NO325135B1

NO325135B1 - Dipeptidforbindelser, mellomprodukter for fremstilling av slike, anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling samt farmasoytiske preparater inneholdende slike

Info

Publication number: NO325135B1
Application number: NO19982991A
Authority: NO
Inventors: Bruce A Lefker; Paul A Dasilva Jardine; Philip Albert Carpino; John Anthony Ragan
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-12-28
Filing date: 1998-06-26
Publication date: 2008-02-04
Also published as: US6313140B1; CN1206422A; JP2001213800A; EG24195A; SI0869968T1; DE69637063D1; PL186916B1; AU716934B2; US6107306A; BR9612465A; US20020049196A1; IL138910A0; MY135727A; AR052506A2; NO982991D0; IL138911A0; AP9901555A0; AP860A; TR199801233T2; NO982991L

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (1) og deres farmasøytisk akseptable salter,. hvor substituentene er som angitt i beskrivelsen, og hvor forbindelsene virker stimulerende på sekresjonen av veksthormon og som derved øker nivået av endogent veksthormon. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes for behandling og hindring av osteoporose, kongestiv hjertesvikt, svakhet forbundet med elding, overvekt, akselerere heling og sammenvoksing etter benbrudd, forsterke proteinkatabol reaksjon etter en større operasjon, redusere eachexia og proteintap som skyldes kronisk sykdom, akselerere sårheling og akselerere restitusjon av pasienter med brannskader eller pasienter som har vært underkastet større kirurgiske inngrep; bedre muskelstyrken, mobilitet, opprettholde hundtykkhet,. metabol homeostase eller nyrehomeostase.Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes for behandling av osteoporose når de brukes i kombinasjon med: en bisfosfonatforbindelse som f.eks.alendronat; østrogen, premarin, og eventuelt progesteron; en østrogenagonist eller antagonist; eller. kalsitonin, foruten farmasøytiske preparater som kan brukes for behandling eller profylakse med hensyn til nevnte sykdommer og lidelser. Videre angår. foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater som kan brukes for å øke den endogene produksjonen eller frigjøringen av veksthormon hos mennesker eller andre dyr, som innbefatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en forbindelse som stimulerer utskillelsen av veksthormon, valgt fra GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, veksthormonfrigj ørende faktor (GRF), IGF-1, IGF-2 eller B-HT920. Foreliggende oppfinnelse angår også mellomprodukter som kan brukes for fremstillingen av forbindelser med formel (1).

Description

Foreliggende oppfinnelse angår dipeptidforbindelser som stimulerer utskillelsen av veksthormon og som kan brukes for fremstilling av medikamenter til behandling og profylakse av osteoporose.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Veksthormon (GH), som utskilles fra hypofysen, stimulerer veksten i alt kroppsvev som er i stand til å vokse. I tillegg til dette, er det kjent at veksthormon har følgende grunnleggende effekter på kroppens metabolske prosesser: 1. Øket proteinsyntesehastighet i nesten alle kroppsceller; 2. Nedsatt hastighet med hensyn til karbohydratutnyttelse i kroppens celler; 3. Øket mobilisering av frie fettsyrer og bruken av fettsyrer for energi.

Underskudd med hensyn til veksthormon resulterer i en rekke medisinske sykdommer og lidelser. Hos barn kan det forårsake dvergvekst. Hos voksne vil konsekvensene av ervervet underskudd på veksthormon medføre en sterk reduksjon av det ikke-fettholdige kroppsvevet og en samtidig økning i den totale fettmengden i kroppen, spesielt i mave og brystområdet. Nedsatt skjelett og hjertemuskelmasse og muskelstyrke fører til en signifikant reduksjon i mosjons-evnen. Bentettheten blir også redusert. Tilførsel av eksogent veksthormon har vist seg å reversere mange av disse metabolske forandringene. Andre fordeler ved denne type terapi inkluderer en reduksjon i LDL-kolesterol og bedrer psykologisk velvære.

I de tilfeller hvor det var ønskelig med øket nivå av veksthormon, har dette problem vanligvis vært løst ved å tilveiebringe eksogent veksthormon eller ved å tilføre et middel som stimulerer veksthormonproduksjon og/eller frigjøringen av dette hormonet. I ethvert tilfelle, har forbindelsens peptidnatur gjort det nødvendig å tilføre middelet ved hjelp av injeksjon. Opprinnelig var kilden til veksthormon en ekstraksjon av hypofysen fra forskjellige dyr. Dette resulterte i et meget kostbart produkt, samtidig som det innebar en risiko for at en sykdom som var forbundet med kilden til nevnte hypofyse, kunne overføres til mottageren av veksthormonet (f .eks. Jacob-Creutzfeld sykdom). I den senere tid er rekombinant veksthormon blitt tilgjengelig og selv om dette ikke lenger innebærer noen risiko for en sykdomsoverføring, så er dette ikke desto mindre meget kostbart produkt og som enten må gis ved injeksjon eller ved nesespray.

De fleste underskudd med hensyn til veksthormon skyldes defekter med hensyn til frigjøringen av hormonet, og ikke primært defekter i hypofysens syntese av GH. En alternativ strategi for å normalisere serumnivået av veksthormon, er derfor å stimulere dets frigjøring fra somatotrofene. Økende GH-utskillelse kan oppnås ved å stimulere eller å hemme forskjellige neurotransmittersystemer j hjernen og hypotalamus. Som et resultat av dette, har man forsøkt å utvikle syntetiske midler for frigjøring av veksthormon som stimulerer utskillelsen av dette hormonet, og slike midler vil ha flere fordeler fremfor kostbar og uhensiktsmessig tilførsel av veksthormon. Ved å virke langs fysiologisk regulerende baner, vil de mest ønskelige midler kunne stimulere den pulsatile GH-utskillelsen, og de for høye nivåer av GH som er blitt forbundet med uønskede sideeffekter med hensyn til eksogen GH-tilførsel, kunne derved unngås ved at man beholder intakte negative tilbakeløpsmekanismer.

Fysiologiske og farmakologiske stimulatorer av GH-sekresjon innbefatter arginin, L-3,4-dihydroksyfenylalanin (L-DOPA), glukagon, vasopressin, og insulin-indusert hypoglykemi, så vel som aktiviteter som søvn og mosjon, som indirekte gjør at veksthormon blir frigjort fra hypofysen ved at de på en slags måte virker på hypotalamus, enten ved å nedsette somatostatinsekresjonen eller å øke sekresjonen av den kjente sekresjonsstimulerende veksthormonfrigjøringsfaktoren (GHRF) eller et ukjent endogent veksthormon-frigjørende hormon eller alle disse.

Tetrahedron (50) p. 515,1994 beskriver tilsvarende mellomprodukter som i foreliggende oppfinnelse.

WO 95/11029 gir en diskusjon av kombinasjonsterapi hvor man anvender bisfosfonater og GH-sekresjonsstimulerende forbindelser.

Andre forbindelser er blitt utviklet som stimulerer frigjøringen av endogent veksthormon, f.eks. analoge peptidylforbindelser som er beslektet med GRF eller de peptider som er beskrevet i U.S. patent 4.441.890. Disse peptidene som er betydelig mindre enn veksthormonene, er alle utsatt for nedbrytning av forskjellige proteaser. Som med de fleste peptider, er deres potensiale for oral biotilgjenge-lighet meget lav. WO 94/13696 refererer visse spiropiperidiner og homologer som fremmer frigjøringen av veksthormon. Foretrukne forbindelser har den generelle formel som er vist nedenfor.

WO 94/11012 refererer til visse dipeptider som fremmer frigjøringen av veksthormon. Disse dipeptidene har følgende generelle struktur hvor L er

Forbindelsene i WO 94/11012 og WO 94/13696 er angitt å være brukbare ved behandling av osteoporose i kombinasjon med paratyroidhormon eller et bifosfonat.

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med følgende formel:

racemiske-diastereomere blandinger og optisk isomerer av nevnte forbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter, foruten foriøperforbindelser til nevnte forbindelser,

hvor

e er 0 eller 1;

n og w er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2, forutsatt at w og n ikke begge kan være 0 samtidig;

Y er oksygen eller svovel;

R<1> er hydrogen, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2)rA<1>,

-(CH2)qN(X<6>)S02(CH2)t-A<1>,-(CH2)qN(X<6>)S02X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X<6>)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qC(0)N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qC(0)N(X<6>)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qC(0)OX<6>, -(CH2)qC(0)0(CH2)rA<1>, -(CH2)qOX<6>, -(CH2)qOC(0)X<6>, -(CH2)qOC(0)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qOC(0)NX<6>)(CH2)t-A<1,> -(CH2)qOC(0)N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qC(0)X<6>, -(CH2)qC(0)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)OX<6>, -(CH2)qN(X6)S02N(X6)(X6),-(CH2)qS(0)mX6, -(CH2)q)S(0)m(CH2)t-A1, -(CrCio)alkyl, -(CH2),-A<1>, -(CH2)q-(C3-C7)cykloalkyl, -(CH2)q-Y<1->(CrC6)alkyl, -(CH2)q-Y<1->(CH2),-A<1> eller -(CH2)q-Y<1>-(CH2)t-(C3-C7)cykloalkyl;

hvor alkyl og cykloalkylgruppene i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med (CrC4)alkyl, hydroksyl, (Ci-C4)alkoksy, karboksyl, -CONH2, -S(0)m<Ci-

C6)alkyl, -C02(Ci-C4)alkylester, 1 H-tetrazol-5-yl eller 1, 2 eller 3 fluoratomer; Y<1> er O, S(0)m, -C(0)NX<6->, -CH=CH-, -C=C-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX6-, -C(0)0-, -OC(0)N(X<6>)- eller -OC(O)-; q er 0,1, 2, 3 eller 4; t er 0,1, 2 eller 3; nevnte (CH2)q-gruppe og (CH2)t-gruppe kan hver eventuelt være substituert med hydroksyl, (CrC4)alkoksy, karboksyl, -CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(Ci-C4)alkylester, 1 H-tetrazol-5-yl, 1, 2 eller 3 fluoratomer, eller 1 eller 2 (CrC4)alkyl; R<2> er hydrogen, (d-CeJalkyl, -(Co-C3)alkyl-(C3-C8)cykloalkyl, -(d-C4)alkyl-A1 eller A<1>; hvor alkylgruppene og cykloalkylgruppene i definisjonen av R<2> eventuelt er substituert med hydroksyl, -C(0)OX<6>, -C(0)N(X<6>(X<6>), -N(X<6>)(X<6>), -S(0)m(d-C6)alkyl, -C(0)A<1>, -C(0)(X<6>), CF3, CN eller 1, 2 eller 3 halogen; R<3> er A<1>, (d-do)alkyl, -(Ci-C6)alkyl-A<1>, -(CrC6)alkyl-(C3-C7)cykloalkyl, -(Ci-C5)alkyl-X<1->(Ci-C5)alkyl, -(Ci-C5)alklyl-X<1->(C0-C5)alkyl-A<1> eller -(Ci-C5)alkyl-X<1,>(C1-C5)alkyl-(C3-C7)cykloalkyl; hvor alkylgruppene i definisjonen av R3 eventuelt er substituert med -S(0)m(CrC6)alkyl, -C(0)OX3,1, 2, 3, 4 eller 5 halogenatomer, eller 1, 2 eller 3 OX<3>; X<1> er O, S(0)m, -N(X<2>)C(0)-, -C(0)N(X2)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CH<2>=CX<2->, -N(X<2>)C(0)0-, -OC(0)N(X<2>)-C eller -C=C-;

R<4> er hydrogen, (Ci-C6)alkyl eller (C3-C7)cykloalkyl, eller R<4> kan sammen med R<3 >og det karbonatom til hvilket de er knyttet, danne en (C5-C7)cykloalkyl, (C5-C7)-cykloalkenylgruppe, en delvis mettet eller fullmettet 4- til 8-leddet ring som kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen, eller et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet eller helmettet 5- eller 6-leddet ring, som er kondensert til en delvis mettet, helt umettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, og som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen;

X<4> er hydrogen eller (CrC6)alkyl, eller X<4> kan sammen med R<4> og det nitrogen-atom til hvilket X<4> er tilknyttet og det karbonatom til hvilket R4 er tilknyttet, danne en 5- til 7-leddet ring;

R6 er en binding eller er

hvor a og b uavhengig av hverandre er 0,1, 2 eller 3;

X<5> og X5<a> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, trifluormetyl, A<1> og eventuelt substituert (Ci-C6)alkyl;

og hvor den eventuelt substituerte (Ci-C6)alkylgruppen i definisjonen av X5 og X5<a> er eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av A<1>, OX<2>, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C(0)OX<2>, (C3-C7)cykloalkyl, -N(X<2>)(X<2>) og -C(0)N(X<2>)(X<2>);

eller hvor det karbonatom som bærer X<5> eller X<5a>, danner én eller to alkylenbroer med det nitrogenatomet som bærer R7 og R<8>, og hvor hver alkylenbro inneholder 1 til 5 karbonatomer, forutsatt at når én alkylenbro er dannet, så kan X<5> eller X<5a>, men ikke begge, være på karbonatomet og R<7 >eller R<8>, men ikke begge, kan være på nitrogenatomet, og videre forutsatt at når to alkylenbroer er dannet, så kan X<5> og X<5a> ikke være på

karbonatomet, og R<7> og R<8> kan ikke være på nitrogenatomet;

eller X<5> kan sammen med X<5a> og det karbonatom til hvilket de knyttet, danne en delvis mettet eller helt mettet 3- til 7-leddet ring, eller en delvis mettet eller helmettet 4- til 8-leddet ring som inneholder 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen;

eller X<5> kan sammen med X<5a> og det karbonatom til hvilket de er knyttet, danne et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 eller 2 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen, kan være kondensert til en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen;

Z<1> er en binding, O eller N-X<2>, forutsatt at når a og b begge er 0, så kan Z<1>

ikke være N-X<2> eller O;

R<7> og R<8> er uavhengig av hverandre hydrogen eller eventuelt substituert (Ci-C6)alkyl;

og hvor den eventuelt substituerte (Ci-C6)alkylgruppen i definisjonen av R<7 >og R<8> eventuelt uavhengig av hverandre er substituert med A<1>, -C(0)0-(Ci-C6)alkyl, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, 1 til 5 halogenatomer, 1 til 3 hydroksygrupper,

1 til 3 -0-C(0)(CrCio)alkyl eller 1 til 3 (CrC6)alkoksygrupper; eller

R<7> og R<8> kan til sammen danne -(CH2)r-L-(CH2)r-;

hvor L er C(X<2>)(X<2>), S(0)m eller N(X<2>);

A<1> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre (C5-C7)cykloalkenyl, fenyl eller en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 4- til 8-leddet ring som eventuelt inneholder 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel eller nitrogen, et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet, helt umettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen, kan være kondensert til en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen;

A<1> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre eventuelt substituert i én eller eventuelt begge ringer hvis A<1> er et bicyklisk ringsystem, med opp til tre substituenter, hvor hver substituent uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>,

-C(0)N(X<6>)(X<6>), -C(0)OX<6>, okso, (CrC6)alkyl, nitro, cyano, benzyl, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoksy, fenylalkyloksy, halogenfenyl, metylendioksy, -N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)S02-fenyl, -N(X<6>)S02X<6>, -CONX11X1<2>, -S02N<X11>X<12>, -NX<6>S02X<12>, -NX<6>CONX<11>X<12>, -NX<6>S02NX11X<12>, -NX<6>C(0)X1<2>, imidazolyl, tiazolyl eller tetrazolyl, forutsatt at hvis A<1> er eventuelt substituert med metylendioksy, så kan den bare være substituert med én slik metylendioksygruppe; hvor X<11> er hydrogen eller eventuelt substituert (Ci-C6)alkyl; og hvor den eventuelt substituerte (Ci-C6)alkylgruppen som definert for X11, eventuelt igjen er uavhengig av hverandre substituert med fenyl, fenoksy, (Ci-C6)alkoksykarbonyl, -S(0)m(CrC6)alkyl, 1 til 5 halogenatomer, 1 til 3 hydroksy-grupper, 1 til 3 (Ci-Ci0)alkanoyloksy eller 1 til 3 (Ci-Ce)alkoksygrupper;

X<12> er hydrogen, (CrC6)alkyl, fenyl, tiazolyl, imidazolyl, furyl eller tienyl, forutsatt at når X12 er forskjellig fra hydrogen, så kan X<12 >eventuelt være substituert med én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 og CF3;

eller X<1>1 og X1<2> kan til sammen danne -(CH2)r-L<1->(CH2)r-;

L<1> er C(X2)(X2), O, S(0)m eller N(X<2>);

og hvor r i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er 1, 2 eller 3;

og hvor X<2> i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er hydrogen, eventuelt substituert (Ci-C6)alkyl, eller eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, og hvor den

eventuelt substituerte (CrC6)alkylgruppen og eventuelt substituerte (C3-C7)cyklo-alkylgruppen i definisjonen av X<2>, eventuelt uavhengig av hverandre er substituert med -8(0)01(0!-C6)alkyl, -C(0)OX<3>,1 til 5 halogenatomer eller 1 til 3 OX<3->grupper; X<3> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-Ce)alkyl;

X<6> er uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert (Ci-Ce)alkyl, (C2-C6)halogenert alkyl, eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)halogenert cykloalkyl, hvor den eventuelt substituerte (Ci-C6)alkyl og den eventuelt substituerte (C3-C7)cykloalkylgruppen i definisjonen av X<6>, eventuelt uavhengig av hverandre er substituert med 1 til 2 (Ci-C4)alkyl, hydroksyl, (Ci-C4)alkoksy, karboksyl, CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, karboksylat (CrC4)alkylester eller 1H-tetrazol-5-yl; eller

når det er to X<6->grupper på ett atom og begge X<6->gruppene uavhengig av hverandre er (Ci-C6)alkyl, så kan disse to (Ci-C6)alkylgruppene eventuelt være forbundet, og kan sammen med det atom til hvilket de to gruppene er tilknyttet, danne en 4- til 9-leddet ring som eventuelt kan inneholde, oksygen, svovel eller NX<7>;

X<7> er hydrogen eller (CrC6)alkyl, eventuelt substituert med hydroksyl; og

m er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre 0,1 eller 2;

under den forutsetning at:

X<6> og X1<2> kan ikke være hydrogen når de er tilknyttet C(O) eller SO2 i form av C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X<6> eller S02X12; og når R<6> er en binding, så er L N(X<2>), og hver r i definisjonen av -(CH2)r-L-(CH2)r- er uavhengig av hverandre 2 eller 3. En foretrukket gruppe forbindelser betegnet som "A-gruppen", inneholder de forbindelser med formel I som vist ovenfor, hvor X<4> er hydrogen; R4 er hydrogen eller metyl; R7 er hydrogen eller (Ci-C3)alkyl; R<8> er hydrogen eller (CrC3)alkyl, eventuelt substituert med én eller to hydroksylgrupper; R<6> er

hvor Z<1> er binding og a er 0 eller 1;

X5 og X5<a> er uavhengig av hverandre hydrogen, trifluormetyl, fenyl eller eventuelt substituert (Ci-C6)alkyl;

hvor den sistnevnte eventuelt substituerte (CrC6)alkylgruppen eventuelt er substituert med OX<2>, imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroksyfenyl, (C5-C7)cykloalkyl, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -N(X<2>)(X<2>) eller -C(0)N(X<2>)(X<2>);

eller X5 og R<7> kan til sammen danne en (CrC5)alkylenbro, og hvor de andre substituentene som ikke er definert for "A-gruppe"-forbindelsene, er som definert for formel (I) som angitt ovenfor.

En gruppe forbindelser som er foretrukket blant "A-gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "B-gruppen", inneholder de forbindelser i "A-gruppen" med formel I som vist ovenfor, hvor b er 0; X5 og X<5a> er begge uavhengig av hverandre hydrogen, (Ci-C3)alkyl eller hydroksy(Ci-C3)alkyl; R<3> er valgt fra gruppen bestående av 1-indolyl-CH2-, 2-indolyl-CH2-, 3-indolyl-CH2-, 1-naftyl-CH2-, 2-naftyl-CH2-, 1-benzimidazolyl-CH2-, 2-benzimidazolyl-CH2-, fenyl-(d-C4)alkyl-, 2-pyridyl-(CrC4)alkyl-, 3-pyridyl-(Ci-C4)alkyl, 4-pyridyl-(Ci-C4)alkyl-, fenyl-CH2-S-CH2-, tienyl(CrC4)alkyl-, fenyl(C0-C3)alkyl-O-CH2-, fenyl-CH2-0-fenyl-CH2- og 3-benzotienyl-CH2-;

hvor aryldelen eller delene i de gruppene som er definert for R<3>, eventuelt er substituert med én til tre substituenter, som uavhengig av hverandre er

vaigt fra gruppen bestående av metylendioksy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H og CF3.

En gruppe forbindelser som er foretrukket blant "B-gruppen", er forbindelser som er betegnet som "C-gruppen" og som inneholder de forbindelser i "B-gruppen" med formel I som vist ovenfor, hvor R4 er hydrogen, a er 0; n er 1 eller 2; w er 0 eller 1; X<5> og X<5a> er uavhengig av hverandre hydrogen, metyl eller hydroksymetyl, forutsatt at når X<5> er hydrogen så er X<5a> forskjellig fra hydrogen; R<7> og R<8> er begge hydrogen; og

R<3> er fenyl-CH2-0-CH2-, fenyl-CH2-S-CH2-, 1-naftyl-CH2-, 2-naftyl-CH2-, fenyl-(CH2)3- eller 3-indolyl-CH2-;

hvor aryldelen i de grupper som er definert for R<3>, eventuelt er substituert med én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, metyl, OCH3, OCF2H, OCF3 og CF3.

En gruppe forbindelser som er foretrukket blant "C-gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "D-gruppen", inneholder de forbindelser i "C-gruppen" med formel I som vist ovenfor, hvor R<1> er -(CH2)t-A<1>, -(CH2)q-(C3-C7)cykloalkyl eller (CrCio)alkyl;

hvor A<1> i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, metyl, OCH3, OCF2H, OCF3 og CF3;

og hvor cykloalkyl og alkylgruppene i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med (Ci-C4)alkyl, hydroksyl, (Ci-C4)alkoksy, karboksyl, CONH2,

-S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(C1-C4)alkylester, 1 H-tetrazol-5-yl eller 1 til 3

fluoratomer;

Y er O; R<2> er hydrogen, (C0-C3)alkyl-(C3-C8)cykloalkyl, fenyl eller (Ci-C8)alkyl hvor (CrC8)alkylgruppen eventuelt er substituert med hydroksyl, -CF3 eller 1 til 3 halogenatomer.

En gruppe forbindelser som er foretrukket i "D-gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "E-gruppen", inneholder de forbindelser i "D-gruppen" hvor w er 0 og n er 1.

En annen gruppe forbindelser som er foretrukket blant "D-gruppe"-forbindelsene og som betegnes som "F-gruppen", er de forbindelser i "D-gruppen" med formel I som vist ovenfor, hvor e er 0; n og w begge er 1; R<1> er -(CH2)t-A<1>;

hvor A<1> i definisjonen av R<1> er fenyl, tienyl, tiazolyl, pyridyl eller pyrimidyl som eventuelt er substituert med én til tre substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H;

t erO, 1 eller 2;

og R<3> er fenyl-CH2-0-CH2-, fenyl-(CH2)3- eller 3-indolyol-CH2, hvor aryldelen eventuelt er substituert med én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 eller OCF2H.

En gruppe foretrukne forbindelser blant "F-gruppe"-forbindelsene og som betegnes som "G-gruppen", inneholder de forbindelser i "F-gruppen" med formel I som vist ovenfor, hvor X<5> pg X5a begge er metyl; R<1> er -CH2-fenyl, -CH2-4-fluor-fenyl, -CH2-pyridyl eller -CH2-tiazolyl, og R2 er hydrogen, metyl, etyl, t-butyl eller

-CH2CF3.

En gruppe forbindelser som er foretrukket blant "G-gruppe"-forbindelsene og som betegnes som "G<1->gruppen", inneholder de forbindelser f ra "G-gruppen" som har følgende formel

racemiske-diastereomere blandinger og optiske isomerer av nevnte forbindelser, hvor

R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er metyl og R<3> er -(CH2)3-<f>enyl;

R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er metyl og R<3> er 3-indolyl-CH2-;

R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er etyl og R3 er 3-indolyl-CH2-;

R<1> er -CH2-4-fluorfenyl, R2 er metyl og R<3> er 3-indolyl-CH2-;

R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er metyl og R<3> er -CH2-0-CH2-fenyl;

R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er etyl og R<3> er -CH2-0-CH2-fenyl;

R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er -CH2-CF3 og R3 er -CH2-0-CH2-fenyl;

R<1> er -CH2-4-fluorfenyl, R2 er metyl og R<3> er -CH2-0-CH2-fenyl;

R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er t-butyl og R3 er -CH2-0-CH2-fenyl; eller

R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er metyl og R3 er -CH2-0-CH2-3,4-difluorfenyl.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6I7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(3)4-difluor-benzyloksymetyl)-2-okso-etyl]-2-metylpropionamid er foretrukket blant "G<1->gruppe"-forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket av den diastereomere blandingen.

En gruppe forbindelser som er foretrukket blant "G-gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "H-gruppen", inneholder de forbindelser i "G-gruppen" med formel I som vist ovenfor, hvor R<1> er -CH2-fenyl og R<3> er fenyl-(CH2)3-.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-[1-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]isobutyramid er foretrukket blant "H-gruppe"-forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket av den diastereomere blandingen.

En gruppe forbindelser som er foretrukket blant "G-gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "l-gruppen", inneholder de forbindelser i "G-gruppen" hvor R<1> er -CH2-fenyl eller -CH2-4-fluorfenyl, og R<3> er 3-indolyl-CH2-.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmetyl)-2-okso-etyl]isobutyramid er foretrukket blant "l-gruppe"-forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket av den diastereomere blandingen.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-etyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-yl-metyl)-2-okso-etyl]isobutyramid er også foretrukket blant "l-gruppe"forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket av den diastereomere blandingen.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-(1H-indol-3-ylmetyl)-2-oksoetyl]isobutyramid er også foretrukket blant "l-gruppe"-forbindelsene , og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket i den diastereomere blandingen.

En gruppe forbindelser som er foretrukket blant "G-gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "J-gruppen", inneholder de forbindelser i "G-gruppen" hvor R<1> er -CH2-fenyl eller -CH2-4-fluorfenyl, og R3 er fenyl-CH2-0-CH2-.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6(7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksy-metyl-2-oksoetyl]isobutyramid er foretrukket blant "J-gruppe"-forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket i den diastereomere blandingen, og 3a-(R)-isomeren er foretrukket fremfor 3a-(S)-isomeren, og L-tartarsyre-saltet av 3a-(R)-isomeren er et foretrukket salt.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-etyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyl]isobutyramid er også foretrukket blant "J-gruppe"-forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket i den diastereomere blandingen.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-{2-[3a-(R,S)-benzyl-3-okso-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyl}isobutyramid er også foretrukket blant "J-gruppe"-forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket fra den diastereomere blandingen, og 3a(R)-isomeren er foretrukket fremfor 3a-(S)-isomeren.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-{1-(R)-benzyloksymetyl-2-[3a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl]-2-oksoetyl}isobutyramid er også foretrukket blant "J-gruppe"-forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket fra den diastereomere blandingen.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-tert-butyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyl-oksymetyl-2-oksoetyl]isobutyramid er også foretrukket blant "J-gruppe"-forbindelsene og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket i den diastereomere blandingen.

En gruppe forbindelser som er foretrukket fra "D-gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "K-gruppen", inneholder de forbindelser i "D-gruppen" hvor e er1; n er 1; w er 1; R<1> er-(CH2)t-A<1>;

hvor A<1> i definisjonen av R<1> er fenyl, tienyl, tiazolyl, pyridyl eller pyrimidyl, som eventuelt kan være substituert med én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H;

t er 0,1 eller 2;

og R<3> er fenyl-CH2-0-CH2-, fenyl-(CH2)3- eller 3-indolyl-CH2-, hvor aryldelen eventuelt er substituert med én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 eller OCF2H.

En gruppe forbindelser som er foretrukket blant "K-gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "L-gruppen", er de forbindelser i "K-gruppen" hvor X<5> og X<5a> hver er metyl; R<1> er -CH2-fenyl, -CH2-4-fluorfenyl, -CH2-pyridyl eller -CH2-tiazolyl, og R2 er hydrogen, metyl, etyl, t-butyl eller -CH2CF3.

En gruppe forbindelser som er foretrukket blant "L-gruppen" og som er betegnet som "L<1->gruppen", er de forbindelser i "L-gruppen" hvor R<1> er -CH2-fenyl; R<2> er hydrogen eller metyl, og R3 er -CH2-0-CH2-fenyl.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyl]isobutyramid er foretrukket blant "J-gruppe"-forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket fra den diastereomere blandingen, og 3a-(R)-isomeren er foretrukket fremfor 3a-(S)-isomeren.

En annen gruppe forbindelser som er foretrukket fra "A-gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "M-gruppen", inneholder de forbindelser f ra "A-gruppen" med formel I som vist ovenfor, hvor b er 0; X<5> og X<5a> hver uavhengig av hverandre er hydrogen, (Ci-C3)alkyl eller hydroksy(CrC3)alkyl;

R<3> er valgt fra gruppen bestående av 1 -indolyl-CH2-, 2-indolyl-CH2-, 3-indolyl-CH2-, 1-naftyl-CH2-, 2-naftyl-CH2-, 1-benzimidazolyl-CH2-, 2-benzimidazolyl-CH2-, fenyl-(Ci-C4)alkyl-, 2-pyridyl-(CrC4)alkyl-, 3-pyridyl-(Ci-C4)alkyl-, 4-pyridyl-(Ci-C4)alkyl-, fenyl-CH2-S-CH2-, tienyl-(Ci-C4)alkyl-, fenyl-(C0-C3)alkyl-O-CH2-, fenyl-CH2-0-fenyl-CH2-, 3-benzotienyl-CH2-, tienyl-CH2-0-CH2-, tiazolyl-CH2-0-CH2-, pyridyl-CH2-0-CH2-, pyrimidyl-CH2-0-CH2- og fenyl-0-CH2-CH2-;

hvor aryldelen eller delene i de grupper som er definert for R<3>, eventuelt er substituert med én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av metylendioksy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H og CF3.

En gruppe forbindelser som er foretrukket blant "M-gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "M<1->gruppen", inneholder de forbindelser f ra "M-gruppen" med formel I som vist ovenfor, hvor R<4> er hydrogen; a er 0; n er 1; w er 1; e er 0; X5 og X5<a> er uavhengig av hverandre hydrogen, metyl eller hydroksymetyl, forutsatt at når X<5> er hydrogen, så er X<5a> forskjellig fra hydrogen; R7 og R<8> er begge hydrogen; Y er oksygen; R2 er hydrogen, metyl, etyl, propyl, i-propyl, t-butyl, -CH2CF3, CF3 eller -CH2-cyklopropyl; R<1> er CH2-A<1>, hvor A<1> i definisjonen av R<1> er fenyl, tienyl, tiazolyl, pyridyl eller pyrimidyl som eventuelt er substituert med én til tre substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H; og R3 er fenyl-CH2-0-CH2-, fenyl-(CH2)3-, 3-indolyl-CH2-, tienyl-CH2-0-CH2-, tiazolyl-CH2-0-CH2-, pyridyl-CH2-0-CH2-, pyrimidyl-CH2-0-CH2- eller fenyl-0-CH2-CH2, hvor aryldelen eventuelt er substituert med én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H.

En gruppe forbindelser som er foretrukket blant "M<1->gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "N-gruppen", inneholder de forbindelser fra "M<1->gruppen" med formel I som vist ovenfor, hvor X5 og X5a begge er metyl; R2 er metyl, etyl eller CH2CF3; A<1> er fenyl, eventuelt substituert med én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H; R3 er fenyl-CH2-0-CH2-, fenyl-(CH2)3- eller tienyl-CH2-0-CH2-, hvor aryldelen eventuelt er substituert med én til tre substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H.

En annen gruppe forbindelser som er foretrukket blant "M<1->gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "O-gruppen", inneholder de forbindelser fra "M<1->gruppen" med formel I som vist ovenfor, hvor X<5> og X<5a> begge er metyl; R2 er metyl, etyl eller CH2CF3; A<1> er 2-pyridyl eller 3-pyridyl, eventuelt substituert med én til to substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H; R3 er fenyl-CH2-0-CH2-, fenyl-(CH2)3-eller tienyl-CH2-0-CH2-, hvor aryldelen eventuelt er substituert med én til tre substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H.

En annen gruppe forbindelser som er foretrukket blant "M<1->gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "P-gruppen", inneholder de forbindelser fra "M1 -gruppen" med formel I som vist ovenfor, hvor X<5> og X<5a> begge er metyl; R2 er metyl, etyl eller CH2CF3; A<1> er fenyl, eventuelt substituert med én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H; R3 er 2-pyridyl-CH2-0-CH2- eller 3-pyridyl-CH2-O-CH2-, hvor aryldelen eventuelt er substituert med én til to substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H.

En gruppe forbindelser som er foretrukket blant "0-gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "Q-gruppen", inneholder de forbindelser f ra "O-gruppen" som har følgende formel

de racemiske-diastereomere blandinger og optiske isomerer av nevnte forbindelser, hvor

R2 er metyl; A1 er 2-pyridyl; og R<3> er -CH2-0-CH2-fenyl;

R2 er CH2CF3; A<1> er 2-pyridyl; og R<3> er -CH2-0-CH2-3-klorfenyl;

R2 er CH2CF3; A<1> er 2-pyridyl; og R<3> er -CH2-0-CH2-4-klorfenyl;

R2 er CH2CF3; A<1> er 2-pyridyl; og R<3> er -CH2-0-CH2-2,4-diklorfenyl;

R2 er CH2CF3; A<1> er 2-pyridyl; og R<3> er -CH2-0-CH2-3-klortiofen; eller

R2 er CH2CF3; A<1> er 2-pyridyl; og R<3> er -CH2-0-CH2-2,4-difluorfenyl.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-[1-(R)-benzyloksymetyl-2-(2-metyl-3-okso-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-2-okso-etyl]-2-metyl-propionamid er foretrukket blant "Q-gruppe"-forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket fra den diastereomere blanding.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-{1-(R)-(3-klorbenzyloksy-metyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metylpropionamid er foretrukket blant "Q-gruppe"-forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket av den diastereomere blanding.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-{1-(R)-(4-klorbenzyloksy-metyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metylpropionamid er foretrukket blant "Q-gruppe"-forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket fra den diastereomere blanding.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-diklorbenzyloksy-metyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metylpropionamid er foretrukket blant "Q-gruppe"-forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket fra den diastereomere blanding.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-{1-(R)-(4-klortiofen-2-yl-metoksymetyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,5,7-heksahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl]etyl}-2-metylpropionamid er foretrukket blant "Q-gruppe"-forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket fra den diastereomere blanding.

Den diastereomere blandingen av 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluorbenzyloksy-metyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2)2,2-trifluoretyl)-2,313a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metylpropionamid er foretrukket blant "Q-gruppe"-forbindelsene, og de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket fra den diastereomere blanding.

En foretrukket gruppe forbindelser som inneholder mellomprodukter som kan brukes for syntetisering av forbindelsene med formel (I), er de med følgende formel

og de racemiske-diastereomere blandinger og optiske isomerer av nevnte forbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter, hvor e er 0 eller 1; n og w uavhengig av hverandre hver er 0,1 eller 2, forutsatt at w og n ikke begge kan være 0 samtidig; R<1> er hydrogen, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X6)S02(CH2),-A1,-(CH2)qN(X6)S02X6, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(CH2),-A1, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(X6),-(CH2)qC(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(CH2),-A1, -(CH2)qC(0)OX<6>, -(CH2)qC(0)0(CH2)rA1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(0)X<6>, -(CH2)qOC(0)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qOC(0)NX<6>)(CH2),-A<1>, -(CH2)qOC(0)N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qC(0)X<6>, -(CH2)qC(0)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)OX<6>, -(CH2)qN(X<6>)S02N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qS(0)mX<6>, -(CH2)q)S(0)m(CH2),-A<1>, -(Ci-Cio)alkyl, -(CH2),-A<1>, -(CH2)q-(C3-C7)cykloalkyl, -(CH2)q-Y<1->(Ci-C6)alkyl, -(CH2)q-Y<1->(CH2),-A<1> eller -(CH2)q-Y<1>-(CH2)t-(C3-C7)cykloalkyl; hvor alkyl og cykloalkylgruppene i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med (Ci-C4)alkyl, hydroksyl, (Ci-C4)alkoksy, karboksyl, -CONH2, -S(0)m(Cr C6)alkyl, -C02(CrC4)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl eller 1 til 3 fluoratomer; Y<1> er O, S(0)m, -C(0)NX<6->, -CH=CH-, -Cs£-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX<6->, -C(0)0-, - OC(0)N(X<6>)- eller -OC(O)-; q erO, 1, 2, 3 eller 4; t er 0,1, 2 eller 3; nevnte (CH2)q-gruppe og (CH2)t-gruppe kan hver eventuelt være substituert med 1 til 3 fluoratomer, 1 eller 2 (Ci-C4)alkyl, hydroksyl, (Ci-C4)alkoksy, karboksyl, -CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(CrC4)alkylester eller 1 H-tetrazol-5-yl; R2 er hydrogen, (Ci-C8)alkyl, (Co-C3)alkyl-(C3-C8)cykloalkyl, (Ci-C4)alkyl-A<1> eller A<1>; hvor alkylgruppene og cykloalkylgruppene i definisjonen av R<2> eventuelt kan være substituert med hydroksyl, -C(0)OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)(X<6>), -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C(0)A<1>, -C(0)(X<6>), CF3, CN eller 1 til 3 halogenatomer;

A<1> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre (C5-C7)cykloalkenyl, fenyl eller en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 4- til 8-leddet ring som eventuelt inneholder 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen, eller et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet, helt umettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen, kondensert til en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 5- eller 6-leddet ring, eventuelt med fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen;

A<1> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre eventuelt substituert i én eller eventuelt begge ringer hvis A<1> er et bicyklisk ringsystem, med opp til tre substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X6), -C(0)OX<6>, okso, (CrC6)alkyl, nitro, cyano, benzyl, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, 1H-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoksy, fenylalkyloksy, halogenfenyl, metylendioksy, -N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X6)(X<6>), -N(X<6>)S02-<f>enyl, -N(X<6>)S02X<6, >-CONX<11>X<12>, -S02NX<11>X<12>, -NX<6>S02X<12>, -NX<6>CONX<11>X12, -NX<6S>02NX<11>X12, -NX<6>C(0)X<12>, imidazolyl, tiazolyl eller tetrazolyl, forutsatt at hvis A<1 >eventuelt er erstattet med metylendioksy, så kan den bare være substituert med én slik metylendioksygruppe; hvor X<11> er hydrogen eller eventuelt substituert (Ci-Ce)alkyl; og hvor sistnevnte gruppe er eventuelt uavhengig av hverandre substituert med fenyl, fenoksy, (Ci-C6)alkoksy-karbonyl, -S(0)m(CrC6)alkyl, 1 til 5 halogenatomer, 1 til 3 hydroksygrupper, 1 til 3 (Ci-Cio)alkanoyloksy eller 1 til 3 (Cr Ce)alkoksygrupper; X1<2> er hydrogen, (CrC6)alkyl, fenyl, tiazolyl, imidazolyl, furyl eller tienyl, forutsatt at når X<12> er forskjellig fra hydrogen, så kan X<12 >eventuelt være substituert med fra én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 og CF3; eller X<1>1 og X1<2> kan til sammen danne -(CH2)r-L<1->(CH2)r-; L<1> er C(X<2>)(X<2>), O, S(0)m eller N(X<2>); r er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre 1, 2 eller 3; X<2> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert (C-i-C6)alkyl, eller eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, hvor den eventuelt substituerte (CrC6)alkylgruppen og eventuelt substituerte (C3-C7)cykloalkyl-gruppen i definisjonen av X<2>, er eventuelt substituert uavhengig av hverandre med -S(0)m(C1-C6)alkyl, -C(0)OX<3>, med fra 1 til 5 halogenatomer eller 1 til 3 OX<3->;

X<3> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-Ce)alkyl;

X<6> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert (d-C6)alkyl, (C2-C6)halogenert alkyl, eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)halogenert cykloalkyl, hvor den eventuelt substituerte (Ci-Ce)alkyl og eventuelt substituerte (C3-C7)cykloalkyl i definisjonen av X<6>, eventuelt uavhengig av hverandre er substituert med hydroksyl, (CrC4)alkoksy, karboksyl, CONH2,

-S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(d-C4)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl eller 1 eller 2 (d-C4)alkylgrupper; eller

hvor det er to X<6->grupper på ett atom og begge X<6->gruppene er (d-C6)alkyl, så kan disse to (CrC6)alkylgruppene eventuelt være forbundet, og kan sammen med det atom til hvilket de to X<6->gruppene er knyttet, danne en 4- til 9-leddet ring eventuelt inneholdende oksygen, svovel eller NX<7>;

X<7> er hydrogen eller (CrC6)alkyl, eventuelt substituert med hydroksyl; og

m er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre 0,1 eller 2;

under den forutsetning at:

X<6> og X1<2> ikke kan være hydrogen når de er knyttet til C(O) eller SO2 i form av C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X6 eller S02X12; og når R2 er hydrogen, så er R<1> ikke -CH=CH-fenyl; når R2 er H og R<1> er -CH2-CH=CH-Ph, så er Z<100> ikke BOC; når R2 er H og R<1> er 2-cykloheksen-1-yl, så er Z<100> ikke BOC; når R2 er H og R<1> er -CH2-C(CH3)=CH2, så er Z<100> ikke BOC; og når R2 er fenyl og R<1> er -CH3, så er Z<100> ikke CH3C(0)-En gruppe mellomproduktforbindelser som er foretrukket blant den foran-nevnte gruppe med formel (II) og som er betegnet "gruppe AA", inneholder de forbindelser hvor w er 0 eller 1; n er 1; R<1> er hydrogen, -(CH2)q-(C3-C7)cykloalkyl, -(CH2)r-A<1> eller (CrCio)alkyl hvor nevnte (Ci-Cio)alkyl og (C3-C7)cykloalkylgrupper eventuelt er substituert med fra 1 til 3 fluoratomer, og A<1> i definisjonen av R<1 >eventuelt er substituert med én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, metoksy, CF3, OCF3 og OCF2H; R<2> er hydrogen, (d-C8)alkyl, (C0-C3)alkyl-(C3-C7)cykloalkyl, fenyl eller (Ci-C3)alkylfenyl, hvor alkyl og fenylgruppene eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, CF3, OH og metoksy.

En gruppe forbindelser som er foretrukket i "AA-gruppe"-forbindelsene og som er betegnet "BB-gruppen", inneholder de forbindelser fra "AA-gruppen" hvor w er 1; e er 0; R<1> er CH2-pyridyl, -CH2-tiazolyl eller -CH2-fenyl, eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av fluor og klor; og R2 er hydrogen, (d-C4)alkyl eller fenyl, hvor (d-C4)alkyl eller fenylgruppene i definisjonen av R2 eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av fluor, hydroksy eller metoksy.

Forbindelser som er foretrukket blant "BB-gruppe"-forbindelsene er den diastereomere blandingen av en forbindelse hvor R<1> er -CH2-fenyl, og R2 er metyl eller hydrogen; og hvor de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket av den diastereomere blandingen.

En annen gruppe mellomproduktforbindelser som er brukbare ved syntesen av forbindelsene med formel (I), er de med følgende formel

og racemiske-diastereomere blandinger og optiske isomerer av disse forbindelser hvorZ<100> er metyl, BOC, CBZ, CF3C(0)-, FMOC, TROC, trityl, tosyl, CH3C(0)-eller eventuelt substituert benzyl, og hvor denne eventuelt er substituert med metoksy, dimetoksy eller nitro; e er 0 eller 1; n og w er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2, forutsatt at w og n ikke begge samtidig kan være 0; R<1> er hydrogen, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X<6>)S02(CH2),-A<1>, -(CH2)qN(X<6>)S02X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X<6>)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(X6),-(CH2)qC(0)N(X6)(CH2)t-A1: -(CH2)qC(0)OX<6>, -(CH2)qC(0)0(CH2)t-A<1>, -(CH2)qOX<6>, -(CH2)qOC(0)X<6>, -(CH2)qOC(0)(CH2)t-A<1>)-(CH2)qOC(0)NX<6>)(CH2)t-A<1>,-(CH2)qOC(0)N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qC(0)X<6>, -(CH2)qC(0)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)OX<6>, -(CH2)qN(X6)S02N(X6)(X6), -(CH2)qS(0)mX6, -(CH2)q)S(0)m(CH2)t-A1, -(CrC10)alkyl, -(CH2)t-A<1>, -(CH2)q-(C3-C7)cykloalkyl, -(CH2)q-Y<1->(Ci-C6)alkyl, -(CH2)q-Y<1->(CH2)t-A<1> eller -(CH2)q-Y<1->(CH2),-(C3-C7)cykloalkyl; hvor alkyl og cykloalkylgruppene i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med (Ci-C4)alkyl, hydroksyl, (Ci-C4)alkoksy, karboksyl, CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(CrC4)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl eller 1 tii 3 fluoratomer; Y<1> er O, S(0)m, -C(0)NX<6->, -CH=CH-, - C=C-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX<6->, -C(0)0-, -OC(0)N(X<6>)- eller -OC(O)-; q er 0, 1, 2, 3 eller 4; t er 0,1,2 eller 3; og hvor nevnte (CH2)q-gruppe og (CH2)t-gruppe eventuelt hver kan være substituert med hydroksyl, (Ci-C4)alkoksy, karboksyl, -CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(Ci-C4)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl, 1 til 3 fluoratomer eller 1 til 2 (Ci-C4)alkylgrupper; R<2> er hydrogen, (CrC8)alkyl, (Co-C3)alkyl-(C3-C8)cykloalkyl, (Ci-C4)alkyl-A<1> eller A<1>; og hvor alkylgruppene og cykloalkylgruppene i definisjonen av R<2> eventuelt er substituert med hydroksyl, -C(0)OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)(X<6>), -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C(0)A<1>, -C(0)(X<6>), CF3, CN eller 1 til 3 halogenatomer; og hvor A<1> i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre er (C5-C7)cykloalkenyl, fenyl eller en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 4- til 8-leddet ring eventuelt inneholdende 1 til 4 heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen, eller et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet, helt umettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen, kondensert til en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 5- eller 6-leddet ring, eventuelt med fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen; og hvor A<1> i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre er eventuelt substituert i én eller eventuelt begge ringer hvis A<1> er et bicyklisk ringsystem, med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -C(0)OX<6>, okso, (d-C^alkyl, nitro, cyano, benzyl, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoksy, fenylalkyloksy, halogenfenyl, metylendioksy, -N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)S02-fenyl, -N(X<6>)S02X<6>, -CONX<11>X<12>, -S02NX<11>X<12>, -NX<6>S02X<12>, -NX<6>CONX<11>X<12>, -NX<6S>02NX11X<12>, -NX<6>C(0)X<12>, i<m>idazolyl, tiazolyl eller tetrazolyl, forutsatt at hvis A<1> eventuelt er substituert med metylendioksy, så kan den bare være substituert med én slik metylendioksygruppe; hvor X<11> er hydrogen eller eventuelt substituert (Ci-C6)alkyl; og hvor denne eventuelle substituerte (Ci-C6)alkylgruppen definert for X<11>, eventuelt uavhengig av hverandre er substituert med fenyl, fenoksy, (CrC6)alkoksykarbonyl, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, fra 1 til 5 halogenatomer, fra 1 til 3 hydroksy, fra 1 til 3 (Ci-Cio)alkanoyloksy eller fra 1 til 3 (Cr C6)alkoksygrupper; X<12> er hydrogen, (CrC6)alkyl, fenyl, tiazolyl, imidazolyl, furyl eller tienyl, forutsatt at når X<12> er forskjellig fra hydrogen, så kan X<12 >eventuelt være substituert med fra én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 og CF3; eller X<1>1 og X1<2> kan til sammen danne -(CH2)r-L<1->(CH2)r-; L<1> er C(X2)(X2), O, S(0)m eller N(X<2>); r er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre 1, 2 eller 3; X<2> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert (Cr C6)alkyl, eller eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, hvor sistnevnte eventuelt substituerte (CrC6)alkyl og (C3-C7)cykloalkylgrupper i definisjonen av X<2>, eventuelt uavhengig av hverandre er substituert med -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C(0)OX<3>, med fra 1 til 5 halogenatomer eller fra 1 til 3 OX<3->grupper;

X<3> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-Ce)alkyl;

X<6> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert (Cr C6)alkyl, (C2-C6)halogenert alkyl, eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)halogenert cykloalkyl, hvor eventuelt substituerte (Ci-Ce)alkyl og eventuelt substituerte (C3-C7)cykloalkylgrupper i definisjonen av X<6>, eventuelt uavhengig av hverandre er substituert med hydroksyl, (Ci-C4)alkoksy, karboksyl, CONH2,

-S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(Ci-C4)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl eller 1 eller 2 (d-C4)alkylgrupper; eller

hvor det er to X<6->grupper på ett atom og begge X<6->gruppene er (Ci-C6)alkyl, og hvor de to (CrC6)alkylgruppene eventuelt være forbundet, og kan sammen med det atom til hvilket de to X<6->gruppene er knyttet, danne en 4- til 9-leddet ring eventuelt inneholdende oksygen, svovel eller NX<7>;

X<7> er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl, eventuelt substituert med hydroksyl; og

m er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre 0,1 eller 2;

under den forutsetning at:

X<6> og X1<2> ikke kan være hydrogen når de er knyttet til C(O) eller SO2 i form av C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X6 eller S02X12; og

når R2 er hydrogen, så kan R<1> ikke være -CH=CH-fenyl;

når R2 er H og R<1> er -CH2-CH=CH-Ph, så er Z<100> forskjellig fra BOC;

når R2 er H og R<1> er 2-cykloheksen-1 -yl, da er Z<100> forskjellig fra BOC;

når R2 er H og R<1> er -CH2-C(CH3)=CH2, så er Z<100> forskjellig fra BOC; og når R2 er fenyl og R<1> er -CH3, så er Z<100> forskjellig fra CH3C(0)-.

En gruppe forbindelser som er foretrukne blant den forannevnte gruppen forbindelser med formel (III), og som er betegnet som "CC-gruppen", er de forbindelser hvor w er 0 eller 1; n er 1;

Z10<0> ér BOC, metyl, benzyl eller CBZ;

R<1> er hydrogen, -(CH2)q-(C3-C7)cykloalkyl, -(CH2)t-A<1> eller (Ci-Cio)alkyl, hvor (Cr C-io)alkyl og (C3-C7)cykloalkylgruppene eventuelt er substituert med 1 til 3 fluoratomer, og A<1> i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H;

R2 er hydrogen, (CrC8)alkyl, (C0-C3)alkyl-(C3-C7)cykloalkyl, fenyl eller (Ci-C3)-alkylfenyl, hvor alkyl og fenylgruppene eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, CF3, OH og OMe.

En gruppe forbindelser som er foretrukket blant "CC-gruppe"-forbindelsene og som er betegnet som "DD-gruppen", inneholder de forbindelser f ra "CC-gruppen" hvor Z<100> er BOC; w er 1; e er 0; R<1> er CH2-pyridyl, -CH2-tiazolyl eller -CH2-fenyl, eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av fluor og klor; og R<2> er hydrogen, (Ci-C4)alkyl eller fenyl, hvor (CrC4)alkyl eller fenylgruppene i definisjonen av R<2 >eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av fluor, hydroksy og metoksy.

Forbindelser som er foretrukket blant "DD-gruppe"-forbindelsene er den diastereomere blandingen av en forbindelse hvor R<1> er -CH2-fenyl, og R2 er metyl eller hydrogen; og hvor de utskilte 3a-(R) og 3a-(S)-isomerene er foretrukket av den diastereomere blandingen.

En annen gruppe forbindelser som er brukbare for syntesen av forbindelsene med formel (I), er de med følgende formel

deres racemiske-diastereomere blandinger og deres optiske isomerer hvor Z200 er t- BOC, CBZ, CF3C(0)-, FMOC, TROC, trityl, tosyl eller eventuelt substituert benzyl som eventuelt er substituert med metoksy, dimetoksy eller nitro; e erO eller 1; n og w er uavhengig av hverandre 0,1 eller 2, forutsatt at w og n ikke begge kan være 0 samtidig; Y er oksygen eller svovel; R<1> er hydrogen, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X6)S02(CH2)rA1,-(CH2)qN(X6)S02X6, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(CH2),-A1, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(X6),-(CH2)qC(0)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(0)OX<6>, -(CH2)qC(0)0(CH2)t-A<1>, -(CH2)qOX<6>, -(CH2)qOC(0)X<6>, -(CH2)qOC(0)(CH2)rA1, -(CH2)qOC(0)NX<6>)(CH2),-A1, -(CH2)qOC(0)N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qC(0)X<6>, -(CH2)qC(0)(CH2)t-A\ -(CH2)qN(X<6>)C(0)OX<6>, -(CH2)qN(X6)S02N(X6)(X6), -(CH2)qS(0)mX6, -(CH2)q)S(0)m(CH2)t-A1, -(CrCio)alkyl, -(CH2),-A<1>, -(CH2)q-(C3-C7)cykloalkyl, -(CH2)q-Y<1->(Ci-C6)alkyl, -(CH2)q-Y<1->(CH2),-A<1> eller -(CH2)q-Y<1->(CH2)r(C3-C7)cykloalkyl; hvor alkyl og cykloalkylgruppene i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med (Ci-C4)alkyl, hydroksyl, (CrC4)alkoksy, karboksyl, -CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(Ci-C4)alkylester, 1 H-tetrazol-5-yl eller 1 til 3 fluoratomer; Y<1> erO, S(0)m, -C(0)NX<6->, -CH=CH-, -C=C-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX<6->, -C(0)0-, -OC(0)N(X<6>)- eller -OC(O)-; q erO, 1, 2, 3 eller4; t erO, 1, 2 eller3; nevnte (CH2)q-gruppe og (CH2)t-gruppe kan hver eventuelt være substituert med hydroksyl, (CrC4)alkoksy, karboksyl, -CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(CrC4)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl, 1 til 3 fluoratomer, eller 1 eller 2 (d-C4)alkyl; R2 er hydrogen, (CrC8)alkyl, -(Co-C3)alkyl-(C3-C8)cykloalkyl, -(CrC4)alkyl-A<1> eller A<1>; hvor alkylgruppene og cykloalkylgruppene i definisjonen av R<2> eventuelt er substituert med hydroksyl, -C(0)OX<6>, -C(0)N(X<6>(X<6>), -N(X<6>)(X<6>), -SfOUCrCeJalkyl, -C(0)A<1>, -C(0)(X<6>), CF3, CN eller 1 til 3 halogen;

R<3> er A<1>, (CrC10)alkyl, -(Ci-C6)alkyl-A<1>, -(CrC6)alkyl-(C3-C7)cykloalkyl. -(Ci-C5)alkyl-X<1->(CrC5)alkyl, -(Ci-C5)alklyl-X<1->(Co-C5)alkyl-A<1> eller -(C1-C5)alkyl-X<1->(CrC5)alkyl-(C3-C7)cykloalkyl; hvor alkylgruppene i definisjonen av R<3> eventuelt er substituert med -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C(0)OX<3>,1 til 5 halogenatomer, eller 1 til 3 OX3;

X<1> erO, S(0)m, -N(X<2>)C(0)-, -C(0)N(X<2>)-, -OC(O)-, -C(0)0-,

-CH<2>=CX<2->, -N(X<2>)C(0)0-, -OC(0)N(X<2>)-C eller -C=C-; R4 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl eller (C3-C7)cykloalkyl, eller R4 kan sammen med R<3 >og det karbonatom til hvilket de er knyttet, danne en (C5-C7)cykloalkyl, (C5-C7)-cykloalkenylgruppe, en delvis mettet eller fullmettet 4- til 8-leddet ring som kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen, eller et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet eller helmettet 5- eller 6-leddet ring, som er kondensert til en delvis mettet, helt umettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, og som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen; X<4> er hydrogen eller (CrC6)alkyl, eller X<4> kan sammen med R<4> og det nitrogen-atom til hvilket X<4> er tilknyttet og det karbonatom til hvilket R4 er tilknyttet, danne en 5- til 7-leddet ring; R6 er en binding eller er

hvor a og b uavhengig av hverandre er 0, 1, 2 eller 3;

og hvor den eventuelt substituerte (CrC6)alkylgruppen i definisjonen av X5 og X5<a> er eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av A<1>, OX<2>, -S(0)m(CrC6)alkyl, -C(0)OX<2>,

(C3-C7)cykloalkyl, -N(X<2>)(X<2>) og -C(0)N(X<2>)(X<2>);

eller hvor det karbonatom som bærer X<5> og X<5a>, kan danne en alkylenbro med det nitrogenatomet som bærer Z<200> og R<8>, og hvor alkylenbroen kan inneholde fra 1 til 5 karbonatomer, forutsatt at X<5> eller X<5a>, men ikke begge, kan være på karbonatomet, og Z<200> og R<8> ikke begge kan være på nitrogenatomet;

eller X<5> kan sammen med X<5a> og det karbonatom til hvilket de knyttet,

danne en delvis mettet eller helt mettet 3- til 7-leddet ring, eller en delvis mettet eller helt mettet 4- til 8-leddet ring som inneholder 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen;

eller X<5> kan sammen med X<5a> og det karbonatom til hvilket de er knyttet, danne et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 eller 2 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen, kondensert til en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen;

ikke være N-X<2> eller O;

R<8> er hydrogen eller eventuelt substituert (Ci-C6)alkyl;

og hvor den sistnevnte gruppen i definisjonen av R<8> er eventuelt uavhengig av hverandre substiutert med A<1>, -C(0)0-(CrC6)alkyl, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, 1 til 5 halogenatomer, 1 til 3 hydroksygrupper, 1 til 3 -O-C(O)(Ci-Ci0)alkyl

eller 1 til 3 (CrC6)alkoksygrupper; eller

A<1> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre (C5-C7)cykloalkenyl, fenyl eller en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 4- til 8-leddet ring eventuelt inneholdende 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen, eller et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet, helt umettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen, kondensert til en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen;

A<1> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre eventuelt substituert i én eller eventuelt begge ringer hvis A<1> er et bicyklisk ringsystem, med opp til tre substituenter som hver uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>,

-C(0)N(X<6>)(X<6>), -C(0)OX<6>, okso, (CrC6)alkyl, nitro, cyano, benzyl, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoksy, fenylalkyloksy, halogenfenyl, metylendioksy, -N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X<6>)(X6), -N(X<6>)S02-fenyl, -N(X<6>)S02X<6>, -CONX11X1<2>, -S02N<X11>X12, -NX<6>S02X<12>, -NX<6>CONX<11>X<12>, -NX<6S>02NX11X<12>, -NX<6>C(0)X<12>, imidazolyl, tiazolyl eller tetrazolyl, forutsatt at hvis A<1> er eventuelt substituert med metylendioksy, så kan den bare være substituert med én slik metylendioksygruppe; hvor X<11> er hydrogen eller eventuelt substituert (Ci-Ce)alkyl; og hvor den eventuelt substituerte (d-C6)alkylgruppen som definert for X<11>, eventuelt kan være uavhengig av hverandre substituert med fenyl, fenoksy, (Ci-C6)alkoksykarbonyl, -S(0)m(CrC6)alkyl, 1 til 5 halogenatomer, 1 til 3 hydroksy-grupper, 1 til 3 (d-Cio)alkanoyloksy eller 1 til 3 (d-C6)-alkoksygrupper;

X<12> er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, fenyl, tiazolyl, imidazolyl, furyl eller tienyl, forutsatt at når X<12> er forskjellig fra hydrogen, så kan X<12 >eventuelt være substituert med én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 og CF3;

eller X<1>1 og X1<2> kan til sammen danne -(CH2)r-L<1->(CH2)r-;

L<1> er C(X<2>)(X<2>), O, S(0)m eller N(X<2>);

r er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre 1, 2 eller 3;

X<2> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert (Ci-Ce)alkyl, eller eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, og hvor de eventuelt substituerte (d-C6)alkylgruppene og eventuelt substituerte (C3-C7)cykloalkylgruppene som er angitt i definisjonen av X<2>, kan være eventuelt uavhengig av hverandre substituert med -S(0)m(CrC6)alkyl, -C(0)OX<3>,1 til 5 halogenatomer eller 1 til 3 OX<3->grupper;

X<3> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;

X<6> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert (Cr C6)alkyl, (C2-C6)halogenert alkyl, eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)halogenert cykloalkyl, hvor den eventuelt substituerte (Ci-Ce)alkyl og den eventuelt substituerte (C3-C7)cykloalkylgruppen i definisjonen av X<6>, eventuelt uavhengig av hverandre kan være substituert med hydroksyl, (CrC4)alkoksy, karboksyl, CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(Ci-C4)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl eller 2 (CrC4)alkyl; eller

når det er to X<6->grupper på ett atom og begge X<6->gruppene er (Ci-C6)alkyl, så kan de to (Ci-C6)alkylgruppene eventuelt være forbundet, og kan sammen med det atom til hvilket de to gruppene er tilknyttet, danne en 4- til 9-leddet ring som eventuelt kan inneholde, oksygen, svovel eller NX<7>;

X<7> er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl, eventuelt substituert med hydroksyl; og

m er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre 0,1 eller 2;

under den forutsetning at:

X6 og X1<2> ikke kan være hydrogen når de er knyttet til C(O) eller S02 i form av C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X6 eller S02X12; og

når R6 er en binding, så er L N(X<2>), og hver r i definisjonen -(CH2)r-L-(CH2)r- er 2 eller 3.

Forbindelser som er foretrukket innenfor forannevnte forbindelser med formel (IV), er forbindelsen hvor e er 0; Y er O; R<1> er -CH2-fenyl; R<2> er metyl eller hydrogen; n er 1; w er 1; R3 er -CH2-0-CH2-fenyl; R<4> er hydrogen; X<4> er hydrogen; R6 er -C(CH3)2-; Z<200> er BOC og R8 er hydrogen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også:

anvendelse av en forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament for å øke nivået av endogent veksthormon hos mennesker eller andre dyr; et farmasøytisk preparat som kan brukes for å øke den endogene produksjonen eller frigjøringen av veksthormon i et menneske eller et annet dyr som innbefatter en inert bærer og en effektiv mengde av en forbindelse med formel I; et farmasøytisk preparat som kan brukes for å øke den endogene produksjonen eller frigjøringen av veksthormon hos et menneske eller et annet dyr som innbefatter en inert bærer, en effektiv mengde av en forbindelse med formel I og en annen forbindelse som også øker produksjonen eller frigjøringen av veksthormon, f.eks. GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, IGF-1, IGF-2, B-HT920 eller veksthormonfrigjørende faktor (GRF) eller en analog av denne; anvendelse av en forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament for å behandle eller hindre osteoporose; anvendelse av en en kombinasjon av en bisfosfonatforbindelse såsom alendronat, og spesielt foretrukket er bisfos-fonatforbindelsen ibandronat, og en forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament for å behandle eller hindre osteoporose; anvendelse av en kombinasjon av østrogen eller Premarin® og en forbindelse med formel I og eventuelt progesteron til fremstilling av et medikament for å behandle eller hindre osteoporose; anvendelse av en forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament for å øke IGF-1-nivåene hos mennesker eller andre dyr som har for lite av IGF-1; anvendelse av en en kombinasjon av en østrogenagonist eller antagonist såsom tamoksifen, droloksifen, raloksifen og idoksifen og en forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament for behandling av osteoporose; spesielt foretrukket i anvendelsene over for fremstilling av medikamenter for behandling av osteoporose er en kombinasjon av en østrogenagonist eller antagonist, såsom cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol;

cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-1-[6'-pyrrolodinoetoksy-3l<->pyridyl]-2-fenyl-6-hydroksy-1,2,3,4-tetra-hydronaftalen;

1-(4'-pyrrolidinoetoksyfenyl)-2-(4"-fluorfenyl)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetra-hydroisokinolin;

cis-6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-ol; eller

1-(4'-pyrrolidinoletoksyfenyl)-2-fenyl-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin og en forbindelse med formel I;

anvendelse av en en kombinasjon av kalsitonin og en forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament for behandling av osteoporose;

anvendelse av en forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament som effektivt fremmer frigjøringen av endogent veksthormon for å øke muskelmassen; og

anvendelse av en forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament som effektivt fremmer frigjøringen av endogent veksthormon for å fremme vekst hos barn med et underskudd på veksthormon.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av en forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament som effektivt fremmer frigjøringen av endogent veksthormon for å behandle eller å hindre sykdommer eller tilstander som kan behandles eller hindres ved hjelp av veksthormon.

I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament som effektivt fremmer frigjøringen av endogent veksthormon, og hvor det er foretrukket at denne fremgangsmåten brukes når sykdommen eller tilstanden som skal behandles eller hindres, er kongestiv hjerte-svikt eller svakhet forbundet med elding for å behandle eller å hindre kongestiv hjertesvikt eller svakhet som er forbundet med elding og overvekt.

I et annet aspekt, tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament som effektivt fremmer frigjøringen av endogent vekst-hormon, og hvor det i dette tilfellet er foretrukket å bruke fremgangsmåten for å akselerere sammenvoksingen av ben etter brudd, eller for å akselerere restitueringen av pasienter som har vært underkastet større kirurgiske inngrepfor å akselerere sammenvoksing av ben etter brudd, forsterke den proteinkatabole responsen etter større operasjoner, redusere cachexia og proteintap som skyldes kroniske sykdommer såsom AIDS og kreft, akselerere heling av sår, og akselerere restituering eller heling etter pasienter med brannsår eller pasienter som har vært underkastet større kirurgiske inngrep.

I et annet aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament som effektiv fremmer frigjøringen av endogent vekst-hormon for å bedre muskelstyrken, mobiliteten og opprettholde hudtykkelse, metabolsk homeostase og nyrehomeostase.

Medikamentene ifølge foreliggende oppfinnelser er stabile under forskjellige fysiologiske tilstander og kan tilføres parenteralt, nasalt eller oralt.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

En fagmann vil lett forstå at visse substituenter som er angitt i foreliggende beskrivelse, kan ha redusert kjemisk stabilitet når de kombineres med andre grupper eller med heteroatomer i forbindelsene. Slike forbindelser med redusert kjemisk stabilitet er ikke foretrukket.

Generelt kan forbindelsene med formel I fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som innbefatter velkjente fremgansmåter innenfor den organiske kjemi for fremstilling av forbindelser. Visse fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelser med formel I er illustrert ved hjelp av de følgende reaksjonsskjemaer.

I de ovennevnte strukturformler og i hele den foreliggende søknad, har de følgende begreper den angitte betydning hvis intet annet er angitt: Alkylgruppene innbefatter de alkylgrupper som er av den angitt lengde og enten er rette eller grenete med hensyn til konfigurasjon, og kan eventuelt inneholde dobbel eller trippelbindinger. Eksempler på slike alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, tertiær butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, allyl, etynyl, propenyl, butadienyl, heksenyl og lignende.

Når definisjonen C0-alkyl forekommer i grunndefinisjonen, så betyr dette en enkelt kovalent binding.

De alkoksygrupper som er angitt ovenfor, innbefatter alkoksygrupper med den angitte lengde og som enten kan være rette eller grenete, og som eventuelt kan inneholde dobbel eller trippelbindinger. Eksempler på slike alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tertiær butoksy, pentosky, isopentoksy, heksoksy, isoheksoksy, allyloksy, 2-propynyloksy, iso-butenyloksy, heksenyloksy og lignende.

Med begrepet "halogen" eller "halo" forstås halogenatomer som fluor, klor, brom og jod.

Begrepet "halogenen alkyl" innbefatter en alkylgruppe som definert ovenfor, og som er substituert med ett eller flere halogenatomer av den type som er angitt ovenfor.

Med begrepet "halogenen cykloalkyl" forstås en cykloalkylgruppe som er substituert med ett eller flere halogenatomer som definert ovenfor.

Begrepet "aryl" innbefatter fenyl og naftyl og aromatiske 5- og 6-leddede ringer med 1 til 4 heteroatomer eller kondenserte 5- eller 6-leddede bicykliske ringer med 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel eller oksygen. Eksempler på slike heterocykliske aromatiske ringer er pyridin, tiofen (også kjent som tienyl), furan, benzotiofen, tetrazol, indol, N-metylindol, dihydroindol, indazol, N-formylindol, benzimidazol, tiazol, pyrimidin og tiadiazol.

En vanlig kjemiker vil forstå at visse kombinasjoner av heteroatomholdige substituenter av den type som er angitt i foreliggende oppfinnelse for å definere forbindelsene, vil være mindre stabile under fysiologiske tilstander (f.eks. de som inneholder acetal eller aminalbindinger). Følgelig vil slike forbindelser være mindre foretrukne.

Med uttrykket "forløperforbindelse" forstås forbindelser som etter tilførsel vil frigjøre den aktive forbindelsen in vivo via enten kjemiske eller fysiologiske prosesser (f.eks. kan en forløperforbindelse når den bringes til fysiologisk pH, kunne omdannes til den forønskede form). Eksempler på slike forløperforbind-elser som ved spalting frigjør den tilsvarende frie syre, og slike hydrolyserbare esterdannende grupper av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, innbefatter karboksylsyresubstituenter (f. eks. R<1> er -(CH2)qC(0)2X<6> hvor X<6> er hydrogen, eller hvor R<2> eller A<1> inneholder karboksylsyre) og hvor det frie hydrogenatomet er erstattet med (CrC4)alkyl, (C2-Ci2)-alkanoyloksymetyl, (C4-C9)-1-(alkanoyloksy)etyl, 1 -metyl- 1-(alkanoyloksy)etyl med fra 5 til 10 karbonatomer, alkoksykarbonyloksymetyl med fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyloksy)etyl med fra 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-1-(alkoksy-karbonyloksy)etyl med fra 5 til 8 karbonatomer, N-(alkoksykarbonyl)aminometyl med fra 3 til 9 karbonatomer, 1-(N-(alkoksykarbonyl)amino)etyl med fra 4 til 10 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, gamma-butyrolakton-4-yl, di-N,N-(d-C2)alkylamino(C2-C3)alkyl (såsom p-dimetylaminoetyl), karbamoyl-(Ci-C2)alkyl, N,N-di(Ci-C2)alkylkarbamoyl-(CrC2)alkyl og piperidino-, pyrrolidino- eller morfolino(C2-C3)alkyl.

Andre eksempler på forløperforbindelser som frigjør en alkohol med formel I, er de hvor det frie hydrogenatomet i hydroksylsubstituenten (f.eks. når R<1> inneholder hydroksyl) er erstattet med (CrC6)alkanoyloksymetyl, 1-((CrC6)alkanoyl-oksy)etyl, 1 -metyl-1 -((Ci-C6)alkanoyloksy)etyl, (Ci-C6)alkoksykarbonyloksymetyl, N-(CrC6)alkoksykarbonylaminometyl, suksinoyl, (d-CeJalkanoyl, a-amino(CrC4)-alkanoyl, arylacetyl og a-aminoacyl, eller a-aminoacyl-a-aminoacyl hvor nevnte o> aminoacylgrupper er uavhengige av enhver av de naturlig forekommende L-aminosyrer som forefinnes i proteiner, P(0)(OH)2, -P(0)(0(Ci-C6)alkyl)2 eller glykosyl (hvor radikalet er et resultat av en fjerning av hydroksylgruppen i hemi-acetalet i et karbohydrat).

Forløperforbindelser hvor en karboksyl-gruppe i en karboksylsyre med formel (I) er erstattet med en ester, kan fremstilles ved å blande karboksylsyren med et passende alkylhalogenid i nærvær av en base som kaliumkarbonat, i et inert løsemiddel som DMF, ved temperaturer mellom 0°C og 100°C i et tidsrom fra 1 til 24 timer. Alternativt kan syren blandes med en passende alkohol som løsemiddel, i nærvær av en katalytisk mengde av en syre som konsentrert svovelsyre, ved temperaturer mellom 20°C og 120°C, fortrinnsvis ved koking under tilbakeløp i et tidsrom fra 1 til 24 timer. En annen fremgangsmåte er å reagere syren i et inert løsemiddel som THF, samtidig som man fjerner det vann som fremstilles rent fysisk (f.eks. ved hjelp av en Dean-Stark felle) eller kjemisk (f.eks. ved hjelp av molekylære siler).

Forløperforbindelser hvor en alkohol-funksjon er blitt derivatisert som en eter, kan fremstilles ved å blande alkoholen med et passende alkylbromid eller jodid i nærvær av en base som f.eks. kalium-karbonat, i et inert løsmiddel som DMF, ved temperaturer mellom 0°C og 100 °C i et tidsrom fra 1 til 24 timer. Alkanoylaminometyletere kan fremstilles ved å reagere alkoholen med et bis-(alkanoylamino)metan i nærvær av en katalytisk mengde av en syre i et inert løsemiddel som f.eks. THF, ved hjelp av en frem-gangsmåte som er beskrevet i U.S. patent 4.997.984. Alternativt kan disse forbindelsene fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåtene som er beskrevet av Hoffman et al. i J. Org. Chem. 1994, 59, p. 3530.

Enkelte av de ovennevnte definerte begreper kan opptre mer enn én gang i de ovennevnte formler, og i slike tilfeller er hvert begrep definert uavhengig av hverandre.

I hele den etterfølgende beskrivelse og de medfølgende krav, har man anvendt de følgende forkortelser med de angitte betydninger:

BOC t-Butyloksykarbonyl

BOP Bensotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat

CBZ Benzyloksykarbonyl

CDI N,N'-Karbonyldiimidazol

CH2CH2 Metylenklorid

CHCI3 Kloroform

DCC Dicykloheksylkarbodiimid

DMF Dimetylformamid

EDC 1 -(3-Dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid

EtOAc Etylacetat

FMOC 9-Fluorenylmetoksykarbonyl

t timer

Hex Heksan

HOAT 1 -Hydroksy-7-azabenzotriazol

HOBT Hydroksybenzotriazolhydrat

HPLC Høytrykksvæskekromatografi

MHz Megahertz

MS Massespektrum

NMR Kjernemagnetisk resonans

PTH Paratyroidhormon

TFA Trifluoreddiksyre

THF Tetrahydrofuran

TLC Tynnsjiktkromatografi

TRH Tyrotropinfrigivende hormon

TROC 2,2,2-Trikloretoksykarbonyl

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har alle minst ett asymmetrisk sentrum som angitt ved en stjerne i strukturformel I, som angitt ovenfor. Ytterligere asymmetriske sentra kan være tilstede i molekylet avhengig av de forskjellige substituenter på molekylelt. Hvert slikt asymmetrisk sentrum vil gi to optiske isomerer, og det er underforstått at alle slike optiske isomerer, enten de er utskilt, rene eller delvis rensede optiske isomerer, racemiske blandinger eller diastereomere blandinger av nevnte isomerer, inngår i foreliggende oppfinnelse. I forbindelser med det asymmetriske sentrum som er angitt med en stjerne, har man funnet at den absolutte stereokjemien i den mer aktive og således mest foretrukne isomeren, er vist i formel IA. Denne foretrukne absolutte konfigurasjon gjelder også for forbindelser med formel I.

Med R<4->substituenten som hydrogen, så vil den rommelige konfigurasjonen i det asymmetriske sentrum tilsvare den man finner i en D-aminosyre. I de fleste tilfeller vil dette også betegne en R-konfigurasjon, skjønt dette vil variere etter substituentene R3 og R<4> som er brukt for å fremstille de respektive R- og S-stereokjemiske former.

De foreliggende forbindelser blir vanligvis isolert i form av sine farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, og slike salter kan fremstilles ved å bruke uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på slike slike syrer er saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, maleinsyre, ravsyre, D-tartarsyre, L-tartarsyre, malonsyre, metan-sulfonsyre og lignende. I tillegg vil visse forbindelser inneholde en syrefunksjon som f.eks. en karboksygruppe, og forbindelsene kan da isoleres i form av sine uorganiske salter hvor motionet velges fra natrium, kalium, litium, kalsium, magnesium og lignende, så vel som fra organiske baser.

De farmasøytisk akseptable salter fremstilles ved å ta ca. 1 ekv. av en forbindelse med formel (I) og kontakte denne med ca. 1 ekv. av en passende tilsvarende syre av det salt som er ønskelig. Opparbeiding og isolering av det resulterende salt er velkjent innen den organiske kjemi.

De veksthormonfrigjørende forbindelser med formel I, kan brukes in vitro som enestående verktøy for å forstå hvorledes veksthormonsekresjonen blir regulert på hypofysenivå. Dette inkluderer bruk ved bedømmelsen av de mange faktorer som anses eller er kjente, for å påvirke veksthormonsekresjonen, f.eks. alder, kjønn, næringsfaktorer, glukose, aminosyrer, fettsyrer, så vel som både fastende og ikke-fastende tilsander. I tillegg til dette, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukes for å bedømme hvorledes andre hormoner modifiserer den veksthormonfrigjørende aktiviteten. Det er f.eks. allerede kjent at somatostatin hemmer frigjøringen av veksthormon.

Forbindelsene med formel I kan tilføres dyr og heri inngår mennesker, for å frigjøre veksthormon in vivo. Forbindelsene kan brukes for fremstilling av medikamenter for behandling av symptomer som oppstår i forbindelse med et underskudd på veksthormon; for å stimulere vekst eller å bedre nærihgsmiddelutnyttelsen hos dyr, for derved å heve kjøttproduksjonen eller å bedre dens kvalitet; for å øke melkeproduksjonen hos melkekuer; for å bedre heling eller groing av ben og sår, og for å bedre funksjonen i vitale organer. Ved å indusere endogen veksthormonsekresjon vil forbindelsene anvendt i medikamenter endre kroppens sammensetning og modifisere andre veksthormonavhengige metabolske, immunologiske eller utviklingsprosesser. F.eks. kan forbindelser gis til kyllinger, kalkuner, dyr som sau, gris, hest, kveg, etc, kjæledyr (f.eks. hunder) eller kan brukes i akvakultur for å akselerere vekst og bedre protein/fettforholdet. I tillegg til dette, kan disse forbindelsene tilføres mennesker in vivo som et diagnostisk verktøy for direkte å bestemme hvorvidt hypofysen er i stand til å frigjøre veksthormon. F.eks. kan forbindelsene med formel I tilføres in vivo til barn. Serumprøver som tas før eller etter slik tilførsel, kan så undersøkes eller analyseres for veksthormon. En sammenligning av mengdene av veksthormon i hver av disse prøvene, vil være et mål for å direkte kunne bestemme evnen til pasientens hypofyse til å frigjøre veksthormon.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter således farmasøytiske preparater som inneholder som en aktiv bestanddel, minst én av forbindelsene med formel I sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Eventuelt kan de farmasøytiske preparatene innbefatte et ytterligere anabolsk middel i tillegg til minst én av forbindelsene med formel I eller en annen forbindelse som har en annen aktivitet, f.eks. et antibiotisk vekstmiddel eller et middel for å behandle osteoporose, eller sammen med andre farmasøytisk aktive forbindelser eller midler hvor kombinasjonen bedrer effektiviteten og minimaliserer sideeffekter.

Vekstfremmende og anaboliske midler innbefatter TRH, PTH, dietylstilbesterol, østrogener, (3-agonister, teofyllin, anabole steroider, enkefaliner, E-serien av prostaglandiner, forbindelser som er beskrevet i U.S. patent nr. 3.239.345, f.eks. zeranol; de forbindelser som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.036.979, f.eks. sulbenoks; og de peptider som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.411.890.

De veksthormonsekresjonsstimulerende forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt som medikamenter i kombinasjon med andre tilsvarende veksthormonsekresjons-stimulerende midler, såsom de veksthormonfrigjø rende peptidene GHRP-6 og GHRP-1, som beskrevet i U.S. patent nr. 4.411.890, og publikasjonene WO 89/07110, WO 89/07111 og B-HT920, så vel som heksarelin og det nylig oppdagede GHRP-2, som er beskrevet i WO 93/04081, eller det veksthormonfrigjø rende hormonet (GHRH, også betegnet som GRF) og dets analoger, eller veksthormon og dets analoger, eller somatomediner som innbefatter IGF-1 og IGF-2 eller u.-adrenergiske agonister, såsom klonidin eller serotonin 5HTID-agonister, som sumitriptan eller midler som hemmer somatostatin eller dets frigjøring, f.eks. fysostigmin og pyridostigmin, kan brukes for å øke de endogene nivåer av veksthormon i pattedyr. Kombinasjonen av en veksthormonsekresjonsstimulerende forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse med GRF, anvendt som medikament, resulterer i en synergistisk økning av det endogene veksthormon.

Det er velkjent for fagfolk at det er tallrike og variable kjente og mulige anvendelser av veksthormon [Se "Human Growth Hormone", Strobel and Thomas, Pharmacological Reviews, 46, pg. 1-34 (1994); T. Rosen et al., Horm Res, 1995; 43: pp. 93-99; M. Degerblad et al., European Journal of Endocrinology, 1995,133: pp. 180-188; J. O. Jorgensen, European Journal of Endocrinology, 1994,130: pp. 224-228; K. C. Copeland et al., Journal of Clinical Endo-crinology and Metabolism, vol. 78 nr. 5, pp. 1040-1047; J. A. Aloi et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 79 nr. 4, pp. 943-949; F. Cordido et al., Metab. Clin. Exp., (1995), 44(6), pp. 745-748; K. M. Fairhall et al., J. Endocrinol., (1995), 145(3), pp. 417-426; RM. Frieboes et al., Neuroendo-crinology, (1995), 61(5), pp. 584-589; og M. Llovera et al., Int. J. Cancer, (1995), 61(1), pp. 138-141]. Således kan tilførsel av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt som medikament for å stimulere frigjøring av endogent veksthormon, ha de samme effekter eller anvendelser som selve veksthormonet. Disse forskjellige anvendelser av veksthormon er angitt i det etterfølgende på følgende måte: stimulering av veksthormonfrigjø ring hos eldre mennesker; behandling av voksne pasienter som har et underskudd på veksthormon; hindring av katabole sideeffekter av glukokortikoide midler, behandling av osteoporose, stimulering av immunsystemet, akselerering av sårheling, akselerering av sammenvoksning etter benbrudd, behandling av vekstretardasjon, behandling av kongestiv hjertesvikt som beskrevet i PCT publikasjoner WO 95/28173 og WO 95/28174 (et eksempel er en fremgangsmåte for å bedømme de veksthormonstimulerende midlenes effektivitet for behandling av kongestiv hjertesvikt er beskrevet i R. Yang et al., Circulation, vol. 92, nr. 2, p. 262,1995), behandling av akutt eller kronisk nyresvikt eller utilstrekkelig nyrekapasitet, behandling av fysiologisk kort vekst, og heri inngår behandling av barn med for lite veksthormon, behandling av kort vekst forbundet med kronisk sykdom, behandling av overvekt, behandling av vekstretardasjon som er forbundet med Prader-Willi syndromet og Turner's syndrom; akselerering av restitusjon og derved redusert sykehusinnleggelse for pasienter med brann-skader eller for pasineter som har vært underkastet større kirurgiske inngrep, f.eks. operasjoner i tarmkanalen; behandling av intrauterin vekstretardasjon, skjelettdysplasi, hyperkotrisonisme og Cushings syndrom; erstatte veksthormon hos stressede pasienter; behandling av osteochondrodysplasiase, Noonans syndrom, søvnforstyrrelser, Alzheimers sykdom, forsinket sårheling, og psykososial tilbaketrukkethet; behandling av lungedysfunksjon og ventilator-avhengighet; forsterke proteinkatabolreaksjon etter større operasjoner; behandling av syndromer som angår dårlig absorpsjon av næringsmidler, redusere cachexia og proteintap som skyldes kroniske sykdommer, såsom kreft eller AIDS; akselerere vektøkning og proteinlagring hos pasienter på TPN (total parenteral næring); behandling av hyperinsulinemi som innbefatter nesidio-blastose; støttebehandling for induksjon av eggløsning og for å hindre og behandle sår i mavesekk og tolvfingertarm; stimulere utvikling av tymuskjertelen og for å hindre aldersrelatert nedsettelse av tymisfunksjonen; støtteterapi for pasienter med kronisk hemodialyse; behandling av pasienter med for dårlig immunsystem og bedre antistoffreaksjonen etter vaksinasjon; bedre muskelstyrken og øke muskelmassen, mobilitet, opprettholdelse av hudtykkelse, metabol homeostase, nyrehemostase hos svake eldre pasienter; stimulere osteoblaster, benremodellering og vekst av brusk; behandling av neurologiske sykdommer som perifert og medikamentindusert neuropati, Guillian-Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose, multippel sklerose, cerebrovaskulære ulykker og demyelinerende sykdommer; stimulere immunsystemet hos kjæledyr og behandle lidelser i eldre kjæledyr; vekstfremmende middel hos alle typer kjøttproduserende dyr; og stimulere ullvekst hos sauer.

Det er velkjent innenfor medisinen at det er tallrike forbindelser som nå brukes for å kunne behandle de sykdommer eller terapeutiske tilstander som er angitt ovenfor. Kombinasjoner av disse terapeutiske midlene og enkelte er nevnt ovenfor, sammen med vekststimulerende midler, viser anabole og ønskelige egenskaper hos disse forskjellige terapeutiske midler. I disse kombinasjonene, vil de terapeutiske midlene og de veksthormonsekresjonsstimulerende midlene anvendt til fremstilling av medikament ifølge foreliggende oppfinnelse, enten uavhengig eller i sekvens kunne tilføres i doser som varierer fra én hundredel til én ganger de dosenivåer som er effektive når disse forbindelser og sekresjonsstimulerende midler er brukt enkeltvis. Anvendelser som nevnt over for å hemme benresorpsjon, hindre osteoporose, redusere skjelettbrudd, bedre heling av benbrudd, stimulere bendannelse og øke benmineraltettheten kan utføres eller påhjelpes ved kombinasjoner av bisfosfonater og de veksthormonsekresjonsstimulerende midlene ifølge foreliggende oppfinnelse, se PCT publikasjon WO 95/11029 for en diskusjon av kombinasjonsterapi hvor man anvender bisfosfonater og GH-sekresjonsstimulerende forbindelser. Bruken av bisfosfonater i disse sammenhenger er blant annet beskrevet av Hamdy, N.A.T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab., 1993, 4, sidene 19-25. Bisfosfonater med disse egenskaper innbefatter alendronat, tiludronat, dimetyl-APD, risedronat, etidronat, YM-175, klodronat, pamidronat og BM-210995 (ibandronat). Etter deres styrke, vil den orale daglige dosen av bisfosfonatet være mellom 0,1 mg og 5 g, og de daglige doser av de veksthormonsekresjonsstimulerende forbindelsene ligge mellom 0,01 mg/kg kroppsvekst til 20 mg/kg kroppsvekt når de tilføres pasienter for å oppnå en effektiv behandling av osteoporose.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan kombineres med en pattedyrøstrogenagonist/antagonist for fremstilling av et medikament. Enhver østrogenagonist/antagonist kan brukes som den andre forbindelsen. Begrepet østrogenagonist/antagonist refererer seg til forbindelser som binder seg med østrogenreseptoren, hindrer sirkulasjon av mineralene i ben og hindrer bentap. Mer spesielt er østrogenagonister her definert som kjemiske forbindelser som er i stand til å binde seg til østrogenreseptorposisjoner i pattedyrvev, og etterligner virkningen av østrogen i ett eller flere vev. Østrogenantagonister er her definert som kjemiske forbindelser som er i stand til å binde seg til østrogenreseptor-posisjonene i pattedyrvev, og blokkere virkningene av østrogen i ett eller flere vev. Slike aktiviteter kan lett bestemmes av fagfolk ved hjelp av standardprøver som innbefatter østrogenreseptorbindingsprøver, standard benhistomorfometriske og densitometriske fremgangsmåter (se Eriksen E.F. et al., Bone Histo-morphometry, Raven Press, New York, 1994, sidene 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H. W. og Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, sidene 1-296). En rekke av disse forbindelsene er beskrevet og referert ovenfor, men det er også andre østrogenagonister/antagonister som er velkjente. En foretrukken østrogenagonist/antagonist er droloksifen: (fenol, 3-[1-[4-[2-(dimetylamino)etoksy]fenyl]-2-fenyl-1-butenyl], (E)-) og assosierte forbindelser som er beskrevet i U.S. patent 5.047.431.

En annen foretrukken østrogenagonist/antagonist er tamoksifen: (etanamin, 2-[4-(1,2-difenyl-1-butenyl)fenoksy]-N,N-dimetyl, (Z)-2-, 2-hydroksy-I, 2,3-propantrikarboksylat (1:1)) og assosierte forbindelser som er beskrevet i U.S. patent 4.536.516. En annen beslektet forbindelse er 4-hydroksytamoksifen som er beskrevet i U.S. patent 4.623.660.

En annen foretrukken østrogenagonist/antagonist er raloksifen: (metanon, [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)benzo[b]tien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]-hydroklorid) og assosierte forbindelser som er beskrevet i U.S. patent 4.418.068.

En annen foretrukken østrogenagonist/antagonist er idoksifen: pyrrolidin, 1-[-[4-[[1-(4-jodfenyl)-2-fenyl-1-butenyl]fenoksy]etyl] og assosierte forbindelser som er beskrevet i U.S. patent 4.839.155.

Andre foretrukne østrogenagonist/antagonister innbefatter de forbindelser som er beskrevet i U.S. patent nr. 5.552.412. Spesielt foretrukne forbindelser som er beskrevet her er følgende:

cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol;

cis-1-[6,-pyrrolodinoetoksy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroksy-1,2,3,4-tetra-hydronaftalen;

1-(4,-pyrrolidinoetoksyfenyl)-2-(4"-fluorfenyl)-6-hydroksy-1,2I3,4-tetra-hydroisokinolin;

cis-6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)fenyl]-5,6I7,8-tetra-hydronaftalen-2-ol; eller

1-(4'-pyrrolidinoletoksyfenyl)-2-fenyl-6-hydroksy-1)2,3,4-tetrahydro-isokinolin.

Andre østrogenagonist/antagonister er beskrevet i U.S. patent 4.133.814. U.S. patent. 4.133.814 beskriver derivater av 2-fenyl-3-aroylbenzotiofen og 2-fenyl-3-aroylbenzotiofen-1 -oksid.

De følgende avsnitt beskriver foretrukne doseringsområder for forskjellige anti-resorptive midler.

Den mengde av et anti-resorptivt middel som skal brukes, bestemmes ved hjelp av dets aktivitet som et middel for å hindre bentap. Denne aktiviteten bestemmes ved hjelp av en individuell forbindelsesfarmakokinetikk og dens minimale/maksimale effektive dose for å hindre bentap ved å bruke en protokoll f.eks. av den type som er referert ovenfor.

Vanligvis vil en effektiv dose med hensyn til aktiviteter ifølge foreliggende oppfinnelse, f.eks. ved behandlingen av osteoporose, for østrogenagonister/- antagonsiter (når de brukes i kombinasjon med en forbindelse med formel I) ligge i området fra 0,01 til 200 mg/kg/dag, fortrinnsvis fra 0,5 til 100 mg/kg/dag.

Mer spesielt vil en effektiv dose for droloksifen ligge i området fra 0,1 til 40 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,1 til 5 mg/kg/dag.

Mer spesielt vil en effektiv dose for raloksifen ligge i området fra 0,1 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg/dag.

Spesielt vil en effektiv dose for tamoksifen ligge i området fra 0,1 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,1 til 5 mg/kg/dag.

Mer spesielt vil en effektiv dose for

cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)fenyl]-5,6I7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol;

cis-l-te^pyrrolodinoetoksy-S^pyridy^^-fenyl-B-hydroksy-I^.S^-tetra-hydronaf talen;

1-(4,-pyrrolidinoetoksyfenyl)-2-(4"-fluorfenyl)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetra-hydrbisokinolin;

1-(4,-pyrrolidinoletoksyfenyl)-2-fenyl-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin ligge i området fra 0,0001 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,001 til 10 mg/kg/dag.

Mer spesielt kan det angis at en effektiv dose for 4-hydroksytamoksifen ligger i området fra 0,0001 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,001 til 10 mg/kg/dag.

Forbindelser som har evnen til å stimulere GH-sekresjon i hypofysecellene hos tamme rotter, kan identifiseres ved hjelp av den følgende protokoll. Denne prøven eller undersøkelsen er også meget anvendbar for å sammenligne standarder for derved å bestemme doseringsnivåer. Celler blir isolert fra hypofysen hos 6 uker gamle hannlige Wistar-rotter. Etter at hodeskallen er åpnet, blir de fremre lober av hypofysen fjernet i kald, steril Hank's balanserte saltløsning uten kalsium eller magnesium (HBSS). Vevet blir finmalt og så underkastet to cykler med hensyn til mekanisk hjulpet enzymatisk dispergering ved å bruke 10 U/ml bakteriell protease (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141) i HBSS. Vevs-enzym-blandingen blir så rørt i en roterende kolbe med 30 omdreininger pr. minutt i en 5% C02-atmosfære ved ca. 37°C i ca. 30 minutter, med manuell finfordeling etter ca. 15 minutter og ca. 30 minutter ved hjelp av en 10 ml pipette. Denne bland-ingen blir så sentrifugert ved 200 x g i ca. 5 minutter. Hesteserum blir tilsatt supernatanten for å nøytralisere overskudd av protease. Den fremstilte pellet blir så igjen suspendert i frisk protease, rørt i ca. 30 minutter under de tidligere angitte betingelser, og så manuelt finfordelt, og til slutt gjennom en nål på 23 gauge. Igjen blir hesteserum tilsatt, hvoretter cellene fra de begge enzymatiske behand-lingene slått sammen, pelletert (200 x g i ca. 15 minutter), vasket, igjen suspendert i dyrkningsmedium og tellet. Cellene ble utplatet i en mengde på 6,0-6,5 x 104 celler pr. cm<2> i 48-brønns Costar-skåler og dyrket i fra 3 til 4 dager i Dulbecco's modifiserte Eagle-medium (D-MEM), tilsatt 4,5 g/liter glukose, 10% hesteserum, 2,5% storfefosterserum, 1% ikke-essensielle aminosyrer, 100 U/ml nystatin og 50 mg/ml gentamycinsulfat før undersøkelsen for GH-sekresjon.

Like før prøven, ble kulturbrønnene vasket to ganger, så ekvilibrert i ca. 30 minutter i frigjøringsmediet (D-MEM bufret med 25 mM Hepes, pH 7,4 og inneholdende 0,5% storfeserumalbumin ved 37°C). Prøveforbindelsene ble oppløst i DMSO og så fortynnet i forvarmet frigjøringsmedium. Prøvene ble kjørt i fire paralleller. Prøven ble startet ved å tilsette 0,5 ml frigjøringsmedium (med væske eller prøveforbindelse) til hver dyrkningsbrønn. Inkuberingen ble utført ved ca. 37°C i 15 minutter og så avsluttet ved å fjerne dyrkningsmediet, som så ble sentrifugert ved 2000 x g i 15 minutter for å fjerne cellemateriale. Rottevekst-hormonkonsentrasjoner i supernatantene ble bestemt ved en standard radio-immunprøvekontroll ved å bruke et rotteveksthormon-referansepreparat (NIDDK-rGH-RP-2) og rotteveksthormonantiserum fremstilt i aper (NIDDK-anti-rGH-S-5) oppnådd fra Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Ytterligere rotteveksthormon (1,5 U/ml, #G2414, Scripps Labs, San Diego, CA) ble jodert til en spesifikk aktivitet på ca. 30 uCi/u.g ved hjelp av kloramin T-metoden for anvendelse som tracer. Immunkompleksene ble fremstilt ved å tilsette geite-antiserum til ape-IgG (Organon Teknika, Durham, NC) pluss poly-etylenglykol, MW 10.000-20.000 til en sluttkonsentrasjon på 4,3%, og innvinning ble utført ved sentrifugering. Denne prøven har et virkeområde på fra 0,08-2,5 fig rotteveksthormon pr. rør over basisnivåene. Aktive forbindelser vil vanligvis stimulere veksthormonfrigjø ring med mer enn 1,4 ganger. Referanse: Cheng, K., Chan, W.-S., Barreto, Jr., A., Convey, E.M., Smith, R.G. 1989.

Prøve på eksoqenstimulert veksthormonfrigjø ring hos rotter etter intravenøs tilførsel av prøveforbindelsene

21 dager gamle hunnlige Sprague-Dawley rotter (Charles River Laboratory, Wilmington, MA) ble akklimatisert til de lokale burbetingelsene (24°C, 12 timers mørke og 12 timers lyssyklus) i ca. 1 uke før man utførte prøvene med forbindelsene. Alle rottene hadde fri tilgang til vann og en pelletert kommersiell diett (Agway Country Food, Syracuse, NY) ad libitum. Eksperimentene ble utført i overensstemmelse med de bestemmelsene som er nedsatt av det nasjonale helseinstitutt i USA for omsorg og bruk av laboratoriedyr.

Den dagen eksperimentet skulle utføres, ble prøveforbindelsene oppløst i en saltløsning som inneholdt 1% etanol, 1 mM eddiksyre og 0,1% storfeserumalbumin. Hver forbindelse ble prøvet i tre paralleller. Rottene ble veiet og bedøvet via en intraperitoneal injeksjon med natriumpentobarbital (Nembutol, 50 mg/kg kroppsvekt). 14 minutter etter tilførselen av bedøvelsesmiddelet, ble blod-prøver tatt ut ved hjelp av et lite skår i haleenden, og man lot blodet dryppe ned i et mikrosentrifugerør (grunnmengden av blod var ca. 100 uJ). 15 minutter etter tilførsel av bedøvelsesmiddelet, ble prøveforbindelsen tilført via intravenøs injeksjon i halevenen, og det totale injeksjonsvolumet var 1 ml/kg kroppsvekt. Ytterligere blodprøver ble tatt fra halen 5,10 og 15 minutter etter at forbindelsen var tilført. Blodprøvene ble holdt på is, inntil serum ble utskilt ved sentrifugering (1430 x g i 10 minutter ved 10°C). Serum ble så lagret ved -80°C, inntil serum-veksthormon ble bestemt ved den radioimmunologiske prøve som er beskrevet ovenfor og nedenfor.

Undersøkelse av ekso<q>enstimulert veksthormonfrigjø ring i hund etter oral tilførsel

På eksperimentdagen ble prøveforbindelsen utveid i passende doser og oppløst i vann. Dosene ble tilført i et volum på 0,5 ml/kg ved hjelp av en mave-slange til 4 hunder i hvert doseregime. Blodprøver på 2 ml ble oppsamlet fra lår-venen via en direkte tapping av venen før dosering og ble utført 0,08, 0,17, 0,25, 0,5, 0,75,1, 2, 4, 6 og 8 timer etter dosering, ved å bruke 2 ml vakuumrør inneholdende litiumheparin. Det fremstilte plasma ble lagret ved -20°C inntil det skulle analyseres.

Måling av hundeveksthormon

Hundeveksthormonkonsentrasjoner ble bestemt ved en standard radio-immunologisk protokoll hvor man bruker hundeveksthormon (antigen for jodering og referansefremstilling AFP-1983B) og hundeveksthormon-antiserum fremstilt i aper (AFP-21452578) fra Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). En tracer ble fremstilt ved hjelp av kloramin-T-jodering av hundeveksthormon til en spesifikk aktivitet på 20-40 uCi/u.g. Immunkomplekser ble fremstilt ved å tilsette geite-antiserum til ape IgG (Organon Teknika, Durham, NC) pluss polyetylenglykol, molekylvekt 10.000-20.000 til en sluttkonsentrasjon på 4,3%, og innvinning ble utført ved sentrifugering. Denne prøven har et arbeidsområde på fra 0,08-2,5 ug hunde-GH/rør.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan som medikament tilføres oralt, parenteralt (f.eks. intramuskulært, intraperitonealt, intravenøst eller ved subkutanøs injeksjon, eller ved implantering), nasalt, vaginalt, rektalt, sublingualt eller topikalt og kan opparbeides sammen med farmasøytisk akseptable bærere slik at man får fremstilt doseringsformer for hver enkelt tilførselsvei.

Faste doseringsformer for oral bruk innbefatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste doseringsformer, vil den aktive forbindelsen bli blandet med minst én inert farmasøytisk akseptabel bærer som f.eks. sukrose, laktose eller stivelse. Slike doseringsformer kan også innbefatte, slik det er ved normal praksis, andre stoffer og forbindelser enn nevnte inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler som magnesiumstearat. I forbindelse med kapsler, tabletter og piller, kan doseringsformene også innbefatte buffere. Tabletter og piller kan dessuten fremstilles med enteriske belegg.

Flytende doseringsformer for oral bruk innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper, safter som inneholder inerte fortynningsmidler av den type som brukes i den farmasøytiske industri, f.eks. vann. Foruten slike inerte fortynningsmidler, kan preparatene også inneholde andre tilsetningsstoffer, f.eks. fuktemidler, emulgeringsmidler og suspenderings-midler, foruten søtningsstoffer, smaksstoffer og parfymer.

Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for parenteral bruk, innbefatter sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, suspensjoner eller emulsjoner.

Eksempler på ikke-vandige løsemidler eller væsker er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer som f.eks. olivenolje og maisolje, gelatin, og injiserbare organiske estere som f.eks. etyloleat. Slike doseringsformer kan også inneholde andre tilsetningsstoffer av vanlig kjent type, f.eks. konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. Preparatene kan f.eks. steriliseres ved filtrering gjennom bakteriefiltere, ved å tilsette steriliseringsmidler til preparatene, ved å bestråle preparatene, eller ved at disse oppvarmes. De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som så kan oppløses i sterilt vann, eller enkelte andre sterile injiserbare media umiddelbart før bruk.

Preparater for rektal eller vaginal bruk er fortrinnsvis suppositorier som i tillegg til den aktive bestanddel, inneholder bærere eller fortynningsmidler som kakaosmør eller en suppositorievoks.

Preparater for nasal eller sublingual bruk kan også fremstilles ved hjelp av standardfremgangsmåter velkjente i den farmasøytiske industri.

Dosen av den aktive bestanddelen i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan imidlertid variere, og det er nødvendig at mengden av den aktive bestanddelen er slik at man oppnår en egnet doseringsform. Den valgte dosen er avhengig av den forønskede terapeutiske effekt, tilførselsvei og varigheten av behandlingen. Vanligvis vil man anvende doseringsnivåer på mellom 0,0001 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag til voksne pasienter og andre dyr, f.eks. pattedyr, for å oppnå en effektiv frigjøring av veksthormon.

Et foretrukket doseringsområde er fra 0,01 til 5,0 mg/kg kroppsvekt daglig som kan tilføres i en enkeltdose eller oppdelt i flere mindre doser.

Fremstillingen av forbindelsene med formel I kan utføres enten som sekvensmessige eller som konvergente synteser. Synteser som beskriver fremstillingen av forbindelsene med formel I på en sekvensmessig måte, er angitt i de etterfølgende reaksjonsskjemaer.

Mange beskyttede aminosyrederivater er kommersielt tilgjengelige, hvor de beskyttende gruppene Prt, Z<100> og Z200, f.eks. er BOC, CBZ, benzyl, etoksy-karbonylgrupper, CF3C(0)-, FMOC, TROC, trityl eller tosyl. Andre beskyttede aminosyrederivater kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen. Enkelte 3-okso-2-karboksylpyrrolidiner og 4-okso-3-karboksyl-piperidiner er kommersielt tilgjengelige, og mange nærstående pyrrolidiner og 4-substituerte piperidiner er kjent fra litteraturen.

Mange av de reaksjonsskjemaer som er illustrert i det etterfølgende, beskriver forbindelser som inneholder beskyttende grupper Prt, Z<100> eller Z200. Benzyloksykarbonylgrupper kan fjernes ved en rekke fremgangsmåer som blant annet innbefatter katalytisk hydrogenering med hydrogen i nærvær av en palladium eller platinakatalysator i et protisk løsemiddel som f.eks. metanol. Foretrukne katalysatorer er palladiumhydroksid på karbon eller palladium på karbon. Man kan anvende hydrogentrykk fra 0,07-70 kg/cm<2>, men trykk fra 0,7 til 5 kg/cm<2> er foretrukket. Alternativt kan benzyloksykarbonylgruppen fjernes ved såkalt overføringshydrogenering.

Fjerning av BOC-beskyttende grupper kan utføres ved å bruke en sterk syre som trifluoreddiksyre eller saltsyre, med eller uten nærvær av et løsemiddel som diklormetan, etylacetat, eter eller metanol, ved temperaturer mellom -30 til 70°C, fortrinnsvis mellom -5 og 35°C.

Benzylestere av aminer kan fjernes ved en rekke forskjellige fremgangsmåter som blant annet innbefatter katalytisk hydrogenering med hydrogen i nærvær av en palladiumkatalysator i et protisk løsemiddel som f.eks. metanol. Også her kan man anvende hydrogentrykk på 0,07 til 70 kg/cm<2>, men trykk fra 0,7 til ca. 5 kg/cm<2> er foretrukket. Addering og fjerning av disse og andre beskyttende grupper er diskutert av T. Greene i Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

SKJEMA 1: De beskyttede aminosyrederivatene 1 er i mange tilfeller kommersielt tilgjengelige, hvor den beskyttende gruppen Prt f.eks. er BOC, FMOC eller CBZ-grupper. Andre aminosyrer kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen.

Som vist i skjema 1, kan kobling av aminene med formel 2 med de beskyttede aminosyrer med formel 1, hvor Prt er en egnet beskyttende gruppe, hensiktsmessig utføres i et inert løsemiddel som f.eks. diklormetan eller DMF, ved hjelp av et koblingsmiddel som f.eks. EDC eller DCC, i nærvær av HOBT eller HOAT. I de tilfeller hvor aminet er tilstede som hydrokloridsaltet, er det foretrukket å tilsette én eller to ekvivalenter av en egnet base som f.eks. trietyl-amin, til reaksjonsblandingen. Alternativt kan koblingen utføres ved hjelp av en koblingsreagens som f.eks. BOP, i et inert løsemiddel som f.eks. metanol. Slike koblingsreaksjoner blir vanligvis utført ved temperaturer mellom -30°C og 80°C, fortrinnsvis mellom -10°C og 25°C. For en beskrivelse av andre betingelser som kan brukes for kobling av peptider, se Houben-Weyl, Vol. XV, del II, E. Wunsch, red., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. Utskillelse av uønskede side-produkter og rensing av mellomprodukter kan utføres ved hjelp av kromatografi på silikagel, hvor man bruker flashkromatografi (W.C. Still, M. Kahn og A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923,1978) eller ved utkrystallisering eller ved gnidning.

Omdannelse av forbindelsen med formel 3 til mellomprodukter med formel 4 kan utføres ved å fjerne den beskyttende gruppen Prt som beskrevet ovenfor. Kobling av mellomproduktene med formel 4 til aminosyrer med formel 5, kan utføres som beskrevet ovenfor, noe som gir mellomprodukter med formel 6. Fjerning av de beskyttende grupper på aminet 6, gir forbindelsene med formel 7. SKJEMA 2: Alternativ kan forbindelser med formel 7 fremstilles ved en hensiktsmessig syntesevei som vist i reaksjonsskjema 2. Mellomproduktesterne med formel 8 kan fremstilles ved å behandle aminosyrene 1, hvor Prt er en egenet beskyttende gruppe, med en base som f.eks. kaliumkarbonat, fulgt av et alkylhalogenid såsom jodmetan, i et egnet løsemiddel som f.eks. DMF. Fjerning av de beskyttende grupper på aminet omdanner 8 til 9. Alternativt er mange aminosyrer med formel 9 kommersielt tilgjengelige. Mellomprodukt 10 kan fremstilles ved å koble 9 til aminosyre 5. Estermellomproduktet 10 kan omdannes til mellomprdukt-syren 11 ved en rekke fremgangsmåter som i seg selv er kjente; f.eks. kan metyl og etylestere hydrolyseres med litiumhydroksid i et protisk løsemiddel som f.eks. vandig metanol eller vandig THF, ved temperaturer mellom -20°C og 120°C, fortrinnsvis mellom 0°C og 50°C. I tillegg kan fjerning av en benzylgruppe utføres ved en rekke reduktive fremgangsmåter som innbefatter hydrogenering i nærvær av en platina eller palladiumkatalysator i et protisk løsemiddel som metanol. Syre 11 kan så kobles til aminet 2, noe som gir mellomproduktene med formel 6. Omdannelse av 6 til 7 kan utføres ved å fjerne den beskyttende gruppen Z200. SKJEMA 3: Esterne med formel 6 kan omdannes til de intermediære syrer med formel 13 ved hjelp av en rekke i seg selv kjente fremgangsmåter; f.eks. kan metyl og etylestere hydrolyseres med litiumhydroksid i et protisk løsemiddel såsom vandig metanol eller vandig THF, ved en temperatur mellom -20°C og 120°C, fortrinnsvis mellom 0°C og 50°C. I tillegg, kan fjerning av en benzylgruppe utføres ved hjelp av en rekke reduktive fremgangsmåter som blant annet innbefatter hydrogenering i nærvær av platina eller en palladiumkatalysator i et protisk løsemiddel som metanol. Kobling av syren 13 til aminet 16 gir mellomprodukter med formel 14. Omdannelse av 14 til 15 kan utføres ved å fjerne den beskyttende gruppen Z<200>.

SKJEMA 4: Estere med formel 17 kan fremstilles ved å behandle en syre med formel 5 med hydroksysuksinimid i nærvær av et koblingsmiddel som EDC, i et inert løsemiddel som f.eks. metylenklorid, slik det er vist i skjema 4. Behandling av en ester 17 med en aminosyre med formel 1 i et løsemiddel som f.eks. dioksan, THF eller DMF, i nærvær av en base som f.eks. diisopropyletylamin, vil gi forbindelse 11.

SKJEMA 5: Som vist i reaksjonsskjema 5, så vil en alkylering av difenyloksa-zinonet med formel 18 med cinnamylbromid i nærvær av natrium bis(trimetylsilyl)-amid, gi forbindelse 19 som så kan omdannes til den forønskede (D)-2-amino-5-fenylpentansyren 20 ved å fjerne den beskyttende gruppen (Prt) eller utføre en hydrogenering over en PdCl2-katalysator.

SKJEMA 6: Behandling av en ester med formel 21 med en base som f.eks. natriumhydrid, i et løsemiddel som DMF, fulgt av et alkylhalogenid 22, vil gi en forbindelse med formel 23 som vist i skjema 6. Behandling av denne forbindelsen med et hydrazin med formel 24 som f.eks. hydrazin eller metylhydrazin, i et løse-middel som f.eks. kokende etanol, fulgt av konsentrering og oppvarming av resten i toluen ved temperaturer ved eller nær kokepunktet, vil gi en forbindelse med formel 25. Alternativt kan 23 behandles med et salt av et hydrazin i nærvær av natriumacetat i kokende etanol, noe som gir 25. Fjerning av beskyttende grupper fra aminet, gir en forbindelse med formel 28. Tioamider med formel 26 kan fremstilles ved å behandle 25 med Lawesson's reagens i kokende toluen eller benzen. Fjerning av den beskyttende gruppen omdanner 26 til 27.

SKJEMA 7: Behandling av en forbindelse med formel 21 med et hydrazin med formel 24 i et løsemiddel som kokende etanol, fulgt av en konsentrering og oppvarming av resten i toluen ved temperaturer ved eller nær kokepunktet, resulterer i forbindelser med formel 29. Alternativt kan 21 behandles med et salt av et hydrazin i nærvær av natriumacetat i kokende etanol, noe som gir forbindelse 29. Dette amidet kan så behandles med en base som natriumhydrid, i et løsemiddel som DMF, fulgt av et alkylhalogenid, noe som gir 25. Fjerning av den beskyttende gruppen på aminet, gir en forbindelse med formel 28.

SKJEMA 8: En reaksjon mellom et ketoester med formel 30 og et kiralt amin som f.eks. alfa-metylbenzylamin, i et egnet aldehyd som f.eks. formaldehyd, eller en reaksjon mellom en vinylketoester med formel 31 og et kiralt amin såsom alfa-metylbenzylamin, i et egnet aldehyd såsom formaldehyd, vil gi en forbindelse med formel 32 via en dobbelt Mannich-reaksjon. En reaksjon mellom 32 og et hydrazin gir en kiral forbindelse med formel 33. Fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet med hydrogen og en egnet katalysator som f.eks. palladium, gir forbindelser med formel 34. SKJEMA 9: Behandling av en forbindelse med formel 81 med et reduksjonsmiddel som f.eks. natriumborhydrid og en beskyttelse på nitrogenatomet, gir en forbindelse med formel 82. Beskyttelse av alkoholen gir 83. Forsåpning av esteren gir en forbindelse med formel 84. En reaksjon mellom forbindelsen med formel 84 og tionylklorid, fulgt av en behandling med diazometan, gir den homologe syren med formel 85. Forestring av sistnevnte fobindelse gir en forbindelse med formel 86 som er O-beskyttet, gir 87. Oksydasjon av 87 gir et keton med formel 88. En rekasjon mellom 88 og et hydrazin, fulgt av en fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet, gir en forbindelse med formel 44.

SKJEMA 10: Behandling av en forbindelse med formel 35 med en base som natriumhydrid, i et løsemiddel som DMF, fulgt av en behandling med dietyl-karbonat, gir en etylester med formel 36. Fjerning av den beskyttende gruppen på aminet omdanner 36 til 37.

SKJEMA 11: Behandling av malonsyreesteren med formel 38 med en base som natriumhydrid, i et løsemiddel som DMF, og en etterfølgende hydrogenolyse av benzylgruppen med hydrogen og en katalysator som f.eks. palladium, i et egnet løsemiddel som metanol, gir esteren med formel 39. Fjerning av den beskyttende gruppen på aminet gir forbindelser med formel 40.

SKJEMA 12: Behandling av et keton med formel 41 med et sekundært amin som f.eks. piperidin, i et egnet løsemiddel som benzen, med fjenring av vann, gir et enamin med formel 42. Alkylering av enaminet med en alfa-halogenester som etylbromacetat, i et egnet løsemiddel som benzen eller THF, ved å bruke en egnet base som LDA eller NaN(SiMe3)2, gir en ketoester med formel 43. En reaksjon med et hydrazin med formel 24, gir forbindelsen med formel 44. Fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet gir forbindelser med formel 45.

SKJEMA 13: Behandling av en ketoester med formel 37 med et jodsalt som difenyljodtrifluoracetat, i et egnet løsemiddel som t-butanol, gir en ketoester med formel 46. En reaksjon mellom denne forbindelsen og et hydrazin gir en forbindelse med formel 47. Fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet, gir forbindelser med formel 48, se Synthesis, (9), 1984, p. 709 for detaljert beskrivelse.

SKJEMA 14: Behandling av en ketoester med formel 37 med en olefin som akrylonitril, gir enketoester med formel 49. En reaksjon mellom denne og et hydrazin gir en forbindelse med formel 50. Fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet, gir forbindelser med formel 51. SKJEMA 15: Behandling av en ketoester med formel 37 med allylbromid og en egnet base som natriumhydrid, i et egnet løsemiddel som DMF, gir en ketoester med formel 52. En reaksjon mellom denne og et hydrazin gir en forbindelse med formel 53. Ozonolyse av 53 i et egnet løsemiddel som metylenklorid, fulgt av en behandling med et reduksjonsmiddel som dimetylsulfid, gir et aldehyd med formel 54. Oksydasjon av 54 gir en karboksylsyre med formel 55. Curtius omleiring av 55, fulgt av en hydrolyse av det intermediære isocyanatet, gir et primært amin med formel 56. Behandling av en forbindelse med formel 56 med et isocyanat eller karbamat gir en ureaforbindelse med formel 57. Fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet gir forbindelser med formel 58.

SKJEMA 16: Behandling av en forbindelse med formel 54 med et primært amin gir et imin med formel 59. Reduksjon av sistnevnte forbindelse gir en forbindelse med formel 60. Behandling av forbindelse 60 med et acyleringsmiddel, gir en forbindelse med formel 61. Fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet, gir forbindelser med formel 62.

SKJEMA 17: Behandling av en forbindelse med formel 54 med et reduksjonsmiddel som natriumborhydrid, gir en forbindelse med formel 63. En reaksjon mellom denne og et acyleringsmiddel som et isocyanat eller karbamat, gir forbindelser med formel 64. Fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet gir forbindelser med formel 65.

SKJEMA 18: Behandling av en forbindelse med formel 63 med et fosfin som trifenylfosfin og en azoforbindelse som dietylazodikarboksylat og en oksindol, gir en forbindelse med formel 66. Fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet gir forbindelsen med formel 67.

SKJEMA 19: Behandling av en ketoester med formel 37 med en kiral diol og en syrekatalysator, samtidig som man fjerner vann, i et egnet løsemiddel som benzen, gir en kiral ketal med formel 68. Alkylering av sistnevnte forbindelse med et alkylhalogenid i nærvær av en base som LDA, fulgt av en syrekatalysert hydrolyse av ketalet, gir kirale ketoestere med formel 69. En reaksjon mellom sistnevnte forbindelser og hydrazin, gir kiralforbindelser med formel 70. Fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet, gir forbindelser med formel 71.

SKJEMA 20: Behandling av en ketoester med formel 37 med en kiral aminosyre-ester som valin t-butylester, gir et kiralt enamin med formel 72. Alkylering av 72 med et alkylhalogenid i nærvær av en base som LDA, fulgt av en syrekatalysert hydrolyse av enaminet, gir kirale ketoestere med formel 69. Reaksjon mellom sistnevnte og et hydrazin, gir kirale forbindelser med formel 70. Fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet, gir forbindelser med formel 71.

SKJEMA 21: Fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet i forbindelsen med formel 25, gir forbindelser med formel 28. Saltdannelse av 28 med en kiral syre, gir en blanding av diastereomere salter med formel 73. Utkrystallisering av de diastereomere saltene, gir syresaltet av kirale forbindelser med formel 70. Dekomponering av saltet 70 med en base, gir kirale forbindelser med formel 71.

SKJEMA 22: Alkylering av forbindelser med formel 25 med et allylisk acetat i nærvær av en egnet katalysator som palladium tetrakis(trifenylfosfin), gir forbindelser med formel 74. Fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet, gir forbindelser med formel 75, se Tetrahedron (50) p. 515,1994 for en detaljert diskusjon.

SKJEMA 23: Behandling av en ketodiestermed formel 76 med et alkylhalogenid i nærvær av en base som natriumhydrid, fulgt av en syrekatalysert hydrolyse og dekarboksylering, fulgt av en forestring med metyljodid og en egnet base, gir en forbindelse med formel 77. En reaksjon mellom sistnevnte og et egnet aldehyd som formaldehyd og benzylamin, gir en forbindelse med formel 78. En reaksjon mellom denne og et hydrazin gir kirale forbindelser med formel 79. Fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet gir forbindelser med formel 80.

SKJEMA 24: Behandling av et amin med formel 23 med en syre med formel 11 i et inert løsemiddel som diklormetan eller DMF og en koblingsreagens som EDC eller DCC, i nærvær av HOBT, gir forbindelser med formel 89. En reaksjon mellom sistnevnte og et hydrazin, gir forbindelser med formel 6. Fjerning av den beskyttende gruppen på nitrogenatomet, gir forbindelser med formel 7. SKJEMA 25: Behandling av en hydroksyacetoacetatester med formel 90 med et alkylhalogenid i nærvær av en egnet base som natriumhydrid, gir forbindelser med formel 91. Reaksjon mellom sistnevnte og et hydrazin, gir forbindelser med formel 92. O-alkylering av karbonyloksygenatomet i 92, gir 93 som kan omdannes til halogenidet 94. Erstatning av halogenid X med et cyanidion, gir nitrilet 95. En reduksjon av dette gir det primære amin 96, hvor man deretter fjerner den beskyttende gruppen og cykliserer forbindelsen i nærvær av form-aldehyd, noe som gir forbindelsen med formel 28.

SKJEMA 26: Behandling av et beta-keto-beskyttet aminovalerat med formel 97, med et alkylhalogenid i nærvær av en egnet base som natirumhydrid, gir forbindelser med formel 98. En reaksjon mellom sistnevnte og et hydrazin, gir forbindelser med formel 99. Fjerning av de beskyttende grupper på forbindelsene med formel 99, gir primære aminer med formel 100. Cyklisering av sistnevnte forbindelser i nærvær av formaldehyd, gir forbindelser med formel 28.

SKJEMA 27: Behandling av aminet med formel 23a med en syre som angitt i reaksjonsskjema 1, i nærvær av EDC og HOAT i et egnet løsemiddel, gir ketoestere med formel 23b. Keto-esteren 23b kan så behandles med et salt av hydrazin i nærvær av natriumacetat i kokende etanol, noe som gir hydrazinet med formel 23c. Avbeskyttelse under egnede betingelser gir aminer med formel 4. Kobling av mellomproduktene med formel 4 til aminosyrer med formel 5, kan utføres som beskrevet ovenfor, noe som gir mellomprodukter med formel 6. Avbeskyttelse av aminet 6 gir forbindelser med formel 7.

De følgende eksempler er utelukkende tilveiebragt for å illustrere oppfinnelsen og er ikke å anse som begrensninger av denne.

Generelle eksperimentelle fremgangsmåter:

Amikonsilika 30 u.M, 60 Å porestørrelse, ble brukt forkolonnekromatografi. Smeltepunktene ble målt i et Buchi 510 apparat og er ukorrigerte. Proton og karbon-NMR-spektra ble målt på et Varian XL-300, Bruker AC-300, Varian Unity 400 eller Bruker AC-250-apparater ved 25°C. Kjemisk skift er uttrykt som deler pr. million nedfelts fra trimetylsilan. Partikkelstråle-massespektra ble målt ved hjelp av et Hewlett-Packard 5989A-spektrometer ved å bruke ammoniakk som kilde for kjemisk ionisering. For en første oppløsning av prøver, brukte man kloroform eller metanol. Væskesekundær-ionemassespektra (LSIMS) ble målt ved hjelp av et Kratos ConcepMS høyoppløsningssepktrometer ved å bruke cesiumione-bombardering på en prøve oppløst i en 1:5-blanding av ditioerytritol og ditiotreitol i en tioglycerolmatrise. For en første oppløstning av prøven, brukte man kloro-form eller metanol. De angitte data er summene av 3-20 scanninger kalibrert mot cesiumjodid. TLC-analysene ble utført ved hjelp av E. Merck Kieselgel 60 F254 silikaplater visualisert (etter eluering med de angitte løsemidler) ved farging med 15% etanolisk fosformolybdensyre og oppvarming på en varm plate.

Generell fremgangsmåte A (peptidkobling ved å bruke EDC): En 0,2-0,5 M løsning av det primære amin (1,0 ekv.) i diklormetan (eller et primært aminhydro-klorid og 1,0-1,3 ekv. av trietylamin), ble sekvensmessig behandlet med fra 1,0-1,2 ekv. av karboksylsyrekoblingspartneren, 1,5-1,8 ekv. hydroksybenzotriazolhydrat (HOBT) eller HOAT, og 1,0-1,2 ekv. (støkiometrisk ekvivalent til mengden av karboksylsyre) av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDC), hvoretter blandingen ble rørt over natten på et isbad (isbadet ble hensatt for oppvarming, slik at reaksjonen vanligvis ble holdt på mellom 0-20°C i ca. 4-6 timer og ca. fra 20-25°C i den gjenværende perioden). Blandingen ble fortynnet med etylacetat eller et annet løsemiddel som angitt, hvoretter den resulterende blanding ble vasket to ganger med 1N NaOH, to ganger med 1N HCI (hvis produktet ikke var basisk), én gang med saltløsning, ble så tørket over natriumsulfat og konsentrert, noe som ga et råprodukt som ble renset som angitt. Karboksylsyrekomponenten kan brukes som dicykloheksylaminsaltet i koblingen til det primære aminet eller hydrokloridet av sistnevnte, og i sistnevnte tilfelle ble det ikke brukt noe trietylamin.

Eksempel 1

2- Amino- N-( 1( RVbenzvloksvmetvl- 2- f3a- fR1-( 4- fluorbenzvl)- 2- metvl- 3- okso-2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- clPvridin- 5- vn- 2- oksoetvl) isobutvramid hvdroklorid oa

2- Amino- N-( 1( RVbenzvloksvmetvl- 2- r3a- rS1-( 4- fluorbenzvl)- 2- metvl- 3- okso-2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- clpvridin- 5- vll- 2- oksoetvl) isobutvramid hvdroklorid

A. 4- Oksopiperidin- 1. 3- dikarboksvlsvre 1- tert- butvlester 3- etvlester

En blanding av 8,00 g (38,5 mmol) 4-oksopiperidin-3-karboksylsyreetyl-ester hydroklorid, 9,23 g (42,4 mmol) di-tert-butyldikarbonat og 3,89 g (38,5 mmol) trietylamin i 150 ml THF, ble rørt ved romtemperatur i ca. 72 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten ble oppløst i etylacetat og vasket tre ganger med 10% vandig HCI, mettet vandig natriumbikarbonatløsning og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 10,0 g av 1A som et hvitt fast stoff. MS (Cl, NH3) 272 (MH<+>).

B. 3-( R. SM4- FluorbenzvlV4- oksopiperidin- 1. 3- dikarboksvlsvre 1 - tert- butvlester 3- etvlester

Til en løsning av 2,00 g (7,4 mmol) 1A i 10 ml DMF, ble tilsatt 282 mg (7,4 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 15 minutter. En løsning av 1,39 g (7,4 mmol) 4-fluorbenzylbromid i 7 ml DMF, ble tilsatt løsningen, og denne ble så rørt i ca. 72 timer ved romtemperatur. Den ble så fortynnet med etylacetat og vasket én gang med vann og fire ganger med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 2,8 g av 1B. MS (Cl, NH3) 380 (MH<+>).

C. 3a-( R. SH4- FluorbenzvlV2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3aA67- heksahvdro-pyrazolor4. 3- clpvridin- 5- karboksvlsvre tert- butvlester

En blanding av 2,54 g (6,7 mmol) 1B og 309 mg (6,7 mmol) metylhydrazin i 100 ml etanol, ble kokt under tilbakeløp i ca. 8 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten ble oppløst i 100 ml toluen og kokt under tilbakeløp i ca. 17 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi hvor man brukte en elueringsgradient fra 18:82 v/v etylacetat:heksan til 75:25 v/v etylacetat:heksan, noe som ga 1,0 g av 1C som en klar fargeløs olje. MS (Cl, NH3) 362 (MH<+>).

D. 3a-( R. S)- f4- Fluorbenzvl)- 2- metvl- 2. 3a. 4. 5. 6. 7- tetrahvdro- pvrazolof4. 3- clpyridin- 3- on trif luoracetat

1,00 g (2,8 mmol) av 1C ble tilsatt 10 ml trifluoreddiksyre ved ca. 0°C, og blandingen ble rørt i ca. 1 time. Etylacetat ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert, noe som ga 1,0 g av 1D. MS (Cl, NH3) 263 (MH<+>).

E. ( RV3- Benzvloksv- 2-( 2- tert- butoksvkarbonvlamino- 2- metvlpropionvlaminoV propionsvre

1,83 g (6,2 mmol) av N-t-BOC-O-benzyl-D-serin i 35 ml DMF, ble tilsatt 1,02 g (7,4 mmol) kaliumkarbonat, fulgt av 0,92 g (6,5 mmol) jodmetan. Bland-ingen ble rørt over natten ved ca. 24°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 200 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket fem ganger med vann og én gang med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Den urene (R)-3-benzyloksy-2-tetr-butoksykarbonyl-amino-propionsyremetylesteren ble løst i 15 ml kald trifluoreddiksyre ved ca. 0°C, og blandingen ble rørt i ca. 2 timer. Den ble så konsentrert, og resten ble fortynnet med 1N NaOH og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning og tørket over natriumsulfat, noe som ga 0,84 g (4,02 mmol) av den resulterende (R)-2-amino-3-benzyloksy-propionsyremetylesteren som ble koblet til 0,81 g (4,02

mmol) N-t-BOC-a-metylalanin, noe som ga 1,80 g (R)-3-benzyloksy-2-(2-tert-butoksykarbonylamino-2-metyl-propionylamino)propionsyremetylester. Råproduktet ble løst i 20 ml 4:1 THF:vann og tilsatt en løsning av 335 mg (7,98 mmol) litiumhydroksidhydrat i 1 ml vann, og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble så konsentrert, og resten ble fortynnet med etyl-acetat og surgjort med vandig HCI og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske ekstrakter ble slått sammen og vasket én gang med saltløsning, tørket over natirumsulfat og konsentrert, noe som ga 1,60 g av 1E som en olje som stivnet ved henstand.

<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz): 8 7,30 (m, 5H), 7,10 (d, 1H), 5,07 (bs, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,53 (q, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,3-1,5 (m, 15H).

F. ( 1 -( 1 ( RVBenzvloksvmetvl- 2- r3a-( R. SV( 4- f luorbenzvn- 2- metvl- 3- okso-2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- clPvridin- 5- vll- 2- okso- etvlkarbamovl)- 1-metvletvl) karbam insvre te rt- butvlester

Ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i den generelle frem-gangsmåte A, ble 193 mg (0,51 mmol) av 1D og 196 mg (0,51 mmol) av 1E koblet, noe som ga en blanding av diastereomerer. Resten ble renset ved silikagel-kromatografi ved å bruke en elueringsgradient fra 1:1 v/v etylacetat:heksan til 100% etylacetat, noe som ga 60 mg av den mindre polare 1F isomer 1 og 100 mg av den mer polare 1F isomer 2. MS (Cl, NH3) 624 (MH<+>) for begge isomerer.

G. 2- Amino- N-( 1( R)- benzvloksvmetvl- 2- f3a-( R)-( 4- fluorbenzvl)- 2- metvl- 3- okso-2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolof4. 3- c1pvridin- 5- vll- 2- okso- etvl)- isobutvramid hvdroklorid 60 mg (0,10 mmol) av 1F isomer 1 i 10 ml etanol, ble tilsatt 4 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 2 timer. Den ble så konsentrert, og resten ble utfelt fra etanol/heksan, noe som ga 50 mg av 1G isomer 1 som et hvitt pulver. MS (Cl, NH3) 525 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 8 7,32 <m, 5H), 7,12 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,02 (m, 7H), 2,66 (m, 2H), 1,57 (s, 6H).

H. 2- Amino- N-( 1( RVbenzvloksvmetvl- 2- r3a-( S^( 4- fluorbenzvn- 2- metvl- 3- okso-2. 3. 3a. 4. 67- heksahvdro- pvrazolor4. 3- c1pvridin- 5- vn- 2- okso- etvl)- isobutvramid hvdroklorid

100 mg (0,16 mmol) av 1F isomer 2 i 10 ml etanol, ble tilsatt 4 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 2 timer. Den ble så konsentrert, og resten ble utfelt fra etanol/heksan, noe som ga 60 mg av 1H isomer 2 som et hvitt pulver. MS (Cl, NH3) 524 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 8 7,32 (m, 5H), 7,08 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,80 <m, 2H), 5,30 (m, 1H), 4,61 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 1,58 (s, 6H).

Eksempel 2

2- Amino- N- r2- f3a-( R. SV( 4- fluorbenzvn- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- c1pvridin- 5- vn- 1( RV( 1H- indol- 3- vlmetvh- 2- okso- etvnisobutvramid hvdroklorid

A. ( R)- 2- Amino- 3-( 1H- indol- 3- vl) propionsvremetvlester

4,92 g (16,2 mmol) N-a-t-BOC-D-tryptofan i 100 ml DMF, ble tilsatt 2,46 g (17,8 mmol) kaliumkarbonat, fulgt av 2,41 g (17,0 mmol) jodmetan, og blandingen ble rørt over natten ved 24°C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket fem ganger med 500 ml vann og én gang med saltløsning, tørket over magneisumsulfat og konsenrert, noe som ga 4,67 g av hvitt fast stoff. Denne urene (R)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)propionsyremetylesteren ble tilsatt 15 ml kald trifluoreddiksyre ved ca. 0°C, og blandingen ble rørt i ca. 2 timer. Den ble så konsentrert, og resten ble fortynnet med 1N NaOH og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstraker ble vasket med saltløsning og tørket over natriumsulfat, noe som ga (R)-2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propinsyremetylester som en oransje olje i et kvantitativt utbytte.

B. ( R)- 2-( 2- tert- Butoksvkarbonvlamino- 2- metvl- propionvlam vDpropionsvremetvletser

Råproduktet fra 2A, 1,55 g (7,1 mmol), ble koblet til 1,44 g (7,1 mmol) av N-t-BOC-oc-metylalanin som beskrevet i fremgangsmåte A, noe som ga en olje som ble renset ved silikagelkromatograf i ved en bruke en gradient pål 0%, 20%, 30%, 40% og 50% etylacetat i heksan. Det ble fremstilt 1,32 g (R)-2-(2-tert-butoksy-karbonylamino-2-metyl-propionylamino)-3-(1-H-indol-3-yl)propionsyremetylester.

C. ( RV2-( 2- tert- Butoksvkarbonvlamino- 2- metvl- propionvlamino)- 3-( 1H- indol- 3-vD<p>ropionsvre

En løsning av 1,03 g (2,64 mmol) av 2B i 10 ml THF, ble tilsatt 381 mg (9,1 mmol) litiumhydroksidhydrat i 2 ml vann, og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Overskudd av THF ble fjernet ved fordampning, og den basiske vandige blanding ble ekstrahert tre ganger med etylacetat og så surgjort til pH 4 med fortynnet eddiksyre eller saltsyre. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet, noe som ga 1,03 g av 2C som et oransje skum. MS (Cl, NH3) 390 (MH<+>).

<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz): 6 7,61 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 4,81 (bs, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,32 (s, 9H).

D. ( 1- f2- r3a-( R. S)-( 4- Fluorbenzvh- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- c1pyridin- 5- vll- 1 -( RH1 H- indol- 3- vlmetvh- 2- okso- etvlkarbamovn- 1 - metvletyDkarbaminsvre tert- butvlester

Ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i fremgansmåte A, ble 193 mg (0,51 mmol) av 1D og 200 mg (0,51 mmol) av 2C koblet, og resten ble renset ved silikagelkromatograf i ved å bruke en elueringsgradient fra 1:1 v/v etyl-acetat:heksan til 100% etylacetat, noe som ga 230 mg av 2D. MS (Cl, NH3) 633

(MH<+>).

E. 2- Amino- N- r2- r3a- m. S)-( 4- fluorbenzvn- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7-heksahvdro- pvrazolor4. 3- clDvridin- 5- vll- 1 IRU 1 H- indol- 3- vlmetvl)- 2- okso- etvllisobutvramid hvdroklorid

230 mg (0,36 mmol) av 2D i 10 ml etanol, ble tilsatt 4 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 2 timer. Blandingen ble så konsentrert, og resten ble utfelt fra etanol/heksan, og dette ga 130 mg av 2E som et hvitt pulver. MS (Cl, NH3) 533 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 87,79 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,19-6,77 (m, 7H), 6,54 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,11-2,68 (m, 6H), 2,47 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,59 (m, 6H).

Eksempel 3

2- Amino- N- r2-( 3a-( R. S)- benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- clpyridin- 5- vl)- 1 R-( 1 H- indol- 3- vlmetvh- 2- oksoetvllisobutvramid

A. 4- Okso- piperidin- 1. 3- dikarboksvlsvre 1- tert- butvlester 3- metvlester

En blanding av 7,00 g (36,2 mmol) av 4-okso-piperidin-3-karboksylsyre-metylester og 8,82 g (72,3 mmol) 4,4-dimetylaminopyridin i 200 ml metylenklorid ved ca. 0°C, ble tilsatt en løsning av 7,88 g (36,2 mmol) di-tert-butyldikarbonat i 150 ml metylenklorid i løpet av 30 minutter. Blandingen ble oppvarmet til rom-temeratur og rørt i ca. 17 timer. Den ble så konsentrert, og resten ble fortynnet med kloroform og vasket tre ganger med 10% vandig HCI, en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og så med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 9,18 g av en klar gul olje.

B. 3-( R. S)- Benzvl- 4- oksopiperidin- 1. 3- dikarboksvlsvre 1- tert- butvlester 3-metylester

En løsning av 5,00 g (19,4 mmol) av 3A i 10 ml DMF, ble tilsatt 745 mg (7,4 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. En løsning av 3,32 g (19,4 mmol) benzylbromid i 15 ml DMF, ble tilsatt den omrørte løsning ved hjelp av kanyle, og blandingen ble rørt i ca. 42 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så fortynnet med etylacetat og vasket én gang med vann og fire ganger med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 6,0 g av 3B som en gul olje. MS (Cl, NH3) 348

(MH<+>).

C. 3a-( R. SVBenzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolof4. 3- c1-pvridin- 5- karboksvlsvre tert- butvlester

En blanding av 4,00 g (11,5 mmol) av 3B og 530 mg (11,5 mmol) metylhydrazin i 100 ml etanol, ble kokt under tilbakeløp i ca. 8 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten ble løst i 100 ml toluen og kokt under tilbakeløp i ca. 17 timer. Blandingen ble så konsentrert, og resten ble renset ved silikagelkromatografi ved å bruke en elueringsgradient fra 15:85 v/v etylacetat:heksan til 75:25 v/v etylacetat:heksan, noe som ga 2,6 g av 3C som en klar fargeløs olje. MS (Cl, NH3) 344 (MH<+>).

D. 3a-( R. S)- Benzvl- 2- metvl- 2. 3a. 4. 5. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- c1pvridin- 3-on

2,60 g (7,6 mmol) av 3C ble tilsatt 20 ml trifluoreddiksyre ved ca. 0°C, og blandingen ble rørt i ca. 2,5 timer. Etylacetat ble tilsatt, og løsningen vasket med 6N NaOH, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 1,8 g av 3D. MS (Cl, NH3) 244 (MH<+>).

E. ( 1- r2-( 3a-( R. S)- Benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- clpyridin- 5- vn- 1 R- M H- indol- 3- vlmetvn- 2- okso- etvlkarbamovll- 1 - metvltvll-karbaminsvre tert- butvlester

Ved hjelp av den fremgangsmåte som er angitt i fremgangsmåte A, ble 125 mg (4,6 mmol) av 3C og 1,75 g (0,51 mmol) av 2C koblet, og resten ble renset ved silikagelkromatografi ved å bruke en elueringsgradient fra 6:4 v/v etylacetat:-heksan til 7% metanol i etylacetat, og dette ga 150 mg av 3E.

F. 2- Amino- N- r2-( 3a-( R. SVbenzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- c1pvridin- 5- vn- 1R-( 1H- indol- 3- vlmetvl)- 2- oksoetvllisobutvramid hvdroklorid

150 mg (0,24 mmol) av 3E i 15 ml etanol, ble tilsatt 5 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 3 timer. Den ble så konsentrert, og

resten ble utkrystallisert fra etanol/heksan, noe som ga 100 mg av 3F. MS (Cl, NH3)515(MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): 8 7,20-6,91 (m, 9H), 6,56 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,61 (m, 8H).

Eksempel 4

2- Amino- N- r2- f3a- fR)- benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- Dvrazolor4. 3- clpyridin- 5- vh- 1 -( RVbenzvloksvmetvl- 2- okso- etvllisobutvramid hvdroklorid oa 2- Amino- N- r2-( 3a-( S)- benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- clPvridin- 5- vn- 1-( RVbenzvloksvmetvl- 2- okso- etvllisobutvramid hvdroklorid

A. ( 1- f2-( 3a-( R. S)- Benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- c1pvridin- 5- vn- 1-( RVbenzvloksvmetvl- 2- okso- etvlkarbamovn- 1- metvletvllkarbaminsvre tert- butvlester

Ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i den generelle frem-gangsmåte A, ble 1,12 g (4,6 mmol) av 3C og 1,75 g (0,51 mmol) av 1E koblet, og dette ga en blanding av diastereomerer. Resten ble renset ved silikagelkromatografi ved å bruke en elueringsgradient fra 1:1 v/v etylacetat.heksan til 100% etylacetat, noe som ga 350 mg av den mindre polare 4A isomer 1 og 250 mg av den mer polare 4A isomer 2. MS (Cl, NH3) 606 (MH<+>) for begge isomerer.

B. 2- Amino- N- r2-( 3a-( R)- benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolof4. 3- clpvridin- 5- vn- 1-( RVbenzvloksvmetvl- 2- oksoetvnisobutvramid hvdroklorid

250 mg (0,41 mmol) av 4A isomer 1 i 15 ml etanol, ble tilsatt 5 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 5 timer. Den ble så konsentrert, og resten ble utfelt fra etanol/heksan og tørket under vakuum, noe som ga 130 mg av 4B isomer 1. MS (Cl, NH3) 506 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): 8 7,33 (m, 5H), 7,14 (m, 5H), 5,22 (m, 1H), 4,57 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,63 (m, 7H).

C. 2- Amino- N- f2-( 3a-( SVbenzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvclro-Pvrazolof4, 3- c1pvridin- 5- vl)- 1-( R)- benzvloksvmetvl- 2- oksoetvllisobutvramid hvdroklorid

250 mg (0,41 mmol) av 4A isomer 2 i 15 ml etanol, ble tilsatt 5 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 5 timer. Den ble så konsentrert, og resten ble utfelt fra etanol/heksan og tørket under vakuum, noe som ga 120 mg av 4C isomer 2. MS (Cl, NH3) 506 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): 8 7,31 (m, 5H), 7,13 (m, 5H), 6,78 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,62 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,62 (m, 3H), 1,58 (m, 7H).

D. 2- Amino- N- r2-( 3a-( R)- benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- clPvridin- 5- vn- 1-( R1- benzvloksvmetvl- 2- oksoetvllisobutvramid metansulfonat

Mettet vandig natriumbikarbonat ble tilsatt 3,60 g (6,6 mmol) av 4B isomer 1, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble oppløst i etylacetat, avkjølt til 0°C og tilsatt 0,43 ml (6,6 mmol) metan-sulfonsyre, hvoretter blandingen ble rørt i ca. 30 minutter. 200 ml heksan ble tilsatt, og blandingen ble rørt i ca. 1 time og så filtrert, noe som ga 3,40 g av et hvitt fast stoff. Dette ble omkrystallisert fra 3% vandig etylacetat, og dette ga 2,55 g av 4D isomer 1 som et hvitt, krystallinsk, fast stoff. MS (Cl, NH3) 506 (MH<+>).

Eksempel 5

2- Amino- N- ri-( 3a-( R)- benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- Pvrazolo-[ 4. 3- clpyridin- 5- karbonyl)- 4- fenvl-( RVbutynisobutvramid hvdroklorid og 2- Amino- N- ri- f3a-( SVbenzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- Pvrazolof4. 3- clPvridin- 5- karbonvl)- 4- fenvl-( R)- butvllisobutvramid hvdroklorid

A. 2- Okso- 5. 6- difenvl- 3-( 3- fenvlallvl) morfolin- 4- karboksvlsvre t- butvlester

Ved ca. -78°C ble en løsning av 13,8 g (70,0 mmol) cinnamylbromid og 4,94 g (14,0 mmol) t-butyl-(2S,3R)-(+)-6-okso-2,3-difenyl-4-morfolinkarboksylat i 350 ml vannfri THF, tilsatt 28 ml (28 mmol) 1 M natriumbistrimetylsilylamid i THF. Blandingen ble rørt ved ca. -78°C i 1,5 timer og så helt over i 750 ml etylacetat. Blandingen ble vasket to ganger med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en gul olje. Denne ble rørt i 150 ml heksan over natten, og det utfelte faste stoff ble frafiltrert, og dette ga 3,2 g av 5A som et hvitt fast stoff.

B. 5( S). 6( m- Difenvl- 3( m-( 3- fenvlallvnmorfolin- 2- on

2,97 g (6,33 mmol) av 5A ble tilsatt 20 ml trifluoreddiksyre ved ca. 0°C, og blandingen ble rørt i ca. 2 timer og så konsentrert. Resten ble løst i vann og gjort basisk med vandig NaOH inntil pH var ca. 10. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med salt-løsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en oransje olje som ble renset ved silikagelkromatograf i (10:90 v/v etylacetat:heksan), og dette ga 880 mg av 5B som et hvitt fast stoff.

C. 2-( R)- Amino- 5- fenvlpentansvre

En blanding av 440 mg (1,19 mmol) av 5B og 120 mg palladiumklorid i 20 ml etanol og 10 ml THF ble hydrogenert ved ca. 3 kg/cm<2> i ca. 16 timer. Bland-ingen ble filtrert gjennom diatomerjord og konsentrert, og resten ble gnidd med eter, og dette ga 240 mg av 5C som et hvitt fast stoff.

D. 2- tert- Butoksvkarbonvlamino- 2- metylpropionsvre 2. 5- dioksopvrrolidin- 1- vl-ester

En suspensjon av 5,0 g (24,6 mmol) N-t-BOC-oc-metylalanin i 13,5 ml metylenklorid, ble tilsatt 3,40 g (29,6 mmol) N-hyroksysuksinimid og 5,65 g (29,6 mmol) EDC. Suspensjonen ble rørt i ca. 17 timer ved romtemperatur. Den ble så fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med vann, så med mettet natrium-bikarbonatløsning og deretter med saltløsning. Løsningen ble så tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel (1:1 v/v etylacetat:heksaner), og dette ga 5,2 g av tittelforbindelsen i del D som et hvitt fast stoff.

E. ( R)- 2-( 2- tert- Buoksvkarbonvlamino- 2- metvlpropionylamino)- 5- fenvlpentansvre

En blanding av 203 mg (1,05 mmol) av 5D, 378 mg (1,26 mmol) av 5C og 434 mg (3,36 mmol) diisopropyletylamin i 2 ml DMF, ble rørt over natten. Bland-ingen ble fortynnet med etylacetat og ekstrahert to ganger med 1N HCI. Den vandige fasen ble så ekstrahert én gang med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket tre ganger med vann og én gang med saltløsning. Bland-ingen ble deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved å bruke 80% kloroform i heksan, fulgt av 100% kloroform, fulgt av 10% metanol i kloroform, og dette ga 127 mg av 5E.

F. ( 1- ri-( 3a-( R. S)- Benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- clPvridin- 5- karbonvh- 4- fenvl-( RVbutvlkarbamovn- 1- metvletvl) karbaminsvre tert- butvlester

Ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i den generelle frem-gangsmåte A, ble 130 mg (0,53 mmol) av 3C og 200 mg (0,53 mmol) av 5E koblet til en blanding av diastereomerer. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved å bruke en elueringsgradient fra 1:1 v/v etylacetat:heksan til 100% etylacetat, og dette ga 40 mg av den mindre polare 5F isomer 1 og 40 mg av den mer polare 5F isomer 2. MS (Cl, NH3) 604 (MH<+>) for begge isomerer.

G. 2- Amino- N- n-( 3a-( RVbenzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolof4. 3- clpyridin- 5- karbonvh- 4- fenvl-( R)- butvllisobutvramid hvdroklorid

40 mg (0,07 mmol) av 5F isomer 1 i 10 ml etanol, ble tilsatt 4 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 4 timer. Blandingen ble så konsentrert, og resten ble utfelt fra metylenklorid/heksan og tørket under vakuum, noe som ga 30 mg av 5G isomer 1. MS (Cl, NH3) 504

(MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 8 7,19 (m, 10H), 4,37 (m, 1H), 3,02 (m, 6H), 2,67 (m, 4H), 1,83 (m, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,28 (m, 1H).

H. 2- Amino- N- f1-( 3a-( S)- benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvclro-pvrazolof4. 3- c1pvridin- 5- karbonvn- 4- fenvl-( R)- butvnisobutvramid hvdroklorid 40 mg (0,07 mmol) av 5F isomer 2 i 10 ml etanol, ble tilsatt 4 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 4 timer. Bland-ingen ble så konsentrert, og resten ble utfelt fra metylenklorid/heksan og tørket i vakuum, noe som ga 30 mg av 5H isomer 2. MS (Cl, NH3) 504 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 67,25 (m, 9H), 6,88 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,62 (m, 6H), 1,28 (m, 1H).

Eksempel 6

2- Amino- N- r2-( 3a-( R. S)- benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- Pvrazolor4. 3- clPvridin- 5- vh- 1-( R)- benzvloksvmetvl- 2- okso- etvllisobutvramid hvdroklorid

A. ( 1- r2-( 3a-( R. S)- Benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolof4. 3- clpvridin- 5- vn- 1-( RVbenzvloksvmetvl- 2- okso- etvlkarbamovn- 1- metvl- etvl)-karbaminsvre tert- butvlester

Ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i den generelle frem-gangsmåte A, ble 200 mg (0,82 mmol) av 3C og 320 mg (0,82 mmol) av 1E koblet, og dette ga en blanding av diastereomerer. Resten ble renset ved silikagel-kromatografi ved å bruke en elueringsgradient fra 1:1 v/v etylacetat:heksan til 10% metanol i etylacetat, og dette ga 170 mg av 6A.

B. 2- Amino- N- r2-( 3a-( R. S)- benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- c1pvridin- 5- vh- 1- fR)- benzvloksvmetvl- 2- oksoetvnisobutvramid hvdroklorid

170 mg (0,28 mmol) av 6A i 2015 ml etanol, ble tilsatt 5 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 2,5 timer. Den ble så konsentrert, og resten ble utfelt fra etanol/heksan, og dette ga 70 mg av 6B. MS (Cl, NH3) 506

(MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): 6 7,32 (m, 5H), 7,16 (m, 5H), 5,22 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,00 (m, 6H), 2,71 (m, 3H), 1,56 (m, 8H).

Eksempel 7

2- Amino- N- f2-( 3a- ben2vl- 2- etvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- c1-pyridin- 5- vl)- 1 -( 1 H- indol- 3- vlmetvl)- 2- okso- etvllisobutyramid hvdroklorid

A. 3a-( R. S)- Benzvl- 2- etvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4, 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- c1-pyridin- 5- karboksvlsvre tert- butvlester

555 mg (1,60 mmol) av 3B i 27 ml etanol, ble tilsatt 240 mg (1,60 mmol) etylhydrazinoksalat, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i ca. 4 timer. Den ble så konsentrert, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved å bruke en elueringsgradient fra 10:1 v/v heksan:etylacetat til 3:7 v/v heksan:etylacetat, og dette ga 357 mg av 7A. MS (Cl, NH3) 358 (Mh<T>).

B. 3a-( R. SVBenzvl- 2- etvl- 2. 3a. 4. 5. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- c1pvridin- 3- on

350 mg (0,98 mmol) av 7A i 3 ml etanol, ble tilsatt 1,5 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 2 timer. Den ble så konsentrert, og dette ga 257 mg av 7B. MS (Cl, NH3) 258 (MH<+>).

C. ( 1- f2-( 3a-( R. S)- Benzvl- 2- etvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolof4. 3-clpvridin- 5- vn- 1 -( RH1 H- indol- 3- vlmetvl)- 2- oksoetvlkarbamovll- 1 - metvletvl)-karbamins<y>re tert- butvlester

Ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i den generelle frem-gangsmåte A, ble 82 mg (0,28 mmol) av 7B og 100 mg (0,26 mmol) av 2C koblet, og resten ble renset ved silikagelkromatografi ved å bruke en elueringsgradient fra 100% metylenklorid til 2% metanol i metylenklorid, og dette ga 110 mg av 7C. MS (Cl, NH3) 629 (MH<+>).

D. 2- Amino- N- f2-( 3a-( R. S)- benzvl- 2- etvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro-pvrazolo- r4. 3- c1- pvridin- 5- vn- 1-( R)- MH- indol- 3- vlmetvh- 2- okso- etvllisobutvramid hvdroklorid

100 mg (0,15 mmol) av 7C i 2 ml etanol, ble tilsatt 1 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 2 timer. Den ble så konsentrert, og dette ga 72 mg av 7D som et fargeløst skum. MS (Cl, NH3) 529 (MH<+>).

Eksempel 8

2- Amino- N- r2- f3a-( R)- benzvl- 2- etvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdroDvrazolor4. 3-clpvridin- 5- vl)- 1 ( R)- benzvloksvmetvl- 2- oksoetvllisobutvramid hydroklorid <pg >2- Amino- N- r2-( 3a- fS)- benzvl- 2- etvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3-clpvridin- 5- vh- 1( R)- benzvloksvmetvl- 2- oksoetvnisobutvramid hvdroklorid

A. ( 1- r2-( 3a- Benzvl- 2- etvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- clpvridin- 5- vn- 1-( R)- benzvloksvmetvl- 2- okso- etvlkarbamovll- 1- metvletvl) karbaminsvre tert- butylester

Ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i den generelle frem-gangsmåte A, ble 85 mg (0,29 mmol) av 7B og 100 mg (0,26 mmol) av 1E koblet, og dette ga en blanding av diastereomerer. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved å bruke en elueringsgradient fra 100% metylenklorid til 2% metanol i metylenklorid, og dette ga 6 mg av den mindre polare 8A isomer 1 og 11 mg av den den mer polare 8A isomer 2. MS (Cl, NH3) 620 (MHT) for begge isomerer.

B. 2- Amino- N- r2-( 3a-( R)- benzvl- 2- etvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro-pvrazolo[ 4. 3- clpvridin- 5- vl)- 1( R)- benzvloksymetyl- 2- oksoetyllisobutyramid hvdroklorid

5,7 mg (0,009 mmol) av 8A isomer 1 i 1 ml etanol, ble tilsatt 0,4 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 3 timer. Den ble så konsentrert, og dette ga 4,7 mg av 8B isomer 1. MS (Cl, NH3) 520 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 5 7,41-7,05 (m, 10H), 5,20 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 1,39 (m, 9H).

C. 2- Amino- N- f2-( 3a-( SVbenzvl- 2- etvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdroPvrazolof4. 3- c1pvridin- 5- vl)- 1( R)- benzvloksymetyl- 2- oksoetynisobutyramid hvdroklorid

10 mg (0,016 mmol) av 8A isomer 2 i 1 ml etanol, ble tilsatt 0,4 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 3 timer. Blandingen ble konsentrert, og dette ga 8 mg av 8C isomer 2. MS (Cl, NH3) 520

(MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 8 7,43-7,00 (m, 10H), 6,81 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,37 (m, 9H).

Eksempel 9

2- Amino- N- f2-( 2- benzvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvra2olor4. 3- clpvridin- 5-vl)- 1 -( RVbenzvloksvmetvl- 2- oksoetvllisobutvramid hvdroklorid

A. 2- Benzvl- 3- hvdroksv- 2. 4. 6. 7- tetrahvdropvrazolor4. 3- clpvridin- 5- karboksvlsvre tert- butvlester

En blanding av 800 mg (3,11 mmol) av 3B og 495 mg (3,11 mmol) benzyl-hydrazindihydroklorid og 423 mg (3,11 mmol) natriumacetattrihydrat i 15 ml etanol, ble kokt under tilbakeløp i ca. 17 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten ble løst i 100 ml toluen og igjen kokt under tilbakeløp i ca. 48 timer. Bland-ingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, hvoretter resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved å bruke 100% etylacatet, fulgt av 5% metanol i metylenklorid, og dette ga 530 mg av 9A som et lysebrunt fast stoff. MS (Cl, NH3) 330 (MH<+>).

B. 2- Benzvl- 4. 5. 6. 7- tetrahvdro- 2H- pvrazolof4. 3- c1Pvridin- 3- ol

411 mg (1,24 mmol) av 3E i 30 ml etanol, ble tilsatt 10 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 30 minutter. Blandingen ble så konsentrert, og resten ble utkrystallisert fra metanol/etylacetat, noe som ga 353 mg av 9B. MS (Cl, NH3) 230 (MH<+>).

C. ( 1 - r2-( 2- Benzvl- 3- hvdroksv- 2. 4. 6. 7- tetrahvdropvrazolor4. 3- clpyridin- 5- vl)- 1 - R- benzvloksvmetvl- 2- okso- etvlkarbamovn- 1- metvletvl) karbaminsvre tert- butvlester

Ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i den generelle frem-gangsmåte A, ble 100 ml (0,38 mmol) av 9B og 145 mg (0,38 mmol) av 1E koblet, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel (95:5 v/v metanol:metylenklorid), og dette ga 42 mg av 9C som et hvitt fast stoff. MS (Cl, NH3) 529 (MH<+>). D. 2- Amino- N- r2- f2- benzvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3-clpvridin- 5- vn- 1-( RVbenzvloksvmetvl- 2- oksoetvl1isobutvramid hvdroklorid 42 mg (0,07 mmol) av 9D i 20 ml etanol, ble tilsatt 6 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 30 minutter. Den ble så fortynnet med etanol, konsentrert, hvoretter resten ble utfelt fra metanol/etylacetat, og dette ga 35 mg av 9D som et hvitt fast stoff. MS (Cl, NH3) 492 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 8 7,41-7,16 (m, 10H), 5,19 (m, 3H), 4,48 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,58 (m, 6H).

Eksempel 10

2- Amino- N-( 2- r3a-( R)- benzvl- 3- okso- 2-( 2. 2. 2- trifluoretvh- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- clpvridin- 5- vll- 1-( R)- benzvloksvmetvl- 2- oksoetvl) isobutvramid hvdroklorid og

2- Amino- N-( 2- r3a-( R)- benzvl- 3- okso- 2-( 2. 2. 2- trifluoretvn- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolof4. 3- clpvridin- 5- vn- 1-( R)- benzvloksvmetvlr2- oksoetvl) isobutvramid hvdroklorid

A. 3a-( R. SVBenzvl- 3- okso- 2-( 2. 2. 2- trifluoretvn- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- c1pyridin- 5- karboksvlsvre tert- butvlester

En blanding av 840 mg (2,42 mmol) av 3B og 276 mg (2,42 mmol) 2,2,2-trifluoretylhydrazin (70% i vann) i 20 ml etanol, ble kokt under tilbakeløp i ca. 5 timer og så konsentrert. Resten ble løst i 40 ml toluen og kokt under tilbakeløp i ca. 17 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel (9:1 v/v heksan:etylacetat), og dette ga 703 mg av 10A som en gul olje. MS (Cl, NH3)412(MH<+>).

B. 3a-( R. S)- Benzvl- 2-( 2. 2. 2- trifluoretvn- 2. 3a. 4. 5. 6. 7- heksahvdro- pvrazolo- f4. 3-clpyridin- 3- on

600 mg (1,46 mmol) av 10A ble ved ca. 0°C, tilsatt 3 ml kald trifluoreddiksyre, og blandingen ble rørt i ca. 3 timer, mens man lot løsningen varme seg opp til romtemperatur. Den ble så konsentrert, og resten ble løst i vann, og løsningen ble så gjort basisk til en pH på 11 ved hjelp av 5N NaOH og så mettet med kalium-karbonat. Løsningen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, og de samlede

organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, og dette ga 345 mg av 10B som en ugjennomskinnelig olje. MS (Cl, NH3)312(MH<+>).

C. ( 1-( 2- r3a-( R. SVBenzvl- 3- okso- 2-( 2. 2. 2- trifluoretvn- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- c1pvridin- 5- vll- 1-( RVbenzvloksvmetvl- 2- okso- etvlkarbamovl)- 1-metvletvDkarbaminsvre tert- butvlester

Ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i den generelle fremgangsmåte A, ble 137 mg (0,44 mmol) av 10B og 167 mg (0,44 mmol) av 1E koblet, og dette ga en blanding av diastereomerer. Resten ble renset ved silikagelkromatografi ved en bruke en elueringsgradient fra 100% metylenklorid til 5% metanol i metylenklorid, og dette ga 128 mg av den mindre polare 10C isomer 1 og 63 mg av den mer polare 10C isomer 2. MS (Cl, NH3) 674 (MH<+>) for begge isomerer.

D. 2- Amino- N-( 2- r3a-( RVbenzvl- 3- okso- 2- r2. 2. 2- trifluoretvl)- 2. 3. 3a. 4. 6. 7-heksahvdro- pvrazolor4. 3- clpvridin- 5- vll- 1-( R)- benzvloksvmetvl- 2- oksoetvl)-isobutvramid hvdroklorid

120 mg (0,18 mmol) av 10C isomer 1 i 3,5 ml etanol, ble tilsatt 1,5 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 2 timer. Blandingen ble konsentrert, og dette ga 94 mg av 10D isomer 1 som et hvitt pulver. MS (Cl, NH3) 574 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 6 7,31 (m, 5H), 7,18 (m, 5H9, 5,21 (m, 1H), 4,57 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 1,63 (m, 6H).

E. 2- Amino- N-( 2- r3a-( S)- benzvl- 3- okso- 2-( 2. 2. 2- trifluoretvn- 2. 3. 3a. 4. 6. 7-heksahvdro- pvrazolor4. 3- c1pvridin- 5- vn- 1-( R)- benzvloksvmetvl- 2- oksoetvl)-isobutvramid hvdroklorid 53 mg (0,079 mmol) av 10C isomer 2 i 3,5 ml etanol, ble tilsatt 1,5 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 2 timer. Blandingen ble konsentrert, og dette ga 41 mg av 10E isomer 2 som et lysegult fast stoff. MS (Cl, NH3) 574 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 5 7,33 (m, 5H), 7,15 (m, 4H), 6,81 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,67 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,09 (m, 3H)t 2,64 (m, 3H), 1,58 (m, 6H).

Eksempel 11

2- Amino- N- f2-( 3a-( R)- benzvl- 2- tert- butvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- c1pvridin- 5- vl)- 1-( R)- benzvloksvmetvl- 2- oksoetvllisobutvramid metansulfonat og

2- Amino- N- r2-( 3a-( SVbenzvl- 2- tert- butvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- c1pvridin- 5- vn- 1-( R)- benzvloksvmetvl- 2- oksoetvllisobutvramid metansulfonat

A. 3a-( R. S)- Benzvl- 2- tert- butvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- Pvrazolof4. 3-clpyridin- 5- karboksylsvre tert- butvlester

2,07 g (5,95 mmol) av 14B i 40 ml etanol, ble tilsatt 0,97 g (7,7 mmol) tert-butylhydrazinhydroklorid og 0,63 g (7,7 mmol) natriumacetat, og blandingen ble holdt på ca. 70°C i ca. 17 timer. Blandingen ble så avkjølt, og løsningen avhelt bunnfallet og konsentrert. Resten ble løst i 80 ml toluen og kokt under tilbakeløp i ca. 6 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (9:1 v/v heksan:etylacetat), og dette ga 1,7 g av 11 A. MS (Cl, NH3) 386 (MH<+>).

B. 3a-( R. SVBenzvl- 2- tert- butvl- 2. 3a. 4. 5. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- clPvridin-3- on

535 mg (1,39 mmol) av 11A i 20 ml metylenklorid, ble tilsatt 225 (il metan-sulfonsyre, og blandingen ble rørt i ca. 1,5 timer ved romtemperatur. Den ble så fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med 1N NaOH og én gang med salt-løsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert, og dette ga 246 mg av 11B. MS (Cl, NH3) 286 (MH<+>).

C. ( 1- r2-( 3a-( R. S)- Benzvl- 2- tert- butvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolof4. 3- c1pvridin- 5- vn- 1-( RVbenzvloksvmetvl- 2- okso- etvlkarbamovl1- 1- metvl-et<y>llkarbamins<y>re tert- butvlester

Ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i den generelle fremgangsmåte A, ble 246 mg (0,86 mmol) av 11B og 328 mg av 14F koblet til en blanding av diastereomerer. Resten ble renset ved silikagelkromatografi (6:4 v/v heksan/- etylacetat), og dette ga 250 mg av den mindre polare 11C isomer 1 og 90 mg av den mer polare 11C isomer 2. MS (Cl, NH3) 648 (MH<+>) for begge isomerer.

D. 2- Amino- N- f2-( 3a-( R)- benzvl- 2- tert- butvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- c1pvridin- 5- vl)- 1-( RVbenzvloksvmetvl- 2- oksoetvllisobutvramid metansulfonat

210 mg (0,32 mmol) av 11C isomer 1 i 15 ml metylenklorid, ble ved ca. 0°C tilsatt 28 uJ (0,44 mmol) metansulfonsyre. Isbadet ble fjernet, og blandingen rørt i ca. 3 timer, fortynnet med 15 ml dietyleter, hvoretter det utfelte faste stoff ble frafiltrert, og dette ga 100 mg av 11D isomer 1. MS (Cl, NH3) 548 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 5 7,33 (m, 5H), 7,27-7,07 (m, 5H), 5,21 (m, 1H), 4,54 (m, 3H), 3,86 (m, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 1,62 (m, 6H), 1,18 (s, 9H).

E. 2- Amino- N- f2-( 3a-( SVbenzvl- 2- tert- butvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolof4. 3- c1Pvridin- 5- yl)- 1-( R^- benzyloksvmetvl- 2- oksoetvnisobutvramid metansulfonat 85 mg (0,13 mmol) av 11C isomer 2 i 10 ml metylenklorid, ble ved ca. 0°C tilsatt 21 jil (0,32 mmol) metansulfonsyre. Isbadet ble fjernet, og blandingen rørt i ca. 3 timer, fortynnet med 20 ml dietyleter, og det utfelte faste stoff ble frafiltrert, og dette ga 46 mg av 11E isomer 2. MS (Cl, NH3) 548 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 6 8,28 (br d, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,18 (m, 4H), 6,84 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,60 (m, 3H), 3,70 (m, 3H), 3,18-2,92 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,57 (m, 6h), 1,13 (s, 9H).

Eksempel 12

2- Amino- N- ri-( RV( 1H- indol- 3- vlmetvn- 2-( 2- metvl- 3- okso- 3a-( R. S)- Pvridin- 2- vlmetvl- 2. 3. 3a. 4, 6. 7- heksahvdropvra2olor4. 3c1pyridin- 5- vl)- 2- oksoetvnisobutvramid dihvdroklorid

A. 4- Okso- 3-( R. SVpvridin- 2- vlmetvlpiperidin- 1. 3- dikarboksvlsvre 1 - tert- butvlester 3- metvlester

En løsning av 2,00 g (7,8 mmol) av 3A i 32 ml THF, ble tilsatt 468 mg (11,7 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon) ved ca. 0°C, og blandingen ble rørt i ca. 30 minutter. En løsning av 762 mg (6,0 mmol) 2-pikolylklorid i 5 ml THF, ble tilsatt den rørte løsningen i løpet av 5 minutter, fulgt av 432 mg (2,6 mmol) kaliumjodid. Isbadet ble fjernet, og blandingen ble oppvarmet til koking under tilbakeløp i 17 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket én gang med vann og én gang med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi ved å bruke 6:4 v/v eter:heksan, fulgt av 6:4 v/v etylacetat:heksan, noe som ga 1,2 g av 12A. MS (Cl, NH3) 349 (MH<+>).

B. 2- Metvl- 3- okso- 3a-( R. SVpvridin- 2- vlmetvl- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro-pyrazolof4. 3- clpvridin- 5- karboksvlsvre tert- butvlester

En blanding av 1,20 g (3,45 mmol) av 12A og 159 mg (3,45 mmol) metylhydrazin i 20 ml etanol, ble kokt under tilbakeløp i 6,5 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten ble oppløst i 25 ml toluen og kokt under tilbakeløp i 17 timer. Blandingen ble så konsentrert, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel (65:35 v/v etylacetat:heksan), noe som ga 450 mg av 12B. MS (Cl, NH3) 345 (MH<+>).

C. 2- Metvl- 3a-( R. SVpvridin- 2- vlmetvl- 2. 3a. 4. 5. 6. 7- heksahvdro- pyrazolor4. 3-clpyridin- 3- on dihvdroklorid

En blanding av 450 mg (1,30 mmol) av 12B i 2 ml 4 M HCI/dioksan, ble rørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Blandingen ble konsentrert, og dette ga 450 mg av 12C. MS (Cl, NH3) 245 (MH<+>).

D. ( 1 - f1 - M -( R)- H- indol- 3- vlmetvlV2-( 2- metvl- 3- okso- 3a- rR. S)- Pvridin- 2- vl- metvl^ 2. 3. 3a. 4. 67- heksahvdro- pvrazolor4. 3- clPvridin- 5- vh- 2- okso- etvlkarbamovll- 1-metvletyDkarbam insvre te rt- butvleste r

Ved hjelp av fremgangsmåte A, ble 108 mg (0,31 mmol) av 12C og 122 mg (0,31 mmol) av 2C koblet, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel (95:5 v/v etylacetat:metanol), noe som ga 118 mg av 12D. MS (Cl, NH3) 616 (MH<+>).

E. 2- Amino- N- f1-( R)-( 1H- indol- 3- vlmetvn- 2-( 2- metvl- 3- okso- 3a- rR. S)- Pvridin- 2-vlmetvl- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolof4. 3c1Pvridin- 5- vn- 2- oksoetvnisobutvr-amid dihvdroklorid

En blanding av 110 mg (0,18 mmol) av 12D i 1 ml 4 M HCI/dioksan, ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Blandingen ble konsentrert og ga 51 mg av 12E. MS (Cl, NH3)516(MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 8 8,91-8,52 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,76-7,50 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 1,63 (s, 6H).

Eksempel 13

2- Amino- N- f1- fRVbenzvloksvmetvl- 2-( 2- metvl- 3- okso- 3a-( R. S)- pvridin- 2- vlmetvl-2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- c1pvridin- 5- vh- 2- okso- etvnisobutvramid dihvdroklorid

A. i 1 - f 1 -( RVBenzvloksvmetvl- 2-( 2- metvl- 3- okso- 3a-( R. SVpvridin- 2- vlmetvl-2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- c1pvridin- 5- vl)- 2- okso- etvlkarbamovn- 1-metvletvDkarbam insvre tert- butvlester

Ved hjelp av fremgangsmåte A, ble 86 mg (0,27 mmol) av 12C og 103 mg (0,27 mmol) av 1E koblet, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel (95:5 v/v etylacetat:metanol), noe som ga 82 mg av 13A.

B. 2- Amino- N- ri- fR)- ben2vloksvmetvl- 2-( 2- metvl- 3- okso- 3a-( R. S)- Pvridin- 2-vlmetvl- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- clpvridin- 5- vn- 2- oksoetvllisobutvramid dihvdroklorid

En blanding av 75 mg (0,12 mmol) av 13A i 1 ml 4 M HCI/dioksan, ble rørt ved romtemperatur i ca. 17 timer. Blandingen ble konsentrert, og dette ga 80 mg av 13B. MS (Cl, NH3) 507 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 8 8,78 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,13-7,82 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 4,57 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 1,63 (m, 6H).

Eksempel 14

2- Amino- N- r2-( 3a-( R)- benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- ctovridin- 5- vl)- 1-( RM benzvloksvmetvl)- 2- okso- etvll- isobutvramid

A. 4- Okso- piperidin- 1. 3- dikarboksvlsvre 1- tert- butvlester 3- metvlester

En blanding av 100,0 g (516,4 mmol) 4-okso-piperidin-3-karboksylsyre-metylester og 63 g (516,4 mmol) 4,4-dimetylaminopyridin i 1 liter metylenklorid, ble ved ca. 0°C tilsatt en løsning av 113,0 g (516,4 mmol) di-tert-butyldikarbonat i 100 ml metylenklorid i løpet av 1,5 timer. Blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og så rørt i ca. 19 timer. Blandingen ble deretter vasket tre ganger med 10% vandig HCI, mettet vandig natriumbikarbonatløsning og så med salt-løsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 130,5 g av 14A som et amorft, fast stoff.

<1>H NMR (CDCI3): 8 4,03 (br, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 1,42 (s, 9H).

B. 3-( R)- Benzvl- 4- okso- piperidin- 1. 3- dikarboksvlsvre 1- tert- butvlester 3- metvlester

En rørt suspensjon av 11,7 g (293 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon, vasket to ganger med 100 ml heksan) i 100 ml DMF, ble tilsatt en løsning av 65,4 g (254 mmol) av 14A i 150 ml DMF ved ca. 0°C i løpet av 45 minutter. Isbadet ble fjernet, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 45 minutter. Blandingen ble så igjen avkjølt til 0°C og dråpevis og under røring tilsatt 35,2 ml (296 mmol) benzylbromid i 200 ml DMF, hvoretter blandingen ble rørt i 23 timer ved romtemperatur. Den ble så langsomt og forsiktig tilsatt 550 ml vann og så rørt i ca. 30 minutter. Blandingen ble så ekstrahert tre ganger med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble vasket fem ganger med vann, én gang med salt-løsning, tørket over magnesiumsulft og konsentrert til 98 g av en gul olje. Denne ble utkrystallisert fra heksan og ga 71 g av 14B som et hvitt fast stoff. MS (Cl, NH3) 348 (MH<+>).

<1>H NMR (CDCI3): (partielt) 5 7,23 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 4,58 (br m, 1H), 4,18 (br, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,28-2,96 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).

C. 3a-( R)- Benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3-clpvridin- 5- karboksvlsvre tert- butvlester

En blanding av 47,0 g (135 mmol) av 14B, 38,9 g (270 mmol) metyl-hydrazinsulfat og 44,3 g (540 mmol) natriumacetat i 900 ml etanol, ble kokt under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i ca. 17 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten ble oppløst i etylacetat og vasket tre ganger med vann og én gang med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en gul olje. Denne ble utrørt i 750 ml heksan i ca. 3 timer, og dette ga 41,17 g av 14C som et hvit fast stoff. MS (Cl, NH3) 344 (MH<+>).

<1>H NMR (CDCI3): (partielt) 8 7,19 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 4,61 (br m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,62 (m, 4H), 1,52 (s, 9H).

D. 3a-( R. S)- Benzvl- 2- metvl- 2. 3a. 4. 5. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- c1pvridin- 3-on hvdroklorid

Vannfri HCI ble boblet gjennom en løsning av 24,55 g (71,5 mmol) av 14C i 800 ml dietyleter ved ca. 0°C i ca. 12 minutter. Blandingen ble så rørt i ca. 3 timer, og i løpet av dette tidsrom dannet det seg et hvitt bunnfall. Sistnevnte ble frafiltrert, og dette ga 19,2 g av 14D. MS (Cl, NH3) 244 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 8 7,25 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,51 (d, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,17 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,81 (m, 1H).

E. 2- tert- Butoksvkarbonvlamino- 2- metvl- propionsvre 2. 5- diokso- pvrrolidin- 1-ylester

En rørt løsning av 100,0 g (492 mmol) Boc-a-metylalanin og 94,0 g (492 mmol) EDC i 2 liter metylenklorid, ble ved ca. 0°C tilsatt 56,63 g (492 mmol) N-hydroksysuksinimid i porsjoner, og reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur. Den ble så rørt i ca. 24 timer og vasket to ganger med en mettet vandig natirumbikarbonatløsning og saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert, noe som ga 124,0 g av 14E som et hvitt fast stoff.

<1>H NMR (CDCI3): 8 4,96 (br, 1H), 2,82 (s, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).

F. 3-( R)- Benzvloksv- 2-( 2- tert- butoksvkarbonvlamino- 2- metvl- propionvlamino)-propionsvre

En blanding av 50,5 g (168 mmol) av 14E, 33,5 g (168 mmol) O-benzyl-D-serin og 51,05 g (505 mmol) trietylamin i 400 ml dioksan og 100 ml vann, ble holdt på ca. 45°C i ca. 16 timer. Blandingen ble så fortynnet med etyl-acetat og surgjort til pH 2 med eddiksyre. Lagene ble skilt, og den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert, noe som ga 650 g av 14F som et hvitt fast stoff.

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 8 7,55 (d, 1H), 7,29 ( m, 5H), 4,52 (m, 1H), 4,48 <s, 2H), 3,84 (d av d, 1H), 3,69 (d av d, 1H), 1,42 (s, 6H), 2,38 (s, 9H).

G. 3a-( R)- Benzvl- 2- metvl- 2. 3a. 4. 5. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- c1pvridin- 3- on-L- tartrat

En blanding av 5,00 g (20,6 mmol) av den frie basen av 14D og 3,09 g (20,6 mmol) av L-tartarsyre i 80 ml aceton og 3,2 ml vann, ble under en nitrogenatmosfære holdt på ca. 70°C i ca. 70 timer, noe som førte til at reaksjonsblandingen ble en tykk suspensjon, hvoretter man tilsatt ytterligere 20 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble langsomt avkjølt til romtemperatur og så filtrert. Det faste stoff som var frafiltrert, ble vasket med aceton og tørket under vakuum, og dette ga 7,03 g av 14G som et hvitt fast stoff.

H. 3a-( RVBenzvl- 2- metvl- 2. 3a. 4. 5. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- c1Pvridin- 3- on

En supsensjon av 5,00 g (12,7 mmol) av 14G i 80 ml metylenklorid, ble ved ca. 0°C tilsatt 1,72 ml (25,4 mmol) ammoniumhydroksid, og blandingen ble rørt i 15 minutter. Den kalde løsningen ble filtrert og brukt umiddelbart i neste trinn.

I. ( 1- r2- f3a-( R)- Benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- Dvrazolor4. 3-clpyridin- 5- vl)- 1 -( R)-( benzvloksvmetvn- 2- okso- etvlkarbamovn- 1 - metvletvl)-karbaminsvre tert- butvlester

En blanding av 4,83 g (12,7 mmol) av 14F, løsningen fra 14H, 2,60 g (19,1 mmol) HOAT og 2,45 g (12,8 mmol) EDC, ble under nitrogen ved ca. 0°C, rørt i 1 time og så oppvarmet til romtemperatur og rørt i ca. 16 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og så med vann, tørket over magnesiumsulft og konsentrert, noe som ga 7,35 g av 141 som et hvitt fast stoff.

J. 2- Amino- N- f2-( 3a-( R)- benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro-pvrazolo- r4. 3- clpyridin- 5- vD- 1-( R)-( benzvloksvmetvl)- 2- okso- etvll- isobutvramid

755 mg (1,25 mmol) av 141 i 7 ml metylenklorid ved ca. 0°C, ble tilsatt 3,5 ml kald trifluoreddiksyre, og blandingen ble rørt i ca. 1 time ved ca. 0°C. Den ble så oppvarmet til romtemperatur og rørt i ca. 2 timer. Blandingen ble deretter konsentrert og samfordampet to ganger med toluen. Resten ble løst i kloroform og vasket to ganger med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og én gang med vann og saltløsning. Blandingen ble så tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 594 mg av 14J som en olje.

Eksempel 15

2- Amino- N- ri-( R)- benzvloksvmetvl- 2-( 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- clpvridin- 5- vl)- 2- oksoetvnisobutvramid hvdroklorid

A. 2- Metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolof4. 3- c1pvridin- 5- karboksvlsvre tert- butylester

En blanding av 3,00 g (11,66 mmol) av 3A og 537 mg (11,66 mmol) av metylhydrazin i 100 ml etanol, ble kokt under tilbakeløp i ca. 17 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten ble løst i 100 ml toluen og kokt under tilbakeløp i ca. 17 timer. Blandingen ble så fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med salt-løsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved å bruke en elueringsgradient fra 100% etylacetat til 5% metanol i metylenklorid, og dette ga 2,28 g av 15A som et hvitt fast stoff.

<1>H NMR (CD3OD): 84,20 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,48 (s, 9H).

B. 2- Metvl- 2. 3a. 4. 5. 6. 7- heksahvdro- pvrazolof4. 3- clDvridin- 3- on hvdroklorid

510 mg (2,01 mmol) av 15A i 30 ml etanol, ble tilsatt 10 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca 35 minutter. Blandingen ble så konsentrert, og resten ble utkrystallisert fra metanol/etylacetat, noe som ga 425 mg av 15B som et gult fast stoff.

<1>H NMR (CD3OD): 8 4,27 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,05 (t, 2H).

C. ( 1- ri-( RVBenzvloksvmetvl- 2-( 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- clpvridin- 5vn- 2- okso- etvlkarbamovll- 1- metvletvl) karbaminsyre tert-butvlester

Ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i den generelle frem-gangsmåte A, ble 100 mg (0,53 mmol) av 15B og 202 (0,53 mmol) av 1E koblet, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel (95:5 v/v metylenklorid:metanl), noe som ga 54 mg av 15C som et hvitt fast stoff. MS (Cl, NH3) 516 (MH<+>).

D. 2- Amino- N- M- R- benzvloksvmetvl- 2-( 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7-heksahvdro- pvrazolo[ 4. 3- c1pyridin- 5- vl)- 2- oksoetvnisobutyramid hvdroklorid 54 mg (0,10 mmol) av 15C i 30 ml etanol, ble tilsatt 10 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 40 minutter. Den ble så konsentrert, og resten ble utfelt fra metanol/etylacetat, og dette ga 50 mg av 15D. MS (Cl, NH3)416(MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 8 7,28 (m, 5H), 5,18 (m, 1H), 4,69-4,38 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,68 <s, 2H), 3,61 (m, 1H), 2,67 <m, 1H), 1,57 (s, 6H).

Eksempel 16

2- Amino- N- f2-( 2- benzvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 67- heksahvdro- pvrazolof4. 3- clpyriclin- 5-vl)- 1 -( R)-( 1 H- indol- 3- vlmetvl)- 2- oksoetvllisobutvramid hvdroklorid

A. 2- Benzvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 67- heksahvdro- pvrazolor4. 3- clPvridin- 5-karboksvlsvre tert- butvlester

En blanding av 800 mg (3,11 mmol) av 3A og 495 mg (3,11 mmol) benzyl-hydrazin dihydroklorid i 15 ml etanol, ble kokt under tilbakeløp i ca. 17 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten ble løst i 100 ml toluen og kokt under tilbakeløp i ca. 48 timer. Blandingen ble så fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silikagegel ved å bruke en elueringsgradient fra 100% etylacetat til 5% metanol i metylenklorid, og dette ga 530 mg av 16A som et blek-brunt fast stoff. MS (Cl, NH3) 330 (MH<+>).

B. 2- Benzvl- 2. 3a. 4. 5. 67- heksahvdro- pvrazolof4. 3- clpvridin- 3- on hvdroklorid

411 mg (1,24 mmol) av 16A i 30 ml etanol, ble tilsatt 10 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 30 minutter. Den ble så konsentrert, og resten ble utkrystallisert fra metanol/etylacetat, og dette ga 353 mg av 16B som et gult fast stoff. MS (Cl, NH3) 230 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): 6 7,26-7,40 (m, 5H), 5,22 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,00 (t, 2H).

C. ( R)- 2-( 2- tert- Butoksvkarbonvlamino- 2- metvl- propionvlamino)- 3-( 1H- indol- 3-vDpropionsvre

En rørt løsning av 30,6 g (0,15 mol) D-tryptofan, 30,4 g (0,30 mol) N-metylmorfolin i 450 ml av en 4:1-blanding av dioksan og vann, ble tilsatt 45,0 g (0,15 mol) av 14E, og blandingen ble rørt i ca. 72 timer. Overskudd av dioksan ble fjernet ved fordampning, og vann og etylacetat ble tilsatt blandingen. pH på løsningen ble justert til 3 med konsentrert HCI og lagene ble skilt. Det organiske lag ble vasket med vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble utkrystallisert fra etylacetat/heksaner, og dette ga 37,0 g av et hvitt fast stoff.

D. ( 1- f2-( 2- Benzvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- Dvrazolof4. 3- clPvridin- 5- vl)-1 -( R)-( 1 H- indol- 3- vlmetvl)- 2- okso- etvlkarbamovn- 1 - metvletvllkarbaminsvre tert-butvlester

Ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i den generelle frem-gangsmåte A, ble 100 mg (0,38 mmol) av 16B og 202 (0,53 mmol) av 16C koblet, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel (95:5 v/v metylenklorid:-metanol), noe som ga 45 mg av 16D som et hvitt fast stoff. MS (Cl, NH3) 601

(MH<+>).

E. 2- Amino- N- r2-( 2- benzvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- Pvrazolor4. 3-clpyridin- 5- vl)- 1 -( FO- M H- indol- 3- vlmetvh- 2- oksoetvllisobutvramid hvdroklorid 45 mg (0,07 mmol) av 16D i 60 ml etanol, ble tilsatt 20 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 35 minutter. Den ble så konsentrert, og resten ble utfelt fra metanol/etylacetat, og dette ga 30 mg av 16E.

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 8 7,40 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 5,38-4,93 (m, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,57 (m, 6H), 1,38 (m, 1H).

Eksempel 17

2- Amino- N- ri- benzvloksvmetvl- 2- f2. 3a- dimetvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolof4. 3- c1pyridin- 5- vl)- 2- oksoetvllisobutvramid hvdroklorid

A. 3- Metvl- 4- oksopiperidin- 1. 3- dikarboksvlsvre 1- tert- butvlester 3-( R. S)- metvlester

En løsning av 2,00 g (7,77 mmol) av 3A i 30 ml DMF, ble tilsatt 308 mg (7,77 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 25 minutter. Den rørte løsning ble så tilsatt 0,50 ml (7,77 mmol) metyljodid, og blandingen ble rørt i ca. 17 timer ved romtemperatur. Den ble så fortynnet med etylacetat og vasket én gangs med vann og fire ganger med salt-løsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel (7:3 v/v heksan:etylacetat), noe som ga 1,75 g av 17A som en klar olje. MS (Cl, NH3) 272 (MH<+>).

B. 2. 3a-( R. SVDimetvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvclro- Dvra2olof4. 3- c1pvridin-5- karboksvlsvre tert- butvlester

En blanding av 1,62 g (9,50 mmol) av 17A og 435 mg (9,50 mmol) metylhydrazin i 30 ml etanol, ble kokt under tilbakeløp i ca. 4 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten ble løst i 50 ml toluen og kokt under tilbakeløp i ca. 14 timer. Blandingen ble så fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med salt-løsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel (7:3 v/v heksan:etylacetat), noe som ga 1,00 g av 17B som et hvitt fast stoff. MS (Cl, NH3) 268 (MH<+>).

C. 2. 3a-( R. S)- Dimetvl- 2. 3a. 4. 5. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- clpvridin- 3- on hvdroklorid

1,00 g (3,74 mmol) av 17B i 40 ml etanol, ble tilsatt 8 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 35 minutter. Den ble så konsentrert, og resten ble utkrystallisert fra metanol/etylacetat, noe som ga 850 mg av 17C som et hvitt fast stoff. MS (Cl, NH3) 168 (MH<+>).

D. ( 1 - n -( R)- Benzvloksvmetvl- 2- r2. 3a- m. SVdimetvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7-heksahvdro- pvrazolor4. 3- clpvridin- 5- vh- 2- okso- etvlkarbamovn- 1- metvletvl)-karbaminsvre tert- butvlester

Ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i den generelle frem-gangsmåte A, ble 150 mg (0,74 mmol) av 17C og 514 mg (1,35 mmol) av 1E koblet, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel (85:15 v/v heksan:etyl-acetat), og dette ga 185 mg av 17D som et hvitt fast stoff.

E. 2- Amino- N- n-( R)- benzvloksvmetvl- 2-( 2. 3a-( R. S)- dimetvl- 3- okso-2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- c1pyridin- 5- vl)- 2- okso- etvnisobutvramid hvdroklorid

173 mg (0,33 mmol) av 17B i 40 ml etanol, ble tilsatt 15 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 1 time. Den ble så konsentrert, og resten ble fortynnet med kloroform og vasket med en mettet vandig natriumbi-karbonatløsning og så med en saltløsning, tørket over natriumsulfat, hvoretter

resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved å bruke en elueringsgradient fra 100% etylacetat til 10% dietylamin i etylacetat. Resten ble oppløst i etanol og surgjort med vandig HCI. Blandingen ble konsentrert, og resten ble utkrystallisert fra metanol/etylacetat, noe som ga 65 mg av 17E som et hvitt fast stoff. MS (Cl, NH3) 502 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 8 7,32 (m, 5h), 5,14 (m, 1H), 4,53 (m, 3H), 3,71 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,38 (s, 3H).

Eksempel 18

2- Amino- N-[ 2-( 3a-( RVbenzvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3-clpvridin- 5- vl)- 1 -( R)- benzvloksvmetvl- 2- oksoetvllisobutvramid hvdroklorid oa 2- Amino- N- f2-( 3a- fS)- benzvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3-clpvridin- 5- vl)- 1-( RVbenzvloksvmetvl- 2- oksoetvnisobutvramid hvdroklorid

A. 3- Benzvl- 4- okso- piperidin- 3- karboksvlsvre metvlester

200 mg (0,58 mmol) av 3B ved 0°C, ble tilsatt 5 ml kald trifluoreddiksyre, og blandingen ble rørt i ca. 1 time. Den ble så konsentrert, og resten ble sam-fordampet med etylacetat og heksan. Resten ble tilsatt 2N NaOH for å gjøre den basisk, hvoretter blandingen ble ekstrahert med kloroform. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 18A i et kvantitativt utbytte.

B. 3-( R. S)- Benzvl- 1- r3- benzvloksv- 2-( R)-( 2- tetr- butoksvkarbonvlamino- 2-metvlpropionvlamino) propionvll- 4- okso- piperidin- 3- karboksvlsvre metvlester

Ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i den generelle frem-gangsmåte A, ble 1,77 g (7,16 mmol) av 18A og 3,04 g (8,0 mmol) av 14F koblet, og dette ga en blanding av diastereomerer. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel (7:3 v/v heksan:etylacetat), noe som ga 820 mg av den mindre polare 18B isomer 1 og 1,14 g av den mer polare 18B isomer 2. MS (Cl, NH3) 611 (MH<+>) for begge isomerer.

C. ( 1- f2-( 3a-( R. SVBenzvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolof4. 3-clpvridin- 5- vl)- 1-( R)- benzvloksvmetvl- 2- okso- etvlkarb^ syre tert- butvlester

En løsning av 820 mg (1,32 mmol) av 18B isomer 1 i 13 ml etanol, ble tilsatt 342 mg (2,63 mmol) av hydrazinsulfat og 431 mg (5,26 mmol) natriumacetat, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i ca. 17 timer. Den ble så konsentrert, og resten ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved å bruke en elueringsgradient fra 75% etylacetat i heksan til 100% etylacetat, og dette ga 550 mg av 18C isomer 1.

En løsning av 1,14 g (1,86 mmol) av 18B isomer 2 i 20 ml etanol, ble tilsatt 485 mg (3,73 mmol) hydrazinsulfat og 613 mg (7,48 mmol) natriumacetat, hvor-etter blandingen ble kokt under tilbakeløp i ca. 17 timer. Den ble så konsentrert, og resten ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel(75:25 v/v etylacetat/heksan), noe som ga 710 mg av 18C isomer 2.

D. 2- Amino- N- r2-( 3a-( R)- benzvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3-clpvridin- 5- vn- 1-( R)- benzvloksvmetvl- 2- oksoetvnisobutvramid hvdroklorid

200 mg (0,34 mmol) av 18C isomer 1 i 12 ml etanol, ble tilsatt 6 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 2,5 timer. Den ble så konsentrert og samfordampet tre ganger med etanol, noe som ga 20 mg av 18D isomer 1. MS (Cl, NH3) 492 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 88,42 (brd, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,18 (m, 5H), 5,23 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,54 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,07 (m, 3H), 2,61 (m, 3H), 1,62 (m, 6H), 1,39 (m, 1H).

E. 2- Amino- N- f2- f3a-( S)- benzvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3-clPvridin- 5- vlV1-( R^- benzvloksvmetvl- 2- oksoetvl1isobutvramid hvdroklorid

200 mg (0,34 mmol) av 18C isomer 2 i 20 ml etanol, ble tilsatt 10 ml konsentrert HCI, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 2,5 timer. Den

ble så konsentrert og samfordampet tre ganger med etanol, noe som ga 30 mg av 18E isomer 2. MS (Cl, NH3) 492 (MH<+>).

<1>H NMR (CD3OD): (partielt) 8 8,29 (br d, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,11 (m, 4H), 6,88 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,62 (m, 3H), 3,91-3,70 (m, 3H), 3,22-2,95 (m, 3H), 2,66 (m, 3H), 1,57 (m, 6H), 1,30 (m, 1H), 0,89 (m, 1H).

Eksempel 19

2- Amino- N- ri-( RVbenzvloksvmetvl- 2-( 2- metvl- 3- okso- 3a-( R. SVtiazol- 4- vlmetvl-2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- clPvridin- 5- vlV2- oksoetvnisobutvramid dih<y>droklorid

A. 4- Okso- 3-( R. S)- tiazol- 4- vlmetvl- piperidin- 1. 3- dikarboksvlsvre 1 - tert-butvlester 3- etvlester

En løsning av 300 mg (1,10 mmol) av 1A i 5 ml THF, ble ved 0°C tilsatt 67

mg (1,66 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon), og blandingen ble rørt i ca. 30 minutter. En løsning av 204 mg (1,21 mmol) 4-klormetyltiazol (Hsiao, C.N.; Synth. Comm. 20, p. 3507 (1990)) i 5 ml THF, ble tilsatt den kalde løsningen, fulgt av 87 mg (0,53 mmol) kaliumjodid, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i ca. 17 timer. Den ble så fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvor-etter resten ble renset ved kromatografi på silikagel (7:3 v/v heksan:etylacetat), noe som ga 90 mg av tittelforbindelsen. MS (Cl, NH3) 648 (MH<+>).

B. 2- Metvl- 3- okso- 3a-( R. S)- tiazol- 4- vlmetvl- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdropvrazolor4. 3- clpvridin- 5- karboksvlsvre tert- butvlester

90 mg (0,24 mmol) av 19A i 2 ml etanol, ble tilsatt 11,2 mg (0,24 mmol)

metylhydrazin, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 17 timer. Ytterligere 33,6 mg (0,72 mmol) metylhydrazin ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i ca. 7 timer. Den ble så konsentrert, og resten oppløst i 3 ml toluen og kokt under tilbakeløp i ca. 17 timer. Blandingen ble konsentrert, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel (6:4 v/v heksan:etylacetat), og dette ga 44 mg av 19B. MS (Cl, NH3) 648 (MH<+>).

C. 2- Metvl- 3a-( R. S)- tiazol- 4- vlmetvl- 2! 3a. 4. 5. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3-clpvridin- 3- on dihvdroklorid

En blanding av 44 mg (0,10 mmol) av 19B i 1 ml 4 M HCI i dioksan, ble rørt ved romtemperatur i ca. 4 timer. Blandingen ble konsentrert og sam-fordampet med metylenklorid, og dette ga 40 mg av 19C. MS (Cl, NH3) 251 (MH<+>).

D. ( 1 - f1 -( R)- Benzvloksvmetvl- 2- f2- metvl- 3- okso- 3a-( R. S)- tiazol- 4- vlmetvl-2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- c1pvridin- 5- vlV2- okso- etvlkarbamovn- 1-metvletvDkarbaminsvre tert- butvlester

Ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i den generelle frem-gangsmåte A, ble 40 mg (0,12 mmol) av 19C og 39 mg (0,12 mmol) av 14F koblet, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel (9:1 v/v etylacetat:heksan), noe som ga 40 mg av 19D. MS (Cl, NH3) 613 (MH<+>).

E. 2- Amino- N- ri-( R)- benzvloksvmetvl- 2-( 2- metvl- 3- okso- 3a-( R. SVtiazol- 4-vlmetvl- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolor4. 3- clpvridin- 5- vl)- 2- oksoetyllisobutvr-amid dihvdroklorid

En blanding av 40 mg (0,06 mmol) av 19D i 1 ml 4 M HCI i dioksan, ble rørt ved romtemperatur i ca. 5 timer. Blandingen ble konsentrert og sam-fordampet med metylenklorid, noe som ga 40 mg av 19E. MS (Cl, NH3) 513 (MH<+>).

Eksempel 20

2- Amino- N- f2-( 3a-( R)- benzvl- 2- metvl- 3- okso- 2. 3. 3a. 4. 6. 7- heksahvdro- pvrazolof4. 3- clpvridin- 5- v0- 1 - IR )- 1 benzvloksvmetvlV2- okso- etvHisobutvramid L- tartar-svresalt

4,6 g av tittelforbindelsen fra eksempel 14 i 20 ml metanol, ble tilsatt en løsning av 1,36 g L-tartarsyre i 20 ml metanol ved ca. 0°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, rørt i ca. 40 minutter og konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med 220 ml etylacetat, kokt under tilbakeløp i ca. 1,5 timer og så rørt ved ca. 72°C i ca. 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert, noe som ga 5,78 g av tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk fast stoff.

Eksempel 21

3- Ben2vl- 3- metoksvkarbonvlmetvl- 4- oksopiperidin- 1- karboksylsyre tert- butvlester

A. 3- Benzvl- 4- oksopiperidin- 1 - karboksvlsvre tert- butvlester

En blanding av 4480 mg av p-ketoesteren (12,9 mmol) og 1100 mg LiCI (25,8 mmol) ble oppvarmet i 2,0 ml DMF ved ca. 120°C i ca. 17 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med 3 x 100 ml EtOac. De samlede ekstraker ble tørket og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert på SiC-2 ved å bruke 20% etylacetat i heksaner som elueringsmiddel, noe som ga 1320 mg av det forønskede produkt som en gul olje.

<1>H NMR (250 MHz, CDCI3): 8 7,4 (m, 5h), 4,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1h), 3,3 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H9, 2,7 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 1,5 (s, 9H); MS (APCI): 190 (M+1-BOC).

B. 3- Benzvl- 3- metoksvkarbonvlmetv- 4- okso- piperidin- 1 - karboksvlsvre tert-butvlester

En løsning av 1320 mg av produktet fra trinn A i eksempel 21 (4,56 mmol), 972 mg pyrrolidin (13 mmol) og 33 mg p-toluensulfonsyre i 30 ml benzen, ble kokt under tilbakeløp gjennom 3Å molekylære siler i ca. 17 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i 10 ml benzen og avkjølt til ca. 0°C. 1530 mg metylbromacetat (10 mmol) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble langsomt hensatt for oppvarming til romtemperatur og så kokt under tilbakeløp i ca. 17 timer, hvorpå 5 liter vann ble tilsatt. Etter koking under tilbakeløp i ytterligere 2 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert på Si02-gel ved å bruke 15% etylacetat i heksaner som eluerings-middel, og dette ga 280 mg av produktet.

<1>H NMR (250 MHz, CDCI3): 8 7,35 (m, 5H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (dd, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,5 (s, 9H); MS (APCI): 362 (M+1).

Eksempel 22

6- Okso- 1- fenvl- cvkloheksan- 1. 3- dikarboksvlsvre 3- tert- butvlester 1- metvlester

En løsning av 890 mg (2,5 mmol) difenylkvikksølv i 4 ml metylenklorid under nitrogen, ble holdt på ca. 40°C. 1110 mg (2,5 mmol) blytetraacetat ble tilsatt i små porsjoner, og den grønngule løsningen ble rørt ved ca. 40°C i ca. 0,5 timer. 520 mg (2,0 mmol) av p-ketoesteren ble så tilsatt, fulgt av 0,2 ml (2,5 mmol) pyridin. Etter ca. 5 timer ved 40°C, ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, og resten ble oppløst i 100 ml eter og filtrert. Filtratet ble vasket med tre ganger med 3N svovelsyre, tørket og konsentrert til 616 mg av et gult fast stoff. Flashkromatografi over SiCVgel ved å bruke 25% etylacetat i heksaner, ga 368 mg av det forønskede produkt.

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 7,15 (m, 5H), 4,4 (s, 2H), 3,7 (s, 5H), 2,6 (s, 2H), 1,5(s, 9H); MS (APCI): 334 (M+1).

Eksempel 23

( D)- 2- Amino- 3-( 2. 4- diklorbenzvloksv) propionsvre hvdroklorid

A. ( D)- 2- tert- Butoksvkarbonvlamino- 3-( 2. 4- diklorbenzvloksv) propionsvre

En rørt løsning av 8,2 g (40 mmol) Boc-D-serin i 75 ml DMF, ble ved 0°C i løpet av 10 minutter tilsatt 3,2 g (80 mmol) NaH (60% dispersjon). Reaksjonsblandingen ble rørt i ca. 1,75 timer ved ca. 0°C og så i ca. 0,25 timer ved romtemperatur. Etter avkjøling til 0°C, ble det dråpevis tilsatt en løsning av 5,56 ml (40 mmol) 2,4-diklortoluen i 5 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til ca. 23°C og så rørt i ca. 17 timer, og så delt mellom diisopropyleter og 10% HCI. Den vandige løsning ble så ekstrahert to ganger med diisopropyleter. De samlede ekstrakter ble vasket med en mettet vandig saltløsning, tørket og konsentrert, og dette ga 14,75 g av et råprodukt som ble brukt videre uten ytterligere rensing.

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 87,6-7,2 (m, 3H), 5,4 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,0 (d, 1H), 3,8(dd, 2H), 1,1 (s, 9H); MS (APCI): 264, 266 (M+1, M+2).

B. ( DV2- Amino- 3-( 2. 4- diklorbenzvloksvtoropionsvre hvdroklorid

14,7 g (40 mmol) av produktet fra trinn A i eksempel 23, ble rørt i 100 ml 4 M HCI/dioksan i ca. 17 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum, og dette ga 12 g av et blekgult fast stoff (100%). MS (APCI): 265 (M+1).

Eksempel 24

Forbindelsen fra dette eksempel har den formel som er vist nedenfor

hvor R<1> er -CH2-fenyl og R2 er metyl, og forbindelsen ble syntetisert på en analog måte til de fremgangsmåter som er beskrvet i eksemplene 3C til 3F, ved å bruke tittelforbindelsen fra eksempel 21 som utgangsforbindelse. Både R,R og S,R-diastereomerene (<*> indikerer det andre stereoisomere sentret ved C-3-karbonatomet i ovennevnte formel) ble isolert. Massespektrum (M+1) = 520; MS-metode = partikkelbombardement.

Eksemplene 25 og 26

Forbindelsene fra eksempelene 25 og 26 har den formel som er vist nedenfor

hvor R<1> er fenyl og R2 er metyl i begge eksemplene 25 og 26, mens eksempel 25 er R,R-isomeren, mens eksempel 26 er S,R-isomeren. Disse to forbindelsene ble syntetisert på en analog måte til de fremgangsmåter som er beskrevet i

eksemplene 3C til 3F ved å bruke tittelforbindelsen fra eksempel 22 som start-forbindelse, fulgt av en kromatografisk separasjon av de to angitte isomerene. Massespektrum for hvert eksempel (M+1) = 493, MS-metode = partikkelbombardement.

Eksemplene 27-159

Eksemplene 27 til 159 som er angitt i den etterfølgende tabell, ble fremstilt ved hjelp av det reaksjonsskjema som er vist nedenfor, ved å koble det passende substituerte pyrazalon-piperidin med formel I (som vist i det etterfølgende reaksjonsskjema) med (D)-Obn-Ser-derivatet II (som vist i det etterfølgende reaksjonsskjema) på en analog måte til de fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene 3E og 3F.

Pyrazalon-piperidinene med formel I ble fremstilt analogt til de fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene 3B og 3C, ved å starte med et passende alkyleringsmiddel og alkylhydrazin; og (D)-OBnSer-derivatene (II) ble fremstilt i tre trinn analogt til de fremgangsmåter som er beskrevet i eksempel 23A, 23B og eksempel 5F.

Eksempel 37:

<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 7,2 (m, 5H), 5,2 (t, 1H), 4,6 (m, 3H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (d, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,6 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).

Eksemplene 67 og 68:

<1>H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8,85 (s, 1H), 8,6 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,0 (t, 1H), 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 1H), 4,6 (bs, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,65 (s, 6H).

Eksempel 128:

<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 8,8 (s, 1), 8,6 (s, 1H), 8,5 (t, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,9 (d, 1H9, 7,45 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,2 (s, 1H9, 4,6 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (m,4H), 3,5 (m), 3,2 (m, 2H), 2,8 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).

Eksemplene 129 og 130:

<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 8,76 (s, 1h), 8,50 (t, 1H9, 7,92 (dt, 2H), 7,43 (q, 1H), 6,90 (t, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,90 (m), 4,30 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,7-3,4 (m), 3,30 (s, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,80 (dd, 2H), 1,60 (s, 6H).

Eksempel 137:

<1>H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8,7 (1, 1H), 8,45 (t, 1H), 7,9 (t, 2H), 7,25 (m, 4H), 5,2 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 3,8 (t, 2H), 3,5 (dd, 2H), 2.8 (m, 1H),2,8 (dd,2H), 1,6 (s, 6H).

Eksempel 138:

<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 8,8 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,5 (t, 1H), 7,95 (t, 1H), 7.9 (s, 1H),7,3 (s, 1H),7,0 (s, 1H), 5,2 <s, 1H),4,85<s, 3H), 4,4 (m, 1H),4,18(m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,5 (dd, 2H), 3,2 (d, 2H), 2,8 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).

Eksemplene 141 og 142:

<1>H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8,75 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,3 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,8 (t, 1H), 3,5 (dd, 2H), 3,15 (d, 1H), 2,8 (dd, 2H), 1,6<s, 2H).

Eksemplene 160-179

Eksemplene 160 til 179 som vist i den etterfølgende tabell, ble fremstilt ved hjelp av det illustrerte reaksjonsskjema, ved å koble et passende substituert pyrazalon-piperidin (I) (som vist i reaksjonsskjemaet) med (D)-Trp-derivatet (III) (se eksempel 2C) på en analog måte til de fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene 3E og 3F.

Note: i den ovenfor angitte tabell, refererer isomerbetegnelsen seg til stereokjemien ved C-3-stillingen (angitt med <***> i strukturen) i pyrazalon-piperidin-gruppen; d1 og d2 refererer seg til isomerer som ble kromatografisk separert; d1,2 refererer seg til en blanding av isomerer.

Eksemplene 180-183

Eksemplene 180 til 183 vist i den etterfølgende tabell, ble fremtilt ved hjelp av det nedenfor angitte reaksjonsskjema, ved å koble et passende substituert pyrazalon-piperidin I med syremellomproduktet IV på en analog måte til de fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene 3E og 3F.

Syremellomproduktet (IV) ble fremstilt ved å behandle en aminosyre med produktet fra eksempel 5D ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5F.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen racemiske-diastereomere blandinger og optisk isomerer av nevnte forbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter, foruten forløperforbindelser til nevnte forbindelser, hvor e erO eller 1; n og w er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2, forutsatt at w og n ikke begge kan være 0 samtidig; Y er oksygen eller svovel; R<1> er hydrogen, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2)t-A<1,>-(CH2)qN(X6)S02(CH2)rA1, -(CH2)qN(X<6>)S02X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X<6>)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qC(0)N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qC(0)N(X<6>)(CH2)rA<1>, -(CH2)qC(0)OX<6>, -(CH2)qC(0)0(CH2)t-A<1>, -(CH2)qOX<6>, -(CH2)qOC(0)X<6>, -(CH2)qOC(0)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qOC(0)NX<6>)(CH2),-A<1>, -(CH2)qOC(0)N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qC(0)X<6>, -(CH2)qC(0)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)OX<6>, -(CH2)qN(X6)S02N(X6)(X6),-(CH2)qS(0)mX6, -(CH2)q)S(0)m(CH2),-A1, -(CrC10)alkyl, -(CH2),-A<1>, -(CH2)q-(C3-C7)cykloalkyl, -(CH2)q-Y<1->(Ci-C6)alkyl, -(CH2)q-Y<1->(CH2),-A<1> eller -(CH2)q-Y<1->(CH2),-(C3-C7)cykloalkyl; hvor alkyl og cykloalkylgruppene i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med (CrC4)alkyl, hydroksyl, (CrC4)alkoksy, karboksyl, -CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(Ci-C4)alkylester, 1 H-tetrazol-5-yl eller 1, 2 eller 3 fluoratomer; Y<1> er O, S(0)m, -C(0)NX<6->, -CH=CH-, -C=C-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX<6->, -C(0)0-, -OC(0)N(X6)- eller -0C(0)-; q er 0,1, 2, 3 eller 4; t er 0,1, 2 eller 3; nevnte (CH2)q-gruppe og (CH2)t-gruppe kan hver eventuelt være substituert med hydroksyl, (CrC4)alkoksy, karboksyl, -CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(Ci-C4)alkylester, 1 H-tetrazol-5-yl, 1, 2 eller 3 fluoratomer, eller 1 eller 2 (d-C4)alkyl; R2 er hydrogen, (Ci-C8)alkyl, -(Co-C3)alkyl-(C3-C8)cykloalkyl, -(Ci-C4)alkyl-A<1> eller A<1>; hvor alkylgruppene og cykloalkylgruppene i definisjonen av R<2> eventuelt er substituert med hydroksyl, -C(0)OX<6>, -C(0)N(X<6>(X<6>), -N(X<6>)(X<6>), -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C(0)A<1>, -C(0)(X<6>), CF3, CN eller 1, 2 eller 3 halogen; R3 er A<1>, (CrC10)alkyl, -(CrC6)alkyl-A<1>, -(CrC6)alkyl-(C3-C7)cykloalkyl, -(Ci-C5)alkyl-X1 -(d -C5)alkyl, -(Ci-C5)alklyl-X1 -(C0-C5)alkyl-A1 eller -(Ci-C5)alkyl-X1-(d-C5)alkyl-(C3-d)cykloalkyl; hvor alkylgruppene i definisjonen av R3 eventuelt er substituert med -S(0)m(d-C6)alkyl, -C(0)OX3,1, 2, 3, 4 eller 5 halogenatomer, eller 1, 2 eller 3 OX3; X<1> er 0, S(0)m, -N(X<2>)C(0)-, -C(0)N(X<2>)-, -OC<0)-, -C(0)0-, -CH<2>=CX<2->, -N(X<2>)C(0)0-, -OC(0)N(X<2>)-C eller -C^C-; R<4> er hydrogen, (Ci-C6)alkyl eller (C3-C7)cykloalkyl, eller R4 kan sammen med R<3 >og det karbonatom til hvilket de er knyttet, danne en (C5-C7)cykloalkyl, (Cs-C7)-cykloalkenylgruppe, en delvis mettet eller fullmettet 4- til 8-leddet ring som kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen, eller et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet eller helmettet 5- eller 6-leddet ring, som er kondensert til en delvis mettet, helt umettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, og som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen; X<4> er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl, eller X<4> kan sammen med R<4> og det nitrogen-atom til hvilket X<4> er tilknyttet og det karbonatom til hvilket R4 er tilknyttet, danne en 5- til 7-leddet ring; R6 er en binding eller er hvor a og b uavhengig av hverandre er 0,1, 2 eller 3; X<5> og X5<a> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, trifluormetyl, A<1> og eventuelt substituert <CrC6)alkyl; og hvor den eventuelt substituerte (Ci-C6)alkylgruppen i definisjonen av X5 og X5<a> er eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av A<1>, OX<2>, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C(0)OX<2>, (C3-C7)cykloalkyl, -N(X<2>)(X<2>) og -C(0)N(X<2>)(X<2>); eller hvor det karbonatom som bærer X<5> eller X<5a>, danner én eller to alkylenbroer med det nitrogenatomet som bærer R<7> og R<8>, og hvor hver alkylenbro inneholder 1 til 5 karbonatomer, forutsatt at når én alkylenbro er dannet, så kan X<5> eller X<5a>, men ikke begge, være-på karbonatomet og R<7 >eller R<8>, men ikke begge, kan være på nitrogenatomet, og videre forutsatt at når to alkylenbroer er dannet, så kan X<5> og X<5a> ikke være på karbonatomet, og R7 og R<8> kan ikke være på nitrogenatomet; eller X<5> kan sammen med X<5a> og det karbonatom til hvilket de knyttet, danne en delvis mettet eller helt mettet 3- til 7-leddet ring, eller en delvis mettet eller helmettet 4- til 8-leddet ring som inneholder 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen; eller X<5> kan sammen med X<5a> og det karbonatom til hvilket de er knyttet, danne et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 eller 2 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen, kan være kondensert til en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen; Z<1> er en binding, O eller N-X<2>, forutsatt at når a og b begge er 0, så kan Z<1 >ikke være N-X<2> eller O; R7 og R<8> er uavhengig av hverandre hydrogen eller eventuelt substituert (Ci-C6)alkyl; og hvor den eventuelt substituerte (CrC6)alkylgruppen i definisjonen av R<7 >og R<8> eventuelt uavhengig av hverandre er substituert med A<1>, -C(0)0-(d-C6)alkyl, -S(0)m(CrC6)alkyl, 1 til 5 halogenatomer, 1 til 3 hydroksygrupper, 1 til 3 -O-C(O)(CrCi0)alkyl eller 1 til 3 (CrC6)alkoksygrupper; eller R<7> og R<8> kan til sammen danne -(CH2)r-L-(CH2)r-; hvor L er C(X<2>)(X<2>), S(0)m eller N(X<2>); A<1> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre (C5-C7)cykloalkenyl, fenyl eller en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 4- til 8-leddet ring som eventuelt inneholder 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel eller nitrogen, et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet, helt umettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen, kan være kondensert til en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen; A<1> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre eventuelt substituert i én eller eventuelt begge ringer hvis A<1> er et bicyklisk ringsystem, med opp til tre substituenter, hvor hver substituent uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>, -C(0)N(X6)(X6), -C(0)OX6, okso, (CrC6)alkyl, nitro, cyano, benzyl, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoksy, fenylalkyloksy, halogenfenyl, metylendioksy, -N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)S02-fenyl, -N(X<6>)S02X<6>, -CONX<11>X<12>, -S02NX<11>X<12>, -NX<6>S02<X12>, -NX<6>CONX11X1<2>, -NX<6>S02NX<1>1X12, -NX<6>C(0)X<12>, imidazolyl, tiazolyl eller tetrazolyl, forutsatt at hvis A<1> er eventuelt substituert med metylendioksy, så kan den bare være substituert med én slik metylendioksygruppe; hvor X<11> er hydrogen eller eventuelt substituert (Ci-C6)alkyl; og hvor den eventuelt substituerte (CrC6)alkylgruppen som definert for X<11>, eventuelt igjen er uavhengig av hverandre substituert med fenyl, fenoksy, (Ci-C6)alkoksykarbonyl, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, 1 til 5 halogenatomer, 1 til 3 hydroksy-grupper, 1 til 3 (CrC10)alkanoyloksy eller 1 til 3 (Cr Ce)alkoksygrupper; X1<2> er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, fenyl, tiazolyl, imidazolyl, furyl eller tienyl, forutsatt at når X<12> er forskjellig fra hydrogen, så kan X12 eventuelt være substituert med én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 og CF3; eller X<1>1 og X1<2> kan til sammen danne -(CH2)r-L<1->(CH2)r-; L<1> er C(X<2>)(X<2>), O, S(0)m eller N(X<2>); og hvor r i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er 1, 2 eller 3; og hvor X<2> i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er hydrogen, eventuelt substituert (CrC6)alkyl, eller eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, og hvor den eventuelt substituerte (CrC6)alkylgruppen og eventuelt substituerte (C3-C7)cyklo-alkylgruppen i definisjonen av X<2>, eventuelt uavhengig av hverandre er substituert med -S(0)m(CrC6)alkyl, -C(0)OX<3>,1 til 5 halogenatomer eller 1 til 3 OX3-grupper; X<3> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-Cejalkyl; X<6> er uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)halogenert alkyl, eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)halogenert cykloalkyl, hvor den eventuelt substituerte (Ci-C6)alkyl og den eventuelt substituerte (C3-C7)cykloalkylgruppen i definisjonen av X<6>, eventuelt uavhengig av hverandre er substituert med 1 til 2 (CrC4)alkyl, hydroksyl, (Ci-C4)alkoksy, karboksyl, CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, karboksylat (CrC4)alkylester eller 1H-tetrazol-5-yl; eller når det er to X<6->grupper på ett atom og begge X<6->gruppene uavhengig av hverandre er (Ci-C6)alkyl, så kan disse to (Ci-C6)alkylgruppene eventuelt være forbundet, og kan sammen med det atom til hvilket de to gruppene er tilknyttet, danne en 4- til 9-leddet ring som eventuelt kan inneholde, oksygen, svovel eller NX<7>; X<7> er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl, eventuelt substituert med hydroksyl; og m er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre 0,1 eller 2; under den forutsetning at: X<6> og X1<2> kan ikke være hydrogen når de er tilknyttet C(O) eller S02 i form av C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X6 eller S02X12; og når R6 er en binding, så er L N(X<2>), og hver r i definisjonen av -(CH2)r-L-(CH2)r- er uavhengig av hverandre 2 eller 3.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<4> er hydrogen; R<4> er hydrogen eller metyl; R<7> er hydrogen eller (CrC3)alkyl; R<8> er hydrogen eller (Ci-C3)alkyl, eventuelt substituert med én eller to hydroksylgrupper; R<6> er hvor Z<1> er binding og a er 0 eller 1; X5 og X5<a> uavhengig av hverandre er hydrogen, trifluormetyl, fenyl eller eventuelt substituert (CrC6)alkyl; og hvor sistnevnte eventuelt substituerte (Ci-C6)alkylgruppe eventuelt er substituert med OX<2>, imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroksyfenyl, (C5-C7)-cykloalkyl, -S(0)m(CrC6)alkyl, -N(X<2>)(X<2>) eller-C(0)N(X<2>)(X2); eller X<5> og R7 kan til sammen danne en (Ci-C5)alkylenbro.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at b er 0; X<5> og X<5a> hver er uavhengig av hverandre hydrogen, (Ci-C3)alkyl eller hydroksy(CrC3)alkyl; R<3> er valgt fra gruppen bestående av 1-indolyl-CH2-, 2-indolyl-CH2-, 3-indolyl-CH2-, 1-naftyl-CH2-, 2-naftyl-CH2-, 1-benzimidazolyl-CH2-, 2-benzimidazolyl-CH2-, fenyl-(Ci-C4)alkyl-, 2-pyridyl-(CrC4)alkyl-, 3-pyridyl-(Ci-C4)alkyl, 4-pyridyl-(Ci-C4)-alkyl-, fenyl-CH2-S-CH2-, tienyl(C1-C4)alkyl-, fenyl(C0-C3)alkyl-O-CH2-, fenyl-CH2-0-fenyl-CH2- og 3-benzotienyl-CH2-; hvor aryldelene av de grupper som er definert for R<3>, eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter, hvor hver substituent uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av metylendioksy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H og CF3.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisertvedat R4 er hydrogen; a er 0; n er 1 eller 2; w er 0 eller 1; X5 og X5<a> er uavhengig av hverandre hydrogen, metyl eller hydroksymetyl, forutsatt at når X<5> er hydrogen så er X5a forskjellig fra hydrogen; R<7> og R<8> er begge hydrogen; og R<3> er fenyl-CH2-0-CH2-, fenyl-CH2-S-CH2-, 1-naftyl-CH2-, 2-naftyl-CH2-, fenyl-(CH2)3- eller 3-indolyl-CH2-; hvor aryldelen i de grupper som er definert for R<3>, eventuelt er substituert med én til tre substituenter hvor hver substituent uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, metyl, OCH3, OCF2H, OCF3 og CF3.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<1> er -(CH2),-A<1>, -(CH2)q-(C3-C7)cykloalkyl eller (Ci-Ci0)alkyl; hvor A<1> i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, metyl, OCH3, OCF2H, OCF3 og CF3; og hvor cykloalkyl og alkylgruppene i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med (d-C4)alkyl, hydroksyl, (Ci-C4)alkoksy, karboksyl, CONH2, -S(0)m(CrC6)alkyl, -C02(CrC4)alkylester, 1 H-tetrazol-5-yl eller 1 til 3 fluoratomer; YerO; R2 er hydrogen, (C0-C3)alkyl-(C3-C8)cykloalkyl, fenyl eller (Ci-C8)alkyl, hvor (Ci-C8)-alkylgruppen eventuelt er substituert med hydroksyl, -CF3 eller 1 til 3 halogenatomer.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at w er 0 og n er 1.

7. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved ateerO;nogw hver er 1; R1 er -(CH2)t-A1; hvor A<1> i definisjonen av R<1> er fenyl, tienyl, tiazolyl, pyridyl eller pyrimidyl som eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter, uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H; terO, 1 eller 2; og R<3> er fenyl-CH2-0-CH2-, fenyl-(CH2)3- eller 3-indolyol-CH2, hvor aryldelen eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter som hver er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H.

8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at X<5> og X<5a> hver er metyl; R<1> er -CH2-fenyl, -CH2-4-fluorfenyl, -CH2-pyridyl eller -CH2-tiazolyl, og R2 er hydrogen, metyl, etyl, t-butyl eller -CH2CF3.

9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R<1> er -CH2-fenyl og R<3> er fenyl-(CH2)3)-.

10. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at nevnte forbindelse er 2-amino-N-[1 -(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]isobutyramid.

11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[1 -(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]-isobutyramid.

12. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[1-(3a-(S)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]-. isobutyramid.

13. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R1 er -CH2-fenyl eller -CH2-4-fluorfenyl, og R<3> er 3-indolyl-CH2-.

14. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at forbindelsen er 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmetyl)-2-oksoetyl]isobutyramid.

15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmetyl)-2-oksoetyl]isobutyramid.

16. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyi-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmetyl)-2-oksoetyl]isobutyramid.

17. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at forbindelsen er 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-etyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmetyl)-2-oksoetyl]isobutyramid.

18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-etyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmetyl)--2-oksoetyl]isobutyramid.

19. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-etyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmetyl)-2-oksoetyl]isobutyramid.

20. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at forbindelsen er 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-fluor-benzyl)-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmetyl)-2-oksoetyl]isobutyramid.

21. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(R)-(4-fluorbenzyl)-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmetyl)-2-oksoetyl]isobutyramid.

22. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(S)-(4-fluorbenzyl)-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmetyl)-2-oksoetyl]isobutyramid.

23. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R<1> er -CH2-fenyl eller -CH2-4-fluorfenyl, og R3 er fenyl-CH2-0-CH2-.

24. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at forbindelsen er 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyl-oksymetyl-2-oksoetyl]isobutyramid.

25. Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyljisobutyramid.

26. Forbindelse ifølge krav 25, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyl]isobutyramid L-tartarsyresalt.

27. Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert ved formelen2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyl]isobutyramid.

28. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-etyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyl]isobuty ram id.

29. Forbindelse ifølge krav 28, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-etyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyl]isobutyramid.

30. Forbindelse ifølge krav 28, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-etyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyl]isobutyramid.

31. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{2-[3a-(R,S)-benzyl-3-okso-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyl}isobutyramid.

32. Forbindelse ifølge krav 31, karakterisert ved formelen2-amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-okso-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloksy-metyl-2-oksoetyl}isobutyramid.

33. Forbindelse ifølge krav 31, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{2-[3a-(S)-benzyl-3-okso-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloksy-metyl-2-oksoetyl}isobutyramid.

34. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{1-(R)-benzyloksymetyl-2-[3a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl]-2-oksoetyl}isobutyramid.

35. Forbindelse ifølge krav 34, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{1-(R)-benzyloksymetyl-2-[3a-(R)-(4-fluorbenzyl)-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl]-2-oksoetyl}isobutyramid.

36. Forbindelse ifølge krav 34, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{1-(R)-benzyloksymetyl-2-[3a-(S)-(4-fluorbenzyl)-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl]-2-oksoetyl}isobutyramid.

37. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-tertbutyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyl]isobutyramid.

38. Forbindelse ifølge krav 37, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tertbutyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyl]isobutyramid.

39. Forbindelse ifølge krav 37, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-tertbutyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyl]isobutyramid.

40. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at e er 1; n er 1; w er 1; R1 er -(CH2)t)-A1; hvor A<1> i definisjonen av R<1> er fenyl, tienyl, tiazolyl, pyridyl eller pyrimidyl som eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 ogOCF2H; t er 0,1 eller 2; og R<3> er fenyl-CH2-0-CH2, fenyl-(CH2)3- eller 3-indolyl-CH2-, hvor aryldelen eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3 og OCF2H.

41. Forbindelse ifølge krav 40, karakterisert ved at X5 og X5a hver er metyl; R1 er -CH2-fenyl, -CH2-4-fluorfenyl, -CH2-pyridyl eller -CH2-tiazolyl, og R2 er hydrogen, metyl, etyl, t-butyl eller -CH2CF3.

42. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyljisobutyramid.

43. Forbindelse ifølge krav 42, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyljisobutyramid.

44. Forbindelse ifølge krav 42, karakterisert ved formelen2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloksymetyl-2-oksoetyl]isobutyramid.

45. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å øke nivåene av endogent veksthormon i et menneske eller et annet dyr.

46. Farmasøytisk preparat for å øke den endogene produksjonen eller frigjør-ingen av veksthormon hos mennesker eller andre dyr, karakterisert ved å bestå av en inert bærer og en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1.

47. Farmasøytisk preparat som kan brukes for å øke den endogene produksjonen eller frigjøringen av veksthormon hos mennesker eller dyr, karakterisert ved å bestå av en intert bærer, en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, og en veksthormonsekresjonsstimulerende forbindelse valgt fra gruppen bestående av GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, veksthormonfrigjørende faktor (GRF), IGF-1, IGF-2 og B-HT920 eller en analog av disse.

48. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å behandle eller å hindre osteoporose.

49. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament som effektivt fremmer frigjøringen av endogent veksthormon, for å behandle eller hindre sykdommer eller tilstander som kan behandles eller hindres ved hjelp av veksthormon.

50. Anvendelse ifølge krav 49, karakterisert ved at sykdommen eller tilstanden er kongestiv hjertesvikt, svakhet som er forbundet med elding eller overvekt.

51. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament som effektivt fremmer fri-gjøringen av endogent veksthormon, for å akselerere sammenvoksing etter benbrudd, fremme proteinkatabol respons etter større operasjoner, redusere cachexia og proteintap som skyldes kronisk sykdom, akselerere sårheling og akselerere sårheling etter brannskader, eller hos pasienter som har vært underkastet større kirurgiske inngrep.

52. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament som effektiv fremmer frigjøringen av endogent vekst-hormon, for å bedre muskelstyrken, mobiliteten og opprettholde hudtykkelse, metabol homeostase og nyrehomeostase.

53. Anvendelse av en kombinasjon av en bisfosfonatforbindelse og en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikamant for å behandle eller hindre osteoporose.

54. Anvendelse for behandling av osteoporose ifølge krav 53, karakterisert ved at bisfosfonatforbindelsen er alendronat.

55. Anvendelse av en kombinasjon av østrogen eller Premarin® og en forbindelse ifølge krav 1 og eventuelt progesteron, for fremstilling av et medikament for å behandle eller hindre osteoporose.

56. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at b er 0; X<5> og X<5a> hver er uavhengig av hverandre hydrogen, (CrC3)alkyl eller hydroksy(Ci-C3)alkyl; R<3> er valgt fra gruppen bestående av 1-indolyl-CH2-, 2-indolyl-CH2-, 3-indolyl-CH2-, 1-naftyl-CH2-, 2-naftyl-CH2-, 1-benzimidazolyl-CH2-, 2-benzimidazolyl-CH2-, fenyl-(Ci-C4)alkyl-, 2-pyridyl-(Ci-C4)alkyl-, 3-pyridyl-(Ci-C4)alkyl-, 4-pyridyl-(d-C4)alkyl-, fenyl-CH2-S-CH2-, tienyl-(CrC4)alkyl-, fenyl-(C0-C3)alkyl-O-CH2-, fenyl-CH2-0-fenyl-CH2-, 3-benzotienyl-CH2-, tienyl-CH2-0-CH2-, tiazolyl-CH2-0-CH2-, pyridyl-CH2-0-CH2-, pyrimidyl-CH2-0-CH2- og fenyl-0-CH2-CH2-; hvor aryldelene i de grupper som er definert for R<3>, eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av metylendioksy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H og CF3.

57. Anvendelse av en kombinasjon av kalsitonin og en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av osteoporose.

58. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å øke IGF-1-nivåene i et menneske eller et annet dyr som har et underskudd på IGF-1.

59. Anvendelse av en kombinasjon av en østrogenagonist eller antagonist og en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av osteoporose.

60. Anvendelse ifølge krav 59, karakterisert ved at østrogenagonisten eller antagonisten er tamoksifen, droloksifen, raloksifen eller idoksifen.

61. Forbindelse, karakterisert ved formelen og de racemiske-diastereomere blandinger og optiske isomerer av nevnte forbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter, hvor e er 0 eller 1; n og w uavhengig av hverandre hver er 0,1 eller 2, forutsatt at w og n ikke begge kan være 0 samtidig; R<1> er hydrogen, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2),-A<1>, -(CH2)qN(X6)S02(CH2),-A1,-(CH2)qN(X6)S02X6, -(CH2)qN<X6)C(0)N(X6){CH2)t-A1, -(CH2)qN(X€)C(0)N(X6)(X6),-(CH2)qC(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(CH2),-A1, -(CH2)qC(0)OX<6>, -(CH2)qC(0)0(CH2)t-A<1>, -(CH2)qOX<6>, -(CH2)qOC(0)X<6>, -(CH2)qOC(0)(CH2)rA\-(CH2)qOC(0)NX<6>)(CH2)t-A\-(CH2)qOC(0)N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qC(0)X<6>, -(CH2)qC(0)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)OX<6>, -(CH2)qN(X6)S02N(X6)(X6),-(CH2)qS(0)mX6, -(CH2)q)S(0)m(CH2)rA1, -(Ci-Cio)alkyl, -(CH2),-A<1>, -(CH2)q-(C3-C7)cykloalkyl, -(CH2)q-Y<1->(CrC6)alkyl, -(CH2)q-Y<1->(CH2),-A<1> eller -(CH2)q-Y<1->(CH2)t-(C3-C7)cykloalkyl; hvor alkyl og cykloalkylgruppene i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med (Ci-C4)alkyl, hydroksyl, (d-OOalkoksy, karboksyl, -CONH2, -S(0)m(d-C6)alkyl, -C02(Ci-C4)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl eller 1 til 3 fluoratomer; Y<1> er O, S(0)m, -C(0)NX<6->, -CH=CH-, -OC-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX<6->, -C(0)0-, -OC(0)N(X<6>)- eller -OC(O)-; q erO, 1, 2, 3 eller4; terO, 1, 2 eller 3; nevnte (CH2)q-gruppe og (CH2)t-gruppe kan hver eventuelt være substituert med 1 til 3 fluoratomer, 1 eller 2 (Ci-C4)alkyl, hydroksyl, (Ci-C4)alkoksy, karboksyl, -CONH2, -S(0)m(CrC6)alkyl, -C02(Ci-C4)alkylester eller 1 H-tetrazol-5-yl; R<2> er hydrogen, (Ci-C8)alkyl, (Co-C3)alkyl-(C3-Ce)cykloalkyl, (Ci-C4)alkyl-A<1> eller A<1>; hvor alkylgruppene og cykloalkylgruppene i definisjonen av R2 eventuelt kan være substituert med hydroksyl, -C(0)OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)(X<6>), -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C(0)A<1>, -C(0)(X<6>), CF3, CN eller 1 til 3 halogenatomer; A<1> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre (C5-C7)cykloalkenyl, fenyl eller en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 4- til 8-leddet ring som eventuelt inneholder 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen, eller et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet, helt umettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen, kondensert til en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 5- eller 6-leddet ring, eventuelt med fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen; A<1> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre eventuelt substituert i én eller eventuelt begge ringer hvis A<1> er et bicyklisk ringsystem, med opp til tre substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -C(0)OX<6>, okso, (CrC6)alkyl, nitro, cyano, benzyl, -S(0)m(d-C6)alkyl, 1H-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoksy, fenylalkyloksy, halogenfenyl, metylendioksy, -N(X<6>)(X6), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X<6>)(X6), -N(X<6>)S02-fenyl, -N(X<6>)S02X<6>, -CONX<11>X<12>, -S02NX<11>X<12>, -NX<6>S02X<12>, -NX<6>CONX<11>X12, -NX<6>S02NX<11>X12, -NX<6>C(0)X<12>, imidazolyl, tiazolyl eller tetrazolyl, forutsatt at hvis A<1 >eventuelt er erstattet med metylendioksy, så kan den bare være substituert med én slik metylendioksygruppe; hvor X<11> er hydrogen eller eventuelt substituert (Ci-C6)alkyl; og hvor sistnevnte gruppe er eventuelt uavhengig av hverandre substituert med fenyl, fenoksy, (Ci-Ce)alkoksy-karbonyl, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, 1 til 5 halogenatomer, 1 til 3 hydroksygrupper, 1 til 3 (CrCio)alkanoyloksy eller 1 til 3 (Ci-C6)alkoksygrupper; X<12> er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, fenyl, tiazolyl, imidazolyl, furyl eller tienyl, forutsatt at når X<12> er forskjellig fra hydrogen, så kan X<12 >eventuelt være substituert med fra én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 og CF3; eller X<1>1 og X1<2> kan til sammen danne -(CH2)r-L<1->(CH2)r-; L<1> er C(X<2>)(X<2>), O, S(0)m eller N(X<2>); r er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre 1, 2 eller 3; X<2> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert (d-C6)alkyl, eller eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, hvor den eventuelt substituerte (CrC6)alkylgruppen og eventuelt substituerte (C3-C7)cykloalkyl-gruppen i definisjonen av X<2>, er eventuelt substituert uavhengig av hverandre med -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C(0)OX<3>, med fra 1 til 5 halogenatomer eller 1 til 3 OX<3->; X<3> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-Ce)alkyl; X<6> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)halogenert alkyl, eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)-halogenert cykloalkyl, hvor den eventuelt substituerte (Ci-C6)alkyl og eventuelt substituerte (C3-C7)cykloalkyl i definisjonen av X<6>, eventuelt uavhengig av hverandre er substituert med hydroksyl, (d-C^alkoksy, karboksyl, CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(Ci-C4)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl eller 1 eller 2 (Ci^alkylgrupper ; eller hvor det er to X<6->grupper på ett atom og begge X<6->gruppene er (Ci-C6)alkyl, så kan disse to (CrC6)alkylgruppene eventuelt være forbundet, og kan sammen med det atom til hvilket de to X<6->gruppene er knyttet, danne en 4- til 9-leddet ring eventuelt inneholdende oksygen, svovel eller NX<7>; X<7> er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl, eventuelt substituert med hydroksyl; og m er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre 0,1 eller 2; under den forutsetning at: X6 og X1<2> ikke kan være hydrogen når de er knyttet til C(O) eller S02 i form av C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X6 eller S02X12; og når R2 er hydrogen, så kan R<1> ikke være -CH=CH-fenyl.

62. Forbindelse ifølge krav 61, karakterisert ved at w er 0 eller 1; nerl; R<1> er hydrogen, -(CH2)q-(C3-C7)cykloalkyl, -(CH2)t-A<1> eller (CrCi0)alkyl hvor (Cr Cio)alkyl og (C3-C7)cykloalkylgruppene eventuelt er substituert med fra 1 til 3 fluoratomer, og A<1> i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, metoksy, CF3, OCF3 og OCF2H; R2 er hydrogen, (Ci-C8)alkyl, (C0-C3)alkyl-(C3-C7)cykloalkyl, fenyl eller (Ci-C3)-alkylfenyl hvor alkyl og fenylgruppene eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, CF3, OH og metoksy.

63. Forbindelse ifølge krav 62, karakterisert ved at w er 1; e er 0; R<1> er -CH2-pyridyl, -CH2-tiazolyl eller -CH2-fenyl eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av fluor og klor; og R<2> er hydrogen, (Ci-COalkyl eller fenyl, og hvor (Ci-C4)alkyl eller fenylgruppene i definisjonen av R<2> eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av fluor, hydroksy eller metoksy.

64. Forbindelse ifølge krav 63, karakterisert ved at R1 er -CH2-fenyl og R2 er metyl eller hydrogen.

65. Forbindelse ifølge krav 64, karakterisert ved å være 3a-(R)-enantiomeren.

66. Forbindelse ifølge krav 64, karakterisert ved å være 3a-(S)-enantiomeren.

67. Forbindelse, karakterisert ved formelen og racemiske-diastereomere blandinger og optiske isomerer av nevnte forbindelser, hvor Z10<0> er metyl, BOC, CBZ, CF3C(0)-, FMOC, TROC, trityl, tosyl, CH3C(0)- eller eventuelt substituert benzyl som eventuelt er substituert med metoksy, dimetoksy eller nitro; e er 0 eller 1; n og w er uavhengig av hverandre 0,1 eller 2, forutsatt at w og n ikke begge kan være 0 samtidig; R<1> er hydrogen, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2)t-A<1,>-<CH2)qN(X<6>)S02(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X<6>)S02X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)N(X<6>)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(X6),-(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(CH2)rA1, -<CH2)qC(0)OX<6>, -(CH2)qC(0)0(CH2)rA1, -(CH2)qOX<6>, -(CH2)qOC(0)X<6>, -(CH2)qOC(0)(CH2),-A<1>)-(CH2)qOC(0)NX<6>)(CH2)t-A<1>,-(CH2)qOC(0)N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qC(0)X<6>, -(CH2)qC(0)(CH2),-A<1>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)OX<6>, -(CH2)qN(X<6>)S02N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qS(0)mX<6>, -(CH2)q)S(0)m(CH2),-A<1>, -(d-C10)alkyl, -(CH2),-A<1>, -(CH2)q-(C3-C7)cykloalkyl( -(CH2)q-Y1-(d-C6)alkyl, -(CH2)q-Y<1->(CH2)t-A<1 >eller -(CH2)q-Y1-(CH2)r(C3-d)cykloalkyl; hvor alkyl og cykloalkylgruppene i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med (d-d)alkyl, hydroksyl, (d-d)alkoksy, karboksyl, CONH2, -S(0)m(d-C6)alkyl, -C02(d-d)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl eller 1 til 3 fluoratomer; Y<1> er O, S(0)m, -C(0)NX<6->, -CH=CH-, -C=C-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX<6->, -C(0)0-, -OC(0)N(X<6>)- eller -OC(O)-; q erO, 1, 2, 3 eller4; terO, 1, 2 eller 3; og hvor nevnte (CH2)q-gruppe og (CH2)t-gruppe eventuelt hver kan være substituert med hydroksyl, (d-d)alkoksy, karboksyl, -CONH2, -S(0)m(d-C6)alkyl, -C02(d-C4)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl, 1 til 3 fluoratomer eller 1 til 2 (d-C4)alkylgruppe; R<2> er hydrogen,. (d-C8)alkyl, (C0-C3)alkyl-(C3-C8)cykloalkyl, (d-d)alkyl-A<1> eller A<1>; og hvor alkylgruppene og cykloalkylgruppene i definisjonen av R<2> eventuelt er substituert med hydroksyl, -C(0)OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)(X<6>), -S(0)m(d-C6)alkyl, -C(0)A<1>, -C(0)(X<6>), CF3, CN eller 1 til 3 halogenatomer; og hvor A<1> i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre er (C5-d)cykloalkenyl, fenyl eller en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 4- til 8-leddet ring eventuelt inneholdende 1 til 4 heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen, eller et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet, helt umettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen, kondensert til en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 5- eller 6-leddet ring, eventuelt med fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen; og hvor A<1> i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre er eventuelt substituert i én eller eventuelt begge ringer hvis A<1> er et bicyklisk ringsystem, med opp til tre substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>, -C(0)N(X6)(X<6>), -C(0)OX<6>, okso, (d-C6)alkyl, nitro, cyano, benzyl, -S(0)m(C1-C6)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoksy, fenylalkyloksy, halogenfenyl, metylendioksy, -N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)S02-fenyl, -N(X<6>)S02X<6>, -CONX<11>X<12>, -S02NX<1>1X1<2>, -NX<6>S02<X12>, -NX<6>CONX<11>X<12>, -NX<6S>02NX11X<12>, -NX<6>C(0)X<12>, i<m>idazolyl, tiazolyl eller tetrazolyl, forutsatt at hvis A<1> eventuelt er substituert med metylendioksy, så kan den bare være substituert med én slik metylendioksygruppe; hvor X<11> er hydrogen eller eventuelt substituert (Ci-Ce)alkyl; og hvor denne eventuelle substituerte (Ci-Ce)alkylgruppen definert for X<11>, eventuelt uavhengig av hverandre er substituert med fenyl, fenoksy, (Ci-C6)alkoksykarbonyl, -S(0)m(CrC6)alkyl, fra 1- til 5 halogenatomer, fra 1 til 3 hydroksy, fra 1 til 3 (Ci-C1())alkanoyloksy eller fra 1 til 3 (d-C6)alkoksygrupper; X<12> er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, fenyl, tiazolyl, imidazolyl, furyl eller tienyl, forutsatt at når X<12> er forskjellig fra hydrogen, så kan X<12 >eventuelt være substituert med fra én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 og CF3; eller X11 og X1<2> kan til sammen danne -(CH2)r-L<1->(CH2)r-; L<1> er C(X<2>)(X<2>), O, S(0)m eller N(X<2>); r er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre 1, 2 eller 3; X<2> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert (d-C6)alkyl, eller eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, hvor sistnevnte eventuelt substituerte (d-C6)alkyl og (C3-C7)cykloalkylgrupper i definisjonen av X<2>, eventuelt uavhengig av hverandre er substituert med -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C(0)OX<3>, med fra 1 til 5 halogenatomer eller 1 til 3 OX<3->grupper; X<3> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; X<6> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert (Cr C6)alkyl, (C2-C6)halogenert alkyl, eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, (C3-C7)halogenert cykloalkyl, hvor eventuelt substituerte (Ci-Ce)alkyl og eventuelt substituerte (C3-C7)cykloalkylgrupper i definisjonen av X<6>, eventuelt uavhengig av hverandre er substituert med hydroksyl, (Ci-C4)alkoksy, karboksyl, CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(Ci-C4)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl eller 1 eller 2 (Ci^alkylgrupper ; eller hvor det er to X<6->grupper på ett atom og begge X<6->gruppene er (Ci-C6)alkyl, og hvor de to (CrC6)alkylgruppene eventuelt være forbundet, og kan sammen med det atom til hvilket de to X<6->gruppene er knyttet, danne en 4- til 9-leddet ring eventuelt inneholdende oksygen, svovel eller NX<7>; X7 er hydrogen eller (CrC6)alkyl, eventuelt substituert med hydroksyl; og m er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre 0,1 eller 2; under den forutsetning at: X6 og X1<2> ikke kan være hydrogen når de er knyttet til C(O) eller S02 i form av C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X6 eller S02X12; og når R2 er hydrogen, så er R<1> ikke -CH=CH-fenyl; når R2 er H og R<1> er -CH2-CH=CH-Ph, så er Z<100> ikke BOC; når R2 er H og R<1> er 2-cykloheksen-1-yl, så er Z<100> ikke BOC; når R2 er H og R<1> er -CH2-C(CH3)=CH2, så er Z<100> ikke BOC; og når R2 er fenyl og R<1> er -CH3, så er Z<100> ikke CH3C(0)-.

68. Forbindelse ifølge krav 67, karakterisert ved at w er 0 eller 1; n er 1; Z10<0> er BOC, metyl, benzyl eller CBZ; R<1> er hydrogen, -(CH2)q-(C3-C7)cykloalkyl, -(CH2)t-A<1> eller (CrCi0)alkyl hvor (d-Ci0)alkyl og (C3-C7)cykloalkylgruppene eventuelt er substituert med fra 1 til 3 fluoratomer, og A<1> i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H; R<2> er hydrogen, (Ci-C8)alkyl, (C0-C3)alkyl-(C3-C7)cykloalkyl, fenyl eller (Ci-C3)-alkylfenyl hvor alkyl og fenylgruppene eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, CF3, OH og OMe.

69. Forbindelse ifølge krav 68, karakterisertvedat Z10<0> er BOC; w er 1; e erO; R<1> er -CH2-pyridyl, -CH2-tiazolyl eller -CH2-fenyl eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av fluor og klor; og R2 er hydrogen, (CrC4)alkyl eller fenyl, hvor (Ci-C4)alkyl eller fenylgruppene i definisjonen av R2 eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av fluor, hydroksy eller metoksy.

70. Forbindelse ifølge krav 69, karakterisert ved at R1 er -CH2-fenyl og R2 er metyl eller hydrogen.

71. Forbindelse ifølge krav 70, karakterisert ved å være 3a-(R)-enantiomeren.

72. Forbindelse ifølge krav 70, karakterisert ved å være 3a-(S)-enantiomeren.

73. Forbindelse, karakterisert ved formelen deres racemiske-diastereomere blandinger og optiske isomerer av nevnte forbindelser, hvor Z20<0> ert- BOC, CBZ, CF3C(0)-, FMOC, TROC, trityl, tosyl eller eventuelt substituert benzyl, som eventuelt er substituert med metoksy, dimetoksy eller nitro; e er 0 eller 1; n og w er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2, forutsatt at w og n ikke begge kan være 0 samtidig; Y er oksygen eller svovel; R<1> er hydrogen, -CN, -(CH2)qN(X<6>)C(0)X<6>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X6)S02(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)S02X6, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(CH2),-A1, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(X6),-(CH2)qC(0)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(0)OX<6>, -(CH2)qC(0)0(CH2),-A<1>, -(CH2)qOX<6>, -(CH2)qOC(0)X<6>, -(CH2)qOC(0)(CH2),-A<1>, -(CH2)qOC(0)NX<6>)(CH2),-A<1>, -(CH2)qOC(0)N(X<6>)(X<6>), -(CH2)qC(0)X<6>, -(CH2)qC(0)(CH2)t-A<1>, -(CH2)qN(X<6>)C(0)OX<6>, -(CH2)qN(X6)S02N(X6)(X6), -<CH2)qS(0)mX6, -(CH2)q)S(0)m(CH2)»-A1, -(CrC10)alkyl, -(CH2),-A<1>, -(CH2)q-(C3-C7)cykloalkyl, -(CH2)q-Y<1->(CrC6)alkyl, -(CH2)q-Y<1->(CH2)»-A<1> eller -(CH2)q-Y<1->(CH2),-(C3-C7)cykloalkyl; hvor alkyl og cykloalkylgruppene i definisjonen av R<1> eventuelt er substituert med (CrC4)alkyl, hydroksyl, (d-C4)alkoksy, karboksyl, -CONH2, -S(0)m(d-C6)alkyl, -C02(d-C4)alkylester, 1 H-tetrazol-5-yl eller 1 til 3 fluoratomer; Y<1> er O, S(0)m, -C(0)NX<6->, -CH=CH-, -C=C-, -N(X<6>)C(0)-, -C(0)NX<6->, -C(0)0-, -OC(0)N(X<6>)- eller -OC(O)-; q er 0, 1,2, 3 eller 4; terO, 1,2 eller 3; nevnte (CH2)q-gruppe og (CH2)t-gruppe kan hver eventuelt være substituert med hydroksyl, (Ci-C4)alkoksy, karboksyl, -CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(CrC4)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl, 1 til 3 fluoratomer, eller 1 eller 2 (Ci- C4)alkyl; R<2> er hydrogen, (d-C8)alkyl, -(C0-C3)alkyl-(C3-C8)cykloalkyl, -(Ci-C4)alkyl-A<1> eller A<1>; hvor alkylgruppene og cykloalkylgruppene i definisjonen av R2 eventuelt er substituert med hydroksyl, -C(0)OX<6>, -C(0)N(X<6>(X<6>), -N(X<6>)(X<6>), -S(0)m(d-C6)alkyl, -C(0)A<1>, -C(0)(X<6>), CF3, CN eller 1 til 3 halogen; R<3> er A<1>, (d-C10)alkyl, -(d-C6)alkyl-A1, -.(d-C6)alkyl-(C3-C7)cykloalkyl, -(d-C5)alkyl-X1-(d-C5)alkyl, -(Ci-C5)alklyl-X1-(Co-C5)alkyl-A1 eller -(d-C5)alkyl-X<1->(Ci-C5)alkyl-(C3-C7)cykloalkyl; hvor alkylgruppene i definisjonen av R<3> eventuelt er substituert med -S(0)m(CrC6)alkyl, -C(0)OX<3>,1 til 5 halogenatomer, eller 1 til 3 OX<3>; X<1> erO, S(0)m, -N(X<2>)C(0)-, -C(0)N(X<2>)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CH<2>=CX<2->, -N(X<2>)C(0)0-, -OC<0)N(X<2>)-C eller -C=C-; R<4> er hydrogen, (CrC6)alkyl eller (C3-C7)cykloalkyl, eller R<4> kan sammen med R<3 >og det karbonatom til hvilket de er knyttet, danne en (C5-C7)cykloalkyl, (C5-C7)-cykloalkenylgruppe, en delvis mettet eller fullmettet 4- til 8-leddet ring som kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen, eller et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet eller helmettet 5- eller 6-leddet ring, som er kondensert til en delvis mettet, helt umettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, og som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen; X<4> er hydrogen eller (CrC6)alkyl, eller X<4> kan sammen med R<4> og det nitrogen-atom til hvilket X<4> er tilknyttet og det karbonatom til hvilket R<4> er tilknyttet, danne en 5- til 7-leddet ring; R<6> er en binding eller er hvor a og b uavhengig av hverandre er 0,1, 2 eller 3; X<5> og X5<a> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, trifluormetyl, A<1> og eventuelt substituert (Ci-Ce)alkyl; og hvor den eventuelt substituerte (CrC6)alkylgruppen i definisjonen av X<5> og X5<a> er eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av A<1>, -OX<2>, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C(0)OX<2>, (C3-C7)cykloalkyl, -N(X<2>)(X<2>) og -C(0)N(X<2>)(X<2>); eller det karbonatom som bærer X<5> og X<5a> kan danne en alkylenbro med det nitrogenatomet som bærer Z<200> og R<8>, og hvor alkylenbroen kan inneholde fra 1 til 5 karbonatomer, forutsatt at X<5> eller X<5a>, men ikke begge to kan være på karbonatomet, og Z<200> eller R<8>, men ikke begge to kan være på nitrogenatomet; eller X<5> tas sammen med X<5a> og det karbonatom til hvilket de knyttet og danner en delvis mettet eller helt ut mettet 3- til 7-leddet ring, eller en delvis mettet eller helt ut mettet 4- til 8-leddet ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen; eller X<5> kan sammen med X<5a> og det karbonatom til hvilket de er knyttet, danne et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet eller helt ut mettet 5- eller 6-leddet ring eventuelt med fra 1 eller 2 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen, kondensert til en delvis mettet, helmettet eller helt umettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen; Z<1> er en binding, O eller N-X<2>, forutsatt at når a og b begge er 0, så er Z<1 >ikke N-X<2> eller O; R<8> er hydrogen eller eventuelt substituert (Ci-Ce)alkyl; hvor den eventuelt substituerte (CrC6)alkylgruppen i definisjonen av R<8> kan være eventuelt uavhengig av hverandre substiutert med A<1>, -C<0)0-(Ci-C6)alkyl, -S(0)m(CrC6)alkyl, 1 til 5 halogenatomer, 1 til 3 hydroksy-grupper, 1 til 3 -O-C(O)(Ci-Ci0)alkyl eller 1 til 3 (Ci-C6)alkoksygrupper; eller A<1> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre (Cs-Cyjcykloalkenyl, fenyl eller en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 4- til 8-leddet ring eventuelt inneholdende 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel og nitrogen, eller et bicyklisk ringsystem bestående av en delvis mettet, helt umettet eller helt mettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen, kondensert til en delvis mettet, helt mettet eller helt umettet 5- eller 6-leddet ring, som eventuelt kan inneholde 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av nitrogen, svovel og oksygen; A<1> er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre eventuelt substituert i én eller eventuelt begge ringer hvis A<1> er et bicyklisk ringsystem, med opp til tre substituenter, som hver uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX<6>, -C(0)N(X<6>)(X<6>), -C(0)OX<6>, okso, (CrC6)alkyl, nitro, cyano, benzyl, -S(0)m(C1-C6)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoksy, fenylalkyloksy, halogenfenyl, metylendioksy, -N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)C(0)(X<6>), -S02N(X<6>)(X<6>), -N(X<6>)S02-fenyl, -N(X<6>)S02X<6>, -CONX11X<12>, -S02N<X11>X<12>, -NX<6>S02X<12>, -NX<6>CONX<11>X<12>, -NX<6>S02NX11X<12>, -NX<6>C(0)X<12>, i<m>idazolyl, tiazolyl eller tetrazolyl, forutsatt at hvis A<1> er eventuelt substituert med metylendioksy, så kan den bare være substituert med én slik metylendioksygruppe; hvor X<11> er hydrogen eller eventuelt substituert (Ci-Ce)alkyl; og hvor den eventuelt substituerte (Ci-C6)alkylgruppen som definert for X<11>, eventuelt kan være uavhengig av hverandre substituert med fenyl, fenoksy, (Ci-C6)alkoksykarbonyl, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, 1 til 5 halogenatomer, 1 til 3 hydroksy-grupper, 1 til 3 (d-CioJalkanoyloksy eller 1 til 3 (CrC6)-alkoksygrupper; X<12> er hydrogen, (C-i-Ceialkyl, fenyl, tiazolyl, imidazolyl, furyl eller tienyl, forutsatt at når X<12> er forskjellig fra hydrogen, så kan X<12 >eventuelt være substituert med én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 og CF3; eller X11 og X1<2> kan til sammen danne -(CH2)r-L<1->(CH2)r-; L<1> er C(X<2>)(X<2>), O, S(0)m eller N(X<2>); r er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre 1, 2 eller 3; X<2> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert (Cr C6)alkyl, eller eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, og hvor de eventuelt substituerte (Ci-C6)alkylgruppene og eventuelt substituerte (C3-C7)cykloalkylgruppene som er angitt i definisjonen av X<2>, kan være eventuelt uavhengig av hverandre substituert med -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C(0)OX<3>,1 til 5 halogenatomer eller 1 til 3 OX3-grupper; X<3> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-Ce)alkyl; X<6> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert (d-C6)alkyl, (C2-C6)halogenert alkyl, eventuelt substituert (C3-C7)cykloalkyl, <C3-C7)halogenert cykloalkyl, hvor den eventuelt substituerte (CrC6)alkyl og den eventuelt substituerte (C3-C7)cykloalkylgruppen i definisjonen av X<6>, eventuelt uavhengig av hverandre kan være substituert med hydroksyl, (C-i-C^alkoksy, karboksyl, CONH2, -S(0)m(Ci-C6)alkyl, -C02(Ci-C4)alkyl, 1 H-tetrazol-5-yl eller 2 (Ci-C4)alkyl; eller når det er to X<6->grupper på ett atom og begge X<6->gruppene er (CrC6)alkyl, så kan de to (Ci-C6)alkylgruppene eventuelt være forbundet, og kan sammen med det atom til hvilket de to gruppene er tilknyttet, danne en 4- til 9-leddet ring som eventuelt kan inneholde, oksygen, svovel eller NX<7>; X<7> er hydrogen eller (C-i-C6)alkyl, eventuelt substituert med hydroksyl; og m er i ethvert tilfelle uavhengig av hverandre 0,1 eller 2; under den forutsetning at: X<6> og X1<2> ikke kan være hydrogen når de er knyttet til C<0) eller S02 i form av C(0)X<6>, C(0)X<12>, S02X<6> eller S02X12; og når R6 er en binding, så er L N(X<2>), og hver r i definisjonen -(CH2)r-L-(CH2)r- er 2 eller 3.

74. Forbindelse ifølge krav 73, karakterisert ved at e er 0; Y er O; R1 er -CH2-fenyl; R<2> er metyl eller hydrogen; n er 1; w er 1; R3 er -CH2-0-CH2-fenyl; R4 er hydrogen; X<4> er hydrogen; R6 er -C(CH3)2-; Z<200> er BOC og R<8> er hydrogen.

75. Forbindelse ifølge krav 56, karakterisert ved at R4 er hydrogen; a er 0; n er 1; w er 1; e er 0; X<5> og X5<a> er uavhengig av hverandre hydrogen, metyl eller hydroksymetyl, forutsatt at når X<5> er hydrogen, så er X5a forskjellig fra hydrogen; R7 og R<8> er begge hydrogen; Y er oksygen; R2 er hydrogen, metyl, etyl, propyl, i-propyl, t-butyl, -CH2CF3, CF3 eller -CH2-cyklopropyl; R1 erCH2-A1; hvor A<1> i definisjonen av R<1> er fenyl, tienyl, tiazolyl, pyridyl eller pyrimidyl som eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H; og R<3> er fenyl-CH2-0-CH2-, fenyl-(CH2)3-, 3-indol-CH2-, tienyl-CH2-0-CH2-, tiazolyl-CH2-0-CH2-, pyridyl-CH2-0-CH2-, pyrimidyl-CH2-0-CH2 eller fenyl-0-CH2-CH2, hvor aryldelen eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H.

76. Forbindelse ifølge krav 75, karakterisert ved at X5 og X5<a> begge er metyl; R2 er metyl, etyl eller -CH2-CF3; A<1> er fenyl, eventuelt substituert med fra én til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H; R3 er fenyl-CH2-0-CH2-, fenyl-(CH2)3- eller tienyl-CH2-0-CH2-, hvor aryldelen eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H.

77. Forbindelse ifølge krav 75, karakterisert ved at X5 og X5<a> begge er metyl; R2 er metyl, etyl eller CH2CF3; A<1> er 2-pyridyl eller 3-pyridyl eventuelt substituert med én til to substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H; R3 er fenyl-CH2-0-CH2-, fenyl-(CH2)3- eller tienyl-CH2-0-CH2-, hvor aryldelen eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H.

78. Forbindelse ifølge krav 75, karakterisert ved at X<5> og X<5a> begge er metyl; R2 er metyl, etyl eller CH2CF3; A<1> er fenyl eventuelt substituert med fra én til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H; R<3> er 2-pyridyl-CH2-0-CH2- eller 3-pyridyl-CH2-0-CH2-, hvor aryldelen eventuelt er substituert med fra én til to substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 og OCF2H.

79. Forbindelse ifølge krav 77, karakterisert ved formelen og racemiske-diastereomere blandinger og optiske isomerer av nevnte forbindelser, hvor R2 er metyl; A<1> er 2-pyridyl; og R<3> er -CH2-0-CH2-fenyl; R2 er CH2CF3; A<1> er 2-pyridyl; og R<3> er -CH2-0-CH2-3-klorfenyl; R2 er CH2CF3; A<1> er 2-pyridyl; og R3 er -CH2-0-CH2-4-klorfenyl; R2 er CH2CF3; A<1> er 2-pyridyl; og R3 er -CH2-0-CH2-2,4-diklorfenyl; R<2> er CH2CF3; A<1> er 2-pyridyl; og R3 er -CH2-0-CH2-3-klortiofen; eller R2 er CH2CF3; A<1> er 2-pyridyl; og R3 er -CH2-0-CH2-2,4-difluorfenyl.

80. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 79, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[1-(R)-benzyloksymetyl-2-(2-metyl-3-okso-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-2-oksoetyl]-2-metyl-propionamid.

81. Forbindelse ifølge krav 80, karakterisert ved formelen2-amino-N-[1 -(R)-benzyloksymetyl-2-(2-metyl-3-okso-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-2-oksoetyl]-2-metyl-propionamid.

82. Forbindelse ifølge krav 80, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[1-(R)-benzyloksymetyl-2-(2-metyl-3-okso-3a-(S)-pyridin-2-ylmetyl-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-2-oksoetyl]-2-metyl-propionamid.

83. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 79, karakterisert ved formelen2-amino-N-{1-(R)-(3-klorbenzyloksymetyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksa-hydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

84. Forbindelse ifølge krav 83, karakterisert ved formelen2-amino-N-{1 -(R)-(3-klorbenzyloksymetyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksa-hydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

85. Forbindelse ifølge krav 83, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{1 -(R)-(3-klorbenzyloksymetyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksa-hydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

86. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 79, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{1-(R)-(4-klorbenzyloksymetyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

87. Forbindelse ifølge krav 86, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{1-(R)-(4-klorbenzyloksymetyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2-<2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

88. Forbindelse ifølge krav 86, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{1-(R)-(4-klorbenzyloksymetyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

89. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 79, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-diklorbenzyloksy-metyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

90. Forbindelse ifølge krav 89, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-diklorbenzyloksy-metyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

91. Forbindelse ifølge krav 89, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{1-(R)-(2,4-diklorbenzyloksy-metyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

92. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 79, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{1-(R)-(4-klortiofen-2-ylmetoksy-metyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

93. Forbindelse ifølge krav 92, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{1-(R)-(4-klortiofen-2-ylmetoksy-metyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

94. Forbindelse ifølge krav 92, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{1-(R)-(4-klortiofen-2-ylmetoksy-metyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

95. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 79, karakterisert ved formelen 2-amino-N-{1 -(R)-(2,4-dif luor-benzyloksy-metyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

96. Forbindelse ifølge krav 95, karakterisert ved formelen2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluor-benzyloksy-metyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2-<2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

97. Forbindelse ifølge krav 95, karakterisert ved formelen2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluor-benzyloksy-metyl)-2-okso-2-[3-okso-3a-(S)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluoretyl)-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metyl-propionamid.

98. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved formelen de racemiske-diastereomere blandinger og optiske isomerer av nevnte -forbindelser, hvor R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er metyl og R<3> er -(CH2)3-fenyl; R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er metyl og R<3> er 3-indolyl-CH2-; R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er etyl og R3 er 3-indolyl-CH2-; R<1> er -CH2-4-fluorfenyl, R2 er metyl og R<3> er 3-indolyl-CH2-; R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er metyl og R<3> er -CH2-0-CH2-fenyl; R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er etyl og R<3> er -CH2-0-CH2-fenyl; R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er -CH2-CF3 og R<3> er -CH2-0-CH2-fenyl; R<1> er -CH2-4-fluorfenyl, R2 er metyl og R<3> er -CH2-0-CH2-fenyl; R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er t-butyl og R<3> er -CH2-0-CH2-fenyl; eller R<1> er -CH2-fenyl, R<2> er metyl og R<3> er -CH2-0-CH2-3,4-difluorfenyl.

99. Diastereomer blanding av en forbindelse ifølge krav 98, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(3,4-difluor-benzyloksymetyl)-2-oksoetyl]-2-metyl-propionamid.

100. Forbindelse ifølge krav 99, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(3,4-difluorbenzyloksy-metyl)-2-oksoetyl]-2-metyl-propionamid.

101. Forbindelse ifølge krav 99, karakterisert ved formelen 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(3,4-difluorbenzyloksy-metyl)-2-oksoetyl]-2-metyl-propionamid.

102. Forbindelse ifølge krav 41, karakterisert ved at R1 er -CH2-fenyl; R<2> er hydrogen eller metyl, og R<3 >er -CH2-0-CH2-fenyl.

103. Anvendelse ifølge krav 50, karakterisert ved at sykdommen eller tilstanden er kongestiv hjertesvikt.

104. Anvendelse ifølge krav 50, karakterisert ved at sykdommen eller tilstanden er svakhet forbundet med elding.

105. Anvendelse ifølge krav 51, karakterisert ved at fremgangsmåten brukes for å akselerere restitueringen av pasienter som har vært underkastet større kirurgiske inngrep.

106. Anvendelse ifølge krav 51, karakterisert ved at fremgangsmåten brukes for å akselerere sammen-voksningen etter benbrudd.

107. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, som effektivt fremmer frigjøringen av endogent veksthormon, for fremstilling av et medikament for å øke muskelmassen.

108. Anvendelse for behandling av osteoporose ifølge krav 53, karakterisert ved atbisfosfonatforbindelseneribandronat.

109. Anvendelse ifølge krav 59, karakterisert ved at østrogenagonisten eller antagonisten er cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)fenyl]5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; cis-1-[6'-pyrrolodinoetoksy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen; 1 -(4'-pyrrolidinoetoksyfenyl)-2-(4"-fluorfenyl)-6-hydroksy-1,2,3,4-tetra-hydroisokinolin; cis-6-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-etoksy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; eller 1 -(4'-pyrrolidinoletoksyfenyl)-2-fenyl-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.

110. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, som effektivt fremmer frigjøringen av endogent veksthormon, for fremstilling av et medikament for å fremme vekst hos barn med underskudd på vekst-hormon.