالة حماية تحث ظروف مناسبة تعطي‎ a ty ‏الصيغة‎ ‏من الصيغة © يحدث كما وصف سابقا‎ amino acids ‏المركبات الوسيطة ذات الصيغة ؛ مع‎ .7 ‏يعطي مركبات ذات الصيغة‎ > amine ‏إزالة حماية‎ LT ‏ليعطي مركبات وسيطة ذات الصيغة‎
YY
‏الأمثلة التالية تشرح لغرض إيضاح الاختراع أكثر فقط وليس المقصود بها تقييد الاختراع‎ ‏الموصوف.‎ ‏الخطوات العامة للتجارب:‎ ‏حجم ثقبء للتحليل الكروماتوجرافي‎ 8٠١ ‏ميكروجزيئي جرامي؛‎ ١ amicon silica ‏تستخدم‎ ‏وتكون غير مصححة. تسجل مجالات‎ Buchi 510 ‏العمودي. درجات الانصهار تؤخذ علي جهاز‎ ٠
Varian XL-300 ‏بروتون وكربون الرئين المغناطيسي النوري على‎ ‏عند درجة حرارة 7# مثوية.‎ Varian Unity 400 or Bruker AC-250 «Bruker AC-300 ‏نحصل على‎ trimethylsilane ‏التغيرات الكيميائية يعبر عنها بالجزء لكل مليون من المجال من‎ ‏باستخدام‎ Hewlett-Packard 5989/4 ‏الأجزاء من جهاز لقياس التحلل الطيفي‎ glad JIS ‏محللات‎ ‎.methanol ‏أو‎ chloroform ‏كمصدر للتأين الكيمائي. لإذابة الجرعة المبدئية؛ يستخدم‎ ammonia 0٠
Kratos Concept-1S ‏على جيهاز‎ (LSIMS) ‏نحصل على محللات كتل الإيونات الثانوية السائلة‎ ‏خليط من‎ 0:١ ‏المقذوف على عينة مذابة في‎ cesium don ‏محلل ذو قدرة إيضاحية عالية باستخدام‎ ‏أو في مادة 0108176©01. لإذابة العينة المبدئية يستخدم‎ dithiothreitol 5 dithioerythritol ‏أجهزة قياس معايرة ضد‎ YooF ‏المعلومات المذكورة هي محصلات‎ methanol ‏أو‎ chloroform
E. Merck Kieselgel 60 F254 silica ‏تتم بواسطة‎ TLC ‏تحليلات‎ cesium iodide ‏يود مشع‎ ٠ 716 ‏(بعد الفصل بالمذيب (المذيبات) المطلوبة) بالصبغة بواسطة‎ silica ‏تشاهد أطباق‎
Ale ‏والتسخين على طبق‎ ethanolic phosphomolybdic acid ‏جزيثي جرامي محلول من‎ +0 - 7 (EDC ‏باستخدام‎ peptide ‏(اقتران‎ A ‏الطريقة العامة‎ ‏أولي‎ amine hydrochloride sf) dichloromethane ‏مكافئ) في‎ ١( ‏أرولي‎ amine ‏مكافئ من‎ VY -١ ‏يعالج على التوالي بواسطة‎ (triethylamine ‏مكافئ من‎ ٠,7 -١و‎ ٠ hydroxybenzotriazole hydrate ‏مكافنات‎ ٠,8 =V,0 ‏المققرن الأخرء‎ carboxylic acid (carboxylic acid ‏مكافئات (مكافئ متساوي كميائيا لكمية من‎ ٠,١ -١ ‏و‎ HOAT ‏أو‎ (HOBT) ‏ويقلب الخليط‎ (EDC) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride ‏طوال الليل في حوض ثلج (حوض الثلج يسمح له ليدفاًء لذلك خليط التفاعل يبقى عند درجة حرارة‎ ‏7”مثئوية للمدة‎ 5-77٠ ‏حوالي صفر-١٠7”مثوية لمدة حوالي ؛- + ساعات ودرجة حرارة حوالي‎ vo ‏أو مذيب آخر كما سيحدد؛ والخليط الناتج يغسل‎ ethyl acetate ‏الباقية). يخفف الخليط بواسطة‎ ‏(إذا كان المنتج غير قاعدي)؛‎ HCL ‏عياري‎ ١ ‏مرتين بواسطة‎ NaOH ‏عياري‎ ١ ‏مرتين باستخدام‎ yy
مرة بمحلول ملحي؛ يجفف ‎(sb‏ ,18080 ويركز ليعطي المنتج الخام الذي ينقي كما سيحدد. مكون ‎carboxylic acid‏ من الممكن أن يستخدم على شكل ملح ‎dicyclohexylamine‏ وفي الاقتران مع ‎amine‏ أولي أو ‎hydrochloride‏ من الأخير ؛ وفي هذه الحالة لا يستعمل ‎triethylamine‏ ‏مثال ‎١‏ ‎2-amino-N-{1(R)-benzyloxymethvl-2-[3a-(R)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo- °‏ ‎2.3.3a,4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl \-isobutyramide‏ ‎hydrochloride and‏ ‎2-amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a~(S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo0-‏ ‎2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yi]-2-oxo-ethyl } -isobutyramide‏ ‎hydrochloride ١‏ أ- ‎4-ox0-piperidine-1.3-dicarboxylic acid 1-tert-butvl ester 3-ethyl ester‏ خليط من ‎A‏ جم ‎TA)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎4-oxo-piperidine-3-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride‏ ‎4,YY‏ جم ) ؟,؟؟ مللي جزيء جرامي) من ‎YAS «di-tert-butyldicarbonate‏ جم ‎YA,0)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎triethylamine‏ في ‎١٠١‏ ملليلتر من ‎THF‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ‎VY‏ ساعة. يركز الخليط والباقي يذاب في ‎ethyl acetate‏ ويغسل ثلاث مرات كل مرة بواسطة ‎HCI 71١‏ المائيء محلول مائي مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ ومحلول ملحي؛ يجفف فوق ‎MSO,‏ ويركز ليعطي ‎٠١‏ جم من 1 على شكل مادة صلبة بيضاء. ‎MH") YVY (CL,NH;) MS‏ ابت ‎3-(R.S)-(4-fluoro-benzyl)-4-oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1 -tert-butyl ester‏ ‎3-ethyl ester‏ إلى محلول من ¥ جم )£ ,ا مللي جزيء جرامي) ١أ‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من 1117 يضاف ‎YAY‏ ‏مجم (4,/ا مللي جزيء جرامي) من ‎sodium hydride‏ (770 زيت مشتت) ويقلب الخليط عند ‎Yo‏ درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ‎١5‏ دقيقة. محلول من 1,795 جم ) ‎V8‏ مللي جزيء جرامي) ‎4-fluorobenzyl bromide‏ في 7 ملليلتر من ‎DMF‏ يضاف إلى المحلول المقلب ويقلب المحلول لمدة حوالي "لا ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط بواسطة ‎ethyl acetate‏ ويغسل © ‎yy‏ vo ‏جم من اب.‎ VA ‏مرة بماء و؛ مرات بمحلول ملحي؛ يجفف فوق 14850 ويركز ليعطي‎ .(MH") 2١ ‏(يللابك)‎ MS 3a-(R.S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-0x0-2,3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3- c]pyridine-5-carboxvlic acid tert-butyl ester ° ‏مللي جزيء‎ L,Y) ‏مللي جزيء جرامي) من اب و7095 مجم‎ ١ VY) ‏خليط من 7,54 جم‎ ‏يسخن تحت ارتداد البخار لمدة‎ ethanol ‏ملليلتر من‎ ٠٠١ ‏في‎ methylhydrazine ‏جرامي) من‎ ‏ويسخن تحت ارتداد‎ toluene ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏ساعات. يركز الخليط والباقي يذاب في‎ A ‏حوالي‎ ‏ساعة. يركز الخليط والباقي ينقي بواسطة التحليل الكروماتوجرافي‎ ١١7 ‏البخار لمدة حوالي‎ ‏إلى‎ (hexane :ethyl acetate ‏حجم/ حجم‎ AVIVA) ‏وباستخدام نسبة فصل‎ silica ‏ل88‎ ٠ ‏جم من ١ج في صورة زيت صافي‎ ١ ‏ليعطي‎ (hexane ‏لرطاه:‎ acetate pas ‏حجم/‎ YorVo) (MH?) YY (CLNH3) MS ‏عديم اللون.‎ -2 3a-(R.S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-2.3a.4.5.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-¢ . pyridin-3-one trifluoroacetate Ve trifluoroacetic acid ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) من ١ج نضيف‎ YA) ‏جم‎ ١ ‏إلى‎ ‏ويركز‎ ethyl acetate ‏عند حوالي صفرمئوية والخليط يقلب لمدة حوالي ساعة واحدة. يضاف‎ (MH?) 7767 (CLNH;) MS 3) ‏جم من‎ ١ ‏الخليط ليعطي‎ ‏ه-‎ ‎(R)-3-benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)- Y. propionic acid
Ye ‏في‎ N-t-BOC-O-benzyl-D-serine ‏مللي جزيء جرامي) من‎ LY) ‏جم‎ VAY ‏إلى‎ ‏ثم‎ potassium carbonate ‏جم (7,4 مللي جزيء جرامي) من‎ ٠.١7 ‏يضاف‎ DMF ‏ملليلتر من‎ ‏جم )1,0 مللي جزيء جرامي) من 10006080©6. يقلب الخليط طوال اللبل عند ض‎ ١.57 ‏يتبع‎ ‏ملاليلقر ماء‎ You ‏حوالي 4 © مئوية تحت جو من النيتروجين. الخليط المتفاعل يخفف بواسطة‎ Yo ‏المواد العضوية المتحدة تغسل © مرات بالماء ومرة‎ ethyl acetate ‏ويستخلص ¥ مرات بواسطة‎ ‏مع محلول ملحي؛ تجفف فوق ,14880 وتركز. يذاب‎ yy va (R)-3-benzyloxy-2-tert-butoxycarbonyl-amino-propionic acid methyl ester ‏ويقلب الخليط لمدة‎ Ay gi’ ‏البارد عند حوالي صفر‎ trifluoroacetic acid ‏ملليلتر في‎ ١5 ‏الخام في‎ ‏ويستخلص © مرات بواسطة‎ NaOH ‏عياري‎ ١ ‏حوالي ساعتين. يركز الخليط ويخفف الباقي مع‎ ‏المواد العضوية المتحدة المستخلصة تغسل مع محلول ملحي وتجفف فوق‎ ethyl acetate ‏جم (4,07 مللي جزيء جرامي) من الناتج‎ ٠١,84 ‏لتعطي‎ 118504 ٠ (R)-2-amino-3-benzyloxy-propionic acid methyl ester ‏ليعطي‎ N-t-BOC-a-methylalanine ‏جم )£0 مللي جزيء جرامي) من‎ ١,8 ‏الذي يقترن مع‎ ‏ا جم من‎ © (R)-3-benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)- propionic acid methyl ester. Ve ‏مللي جزيء‎ V, 3A) ‏ماء ومحلول من 775 مجم‎ (THF ١:4 ‏ملليلتر من‎ 7١ ‏الخام الناتج يذاب في‎ ‏ملليلتر من ماء تضاف إلى المحلول ويقلب‎ ١ ‏في‎ lithium hydroixde hydrate ‏جرامي) من‎ ‏بواسطة‎ AL ‏الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يركز الخليط ويخفف‎ ‏المواد‎ ethyl acetate ‏المائي ويستخلص ؟ مرات بواسطة‎ HCI ‏ويحمض بواسطة‎ ethyl acetate ١,60 ‏العضوية المستخلصة تتحد وتغسل مرة بمحلول ملحي؛ تجفف فوق 118.50 وتركز لتعطي‎ ١ ‏جم من ١ه على شكل زيت والذي يتصلب عندما يترك.‎
THNMR(CDCl; 300MHz) 8 7.30(m,5H), 7.10(d,1H), 5.07(bs,1H), 4.68(m, 1H), 4.53(q,2H), 4.09(m,1H), 3.68(m,1H), 1.3- 1.5 (m,15H). ‏و‎ ‎(1-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R.S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo- YL © 2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl]-2-0xo0-ethylcarbamoyl }-1- methyl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester د١ ‏مجم )4,00 مللي جزيء جرامي) من‎ VAY of ‏تبعا للطريقة المبينة في الطريقة العامة‎ : diastereomers ‏من‎ Una ‏مجم )0,0 مللي جزيء جرامي) من ١ه يقترنان ليعطيا‎ ١957و‎ ‏وباستخدام نسبة فصل (1:1 حجم/ حجم‎ silica gel ‏__ينقي الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي بواسطة‎ ve ‏أقل‎ ١ isomer )و١( ‏مجم من‎ ٠١ ‏لإعطاء‎ ethyl acetate 7٠٠١ ‏إلى‎ (hexane :ethyl acetate vy ‏لأجل‎ (MH*) 1Y¢ (CLNH;) MS ‏الأكثر قطبية.‎ Y isomer )و١( ‏قطبية و١٠٠ مجم من‎ ‏الأثنين.‎ 655 ‏ز-‎ 2-amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-o0xo- 2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-¢]pyridin-5-y1]-2-oxo-ethyl } -isobutyramide ° hydrochloride ethanol ‏في ١٠ملليلتر من‎ ١ isomer (51) ‏مجم )0 )0+ مللي جزيء جرامي) من‎ ٠١ ‏إلى‎ ‏المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ hydrochloric ‏يضاف ؛ ملليلتر من حمض‎ ‏حوالي ساعتين.‎ ١ isomer ‏مجم من از‎ 5٠٠ ‏ليعطي‎ ethanol/hexane ‏يركز الخليط ويرسب الباقي من‎ Ve (MH*) oY ¢ (CLNH3) MS ‏كمسحوق أبيض.‎
HNMR (CD;0D): (partial) § 7.32(m,5H), 7.12 (m,2H), 6.91(m,2H), 5.15(m, 1H), 4.54(s,2H), 3.78(m,2H), 3.02(m, 7H), 2.66 (m,2H), 1.57(s,6H). 2-amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo- Vo 2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl} -isobutyramide hydrochloride ‏ملللقر من‎ ٠٠١ ‏في‎ Y isomer (5) ‏مللي جزيء جرامي) من‎ 1 VV) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ‏يضاف ؟ ملليلتر من 1101 المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي‎ ethanol ١ isomer ‏مجم من اح‎ ٠١ ‏ليعطي‎ ethanol/hexane ‏ساعتين. يركز الخليط ويرسب الباقي من‎ Ye (MH®) oY (CLNH,) MS ‏كمسحوق أبيض.‎
IHNMR(CD;0D): (partial) & 7.32(m,5H), 7.08 (m,2H), 6.95(m,2H), 6.80(m,2H), 5.30(m,1H), 4.61(m,3H), 3.80(m,2H), 2.58(m, 3H), 1.58(s,6H).
Y ‏مثال‎ ‎2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-0x0-2.3.3 a.4,6,7-hexahydro- Yo pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1]-1(R)-(1H-indol-3-ylmethyl )-2-0x0-ethyl]- ‏ض‎ isobutyramide hydrochloride yy
YA
(R)-2-amino-3-[(1H-indol-3-y})-propionic acid methyl ester ‏أ-‎ ‏في‎ N-0-t-BOC-D-tryptophan ‏إلى 54,57 جم ( 7 مللي جزيء جرامي) من‎ ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ١7,8( ‏يضاف 87 ,¥ جم‎ DMF ‏من‎ alll ٠ dodomethane ‏مللي جزيء جرامي) من‎ VV) ‏ويتبع ذلك 7,41 جم‎ potassium carbonate ‏تحت جو من النيتروجين. الخليط المتفاعل يخفف بماء؛‎ Apia YE ‏يقلب الخليط طوال الليل عند‎ ٠ ‏تغسل المواد العضوية المتحدة © مرات بواسطة‎ ethyl acetate ‏مرات بواسطة‎ VV ‏ويستخلص‎ ‏وتركز لتعطي 17,؛ جم من‎ MgSO, ‏ملليلتر من الماء ومرة بمحلول ملحي؛ تجفف فوق‎ ٠ ‏صلب أبيض. إلى‎ (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)-propionic acid methyl ester
Augie gia ‏البارد عند درجة حرارة حوالي‎ trifluoroacetic acid ‏ملليلتر من‎ Yo ‏الخام يضاف‎ ٠
NaOH ‏عياري‎ ١ ‏ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط ويخفف الباقي بواسطة‎ ‏تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بمحلول‎ ethyl acetate ‏ويستخلص ؟ مرات بواسطة‎ ‏لتعطي‎ Na, SO, ‏ملحي وتجفف فوق‎ (R)-2-amino-3-(1H-indol-3-yl)-propionic acid methyl ester ‏في شكل زيت برتقالي كناتج كمي.‎ ب- ‎(R)-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-‏ ‎propionic acid methyl ester. :‏ المنتج الخام من ‎IY‏ 85 جم (1, مللي جزيء جرامي) يقترن مع 1,44 جم ‎VY) vs‏ مللي جزيء جرامي) من ‎N-t-BOC-a-methylalanine‏ طبقا للعملية أ لتعطي ‎LA)‏ ينقى بالتحليل الكروماتوجرافي بواسطة ‎silica gel‏ باستخدام نسب من ‎Ye ت7١ Ne‏ طروي ‎ethyl acetate‏ في ‎hexane‏ للفصل. يخرج 1,77 جم من ‎(R)-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(1 H-indol-3-yD)-‏ ‎propionic acid methyl ester.‏ ‎— a Yo (R)-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(1H-indol-3-y1)- propionic acid yy va
THF ‏ملليلقر من‎ ٠١ ‏جم (14,؟ مللي جزيء جرامي) من "ب في‎ ٠.١5 ‏إلى محلول من‎ ‏في ؟ ملليلقر‎ lithium hydroxide hydrate ‏مجم (9,1 مللي جزيء جرامي) من‎ TAY ‏يضاف‎ ‎ طيلخلاو ‏بالتبخير‎ THF ‏عند درجة حرارة الغرفة. تزال الزيادة من‎ J ‏ماء ويقلب الخليط طوال‎ ‏الاا؛ ويحمض إلى £ أس هيدروجيني‎ acetate ‏المائي القاعدي يستخلص ؟ مرات بواسطة‎ ethyl acetate ‏مخفف. يستخلص الناتج بواسطة‎ hydrochloric (aes ‏أو‎ acetic ‏بواسطة حمض‎ © ‏ويبخر ليعطي‎ MgSO, ‏المواد المستخلصة العضوية المتحدة بمحلول ملحي؛ يجفف فوق‎ Justi (MH*) ١ (CLNH;) MS ‏جم من 7ج كرغوة برتقالي.‎ 7
THNMR(CDCl, 300MHz) 5 7.61(d, 1H), 7.48(d,1H), 7.27(t,1H), 7.10(t, 1H), 4.81(bs,1H), 3.35(m, 1H), 1.49(s,6H), 1.32(s,9H). ‏ا هج‎ ٠ {1-[2-[3a-(R.S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-0x0-2,3.3a.4,6.7-hexahydro- prazolo[4.3-¢c]pyridin-5-y1}-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1- methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ١,0١( ‏مجم‎ VAY ‏يقترن‎ of ‏طبقا للطريقة المبينة في العملية العامة‎ ‏مللي جزيء جرامي) من "ج وينقي الباقي بواسطة التحليل‎ 5١ ) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏م ادو‎ rethyl acetate ‏الكروماتوجرافي باستخدام هلام سليكا باستخدام نسبة فصل )111 حجم/ حجم‎ ٍْ (MH¥) 77 (CLNH;) MS ‏مجم من ؟د.‎ 77٠ ‏لتعطي‎ ethyl acetate 7٠٠١ ‏إلى‎ (hexane ‏(ه)‎ ‎2-amino-N-[2-[3a-(R.S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-0x0-2.3,32.4.6,7-hexahydro- ‎pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-y1]-1(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- Ye isobutyramide hydrochloride ‏يضاف ؛‎ ethanol ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) من ؟د في‎ 0 YT) ‏مجم‎ YT ‏إلى‎ ‏ملليلتر من 1101 المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط‎ ‏مجم من ه على شكل مسحوق أبيض.‎ ١١١ ‏لبعطي‎ ethanol/hexane ‏ويرسب الباقي من‎
MH") ‏اه‎ (CILNH;) ‏قال‎ Yo
As
IHNMR(CD;0D): (partial) 6 7.79(d,1H), 7.48(m, 1H), 7.33(m,2H), 7.19- 6.77(m,7H), 6.54(m,1H), 5.17(m,1H), 4.02(m,1H), 3.1 1-2.68(m,6H), 2.47(m,2H), 2.03(m,2H), 1.59(m,6H). ‏مثال ؟‎ 2-amino-N-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3 a,4.6.7-hexahydro- ° pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1)-1R-(1H-indol-3 -yimethyl)-2-0x0-ethyl]-isobutyramide 4-0xo0-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1 -tert-butyl ester 3-methyl ester ‏أ-‎ ‎| ‏مللي جزيء جرامي) من‎ TUT) ‏جم‎ ١ ‏إلى خليط من‎ 4-oxo-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester ‏ملليلتر من‎ ٠٠١ ‏في‎ 4 4-dimethylaminopyridine ‏جم (7,7 مللي جزيء جرامي) من‎ AAY, ٠ ‏جم‎ VLAN ‏عند درجة حرارة حوالي صفرأمئوية يضاف محلول من‎ methylene chloride ‏من‎ lle ٠٠5١ ‏في‎ di-tert-butyldicarbonate ‏مللي جزيء جرامي) من‎ TY ) ‏دقيقة. يسخن "الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة‎ ٠ ‏لمدة حوالي‎ methylene chloride ‏مرة بواسنطة‎ JS ‏ويغسل © مرات‎ chloroform ‏يركز الخليط ويخفف الباقي بواسطة‎ .ةعاس١١‎ ‏ومحلول ملحي؛ يجفف فوق‎ sodium bicarbonate ‏المائي؛ محلول مائي مشبع من‎ HCL ٠ ‏مي‎ ‏ويركز ليعطي 9,18 جم من زيت أصفر صافي.‎ MgSO, ‏ب‎ ‎3-(R.S)-benzyl-4-oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester ‏يضاف إليه‎ DMF ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) من ؟أ في‎ ١5,5( ‏محلول من © جم‎ Y. ‏زيت مشتت) ويقلب الخليط‎ £7) sodium hydride ‏مجم (5 ,ا مللي جزيء جرامي) من‎ 8 ‏دقيقة. محلول من ؟؟, جم ( 54 مللي جزيء‎ ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي‎ ‏يضاف للمحلول المقلب بواسطة أنبوبة رفيعة‎ DMF ‏ملليلتر من‎ ١5 ‏في‎ benzylbromide ‏جرامي)‎ ‏ويقلب المحلول لمدة حوالي 7؛ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط بواسطة‎ ‏ويغسل مرة بالماء £5 مرات بمحلول ملحي ويجفف فوق ,14850 ويركز ليعطي‎ ethyl acetate vo .(MH*) Y¢A (CLNH3) MS ٠ ‏جم من ؟ب كزيت أصفر‎ ١ yy
A
3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.32a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]-pyridin-5- carboxylic acid tert-butyl ester ‏جزيء‎ lle 11,0) ‏مجم‎ OF 5 ‏خليط من ؛ جم )11.0 مللي جزيء جرامي) من اب‎ ‏يسخن تحت ارتداد البخغار لمدة‎ ethanol ‏ملليلتر من‎ ٠٠١ ‏في‎ methylhydrazine ‏جرامي) من‎ © ‏ويسخن تحت ارتداد‎ toluene ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏ساعات. يركز الخليط والباقي يذاب في‎ A ‏حوالي‎ ‏ساعة. يركز الخليط وينقى الباقي بواسطة التحليل الكروماتوجرافي‎ ١١7 ‏البخار لمدة حوالي‎ ‏إلى‎ (hexane ethyl acetate ‏حجم/ حجم‎ Aoi 0) ‏باستخدام نسبة فصل‎ silica gel ‏باستخدام‎ ‎pro ‏كزيت صافي‎ al ‏لإعطاء 1 جم من‎ (hexane :ethyl acetate aaa ‏حجم/‎ Youve) (MH) ١ ‏؛ ؛‎ (CLNH;) MS ‏اللون.‎ ٠ 3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-2.3a.4,5.6,7-hexahydro-pyrazolo{4.3-clpyridin-3-one ‏د-‎ ‏ملللقر من‎ Yo ‏يضاف‎ nV ‏جم (1,/ مللي جزيء جرامي) من‎ TT ‏إلى‎ ‏عند حوالي صفر مئوية ويقلب الخليط لمدة حوالي #,؟ ساعة. يضاف‎ trifluoroacetic acid ‏ويركز ليعطي‎ MgSO, ‏يجفف فوق‎ NaOH ‏ويغسل المحلول بواسطة + عياري‎ ethyl acetate (MH) ١4 (CLNH3) MS oF ‏جم من‎ VA ٠ ‏ه-‎ ‎{1-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3- ‎clpyridin-5-yD)-1R-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl } - carbamic acid tert-butyl ester ‏مجم )£51 مللي جزيء جرامي) من‎ ١79 ‏يقترن‎ of ‏في الطريقة العامة‎ Anaad) ‏طبقا للطريقة‎ 7 ‏و#لاء جم (51. مللي جزيء جرامي) من "ج وينقى الباقي بواسطة التحليل‎ SY (hexane :ethyl acetate ‏بنسبة فصل )£11 حجم/ حجم‎ silica gel ‏الكروماتوجرافي باستخدام‎ ‏مجم من "ه.‎ You ‏لإعطاء‎ ethyl acetate ‏في‎ methanol 79 ‏إلى‎ ‏و-‎ ‎2-amino-N-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3,32,4,6,7-hexahydro-pyrazolo Yo [4.3-c]pyridin-5-y1)-1R-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride yy
AY
٠ ‏يضاف‎ ethanol —alllalo ‏في‎ _a¥ ‏مللي جزيء جرامي) من‎ +, TE) ‏مجم‎ ١٠١ ‏إلى‎ ‏المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؟ ساعات. يركز‎ HCL ‏ملليلتر من‎ 5% ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏ليعطي‎ ethanol/hexane ‏الخليط وتتم بلورة الباقي من‎ (MH) ه١ ‏(يطلابك)‎ MS 111) 0865 7.20-6.91 (m,9H), 6.56(m,1), 5.17(m, 1H), 4.05(m, 1H), 2.96 ° (s, 3H), 2.62(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.06(m,2H), 1.61(m,8H). ‏مثال 4 ض‎ 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3- ~~ c]pyridin-5-yi)-1-(R )-benzloxymethyl-2-ox0-ethyl]-isobutramide hydrochloride and 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a.4, 6,7-hexahydro-pyrazolo] 43- 0-0٠ clpyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride =i {1-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.3a.4, 6.7-hexahydro-pyr azolo[4.3- clpyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}- carbamic acid tert-butyl ester Vo ‏ض‎ ‎| ‏جم )£1 مللي جزيء جرامي) من‎ ١7 ‏طبقا للطريقة المبينة في الطريقة العامة أ يقترن‎ .diastereomers ‏لج و#لارا جم )£501 مللي جزيء جرامي) من ١ه ليبعطيا خنيط من‎ ‏باستخدام نسبة فاصل )111 حجم/ حجم‎ silica gel ‏الباقي ينقى بالتحليل الكروماتوجرافي باستخدام‎ ٍ ‏الأقل‎ ١ isomer ‏مجم من 4 أ‎ Yoo ‏لتعطي‎ ethyl acetate 7٠٠١ ‏إلى‎ (hexane :ethyl acetate isomers ‏لكلا‎ (MEY) 105 ‏(و1113,©)‎ MS ‏؟ الأكثر قطبية.‎ isomer ‏قطبية و7150مجم من أ‎ © : ‏ب‎ ‎2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a.4,6,7-hexahvydro-pyrazolo[4.3- ‎clpyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ethanol ‏ملليلتر‎ Vo ‏من ا في‎ ١ isomer ‏مجم (41. مللي جزيء جرامي) من‎ YOu ‏إلى‎ ‏يضاف © ملليلتر من 1101 المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. يركز‎ to ‏من‎ ١ isomer ‏جم من‎ ١7١ ‏ويجفف بالشفط ليعطي‎ ethanol/hexane ‏الخليط ويرسب الباقي من‎ .117( + (C],NH;) MS ot yy ‏ض‎
AY
ITHNMR(CD;OD): 6 7.33(m,5H), 7.14(m,5H), 5.22(m,1H), 4.57(m, 3H), 3.80(m,2H), 3.14(m, 1H), 3.04(s,3H), 2.96(m,2H), 2.61(m,2H), 1.63(m, 7H). 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3- c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ° ethanol رتنيللم١‎ * ‏؟ من أ في‎ isomer ‏مجم (2.,49 مللي جزيء جرامي) من‎ YOu ‏إلى‎ ‏يضاف © ملليلتر 1101 المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لحوالي © ساعات. يركز‎ ‏؟ من‎ isomer ‏جم من‎ ٠7١ ‏ويجفف بالشفط ليعطي‎ ethanol/hexane ‏الخليط ويرسب الباقي من‎
MH") ‏ته‎ (CNH) MS ‏تنج‎ ‎IHNMR(CD40D): § 7.31(m,5H), 7.13(m,5H), 6.78(m, 1H), 5.28(m, 1H), Ve 4.62(m,3H), 3.81(M,2H), 3.14(m,1H), 2.62(m,3H), 1.58(m, 7H). 3 -amino-N- [2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a,4.,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3- c]pyridin-5-v1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide methanesulfonate Ve ‏جم )1,1 مللي جزيء جرامي) من‎ V0 ‏المائي المشبع إلى‎ sodium bicarbonte ‏يضاف‎ ‏تجفف الطبقة العضوية فوق‎ ethyl acetate ‏من ؛ب ويستخلص الخليط بواسطة‎ ١ isomer ‘
EY ‏يبرد إلى حوالي صفر مئوية ويضاف‎ cethyl acetate ‏وتركز. يذاب الباقي في‎ MgSO, ‏ويقلب الخليط لمدة حوالي نصف‎ methane-sulfonic acid ‏ملليلتر )1,7 مللي جزيء جرامي) من‎ ‏حوالي ساعة ويرشح‎ sad ‏ملليلتر) إلى المحلول ويقلب الخليط‎ ٠٠١( hexane ‏ساعة. يضاف‎ © ‏المائي ليعطي‎ ethyl acetate ‏جم من صلب أبيض. تعاد بلورة الصلب من ؟7‎ 7,4٠0 aad .(MH*) 2+ (CLNHz) MS . skis ‏من ؛د كصلب أبيض‎ ١ 9000©“ ‏جم من‎ 0 © ‏مثال‎ ‎2-amino-N-[1-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3,3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3- ‎clpyridine-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]-isobutyramide hydrochloride and Yo 2-amino-N-[1-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.32,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3- c]pyridine-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]-isobutyramide hydrochloride
At —i 2-0x0-5.6-diphenyl-3-(3-phenyl-allyl)-morpholine-4-carboxylic acid t-butyl ester ‏مللي جزيء جرامي) من‎ Vo) ‏إلى محلول درجة حرارته حوالي -8/*مئوية من 1,48 جم‎ ‏مللي جزيء جرامي) من‎ VE) ‏و4 5,4 جم‎ cinnamyl bromide t-butyl-(2S,3R)-(+)-6-0x0-2,3-diphenyl-4-morpholine carboxylate ° ‏جزيئني‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي) من‎ TA) ‏ملليلتر‎ YA ‏اللامائي يضاف‎ THE ‏ملليلتر من‎ Yoo ‏في‎ ‏في 1117. يقلب الخليط عند حوالي -/7أمئوية لمدة‎ sodium bistrimethylsilylamide ‏جرامي‎ ‏يغسل الخليط مرتين بمحلول‎ .6071 acetate ‏ملليلتر‎ ١5٠ ‏حوالي ساعة ونصف ثم يصب في‎ hexane ‏ملليلتر‎ ١٠٠١ ‏ويركز ليعطي زيت أصفر. يقلب الزيت في‎ MgSO, ‏ملحي؛ يجفف فوق‎ ‏طوال الليل والمترسب الصلب يجمع بالترشيح ليعطي 3,7 جم من 10 على شكل صلب أبيض.‎ ٠ ‏ب-‎ ‎5(8),6(R)-diphenyl-3(R)-(3-phenyl-allyl)-morpholin-2-one ‏ماللقر من‎ Yo fo ‏مللسي جزيء جرامي) من‎ TY) ‏يضاف إلى 7,57 جم‎ ‏ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعتين‎ ssid ‏درجة حرارة حوالي الصفر‎ ie trifluoroacetic acid ‏المائي حتى يثبت الأس‎ NaOH ‏يذاب الباقي في الماء ويحول إلى القاعدية باستخدام‎ 3S nd ١
Cilla Wiis ‏وتغسل‎ ethyl acetate ‏يستخلص الخليط ثلاث مرات بواسطة‎ .٠١ ‏الهيدروجيني عند‎ ‏المواد العضوية المتحدة بمحلول ملحي؛ تجفف فوق 14850 وتركز لتعطي زيت برتقالي ينقى‎ 880 hed (hexane ethyl acetate pas ‏حجم/‎ ٠ ) silica gel ‏بالتحليل الكروماتوجرافي‎ ‏مجم من 0 على شكل صلب أبيض.‎ ‏الج‎ ٠ 2-(R)-amino-5-phenyl-pentanoic acid palladium chloride ase) Y + 5 ‏خليط من 546 مجم ( 4 مللي جزيء جرامي) من دب‎ ١١ ‏جم/ سم" لمدة حوالي‎ ١74 ‏يهدرج عند ضغط‎ THF ‏ملليلتر من‎ ٠١و‎ ethanol رتليللم٠١ ‏في‎ ‎Vi. aad ether ‏ويركزء؛ يسحق الباقي مع‎ diatomaceous ‏ساعة. يرشح الخليط خلال تراب‎ ‏ض‎ om ‏».مجم من #ج على شكل صلب‎ yy
Ao ‏د‎ ‎2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionic acid 2.5-dioxo-pyrrolidin-1-vyl ester ‏في‎ N-t-BOC-a-methylalanine ‏إلى ملاط من 0 جم ( 1 مللي جزيء جرامي) من‎ ‏مللي جزيء جرامي) من‎ Y4,1) ‏يضاف 7,50 جم‎ methylene chloride ‏ملليلتر من‎ ١؟,#‎ ٠ ‏يقلب العجين‎ EDC ‏مللي جزيء جرامي) من‎ Y4,71) ‏جم‎ 0,72 5 N-hydroxysuccinimide ethyl acetate ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط بواسطة‎ ١١ ‏الخفيف لمدة حوالي‎ ‏وبمحلول ملحي. يجفف‎ sodium bicarbonate ‏ويغسل مرتين كل مرة بماء؛ محلول مشبع من‎ ‏حجم/ حجم‎ 1:١( silica gel ‏فوق ,14850 ويركز. ينقى الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي‎ ‏ليعطي 5,7 جم من مركب العنوان للجزء د على شكل صلب أبيض.‎ (hexanes ethyl ‏عتقاععة‎ ٠
EN
(R)-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-5-phenyl-pentanoic acid ‏ْم‎ ‏مجم (77, مللي جزيء‎ TVA 030 ‏خليط من 707 مجم )1,00 مللي جزيء جرامي) من‎ ‏في ؟‎ diisopropylethylamine ‏جرامي) من #هج و؛؟؛ مجم ( 7 مللي جزيء جرامي) من‎ ١ ‏ويستخلص مرتين‎ ethyl acetate ‏يقلب طوال الليل. يخفف الخليط بواسطة‎ DMF ‏ملليلتر من‎ ‏تغسل المواد‎ ethyl acetate ‏عياري 1101. تستخلص الحالة المائية مرة واحدة بواسطة‎ ١ ‏بواسطة‎ ‎MgSO, ‏المستخلصة العضوية المجمعة ؟ مرات بالماء ومرة بمحلول ملحي. يجفف الخليط فوق‎ ‏في‎ chloroform 7860 ‏باستخدام‎ 11168 gel ‏ويركز. ينقى الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي‎ ‏مجم‎ ١١١ ‏لبعطي‎ chloroform ‏في‎ methanol 7٠١ ‏ويتبعه‎ chloroform 7٠٠١ ‏ويتبعه‎ hexane ٠ : ‏من © ه.‎ و- ض ‎{1-[1-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.32,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-‏ ‎clpyridine-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl } -carbamic‏ ‎acid tert-butyl ester Yo‏ طبقا للطريقة الموضحة في العملية العامة ‎of‏ يقترن ‎١١‏ مجم )4,07 مللي جزيء جرامي) من #جو١٠؟‏ مجم )¥ © مللي جزيء جرامي) من ده ليعطيا خليط من ‎diastereomers‏ ‎yy‏
AT
‏حجم/ حجم‎ 1:١( ‏باستخدام فصل تدريجي‎ silica gel ‏ينقى الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي‎ (5°) ‏من‎ ١ isomer ‏ليعطي 50 مجم من‎ ethyl acetate 7٠٠١ ‏إلى‎ (hexane :ethyl acetate ‏لكلا‎ 011177 ٠١4 (CLNH;) MS ‏؟ من دو الأكثر قطبية.‎ isomer ‏الأقل قطبية £1 مجم من‎ .1somers ‏و ز-‎ 2-amino-N-[1-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3- c]pyridine-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]-isobutyramide hydrochloride ethanol lle ٠١ ‏من )50( في‎ ١ isomer ‏مللي جزيء جرامي) من‎ 0 Y) ‏إلى 5 مجم‎ ‏المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؛ ساعات.‎ HCL ‏يضاف ؛ ملليلتر من‎ ‏مجم‎ Vo ‏ويجفف بالشفط ليعطي‎ methylene chloride/hexane ‏يركز الخليط ويرسب الباقي من‎ ٠ (MH*) ٠٠6 (CLNH;) MS . 0 ‏من‎ ١ isomer ‏من‎ ‎THNMR(CD;0D): (partial) 6 7.19(m,10H), 4.37(m, 1H), 3.02(m,6H), 2.67(m,4H), 1.83(m,4H), 1.62(s,6H), 1 28(m, 1H). 2-amino-N-[1-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3- Yo clpyridine-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]-isobutyramide hydrochloride ethanol رتليللم٠١ ‏؟ من )50( في‎ isomer ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ٠6 VY) ‏إلى 560 مجم‎ ‏المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؛ ساعات.‎ HCL ‏يضاف ؛ ملليلتر من‎ ‏مجم‎ Vo ‏ويجفف بالشفط ليعطي‎ methylene chloride/hexane ‏يركز الخليط ويرسب الباقي من‎ .(MH") ٠٠4 (NH;,Cl) MS .(—=°) ‏من‎ Y isomer ‏من‎ ٠
THNMR(CD;OD): (partial) 7.25(m,9H), 6.88(m,1H), 3.04(s,3H), 2.71(m,4H), 2.48(m,2H), 1.75(m,4H), 1.62(m,6H), 1.28(m,1H). 1 ‏مثال‎ ‎2-amino-N-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo ‎[4.3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl -isobutyramide Yo hydrochloride yy
AY
=i {1-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3- clpyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl } - carbamic acid tert-butyl ester ‏مللي جزيء جرامي)‎ HAT) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏يقترن‎ of ‏طبقا للطريقة الموضحة في العملية العامة‎ .diastereomers ‏مللي جزيء جرامي) من ١ه ليعطوا خليط من‎ GAT) ‏مجم‎ YY 5 ‏من "ج‎ ‏باستخدام فصل تدريجي (1:1 حجم/ حجم‎ silica gel ‏يتقى الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي‎ $V ‏مجم من‎ ١7١ had ethyl acetate ‏في‎ methanol 7٠١ ‏إلى‎ (hexane :ethyl acetate ‏ب-‎ ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methvl-3-0x0-2.3.32.4.6,7-hexahydro- Ve pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ‏يضاف © ملليلتر‎ ethanol ‏ملليلتر‎ Yoo 311 ‏مللي جزيء جرامي) من‎ VA) ‏مجم‎ ١١7١ ‏إلى‎ ‏المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين ونصف. يركز‎ HCL ‏من‎ ‏مجم من آاب.‎ Vo ‏ليعطسي‎ ethanol/hexane ‏م الخليط ويرسب الباقي من‎
MH") ‏ته‎ (CLNH,) MS
THNMR (CD;0D): § 7.32(m,5H), 7.16(m,5H); 5.22(m,1H), 4.67(m, 1H), 4.55(m,2H), 3.79 (m,2H), 3.12(m,2H), 3.00(m,6H), 2.71(m,3H), 1.56(m,8H). ١ ‏مثال‎ ‎2-amino-N-[2-(3a-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3- Ye clpyridin-5-y1)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo0-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ; ‎3a-(R.S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2.3.3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎Yo‏ يضاف إلى 000 مجم )1,10 مللي جزيء جرامي) من ‎YV 8 OF‏ مللينتقر ‎٠0 ethanol‏ مجم )1,14 مللي جزيء جرامي) ‎ethylhydrazineoxalate‏ ويسخن الخليط تحت ارتداد البخار لمدة حوالي ؛ ساعات. يركز الخليط وينقى الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي ‎gel‏ 811168 باستخدام ‎yy‏
AA
‘hexane ‏حجم/ حجم‎ V:¥) ‏إلى‎ (ethyl acetate ‘hexane ‏فصل تدريجي (١٠:٠حجم/ حجم‎ (MH*) YoA (CLNH;) MS IY ‏ليعطي ١ه ؟ مجم من‎ (ethyl acetate 3a-(R.S)-benzyl-2-ethyl-2,3a.4.5,6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one 1,0 ‏يضاف‎ ethanol ‏مجم )130+ مللي جزيء جرامي) من !أ في ؟ ملليلتر‎ 15٠ ‏إلى‎ ‏المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط‎ HCL ‏ملليلتر‎ ‎.(MH") YoA (CLNH;) MS ‏مجم من لاب.‎ YOV ‏ليعطي‎ ‎{1-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3.32.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c} ‎pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}- ٠١ carbamic acid tert-butyl ester ‏مللي جزيء جرامي) من‎ TA) ‏مجم‎ AY ‏طبقا للطريقة الموضحة في العملية العامة أ يقترن‎ ‏مللي جزيء جرامي) من "ج وينقى الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي‎ YT) ‏لاب و١٠٠ مجم‎ ‏في‎ methanol /Y ‏إلى‎ methylene chloride 71٠0 ‏باستخدام فصل تدريجي‎ silica gel
MH") 1Y4 (CLNH;) ‏مجم من لاج.148‎ ٠١١ ‏ليعطي‎ methylene chloride ‏م‎ ‏د‎ ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2.3.3 a.4.6.7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-0xo-ethyl]- isobutyramide hydrochloride ١ ‏يضاف‎ ethanol ‏ج في ؟ ملليلتر‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ١ 5( ‏مجم‎ ٠٠١ ‏أ إلى‎ ‏ملليلتر 1101 مركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط‎ (MH) 74 ‏(و115ب0)‎ MS ‏على شكل رغوة عديمة اللون.‎ a ‏مجم من‎ VY ‏ليعطي‎ ‎A ‏مثال‎ ‎2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2.3,32.4, 6.7-hexahvydro-pyrazolo[4,3- clpyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride Yo and
0 AS 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2.3,3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-¢ pyridin-5-y1)-1-(R)-benzvyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride أ- ‎{1-[2-(3a-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3.3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-‏ ‎y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl } -carbamic acid °‏ ‎tert-butyl ester‏ طبقا للطريقة الموضحة في العملية العامة ‎of‏ يقترن ‎AC‏ مجم ‎١79(‏ مللي جزيء جرامي) من لاب و١١٠٠‏ مجم ( 1 مللي جزيء جرامي) من ١ه‏ لإعطاء خليط من 012516:60206:8. ينقي الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي ‎gel‏ 11168و باستخدام فصل تدريجي من ‎7٠٠0‏ isomer ‏مجم من‎ ١ ‏ليعطي‎ methylene chloride ‏في‎ methanol ZY ‏إلى‎ methylene chloride ٠ ‏قطبية.‎ AYIA ‏؟ من‎ isomer ‏من #االأقل قطبية و١١ مجم من‎ ١
Yo) isomer ‏إلى كلا من‎ 003770 (CLNH;3) MS = 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3.32.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3- c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-0x0-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ‏ض‎ Ve ethanol ‏ملليلتر‎ ١ ‏في‎ TA ‏من‎ ١ isomer ‏مللي جزيء جرامي) من‎ oon A) ‏إلى 5,7 مجم‎ ‏المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ¥ ساعات.‎ HOT ‏ملليلتر‎ ١,4 ‏يضاف‎ ‎(MH*) oY + (CLNH3) MS ‏من حب.‎ ١ isomer ‏مجم من‎ §,Y ‏يركز الخليط ليعطي‎ 1111/0 ‏:(0و00)‎ (partial) 6 7.41-7.05(m,10H), 5.20(m, 1H), 4.61(m,1H), 4.52(s,2H), 3.71(m,1H), 3.60(m,1H), 2.61(m,3H), 1.39(m,9H). Y. 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3,3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyri din-5 -y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-o0xo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ethanol رتليللم١ ‏في‎ A ‏من‎ ¥ isomer ‏جزيء جرامي) من‎ (Alors V7) ‏مجم‎ ٠١ ‏إلى‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؟‎ Jalal ‏المركز ويقلب‎ HCL ‏ملليلتر من‎ ٠,4 ‏يضاف‎ Yo
MH") ٠*١ (CLNH;) MS ‏من 4ج.‎ ¥ isomer ‏مجم من‎ A ‏ساعات. يركزالخليط ليعطي‎ q,
THNMR(CD;0D): (partial) § 7.43-7.00(m,10H), 6.81(m,1H), 5.32(m,1H), 4.63(m,2H), 4.53(m, 1H), 3.72(m, 1H), 1.37(m,9H). 3 ‏مثال‎ ‎2-amino-N-[2-(2-benzyl-3-0x0-2.3,3a,4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5- ‎y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride ° ‏أ‎ ‎2-benzyl-3-hydroxy-2.4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester ‏مللي جزيء‎ TV) ‏مللي جزيء جرامي) من "ب £905 مجم‎ ١ ( ‏خليط من 800 مجم‎ ‏مللي جزيء جرامي) من‎ TV) ‏مجم‎ £YY 5 benzylhydrazine dihydrochloride ‏جرامي) من‎ 0٠ ١١7 ‏يسخن تحت ارتداد البخار لمدة حوالي‎ ethanol ‏ملليلتر‎ ١١ ‏في‎ sodium acetate trihydrate ‏ويسخن تحت ارتداد البخغار لمدة‎ toluene ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏ساعة. يركز الخليط ويذاب الباقي في‎ ‏ويغسل بمحلول ملحي؛ يجفف فوق‎ ethyl acetate ‏حوالي 58 ساعة. يخفف الخليط باستخدام‎ 21٠١ ‏باستخدام‎ 811168 gel ‏ويركز وينقى الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي‎ MgSO, ‏مجم من 18 على‎ #7٠ ‏ليعطي‎ methylene chloride ‏في‎ methanol lo ‏يتبعه‎ ethyl acetate eo (MH) ١ (CLNH;) MS ‏شكل صلب بني فاتح.‎ ‏ب-‎ ‎2-benzyl-4.5.6.7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-clpyridin-3-ol ‏يضاف‎ ethanol ‏؟ ملليلتر‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي) من #ه في‎ VTE) ‏مجم‎ 5١١ ‏إلى‎ ‏دقيقة. يركز‎ 5٠ ‏من 1101 المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي‎ رتليللم٠١‎ - ٠
MS. 28 ‏مجم من‎ VOT ‏ليعطي‎ methanol/ethyl acetate ‏الخليط ويتم بلورة الباقي من‎ (MH?) Y¥+ (NH,Cl) {1-[2-(2-benzyl-3-hydroxy-2.4.6,7-tetrahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-y1)-1-R- benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl Yo ester
طبقا للعملية الموضحة في العملية العامة ‎of‏ يقترن ‎٠٠١‏ مجم ‎FA)‏ © مللي جزيء جرامي) من كب ‎V E05‏ مجم ‎lle + TA)‏ جزيء جرامي) من ١ه‏ ويثقي الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي ‎silica gel‏ )0:40 حجم/ ‎(methylene chloride ‘methanol sas‏ ليعطي ‎£Y‏ مجم من 2% — على شكل صلب أبيض ‎MH") ¢3Y (CLNH;) MS‏ ‎oe‏ تت ‎2-amino-N-[2-(2-benzyl-3-0x0-2,3.3a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-‏ ‎y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride‏ إلى ‎£Y‏ مجم (7 8 مللي جزيء جرامي) من 1د في ‎٠١٠‏ ملليلتر ‎ethanol‏ يضاف 1 ملليلقر من 1101 المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ‎Ye‏ دقيقة. يخفف الخليط ‎ve‏ بواسطة 6018001؛ يركز ويرسب الباقي من ‎methanol/ethyl acetate‏ ليعطي ‎Yo‏ مجم من 4د : على شكل صلب أبيض. ‎(MH) £4Y (NH3,Cl) MS‏ ‎5.19(m,3H), 4.48(m,4H),‏ ,(10بت)7.41-7.16 ‎THNMR(CD;0D): (partial)‏ ‎3.88(m, 1H), 3.74(m,2H), 2.68(m,2H), 1.58(m,6H).‏ ‎٠١ Ji‏ ‎2-amino-N- {2-[3a-(R)-benzyl-3-0x0-2-(2,2.2-trifluoro-ethyl)-2.3.3a,4.6,7- vo‏ ‎hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-y1}-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl } -‏ ‎isobutyramide hydrochloride and‏ ‎2-amino-N-{2-[3a-(S)-benzyl-3-0x0-2-(2.2 2-trifluoro-ethyl)-2.3.32.4.6.7-‏ ‎hexahydro-pyrazolo[4,3-clpyridin-5-y1}-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl } -‏ ‎isobutyramide hydrochloride 9‏ أ- ‎3a-(R.S)-benzyl-3-0x0-2-(2.2. 2-trifluoro-ethyl)-2,3.3a,4,6,7-hexahydro-‏ ‎pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester‏ خليط من 440 مجم ‎VET)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎oof‏ و7775 مجم ‎VEY)‏ مللي جزيء ‎Yo‏ جرامي) من ‎2,2,2-trifluoroethylhydrazine‏ (710 في ماء) في ‎٠١‏ ملليلتر ‎ethanol‏ يسخن تحث ارتداد البخار لمدة حوالي © ساعات ثم يركز. يذاب الباقي في 5+0 ملليلتر ‎toluene‏ ويسخن تحت ارتداد البخار لمدة حوالي ‎١١7‏ ساعة. يركز الخليط وينقى الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي ‎yy‏ ay ‏على شكل‎ 1٠١ ‏مجم من‎ ١0 ‏ليعطي‎ (ethyl acetate hexane ‏حجم/ حجم‎ V:4) silica gel (MH) £VY (CLNH;) MS ٠ ‏زيت أصفر‎ ‏ب‎ ‎3a-(R.S)-benzyl-2-(2.2 2-trifluoro-ethyl)-2.3a.4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3- clpyridin-3-one ° ‏عند حوالي صفرأمئوية ؟ ملليلتر‎ De ‏مللي جزيء جرامي) من‎ VET) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏يضاف إلى‎ ‏بارد ويقلب الخليط لمدة حوالي ؟ ساعات؛ يترك المحلول ليصل لدرجة‎ trifluoroacetic acid ‏من‎ ‎١١ ‏حرارة الغرفة. يركز الخليط ويذاب الباقي في الماء ويجعل قاعديا ليصل إلى أس هيدروجيني‎ ‏يستخلص المحلول ثلاث‎ potassium carbonate ‏ثم يشبع بواسطة‎ NaOH ‏بواسطة © عياري‎
Coin ‏وتغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بمحلول ملحي؛‎ ethyl acetate ‏مرات بواسطة‎ ٠
YAY (CLNH3) MS ‏مجم من ١٠ب على شكل زيت معتم.‎ VEO ‏وتركز لتعطي‎ MgSO, ‏فوق‎ ‎.(MH") ‎ (1-{2-[3a-(R.S)-benzyl-3-0x0-2-(2,2.2-trifluoro-ethyl)-2.3.3a.4,6.7-hexahydro- ‎pyrazolo[4,3-clpyridin-5-y1]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl }-1- Vo methyl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester ‏مجم )£8 + مللي جزيء جرامي)‎ ١١7 ‏يقترن‎ of ‏طبقا للطريقة الموضحة في العملية العامة‎ .diastereomers ‏مللي جزيء جرامي) من ١ه ليعطوا خليط من‎ EE) ‏مجم‎ VIV با٠١ ‏من‎ ‎7٠٠١ ‏بواسطة فصل تدريجي‎ 821168 gel ‏ينقى الباقي باستخدام التحليل الكروماتوجرافي‎ ‏مجم مسن‎ VTA ‏ليعطي‎ methylene chloride ‏في‎ methanol Zo ‏إلى‎ methylene chloride ٠ ‏؟ من ١٠ج الأكثر قطبية.‎ isomer ‏الأقل قطبية و77مجم من‎ ج٠١‎ Ge) isomer ّ .isomers ‏لكلا‎ )1117( 4 (CLNH,) MS ‏د‎ ‎2-amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-0x0-2-(2,2.2-trifluoro-ethyl)-2.3,32,4.6.7- ‎hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl }- Yo isobutyramide hydrochloride yy ay alle 2,5 ‏من ١٠ج في‎ ١ isomer ‏مللي جزيء جرامي) من‎ 0A) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ‏ملليلتر من 1101 المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي‎ ve ‏يضاف‎ ethanol ‏من ١٠د على شكل مسحوق أبيض مصفر.‎ ١ isomer ‏ساعتين. يركز الخليط ليعطي 94 مجم من‎ (MH*) ‏ءاه‎ (CLNH;) MS
IHNMR(CD;0D): (partial) § 7.31(m,5H), 7.18(m,5H), 5.21(m,1H), 4.57(m,3H), ° 4.26(m,1H), 4.08(m,1H), 3.79(m,2H), 3.09(m,4H), 2.65(m,2H), 1.63(m,6H). ‏ه-‎ ‎2-amino-N-{2-[3a-(S)-benzyl-3-0x0-2-(2.2.2-trifluoro-ethyl)-2,3.3a,4.6.7- ‎hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl }- isobutyramide hydrochloride Ve ‏ماللقر‎ Wo ‏؟ من ١٠ج في‎ isomer ‏مللي جزيء جرامي) من‎ 00 VE) ‏مجم‎ oF ‏إلى‎ ‏المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي‎ HCL ‏يضاف 1,0 ملليلتر من‎ ethanol ‏ساعتين. يركز الخليط ليعطي ١؟ مجم من 180006 ؟ من ١٠ه على شكل صلب أصفر‎ .(MH*) ‏ءاه‎ (NH;,Cl) ‏فاتح.115‎ ‎IHNMR(CD;OD): (partial) 5 7.33(m,5H), 7.15(m,4H),6.81(m, 1H), 5.30(m, 1H), Vo 4.67(m,4H), 4.15(m,2H), 3.77(m,2H), 3.09(m,3H), 2.64(m,3H), 1.58(m,6H). ١١ ‏مثال‎ ‎: 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2.3.3a,4.6,7-hexahydro- pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-0x0-ethyl] -isobutyramide methanesulfonate and Y. 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2.3,32.4.6,7-hexahydro- pyrazolo[4.3-¢]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl] -isobutyramide methanesulfonate - 3a-(R.S)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2.3.3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-clpyridine- Yo 5-carboxylic acid tert-butyl ester ‏ا‎
إلى 7,09 جم )2,90 مللي جزيء جرامي) من ‎VE‏ في ‎5٠6‏ مللبلتر ‎ethanol‏ يضاف ‎٠,97‏ ‏جم (لا ‎Vs‏ مللي جزيء جرامي) من ‎tert-butylhydrazine hydrochloride‏ و17 جم (لأرلا مللي جزيء جرامي) من ‎sodium acetate‏ ويسخن الخليط عند حوالي ‎Agia Ve‏ لمدة حوالي ‎١١7‏ ‏ساعة. يبرد الخليط ويصفق المحلول من الراسب ويركز. يذاب الباقي في ‎Av‏ ملليلتر ‎toluene‏ ‎٠‏ ويسخن تحت ارتداد البخار لمدة حوالي 7 ساعات. يركز الخليط وينقى الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي ‎silica gel‏ )1:4 حجم/ حجم ‎(ethyl acetate hexane‏ ليعطي 1,7 جم من ١١أ. ‎(CLNH;) MS‏ كت ‎MH")‏ ‏ب ‎3a-(R.S)-benzyl-2-tert-butyl-2,3a.4,5.6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one‏ ‎٠١‏ إلى 575 مجم ‎٠,74(‏ مللي جزيء جرامي) من ١١أفي ‎Yo‏ ماللقر من ‎methylene chloride‏ يضاف © 17 ميكرولتر من ‎methanesulfonic acid‏ ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعة ونصف عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط بواسطة ‎ethyl acetate‏ ويغسل مرتين بواسطة ‎١ NaOH‏ عياري ومرة بمحلول ملحي؛ يجفف فوق ‎NapSO,‏ ويركز ليعطي ‎YET‏ ‏مجم من ‎١‏ اب. ‎YAT (CLNH3) MS‏ (0117. ~~ ‎{1-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2,3.32,4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-‏ ‎c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl }-‏ 0 ‎carbamic acid tert-butyl ester‏ طبقا للطريقة الموضحة في العملية العامة ‎of‏ يقترن ‎YET‏ مجم ‎AT)‏ مللي جزيء جرامي) .من ‎YY‏ و7786 مجم من )€ )5( ليعطيا خليط من ‎diastereomers‏ ينقى الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي ‎silica gel‏ (4:1 حجم/ حجم ‎(hexane/ethyl acetate‏ لبعطي ‎You‏ مجم من ‎١ isomer‏ من ‎١‏ اج الأقل قطبية و90 مجم من ‎Y isomer‏ من ١١ج‏ الأكثر قطبية. ‎MS‏ (يطاايك) ‎(MH') 1¢A‏ لكلا ‎.isomers‏ ‎—a‏ ‎2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2.3.32,4,6,7-hexahydro- Yo‏ ‎pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide‏ ‎methanesulfonate‏ ‎yy‏ q0 ‏ملليلقر من‎ ١٠١ ‏من ١١ج في‎ ١ isomer ‏مللي جزيء جرامي) من‎ TY) ‏مجم‎ 7٠١ ‏إلى‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١44( ‏ميكرولتر‎ YA ‏عند حوالي صفرأمئوية يضاف‎ methylene chloride ashy ‏10016ل0ه026012068. يزال الحمام التلجي ويقلب الخليط لمدة حوالي ؟ ساعات؛‎ acid ‏من‎ ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏والصلب المترسب يجمع بالترشيح ليعطي‎ diethyl ether ‏ملليلتر من‎ Yo ‏بواسطة‎ (MH") ‏له‎ (CLLNH3;) MS ‏من لد.‎ ١ isomer
THNMR(CD;OD): (partial) 6 7.33(m,5H), 7.27-7.07(m,5H), 5.21(m,1H), 4.54(m, 3H), 3.86(m,3H), 3.10(m,4H), 2.61(s,3H), 1.62(m,6H), 1.18(s,9H). 2 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2.3.3a.4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide Ve : methanesulfonate إلى 85 مجم )0 مللي جزيء جرامي) من ‎dsomer‏ ؟ من ١١ج‏ في ‎tlle ٠١‏ من ‎methylene chloride |‏ عند حوالي صفرأمئوية يضاف ١؟‏ ميكرولتر ‎TY)‏ + مللي جزيء جرامي) ‏من ‎-methanesulfonic acid‏ يزال الحمام ‎SB‏ ويقلب الخليط ‎sad‏ حوالي ‎VV‏ ساعات؛ يخفقف ‎ve‏ بواسطة ‎Yo‏ ملليلتر من ‎diethyl ether‏ ويجمع الراسب الصلب بالترشيح ليعطي £1 مجم من ‎١ isomer‏ من ١ا١ه. ‎.(MH?") ٠م (CI,NH3) MS‏ ‎THNMR(CD;OD): (partial) 6 8.28(br d,1H), 7.32(m,5H), 7.18(m,4H), 6.84(m,1H), ‎5.31(m,1H), 4.60(m,3H), 3.70(m,3H), 3.18-2.92(m,3H), 2.68(s,3H), 1.57(m,6H), ‎1.13(s,9H). ‎١١ ‏مثال‎ , 2-amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-0x0-3a-(R.S)-pyridin-2- ylmethyl-2,3,3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]- isobutyramide dihydrochloride ‏ض‎ ‏أ- ‏م ‎4-0x0-3-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-piperidine-1.3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester‏ ‎3-methyl ester |‏ ‎yy‏
ى إلى محلول من ؟ جم ‎VIA)‏ مللي جزيء جرامي) من ؟أ في ‎YY‏ ملليلتر من ‎THF‏ يضاف 8 مجم ‎١١,7(‏ مللي جزيء جرامي) من ‎sodium hydride‏ (770 زيت مشتت) عند حوالي صفرأمئوية ويقلب الخليط لمدة حوالي © دقيقة. يضاف محلول من 717 مجم )1 مللي جزيء جرامي) ‎2-picolyl chloride‏ في © ملليلتر من ‎THF‏ إلى المحلول المقلب لمدة حوالي © ‎(ida‏ ‏© تتبعه إضافة ‎£VY‏ مجم (7,1 مللي جزيء جرامي) من ‎potassium iodide‏ يزال الحمام القلجي ويسخن الخليط لمدة حوالي ‎١١‏ ساعة تحت ارتداد البخار. يخفف الخليط بواسطة ‎ethyl acetate‏ ويغسل مرة بالماء ومرة بمحلول ملحي؛ يجفف فوق ‎(MESO,‏ ويركز. ينقى الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي ‎gel‏ 11168و باستخدام )£171 ‎[aaa‏ حجم ‎(hexane ‘ether‏ ويتبعه )7:£ حجم/ حجم ‎(hexane :ethyl acetate‏ ليعطي ‎١١,١‏ جم من ‎MS IVY‏ (013) 1 ؟ ‎(MHY ٠‏ ب ‎2-methyl-3-0x0-3a-(R.S)-pyridin-2-vimethyl-2.3.3a,4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-‏ : ‎clpyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester‏ خليط من ‎٠,٠١‏ جم (45, مللي جزيء جرامي) من ‎axed od NY‏ )£0 ,¥ مللي جزيء جرامي) من ‎methylhydrazine‏ في ١٠ملليلتر ‎ethanol‏ يسخن تحت ارتداد البخار لمدة حوالي 6" ساعات ونصف. يركز الخليط ويذاب الباقي في ‎Yo‏ ملليلتر ‎toluene‏ ويسخن تحت ارتداد البخار لمدة حوالي ‎١١7‏ ساعة. يركز الخليط وينقى الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي ‎silica gel‏ ‎Yo:710)‏ حجم/ حجم ‎(hexane :ethyl acetate‏ ليعطي ‎49٠‏ مجم من ؟اب. ‎(MH") ¥¢o (CLNH;) MS‏ الج ‎2-methyl-3a-(R.S)-pyridin-2-ylmethyl-2.3a,4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-‏ ‎c]pyridin-3-one dihydrochloride‏ خليط من ‎59٠0‏ مجم ‎VT)‏ مللي جزيء جرامي) من ١١ب‏ في ؟ ملليلتر من ‎mf‏ ‏جرامي ‎dioxane [HCL‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؛ ساعات ونصف. يركز ‎vo‏ الخليط ليعطي 4690 مجم من ؟ اج. ‎(MH?) Y£0 (CLNH;) MS‏ ‎yy‏ av —a {1-[1-(1-(R)-H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-0x0-3a-(R.S )-pyridin-2-ylmethyl- 2.3.3a.4.6,7-hexahydro-pyrazolo{4.3-c]pyridin-5 5 1)-2-0xo-ethylcarbamoyl]-1- methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester ‏مجم‎ VYY 52) Y ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ١ ( ‏مجم‎ ٠١8 ‏طبقا للعملية العامة أ يقترن‎ silica gel ‏والباقي ينقى بالتحليل الكروماتوجرافي‎ aY ‏مللي جزيء جرامي) من‎ 7١ ) ‏من ؟اد.‎ aa ١١١ ‏لبعطي‎ (methanol ethyl acetate ‏حجم/ حجم‎ 0:40) (MH) 111 (CLNH;) MS
TA
2-amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-oxo0-3a-(R.S)-pyridin-2- ١ ylmethyl-2.3.3a,4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-vl )-2-0x0-ethyl]- isobutyramide dihydrochloride ‏ملليلتقر من 4 جزيئفي‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي) من ١١د في‎ VA) ‏مجم‎ ١١١ ‏خليط من‎ ه١‎ aad ‏ساعة. يركز الخليط‎ VY ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ dioxane [HCI ‏جرامي‎ ‎(MH) ‏(للاابيك) ته‎ MS ‏مجم من ؟ اه.‎ 00
IHNMR(CD;OD): (partial) 6 8.91-8.52(m,2H), 8.04(m,2H), 7.76-7.50(m, 3H), 6.82(m,1H), 4.62(m,1H), 3.36(s,3H), 1.63(s,6H). ٠١ ‏مثال‎ ‎2-amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-ox0-3a-(R,S)-pyri din-2- ylmethyl-2.3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyri din-5-yl)-2-oxo-ethyl]- Y. isobutyramide dihydrochloride ‏ض‎ {1-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-3a-(R.S )-pyridin-2-ylmethyl- 2.3.3a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl )-2-0x0-ethylcarbamoyl]-1- methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester Yo yy aA ‏مللي جزيء جرامي) من اج و١٠ مجم‎ TY) ‏مجم‎ AT ‏طبقا للعملية العامة أء يقترن‎ silica gel ‏مللي جزيء جرامي) من ١ه والباقي ينقى بالتحليل الكروماتوجرافي‎ ١79( .أ١؟ ‏مجم من‎ AY ‏ليعطي‎ (hexane ethyl acetate ‏حجم/ حجم‎ 0:90) ‏ب-‎ ‎2-amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-o0x0-3a-(R.S)-pyridin-2- ° ylmethyl-2.3.32.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl]- isobutyramide dihydrochloride ‏ملليلتر من ؛ جزيئي جرامي‎ ١ ‏في‎ IVY ‏مللي جزيء جرامي) من‎ 0 VY) ‏مجم‎ VO ‏خليط من‎
Av ‏ساعة. يركز الخليط ليعطي‎ ١١7 ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي‎ dioxane [HCI (MH) oY ‏(يتاب06)‎ MS ‏مجم من آ اب.‎ ٠ 111711/ ‏:(ط0و0)‎ (partial) 6 8.78(m,1H), 8.46(m,1H), 8.13-7.82 (m,2H), 7.32(m,5H), 4.57(m,3H), 3.96(m, 1H), 3.82(m,2H), 1.63(m,6H). 6 ‏مثال‎ ‎2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.32,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3- ‎c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide vo =i 4-oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester ‏من‎ J RNS SUE FELL? ‏جم‎ ٠٠١ ‏إلى خليط من‎ ‏و17 جم ( 54 مللي جزيء جرامي)‎ 4-0xo0-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester ‏عند حوالي صفرأمئوية‎ methylene chloride ‏لتر من‎ ١ ‏في‎ 4,4-dimethylaminopyridine ‏من‎ Y- ‏في‎ di-tert-butyldicarbonate ‏جم ( 54 مللي جزيء جرامي) من‎ ١١4 ‏يضاف محلول من‎ ‏لمدة حوالي 90 دقيقة. يسخن الخليط ببطء لدرجة حرارة‎ methylene chloride ‏ملليلتر من‎ ٠ ‏المائي؛‎ 1101 7٠0 ‏ساعة. يغسل الخليط “؟ مرات كل مرة بواسطة‎ ١9 ‏الغرفة ثم يقلب لمدة حوالي‎ ‏ويركز‎ MgSO, ‏يجفف فوق‎ ¢ ala ‏وبمحلول‎ sodium bicarbonate ‏محلول مائي مشبع من‎ ‏على شكل صلب غير متبلور.‎ IVE ‏جم من‎ ١0.5 ‏ليعطي‎ ve 11111 )00 ‏:يا‎ 8 4.03(br,2H); 3.74(s,3H), 3.56 (t,2H), 2.36(t,2H), 1.42(s,9H). yy
ب ‎3-(R)-benzyl-4-oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl‏ ‎ester‏ ‏إلى معلق مقلب من ‎١١,١‏ جم ‎YAY)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎sodium hydride‏ )+77 زيت © مشتت يغسل مرتين بواسطة ‎٠٠١‏ ملليلتر من ‎(hexane‏ في ‎٠٠١‏ ملليلقر من ‎DMF‏ يضاف محلول من 10,8 جم ‎TOE)‏ مللي جزيء جرامي) من ؛١أ‏ في ‎١٠١‏ ماليلقر من ‎DMF‏ عند حوالي ‎Ay ie sha‏ لمدة حوالي 5 دقيقة. يزال الحمام الثلجي ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي £0 دقيقة. يعاد تبريد الخليط إلى حوالي صفرمئوية ويضاف ‎ll Fo‏ ) 1 مللي جزيء جرامي) من ‎benzylbromide‏ في ‎٠٠١‏ ملليلتر من ‎DMF‏ بالتنقيط إلى ‎٠٠‏ المحلول المقلب ويقلب الخليط لمدة حوالي ‎TY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يضاف إلى المحلول 000 ملليلتر ‎ele‏ بحرص ويقلب الخليط لمدة حوالي ‎To‏ دقيقة. يستخلص الخليط “؟ مرات بواسطة ‎ethyl acetate‏ وتغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة © مرات بالماء؛ مرة بمحلول ملحي؛ تجفف فوق ‎MgSO,‏ وتركز لتعطي 548 جم على شكل زيت أصفر. يتبلور الزيت من ‎hexane‏ ليعطي ‎VY‏ جم من ‎VE‏ على شكل صلب أبيض. ‎MH") ٠ 4 (CLNH) MS‏ ‎IHNMR (CDCLy): (partial) 6 7.23(m,3H), 7.13(m,2H), 4.58 (br m,1H),4.18(br, 1H), vo‏ ‎3.63(s, 3H), 3.28-2.96 (m,4H), 2.72(m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.44(s,9H).‏ ‎3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3a,4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridine-5-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ 9 يسخن خليط من ‎£Y‏ جم ‎١7©5(‏ مللي جزيء جرامي) ‎YAR cc) Ea‏ جم ‎YY)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎methylhydrazine sulfate‏ و47 جم )081 مللي جزيء جرامي) من ‎sodium acetate‏ في ‎90٠‏ ملليلتر ‎Cal ethanol‏ ارتداد البخار لمدة حوالي ‎١‏ اساعة تحت النيتروجين. يركز الخليط ويذاب الباقي في ‎ethyl acetate‏ ويغسل © مرات بالماء ومرة بمحلول ملحي؛ يجفف فوق ‎MgSO,‏ ويركز ليعطي زيت أصفر. يقلب الزيت في ‎hexane ils Vou‏ ‎ve‏ المدة حوالي ؟ ساعات ليعطي 41,17 جم من ؛ اج على شكل صلب أبيض. ‎(CLNH;) MS‏ 4 (01111.
Ya
IHNMR(CDCly): (partial) 6 7.19(m,3H), 7.05(m,2H), 4.61 (br m,2H), 3.24(m, 1H), 3.09(s,3H), 3:01(m, 1H), 2.62(m,4H), 1.52(s,9H). ‏د-‎ ‎3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-2,3a,4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one ‎hydrochloride ° ‏مللي جزيء جرامي) من‎ V),0) ‏تمرر فقاقيع 1101 اللامائي خلال محلول من 5,58 ؟ جم‎ ‏دقيقة. يقلب‎ ١١ ‏عند حوالي صفرأمئوية لمدة حوالي‎ diethyl ether ‏ملليلتر من‎ Ave ‏اجا في‎ 4 ‏الخليط لمدة حوالي ؟ ساعات؛ في أثناء هذا الوقت يتكون راسب أبيض. يجمع الراسب الصلب‎ (MH?) ١4 ‏جم من 6 اد. 148(يت11ب)‎ VY ‏بالترشيح ليعطي‎ 111 ‏:(0و00)‎ (partial) § 7.25(m,3H), 7.05(m,2H), 3.77(m,2H), 5 1(d,1H), Ve 3.25(m,1H), 3.17(m,3H), 3.03(s,3H), 2.81(m, 1H). — A 2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionic acid 2.5-dioxo-pyrrolidin-1 -yl ester
Boc-o-methylalanine ‏جم )£37 مللي جزيء جرامي) من‎ ٠٠١ ‏إلى محلول مقلب من‎ vo ‏عند حوالي‎ methylene chloride ‏في ؟ لتر من‎ EDC ‏و94 جم (57؛ مللي جزيء جرامي) من‎ ‏في‎ N-hydroxysuccinimide ‏صفر مئوية يضاف 01,17 جم ( 7 مللي جزيء جرامي) من‎ ‏ساعة‎ YE ‏إلى درجة حرارة الغرفة. يقلب الخليط لمدة حوالي‎ Bay ‏دفعات ثم يسمح للتفاعل أن‎ ‏ومحلول ملحي؛ يجفف فوق‎ sodium bicarbonate ‏ويغسل مرتين بواسطة محلول مائي مشبع من‎ ‏جم من 4 ١ه كصلب أبيض.‎ ١7 ‏ويركز ليعطي ؛‎ 118250 0 * 1111 ‏:(و00)‎ 6 4.96(br,1H), 2.82(s,4H), 1.66(s,6H), 1.48(s,9H). 3-(R)-benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)- propionic acid ‏مللي جزيء‎ VIA) ‏مللي جزيء جرامي) من 4 اه؛ 17,8 جم‎ VTA) ‏خليط من 000 جم‎ Yo ‏جم )040 مللي جزيء جرامي) من‎ 0), 10 5 (N-t-BOC-O-benzyl-D-serine ‏جرامي) من‎ ‏ملليلتر من ماء يسخن إلى حوالي © 4 أمئوية‎ ٠٠١و‎ dioxane ‏ملليلتر من‎ 5٠60 ‏في‎ triethylamine yy
AER
‏ويحمض إلى أس هيدروجيني ؟ بواسطة‎ ethyl acetate ‏ساعة. يخفف الخليط مع‎ ١١ ‏لمدة حوالي‎ ‏وتركز‎ NapSOy, ‏تفصل الطبقات وتغسل الحالة العضوية بمحلول ملحي؛ تجفف فوق‎ .20606 acid ‏كصلب أبيض.‎ (VE) ‏جم من‎ 15٠١ ‏لتعطي‎ ‎IHNMR(CD50D): (partial) 58 7.55(d,1H), 7.29(m,5H), 4.52(m,1H), 4.48 (s,2H), 3.84(d of d,1H), 3.69(dof d,1H), 1.42(s,6H), 1 .38(s,9H). ° ‏ز-‎ ‎3a-(R)-benzyl-2-methyl-2.3a.4.5 .6,7-hexahydro-pyrazolof4.3-c]pyridin-3-one L- tartrate ‏ض‎ ‎Gla Ve) ‏مللي جزيء جرامي) من القاعدة الحرة 8 )2 و5١,؟ جم‎ Yu) ‏خليط من © جم‎ ‏و7,؟ ملليلتر ماء يسخن تحت‎ acetone ‏ملليلتر‎ Av ‏في‎ 1-8718116 acid ‏جزيء جرامي) من‎ ٠ ‏ساعة؛ وخلال هذا الوقت يصبح خليط التفاعل‎ Ve ‏لمدة حوالي‎ La Ve ‏النيتروجين عند حوالي‎ ‏الإضافي. يبرد خليط التفاعل ب بطء إلى درجة‎ acetone ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏سميك ويضاف‎ Glas ‏,ا جم‎ ٠١7 ‏بالشفط ليعطي‎ cada acetone ‏حرارة الغرفة ويرشح. يغسل الصلب المتجمع بواسطة‎ ‏كصلب أبيض.‎ SVE ‏من‎ ‏ا‎ ‎3a-(R)-benzyl-2-methyl-2.32.4.5.6 _7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3 _one ‏ملالقر من‎ Av ‏مللي جزيء جرامي) من 4 از في‎ 1 TLV) ‏إلى معلق من © جم‎ ‏ملليلتر ( 4 ؟ مللي جزيء جرامي)‎ ٠,77 ‏عند حوالي صفر”مئوية يضاف‎ methylene chloride ‏دقيقة. يرشح المحلول البارد ويستخدم‎ ٠ ‏ويقلب الخليط لمدة حوالي‎ ammonium hydroxide ‏من‎ ‏فورا في الخطوة التالية.‎ ٠ ‏ط-‎ ‎{1-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2.3.3 a,4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3 -ylmethyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl}-1 -methyl-ethyl}- carbamic acid tert-butyl ester ‏ازء 1,؟ جم‎ Ea ‏المحلول‎ «VE ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ٠ ‏جم (لا,‎ EAT ‏خليط من‎ Yo
EDC ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ١ A) ‏جم‎ V0 5 (HOAT ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ١ ‏يقلب عند حوالي صفر مئوية تحت النيتروجين لمدة حوالي ساعة ثم يدف إلى درجة حرارة الغرفة‎
٠١ sodium bicarbonate ‏ساعة. يرشح الخليط ويغسل المرشح بواسطة‎ V1 ‏ويقلب لمدة حوالي‎ ‏ويركز لبعطي 7,709 جم من ؛٠١ط على شكل صلب‎ MgSO, ‏المائي المشبع والماء؛ يجفف فوق‎ sand ‏يي‎ ‎2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.3 2,4,6.7-hexahydro-pyrazolo] 43- oo clpyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide ‏ماللقر من‎ V ‏مللي جزيء جرامي) من 4 اط في‎ ١ ‏مجم (ه‎ Yoo ‏إلى‎ ‎trifluoroacetic acid ‏من‎ J ¥,0 ‏عند حوالي صفرأمئوية يضاف‎ methylene chloride ‏البارد ويقلب الخليط لمدة حوالي ساعة عند صفرأمئوية. يترك الخليط ليدفاً إلى درجة حرارة‎ ‏الغرفة ويقلب لمدة حوالي ساعتين. يركز الخليط ويبخر مرتين مع 1010606. يذاب الباقي في‎ ٠ ‏المائي المشبع ومرة بماء ومحلول‎ sodium bicarbonate ‏ويغسل مرتين بواسطة‎ chloroform ‏مجم من ؛١ي على شكل زيت.‎ 098 and ‏ويركز‎ MSO, ‏ملحي. يجفف الخليط فوق‎ ٠١ ‏مثال‎ ‎2-amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-2.3,32,4,6,7-hexahydro- ‎pyrazolo[4.3-clpyridin-5-y1)-2-0x0-ethyl]-isobutyramide hydrochloride vo ‏أ‎ ‎2-methyl-3-0x0-2.3.3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester ‏مجم )11,1 مللي جزيء‎ OY ‏جزيء جرامي) من ؟أ‎ GL VT) ‏خليط من ؟ جم‎ ‏يسخن تحت ارتداد البخار لمدة حوالي‎ ethanol ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏من 20671570782106 في‎ (A> Ye ‏ويسخن تحت ارتداد البخار لمدة‎ toluene ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏ساعة. يركز الخليط ويذاب الباقي في‎ ١١ ‏0071؛ ويغسل مرتين بمحلول ملحي؛ يجفف فوق‎ acetate ‏ساعة. يخفف الخليط بواسطة‎ ١ ‏باستخدام فصل تدريجي من‎ silica gel ‏ويركز. ينقى الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي‎ MgSO, 1١١ ‏جم من‎ 7,748 hed methylene chloride ‏في‎ methanol Zo ‏إلى‎ ethyl acetate Tyee ‏كصلب أبيض.‎ ve
ITHNMR(CD;0D):8 4.20(s,2H), 3.67(t,2H), 3.43(s,3H), 2.58(1,2H), 1.48(s,9H).
١ ‏ب-‎ ‎2-methyl-2,3a.4,5,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-3-one hydrochloride ٠١ ‏يضاف‎ ethanol ‏ملليلتر‎ Yo ‏مللي جزيء جرامي) من #١١أ في‎ Vo) ( ‏مجم‎ 50٠١ ‏إ: إلى‎ ‏دقيقة. يركز‎ Fo ‏ملليلتر من 1101 المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي‎ ‏ليعطي £70 مجم من ٠٠1ب كصلب‎ methanol/ethyl acetate ‏الخليط وتتم بلورة الباقي من‎ ‏أصفر.‎ ‎IHNMR(CD;0D):8 4.27(S,2H), 3.71(S,3H), 3.56(T,2H), 3.05(T,2H). {1-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-2,3.3a.4, 6.7-hexahydro-pyrazolo [4.3-c]pyridin-5-y1)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl} -carbamic acid tert- | ١ butyl ester : ‏مجم )2,07 مللي جزيء جرامي)‎ ٠٠١ ‏يقترن‎ of ‏طبقا للطريقة الموضحة في العملية العامة‎ ‏مللي جزيء جرامي) من ١ه وينقى الباقي بالتحليل‎ ٠ OF) ‏من اب و7١٠7 مجم‎ ٠؛ ‏ليعطي‎ (methanol :methylene chloride ‏حجم/ حجم‎ 0:90) silica gel ‏الكروماتوجرافي‎ ‎.(MH") ‏نه‎ (CLNH;3) MS ٠ ‏مجم من 19ج على شكل صلب أبيض‎ 0 ‏د-‎ ‎2-amino-N-[1-R-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-2.3.3a.4.6. 7-hexahvydro- pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)-2-0xo-ethyl] -isobutyramide hydrochloride ‏يضاف‎ ethanol ‏مللي جزيء جرامي) من # اج في ٠؟ ملليلتر‎ ٠ ( ‏مجم‎ ot ‏إلى‎ ‏المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي٠ © دقيقة. يركز‎ HCL ‏من‎ رتليللم٠١‎ ٠ ‏مجم من #اد.‎ ٠٠ ‏ليعطي‎ methanol/ethyl acetate ‏الخليط ويرسب الباقي من‎
MH") ١١ ) MS
IHNMR (CD;OD): (partial) 6 7.28(m,5H), 5.18(m,1H), 4.69-4.3 8(m,4H), 3.88(m,1H), 3.73 (m,2H), 3.68(s,2H), 3.61(m, 1H), 2.67(m,1H), 1 .57(s,6H). 1 ‏مثال‎ 1 : 2-amino-N-[2-(2-benzyl-3-0x0-2.3.3a.4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-¢ pyridin-5- yh-1(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl] -isobutyramide hydrochloride yy
- ‎2-benzyl-3-0x0-2.3,3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5 -carboxylic acid‏ ‎tert-butyl ester‏ خليط من ‎Are‏ مجم ‎VY)‏ مللي جزيء جرامي) من ؟أ £90 مجم (١١,؟‏ مللي جزيء © جرامي) ‎benzyl-hydrazine dihydrochloride‏ في ‎Yo‏ ملليلتر ‎ethanol‏ بسخن تحت ارتداد البخار لحوالي ‎١7‏ ساعة. يركز الخليط ويذاب الباقي في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎toluene‏ ويسخن تحت ارتداد البخار لحوالي 58 ساعة. يخفف الخليط بواسطة ‎acetate‏ 0091©؛ ويغسل مرتين بمحلول ملحي؛ يجفف فوق 148250 ويركز. ينقى الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي ‎silica gel‏ باستخدام فصل تدريجي من ‎ethyl acetate 71٠0‏ إلى ¢/ ‎methanol‏ في ‎methylene chloride‏ ليعطي ‎٠‏ 070 مجم من ‎NT‏ على شكل صلب بلون أسمر مصفر. ‎MH") ٠١ (CLNH3) MS‏ ب ‎2-benzyl-2,3a.4,5.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-¢ Ipyridin-3-one hydrochloride‏ إلى ‎٠١‏ مجم (4 ‎٠,7‏ مللي جزيء جرامي) من ‎١١‏ في ‎٠‏ ؟ ملللتر ‎ethanol‏ يضاف ‎٠١‏ ‏ملليلتر من حمض ‎HCL‏ المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لحوالي ‎Te‏ دقيقة. يركز ‎١‏ - الخليط وتتم بللورة الباقي من ‎methanol/ethyl acetate‏ ليعطي ‎TOT‏ مجم من ١١ب‏ على شكل صلب أصفر. ‎(MH) YY (CLNH3) MS‏ ‎IHNMR(CD;0D): § 7.26-7.40(m,5H), 5.22(s,2H), 4.1 2(s,2H), 3.53(t,2H),‏ ‎3.00(t,2H).‏ ‎(R)-2-( 2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(1 H-indol-3-vy1)- Ye‏ ‎propionic acid‏ إلى محلول مقلب من 70.6 جم )0 1 جزيء جرامي) من ‎١4 (D-tryptophan‏ جم ‎١7 ٠(‏ جزيء جرامي) من ‎N-methylmorpholine‏ في ‎٠‏ 55 ملليلتر من ‎:dioxane (V:£)‏ ماء؛ يضاف ‎EO‏ جم )0010 جزيء جرامي) من ؟١ه‏ ويقلب الخليط لمدة حوالي ‎١/7‏ ساعة. يزال ‎dioxane Ye‏ الزائد بالتبخير ويضاف ماء ‎ethyl acetate‏ إلى الخليط. يضبط الأس الهيدروجيني للمحلول عند ؟ باستخدام ‎HCL‏ المركز وتفصل الطبقات. تغسل الطبقة العضوية بالماء ومحلول ‎yy‏
٠. ‏جم‎ TV ‏الاطاه ليعطي‎ acetate/hexanes ‏وتركز. يتبلور الباقي من‎ MgSO, ‏ملحي؛ تجفف فوق‎ ‏من صلب أبيض مصفر.‎ ‏د-‎ ‎{1-[2-(2-benzyl-3-0x0-2,3,32a.4, 6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)- (1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl}-carbamic acid tert- ° butyl ester ‏مللي جزيء جرامي)‎ + VA) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏طبقا للطريقة الموضحة في العملية العامة أ يقترن‎ ‏مللي جزيء جرامي) من 6١ج وينقى الباقي بالتحليل‎ OT) ‏مجم‎ YoY ‏من اب‎ go ‏ليعطي‎ (methanol :methylene chloride ‏(ه 4 حجم/ حجم‎ silica gel ‏الكروماتوجرافي‎ ‎.(MH*) ٠١١ (CL,NH;) MS ٠ ‏على شكل صلب أبيض‎ NT ‏مجم من‎ ٠
TR . 2-amino-N-[2-(2-benzyl-3-0x0-2.3,3 a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-clpyridin-5- ‏زا‎ : R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl] -isobutyramide hydrochloride
Y. ‏يضاف‎ ethanol ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) من ١١د في‎ © V) ‏إلى £0 مجم‎ ‏دقيقة. يركز الخليط‎ Yo sal ‏المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ HCL ‏مليلتر من‎ vo .ه١ ‏؟ مجم من‎ ٠ ‏ليعطي‎ methanol/ethyl acetate ‏ويرسب الباقي من‎ 111711 ‏:(0ي0)‎ (partial) 6 7.4(m,4H), 7.25(m, 3H), 7. 11(m,2H), 6.96(m,2H), 6.81(m, 1H), 5.38-4.93(m,3H), 4.46(m, 1H), 4.22 (m,1H), 3.96(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.57(m,6H), 1.38(m, 1H). 7 ‏مثال‎ no 2-amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-(2,3a-dimethyl-3-0x0-2.3 .3a,4.6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1)-2-0xo- ethyl]-isobutyramide hydrochloride أ- ‎3-methyl-4-oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1 -tert-butyl ester 3-(R.S)-methyl‏ ‎ester Yo‏ إلى محلول من ؟ جم ‎VVY)‏ مللي جزيء جرامي) ؟أ في ‎Vo‏ ملليلتر من ‎DMF‏ يضاف ‎YA‏ ‏مجم (797,ا مللي جزيء جرامي) من ‎<u) £14) sodium hydride‏ مشتت) ويقلب الخليط عند
١ ‏ملليلتر (7,797 مللي‎ on ‏دقيقة. يضاف إلى المحلول المقلب‎ Yo ‏درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي‎ ‏حرارة‎ Aan ‏ساعة عند‎ ١١7 ‏ويقلب الخليط لمدة حوالي‎ methyl iodide ‏جزيء جرامي) من‎ ‏ويغسل مرة بالماء وأربع مرات بمحلول ملحي؛.‎ ethyl acetate ‏الغرفة. يخفف الخليط بواسطة‎ silica gel ‏ويجفف فوق ,01850 ويركز. ينقى الباقي بواسطة التحليل الكروماتوجرافي‎ ‏على شكل زيت صافي.‎ NY ‏جم من‎ ١,5 ‏ليعطي‎ (ethyl acetate shexane ‏م إلا : حجم/ حجم‎ (MH) YVYY (CLNH;) MS ‏ب-‎ ‎2.3 8-1) RS )-dimethyl-3-0x0-2,3,3a,4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5- carboxylic acid tert-butyl ester ‏جم )3,01 مللي جزيء جرامي) من ١١أ £705 مجم )9,00 مللي جزيء‎ ١,17 ‏خليط من‎ ve sad adh ‏يسخن تحت ارتداد‎ ethanol ‏ملليلتر‎ "١٠ ‏في‎ methylhydrazine ‏جرامي) من‎
VE ‏ويسخن تحت ارتداد البخار لمدة‎ toluene ‏ملليلتر‎ +٠ ‏ساعات. يركز الخليط ويذاب الباقي في‎ ‏ويغسل مرتين بواسطة محلول ملحي؛ ويجفف فوق‎ ethyl acetate ‏ساعة. يخفف الخليط مع‎ ‏حجم/ حجم‎ VV) silica gel ‏ويركز. وينقى الباقي بواسطة التحليل الكروماتوجرافي‎ 118250, ‏على شكل صلب أبيض.‎ VY ‏جم من‎ ١ ‏ليعطي‎ (ethyl acetate thexane ‏م‎ ‎: (MH) Y1A ))( MS 2.3a-(R,S)-dimethyl-2,32.4,5.6.7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one hydrochloride lille A ‏يضاف‎ ethanol ‏ملليلتر‎ 5٠6 ‏مللي جزيء جرامي) من 7١١ب في‎ YiVE) ‏جم‎ ١ ‏إلى‎ 2 ‏دقيقة تقريبا. يركز الخليط‎ Yo ‏المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ HCL ‏من‎ ‏اجب على شكل صلب‎ ١ ‏مجم من‎ 88 ٠ ‏ليعطي‎ methanol/ethyl acetate ‏ويبلور الباقي من‎ (MH) ١تغ‎ (CLNH;) MS ٠.ضيبأ‎ ‏د-‎ ‎{1-[1-(R)-benzvloxymethyl-2-(2.3a-(R,S)-dimethyl-3-0x0-2.3,3a.4,6.7-hexahydro- Yo pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-y1)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester
لا١٠‏ طبقا للطريقة الموضحة في العملية العامة ‎of‏ يقترن ‎٠50‏ مجم ‎VE)‏ مللي جزيء جرامي) من اج مع ‎2٠4‏ مجم ‎١ FO)‏ مللي جزيء جرامي) من ١ه‏ وينقى الباقي بالتحليل الكروماتوجرافي ‎Yo:Ao) silica gel‏ حجم/ ‎(ethyl acetate thexane pas‏ ليعطي ‎VAS‏ مجم من اد على شكل صلب أبيض. ‎ae‏ — ‎2-amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2.3a-(R.S)-dimethyl-3-0x0-2.3.32,4.6.7-‏ ‎hexahydro-pyrazolo{4,3-c]pyridin-5-y1)-2-0x0-ethyl]-isobutyramide hydrochloride :‏ إلى ‎١١7١‏ مجم ‎٠ TT)‏ مللي جزيء جرامي) من ١١ب‏ 8 £4 ملليلتر من ‎ethanol‏ يضاف ‎Vo‏ ‎Alle‏ من ‎HCL‏ المركز ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. يركز الخليط ويخفف ‎٠‏ الباقي بواسطة ‎chloroform‏ ويغسل بواسطة ‎sodium bicarbonate‏ المائي المشبع ومحلول ملحي ؛ يجفف فوق ‎NaySOy‏ وينقى الباقي بواسطة التحليل الكروماتوجرافي ‎silica gel‏ باستخدام فصل تدريجي من ‎ethyl acetate 7٠٠‏ إلى ‎diethylamine 7٠١‏ في ‎acetate‏ الرطاه. يذاب الباقي في ‎ethanol‏ ويحمض بواسطة 0 المائي. يركز الخليط ويبلور الباقي من ‎methanol/ethyl acetate‏ ليعطي 10 مجم من ١١ه‏ على شكل صلب أبيض . ‎(NH;,Cl) MS‏ ‎.(MH*) oY Vo‏ ‎THNMR(CD,OD): (partial) 87.32(m,5H), 5.1 4(m, 1H), 4.53(m,3H), 3.71(m,3H),‏ ‎2.97(m,1H), 2.83(m, 1H), 2.57 (m,1H), 1.98(m,2H), 1.61(m,6H), 1.38(s,3H).‏ مثال 18 ‎2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-0x0-2.3.3a,4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-‏ ‎clpyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl] -isobutyramide hydrochloride Ye‏ ‎and‏ ‎2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-0x0-2,3.3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyxi din-‏ ‎5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide hydrochloride‏ أ- ‎3-benzyl-4-oxo-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester Yo‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم ‎110A)‏ مللي جزيء جرامي) من ب عند حوالي صفرأمئوية يضاف © مليلتر من ‎trifluoroacetic acid‏ بارد ويقلب الخليط لمدة ساعة. يركز الخليط ويبخر الباقي بواسطة ‎yy‏
٠١ ‏ليصبح قلويا ويستخلص الخليط‎ NaOH ‏و16«806. يضاف إلى الباقي ¥ عياري‎ ethyl acetate ‏وتركز لتعطي‎ MgSO, ‏تجفف المواد المستخلصة العضوية المتحدة فوق‎ chloroform ‏بواسطة‎ ‏كناتج كمي.‎ ٠8 ‏ب-‎ ‎3-(R.S)-benzyl-1-{3-benzyloxy-2-(R)-(2 -tert-butoxycarbonylamino-2-methyl- ° propionylamino)-propionyl]-4-oxo-piperidine-3 -carboxylic acid methyl ester ‏مللي جزيء جرامي) من‎ VT) ‏جم‎ YY ‏طبقا لالطريقة الموضحة في العملية العامة أء يتحد‎ ‏ينقى الباقي‎ diastereomers ‏مللي جزيء جرامي) من ؟ ١وليعطيا خليطًا من‎ A) ‏و4 5,0 جم‎ TA ‏ليعطي‎ (ethyl acetate hexane pas ‏حجم/‎ Y:V) silica gel ‏بواسطة التحليل الكروماتوجرافي‎ ‏الأكثر قطبية.‎ YA ‏من‎ Y isomer ‏جم‎ 1,١4 ‏الأقل قطبية و‎ VA ‏من‎ ١ isomer ‏مجم‎ 8000٠ isomers ‏لكل من‎ (MHY) ١١١ (CLLNH;) MS {1-[2-(3a-(R.S)-benzyl-3 0x02 3,3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5-yl)- 1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl} -carbamic acid tert- butyl ester vo
VW ‏في‎ VA ‏من‎ ١ isomer ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ٠,77( ‏مجم‎ 487٠0 ‏إلى محلول من‎ hydrazine sulfate ‏يضاف 47 7 مجم )¥ 1 مللي جزيء جرامي) من‎ ethanol ‏ملليلتر من‎ ‏ويسخن الخليط تحث ارتداد البخار‎ sodium acetate ‏مجم ) 7 مللي جزيء جرامي) من‎ ؛7١و‎ ‏ويغسل باستخدام‎ ethyl acetate ‏ساعة . يركز الخليط ويخفف الباقي بواسطة‎ ١١ ‏لمدة‎ ‏ويركز. ينقى الباقي‎ MgSO, ‏مائي مشبع ومحلول ملحي؛ يجفف فوق‎ sodium bicarbonate | ٠ : ‏في‎ ethyl acetate 7189 ‏باستخدام فصل تدريجي من‎ 48 gel ‏بالتحليل الكروماتوجرافي‎ ‏من اج.‎ ١ isomer ‏مجم‎ 86 ٠ ‏لبعطي‎ ethyl acetate ZY ++ ‏إلى‎ hexane ٠١ ‏في‎ VA ‏؟ من‎ isomer ‏مللي جزيء جرامي) من‎ VAY) ‏جم‎ 1,٠4 ‏إلى محلول من‎ hydrazine sulfate ‏مجم (7,77 مللي جزيء جرامي) من‎ EAC ‏يضاف‎ ethanol ‏ملليلتر من‎ ‏ويسخن الخليط تحث ارتداد البخار‎ sodium acetate ‏مللي جزيء جرامي) من‎ YEA) ‏و17 مجم‎ Ye ‏ويغسل باستخدام‎ ethyl acetate ‏ساعة. يركز الخليط ويخفف الباقي بواسطة‎ ١" ‏لمدة‎ ‏ويركز. ينقى الباقي‎ MgSO, ‏فوق‎ hing ‏مائي مشبع ومحلول ملحي؛‎ sodium bicarbonate
٠
بواسطة التحليل الكروماتوجرافي ‎silica gel‏ ( 58 ؟ حجم/ حجم ‎(ethyl acetate/hexane‏ ليعطي
‎٠‏ مجم من ‎١ isomer‏ من 4# اج.
‏د
‎2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-0x0-2.3,3a.4.6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] ‎pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl] -isobutyramide hydrochloride ° ‏ماليلقر من‎ ١١ ‏من 8١ج في‎ ١ isomer ‏مللي جزيء جرامي) من‎ TE) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ‏المركز ويقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين‎ HCL ‏يضاف + ملليلتر من‎ ethanol ‏من‎ ١ isomer ‏مجم من‎ Yo ‏لبعطي‎ ethanol ‏ونصف. يركز الخليط ويبخر ثلاث مرات بواسطة‎
‎(MH*) £3Y (CLNH;) MS ‏اد‎ ‎IHNMR(CD;0D): (partial)d 8.42(br d,1H), 7,35(m,5H), 7.18(m,5H), 5.23 (m,2H), Ve 4.91(m,1H), 4.54(m,4H), 3.80(m,2H), 3.63(m, 1H), 3.12(m,1H), 3.07(m, 3H), 2.61(m,3H), 1.62(m,6H), 1.39(m,1H).
‎— a 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-0x0-2.3,3a.4,6 ,7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c] pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl -isobutyramide hydrochloride vo ‏ماليلقر من‎ Yo ‏؟ من 4١ج في‎ isomer ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ١“ £) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ‏المركز ويقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين‎ HCL ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏يضاف‎ ethanol ‏؟ من‎ isomer ‏مجم من‎ 7١ ‏ليعطي‎ ethanol ‏ونصف. يركز الخليط ويتبخر ثلاث مرات بواسطة‎
‎| ‏اه.‎ ‎IHNMR(CD;0D): (partial)$ 8.29(br d,1H), .(MH*) £3Y (CL NH;) MS Y. 7,30(m,5H), 7.11(m,4H), 6.88(m, 1H), 5.29(m, 1H), 4.92(m,1H), 4.62(m,3H), 3.91- 3.70(m,3H), 3.22-2.95(m,3H), 2.66(m, 3H), 1.57(m,6H), 1 .30(m,1H), 0.89(m,1H).
‎٠8 J 2-amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-3a-(R,S)-thiazol-4- yimethyl-2.3.3a.4,6.7-hexahydro-pyrazolo[4.3-c]pyridin-5 -yl)-2-ox0-ethyl]- Yo
‎| isobutyramide dihydrochloride
YY. ‏أ‎ ‎4-0%0-3-(R.S)-thiazol-4-ylmethyl-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1 -tert-butyl ester 3-ethyl ester ‏عند‎ THF ‏مجم )1,00 مللي جزيء جرامي) من ١أ في © ملليلتر من‎ 5٠0٠ ‏إلى محلول من‎ sodium hydride ‏مجم ( 71 مللي جزيء جرامي) من‎ TY ‏مئوية يضاف‎ ja ‏حوالي‎ oo ‏دقيقة. محلول مكون من‎ Ty ‏زيت مشتت) ويقلب الخليط لمدة‎ 77( 4-chloromethyl-thiazole a ‏مللسي جزيء جرامسي)‎ 7١ ‏مجم(‎ 4 ‏يضاف إلى‎ THF ‏في © ملليلتر من‎ (Hsiao, C. N; Synth. Comm. 20, p. 3507 (1990)) ‏ويسخن‎ potassium iodide ‏مجم )2,07 مللي جزيء جرامي) من‎ AY ‏المحلول البارد؛ يليه‎ ‏ساعة. يخفف الخليط بالماء ويستخلص بواسطة‎ ١١7 ‏الخليط تحت ارتداد البخار لمدة‎ - ٠ ‏وتركز وينقى الباقي‎ NaySOy ‏تجفف المواد المستخلصة العضوية المتحدة فوق‎ ethyl acetate ‏ليعطي 50 مجم‎ (ethyl acetate ‘hexane ‏حجم/ حجم‎ Y:V) silica gel ‏بالتحليل الكروماتوجرافي‎
MH") 1¢A (CLNH3) MS ‏من مركب العنوان.‎ ‏ب-‎ ‎2-methyl-3-0x0-3a-(R.S)-thiazol-4-ylmethyl-2.3,3a.4.6, 7-hexahydro-pyrazolo{4.3- Vo ¢c]pyridine-5-carboxylic acid tert-butyl ester ١١,7 ‏يضاف‎ ethanol ‏مللي جزيء جرامي) من 9٠أ في ؟ ملليلتر من‎ ١754( ‏مجم‎ 9٠0 ‏إلى‎ ‏ويسخن الخليط تحت ارتداد البخار لمدة‎ methylhydrazine ‏مللي جزيء جرامي) من‎ YE) ‏مجم‎ ‎| ‏إضافي‎ methylhydrazine ‏مجم ( "ل مللي جزيء جرامي) من‎ YY, ‏تقريبا. يضاف‎ ةعاس١١‎ ‏ساعات. يركز الخليط ويذاب الباقي في * ملليلتر‎ ١ ‏ويسخن الخليط تحت ارتداد البخار لمدة حوالي‎ © ‏ساعة. يركز الخليط وينقى الباقي‎ ١١7 ‏ويسخن تحت ارتداد البخار لمدة حوالي‎ toluene ‏من‎ ‏ليعطي ££ مجم‎ (ethyl acetate ‘hexane ‏حجم/ حجم‎ £37) silica gel ‏بالتحليل الكروماتوجرافي‎ (MH?) ‏م‎ (CILNH;) MS ‏من 4 اب.‎ 2-methyl-3a-(R,S )-thiazol-4-ylmethyl-2,3a.4.5.6.7-hexahydro-pyrazolo{4.3-¢] Yo pyridin-3-one dihydrochloride yy
YY in 4 ‏ملليلتر من‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي) من 9٠ب في‎ ١1( ‏يقلب خليط من 4؛ مجم‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لحوالي ؛ ساعات. يركز الخليط ويبخر‎ dioxane ‏في‎ HCl ‏جرامي‎ ‎MH") Yo (CLNH;) MS ‏مجم من 4 اج..‎ 560 had methylene chloride ‏بواسطة‎ ‎—a ‎{1-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-0x0-32a-(R.S)-thiazol-4-ylmethyl- ° 2.3.3a,4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-1- methyl-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester ‏مللي جزيء جرامي) من‎ 0 Y) ‏مجم‎ 5٠0 ‏يقترن‎ of ‏طبقا للطريقة الموضحة في العملية العامة‎ ‏مللي جزيء جرامي) من ؟ او وينقى الباقي بواسطة تحليل‎ 1 Y) ‏مجم‎ YA ‏8ج‎ ‏ليعطي 60 مجم من‎ (hexane ‏الاإطاه:‎ acetate ‏حجم/ حجم‎ ١ 19) silica gel ‏كروماتوجرافي‎ ٠ (MH?) "WY (CLNH;) MS .2)4
TR
2-amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3 0x03 a-(R.S)-thiazol-4- ylmethyl-2.3.3a,4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl )-2-0x0-ethyl]- isobutyramide dihydrochloride Vo ie 4 ‏ملليلتر من‎ ١ ‏يقلب خليط من 50 مجم )00 مللي جزيء جرامي) من 5١د في‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات تقريبا. يركز الخليط ويبخر‎ dioxane ‏في‎ HCL ‏جرامي‎ ‎MH") ‏(ي111ايكت) ده‎ MS .ها١أ‎ 3 ‏ليعطي 50 مجم من‎ methylene chloride ‏بواسطة‎ ‎Xe ‏مثل‎ ‎2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3.3 a,4.6,7-hexahydro-pyrazolo[4.3- ٠ clpyridin-5-y1)-1(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-0xo-ethyl -isobutyramide I -tartaric acid salt ‏يضاف مطلول‎ cmethanol ‏ملليلتر من‎ Yo ‏في‎ ١6 ‏إلى £1 جم من مركب العنوان في مثال‎ ‏الخليط‎ lay ‏عند صفرأمئوية.‎ methanol ‏ملليلتر من‎ ٠١ ‏8126ا1-7آ في‎ acid ‏من 1,776 جم من‎ 170 ‏دقيقة تقريبا. ويركز في فراغ. يخفف الباقي مع‎ fr ‏»إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة‎ ‏ثم يقلب عند‎ cy jE ‏يسخن تحت ارتداد البخار لمدة ساعة ونصف‎ cethyl acetate ‏ملليلتر من‎
7 ١ ‏جم‎ OYA and ‏ساعة تقريبا. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويرشح‎ YA ‏أمئوية لمدة‎ ‏من مركب العنوان على شكل صلب متبلور عديم اللون.‎ ١ ‏مثال‎ ‎3-benzyl-3-methoxycarbonylmethyl-4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 5 - 3-benzyl-4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
LICL ‏جزيء جرامي) مع‎ lle ١7١5 cosa £24) Prketoester ‏خليط من‎ ‏مئوية تقريبا‎ ٠١ ‏ملليلتر) عند‎ Y) DMF ‏مللي جزيء جرامي) يسخن في‎ YOM ‏مجمء‎ ٠
EtOAc ‏المدة ١١اساعة. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويستخلص بواسطة‎ ٠ ‏ملليلتر) تجفف المواد المستخلصة المتحدة وتركز في فراغ. يحلل المنتج الخام‎ ٠٠١ xT) ‏مجم من المنتج‎ ١١7١ ‏ليعطي‎ ethyl acetate/hexanes 77١8 ‏باستخدام‎ SiO, ‏كروماتوجرافيا على‎ ‏المطلوب كزيت أصفر.‎ 111 NMR(250 MHz, ‏:(ينعم‎ d: 7.4 (m,5H), 4.2(m,1H), 3.4(m,1H), 3.3(dd,1H), 3.05(dd, 1H), 2.7(m,1H), 2.55(m,4H), 1.5(s,9H); vo (BOC-Y+M) ٠٠١ :(APCI) MS ‏ب‎ ‎3-benzyl-3-methoxycarbonylmethyl-4-oxo-piperidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester ‏مجم؛ 4,07 مللي جزيء‎ ٠ ( ‏السابق‎ VY ‏محلول من الناتج من الخطوة أ من مثال‎ Y.
YY) p-toluenesulfonic acid ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١١ ‏مجم؛ء‎ AVY ( pyrrolidine ‏جرامي)‎ ‏ساعة تقرييا. يبرد‎ VY ‏ملليلتر) يرتد من خلال؟! مناخل جزيئية لمدة‎ ©١( benzene ‏مجم) في‎ ‏ملليلتقر)‎ ٠١( benzene ‏خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويركز في فراغ. يذاب الباقي في‎ ‏مللي جزيء‎ ٠١ ‏مجم‎ YOY +) methyl bromoacetate ‏ويبرد إلى صفر مئوية تقريبا. يضاف‎ ‏تحت ارتداد‎ Ghee ‏ببطء إلى درجة حرارة الغرفة ثم‎ Bad ‏جرامي) بالتنقيط. يترك خليط التفاعل‎ Ye ‏ساعتين أخرتين‎ sad ‏ساعة وفي هذا الوقت يضاف )0 ملليلتر) 11.0. بعد الارتداد‎ ١١ ‏البخار لمدة‎ ‏ملليلتر).‎ ٠٠١ XT) 2:06 ‏تقريبا. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويستخلص مع‎ yy
ل تجفف المواد المستخلصة العضوية المتحدة وتركز في فراغ. يحلل الباقي ‎pall‏ كروماتوجرافيًا على هلام ‎SIO;‏ باستخدام 716 ‎ethyl acetate/hexanes‏ ليعطي 780مجم من الناتج. ‎d: 7.35(m,5H), 4.5(m,1H), 3.8(s,3H), 3 4(dd, 1H), 3.1‏ :(ي20 1111200 250( ‎IH NMR‏ ‎(m,1H), 2.85(m,4H), 2.6(m, 1H), 2.4(m, 1H), 1.5(s,9H);‏ © قاذ ‎(VM) YY (APCD)‏ مثل ‎YY‏ ‎6-0x0-1-phenyl-cyclohexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester 1-methyl ester‏ يسخن محلول من ‎diphenyl‏ الزئبق ‎Adv)‏ مجم؛ 0 ‎Yr‏ مللي جزيء جرامي) في ‎CHCl;‏ ‏(؟ ملليلتر) تحت رآ إلى ‎٠‏ 5 أمثوية. يضاف ‎lead tetraacetate‏ )+ 111 مجم ,7 مللي جزيء ‎٠‏ جرامي) على دفعات صغيرة ويقلب المحلول الأصفر المخضر عند ‎fe‏ أمئوية لمدة نصف ساعة ' ‎Ly‏ ثم يضاف ‎9٠ ) B-ketoester‏ مجم؛ ؟ مللي جزيء ‎(ela‏ تم ‎ai‏ مع ‎pyridine‏ ‎Tie LLY)‏ مللي جزيء جرامي). بعد حوالي خمس ساعات عند ‎CE‏ خليط ‎٠‏ ‏التفاعل في فراغ ويذاب الباقي في ‎٠ ( ether‏ ملليلتر) ويرشح. يغسل المرشح بواسطة ,50ر11 ؟ عياري (ثلاث مرات)؛ يجفف ويركز ليعطي 1176 مجم من الصلب الأصفر. بالتحليل ‎ve‏ الكروماتوجرافي الوميضي فوق هلام ‎SiO;‏ باستخدام 7758 ‎ethyl acetate/hexanes‏ ينتج ‎TIA‏ ‏مجم من الناتج المطلوب. ‎I1{ NMR (400 MBz,CDCl,): d: 7.15(m,5H), 4.4(s,2H), 3 7(s,5H), 2.6(s,2H),‏ ‎1.5(s,9H);‏ ‎(Y+M) TYE (APCI) 5‏ ‘ مثل ‎XY‏ ‎(D)-2-amino-3-(2.,4-dichloro-benzyloxy)-propionic acid hydrochloride‏ أ ‎(D)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(2.4-dichloro -benzyloxy)-propionic acid‏ إلى محلول مقلب من ‎AY) Boc-D-serine‏ جم» 56 مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ ‎Ve) Ye‏ ملليلتر) عند حوالي صفرمئوية يضاف ‎NaH‏ )10 مشتت؛ ‎VY‏ جم؛ ‎Av‏ مللي جزيء جرامي) على مدى عشر دقائق تقريبا. يقلب خليط التفاعل لمدة ‎V0‏ ساعة عند صفر مئوية ثم حوالي ربع ساعة في درجة حرارة الغرفة. بعد التبريد إلى صفرأمئوية تقريبا يضاف محلول من
6ل ‎dichlorotoluene‏ ( 5 ملليلترء؛ 560 مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ بالتنقيط. يسمح لخليط التفاعل لأن يدفا إلى حوالي 77 مئوية ويقلب لمدة ‎١١7‏ ساعة تقريبا ثم يقسم بين ‎HCI /٠١و di-isopropylether‏ يستخلص المحلول المائي بواسطة ‎di-isopropyl ether‏ (مرتين) تغسل المواد المستخلصة المتحدة بواسطة محلول ملحي مشبع؛ تجفف وتركز لتعطي ‎VEVO 0‏ جم من المنتج الخام المستخدم بدون تنقية أخرى. ‎NMR (400 MHz,CDCl,): d 7.6-7.2(m, 31), 5.4(d,1H), 4.6(s,2H), 4.0(d,1H),‏ 111 ‎3.8(dd,2H), 1.1(s,9H);‏ ‎(YM 1 +M) 734313 (APCL) MS‏ ب ‎(D)-2-amino-3-(2.4-dichloro-benzyloxy)-propionic acid hydrochloride ٠١‏ الناتج من الخطوة أ في مثال ؟؟ السابق ‎VEY)‏ جم؛ 56 مللي جزيء جرامي) يقلب في ؛ جزيثي جرامي ‎٠٠١( HCl/dioxane‏ ملليلتر) لمدة ‎VY‏ ساعة تقريباء يركز خليط التفاعل في فراغ ليعطي ‎١١‏ جم من الصلب الأصفر الفاتح )++ ‎MS (ZY‏ (لطم): ‎(VM) 77١‏ ‎Ye Jo.‏ ‎vo‏ مثال ‎YE‏ له الصيغة الظاهرة أدنا ‎Ph‏ ‎TO § 0‏ ‎__N NH,‏ * 0 Rl a ‏يصنع بطريقة مماثلة للعمليات الموصوفة في‎ cmethyl ‏رقع هو‎ -CH,-phenyl sa Rl Cus ‏كمادة بادئة. يعزل كلا‎ 7١ ‏الأمثلة "ج إلى ؟و باستخدام مركب العنوان من مثال‎ ‏المجسم الآخر عند 3-© كربون من‎ isomer ‏وكا (* تشير إلى مركز‎ RR diastereomers
© البناء أعلاه). طيف الكتلة ‎-)١+14(‏ 07 طريقة ‎=MS‏ قذف جزء. مثال © و 76 ‎Yo Jl‏ و7 لهما الصيغة الظاهرة ‎celal‏ ‎yy‏
: ا ‎Ph‏ ‏م0 اربع ‎LN NH»‏ ‎4d Rr HO.‏ ‎H‏ 0 حيث لكلا المثالين 8 ‎RI Y1,‏ هو ‎R25 phenyl‏ هو ‎Cua amethyl‏ المثال ‎isomer sa Yo‏ اميعز والمثال 71 هو ‎S,R isomer‏ . يصنع المثال ‎Yo‏ 9 741 بطريقة مماثلة للعمليات الموصوفة في الأمثلة #"ج إلى ؟و باستخدام مركب العنوان من المثال ‎YY‏ كمادة بادئثة يليه الفصل ‎oe‏ الكروماتوجرافي إلى ‎isomers‏ المنفصلين. طيف كتلة كل مثال (1+14)- ؟49؛ طريقة ‎«add =MS‏ جزء. ّ| أمثلة ‎١4-71‏ ‏الأمثلة ‎١59 YY‏ المدونة في الجدول ‎old‏ تحضر طبقا للبرنامج الموضح أدناه بواسطة اتحاد ‎pyrazalone-piperidine‏ المستبدل الملاثم من الصيغة 1 (في البرنامج ‎(ela‏ مع ‎(D)-OBnSer ٠‏ المشتق ‎IT‏ (في البرنامج أدناه) بطريقة مماثلة للعمليات الموصوفة في الأمثلة "هم وآو. ‎R2‏ ‎Ar Ar‏ ‎N-N 1‏ ‎EDC, HOAT as 0 0‏ .1 6 0 مر ‎Ee‏ > 2.110 لام + ‎rR‏ ‏ن ‎H o OR‏ ‎an‏ )0 ‎pyrazalone-piperidines ax‏ من الصيغة ‎T‏ بالمثل طبقا للعمليات الموصوفة في ‎AB‏ #ب ‎V5‏ بالبدء مع عامل ‎talkylhydrazine s ol alkylating‏ يحضر ‎(D)-OBnSer‏ المشتق ‎II‏ ‎١‏ في ثلاث خطوات بالمثل للعمليات الموصوفة في مثال ‎YY‏ مثال ‎VY‏ ومثال #و. تم ‎Ne 0 |‏ ‎RN 0‏ ‎LN NH»‏ ‎4d Rr no‏ ‎H‏ 0 مثال | ‎MS Ar R!=-CH,- R2 isomer‏ طريقة رقم ‎MS Al‏ ‎phenyl | 3-pyrdyl‏ لامج ‎phenyl‏ ‏ا ‎phenyl‏ ‏امم | ‎AFC phenyl‏
YA
O]phenyl
TPB [Nev | S5deCRPR| phew | Me | diz | Th “PB | ooh dpyrmidnyl | phenyl | Me | 41 | 56 “PB | een | 33 | 4FPh | Me | dal | so ‏ض‎ ‎“PB | sh | Spl | phenyl | Me | ‏أل‎
PB [eve | phen | Zquinoliyl | Me | d2 | ©] yy
احلا ‎Vo‏ | له | ‎“PB | evr | phenyl | Abia | Me‏ ض ض ‎YY‏
ملا ض ‎pe | aC | pwd | CRE | 4 [VE‏ ض كا © |05 ‎ACIP‏ افيد | ‎vee‏ ل أ“
C3 ‏إلى الكيمياء المجسمة عند الموضع‎ isomer ‏ملحوظة: في الجدول أعلاه؛ تشير العلامة‎ isomers ‏و02 يشيران إلى‎ d1 «pyrazalone-piperidine ‏(يرمز له ”*" في البناء) من المجموعة‎ ‏انفصلت كروماتوجرافيا؛ 11,2 يشير إلى خليط 58 . الاختصارات المستخدمة في الجدول‎ : ‏هو قذف جزء؛ و4701 هو تأين كميائي ضغط جوي. ما يلي‎ PB ¢phenyl ‏أعلاه هي: 21 هو‎ ‏لمركبات الجدول أعلاه كما ظهرت.‎ NMR ‏بيانات‎ ٠
A
IHL NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 7.2(m,5H), 5.2(t,1H), 4.6(m,3H), 3.8 (4,2H), 3.1(d, 1H), 3.0(s,3H), 2.6(dd,2H), 1.6(s,6H).
DA 5 TY ‏مثال‎ ‎IH NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8.85(s,1H), 8.6(t, 1H), 8.1(d, 1H), 8.0(t,1H), ١ 7.35(s,5H), 5.15(s, 1H), 4.6(bs,3H), 3.85(m,2H), 3.65(m, 2H), 3.2(s,3H), 2.75(m,2H), 1.65(s,6H).
AYA ‏مثال‎ ‎{H NMR (400MHz,d4-MeOH): 1 8.8(s, 1H), 8.6(s,1H), 8.5(t,1H), 7.96 (1,11), 7.9(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.33(d, 1H), 5.2(s, 1H), 4.6(s,3H), 4.4(m, 1H), 4.2 (m,2H), vo 3.9(m,4H), 3.5(m), 3.2(m,2H), 2.8(dd,2H), 1.6(s,6H).
AY 179 ‏مثال‎ ‎IH NMR(400MHz,d4-MeOH): d 8.76(s, 1H), 8.50(t, 1H), 7.92 (dt,2H), 7.43(q, 1H), 6.90(t, 1H), 5.20(m, 1H), 4.90(m), 4.30(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.7-3.4(m), 3.30(s,2H), 3.20(m, 1H), 2.80(dd,2H), 1.60(s,6H). ‘
VY.
YY ‏مثال‎ ‎IH NMR (300MHz,d4-MeOH): d 8.7(1,1H), 8.45(t,1H), 7.9(t.2H), 7.25 (m,4H), 5.2(m, 1H), 4.95(d, 1H), 4.6(s,2H), 4.3(m,1H), 3.8(t,2H), 3.5(dd,2H), 2.8 (m, 1H), 2.8(dd,2H), 1.6(s,6H).
AYA ‏مثال‎ 5 1H NMR (400MHz,d4-MeOH): d 8.8(dd, 1H), 8.6(s,1H), 8.5(t,1H), 7.95 (t, 1H), 7.9(s,1H), 7.3(s,1H), 7.0(s, 1H), 5.2(s, 1H), 4.85(s,3H), 4.4(mn, 1H), 4.18(m, 1H), 3.8(m,2H), 3.5(dd,2H), 3.2(d,2H), 2.8(dd,2H), 1.6(s,61D).
VEY 51 EY ‏مثال‎ ‎IH NMR(300MHz,d4-MeOH): d 8.75(m, 1H), 8.5(m,1H), 7.9(m, 2H), 7.3(s,2H), ٠ 5.2(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.55(s,2H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.8 (1,1H), 3.5(dd,2H), 3.15(d,1H), 2.8(dd,2H), 1.6(s,2H). ١١71-1156 ‏أمثلة‎ ‏الظاهرة في الجدول أدناه طبقا للبرنامج الموضح أدناه بواسطة‎ Ava ‏إلى‎ ٠ ‏تحضر الأمثلة‎ (I) ‏المشتق‎ (D)-Trp ‏مع‎ )١ ‏المستبدل الملائم (في برنامج‎ )0( pyrazalone-piperidine ‏مد اتحاد‎ . ‏وآو‎ —aY ‏(انظر مثال "ج) بطريقة مماثلة للعمليات الموصوفة في المثال‎ 12 : ox 8 NH a NH 0 0 1. EDC, HOAT as 0 «8 + HO ‏يي‎ 2.10 1 NT
H 0 0 OR ‏رق‎ ‎0 (IIT)
NH
— ‏لالم‎ 0 ‏اليل راد‎ 2 oR ‏م‎ 1
MS ‏طريقة‎ MS R!=-CH,-Al Rr? isomer ‏مثال رقم‎
APCl oAt 4-CF,-Ph Me dl ٠
APCI oad 4-CF4-Ph Me 012 ٠١١
PB 07 4-F-Ph Me di ‏حا‎ ‎PB 7 4-F-Ph Me d2 ١ ‏طم‎ 04) 4-Ph-Ph Me di 6 vy
YY
‏ىل طم‎ ody 2,4-di-Cl-Ph Et 812 Vile
APCI 17 2,4-F-Ph Et di,2 113
APCl oa A 4-CF4-Ph Et dl yy ‏ل )عم‎ 088 4-CF;-Ph Et di.2 VA
PB oY 4-Cl1-Ph Et dl 114
PB oy 4-Cl1-Ph Et d2 VY
APCl ‏وا‎ 4-F-Ph Et d1,2 1/١
APCl 2 4-Me-Ph Et 012 7 ‏بم ىعم‎ 2,4-di-Cl-Ph CF;CH, 012 ‏ا‎ ‎APCl 1 2,4-di-F-Ph CF;CH, di1,2 ‘Vi
PB TY 4-C1l-Ph CF;CH, 01 ‘Vo
PB ny 4-Cl-Ph CF;CH, d2 7
APCI Te) 4-F-Ph CF,CH, - dl VY
APCl 1 4-F-Ph CF;CH, d2 YA
APCl ‏اكه‎ 4-Me-Ph CF,CH, d1,2 "179
C-3 ‏إلى الكيمياء المجسمة عند الموضع‎ isomer ‏ملحوظة: في الجدول أعلاه؛ تشير علامة‎ isomers ‏و02 يشير إلى‎ dl ¢pyrazalone-piperidine ‏له ”*” في البناء) من المجموعة‎ a) isomers ‏يشير إلى خليط‎ d1,2 ‏انفصلت كروموتوجرافيا؛‎ ١ ‏أمثلة ابم بصضجم‎ ° تحضر ‎YA ab‏ إلى ‎YAY‏ الظاهرة في الجدول أدناه ‎lads‏ للبرنامج الموضح أدناه باتحاد ‎pyrazalone-piperidine‏ 1 المستبدل الملائم مع المركب الوسيط الحمضي 17 بطريقة ‎A Blas‏ للعمليات الموصوفة في مثال اه وأو . 2 /
N-N Ar 0 0 1. EDC, HOAT ‏ابرعم‎ Aly
R + HO NAS ‏يي‎ 2100 AN NT
H o H OR ‏نو‎ H 0 av) ‏مع المنتج من المثال © د باستخدام‎ amino acid ‏بمعالجة‎ (IV) ‏يحضر المركب الوسيط الحمضي‎ ‏العملية المعروفة الموصوفة في مثال #و.‎ ٠ 1 AT 2 -—
SORA om
Oo HR 0 i
MS ‏طريقة‎ MS Ar R'=-CH,-A' R® isomer | ‏مثال‎ ‎PB ot (CH,),Ph phenyl Me d1,2 YA
PB ood SCH,Ph phenyl Me d1,2 YAN ‏لاله ىل )مد‎ 2-Naphthalenyl phenyl Me dl VAY yy
ملحوظة: في الجدول أعلاه؛ تشير علامة ‎isomer‏ إلى الكيمياء المجسمة عند الموضع ‎C-3‏ ‏(يرمز له *” في البناء) من مجموعة ‎dl ¢pyrazalone-piperidine‏ و02 يشير إلى ‎isomers‏ ‏انفصلت كروماتوجرافيا؛ 11,2 يشير إلى خليط ‎isomers‏

Claims (1)

  1. ‏عناصر الحماية‎ ‏من الصيغة:‎ compound بكرم-١‎ ١ R! I ¥ ¥ , 0 ‏تر‎ ‎Ur Ede INEZ ! | I ‏ع‎ ‏انا انس ص‎ 0) Y racemic-diastereomeric mixtures ‏الرايسمية- الثقاثتية الفراغية‎ cl Lidl 1 ‏المقبولة دوائتيا وعقاقير أولية‎ salts ‏من المركبات المذكورة والأملاح‎ optical isomers ¢ «41a prodrugs ° ‏حيث:‎ 1 ‏هو صفر؛‎ © v ‏هو صفر؛‎ wsY san dd pws) ‏هو صفر و» هو ؟؛ أو © هو‎ 2 A ¢sulfur ‏أر‎ oxygen ‏هر‎ Y a «-(CHy) N(X6)SO,(CHy)-Al (CH) N(X6)C(O)(CHy) A! se aR Ve (CH) C(OIN(X®)(CHy)-A' ~(CH)N(XE)CONXK)CHy)-A' 1 ~(CHp){OC(O)(CHy)-A' «-(CH2){C(O)O(CHo)-A' VY ‘ ~(CH,){C(O)(CHp)-A ‘ (CH) OC(O)N(X®)(CHp)-A' 11 (CH) Y'-(CHp)-A! ‏نف (8)0(.)0و(متن)-؛ تهوزيتته)ت أر‎ «(C1-Cyalkyl ‏مع‎ RI ‏التعريف‎ cycloalkyl 5 alkyl ‏حيث تستبدل اختياريا مجموعات‎ yo -S(0)m(C1-Ce)alkyl ~~ «-CONH, carboxyl ~~ «(C1-Caalkoxy hydroxyl 1 fluoro ¥ ‏أرى‎ ١ ‏أب كت‎ 1H-tetrazol-5-yl ‏الومللزما- )ونا‎ ester 7 «-C(O)NX6- -N(X6)C(0)- «-C=C- «-CH=CH- «-C(O)NX0- S(O), <O ‏هر‎ Y! YA -0C(0)- 3 ~OC(O)N(X)- «-C(O)O- a ‏؛؛‎ YY) ‏صفرء‎ ag Ye FF ‏؟ أو‎ ha ‏هو‎ 1 71١ hydroxyl ‏ومجموعة ته المذكورتان مع‎ (CHp)g ‏قد تستبدل اختياريا مجموعة‎ YY -S(0)(C1-Cg)alkyl «-CONH; «carboxyl «(C1-Cy)alkoxy ‏ل‎
    ل ‎ester Yi‏ اوللدزن- )وت ‎Y ١ (IH-tetrazol-5-yl‏ أو ¥ ‎fluoro‏ أو ‎١‏ أو ؟ ‎¢(Cy-Cy)alkyl Yo‏ ‎R? 7‏ هو ‎(Cy-Ca)alkyl-(C3-Cg)cycloalkyl «(Ci-Cglalkyl «ss pdt‏ ب" ولاه 0ه-)- أو ‎Al‏ ‎YA‏ حيث تستبدل اختياريا مجموعات ‎alkyl‏ ومجموعات ‎cycloalkyl‏ في التعريف ‎R?‏ مع ‎-S(0)m(C1-Coalkyl «NEXHXE) CONE) «-C(0)OX® «hydroxyl Ya‏ 8 هرما كترم ‎CN «CF;‏ أر ‎١ ١‏ أن ¥ ‎thalogen‏ ‎«-(C;-Ce)alkyl-(Cs-Cq)cycloalkyl «-(C1-Cgalkyl-A' «(C1-Cyp)alkyl Al 5 aR? ™‏ ‎-(C1-Cs)alkyl-X'-(Co-Cs)alkyl-A' «-(C;-Cs)alkyl-X'-(Ci-Cs)alkyl vy‏ أو ‎¢(C;-Cs)alkyl-X"-(C;-Cs)alkyl-(Cs-Cr)eycloalkyl ry‏ 2 حيث تستبدل اختياريا مجموعات ‎alkyl‏ في تعريف ‎R®‏ مع ‎-S(O)(Cr-Co)alkyl‏ ‎Yo‏ )م فت 4 4 # ذرات يمسعوعلمن أر ‎Yo)‏ § ك٠‏ ثيرو؛ ‎S(O) © sr x! v1‏ رماع ضمت -رضح تارمت ‎-C(0)0- «-OC(0)-‏ ‎«-CX’=CX’- rv‏ ورم ضمي ‎«.C=C- J -OC(O)N(X?)-‏ ‎rR YA‏ هر هيدروجين ‎(Ci-Ce)alkyl‏ أى ‎¢(Cs-Cy)eycloalkyl‏ ‎x* "‏ هو هيدروجين أو ‎(C-Colalkyl‏ أو يؤخذ ‎X*‏ معا مع ‎R*‏ وذرة النيتروجين المرتبطة مع ‎x4 5‏ وذرة الكربون المرتبطة مع ‎RY‏ ويشكلون حلقة ‎ring‏ ذات خمسة إلى سبعة أعضاء؛ ‎x5 x5a‏ ‎NN‏ ‎Zh rd‏ ‎(CHz)a (CH2)b 4 RS 1‏ ل حيث يكون 8 وت كل منهما على ‎Ghats‏ ؟ أو ؟؛ ‎er |‏ ينتقى ‎XC‏ و77 كل منهما على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛ ‎(C3-Cylalkyl A! «trifluoromethyl £1‏ مستبدل اختياريا؛ ‎to‏ يستبدل اختياريا ‎(Cr-Colalkyl‏ المستبدل اختياريا في التعريف 3657 و7679 مع بديل 23 مختار من المجموعة المتكونة من لف ‎-C(0)OX? ¢-S(0)n(C1-Cealkyl OX?‏ ‎«(C3-Co)eycloalkyl 23‏ قم 10 رضح ضح تارو)-؟ ‎£A‏ !7 هو رابطة ‎bond‏ © أو ‎(N-X2‏ بشرط أنه عندما يكون ‎ba‏ كلاهما صفر فعندذ لا ‎ta‏ يكون ‎Z‏ مر ‎JN-X2‏ ه؛
    \Yo ‏مستبدل اختياريا؛‎ (Cr-Coalkyl ‏منهما على حدة يكون هيدروجين أو‎ JSR RT 8 ‏و85 مع لش‎ RT ‏المستبدل اختياريا في التعريف‎ (Cr-Coalkyl ‏يستبدل اختياريا‎ 3 ‏إلى ؟‎ halogens ‏إلى © ذرات‎ ١ -S(0)m(Cr-Colalkyl «~C(O)O-(Ci-Co)alkyl oY ‏أو‎ ¢(Ci-Cgalkoxy ¥ ‏إلى‎ ١ ‏إلى ¥ لوناد(و0()0-0)--0- أو‎ ١ chydroxy oy (CHp)r-L-(CH)- ‏و25 معا لتشكيل‎ RT ‏يمكن أن يؤخذ‎ of NEP) ‏أر‎ S(O) ‏حر وض‎ L ‏حيث يكون‎ 5 A ‏أو حلقة ع« ذات 4 إلى‎ phenyl «(Cs-Crjcycloalkenyl ‏له في التعريف !18 هو‎ 5 ‏أعضاء مشبعة جزثياء مشبعة كليا أو غير مشبعة كلياء نظام حلقة ثائية دائرية‎ ov ‏أو مشبعة كليا‎ LIS ‏مشبعة جزتيا؛ء غير مشبعة‎ ring ‏تتكون من حلقة‎ bicyclic ring system oA ‏مشبعة جزئيا؛ مشبعة كليا أو غير مشبعة كليا ذات‎ ring ‏ذات 4 أو 1 أعضاءء ملتحمة مع حلقة‎ 54 ‏أعضاء؛‎ ١ ‏أو‎ © 1. «(Cs-C)cycloalkenyl ‏منهم على حدة يكون‎ SRE ‏أو‎ R7 ‏كس‎ R® ‏أ في تعريف قي‎ 1) ‏أعضاء لها‎ A ‏ذات ؛ إلى‎ US ‏أو غير مشبعة‎ LIS ‏مشبعة جزئياء مشبعة‎ ring ‏أو حلقة‎ phenyl 27 ‏مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين؛‎ heteroatoms ‏إلى ؛‎ ١ ‏اختياريا‎ ts ring ‏تحتوي على حلقة‎ bicyclic ring system ‏كبريت ونيتروجين؛ نظام حلقة ثنائية دائرية‎ ne ‏إلى ؛‎ ١ ‏ذات © أو 1 أعضاء؛ لها اختياريا‎ LIS ‏أو مشبعة‎ LIS ‏مشبعة جزئياء غير مشبعة‎ 10 ‏على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبربت وأوكسجينء‎ JS ‏مختارة‎ 5 211 elon of + ‏أو غير مشبعة كليا ذات 0 أو‎ LIS ‏مشبعة جزتياء مشبعة‎ ring Ada ‏ملتحمة مع‎ wy ‏مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ heteroatoms ‏إلى‎ ١ ‏اختياريا لها‎ A ‏نيتروجين؛ كبريت وأوكسجين؛‎ 24 ‏واحدة أو اختياريا‎ ring ‏يكون مستبدلا اختياريا كل على حدة؛ في حلقة‎ As ‏له في كل‎ 02 ‏مع‎ «bicyclic ring system ‏هو نظام حلقة ثنائية دائرية‎ Al ‏إذا كان‎ rings ‏إل كل الحلقات‎ 1 Br «Cl F ‏حتى ثلاثة بدائلء ينتقى كل بديل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ VY ~C(0)OX® -CONXO)(X®) ‏ف‎ «OCH; «CH; «CF; «OCFH OCF; vr -S(0)(C1-Co)alkyl ~~ «benzyl «cyano aiitro ~~ «(C;-Celalkyl ~~ <ox0 ve <halophenyl ~~ «phenylalkyloxy «phenoxy «phenyl ~~ «1H-tetrazol-5-yl vo SONKOKD NEHCO)XD) «NXHX’) «methylenedioxy vi
    بال ‎N(X%)SOz-phenyl‏ كللتموكاوي ‏ تايوه #2 لومي ‎VA‏ ترمو كدي ‎NXCSO,NX'X!? NXOCONXIX!?‏ ررم وري ‎ctetrazolyl 5 thiazolyl «imidazolyl va‏ بشرط أنه إذا كان لحم ‎Yate‏ اختياريا مع ف ‎methylenedioxy‏ فعندئذ يمكن أن يكون مستبدلا فقط مع ‎methylenedioxy‏ واحد؛ ‎A)‏ حيث يكون ‎XI‏ هو هيدروجين أو ‎(Cr-Colalkyl‏ مستبدلا اختياريا؛ ‎AY‏ يكون ‎(C-Colalkyl‏ المستبدل اختياريا المحدد لأجل ‎XM‏ مستبدلا اختياريا كل على حدة ‎AY‏ مع ‎-S(0)m(Ci-Colalkyl «(Ci-Ce)alkoxycarbonyl «phenoxy «phenyl‏ إلى ‎o‏ ‎At‏ ذرات ‎١ <halogens‏ إلى ¥ ‎١ hydroxy‏ إلى ؟ ‎(C-Cro)alkanoyloxy‏ أو ‎١‏ إلى ؟ ‎¢(C;-Ce)alkoxy Ao‏ ‎xX? A‏ هو هيدروجين ‎furyl dmidazolyl <thiazolyl «phenyl «(Ci-Celalkyl‏ أو ‎cthienyl AY‏ بشرط أنه عندما لا يكون “36 هو هيدروجين؛ فإن ‎X12‏ يكون مستبدلا اختياريا ‎AA‏ مع واحد إلى ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«Cl‏ ل ‎(CH;‏ ‏4م ‎¢CF3 3 OCF; «OCH;‏ .1 أو يؤخذ ‎XM‏ و7002 معا لتشكيل ,(01[2)- 1 (0132)-؟؛ ‎a‏ حيث يكون ‎L‏ مر ‎CNX)‏ ف ‎S(O)‏ أر ‎NED)‏ ‎ir 97‏ كل حالة يكون على ‎baa‏ ؟ أو ؟؛ ‎x? ar‏ في كل حالة يكون على ‎saa‏ هيدروجين» ‎(Cr-Co)alkyl‏ مستبدل اختيارياء أو ‎(Ca-Co)eycloalkyl 14‏ مستبدل اختيارياء حيث اختياريا يستبدل كل على حدة ‎(C1-Co)alkyl‏ ‏10 المستبدل اختياريا ‎(C3-Cr)oycloalkyl s‏ المستبدل اختياريا في التعريف ‎XP‏ بواسطة ‎-C(O)OX’ «-S(0)m(Ci-Co)alkyl a4‏ إلى # ذرات ‎(OX> Y-\ 4 halogens‏ ‎XC av‏ في كل حالة يكون على حدة هيدروجين أر ‎{(Cr-Colalkyl‏ ‎XE 4‏ على حدة يكون هيدروجين؛ ‎(Cr-Coalkyl‏ مستبدل اختيارياء ‎alkyl 4‏ ل1متمدعملمطوو-ي)؛ ‎(C3-Cy)eycloalkyl‏ مستبدل اختياريسا ‎(C3-Cy)-halogenatedcycloalkyl Yoo‏ حيث اختياريا يستبدل كل على حدة ‎(C1-Coalkyl‏ ‎Ved‏ المستبدل اختياريا 5 ‎(Ca-Cy)eycloalkyl‏ المستبدل اختياريا في التعريف ‎XO‏ بواسطة ‎١‏ أو ؟ ‎«CONH, «carboxyl «(C1-Cy)alkoxy hydroxyl «(Cy-Cy)alkyl VY‏ ‎Voy‏ المللدلوين-)..(5)0- ‎ester‏ أتكللوزين-0) ‎«carboxylate‏ أو ‎¢1H-tetrazol-5-yl‏ أو عندما ‎YY‏
    ا
    «(C1-Co)alkyl ‏هما على حدة‎ X6 ‏واحدة وكلا‎ atom ‏على ذرة‎ X6 ‏يكون هناك مجموعتين‎ Vet ‏المرتبطة مع‎ atom ‏أن تتصلا اختياريا و؛ معا مع الذرة‎ (C1-Coalkyl ‏فيجوز لمجموعتي‎ Veo ‏من ؛ إلى 9 أعضاء لها اختياريا أوكسجين؛ كبريت أو‎ ring ‏يشكلون حلقة‎ (XO ‏المجموعتين‎ ye {NXT Vay ‏لأجل كل حالة‎ ms thydroxyl ‏مستبدل اختياريا مع‎ (Cy-Co)alkyl ‏أ هو هيدروجين أو‎ ٠ ‏أو ؟؛‎ ١ ‏يكون على حدة صفرء‎ 4 ‏بشرط أن:‎ 1 (C(O)X® ‏أو ,80 في الشكل‎ C(O) ‏ل70 و 70 لا يمكن أن يكونا هيدروجين عند ارتباطهما مع‎ 0 ٠ ‏للجتيوة؛ رو‎ J SO.X° ‏ترما‎ NY ‏وكل : في التعريف‎ NX) ‏هو‎ L ‏فعندئتذ يكون‎ bond ‏هو رابطة‎ R® ‏عندما يكون‎ hy XY ‏هو كل على حدة‎ (CH) L-(CH)- he
    ‎١‏ 7-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث:
    ‏“© هو هيدروجين؛ 'ْ
    ‎RY 1‏ هو هيدروجين أر ميثيل ‎‘methyl‏
    ‎{(Cr-C)alkyl ‏هو هيدروجين أر‎ RY
    ‎R® °‏ هو هيدروجين أو ‎(Cr-Calalkyl‏ مستبدل اختياريا مع مجموعة واحدة أو مجموعتين
    ‎¢thydroxyl 1
    ‎R® 7‏ هو:
    ‎No‏ : ض
    ‎“(crit cry :
    ‏4 حيث يكون ‎Zh‏ هو رابطة 05000 و8 هو صفر أو ١؛‏ ‎XX Ve‏ كل منهما على حدة يكون هيدروجين؛ ‎«phenyl «trifluoromethyl‏ أو ‎(C-Celalkyl ١١‏ مستبدل اختياريا؛ ‎Y‏ حيث المستبدل اختياريا ‎(Cr-Coalkyl‏ هو مستبدل اختياريا مع 076 ‎cimidazolyl‏ ‎-S(0)(C1-Co)alkyl «(Cs-Cq)cycloalkyl «p-hydroxyphenyl «ndolyl «phenyl VW‏ ‎~CONEHXD) 5 NEO) vt‏
    YYA ‏؟-مركب 42 طبقا لعنصر الحماية ¥ حيث يكون 5 هو صفر؛ 3755 و1155 وكل منهما‎ ١ thydroxy(Ci-Ca)alkyl ‏أى‎ (Ci-Clalkyl ‏على حدة يكون هيدروجين»‎ 7 3-indolyl- «2-indolyl-CH,- ¢1-indolyl-CHy ‏ينتقى 13 من المجموعة المتكونة من‎ 0: «1-benzimidazolyl-CH,- ‏-يتت-‎ 2-naphthyl-CHp- ٠ 1-naphthyl-CH>- ‏-يقنء‎ 3 2-pyridyl-(Ci-Cy)alkyl- «phenyl-(C,-Cy)alkyl- 2-benzimidazolyl-CH,- ° «phenyl-CH,-S-CHo- «4-pyridyl-(Cy-Cg)alkyl- 3-pyridyl-(C;-Cy)alkyl- 1 «phenyl-(Co-C3)alkyl-O-CHa- «thienyl-(C;-C4)alkyl- ‏ل‎ ‏آٍّ‎ ¢3-benzothienyl-CH,- ‏-مقان - لمعا -0-مته - امعطم و‎ A ‏من المجموعات المحددة لأجل 183 مع واحد إلى‎ aryl ‏حيث يستبدل اختياريا جزء (أجزاء)‎ 3 F «methylenedioxy ‏ثلاثة بدائل؛ ينتقى كل بديل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ١ .CF; 5 OCF,H «OCF; ‏حتتم.‎ «CH; «Cl "1 ‏طبقا لعنصر الحماية ؟ حيث:‎ compound ‏1-مركب‎ 0 ٠١ ‏هيدروجين؛‎ ARE ‏هو صفر؛‎ 8 1 ؛١‎ an 3 ؛١ ‏هو‎ 7 ° ‏بشرط أنه‎ chydroxymethyl ‏أو‎ methyl ‏وكير كل منهما على حدة يكون هيدروجين»‎ X 1 ‏يكون هيدروجين؛‎ YX ‏هو هيدروجين فعندئذ‎ XC ‏عندما يكون‎ v ‏ل وأ كل منهما يكون هيدروجين؛ و‎ A «1-naphthyl-CH,- «phenyl-CHy-S-CHy- «phenyl-CHp-O-CHp- ‏مر‎ rR’ 4 ¢3-indolyl-CHy- sl phenyl-(CHy)3- «2-naphthyl-CHa- ١ ‏من المجموعات المحددة لأجل 183 مع واحد إلى‎ aryl ‏ض حيث يستبدل اختياريا جزء (أجزاء)‎ ١ «chloro «fluoro ‏ب ثلاثة بدائل؛ ينتقى كل بديل على حدة من المجموعة المتكونة من‎
    ّ .CF; s OCF; «OCF,H «OCH; methyl Vy ‏طبقا لعنصر الحماية ؛ حيث:‎ compound ‏#-مركب‎ ١ ¢-(CHp)-A! ‏نيز هو‎ ‏ض ا‎
    ‎r‏ حيث يكون ‎AT‏ في تعريف ‎RY‏ مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ثلاثة بدائل؛ ينتقى كل بديل ‏على حدة من المجموعة المتكونة من ‎¢CF3 3 OCH; «methyl «chloro «fluoro‏ تستبدل ‏> اختياريا مجموعات ‎alkyl; cycloalkyl‏ في التعريف ع1 مع 1توللة(ت-ر0) ‎hydroxyl‏ ‎-S(0)m(C;-Ce)alkyl «CONH, «carboxyl «(Cy-Cy)alkoxy 1 ‎fluoro ¥ ‏إلى‎ ١ sf 1H-tetrazol-5-yl ~CO2(C1-Cs)alkyl ester v ‎| ‏هو ؛‎ Y A ‎R? 3‏ هو ‎phenyl «-(Co-C3)alkyl-(Cs-Cg)cycloalkyl «(pas ous‏ أو ‎(Ci-Cg)alkyl‏ حيث
    ‎y.‏ تستبدل اختياريا مجموعة ‎(Ci-Cg)alkyl‏ مع ‎-CF3 hydroxyl‏ أى ‎١‏ إلى ؟ ‎halogen‏ ‎compound بكرم-١ ١‏ طبقا لعنصر الحماية © حيث يكون © هو صفر؛ ‎Wn‏ كل منهما يكون ‎¢) 7 ‏ني هو ‎(CHp-A!‏ 'ْ حيث يكون أله في التعريف ل18 هو ‎phenyl‏ الذي يكون مستبدلا اختياريا مع واحد ‏° إلى ثلاثة بدائل؛ ينتقى كل بديل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎(Me (Cl F‏ ‎¢OCF,H 3 OCF; «CF; «OMe 1 ‎at v‏ صفرء ‎JY)‏ ؟؛ ‎A‏ وثع فى ‎phenyl-(CHy)s- «phenyl-CHp-O-CHy-‏ أو ‎3-indolyl-CHyp-‏ حيث يستبدل ‏4 اختياريا جزء ‎aryl‏ مع واحد إلى ثلاثة بدائل؛ ينتقى كل بديل على حدة من المجموعة المتكونة ‎Ye‏ من كل ‎.OCF,H 5 OCF; «CF; «OMe Me «Cl‏ ‏0 7١-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية + حيث يكون ث1 ‎X23‏ كل منهما ‎Y‏ يكون ‎R? 5 -CH,-4-fluoro-phenyl § -CH,-phenyl sa R' methyl‏ هو هيدروجينء ‎t-butyl «ethyl «methyl v‏ أ ‎.-CH,CF;‏ ‎١‏ *4-مركب ‎Wha compound‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون ‎R!‏ هو ‎-CH,-phenyl‏ و13 هو
    ‎: .phenyl-(CH»)3- Y ‏حيث‎ A ‏من مركب طبقا لعنصر الحماية‎ diastereomeric mixture ‏الخليط الثنائي الفراغي‎ -4 ١ ‏يكون المركب المذكور هو‎ Y 2-amino-N-[1-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3 a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo 1 [4,3-c]pyridine-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl] -isobutyramide. 3 ‎yy
    YY. ‏طبقا لعنصر الحماية 9 حيث يكون المركب هو‎ compound ‏المركب‎ -٠١ ١ 2-amino-N-[ 1-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3, 3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo Y [4,3-c]pyridine-5- carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]-isobutyramide. 1 ‏طبقا لعنصر الحماية 4 حيث يكون المركب هو‎ compound ‏المركب‎ -١١ ١ 2-amino-N-[1-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4, 6,7-hexahydro-pyrazolo Y [4,3-c]pyridine-5-carbonyl)-4-phenyl- (R)-butyl]-isobutyramide. ¥ J -CHy-phenyl ‏هو‎ R' ‏حيث يكون‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -١" ١ 3-indolyl-CH,- R® ‏و‎ -CH,-4-fluoro-phenyl Y Cus VY ‏من مركب طبقا لعنصر الحماية‎ diastereomeric mixture ‏الخليط الثنائي الفراغي‎ -١١؟‎ 0١ ‏المركب المذكور هو‎ os 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3 a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo- 1 [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3 -ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide. ¢ ‏حيث يكون المركب هو‎ VY ‏المركب 40 طبقا لعنصر الحماية‎ -١؟0‎ ١ 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,38,4,6 ,7-hexahydro-pyrazolo- Y [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3 -ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide. ‏1و‎ ‎| ‏حيث يكون المركب هو‎ VY ‏المركب 4 طبقا لعنصر الحماية‎ -١# 0 ١ 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,38,4,6,7 -hexahydro-pyrazolo- Y [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3 -ylmethyl)-20xo0-ethyl]-isobutyramide. v ‏حيث‎ VY ‏من مركب طبقا لعنصر الحماية‎ diastereomeric mixture ‏الخليط الثنائي الفراغي‎ -١١ ١ ‏يكون المركب المذكور هو‎ Y 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3,33,4, 6,7-hexahydro-pyrazolo- ‏1و‎ ‎[4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3 -ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide. $ ‏حيث يكون المركب هو‎ ١76 ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -١7 ١ 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3,3a,4, 6,7-hexahydro-pyrazolo- Y [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3 -ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide.
    Y ‏حيث يكون المركب هو‎ ١١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ VA
    ٠ 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-ethyl-3 -0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo- ¥ [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(1H-indol-3 -ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-isobutyramide. 1 Cua VY ‏من مركب طبقا لعنصر الحماية‎ diastereomeric mixture ‏الخليط الثنائي الفراغي‎ - ٠١4١ ‏يكون المركب المذكور هو‎ Y 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3 -0%x0-2,3,32,4,6,7-hexahydro- 1 pyrazolo[4,3 ~cJpyridin- 5-y1]-1-(R)-(1H-indol-3 -ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- 3 isobutyramide. ° ‏حيث يكون المركب هو‎ ٠5 ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ Ye) 2-amino-N-[2-[3a-(R)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3 -0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro- Y pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1]-1-(R)-(1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- 1 isobutyramide. ¢ ‏حيث يكون المركب هو‎ ١١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -7١ ١ 2-amino-N-[2-[3a-(S)-(4-fluoro-benzyl) -2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro- ¥ pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1]-1-(R)-(1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]- 1 isobutyramide. 3 ‏ال‎ s+ R' ‏حيث يكون‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ - 7١ ١ .phenyl-CHy-O-CHp- ‏هر‎ R® 5 -0112-4-10-0:0- ‏العام‎ 1 Cua VY ‏من مركب طبقا لعنصر الحماية‎ diastereomeric mixture ‏الخليط الثنائي الفراغي‎ =YY ١ ‏يكون المركب المذكور هو‎ X 2-amino-N-[2-(3a-(R, S)-benzyl-2-methyl-3 -0x0-2,3,32,4,6,7-hexahydro- Y pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 -(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]- ¢ isobutyramide. ° ‏حيث يكون المركب هو‎ YY ‏المركب 40 طبقا لعنصر الحماية‎ -”4 0 ١ 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3, 3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo Y [4,3-c]pyridin-5-yI)-1- (R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl] -isobutyramide. v ‏طبقا لعنصر الحماية ؛ ؟ حيث يكون المركب هو‎ compound ‏©؟- المركب‎ ١ yy
    YY 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,33,4,6, 7-hexahydro-pyrazolo- Y [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl] -isobutyramide L- ¥ tartaric acid salt. ¢
    ‎YT)‏ المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎TT‏ حيث يكون المركب هو
    ‎2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,32,4,6 ,7-hexahydro-pyrazolo Y [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl] -isobutyramide. 1 ‏حيث‎ YY ‏من مركب طبقا لعنصر الحماية‎ diastereomeric mixture ‏7؟- الخليط الثنائي الفراغي‎ ١ ‏ل يكون المركب المذكور هو‎
    ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3,3a,4,6 ,7-hexahydro- ¥ pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 -(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]- ¢ isobutyramide. ° ‏طبقا لعنصر الحماية 77 حيث يكون المركب هو‎ compound ‏المركب‎ ~YA ٠
    ‎2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3,32,4,0 7-hexahydro-pyrazolo Y
    ‎[4,3-c]pyridin-5-y1)-1 -(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide. 1 ‎١‏ 4؟- المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎YY‏ حيث يكون المركب هو
    ‎2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-ethyl-3-0x0-2,3,32,4,0, 7-hexahydro-pyrazolo Y [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl] -isobutyramide. ‏1و‎ ‏حيث‎ YY ‏من مركب طبقا لعنصر الحماية‎ diastereomeric mixture ‏الخليط الثنائي الفراغي‎ -١0 ١ ‏يكون المركب المذكور هو‎ Y 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-benzyl-3-0x0-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7- ¥ hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1 -(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]- ¢ isobutyramide. ° ‏حيث يكون المركب هو‎ Tr ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -©١ ٠ 2-amino-N-[2-[3a-(R)-benzyl-3-0x0-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,32,4,6,7- Y hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1]-(R)-b enzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]- v isobutyramide . ¢ ‏حيث يكون المركب هو‎ Ve ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ -77 ١
    ‎| yy
    2-amino-N-[2-[3a-(S)-benzyl-3-0x0-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3 a,4,6,7- Y hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y1]-1-(R)-b enzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]- 1 isobutyramide. 3 Cua YY ‏من مركب طبقا لعنصر الحماية‎ diastereomeric mixture ‏؟؟- الخليط الثنائي الفراغي‎ 0١ ‎Y‏ يكون المركب المذكور هو ‎2-amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-b enzyl)-2-methyl-3-oxo- ¥‏ ‎2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl] -2-o0x0-ethyl)- ¢‏ ‎isobutyramide. °‏ ‎٠‏ ؛*- المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎TF‏ حيث يكون المركب هو ‎2-amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluoro-benzyl) -2-methyl-3-o0x0- Y‏ ‎2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl] -2-0x0-ethyl)- ¥‏ ‎isobutyramide. ¢‏ © ‎١‏ ©؟- المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎PY‏ حيث يكون المركب هو ‎2-amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-[3a- (S)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo- Y‏
    ‎2.3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl)- 1‏ ‎isobutyramide. ¢‏ ‎-7١ ١‏ الخليط الثنائي الفراغي ‎diastereomeric mixture‏ من مركب طبقا لعنصر الحماية ‎YY‏ حيث ‎Y‏ يكون المركب المذكور هو ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7 -hexahydro-pyrazolo |"‏ ‎[4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2 -0x0-ethyl] -isobutyramide. ¢‏ ‎TY‏ المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية 1؟ حيث يكون المركب هو ‎2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2,3,32,4,6,7 -hexahydro-pyrazolo Y‏ ‎[4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-b enzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide. Y‏ ‎١‏ 8©- المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية 7؟ حيث يكون المركب هو ‎2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-tert-butyl-3-0x0-2,3,32,4,6 ,7-hexahydro-pyrazolo Y‏ ‎[4,3-c]pyridin-5-y1)-1 -(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl] -isobutyramide. 1‏ ‎yy‏
    Cua YY ‏من مركب طبقا لعنصر الحماية‎ diastereomeric mixture ‏الخليط الثنائي الفراغي‎ -”74 ١
    ‎Y‏ يكون المركب المذكور هو
    ‎2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-3-0x0-2,3,3a,4,6, 7-hexahydro-pyrazolo[4,3-¢c] v
    ‎pyridin-5-y1)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl] -isobutyramide. : ¢
    ‎0١‏ 46- المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎YA‏ حيث يكون المركب المذكور هو
    ‎2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7 -hexahydro-pyrazolo[4,3-c] Y pyridin-5-y1)-1-(R)-b enzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide. 1
    ‎EY)‏ المركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية £1 حيث يكون المركب المذكور هو
    ‎2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-0x0-2,3,3a,4,6 ,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c] Y pyridin-5-y1)-1-(R)-b enzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide. 1 ‏لزيادة مستويات هرمون نمو داخلي في إنسان أو حيوان آخر تشمل إعطاء‎ method ‏7؛- طريقة‎ ١ .١ ‏هذا الإنسان أو الحيوان كمية مؤثرة من مركب من عنصر الحماية‎ >"
    ‎١‏ ؟4- تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ مفيدة لأجل زيادة الإنتاج أو الإطلاق الداخلي ‎Y‏ لهرمون نمو في إنسان أو حيوان آخر تشمل مادة حاملة ‎ALA carrier‏ وكمية فعالة من مركب ¥ من عنصر الحماية ‎.١‏ ‎00١‏ 44- تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ مفبدة لأجل زيادة الإنتاج أو الإطلاق الداخلي ‎Y‏ لهرمون نمو في إنسان أو حيوان آخر تشمل مادة حاملة ‎carrier‏ خاملة؛ كمية مؤثرة من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ ومحفز إفراز هرمون نمو مختار من المجموعة المتكونة من ‎(GHRP-6‏ ‎«GHRP-1 «Hexarelin ¢‏ عامل إطلاق هرمون نمو ‎B-HT920 5 IGF-2 1617-1 «(GRF)‏ أو : شبيه منهم.
    ‎١‏ ©4؛- طريقة ‎method‏ لمعالجة أو منع هشاشة العظم تشمل إعطاء إنسان أو حيوان آخر بحاجة ‎Y‏ لهذا العلاج أو المنع كمية من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ تكون مؤثرة في علاج أو منع ¥ هشاشة العظم.
    ‎١‏ = طريقة ‎method‏ لعلاج أو منع أمراض أو حالات يمكن علاجها أو منعها بواسطة هرمون نمو تشمل إعطاء إنسان أو حيوان آخر بحاجة لهذا العلاج أو المنع كمية من مركب من عنصر 1 الحماية ‎١‏ تكون مؤثرة في تعزيز إطلاق هرمون نمو داخلي. ‎yy‏
    ١5 ‏طبقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون المرض أو الحالة هو فشل قلب‎ method ‏7؛- طريقة‎ ١ ‏إحتقاني؛ الضعف المصاحب لكبر السن أو السمنة المفرطة.‎ 7 ‏لأجل زيادة سرعة. إصلاح كسور العظام» ضعف الإستجابة للهدم الأيضي‎ method ‏طريقة‎ -48 ٠ ‏للبروتين بعد عملية جراحية كبرى؛ خفض الهزال وفقدان البروتين نتيجة مرض مزمن؛ زيادة‎ Y ‏الجروح؛ أو زيادة سرعة شفاء مرضى الحروق أو مرضى أجريت لهم عملية‎ pl Ae v ‏كبرى» تشمل هذه الطريقة إعطاء كائن ثديي بحاجة لهذا العلاج كمية من مركب من‎ dla ‏؛‎ ‏تكون مؤثرة في تعزيز إطلاق هرمون نمو داخلي.‎ ١ ‏عنصر الحماية‎ ° ‏لتحسين مقاومة العضلات؛ الحركة؛ صيانة سمك الجلد؛ التوازن الأيضي أو‎ method ‏طريقة‎ -44 ١ ‏التوازن الكلوي؛ تشمل الطريقة إعطاء إنسان أو حيوان آخر بحاجة لهذا العلاج كمبة من‎ Y ‏تكون مؤثرة في تعزيز إطلاق هرمون نمو داخلي.‎ ١ ‏مركب من عنصر الحماية‎ 1 ‏لعلاج أو منع هشاشة العظم تشمل إعطاء إنسان أو حيوان آخر مصاب‎ method ‏طريقة‎ <١ ١ ‏ض‎ .١ ‏ومركب من عنصر الحماية‎ bisphosphonate ‏العظم توليفة من مركب مكرر‎ Aili " ‏لعلاج هشاشة العظم طبقا لعنصر الحماية +5 حيث يكون المركب مكرر‎ method ‏طريقة‎ -#٠١ ٠
    ّ .alendronate ‏هو‎ bisphosphonate ¥ ‏لعلاج أو منع هشاشة العظم تشمل إعطاء إنسان أو حيوان آخر مصاب‎ method ‏طريقة‎ —0Y 0١ ‏واختياريا‎ ١ ‏ومركب من عنصر الحماية‎ Premarin® i esterogen ‏بهشاشة العظم توليفة من‎ Y -progesterone 1 ‏طبقا لعنصر الحماية ؟ حيث يكون © هو صفر؛ 5 و1052 كل منهما‎ compound ‏مركب‎ —0F ١ ‏أى الوللة لين -ر )نوهل بورا؟‎ (Ci-Ca)alkyl ‏على حدة يكون هيدروجين»‎ Y 3-indolyl- «2-indolyl-CHy- «1-indolyl-CHp- ‏ينتقى 13 من المجموعة المتكونة من‎ 0 1-5 ‏-و220171-011 تسعد‎ «2-naphthyl-CHs- «1-naphthyl-CH,- «CH,- ¢ «2-pyridyl-(Ci-Cy)alkyl- «phenyl-(C;-Cq)alkyl- «2-benzimidazolyl-CH,- | ° «phenyl-CH,-S-CHs- 4-pyridyl-(C;-Cs)alkyl- 3-pyridyl-(C;-Cys)alkyl- 1 «phenyl-(Cy-C3)alkyl-O-CHz- «thienyl-(C-Cg)alkyl- ‏لا‎ ‎«thienyl-CH,-O-CH,- «3-benzothienyl-CH,- «phenyl-CH,-O-phenyl-CH,- A pyrimidyl-CH,-O-CH,- «pyridyl-CH,-O-CH,- «thiazolyl-CH,- O-CHz- 4 ¢phenyl-O-CH,-CH;- 5 Ve
    77 ٍْ ‎dus ١‏ يستبدل اختياريا جزء (أجزاء) ‎aryl‏ من المجموعات المحددة لأجل 183 مع واحد إلى ‎VY‏ ثلاثة بدائل؛ ينتقى كل بديل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«methylenedioxy‏ كل
    ‎.CF5 3 OCF,H «OCF; «OCHj3 «CH; «Cl VY‏ ‎—of ١‏ طريقة ‎method‏ لعلاج هشاشة العظم تشمل إعطاء إنسان أو حيوان ‎AT‏ مصاب بهشاشة ‎Y‏ العظم توليفة من ‎calcitonin‏ ومركب من عنصر الحماية ‎.١‏ ‎١‏ 00— طريقة ‎method‏ لزيادة مستويات ‎IGF-1‏ في إنسان أو حيوان ‎AT‏ مصاب بقصور في ‎Y‏ 1617-1 تشمل إعطاء إنسان أو حيوان آخر مصاب بقصور 1067-1 مركب من عنصر الحماية ‎A | 7‏ ‎-©١ ١‏ طريقة ‎method‏ لعلاج هشاشة العظم تشمل إعطاء إنسان أو حيوان ‎AT‏ مصاب بهشاشة ‎Y‏ العظم لتوليفة من معضد أو مضاد ‎estrogen‏ ومركب من عنصر الحماية ‎.١‏ ‎—0Y 0١‏ طريقة ‎method‏ طبقا لعنصر الحماية 07 حيث يكون معضد أو مضاد ‎estrogen‏ هو ‎raloxifene «droloxifene «tamoxifen Y‏ أى ‎.idoxifene‏ ‎—CA ١‏ مركب ‎compound‏ من الصيغة: ‎R!‏ ‎oN ACH‏ ‎(II) 7‏ 1 الخلطات الرايسمية- الثنائية الفراغعية ‎Tacemic-diastereomeric mixtures‏ والأيزومرات 1 البصرية ‎optical isomers‏ من المركبات المذكورة والأملاح 5 المقبولة دوائيا حيث: ° © هو صفر؛ 1 2 هو صفر و# هو ‎pws) san oF‏ ١ء‏ أو © هو ؟ ‎pws‏ صفر؛ “الل ‎(CH) NX)SO,(CHy)A! ~(CHINKOCO)CH) A! 5a‏ ‎(CH) C(OIN(XO)(CHy)-A' (CH) NXO)C(ONXE)(CH)-A' A‏ ‎(CHz)C(0)O(CHo)-A' 4‏ بديل مختار على حدة من المجموعة المتكونة من ‎Br «Cl (F‏ ‎«OCH; «CH; «CFs «OCFH «OCF; <I 6‏ عدم ‎«0x0 «-C(0)0X® -CONX)(X®)‏ ‎ «(C;-Ce)alkyl ١١‏ منص معدو ‎«benzyl‏ أولادو-ن).رماقت ‎«1H-tetrazol-5-y1‏ ‎«methylenedioxy <halophenyl «phenylalkyloxy «phenoxy «phenyl VY‏ 5 ‎Vv‏ مدقت كت توتو ‎NXHS0XS N(X%)SO,-phenyl‏ ‎yy‏
    احلا ‎vt‏ ارت 03 لديم وبري تلبدا يرون ايرب ‎ctetrazolyl s thiazolyl «imidazolyl «NX°C(O)X" «NX°SONX''X" vo‏ بشرط أنه إذا 4 كان الخ مستبدلا اختياريا مع ‎methylenedioxy‏ فعندتذ يمكن أن يكون مستبدلا فقط مع ‎methylenedioxy VY‏ واحد؛ حيث يكون ‎XM‏ هو هيدروجين أو ‎(C1-Colalkyl‏ مستبدلا اختياريا؛ 4 يكون انكلله(0-,0) المستبدل اختياريا المحدد لأجل ‎XM‏ مستبدلا اختياريا على حدة ‎Ye‏ مع ‎١ -S(O)m(C1-Cs)alkyl «(C;-Cg)alkoxycarbonyl «phenoxy «phenyl‏ إلى 7 © ذرات ‎١ halogens‏ إلى ‎١ hydroxy‏ إلى ؟ ‎(C-Cip)alkanoyloxy‏ أو ‎١‏ إلى ؟ ب ‎¢(C1-Cg)alkoxy‏ ‎Yr‏ 2 هو هيدروجين؛ اتكللةو0-0) ‎furyl «imidazolyl <thiazolyl phenyl‏ أو ‎cthienyl ve‏ بشرط أنه ‎Laie‏ لا يكون “72 هو هيدروجين؛ فإن ‎X2‏ يكون مستبدلا اختياريا ‎Yo‏ مع واحد إلى ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎(Cl‏ ل ‎(CH;‏ ‎¢CF3 5 OCF; «OCH; 7‏ ‎vv‏ أو يؤخذ ‎X25 XM‏ معا لتشكيل (و011)-11-,(و013)-؛ ‎YA‏ نآ مر ‎CHK)‏ مه ‎NED 5 S(O)‏ 71 في كل حالة يكون على حدة ١ء‏ ؟ أو ؟؛ ؛* في كل حالة يكون على حدة هيدروجين؛ 01للة00-:0) مستبدل اختيارياء أو ‎(C5-Cojeycloalkyl 9‏ مستبدل اختيارياء حيث اختياريا يستبدل كل على حدة ‎(C1-Ce)alkyl‏ ‏ب المستبدل اختياريا ‎(C3-Co)eycloalkyl s‏ المستبدل اختياريا في التعريف ‎XP‏ بواسطة ‎ry‏ الوللهو0-0)م(8)0- 0(072)- ‎١‏ إلى © ذرات ‎«OX? ¥-) 4 halogens‏ ‎AX re‏ كل حالة يكون على حدة هيدروجين أر ‎(Cr-Coalkyl‏ ‎re‏ 665ل كل حالة يكون على حدة هيدروجين؛ ‎(C-Colalkyl‏ ممتبدل اختيارياء ‎Jade (C3-Cy)eycloalkyl «(Co-Cohalogenated alkyl 71‏ اختياريسا ‎«(C3-C7)-halogenatedcycloatkyl Tv‏ حيث يستبدل اختياريا كل على حدة ‎(Ci-Coalkyl‏ ‎YA‏ المستبدل اختياريا ‎(C3-Co)eycloalkyls‏ المستبدل اختياريا في التعريف ‎XO‏ مع ‎hydroxyl‏ ‎-CO,(C;-Ca)alkyl -S(O)m(C1-Colalkyl «CONHz «carboxyl «(C;-Cyg)alkoxy 4‏ ‎«(Ci-Colalkyl ¥ si ١ sf 1H-tetrazol-5-yl 2‏ أو ‎yy‏
    YYA ‏هما على حدة‎ X6 ‏واحدة وكلا‎ atom ‏على ذرة‎ X6 ‏عندما يكون هناك مجموعتان‎ ١ ator ‏أن تتصلا اختياريا و؛ معا مع الذرة‎ (C1-Coalkyl ‏فيجوز لمجموعتي‎ ((Cy-Co)alkyl 3 ‏من إلى 9 أعضاء اختياريا لها أوكسجين؛‎ ring ‏يشكلوا حلقة‎ (XO ‏المرتبطة مع مجموعتين‎ er NXT ‏كبريت أو‎ 2 ‏و‎ thydroxyl ‏مستبدل اختياريا مع‎ (Ci-Cealkyl ‏هو هيدروجين أو‎ X go ‏أو ؟؛‎ ١ ‏لأجل كل حالة يكون على حدة صفرء‎ m £1 ‏ا بشرط أن:‎ ‏في الشكل *0)0(76:؛‎ SO; ‏أو‎ C(O) ‏و02 لا يمكن أن يكونا هيدروجين عند ارتباطهما مع‎ 7600 ٠ 80,X2 § S0,X° «C(0)X™? ‘4 -CH=CH-phenyl ‏لا يكون‎ RY ‏هو هيدروجين فعندئذ‎ R? ‏عندما يكون‎ 5, ‏حيث:‎ OA ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ —0% ١ ؛١‎ aw Y ؛١‎ san ‏و‎ ‏إلى ؟ بدائل.‎ ١ ‏مستبدلا اختياريا مع‎ RY ‏في التعريف‎ Al ‏لع هو لظهم(ء1)- حيث يكون‎ OCF; «CF; «methoxy Me «Cl ‏مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من لي‎ ° «OCF,H 1 ‏أو‎ «phenyl «(Co-C3)alkyl-(Cs-Cy)cycloalkyl «(C1-Cgalkyl ‏ل ع هو هيسدررجين»‎ ‏إلى ¥ بدائل‎ ١ ‏مع‎ phenyl s alkyl ‏اختياريا مجموعات‎ Jags ‏حيث‎ (C;-Cs)alkyl-phenyl A methoxy s OH «CF; ‏مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من تل‎ q ‏طبقا لعنصر الحماية 0% حيث يكون # هو ١؛ 6 هو صفر؛'1هو‎ compound ‏مركب‎ TY ‏إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة‎ ١ ‏مستبدل اختياريا مع‎ -CHp-pheny] 0 Jase 3 ‏حيث‎ phenyl sf (Cr-Caalkyl conn som ‏هو‎ RZ; schloro s fluoro ‏المتكونة من‎ Y ‏إلى ؟ بدائل مختارة كل‎ ١ ‏في التعريف 182 مع‎ phenyl ‏أو‎ (Cr-Cajalkyl ‏اختياريا مجموعات‎ .methoxy ‏أر‎ hydroxy «fluoro ‏على حدة من المجموعة المتثكونة من‎ 0 ‏هو‎ R?; -CH,-phenyl ‏هو‎ RY ‏حيث يكون‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ =) ١ ‏أو هيدروجين.‎ methyl
    Ya ‏حيث يكون المركب هو إنانتيومر‎ 71١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -1١؟7‎ ١ .(R)-a¥ enantiomer Y ‏حيث يكون المركب هو إنانتيومر‎ +١ ‏طبقا لعخصر الحماية‎ compound ‏؟1- مركب‎ ١
    : .(S)-a¥ enantiomer Y ‏من الصيغة:‎ compound ‏مركب‎ —1E ١ R! ~ TH 0 2 Na? (CH 2 (110) 0 ‏والأيزومرات‎ racemic-diastereomeric mixtures ‏الخلطات الرايسمية- الثنائية الفراغية‎ 1 BOC «anethyl ‏من المركبات المذكورة» حيث يكون 7100 هحى‎ Optical isomers ‏البصرية‎ 31 ‏متستبدل‎ benzyl ‏اتريما -(0)0ي1 أر‎ «trityl ‏قاد 0ف‎ «CF3C(0)- «CBZ ° ‘nitro dimethoxy «methoxy ‏اختياريا الذي يستبدل اختياريا مع‎ 1 ‏هو صفر؛‎ © v ‏و« هو صفر؛‎ ١ sand) ‏و# هو‎ ١ ‏هو صفر و» هو ؟؛ أو © هو‎ © A ~(CH2)qN(X6)SO2(CH2)-Al «~(CH2)GN(X6)C(O)(CH2)-Al ‏هرو‎ R1 a «-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)-Al «-(CH2)gN(X6)C(O)N(X6)(CH2)-Al Ve «-(CH2)qOC(O)(CH2)-Al «~(CH2)qC(0)O(CH2),-A1 "١ «-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1 ««(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1 VY «(CH2)q-Y1-(CH2)-Al ‏أ‎ «-(CH2)-Al (CH2)qS(0)m(CH2)r-Al Vr «(Cj-Ca)alkyl ‏مع‎ RI ‏في التعريف‎ cycloalkyl s alkyl ‏تستبدل اختياريا مجموعات‎ dus Ve -S(0)m(C1-Colalkyl «-CONH; «carboxyl «(Ci-Cg)alkoxy «hydroxyl Yo ¢fluoro ¥ ‏إلى‎ ١ ‏أى‎ 1H-tetrazol-5-yl -CO2(C;-Ca)alkyl 181 ‏تدرو‎ «-N(X6)C(O)- «-C=C- «-CH=CH- «~C(O)NXS- S(O), <O sa Y! 7 ‏تار )-0- آر رم)عوم.؛‎ «-C(O)O- VA ‏أو ؛؛‎ CY) ‏صفرء‎ aq Va ‏؟؛‎ JY) ‏هو صفرء‎ 1 Ye
    ١8 chydroxyl ‏المذكورتين مع‎ (CHy), ‏ومجموعة‎ (CHy)g ‏قد تستبدل اختياريا مجموعة‎ 71 ‏الوللة(ن-:002)0-؛‎ -S(O)m(C1-Co)alkyl «-CONH; «carboxyl ‏ل«معلة(ن-0)‎ YY ¢(C1-Cyalkyl ¥ ‏أرى‎ ١ 4 «fluoro ‏إلى ؟‎ «1H-tetrazol-5-y1 TY «-(Co-C3)alkyl-(Cs-Cg)cycloalkyl -(Co-Cs) «(C1-Cgalkyl ‏هو هيدررجين‎ R? ve Al ‏أ‎ -(C1-Cy)alkyl-A Yo ‏في التعريف 182 مع‎ cycloalkyl ‏ومجموعات‎ alkyl ‏حيث تستبدل اختياريا مجموعات‎ 7 ‏ضام قوتت اونادبي-.5)0.)0-.‎ ~CONXHXD ~C(O)OX® hydroxyl YY halogen ¥ ‏إلى‎ ١ 3 ON «CF; «-C(O)(X®) «~C(O)A! A A ‏ذات 6 إلى‎ ring ‏أو حلقة‎ phenyl «(Cs-Cy)cycloalkenyl ‏في التعريف ل هو‎ Al Ya ‏أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة كلياء أو نظام حلقة ثائية دائرية‎ 1 ‏مشبعة جزئياء غير مشبعة كليا أو مشبعة كليا‎ ring ‏تتكون من حلقة‎ bicyclic ring system vy ‏أو غير مشبعة كليا ذات‎ LIS ‏مشبعة جزتياء مشبعة‎ ring ‏ذات © أو 1 أعضاء؛ ملتحمة مع حلقة‎ vy ‏أو 1 أعضاء؛‎ © ry ‏مشبعة جزئياء مشبعة‎ ring ‏أو حلقة‎ phenyl «(Cs-Cy)cycloalkenyl ‏في التعريف 182 هو‎ Al ve JS ‏مختارة‎ heteroatoms ‏إلى ؛‎ ١ ‏أعضاء اختياريا لها‎ A JJ تاذ ‏أو غير مشبعة كليا‎ LK vo Ay fo ‏على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين؛ كبريت ونيتروجين؛ نظام حلقة ثنائية‎ 8 ‏أو مشبعة كليا‎ WS ‏مشبعة جزئياء غير مشبعة‎ ring ‏تحتوي على حلقة‎ bicyclic ring system Yv ‏مختارة كل على حدة من المجموعة‎ heteroatoms € ‏إلى‎ ١ ‏ذات © أو 1 أعضاءء اختياريا لها‎ YA ‏مشبعة كليا‎ ol ja ‏مشبعة‎ Ting ‏المتكونة من نيتروجين؛ كبريت وأوكسجين؛ ملتحمة مع حلقة‎ Ya ‏مختارة كل‎ heteroatoms ¢ ‏إلى‎ ١ ‏ذات © أو 6 أعضاء؛ اختياريا لها‎ UK ‏أو غير مشبعة‎ x ‏على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت وأوكسجين؛‎ 3 ‏واحدة أو اختياريا‎ ring ‏له في كل حالة يكون على حدة مستبدلا اختيارياء في حلقة‎ 3 ‏مع‎ «bicyclic ring system ‏هو نظام حلقة ثنائية دائرية‎ A ‏إذا كان‎ rings ‏كل الحلقات‎ ev ‏حتى ثلاثة بدائل؛ ينتقى كل بديل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ 1 ~(CH,)OC(O)N(X®)(CHp)-A' «-(CH,),0C(O)(CHp)-A' to ‏أو‎ «-(CHp)-A' «(CH2)gS(O)m(CHo)-A' (CH) C(O)(CHy)-A £1 -(CHy)qY'-(CHp)-A' tv
    ٠6 (C1-Caalkyl ‏مع‎ RI ‏في التعريف‎ cycloalkyl s alkyl ‏حيث تستبدل اختياريا مجموعات‎ £A -S(0)m(Ci-Co)alkyl «CONH, «carboxyl «(Ci-Csalkoxy hydroxyl £4 ‘fluoro ¥ ‏إلى‎ ١ sf 1H-tetrazol-5-yl «-CO2(C;-Cy)alkyl °. -C(OINX6- -N(X6)C(O)- «-C=C- «-CH=CH- «-C(O)NX®- S(O) 0 ‏فر‎ Y! 5١ ¢-0C(0)- ‏أر‎ -OC(O)N(X9)- «-C(O)O- oY ‏“أو ؛؛‎ YO) ‏هو صفرء‎ ov ‏؟؛‎ JY) ‏صفرء‎ at ot fluoro TI) ‏المذكورتان مع‎ (CH), ‏ومجموعة‎ (CHy)q ‏قد تستبدل اختياريا مجموعة‎ os «-CONH, «carboxyl «(Ci-Cg)alkoxy (Ci-Cys) hydroxyl «(Ci-Caalkyl ¥ ‏أو‎ ١ on ¢1H-tetrazol-5-yl sf «-CO»(Ci-Ca)alkyl ester «-S(O)m(Ci-Ce)alkyl ov «-(Co-C3)alkyl-(C3-Csg)cycloalkyl -(Co-Cg)alkyl (C1-Cylalkyl «(payin ‏هو‎ R? oA (Al J -(C1-Cyalkyl-Al 04 ‏في التعريف 182 مع‎ cycloalkyl ‏ومجموعات‎ alkyl ‏حيث تستبدل اختياريا مجموعات‎ 4 -S(0)n(C1-Coalkyl NXHX®) ‏كنوك لارماف‎ «C(0)0X® «hydroxyl 41 thalogens ¥ ‏إلى‎ ١ sf CN «CF; «-C(O)(X%) «-C(0)A +17 : A ‏أو حلقة عصذ ذات ؛ إلى‎ phenyl «(Cs-Cy)eycloalkenyl ‏هو‎ R' ‏التعريف‎ 3A] 17 ‏أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة كلياء أو نظام حلقة ثائية دائرية‎ it: ‏أو مشبعة كليا‎ WIS ‏غير مشبعة‎ Le ‏مشبعة‎ ring ‏تتكون من حلقة‎ bicyclic ring system 6 ‏أو غير مشبعة كليا ذات‎ LIS ‏مشبعة جزئياء مشبعة‎ ring ‏ذات © أو + أعضاءء ملتحمة مع حلقة‎ 1 : ‏أو 1 أعضاء؛‎ © vy ‏مشبعة‎ Wis ‏مشبعة‎ ring ‏أو حلقة‎ phenyl «(Cs-Cq)cycloalkenyl ‏في التعريف 182 هو‎ Al TA JS ‏مختارة‎ heteroatoms ‏إلى ؛‎ ١ ‏أعضاء اختياريا لها‎ A ‏ذات ؛ إلى‎ WIS ‏كليا أو غير مشبعة‎ 14 ‏ل على حدة من المجموعة المتكونة من أوكسجين؛ كبريت ونيتروجين؛ نظام حلقة ثنائية دائرية‎ LS ‏مشبعة جزئياء غير مشبعة كليا أو مشبعة‎ ring ‏تحتوي على حلقة‎ bicyclic ring system ل١‎ ‏مختارة كل على حدة من المجموعة‎ heteroatoms ‏إلى ؛‎ ١ ‏ذات © أو 1 أعضاء ؛ اختياريا لها‎ VY ‏مشبعة جزئياء مشبعة كليا‎ ring ‏المتكونة من نيتروجين؛ كبريت وأوكسجين؛ ملتحمة مع حلقة‎ vy yy
    VEY ‏مختارة كل‎ heteroatoms ‏إلى ؛‎ ١ ‏ذات © أو + أعضاء؛ اختياريا لها‎ US ‏أو غير مشبعة‎ ve ‏على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت وأوكسجين؛‎ ve ‏واحدة أو اختياريا‎ ring ‏في كل حالة يكون على حدة مستبدلا اختيارياء في حلقة‎ Al 5 ‏مع‎ «bicyclic ring system ‏هو نظام حلقة ثنائية دائرية‎ Al ‏إذا كان‎ rings ‏كل الحلقات‎ vy I Br «Cl F ‏حتى ثلاثة بدائل؛ ينتقى كل بديل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ YA -C(0)0OX’ ~CONEHX®) ‏كدف‎ «OCH; «CH; «CF; OCFH «OCF; va «1H-tetrazol-5-y1 «-S(0)m(C1-Ce)alkyl benzyl «cyano «(C;-Celalkyl <oxo As «methylenedioxy «halophenyl «phenylalkyloxy «phenoxy «phenyl A N(XSO;phenyl ‏نجويف‎ NXICO)XY) «NEXHX) AY ‏تبجا برو بترن و كبري لهجا ليوح كبري‎ -CONX'X" ‏كرويوين‎ AY ‏بشرط أنه‎ ctetrazolyl 5 thiazolyl dmidazolyl ‏ابكرم ارات‎ «NX’SO,NX!'X"? At ‏فعندئذ يمكن أن يكون مستبدلا فقط مع‎ methylenedioxy ‏مستبدلا اختياريا مع‎ Al ‏إذا كان‎ Ao ‏واحد؛‎ methylenedioxy AT ‏مستبدل اختياريا؛‎ (Cr-Coalkyl ‏هو هيدروجين أو‎ XM ‏حيث يكون‎ AY ‏مستبدلا اختياريا على حدة‎ XM ‏المستبدل اختياريا المحدد لأجل‎ (Cr-Colalkyl ‏يكون‎ A ‏إلى‎ ١ «-S(0)m(C1-Ce)alkyl «(Ci-Ce)alkoxycarbonyl «phenoxy «phenyl ‏مع‎ Ad ‏إلى‎ ١ ‏أو‎ (C-Cro)alkanoyloxy ¥ ‏إلى‎ ١ «hydroxy ‏إلى ؟‎ ١ <halogens ‏ذرات‎ © a. ¢(C1-Cgyalkoxy V 51 ‏أو‎ fury] «imidazolyl «thiazolyl «phenyl «(Ci-Ce)alkyl ‏هو هيبيدروجين؛»‎ x12 ax ‏يكون مستبدلا اختياريا‎ X12 ‏هو هيدروجين؛ فإن‎ X12 ‏لا يكون‎ Lexie ‏بشرط أنه‎ cthienyl ar (CH; F Cl ‏مع واحد إلى ثلاثة بدائتل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ at ¢CF3_5 OCF; «OCH; qo ¢-(CHy),-L'-(CH)- ‏معا لتشكيل‎ X12 5 XM ‏أو يؤخذ‎ an NE) Sf S(O) <0 CX) 5» ‏نر‎ a OF ‏؟ أو‎ saa ‏في كل حالة يكون على‎ A Sa) ‏مستبدل‎ (C-Colalkyl ‏في كل حالة يكون على حدة هيدروجين»‎ x? 24 (C1-Colalkyl ‏مستبدل اختيارياء حيث اختياريا يستبدل كل على حدة‎ (C3-Co)eycloalkyl Ve yey
    ‎vo)‏ المستبدل اختياريا ‎(Ca-Cr)eycloalkyl s‏ المستبدل اختياريا في التعريف ‎XP‏ بواسطة ‎١ -C(O)OX’ -S(O)m(Ci-Co)alkyl yoy‏ إلى © ذرات ‎halogens‏ أو ‎١‏ إلى ؟ ‎«0X®‏ ‎SX Vey‏ كل حالة يكون على حدة هيدروجين أو ‎{(Cr-Colalkyl‏
    ‏3 0 في كل حالة يكون على حدة هيدروجين؛ ‎(C-Coalkyl‏ مستبدل اختيارياء ‎«(Co-Ce)halogenated alkyl Veo‏ الولادما1ن(0-0) مسستدل ‎J oad‏ ‎Va‏ الالة 0216007-10 1810-(-و0)؛ ‎dus‏ يستبدل اختياريا كل على حدة ‎(C1-Coalkyl‏ ‏ا المستبدل ‎(Ca-Cr)eycloalkyls bia)‏ المستبدل اختياريا في التعريف 769 مع ‎hydroxyl‏ ‎-CO(C1-Cylalkyl «-S(O)m(C1-Cg)alkyl «CONH, «carboxyl «(C;-Cy)alkoxy VA‏ ‎١ sl 1H-tetrazol-5-yl ) 4‏ أى ¥ ‎§(Ci-Co)alkyl‏ أو
    ‏7" حيث ‎O55‏ هناك مجموعتان ‎XO‏ على ذرة ‎sa alyatom‏ وكلا ‎X6‏ هما على حدة ‎«(Ci-Ce)alkyl AR‏ فيجوز لمجموعتي ‎(C1-Celalkyl‏ أن تتصلا اختياريا و» معا مع الذرة ‎atom‏ ‎WY‏ المرتبطة مع مجموعتين ‎(XO‏ يشكلوا حلقة ‎ring‏ من ؛ إلى 9 أعضاء اختياريا لها أوكسجينء ‎VY‏ كبريت أو ‎NXT‏
    ‎aX Ve‏ هيدروجين أو ‎(C-Ce)alkyl‏ مستبدل اختياريا مع ‎thydroxyl‏ و
    ‎Vio‏ «< لأجل كل حالة يكون على حدة صفرء ‎١‏ أو ؟؛
    ‏111 بشرط أن: ‎VY‏ | فير ر تابر لا يمكن أن يكونا هيدروجين عند ارتباطهما مع )0 أو و50 في الشكل ‎«C(0)X®‏ ‏مد ارما ‎SO, X12 J SO.X%‏ ‎Lexie 114‏ يكون ‎RP‏ هو هيدروجين فعندئذ ‎R!‏ لا يكون ‎«-CH=CH-phenyl‏ ‎Lexie yy.‏ يكون ‎R*‏ هو ‎R's H‏ هو ‎«-CH,-CH=CH-Ph‏ فعندئذ 7190 لا يكون ‎(BOC‏ ‎VY‏ عندما يكون ‎R?‏ هو 11 ول18 هو ‎2-cyclohex-1-enyl‏ فعندئذ 7100 لا يكون ‎BOC‏ ‏77 عندما يكون ‎RY‏ هو ‎RG H‏ هو ‎CHy-C(CH,)=CH,‏ فعندتذ 2199 لا يكون ‎BOC‏ و ‎yyy‏ عندما يكون ‎R®‏ هو ‎R's phenyl‏ هو ‎«CH;‏ فعندئذ ‎Z!%‏ لا يكون (01:0)0. ‎0١‏ 710= مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية 7164 حيث:
    ‏7 7 هو ١؛‏
    ‎؛١‎ san ‏1و‎
    ‎«benzyl «methyl BOC sa 2100 3‏ 7و ؛
    ‎yy
    ‎R >‏ هر ‎Cus (CHp)-A!‏ يستبدل اختياريا هر في التعريف أ18 مع ‎phenyl‏ مع واحد إلى 1 ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من ل ‎(CF; «OMe Me «Cl‏ ل ‎¢OCF,H 5 OCF;‏ ‎R? A‏ هو هبدروجين؛ اوللة(و- © ‎«phenyl «-(Co-Cs)alkyl-(Cs-Cr)eycloalkyl‏ أو ‎-(C1-Cs)alkyl-phenyl 4‏ حيث تستبدل اختياريا مجموعات ‎phenyl alkyl‏ مع ‎١‏ إلى ¥ بدائل ‎١‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎OMe 5 OH «CF; (F‏ ‎١‏ = مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية 10 ‎Cua‏ يكون 7190 هو ‎aw BOC‏ ١؛‏ 6 هو 7 صفر؛ 18 هو ‎-CHy-phenyl‏ مستبدل اختياريا مع ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من ‎v‏ المجموعة المتكونة من ‎¢chloro s fluoro‏ رقع هو هيدروجين» 1وللةزن-0) ‎phenyl J‏ حيث تستبدل اختياريا مجموعات ‎(Ci-Ca)alkyl‏ أو ‎phenyl‏ في التعريف 182 مع ‎١‏ إلى ؟ هه بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎methoxy s hydroxy «fluoro‏ ‎١‏ 17- مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية 171 حيث يكون ‎R!‏ هو ‎-CH,-phenyl‏ و13 هو ‎methyl Y‏ أو هيدروجين. ‎١‏ 38 - مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية 7+ حيث يكون المركب هو إنانتيومر
    ‎.(R)-aY¥ enantiomer Y‏ ‎١‏ 15- مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎WY‏ حيث يكون المركب هو إنانتيومر ‎enantiomer 1‏ 27-(5). ‎١‏ ١٠/ا١-‏ مركب ‎compound‏ من الصيغة: ‎EN‏ ‎FEES oN R ~N~‏
    ‎Ne. .=z ! | I “RE‏ 0 م ‎ANC‏ ‎Iv) Y‏ 0 الخلطات الرايسمية- الثنائية الفراغية ‎racemic-diastereomeric mixtures‏ والأيزومرات البصرية ‎optical isomers‏ من المركبات المذكورة؛ حيث: 2200 فر 800 ‎«CF;C(0)- «CBZ‏ عقا 200 تتا ‎tosyl‏ أر ‎benzyl‏ مستبدل ا اختياريا الذي يكون مستبدلا اختياريا مع ‎nitro 5 dimethoxy «methoxy‏ ل 6 هو صفر؛ ‎A‏ © هو صفر و# هو ؟؛ أو © هو ‎١ pws)‏ أو © هو 7 و» هو صفر؛ ‎yy‏
    Vio
    ‎Y 4‏ هو أوكسجين أو كبريت؛
    ‎٠‏ لج مور ‎QN(X6)SOH(CHy) A! (CH) NX C(O) (CHA!‏ (متن)- ‎«-(CH2)qC(O)N(X®)(CHo)-A' (CH) NX C(ONX)(CHy)-A' "١‏ ‎yy‏ ل ‎«-(CH,){OC(O)(CHy)-A'‏ ‎«-(CH,)4C(O)(CHp)-A' (-(CH,),OC(O)N(X®)(CHy)-A' Vy‏ ‎-(CH)-A! -(CH) S(O) CHy)-A ve‏ أر ‎(CH2)q-Y'«(CHp)eA‏
    ‎«(Ci-Ca)alkyl ‏مع‎ R1 ‏في تعريف‎ cycloalkyl 5 alkyl ‏حيث تستبدل اختياريا مجموعات‎ vo -S(0)m(C1-Ce)alkyl «CONH, «carboxyl «(C1-Cyalkoxy <hydroxyl 1 (fluoro ٠ ‏إلى‎ ١ of 1H-tetrazol-5-yl «-CO(Ci-Cy)alkyl ester "7 ~C(OINX6- -N(X6)C(O)- ‏عع‎ «-CH=CH- ‏أ مر © م(0)ى -كتتلارم)-‎ 0 ¢-0C(0)- ‏أر‎ -OC(O)N(X6)- «-C(0)O- 14
    ‏2 وهو صفرء ١ء‏ 7ء ‎JY‏ )؛
    ‎71١‏ 1 هو ‎Lia‏ ؟ أو ؟؛
    ‎hydroxyl ‏المذكورتين مع‎ (CHy); ‏ومجموعة‎ (CHy)g ‏قد تستبدل اختياريا مجموعة‎ YY -CO5(C1-Cy)alkyl «-S(O)m(Ci-Co)alkyl ‏وتناو‎ «carboxyl «(C;-Cg)alkoxy YY ¢(C1-Cqalkyl ¥ ‏أر‎ ١ sf «fluoro ‏إلى ؟‎ ١ «1H-tetrazol-5-yl Ye «(Co-Cy)alkyl-(C3-Cg)cycloalkyl «(Ci-Coalkyl «(ms pb ‏هو‎ R? Yo Al J -(Ci-Cypalkyl-A ‏أ‎
    ‎Yv‏ حيث تستبدل اختياريا مجموعات ‎alkyl‏ ومجموعات ‎cycloalkyl‏ في التعريف 182 مع ‎-S(0)n(C1-Coalkyl NEXHXS) ~CONXHK®) -C(0)0X°® <hydroxyl YA‏ ‎-C(O)A! Ya‏ كترم وى ‎CN‏ أر ‎١‏ إلى ‎thalogen‏ ‎«-(C1-Cg)alkyl-(Cs-Cr)cycloalkyl «-(C1-Ce)alkyl-A' «(C1-Cyp)alkyl Al 5 aR? ve‏ ‎«(C1-Cs)alkyl-X'-(C;-Cs)alkyl 8‏ نولل لي-م)- وال (و-ر)- أو ‎¢(C-Cs)alkyl-X'-(C;-Cs)alkyl-(C3-Cr)eycloalkyl TY‏ ‎Cua vy‏ تستبدل اختياريا مجموعات ‎alkyl‏ في التعريف ‎R®‏ مع ‎-S(0)m(C1-Coalkyl‏ ‎١ «-C(O)OX re‏ إلى ‎e‏ ذرات ‎halogens‏ أو ‎١‏ إلى ؟ ‎OX®‏ yen
    «-C(0)O- «-OC(0)- -C(ON(XD)- -N(XA)C(O)- S(O) ‏ألميو م.‎ ro (-C=C- § -OC(ON(X?)- -N(XC(0)0- «-CX*=CX’- ‏م‎
    ب ‎RY‏ هو هيدروجين» 1للة(و0-0) أرى ‎«(C3-Cy)eycloalkyl‏
    X* ‏وذرة النيتروجين المرتبطة مع‎ RY ‏أو يؤخذ “36 معا مع‎ (Cr-Colalkyl ‏هيدروجين أو‎ x! YA : ‏ذات خمسة إلى سبعة أعضاء؛‎ ring ‏ويشكلون حلقة‎ R* ‏المرتبطة مع‎ carbon atom 5 v4
    AT _ 28 ‏سر الحا‎
    ‎(CH2)a (CH2)p 2‏ ؛
    ‏3 حيث يكون 8 وح كل منهما على حدة صفرء ‎١‏ ؟ أو ؟؛
    ‎ev‏ ينتقى ‎XT XC‏ كل منهما على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛ ‎(C-Co)alkyl A! trifluoromethyl 31‏ مستبدل اختياريا؛
    ‏2 يستبدل اختياريا ‎(C-Co)alkyl‏ المستبدل اختياريا في التعريف 3655 ‎XP‏ مع بديل ‎to‏ مختار من المجموعة المتكونة من ‎Al‏ دم ‎«-C(0)OX? ¢-S(O)m(C1-Ce)alkyl‏ ‎-C(OINXKD(XD).s 10703 «(C3-Cr)oycloalkyl £1‏ 3 2 هو رابطة ‎O bond‏ أو ‎(N-X2‏ بشرط أنه عندما يكون ‎bya‏ كلاهما صفر فعند ةذ لا ‎£A‏ يكون ‎Zh‏ مر 11-72 أر 0؛
    ‎R £4‏ هو هيدروجين أو ‎(Cr-Colalkyl‏ مستبدل اختياريا؛
    ‎Al ‏المستبدل اختياريا في التعريف تمع‎ (Cr-Colalkyl ‏يستبدل اختياريا‎ 2 ¥ ‏إلى‎ ١ «halogens ‏ذرات‎ JY -S(0)m(Ci-Colalkyl -C(0)O-(Ci-Ce)alkyl 0) ‏أو‎ ¢(C1-Co)alkoxy ¥ ‏إلى‎ ١ 5 -O-C(O)(Ci-Cip)alkyl ¥ ‏إلى‎ ١ hydroxy oY
    ‎A ‏إلى‎ ¢ cdiring ‏أو حلقة‎ phenyl «(Cs-Cy)cycloalkenyl ‏هو‎ RY ‏في التعريف‎ Al ov ‏أعضاء مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة كلياء نظام حلقة ثنائية دائرية‎ - 4 ‏أو مشبعة كليا‎ WS ‏غير مشبعة‎ oli ja ‏مشبعة‎ ring ‏تتكون من حلقة‎ bicyclic ring system oo ‏ذات‎ UK ‏أو غير مشبعة‎ LIS ‏مشبعة جزئياء مشبعة‎ ring ‏ذات © أو 1 أعضاء؛ ملتحمة مع حلقة‎ 5 ‏أو 1 أعضاء؛‎ © ov «(Cs-Cr)cycloalkenyl ‏منهم على حدة يكون‎ SRE SRT RE RP RP ‏في تعريف‎ A oA ‏أعضاء‎ A ‏مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة كليا ذات 4 إلى‎ ring ‏أو حلقة‎ phenyl oq ‏مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ heteroatoms ‏إلى ؛‎ ١ ‏اختياريا لها‎ 1
    ‎yy
    ٠
    2 أوكسجين؛ كبريت ونيتروجين؛ أو نظام حلقة ثنائية دائرية ‎bicyclic ring system‏ تحتوي على
    27 حلقة ‎ring‏ مشبعة جزئياء غير مشبعة ‎LIS‏ أو مشبعة كليا ذات © أو © أعضاء؛ اختياريا لها ‎١‏
    ‎Tv‏ إلى ؛ ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من نيتروجين؛ كبريت
    ‏1 وأوكسجين؛ ملتحمة مع حلقة ‎Ting‏ مشبعة جزئياء مشبعة ‎LIS‏ أو غير مشبعة كليا ذات ‎oo So‏
    ‎celiac] 10‏ اختياريا لها ‎١‏ إلى ؛ ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من
    ‏27 نيتروجين؛ كبريت وأوكسجين؛
    ‎Al >‏ في كل حالة يكون على حدة مستبدلا اختيارياء في حلقة ‎ring‏ واحدة أو اختياريا
    ‎A‏ كل الحلقات ‎rings‏ إذا كان ‎Al‏ هو نظام حلقة ثنائية داثرية ‎«bicyclic ring system‏ مع
    ‏4 حتى ثلاثة بدائل؛ ينتقى كل بديل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎I Br Cl F‏
    ‎OCFH 2‏ بع ‎(OCH; «CH;‏ كاف ‎«-C(0)0X® «-CONXO(X®)‏ مه إل ‎«1H-tetrazol-5-yl «-S(0)m(C;-Ce)alkyl benzyl ¢cyano «nitro «(Cy-Ce)alkyl‏ الا ‎ <halophenyl «phenylalkyloxy «phenoxy «phenyl‏ <متوعده 1جطاعس كب ربل رمه ك1 كختم قت لاوق - ‎-N(X%)SO,-phenyl‏
    ‎vi‏ مووي لود يرم 2 ازروف ‎-NXS0,X12‏ ليا بروج كبرب
    ‎ctetrazolyl s thiazolyl «imidazolyl «NX°C(0)X" -NX°SO,NX''X'? vo‏ بشرط أنه
    ‎va‏ إذا كان ‎Al‏ مستبدلا اختياريا مع ‎methylenedioxy‏ فعندئذ يمكن أن يكون مستبدلا فقط مع
    ‎methylenedioxy vy‏ واحد؛ ‎VA‏ حيث يكون ‎XI‏ هو هيدروجين أو ‎(Cr-Colalkyl‏ مستبدل اختياريا؛ ‎va‏ يكون ‎(C-Colalkyl‏ المستبدل اختياريا المحدد لأجل ‎XU‏ مستبدلا اختياريا على حدة
    ‎A‏ مع ‎١ -S(0)(Ci-Ce)alkyl «(Ci-Cg)alkoxycarbonyl «phenoxy «phenyl‏ إلى
    ‎AN‏ © ذرات ‎١ chalogens‏ إلى ¥ ‎١ hydroxy‏ إلى ¥ ‎(C1-Cig)alkanoyloxy‏ أو ‎١‏ إلى
    ‎Y AY‏ <جحمعللورو0-0)؟؛ ض ‎x12 AY‏ هو هيدروجين» ‎furyl <imidazolyl «thiazolyl «phenyl «(Ci-Ce)alkyl‏ أو ‎cthienyl x:‏ بشرط أنه ‎Laie‏ لا يكون “78 هو هيدروجين؛ فإن ‎X72‏ يكون مستبدلا اختياريا ‎Ao‏ مع واحد إلى ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«Cl‏ ع ‎«CH;‏ ‏تم ‎«OCH;‏ و0017 3 ‎¢CF;‏ ‎AY‏ أو يؤخذ ‎XM‏ و1612 معا لتشكيل ‎¢-(CHp),-L'-(CHp)-‏
    YEA NX?) ‏أر‎ S(O) ‏مه‎ «CKD ‏ندمو‎ AA ‏أو ؟؛‎ ١ sas ‏في كل حالة يكون على‎ Ad ‏مستبدل اختيارياء أو‎ (Cr-Colalkyl ‏في كل حالة يكون على حدة هيدروجين»‎ a. (C1-Coalkyl ‏مستبدل اختيارياء حيث اختياريا يستبدل كل على حدة‎ (C5-Cy)eycloalkyl 41 ‏المستبدل اختياريا و1ئوللة0(097010-و0) المستبدل اختياريا في التعريف “3 بواسطة‎ ay ¢0X3 ‏ات‎ 4 halogens ‏إلى # ذرات‎ ١ ~C(0)OX® «-S(0)m(Ci-Co)alkyl av {(Cr-Colalkyl of ‏كل حالة يكون على حدة هيدروجين‎ SX it ‏مستبدل اختيارياء‎ (Cp-Co)alkyl ‏في كل حالة على حدة يكون هيدروجين»‎ 3 10 ‏اختياريسساء‎ Jase 4 (C3-Cq)oycloalkyl «(Cy-Co)halogenated alkyl 95 ‏يستبدل اختياريا على حدة 1و1لة(م0-,0) المستبدل‎ Cus (C3-Cq)-halogenatedcycloalkyl av XE ‏المستبدل اختياريا في التعريف‎ (Cs-Coleycloalkyl (Co-Cr) ‏اختياريا والألكيل الدائري‎ a =S(O)m(C1-Co)alkyl «CONH,; «carboxyl ‏««مللةزيا-ر0ي‎ hydroxyl ‏مم‎ a4 ‏أو عندما يكون هناك‎ 4(Ci-Coalkyl ¥ ‏أو‎ ١ ‏أو‎ 1H-tetrazol-5-y1 «-COA(C-Ca)alkyl 0 ‏فيمكن‎ ((Ci-Colalkyl ‏هما على حدة‎ XO ‏واحدة وكلا‎ atom ‏على ذرة‎ XO ‏مجموعتان‎ ٠١ ‏المرتبطة مع مجموعتين‎ atom ‏أن تتصلا اختياريا و معا مع الذرة‎ (Cr-Colalkyl ‏لمجموعتي‎ Voy NXT ‏من ؛ إلى 4 أعضاء اختياريا لها أوكسجين؛ كبريت أو‎ ring ‏يشكلوا حلقة‎ (XO Ver ‏و‎ ehydroxyl ‏مستبدل اختياريا مع‎ (Cr-Colalkyl ‏"كذ هو هيدروجين أو‎ ٠ ‏أو ؟؛‎ ١ ‏لأجل كل حالة يكون على حدة صفرء‎ © Veo ‏بشرط أن:‎ Vet (C(O)X® ‏في الشكل‎ SO, ‏أو‎ C(O) ‏لا يمكن أن يكونا هيدروجين عند ارتباطهما مع‎ X75 x5 "" 5¢80,X? 4 ‏كليم‎ «C(0)X" ‏ب‎ ‏وكل : في التعريبف‎ NEA) ‏هو‎ L ‏يكون‎ Staind bond ‏عندما يكون 18 هو رابطة‎ 4 . ‏هو على حدة ؟ أو‎ -(CHy)-L-(CHy), "١ ‏هو‎ RO ‏حيث يكون 6 هو صفر؛ 5 هو‎ Ve ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -ال١‎ ١ aR 4 awe) ‏أو هيدروجين؛ «دهو‎ methyl ‏هو‎ 282 -CHy-phenyl Y 2200 ¢.C(CHa)p ‏هو‎ RC ‏هو هيدروجين؛‎ X' ‏هو هيدروجين؛‎ RY ¢-CH,-O-CHy-phenyl r ‏هو هيدروجين.‎ RU SBOC ‏هو‎ ‎vy
    ‎١‏ 7؟لا- مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث: ‎AR vo‏ هيدروجين؛ 8 هو صفر؛ تاهو ‎AWE)‏ ١؛‏ © هو صفر؛ 1 نير وير ‎JS‏ منهما على حدة يكون هيدروجين» ‎methyl‏ أو ‎chydroxymethyl‏ بشرط أنه عندما يكون 15 هو هيدروجين فعندئذ ‎YX‏ يكون هيدروجين؛ ‎o‏ ب و87 كل منهما يكون هيدروجين؛ ‎Y 1‏ هو أوكسجين؛ ‎R? 7‏ هو ‎CF; «-CH,CF; «t-butyl «i-propyl «propyl «ethyl amethyl (Cpa gra‏ أو ‎¢-CH,-cyclopropyl A‏ ‎R' 3‏ هو ‎(«CH,-A"‏ ‎٠‏ حيث يكون ل في التعريف ‎RT‏ هو ‎phenyl‏ الذي يكون مستبدلا اختياريا مع واحد إلى ‎AG ١‏ بدائلء ينتقى كل بديل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎(OMe Me Cl F‏ ‎tOCF,H_ OCF; «CF; 7‏ و ‎Vy‏ ع هو ‎phenyl-(CH,)s- «phenyl-CH,-O-CHp-‏ أر ‎:3-indolyl-CH,-‏ ‎pyridyl-CH;-O-CHy- «thiazolyl-CH,-O-CH,- «thienyl-CH,-O-CH,- 6‏ ‎pyrimidyl-CH,-O-CHa- vo‏ أو -0116031-0-0112-0112؛ ‎Cua‏ يستبدل اختياريا جزء ‎aryl‏ مع 4 واحد إلى ثلاثة بدائل؛ ينتقى كل بديل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎Me «Cl F‏
    ‎.OCF,H 5 OCF; «CF; «OMe VY‏ ‎—VY ١‏ مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎YY‏ حيث: ‎Y‏ بر ورتير كل منهما يكون 1جطاعد؛ 1 ع ‎¢-CH,CF; «ethyl «methyl sa‏ له هو ‎phenyl‏ مستبدل اختياريا مع بديل واحد إلى ثلاثة بدائل؛ ينتقى كل بديل على حدة من ° المجموعة المتكونة من كل ‎¢OCF,H 5 OCF; «CF3; «OMe Me Cl‏ ‎rR’ 1‏ هو ‎phenyl-(CHy)s- (phenyl-CHp-O-CH-‏ أو ‎Cua thienyl-CHp-O-CHa-‏ يستبدل 7 اختباريا جزء ‎aryl‏ مع واحد إلى ثلاثة بدائل » ينتقى كل بديل على حدة من المجموعة المتكونة ‎A‏ من صل ‎.OCF,H 5s OCF; «CF; «OMe Me Cl‏ ‎—VE‏ مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎YY‏ حيث: ‎yy‏
    Yo. phenyl ‏هى‎ A! ¢CH,CF; «ethyl «methyl sa R? ‘methyl ‏منهما يكون‎ JS xX, X° Y ‏مستبدل اختياريا مع بديل واحد إلى ثلاثة بدائل؛ ينتقى كل بديل على حدة من المجموعة‎ 1 ‏وسو‎ 1 «OCF,H OCF; «CF; ‏عالاف‎ Me © ‏مسن ي‎ de Shall 1 aryl ‏يستبدل اختياريا جزء‎ Cus 3-pyridyl-CHp-O-CHy- ‏أو‎ 2-pyridyl-CHz-O-CHo- > Me «Cl Fe ‏بديل على حدة من المجموعة المتكونة‎ JS ‏ينتقى‎ cob ‏مع بديل واحد أو‎ 1 .OCF,H ; OCF; «CF3 «OMe v ‏له الصيغة:‎ ١7 ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏5/ا- مركب‎ ١ CT © 0 N NH» I ix Oo Kk 0 H 0 . ‏والأيزومرات‎ Tacemic-diastereomeric mixtures Ae) al ‏الخلطات الرايسمية- الثنائية‎ v ‏من المركبات المذكورة؛ حيث:‎ optical isomers ‏البصرية‎ ‎¢-(CH,);-phenyl ‏و‎ methyl sa R? ¢-CH,-phenyl ‏لع فى‎ ١ ¢3-indolyl-CH;- ‏ولع هو‎ methyl ‏هر‎ R? -CH,-phenyl ‏لع هر‎ 1 3-indolyl-CH,- ‏هو‎ Rs ethyl ‏هر‎ R? -CH,-phenyl ‏هر‎ R' v ¢3-indolyl-CHj- ‏هو‎ R? methyl sa R? «-CH;-4-fluoro-phenyl ss ‏لج‎ A ¢CH,-O-CH,-phenyl ‏فى‎ R® methyl sa R? «-CHy-phenyl ‏هر‎ R' 9 ‏و13 مر الجمعطام-يتن-0-مت-؟؛‎ ethyl ‏هو‎ R? (-CH,-phenyl ‏فى‎ R! ٠١ ¢-CH,-O-CH,-phenyl ‏رثئز مر‎ -CH,CF3 ‏مر‎ R? «-CHy-phenyl s R 1 ¢-CH,-O-CH,-phenyl sa ‏وثع‎ methyl ‏هو‎ R? (-CH,-4-fluoro-phenyl ‏فى‎ R! VY -CH,-O-CHp-phenyl ‏رثع فى‎ t-butyl ‏ع مر‎ «-CH,-phenyl ‏مي‎ R' Vv .-CH,-O-CH,-3,4-di-fluoro-phenyl ‏هئ‎ R? 5 methyl ‏فى‎ R? (-CH,-phenyl ‏هر‎ R! Vi ‏حيث‎ VO ‏من مركب طبقا لعنصر الحماية‎ diastereomeric mixture ‏الخليط الثنائي الفراغي‎ ال١‎ ١ ‏يكون المركب هو‎ Y 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7 -hexahydro-pyrazolo 01 [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(3 ,4-difluoro-benzyloxymethyl)-2-oxo-ethyl}-2- § methylpropionamide. ° ‏حيث يكون المركب هو‎ VT ‏#لالا- المركب طبقا لعنصر الحماية‎ ١ yy
    ٠١١ 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,32,4,6 ,7-hexahydro-pyrazolo Y [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(3,4-difluoro-benzyloxymethyl)-2-oxo-ethyl]-2- 1 methylpropionamide. ‏ع‎
    ‎١‏ 8لا- المركب طبقا لعنصر الحماية ‎VT‏ حيث يكون المركب هو
    ‎2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,32,4,6,7-hexahydro-pyrazolo Y [4,3-c]pyridin-5-y1)-1-(R)-(3,4-difluoro-benzyloxymethyl)-2-oxo-ethyl] -2-ethyl- ¥ 2-methylpropionamide. 3 ‏حيث يكون المرض أو الحالة هو فشل القلب‎ EV ‏طبقا لعنصر الحماية‎ method ‏طريقة‎ -724 0١ ‏الاحتقاني.‎ Y
    ‎—A 00٠١‏ طريقة ‎method‏ طبقا لعنصر الحماية ‎£V‏ حيث يكون المرض أو الحالة هو الضعف ‎Y‏ المصاحب لكبر السن.
    ‎~AY ١‏ طريقة ‎method‏ طبقا لعنصر الحماية ‎EA‏ حيث تكون الطريقة لزيادة سرعة شفاء مرضى ‎Y‏ أجريت لهم عملية جراحية كبرى.
    ‎AY ٠‏ طريقة ‎method‏ طبقا لعنصر الحماية ‎£A‏ حيث تكون الطريقة لزيادة سرعة إصلاح كسور العظم.
    ‎—AY ١‏ طريقة ‎method‏ لزيادة كتلة العظم؛ تشمل الطريقة إعطاء إنسان أو حيوان آخر بحاجة لهذا ‎Y‏ العلاج كمية من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ تكون مؤثرة في تعزيز إطلاق هرمون نمو 1 داخلي.
    ‎—AE‏ طريقة ‎method‏ لعلاج هشاشة العظم طبقا لعنصر الحماية ‎5+٠‏ حيث يكون المركب مكرر ‎bisphosphonate Y‏ هو ‎.ibandronate‏
    ‎—Ae ١‏ طريقة ‎method‏ طبقا لعنصر الحماية 57 حيث يكون معضد أو مضاد ‎estrogen‏ هو:
    ‎cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-ol; Y (-)-cis-6-phenyl-5-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-ol; Y cis-6-phenyl-5-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-ol; 3 cis-1-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene; ° 1-(4"-pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4" -flurorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4- 1 tetrahydroisoquinoline; ‏لا‎
    ‎yy
    Voy cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-ol; A ‏أو‎ 4 1-(4'-pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3 ,4-tetrahydro- Ve isoquinoline. ١١ ‏في أطفال مصابين بقصور هرمون نمو تشمل إعطاء مصاب‎ sal ‏لتعزيز‎ method ‏طريقة‎ -87 ١ ‏يكون مؤثرًا في تعزيز إطلاق هرمون نمو‎ ١ ‏بقصور هرمون نمو مركب من عنصر الحماية‎ X ‏داخلي.‎ ¥
    ‎0١‏ لال- طريقة 40 من عنصر الحماية 7؛ حيث يكون المرض أو الحالة هو اضطراب النوم.
    ‎yy
SA97170581A 1995-12-28 1997-01-27 مركبات حلقية غير متجانسة heterocyclic SA97170581B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US946995P 1995-12-28 1995-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA97170581B1 true SA97170581B1 (ar) 2006-03-15

Family

ID=21737850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA97170581A SA97170581B1 (ar) 1995-12-28 1997-01-27 مركبات حلقية غير متجانسة heterocyclic

Country Status (43)

Country Link
US (7) US6124264A (ar)
EP (1) EP0869968B1 (ar)
JP (2) JP3511382B2 (ar)
KR (1) KR100320167B1 (ar)
CN (1) CN1113895C (ar)
AP (2) AP756A (ar)
AR (2) AR004367A1 (ar)
AT (1) ATE361314T1 (ar)
AU (1) AU716934B2 (ar)
BG (1) BG64055B1 (ar)
BR (1) BR9612465B1 (ar)
CA (1) CA2241725C (ar)
CO (1) CO4480108A1 (ar)
CZ (1) CZ293423B6 (ar)
DE (1) DE69637063T2 (ar)
DK (1) DK0869968T3 (ar)
EG (1) EG24195A (ar)
ES (1) ES2285715T3 (ar)
GT (1) GT199600100A (ar)
HN (1) HN1996000085A (ar)
HR (1) HRP960618B1 (ar)
HU (1) HUP9901246A3 (ar)
IL (4) IL138910A0 (ar)
IS (1) IS4758A (ar)
MA (1) MA26415A1 (ar)
MX (1) MX9805157A (ar)
MY (1) MY135727A (ar)
NO (1) NO325135B1 (ar)
NZ (1) NZ322172A (ar)
OA (1) OA10702A (ar)
PE (1) PE30398A1 (ar)
PL (1) PL186916B1 (ar)
PT (1) PT869968E (ar)
RS (1) RS49926B (ar)
SA (1) SA97170581B1 (ar)
SI (1) SI0869968T1 (ar)
SK (1) SK285678B6 (ar)
TN (1) TNSN96172A1 (ar)
TR (1) TR199801233T2 (ar)
TW (1) TW432073B (ar)
UA (1) UA66754C2 (ar)
WO (1) WO1997024369A1 (ar)
ZA (1) ZA9610858B (ar)

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW432073B (en) * 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
NZ516696A (en) 1997-04-15 2003-08-29 Csir Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity
GB2324726A (en) * 1997-05-01 1998-11-04 Merck & Co Inc Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis
UA53716C2 (uk) * 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
AU7445498A (en) 1997-06-25 1999-01-04 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
ZA987383B (en) * 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
US6893877B2 (en) 1998-01-12 2005-05-17 Massachusetts Institute Of Technology Methods for screening substances in a microwell array
EP1047709B1 (en) 1998-01-16 2004-11-03 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6657063B1 (en) * 1998-04-30 2003-12-02 Pfizer Inc. Combinations of β3 agonists and growth hormone secretagogues
HUP0102236A3 (en) * 1998-06-03 2003-01-28 Pfizer Prod Inc 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them and their use
PA8471201A1 (es) * 1998-06-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea
CA2335112A1 (en) * 1998-06-16 1999-12-23 Hua Zhu Ke Therapeutic combinations for musculoskeletal frailty
PE20000646A1 (es) * 1998-06-16 2000-08-05 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para la fragilidad musculoesqueletica
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
EP1156808A2 (en) * 1998-09-02 2001-11-28 Merck & Co., Inc. Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue
WO2000015273A1 (de) 1998-09-11 2000-03-23 Gerhard Schmidmaier Biologisch aktive implantate
US6337332B1 (en) 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
US6194578B1 (en) * 1998-11-20 2001-02-27 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives
SI1004583T1 (en) * 1998-11-23 2004-12-31 Pfizer Products Inc. Process and hydantoin intermediates for the synthesis of growth hormone secretagogues
US6297380B1 (en) 1998-11-23 2001-10-02 Pfizer Inc. Process and intermediates for growth hormone secretagogues
EP1930021A3 (en) 1999-02-18 2008-06-18 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6828331B1 (en) 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6541634B2 (en) 1999-02-26 2003-04-01 Pfizer Inc. Process for preparing growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6551996B1 (en) * 1999-07-26 2003-04-22 Baylor College Of Medicine Super-active porcine growth hormone releasing hormone analog
GB2396815B (en) 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
CA2395996A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Neuroprotective drug
US7332271B2 (en) * 2000-02-18 2008-02-19 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Apparatus and methods for parallel processing of micro-volume liquid reactions
US20020151040A1 (en) * 2000-02-18 2002-10-17 Matthew O' Keefe Apparatus and methods for parallel processing of microvolume liquid reactions
EP1132388A3 (en) 2000-03-09 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridine metabolites
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
AU2001259592B2 (en) 2000-05-11 2005-02-24 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
DOP2001000154A (es) * 2000-05-25 2002-05-15 Pfizer Prod Inc Combinación de secretagogos de hormona del crecimiento y antidepresivos
EP1289526A4 (en) 2000-05-30 2005-03-16 Merck & Co Inc MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
EP1159964B1 (en) * 2000-05-31 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating gastrointestinal motility
IL143690A0 (en) * 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
IL143942A0 (en) * 2000-06-29 2002-04-21 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline
EP1181933A3 (en) * 2000-06-29 2002-04-10 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating or increasing appetite
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
IL144468A0 (en) * 2000-07-27 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for improvement of functional health status
BR0113626A (pt) * 2000-08-30 2003-06-17 Pfizer Prod Inc Formulações de liberação sustentada para secretores de hormÈnio do crescimento
IL145106A0 (en) * 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
IL145540A0 (en) * 2000-09-28 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues in conjunction with physical exercise
EP1330306A2 (en) * 2000-10-10 2003-07-30 BioTrove, Inc. Apparatus for assay, synthesis and storage, and methods of manufacture, use, and manipulation thereof
US20100261159A1 (en) 2000-10-10 2010-10-14 Robert Hess Apparatus for assay, synthesis and storage, and methods of manufacture, use, and manipulation thereof
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US7125840B2 (en) 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
AU2002357692A1 (en) 2001-11-09 2003-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
US20030199514A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-23 Fryburg David A. Methods for improving efficacy of treatment with growth hormone secretagogues
ES2266798T3 (es) * 2002-04-09 2007-03-01 Eli Lilly And Company Secretagodos de hormona de crecimiento.
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US8277753B2 (en) * 2002-08-23 2012-10-02 Life Technologies Corporation Microfluidic transfer pin
WO2004027064A2 (en) * 2002-09-18 2004-04-01 Centre Hospitalier De L'universite De Montreal (Chum) Ghrh analogues
US20060094108A1 (en) * 2002-12-20 2006-05-04 Karl Yoder Thermal cycler for microfluidic array assays
WO2004074818A2 (en) * 2002-12-20 2004-09-02 Biotrove, Inc. Assay apparatus and method using microfluidic arrays
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004108120A1 (en) * 2003-06-11 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for treatment of fibromyalgia
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
US7129561B2 (en) * 2003-11-19 2006-10-31 International Business Machines Corporation Tri-metal and dual-metal stacked inductors
CA2559171A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Biotrove, Inc. Nanoliter array loading
US20050261332A1 (en) * 2004-04-02 2005-11-24 Distefano Peter Sulfonamides and uses thereof
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
WO2005097174A2 (en) * 2004-04-07 2005-10-20 Gastrotech Pharma A/S Uses of a combination of ghrelin and somatotropin for the treatment of cachexia
EP1778679A1 (en) 2004-07-28 2007-05-02 Glaxo Group Limited Piperazine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US20060105453A1 (en) * 2004-09-09 2006-05-18 Brenan Colin J Coating process for microfluidic sample arrays
KR20130048793A (ko) * 2004-08-12 2013-05-10 헬신 세라퓨틱스 (유.에스.) 인크. 성장 호르몬 분비촉진제를 이용하여 위장관계의 운동성을 촉진하는 방법
EP2389941A1 (en) 2004-08-18 2011-11-30 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Growth-hormone secretagogues
KR101397913B1 (ko) 2005-05-30 2014-05-26 엠에스디 가부시키가이샤 신규 피페리딘 유도체
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
AU2006288153A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Msd K.K. Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2007048027A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
US8163770B2 (en) 2005-10-27 2012-04-24 Msd. K. K. Benzoxathiin derivative
KR101318127B1 (ko) 2005-11-10 2013-10-16 엠에스디 가부시키가이샤 아자 치환된 스피로 유도체
EP1967208A4 (en) * 2005-11-21 2009-09-02 Univ Miyazaki THERAPEUTIC AGENT FOR SKIN OR AGENT PROMOTING REGENERATION OF SKIN CONTAINING GHRELINE, AND DERIVATIVES THEREOF OR SUBSTANCE CAPABLE OF ACTING AS ACTIVE INGREDIENT ON GHS-R1a
US8273702B2 (en) * 2006-02-17 2012-09-25 Wake Forest University Health Sciences Wound healing compositions containing keratin biomaterials
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
CU23592A1 (es) * 2006-02-28 2010-11-11 Ct Ingenieria Genetica Biotech Método para prevenir y eliminar las fibrosis y otras formas de depósito patológico en los tejidos aplicando el péptido secretagogo ghrp-6
WO2007106385A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Use of a ghrelin agonist to improve the catabolic effects of glucocorticoid treatment
US8557776B2 (en) * 2006-09-08 2013-10-15 Bayer Pharma AG Compounds and methods for 18F labeled agents
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
BRPI0719956A2 (pt) * 2006-10-02 2014-04-29 Bayer Schering Pharma Ag Radiofluoração
US20080114055A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Zoltan Laboratories Llc Thioxanthone Compounds to Reverse Weight Loss
MX2009008574A (es) 2007-02-09 2009-12-09 Tranzyme Pharma Inc Moduladores del receptor de grelina macrociclicos y metodos para usar el mismo.
EA200901142A1 (ru) * 2007-03-01 2010-04-30 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт 18f фторбензоильные меченые биологически активные соединения в качестве диагностических визуализирующих средств, а также бензотриазол-1-илоксибензоильные, 2,5-(диоксопирролидин-1-илокси)бензоильные и триметиламмониобензоильные предшественники
US8877717B2 (en) 2007-03-12 2014-11-04 Zadec Aps Anti-diabetic extract of rooibos
EP2002835A1 (en) 2007-06-04 2008-12-17 GenKyo Tex Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2168602A4 (en) * 2007-06-12 2014-10-29 Inst Pharm & Toxicology Amms LINEAR, PEGYLATED, SITE-SPECIFIC SALMON CALCITONIN DERIVATIVES
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
EP2165707A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166009A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EA201170624A1 (ru) 2008-10-30 2011-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Изоникотинамидные антагонисты рецепторов орексинов
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2305679A1 (en) 2009-09-28 2011-04-06 GenKyoTex SA Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2361911A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2361912A1 (en) 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
ES2615731T3 (es) 2010-02-26 2017-06-08 Raqualia Pharma Inc. Agonista del receptor de ghrelina para el tratamiento de caquexia
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
MX2013012259A (es) * 2011-04-21 2013-11-22 Theratechnologies Inc Analogos del factor de liberacion de la hormona de crecimiento (grf) y usos de estos.
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
JP2015517452A (ja) * 2012-05-25 2015-06-22 ラクオリア創薬株式会社 無酸症を治療するためのグレリン受容体アゴニスト
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR20150058345A (ko) 2012-09-27 2015-05-28 아라타나 세라퓨틱스, 인크. 식욕부진을 조절 화합물 조성물 및 이의 이용 방법
BR112015009107A2 (pt) 2012-10-24 2017-11-14 Daiichi Sankyo Co Ltd agente terapêutico para esclerose lateral amiotrófica, uso de um agonista do receptor do secretagogo do hormônio do crescimento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, agonista do receptor do secretagogo do hormônio do crescimento ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2910123C (en) * 2013-05-28 2021-11-02 Raqualia Pharma Inc. Polymorph form of 2-amino-n-[2-(3a-(r)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro­pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(r)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]-isobutyramide l-tartrate
CA2913737A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
KR102051433B1 (ko) * 2013-08-27 2020-01-08 (주)네오팜 근육 분화 촉진 및 근육 강화용 조성물 및 외용제
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
KR101980180B1 (ko) * 2014-08-05 2019-05-20 라퀄리아 파마 인코포레이티드 그렐린 수용체 작용제로서의 세린 유도체
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
WO2016067638A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Raqualia Pharma Inc. Tetrahydropyrazolopyridine derivatives as ghrelin receptor agonists
US20170121385A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
WO2018069532A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CN109320515A (zh) * 2018-11-22 2019-02-12 常州大学 一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO136251C (no) * 1971-05-11 1977-08-10 Sandoz Ag Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazin-derivater.
DE2221808C2 (de) * 1972-05-04 1985-06-20 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Hydrazinopyridazin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Heilmittel
IL107836A (en) * 1992-12-11 1998-01-04 Merck & Co Inc Spiro piperidines and homologues, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JP3670690B2 (ja) * 1993-10-04 2005-07-13 トーアエイヨー株式会社 ３−ピリダジノン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
CA2173333A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Barry J. Gertz Combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues
BR9408019A (pt) * 1993-11-09 1997-08-26 Merck & Co Inc Composto composição util para aumentar a produção endógena ou a liberaçao de hormonio do crescimento em ser humano ou um animal e para o tratamento da osteoporose processos para aumentar os niveis de hormônio do crescimento em um ser humano ou um animal e a eficácia de alimentação promover o crescimento aumentar a produçao de leite e melhorar a qualidade da carcaça de gado para tratar ou previnir uma condição selecionada para tratar osteoporose e para preparar um composto
US5610134A (en) * 1994-04-15 1997-03-11 Genentech, Inc. Treatment of congestive heart failure
US5935924A (en) * 1994-04-15 1999-08-10 Genentech, Inc. Treatment of congestive heart failure
US5767118A (en) * 1994-10-26 1998-06-16 Merck & Co., Inc. 4-Heterocyclic peperidines promote release of growth hormone
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
CA2211381C (en) * 1995-01-27 2009-05-19 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
WO1996024580A1 (en) * 1995-02-09 1996-08-15 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
AU4534696A (en) * 1995-02-09 1996-08-27 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
WO1997007117A1 (en) * 1995-08-21 1997-02-27 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamines as growth hormone secretagogues
CA2203428A1 (en) * 1995-08-21 1997-02-27 Philip Arthur Hipskind 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels

Also Published As

Publication number Publication date
TW432073B (en) 2001-05-01
SK285678B6 (sk) 2007-06-07
US6124264A (en) 2000-09-26
AP756A (en) 1999-08-06
US6107306A (en) 2000-08-22
TNSN96172A1 (fr) 2005-03-15
CA2241725A1 (en) 1997-07-10
BG102533A (en) 1999-09-30
AU7585096A (en) 1997-07-28
US6278000B1 (en) 2001-08-21
US6306875B1 (en) 2001-10-23
RS49926B (sr) 2008-09-29
NO982991D0 (no) 1998-06-26
SI0869968T1 (sl) 2007-08-31
BR9612465A (pt) 1999-07-13
NZ322172A (en) 2000-08-25
AP9600881A0 (en) 1997-01-31
SK87498A3 (en) 1999-08-06
MA26415A1 (fr) 2004-12-20
HRP960618A2 (en) 1998-04-30
AR052506A2 (es) 2007-03-21
US20020049196A1 (en) 2002-04-25
MX9805157A (es) 1998-10-31
CA2241725C (en) 2002-06-18
BG64055B1 (bg) 2003-11-28
PL186916B1 (pl) 2004-03-31
PL327634A1 (en) 1998-12-21
IL138910A0 (en) 2001-11-25
DE69637063D1 (de) 2007-06-14
NO325135B1 (no) 2008-02-04
AP860A (en) 1999-08-06
CZ199598A3 (cs) 1999-05-12
CZ293423B6 (cs) 2004-04-14
JPH11501945A (ja) 1999-02-16
MY135727A (en) 2008-06-30
ATE361314T1 (de) 2007-05-15
CN1113895C (zh) 2003-07-09
NO982991L (no) 1998-08-26
IL138909A0 (en) 2001-11-25
PT869968E (pt) 2007-07-11
ZA9610858B (en) 1998-06-23
IL124449A0 (en) 1998-12-06
IS4758A (is) 1998-05-26
JP3511382B2 (ja) 2004-03-29
HUP9901246A2 (hu) 1999-08-30
EG24195A (en) 2008-10-14
EP0869968B1 (en) 2007-05-02
GT199600100A (es) 1998-06-12
ES2285715T3 (es) 2007-11-16
KR100320167B1 (ko) 2003-11-14
YU70296A (en) 1999-11-22
AP9901555A0 (en) 1999-06-30
HN1996000085A (es) 1997-06-18
UA66754C2 (en) 2004-06-15
AR004367A1 (es) 1998-11-04
IL138911A (en) 2007-07-24
US6482825B2 (en) 2002-11-19
OA10702A (en) 2001-05-07
AU716934B2 (en) 2000-03-09
DK0869968T3 (da) 2007-09-10
CN1206422A (zh) 1999-01-27
JP2001213800A (ja) 2001-08-07
DE69637063T2 (de) 2008-02-07
US6313140B1 (en) 2001-11-06
US6110932A (en) 2000-08-29
HUP9901246A3 (en) 1999-11-29
BR9612465B1 (pt) 2010-08-10
IL138911A0 (en) 2001-11-25
IL124449A (en) 2004-06-01
EP0869968A1 (en) 1998-10-14
WO1997024369A1 (en) 1997-07-10
PE30398A1 (es) 1998-07-21
CO4480108A1 (es) 1997-07-09
KR19990076846A (ko) 1999-10-25
TR199801233T2 (xx) 1998-10-21
HRP960618B1 (en) 2007-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA97170581B1 (ar) مركبات حلقية غير متجانسة heterocyclic
US7115628B2 (en) Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
EP1001970B1 (en) Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
JP2005097261A (ja) 成長ホルモン分泌促進化合物の中間体の製造方法
JP3792968B2 (ja) ジペプチド誘導体
DE19636623A1 (de) Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2172742C2 (ru) Стимуляторы секреции гормона роста
SA05260222A (ar) طريقة للمعالجة بإستخدام محفزات إفراز هرمون نمو growth hormone معينة